KR101149379B1 - 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및ｌｔａ4 ｈ 조정자로서의 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H)억제제, 이를 함유한 조성물, 및 LTA4H 효소 활성의 억제용도, 및 염증 및/또는 염증과 관련된 질병의 치료, 억제 또는 예방에 관한 것이다.
류코트리엔 A4 가수분해효소,염증, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸

Description

벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및 ＬＴＡ4 Ｈ 조정자로서의 그의 용도{BENZIMIDAZOLE, BENZTHIAZOLE AND BENZOXAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS LTA4H MODULATORS}
본 발명은 염증 치료용 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 억제제에 관한것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 염증 질환 치료용 LTA4H 효소의 선택적 억제제로서 유용한 특정 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 1H-벤조이미다졸-2-일 화합물에 관한 것이다.
염증은 일반적으로 미생물 병원체, 화학물질 또는 물리적 손상에 의한 침입에 대하여 이루어지는 면역 시스템에 의한 급성 반응이다. 어떤 경우에 있어서, 그러나, 면역 반응은 만성적 상태로 진행될 수 있고, 면역성 질병의 원인이 되기도 한다. 다양한 질병 중의 만성적 염증의 치료적 조절은 주된 의학적 요구가 되고 있다.
류코트리엔 (LT)은 천식(D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3):1042-1050), 염증성 창자병(IBD) (P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3):453-460), 만성폐쇄폐병 (COPD) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5):441-448), 관절염 (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56), 건선(K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245) 및 죽상동맥경화증(Friedrich, E. B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004))을 포함하는 염증성 질병과 관련된 아라치돈산의 생물학적으로 활성인 대사 산물이다(B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575).
류코트리엔의 합성은 아라치돈산의 5-리포옥시저네이스(5-lipoxygenase (5-LO))에 의해 불안정한 에폭시드 중간체, 루코트리엔 A4 (LTA4)으로 전환에 의해 개시된다(A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63:383-347). 이 효소는 골수 원천, 특히 호중구, 호산구, 단핵세포/마이크로파지 및 비만세포에 의해 주로 발현된다(G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823). LTA4는 류코트리엔 C4 (LTC4) 합성효소에 의해 글루타티온과 컨주게이션되어 시스테인일 글루코트리엔, LTC4을 생산하거나, 디올, 류코트리엔 B4 (LTB4)으로 가수분해된다(B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597):568-575). LTC4 및 그의 대사산물, LTD4 및 LTE4는 평활근 수축, 기관지 수축 및 혈관투과성을 유발하며, LTB4는 호중구의 활성자 및 잠재적 화학적 유인물질이다.
LTA4의 LTB4으로의 입체특이적 가수분해는 아연-함유 시토솔 효소인 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H)에 의해 이루어진다. 이 효소는 어디서나 발현되며, 소장 상피세포, 폐, 및 대동맥에서 고수준으로 발현된다(B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472). LTA4H의 적당한 발현은 백혈구, 특히 호중구에서 관찰된다(T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3):321-332).
류코트리엔 B4는 호중구 및 호산구와 같은 염증성 세포를 모집하고, 호중구를 활성화 시킬 수 있는 주요 전-염증(pro-inflammatory)매개체이다(F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276). LTB4는 G 단백질-커플된 리셉터, 류코트리엔 B4 리셉터 1(BLT1) 및 류코트리엔 B4 리셉터 2 (BLT2)에 결합하여 그것의 전-염증성 효과를 매개한다 (T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2):231-241). 제일 처음 동정된 리셉터인 BLT1는 높은 친화력으로 LTB4 와 결합하여, 세포내 시그널링 및 주화성을 유도한다. BLT1는 말초 백혈구, 특히 호중구, 호산구, 마크로파지(Huang, W. W. et al. J Exp Med 188, 1063-74 (1998)) 및 단핵세포에서 주로 발현된다(Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)). 쥐 리셉터는 또한 작동 T 세포 상에서 발현되며, 최근에는 작동 CD8+ T 세포(Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. & von Andrian, U. H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003).Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B. J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003)), 초기 작동 CD4+ T 헬퍼 타입1 (TH1) 및 TH2 주화성뿐만 아니라 및 천식 동물 모델 중의 초기 작동 CD4+ 및 CD8+ T세포 모집의 LTB4 의존 이주를 매개하는 것으로 나타났다(Tager, A. M. et al.. Nat Immunol 4, 982-90 (2003)). LTB4 리셉터 BLT2 (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431)는 BLT1와 42% 아미노산 상동성을 공유하나, 지라, 난소 및 간뿐만 아니라 백혈구와 같은 말초 조직을 포함하여 광범위하게 발현된다. BLT2는 BLT1 보다 LTB4에 낮은 친화력으로 결합되며, LTB4의 고농도에서 주화성으로 매개되며, 특정 길항제에 대한 친화성면에서 BLT1과 차이가 있다. LTB4 리셉터 길항제는 BLT1 대 BLT2에 대한 친화성에서 차이가 있지만, LTA4H를 사용한 LTB4의 생산 방지는 BLT1 및 BLT2 모두에 의해 매개되는 하류 이벤트를 억제하는 것으로 예측된다.
외인성 LTB4의 정상 조직으로의 유입은 염증성 증후군을 유도할 수 있다고 보고되고 있다(R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204). LTB4의 상향된 수준이 IBD, COPD, 건선, 류마티스 관절염(RA), 낭성섬유증 및 천식(S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178)을 포함한 다수의 염증성 질병에서 관찰된다. 그러므로, LTA4H 활성의 억제제에 의한 LTB4 생산의 감소는 다양한 범주의 질병에 잠재적 치료를 가지는 것으로 예측된다.
이 아이디어는 다른 건강한 것과 비교하여 볼 때, 아라치돈산- 유도 귀염증 및 지모산-유도 복막염 모델중에 현저하게 감소된 호중구 유입을 나타내는 LTA4H-결핍 쥐의 연구에 의해 뒷받침된다(R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12): 6810-6819). LTA4H 억제제는 임상 연구중에 항 염증성 효과를 나타내는 것으로 보고되고 있다. 예를 들어, LTA4H 억제제 SC57461의 구강투입은 생체 밖 쥐 혈액 및 생체내 쥐 복막 중의 이노포어-유도 LTB4 생산의 억제를 유발한다(J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). 동일한 억제제 화합물로 8주간 치료는 코튼 탑 타마린(cotton top tamarin)중의 대장염 증후군을 상당히 개선시켰다(T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3):163-179). 이들 동물에서 발생하는 자발적인 대장염은 인간 IBD 와 매우 유사하다. 그러므로, 이 결과는 LTA4H 억제제가 이것 및 다른 인간의 염증성 질병에 치료적으로 유용하다는 것을 나타낸다.
염증성 반응을 유도하는 이벤트는 전-염증성 매개자 류코트리엔 B4의 형성을 포함한다. 가수분해효소 LTA4H 는 이 매개자의 형성을 촉매화하며, LTA4H 억제제는 전-염증성 매개자 LTB4의 생산을 억제하고, 그래서 염증과 같은 류코트리엔-매개 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있게 한다. 이 염증성 반응은 고통, 상승된 온도, 홍화, 부종 또는 감소된 기능에 의해 특징화되거나, 2 이상의 이들 증후군의 혼합에 의해 특징화된다. 염증의 발현 및 진화, 염증성 질환 또는 염증- 매개 질병 또는 질환은 급성 염증, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함하나 이들로 제한 되지 않는다.
염증을 대상으로 한 교과서의 예로 J. I. Gallin 및 R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky 및 I. Hulin, "Inflammation and Fever" Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary가 포함된다.
염증과 관련된 물질 및 염증 관련 질환의 배경 및 리뷰는 다음과 같은 논문에 근거할 수 있다: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217. 인용된 참고자료를 참고문헌으로 여기에 편입한다.
염증은 질병의 일부 단계에서 과도하거나 지속된 염증에 의해 각각 특징지어지는 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 다발경화증, 염증성창자병 (크론병(Crohn' disease) 및 궤양대장염을 포함하는), 또는 건선과 같은 대다수의 질병중 어느하나에서 일어난다.
본 발명자는 벤조옥사졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 및 1H-벤조이미다졸-2-일 화합물 및 그의 유도체; LTB4 매개체와 같은 프로-염증성 매개체의 형성에 있어서 LTA4H와 같은 효소의 억제제로서의 그들의 용도; 염증 질환의 치료용도; 및 염증 치료용 약제학적 조성물의 제조를 개시한다.
발명의 요약
본 발명은 하기와 같은 화학식(I)을 갖는 LTA4H 효소 억제제, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 아미드를 제공한다.
Figure 112006007451423-pct00001
상기식에서,
X는 NR5, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5 는 H 및 CH3 중 하나이고;
Y는 CH2, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Z는 O 및 결합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
W는 CH2 및 CHR1-CH2 로구성된 그룹으로부터 선택되며, R1 는 H 및 OH중 하나이고, 여기서 상기 CHR1-CH2 에서 R1-에 결합된 탄소 구성원은 상기 W에 결합된 질소구성원에 직접적으로 결합되지 않으며;
R4 는 H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 및 CH3 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R6 는 H 또는 F이며;
R2 및 R3 는 하기의 A) 내지 M)으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
A) H, C1 - 7알킬, C3 - 7알케닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알케닐의 탄소는 단일결합을 가짐), C3 - 7알키닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소는 단일결합을 가짐), 임의적으로 벤조융합된 C3 - 7사이클로알킬, C5 - 7사이클로알케닐, -C3 - 7사이클로알킬C1 - 7알킬, -C1 - 7알킬C3 - 7사이클로알킬 및 페닐, 여기서 치환체 A) 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2 RQ 로 치환되고, 각각 RQ 는 질소 구성원에서 떨어져 있는 적어도 하나의 탄소구성원인 탄소구성원에 있는 치환체이며;
B) 치환체 HetRa;
C) CH2RAr 또는 CH2RAr`으로 임의로 치환된 -C1 - 7알킬C(O)Rx;
D) -C2-5알킬C(O)Rx,여기서 -C2-5알킬C(O)Rx의 C2-5알킬 중 두개의 원자가 허용된 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이고;
E)-C2-5알킬OH, 여기서 -C2-5알킬OH의 C2-5알킬에서 두 개의 원자가 허용된 탄소구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이며;
F) -C0 - 4알킬페닐, 여기서 -C0 - 4알킬페닐의 페닐은 상기 페닐중 두 개의 인접한 탄소에서 Rf에 융합되거나 벤조융합되며;
G) -C0 - 4알킬Ar6, 여기서 Ar6 는 탄소구성원 부착점을 가지고 하나 또는 두 개의 -N= 헤테로원자 구성원이 있는 벤조융합된 6원 헤테로아릴이고;
H) -C0 - 4알킬Ar5, 여기서, Ar5 는 임의로 두 개의 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 벤조융합되는, O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 및 O 또는 1의 -N= 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5원 헤테로아릴이며;
I) -C1 - 4알킬Ar5`, 여기서, Ar5`은 RY로 임의로 치환된 3 또는 4 질소구성원을 포함하고 부착점으로서 하나의 원자가 허용된 자리를 가지는 5원 헤테로아릴이고;
J) -C0 - 4알킬Ar6 -6, 여기서 Ar6 -6 는 하나 또는 2개의 -N= 헤테로원자 구성원을 가지는 6-원 헤테로아릴에 원자가 허용된 위치에서 융합된, C0 - 4알킬-부착된 페닐이며;
K) -C0 - 4알킬Ar6 -5, 여기서 Ar6 -5 는 O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 O 또는 1의 -N= 인 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5 원 헤테로아릴에 원자가 허용된 위치에 융합된, C0 - 4알킬이 부착된 페닐이고;
L) 2-(4-에틸-페녹시)-벤조티아졸, 2-(4-에틸-페녹시)-벤조옥사졸, 및 2-(4-에틸-페녹시)-1H-벤조이미다졸 중 하나; 및
M) SO2C1 - 4알킬;
또 다르게 R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유하고, 하기 i) 내지 iv)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 헤테로사이클 고리를 형성하며,
i) 상기 결합 질소인 하나의 헤테로원자 구성원을 가지며, -RY, -CN, -C(O)RY, -C0 - 4알킬CO2RY, -C0 - 4알킬C(O)CO2RY, -C0 - 4알킬ORY, -C0 - 4알킬C(O)NRYRZ, -C0 - 4알킬NRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -C0 - 4알킬NRYC(O)CH2ORY, -C0 - 4알킬NRYC(O)CH2C(O)RY, -C0 - 4알킬NRYCO2RY, -C0 - 4알킬NRYC(O)NRYRZ, -C0 - 4알킬NRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY,-NRYRZ, -C0 - 4알킬NRWSO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일, 피롤리딘-2-티온-1-일, 피페리딘-2-티온-1-일, -C0 - 4알킬C(O)N(RY)(SO2RY), -C0 - 4알킬N(RY)(SO2)NRYRY, -C0 - 4알킬N(RY)(SO2)NRYCO2RY,
Figure 112006007451423-pct00002
로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 치환 구성원에서 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클 고리 HetRb;
ii) 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 결합된 질소로부터 떨어진, O, S(=O)0-2, 및 >NRM으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 구성원이 있고 -C(O)RY, -CO2RY -C3 - 4알킬CO2RY 및 RZ 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 탄소 치환 구성원에 치환되며, 0 또는 1의 카보닐 구성원이 있는 5-7원의 헤테로사이클 고리 HetRc;
iii) 이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-1-일, 피롤-1-일, 2-피롤린-1-일, 및 3-피롤린-1-일(여기서, 2H-테트라졸-2-일 및 1H-테트라졸-1-일 각각은 탄소 구성원에서 0 또는 1개의 -C0 - 4알킬RZ, -C0 - 4알킬SRY, -C0 - 4알킬CO2RY, 및 치환체 HetRa으로 치환됨)중의 하나; 및
iv) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인돌린-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2,8-다아자-스피로[4.5]데칸-1-온-8-일, 4-{[(2-t-부톡시카보닐아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 4-{[(2-아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 3,9-다아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산-9-일 t-부틸 에스테르, 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일, 및 4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일 중 하나;
여기서,
치환체 HetRa는 하나의 탄소 구성원 결합 점을 가지고, 헤테로 구성원으로서 >NRM의 구성원을 포함하며, 상기 헤테로원자가 적어도 하나의 추가 탄소 구성원에 의해 탄소 구성원 결합점으로부터 떨어져 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리이며;
RK 는 H, 각각 1, 2 또는 3 개의 치환체 RN으로 임의로 치환된 -C1 - 4알킬, -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RL은 -CO2RS 및 -C(O)NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RM은 RZ, 인돌-7-일, -SO2RY, -C3 - 4알킬CO2RY, -CO2RY, -C(O)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)C1-4알킬ORY, -C0 - 4알킬C(O)NRSRS` C0 - 4알킬C(O)CO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일 및 -C0 - 4알킬C(O)N(RY)(SO2RY)(이들 각각은 임으로 1, 2 또는 3개의 치환체 RN 로 치환됨)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RN은 OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, 및 NO2 으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RP는 RY, -C2 - 4알킬ORY, RAr, -C1 - 2알킬CO2RY , -C1 - 2알킬CONRSRS` 인돌-7-일, 및 -SO2C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RQ는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, -CN, -C1 - 4알킬, -C0 - 4알킬RAr, -C0 - 4알킬RAr', -C0 - 4알킬ORY, -C0 - 4알킬CO2RY, -C0 - 4알킬NRYRZ, -C0 - 4알킬NRYCORY, -C0 - 4알킬NRYCONRYRZ, -C0 - 4알킬NRYSO2RY, 및 -C0 - 4알킬SRY 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RS 및 RS`는 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, 및 -C0 - 4알킬페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 다르게는 RS 및 RS` 가 이들이 결합되어 있는 질소 구성원과 함께, O, S, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리를 형성하나, 단, 상기 추가의 헤테로원자 구성원은 RS 및 RS` 가 결합되는 상기 질소구성원으로부터 적어도 두 개의 탄소 구성원에 의해 떨어져 있으며, RY가 C0 - 4알킬RAr인 경우, RAr은 RL로 치환되지 않으며;
RW 은 RY 및 -C3 - 7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RX는 -ORY, -NRYRZ, -C1 - 4알킬, 및 -C0 - 4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
RY는 H, -C1 - 4알킬, -C0 - 4알킬RAr 및 -C0 - 4알킬RAr`로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 임으로 1, 2, 또는 3개의 RN 로 치환되며;
RZ는 RY, -C2 - 4알킬ORY, -C1 - 2알킬CO2RY , -C1 - 2알킬C(O)NRSRS` 및 -C2 - 4알킬NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
RY 및 RZ 가 하나의 질소 구성원에 결합될 때, RY 및 RZ 는 상기 정의된 대로 선택되거나, RY 및 RZ는 RY 및 RZ 결합 질소 구성원과 함께 O, S, 및 >NRM 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 를 형성하고, 여기서 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 는 0 또는 1 카보닐 구성원을 가지며, RM, -CO2H, 및 -C0 - 1알킬ORY 중 적어도 하나로 치환된 0 또는 1의 원자가 허여 탄소 구성원을 가지고;
RAr 는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 및 피라진일으로 구성된 그룹으로부터 선택된 탄소 구성원 부착점이 있는 부분이고, 여기서 상기 부분의 각각에서 각각 원자가 허용된 탄소 구성원은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 RN, 및 0 또는 1의 RL 중 적어도 하나로 치환되며;
RAr`은 O, S, N, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2의 헤테로원자구성원을 가지고, 0, 1, 또는 2 불포화 결합을 가지며, 0 또는 1의 카보닐 구성원이 있는 3 내지 8원 고리이며, 여기서 상기 고리 각각에서 각각 원자가 허용된 구성원은 독립적으로 0, 1, 또는 2의 RK로 치환되고;
Rf는 0 또는 1의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 0 또는 1의 카르보닐 구성원을 가진 선형 3 내지 5원 탄화수소 부위이다.
본발명의 구체예서 LTA4H 효소 억제제이며, 화학식(II)를 가지는 신규한 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 아미드를 포함한다.
Figure 112006007451423-pct00003
상기식에서,
R4, R6, X, Y, Z, 및 W 는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 것과 같고, R2`는 화학식(I)의 화합물에 R2로 정의된 것과 같으며, R3`는 화학식(I)의 화합물에서 R3로 정의된 것과 같으나 단,
(a) 하기의 선택 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 구성된 그룹 중에서 하나의 선택이 만족되고, 각 선택이 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 특정될때, 상기 R2`및 R3`중 적어도 하나는 에틸이 아니며,
(s1): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 S인 경우;
(s2): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 NH인 경우;
(s3): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 O이며, X 가 S인 경우;
(s4): R4 가 5-클로로이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2이며, X 가 S인 경우이며;
(b) Z가 결합이고, Y 는 CH2 이며, W 는 CHR1-CH2이고, R1 은 H 이며, R2` 및 R3` 중 하나는 1H-이미다졸-2-일인 경우, R2` 및 R3` 중 다른 하나는 A1) 및 B)-L) 중 선택되며, 여기서 B)-L)은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고 A1)은 H, 질소 구성원에 결합되어 있는 C3 - 7알케닐의 탄소가 단일 결합만을 가지는 C3 - 7알케닐, 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소가 단일결합만을 가지는 C3 - 7알키닐, 임의로 벤조융합된 C3 - 7사이클로알킬, C5 - 7사이클로알케닐, -C3 - 7사이클로알킬C1 - 7알킬, -C1 - 7알킬C3 - 7사이클로알킬이며;
(c) X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2인 경우, R2` 및 R3` 중 하나가 하기의 그룹인 XCG가 아니며, 다른 하나는 C1 - 6알킬이고:
Figure 112006007451423-pct00004
상기식에서,
HC16는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 알릴, 및 C1-6알콕시메틸 중에 하나이며 GO는 GO 그룹이 결합되는 질소구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 =O 치환체가 있는 탄소 구성원에 의해 결합된 그룹이다.
본 발명의 다른 구체예에서, LTA4H 효소 억제제이며, 화학식(III)의 신규한 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 아미드를 포함한다.
Figure 112006007451423-pct00005
상기식에서,
R4, R6, X, Y, Z, 및 W 은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R2 "는 화학식(I)의 화합물에 R2로 정의된 것과 같으며, R3 "는 화학식(I)의 화합물에서 R3로 정의된 것과 같으나 단,
(a) 상기 R2 " 및 R3 " 는 추가로 하기의 (e1) 내지 (e3)중 하나를 만족하며:
(e1): Z 가 O 이고 X 가 S일 때, R2 " 및 R3 " 중 적어도 하나는 C1 - 5알킬이 아니고 ,
(e2): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2 " 가 R3 " 와 다를 때, R2 " 및 R3 " 는 C1 - 4알킬C(O)RX가 아니며, 여기서 RX 는 C1 - 4알킬, OH, -OC1 - 4알킬, -OC0 - 4알킬RAr, 또는 -NRYRY중 하나이며;
(e3): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2 " 가 R3 " 와 다를 때, R2 " 및 R3 " 는 -C1 - 6알킬CN이 아니며;
(b) 추가로 X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2 일 때, R2 " 및 R3 " 중 하나가 하기와 같은 XCG가 아니며 다른 하나는 C1 - 6알킬이고;
Figure 112006007451423-pct00006
상기식에서,
HC16는 H, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 알릴, 및 C1 - 6알콕시메틸 중에 하나이며 GO는 GO 그룹이 결합되는 질소구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 =O 치환체가 있는 탄소 구성원이 결합된 그룹이다.
앞서 말한 화학식 화합물의 이성체 형태 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르는 본 발명에 속하며, 그런 이성체 형태 중 하나에 대한 여기에서의 참고자료라는 이성질체 중 적어도 하나를 참조하는 것을 의미한다. 당업자는 본 발명에 따른 화합물이 예를 들어 하나의 이성체 형태가 존재할 수 있다면, 다른 화합물 또한 레지오아이소머(regioisomer) 혼합물 형태로 존재할 수 있음을 인식할 수 있을 것이다.
상세한 설명 및 청구범위의 어느 부분이 명료하게 진술되거나 그렇지 않더라도, 특별한 다른 진술이 없는 한 본 발명의 본문에서 각각의 치환체 및 구성원 할당은 다른 구성원 및 치환체 할당과 독립적으로 구성된다. 치환체 용어에 대한 제1 예의 방법에 의해, 만약 치환체 S1실시예이 S1 및 S2중 하나이고, 치환체 S2실시예 이 S3 및 S4중 하나이면, 이 할당은 S1실시예 이 S1 이고 S2실시예 가 S3이며; S1실시예 이 S1 이고 S2실시예 가 S4 이며; S1실시예 이 S2 이고 S2실시예가 S3 이며; S1실시예 이 S2 이고 S2실시예 가 S4 이고; 그런 선택의 각각 것에 동일한 것에 따라 주어진 본발명의 구체예를 의미한다. 짧은 용어"S1실시예가 S1 및 S2 중 어느 하나이고, S2실시예 가 S3 및 S4 중 어느 하나이다"은 여기서 간략하게 사용되기 위함이지, 이로 제한하는 것은 아니다. 치환체 용어에 대한 앞서 언급한 총괄적인 용어로서 언급한 제1 예에서, 여기서 기술된 다양한 치환체 R의 할당에 대해 설명하는 것을 의미한다. 치환체에 대해 여기서 주어진 앞서 언급한 통상의 것이 이용되는 경우, X, Y, Z 및 W, 및 인덱스(index) n과 같은 구성원으로 확장된다.
추가로, 하나 이상의 할당이 어떤 구성원 또는 치환체에 주어졌을 경우, 본 발명의 구체예는 독립적으로 습득되는, 언급된 할당으로부터 제조될 수 있는 다양한 그룹 및 그의 동등물을 포함한다. 치환체 용어에 대한 제2 예의 방법에 의해, 만약 여기서 치환체 S실시예이 S1, S2 및 S3중 하나로 기술되어있다면, 이 언급은, S실시예이 S1 이고 ; S실시예이 S2이며; S실시예이 S3이고; S실시예 이 S1 및 S2 중 어느 하나이며; S실시예이 S1 및 S3 중 하나이고; S실시예 이 S2 및 S3 중 하나이며; S실시예 이 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S실시예이 이런 선택중의 각각 것의 어떤 동등물로서 본 발명의 구체예를 설명한다. 짧은 용어"S실시예 은 S1, S2, 및 S3 중 어느 하나다"라는 것은 간략성을 위한 목적에서 사용되는 것일 뿐, 이들로 제한되는 것은 아니다. 치환체 용어에 대한 앞서 언급한 총괄적인 용어로서 언급한 제2 예에서, 여기서 기술된 다양한 치환체 R의 할당에 대한 설명을 의미한다. 치환체에 대해 여기서 주어진 앞서 언급한 통상의 것이 이용되는 경우, X, Y, Z 및 W, 및 인덱스(index) n과 같은 구성원으로 확장된다.
명명법 j> i인 "Ci-j" 가 치환체의 한 클래스로 적용될 때, 이것은 i 및 j를 포함하는 i부터 j까지의 탄소 구성원자의 수의 각각 및 모든 것이 독립적으로 인식되는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 C1 -3은 독립적으로 하나의 탄소 구성원(C1)이 있는 구체예, 2개의 탄소 구성원(C2)이 있는 구체예, 및 3개의 탄소 구성원(C3)이 있는 구체예를 의미한다.
용어 Cn-m 알킬은 직쇄 또는 분쇄의 지방족쇄를 를 의미하며, 쇄의 총 탄소수(N)이 n ≤ N ≤ m, m > n인 것을 만족하는 것을 의미한다.
어떤 다양한 치환체가 언급되었을 때, 화합물 구성원 또는 인덱스는 한번 이상 발생하고, 다양한 것의 다른 발생에 대한 특정 할당에 독립적으로 각각 발생에 대해 적용되는 것을 의미한다.
할당 및 명명법에 대한 앞서 언급된 이해적 고려에 따라, 한 세트로 여기에 명시되어 있는 참고자료는 화학적으로 의미 있는 것으로 함축되며, 다른 지시가 없는 한, 그런 세트의 구체예는 독립적으로 참고되며, 명료하게 언급된 세트의 하부세트의 가능한 구체예의 각각 및 모든 것이 참고자료로 이해된다.
본 발명은 또한 그런 화합물이 함유된 LTA4H 효소 활성을 억제하는 방법, 및 그런 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 LTA4H 효소 활성에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에서 그런 조성물을 사용하는 방법에 특징이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 적어도 하나 이상 포함한다. 만약 그런 화합물이 하나 이상 조성물에 포함된다면, 치료적으로 유효량은 합동적으로 유효량인 것이다. LTA4H 효소의 억제제로서, 본발명에 따른 화합물 및 조성물은 염증의 예방, 억제 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 LTA4H-매개된 질환의 대상의 치료 또는 예방을 위해, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 LTA4H 조정자 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 또한 대상에서 염증성 반응을 억제를 위해, 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 LTA4H 억제제 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 포함하는 항염증성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 염증성 반응과 관련된 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 LTA4H 조정자를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 LTA4H-매개된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르로부터 선택된 적어도 하나의 LTA4H 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 질환의 일부 단계에서 과도하거나 지속된 염증에 의해 각각 특징지어진, 천식, 만성폐쇄폐병(COPD), 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 다발경화증, 염증성창자병 (크론병(Crohn' disease) 및 궤양대장염을 포함하는), 또는 건선과 같은 질환의 어느 하나, 또는 복수와 같은 염증과 연관된 및/또는 염증을 유발하는 질환을 치료, 예방 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이점 및 추가적 특징을 실시예 및 청구범위를 포함하는 이하의 상세한 설명에서 자세히 설명한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물, 그의 에넌티오머, 다이아스테레오머, 라세미체, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르, 이런 화합물 적어도 하나 함유하는 약제학적 조성물, LTA4H에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 포함하는 용도 및 그런 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다음의 용어는 이하에서 정의되며, 본 발명에 걸쳐 그것의 용법으로 사용된다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기위해 적어도 하나의 수소가 제거된 직쇄 및 분쇄의 탄화수소를 포함한다. 알킬그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬을 포함하지 않는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합(sp2)가 있는 상기와 같은 직쇄 및 분쇄의 탄화수소를 의미한다. 탄소 구성원의 수를 지시하는 접두사에 의한 다른 특별한 지시가 없다면, 알켄일은 에텐일(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등이 포함된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합(sp)가 있는 상기와 같은 직쇄 및 분쇄의 탄화수소를 의미한다. 탄소 구성원의 수를 지시하는 접두사에 의한 특별한 지시가 없다면, 알키닐은 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 및 펜틴일을 포함한다. 2-펜텐-4-인일과 같은 2중 결합 및 3중결합의 혼합이 있는 탄화수소 라디칼은 여기서 알키닐로 그룹된다.
"알콕시"는 분자의 잔여 부분 중 말단에 산소가 연결된 알킬 그룹이 있는 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다.
"아미노알킬", "티오알킬" 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소원자를 각각, NH(또는 NR), S, 및 SO2.로 대체한 알콕시의 유사체이다.
탄소 구성원의 수를 나타내는 접두사에 의해 달리 지시되지 않는 한, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
사이클 구조에서 구성원의 수를 지시하는 접두사에 의한 다른 지시가 없는한,"헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"에서 헤테로원자는 N, O 및 S로 부터 선택되며, 탄소원자를 포함하는 3 내지 8원의 방향족, 포화 또는 부분적으로 포화된 단일 또는 융합된 고리 시스템이다. 헤테로사이클의 예로 티아조일릴, 푸릴, 피란일, 이소벤조푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 퀴놀일, 푸라잔일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딘일, 피페라진일, 인돌린일, 및 모르포린일이 포함된다. 예를 들어, 바람직한 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 모르포린일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노이며, 더 바람직하게는 피페리딜을 포함한다.
치환체 위치는 통상의 용어로 언급된다. 예를 들어, 피페리딘 및 피페라진 그룹 치환체는 다음과 같이 번호가 매겨진다:
Figure 112006007451423-pct00007
"카보사이클"은 벤조
Figure 112006007451423-pct00008
가 아닌 사이클로알킬 또는 부분적으로 포화된 사이클로알킬을 의미한다.
"아릴"은 임의로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 비페닐일, 테트라하이드로나프틸 등을 포함한다. 아릴은 또한 벤질, 펜에틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬을 포함한다. 아릴은 비사이클(bicyclic), 브리지된, 및/또는 융합된, 임의로 치환된 6원 카르보사이클성 방향족 고리를 함유하는 고리 시스템을 포함한다. 이 시스템은 방향족, 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리를 포함한다. 고리 시스템의 예로 인덴일, 펜탈엔일, 1-4-디하이드로나프틸, 인단일, 벤즈이미다졸일, 벤조티오페닐, 인돌일, 벤조푸란일, 이소퀸놀린일, 등을 포함한다. 헤테로아릴의 예로 티에닐, 푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 벤조티에닐, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일이 있다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
용어"카르보닐"은 >C=O 부위를 의미하며, 이 용어가 쇄 또는 사이클 구조의일부로서 특징화될 경우, 카르보닐 그룹의 탄소원자는 그 쇄 또는 사이클 구조의 탄소 구성원의 하나로 이해된다.
표준 화학 명명법에 따라, 그룹 페닐은 여기서 "페닐" 또는 "Ph"로 언급된다.
여기서 언급된 치환체 및 치환체의 조합은 명백히 설명되어 있거나 그렇지 않던간에, 치환된 것의 구성원의 원자가와 일치하는 치환체를 의미한다. "원자가 허용된 위치", "원자가 허용된 구성원"이라는 용어 및 그의 형태학상의 변형은 이 센스로 여기서 사용된다. 예를 들어, "원자가 허용된"은 탄소 구성원에 적용될 때, C의 4 원자가를 의미하며; 질소 구성원에 적용될 때, N의 3 원자가를 의미하며; 통상적으로 양전하가 있을 때 질소 구성원이 4개 결합을 했음을 의미한다. 원자가 허용된 선택은 당업자의 일부이다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질병 및 질환과 연관하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 요구되는 인간과 같은 포유류 및 동물(예를 들어, 개, 고양이, 말, 쥐, 토끼, 생쥐, 비-인간 영장류)를 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
"조성물"은 유효량을 포함하는 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생산물뿐만 아니라 직접적인 또는 간접적인 특정 양의 특정 성분의 조합인 생산물을 포함한다.
"치료적 유료량" 또는 "유효량" 및 문법적으로 관련된 용어는 치료되는 질환 또는 질병의 증후군을 경감시키는 것을 포함하는, 조사자, 수의사, 의사 또는 다른 임상치료사에의해 의도되는 조직 시스템, 동물 또는 인간 내의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
두문자 표
용어 두문자
테트라하이드로푸란 THF
N,N-디메틸포름아미드 DMF
N,N-디메틸아세트아미드 DMA
디메틸 설폭시드 DMSO
t-부틸카르바모일 BOC
소혈청알부민 BSA
고압 액체 크로마토그래피 HPLC
박막 크로마토그래피 TLC
화학식 (I), (II), 또는 (III)의 화합물은 여기서 주어진 정의의 어떤 조합 및 그의 동등물을 만족시키는 화합물을 포함한다.
여기서 언급된 일부 화합물은 키랄 및/또는 기하학적 이성질 중심 예를 들어, E- 및Z- 이성질체를 가지는 것으로 이해한다. 본 발명은 다이아스테레오머 및 라세믹 화합물을 포함하는 그런 모든 광학 이성질체 및 본 발명의 화합물을 특징화하는 활성도를 소유한 기하학적 이성질체를 포함한다. 추가적으로, 여기에서 언급된 특정 화합물은 용매화된 것뿐만 아니라 본발명의 화합물을 특징화하는 활성도를 소유하는 비용매화된 형태를 모두 포함한다. 어떤 분석 시술에의해 검출될수 있게 변형된 본 발명에 따른 화합물 또한 본발명의 보호범위내이다. 그런 화합물의 예는 동위원소적으로 라벨링된 화합물, 예를 들어 양전자방출촬영술(PET) 및 단-전자방출단층촬영술(SPECT)와 같은 검출 및/또는 이미지 기술에 프로브(probe)로서 사용될수 있는 18 F 동의 원소 라벨된 화합물 이 있다. 그런 화합물의 또 다른 예는 반응 동력학 연구에서 사용될 수 있는 중수소 및/또는 삼중수소 라벨링된 화합물과 같은 동위원소적으로 라벨링된 화합물이 있다.
여기서 언급된 치환체 및 치환체의 조합은 명백히 설명되어 있거나 그렇지 않던 간에, 치환된 것의 구성원의 원자가와 일치하는 치환체를 의미한다. 예를 들어, 탄소 구성원에 적용된 치환체는 , C의 4 원자가를 의미하며; 질소 구성원에 적용될 때, N의 3 원자가를 의미하며; 통상적으로 양전하가 있을 때 질소 구성원이 4개 결합을 했음을 의미한다. 원자가 허용된 선택은 당업자의 일부이다.
"그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르"는 약제학 화학자에게 즉, 본 발명의 상기 화합물의 약리적 성질에 호의적으로 영향을 나타내고 비독성인 것으로 명백한 본 발명의 화합물의 염, 아미드 및 에스테르 형태를 의미한다. 호의적인 약리적 성질을 가진 이런 화합물은 약제학 화학자에게 , 즉, 충분한 정제성, 흡수성, 분산성, 대사성 및 배설성을 제공하는 그런 약리적 성질을 가지고 비 독성인 것으로 명백하게 인식된다. 다른 요소, 본래의 면에서 더 실용적인 성질인 결과 벌크 드럭의 흐름성(flowability), 습윤성, 안정성, 수율, 결정의 용이, 원료물질의 가격의 선택이 또한 중요하다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 다음을 포함한다:
아세트산, 2,2-디클롤로락트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스팔트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시크람산, 도데실설퍼르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸말산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜 산, 히푸르산, 염산, 브롬산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하드록시-2-나프토산, 니코틴산, 니트르산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화 칼슘, 콜린, 데안올, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1-H-이미다졸, L-리신, 수산화 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르포린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드로시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롬에타민 및 수산화 아연을 포함하는 염기.
예를 들어, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm . Sci . 1977, 66:1-19, 를 참고하고, 이것을 여기의 참고문헌으로 편입한다. 적당한 에스테르의 예로 C1-7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 페닐C1 - 6알킬- 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르는 메틸에스테르가 포함된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭을 보호범위 내로 포함한다. 일반적으로, 그런 프로드럭은 요구되는 화합물로 생체내에서 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체이다. 그래서 본 발명의 치료방법에서, 용어"투여"는 서술된 다양한 질병의 치료에 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만, 환자에게 투여한 후에 생체내에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 이용한 것을 모두 포함하다. 적당한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상의 방법은 "Design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 개시되어 있다.
X가 O인 본 발명의 구체예는 도식 A-D 및 F-L에서 개요된 합성방법에 따라 제조되었으며, 이는 LTA4H 억제 활성도를 나타내며, 하기 그룹으로부터 선택된다:
실시예 화합물
11 2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페녹시 ]- 벤조옥사졸 ;
13 (1-{2-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올;
14 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올;
16 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디부틸-아민;
21 (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올;
27 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올;
28 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-벤질-피페리딘-4-올;
29 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸;
35 {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로헥실-에틸-아민;
36 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-올;
40 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-2-하이드록시-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올;
41 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
44 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸;
45 {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민;
46 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민;
47 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸;
53 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올;
54 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;
55 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸;

56		 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴;
57 1-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-에탄온;
58 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸;
59 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올;
60 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올;
61 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올;
62 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올;
63 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-메틸-아민;
64 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
65 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-부틸-에틸-아민;
66 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-벤질-아미노)-에탄올;
67 2-{4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸;
68 (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올;
69 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-프로필-아미노)-에탄올;
77 2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸;
78 N-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드;
79 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
86 2-{4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페녹시}-벤조옥사졸;

88		 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올;
89 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;
90 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸;
91 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸;
92 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
93 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민;
94 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올;
96 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르;
116 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올;
120 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-페녹시]-벤조옥사졸;
121 {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-디부틸-아민;
122 {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
135 1-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올;
136 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-올;
137 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
271 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
481 2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸; 및
484 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민.
반응식 A-G, 및 I-L에 아웃라인된 합성 방법에 따라 제조되고, LTA4H 저해 활성을 나타내며 X가 S인 본 발명의 다른 구체예는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:
실시예 화합물
12 {2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민;
15 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올;
17 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
18 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
19 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온;
20 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
22 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
23 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온;
24 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-2-온;
25 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
26 2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페녹시]-벤조티아졸;
30 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;
31 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 아미드;
32 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
33 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르;
34 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
42 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르;

43		 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산;
48 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민;
49 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸;
50 {3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민;
51 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸;
52 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-벤조티아졸;
70 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올;
71 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;
72 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올;
73 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디부틸-아민;
74 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올;
75 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올;
76 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올;
80 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리딘;
81 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올;
82 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드;
83 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-2-온;
84 2-(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸;

85		 2-(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
87 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올;
95 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올;
97 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸;
98 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸;
99 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
100 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민;
101 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸;
102 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올;
103 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르;
104 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
105 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
106 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
107 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르;
108 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온;
109 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온;
110 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드;

111		 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
112 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-올;
113 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
114 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-[1,4']비피페리딘;
115 2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸;
143 2-(4-{2-[4-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸;
144 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
146 2-(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
147 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
148 1-{1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
149 1-[4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-에탄온;
150 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
151 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-티온;
152 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄올;
153 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온;
154 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에탄온;
155 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산;

156		 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-2-카복실산;
157 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산;
158 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르;
159 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
160 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산;
161 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올;
162 ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
163 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산;
164 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 에틸 에스테르;
166 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카복실산;
167 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀;
168 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-클로로-N-사이클로프로필-벤젠 설폰아미드;
170 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산;
171 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산;
172 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일아민;

173		 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산;
174 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산;
175 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-아미노)-프로피온산;
176 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
177 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산;
178 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-프로피온산;
179 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산;
180 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산;
181 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산;
182 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온;
183 (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산;
184 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
185 2-(4-{2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
186 2-{4-[2-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸;
187 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르폴린-4-일-에탄온;

188		 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산;
189 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로펜틸-아미노)-프로피온산;
190 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로부틸-아미노)-프로피온산;
192 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산;
193 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온;
194 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아민;
195 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온;
196 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온;
197 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-에탄올;
198 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1-올;
199 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산;
200 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피온산;
201 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티로니트릴;
202 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산;

203		 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메틸-아미노]-아세트산;
204 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀;
205 2-(4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸;
206 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸;
207 (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
208 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아민;
209 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르;
210 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페라진-1-카보닐)-벤조산 에틸 에스테르;
211 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카복실산;
212 1-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-2-올;
213 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올;
214 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온아미드;
215 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1,2-디올;
216 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸;
217 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸;

218		 N-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N-사이클로프로필-2-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드;
219 (S)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올;
220 (R)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올;
221 2-{4-[2-(5-메틸설파닐-테트라졸-2-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸;
222 2-{4-[2-(5-메틸설파닐-테트라졸-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸;
223 2-[4-(2-테트라졸-2-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸;
224 2-[4-(2-테트라졸-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸;
225 (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산 카복실산;
226 (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산 카복실산;
227 (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올;
228 (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올;
229 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-부티르산;
250 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산;
251 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
252 2-(2-플루오로-4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸;
253 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-아세트아미드;

254		 1-(2-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-에틸)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
255 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-메탄설폰아미드;
256 2-{4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸;
257 1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-에탄온;
258 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-메탄설폰아미드;
259 3-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온;
260 4-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-모르폴린-3-온;
261 (R) 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
262 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
263 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올;
264 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
265 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르;
266 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-2-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
267 7-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-스피로-[3-프탈리드]-피페리딘;

268		 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
269 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드;
270 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸;
271 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조옥사졸;
272 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로헥실-에틸-아민;
273 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
274 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
275 1'-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-[1,4']비피페리디닐-2-온;
276 {4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일-메탄온;
277 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
278 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르;
279 N-{C-[[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일]-메틸아미노 설포닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르,
280 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-설파미드 하이드로클로라이드,
281 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드;
282 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아세트산;
283 아세트산 ({1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-메틸 에스테르;
284 [2-({1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-사이클로부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
285 2-아미노-사이클로부탄카복실산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-아미드 디하이드로클로라이드;

286		 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸;
287 2-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-에틸-아미노}-에탄올;
288 2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-2-일}-에탄올;
289 1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-에탄온;
290 8-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온;
291 스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온, 1'-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]
292 (R)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피롤리딘-3-올;
293 2-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
294 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-디에틸-아민;
295 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-부틸-메틸-아민;
296 2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-에탄올;
297 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-올;
298 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-2-일}-메탄올;
299 (R)-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
300 2-(4-아제티딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸;
301 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-[1,4]디아제판-5-온;
302 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-메탄올;
303 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
304 9-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르;
305 2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-에탄올;
306 cis-4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산 카복실산 트리플루오로메탄설포네이트 염;
307 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;
308 프로판-2-설폰산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-아미드;

309		 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르;
310 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염;
311 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염;
312 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 트리플루오로메탄설포네이트 염;
313 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-모르폴린-4-일-메탄온;
314 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-티오펜-2-일-에탄온;
315 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-3-일-메탄온;
316 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로프로필-메탄온;
317 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에탄온;
318 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온;
319 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카보닐)-벤조산;
320 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메탄온;
321 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(5-메틸-피라진-2-일)-메탄온;
322 (R)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;

323		 (S)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온;
324 (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄온;
325 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온;
326 2-[2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-사이클로펜탄온;
327 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산 트리플루오로메탄설포네이트 염;
328 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온;
329 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온;
330 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온;
331 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온;
332 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 벤질옥시-아미드;
333 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산;
334 (R)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
335 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드;
336 (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;

337		 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
338 2-{4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸;
339 2-{4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸;
340 (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-올;
341 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-포름아미드;
342 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-우레아;
343 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-페닐-이소우레아;
344 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-이소티오우레아;
345 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드;
346 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-구아니딘;
347 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
348 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온;
349 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
350 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드;
351 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드;
352 아세트산 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-메틸 에스테르;

353		 N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-아세트아미드;
354 아세트산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일카바모일)-메틸 에스테르;
355 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-3-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온산;
356 2-(4-{2-[4-(3-니트로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
357 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸;
358 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-4-페닐-피페리딘-4-올;
359 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-올;
360 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메탄올;
361 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
362 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-2-하이드록시-아세트아미드;
363 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 메틸 에스테르;
364 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-우레아;
365 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
366 {4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-아세트산;
367 2-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
368 1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온;
369 2-(4-모르폴린-4-일메틸-페녹시)-벤조티아졸;
370 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 페닐 에스테르;

371		 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-벤젠설폰아미드;
372 3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로피온산 에틸 에스테르;
373 3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로피온산;
374 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르;
376 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르;
377 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-4-카복실산;
378 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-에틸-아민;
379 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로피온산 트리플루오로메탄설폰산 염;
380 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에탄올;
381 2-[2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에톡시]-에탄올;
382 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로판-1-올;
383 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-(3-테트라졸-2-일-프로필)-아민;
384 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-(3-피롤-1-일-프로필)-아민;
385 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴;
386 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (2-시아노-에틸)-아미드;

387		 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민;
388 3-[5-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-테트라졸-1-일]-프로피오니트릴;
389 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민;
390 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드;
391 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민;
392 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민;
393 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민;
394 2-(4-{2-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
395 2-(4-{2-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
396 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보니트릴;
397 2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸;
398 4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-부티르산 에틸 에스테르;
399 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;
400 2-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-이소인돌-1,3-디온;

401		 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산;
402 1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온;
403 N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필메틸-프로판-1,3-디아민;
404 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜타노익 애시드 메틸 에스테르;
405 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아세트아미드;
406 모르폴린-4-카복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아미드;
407 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드
408 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜타노익 애시드;
409 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온;
410 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온;
411 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온;
412 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온;
413 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;
414 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르;

415		 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-부티르산;
416 ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-아세트산;
417 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노익 애시드 에틸 에스테르;
418 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵타노익 애시드 에틸 에스테르;
419 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노익 애시드;
420 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵타노익 애시드;
421 N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민;
422 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아세트아미드;
423 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-이소부티르아미드;
424 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-벤즈아미드;
425 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드;
426 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드;
427 프로판-2-설폰산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드 트리플루오로메탄설폰산 염;
428 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노익 애시드 에틸 에스테르;

429		 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-3-페닐-우레아;
430 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노익 애시드;
431 테트라하이드로-푸란-2-카복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드;
432 N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드;
433 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산;
434 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온;
435 1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-메틸-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온;
436 1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-이소프로필-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온;
437 1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-에틸-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온;
438 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아민;
439 N-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민;
440 N-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-프로필)-이소부티르아미드;
441 1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-프로필)-3-이소프로필-우레아;
442 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-이소프로필-우레아;
443 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥살람산 메틸 에스테르;

444		 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-이소부티르아미드;
445 테트라하이드로-푸란-2-카복실산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드;
446 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
447 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
448 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-우레아;
449 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥살람산;
450 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-아세트아미드;
451 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드;
452 2-[4-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸;
453 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-아미노 설포닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르;
454 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
455 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N,N-디메틸설파미드;
456 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-에틸-우레아;
457 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-에틸-티오우레아;
458 프로판-1-설폰산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드;
459 프로판-2-설폰산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드;

460		 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-설파미드;
461 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-포름아미드;
462 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 에틸 에스테르;
463 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드;
464 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-부티르아미드;
465 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-프로필-우레아;
466 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 프로필 에스테르;
467 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-메틸-우레아;
469 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,3-디메틸-우레아;
470 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1-메틸-우레아;
471 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-아세트아미드;
472 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸-카르밤산 메틸 에스테르;
473 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-옥살람산 메틸 에스테르;
474 N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-옥살람산;
475 구아니딘, N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N'-하이드록시;

476		 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 이소프로필 에스테르;
477 3-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,1-디메틸-우레아;
478 아세트산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일카바모일}-메틸 에스테르;
479 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-티오우레아;
482 2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸; 및
483 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
반응식 A-C, F, G 및 J-L에 아웃라인 된 합성 방법에 따라 제조되고, LTA4H 저해 활성을 나타내며 X가 NR5이고 R5가 H 및 CH3중 하나인 본 발명의 추가적인 구체예는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:


실시예
화합물
37 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올;
38 {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민;
39 사이클로헥실-에틸-{2-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아민;
117 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올;
118 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올;
119 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올;
123 {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;

124		 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
125 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
126 {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민;
127 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올;
128 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르;
129 {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민;
130 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-1H-벤조이미다졸;
131 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-1H-벤조이미다졸;
132 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
133 (1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올;
134 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올;
138 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸 아미드;
139 {3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민;
140 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
141 {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민;
142 2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
230 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-1H-벤조이미다졸;
231 1-(1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온;
480 (1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; 및
485 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다. 반응식은 목적 화합물 합성에 대한 2개의 기본적인 접근법(두개는 모두 선형 방식(linear fashion)이며, 분자의 한쪽 끝으로부터 시작한다)을 나타낸다. 당업자는 어떤 화합물이 다른 반응식에 비해 어떤 반응식에서 보다 유리하게 제조될 수 있는지 인식할 것이다.
여기에 있는 다양한 화합물을 얻기 위해, 최종적으로 소망하는 치환체를 가지는 출발물질이 적절한 보호기의 존재 또는 부존재하에 반응식에 사용될 수 있다. 출발물질은 시판되거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 별도로, 반응식을 통하여 전달되고 소망하는 치환체에 의해 알맞게 치환되는 적절한 그룹이 최종적으로 소망하는 치환체 대신 사용될 수 있다. 키랄 센터를 포함하는 어떤 생성물도 통상의 기술에 의해 그의 거울상 이성질체로 분리될 수 있다.
여기에 설명된 방법의 구체예는 화학적으로 의미있는 경우 가수분해, 할로겐화, 보호화, 및 탈보호화와 같은 단계를 하나 이상 포함한다. 이런 단계는 여기 및 당업계의 통상적인 기술에 의해 제공되는 교시 관점에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 어떤 방법에서, 관심 분자상의 민간성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 피료 및/또는 바람직할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 보호기를 이용하여 변형될 수 있다; 그러한 화합물, 전구체, 또는 프로드럭은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 이것은 "Protective groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999에 기재된 바와 같이 통상의 보호기 수단에 의해 수행될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 알맞은 후속 단계에서 제거될 수 있다.
반응식 A
Figure 112006007451423-pct00009
반응식 A와 관련하여, n은 1 또는 2이고, 시판 4-벤질옥시페놀, A1,는 아미노 알킬 할라이드, A2로 알킬화된다; 수많은 아미노 알킬 클로라이드가 시판된다. 반응은 실온 및 보다 상승된 온도를 포함하는 넓은 범위의 온도하에서 이로 한정되는 것은 아니나 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같이 O-알킬화를 촉진한다고 알려진 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다(J. Med . Chem, 1997, 40, 1407-1416). 적합한 용매는 DMF를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. A3상의 벤질 그룹의 제거는 당업자에게 잘 알려진 촉매 수소화 조건을 이용하여 수행될 수 있다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999.). 적당한 촉매는 에틸 아세테이트, 알코올 및 그의 혼합물과 같은 용매 내의 챠콜 팔라듐(Pd/C)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 알코올의 예는 CH3OH, 에탄올, i-PrOH을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 이런 방법은 전형적으로 실온에서 수행된다. A3상의 벤질 그룹 제거는 적당한 온도에서 용해 금속 환원(dissolving metal reductions) 또는 전달 수소화 조건(transfer hydrogenation conditions)을 이용함으로써 일부 구체예에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 용해 금속 조건은 전형적으로 실온 밑의 온도(-33 ℃)에서 수행된다.
A4와 방향족 비사이클릭 환 시스템, A5, 알맞다면 적절하게 보호됨,의 반응은 실온 및 보다 증가된 온도를 포함하는 넓은 온도 범위에서 이로 한정하는 것은 아니나 위에서 정의된 아민 또는 무기 염기를 포함하는 적당한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적당한 아민 염기는 트리에틸아민 (TEA), N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데-7-켄 (DBU), 수지-결합 아민 염기 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. X가 산소 또는 황이면, 보호기가 적용되지 않는다. 적당한 용매는 DMF, CH3CN, 아세톤 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. X가 NR5이면, R5는 SEM (트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 적당한 실리콘 기초 보호기이고, NR5상의 실리콘-기초 보호기는 당업자에게 잘 알려진 조건을 이용하여 수행될 수 있다 (위에서 인용된Greene et. al.). 전형적인 반응 조건은 상승된 온도에서 THF 와 같은 적당한 용매의 존재하에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)의 사용을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
반응식 B
Figure 112006007451423-pct00010
반응식 B와 관련하여, 시판 4-벤질옥시페놀, A1,은 디할로알칸, 바람직하게는 1,2-디브로모에탄 및 1,3-디브로모프로판, B1, 두개 모두 시판됨,과 같은 디브로모알칸으로 상승된 온도가 바람직하지만 넓은 온도 범위하에서 (Zhou , Z. -L. et al., J. Med. Chem. 1999, 42:2993-3000) 알킬화된다. 반응은 이로 제한되는 것은 아니나 O-알킬화를 촉진시킨다고 알려진 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같은 무기 염기의 존재하에 수행된다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 B2의 화합물을 위에서 기술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위하에서 아민, B3,로 처리한다. 적당한 용매는 CH3CN, CH2Cl2 및 DMF를 포함한다. 구조식 A3의 얻은 생성물을 구조식 A6의 화합물로 추가 전환하는 것은 반응식 A에 기재되어 있다.
반응식 C
Figure 112006007451423-pct00011
반응식 C와 관련하여, 구조식 B2의 화합물의 벤질 그룹은 당업자에게 잘 알려진 촉매 수소화 조건을 이용하여 제거될 수 있다 (위에서 인용된 Greene et. al.). 적당한 촉매는 THF 및 THF/에탄올 혼합물과 같은 용매 내의 Pd/C를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 이런 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. B2 상에서 벤질 그룹의 제거는 전달-수소화(transfer-hydrogenation) 조건을 이용하는 일부 구체예에서 적당한 용매 및 온도를 이용하여 수행될 수 있다. 일반 구조식 C1의 화합물을 상승 온도가 바람직한 넓은 온도 범위하에서 위헤서 기술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 구조식 B3의 아민으로 처리한다. 적당한 용매는 CH3CN, CH2Cl2 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 얻은 생성물, A4,의 화합물 A6로의 추가 전환은 반응식 A에 기재되어 있다.
반응식 D
Figure 112006007451423-pct00012
반응식 D와 관련하여, 구조식 A6의 화합물은 또한 C1을 상승 온도가 바람직한 넓은 온도 범위하에서 위헤서 기술한 적당한 무기 염기의 존재하에 X = S 및 O 인 방향족 비사이클릭 화합물, A5, 로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적당한 용매는 DMF, CH3CN 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 D1의 화합물의 구조식 A6의 화합물로의 전환은 구조식 B3의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이런 반응은 상승된 온도가 바람직한 넓은 범위의 온도하에서 위에서 정의한 적당한 아민 염기 또는 이로 한정되는 것은 아니나 위에서 기술한 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같은 무기 염기의 존재 또는 부존재하에 수행될 수 있다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
X가 NR5이면, R5는 적당한 실리콘-기초 보호기이고 합성은 위에서 기재한 바에 따른다. 합성 순서의 마지막에서 실리콘-기초 보호기의 제거는 (위에서 인용한Greene et. al.)와 같은 문헌에 기재된 조건을 이용하여 보다 구체화된다.
반응식 E
Figure 112006007451423-pct00013
반응식 E와 관련하여, 위에서 정의된 적당한 무기 염기의 존재하에 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 구조식 E1의 화합물을 X가 S 또는 O인 방향족 비사이클릭 화합물, A5, 로 처리한다. 적당한 용매는 DMF, CH3CN 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 E2의 화합물은 이로 제한되는 것은 아니나 상승된 온도에서 PBr3의 사용을 포함하는 전형적인 브롬화 조건을 이용하여 구조식 E3의 화합물로 전환될 수 있다. 적당한 용매는 벤젠을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 E2의 화합물은 또한 당업자에게 잘 알려진 표준 설포닐화 조건을 이용하여 구조식 E4의 화합물로 전환될 수 있다. 이들은 토실레이트를 제조하기 위해 반응식에 기재된 바와 같이 실온에서 CH2Cl2 내의 아민 염기의 존재하에 TsCl의 사용을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 화합물 구조식 E3의 화합물로부터 구조식 E5의 화합물로의 전환은 구조식 B3의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이런 반응은 상승된 온도가 바람직한 넓은 범위의 온도하에서 위에서 기재한 적당한 아민 염기 또는 이로 한정되는 것은 아니나 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같은 무기 염기의 존재 또는 부존재하에 수행될 수 있다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 화합물 of 구조식 E4의 화합물은 구조식 B3의 화합물로 처리함으로써 구조식 E5의 화합물로 전환될 수 있다. 이런 반응은 넓은 온도 범위에서 상술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 수행될 수 있다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
X가 NR5이면, R5가 적당한 실리콘-기초 보호기이고 합성은 위에서 기재한 것에 따른다. 합성 순서의 마지막에서 실리콘-기초 보호기의 제거는 Greene et. al. (위에서 인용됨)과 같은 문헌에 기재된 조건을 이용하여 보다 구체화된다.
반응식 F
Figure 112006007451423-pct00014
반응식 F와 관련하여, 시판 4-(2-하이드록시-에틸)-페놀 및 4-(2-하이드록시-프로필)-페놀은 전형적인 브롬환 또는 염소화 조건을 이용하여 HAL이 염소 또는 브롬인 대응 알킬 할라이드 F1, 로 전환될 수 있다. 이런 조건은 상승된 온도에서 48% HBr 용액으로 처리하는 것을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 그 후, 구조식 F1의 얻은 브로모페놀은 넓은 온도 범위에서 상술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 구조식 B3의 아민 으로 처리된다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. F2와 방향족 비사이클릭 환 시스템, A5, 알맞다면 적절하게 보호된, 의 반응은 실온 및 보다 상승된 온도를 포함하는 넓은 온도 범위에서 위에서 정의된 적당한 아민 또는 무기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 적당한 용매는 DMF, CH3CN, 아세톤 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. X가 O 또는 S이면, 보호기는 적용될 수 없다. X가 NR5이면, R5는 SEM (트리메틸실릴에톡시메틸)과 같은 적당한 실리콘 기초 보호기이고, NR5상의 실리콘-기초 보호기는 당업자에게 잘 알려진 조건을 이용하여 수행될 수 있다 (위에서 인용된Greene et. al.). 전형적인 반응 조건은 상승된 온도에서 THF 와 같은 적당한 용매의 존재하에 TBAF의 사용을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
반응식 G
Figure 112006007451423-pct00015
반응식 G와 관련하여, n이 0 또는 2이고 HAL이 브롬 또는 염소인 G1 은 시판되는 물질이며 **로부터 얻을 수 있고, n이 1인 G1은 4-(2-하이드록시-에틸)-페놀 및 벤질 브로마이드로부터 출발하는 표준 알킬화 조건을 이용하여 사용할 수 있다. G1 내의 벤질 그룹은 보호기로 작용한다. 당업자에게 알려진 호환되는 다른 보호기가 이 반응에 사용될 수 있다. 일반 구조식 G2를 가지는 화합물은 넓은 온도 범위하에서 상술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 일반 구조식 B3의 아민으로 처리하여 얻을 수 있다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 벤질 그룹의 제거는 당업자에게 잘 알려진 촉매 수소화 조건을 이용하여 수행될 수 있다(위에서 인용된Greene et. al.). 적당한 촉매는 에틸 아세테이트, 알코올 및 그의 혼합물과 같은 용매 내의 챠콜 팔라듐(Pd/C)을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 알코올의 예는 CH3OH, 에탄올, i-PrOH을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 이런 방법은 전형적으로 실온에서 수행된다. G2상의 벤질 그룹 제거는 적당한 온도에서 전달 수소화 조건(transfer hydrogenation conditions)을 이용함으로써 일부 구체예에서 수행될 수 있다. 얻은 생성물, F2,로부터 최종 목적 화합물인 F3로의 추가적인 전환은 반응식 F에 자세하게 기재되어 있다.
반응식 H
Figure 112006007451423-pct00016
반응식 H와 관련하여, 시판 4-벤질옥시페놀, A1,은 에피클로로히드린, H1으로 처리되고, 양 물질은 시판된다. 반응은 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 이로 제한되는 것은 아니나 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같은 무기 염기의 존재하에 수행된다. 적당한 용매는 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 H2의 화합물로부터 구조식 H3의 화합물로의 전환은 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 상술한 적당한 아민 염기 또는 이로 한정되는 것은 아니나 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같은 무기 염기의 존재 또는 부재하에 일반 구조식 B3의 아민으로 처리하여 수행될 수 있다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. H3 상의 벤질 그룹의 제거는 당업자에게 잘 알려진 촉매 수소화 조건을 이용하여 수행될 수 있다(위에서 인용된Greene et. al.). 적당한 촉매는 에틸 아세테이트, 알코올 및 그의 혼합물과 같은 용매 내의 Pd/C를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 알코올의 예는 CH3OH, 에탄올, i-PrOH을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 이런 방법은 전형적으로 실온에서 수행된다. B2상의 벤질 그룹 제거는 적당한 용매 및 온도에서 전달 수소화 조건(transfer hydrogenation conditions)을 이용함으로써 일부 구체예에서 수행될 수 있다. 구조식 H4의 화합물로부터 최종 목적 화합물 H5로의 전환은 낮은 온도가 바람직한 넓은 온도 범위하에서 위에서 정의된 적당한 무기 염기의 존재하에 X가 O인 방향족 비사이클릭 환 시스템, A5,로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는 아세톤을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
X가 NR5이면, R5는 적당한 실리콘-기초 보호기이고 합성은 위에서 기재한 바에 따른다. 합성 순서의 마지막에서 실리콘-기초 보호기의 제거는 (위에서 인용한Greene et. al.)와 같은 문헌에 기재된 조건을 이용하여 보다 구체화된다.
반응식 I
Figure 112006007451423-pct00017
반응식 I와 관련하여, 타입 15의 화합물은 시판 4-하이드록시페닐 아세트산을 X가 S인 경우에 2-아미노티오페놀과 함께 가열함으로써 제조될 수 있다. X가 O인 경우, 2-아미노페놀이 사용된다. 2개의 출발물질을 용매의 부재하에 가열하고, 얻은 페놀, 13,을 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 디할로알칸, 바람직하게는 1,2-디브로모에탄 및 1,3-디브로모프로판, B1,(두 화합물 모두 시판됨)과 같은 디브로모알칸으로 처리한다 (위에서 인용된 Zhou, Z. -L. et al.). 반응은 이로 한정되는 것은 아니나 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물과 같이 O-알킬화를 촉진한다고 알려진 무기 염기의 존재하에 수행된다. 적당한 용매는 CH3CN 및 DMF를 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 구조식 14의 화합물을 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 상술한 적당한 아민 염기의 존재 또는 부재하에 아민, B3,으로 처리한다. 적당한 용매는 CH3CN, CH2Cl2 및 DMF를 포함한다.
반응식 J
Figure 112006007451423-pct00018
반응식 J와 관련하여, 구조식 J1의 화합물은 보다 고도로 기능화된 목적 화합물을 제공하기 위해 청구범위의 한계 내에서 추가로 일레버레이션(elaborated) 될 수 있다. 예를 들어, 당업자에게 잘 알려진 방법을 이용한 가수분해는 LiOH, KOH 또는 NaOH의 수용액, 또는 HCl 또는 CH3CO2H의 수용액, 또는 (CH3)3SiOK의 사용에 제한되지 않는다. 추가로, 당업자는 어떤 화합물은 다른 방법에 의해 보다 유리하게 제조될 수 있다는 것과, 소망하는 화합물의 염이 초기에 형성될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 구조식 J2의 화합물은 이로 제한되지는 않지만 (COCl2)2를 이용하여 중간체인 산 염화물로 전환시키고, 이를 구조식 B3의 아민에 노출시키는 것을 포함하는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 추가로 변형되어 아미드를 제공할 수 있다. 별도로, 이로 제한되는 것은 아니나 1,(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 (EDCI), HOBT와 같은 첨가제와 함께 또는 첨가제 없이, 및 구조식 B3의 아민의 사용을 포함하는 표준 아미드 결합-형성 조건이 사용될 수 있다. 구조식 J4의 화합물은 이로 제한되는 것은 아니나 구조식 B3의 아민 및 CH2Cl2, ClCH2CH2Cl 또는 CF3CH2OH와 같은 적절한 용매 내의 NaBH(OAc)3 의 사용을 포함하는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 이용하여 환원성 아민화에 의해 추가로 변형될 수 있다.
반응식 K
Figure 112006007451423-pct00019
반응식 K와 관련하여, 시판 3-플루오로-4-하이드록시-벤조산, K1,은 구조식 B3의 아민과 함께 이로 제한되는 것은 아니나 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 (DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-1-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 및 그의 혼합물과 같은 당업자에게 잘 알려진 표준 펩티드 커플링 조건을 이용하여 아미드 K2로 전환된다. 적당한 용매는 CH2Cl2 및 THF을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 얻은 구조식 K2의 아미드는 이로 제한되는 것은 아니나 THF와 같은 적절한 용매 내의 이로 제한되는 것은 아니나 리튬 알루미늄 하이드리드를 포함하는 당업자에게 잘 알려진 환원 조건 하에서 화학식 K3의 아민으로 환원된다. 벤질 아민 K3으로부터 최종 목적 화합물, K4,로의 전환은 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 적당한 무기 염기의 존재 하에 X가 S 또는 O인 방향족 비사이클릭 환 시스템, A5,으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적당한 무기 염기는 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 적당한 용매는 아세톤 및 CH3CN을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다.
X가 NR5이면, R5는 적당한 실리콘-기초 보호기이고 합성은 위에서 기재한 바에 따른다. 합성 순서의 마지막에서 실리콘-기초 보호기의 제거는 (위에서 인용한Greene et. al.)와 같은 문헌에 기재된 조건을 이용하여 보다 구체화된다.
반응식 L
Figure 112006007451423-pct00020
반응식 L과 관련하여, n이 0인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 구체예가 기재되어 있다. 출발물질 L1, 4-하이드록시벤즈알데하이드,은 상승된 온도가 바람직한 넓은 온도 범위 하에서 적당한 무기 염기의 존재 하에 X가 S 또는 O인 방향족 비사이클릭 환 시스템, A5,으로 처리함으로써 화학식 L2의 에테르로 전환된다. 적당한 무기 염기는 K2CO3, Cs2CO3 및 그의 혼합물을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. 적당한 용매는 아세톤 및 CH3CN을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아니다. X가 NR5이면, R5가 적당한 실리콘-기초 보호기이고 합성은 위에서 기재한 것에 따른다. 합성 순서의 마지막에서 실리콘-기초 보호기의 제거는 Greene et. al. (위에서 인용됨)과 같은 문헌에 기재된 조건을 이용하여 보다 구체화된다. 화학식 L2의 알데하이드는 화학식 B3의 아민과 함께 환원성 아민화 조건 하에서 화학식 L3의 아민으로 전환된다. 적당한 환원제는 아세트산 또는 ZnCl2과 같은 활성화제를 첨가하거나 첨가하지 않은 Na(OAc)3BH 및 NaCNBH3,를 포함한다. 적당한 용매는 THF 및 메탄올을 포함하고, 반응 온도는 0 ℃ 내지 70 ℃의 범위일 수 있다. 바람직한 반응 조건은 실온에서 THF 내의 Na(OAc)3BH이다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 및 아미드는 약제학적 화학자에게 명백한 본 발명에 따른 화합물 염, 에스테르, 및 아미드 형태를 나타낸다, 즉, 비독성이고 본 발명에 따른 화합물의 약동학적 성질에 바람직한 영향을 주는 것이다. 바람직한 약동학적 성질을 가지는 화합물은 약제학적 화학자에게 자명하다, 즉, 비독성이고 충분한 팰러터빌리티(palatability), 흡수, 분포, 대사 및 분비를 제공하는 약동학적 성질을 가지는 것이다. 선택에 있어서 또한 중요한 , 사실상 보다 실제적인, 다른 인자는 원료 물질의 비용, 결정화의 용이성, 수율, 안정성, 흡습성 및 얻은 벌크(bulk) 약물의 흐름성이다.
추가로, 카복실레이트의 허용되는 염은 소디움, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다. 적당한 양이온 염의 예는 하이드로브로믹, 하이드로아이오딕, 하이드로클로릭, 퍼클로릭, 설푸릭, 말레익, 푸마릭, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 벤조익, 만델릭, 메탄설포닉, 하이드로에탄설포닉, 벤젠설포닉, 옥살릭, 팔미틱, 2-나프탈렌설포닉, p-톨루엔설포닉, 사이클로헥산설파믹 및 사카릭을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염을 제조하는데 사용될 수 있는 산 및 염기의 보다 광범위한 예는 다음을 포함한다: 아세트산, 2,2-디클로로액트산(actic acid), 아세틸화된 아미노 산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설푸르산, 에탄-±1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산(gentisic acid), 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, a-옥소-글루타르산, 글리콜산, 힙푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트르산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바크산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산과 같은 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네트아민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연과 같은 염기. 예를 들어, S.M. Berge, et al., Pharmacetuical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19를 참조, 이것은 여기에 참고로 포함되어 있다.
적당한 에스테르의 예는 하나 이상의 카복실 치환체가 p-메톡시벤질옥시카보닐, 2,4,6-트리메틸벤질옥시카보닐, 9-안트릴옥시카보닐, CH3SCH2COO-, 테트라하이드로fur-2-일옥시카보닐, 테트라하이드로피란-2-일옥시카보닐, fur-2-일옥시카보닐, 벤조일메톡시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 4-피리딜메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, t-부틸옥시카보닐, t-아밀옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 트리페닐메톡시카보닐, 아다만트일옥시카보닐, 2-벤질옥시페닐옥시카보닐, 4-메틸티오펜일옥시카보닐, 또는 테트라하이드로피란-2-일옥시카보닐로 치환된 에스테르를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 LTA4H 효소 작용과 관계된 질병을 가진 환자(인간 및 다른 포유동물)를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 염증을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물은 (크론병 및 궤양 대장염와 같은) 염증성 창자병 (IBD), 만성 폐쇄 폐병 (COPD), 관절염, 건선, 천식, 낭성 섬유증, 죽상 동맥경화증, 류마티스 관절염, 및 다발경화증과 같은 염증성 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명은 그런 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 LTA4H 효소 활성에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방에 그러한 조성물을 이용하는 방법을 특징으로 한다. 따라서, 또한 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체에 분산된, 을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 그런 조성물에 LTA4H 효소 활성을 저해하기에 충분한 양으로 존재한다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 그런 조성물에 항-염증성 양으로 존재한다.
따라서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 항-염증성 양을 약제학적으로 허용되는 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 또한 여기에 제공된다. 상기 조성물은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 단위 투여량을 포함한다. 바람직한 실시에서, 약제학적 조성물이 단위 투여량으로 적절한 환자 또는 대상에 투여되는 경우에 약제학적 조성물에 포함된 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 약제학적 조성물에 존재하는 화합물의 양으로 LTA4H 효소 활성을 저해할 수 있다.
용어 "단위 투여량(unit dose)" 및 이들의 문법적 균등 형태는 여기에서 인간 환자 및 다른 동물에 대한 단일 투여에 적당한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 바람직한 약동학적 효과를 나타내도록 계산된 활성성분의 예정된 유효한 약동학적 양을 포함한다. 본 발명의 신규한 단위 투여 형태에 대한 상세한 사항은 활성 성분의 성질에 의해 결정되고, 그런 성질 및 그런 활성 성분을 인간 및 다른 동물의 치료 용도로 배합하는 기술에 내재된 한계에 직접 의존하게 된다.
약제학적 조성물은 통상의 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 적당한 단위 투약 형태의 예는 정제, 캡슐, 알약, 분말 패킷(packet), 과립, 웨이퍼(wafers) 등, 어느 단위 투약 형태의 분리된 다수(segregated multiples) 및 유체 용액, 및 현탁액이다. 경우 투약 형태는 엑릭시르, 시럽, 캡슐 정제 등 일 수 있다. 고형 담체의 예는 락토오스, 스타치, 글루코오스, 메틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등, 트래거캔스 고무 및 메틸셀룰로오스 USP와 같은 농후제, 미세 분쇄된 SiO2, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 알약 또는 정제의 제조에 통상적으로 사용되는 물질을 포함한다. 전형적인 유체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 모든 부형제는 필요에 따라 투약 형태 제조분야에서 보통의 지식을 가진 자에게 알려진 통상의 기술에 의해 불활성 희석제 (예를 들어, 소디움 및 칼슘 카보네이트, 소디움 및 칼슘 포스페이트, 및 락토오스), 붕해제 (예를 들어, 콘스타치 및 알긴산), 희석제, 과립화제, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 탈크), 바인더 (예를 들어, 스타치 및 젤라틴), 농후제 (예를 들어, 파라핀, 왁스, 및 페트롤라툼), 향미제, 착색제, 보존제 등과 혼합될 수 있다. 코팅이 존재할 수 있고 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다. 경구 사용을 위한 캡슐은 활성 성분이 고형 희석제와 혼합된 하드 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 피넛 오일, 유동 파라핀, 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합된 소프트 젤라틴 캡슐을 포함한다.
비경구 투약 형태는 물 또는 다른 멸균 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 근육내, 복막내, 피하 및 정맥내 사용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수성 용액 또는 현탁액 내에 제공된다. 적당한 수성 매개체(vehicle)는 링겔 용액 및 등장성 식염수를 포함한다. 수성 현탁액은 셀룰로오스 유도체, 소디움 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 및 트래거캔스 고무, 및 레시틴과 같은 습윤제와 같은 현탁제를 포함할 수 있다. 수성 현탁액을 위한 적당한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
생리학적으로 허용되는 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 유체 담체의 예는 용액이고 본 발명에 따른 화합물은 용액, 에멀젼, 및 분산물을 형성한다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같이 호환되는 항산화제는 감미제와 같이 고체 및 유체 조성물 내에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 에멀젼 조성물에 전형적으로 사용되는 적당한 유화제를 포함한다. 이런 유화제는 H.P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, 및 in Handbook of Pharmacetutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 및 Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK과 같은 표준 문헌에 기재되어 있고, 이들은 참고로서 여기에 포함되어 있다. 또한, 겔화제가 본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있다. 카보머(carbomers)와 같은 폴리아크릴산 유도체는 겔화제의 예이고 보다 구체적으로, 다양한 타입의 카보폴(carbopol)이 전형적으로 약 0.2% ~ 약 2%의 양으로 사용된다. 현탁액은 크림, 물-프리(free) 연고를 포함하는 연고, 물-인(in)-오일 에멀젼, 오일-인(in)-물 에멀젼, 에멀젼 겔, 또는 겔로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 또는 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 직장, 및 국소 투여, 및 흡입을 포함하는 비경구 루트에 의해 투여될 수 있다는 것이 예상된다. 경구 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 일반적으로 정제 또는 캡슐 형태, 또는 용액 또는 현탁액으로 제공된다.
"치료학적으로 유효한 양(Therapeutically effective amount)"또는 "유효한 양(effective amount)" 및 문법적으로 관련된 용어는 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 탐구되는 생물학적 또는 의학 반응을 대상에서 유발하는 활성 화합물 또는 약제학적 물질의 양을 의미하고, 상기 반응은 치료할 질병 또는 장애의 증상 완화를 포함한다. "대상" 또는 "환자"는 관련 질병 또는 상태와 관련하여 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 필요한 인간 및 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 비-인간 영장류)과 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자 또는 대상은 인간이다.
본 발명에 따른 화합물은 유효 투여량은 통상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 어느 특정 환자에 대해 필요한 특정 투여 수준은 상태의 중증도, 투여 경로, 및 환자의 체중을 포함하는 수많은 인자에 의존하게 될 것이다.
일반적으로, (단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여되든지 간에) 일일 투여량은 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg/일, 보다 일반적으로는 약 1 mg 내지 약 500 mg/일, 및 가장 일반적으로는 약 10 mg 내지 약 200 mg/일의 범위 내에 있을 것으로 예상된다. 단위 체중당 투여량으로 표현하면, 전형적인 투여량은 약 0.0001 mg/kg 및 약 15 mg/kg의 사이, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 및 약 7 mg/kg의 사이, 및 가장 바람직하게는 약 0.15 mg/kg 및 2.5 mg/kg의 사이에 있을 것으로 예상된다.
예상된 경구 투여량은 1-4의 분리된 투여량으로 투여되는 약 0.01 내지 500 mg/kg, 일일(daily), 보다 구체적으로는 약 0.05 내지 약 100 mg/kg을 포함한다. 본 발명에 따른 일부 화합물은 약 0.05 내지 약 50 mg/kg/일의 범위에서 경구 투약될 수 있고, 다른 것은 0.05 내지 약 20 mg/kg/일의 범위로 투약될 수 있다. 주입 투여량은 약제학적 담체와 혼합되어 수분 내지 수일의 기간 동안 약 1.0 내지 약 1.0 x 104 ㎍/(kg.분)의 저해제 범위일 수 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 매개체(vehicle)에 대해 약 0.1 내지 약 10%의 약물 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다.
또한, 염증성 상태를 보이거나 이에 대해 감수성을 가지는 환자에서 염증을 치료하는 방법이 제공된다. 또한, LTA4H-매개 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 약제학적으로 허용되는 담체에 분산된 본 발명에 따른 화합물의 적어도 하나인 활성 성분의 단위 투여량을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
보다 요약된 설명을 제공하기 위해, 여기에 기재된 일부의 정량적인 표현은 용어 "약"이 사용되지 않았다. 용어 "약"의 명시적 사용과 관계없이, 여기에 기재된 모든 수량은 주어진 정확한 값을 의미하고, 또한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 따른 근차시를 포함하는 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 유추할 수 있는 주어진 값에 대한 근사치를 의미한다. 수율이 퍼센트로 주어진 경우에, 수율은 특정 화학량론 조건하에서 얻을 수 있는 동일 물질의 최대량에 대한 실제 물질의 질량을 나타낸다. 퍼센트로 주어진 농도는 다르게 지시되지 않는 한 중량부를 나타낸다.
본 발명을 설명하기 위하여, 다음의 실시예가 포함되었다. 이 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 이들은 단지 본 발명을 실시하기 위한 방법을 제안할 뿐이다. 당업자는 그들에게 자명하며 본 발명을 실시할 수 있는 다른 방법을 발견할 수 있을 것이다. 그러나, 그런 방법은 본 발명의 범위내에 속한다.
일반적인 실험 방법:
NMR 스펙트라는 Bruker 모델 DPX400 (400 MHz) 또는 DPX500 (500 MHz) 스펙트로미터에서 얻었다. 1H NMR 데이터 포맷은 다음과 같다: ppm 단위의 테트라메 틸실란 레퍼런스의 다운 필드로의 화학적 이동 (다중도(multiplicity), Hz 단위의 커플링 상수 J, 적분).
질량 스펙트라는 나타낸 바와 같이 포지티브 또는 네가티브 모드에서 일렉트로스프레이 이온화(ESI)를 이용하여 Agilent series 1100 MSD에서 얻었다. 분자 화학식에 대한 "계산된 질량"은 화합물의 모노아이소토픽 질량이다.
역상 HPLC 잔류 시간(retention)은 분으로 기록되었고, 사용한 방법 및 조건은 다음과 같다.
기구: Gilson 215
용매: CH3CN (0.05% 트리플루오로아세트산, TFA)/H2O (0.05% TFA)
유속: 25 mL/분
구배: 0 분에서 10% CH3CN; 20 분 99% CH3CN이 되게 선형 증가;
컬럼: YMC-Pack ODS-A AA 12505-1530WT SH-362-5
(S-5 um, 12 nM, 150x30 mm)
온도: 25 ℃
파장: 220 및 254 nM에서 이중 검출
플레쉬 컬럼 크로마토그래피는 다음의 시판 프리펙킹(prepacked) 컬럼 중 하나를 사용하여 ISCO Foxy 200 또는 ISCO OPTIX 10X 시스템으로 수행하였다: Biotage 40S (SiO2 40 g), Biotage 40M (SiO2 90 g), Biotage 40L (SiO2 120 g), Biotage 65M (SiO2 300 g) 또는 ISCO Redisep (SiO2, 10 g, 12 g, 35 g, 40 g, 또는 120 g).
실시예 1
Figure 112006007451423-pct00021
2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸 브로마이드.
CH3CN (600 mL) 내의 4-벤질옥시페놀 (72 g, 359.6 mmol)의 교반 용액에 디브로모에탄 (155 mL, 1.80 mol) 및 K2CO3 (105 g, 759.9 mmol)을 첨가하였다. 이 갈색 현탁액을 가열시켜 환류하고 96 시간 교반하였다. 얻은 현탁액을 실온으로 냉각하고, 아세톤 (250 mL)으로 희석하여, 규조토로 여과한 후 추가의 아세톤으로 헹구었다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH3OH (500 mL)에 용해시키고, 용액을 2 시간 교반하였다. 표제 화합물을 여과에 의해 얻고 공기건조시켜 70 g (228 mmol, 63% 수율)을 황갈색 고체로 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00022
실시예 2
Figure 112006007451423-pct00023
1-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로필]-브로마이드.
CH3CN (125　mL)내의 4-벤질옥시페놀 (25 g, 124.9 mmol)의 교반 용액에 디브로모프로판 (63 mL, 624 mmol) 및 K2CO3 (34.5 g, 250 mmol)을 첨가하였다. 이 갈색 현탁액을 가열하여 환류시키고 66 시간 교반하였다. 그 후, 현탁액을 실온으로 냉각시키고 규조토 패드로 두번 여과하였다. 패드를 CH3CN로 헹구고, 모은 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻은 오일을 SiO2 (300 g; 33% CH2Cl2/헥산)로 정제하여 35.4 g (110 mmol, 88% 수율)의 갈색 고체를 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00024
실시예 3
Figure 112006007451423-pct00025
4-(2-브로모-에톡시)-페놀.
2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸 브로마이드 (실시예 1; 70 g, 227 mmol)를 THF (500 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 7 g)을 에탄올 (50 mL) 내의 현탁액으로 첨가하였다. 얻은 현탁액을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 위치시키고 하룻밤 진탕하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 48.5 g (224 mmol, 99% 수율)의 황갈색 고 체를 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00026
실시예 4
Figure 112006007451423-pct00027
4-(3-브로모-프로폭시)-페놀.
[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로필]-브로마이드 (10 g, 31.1 mmol)를THF (100 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 10% 챠콜 팔라듐을 (1 g) THF (20 mL) 내의 현탁액으로 첨가하였다. 얻은 현탁액을40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 위치시키고 하룻밤 진탕하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 7 g (30.5 mmol, 98% 수율)의 황갈색 고체 를 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00028
실시예 5
Figure 112006007451423-pct00029
4-(2-브로모-에틸)-페놀.
4-(2-하이드록시-에틸)-페놀 (50 g, 362 mmol)을 48 wt % HBr (250 mL)에 용해시켰다. 이 옅은 황색 용액을 80 ℃로 가열하고 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 건 조, 여과, 및 감압하에 농축시켜 72 g (100% 조 yield)의 황갈색 고체를 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00030
실시예 6
Figure 112006007451423-pct00031
4-(3-브로모-프로필)-페놀.
48 wt % HBr (265 mL) 내의 4-(3-하이드록시-프로필)-페놀 (52.7 g, 346.3 mmol)의 혼합물 80 ℃에서 20 시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2 (500 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4) 및 감압하에 농축시켜 소망하는 생성물을 베이지색 고체 (69 g, 92% 수율)로 얻었다. TLC (SiO2, CH2Cl2): Rf = 0.37.
Figure 112006007451423-pct00032
실시예 7
Figure 112006007451423-pct00033
2-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸.
5 ℃ 의 DMF (275 mL) 내의 소디움 하이드리드 (6.2 g, 245 mmol) 현탁액에 2-클로로벤즈이미다졸 (37 g, 243 mmol)을 혼합물의 내부 온도를 10 ℃ 밑으로 유지하면서 솔리드-부가 깔대기(solid-addition funnel)로 30 분간 첨가하였다. 추가의 25 mL의 DMF를 첨가하고, 아이스 베스를 제거하였다. 2 시간 후에, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEM-Cl)를 5 분간 적가하였다. 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 혼합물에 H2O (500 mL) 및 에틸 아세테이트 (750 mL)를 첨가하였다. 유기층을 추가의 H2O (500 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 65.8 g (96% 수율)의 소망하는 생성물을 투명한 금색 오일로 얻었고, 이를 정치시켜 고형화하여 베이지색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.64. MS (ESI): C13H19ClN2OSi에 대한 원소분석, 282.10; m/z 실측치, 283.1.
Figure 112006007451423-pct00034
실시예 8
Figure 112006007451423-pct00035
2-클로로-1-메틸-1H-벤조이미다졸.
디메틸 설페이트 (11.0 mL, 116 mmol)를 2.5 M NaOH (70 mL, 175 mmol)내의 2-클로로벤즈이미다졸 (10.6 g, 70 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 23 ℃로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체 생성물을 H2O (6 x 50 mL)로 세척 및 진공 건조하여 옅은 갈색 고체 (9.4 g, 81% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C8H7ClN2에 대한 원소분석, 166.03; m/z 실측치, 167.0 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00036
실시예 9
Figure 112006007451423-pct00037
2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
CH3CN 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 8.7 g, 40.1 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (12 mL, 92 mmol)의 용액을 미세 분말화된 Cs2CO3 (26 g, 80 mmol)로 처리하고, 얻은 혼합물을 23 ℃로 30 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 고체를 SiO2 (100 g; 0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 6.7 g (47% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C15H12BrNO2S에 대한 원소분석, 348.98; m/z 실측치, 350.0 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00038
실시예 10
Figure 112006007451423-pct00039
2-[4-(2-브로모-에틸)-페녹시]-벤조티아졸.
A. 2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에탄올. CH3CN 내의 4-하이드록시페네틸 알코올 (867 mg, 6.3 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 0.82 mL, 6.3 mmol)의 용액을 미세 분말화된 Cs2CO3 (4.1 g, 12.5 mmol)로 처리하고, 얻은 현탁액을40 시간 70 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 조 오일로 농축하여, SiO2 (40 g; 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 940 mg (55% 수율)의 투명한 오일을 얻었다. MS (ESI): C15H13NO2S에 대한 원소분석, 271.07; m/z 실측 치, 272.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00040
B. 2-[4-(2- 브로모 -에틸)- 페녹시 ]- 벤조티아졸 . 벤젠 (3 mL) 내의 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에탄올 (174 mg, 0.64 mmol) 용액을 PBr3 (0.060 mL, 0.64 mmol)로 처리하고, 얻은 현탁액을 70 ℃로 90 분 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하였다. 이 용액을 H2O (10mL) 이후에 브린 (10 mL)으로 세척, 건조, 및 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 (12 g; 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 120 mg의 옅은 황색 오일을 얻었다. MS (ESI): C15H12BrNOS에 대한 원소분석, 332.98; m/z 실측치, 335.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00041
실시예 11
Figure 112006007451423-pct00042
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸.
A. 1-[2-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘. DMF (175 mL)내의 4-(벤질옥시)페놀 (24.6 g, 123 mmol) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 하이드로클로라이드 (20.6 g, 112 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (25　g,181 mmol) 및 Cs2CO3 (40 g, 123 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 혼합물에 H2O (300 mL) 및 CH2Cl2을 첨가하였다. 유기층을 10% NaOH 이후에 브린으로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 33 g의 투명하고 짙은 보라색의 용액을 얻었다. 용액을 SiO2 (300 g; 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 23.4 g (67% 수율)의 옅은 황색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 50% 헥산/에틸 아세테이트): Rf = 0.11. MS (ESI): C20H25NO2에 대한 원소분석, 311.19; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00043
B. 4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )-페놀. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (400　mL)내의 1-[2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸]-피페리딘 (15.0 g, 48.2 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 9.4 g (88% 수율)의 소망하는 생성물을 옅은 회색 고체로 얻었다. TLC (SiO2, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.16. MS (ESI): C13H19NO2에 대한 원소분석, 221.14; m/z 실측치, 222.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00044
C. 2-[4-(2-피페리딘-1-일- 에톡시 )- 페녹시 ] 벤조옥사졸 . 5　℃ 의 아세톤 (20 mL) 내의 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페놀 (1.5 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (1.0 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물에 2-클로로-벤조옥사졸 (0.5 mL, 4.4 mmol)을 5 ℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 하룻밤 실온으로 가온시켰다. 20 시간 후에 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었고, SiO2 (35 g; 50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하였다. 소망하는 분획을 모으고 감압하에 농축시켜 1.2 g (80% 수율)의 소망하는 생성물을 백색 고체로 얻었다. TLC (SiO2, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.18. MS (ESI): C20H22N2O3에 대한 원소분석, 338.16; m/z 실측치, 339.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00045
실시예 12
Figure 112006007451423-pct00046
{2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민.
A. [2-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-에틸]- 디에틸 -아민. DMF (400 mL) 내의 4-(벤질옥시)페놀 (51 g, 255 mmol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 하이드로클로라이드 (41.6 g, 242 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (37 g, 268 mmol) 및 Cs2CO3 (87 g, 267 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17 일간 교반하였다. 혼합물에 H2O (600 mL) 및 CH2Cl2를 첨가하였다. 유기층을 H2O로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압하 에 농축시켜 33 g의 투명하고 짙은 보라색 용액을 얻었고, SiO2 (300 g; 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 황색 오일 (34.5 g, 48% 수율)을 얻었다. TLC (SiO2, 50% 헥산/에틸 아세테이트): Rf = 0.10. MS (ESI): C19H25NO2에 대한 원소분석, 299.19; m/z 실측치, 300.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00047
B. 4-(2- 디에틸아미노 - 에톡시 )-페놀. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (500　mL) 내의 [2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸]-디에틸-아민 (21 g, 70 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 1.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 13.1 g (89% 수율)의 소망하는 생성물을 투명한 갈색 오일로 얻었다. MS (ESI): C12H19NO2에 대한 원소분석, 209.14; m/z 실측치, 210.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00048
C. {2-[4-(6- 클로로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 디에틸 -아민. Cs2CO3 (876 mg, 2.69 mmol)을 함유하는 아세톤 (7　mL) 내의 4-(2-디에틸아미노-에 톡시)-페놀 (500 mg, 2.39 mmol) 용액에 2,6-디클로로벤즈티아졸 (365 mg, 1.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3일간 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었고, SiO2 (35 g; 아세톤)로 정제하여 624 mg (76% 수율)의 소망하는 생성물을 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.23. MS (ESI): C19H21ClN2O2S에 대한 원소분석, 376.10; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00049
실시예 13
Figure 112006007451423-pct00050
(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올.
A. 4-[2-(4- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-페놀. CH3CN (100 mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 7 g, 32.2 mmol), 피페리딘메탄올 (5.2　g, 45.3 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.9 mL, 45.3 mmol)의 용액을 65 ℃로 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가로 48 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 흑색의 반-고체를 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시키고, 용액을 H2O (2 x 50 mL)로 세척하였다. 수층을 10% CH3OH/CH2Cl2 (100 mL)로 역 추출하였다. 유기층을 모아, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 흑색 오일을 얻고, SiO2 (120 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 생성물을 갈색 오일로 얻었다. 디에틸 에테르를 오일에 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (1.9 g, 23% 수율)로 얻었다. TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 5%): Rf = 0.09. MS (ESI): C14H21NO3에 대한 원소분석, 251.15; m/z 실측치, 252.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00051
B. (1-{2-[4- 벤조옥사졸 -2- loxy ]- 페녹시 }에틸)-피페리딘-4-일)-메탄올. 아세톤 (8.0 mL) 내의 4-[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페놀 (0.5 g, 1.98 mmol), 2-클로로-벤조옥사졸 (205 mL, 1.8 mmol) 및 Cs2CO3 (1.35 g, 4.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 규조토로 여과하고, 패드를 CH2Cl2로 세척하였다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 고체를 얻었고, 이를 CH2Cl2 (100　mL)에 용해시켰다. 이 용액을 1 N NaOH (3 x 5 mL) 이후에 H2O (5　mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (424 mg, 64% 수율)로 수득하였다. TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 5%): Rf = 0.17. MS (ESI): C21H24N2O4에 대한 원소분석, 368.17; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00052
실시예 14
Figure 112006007451423-pct00053
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올.
A. 1-[2-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘-4-올. CH3CN (150 mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 9 g, 42 mmol)의 교반 용액에 4-하이드록시피페리딘 (5.3 g, 52.5 mmol)을 첨가한 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.7 g, 52.5 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 하룻밤 실온에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 디에틸 에테르를 얻은 오일에 첨가하고, 혼합물을 45 ℃로 2 분간 가온시켜 백색 침전물을 형성시켰다. 이 현탁액을 실온에서 2　시간 교반한 후, 여과하여 7.9 g (33 mmol, 79% 수율)의 회갈색 고체를 얻었다. MS (ESI): C13H19NO3에 대한 원소분석, 237.14; m/z 실측치, 238.2 [M+H]+1.
Figure 112006007451423-pct00054
B. 1-{2-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-4-올. 아세톤 (10 mL) 내의 1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-올 (500 mg, 2.1 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.4 g, 4.41 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 0 ℃로 냉각하고, 2-클로로-벤조옥사졸 (388 mg, 2.5 mmol, 0.29 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온시킨 후, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 400 mg (1.1 mmol, 54% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C20H22N2O4에 대한 원소분석, 354.16; m/z 실측 치, 355.2 [M+H]+1.
Figure 112006007451423-pct00055
실시예 15
Figure 112006007451423-pct00056
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올.
DMF (10 mL) 내의 1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-올 (실시예 14, step A; 500 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.4 g, 4.41 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (0.33 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 321 mg (0.86 mmol, 69% 수율)의 황갈색 고체를 얻었다. MS (ESI): C20H22N2O3S에 대한 원소분석, 370.14; m/z 실측치, 371.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00057
실시예 16
Figure 112006007451423-pct00058
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디부틸-아민.
A. 4-(2- 디부틸아미노 - 에톡시 )-페놀. CH3CN (150 mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 8.2 g, 37 mmol)의 교반 용액에 디부틸아민 (5.98 g, 46.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.98 g, 46.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 75 ℃에서 교반하였다. 얻은 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을SiO2 (110 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 7.7 g (29 mmol, 78% 수율)의 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI): C16H27NO2에 대한 원소분석, 265.2; m/z 실측치, 266.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00059
B. {2-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 디부틸 -아민. 아세톤 (9.4 mL) 내의 4-(2-디부틸아미노-에톡시)-페놀 (500 mg, 1.9 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.3 g, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 2-클로로-벤조옥사졸 (346 mg, 2.2 mmol, 0.26 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 180 mg (0.47 mmol, 25% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C23H30N2O3에 대한 원소분석, 382.23; m/z 실측치, 383.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00060
실시예 17
Figure 112006007451423-pct00061
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
A. 1-[2-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. CH3CN (200 mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 5 g, 23.1 mmol)의 교반 용액에 에틸 이소니페코테이트 (5.3 mL, 34.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 84 ℃로 가열하고 16 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켜 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (300 g; 0-25% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (6.3 g, 93% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C16H23NO4에 대한 원소분석, 293.16; m/z 실측치, 294.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00062
B. 1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. CH3CN (34 mL) 내의 1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (2.5 g, 6.8 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (5 g, 14.3 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (1.26 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃로 3 시간 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (40 g; 0-25% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (2.94 g, 100% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C23H26N2O4S에 대한 원소분석, 426.16; m/z 실측치, 427.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00063
실시예 18
Figure 112006007451423-pct00064
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 포타슘 염.
THF (2.5 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (실시예 17; 235 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 포타슘 트리메틸 실라노에이트 (282 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 H2O에 용해시키고, 용액을 1 M HCl로 pH 9이 되게 처리하였다. 얻은 용액을 1:3 이소프로필 알코올/클로로포름 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 감압하에 농축시켜 황갈색 고체를 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 연마하였다. 현탁액을 여과하여 황갈색 고체 (140 mg, 64% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C21H22N2O4S.(유리 산)에 대한 원소분석, 398.13; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00065
실시예 19
Figure 112006007451423-pct00066
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온.
CHCl3 (2 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (실시예 18; 100 mg, 0.25 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (132 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 고체를 CHCl3 (2 mL)에 재-현탁시키고, 피롤리딘 (100 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 형성된 용액을 1 시간 교반한 후 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하여 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 조 오일을 SiO2 (10 g; 0-100% 아세톤 /CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 생성물을 무색 오일 (71 mg, 63% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C25H29N3O3S에 대한 원소분석, 451.19; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00067
실시예 20
Figure 112006007451423-pct00068
3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르.
1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (HOBT; 1.0 mL, DMF 내의 0.5 M, 0.5 mmol), 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (120 mg, 0.785 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI; 150 m, 0.785 mmol)를 5 분 간격으로 순차적으로 CH2Cl2 (3 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (실시예 18; 210 mg, 0.53 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 이후에 H2O (10 mL)로 세 척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 회백색 반고체를 얻었다. 조 잔류물을 SiO2 (35 g; CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 0-5%)로 정제하여 소망하는 생성물을 백색 고체 (186 mg, 48% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C26H31N3O5S에 대한 원소분석, 497.20; m/z 실측치, 498.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00069
실시예 21
Figure 112006007451423-pct00070
(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올.
A. {1-[2-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘-2-일}-메탄올. CH3CN (100 mL) 내의 2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸 브로마이드 (실시예 1; 7.0 g mg, 22.8 mmol) 및 피페리딘-2-일-메탄올 (3.3 g, 28.7 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (7.1 g, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20　시간 가열 환류 시킨 후 여과하였다. 여 과액을 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻었고, SiO2 (120 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 6.0 g (77% 수율)의 백색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.15. MS (ESI): C21H27NO3에 대한 원소분석, 341.20; m/z 실측치, 342.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00071
B. 4-[2-(2- 하이드록시메틸 -피페리딘-1-일)- 에톡시 ]-페놀. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (75 mL) 내의 {1-[2-(4-벤질옥시-페녹시)-에틸]-피페리딘-2-일}-메탄올 (6.0 g, 17.6 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 614　mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 4.5 g (100% 수율)의 소망하는 생성물을 투명한 무색 오일로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.29. MS (ESI): C14H21NO3에 대한 원소분석, 251.15; m/z 실측치, 252.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00072
C. (1-{2-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올. 아세톤 (10 mL) 내의 4-[2-(2-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페놀 (197 mg, 0.78 mmol), 2-클로로-벤조옥사졸 (116 mL, 1.02 mmol) 및 Cs2CO3 (700 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 규조토로 여과하였다. 패드를 아세톤으로 세척하고, 모은 여과액을 감압하에 농축하여 금색 오일을 얻었다. 오일을 SiO2 (10 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 생성물을 투명한 무색 오일 (202 mg, 70%)로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.17. MS (ESI): C21H24N2O3S에 대한 원소분석, 384.15; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00073
실시예 22
Figure 112006007451423-pct00074
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드.
CH3CN 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9; 200 mg, 0.57 mmol), 이소니페코트아미드 (73 mg, 0.57 mmol) 및 Silicycle？디메틸아민 수지 (800 mg, 1.14 mmol)의 현탁액을 70 ℃로 18 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 수지를 CH3CN로 헹구었다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 조 고체를 얻고, 이를 SiO2 (10 g; CH2Cl2/CH2Cl2 내의 10% [CH3OH 내의 2 M NH3] 0-100%)로 정제하여 142 mg (63% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C21H23N3O3S에 대한 원소분석, 397.15; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00075
실시예 23
Figure 112006007451423-pct00076
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온
CH3CN 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9; 200 mg, 0.57 mmol), 1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (117 mg, 0.57 mmol), 및 Silicycle？디메틸아민 수지 (800 mg, 1.14 mmol)의 현탁액을 70 ℃로 18 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 수지를 CH3CN로 헹구었다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 조 고체를 얻고, 이를 SiO2 (10 g; CH2Cl2/CH2Cl2 내의 10% [CH3OH 내의 2 M NH3] 0-100%)로 정제하여 점착성 회갈색 고체 (142 mg, 63% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C24H27N3O3S에 대한 원소분석, 337.18; m/z 실측치, 348.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00077
실시예 24
Figure 112006007451423-pct00078
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-2-온.
CH3CN (20 mL) 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9; 542 mg, 1.55 mmol) 및 [1,4']비피페리디닐-2-온 하이드로클로라이드 (371 mg, 1.69 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (517 mg, 3.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 가열시켜 환류한 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (10 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 294 mg (42% 수율)의 백색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.15. MS (ESI): C25H29N3O3S에 대한 원소분석, 451.19; m/z 실측치, 452.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00079
실시예 25
Figure 112006007451423-pct00080
8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
CH3CN 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9; 257 mg, 0.73 mmol), 2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드 (153 mg, 0.80 mmol) 및 Silicycle？디메틸아민 수지 (1.7 g, 2.4 mmol)의 현탁액을 80 ℃로 18 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 수지를 CH3CN로 헹구었다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 조 고체를 얻고, 이를 SiO2 (10 g; CH2Cl2/CH2Cl2 내의 10% [CH3OH 내의 2 M NH3] 0-100%)로 정제하여 회갈색 고체 (152 mg, 49% 수율). MS (ESI): C23H25N3O3S에 대한 원소분석, 423.16; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00081
실시예 26
Figure 112006007451423-pct00082
2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페녹시]-벤조티아졸.
A. 1-[3-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-프로필]- 피롤리딘 . 1-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로필]-브로마이드 (실시예 2; 1.50 g, 4.7 mmol)의 혼합물에 CH3CN 내의 피롤리딘 (2.0 mL, 24.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 교반한 후 감압하에 농 축시켜 황색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (35 g; 아세톤)로 정제하여 1.2 g (80% 수율)의 소망하는 생성물을 백색 고체로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.05. MS (ESI): C20H25NO2에 대한 원소분석, 311.19; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00083
B. 4-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )-페놀. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (65　mL) 내의 1-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로필]-피롤리딘 (1.2 g, 3.9 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 206 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 얻은 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 875 mg (100% 수율)의 소망하는 생성물을 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI):에 대한 원소분석 C13H19NO2에 대한 원소분석, 221.14; m/z 실측치, 222.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00084
C. 2-[4-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로폭시 )- 페녹시 ]- 벤조티아졸 . Cs2CO3 (213 mg, 0.65 mmol)을 함유하는 아세톤 (5 mL) 내의 4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페놀 (100 mg, 0.45 mmol)의 교반 용액에 2-클로로벤즈티아졸 (65 mL, 0.50 mmol)을 첨 가하였다. 혼합물을 24 시간 가열하여 환류한 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (10 g; 아세톤)로 정제하여 97 mg (61% 수율)의 소망하는 생성물을 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.02. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.14; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00085
실시예 27
Figure 112006007451423-pct00086
1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올.
A. 1-[3-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-프로필]-4- 페닐 -피페리딘-4-올 하이드로젠 브로마이드. 4-(3-브로모-프로폭시)-페놀 (실시예 4; 3 g, 13 mmol)을 CH3CN (65 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 (6.8　g, 39 mmol)을 첨가하고, 혼합물 실온에서 하룻밤 교반하여, 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 (5 g, 11.9 mmol, 91% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C20H25NO3 (유리 염기)에 대한 원소분석, 327.18; m/z 실측치, 328.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00087
B. 1-{3-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-프로필}-4- 페닐 -피페리딘-4-올. 아세톤 (7 mL) 내의 1-[3-(4-하이드록시-페녹시)-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-올 하이드로젠 브로마이드 (500 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.03 g, 3.15 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 2-클로로-벤조옥사졸 (276 mg, 1.8 mmol, 0.2 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온시킨 후, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 450 mg (1.05 mmol, 70% 수율)의 백색 고체를 얻 었다. MS (ESI): C26H26N2O4에 대한 원소분석, 444.20; m/z 실측치, 445.20 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00088
실시예 28
Figure 112006007451423-pct00089
1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-벤질-피페리딘-4-올.
A. 4-벤질-1-[3-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-프로필]-피페리딘-4-올. 4-벤질-4-하이드록시-피페리딘 (750 mg, 3.9 mmol)을 CH3CN (6 mL) 내의 4-(3-브로모-프로폭시)-페놀 (실시예 4; 300 mg, 1.31 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하여, 백색 침전물을 얻었다. 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (10 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 110 mg (0.32 mmol, 25% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C21H22NO3에 대한 원소 분석, 341.20; m/z 실측치, 342.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00090
B. 1-{3-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-프로필}-4-벤질-피페리딘-4-올. 아세톤 (37 mL) 내의 4-벤질-1-[3-(4-하이드록시-페녹시)-프로필]-피페리딘-4-올 (2.5 g, 7.3 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (4.99 g, 15.3 mmol)를 첨가하였다. 이 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 2-클로로-벤조옥사졸 (1.1 mL, 9.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온하여, 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (110 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 310 mg (0.67 mmol, 9% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C28H30N2O4에 대한 원소분석, 458.2; m/z 실측치, 459.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00091
실시예 29
Figure 112006007451423-pct00092
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸.
A. 4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페놀. CH3CN (100 mL) 내의 4-(2-브로모-에틸)-페놀 (실시예 5; 4.5 g, 22.4 mmol), 피페리딘 (3.3 mL, 33.5 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.8 mL, 33.5 mmol)의 용액을 60 ℃로 18 시간 교반하였다. 얻은 용액을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 희미한 오렌지색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 표제 화합물을 여과로 수집하여 회갈색 고체 (4.6 g, 100% 조 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 5%): Rf = 0.19. MS (ESI): C13H19NO2에 대한 원소분석, 205.15; m/z 실측치, 206.1 M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00093
B. 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)- 페녹시 ]- 벤조옥사졸 . 아세톤 (10 mL) 내의 4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페놀 (0.5 g, 2.43 mmol), 2-클로로-벤조옥사졸 (304 mL, 2.67 mmol) 및 Cs2CO3 (1.8 g, 5.62 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 패드를 CH2Cl2로 세척하였다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (40　g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 소망하는 생성물을 백색 고체 (325 mg, 42% 수율)로 얻었다. TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의2 M NH3 5%): Rf = 0.36. MS (ESI): C20H22N2O2에 대한 원소분석, 322.17; m/z 실측치, 323.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00094
실시예 30
Figure 112006007451423-pct00095
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
A. 4-[2-( 사이클로헥실 -에틸-아미노)-에틸]-페놀. CH3CN (100 mL) 내의 4-(2-브로모-에틸)-페놀 (실시예 5; 4.48 g, 22.3 mmol)의 교반 용액에 사이클로헥실-에틸-아민 (5.0 mL, 33.4 mmol)을 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (7.76 mL, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 60 ℃로 16 시간 교반하여, 현탁액을 얻었다. 현탁액을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하고 건조시켜 백색 고체 (4.8 g, 87% 수율)를 얻었다. MS (ESI): 에 대한 원소분석 C16H25NO에 대한 원소분석, 247.19; m/z 실측치, 248.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00096
B. {2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로헥실 -에틸-아민. DMF (10 mL) 내의 1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-올 (495 mg, 2.0 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (0.33 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80　℃로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 548 mg (72% 수율)의 황갈색 고체를 얻었다. MS (ESI):에 대한 원소분석 C23H28N2OS에 대한 원소분석, 380.19; m/z 실측치, 381.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00097
실시예 31
Figure 112006007451423-pct00098
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 아미드.
CH3CN 내의 2-[4-(2-브로모-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 10; 250 mg, 0.75 mmol), 니페코트아미드 (96 mg, 0.75 mmol) 및 Silicycle？디메틸아민 수지 (1.1 g, 1.50 mmol)의 현탁액을 70 ℃로 18　시간 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 수지를 CH3CN로 세척하였다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 조 고체를 얻고, 이를 SiO2 (10 g; CH2Cl2/CH2Cl2 내의 10% [CH3OH 내의 2 M NH3] 0-100%)로 정제하여 135 mg (47% 수율)의 백색 고체를 얻었다. MS (ESI): C21H23N3O2S에 대 한 원소분석, 381.15; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00099
실시예 32
Figure 112006007451423-pct00100
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온.
A. 톨루엔-4- 설폰산 2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸 에스테르. CH2Cl2 (225 mL) 내의 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에탄올 (실시예 10; 12.25 g, 45.2 mmol)의 교반 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (17.23 g, 90 mmol) 및 TEA (31 mL, 225 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (400 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 200 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 및 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (300　g; CH2Cl2)로 정제하여 황 갈색 고체 (8.8 g, 45% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C22H19N2O4S2에 대한 원소분석, 425.08; m/z 실측치, 426.0 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00101
B. 1-(1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페리딘-4-일)-3- 메틸 -1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온. CH3CN (5 mL) 내의 톨루엔-4-설폰산 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸 에스테르 (400 mg, 0.94 mmol) 교반 용액에 1-메틸-3-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온 (653 mg, 2.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 감압하에 농축시키고 SiO2 (12　g; 50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일 (16 mg, 3.3% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H28N4O2S에 대한 원소분석, 484.19; m/z 실측치, 485.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00102
실시예 33
Figure 112006007451423-pct00103
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르.
A. 1-[2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-에틸]-피페리딘-4- 카복실산 메틸 에스테르. CH3CN (100 mL) 내의 4-(2-브로모-에틸)-페놀 (실시예 5; 5.05 g, 25 mmol)의 교반 용액에 피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (5.07 mL, 37.5 mmol)를 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.7 mL, 50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 16 시간 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. CH2Cl2 (250 mL)를 첨가하고, 얻은 용액을 H2O (2 x 30 mL)로 세척, 건조, 여과, 및 그 후 감압하에 농축시켜 5.2 g (79%)의 황갈색 고체를 얻었다. MS (ESI): C15H21NO3에 대한 원소분석, 263.15; m/z 실측치, 264.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00104
B. 1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 메틸 에스테르. DMF (15 mL) 내의 1-[2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (790 mg, 3.0 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (1.95 g, 6.0 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (0.47 mL, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 1.04　g (87% 수율)의 황갈색 고체를 얻었다. MS (ESI): C22H24N2O3S에 대한 원소분석, 396.15; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00105
실시예 34
Figure 112006007451423-pct00106
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온.
A. 1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 트리플루오로아세트산 염. 3:1 THF/CH3OH (100 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르 (실시예 33; 4.6 g, 11.7 mmol)의 용액에 H2O (25 mL) 내의 수산화리튬 (1.1 g, 46.6 mmol)을 첨가하였다. 이 암황색 용액을 실온에서 16　시간 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체 (3.9 g, 68% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C21H22N2O3S에 대한 원소분석, 382.14; m/z 실측치, 383.4 [M+H]+.
B. (1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-메탄온. CH2Cl2 (15 mL) 및 한 방울의 DMF 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 TFA 염 (300 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (15 mL)에 용해시키고, N-메틸피페리진 (0.2 mL, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하여, H2O, 포화 수성 NaHCO3 이후에 브린으로 세척하고, 건조 (Na2SO4), 및 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (40 g; CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 0-10%)로 정제하여 표제 화합물 (240 mg, 86%)을 얻었다. MS (ESI): C26H32N2O3S에 대한 원소분석, 464.22; m/z 실측치, 465.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00107
실시예 35
Figure 112006007451423-pct00108
{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로헥실-에틸-아민.
A. [3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-프로필]- 사이클로헥실 -에틸-아민. CH3CN (15 mL) 내의 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로필-1-브로마이드 (504 mg, 1.65 mmol) 및 N-에틸사이클로헥실아민 (497 mL, 3.30 mmol)의 용액에 K2CO3 (510 mg, 3.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20　시간 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 여과한 후 감압하에 농축시켜 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (10 g; 50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 484 mg (83% 수율)의 소망하는 생성물을 투명한 무색 오일로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.13. MS (ESI): C24H33NO에 대한 원소분석, 351.26; m/z 실측치, 352.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00109
B. 4-[3-( 사이클로헥실 -에틸-아미노)-프로필]-페놀. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (16 mL) 내의 [3-(4-벤질옥시-페닐)-프로필]-사이클로헥실-에틸-아민 (420 mg, 1.19 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 46　mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 얻은 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 308 mg (99% 수율)의 소망하는 생성물을 금색 오일. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.18. MS (ESI): C17H27NO에 대한 원소분석, 261.21; m/z 실측치, 262.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00110
C. {3-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-프로필}- 사이클로헥실 -에틸-아민. 5 ℃ 의 아세톤 (15 mL) 내의 4-[3-(사이클로헥실-에틸-아미노)-프로필]-페놀 (283 mg, 1.08 mmol) 및 Cs2CO3 (885 mg, 2.72 mmol)의 혼합물에 2-클로로-벤조옥사졸 (155 mL, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온으로 하룻밤 천천히 가온한 후, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (10 g; 아세톤)로 정제하여 333 mg (81% 수율)의 소망하는 생성물을 금색 오일로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.12. MS (ESI): C24H30N2O2에 대한 원소분석, 378.23; m/z 실측치, 379.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00111
실시예 36
Figure 112006007451423-pct00112
1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-올.
A. 1-[3-(4- 하이드록시 - 페닐 )-프로필]-피페리딘-4-올. CH3CN (20 mL) 내의 4-(3-브로모-프로필)-페놀 (실시예 6; 1.42 g, 6.6 mmol), 4-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드 (908 mg, 6.6 mmol), 및 N,N-디이소프로필에티아민 (2.2 mL, 12.3 mmol)의 용액을 60 ℃로 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하에 제거하여 회갈색 고체를 얻었다. 이 물질을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해시키고, 용액을 H2O (2 x 50 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 표제 화합물을 여과하여 수집하였다 (1.4 g, 90% 수율). TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 5%): Rf = 0.05. MS (ESI): C14H21NO2에 대한 원소분석, 235.16; m/z 실측치, 236.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00113
B. 1-{3-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-프로필}-피페리딘-4-올. 아세톤 (8.0 mL) 내의 1-[3-(4-하이드록시-페닐)-프로필]-피페리딘-4-올 (0.4 g, 1.69 mmol), 2-클로로-벤조옥사졸 (176 mL, 1.54 mmol) 및 Cs2CO3 (1.45 g, 4.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 규조토로 여과한 후 CH2Cl2로 헹구었다. 모은 여과액을 감압하에 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이를 CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 1 M NaOH (3 x 5 mL) 이후에 H2O (5 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (98 mg, 16.4% 수율)로 얻었다. TLC (SiO2, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 5%): Rf = 0.14. MS (ESI): C21H24N2O3에 대한 원소분석, 352.18; m/z 실측치, 363.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00114
실시예 37
Figure 112006007451423-pct00115
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올.
A. 1-[2-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-에틸]-4- 페닐 -피페리딘-4-올. CH3CN (150 mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 8.0 g, 36.8 mmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 (8.2 g, 46.3 mmol)의 용액에 DIEA (7.0　mL, 40.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 실온에서 교반하고 추가로 4 시간 65 ℃에서 교반한 후, 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해시키고, 용액을 H2O (250 mL, 100 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 SiO2 (120 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 8.9 g (77% 수율)의 소망하는 생성물을 황갈색 고체로 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤 ): Rf = 0.42. MS (ESI): C19H23NO3에 대한 원소분석, 313.17; m/z 실측치 314.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00116
B. 4- 페닐 -1-(2-{4-[1-(2- 트리메틸실라닐 - 에톡시메틸 )-1 H - 벤조이미다졸 -2-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올. DMF (10 mL) 내의 2-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 7; 630 mg, 2.2 mmol) 및 1-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-올 (690 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (1.5 g, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃로 18 시간 교반한 후, 1:1 에틸 아세테이트/H2O (50 mL)에서 분획하였다. 유기층을 수집, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 투명한 갈색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (35 g; 아세톤)로 정제하여 867 mg (70% 수율)의 소망하는 생성물을 투명한 금색 오일을 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.38. MS (ESI): C32H41N3O4Si에 대한 원소분석, 559.29; m/z 실측치, 560.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00117
C. 1-{2-[4-(1 H - 벤조이미다졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-4- 페닐 -피페리딘-4-올. N,N,N,N-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA, 2.2 mL, 14.6 mmol)을 함유하는 THF (5 mL) 내의 4-페닐-1-(2-{4-[1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일옥시]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-올 (816 mg, 1.46 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 15 mL, 15 mmol)의 1　M THF 용액을 첨가하였다. 혼합물을 55　℃로 5 시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 디에틸 에테르(100 mL)에 용해시키고, 용액을 H2O (3 x 75 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 여과하여 소망하는 생성물을 백색 고체 (155 mg, 25% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.16. MS (ESI): C26H27N3O3에 대한 원소분석, 429.21; m/z 실측치, 430.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00118
실시예 38
Figure 112006007451423-pct00119
{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
A. 4-[2-( 사이클로프로필메틸 -프로필-아미노)-에틸]-페놀. CH3CN (100 mL) 내의 4-(2-브로모-에틸)-페놀 (실시예 5; 5.0 g, 25.0 mmol)의 용액에 사이클로프로필메틸-프로필-아민 (5.4 mL, 37.5 mmol)을 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민 (8.70 mL, 50.0 mmol)을 첨가하였다. 얻은 용액을 60 ℃ 로 16 시간 교반하여, 현탁액을 얻고, 이를 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여과된 고체를 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척 및 건조시켜 백색 고체 (5.7 g, 98% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C15H23NO에 대한 원소분석, 233.18; m/z 실측치, 234.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00120
B. {2-[4-(1 H - 벤조이미다졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필메틸 -프로필-아민. DMF (10 mL) 내의 2-클로로-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸 (실시예 7; 707 mg, 2.5 mmol), 4-[2-(사이클로프로필메틸-프로필-아미노)-에틸]-페놀 (467 mg, 2.0 mmol), 및 Cs2CO3 (1.3 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1:1 에틸 아세테이트/H2O (200 mL)에서 분획하였다. 유기층을 수집, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 투명한 갈색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 729 mg (76% 수율)의 투명한 금색 오일을 얻었다. MS (ESI): C28H41N3O2Si에 대한 원소분석, 479.30; m/z 실측치, 480.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00121
C. {2-[4-(1 H - 벤조이미다졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필메틸 -프로필-아민. THF (5 mL) 내의 사이클로프로필메틸-프로필-(2-{4-[1-(2-트리메틸실라 닐-에톡시메틸)-1H-벤조이미다졸-2-일옥시]-페닐}-에틸)-아민 (411 mg, 0.87 mmol) 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 2.57 mL, 2.57 mmol)를 주사기로 첨가하고, 혼합물을 16 시간 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (40 g; 0-20% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 284 mg (95% 수율)의 투명한 오일을 얻었다. MS (ESI): C22H27N3O에 대한 원소분석, 349.22; m/z 실측치, 350.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00122
실시예 39
Figure 112006007451423-pct00123
사이클로헥실-에틸-{2-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아민.
DMF (3 mL) 내의 4-[2-(사이클로헥실-에틸-아미노)-에틸]-페놀 (247 mg, 1.0 mmol), N-메틸 벤즈이미다졸 (실시예 8; 200 mg, 1.2 mmol), 및 Cs2CO3 (652 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키 고 규조토로 여과한 후 에틸 아세테이트 (30 mL)로 세척하였다. 모은 여과액을 H2O (3 x 10 mL) 이후에 브린 (10 mL)으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과, 및 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 (10 g; CH2Cl2/CH2Cl2 내의 10% [CH3OH 내의 2 M NH3] 0-100%)로 정제하여 105 mg (28% 수율)의 갈색 오일을 얻었다. MS (ESI): C24H31N3O에 대한 원소분석, 377.53; m/z 실측치, 378.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00124
실시예 40
Figure 112006007451423-pct00125
1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-2-하이드록시-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올.
A. 2-(4- 벤질옥시 - 페녹시메틸 )- 옥시란 . DMF (200 mL) 내의 4- (벤질옥시)페놀 (15.0 g, 74.9 mmol) 및 에피클로로히드린 (30 mL, 384 mmol) 용액에 Cs2CO3 (51.2　g, 157 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃로 3 일간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 1:1 에틸 아세테이트/H2O (600 mL)에서 분획하였다. 유기층을 수집, H2O (3 x 250 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 38 g의 투명하고, 암갈색 액체를 얻었다. 액체를 SiO2 (300 g; 50-100% CH2Cl2/헥산)로 정제하여 소망하는 생성물을 백색 고체 (13 g, 68% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, CH2Cl2): Rf = 0.64.
Figure 112006007451423-pct00126
B. 1-[3-(4- 벤질옥시 - 페녹시 )-2- 하이드록시 -프로필]-4- 페닐 -피페리딘-4-올. CH3CN (50 mL) 내의 2-(4-벤질옥시-페녹시메틸)-옥시란 (1.50 g, 5.85 mmol) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 (1.30 g, 7.33 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.0 g, 7.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 시간 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 얻고, 이를 SiO2 (40 g; 아세톤)로 정제하여 1.4 g (56% 수율)의 소망하는 생성물을 백색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.36. MS (ESI): C27H31NO4에 대한 원소분석, 433.23; m/z 실 측치, 434.3 [M+H]+.
C. 1-[2- 하이드록시 -3-(4- 하이드록시 - 페녹시 )-프로필]-4- 페닐 -피페리딘-4-올. 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (50 mL) 내의 1-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-2-하이드록시-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-올 (1.3 g, 3.0 mmol) 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 165 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 20 시간 위치시켰다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 1.0 g (100% 수율)의 소망하는 생성물을 백색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.27. MS (ESI): C20H25NO4에 대한 원소분석, 343.18; m/z 실측치, 344.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00128
D. 1-{3-[4-( 벤조옥사졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-2- 하이드록시 -프로필}-4- 페닐 -피페리딘-4-올. 5 ℃의 아세톤 (10 mL) 내의 1-[2-하이드록시-3-(4-하이드록시-페녹시)-프로필]-4-페닐-피페리딘-4-올 (251 mg, 0.73 mmol) 및 Cs2CO3 (667 mg, 2.05 mmol)의 혼합물에 2-클로로-벤조옥사졸 (108 mL, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 얼음 위에 둔채로, 실온으로 하룻밤 가온한 후 여관하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (10 g; 아세톤)로 정제하여 127 mg (38% 수율)의 소망하는 생성물을 백색 고체를 얻었다. TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.27. MS (ESI): C27H28N2O5에 대한 원소분석, 460.20; m/z 실측치, 461.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00129
실시예 41
Figure 112006007451423-pct00130
1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
A. 4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 -페놀. 4-하이드록시페닐아세트산 (35 g, 230 mmol) 및 2-아미노페놀 (43 g, 400 mmol)의 혼합물을 180℃로 3 시간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 얻은 고체를 갈아서 THF (200 mL)에 용해시키고, 카보닐디이미다졸 (27 g, 170 mmol)을 첨가하였다. 용액을 60 ℃로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 (400 mL) 및 H2O (300 mL) 사이 에서 분획하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (200 g; 0-50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 갈색 고체 (31 g, 40% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C14H11NO2에 대한 원소분석, 225.08; m/z 실측치, 226.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00131
B. 2-[4-(2- 브로모 - 에톡시 )-벤질]- 벤조옥사졸 . CH3CN (100 mL) 내의 4-벤조옥사졸-2-일메틸-페놀 (5 g, 22.2 mmol)의 교반 용액에 Na2CO3 (6.4 g, 46.6 mmol) 및 디브로모에탄 (7.9 mL, 88.8 mmol)을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 70℃로 72 시간 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 고체를 디에틸 에테르에 현탁 및 여과하여 여과액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (110 g; CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (1g, 13.7% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C16H14BrNO2에 대한 원소분석, 331.02; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00132
C. 1-[2-(4- 벤조옥사졸 -2- 일메틸 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. CH3CN (7.5 mL) 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-벤질]-벤조옥사졸 (0.5 g, 1.5 mmol)의 교반 용액에 에틸 이소네피코테이트 (0.7 mL, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48　시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (40 g; 0-25% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (275 mg, 45% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C24H28N2O4에 대한 원소분석, 408.20; m/z 실측치, 409.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00133
실시예 42
Figure 112006007451423-pct00134
1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르.
A. 4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 -페놀. 4-하이드록시페닐아세트산 (15.2 g, 100 mmol) 및 2-아미노-벤젠티올 (10.7 mL, 100 mmol)의 혼합물을 150℃로 16 시간 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 얻은 고체를 갈아서 CH2Cl2 (400 mL)에 용해시켰다. 용액을 1　N HCl (2 x 50 mL) 이후에 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL)로 세척, 건조, 여과, 및 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 (10.5　g, 44% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C14H11NOS에 대한 원소분석, 241.06; m/z 실측치, 342.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00135
B. 2-[4-(2- 브로모 - 에톡시 )-벤질]- 벤조티아졸 . CH3CN (100 mL) 내의 4-벤조티아졸-2-일메틸-페놀 (10.5 g, 43.5 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (28.3 g, 87 mmol) 및 디브로모에탄 (18.7 mL, 21.8 mmol)을 첨가하였다. 얻은 현탁액을 70 ℃로 16 시간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (400 mL)에 용해시켰다. 용액을 H2O (2 x 50 mL)로 세척, 건조, 및 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 (7.5 g, 49.5% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C16H14BrNOS에 대한 원소분석, 347.00; m/z 실측치, 348.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00136
C. 1-[2-(4- 벤조티아졸 -2- 일메틸 - 페녹시 )-에틸]-피페리딘-4- 카복실산 메틸 에스테르. CH3CN (20 mL) 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-벤질]-벤조티아졸 (1.0 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 메틸 이소네피코테이트 (0.7 mL, 55.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.5 mL, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 16 시간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 H2O (2 x 20 mL)로 세척, 건조, 및 농축시켰다. 얻은 오일을 CH2Cl2에 용해시키고 SiO2 (0-15% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (1.1 g, 92% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00137
실시예 43
Figure 112006007451423-pct00138
3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염.
A. 3-[2-(4- 하이드록시 - 페녹시 )- 에틸아미노 ]-프로피온산 에틸 에스테르. CH3CN (50　mL) 내의 4-(2-브로모-에톡시)-페놀 (실시예 3; 2.4 g, 11 mmol)의 교반 용액에 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (3.4 g, 22　mmol)를 첨가하고 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.7 mL, 44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 16 시간 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 얻은 용액을 H2O (2 x 15 mL)으로 세척, 건조, 여과하고, 그 후 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
B. 3-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 에틸아미노 }-프로피온산 에틸 에스테르. DMF (30 mL) 내의 3-[2-(4-하이드록시-페녹시)-에틸아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (11 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (10.8 g, 33 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (2.72 mL, 22 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100 ℃로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, SiO2 (100 g; 0-100% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 1.9 g (45% 수율)의 옅은 갈색 오일을 얻었다. MS (ESI): C22H22N2O4S에 대한 원소분석, 386.13; m/z 실측치, 387.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00139
C. 3-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)-프로피온산 에틸 에스테르. CH3OH (15 mL) 내의 3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 (500 mg, 1.29 mmol) 용액에 아세트산 (0.73 mL, 12.9 mmol), 3 Å 분자체(molecular sieves) 및 [(1-에톡시사이클로프로필)옥시]트리메틸실란 (1.55 mL, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 소디움 시아노보로하이드리드 (365 mg, 5.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 가열하여 환류시켰다. 혼합물을 냉각, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 얻은 용액을 포화 수성 NaHCO3 이후에 브린으로 세척, 건조, 및 농축시켰다. 이 잔류물을 SiO2 (40 g; 10-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 374 mg (68% 수율)의 무색 오일을 얻었다. MS (ESI): C23H26N2O4S에 대한 원소분석, 426.16; m/z 실측치, 427.1.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00140
D. 3-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)-프로피온산 트리플루오로아세트산 염. THF (15 mL) 및 CH3OH (5 mL) 내의 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (355 mg, 11.7 mmol) 용액에 H2O (10 mL) 내의 수산화리튬 (80 mg, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (391 mg, 92% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H22N2O4S에 대한 원소분석, 398.13; m/z 실측치, 399.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00141
실시예 44
Figure 112006007451423-pct00142
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸.
1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘을 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O3에 대한 원소분석, 324.15; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00143
실시예 45
Figure 112006007451423-pct00144
{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민.
(2-클로로-프로필)-디메틸-아민 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20N2O3에 대한 원소분석, 312.15; m/z 실측치, 313.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00145
실시예 46
Figure 112006007451423-pct00146
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민.
(2-클로로-에틸)-디메틸-아민 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H18N2O3에 대한 원소분석, 298.13; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.05 (t, J=5.7, 2H), 2.72 (t, J=5.7, 2H), 2.32 (s, 6H).
실시예 47
Figure 112006007451423-pct00147
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸.
1-(2-클로로-에틸)-아제판 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3에 대한 원소분석, 352.18; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00148
실시예 48
Figure 112006007451423-pct00149
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디메틸-아민.
(2-클로로-에틸)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H18N2O2S에 대한 원소분석, 314.11; m/z 실측치, 315.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00150
실시예 49
Figure 112006007451423-pct00151
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 및 2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S에 대한 원소분석, 340.12; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00152
실시예 50
Figure 112006007451423-pct00153
{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민.
(2-클로로-프로필)-디메틸-아민 하이드로클로라이드 및 2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20N2O2S에 대한 원소분석, 328.12; m/z 실측치, 329.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00154
실시예 51
Figure 112006007451423-pct00155
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
1-(2-클로로-에틸)-아제판 하이드로클로라이드 및 2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2S 에 대한 원소분석, 368.16; m/z 실측치, 369.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00156
실시예 52
Figure 112006007451423-pct00157
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-6-메톡시-벤조티아졸.
1-(2-클로로-에틸)-아제판 하이드로클로라이드 및 2-클로로-6-메톡시-벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2O3S에 대한 원소분석, 398.17; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00158
실시예 53
Figure 112006007451423-pct00159
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26N2O4에 대한 원소분석, 430.19; m/z 실측치, 431.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00160
실시예 54
Figure 112006007451423-pct00161
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N2O3에 대한 원소분석, 380.21; m/z 실측치, 381.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00162
실시예 55
Figure 112006007451423-pct00163
2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸.
2-에틸-피페리딘을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C22H26N2O3에 대한 원소분석, 366.19; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00164
실시예 56
Figure 112006007451423-pct00165
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴.
4-페닐-피페리딘-4-카보니트릴을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H25N3O5에 대한 원소분석, 439.19; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00166
실시예 57
Figure 112006007451423-pct00167
1-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-에탄온.
1-(4-페닐-피페리딘-4-일)-에탄온을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H28N2O4에 대한 원소분석, 456.20; m/z 실측치, 457.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00168
실시예 58
Figure 112006007451423-pct00169
2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸.
4-메틸-피페리딘을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C21H24N2O3에 대한 원소분석, 352.18; m/z 실측치, 353.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00170
실시예 59
Figure 112006007451423-pct00171
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H25ClN2O4에 대한 원소분석, 464.15; m/z 실측 치, 465.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00172
실시예 60
Figure 112006007451423-pct00173
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H25BrN2O4에 대한 원소분석, 508.10; m/z 실측 치, 509.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00174
실시예 61
Figure 112006007451423-pct00175
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H24ClF3N2O4에 대한 원소분 석, 532.14; m/z 실측치, 533.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00176
실시예 62
Figure 112006007451423-pct00177
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올.
4-벤질-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H28N2O4에 대한 원소분석, 444.20; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00178
실시예 63
Figure 112006007451423-pct00179
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-메틸-아민.
사이클로헥실-메틸-아민을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2O3에 대한 원소분석, 366.19; m/z 실측치, 367.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00180
실시예 64
Figure 112006007451423-pct00181
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
사이클로프로필메틸-프로필-아민을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2O3에 대한 원소분석, 366.19; m/z 실측치, 367.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00182
실시예 65
Figure 112006007451423-pct00183
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-부틸-에틸-아민.
부틸-에틸-아민을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C21H26N2O3에 대한 원소분석, 354.19; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00184
실시예 66
Figure 112006007451423-pct00185
2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-벤질-아미노)-에탄올.
벤질아미노-에탄올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. MS (ESI): C24H24N2O4에 대한 원소분석, 404.17; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00186
실시예 67
Figure 112006007451423-pct00187
2-{4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-벤조옥사졸.
4-벤질-피페리딘을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C27H28N2O3에 대한 원소분석, 428.21; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00188
실시예 68
Figure 112006007451423-pct00189
(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올.
피페리딘-3-일-메탄올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O4에 대한 원소분석, 368.17; m/z 실측치, 369.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00190
실시예 69
Figure 112006007451423-pct00191
2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-프로필-아미노)-에탄올.
2-프로필아미노-에탄올을 이용하여 실시예 13의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24N2O4에 대한 원소분석, 356.17; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00192
실시예 70
Figure 112006007451423-pct00193
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26N2O3S에 대한 원소분석, 446.17; m/z 실측치, 447.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00194
실시예 71
Figure 112006007451423-pct00195
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N2O2S에 대한 원소분석, 396.19; m/z 실측치, 397.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00196
실시예 72
Figure 112006007451423-pct00197
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H25ClN3O3S에 대한 원소분석, 480.13; m/z 실측 치, 481.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00198
실시예 73
Figure 112006007451423-pct00199
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디부틸-아민.
디부틸-아민을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30N2O2S에 대한 원소분석, 398.20; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00200
실시예 74
Figure 112006007451423-pct00201
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘- 4-올.
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H25BrN2O3S에 대한 원소분석, 524.08; m/z 실측치, 525.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00202
실시예 75
Figure 112006007451423-pct00203
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H24ClF3N2O3S에 대한 원소 분석, 548.11; m/z 실측치, 549.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00204
실시예 76
Figure 112006007451423-pct00205
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올.
4-벤질-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H28N2O3S에 대한 원소분석, 460.18; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00206
실시예 77
Figure 112006007451423-pct00207
2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸.
아제티딘을 이용하여 실시예 21의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18N2O3에 대한 원소분석, 310.13; m/z 실측치, 311.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00208
실시예 78
Figure 112006007451423-pct00209
N-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아 세트아미드.
2-페닐-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 및 2-클로로-벤조옥사졸을 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H29N3O4에 대한 원소분석, 471.22; m/z 실측치, 472.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00210
실시예 79
Figure 112006007451423-pct00211
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르.
피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로-벤조옥사졸을 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26N2O5에 대한 원 소분석, 410.18; m/z 실측치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00212
실시예 80
Figure 112006007451423-pct00213
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리딘.
4-피페리디닐-피페리딘을 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O2S에 대한 원소분석, 437.21; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00214
실시예 81
Figure 112006007451423-pct00215
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올.
피페리딘-4-일-메탄올을 이용하여 실시예 17의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3S에 대한 원소분석, 384.15; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00216
실시예 82
Figure 112006007451423-pct00217
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드.
2-페닐-N-피페리딘-4-일-아세트아미드를 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H29N3O3S에 대한 원소분석, 487.19; m/z 실 측치, 488.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00218
실시예 83
Figure 112006007451423-pct00219
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-2-온.
[1,4']비피페리디닐-2-온을 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H29N3O3S에 대한 원소분석, 451.59; m/z 실측치, 452.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00220
실시예 84
Figure 112006007451423-pct00221
2-(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸.
4-(2-피페라진-1-일-에틸)-모르폴린을 이용하여 실시예 22의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H32N4O3S에 대한 원소분석, 468.22; m/z 실측 치, 469.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00222
실시예 85
Figure 112006007451423-pct00223
2-(4-{2-[4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸.
4-(2-피페라진-1-일-에틸)-모르폴린을 이용하여 실시예 32의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H32N4O2S에 대한 원소분석, 452.22; m/z 실측 치, 453.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00224
실시예 86
Figure 112006007451423-pct00225
2-{4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페녹시}-벤조옥사졸.
4-페닐-피페리딘을 이용하여 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C27H28N2O3에 대한 원소분석, 428.21; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00226
실시예 87
Figure 112006007451423-pct00227
1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올.
2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 27의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H28N2O3S에 대한 원소분석, 460.18; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00228
실시예 88
Figure 112006007451423-pct00229
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26N2O3에 대한 원소분석, 414.51; m/z 실측치, 415.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00230
실시예 89
Figure 112006007451423-pct00231
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N2O2에 대한 원소분석, 364.22; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00232
실시예 90
Figure 112006007451423-pct00233
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸.
피롤리딘을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2에 대한 원소분석, 308.15; m/z 실측치, 309.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00234
실시예 91
Figure 112006007451423-pct00235
2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-벤조옥사졸.
아제판을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2에 대한 원소분석, 336.18; m/z 실측치, 337.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00236
실시예 92
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
사이클로프로필메틸-프로필-아민을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2O2에 대한 원소분석, 350.20; m/z 실측치, 351.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00238
실시예 93
Figure 112006007451423-pct00239
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민.
디부틸-아민을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였 다. MS (ESI): C23H30N2O2에 대한 원소분석, 366.23; m/z 실측치, 367.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00240
실시예 94
Figure 112006007451423-pct00241
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올.
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O3에 대한 원소분석, 338.16; m/z 실측치, 339.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00242
실시예 95
Figure 112006007451423-pct00243
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26N2O3S에 대한 원소분석, 430.57; m/z 실측치, 431.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00244
실시예 96
Figure 112006007451423-pct00245
1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르.
피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 29의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O4에 대한 원소분석, 380.17; m/z 실측 치, 381.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00246
실시예 97
Figure 112006007451423-pct00247
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸.
피롤리딘을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2OS에 대한 원소분석, 324.13; m/z 실측치, 325.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00248
실시예 98
Figure 112006007451423-pct00249
2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸.
아제판을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2OS에 대한 원소분석, 352.16; m/z 실측치, 353.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00250
실시예 99
Figure 112006007451423-pct00251
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
사이클로프로필메틸-프로필-아민을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2OS에 대한 원소분석, 366.18; m/z 실측치, 367.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00252
실시예 100
Figure 112006007451423-pct00253
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민.
디부틸-아민을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였 다. MS (ESI): C23H30N2OS에 대한 원소분석, 382.21; m/z 실측치, 383.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00254
실시예 101
Figure 112006007451423-pct00255
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸.
피페리딘을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2OS에 대한 원소분석, 338.48; m/z 실측치, 339.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00256
실시예 102
Figure 112006007451423-pct00257
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올.
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.14; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00258
실시예 103
Figure 112006007451423-pct00259
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르.
피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 30의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O3S에 대한 원소분석, 396.15; m/z 실측 치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00260
실시예 104
Figure 112006007451423-pct00261
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드.
피페리딘-4-카복실산 아미드를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O2S에 대한 원소분석, 381.15; m/z 실측치, 382.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00262
실시예 105
Figure 112006007451423-pct00263
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르.
피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측 치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00264
실시예 106
Figure 112006007451423-pct00265
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
4-페닐-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C29H30N2O3S에 대한 원소분석, 486.20; m/z 실측치, 487.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00266
실시예 107
Figure 112006007451423-pct00267
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르.
피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H28N2O3S에 대한 원소분석, 424.18; m/z 실 측치, 425.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00268
실시예 108
Figure 112006007451423-pct00269
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온.
1-피페리딘-4-일-1,3-디하이드로-인돌-2-온을 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H27N3O2S에 대한 원소분석, 469.18; m/z 실측치, 470.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00270
실시예 109
Figure 112006007451423-pct00271
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온.
1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S에 대한 원소분석, 421.18; m/z 실측치, 422.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00272
실시예 110
Figure 112006007451423-pct00273
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드.
2-페닐-N-피페리딘-4-일-아세트아미드를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H29N3O2S에 대한 원소분석, 471.20; m/z 실 측치, 472.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00274
실시예 111
Figure 112006007451423-pct00275
8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O2S에 대한 원소분석, 407.17; m/z 실측치, 408.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00276
실시예 112
Figure 112006007451423-pct00277
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-올.
3-하이드록시피페리딘을 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.14; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00278
실시예 113
Figure 112006007451423-pct00279
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측 치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00280
실시예 114
Figure 112006007451423-pct00281
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-[1,4']비피페리딘.
4-피페리디닐-피페리딘 이용하여 실시예 31의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3OS에 대한 원소분석, 421.22; m/z 실측치, 422.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00282
실시예 115
Figure 112006007451423-pct00283
2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸.
1-메틸-피페라진을 이용하여 실시예 32의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C20H23N3OS에 대한 원소분석, 353.16; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00284
실시예 116
Figure 112006007451423-pct00285
1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H28N2O3에 대한 원소분석, 428.21; m/z 실측치, 429.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00286
실시예 117
Figure 112006007451423-pct00287
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26BrN3O3에 대한 원소분석, 507.12; m/z 실측 치, 508.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00288
실시예 118
Figure 112006007451423-pct00289
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올.
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H26ClN3O3에 대한 원소분석, 463.17; m/z 실측 치, 464.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00290
실시예 119
Figure 112006007451423-pct00291
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올.
4-벤질-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H29N3O3에 대한 원소분석, 443.22; m/z 실측치, 444.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00292
실시예 120
Figure 112006007451423-pct00293
2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-페녹시]-벤조옥사졸.
피페리딘을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2에 대한 원소분석, 336.18; m/z 실측치, 337.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00294
실시예 121
Figure 112006007451423-pct00295
{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-디부틸-아민.
디부틸-아민을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H32N2O2에 대한 원소분석, 380.25; m/z 실측치, 381.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00296
실시예 122
Figure 112006007451423-pct00297
{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로프로필메틸-프로필-아 민.
사이클로프로필메틸-프로필-아민을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N2O2에 대한 원소분석, 364.22; m/z 실측치, 365.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00298
실시예 123
Figure 112006007451423-pct00299
{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N3O에 대한 원소분석, 363.23; m/z 실측치, 364.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00300
실시예 124
Figure 112006007451423-pct00301
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-페녹시]-1H-벤조이미다졸.
피롤리딘을 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21N3O에 대한 원소분석, 307.17; m/z 실측치, 308.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00302
실시예 125
Figure 112006007451423-pct00303
2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-페녹시]-1H-벤조이미다졸.
아제판을 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O에 대한 원소분석, 335.20; m/z 실측치, 336.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00304
실시예 126
Figure 112006007451423-pct00305
{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민.
디부틸-아민을 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였 다. MS (ESI): C23H31N3O에 대한 원소분석, 365.25; m/z 실측치, 366.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00306
실시예 127
Figure 112006007451423-pct00307
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올.
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3O2에 대한 원소분석, 337.18; m/z 실측치, 338.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00308
실시예 128
Figure 112006007451423-pct00309
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르.
피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 38의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O3에 대한 원소분석, 379.19; m/z 실측 치, 380.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00310
실시예 129
Figure 112006007451423-pct00311
{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N3O2에 대한 원소분석, 379.23; m/z 실측치, 380.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00312
실시예 130
Figure 112006007451423-pct00313
2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-1H-벤조이미다졸.
4-메틸-피페리딘을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C21H25N3O2에 대한 원소분석, 351.19; m/z 실측치, 352.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00314
실시예 131
Figure 112006007451423-pct00315
2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-페녹시}-1H-벤조이미다졸.
2-에틸-피페리딘을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C22H27N3O2에 대한 원소분석, 365.21; m/z 실측치, 366.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00316
실시예 132
Figure 112006007451423-pct00317
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸.
피페리딘을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3O2에 대한 원소분석, 337.18; m/z 실측치, 338.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00318
실시예 133
Figure 112006007451423-pct00319
(1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄 올.
피페리딘-4-일-메탄올을 이용하여 실시예 35의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O3에 대한 원소분석, 367.19; m/z 실측치, 368.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00320
Figure 112006007451423-pct00321
실시예 134
Figure 112006007451423-pct00322
1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-올.
4-하이드록시피페리딘을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3O3에 대한 원소분석, 353.17; m/z 실측치, 354.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00323
실시예 135
Figure 112006007451423-pct00324
1-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올.
피롤리딘을 이용하여 실시예 40의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O4에 대한 원소분석, 354.16; m/z 실측치, 355.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00325
실시예 136
Figure 112006007451423-pct00326
1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 41의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H28N2O3에 대한 원소분석, 428.21; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00327
실시예 137
Figure 112006007451423-pct00328
1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-페녹시)-에틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드.
피페리딘-4-카복실산 아미드를 이용하여 실시예 41의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O3에 대한 원소분석, 379.19; m/z 실측치, 380.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00329
실시예 138
Figure 112006007451423-pct00330
2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸 아미드.
1-(2-클로로-에틸)-아제판 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 11 단계 A와 B, 및 실시예 37 단계 B와 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O2에 대한 원소분석, 351.19; m/z 실측치, 352.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00331
실시예 139
Figure 112006007451423-pct00332
{3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-프로필}-디메틸-아민.
(2-클로로-프로필)-디메틸-아민 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 11 단계 A와 B, 및 실시예 37 단계 B와 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H21N3O2에 대한 원소분석, 311.16; m/z 실측치, 312.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00333
실시예 140
Figure 112006007451423-pct00334
2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸.
피롤리딘을 이용하여 실시예 21 단계 A와 B, 및 실시예 35 단계 B와 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21N3O2에 대한 원소분석, 323.16; m/z 실측치, 324.2 [M+H]+. 1H NMR
Figure 112006007451423-pct00335
실시예 141
Figure 112006007451423-pct00336
{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민.
디에틸아민을 이용하여 실시예 21 단계 A와 B, 및 실시예 35 단계 B와 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H23N3O2에 대한 원소분석, 325.18; m/z 실측치, 326.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00337
실시예 142
Figure 112006007451423-pct00338
2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-1H-벤조이미다졸.
모르폴린을 이용하여 실시예 21 단계 A와 B, 및 실시예 37 단계 B와 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21N3O3에 대한 원소분석, 339.16; m/z 실측치, 340.2 [M+H]+.
Figure 112009045989244-pct00339

실시예 143-202 및 204-229
여기에서 참조되어 있지만 명시적인 제조방법이 제공되지 않은 본 발명의 화합물은 당업자의 지식 및 여기에 제공된 교시관점에서 여기에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참조번호 143-202 및 204-229로 여기에 리스 트된 벤조티아졸 유도체는 관련 화합물에 대해 여기에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 203
Figure 112006007451423-pct00340
[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메틸-아미노]-아세트산
사크로신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 20 및 실시예 18 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O5S에 대한 원소분석, 469.56; m/z 실측치, 470.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00341
실시예 230-231 및 485
상세한 설명의 내용에서 나타내는 바와 같이, 여기에서 참조되어 있지만 명시적인 제조방법이 제공되지 않은 본 발명의 화합물은 당업자의 지식 및 여기에 제 공된 교시관점에서 여기에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 참조번호 230-231 및 485로 여기에 리스트된 벤조이미다졸 유도체는 관련 화합물에 대해 여기에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 250
Figure 112006007451423-pct00342
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산.
A. 1-(4- 벤질옥시 -벤질)-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. CH3CN (300 mL) 내의 4-벤질옥시벤질 클로라이드 (15.2 g, 65.3 mmol), 이소니페코트산 에틸 에스테르 (15 mL, 97 mmol), 및 K2CO3 (13.5 g, 97.6 mmol)의 혼합물을 20 시간 환류 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 금색 오일을 얻었다. 이 물질을 iPrOH (100 mL)로 희석하고, 혼합물을 여과하였다. 고체를 공기건조시켜 백색 고체를 수득하였다 (19.7 g, 85% 수율). TLC (SiO2, 15% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.32. MS (ESI): C22H27NO3에 대한 원 소분석, 353.2; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00343
B. 1-(4- 하이드록시 -벤질)-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. 1-(4-벤질옥시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (10.0 g, 28.3 mmol)를 1:1 에탄올/에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 챠콜 팔라듐 (10 wt %, 503 mg)을 에탄올 (5.0 mL) 내의 현탁액으로 첨가하였다. 얻은 현탁액을 40 psi의 H2로 Parr 하이드로제네이터(Hydrogenator)에 위치시키고, 하룻밤 진탕하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻었다. 오일을 SiO2 (90 g; 50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (2.0 g, 27% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.32. MS (ESI): C15H21NO3에 대한 원소분석, 263.2; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00344
Figure 112006007451423-pct00345
C. 1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르. CH3CN (15 mL) 내의 1-(4-하이드록시-벤질)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (508 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (564 mg, 4.1 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (0.50 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (12 g; 0-15% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 무색의 점착성 오일 (717 mg, 94% 수율)을 얻었다. TLC (SiO2, 15% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.5. MS (ESI): C22H24N2O3S에 대한 원소분석, 396.2; m/z 실측치, 397.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00346
D. 1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 카복실산 . 25% iPrOH/H2O (20 mL) 내의 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (663 mg, 1.7 mmol)의 교반 용액에 수산화칼륨 (206 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하고, 용액을 1 M HCl 로 pH 5.5로 처리하였다. 얻은 용액을 10% iPrOH/CHCl3 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 건조 (MgSO4), 여과, 및 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다 (561 mg, 91% 수율). MS (ESI): C20H20N2O3S에 대한 원소분석, 368.1; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00347
실시예 251
Figure 112006007451423-pct00348
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온.
A. 4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤즈알데하이드 . CH3CN (100 mL) 내의 4-하이드록시벤즈알데하이드 (1 g, 8.2 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (2.03 mL, 16.4 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (5.5 g, 17.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃로 24 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각시켜 규조토로 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로 수득하였다. 오일을 헥산/CH2Cl2 (100 mL)으로 연마하고, 용매층을 따라내고 감압하에 농축시켜 오렌지색 오일을 얻고 SiO2 (120 g; 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 더욱 정제하여 백색 고체 (853 mg, 41% 수율)를 얻었다.
Figure 112006007451423-pct00349
B. 1-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온. ClCH2CH2Cl (10 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (500 mg, 1.9 mmol), 1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 (440 mg, 2.2 mmol), Et3N (300 mL, 2.2 mmol) 및 분자체(molecular sieves) (500 mg, crushed, 4Å)의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3 (830 mg, 3.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 규조토로 여과하여, CH2Cl2 (50 mL)로 헹구고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 얻었다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일을 얻고 정치시켜 결정화하였다 (287 mg, 36% 수율). MS (ESI): C23H25N3O2S에 대한 원소분석, 407.5; m/z 실측치, 408.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00350
실시예 252
Figure 112006007451423-pct00351
2-(2-플루오로-4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸.
A. (3- 플루오로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피페리딘-1-일- 메탄온 . CH2Cl2 (100 mL) 내의 3-플루오로-4-하이드록시벤조산 (5.0 g, 32 mmol), 피페리딘 (5 mL, 51 mmol), 및 EDCI (9.3 g, 49 mmol)의 용액을 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)에 첨가하고 1 M HCl (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 모아, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 수득하였다. 오일을 SiO2 (120 g; 0-10% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (2.4 g, 34% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, 15% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.35. MS (ESI): C12H14FNO2에 대 한 원소분석, 223.1; m/z 실측치, 224.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00352
B. 2- 플루오로 -4-피페리딘-1- 일메틸 -페놀. THF (40 mL) 내의 리튬 알루미늄 하이드리드 (1.9 g, 50 mmol) 용액을 5 ℃로 교반하였다. 혼합물에 THF (10 mL) 내의 (3-플루오로-4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온 (2.3 g, 10.4 mmol)을 15 분간 첨가한 후 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 20 시간 후에 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl (200 mL)를 첨가하고 CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다 (812 mg, 37% 수율). TLC (SiO2, 아세톤): Rf = 0.22. MS (ESI): C12H16FNO에 대한 원소분석, 209.1; m/z 실측치, 210.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00353
C. 2-(2- 플루오로 -4-피페리딘-1- 일메틸 - 페녹시 )- 벤조티아졸 . CH3CN (10 mL) 내의 2-플루오로-4-피페리딘-1-일메틸-페놀 (152 mg, 0.73 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (201 mg, 1.5 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (0.14 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉 각시킨 후 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 SiO2 (12 g; 0-50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 금색 오일 (142 mg, 57% 수율)을 얻었다. TLC (SiO2, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.44. MS (ESI): C19H19FN2OS에 대한 원소분석, 342.1; m/z 실측치, 343.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00354
실시예 253
Figure 112006007451423-pct00355
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-아세트아미드.
A. {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르. ClCH2CH2Cl (10 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (실시예 251, step A, 500 mg, 1.9 mmol), 피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (785 mg, 3.9 mmol) 및 분자체(molecular sieves) (500 mg, crushed, 4Å)의 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3을 소량씩 1.5 시간 첨가하였다 (4 x 207 mg, 3.9 mmol). 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 규조토로 여과하여 CH2Cl2 (50 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 옅은 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 0-5%)로 정제하여 백색 거품 (504 mg, 59% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): C24H29N3O3S에 대한 원소분석, 439.6; m/z 실측치, 440.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00356
B. 1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 일아민 . 0 oC 의 CH2Cl2 (2 mL)내의 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.45 mmol) 용액에 디옥산 (1.8 mL, 7.2 mmol) 내의 4 N HCl을 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 소망하는 생성물을 여과하여 분리하고, Et2O (50 mL)로 헹구어 백색 분말 (187 mg, 100% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C19H21N3OS에 대한 원소분석, 339.5; m/z 실측치, 340.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00357
C. 아세트산 {1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 일카바모일 }-메틸 에스테르. 실온의 CH2Cl2 (20 mL) 내의 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아민 디하이드로클로라이드 (413 mg, 1.0 mmol) 용액에 TEA (0.70 mL, 5.0 mmol)를 첨가하고, 아세톡시아세틸 클로라이드 (0.16 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (410 mg, 93% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C23H25N3O4S에 대한 원소분석, 439.2; m/z 실측치, 440.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00358
D. N-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}-2- 하이드록시 - 아 세트아미드 . THF (30 mL), CH3OH (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내의 아세트산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일카바모일}-메틸 에스테르 (368 mg, 0.84 mmol) 용액에 수산화리튬 (80.2 mg, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL x 3)로 추출하였다. 모은 유기상을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (297 mg, 82% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C21H23N3O3S에 대한 원소분석, 397.2; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00359
실시예 254
Figure 112006007451423-pct00360
1-(2-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-에틸)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온.
A. [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 사이클로프로필 -아민. ClCH2CH2Cl (80 mL)내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (5.0 g, 19.6 mmol), 사이클로프로필아민 (3.35 g, 58.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 40 분 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3을 소량씩 1.5 시간 동안 첨가하였다 (4 x 2.1 g, 39.2 mmol). 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 규조토로 여과하여 CH2Cl2 (500 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 250 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (330 g; 0-5% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (3.95 g, 68% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C17H16N2OS에 대한 원소분석, 296.1; m/z 실측치, 297.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00361
B. (2-{[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 사이클로프로필 -아미노}-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. CH3CN (40 mL) 내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아민 (2.96 g, 10 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.48 mL, 20 mmol)을 첨가하고, (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.36 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60 oC로 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 냉각, CH2Cl2 (200 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL) 및 H2O (2 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (120 g; 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고체 (3.44 g, 78% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C24H29N3O3S에 대한 원소분석, 439.2; m/z 실측치, 440.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00362
C. N1 -[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- N1 - 사이클로프로필 -에탄-1,2- 디아민 . 0 oC의 CH2Cl2 (16 mL) 내의 (2-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 용액에 디옥산 (4 mL) 내의 트리플루오로아세트산을 적가하였다. 얻은 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 오일로 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 생성물을 투명한 오일로 수득하였다. MS (ESI): C19H21N3OS에 대한 원소분 석, 339.1; m/z 실측치, 340.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00363
D. 1-(2-{[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]- 사이클로프로필 -아미노}-에틸)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온. 실온의 CH3CN (18 mL) 내의 N1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-N1-사이클로프로필-에탄-1,2-디아민 (1.5 g, 4.4 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.15 mL, 6.63 mmol)을 첨가하고, 4-(R)-브로모-3-하이드록시-부티르산 에틸 에스테르 (1.11 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60 oC에서 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 냉각, CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 10 mL) 및 H2O (2 x 10 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 옅은 갈색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (0-99%, H2O/CH3CN 내의 0.05 % TFA)로 정제하여 투명한 오일 (435 mg, 18.3% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C23H25N3O3S에 대한 원소분석, 423.2; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00364
실시예 255
Figure 112006007451423-pct00365
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-메탄설폰아미드.
A. {1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르. ClCH2CH2Cl (172 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (4.4 g, 17.2 mmol), 메틸-피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.06 g, 18.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3를 소량씩 1.5 시간 동안 첨가하였다 (4 x 1.82 g, 34.4 mmol). 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반, 규조토로 여과 및 CH2Cl2 (300 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (330 g; 0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 옅은 황색 거품 (3.75 g, 48% 수율)으로 수득하였다. MS (ESI): C25H31N3O3S에 대한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00366
B. {1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}- 메틸 -아민. 0 oC 의 CH2Cl2 (41 mL) 내의 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.7 g, 8.2 mmol) 용액에 디옥산 (8.2 mL, 32.6 mmol) 내의 4 N HCl을 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 소망하는 생성물을 여과하여 분리하고 Et2O (150 mL)로 세척하여 백색 분말 (3.38 g, 97% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C20H23N3OS에 대한 원소분석, 353.2; m/z 실측치, 354.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00367
C. N-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}-N- 메틸 - 메탄설폰 아미드 . 실온의 CH2Cl2 (20 mL) 내의 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸-아민 디하이드로클로라이드 (354 mg, 1.0 mmol) 용액에 TEA (0.70 mL, 5.0 mmol)를 첨가하고, 메탄설포닐 클로라이드 (0.12 mL, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (378 mg, 88% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C21H25N3O3S2에 대한 원소분석, 431.1; m/z 실측치, 432.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00368
실시예 256
Figure 112006007451423-pct00369
2-{4-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일메틸]-페녹시}-벤조티아졸.
30% THF/CH2Cl2 (35 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (실시예 251 단계 A, 620 mg, 2.4 mmol), 4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘 하이드로클로라이드 (565 mg, 3.0 mmol), 및 Et3N (0.43 mL, 3.1 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 교반하였다. 이 교반 혼합물에 Na(AcO)3BH (787 mg, 3.7 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후에 반응 혼합물을 10% iPrOH/H2O (50 mL)에 첨가하고 유기층을 분리 및 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 투명한 황색 점착성 오일을 수득하였다. 이 물질을 에탄올 (10 mL)로 희석, 80 ℃로 가열하고 뜨거운 상태에서 여과하였다. 여과액에 Et2O (10 mL)을 첨가하고 플라스크를 얼음 위에서 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여 백색 고체를 수득하였다 (48 mg, 5% 수율). MS (ESI): C20H20N6OS에 대한 원소분석, 392.1; m/z 실측치, 393.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00370
실시예 257
Figure 112006007451423-pct00371
1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-2-하이드록시-에탄온.
A. 4-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페라진-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르. ClCH2CH2Cl (25 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (2.5 g, 9.8 mmol), 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르-2-온 (3.7 g, 19.6 mmol) 및 분자체(molecular sieves) (2.5 g, crushed, 4Å)의 혼합물을 실온에서 40 분 교반하였다. 얻은 반응 혼합물에 NaBH(OAc)3를 소량씩 1.5 시간 동안 첨가하였다 (4 x 504 mg, 19.6 mmol). 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 규조토로 여과하여 CH2Cl2 (200 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 반고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (120 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)으로 정제하여 회갈색 고체 (1.72 g, 42% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C23H27N3O3S에 대한 원소분석, 425.5; m/z 실측치, 426.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00372
B. 2-(4-피페라진-1- 일메틸 - 페녹시 )- 벤조티아졸 . 0 ℃ 의 CH2Cl2 (20 mL) 내의 4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 4.0 mmol) 용액에 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 내의 4 N HCl을 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로 얻었다. 조 생성물을 Et2O (50 mL)로 연마하고 여과로 분리하여 소망하는 생성물을 백색 분말 (1.37 g, 87% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C18H19N3OS에 대한 원소분석, 325.4; m/z 실측치, 326.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00373
C. 1-{4-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페라진-1-일}-2- 하이드록시 - 에 탄온 . CH2Cl2 (25 mL) 내의 글리콜산 (47 mg, 0.62 mmol) 및 HOBT (1.25 mL, 0.62 mmol, DMF 내의 0.5 M)의 혼합물에 2-(4-피페라진-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸 (150 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, EDCI (150 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반, CH2Cl2 (50 mL)로 희석 및 포화 수성 NaHCO3 (1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 희미한 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 0-3%)로 정제하여 백색 거품 (93 mg, 59% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C20H21N3O3S에 대한 원소분석, 383.5; m/z 실측치, 384.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00374
실시예 258
Figure 112006007451423-pct00375
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-메탄설폰아미드.
A. {1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 일메틸 }- 카르밤산 tert - 부틸 에스테르. ClCH2CH2Cl (15 mL) 내의 4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤즈알데하이드 (1.0 g, 3.9 mmol), 피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.3 g, 5.9 mmol) 및 분자체(molecular sieves) (1.0 g, crushed, 4Å)의 혼합물을 실온에서 40 분 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3를 소량씩 1.5 시간 동안 첨가하였다 (4 x 412 mg, 7.8 mmol). 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고, 규조토로 여과하여 CH2Cl2 (100 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL)으로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 반고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 거품 (890 mg, 50% 수율)으로 얻었다. MS (ESI): C25H31N3O3S에 대한 원소분석, 453.6; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00376
B. C-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸아민. 0 ℃ 의 CH2Cl2 (5 mL) 내의 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (866 mg, 1.9 mmol) 용액에 디옥산 (2.4 mL, 9.5 mmol) 내의 4 N HCl을 적가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하고 감압하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 Et2O (50 mL)로 연마하고 여과로 분리하여 소망하는 생성물을 백색 분말 (813 mg, 100% 수율). MS (ESI): C20H23N3OS에 대한 원소분석, 353.5; m/z 실측치, 354.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112006007451423-pct00377
C. N-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4- 일메틸 }- 메탄설폰아미드 . CH2Cl2 (5 mL) 내의 C-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸아민 (150 mg, 0.39 mmol)의 혼합물에 Et3N (400 mL, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 CH3SO2Cl을 주사기로 (41 mL, 0.52 mmol) 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 교반, CH2Cl2 (10 mL)로 희석 및 포화 수성 NaHCO3 (1 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 백색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (10 g; CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 0-3%)로 정제하여 백색 고체 (112 mg, 67% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C21H25N3O3S2 에 대한 원소분석, 431.6; m/z 실측치, 432.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00378
실시예 259
Figure 112006007451423-pct00379
3-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥사졸리딘-2-온.
A. 3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 염. CH3OH (20 mL) 내의 1-벤질-4-피페리딘온 (10.3 g, 54 mmol) 및 에탄올아민 (13.2 mL, 218 mmol)의 용액에 소디움 시아노보로하이드리드 (10.2 g, 163 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 23 ℃로 3 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 가스 방출이 사라질 때까지 12 N HCl을 천천히 첨가하였으며 얻은 혼합물을 추가로 3 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 및 여과액 감압하에 농축시켰다. 조 오일을 H2O (50 mL)을 재용해 시키고, 10 N NaOH를 첨가하여 용액을 염기성으로 만들었다. 혼합물을 CH2Cl2 (8 x 70 mL)로 추출하였다. 모은 CH2Cl2 추출물을 건조 및 감압하에 농축시켜 조 생성물 (12.0 g, 95%)을 얻었다. ClCH2CH2Cl (5 mL) 내의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-에탄올 (3.6 g, 15.3 mmol) 용액을 카보닐 디이미다졸 (CDI) (2.6 g, 16 mmol)로 처리하고 혼합물을 23 ℃로 30 분 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석, H2O (1 x 50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL)로 세척, 건조, 및 감압하에 농축시켜 2.85 g (65%)의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온을 수득하였다. ClCH2CH2Cl (40 mL) 내의 3-(1-벤질-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온 (2.3 g, 8.8 mmol)의 용액에 a-클로로에틸 아세틸클로라이드 (1.5 g, 10.6 mmol)를 첨가하고 혼합물 100 ℃로 90 분 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 CH3OH에 용해시키고 1 시간 가열 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (1.89 g, 99%)을 수득하였다. MS (ESI): C8H14N2O2에 대한 정확한 원소분석, 170.1; m/z 실측치, 171.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00380
B. [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-메탄올. K2CO3 (22 g, 159 mmol)을 함유하는 CH3CN (200 mL) 내의 4-하이드록시벤질 알코올 (12 g, 97 mmol) 혼합물에 2-클로로벤조티아졸 (22 g, 130 mmol)을 첨가하고 혼합물을 72 시간 가열하여 환류시 켰다. 혼합물을 실온으로 냉각, 여과, 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 금색 오일로 수득하였다. 조 오일을 SiO2 (300 g; 5% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 무색 오일. (15 g, 60% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C14H11NO2S에 대한 정확한 원소분석, 257.1; m/z 실측치, 258.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00381
C. 2-(4- 클로로메틸 - 페녹시 )- 벤조티아졸 . 5℃ 의 트리에틸아민 (9 mL, 65 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (100 mL) 내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-메탄올 (11 g, 43 mmol) 혼합물에 티오닐 클로라이드 (4 mL g, 55 mmol)를 15 분간 적가하였다. 아이스 배스를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하여 24 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 K2 CO3 (100 mL)로 1회 세척, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 흑색 오일을 얻었다. 조 오일을 SiO2 (300 g; 100% CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오렌지색 오일 (10 g, 84% 수율) 을 얻었다. MS (ESI): C14H10ClNOS에 대한 정확한 원소분석, 275.0; m/z 실측치, 276.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00382
D. 3-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}- 옥사졸리딘 -2-온. K2CO3 (544 mg, 3.9 mmol)을 함유하는 CH3CN (15 mL) 내의 2-(4-클로로메틸-페녹시)-벤조티아졸 (670 mg, 2.4 mmol) 혼합물에 3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 염 (355 mg, 1.7 mmol)을 첨가하고 혼합물을 60 ℃로 24 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각, 여과, 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 금색 오일로 얻었다. 조 오일을 SiO2 (12 g; 아세톤)로 정제하여 백색 고체 (591 mg, 84% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C22H23N3O3S에 대한 원소분석, 409.2; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00383
실시예 260
Figure 112006007451423-pct00384
4-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-모르폴린-3-온.
A. 4-피페리딘-4-일-모르폴린-3-온. CH3OH (20 mL) 내의 1-벤질-4-피페리딘온 (10.3 g, 54 mmol) 및 에탄올아민 (13.2 mL, 218 mmol)의 용액에 소디움 시아노 보로하이드리드 (10.2 g, 163 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 (5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 23 ℃로 3 일간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 가스 방출이 멈출 때까지 12 N HCl을 천천히 첨가하였으며 얻은 혼합물을 추가로 3 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하고 및 여과액을 농축시켰다. 조 오일을 H2O (50 mL)에 재용해시키고, 10 N NaOH을 첨가하여 용액을 염기성으로 하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (8 x 70 mL)로 추출하였다. 모은 CH2Cl2 추출물을 건조 및 감압하에 농축시켜 12.0 g (95% 수율)의 조 생성물을 수득하였다. 에탄올 (11 mL) 및 H2O (5 mL) 내의 2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-에탄올 (2.13 g, 9.1 mmol)의 0 ℃ 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (1.8 mL, 22.7 mmol) 및 35% 수성. NaOH 용액으로 동시에 처리하고 혼합물을 20 ℃ 밑에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 H2O (20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 브린으로 세척, 건조, 및 농축시켜 1.83 g (66% 수율)의 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온을 수득하였다. ClCH2CH2Cl (20 mL) 내의 4-(1-벤질-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온 (1.1 g, 3.9 mmol) 용액에 a-클로로에틸 아세틸클로라이드 (660 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃로 16 시간 가열하였다. 혼합물을 23 ℃로 냉각하고 감압하에 농축시켰다. 얻은 조 물질을 SiO2 (12 g, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M 암모니아 0-10%)로 정제하여 282 mg (53% 수율)의 4-피페리딘-4-일-모르폴린-3-온을 수득하였다. MS (ESI): C8H14N2O2 에 대한 정확한 원소분석, 184.1; m/z 실측치, 185.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00385
B. 4-{1-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-벤질]-피페리딘-4-일}-모르폴린-3-온. 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 423.16; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00386
Figure 112006007451423-pct00387
실시예 261
Figure 112006007451423-pct00388
(R) 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하 이드록시-피롤리딘-2-온.
A. (R)- 4- 하이드록시 -1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-온 아세트산 염 . CH3CN (12 mL) 내의 4-아미노-1-벤질피페리딘 (1.0 g, 5.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.3 mL, 13.1 mmol)의 용액을 (R)-4-브로모-3-하이드록시부티레이트 (1.4 g, 6.8 mmol)로 처리하고 혼합물을 65 ℃로 48 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각, 에틸 아세테이트 (70 mL)로 희석 및 H2O (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조 및 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 SiO2 (12 g, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M 암모니아 0-5%)로 정제하였다. 생성물을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고 80 ℃로 48 시간 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 조 잔류물을 SiO2 (12 g, CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M 암모니아 0-5%)로 정제하여 346 mg (25% 수율)의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온을 얻었다. 에탄올 (7 mL) 내의 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온 (346 mg, 1.3 mmol) 용액을 Pd(OH)2 (60 mg)으로 처리하고 혼합물을 Parr apparatus에서 수소 가스로 50 psi로 충진시켜 5 일간 진탕시켰다. 혼합물을 규조토로 여과하고 농축시켜 280 mg (91% 수율)의 표제 화합물을 얻고, 이를 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. MS (ESI): C9H16N2O2 에 대한 정확한 원소분석, 184.1; m/z 실측치, 185.2 [M+H]+.
B. ( R ) 1-(1-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-피페리딘-4-일)- 4-하이드록시-피롤리딘-2-온. 4-하이드록시-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 아세트산 염을 이용하여 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O4S1 에 대한 정확한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00389
실시예 262
Figure 112006007451423-pct00390
2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸.
A. [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 아세트알데하이드. CH3CN 내의 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (11.2 g, 62 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (9.5 g mL, 56 mmol) 용액을 미세 분말 Cs2CO3 (27 g, 84 mmol)로 처리하고, 얻은 혼합물을 40　℃로 17 시간, 60 ℃로 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축시켰다. 조 고체를 에틸 아세테이트 (350 mL)에 용해, 10% NaOH (3 x 30 mL), 0.5 M 시트르산 (1 x 30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (1 x 30 mL), 브린 (1 x 30 mL)으로 세척, 그 후 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켜 정제함으로써 16 g (95% 수율)의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고체로 얻었다. -90 ℃ 의 80 mL의 톨루엔 내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (5.4 g, 18 mmol) 용액을 헥산 (27 mL, 27 mmol) 내의 디이소부틸 알루미늄 하이드리드의 1.0 M 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 30 분간 -68 ℃ 로 천천히 가온시킨 후 메탄올 (2.0 mL)을 첨가하여 중단시켰다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 가온하고 디에틸 에테르 (100 mL) 및 2.0 M HCl (60 mL)로 희석하여 30 분간 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리, 포화 수성 NaHCO3으로 세척, Na2SO4 로 건조, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (4.84 g, 99% 수율)을 수득하였다.
B. 2-(4-{2-[4-(1H- 테트라졸 -5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}- 페녹시 )- 벤조티아졸 . 트리에틸아민 (360 μL, 2.6 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (10 mL) 내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-아세트알데하이드 (628 mg, 2.3 mmol) 및 4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘 (443 mg, 2.34 mmol)의 용액을 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 (599 mg, 2.7 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 디에틸 에테르로 세척 및 공기건조시켜 생성물을 백색 고체 (214 mg, 23% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C21H22N6OS에 대한 원소분석, 406.2; m/z 실측치, 407.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00391
실시예 263
Figure 112006007451423-pct00392
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올.
피페리딘-2-일-메탄올을 이용하여 실시예 24 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3S에 대한 원소분석, 384.2; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00393
실시예 264
Figure 112006007451423-pct00394
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르.
(1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 24 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H19N5O4S에 대한 원소분석, 425.1; m/z 실측치, 426.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00395
실시예 265
Figure 112006007451423-pct00396
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올.
피페리딘-3-일-메탄올을 이용하여 실시예 24 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 384.2; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00397
실시예 266
Figure 112006007451423-pct00398
2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-2-일)-에톡시]-페녹시}-벤조티아졸 하이드로클로라이드.
A. 4-(2-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}-2H- 테트라졸 -5-일)-피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르. CH3CN (10 mL) 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9; 500 mg, 1.4 mmol) 및 4-(2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (404 mg, 1.6 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (537 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 20 시간 가열한 후 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (40 g; 0-15% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (483 mg, 65% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, 15% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.84. MS (ESI): C26H30N6O4S에 대한 원소분석, 522.2; m/z 실측치, 523.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00399
B. 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일- 테트라졸 -2-일)- 에톡시 ]- 페녹시 }- 벤조티아졸 하이드로클로라이드. 88% 포름산 (7.5 mL) 내의 4-(2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 0.84 mmol)의 교반 용액에 진한 HCl (75 μL, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하고 감압하에 농축시켜 투명한, 무색 오일을 수득하였다. 오일을 고진공에서 2 시간 건조하여 백색 고체를 얻었다 (337 mg, 99% 수 율). MS (ESI): C21H22N6O2S에 대한 원소분석, 422.2; m/z 실측치, 423.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00400
실시예 267
Figure 112006007451423-pct00401
7-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-4-스피로-[3-프탈리드]-피페리딘.
4-스피로-[3-프탈리드]-피페리딘을 이용하여 실시예 24 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H24N2O4S에 대한 원소분석, 472.2; m/z 실측치, 473.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00402
실시예 268
Figure 112006007451423-pct00403
1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
단계 A에 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하고, 단계 C에 2-클로로벤조티아졸을 이용하여 실시예 35 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H28N2O3S에 대한 원소분석, 424.2; m/z 실측치, 425.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00404
실시예 269
Figure 112006007451423-pct00405
2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드.
A. [2-(4- 하이드록시 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. THF (200 mL) 내의 디-tert-부틸 디카보네이트 (34.2 g, 157 mmol)의 교반 용액에 THF (100 mL) 내의 티라민 (21.3 g, 155 mmol)을 1 시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 2.5 시간 교반하고 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일을 얻고, 이를 SiO2 (300 g; 0-25% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하였다. 소망하는 분획을 모아 감압하에 농축시켜 생성물을 투명한 핑크 오일 (37 g, 100% 수율)로 얻었다. TLC (SiO2, 5% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.31. MS (ESI): C13H19NO3에 대한 원소분석, 237.1; m/z 실측치, 260.2 [M+Na]+.
B. {2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르. 표제 화합물을 [2-(4-하이드록시-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 30, 단계 B의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 (9 g, 56% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, CH2Cl2): Rf = 0.19. MS (ESI): C20H22N2O3S에 대한 원소분석, 370.1; m/z 실측치, 371.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00407
C. 2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]- 에틸아민 하이드로클로라이드 . 표제 화합물을 실시예 266, 단계 B의 방법에 따라 제조하여 백색 고체 (6.4 g, 100% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C15H14N2OS에 대한 원소분석, 270.1; m/z 실측치, 271.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00408
실시예 270
Figure 112006007451423-pct00409
2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-페녹시)-벤조티아졸.
A. [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-아세트산 메틸 에스테르. DMSO (100 mL) 내의 소디움 하이드리드 (7.5 g, 187.5 mmol)의 교반 혼합물에 하이드로퀴논 (10.0 g, 91.2 mmol)을 30 분간 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 80 ℃로 2 시간 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 교반 혼합물에 2-클로로벤조티아졸 (11.3 mL, 91.3 mmol)을 30 분간 첨가하고 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물에 메틸-2-브로모아세테이트 (8.6 mL, 90.8 mmol)를 30 분간 첨가하고 혼합물을 24 시간 교반하였다. 혼합물에 H2O (1 L)를 첨가하고 생성물을 Et2O (2 x 500 mL)로 추출, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 베이지색 고체를 얻었다. 고체를 CH2Cl2 (200 mL) 내에서 교반 및 여과로 정제하여 생성물을 백색 고체 (24.2 g, 84% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C16H13NO4S에 대한 원소분석, 315.1; m/z 실측치, 316.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00410
B. [4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]- 아세트알데하이드 . -78 ℃의 THF (15 mL)내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.17 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (5 mL, 5 mmol)를 온도를 -75 ℃ 밑으로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 -72 ℃로 4 시간 교반, H2O (10 mL)로 중단, CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 추출, 건조 (MgSO4), 및 감압하에 농축시켜 투명한 금색 오일 (708 mg, 78% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C15H11NO3S에 대한 원소분석, 285.1; m/z 실측치, 286.3 [M+H]+.
C. 2-(4-{2-[4-(1H- 테트라졸 -5-일)-피페리딘-1-일]- 에톡시 }- 페녹시 )- 벤조티아졸 . 4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘을 이용하여 실시예 262, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22N6O2S에 대한 원소분석, 422.2; m/z 실측치, 422.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00411
실시예 271
Figure 112006007451423-pct00412
2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조옥사졸.
A. 4-피페리딘-1- 일메틸 -페놀. ClCH2CH2Cl (150 mL) 내의 4-하이드록시벤즈알데하이드 (10 g, 82 mmol), 피페리딘 (16 mL, 164 mmol), 및 분자체(molecular sieves) (10 g, crushed, 4Å)의 혼합물을 실온에서 40 분간 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3를 소량씩 1.5 시간 동안 첨가하였다 (7 x 5 g, 164 mmol). 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 CH2Cl2, (300 mL)로 희석하고, 규조토로 여과하여 추가의 CH2Cl2 (100 mL)로 헹구었다. 여과액을 포화 수성 NaHCO3 (3 x 150 mL)로 세척, 25% 이소프로판올/CHCl3로 추출, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 반고체로 얻었다. 조 생성물을 SiO2 (120 g; 0-100% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하여 황색 고체 (3.08 g, 48% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C12H17NO에 대한 원소분석, 191.1; m/z 실측치, 192.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00413
B. 2-(4-피페리딘-1- 일메틸 - 페녹시 )- 벤조옥사졸 . 4-피페리딘-1-일메틸-페놀을 이용하여 실시예 13, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S에 대한 원소분석, 308.2; m/z 실측치, 309.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00414
실시예 272
Figure 112006007451423-pct00415
[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로헥실-에틸-아민.
사이클로헥실-에틸-아민을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2OS에 대한 원소분석, 366.2; m/z 실측치, 367.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00416
실시예 273
Figure 112006007451423-pct00417
[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
(2-사이클로프로필-메틸)-에틸-아민을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2OS에 대한 원소분석, 352.2; m/z 실측치, 353.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00418
실시예 274
Figure 112006007451423-pct00419
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-카복실산 아미드.
피페리딘-4-카복실산 아미드를 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O2S에 대한 원소분석, 367.1; m/z 실 측치, 368.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00420
실시예 275
Figure 112006007451423-pct00421
1'-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-[1,4']비피페리디닐-2-온.
[1,4']비피페리디닐-2-온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S에 대한 원소분석, 421.2; m/z 실측 치, 422.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00422
실시예 276
Figure 112006007451423-pct00423
{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-피리딘-3-일-메탄온.
피페라진-1-일-피리딘-3-일-메탄온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H22N4O2S에 대한 원소분석, 430.2; m/z 실측치, 431.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00424
실시예 277
Figure 112006007451423-pct00425
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
피페리딘-4-일메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O3S에 대한 원소 분석, 453.2; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00426
실시예 278
Figure 112006007451423-pct00427
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카르밤산 메틸 에스테르.
메틸 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O3S에 대한 원소분석, 411.2; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00428
Figure 112006007451423-pct00429
실시예 279
Figure 112006007451423-pct00430
N-{C-[[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일]-메틸아미노 설포닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
트리에틸아민 (1 mL, 7.2 mmol)을 함유하는 CH2Cl2 (15 mL) 내의 C-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸아민 (실시예 258, step B, 657 mg, 1.5 mmol)의 교반 용액에 카르밤산, N-(설포닐 클로라이드) tert 부틸 에스테르 (440 mg, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 교반, CH2Cl2 (50 mL)에서 브링 업(brought up), H2O (75 mL)로 1회 세척, 건조 (MgSO4) 및 감압하에 농축시켜 투명한 무색 오일을 얻었다. 오일을 SiO2 (12 g, 0-50% 아세톤/CH2Cl2)로 정제하고 소망하는 분획을 모아 감압하에 농축시켜 백색 고체 (112 mg, 14% 수율)를 얻었다. TLC (SiO2, 50% 아세톤/CH2Cl2): Rf = 0.40. MS (ESI): C25H32N4O5S2에 대한 원소분석, 532.2; m/z 실측치, 533.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00431
실시예 280
Figure 112006007451423-pct00432
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-설파미드 하이드로클로라이드
실시예 266, 단계 B의 방법에 따라 실시예 279로부터 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C20H24N4O3S2에 대한 원소분석, 432.1; m/z 실측치, 433.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00433
실시예 281
Figure 112006007451423-pct00434
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드.
아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O2S에 대한 원소분석, 395.2; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00435
실시예 282
Figure 112006007451423-pct00436
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아세트산.
피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르 이용한 실시예 259, 단계 D의 방법 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22N2O3S에 대한 원소분석, 382.1; m/z 실측치, 383.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00437
실시예 283
Figure 112006007451423-pct00438
아세트산 ({1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-메틸 에스테르.
아세트산 [(피페리딘-4-일메틸)-카바모일]-메틸 에스테르를 이용한 실시예 258, 단계 D의 방법 및 실시예 253, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였 다. MS (ESI): C24H27N3O4S에 대한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00439
실시예 284
Figure 112006007451423-pct00440
[2-({1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-카바모일)-사이클로부틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
2-tert-부톡시카보닐아미노-사이클로부탄카복실산을 이용하여 실시예 257, 단계 C의 방법에 따라 실시예 258, 단계 B로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C30H38N4O4S에 대한 원소분석, 550.3; m/z 실측치, 551.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00441
실시예 285
Figure 112006007451423-pct00442
2-아미노-사이클로부탄카복실산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-아미드 디하이드로클로라이드.
실시예 266, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다
MS (ESI): C25H30N4O2S에 대한 원소분석, 450.2; m/z 실측치, 451.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00443
실시예 286
Figure 112006007451423-pct00444
2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸.
피롤리딘을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. MS (ESI): C18H18N2OS에 대한 원소분석, 310.1; m/z 실측치, 311.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00445
실시예 287
Figure 112006007451423-pct00446
2-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-에틸-아미노}-에탄올.
2-에틸아미노-에탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20N2O2S에 대한 원소분석, 328.1; m/z 실측치, 329.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00447
실시예 288
Figure 112006007451423-pct00448
2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-2-일}-에탄올.
2-피페리딘-2-일-에탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2S에 대한 원소분석, 368.2; m/z 실측치, 369.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00449
실시예 289
Figure 112006007451423-pct00450
1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-에탄온.
1-피페라진-1-일-에탄온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O2S에 대한 원소분석, 367.1; m/z 실측치, 368.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00451
실시예 290
Figure 112006007451423-pct00452
8-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온.
2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O2S에 대한 원소분석, 393.2; m/z 실측치, 394.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00453
실시예 291
Figure 112006007451423-pct00454
스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온, 1'-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]
스피로[이소벤조푸란-1(3H), 4'-피페리딘]-3-온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H22N2O3S에 대한 원소 분석, 442.1; m/z 실측치, 443.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00455
실시예 292
Figure 112006007451423-pct00456
(R)-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피롤리딘-3-올.
(R)-피롤리딘-3-올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18N2O2S에 대한 원소분석, 326.1; m/z 실측치, 327.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00457
실시예 293
Figure 112006007451423-pct00458
2-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸.
2-메틸-피페리딘을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2OS에 대한 원소분석, 338.2; m/z 실측치, 339.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00459
실시예 294
Figure 112006007451423-pct00460
[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-디에틸-아민.
디에틸아민을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H20N2OS에 대한 원소분석, 312.1; m/z 실측치, 313.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00461
실시예 295
Figure 112006007451423-pct00462
[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-부틸-메틸-아민.
부틸-메틸-아민을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22N2OS에 대한 원소분석, 326.2; m/z 실측치, 327.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00463
실시예 296
Figure 112006007451423-pct00464
2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-에탄올.
2-피페리딘-4-일-에탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2S에 대한 원소분석, 368.2; m/z 실측치, 369.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00465
실시예 297
Figure 112006007451423-pct00466
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-올.
피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S에 대한 원소분석, 340.1; m/z 실측치, 341.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00467
Figure 112006007451423-pct00468
실시예 298
Figure 112006007451423-pct00469
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-2-일}-메탄올.
피페리딘-2-일-메탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.1; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00470
실시예 299
Figure 112006007451423-pct00471
(R)-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피롤리딘-2-일}-메탄올.
(R)-피롤리딘-2-일-메탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S에 대한 원소분석, 340.1; m/z 실측 치, 340.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00472
실시예 300
Figure 112006007451423-pct00473
2-(4-아제티딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸.
아제티딘을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. MS (ESI): C17H16N2OS에 대한 원소분석, 296.1; m/z 실측치, 297.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00474
실시예 301
Figure 112006007451423-pct00475
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-[1,4]디아제판-5-온.
[1,4]디아제판-5-온을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 원소분석, 353.1; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00476
실시예 302
Figure 112006007451423-pct00477
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-메탄올.
피페리딘-3-일-메탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.1; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00478
실시예 303
Figure 112006007451423-pct00479
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-카복실산 아미드.
피페리딘-3-카복실산 아미드를 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O2S에 대한 원소분석, 367.1; m/z 실 측치, 368.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00480
실시예 304
Figure 112006007451423-pct00481
9-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르.
3,9-디아자-스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H35N3O3S에 대한 원소분석, 493.2; m/z 실측치, 494.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00482
Figure 112006007451423-pct00483
실시예 305
Figure 112006007451423-pct00484
2-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-3-일}-에탄올.
2-피페리딘-3-일-에탄올을 이용하여 실시예 259, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2S에 대한 원소분석, 368.2; m/z 실측치, 369.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00485
실시예 306
Figure 112006007451423-pct00486
cis-4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산 카복실산 트리플루오로메탄설포네이트 염.
cis-4-아미노-사이클로헥산 카복실산을 이용하여 실시예 262, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O3S 에 대한 정확한 원소분 석, 396.2; m/z 실측치, 397.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00487
실시예 307
Figure 112006007451423-pct00488
(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온.
A. 2-[4-(2-피페라진-1-일-에틸)- 페녹시 ]- 벤조티아졸 비스 트리플루오로메탄설포네이트 . 피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 이용하여 실시예 262, 단계 B의 방법에 따라 4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다. CH2Cl2 (5 mL) 내의 4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.9 g, 8.9 mmol) 용액을 CH2Cl2 (35 ml) 내의 50% 트리플루오로메탄설폰산 용액과 함께 23 ℃로 4 시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁, 여과 및 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (5.4 g, 94% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C19H21N3O1S1 에 대한 정확한 원소분석, 339.1; m/z 실측치, 340.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00489
B. (4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-( 테트라하이드로 -푸란-2-일)-메탄온. 테트라하이드로-푸란-2-카복실산 및 트리에틸아민을 이용하여 실시예 257 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00490
실시예 308
Figure 112006007451423-pct00491
프로판-2-설폰산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘- 4-카보닐)-아미드.
THF (5 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드 (실시예 22, 197 mg, 0.5 mmol) 용액을 NaH (14 mg, 0.6 mmol) 및 이소프로필설포닐 클로라이드 (86 mg, 0.6 mmol)로 처리하고, 반응물을 60 ℃로 16 시간 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, CH3OH (5 mL) 이후에 H2O (5 mL)을 첨가하여 중단시켰으며 pH를 pH 7로 조정하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 1 M NaOH (2 x 30 mL)로 세척하였다. 모은 염기 세척액을 2 M HCl을 첨가하여 중화시키고 클로로포름 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 (4 g, 0-10% 2 M NH3/CH3OH:CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 고체 (45 mg, 18% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C24H29N3O5S2 에 대한 정확한 원소분석, 503.2; m/z 실측치, 504.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00492
실시예 309
Figure 112006007451423-pct00493
(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르.
CH2Cl2 (3 mL) 내의 2-[4-(2-피페라진-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 비스-트리플루오로메탄설포네이트 (296 mg, 0.52 mmol) 용액을 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.8 mmol)으로 처리하고, 메틸 클로로옥소아세테이트 (0.07 mL, 0.8 mmol) 를 첨가하였으며, 반응물을 23 ℃로 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석, 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (234 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H23N3O4S 에 대한 정확한 원소분석, 425.1; m/z 실측치, 426.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00494
실시예 310
Figure 112006007451423-pct00495
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염.
벤젠 설폰아미드를 이용하여 실시예 34, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H27N3O4S2 에 대한 정확한 원소분석, 521.1; m/z 실측 치, 522.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00496
실시예 311
Figure 112006007451423-pct00497
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염.
메탄 설폰아미드를 이용하여 실시예 34, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O4S2 에 대한 정확한 원소분석, 459.1; m/z 실측 치, 460.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00498
실시예 312
Figure 112006007451423-pct00499
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 트리플루오로메탄설포네이트 염.
실시예 253, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O4S 에 대한 정확한 원소분석, 411.1; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00500
실시예 313
Figure 112006007451423-pct00501
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-모르폴린-4-일- 메탄온 .
CH2Cl2 (6 mL) 내의 2-[4-(2-피페라진-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 비스 트리플루오로메탄설포네이트 실시예 307, 단계 A (268 mg, 0.47 mmol) 용액을 PS-디메틸아민 수지 (1.3 g, 0.90 mmol) 이후에 4-모르폴린 카보닐 클로라이드 (0.07 mL, 0.6 mmol)로 처리하고, 반응물을 1 시간 진탕하였다. 반응물을 PS-이소시아네이트 수지로 처리하여 과량의 이소시아네이트를 제거하고 15 분 후에, 반응물을 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (225 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H28N4O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 452.2; m/z 실측치, 453.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00502
실시예 314
Figure 112006007451423-pct00503
1-(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-2-티오펜-2-일- 에탄온
2-티오펜아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 313의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25N3O3S2 에 대한 정확한 원소분석, 463.1; m/z 실 측치, 464.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112006007451423-pct00504
실시예 315
Figure 112006007451423-pct00505
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-3-일- 메탄온 .
2-니코토닐 클로라이드-하이드로클로라이드를 이용하여 실시예 313의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H24N4O2S 에 대한 정확한 원소분석, 444.2; m/z 실측치, 445.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00506
실시예 316
Figure 112006007451423-pct00507
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)- 사이클로프로필 - 메탄온 .
사이클로프로판 카보닐클로라이드 이용하여 실시예 313의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O2S 에 대한 정확한 원소분석, 407.2; m/z 실측치, 408.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00508
실시예 317
Figure 112006007451423-pct00509
1-(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-2- 메톡시 - 에탄온 .
CHCl3 (14 mL) 내의 2-[4-(2-피페라진-1-일-에틸)-페녹시]-벤조티아졸 비스 트리플루오로메탄설포네이트 실시예 307, 단계 A (200 mg, 0.35 mmol) 용액을 PS-디메틸아민 수지 (740 mg, 1.0 mmol)로 처리하고 반응물을 1h 시간 진탕하였다. 수지를 여과하고, 얻은 유리 염기 용액을 메톡시 아세트산 (0.04 ml, 0.5 mmol) 및 PS- 카보닐 디이미다졸 수지 (500 mg, 0.6 mmol)로 처리하고 반응물을 1 시간 진탕하였다. 반응물을 여과 및 농축시키고 조 생성물을 SiO2 (12 g, 0-10% 2M NH3/MeOH : CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (143 mg, 99% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H25N3O2S 에 대한 정확한 원소분석, 411.2; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00510
실시예 318
Figure 112006007451423-pct00511
1-(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-2,2,2- 트리플루오로 - 에탄온 .
트리플루오로메탄설폰산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N3O2S 에 대한 정확한 원소분석, 435.1; m/z 실측 치, 436.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00512
실시예 319
Figure 112006007451423-pct00513
4-(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1- 카보닐 )-벤조산.
테레프탈산 모노메틸 에스테르를 이용한 실시예 262, 단계 A 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H25N3O4S 에 대한 정 확한 원소분석, 487.2; m/z 실측치, 488.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00514
실시예 320
Figure 112006007451423-pct00515
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일- 메탄온 .
이소니코틴산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H24N4O2S 에 대한 정확한 원소분석, 444.2; m/z 실측치, 445.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00516
실시예 321
Figure 112006007451423-pct00517
(4-{2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}-피페라진-1-일)-(5- 메틸 -피라진-2-일)- 메탄온 .
5-메틸-피라진-2-카복실산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O2S 에 대한 정확한 원소분석, 444.2; m/z 실측 치, 445.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00518
실시예 322
Figure 112006007451423-pct00519
(R)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온.
5-(R)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00520
실시예 323
Figure 112006007451423-pct00521
(S)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온.
5-(S)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00522
Figure 112006007451423-pct00523
실시예 324
Figure 112006007451423-pct00524
(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄온.
5-테트라하이드로-푸란-3-카복실산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00525
실시예 325
Figure 112006007451423-pct00526
1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온.
글리콜산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 397.2; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00527
Figure 112006007451423-pct00528
실시예 326
Figure 112006007451423-pct00529
2-[2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-사이클로펜탄온.
5- (2-옥소-사이클로펜틸)-아세트산을 이용하여 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H29N3O3S 에 대한 정확한 원소분석, 463.2; m/z 실측치, 464.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00530
실시예 327
Figure 112006007451423-pct00531
3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산 트리플루오로메탄설포네이트 염.
3-피페라진-1-일-프로피온산을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 411.2; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00532
Figure 112006007451423-pct00533
실시예 328
Figure 112006007451423-pct00534
3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온.
3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 염을 이용한 실시예 262, 단계 A 및 실시예 259, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 423.2; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00535
실시예 329
Figure 112006007451423-pct00536
4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온.
피페리딘-4-일-모르폴린-3-온을 이용한 실시예 262, 단계 A 및 실시예 260, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00537
Figure 112006007451423-pct00538
실시예 330
Figure 112006007451423-pct00539
4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르폴린-3-온.
피페리딘-4-일-모르폴린-3-온을 이용한 실시예 17, 단계 A 및 실시예 260, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O4S1 에 대한 정확한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00540
실시예 331
Figure 112006007451423-pct00541
3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온.
3-피페리딘-4-일-옥사졸리딘-2-온 하이드로클로라이드 염을 이용하여 실시예 17, 단계 A 및 실시예 259, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O4S1 에 대한 정확한 원소분석, 439.2; m/z 실측치, 440.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00542
Figure 112006007451423-pct00543
실시예 332
Figure 112006007451423-pct00544
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 벤질옥시-아미드.
CH2Cl2 (10 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 실시예 34, 단계 A (383 mg, 1.0 mmol) 용액을 N-메틸모르폴린 (0.24 ml, 2.2 mmol) 및 시안우릭 클로라이드 (61 mg, 0.3 mmol)로 처리하고 얻은 용액을 1 시간 교반하였고, 반응물을 O-벤질 하이드록실아민으로 처리하여 16 시간 교반하였다. 반응물을 규조토로 여과, 농축 및 SiO2 (12 g, 0-10% 2M NH3/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (81 mg,17% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H29N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 487.2; m/z 실측치, 488.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00545
실시예 333
Figure 112006007451423-pct00546
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산.
피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 262, 단계 A 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N2O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 396.2; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00547
실시예 334
Figure 112006007451423-pct00548
(R)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온
(R)-4-하이드록시-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 아세트산 염을 이용하여 실시예 262, 단계 A 및 실시예 261, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00549
실시예 335
Figure 112006007451423-pct00550
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드
피페리딘-4-카복실산 하이드록시아미드를 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 397.2; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00551
실시예 336
Figure 112006007451423-pct00552
(S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온.
(S)-4-하이드록시-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-온 아세트산 염을 이용한 실시예 262, 단계 A 및 (S)-4-브로모-3-하이드록시부티레이트를 이용한 실시예 261, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 437.2; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00553
실시예 337
Figure 112006007451423-pct00554
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00555
실시예 338
Figure 112006007451423-pct00556
2-{4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸.
4-플루오로 피페리딘을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21F1N3O1S1 에 대한 정확한 원소분석, 356.1; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00557
실시예 339
Figure 112006007451423-pct00558
2-{4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-페녹시}-벤조티아졸.
4,4-디플루오로 피페리딘을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20F2N3O1S1 에 대한 정확한 원소분석, 374.1; m/z 실측치, 375.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00559
Figure 112006007451423-pct00560
실시예 340
Figure 112006007451423-pct00561
(R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-올.
(R)-3-하이드록시피롤리딘을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 340.1; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00562
실시예 341
Figure 112006007451423-pct00563
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-포름아미드.
실시예 266, 단계 B 및 실시예 317의 방법에 따라 실시예 337로부터 표제 화 합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 381.2; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00564
실시예 342
Figure 112006007451423-pct00565
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-우레아
실시예 266, 단계 B의 방법에 따라 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 실시예 337로부터 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드를 제조하였다. CH2Cl2 (5 mL) 내의 얻은 아민 하이드로클로라이드 (227 mg, 0.58 mmol)를 피리딘 (0.14 mL, 1.7 mmol), 트리메틸이소시아네이트 (0.09 ml, 0.64 mmol), 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.58 mmol)으로 처리하고 반응물을 16 시간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석, NaHCO3 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 SiO2 (12 g, 0-10% [2 M NH3] CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (134 mg, 58% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C21H24N4O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 396.2; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00566
실시예 343
Figure 112006007451423-pct00567
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-페닐-이소우레아
실시예 266, 단계 B에 따라 Boc 그룹을 제거함으로써 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 실시예 337으로부터 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드를 제조하였다. 유리 염기는 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드 (1.3 g, 3.3 mmol)에 CH2Cl2 (20 mL)에 현 탁시키고 포화 NaHCO3 (20 mL) 용액으로 세척함으로써 제조하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조, 여과 및 감압하에 농축시켜 1.0 g (83% 수율)의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 유리 염기를 얻었다. 에탄올 (5 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일 아민 (145 mg, 0.4 mmol) 용액을 디페닐 시아노카보디이미데이트 (319 mg. 1.34 mmol)로 처리하고 80 ℃로 16시간 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시키고 SiO2 (12 g, 0-10% [2 M NH3 CH3OH]/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (173 mg, 85% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C28H27N5O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 496.2; m/z 실측치, 498.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00568
실시예 344
Figure 112006007451423-pct00569
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-이소티오우레아.
실시예 266, 단계 B에 따라 Boc 그룹을 제거함으로써 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 실시예 337로부터 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드를 제조하였다. 유리 염기를 실시예 343에 따라 제조하였다. 에탄올 (5 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일 아민 (145 mg, 0.4 mmol) 용액을 디메틸-N-시아노디티오이미노카보네이트 (180 mg. 1.34 mmol)로 처리하고 80 ℃로 16시간 가열하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 SiO2 (12 g, 0-10% 2M NH3/CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물 (143 mg, 69% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C23H25N5O1S2 에 대한 정확한 원소분석, 451.2; m/z 실측치, 452.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00570
실시예 345
Figure 112006007451423-pct00571
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드.
실시예 266, 단계 B에 따라 Boc 그룹을 제거함으로써 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 실시예 337로부터 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드를 제조하였다. 유리 염기를 실시예 343에 따라 제조하였다. CH2Cl2 (7 mL) 내의 유리 염기 (240 mg, 0.68 mmol)를 트리에틸아민 (142 μL, 1.0 mmol) 이후에 메탄설포닐 클로라이드 (77 μL, 1.0 mmol)로 처리하고 용액을 16 시간 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석, NaHCO3 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 건조 및 감압하에 농축시킨 후 SiO2 (12 g, 0-10% 2M NH3/MeOH : CH2Cl2)로 정제하여 168 mg (57% 수율)의 표제 화합물. MS (ESI): C21H25N3O3S2 에 대한 정확한 원소분석, 431.1; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00572
Figure 112006007451423-pct00573
실시예 346
Figure 112006007451423-pct00574
1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-구아니딘.
에탄올 (3 mL) 내의 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-페닐-이소우레아, 실시예 343, (76 mg, 0.15 mmol) 용액을 물 (0.2 ml) 내의 40% 메틸아민 용액으로 처리하고, 용액을 80 ℃로 1 시간 교반하였다. 반응물을 23 ℃로 냉각하고 감압하에 농축시켜 조 고체를 얻고, 이를 SiO2 (4 g, 0-10% 2M NH3/MeOH : CH2Cl2)로 정제하여 50 mg (76% 수율)의 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI): C23H26N6O1S1 에 대한 정확한 원소분석, 434.2; m/z 실측치, 435.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00575
실시예 347
Figure 112006007451423-pct00576
8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온.
1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H28N4O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 484.2; m/z 실측치, 485.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00577
실시예 348
Figure 112006007451423-pct00578
8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데 칸-2,4-디온.
1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22N4O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 422.1; m/z 실측치, 423.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00579
실시예 349
Figure 112006007451423-pct00580
(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
메틸-피페리딘-4-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H23N3O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 467.2; m/z 실측치, 468.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00581
실시예 350
Figure 112006007451423-pct00582
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드.
아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 266, 단계 B, 실시예 343 및 실시예 345의 방법에 따라 실시예 349로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 409.2; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00583
실시예 351
Figure 112006007451423-pct00584
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드.
메탄설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 266, 단계 B, 실시예 343 및 실시예 345의 방법에 따라 실시예 349로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H29N3O4S 에 대한 정확한 원소분석, 467.2; m/z 실측치, 468.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00585
실시예 352
Figure 112006007451423-pct00586
아세트산 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카바모일]-메틸 에스테르.
아세트산 클로로카보닐메틸 에스테르를 이용하여 실시예 266, 단계 B, 실시예 343 및 실시예 345의 방법에 따라 실시예 349로부터 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C23H27N3O2S1 에 대한 정확한 원소분석, 467.2; m/z 실측치, 468.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00587
실시예 353
Figure 112006007451423-pct00588
N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-아세트아미드.
아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 266, 단계 B, 실시예 343 및 실시예 345의 방법에 따라 실시예 337로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H29N3O4S 에 대한 정확한 원소분석, 395.2; m/z 실측치, 396.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00589
실시예 354
Figure 112006007451423-pct00590
아세트산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일카바모일)-메틸 에스테르.
아세트산 클로로카보닐메틸 에스테르를 이용하여 실시예 266, 단계 B, 실시예 343 및 실시예 354의 방법에 따라 실시예 337로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O4S 에 대한 정확한 원소분석, 453.2; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00591
실시예 355
Figure 112006007451423-pct00592
(S)-2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-3-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온산.
(S)-3-(1H-이미다졸-2-일)-2-메틸아미노-프로피온산을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22N4O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 422.1; m/z 실측치, 423.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00593
실시예 356
Figure 112006007451423-pct00594
2-(4-{2-[4-(3-니트로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸.
1-(3-니트로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판을 이용하여 실시예 262, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25N5O3S1 에 대한 정확한 원소분석, 475.2; m/z 실측치, 476.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00595
실시예 357
Figure 112006007451423-pct00596
2-(4-피페리딘-1-일메틸-페녹시)-벤조티아졸.
피페리딘을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조 하였다. MS (ESI): C19H20N2OS에 대한 원소분석, 324.4; m/z 실측치, 325.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00597
실시예 358
Figure 112006007451423-pct00598
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-4-페닐-피페리딘-4-올.
4-페닐-피페리딘-4-올을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H24N2O2S에 대한 원소분석, 416.5; m/z 실측치, 417.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00599
실시예 359
Figure 112006007451423-pct00600
1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-올.
4-피페리딘올을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O2S에 대한 원소분석, 340.4; m/z 실측치, 341.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00601
실시예 360
Figure 112006007451423-pct00602
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메탄올.
피페리딘-4-일-메탄올을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.5; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00603
실시예 361
Figure 112006007451423-pct00604
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드.
실시예 253, 단계 A 이후에 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3O3S2에 대한 원소분석, 417.6; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00605
실시예 362
Figure 112006007451423-pct00606
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-2-하이드록시-아세트아미드.
글리콜산을 이용하여 실시예 258, 단계 A 및 B 이후에 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O3S에 대한 원소분석, 411.5; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00607
실시예 363
Figure 112006007451423-pct00608
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 메틸 에스테르.
메틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 A 및 B 이후에 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O3S에 대 한 원소분석, 397.5; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00609
실시예 364
Figure 112006007451423-pct00610
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-우레아.
트리메틸실릴 이소시아네이트를 이용하여 실시예 258, 단계 A, B 및 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N4O2S에 대한 원소분석, 396.5; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00611
실시예 365
Figure 112006007451423-pct00612
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일메틸}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
트리플루오로아세트산을 이용하여 실시예 258, 단계 A, B 및 실시예 257, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H22F3N3O2S에 대한 원 소분석, 449.5; m/z 실측치, 450.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00613
실시예 366
Figure 112006007451423-pct00614
{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-아세트산.
피페라진-1-일-아세트산을 이용하여 실시예 259, 단계 C, D 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O3S에 대한 원 소분석, 383.5; m/z 실측치, 384.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00615
Figure 112006007451423-pct00616
실시예 367
Figure 112006007451423-pct00617
2-[4-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸.
실시예 257, 단계 A, B 및 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H21N3O3S2에 대한 원소분석, 403.53; m/z 실측치, 404.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00618
실시예 368
Figure 112006007451423-pct00619
1-{4-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페라진-1-일}-2,2,2-트리플루오로-에탄온.
트리플루오로아세트산을 이용하여 실시예 257, 단계 A, B 및 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H18F3N3O2S에 대한 원소분석, 421.44; m/z 실측치, 422.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00620
실시예 369
Figure 112006007451423-pct00621
2-(4-모르폴린-4-일메틸-페녹시)-벤조티아졸.
모르폴린을 이용하여 실시예 259, 단계 C 및 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18N2O2S에 대한 원소분석, 326.42; m/z 실측치, 327.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00622
실시예 370
Figure 112006007451423-pct00623
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 페닐 에스테 르.
페닐 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 A 및 B 이후에 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H25N3O3S에 대한 원소분석, 459.57; m/z 실측치, 460.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00624
실시예 371
Figure 112006007451423-pct00625
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-벤젠설폰아미드.
벤젠설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 A 및 B 이후에 실시예 258, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H25N3O3S2에 대 한 원소분석, 479.62; m/z 실측치, 480.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00626
Figure 112006007451423-pct00627
실시예 372
Figure 112006007451423-pct00628
3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로피온산 에틸 에스테르.
3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 251, 단계 A 및 B 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O3S에 대한 원소분석, 356.45; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00629
실시예 373
Figure 112006007451423-pct00630
3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로피온산.
실시예 372 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N2O3S에 대한 원소분석, 328.39; m/z 실측치, 329.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00631
실시예 374
Figure 112006007451423-pct00632
[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-카보닐)-메틸- 아미노]-아세트산 에틸 에스테르.
3-메틸아미노-프로피온산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 18, 단계 A 및 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H31N3O5S에 대한 원소분석, 497.62; m/z 실측치, 498.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00633
실시예 376
Figure 112006007451423-pct00634
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르.
[1,4']비피페리디닐-4-카복실산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 9 및 실시예 24의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H35N3O4S에 대한 원소분석, 509.67; m/z 실측치, 510.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00635
실시예 377
Figure 112006007451423-pct00636
1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-[1,4']비피페리디닐-4-카복실산.
실시예 376 및 실시예 250, 단계 D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H31N3O4S에 대한 원소분석, 481.62; m/z 실측치, 482.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00637
실시예 378
Figure 112006007451423-pct00638
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-에틸-아민.
A. {2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아민. CH2Cl2 (156 mL) 내의 [4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-아세트알데하이드 (실시예 262 step A, 4.2 g, 15.6 mmol), 사이클로프로필아민 (5.4 mL, 78.0 mmol) 및 아세트산 (4.5 mL, 78 mmol) 내의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3를 첨가하였다 (6.61 g, 31.2 mmol). 혼합물을 실온에서 24 시간 교반, 규조토로 여과, CH2Cl2 (200 mL)로 헹굼, 1N NaOH (3 x 50 mL)로 세척, 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (330 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일을 얻고, 이를 정치하여 결정화하였다 (3.4 g, 71% 수율). MS (ESI): C18H18N2OS에 대한 원소분석, 310.11; m/z 실측치, 311.2 [M+H]+. 1H NMR (400
Figure 112006007451423-pct00639
B. {2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필 -에틸-아민. CH2Cl2 (32 mL) 내의 아세트알데하이드 (180 mL, 3.2 mmol), {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아민 (500 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3를 첨가하였다 (1.02 g, 4.8 mmol). 혼합물을 실온에서 24 시간 교반, 규조토로 여과, CH2Cl2 (100 mL)로 헹굼, 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일 (465 mg, 86% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C20H22N2OS에 대한 원소분석, 338.15; m/z 실측치, 339.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00640
실시예 379
Figure 112006007451423-pct00641
3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로피온산 트리플루오로메탄설폰산 염.
A. 3-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르. 실온의 CH3CN (10 mL) 내의 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아민 (500 mg, 1.6 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (349 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 3-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (362 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 얻은 혼합물을 60 oC로 하룻밤 가열하였다. 혼합물을 냉각, CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL) 및 H2O (2 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 희미한 회갈색 고체 (158 mg, 39% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측치, 411.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00642
B. 3-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)-2-메틸-프로피온산 트리플루오로메탄설폰산 염. 3:1:1 THF/CH3OH (13 mL) 내의 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (158 mg, 0.38 mmol) 용액에 H2O (3 mL) 내의 수산화리튬 (37 mg, 1.54 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16　시간 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH3OH에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하였다. 소망하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (179 mg, 92% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C22H24N2O3S에 대한 원소분석, 396.15; m/z 실측치, 397.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00643
실시예 380
Figure 112006007451423-pct00644
2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에탄올.
사이클로프로필-메틸아민을 이용한 실시예 378, 단계 A 및 2-브로모에탄올을 이용한 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O2S에 대한 원소분석, 368.16; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00645
Figure 112006007451423-pct00646
실시예 381
Figure 112006007451423-pct00647
2-[2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에톡시]-에탄올.
실시예 380의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N2O3S에 대한 원소분석, 412.18; m/z 실측치, 413.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00648
실시예 382
Figure 112006007451423-pct00649
3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로판-1-올.
사이클로프로필-메틸아민을 이용한 실시예 378, 단계 A 및 3-브로모-프로판- 1-올을 이용한 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N2O2S에 대한 원소분석, 382.17; m/z 실측치, 383.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00650
Figure 112006007451423-pct00651
실시예 383
Figure 112006007451423-pct00652
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-(3-테트라졸-2-일-프로필)-아민 트리플루오로메탄설폰산 염.
CH2Cl2 (12 mL) 내의 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로판-1-올 (실시예 382, 220 mg, 0.58 mmol) 및 2H-테트라졸 (61 mg, 0.87 mmol)의 용액에 폴리머-지지된 트리페닐포스핀 (290 mg, 0.87 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카복실레이트 (200 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 및 여과하고 수집된 고체를 CH2Cl2 (10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조 생성물을 옅은 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 CH3OH에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하였다. 소망하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 투명한 오일 (100 mg, 40% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C23H26N6OS에 대한 원소분석, 434.19; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00653
실시예 384
Figure 112006007451423-pct00654
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-(3-피롤-1-일-프로필)-아민.
1-(3-브로모-프로필)-1H-피롤을 이용하여 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H27N3OS에 대한 원소분석, 417.19; m/z 실 측치, 418.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00655
실시예 385
Figure 112006007451423-pct00656
4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴.
사이클로프로필-메틸아민을 이용한 실시예 378, 단계 A 및 4-브로모-부티로니트릴을 이용한 실시에 319, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3OS에 대한 원소분석, 391.17; m/z 실측치, 392.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00657
실시예 386
Figure 112006007451423-pct00658
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (2-시아노-에틸)-아미드.
3-아미노-프로피오니트릴을 이용하여 실시예 33, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26N4O2S에 대한 원소분석, 434.18; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00659
실시예 387
Figure 112006007451423-pct00660
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민.
실온의 톨루엔 (32 mL) 내의 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴 (실시예 385, 250 mg, 0.6 mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 내의 2.0 M 용액, 1.53 mL, 3.08 mmol)을 첨가하고, 아지도트리메틸실란 (404 mL, 3.08 mmol)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 80 oC로 18 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각, CH2Cl2 (200 mL)로 희석, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 ml) 및 H2O (2 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-20% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (246 mg, 88% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C23H26N6OS에 대한 원소분석, 434.19; m/z 실측치, 435.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00661
실시예 388
Figure 112006007451423-pct00662
3-[5-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-테트라졸-1-일]-프로피오니트릴.
0 oC 의 무수 CH3CN (10 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (2-시아노-에틸)-아미드 (실시예 386, 500 mg, 1.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (755 mg, 2.88 mmol)의 교반 현탁액에 디이소프로필 아조디카복실레이트 (567 mL, 2.88 mmol)을 첨가하고 2 분 후에, 아지도트리메틸실란 (399 mL, 3.04 mmol)을 20 분간 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30 분간 가온한 후 추가로 14 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 H2O (20 mL)에 첨가하고 CH2Cl2 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (40 g; 0-15% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (439 mg, 83% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C24H25N7OS에 대한 원소분석, 459.18; m/z 실측치, 460.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00663
실시예 389
Figure 112006007451423-pct00664
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민.
실시예 387의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H24N6OS 에 대한 원소분석, 420.17; m/z 실측치, 421.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00665
실시예 390
Figure 112006007451423-pct00666
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 (2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드.
2-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 이용하여 실시예 33, 단계 B 및 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O3S에 대한 원소분석, 453.21; m/z 실측치, 454.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00667
실시예 391
Figure 112006007451423-pct00668
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민 트리플루오로메탄설폰산 염.
A. 4-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페닐 ]-에틸}- 사이클로프로필메틸 -아미노)- 부티르이미딕 애시드 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염. 무수 에탄올 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (10 mL) 내의 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴 (실시예 385, 932 mg, 2.38 mmol) 용액을 염화수소 가스로 1 시간 동안 버블링 시켰다. 얻은 현탁액을 여과하고 에테르로 세척하여 표제 화합물 (1.12 g, 92% 수율)을 얻었다. 불안정성으로 인해, 조 물질을 정제하지 않고 바로 사용하였다.
B. {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(1H- [1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민 트리플루오로메탄설폰산 염. 에탄올 (4.5 mL) 내의 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르이미딕 애시드 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 염 (511 mg, 1 mmol) 용액에 트리에틸아민 (375 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 에탄올 (4.5 mL) 내의 포름익 하이드라지드 (60 mg, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한 후 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각, CH2Cl2 (1500 mL)로 희석, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 25 mL) 및 H2O (2 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-15% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (317 mg, 73% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C24H27N5OS에 대한 원소분석, 433.19; m/z 실측치, 434.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00669
실시예 392
Figure 112006007451423-pct00670
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-메틸- 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민.
아세틱 하이드라지드를 이용하여 실시예 391, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H29N5OS에 대한 원소분석, 447.21; m/z 실측치, 448.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00671
실시예 393
Figure 112006007451423-pct00672
{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민.
벤조산 하이드라지드를 이용하여 실시예 391, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C30H31N5OS에 대한 원소분석, 509.22; m/z 실측치, 510.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00673
실시예 394
Figure 112006007451423-pct00674
2-(4-{2-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸 트리플루오로아세트산 염.
DMF (20 mL) 내의 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸 (실시예 262, 80 mg, 1.97 mmol) 용액에 K2CO3 (256 mg, 1.85 mmol) 및 디메틸 카보네이트 (360 mL, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 교반, 여과 및 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 CH3OH에 용해시키고 역상 HPLC로 정제하였다. 소망하는 분획을 수집하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일 (289 mg, 27% 수율)로 얻었다. MS (ESI): C22H24N6OS에 대한 원소분석, 420.17; m/z 실측치, 421.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00675
실시예 395
Figure 112006007451423-pct00676
2-(4-{2-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸.
실시예 394 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H24N6OS 에 대한 원소분석, 420.17; m/z 실측치, 421.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00677
실시예 396
Figure 112006007451423-pct00678
1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보니트릴.
피페리딘-4-카보니트릴을 이용하여 실시예 262의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3OS에 대한 원소분석, 363.14; m/z 실측치, 364.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00679
실시예 397
Figure 112006007451423-pct00680
2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-페녹시)-벤조티아졸.
디에틸 에테르 (30 mL) 내의 트리메틸실릴디아조메탄 (1.8 mL, 3.6 mmol) 용액에 0 oC 질소하에서 n-부틸리튬 (헥산 내의 2.5 M, 1.44 mL, 3.6 mmol)을 적가하고, 혼합물을 0 oC에서 20 분간 교반하였다. 얻은 용액에 THF (10 mL) 내의 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카보니트릴 (실시예 396, 1.09 g, 3.0 mmol) 용액을 0 oC에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 0 oC로 3 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성NH4Cl로 처리하고 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 추 출물을 H2O (2 x 25 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 회갈색 고체 (768 mg, 54% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C22H23N5OS에 대한 원소분석, 405.16; m/z 실측치, 406.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112006007451423-pct00681
실시예 398
Figure 112006007451423-pct00682
4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-부티르산 에틸 에스테르.
4-아미노-부티르산 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 378, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N2O3S에 대한 원소분석, 384.15; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00683
실시예 399
Figure 112006007451423-pct00684
4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산 에틸 에스테르.
사이클로프로필-메틸아민을 이용한 실시예 378, 단계 A 및 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르를 이용한 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H30N2O3S에 대한 원소분석, 438.20; m/z 실측치, 439.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00685
Figure 112006007451423-pct00686
실시예 400
Figure 112006007451423-pct00687
2-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-이소인돌-1,3-디온.
사이클로프로필-메틸아민을 이용한 실시예 378, 단계 A 및 2-(3-브로모-프로필)-이소인돌-1,3-디온을 이용한 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C30H29N3O3S에 대한 원소분석, 511.19; m/z 실측치, 512.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00688
실시예 401
Figure 112006007451423-pct00689
4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산.
실시예 379, 단계 B의 방법이 수반된 실시예 399로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00690
Figure 112006007451423-pct00691
실시예 402
Figure 112006007451423-pct00692
1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온.
1-(3-아미니오-프로필)-피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 378, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O2S에 대한 원소분석, 395.17; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00693
실시예 403
Figure 112006007451423-pct00694
N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필메틸-프로판-1,3-디아민.
EtOH (12 mL) 내의 2-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-이소인돌-1,3-디온 (실시예 400, 3.0 g, 5.86 mmol) 용액에 하이드라진 (220 mL, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (200 mL)에 용해, 포화 NaHCO3 (2 x 20 ml), H2O (1 x 20 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (330 g; 0- CH3OH/CH2Cl2 내의 2 M NH3 10%)로 정제하여 투명한 오일 (2.13 g, 96% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C22H27N3OS에 대한 원 소분석, 381.2; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00695
실시예 404
Figure 112006007451423-pct00696
5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜타노익 애시드 메틸 에스테르.
5-브로모-펜타노익 애시드 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H28N2O3S에 대한 원소분석, 424.18; m/z 실측치, 425.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00697
실시예 405
Figure 112006007451423-pct00698
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아세트아미드.
CH2Cl2 (10 mL) 내의 N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필메틸-프로판-1,3-디아민 (실시예 403, 180 mg, 0.47 mmol) 용액에 트리에틸아민 (131 mL, 0.94 mmol)을 첨가하고, 아세트산 무수물 (76 mL, 0.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해, 포화 NaHCO3 (2 x 15 ml), H2O (1 x 15 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (12 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (154 mg, 77% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C24H29N3OS에 대한 원소분석, 423.2; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+.
실시예 406
Figure 112006007451423-pct00700
모르폴린-4-카복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아미드.
모르폴린-4-카보닐 클로라이드를 이용하여 실시예 405의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H34N4O3S에 대한 원소분석, 494.24; m/z 실측치, 495.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00701
실시예 407
Figure 112006007451423-pct00702
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드.
메탄설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 405 의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H29N3O3S2에 대한 원소분석, 459.17; m/z 실측치, 460.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00703
실시예 408
Figure 112006007451423-pct00704
5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜타노익 애시드.
실시예 404, 단계 B의 방법 및 실시예 379로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H26N2O3S에 대한 원소분석, 410.17; m/z 실측치, 411.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00705
실시예 409
Figure 112006007451423-pct00706
1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온.
CH2Cl2 (25 mL) 내의 1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온 (실시예 402, 500 mg, 1.26 mmol), 아세톤 (185 mL, 2.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 얻은 혼합물에 NaBH(OAc)3를 첨가하였다 (536 mg, 2.52 mmol). 혼합물을 실온에서 16 시간 교반, 규조토로 여과, CH2Cl2 (100 mL)로 세척 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 황색 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하였다. 소망하는 분획을 모아 감압하에 농축시켜 투명한 오일을 얻고, 정치시켜 결정화하였다 (290 mg, 53% 수율). MS (ESI): C25H31N3O2S에 대한 원소분석, 437.21; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00707
실시예 410
Figure 112006007451423-pct00708
1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온.
사이클로프로판카브알데하이드를 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H31N3O2S에 대한 원소분석, 449.21; m/z 실측치, 450.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00709
실시예 411
Figure 112006007451423-pct00710
1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온.
EtOH (20 mL) 내의 1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온 (실시예 402, 500 mg, 1.26 mmol) 용액에 아세트산 (716 mL, 1.26 mmol), 분자체(molecular sieves) (500 mg, 3A), (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트리메틸-실란 (1.51 mL, 7.58 mmol) 및 소디움 시아노보론하이드리드 (357 mg, 5.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 가열하여 환류시키고, 냉각하여 규조토로 여과하였으며, CH2Cl2 (100 mL)로 세척 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 투명한 오일로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하였다. 소망하는 분획을 모아 감압하에 농축시켜 백색 고체 (434 mg, 66% 수 율)를 얻었다. MS (ESI): C25H29N3O2S에 대한 원소분석, 435.2; m/z 실측치, 436.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00711
실시예 412
Figure 112006007451423-pct00712
1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온.
프로피온알데하이드를 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O2S에 대한 원소분석, 437.21; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00713
실시예 413
Figure 112006007451423-pct00714
4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르.
1-아세틸-피페리딘-4-온을 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H35N3O4S에 대한 원소분석, 509.23; m/z 실측치, 510.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00715
실시예 414
Figure 112006007451423-pct00716
4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르.
1-메틸-피페리딘-4-온을 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H35N3O3S에 대한 원소분석, 481.2; m/z 실측치, 482.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00717
실시예 415
Figure 112006007451423-pct00718
4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메탄설포닐-아미노)-부티르산.
실시예 407 및 실시예 379, 단계 B가 수반된 실시예 398로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O5S2에 대한 원소분석, 434.1; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00719
실시예 416
Figure 112006007451423-pct00720
({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-아세트산.
브로모-아세트산 메틸 에스테르을 이용하여 실시예 379, 단계 A 및 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20N2O3S에 대한 원소분석, 368.12; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00721
실시예 417
Figure 112006007451423-pct00722
6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노익 애시드 에틸 에스테르.
6-브로모-헥사노익 애시드 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H32N2O3S에 대한 원소분석, 452.21; m/z 실측치, 453.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00723
실시예 418
Figure 112006007451423-pct00724
7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵타노익 애시드 에틸 에스테르.
7-브로모-헵타노익 애시드 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H34N2O3S에 대한 원소분석, 466.23; m/z 실측치, 467.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00725
실시예 419
Figure 112006007451423-pct00726
6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노익 애시드.
실시예 379, 단계 B의 방법에 따라 실시예 417로부터 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C24H28N2O3S에 대한 원소분석, 424.18; m/z 실측치, 425.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00727
실시예 420
Figure 112006007451423-pct00728
7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵타노익 애시드.
실시예 379, 단계 B의 방법에 따라 실시예 418로부터 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C25H30N2O3S에 대한 원소분석, 438.2; m/z 실측치, 439.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00729
실시예 421
Figure 112006007451423-pct00730
N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민.
사이클로프로필아민을 이용한 실시예 378, 단계 A, 2-(3-브로모-프로필)이소인돌-1,3-디온을 이용한 실시예 379, 단계 A 및 실시예 403의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3OS에 대한 원소분석, 367.17; m/z 실측치, 468.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00731
실시예 422
Figure 112006007451423-pct00732
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아세트아미드.
실시예 405의 방법에 따라 실시예 421로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O2S에 대한 원소분석, 409.18; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00733
실시예 423
Figure 112006007451423-pct00734
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-이소부티르아미드.
이소부티릴 클로라이드를 이용하여 실시예 421의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C25H31N3O2S에 대한 원소분석, 437.21; m/z 실측치, 438.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00735
실시예 424
Figure 112006007451423-pct00736
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-벤즈아미드.
벤조일 클로라이드를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS ESI): C28H29N3O2S에 대한 원소분석, 471.20; m/z 실측치, 472.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00737
실시예 425
Figure 112006007451423-pct00738
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드.
4-클로로-벤조일 클로라이드를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H28ClN3O2S에 대한 원소분석, 505.16; m/z 실측 치, 506.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00739
실시예 426
Figure 112006007451423-pct00740
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드.
메탄설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H27N3O3S2에 대한 원소분석, 445.15; m/z 실측치, 446.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00741
Figure 112006007451423-pct00742
실시예 427
Figure 112006007451423-pct00743
프로판-2-설폰산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드 트리플루오로메탄설폰산 염.
프로판-2-설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H31N3O3S2에 대한 원소분석, 473.18; m/z 실측치, 474.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00744
실시예 428
Figure 112006007451423-pct00745
8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노익 애시드 에틸 에스테르.
8-브로모-옥타노익 애시드 에틸 에스테르를 이용하여 실시예 379, 단계 A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H36N2O3S에 대한 원소분석, 480.24; m/z 실측치, 481.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00746
Figure 112006007451423-pct00747
실시예 429
Figure 112006007451423-pct00748
1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-3-페닐-우레아.
페닐 이소시아네이트를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C28H30N4O2S에 대한 원소분석, 486.21; m/z 실측치, 487.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00749
실시예 430
Figure 112006007451423-pct00750
8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노익 애시드.
실시예 379, 단계 B의 방법에 따라 실시예 428로부터 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C26H32N2O3S에 대한 원소분석, 452.21; m/z 실측치, 453.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00751
실시예 431
Figure 112006007451423-pct00752
테트라하이드로-푸란-2-카복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드.
CH2Cl2 (18 mL) 내의 N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민 (실시예 421, 330 mg, 0.9 mmol) 용액에 2-테트라하이드로푸로산(furoic acid) (129 mL, 1.35 mmol) 및 Si-카보디이미드 (1.05 mmol/g, 1.71 g, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 여과 및 농축시켰다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (267 mg, 64% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C26H31N3O3S에 대한 원소분석, 465.21; m/z 실측치, 466.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00753
실시예 432
Figure 112006007451423-pct00754
N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드.
글리콜산을 이용하여 실시예 431의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O3S에 대한 원소분석, 425.18; m/z 실측치, 426.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00755
Figure 112006007451423-pct00756
실시예 433
Figure 112006007451423-pct00757
4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산.
A. {2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아민. CH3CN (31 mL) 내의 2-[4-(2-브로모-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸 (실시예 9, 1.1 g, 3.14 mmol)의 교반 용액에 사이클로프로필아민 (1.09 mL, 15.7 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.1 mL, 6.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 16 시간 가열하고, 실온으로 냉각한 후 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 H2O (2 x 20 mL)로 세척, 건조, 및 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (40 g, 0-15% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 투명한 오일 (999 mg, 98% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C18H18N2O2S에 대한 원소 분석, 326.11; m/z 실측치, 327.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00758
B. 4-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)-부티르산 에틸 에스테르. CH3CN (29 mL) 내의 {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아민 (950 mg, 2.91 mmol)의 교반 용액에 4-브로모-부티르산 에틸 에스테르 (625 mL, 4.37 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.0 mL, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 16 시간 가열하고, 실온으로 냉각한 후, CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 H2O (2 x 20 mL)로 세척, 건조, 및 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (40 g, 0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (1.0 g, 78% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C24H28N2O4S에 대한 원소분석, 440.18; m/z 실측치, 441.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00759
Figure 112006007451423-pct00760
C. 4-({2-[4-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 페녹시 ]-에틸}- 사이클로프로필 -아미노)- 부티르산. 3:1 THF/CH3OH (80 mL) 내의 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산 에틸 에스테르 (970 mg, 2.2 mmol) 용액에 물 (20 mL) 내의 수산화리튬 (211 mg, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 16　시간 교반한 후 및 1 N 수성 HCl을 이용하여 pH를 7로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 모은 유기상을 감압하에 농축시켰다. 얻은 오일을 SiO2 (40 g, 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (877 mg, 97% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C22H24N2O4S에 대한 원소분석, 412.15; m/z 실측치, 413.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00761
실시예 434
Figure 112006007451423-pct00762
1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질아미노]-프로필}-피롤리딘-2-온.
1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O2S에 대한 원소분석, 381.15; m/z 실측치, 382.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00763
실시예 435
Figure 112006007451423-pct00764
1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-메틸-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온.
포름알데하이드를 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C22H25N3O2S에 대한 원소분석, 395.17; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00765
실시예 436
Figure 112006007451423-pct00766
1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-이소프로필-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온.
아세톤을 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H29N3O2S에 대한 원소분석, 423.20; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00767
실시예 437
Figure 112006007451423-pct00768
1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-에틸-아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온.
아세트알데하이드를 이용하여 실시예 409의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O2S에 대한 원소분석, 409.18; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00769
실시예 438
Figure 112006007451423-pct00770
[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아민.
사이클로프로필아민을 이용하여 실시예 251, 단계 B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C17H16N2OS에 대한 원소분석, 296.10; m/z 실측치, 297.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00771
실시예 439
Figure 112006007451423-pct00772
N-1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민.
실시예 438의 화합물을 이용하여 실시예 421의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H23N3OS에 대한 원소분석, 353.16; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00773
실시예 440
Figure 112006007451423-pct00774
N-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-프로필)-이소부티르아미드.
이소부티릴 클로라이드을 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H29N3O2S에 대한 원소분석, 423.20; m/z 실측치, 424.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00775
실시예 441
Figure 112006007451423-pct00776
1-(3-{[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-사이클로프로필-아미노}-프로필)-3-이소프로필-우레아.
이소프로필 이소시아네이트를 이용하여 실시예 422의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H30N4O2S에 대한 원소분석, 438.21; m/z 실측치, 439.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00777
실시예 442
Figure 112006007451423-pct00778
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-이소프로필-우레아.
이소프로필 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N4O2S에 대한 원소분석, 424.19; m/z 실 측치, 425.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00779
실시예 443
Figure 112006007451423-pct00780
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥살람산 메틸 에스테르.
클로로-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O4S에 대한 원소분석, 425.14; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00781
실시예 444
Figure 112006007451423-pct00782
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-이소부티르아미드.
이소부티릴 클로라이드를 이용하여 실시예 253의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O2S에 대한 원소분석, 409.18; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00783
실시예 445
Figure 112006007451423-pct00784
테트라하이드로-푸란-2-카복실산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드.
실시예 431의 방법에 따라 실시예 253, 단계 D로부터 표제 화합물을 제조하 였다. MS (ESI): C24H27N3O3S에 대한 원소분석, 437.18; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00785
실시예 446
Figure 112006007451423-pct00786
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온.
실시예 254, 단계 D의 방법에 따라 실시예 253, 단계 D로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O3S에 대한 원소분석, 423.16; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00787
실시예 447
Figure 112006007451423-pct00788
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온.
실시예 254, 단계 D의 방법에 따라 실시예 253, 단계 D로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O3S에 대한 원소분석, 423.16; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00789
실시예 448
Figure 112006007451423-pct00790
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-우레아.
트리메틸실릴 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N4O2S에 대한 원소분석, 382.15; m/z 실 측치, 383.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00791
실시예 449
Figure 112006007451423-pct00792
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-옥살람산.
실시예 433, 단계 C의 방법에 따라 실시예 443으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H21N3O4S에 대한 원소분석, 411.13; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00793
실시예 450
Figure 112006007451423-pct00794
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2-하이드록시-아세트아미드.
글리콜산을 이용하여 실시예 431의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O3S에 대한 원소분석, 397.15; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00795
Figure 112006007451423-pct00796
실시예 451
Figure 112006007451423-pct00797
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드.
트리플루오로아세트산을 이용하여 실시예 431의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H20F3N3O2S에 대한 원소분석, 435.12; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00798
실시예 452
Figure 112006007451423-pct00799
2-[4-(1,1-디옥소-1l6-티오모르폴린-4-일메틸)-페녹시]-벤조티아졸.
티오모르폴린-1,1-디옥시드를 이용하여 실시예 251의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C18H18N2O3S2에 대한 원소분석, 374.08; m/z 실측치, 375.2 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00800
실시예 453
Figure 112006007451423-pct00801
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-아미노 설포닐}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
카르밤산, N-(설포닐 클로라이드) tert 부틸 에스테르를 이용하여 실시예 253의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H30N4O5S2에 대한 원소분석, 518.17; m/z 실측치, 519.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00802
실시예 454
Figure 112006007451423-pct00803
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아세트아미드.
아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23N3O2S에 대한 원소분석, 381.15; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00804
실시예 455
Figure 112006007451423-pct00805
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N,N-디메틸설파미드
N,N-디메틸-설파모일 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H26N4O3S2에 대한 원소분석, 446.14; m/z 실측치, 447.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00806
실시예 456
Figure 112006007451423-pct00807
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-에틸-우레아.
에틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N4O2S에 대한 원소분석, 410.18; m/z 실측치, 411.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00808
실시예 457
Figure 112006007451423-pct00809
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-에틸-티오우레아.
에틸 이소티오시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N4OS2에 대한 원소분석, 426.15; m/z 실측 치, 427.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00810
Figure 112006007451423-pct00811
실시예 458
Figure 112006007451423-pct00812
프로판-1-설폰산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드.
1-프로판설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H27N3O3S2에 대한 원소분석, 445.15; m/z 실측치, 446.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00813
실시예 459
Figure 112006007451423-pct00814
프로판-2-설폰산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-아미드.
2-프로판설포닐 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H27N3O3S2에 대한 원소분석, 445.15; m/z 실측치, 446.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00815
실시예 460
Figure 112006007451423-pct00816
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-설파미드
실시예 253, 단계 B의 방법에 따라 실시예 453으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H22N4O3S2에 대한 원소분석, 418.11; m/z 실측치, 419.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00817
실시예 461
Figure 112006007451423-pct00818
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-포름아미드.
실시예 431, 포름산의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H21N3O2S에 대한 원소분석, 367.14; m/z 실측치, 368.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00819
실시예 462
Figure 112006007451423-pct00820
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 에틸 에스테 르.
에틸 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O3S에 대한 원소분석, 411.16; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00821
실시예 463
Figure 112006007451423-pct00822
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-프로피온아미드.
프로피오닐 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O2S에 대한 원소분석, 395.17; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00823
실시예 464
Figure 112006007451423-pct00824
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-부티르아미드.
부티릴 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O2S에 대한 원소분석, 409.18; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00825
Figure 112006007451423-pct00826
실시예 465
Figure 112006007451423-pct00827
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-프로필-우레아.
프로필 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H28N4O2S에 대한 원소분석, 424.19; m/z 실측치, 425.5 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00828
실시예 466
Figure 112006007451423-pct00829
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 프로필 에스테르.
프로필 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O3S에 대한 원소분석, 425.18; m/z 실측 치, 426.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00830
실시예 467
Figure 112006007451423-pct00831
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-메틸-우레아.
메틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N4O2S에 대한 원소분석, 396.16; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00832
실시예 469
Figure 112006007451423-pct00833
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,3-디메틸-우레아.
메틸 이소시아네이트를 이용하여 실시예 255, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N4O2S에 대한 원소분석, 410.18; m/z 실측치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00834
실시예 470
Figure 112006007451423-pct00835
1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1-메틸-우레아.
트리메틸실릴 이소시아네이트를 이용하여 실시예 255, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H24N4O2S에 대한 원소분석, 396.16; m/z 실 측치, 397.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00836
실시예 471
Figure 112006007451423-pct00837
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-아세트아미드.
아세틸 클로라이드를 이용하여 실시예 255, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H25N3O2S에 대한 원소분석, 395.17; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00838
실시예 472
Figure 112006007451423-pct00839
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-메틸-카르밤산 메틸 에스테르.
메틸 클로로포르메이트를 이용하여 실시예 255, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O3S에 대한 원소분석, 411.16; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112006007451423-pct00840
실시예 473
Figure 112006007451423-pct00841
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-옥살람산 메틸 에스테르.
클로로-옥소-아세트산 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 255, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O4S에 대한 원소분석, 439.16; m/z 실측치, 440.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00842
실시예 474
Figure 112006007451423-pct00843
N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N-메틸-옥살람산.
실시예 433, 단계 C의 방법에 따라 실시예 473으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H23N3O4S에 대한 원소분석, 425.14; m/z 실측치, 426.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00844
실시예 475
Figure 112006007451423-pct00845
구아니딘, N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N'-하이드록시
A. 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일-시안아미드. CH3OH (2.0 mL) 내의 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일아민 (339 mg, 1.0 mmol) 현탁액에 소디움 아세테이트 (180 mg, 2.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 현탁액은 투명한 용액으로 되었다. 용액을 0 oC로 냉각시켰다. CH3OH (0.7 mL) 내의 시아노겐 브로마이드 (159 mg, 1.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5 oC에서 2 시간 그 후 주변온도에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 프릿 퍼넬(frit fnnel)로 여과하고 여과액을 실리카겔 (40 g)에 흡착 및 정제 하여 (0-10% CH3OH/CH2Cl2) 불 안정한 오일 (123 mg, 34% 수율)을 얻었다. MS (ESI): C20H20N4OS에 대한 원소분석, 364.14; m/z 실측치, 365.3 [M+H]+.
B. 구아니딘, N-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-N'-하이드록시. DMF (2 mL) 내의 1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일-시안아미드 (123 mg, 0.34 mmol) 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (41.5 mg, 0.60 mmol)을 첨가하고, 소디움 카보네이트 (119 mg, 1.12 mmol)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 EtOAc (20 mL) 및 H2O (20 mL) 사이에서 분획하였다. 유기상을 브린으로 세척, 건조 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 옅은색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (12 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 백색 고체 (117 mg, 86% 수율)를 얻었다. MS (ESI): C20H23N5O4S에 대한 원소분석, 397.16; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00846
실시예 476
Figure 112006007451423-pct00847
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-카르밤산 이소프로필 에 스테르.
이소프로필 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H27N3O3S에 대한 원소분석, 425.18; m/z 실측치, 426.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00848
실시예 477
Figure 112006007451423-pct00849
3-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-1,1-디메틸-우레아.
N,N-디메틸카바모일 클로라이드를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H26N4O2S에 대한 원소분석, 410.18; m/z 실측치, 411.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00850
실시예 478
Figure 112006007451423-pct00851
아세트산 {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일카바모일}-메틸 에스테르.
아세트산 클로로카보닐 메틸 에스테르를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25N3O4S에 대한 원소분석, 439.16; m/z 실측치, 440.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00852
실시예 479
Figure 112006007451423-pct00853
{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-티오우레아.
A. 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-벤조일-티오우레아. 벤조일 이소시아네이트를 이용하여 실시예 253, 단계 C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C27H26N4O2S2에 대한 원소분석, 502.15; m/z 실측치, 503.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00854
B. {1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-티오우레아. 1-{1-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤질]-피페리딘-4-일}-3-벤조일-티오우레아 (300 mg, 0.60 mmol)에 10% 수성 수산화나트륨 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 얻은 백색 현탁액을 실온으로 냉각시키고 10% CH3OH/CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조 (Na2SO4) 및 감압하에 농축시켜 조 생성물을 회갈색 고체로 수득하였다. 조 생성물을 SiO2 (40 g; 0-10% CH3OH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (219 mg, 92% 수율). MS (ESI): C20H22N4OS2에 대한 원소분석, 398.12; m/z 실측치, 399.3 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00855
실시예 480
Figure 112006007451423-pct00856
(1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올.
피페리딘-4-일-메탄올을 이용하여 실시예 37의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H25N3O3에 대한 원소분석, 367.19; m/z 실측치, 368.4 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00857
실시예 481
Figure 112006007451423-pct00858
2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-벤조옥사졸.
4-(2-클로로-에틸)-모르폴린을 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O4에 대한 원소분석, 340.14; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
Figure 112006007451423-pct00859
실시예 482
Figure 112006007451423-pct00860
2-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
4-(2-클로로-에틸)-모르폴린 및 2-클로로-벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C19H20N2O3S에 대한 원소분석, 35; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00861
실시예 483
Figure 112006007451423-pct00862
2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페녹시]-벤조티아졸.
4-(2-클로로-에틸)-피페리딘 및 2-클로로-벤조티아졸을 이용하여 실시예 12의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H22N2O2S에 대한 원소분석, 354.14; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
Figure 112006007451423-pct00863
실시예 484
Figure 112006007451423-pct00864
{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페녹시]-에틸}-디에틸-아민.
(2- 클로로 -에틸)- 디에틸 - 아민을 이용하여 실시예 11의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS ( ESI ): C 19 H 22 N 2 O 3 에 대한 원소분석, 326.16; m/z 실측치, 327.1 [M+H] + .
Figure 112006007451423-pct00865
에세이(assay) 방법
여기서 제공된 에세이 결과는 본 발명의 화합물에 대해 수행한 예시적인 에세이결과이다.
LTA4 가수분해효소 억제제 활성도에 대한 재조합형 인간 LTA4 가수분해효소 에세이
본 발명의 화합물을 재조합형 인간 LTA4 가수분해효소(rhLTA4H)에 대비하여 LTA4 가수분해효소 억제제 활성도에 대해 테스트하였다. 벡터를 필수적으로 다음과 같이 rhLTA4H를 발현하기 위해 제조하였고, 사용하였다: LTA4 가수분해효소 엔코딩 DNA는 템플레이트로서 인간 태반 cDNA 라이브러리(library)를 사용하여 폴리메라아제 연쇄반응에 의해 증폭시켰다. PCR 반응에 대한 올리고뉴클레오티드 프라이머는 인간 LTA4 가수분해효소 유전자의 코딩영역에 대한 공개된 뉴클레오티드 시퀀스의 5'-엔드 및 3'엔드의 상보성에 기초하였다(C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681). 증폭된 1.9kb DNA 파편 엔코딩 LTA4 가수분해효소를 분리하고 pFastBac1 벡터(인비트로 유전자)로 클로닝시켰다. 재조합형 바쿠로바이러스(baculovirus)를 제조사에 기술된 대로 발현시켰고, 전염된 스포도프테라 프루기페르다{Spodoptera frugiperda,(Sf-9)}세포를 사용하였다. 재조합형 LTA4 가수분해효소 효소를 J.K. Gierse et al[Protein Expression and Purification 1993, 4:358-366]에 의해 필수적으로 기술된 대로 전염된 Sf-9 세포로부터 정제하였다. 정제된 효소 용액은 0.29 mg/mL의 LTA4 가수분해효소, 50 mM 의 트리스(pH 8.0), 150 mM의 NaCl, 5 mM의 디티오트레이톨, 50%의 글리세롤 및 EDTA-가 없는 컴플리트 프로테아즈 억제제 칵테일(Roche)을 함유하게 조절하였다. 효소의 특정 활성도는 약 3.8μmol/min/mg 이었다.
LTA4 기질을 LTA4(Cayman Chemical)의 메틸 에스테르로부터 실온에서 40분간 질소하에 67 당량의 수산화나트륨으로 처리하여 제조하였다. 산이 없는 형태 중 LTA4 기질을 필요할 때까지 영하 80℃에서 냉동시켜 보관하였다. 각 화합물을 10%의 DMSO를 함유하는 에세이 버퍼[0.1 M의 칼륨 포스페이트 (pH 7.4), 5 mg/mL의 지방산이 없는 BSA]에 다른 농도로 희석하였다. 각 화합물 희석액의 25-μL의 분액 (aliquot)을 36 ng의 재조합형 인간 LTA4H를 함유하는 에세이 버퍼의 동량과 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이터시켰다. 용액을 에세이 버퍼로 200μL로 맞추었다.
LTA4(산이 없는)를 녹이고, 에세이 버퍼를 357ng/mL의 농도로 희석시키고,제로 타임에서 25μL (9 ng)의 LTA4 기질을 반응혼합물에 첨가하였다(총 부피= 225μL). 각각 반응을 실온에서 10분간 수행시켰다. 200μL의 에세이 버퍼로 10μL의 반응혼합물을 희석시켜 반응을 중단시켰다. LTB4를 제조자에 의해 추천되는 상업적으로 판매되는 효소-연결된 면역 에세이(Cayman Chemical Co.)로 희석된 샘플에 정량시켰다. 본질적으로 동일하나 억제제 화합물의 첨가가 없는 조건 하에 양성 대조군 및 효소를 제외한 모든 에세이 성분을 포함한 음성 대조군을 각 실험에 기계적으로 런닝시켰다. IC50 값을 그래피트 프로그램(Grafit program (Erithacus software))를 사용하여 4-매개변수 식에 다른 화합물의 농도에서의 활성 데이타를 피팅시켜서 결정하였다.
하기 표에서 제시된 IC50 값은 이 유형의 전형적인 3-배 다양성 내로 떨어진다는 것이 예측된어진다. 여기서 나타낸 이값은 일반적으로, 3번 측정에 대한 평균값이다.
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
11 6 45 15 94 1
13 2 46 17 135 92
14 9 59 5 136 25
27 7 77 10 271 2
36 14 78 3 481 55
44 8 92 1 484 19
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
12 100 176 12 298 15
15 22 180 2 302 60
18 6 183 18 325 12
22 7 192 3 328 22
23 1 195 58 331 13
25 4 202 4 334 100
31 17 206 4 336 24
80 23 207 16 353 7
81 5 211 9 357 45
102 3 214 18 358 11
104 14 224 14 359 48
109 21 225 25 360 33
110 40 250 26 361 8
143 64 251 16 363 4
146 43 255 1 366 39
147 33 259 14 380 6
150 1 261 33 389 2
153 8 262 4 419 4
155 9 263 5 437 21
156 7 265 112 446 8
157 1 270 16 447 28
161 1 274 29 450 7
163 9 285 76 454 4
167 37 287 28 462 27
168 27 288 4 471 19
169 32 296 33 479 7
172 27 294 6 483 45
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
37 10 134 110
123 4 230 36
127 29 231 18
132 139 485 39
133 111
LTA4H 억제제 활성도 에 대한 칼슘 이오노포어 -자극 쥐 혈액에 의한 LTB4 제조
CD-1 쥐를 희생시킨 후, 혈액을 심장 천공에 의해 헤파린을 함유한 주사기내로 수집하였다. 혈액을 RPMI-1640 매개로 1:15로 희석시키고, 희석된 혈액의 200μL 분액을 96-웰 마이크로타이터판의 웰에 첨가하였다. LTA4H 억제제 테스트 화합물을 1%의 DMSO를 함유한 RPMI-1640 매개중에 다른 농고로 제조하였고, 각각 테스트 용액의 20μL를 희석된 총 혈액(최종 DMSO 농도가 0.1%인)을 함유하는 웰에 첨가하였다. 마이크로타이터 판 내용물을 가습된 인큐베이터중 37℃에서 15분간 인큐베이터 시키고, 칼슘 이오노포어 A23187 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)을 각각의 샘플 웰(최종 농도 = 20 ng/mL)에 첨가하였다. 인큐베이션을 같은 조건하에 추가적 10분간 지속하여 LTB4를 형성시켰다. 이 반응을 원심분리(833 x g, 10분, 4℃에서)로 종결시키고 부유물을 제조자의 지시에 따라 상업적으로 판매되는 효소-연결된 면역에세이(Cayman Chemical Co.)로 분석하였다. 억제제 화합물의 첨가가 없는 것을 제외하고는 본질적으로 동일한 조건 하인 양성 대조군 및 칼슘 이오노포어를 제외하고 모든 에세이 성분을 함유한 음성 비자극 대조군을 각각 실험에서 기계적으로 런닝시켰다. IC50 값을 그래피트 프로그램(Grafit program (Erithacus software))를 사용하여 4-매개변수 식에 다른 화합물의 농도에서의 활성 데이타를 피팅시켜서 결정하였다.
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
11 44 27 143 94 72
13 41 44 23 481 264
14 89 46 29 484 11
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
15 251 250 99 328 143
18 162 198 39 331 85
22 123 206 43 334 453
23 93 207 81 336 153
81 41 251 159 359 446
102 55 259 49 360 246
104 520 261 81 380 17
109 189 263 49 437 105
150 52 274 331 446 131
155 127 288 57 447 240
156 2000 296 133 462 144
161 100 298 69 483 161
180 15 302 212
실시예 IC50
(nM)		 실시예 IC50
(nM)
127 376 133 290
132 347 134 436
쥐의 아라치돈산 -유도 염증 모델
본 발명의 LTA4H 억제제 화합물을 3 mg/mL의 농도로 20% 의 사이클로덱스트란/H2O에 용해시켰다. 용액을 대략 20 그램 각각 (쥐 당 0.2 mL , kg 당 30 mg 의 LTA4H 억제제화합물)을 측량하여 암컷 Balb/c 쥐에게 경구 급식으로 투여하였다. LTA4 억제제를 투여한 후 60분 후에, 각각 쥐의 왼쪽 귀에 20μL의 아라치돈산(아세톤 중에 100 mg/mL) 을 국부 적용시켰고, 오른쪽 귀에는 단지 20μL의 아세톤을 적용시켰다. 3시간 후에, 쥐를 희생시키고, 혈액을 헤파린이 있는 주사기를 이용하여 채취한 후, 8mm의 귀 생체부분을 취득하였다. 귀의 생체부분을 부종을 결정하기위해 무게를 측정하였고, 그때 호중성 백혈구 유입의 측정할 때까지 영하 80℃로 냉동시켰다.
헤파린이 있는 혈액의 100마이크로리터 분액을 동 부피의 RPMI-1640 매개와 함께 마이크로타이터판의 웰에 첨가한 후, 칼슘 이오노포어 A23187을 각각 샘플 웰에 첨가하였다(최종 농도= 20 ng/mL). 마이크로타이터판 내용물을 가습된 인큐베이터에서 37 ℃에서 10분간 인큐베이터 시켰다. 반응물을 원심분리하여(833 x g, 10분, 4℃에서) 종결시켰다. 부유물을 제조자의 지시에 따라 상업적으로 판매되는 효소-연결된 면역에세이(Cayman Chemical Co.)로 분석하였다. 생체밖 자극 LTB4 생산물(% Inh. LTB4)의 퍼센트 억제를 경구 급식에 의해 투여된 용액이 억제제 화합물이 결여되었다는 것을 제외하고 동일한 처리를 한 동물과 비교하여 결정하였다.
호중성 백혈구 유입을 골수세포형과산화효소(MPO), 호중성-특정 효소의 활성도을 측정하여 정량화하였다. 귀 생체 부분을 0.5mL 의 추출 버퍼(0.3M 수크로스, 0.22%(w/v), 헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드(CTAB) 및 0.5 M 시트레이트 스톡 용액(pH 5.0))으로 부터 제조된 2.5mM)로 균일화하였다. 파편을 10분간 14000xg에서 원심분리시켜 제거하였다. 결과 부유물의 10μL의 분액을 희석 버퍼(10 mM 시트레이트, 0.22%의 CTAB)의 90μL 분액과 함께 마이크로타이터판의 웰에 첨가한 후에, 20 μL의 TMB 액체 기질 시스템 (Sigma Chemical Co.)을 각각 샘플 웰에 첨가하였다. 마이크로타이터 판 내용물을 1시간 동안 실온에 두었다. 반응을 각 샘플 벽에 100μL의 1M 황산을 첨가하여 중지시켰고, 각 샘플 중에 골수세포형과산화효소의 활성도를 405nm에서의 흡수도로부터 측정하였다. 각 동물에 대해 단지 아세톤만 처리한 오른쪽 귀로부터의 배경값을 아세톤 중의 아라치돈산을 처리한 왼쪽 귀의 값에서 뺐다. 본 발명의 화합물에 의한 호중성 백혈구 유입의 퍼센트 억제(% Inh. MPO)를 경구 급식에 의해 투여된 용액이 억제제 화합물이 결여된 것만을 제외하고는 동일한 처리를 한 동물과 비교하여 결정하였다.
실시예 % Inh. LTB4 % Inh. MPO
11 83 95
14 81 56
27 50 72
실시예 % Inh. LTB4 % Inh. MPO 실시예 % Inh. LTB4 % Inh. MPO
15 32 29 251 79 66
18 78 83 259 95 74
22 79 79 263 0 19
23 67 84 274 93 87
81 78 83 325 76 67
109 51 44 336 67 0
150 81 91 360 87 88
155 96 93 361 86 90
180 87 87 446 64 43
250 80 94 447 90 48
206 67 76 471 90 89
250 80 94
본 발명에서 상세한 설명 및 실행할 수 있는 예시화 된 방법을 기술하여, 당업자는 수많은 변화, 응용, 및 변형 및 기본 원칙의 확장이 본 발명의 정신 및 범위에서 벗어나지 않는 한 가능하리라고 당업자에게 이해된다. 앞서 언급한 것은 단지 예시적인 것이며, 본 발명은 여기서 기술되고 제시된 일부의 배열 또는 특정 형태에 의해 제한되지 않는 것으로 이해된다.
삭제

Claims (196)

  1. 청구항 1은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    치료적 유효량의 하기의 화학식(I)의 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자를 포함하는, 대상에서의 염증 치료, 예방 또는 억제용 약제학적 조성물:
    Figure 112011042745198-pct00896
    상기식에서,
    X는 NR5, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5 는 H 및 CH3 중 하나이고;
    Y는 CH2 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 O 및 결합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    W는 CH2 및 CHR1-CH2 로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R1 는 H 및 OH 중 하나이고, 여기서 상기 CHR1-CH2 에서 R1-에 결합된 탄소 구성원은 상기 W에 결합된 질소구성원에 직접적으로 결합되지 않으며;
    R4 는 H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 및 CH3 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6 는 H 또는 F이며;
    R2 및 R3 는 하기의 A) 내지 M)으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    A) H, C1-7알킬, C3-7알케닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알케닐의 탄소는 단일결합을 가짐), C3-7알키닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소는 단일결합을 가짐), 임의적으로 벤조융합된 C3-7사이클로알킬, C5-7사이클로알케닐, -C3-7사이클로알킬C1-7알킬, -C1-7알킬C3-7사이클로알킬 및 페닐, 여기서 치환체 A) 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RQ 로 치환되고, 각각 RQ 는 질소 구성원에서 떨어져 있는 적어도 하나의 탄소 구성원인 탄소 구성원에 있는 치환체이며;
    B) 치환체 HetRa;
    C) CH2RAr 또는 CH2RAr`으로 임의로 치환된 -C1-7알킬C(O)Rx;
    D) -C2-5알킬C(O)Rx, 여기서 -C2-5알킬C(O)Rx의 C2-5알킬 중 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이고;
    E)-C2-5알킬OH, 여기서 -C2-5알킬OH의 C2-5알킬에서 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이며;
    F) -C0-4알킬페닐, 여기서 -C0-4알킬페닐의 페닐은 상기 페닐중 두 개의 인접한 탄소에서 Rf에 융합되거나 벤조융합되며;
    G) -C0-4알킬Ar6, 여기서 Ar6 는 탄소 구성원 부착점을 가지고 하나 또는 두 개의 -N= 헤테로원자 구성원이 있는 벤조융합된 6원 헤테로아릴이고;
    H) -C0-4알킬Ar5, 여기서, Ar5 는 임의로 두 개의 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 벤조융합되는, O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 및 O 또는 1개의 -N= 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5원 헤테로아릴이며;
    I) -C1-4알킬Ar5`, 여기서, Ar5`은 RY로 임의로 치환된 3 또는 4개의 질소 구성원을 포함하고 하나의 구성원 부착점을 가지는 5원 헤테로아릴이고;
    J) -C0-4알킬Ar6-6, 여기서 Ar6-6 는 하나 또는 2개의 -N= 헤테로원자 구성원을 가지는 6-원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬-부착된 페닐이며;
    K) -C0-4알킬Ar6-5, 여기서 Ar6-5 는 O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 O 또는 1개의 -N= 인 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5 원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬이 부착된 페닐이고;
    L) 2-(4-에틸-페녹시)-벤조티아졸, 2-(4-에틸-페녹시)-벤조옥사졸, 및 2-(4-에틸-페녹시)-1H-벤조이미다졸 중 하나; 및
    M) SO2C1-4알킬;
    또 다르게 R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 함유하고, 하기 i) 내지 iv)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 헤테로사이클 고리를 형성하며,
    i) 상기 결합 질소인 하나의 헤테로원자 구성원을 가지며, -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬C(O)CO2RY, -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2ORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2C(O)RY, -C0-4알킬NRYCO2RY, -C0-4알킬NRYC(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY,-NRYRZ, -C0-4알킬NRWSO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일, 피롤리딘-2-티온-1-일, 피페리딘-2-티온-1-일, -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY), -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYRY, -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYCO2RY,
    Figure 112011042745198-pct00897
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 치환 구성원에서 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클 고리 HetRb;
    ii) 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 결합된 질소로부터 떨어진, O, S(=O)0-2, 및 >NRM으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 구성원이 있고 -C(O)RY, -CO2RY -C3-4알킬CO2RY 및 RZ 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 탄소 치환 구성원에 치환되며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 5-7원의 헤테로사이클 고리 HetRc;
    iii) 이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-1-일, 피롤-1-일, 2-피롤린-1-일, 및 3-피롤린-1-일(여기서, 2H-테트라졸-2-일 및 1H-테트라졸-1-일 각각은 탄소 구성원에서 0 또는 1개의 -C0-4알킬RZ, -C0-4알킬SRY, -C0-4알킬CO2RY, 및 치환체 HetRa으로 치환됨)중의 하나; 및
    iv) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인돌린-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2,8-다아자-스피로[4.5]데칸-1-온-8-일, 4-{[(2-t-부톡시카보닐아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 4-{[(2-아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 3,9-다아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산-9-일 t-부틸 에스테르, 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일, 및 4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일 중 하나;
    여기서,
    치환체 HetRa는 하나의 탄소 구성원 부착점을 가지고, 헤테로 구성원으로서 >NRM의 구성원을 포함하며, 상기 헤테로원자가 적어도 하나의 추가 탄소 구성원에 의해 탄소 구성원 부착점으로부터 떨어져 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리이며;
    RK 는 H, 각각 1, 2 또는 3개의 치환체 RN으로 임의로 치환된 -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RL은 -CO2RS 및 -C(O)NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RM은 RZ, 인돌-7-일, -SO2RY, -C3-4알킬CO2RY, -CO2RY, -C(O)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)C1-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRSRS` C0-4알킬C(O)CO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일 및 -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY)(이들 각각은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 RN 로 치환됨)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RN은 OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, 및 NO2 으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RP는 RY, -C2-4알킬ORY, RAr, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬CONRSRS` 인돌-7-일, 및 -SO2C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RQ는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, -CN, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr, -C0-4알킬RAr', -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬NRYRZ, -C0-4알킬NRYCORY, -C0-4알킬NRYCONRYRZ, -C0-4알킬NRYSO2RY, 및 -C0-4알킬SRY 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RS 및 RS`는 독립적으로 H, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 다르게는 RS 및 RS` 가 이들이 결합되어 있는 질소 구성원과 함께, O, S, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리를 형성하나, 단, 상기 추가의 헤테로원자 구성원은 RS 및 RS` 가 결합되는 상기 질소 구성원으로부터 적어도 두 개의 탄소 구성원에 의해 떨어져 있으며, RY가 C0-4알킬RAr인 경우, RAr은 RL로 치환되지 않으며;
    RW 은 RY 및 -C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RX는 -ORY, -NRYRZ, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RY는 H, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr 및 -C0-4알킬RAr`로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RN 로 치환되며;
    RZ는 RY, -C2-4알킬ORY, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬C(O)NRSRS` 및 -C2-4알킬NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RY 및 RZ 가 하나의 질소 구성원에 결합될 때, RY 및 RZ 는 상기 정의된 대로 선택되거나, RY 및 RZ는 RY 및 RZ 결합 질소 구성원과 함께 O, S, 및 >NRM 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 를 형성하고, 여기서 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 는 0 또는 1개의 카보닐 구성원을 가지며, RM, -CO2H, 및 -C0-1알킬ORY 중 적어도 하나로 치환된 0 또는 1개의 탄소 구성원을 가지고;
    RAr 는 탄소 구성원 부착점을 가지며 페닐, 피리딜, 피리미딜, 및 피라진일으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부분으로서, 상기 부분의 탄소 구성원은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RN, 및 0 또는 1개의 RL 중 적어도 하나로 치환되며;
    RAr`은 O, S, N, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자구성원을 가지고, 0, 1, 또는 2개의 불포화 결합을 가지며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 3 내지 8원 고리이며, 여기서 상기 고리의 각 구성원은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RK로 치환되고;
    Rf는 0 또는 1개의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 0 또는 1개의 카르보닐 구성원을 가진 선형 3 내지 5원 탄화수소 부위이다.
  2. 청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 화학식(II)의 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 약제학적 조성물:
    Figure 112011042745198-pct00898
    상기식에서,
    R4, R6, X, Y, Z, 및 W 는 화학식(I)의 화합물에서 정의된 것과 같고, R2`는 화학식(I)의 화합물에 R2로 정의된 것과 같으며, R3`는 화학식(I)의 화합물에서 R3로 정의된 것과 같으나 단,
    (a) 하기의 선택 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 구성된 그룹 중에서 하나의 선택이 만족되고, 각 선택이 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 특정될때, 상기 R2`및 R3`중 적어도 하나는 에틸이 아니며,
    (s1): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 S인 경우;
    (s2): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 NH인 경우;
    (s3): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 O이며, X 가 S인 경우;
    (s4): R4 가 5-클로로이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2이며, X 가 S인 경우이며;
    (b) Z가 결합이고, Y 는 CH2 이며, W 는 CHR1-CH2이고, R1 은 H 이며, R2` 및 R3` 중 하나는 1H-이미다졸-2-일인 경우, R2` 및 R3` 중 다른 하나는 A1) 및 B)-L) 중 선택되며, 여기서 B)-L)은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고 A1)은 H, 질소 구성원에 결합되어 있는 C3-7알케닐의 탄소가 단일 결합만을 가지는 C3-7알케닐, 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소가 단일결합만을 가지는 C3-7알키닐, 임의로 벤조융합된 C3-7사이클로알킬, C5-7사이클로알케닐, -C3-7사이클로알킬C1-7알킬, -C1-7알킬C3-7사이클로알킬이며;
    (c) X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2인 경우, R2` 및 R3` 중 하나가 하기의 그룹인 XCG가 아니며, 다른 하나는 C1-6알킬이고:
    Figure 112011042745198-pct00899
    상기식에서,
    HC16는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3 알릴, 및 C1-6알콕시메틸 중에 하나이며, GO는 GO 그룹이 결합되는 질소 구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 C=O를 갖는 그룹이다.
  3. 청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자는 하기의 화학식(III)의 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 약제학적 조성물:
    Figure 112011042745198-pct00900
    상기식에서,
    R4, R6, X, Y, Z, 및 W 은 화학식(I)의 화합물에서 정의된 바와 같고, R2"는 화학식(I)의 화합물에 R2로 정의된 것과 같으며, R3"는 화학식(I)의 화합물에서 R3로 정의된 것과 같으나 단,
    (a) 상기 R2" 및 R3" 는 추가로 하기의 (e1) 내지 (e3)중 하나를 만족하며:
    (e1): Z 가 O 이고 X 가 S일 때, R2" 및 R3" 중 적어도 하나는 C1-5알킬이 아니고 ,
    (e2): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2" 가 R3" 와 다를 때, R2" 및 R3" 는 C1-4알킬C(O)RX가 아니며, 여기서 RX 는 C1-4알킬, OH, -OC1-4알킬, -OC0-4알킬RAr, 또는 -NRYRY중 하나이며;
    (e3): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2" 가 R3" 와 다를 때, R2" 및 R3" 는 -C1-6알킬CN이 아니며;
    (b) 추가로 X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2 일 때, R2" 및 R3" 중 하나가 하기와 같은 XCG가 아니며 다른 하나는 C1-6알킬이고;
    Figure 112011042745198-pct00901
    상기 식에서,
    HC16는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3 알릴, 및 C1-6알콕시메틸 중에 하나이며, GO는 GO 그룹이 결합되는 질소 구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 C=O를 갖는 그룹이다.
  4. 청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R4가 수소인 약제학적 조성물.
  5. 청구항 5은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 A), B), C), D), E), 및 I)로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  6. 청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 A)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  7. 청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 B)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  8. 청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 C)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  9. 청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 D)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  10. 청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 E)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  11. 청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제1항에서 정의된 그룹 I)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  12. 청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로 사이클 고리가 제1항에서 정의된 i) 및 ii)로 구성된 그룹으로부터 선택된 약제학적 조성물.
  13. 청구항 13은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제1항에서 정의된 그룹 i)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  14. 청구항 14은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1, 2 또는 3항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제1항에서 정의된 그룹 ii)로부터 선택된 약제학적 조성물.
  15. 청구항 15은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 염증이 천식, 만성폐쇄폐병, 죽상동맥경화증, 류마티스관절염, 다발경화증, 염증성창자병 및 건선 중 적어도 하나에 의해 유발된 것인 약제학적 조성물.
  16. 청구항 16은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디부틸-아민; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-벤질-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-2-하이드록시-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디메틸-아민; 및 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸.
  17. 청구항 17은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카르보니트릴; 1-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-에탄온; 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-메틸-아민; 및 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
  18. 청구항 18은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-부틸-에틸-아민; 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-벤질-아미노)-에탄올; 2-{4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올; 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-프로필-아미노)-에탄올; 2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; N-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 2-{4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸; 및 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸.
  19. 청구항 19은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-디부틸-아민; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; 1-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; 및 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민.
  20. 청구항 20은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    {2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온; 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-2-온; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-펜옥시]-벤조티아졸; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온; 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디메틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; {3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-6-메톡시-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 2-(4-{2-[4-(2-모르포린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(2-모르포린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-[1,4']비피페리딘; 2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르; 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-{1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온; 1-[4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-에탄온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-티온; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄올; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르포린-4-일-에탄온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-2-카르복실산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올; ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-아미노)-아세트산 메틸 에스테르; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-클로로-N-사이클로프로필-벤젠 설폰아미드; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일아민; 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산; 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-아미노)-프로피온산; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산; 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-프로피온산; 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 2-(4-{2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-{4-[2-(4-에탄설폰일-피페라진-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르포린-4-일-에탄온; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로펜틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로부틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아민; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-에탄올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1-올; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산; 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티로니트릴; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산; [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀; 2-(4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아민; 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-카르보닐)-벤조산 에틸 에스테르; 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카르복실산; 1-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-2-올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온아미드; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1,2-디올; 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; N-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N-사이클로프로필-2-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드; (S)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올; (R)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올; 2-{4-[2-(5-메틸설판일-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-메틸설판일-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-[4-(2-테트라졸-2-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-테트라졸-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산; (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산; (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올; (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-부티르산; (R) 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르; 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸 하이드로클로라이드; 7-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-스피로-[3-프탈리드]-피페리딘; 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드; 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 시스-4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; 프로판-2-설폰산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미드; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-모르포린-4-일-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-티오펜-2-일-에탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-3-일-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로프로필-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카르보닐)-벤조산; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(5-메틸-피라진-2-일)-메탄온; (R)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; (S)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온; 2-[2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-사이클로펜타논; 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산 트리플루오로메탄설포네이트 염; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르포린-3-온; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르포린-3-온; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 벤질옥시-아미드; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; (R)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 하이드록시아미드; (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르; 2-{4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-올; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-포름아마이드; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-우레아; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-페닐-이소우레아; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-이소티오우레아; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-구아니딘; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드; 아세트산 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-아세트아미드; 아세트산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일카르바모일)-메틸 에스테르; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-3-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온산; 2-(4-{2-[4-(3-니트로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-4-카르복실산; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-에틸-아민; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로피온산 트리플루오로메탄설폰산 염; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에탄올; 2-[2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에톡시]-에탄올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로판-1-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-(3-테트라졸-2-일-프로필)-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-(3-피롤-1-일-프로필)-아민; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 (2-시아노-에틸)-아미드; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민; 3-[5-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-테트라졸-1-일]-프리피오니트릴; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; 2-(4-{2-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보니트릴; 2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-부티르산 에틸 에스테르; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 2-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-이소인돌-1,3-디온; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산; 1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온; N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필메틸-프로판-1,3-디아민; 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜탄산 메틸 에스테르; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아세트아미드; 모르포린e-4-카르복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜탄산; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메탄설폰일-아미노)-부티르산; ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-아세트산; 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노산 에틸 에스테르; 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵탄산 에틸 에스테르; 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노산 ; 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵탄산; N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아세트아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-이소부티르아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-벤즈아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드; 프로판-2-설폰산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드 트리플루오로메탄설폰산 염; 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노산 에틸 에스테르; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-3-페닐-우레아; 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노산; 테트라하이드로-푸란-2-카르복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산; 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 및 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸.
  21. 청구항 21은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제1항에 있어서, 적어도 하나의 류코트리엔 A4 가수분해효소 (LTA4H) 조정자가 하기의 것 중 하나인 약제학적 조성물:
    1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; 사이클로헥실-에틸-{2-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아민; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-1H-벤조이미다졸; 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; (1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸 아미드; {3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민; 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 1-(1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; 및 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르.
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  43. 하기의 화학식(II)의 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011042745198-pct00908
    상기식에서,
    X는 NR5, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5 는 H 및 CH3 중 하나이고;
    Y는 CH2, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 O 및 결합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    W는 CH2 및 CHR1-CH2 로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R1 는 H 및 OH 중 하나이고, 여기서 상기 CHR1-CH2 에서 R1-에 결합된 탄소 구성원은 상기 W에 결합된 질소구성원에 직접적으로 결합되지 않으며;
    R4 는 H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 및 CH3 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6 는 H 또는 F이며;
    하기와 같이, R2'은 R2로 정의되고 R3'은 R3으로 정의되며;
    R2 및 R3 는 하기의 A) 내지 M)으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    A) H, C1-7알킬, C3-7알케닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알케닐의 탄소는 단일결합을 가짐), C3-7알키닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소는 단일결합을 가짐), 임의적으로 벤조융합된 C3-7사이클로알킬, C5-7사이클로알케닐, -C3-7사이클로알킬C1-7알킬, -C1-7알킬C3-7사이클로알킬 및 페닐, 여기서 치환체 A) 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RQ 로 치환되고, 각각 RQ 는 질소 구성원에서 떨어져 있는 적어도 하나의 탄소구성원인 탄소구성원에 있는 치환체이며;
    B) 치환체 HetRa;
    C) CH2RAr 또는 CH2RAr`으로 임의로 치환된 -C1-7알킬C(O)Rx;
    D) -C2-5알킬C(O)Rx, 여기서 -C2-5알킬C(O)Rx의 C2-5알킬 중 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이고;
    E)-C2-5알킬OH, 여기서 -C2-5알킬OH의 C2-5알킬에서 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이며;
    F) -C0-4알킬페닐, 여기서 -C0-4알킬페닐의 페닐은 상기 페닐 중 두 개의 인접한 탄소에서 Rf에 융합되거나 벤조융합되며;
    G) -C0-4알킬Ar6, 여기서 Ar6 는 탄소구성원 부착점을 가지고 하나 또는 두 개의 -N= 헤테로원자 구성원이 있는 벤조융합된 6원 헤테로아릴이고;
    H) -C0-4알킬Ar5, 여기서, Ar5 는 임의로 두 개의 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 벤조융합되는, O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 및 O 또는 1개의 -N= 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5원 헤테로아릴이며;
    I) -C1-4알킬Ar5`, 여기서, Ar5`은 RY로 임의로 치환된 3 또는 4개의 질소구성원을 포함하고 하나의 구성원 부착점을 가지는 5원 헤테로아릴이고;
    J) -C0-4알킬Ar6-6, 여기서 Ar6-6 는 하나 또는 2개의 -N= 헤테로원자 구성원을 가지는 6-원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬-부착된 페닐이며;
    K) -C0-4알킬Ar6-5, 여기서 Ar6-5 는 O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 O 또는 1개의 -N= 인 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬이 부착된 페닐이고;
    L) 2-(4-에틸-페녹시)-벤조티아졸, 2-(4-에틸-페녹시)-벤조옥사졸, 및 2-(4-에틸-페녹시)-1H-벤조이미다졸 중 하나; 및
    M) SO2C1-4알킬;
    또 다르게 R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유하고, 하기 i) 내지 iv)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 헤테로사이클 고리를 형성하며,
    i) 상기 결합 질소인 하나의 헤테로원자 구성원을 가지며, -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬C(O)CO2RY, -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2ORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2C(O)RY, -C0-4알킬NRYCO2RY, -C0-4알킬NRYC(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY,-NRYRZ, -C0-4알킬NRWSO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일, 피롤리딘-2-티온-1-일, 피페리딘-2-티온-1-일, -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY), -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYRY, -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYCO2RY,
    Figure 112011042745198-pct00909
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 치환 구성원에서 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클 고리 HetRb;
    ii) 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 결합된 질소로부터 떨어진, O, S(=O)0-2, 및 >NRM으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 구성원이 있고 -C(O)RY, -CO2RY -C3-4알킬CO2RY 및 RZ 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 탄소 치환 구성원에 치환되며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 5-7원의 헤테로사이클 고리 HetRc;
    iii) 이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-1-일, 피롤-1-일, 2-피롤린-1-일, 및 3-피롤린-1-일(여기서, 2H-테트라졸-2-일 및 1H-테트라졸-1-일 각각은 탄소 구성원에서 0 또는 1개의 -C0-4알킬RZ, -C0-4알킬SRY, -C0-4알킬CO2RY, 및 치환체 HetRa으로 치환됨)중의 하나; 및
    iv) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인돌린-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2,8-다아자-스피로[4.5]데칸-1-온-8-일, 4-{[(2-t-부톡시카보닐아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 4-{[(2-아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 3,9-다아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산-9-일 t-부틸 에스테르, 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일, 및 4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일 중 하나;
    여기서,
    치환체 HetRa는 하나의 탄소 구성원 부착점을 가지고, 헤테로 구성원으로서 >NRM의 구성원을 포함하며, 상기 헤테로원자가 적어도 하나의 추가 탄소 구성원에 의해 탄소 구성원 부착점으로부터 떨어져 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리이며;
    RK 는 H, 각각 1, 2 또는 3개의 치환체 RN으로 임의로 치환된 -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RL은 -CO2RS 및 -C(O)NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RM은 RZ, 인돌-7-일, -SO2RY, -C3-4알킬CO2RY, -CO2RY, -C(O)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)C1-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRSRS` C0-4알킬C(O)CO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일 및 -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY)(이들 각각은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 RN 로 치환됨)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RN은 OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, 및 NO2 으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RP는 RY, -C2-4알킬ORY, RAr, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬CONRSRS` 인돌-7-일, 및 -SO2C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RQ는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, -CN, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr, -C0-4알킬RAr', -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬NRYRZ, -C0-4알킬NRYCORY, -C0-4알킬NRYCONRYRZ, -C0-4알킬NRYSO2RY, 및 -C0-4알킬SRY 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RS 및 RS`는 독립적으로 H, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 다르게는 RS 및 RS` 가 이들이 결합되어 있는 질소 구성원과 함께, O, S, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리를 형성하나, 단, 상기 추가의 헤테로원자 구성원은 RS 및 RS` 가 결합되는 상기 질소구성원으로부터 적어도 두 개의 탄소 구성원에 의해 떨어져 있으며, RY가 C0-4알킬RAr인 경우, RAr은 RL로 치환되지 않으며;
    RW 은 RY 및 -C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RX는 -ORY, -NRYRZ, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RY는 H, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr 및 -C0-4알킬RAr`로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RN 로 치환되며;
    RZ는 RY, -C2-4알킬ORY, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬C(O)NRSRS` 및 -C2-4알킬NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RY 및 RZ 가 하나의 질소 구성원에 결합될 때, RY 및 RZ 는 상기 정의된 대로 선택되거나, RY 및 RZ는 RY 및 RZ 결합 질소 구성원과 함께 O, S, 및 >NRM 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 를 형성하고, 여기서 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 는 0 또는 1개의 카보닐 구성원을 가지며, RM, -CO2H, 및 -C0-1알킬ORY 중 적어도 하나로 치환된 0 또는 1개의 탄소 구성원을 가지고;
    RAr 는 탄소 구성원 부착점을 가지며, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 및 피라진일으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부분으로서, 상기 부분의 탄소 구성원은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RN, 및 0 또는 1개의 RL 중 적어도 하나로 치환되며;
    RAr`은 O, S, N, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자구성원을 가지고, 0, 1, 또는 2개의 불포화 결합을 가지며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 3 내지 8원 고리이며, 여기서 상기 고리의 각 구성원은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RK로 치환되고;
    Rf는 0 또는 1개의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 0 또는 1개의 카르보닐 구성원을 가진 선형 3 내지 5원 탄화수소 부위이나 단,
    (a) 하기의 선택 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 구성된 그룹 중에서 하나의 선택이 만족되고, 각 선택이 (s1), (s2), (s3), 및 (s4)로 특정될때, 상기 R2`및 R3`중 적어도 하나는 에틸이 아니며,
    (s1): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 S인 경우;
    (s2): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2 이며, X 가 NH인 경우;
    (s3): R4 이 H이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 O이며, X 가 S인 경우;
    (s4): R4 가 5-클로로이고, Z가 O이며, W가 CH2이고, Y가 CH2이며, X 가 S인 경우이며;
    (b) Z가 결합이고, Y 는 CH2 이며, W 는 CHR1-CH2이고, R1 은 H 이며, R2` 및 R3` 중 하나는 1H-이미다졸-2-일인 경우, R2` 및 R3` 중 다른 하나는 A1) 및 B)-L) 중 선택되며, 여기서 B)-L)은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 것과 같고 A1)은 H, 질소 구성원에 결합되어 있는 C3-7알케닐의 탄소가 단일 결합만을 가지는 C3-7알케닐, 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소가 단일결합만을 가지는 C3-7알키닐, 임의로 벤조융합된 C3-7사이클로알킬, C5-7사이클로알케닐, -C3-7사이클로알킬C1-7알킬, -C1-7알킬C3-7사이클로알킬이며;
    (c) X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2인 경우, R2` 및 R3` 중 하나가 하기의 그룹인 XCG가 아니며, 다른 하나는 C1-6알킬이고:
    Figure 112011042745198-pct00910
    상기 식에서,
    HC16는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3 알릴, 및 C1-6알콕시메틸 중에 하나이며, GO는 GO 그룹이 결합되는 질소 구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 C=O를 갖는 그룹이다.
  44. 청구항 44은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  45. 청구항 45은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 A), B), C), D), E), 및 I)로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  46. 청구항 46은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 A)로부터 선택된 화합물.
  47. 청구항 47은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 B)로부터 선택된 화합물.
  48. 청구항 48은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 C)로부터 선택된 화합물.
  49. 청구항 49은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 D)로부터 선택된 화합물.
  50. 청구항 50은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 E)로부터 선택된 화합물.
  51. 청구항 51은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제43항에서 정의된 그룹 I)로부터 선택된 화합물.
  52. 청구항 52은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제43항에서 정의된 i) 및 ii)로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  53. 청구항 53은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제43항에서 정의된 그룹 i)로부터 선택된 화합물.
  54. 청구항 54은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제43항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제43항에서 정의된 그룹 ii)로부터 선택된 화합물.
  55. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디부틸-아민; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-벤질-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-올; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-2-하이드록시-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디메틸-아민; 및 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸.
  56. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카르보니트릴; 1-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-일)-에탄온; 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-메틸-아민; 및 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민.
  57. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-부틸-에틸-아민; 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-벤질-아미노)-에탄올; 2-{4-[2-(4-벤질-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조옥사졸; (1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올; 2-({2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-프로필-아미노)-에탄올; 2-[4-(2-아제티딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; N-(1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 2-{4-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일)-프로폭시]-펜옥시}-벤조옥사졸; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸; 및 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조옥사졸.
  58. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 1-{3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 2-[4-(3-피페리딘-1-일-프로필)-펜옥시]-벤조옥사졸; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-디부틸-아민; {3-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; 1-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-3-피롤리딘-1-일-프로판-2-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-[2-(4-벤조옥사졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-벤조옥사졸; 및 {2-[4-(벤조옥사졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민.
  59. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    {2-[4-(6-클로로-벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온; 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-2-온; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 2-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-펜옥시]-벤조티아졸; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온; 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디메틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; {3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-6-메톡시-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 2-(4-{2-[4-(2-모르포린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(2-모르포린-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-4-페닐-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-인돌-2-온; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-2-페닐-아세트아미드; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-2,8-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-올; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-[1,4']비피페리딘; 2-{4-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 t-부틸 에스테르; 1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 아미드; 1-{1-[2-(4-벤조티아졸-2-일메틸-펜옥시)-에틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온; 1-[4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-에탄온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-티온; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄올; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르포린-4-일-에탄온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-2-카르복실산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-아세트산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-일)-메탄올; ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-아미노)-아세트산 메틸 에스테르; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-아세트산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-5-옥소-피롤리딘-2-카르복실산; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-클로로-N-사이클로프로필-벤젠 설폰아미드; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일아민; 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산; 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-아미노)-프로피온산; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온산; 3-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-프로피온산; 3-[{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로피온산; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-피롤리딘-1-일-에탄온; (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-3-카르복실산; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온; 2-(4-{2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-{4-[2-(4-에탄설폰일-피페라진-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-1-모르포린-4-일-에탄온; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로펜틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로부틸-아미노)-프로피온산; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-벤질-아미노)-프로피온산; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-메탄온; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아민; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-메탄온; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-에탄올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1-올; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산; 3-[(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미노]-프로피온산; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티로니트릴; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-프로피온산; [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산; 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-일)-페놀; 2-(4-{2-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아민; 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페라진-1-카르보닐)-벤조산 에틸 에스테르; 2-[({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-메틸]-사이클로프로판카르복실산; 1-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-2-올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로피온아미드; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로판-1,2-디올; 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-페닐-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; N-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N-사이클로프로필-2-(2H-테트라졸-5-일)-아세트아미드; (S)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올; (R)-3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로판-1-올; 2-{4-[2-(5-메틸설판일-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(5-메틸설판일-테트라졸-1-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-[4-(2-테트라졸-2-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-테트라졸-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산; (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산; (1R,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올; (1S,2R)-2-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산올; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-부티르산; (R) 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-2-일)-메탄올; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-1H-테트라졸-5-일)-아세트산 에틸 에스테르; 2-{4-[2-(5-피페리딘-4-일-테트라졸-2-일)-에톡시]-펜옥시}-벤조티아졸 하이드로클로라이드; 7-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-스피로-[3-프탈리드]-피페리딘; 1-{3-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-프로필}-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르; 2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아민 하이드로클로라이드; 2-(4-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에톡시}-펜옥시)-벤조티아졸; 시스-4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-사이클로헥산카르복실산 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; 프로판-2-설폰산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-아미드; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 메틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-벤젠설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메탄설폰아미드 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-옥소-아세트산 트리플루오로메탄설포네이트 염; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-모르포린-4-일-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-티오펜-2-일-에탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-3-일-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-사이클로프로필-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-메톡시-에탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2,2,2-트리플루오로-에탄온; 4-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-카르보닐)-벤조산; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(5-메틸-피라진-2-일)-메탄온; (R)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; (S)-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-2-일)-메탄온; (4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-(테트라하이드로-푸란-3-일)-메탄온; 1-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-하이드록시-에탄온; 2-[2-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-사이클로펜타논; 3-(4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페라진-1-일)-프로피온산 트리플루오로메탄설포네이트 염; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르포린-3-온; 4-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-모르포린-3-온; 3-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-옥사졸리딘-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 벤질옥시-아미드; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-아세트산; (R)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 하이드록시아미드; (S)-1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-4-하이드록시-피롤리딘-2-온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-카르밤산 t-부틸 에스테르; 2-{4-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; 2-{4-[2-(4,4-디플루오로-피페리딘-1-일)-에틸]-펜옥시}-벤조티아졸; (R)-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피롤리딘-3-올; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-포름아마이드; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-우레아; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-페닐-이소우레아; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-이소티오우레아; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드; 1-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-3-시아노-2-메틸-구아니딘; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온; 8-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-2,4-디온; (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-아세트아미드; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-메틸-메탄설폰아미드; 아세트산 [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-메틸-카르바모일]-메틸 에스테르; N-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-N-아세트아미드; 아세트산 (1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일카르바모일)-메틸 에스테르; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메틸-아미노)-3-(1H-이미다졸-2-일)-프로피온산; 2-(4-{2-[4-(3-니트로-피리딘-2-일)-[1,4]디아제판-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; [(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-카르보닐)-메틸-아미노]-아세트산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-4-카르복실산 에틸 에스테르; 1'-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-[1,4']비피페리딘일-4-카르복실산; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-에틸-아민; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-2-메틸-프로피온산 트리플루오로메탄설폰산 염; 2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에탄올; 2-[2-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-에톡시]-에탄올; 3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로판-1-올; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-(3-테트라졸-2-일-프로필)-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-(3-피롤-1-일-프로필)-아민; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티로니트릴; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 (2-시아노-에틸)-아미드; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민; 3-[5-(1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-일)-테트라졸-1-일]-프리피오니트릴; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-[3-(2H-테트라졸-5-일)-프로필]-아민; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 (2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-메틸-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; {2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-[3-(5-페닐-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-프로필]-아민; 2-(4-{2-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 2-(4-{2-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르보니트릴; 2-(4-{2-[4-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-에틸}-펜옥시)-벤조티아졸; 4-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-부티르산 에틸 에스테르; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 2-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-이소인돌-1,3-디온; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-부티르산; 1-(3-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸아미노}-프로필)-피롤리딘-2-온; N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필메틸-프로판-1,3-디아민; 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜탄산 메틸 에스테르; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아세트아미드; 모르포린e-4-카르복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드 5-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-펜탄산; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-이소프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-프로필-아미노)-프로필]-피롤리딘-2-온; 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 4-((1-아세틸-피페리딘-4-일)-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아미노)-부티르산 에틸 에스테르; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-메탄설폰일-아미노)-부티르산; ({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-아세트산; 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노산 에틸 에스테르; 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵탄산 에틸 에스테르; 6-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헥사노산 ; 7-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-헵탄산; N-1-{2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-N1-사이클로프로필-프로판-1,3-디아민; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아세트아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-이소부티르아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-벤즈아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-4-클로로-벤즈아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-메탄설폰아미드; 프로판-2-설폰산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드 트리플루오로메탄설폰산 염; 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노산 에틸 에스테르; 1-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-3-페닐-우레아; 8-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-옥타노산; 테트라하이드로-푸란-2-카르복실산 [3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-아미드; N-[3-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-프로필]-2-하이드록시-아세트아미드; 4-({2-[4-(벤조티아졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로프로필-아미노)-부티르산; 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-벤조티아졸.
  60. 제43항에 있어서, 화학식(II)의 화합물이 하기 중 하나인 화합물:
    1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-페닐-피페리딘-4-올; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로프로필메틸-프로필-아민; 사이클로헥실-에틸-{2-[4-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-아민; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-브로모-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-4-벤질-피페리딘-4-올; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-아제판-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-디부틸-아민; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-올; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-페닐]-에틸}-피페리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-사이클로헥실-에틸-아민; 2-{4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-1H-벤조이미다졸; 2-{4-[2-(2-에틸-피페리딘-1-일)-에톡시]-펜옥시}-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-올; 2-[4-(2-아제판-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸 아미드; {3-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-프로필}-디메틸-아민; 2-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; {2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-디에틸-아민; 2-[4-(2-모르포린-4-일-에톡시)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 2-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-펜옥시]-1H-벤조이미다졸; 1-(1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온; (1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸}-피페리딘-4-일)-메탄올; 및
    1-{2-[4-(1H-벤조이미다졸-2-일옥시)-펜옥시]-에틸)-피페리딘-4-카르복실산 에틸 에스테르.
  61. 하기 화학식(III)의 화합물, 에넨시오머, 디아스테레오머, 라세믹, 토토머, 수화물, 용매화물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112011042745198-pct00911
    상기식에서,
    X는 NR5, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R5 는 H 및 CH3 중 하나이고;
    Y는 CH2, 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Z는 O 및 결합으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    W는 CH2 및 CHR1-CH2 로 구성된 그룹으로부터 선택되며, R1 는 H 및 OH 중 하나이고, 여기서 상기 CHR1-CH2 에서 R1-에 결합된 탄소 구성원은 상기 W에 결합된 질소구성원에 직접적으로 결합되지 않으며;
    R4 는 H, OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3 및 CH3 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6 는 H 또는 F이며;
    하기와 같이, R2"은 R2로 정의되고 R3"은 R3으로 정의되며;
    R2 및 R3 는 하기의 A) 내지 M)으로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되며,
    A) H, C1-7알킬, C3-7알케닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알케닐의 탄소는 단일결합을 가짐), C3-7알키닐(여기서 질소 구성원에 결합되어 있는 알키닐의 탄소는 단일결합을 가짐), 임의적으로 벤조융합된 C3-7사이클로알킬, C5-7사이클로알케닐, -C3-7사이클로알킬C1-7알킬, -C1-7알킬C3-7사이클로알킬 및 페닐, 여기서 치환체 A) 각각은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RQ 로 치환되고, 각각 RQ 는 질소 구성원에서 떨어져 있는 적어도 하나의 탄소구성원인 탄소구성원에 있는 치환체이며;
    B) 치환체 HetRa;
    C) CH2RAr 또는 CH2RAr`으로 임의로 치환된 -C1-7알킬C(O)Rx;
    D) -C2-5알킬C(O)Rx, 여기서 -C2-5알킬C(O)Rx의 C2-5알킬 중 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이고;
    E)-C2-5알킬OH, 여기서 -C2-5알킬OH의 C2-5알킬에서 두 개의 탄소 구성원은 포화된 C3-6카르보사이클의 일부이며;
    F) -C0-4알킬페닐, 여기서 -C0-4알킬페닐의 페닐은 상기 페닐 중 두 개의 인접한 탄소에서 Rf에 융합되거나 벤조융합되며;
    G) -C0-4알킬Ar6, 여기서 Ar6 는 탄소 구성원 부착점을 가지고 하나 또는 두 개의 -N= 헤테로원자 구성원이 있는 벤조융합된 6원 헤테로아릴이고;
    H) -C0-4알킬Ar5, 여기서, Ar5 는 임의로 두 개의 카보닐 그룹을 포함하고, 임의로 벤조융합되는, O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 및 O 또는 1개의 -N= 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5원 헤테로아릴이며;
    I) -C1-4알킬Ar5`, 여기서, Ar5`은 RY로 임의로 치환된 3 또는 4개의 질소구성원을 포함하고 하나의 구성원 부착점을 가지는 5원 헤테로아릴이고;
    J) -C0-4알킬Ar6-6, 여기서 Ar6-6 는 하나 또는 2개의 -N= 헤테로원자 구성원을 가지는 6-원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬-부착된 페닐이며;
    K) -C0-4알킬Ar6-5, 여기서 Ar6-5 는 O, S, 및 >NRY으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 가지고 O 또는 1개의 -N= 인 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 5 원 헤테로아릴에 융합된, C0-4알킬이 부착된 페닐이고;
    L) 2-(4-에틸-페녹시)-벤조티아졸, 2-(4-에틸-페녹시)-벤조옥사졸, 및 2-(4-에틸-페녹시)-1H-벤조이미다졸 중 하나; 및
    M) SO2C1-4알킬;
    또 다르게 R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유하고, 하기 i) 내지 iv)로 구성된 그룹으로부터 선택된, 헤테로사이클 고리를 형성하며,
    i) 상기 결합 질소인 하나의 헤테로원자 구성원을 가지며, -RY, -CN, -C(O)RY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬C(O)CO2RY, -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(O)RZ, -C(O)NRZORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2ORY, -C0-4알킬NRYC(O)CH2C(O)RY, -C0-4알킬NRYCO2RY, -C0-4알킬NRYC(O)NRYRZ, -C0-4알킬NRYC(S)NRYRZ, -NRYC(O)CO2RY,-NRYRZ, -C0-4알킬NRWSO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일, 피롤리딘-2-티온-1-일, 피페리딘-2-티온-1-일, -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY), -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYRY, -C0-4알킬N(RY)(SO2)NRYCO2RY,
    Figure 112011042745198-pct00912
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 치환 구성원에서 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클 고리 HetRb;
    ii) 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 결합된 질소로부터 떨어진, O, S(=O)0-2, 및 >NRM으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자 구성원이 있고 -C(O)RY, -CO2RY -C3-4알킬CO2RY 및 RZ 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체가 같거나 다른 탄소 치환 구성원에 치환되며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 5-7원의 헤테로사이클 고리 HetRc;
    iii) 이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 2H-테트라졸-2-일, 1H-테트라졸-1-일, 피롤-1-일, 2-피롤린-1-일, 및 3-피롤린-1-일(여기서, 2H-테트라졸-2-일 및 1H-테트라졸-1-일 각각은 탄소 구성원에서 0 또는 1개의 -C0-4알킬RZ, -C0-4알킬SRY, -C0-4알킬CO2RY, 및 치환체 HetRa으로 치환됨)중의 하나; 및
    iv) 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 인돌린-1-일, 벤즈이미다졸-1-일, 2,8-다아자-스피로[4.5]데칸-1-온-8-일, 4-{[(2-t-부톡시카보닐아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 4-{[(2-아미노-사이클로부탄카보닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-일, 3,9-다아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산-9-일 t-부틸 에스테르, 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일, 및 4-옥소-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-8-일 중 하나;
    여기서,
    치환체 HetRa는 하나의 탄소 구성원 부착점을 가지고, 헤테로 구성원으로서 >NRM의 구성원을 포함하며, 상기 헤테로원자가 적어도 하나의 추가 탄소 구성원에 의해 탄소 구성원 부착점으로부터 떨어져 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리이며;
    RK 는 H, 각각 1, 2 또는 3개의 치환체 RN으로 임의로 치환된 -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RL은 -CO2RS 및 -C(O)NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RM은 RZ, 인돌-7-일, -SO2RY, -C3-4알킬CO2RY, -CO2RY, -C(O)NRZORY, -C(O)RY, -C(O)C1-4알킬ORY, -C0-4알킬C(O)NRSRS` C0-4알킬C(O)CO2RY, 1,3-디하이드로-인돌-2-온-1-일, 1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온-1-일, 테트라졸-5-일, 1-RY-1H-테트라졸-5-일, RY-트리아졸일, 2-RY-2H-테트라졸-5-일 및 -C0-4알킬C(O)N(RY)(SO2RY)(이들 각각은 임의로 1, 2 또는 3개의 치환체 RN 로 치환됨)으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RN은 OCH3, Cl, F, Br, I, OH, NH2, CN, CF3, CH3, OC(O)CH3, 및 NO2 으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RP는 RY, -C2-4알킬ORY, RAr, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬CONRSRS` 인돌-7-일, 및 -SO2C1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RQ는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, -CN, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr, -C0-4알킬RAr', -C0-4알킬ORY, -C0-4알킬CO2RY, -C0-4알킬NRYRZ, -C0-4알킬NRYCORY, -C0-4알킬NRYCONRYRZ, -C0-4알킬NRYSO2RY, 및 -C0-4알킬SRY 로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RS 및 RS`는 독립적으로 H, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬페닐로 구성된 그룹으로부터 선택되거나; 다르게는 RS 및 RS` 가 이들이 결합되어 있는 질소 구성원과 함께, O, S, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리를 형성하나, 단, 상기 추가의 헤테로원자 구성원은 RS 및 RS` 가 결합되는 상기 질소구성원으로부터 적어도 두 개의 탄소 구성원에 의해 떨어져 있으며, RY가 C0-4알킬RAr인 경우, RAr은 RL로 치환되지 않으며;
    RW 은 RY 및 -C3-7사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RX는 -ORY, -NRYRZ, -C1-4알킬, 및 -C0-4알킬RAr로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    RY는 H, -C1-4알킬, -C0-4알킬RAr 및 -C0-4알킬RAr`로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 각각은 임의로 1, 2, 또는 3개의 RN 로 치환되며;
    RZ는 RY, -C2-4알킬ORY, -C1-2알킬CO2RY , -C1-2알킬C(O)NRSRS` 및 -C2-4알킬NRSRS`으로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    RY 및 RZ 가 하나의 질소 구성원에 결합될 때, RY 및 RZ 는 상기 정의된 대로 선택되거나, RY 및 RZ는 RY 및 RZ 결합 질소 구성원과 함께 O, S, 및 >NRM 으로 구성된 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자 구성원이 있는 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 를 형성하고, 여기서 4 내지 7원의 헤테로사이클 고리 HetRd 는 0 또는 1개의 카보닐 구성원을 가지며, RM, -CO2H, 및 -C0-1알킬ORY 중 적어도 하나로 치환된 0 또는 1개의 탄소 구성원을 가지고;
    RAr 는 탄소 구성원 부착점을 가지며 페닐, 피리딜, 피리미딜, 및 피라진일으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부분으로서, 상기 부분의 탄소 구성원은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3개의 RN, 및 0 또는 1개의 RL 중 적어도 하나로 치환되며;
    RAr`은 O, S, N, 및 >NRY로 구성된 그룹으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자구성원을 가지고, 0, 1, 또는 2개의 불포화 결합을 가지며, 0 또는 1개의 카보닐 구성원이 있는 3 내지 8원 고리이며, 여기서 상기 고리의 각 구성원은 독립적으로 0, 1, 또는 2개의 RK로 치환되고;
    Rf는 0 또는 1개의 불포화 탄소-탄소 결합을 가지고, 0 또는 1개의 카르보닐 구성원을 가진 선형 3 내지 5원 탄화수소 부위이나 단,
    (a) 상기 R2" 및 R3" 는 추가로 하기의 (e1) 내지 (e3)중 하나를 만족하며:
    (e1): Z 가 O 이고 X 가 S일 때, R2" 및 R3" 중 적어도 하나는 C1-5알킬이 아니고 ,
    (e2): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2" 가 R3" 와 다를 때, R2" 및 R3" 는 C1-4알킬C(O)RX가 아니며, 여기서 RX 는 C1-4알킬, OH, -OC1-4알킬, -OC0-4알킬RAr, 또는 -NRYRY중 하나이며;
    (e3): Y 가 O이고, Z가 결합이며 R2" 가 R3" 와 다를 때, R2" 및 R3" 는 -C1-6알킬CN이 아니며;
    (b) 추가로 X가 S이고, Y가 O이며, Z가 결합이고, W가 CH2 일 때, R2" 및 R3" 중 하나가 하기와 같은 XCG가 아니며 다른 하나는 C1-6알킬이고;
    Figure 112011042745198-pct00913
    상기 식에서,
    HC16는 H, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3 알릴, 및 C1-6알콕시메틸 중에 하나이며, GO는 GO 그룹이 결합되는 질소 구성원과 함께 아미도 그룹(>N-C(O)-)을 형성하는 C=O를 갖는 그룹이다.
  62. 청구항 62은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  63. 청구항 63은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 A), B), C), D), E), 및 I)로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  64. 청구항 64은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 A)로부터 선택된 화합물.
  65. 청구항 65은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 B)로부터 선택된 화합물.
  66. 청구항 66은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 C)로부터 선택된 화합물.
  67. 청구항 67은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 D)로부터 선택된 화합물.
  68. 청구항 68은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 E)로부터 선택된 화합물.
  69. 청구항 69은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 제61항에서 정의된 그룹 I)로부터 선택된 화합물.
  70. 청구항 70은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제61항에서 정의된 i) 및 ii)로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  71. 청구항 71은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제61항에서 정의된 그룹 i) 로부터 선택된 화합물.
  72. 청구항 72은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.
    제61항에 있어서, R2 및 R3는 이들이 결합 되어 있는 질소와 함께, 결합 질소인 적어도 하나의 헤테로구성원을 함유한 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 헤테로사이클 고리가 제61항에서 정의된 그룹 ii)로부터 선택된 화합물.
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