TWI362383B - Lta4h modulators - Google Patents

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TWI362383B
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Scott D Bembenek
Christopher R Butler
James P Edwards
Anne M Fourie
Cheryl A Grice
Brad M Savall
Kevin L Tays
Jianmei Wei
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

1362383 ο . 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療發炎之白血球三烯水裂解酶(LTA4H)抑制 劑，更確定地說，本發明係關於含苯並β号吐_2_基、苯並嗔嗤_2_基 及1Η-苯並咪唑·2·基之化合物，可作為LTA4H酶之選擇性抑制劑 用於治療發炎情形。 【先前技術】 發炎通常是免疫系統對於微生物病原、化學品或物理傷害入侵 之急性回應，但是在部份情形中，發炎回應可進行至慢性狀態，且 是發炎性疾病之原因，在許多疾病中的此慢性發炎之醫療控制是主 要的醫學需求。 白血球三烯（LT)是花生四烯酸之生物活性代謝物（B. Sanmelsson，Science 1983, 220(4597):568-575)並與發炎性疾病有 關，包括氣喘(D.A. Munafo et al·，J. Clin. Invest. 1994, 93(3): 1042-1050)、發炎性腸疾（IBD)(P. Sharon and W.F. Stenson， Gastroenterology 1984, 86(3):453-460)、慢性阻塞性肺病（COPD)(P.J， Barnes, Respiration 2001，68(5):441-448)、關節炎（R.J· Griffiths et al.， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3):L51-L56)、牛皮癬(K. Ikai，J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5):235-245)及動脈粥樣硬化症(Friedrich, E.B. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al. Trends in Immun. 25,315-322 (2004)),白血球三烯之合成是從經由5-脂肪氧化酶 (5-LO)將花生四烯酸轉化成不安定的環氧化物中間物白血球三烯 A4 (LTA4)開始（A.W. Ford-Hutchinson et al” Annu. Rev. Biochem. 1362383 1994,63:383-347)，此酶主要是骨髓來源之細胞表現，特別是嗜中 性白血球、嗜伊紅白血球、單核細胞/巨唑細胞及肥大細胞（G.K.
Reid et al” Biol. Chem· 1990, 265(32):19818-19823), LTA4 可經由 白血球三烯C4(LTC4)合成酶與麩胺基硫共軛而產生半胱胺醯基白 血球三烯LTC4或水解成二醇白血球三烯B4 (LTB4)(B. Samuelsson， Science 1983, 220(4597):568-575), LTC4 及其代謝物，LTD4 及 LTE4,誘發平滑肌收縮、支氣管收縮及血管滲透性，而LTB4是嗜 中性白血球之有效化學吸引劑及活化劑。 LTA4成為LTB4之立體專一性水解是經由一種含鋅的細胞溶 質酶之白血球三烯A4水裂解酶(LTA4H)催化，此種酶是到處存在 地表現，在小腸上皮細胞、肺及主動脈中的量很高（B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33):19469-19472), LTA4H 之中度表現是在白血球中發現，特別是嗜中性白血球(T. Yokomizo et al” J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2, 3):321-332)。 白血球三烯B4是主要的發炎前仲介體，能夠募集發炎細胞， 例如嗜中性白血球及嗜伊紅白血球，並活化嗜中性白血球(F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276), LTB4 經由結合至偶合G蛋白質之受體，白血球三烯B4受體1 (BLT1) 及白血球三烯B4受體2 (BLT2)，而居間影響其發炎前效應（T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2): 231-241), 最先鑑定的受體BLT1,對於結合LTB4具有高親和力，導致細胞内 傳訊及趨化性，BLT1主要表現在末梢白血球，特別是嗜中性白血 球、嗜伊紅白血球、巨唑細胞（Huang，W.W.etal··/五；φΜΜ188， 1063-74 (1998))及單核細胞（Yokomizo, T.，Izumi, Τ· & Shimizu, TV 5W 68, 2207-12 (2001))，老鼠受體也表現在效應體T細胞且最 5 1362383 近經證明可仲介效應體CD8+ T細胞之LTB4依賴性移動（Goodarzi， K., Goodarzi, M., Tager, A. M.} Luster, A. D. & von Andrian, U. H.
Nat Immunol 4, 965-73 (2003); Ott. V. L” Cambier，J. C” Kappler, J” Marrack，P. & Swanson, B. J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003))、在氣 喘動物模式中的早期效應體CD4+輔助T細胞1型（TH1)及TH2趨化 性並附著至内皮細胞、以及早期效應體CD4+與CD8+T細胞募集 (Tager，A. M. et al., Jwwwwo/ 4, 982-90 (2003))，LTB4 受體 BLT2 (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al” J. Exp. Med. 2000, 192(3):421-431)與 BLT1 有 42% 之胺基酸相似性，但是更廣泛地表現，包括在末梢組織例如脾、卵 巢及肝臟，以及在白血球，BLT2.對LTB4之結合親和力低於BLT1, 在更高濃度之LTB4仲介趨化性，且對部份拮抗劑之親和力不同於 BLT1，雖然LTB4受體拮抗劑對於BLT1及BLT2之親和力不同， 使用LTA4H抑制劑阻止產生LTB4預期將可抑制經由BLT1及 BLT2仲介之下游事件。 研究證實引入外源性LTB4進入正常組織可引起發炎性症狀 (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al” J，Invest. Dermatol. 1984, 82(2):202-204),在許多發炎性疾病 包括IBD、COPD、牛皮癬、類風濕性關節炎(RA)、胰囊性纖維變 性及氣喘中發現 LTB4 的量增加（S.W. Crooks and R.A. Stockley，Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2):173-178),因此，經由 LTA4H 活 性之抑制劑減少LTB4產生預期在多種疾病中具有醫療效應。 此構想經由缺乏LTA4H的小鼠之研究證明，其雖然其他方面 是健康，在花生四烯酸誘發的耳炎及酵散誘發的腹膜炎模式中顯性 明顯的降低嗜中性白血球流入(R.S. Byrum et al.，j. Immunol. 1999, 163(12):6810-6819)，LTA4H抑制劑在臨床前研究中經證明是有效 的抗發炎劑，例如，口服用藥LTA4H抑制劑SC57461在小鼠活體 1362383 外金液及大鼠活體腹膜内造成抑制離子載體誘發的LTB4產生（j.k.
Kachur et al.，J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2)，583-587)，用相同的 抑制劑化合物治療8週後，在cotton top tamarines中明顯改進結腸 炎症狀（T.D. Penning，Curr. Pharm. Des. 2001，7(3):163-179),發生 在這些動物之自發性結腸炎與人類IBD非常類似，此結果因此預期 LTA4H抑制劑在此及其他人類發炎性疾病中具有醫療用途。 引起發炎回應之事件包括形成發炎前的仲介體白血球三烤 B4,水裂解酶LTA4H催化此仲介體之形成，且LTA4H抑制劑阻 止產生發炎前的仲介體LTB4,因此提供預防及/或治療白血球三烯 仲介的情形之能力，發炎回應之特徵是痛、溫度上升、發紅、腫脹、 或功能下降，或二或多種這些症狀之組合，關於發炎、發炎性疾病 或發炎仲介的疾病或情形之發生及發展，包括但不限於急性發炎、 過敏性發炎及慢性發炎。
關於發炎主題之教科書實例包括J. I. Gallin and Snyderman， Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, ^Inflammation and Fever>,, Pathophysiology PrzVzcip/es (Textbook for Medical Students，Academic
Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B.
Saunders Company，1988);及 Steadmans Medical Dictionary 〇 關於發炎及與發炎相關的情形之背景及回顧資料可見於例如 下列文章：C· Nathan, Points of control in inflammation,2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D.J. 1362383
Selkoe，Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases，
Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime，2002, 8(11):1211-1217,上述文獻併於本文 供參考。 發炎是起因於許多情形之任何一種，例如氣喘、慢性阻塞性肺 病（COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、 發炎性腸疾（包括Crohn氏症及潰瘍性結腸炎）或牛皮癬，各特徵是 在疾病之部份階段有過度或長期發炎。 本案申請人發現苯並崎唾·2-基、苯並嗔唾冬基及 1Η-笑並戒_
其具有下列通式：
本發明提供LTA4H酶抑制劑，# 其中： S’ R5是Η及Ch3之 X是選自包括NR5、〇及 Y是選自包括CH2及〇; 1362383 z是選自包括〇及鍵； w是選自包括CH2及CHRi-CHz，R1是Η及OH之一，其中在該 中連接R1的碳成員不是直接連接至該W連接的氮成 員； R4 是選自包括 H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 CH3; R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cu烷基、C3-7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、C3.7炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的C3-7環烷基、<：5.7環烯基、-C3.7 環炫基Cw烷基、-C^烷基C3-7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經0、1或2個1^取代，且各該…是在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成貝之取代基； B) 取代基HetRa ; Q-Cw烷基C(0)Rx,視需要經CH2RAt或CH2RAr’取代； D) -C2_5烷基C(0)Rx,其中二價容許在該-C2-5烷基C(0)Rx的C2.5 烷基中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； E) -C2-5烷基OH，其中二價容許在該-C2-5烷基OH的C2-5烷基 中的碳成員是飽和的C3_6碳環之一部份； F) -C(m烷基苯基，其中在該-C〇-4烷基苯基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf,或是苯並稍合； G) -C〇-4烷基Ar6，其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-N=雜原子成員且苯並稠合之6-員雜芳基； H) -C〇-4烷基Ar5,其中Ar5是有一個選自包括〇、S及〉NRy2 雜原子成員且有〇或1個-N=其他雜原子成員之5-員雜芳基， 視需要含兩個羰基，且視需要苯並稠合； 1362383 I) -Cm烷基Ar5，其中Ar5’是含3或4個氮成員之$員雜芳旯 w 視需要經取代，有—個價數容許的位置作為連接點土;’ J) -Qm烷基ΑΓδ'其中Ar6·6是c〇 4烷基_連接的苯基在價數容 許的位置稠合至6·員雜芳基其中該6_員雜芳基有一或兩2 -N=雜原子成員； K) -C(M烷基A’5,其中Air6.5是C"烷基-連接的苯基在價數容 許的位置稠^至5-員雜芳基，該5_員雜芳基有一個選自包括 〇、S及观丫之雜原子成員，且該5-員雜芳基有G或1個养 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2-(4-乙基-苯氧基)_苯並噻唑、2·(4乙基苯氧基· 苯並崎唑及2-(4-乙基-苯氧基)_1Η•苯並咪唑； IVOSC^Cw 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4-7員雜環HetRb，該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、丨或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、-CN、-C(0)RY、
Qm 烷基 C02RY、-C〇-4 烷基 C(0)C02RY、-(：〇·4 烷基 〇RY、 φ -C(m 烷基 C(0)NRYRz、-C〇.4 烷基 NRYC(0)Rz、-C(0)NRzORY、 -C〇-4 烷基 NRyC(0)CH2ORy、-C〇-4 烷基 NRyC(0)CH2C(0)Ry、 -C〇-4 烷基 NRyC02Ry、-C〇_4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-C〇.4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H·四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四〇坐-5-基、η比洛咬-2-?-l-基、六氣n比咬-2-?-l-基、-C〇.4烧基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C〇.4 烷基 N(RY)(S02)NRYRY、-C<M 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、 10 1362383
-RY 、N 及R
ii) 5-7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRc有一個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇-2及〉NRM，該5-7員雜環Hetm 0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經0、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括_C(0)RY、-C02RY、-C3-4 烷基C02Ry及Rz; iii) 其中一個咪唑啶-1-基、2-咪唑咁-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2H-四<»坐_2-基、1H-四0坐.-1-基、°比洛-1-基、2-0比洛咐-1-基及3-吡咯咁-1-基，其中各該2H-四唑-2-基及1H-四唑-1-基在碳成員經0或1個-C0_4烷基Rz、-C〇-4烷基SRY、-C〇-4 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 iv) 其中一個1，2,3,4-四氫-喳咁-1-基、1，2,3,4-四氫-異喳咁-2-基、吲哚-1-基、異吲哚-2-基、吲哚啉-1-基、苯並咪唑-1-基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮-8-基、4-{[(2-第三丁酯基胺基 -環丁羰基)-胺基]•甲基}-六氫吡啶-1-基、4-{[(2-胺基-環丁羰 基)-胺基]-曱基卜六氫吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-叛酸-9-基第三丁酯、4-嗣基-1-苯基-1，3,8-三氣雜-螺[4.5] 癸-8-基及4-酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>nrM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 其他碳成員； rK是選自包括H、-Cw烷基、-c〇·4烧基各視需要 經1、2或3個取代基1^取代； 1362383 rl是選自包括-co2rs&-c(o)nrsrs’；
Rm 是選自包括 Rz、**5丨〇朵-7-基、-S〇2Ry、-C3-4 烧基 C〇2Ry、-C〇2Ry、 •C(0)NRz0RY、-C(0)RYrCXCOCw烷基 ORy、-C(m烷基 C(0)NRsRs’、 C〇-4烷基C(0)C02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪 唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基及-Qm烷基C(0)N(RY)(S02RY),各視需要經1、2或3個 取代基RN取代；
Rn 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、-C2-4 烷基 0RY、RAr、-Cw 烷基 C02Ry、-Cw — 烷基CONRsRs’、吲哚-7-基及-SC^Cw烷基；
Rq是選自包括氟、氯、溴、碘、三氟曱基、三氯甲基、-CN、-Cm 烧基、-Cq.4 烧基 RAr、_Cg.4 烧基 RAr、-Cg-4 烧基 OR、-C〇.4 烧基 C02RY、-Co.4 烷基 NRYRZ、-C〇_4 烷基 NRYC0RY、-〇)_4烷基 NRYC0NRYRz、-C〇-4 烷基 NRYS02RY、及-C〇.4 烷基 SRY;
Rs及Rs’是獨立地選自.包括H'-Ci·4烷基及-CG·4烷基苯基；或者是，
Rs及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含〇或1個選自包括 0、S&>NRY的其他雜原子成員之4-7員雜環，條件是該其他雜原 鲁 子成員與連接該Rs及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY是C〇.4烷基RAr,則RAr不是經取代；
Rw是選自包括RY&-C3.7環烷基；
Rx是選自包括-〇RY、-NRYRZ、-Cw烷基及-C〇-4烷基RAr; RY是選自包括H、-Cw烷基、-Cq-4烷基1^及-<：〇-4烷基RAr’，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代；
Rz是選自包括RY、-C2_4烷基0RY、-Cu烷基C02RY、-CN2烷基 C(0)NRsRs’及-C2.4 烷基 NRSRS’； 當1^及Rz是連接至氮成員，RY& Rz是根據上述定義選擇，或ry 12
V 丄： 及R與連接RY_及rZ之 s a>nrm的其他㈣早^成貝一起形成含0或1個選自包括〇、
HeW含〇Ht 貝之切員雜環_，該4_7員雜環 =許的碳成疆成員，且該Μ員雜環含0或1個; 數合許的碳成員經至少一個rM 1貝 …是含碳成員連接點之基且該p =及-C。·1:基0R取代； 基及口比啡基，其中在各該基選自包括苯基、㈣基、如 少其中一種〇 , 價數谷許的碳成員是獨立地經至 Μ，是3-8員環’含〇以”及0或1個#取代； 忐昌冬π 1 、或2個選自包括〇、S &>NRY的雜眉早 成員，含G、1或2個不飽和 哪原子 各該環中的各價數容許的成員的f猶含0或1健基成員，其中在
Rf是直鏈3-至5-員烴基，含;^立地經〇、1或2個#取代； 個羰基成員； 〇或1個不飽和的碳-碳鍵並含〇或1 或其對掌異構物、非對掌異接私 溶劑化物、或藥學上可接受、夕:肖旋物、互變異構物、水合物、 ^ ^ 较又的鹽、酯或醯胺。 具有通式^㈣實施的化合物其係LTA4H轉抑制劑且
水合物、 或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、s旨或酿胺， 其中 R4、R6、X、Y、是根據式⑴化合物之定義，r2，是根據式⑴ 13 化合物中汉2 是 之定義，且R3,是根據式⑴化合物中R3之定義，條件 (a) 畲基的選 至少其中〜 足其中一個包括(si)、（s2)、（S3)及(s4)之選擇時 (si、個該故2及及3’不是乙基，且各該選擇* ’ (s2) (53) (54) 4 疋 Η, Z 疋 〇，W*ch2，Y 是 CH2 且 X 是 s; '疋 H，Z 是 〇，w 是 CH2，Y 是 CH2 且 X 是 nh; '疋H，Z是〇，w是CH2，Y是0且X是s; (b) 其他條氣，2是〇,界是⑽，Y是现且乂是8; 其中一個是鍵，¥是现，W*CHRLCH2, Rl是H，且 B)-L)，其中R是111-咪唑_2·基，則另一個r2,及R3,是選自A1) Γ J " B)-L)是根據上述式⑴化合物之定義，且A1)包括Η 3二、土其中在該C37稀基中連接至氮成員的碳只是單鍵、c =、中在該Cm炔基中連接至氮成員的碳只是單鍵、視需要稠合尽 3-7環烷基、c5.7環烯基、_c3 7環烷基Ci 7烷基、_c〗 7烷基 院基；及 74 (C)另外條件是當X是s，Y是〇，z是鍵，且w是CH2，則其中 個R2及R3不是XCG當另一個是C!·6烷基，其中XCG是下式武
CN A
N-GO HC16 丨一e~CH2# (XCG) -、中HC16疋其中一個H、Ci·6烧基、鹵基C!·6娱;基、稀丙基及〇 境氧基甲基，且GO是經由含一個=〇取代基與連接該go基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(0)-)之碳成員連接的基。 本發明之具體實施例包括新的化合物其係LTA4H酶抑制劑且 具有通式(III): 1362383
或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， Φ 其中 R4、R6、X、Υ、Z及W是根據式(I)化合物之定義，R2’’是根據式(I) 化合物中R2之定義，且R3’’是根據式(I)化合物中R3之定義，條件 是 (a) 該R2’’及R3”還滿足下列其中之一：
(el):至少其中一個該R2’’及R3’’不是Cw烷基，當Z是Ο且X Θ 〇 · 疋1S， (e2):沒有一個R2’’及烷基C(0)Rx，Rx是其中一個 Cm 烷基、OH、-OCm 烷基、-OC〇-4 烷基 RAr 或-NRYRY，當 Y 是 0, Z是鍵，且R2”不同於R3”，及 (e3):沒有一個R2’’及R3”是-Cw烷基CN，當Y是0, Z是鍵， 且R2’’不同於R3”，及 (b) 其他條件是當X是S，Y是0，Z是鍵，且界是（：112，則其中 一個R2’’及R3’’不是XCG當另一個是Cw烷基，其中XCG是下式基
i~hch2-) I —
N-GO (XCG) HC16 15 1362383 其中HC16是其中一個η、Ci·6烷基、鹵基Cu烧基、烯丙基及c,-6 烷氧基甲基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該G〇基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(0)-)之碳成員連接的基。 式⑴及(II)化合物之異構物形式，及其藥學上可接受的鹽、酿 胺及酯類，是包含在本發明内，且在本文中提到其中一個此異構物 形式時，係指至少其中一種此異構物形式。一般從事此藝者將了解 根據本發明之化合物可以存在例如單一異構物形式而其他化合物 可存在立體異構性混合物之形式。 在書寫的專利說明及申請專利範圍之任何部份中不論是否明 確敌述，除非另外說明，在本發明内文中命名的各取代基及成員當 然是與命名的任何其他成員及取代基彼此獨立，在取代基命名之第 一個實例中，如果取代基是其中一個s〗&s2，且取代基S2» 例是其中一個S3及S4，則這些命名係指根據選擇81實例是Si且. 例疋s3，s實例疋實例是s4; s1實例是s2且s2資例是s3; s1實例 是S2且S2m是％;及各其中一個此選擇之同等項提供之本發明具 體實施例，較短的命名”S1實《是其中一個1及1，且S2w是其中 -個SJS4’’據此是基於簡潔原因而用於本文，而不是作為限制， 取代基命名之前述第-個實例，其係在—般性名詞中敘述，係用於 説明本文敘述中命名的不同取代基R，t適用時，本文提供用於取 代基之前述規則延伸至成M例如χ、Y、z&w，以及指數η。 而且，w個以上的命名提供於任何成員或取代基時，本發明 之具體實施他括可從列出的命名巾獨线 等物。在取代基命名之第二個實例中，如果文中敛述=二 疋其中個SK S2及s3,此名單係指本發明之具體實施例其中s實 JS,; S實《是S2’· S^S3; %例是其中一個^及以s實例是其 中-個Si及s3; S”是其中一個§2及、；s⑼是其中一個S1 I 及S3;及〜是各其中—個這些選擇之任何同等物，較短的命名”s 1362383 實《是其中-個Sl、s2&s3”據此是基於簡潔原因而用於本文，而不 是作為限制，取代基命名之前述第二個實例，其係在一般性名詞中 敘述，係用於說明本文敘述中命名的不同取代基汉，當適用時本 文提供用於取代基之前述規則延伸至成員例如χ 及指數η。 、、 ’以
命名’’CH”其中j>i，當在本文中應用於一種取代基時係指本 發明之具體實施例其中各個及每其中一個碳成員，從丨至』包括土 及j，是獨立地實現，例如名詞Cl.3獨立地係指含一個碳成員（A) 之具體實施例、含兩個碳成員（CO之具體實施例及含三個碳成員^ 之具體實施例。 V 名詞匕^烷基係指脂族鏈，不論是直鏈或支鏈，鏈中碳成員之 總數N滿足n $ n S m，其中m>n。 备提到取代基、化合物成員或指數之任何變數出現一次以上 時，命名之總範圍係應用於每次出現，特定命名與任何其他出現之 此變數彼此獨立》 根據上述對於指定及命名之解釋考量，可以了解本文中提到的 化學意義，除非另外說明，獨立地係指其適用的明確具體實施例’ 以及附屬的各個及每一個可能的具體實施例。 ’ 本發明也提供使用此化合物及含此化合物之醫藥組成物抑制 LTA4H酶活性之方法，及使用此組成物治療或預防經由1^八41^酶 活性仲介的情形之方法。 根據本發明之醫藥組成物含至少一種根據本發明之化合物，如 果在組成物中含一種以上的此化合物時，有效醫療量可以是有效結 合量，作為LTA4H酶之抑制劑，根據本發明之化合物及組成物可 用於預防、抑制或治療發炎。 本發明也提供一種醫藥組成物在用藥者中用於治療或預防 LTA4H仲介的情形，其含有效醫療量至少一種選自式(Ι)、（ιι)及(m) 17 之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接 受的鹽、醯胺及酯類之LTA4H調節劑。此外，本發明提供一種醫 藥組成物在用藥者中用於抑制發炎性回應，其含有效醫療量至少— 種選自式⑴、（II)及(III)之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、 外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯類之LTA4H抑制劑。本 發明還提供一種抗發炎的组成物，其含有效醫療量至少一種選自式 (I)、（II)及(III)之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯類之抗發炎性化合物。 本發明提供一種在用藥者中用於治療或預防發炎的方法，其包 括將含有效醫療量至少一種選自式(I)、（II)及(III)之化合物其對 掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及 酿類之抗發炎性化合物用藥至有發炎性回應之患者。本發明也提供 在用藥者中用於治療或預防LTA4H仲介的情形之方法，其包括將 含有效醫療量至少一種選自式⑴、（II)及(111)之化合物、其對掌異 構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯類 之LTA4H調節劑用藥至患者。另外本發明也提供在用藥者中用 於抑制發炎之方法，其包括將含有效醫療量至少一種選自式⑴ 及⑽之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物夕卜消旋物、藥 上可接受的鹽、酿胺及_之1^細抑制顧藥至患者。 ，本發明提供用於治療、預防及/或抑制相關及/或造成發炎 rc=r:如任何—種或多種下列情形：氣喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎多發性硬化症 疾（包括Cr〇hn氏症及潰瘍性結腸炎）、< 牛皮癬，其各 疋在疾病之某個階段過度或長期發炎。 申其與優點從下列詳細說明，包括實例及附屬的 甲明專利範圍，將會變成更明顯。 發明之詳細 1362383 本發明是針對本文定義之式(I)、（ιι)或(ΠΙ)之化合物、其對掌 異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯 類，含至少一種此化合物之醫藥組成物，使用方法，包括治療及/ 或預防例如經由LTA4H仲介的情形，及製造此醫藥組成物之方法。 下列名詞定義如下，且在整個發明說明中使用。 “烷基”包括直鏈及支鏈烴其中去除至少一個氫而形成基，烷基 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、1_甲 基丙基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、庚基、辛基等，烷基不 包括環烷基》 “烯基”包括含至少一個碳-碳雙鍵(sp2)之上述直鏈及支鏈烴基， 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量，烯基包括乙烯基、丙·κ 稀基、丙-2-烯基（或烯丙基）、異丙烯基（或甲基乙烯基）、丁 稀基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己_2,4_二烯基等。 炔基”包括含至少一個碳-碳參鍵(sp)之上述直键及支鏈烴基， 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量，炔基包括乙炔基、丙炔 基、丁炔基及戊炔基，含雙鍵及參鍵混合物之烴基，例如2_戊烯·4_ 炔基是包括在本文炔基内。 ‘烷氧基”包括直鏈及支鏈烷基，含本端氧連接烷基至分子其他 部份’烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、#丙氧基、丁氧基、 第二丁氧基、戊氧基等，’，胺基烷基，，、”硫烷基，，及，，磺醯基烷基，，是 類似於烧基，分別用ΝΗ(或NR)、)及8〇2取代烧氧基之末端氧原 子0 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量，”環烧基，，包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 β除非紅由—字首另外說明指出環狀結構中成員之數量，，，雜環基，， 是3-至8-員方族、飽和或部份飽和的單一或稍合環系統，其含碳 原子其中雜原子是選自N、〇AS，雜環基之實例包括射基、吹 1362383 h 味基、吼鳴基、異本並味"1¾基、吼洛基味嗤基、e比唾基、異嗔唾 基、異哼唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒嵴基、吲哚畊基、異 ,哚基、**5丨哚基、弓丨嗅基、嘌呤基、〇!_咐基吱咱基吼洛咬基、 吡咯啉基、咪唑啶基'咪唑唯基、吡唑啶基、吡唑啡基、六氫吡啶 基、六氫比畊基、吲哚琳基及嗎福咕基，例如，較佳的雜環或雜環 基包括嗎福啉基、六氫吡畊基、吡咯啶基、吡啶基、環己亞胺基、 環庚亞胺基，且更宜是六氫吡咬基。 取代位置係指慣用的名詞，例如，六氫吡啶及六氫吡畊基取代 位置是編號如下：
2
“碳環”是環烷基或部份飽和的環烷基其不是苯並 “芳基”包括苯基、落基、聯苯基四氫萘基等，任何其可視需
要經取代，芳基也包括技基例如午基、苯乙基及苯丙基，芳基包 括含視需要經取代的6·貝碳環芳族環之環系統該系統可以是二 環、橋及/或稠合，該系統可包括芳族、或部份或完全飽和的環， 環系統之實例包括節基、茂搭豨基、氫萘基、氫昂基苯並 Ή基、苯並《t吩基、啊、基、苯並吹喘基、異4啡基等，說明雜 =基之實例是€嗯基、吱喃基、㈣基、料基、崎唾基嗔吐基、 本並嗟嗯基、苯並吱喃基、苯並咪唾基、苯並今峻基、苯並嗔唾基。 鹵基”包括氟、氯、溴及碘，且較宜是氟或氯。 名列縣”仙>〇◦基，纽名詞是鍵或環狀結構之一部份 時，在羰基之碳成員是包括在此鏈或環狀結構之碳成員之一。 根據標準彳b學命名，在本文巾的苯基係指，，苯基”或”抑”。 當然本文提到的取代及取代組合，不論有無明確說明，係指與 20 1362383 經取代成員的價數吻合之取代，名詞例如，，價數容許的位置”、，俨 數容許的成員”及其形態變數是在此意義下用於本文，例如，，價‘ 容許”當應用於碳成員時係指k四價數，#應用至氣成員時^指 N之參價數，且其係指氮成員之四鍵其慣用的特徵是有一個正電 荷，.價數容許的選擇是一般此項技藝之一部份。 “病人’’或”受治療者，’包括需要觀察、實驗、治療或預防與相關 的疾病或情形有關的哺乳類例如人及動物(例如狗、貓馬、大鼠 兔子、小鼠、不世人之靈長類），較宜該病人是人類。 “組成物”包括在特定量下含特定成份之產品，包括有效量，以 及直接或間接從在特定量下含特定成份組合之任何產品。 “有效醫療量’’或”有效量’’及文法上相關的名詞係指研究人員、 獸醫、醫生或其他臨床者追求的活性化合物或藥劑在組織系統、動 物或人產生生物或醫學回應之量，其包括減輕被治療的疾病或障礙 之症狀° 頭字語表
名詞 頭字語 — —_ 四氫呋喃 THF N，N-二甲基曱醯胺 DMF N，N-二甲基乙醯胺 DMA 二甲亞艰 DMSO 第三丁基胺基甲醯基 BQC 牛犢血清 -*------— ---gSA — 高壓液相層析法 -------- ___ HPLC 薄層層析法 _____ ^ ..... __________ TLC 式（I)、（Π)或(ΠΙ)化合物包括滿足本文提供的任何一種定義組 合或其同等物之化合物° 21 Ί362383 當然本文提到的部份化合物是對掌性及/或有幾何異構物中 心，例如E-及Z-異構物，本發明包括全部此光學異構物包括非 對掌異構物及外消旋混合物，及幾何異構物其具有本發明化合物特 徵之活性，此外，本文提到的部份化合物可存在為溶劑化以及非溶 劑化的形式，當然本發明包括全部此溶劑化以及非溶劑化的形式其 具有本發明化合物特徵之活性，經改良而可經部份分析技術偵測的 根據本發明之化合物也包括在本發明之範圍内，此化合物之一個實 例是同位素標示的化合物，例如同位素標示的化合物，其可在 摘測及/或成像技術巾作為探針使用，例如正電子放射斷層掃描術 (PET)及單-光子放射電腦斷層掃描術(spECT),此化合物之另一個 實例是同位素標示的化合物，例如氘及/或氚標示的化合物，其可 用在反應動力學研究。 當然本文提到的取代及取代組合，不論有無明確說明係指與 經取代成員的價數吻合之取代，名詞例如’，價數容許的位置”，，價 數容許的成員，’及其形態變數是在此意義下用於本文，例如，’，價數 容許，，當應用於碳成員時係指€之四價數，當應用至氮成員時係指 N之參價數，且其係指氮成員之四鍵其慣用的特徵是有一個正電 荷，價數容許的選擇是一般此項技藝之一部份。 “其藥學上可接受的鹽，，係指藥·學家明白的本 發明化合物=鹽、酿胺或醋類形式，也就是無毒且利於影響本發明 該=合物之藥理性質，具有有利㈣理性質之這些化合物是藥劑化 于豕月白的，也就是這些是無毒且具有此藥理性質而提供足夠的美 味、及收、刀布、代謝及排泄，在選擇時也很重要的本質上更實際 的其他因子是所得藥劑之原料成本、、结晶容易度、產量、安定性、 吸濕性及流動性〇 ' 可用於製備藥學上可接受㈣類之代表性酸及驗包括下列： 酸包括醋酸、2,2-二氯乳酸、醜基化的胺基酸、己二酸、藻酸、 1362383 抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4·乙酿基苯甲酸、（+)-樟腦酸、樟腦橫酸、（+)-(lS)-樟腦-10▲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、 肉桂酸、檸檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2·二磺酸、 乙炫磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽 酸葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷胺酸、α-酮基-戊二 酸已醇破、馬尿酸、氫漠酸、氫氯酸、（+)-L-乳酸、〇t)DL-乳酸、 乳糖醛酸、馬來酸、（-)-L·蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-扁桃酸、甲磺 酸、茶-2-磺酸、萘-i，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、檸檬酸、 油酸、乳清酸、草酸、棕櫊酸、巴莫酸、磷酸、L-焦谷胺酸、水楊 酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、（+)-L_ 酒石酸、硫氰酸、對·甲苯磺酸及十一碳烯酸；且 鹼包括氨、L-精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹 醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-經基乙基)-嗎福咐、六氫吡畊、氫氧化鉀、1-(2-經基乙基)-吡嘻咬、 二級胺、氫氧化納、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化辞。 見例如 S.M. Berge，ei a/.，“Pharmaceutical Salts”，·/. PAflr/w. 5W. 1977, 66:1-19,其併於本文供參考，合適酯類之實例包括Cl_7烷基、 C5.7環炫基、本基、經取代之苯基、及苯基Cl-6炫•基-酿類，較佳的 酯類包括甲酯類。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，.一般而言，此 前驅藥是化合物之官能基衍生物其容易在活體内轉化成所需的化 合物，據此，在本發明之治療方法中，名詞”用藥”將包括用說明之 特走化合物或可能不是說明之特定化合物但是用藥至病人後可在 活體内轉化成特定化合物治療揭示之不同疾病，用於選擇及製備合 適的前驅榮衍生.物之傳統方法是揭不在例如”Design of Prodrugs’’， ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 ® 23
I I1362383 本發明之具體實施例，其中X是〇，是根據圖示A-D及F-L 列出之合成方法製造，具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 11 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並啐唑； 13 (1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-曱醇； 14 1-{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 16 {2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺； 21 1-{2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-2- 基)-曱醇； 27 1-{3-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氫》比 啶-4-醇； 28 1-{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苄基-六氩吼 '咬-4-醇； 29 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並哼唑； 35 {3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-環己基-乙基-胺； 36 1-{3·[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-醇； 40 1-{3-[4-(苯並1Ί嗤-2-基氧基)-苯氧基]-2-經基-丙基}·_4-苯基_ 六氫σ比咬-4-醇； 41 1-[2-(4-苯並哼唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯； 44 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並哼唑； 45 {3-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺； 46 {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二曱基-胺； 47 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並哼唑； 53 1 -{2-[4-(苯並**亏嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-本基-六氮Β比 24 1362383 咬醇， 54 {2-[4-(苯ii畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 55 2-{4-[2-(2-乙基-六風°比咬-1 -基）-乙氧基]-苯氧基}-本並0亏 唾； 56 1-{2·[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]乙基}-4-苯基-六氫咕 咬-4-猜， 57 1-(1-{2_[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫 口比咬_4·基）·乙銅， 58 2- {4-[2-(4-甲基-六氮0比咬-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並Β亏 唾； 59 1-{2-[4-(苯並"寻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氣-苯基)-六氮π比咬-4-醇， 60 1-{2-[4-(苯並1^亏咕-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}>臭-苯基)· 六氮Btb咬·"4-醇， 61 1 -{2-[4-(苯並0亏°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-(4-氣-3-二氣 甲基-苯基）-六風〇比咬-4-酵， 62 1 -{2-[4-(苯並^亏吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-午基-六風。比 啶-4-醇； 63 {2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-曱基-胺； 64 {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基曱基-丙基 -胺； 65 {2-[4-(苯並°等〇坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} •丁基-乙基-胺， 66 2-({2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-苄基-胺基)·乙 醇； 67 2-{4-[2-(4-苄基-六氫"比啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並》夸
I σ坐； 68 (1 _ {2·[4_(苯並π亏唾-2·基氧基)苯氧基]•乙基}-六鼠ϋ比咬-3_ 25 1362383 基)-甲醇； 69 2-({2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-丙基-胺基)-乙 醇； 77 2-[4-(2-吖丁啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並呤唑； 78 N-(l-{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫批啶 -4-基）-2-本基-乙酿胺， 79 1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧 酸乙酯； 86 2-{4-[3-(4-苯基-六氫吡啶-1-基)-丙氧基]-苯氧基}-苯並噚 ^ 唾； 88 1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶 -4·醇； 89 {2-[4-(苯並B号唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基·乙基-胺， 90 2-[4-(2-0比洛咬-1 -基-乙基)-苯乳基]-苯並B亏吐， 91 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並呤唑； 92 {2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-丙基-胺； 93 {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺； φ 94 1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 96 1 - {2-[4-(苯並°亏β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮n比咬-4-竣酸 甲酯； 116 1-{3-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-4-苯基-六氫吡啶 -4-醇； 120 2-[4-(3-六氫吡啶-1-基-丙基)-苯氧基]-苯並哼唑； 121 {3-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯基]-丙基二丁基-胺； 122 {3-[4-(苯並》号唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺； 26 1362383 135 1-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇； 136 1-[2-(4-笨並畤唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫》比啶 -4-醇； 137 1-[2-(4-笨並哼唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-.羧酸 醯胺； 271 2-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並畤唑； 481 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並啐唑；及 484 {2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺。 本發明之其他具體實施例，其中X是S,是根據圖示A-G及 I-L列出之合成方法製造，具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 12 {2-[4_(6-氯-苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基-胺， 15 1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮17比咬-4- 醇； 17 1-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧 酸乙酯； 18 1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-羧 酸； 19 (1 -{2_[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮σ比咬-4· 基）-17比洛-1 -基-曱晒， 20 3-[(1·{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶 _4·幾基)·胺基]-丙酸乙酉旨， 22 1-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-六氮σ比咬-4-敌 酸醢胺； ' 23 1-(1-{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•六氫吡啶-4-基）-吼洛咬-2-嗣， 27 1362383 24 Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫 B比咬基· 2 -嗣， 25 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； 26 2-[4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 30 {2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-¾己基-乙基-胺， 31 1 - {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風^比咬-3-竣酸 醯胺； 32 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-3-曱基-1,3-二風-苯並味吐-2-嗣， 33 1 - {2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風D比咬-4-竣酸 曱酯； 34 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-(4-甲基-六氮口比11井-1-基)-甲嗣， 42 1 - [2-(4-苯並嗔0坐-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氣n比咬-4-緩酸 曱酯； 43 3-({2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-?哀丙基-胺基)-丙酸； 48 {2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•二曱基-胺， 49 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 50 {3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺； 51 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 52 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)·苯氧基]-6-曱氧基-苯並噻唑； 70 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吼 啶-4-醇； 71 {2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-壤己基-乙基-胺， 72 1-{2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}· -4-(4-氯-苯基)_ 28 六氫吼咬-4-醇； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-溴-苯基)-六氫D比咬-4-醇； 1 - {2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-二氟 曱基-苯基)-六風17比咬-4-酵， 1- {2-[4-(苯並噻嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吼 -4-醇， 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫 吡啶； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲醇； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶 -4·基）-2-本基-乙酿胺， 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫 吡啶基-2-酮； 2- (4-{2·[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六氮吼0井-1 -基]-乙氧基}· 苯氧基)-苯並噻唑； 2-(4- {2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六氮吼命· 1 ·基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 1 - {3-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氮B比 咬-4-醇； 1 - {2-[4-(苯或嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}· -4-苯基-六虱π比咬 -4-醇； 2-[4-(2-π比略·咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-本並嗔σ坐， 2-(^4-(2-^庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並嗟®坐； {2-[4-(苯並嘆β坐-2-基氧基)-苯基]•乙基}- ¾丙基甲基-丙基_ 29 胺； {2-[4-(笨並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}·二丁基-胺； 2-[4-(2-六氮0比咬-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並嗔嗤； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1 -{2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基）-笨基]-乙基}'-六氣®比咬-4-竣酸 甲酯； 1-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基-六氮D比咬-4-叛酸 醯胺； 1 · {2-[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氮B比咬-3-叛酸 乙酯； 1-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-4-苯基-六氮1*比咬 -4-羧酸乙酯； (1 - {2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六氮Β比咬-4-基)· 醋酸乙酯； 1-(1-{2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}•-六氮**比咬-4_ 基)-1，3-二氣引β朵-2-剩， 1-(1-{2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六氮°比咬-4_ 基）-π比略*^-2-綱， Ν-( 1 - {2-[4-(苯並喧β坐基氧基)-苯基]-乙基}•-六氮**比咬-4-基)-2-苯基-乙醯胺； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮； 1-{2-[4-(苯並嗔®坐·2-基氧基)-苯基]-乙基}'-六氮°比咬-3-醇， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-[1,4’]聯六氫吡 啶； 30 1362383 115 2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)-乙基]-笨氧基}-苯並噻唑； 143 2-(4-{2-[4-(1-苄基-1H-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧基)-苯並噻唑； 144 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰 基）-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 146 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-六氫吡畊-1-基]-乙基卜苯 氧基)-苯並噻唑； 147 1-[2-(4-苯並噻唑-2-基甲-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸醯 胺； · 148 1-{1-[2-(4-苯並噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-基}-®比洛咬-2-酿|， 149 1-[4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶 -4-幾_基)-六氮0比'*井-1-基]-乙嗣， 150 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧 酸； 151 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-吡略啶-2-硫酮； 152 2-(4-{2_[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮B比π井-1_ 基）-乙醇； 153 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基）-1 - **比洛咬-1 -基-乙嗣， 154 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-1-嗎福啡-4-基-乙洞， 155 1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}'-六氮°比咬-3-缓 酸； 156 1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}六風B比咬-2-竣 酸； 31 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批啶-3-基)-醋酸； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）·醋酸乙酯； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•六氫"比啶-4-基)-胺基甲酸第三丁酯； (1-{2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-六氣n比唆-4_ 基)-醋酸； (1 - {2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六風n比咬-3-基)-甲醇； ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-環己基-胺基)-醋酸 曱醋； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-醋酸； 1 - (1 - {2-[4-(苯並嗔唾-2·基氧基）-苯氧基]乙基}-六風0比咬·4_ 基）-5-酮基-吡咯啶-2-羧酸乙酯； 1-(1-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮11比咬-4-基）-5·銅基-ntb洛咬-2-叛酸， 4-(4- {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-六JL 咬-1 -基)-酚； N-( 1 - {2·[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•六氮π比咬 -4-基)-4-氣-Ν-環丙基-苯續酿胺， 3-({2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苯氧基]-乙基}_環丙基甲基-胺基）-丙酸； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 1 - {2-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮Β比受-4-基 1362383 胺； 173 3-[{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(l-甲基-六氫 B比咬-4-基)-胺基]-丙酸， 174 3-({2-[4-(苯並噻嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•苄基-胺基)-丙 酸； 175 3-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基）-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯 氧基乙基}·-胺基)-丙酸； 176 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 177 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 琴 酸； 178 3-(( 1 -乙酿基-六鼠π比咬·4-基)·{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯 基]-乙基}·-胺基)-丙酸， 179 3-[{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(1-甲基-六氫吡 咬-4-基)-胺基]-丙酸， 180 3-({2·[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基)-丙酸； 181 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙 _ 酸； 18'2 2-(4-{2-[4-(苯並嗟·β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六氮井-1_ 基）-1_d比洛咬-1-基-乙嗣， 183 (R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫咕啶-3- 羧酸； 184 1-(1- {2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六氮0比咬-4_ 基）-1，3-二風-苯並11米β坐-2-嗣， 185 2-(4-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基）-六氫吡畊-1-基]-乙基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 33 1362383 186 2-{442-(4-乙磺醯基-六氫吡畊-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻 唾； 187 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基）-1-嗎福咐-4-基-乙嗣， 188 3-({2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱基·胺基)-丙 酸； 189 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環戊基·胺基)-丙 酸； 190 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丁基-胺基)-丙 酸； 192 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-苄基-胺基)-丙 酸； 193 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-(4-經基曱基-六風Β比咬-1 -基）-曱酿J， 194 {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺， 195 (1 - {2-[4-(苯並嗔坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風11比咬-4-基）-[4-(2-經基-乙基)-六氮ρ比Β井-1-基]•甲.嗣， 196 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-[4-(2-經基-乙基)-六風η比0定-1 -基]·甲嗣， 197 2-({2_[4-(苯並喧嗤·2·基氧基)-苯基]-乙基}-¾丙基-胺基)-乙 醇； 198 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 -1-醇； 199 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丁 酸； 200 3-[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶 -4-幾基)-胺基]-丙酸， 34 1362383 201 4-({2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基-胺基)-丁 腈； 202 3-(1-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氣>*比咬-4_ 基）-丙酸； 203 [(1-丨2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰基)-甲基-胺基]-醋酸； 204 3-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基）-酚； 205 2-(4-{2-[4-(4-甲氧基·苯基)-六氫》比畊-1-基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 206 2-{4-[2-(5·六氫吡啶-4-基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並 噻唾； 207 (S)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼 咬-4-基)-4-經基-n比哈咬-2-嗣， 208 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺； 209 2-[(.{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)_ 曱基]-環丙羧酸乙酯； 210 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡畊-1-羰基)-苯曱酸乙酯； 211 2-[({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-曱基]-環丙羧酸； 212 1 - ( {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 -2-醇， 213 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-1，1，1-二氣-丙-2-醇， 214 3-( {2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·環丙基-胺基)-丙 醯胺； 35 1362383 215 3-({2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基-胺基)-丙 -1，2_ 二醇； 216 2-{4-[2-(5-苯基-四吐-2-基)-乙氧基]-本乳基}-苯並嗔峻， 217 2-{4-[2-(5-苯基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑； 218 N-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-N-環丙基-2-(2H-四唾-5-基）-乙酿胺； 219 (S)-3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基）-2-曱基-丙-1 -醇》 220 (R)-3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-2-曱基丙-1 -醇， 221 2-{4-[2-(5-甲基硫醯基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻 〇坐； 222 2-{4-[2-(5-甲基硫醯基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}•苯並噻 唑； 223 2-[4-(2-四唑-2-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 224 2-[4-(2-四唑-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 225 (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環 己羧酸； 226 (lS,2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜環己 羧酸； 227 (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環 己醇； 228 (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己 醇； 229 4-(1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}•-六說0比咬-4_ 基）-丁酸； 250 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸； 36 1362383 251 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-吡咯啶 -2-酮； 252 2-(2-氟-4-六氫吡啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 253 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基 -乙醯胺； 254卜(2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•環丙基-胺基}-乙基)-4-經基-D比洛咬-2-嗣； 255 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义甲基 -甲磺醯胺； 256 2-{4-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯氧基}-苯並 響 嗜嗤； 257 1 - {4-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]-六氮吼B井-1 -基}-2-輕基_ 乙酮； 258 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基曱基}-曱 磺醯胺； 259 3-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-崎唑啶 -2-酮； 260 4-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-嗎福咁 φ -3-酮； 261 (R)-l-(l-{2-[4·(苯並噻嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼 咬-4-基)-4-經基比略·咬-2-嗣； 262 2-(4-{2·[4-(1Η-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯氧基）-苯並噻唑； 263 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨氧基]-乙基}-六氫吡啶-2-基)·甲醇； 264 (1 - {2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-1Η·四°坐-5-基）-醋酸乙酯； 37 1362383 265 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η·四唑-5-基）-醋酸乙酯； 266 2-{4-[2-(5-六氫吡啶-4-基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並 噻唑鹽酸鹽； 267 7-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4·螺-[3-酞啶]-六氫吡啶； 268 1 - {3-[4-(本並喧σ坐-2-基氧基）-本基]-丙基}-六座^π比咬-4-叛酸 乙酯； 269 2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺鹽酸鹽； 270 2-(4-{2-[4-(1Η-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 271 2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噚唑； 272 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環己基-乙基-胺； 273 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基甲基-丙基-胺； 274 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺； 275 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-[1，4’]聯六氫吡啶-2-酮； 276 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-吡啶-3-基 -甲酮； 277 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}-胺基 曱酸第三丁酯； 278 {1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-胺基 曱酸甲酯； 279 N-{C-[[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基]-甲基 胺基磺醯基}-胺基甲酸第三丁酯； 280 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫》比啶-4-基甲基}-磺 醯胺鹽酸鹽； 281 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-乙 38 1362383 醯胺； 282 {1-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸； 283醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲 基}-胺基曱醯基)-甲酯； 284 [2-({1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-胺基甲醯基)-環丁基]-胺基甲酸第三丁酯； 285 2-胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶 -4-基甲基}-醯胺二鹽酸鹽； 286 2-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 287 2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-乙基-胺基}-乙醇； 288 2-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基卜乙醇； 289 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-乙酮； 290 8-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 291 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-螺[異苯並呋喃-1(3H)，4’-六氫吡啶]-3-酮； 292 (R)-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-吡咯啶-3-醇； 293 2-[4-(2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 294 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-二乙基-胺； 295 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-丁基·甲基-胺； 296 2-{1-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基）-午基]-六氮吼咬-4-基}-乙醇， 297卜[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； 298 {1-[4-(苯並喧β坐-2-基氧基）-午基]-六風°比咬-2_基}-曱醇， 299 (R)-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]比咯啶-2-基}-曱醇； 300 2-(4-吖丁啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 301 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-[1，4]二吖庚因-5-酿J ; 302 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-基}-甲醇； 303 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-羧酸醯胺； 39 1362383 304 9-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-羧酸第三丁酯； 305 2-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-基}-乙醇； 306順-4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺基}-環己羧酸三 氟甲磺酸鹽； 307 (4· {2-[4·(苯並嗟嗤-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氮Π比1 基）-(四氫咬喃-2-基）-甲嗣； 308 丙-2-磺酸（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氬 0比咬-4-幾基）-酿胺， 309 (4-{2-[4-(苯並喧吐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六風σ井· 1 -基)-酮基-醋酸曱酯； 310 Ν-(1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶_4_ 羰基)-苯磺醢胺三氟甲磺酸鹽； 311 N-(l-{2-[4-(苯並嗟吐·2-基氧基)-苯基]乙基}-六鼠σ比咬-4_ 羰基)-曱磺醯胺三氟曱磺酸鹽； 312 (4-{2-[4-(苯並噻唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)- 酮基-醋酸三氟甲磺酸鹽； 313 (4-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風吼ϋ井-1 -基)-嗎福咐-4-基-甲嗣， 314 1 - (4 -{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}•-六氮吼°井 基）-2-嗔吩-2-基·乙嗣， 315 (4- {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風17比σ井-1 -基)· 。比淀-3 -基-甲嗣， 316 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫π比畊-1-基)· 環丙基-甲酮； 317 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基）-2-甲氧基-乙闕， 40 1362383 318 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氫吡畊-l-基）-2,2,2-三氟-乙酮； 319 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-羰 基)-苯曱酸； 320 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-吡啶-4-基-甲酮； 321 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫°比畊-1-基）-(5-甲基-0比井-2-基)-甲明， 322 (R)-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-(四氮咬鳴-2·基）-甲銅， 323 (S)-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-(四氫咬嗔-2-基）-曱綱； 324 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基）-(四氩咬咕-3-基）-甲顏1 ; 325 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基）-2-羥基-乙酮； 326 2-[2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊 -1-基）-2-酿I基-乙基]-壤戍酿I， 327 3-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫"比畊-1- 基)-丙酸三氟甲磺酸鹽； 328 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-哼唑啶-2-酮； 329 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-嗎福β林-3-嗣， 330 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-嗎福咐-3-嗣， 331 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4- 41 1362383 基）-啐唑啶-2-酮； 332 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 节氧基-酿胺； 333 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫》比啶-4-基)- 醋酸； 334 (R)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶 -4-基）-4-經基-π比嗜咬-2·綱， 335 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 羥基醯胺； 336 (S)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫"比啶 -4-基)-4-經基比洛咬-2-嗣， 337 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-胺基曱酸第三丁酯； 338 2-{4-[2-(4-敗-六氣Β比咬-1 -基)-乙基]-苯氧基}-苯並喧®坐， 339 2- {4-[2-(4,4-二氣-六負^比咬-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並嗔〇坐， 340 (R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-吡咯啶-3-醇； 341 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-甲醯胺； 342 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫。比啶-4-基)-脲； 343 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批啶-4-基)-3-戴基-2-苯基-異脉， 344 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-3-氰基-2-甲基-異硫脲； 345 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱續酿胺； 346 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4- 42 1362383 基)-3-氣基-2-甲基-脈， 347 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1-苯基-1,3,8-三 氮雜-螺[4,5]癸-4-酮； 348 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-2,4-二酮； 349 (1 -{2-[4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氯**比咬-4-基)· 曱基-胺基甲酸第三丁酯； 350 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六氫"比啶-4-基）-N-曱基-乙酿胺， 351 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-N-曱基-甲續酿胺， 352醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶 -4-基)-甲基-胺基甲酿基]-甲醋； 353 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-乙醯胺； 354醋酸（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基胺基甲醯基)-曱酯； 355 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 基）-3-(1Η-咪唑-2-基)-丙酸； 356 2-(4-{2-[4-(3-硝基-吡啶-2-基)-[1，4]二吖庚因-1-基]-乙基}- 苯氧基)-苯並噻唑； 357 2-(4-六氫吡啶-1-基曱基·苯氧基）-苯並噻唑； 358 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 359 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； 360 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲醇； 361 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲磺醯 胺； 43 1362383 362 N-{1-[4-(苯並喧嗤-2-基乳基）-午基]-六風11比咬-4-基}·基 -乙醯胺； 363 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸 曱酯； 364 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-脲； 365 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱 基}-2,2,2-三氟-乙醯胺； 366 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸； 367 2-[4-(4-甲磺醯基·六氫批畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； φ 368 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮； 369 2_(4_嗎福咁-4-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 370 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基曱酸 苯酯； 371 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-苯磺醯 胺； 372 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 373 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 馨 374 [(1-{2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫《比啶-4-羰基)-曱基-胺基]-醋酸乙酯； 376 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1,4’]聯六氫 吡啶-4-羧酸乙酯； 377 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1,4’]聯六氫 吡啶-4-羧酸； 378 {2-[4·(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯基]-乙基} - J哀丙基-乙基-胺， 379 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-2-甲基-丙酸三氟曱磺酸鹽； 44 2-({2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-本基]-乙基}- ¾丙基-甲基-胺 基）-乙醇； 2- [2·({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}•環丙基甲基· 胺基）-乙氧基]-乙醇； 3- ({2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-本基]-乙基}- ¾丙基曱基-胺 基）-丙-1 -醇， {2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-(3-四 峻-2-基-丙基)-胺， {2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基-(3-β比洛· 1 · 基-丙基)-胺， 4- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基)-丁腈； 1·{2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六風σ比咬-4-竣酸 (2·亂基-乙基）-驢胺， {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基甲基 -[3 - (2 Η -四嗤-5 -基）-丙基]胺， 3-[5-(1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基）-苯基]乙基}-六風ϋ比咬 -4-基）-四〇坐· 1 -基]-丙月奢， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_環丙基-[3-(2Η_四 ϋ坐-5-基)-丙基]-胺， 1 - {2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氮σ比咬-4-竣酸 (2_經基-1，1-二甲基-乙基）-酿胺， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基 -[3-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基）_ 丙基]-胺； {2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯基]•乙基}-環丙基甲基-[3-(5_ 甲基_1Η·[1，2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-[3-(5· 1362383 苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺； 394 2-(4-{2-[4-(1-曱基-1H-四唑-5-基）-六氫吡啶-卜基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 395 2-(4-{2-[4-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙基卜苯 氧基)-苯並噻唑； 396 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-腊； 397 2-(4-{2-[4-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基）-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 398 4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丁酸乙酯； 399 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基）-丁酸乙酯； 400 2-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基）-丙基]-異*1弓丨0朵-1，3-二嗣； 401 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基）-丁酸； 402 1-(3-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丙基)·吡 咯啶-2-酮； 403 N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-Ν1-環丙基甲 基-丙-1，3-二胺； 404 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊 酸曱酯； 405 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基）-丙基]-乙醯胺； 406嗎福啉-4-羧酸[3-(p-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基甲基-胺基)-丙基]-胺， 407 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙基]-曱磺醯胺； 46 1362383 408 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊 酸； 409 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺 基）-丙基]比洛咬-2-嗣， 410 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基）-丙基]_η比洛咬-2-明， 411 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基）_丙基]-**比鳴·咬·_ 2 -明， 412 1-[3-( {2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-丙基-胺基)-丙基]-Β比洛咬-2-嗣， 413 4-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯 基]-乙基}-胺基）-丁酸乙酯； 414 4-((1-乙醯基-六氳吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯 基]-乙基}-胺基）-丁酸乙S旨， 415 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱磺醯基-胺基)-丁酸； 416 ({2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-醋 酸； ❿ 417 6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己 酸乙酯； 418 7-( {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} - ί哀丙基-胺基)-庚 酸乙酯； 419 6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己 酸； 420 7-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚 酸； 421 Ν-1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-Ν1哀丙基-丙 47 1362383 -1，3-二胺； 422 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基）-丙基]-乙醯胺； 423 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基）-丙基]-異丁醯胺； 424 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-苄醯胺； 425 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基）-丙基]-4-氯-苄醯胺； φ 426 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-甲磺醯胺； 427丙-2-磺酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙 基-胺基)-丙基]_酿胺二敦曱續酸鹽， 428 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-辛 酸乙酯； 429 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-3-苯基脉， 430 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛 鲁 酸； 431四風味喃-2-叛酸[3-({2-[4-(苯並喧®坐-2-基氧基)-苯基]-乙 基}_環丙基-胺基)_丙基]-酿胺， 432 Ν-[3-({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基·胺 基）-丙基]-2-經基/乙酿胺， 433 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基-胺基)-丁酸； 434 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙基}-吡咯啶-2-酮； 48 1362383 435 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-吡咯 啶-2-酮； 436 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-異丙基-胺基}-丙基)-吡 嗜·-2-酿I， 437 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-乙基-胺基}-丙基)-η比咯 -2-嗣， 438 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺； 439 N-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-N1-環丙基-丙-1，3-二胺； 440 N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-異丁醯胺； 441 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-3-異丙基-脲； 442 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶-4_基}-3·異丙 基-腺； 443 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸曱 酯； 444 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-異丁醯 胺； 445四氫呋喃-2-羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶 -4-基}·-酿胺； 446 1 - {1-[4-(苯並嘆°坐-2-基氧基)-卞基]-六風β比咬-4-基}-4-經基_ 吡嘻咬-2-酮； 447 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-4-羥基-吡嘻咬-2-酮； 448 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-脲； 449 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸； 450 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-2·羥基 49 1362383 -乙醯胺； 451 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺； 452 2-[4-(1，1-二酮基-116-硫嗎福唯-4-基曱基)-苯氧基]-苯並噻 453 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-胺基磺醯 基}-胺基曱酸第三丁酯； 454 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯 胺* 455 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-N，N-二 曱基硫醯胺； 456 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-脲； 457 1 -{1 - [4-(本並嗔°坐-2-基氧基)-卞基]-六氯D比咬-4-基}-3 -乙基-硫脈， 458丙-1-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺； 459丙-2-續酸{1-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-午基]-六風**比咬-4-基}-醯胺； 460 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫醯 胺； 461 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-曱醯 胺； 462 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸 乙酯； 463 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丙醯 胺； 50 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丁醯 胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-丙基-脲； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基曱酸 丙酯； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-甲基-脲； 1-{1-[4-(本並嗔11 坐-2-基氧基）-午基]-六氮°比咬-4-基}二 甲基-脲； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1-曱基-脲； Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义甲基 -乙醯胺； {1-[4-(苯並嘆β坐-2-基氧基)-午基]-六氮**比咬-4-基}•-曱基-胺 基甲酸甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶曱基 -草酸甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-沁甲基 -草酸； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶羥 基胍； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸 異丙酯； 3-{1-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基）-午基]-六風^比咬-4-基}-1，1-二 曱基-脲； 醋酸{1-[4-(笨並嗔。坐-2-基氧基)-午基]-六風D比咬-4-基胺基甲 51 1362383 醯基}-甲酯； 479 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫脲； 482 2-[4-(2-嗎福喷-4-基-乙氧基）-本氧基]-苯並嗔唾，及 483 2-[4-(六鼠11比咬-1 -基-乙氧基本氧基]-苯並嗟吐。 本發明之其他具體實施例，其中X是NR5且R5是Η及CH3 其中之一，是根據圖示A-C、F、G及J-L列出之合成方法製造， 具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 37 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六 氫吡啶-4-醇； 38 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-丙 基-胺； 39 環己基-乙基-{2-[4-(1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺； 117 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-溴-苯 基六氯σ比唆_4-醉； 118 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-4-(4-氯-苯 基）-六風**比唆-4-醇， 119 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六 鐵醇， 123 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 124 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基-1H-苯並咪唑； 125 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基-1H-苯並咪唑； 126 {2-[4-( 1H-苯並p米β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺， 127 1·{2-[4-(1Η-苯並味β坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}·-六氮ϋ比咬-4- 52 1362383 醇； 128 1 - {2-[4-( 1 Η-苯並味嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氯π比咬-4-羧酸甲酯； 129 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 130 2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η-苯並 咪嗤； 131 2-{4-[2-(2-乙基-六氮11比咬-1 -基)-乙氧基]-苯氧基} -1H-苯並 味嗤； 132 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 133 (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咕啶 -4-基）-曱醇； 134 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫"比啶 -4-醇； 138 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑醯胺； 139 {3-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺； 140 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 141 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺； 142 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)·苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 230 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙基）-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 231 1-(1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡 啶-4-基)-吡咯啶-2-酮； 480 (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶 -4-基)-曱醇；及 485 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基）-苯氧基]-乙基卜六氫《比啶 -4-羧酸乙酯。 本發明化合物可以根據下列說明之反應圖示製備，這些圖示代 53 丄邡2383 表標的化合物合成之兩種基本門徑，兩者都是直線方式，從分子之 任一端開始，從事此藝者將了解部份化合物較有利經由其中一種圖 示製造。 為了得到本文之不同化合物，可以使用起始物質其在視需要有 或無保護下經由反應圖示帶有最終所要的取代基，起始物質可得自 商業來源或經由從事此藝者已知的方法合成或者是在最終所要 的取代基，可能需要使用合適的基，其可經由反應圖示且視需要用 所要的基取代，含對掌中心的任何產物可經由傳統技術分離成其對 掌異構物。
本文說明的方法之具體實施例，當有化學意義時，包括一或多 個步驟例如水解、齒化、保護及去除保護這些步驟可以經由本文 提供的說明及此項技藝之一般技術進行。
在用於製備本發明化合物之任何方法中，可能需要及/或想要 保護在任何相關分子上的敏性或反應性基，此外，本發明化合物可 經由使用保護基修改，這些化合物、前驅物、或前驅藥也包括在本 發明之範圍内，此可經由傳統的保護基達成，例如揭示在，’pr〇tective Groups in Organic Chemistry,,J ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.，John Wiley & Sons, 1999，在方便的後續步驟中 可以使用此項技藝之已知方法將保護基去除。
54 1362383
^€X^tC[ 關於圖示A，n是1或2,商業化供應的4-苄氧基酚…用烷 基產化物Α2烧基化，數種胺基烧基氯化物可得自商業化供應，此 反應可在大溫度範圍内，包括室溫及更高的溫度，在已知可促進 〇-烷基化之無機鹼存在下進行，例如但不限於Lea、Cs2c〇3及 其混合物CW 1997,40, 1407_1416)，合適的溶劑包括但 不限於DMF，去除A3上的午基可經由使用從事此藝者熟知的催化籲 ^(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic 办《认灿，3rd ed.，John Wiley & Sons: New Y〇rk，1999)，合適的觸媒 包括但不限於在碳上的Pd(Pd/C)，在溶劑例如醋酸乙酯、醇類及 其混合物中達成，醇類之實例包括但不限於CH3〇H、乙醇、i ， 這些反應通常是在室溫進行，在部份具體實施例中去除A3上的苄 基可在合適的溫度經由使用溶解金屬還原或轉移氫化情形，例如， 溶解金屬還原通常是在低於室溫(-33。〇）之溫度進行，A4與視需要 經適當保護的芳族二環系統A5之反應，可在大溫度範圍内，包括 肇 室溫及更高的溫度，在合適的鹼包括但不限於胺或上述定義之無機 驗存在下達成，合適的胺驗包括但不限於三乙胺(TEA) NN二異 丙基乙基胺、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、結合樹脂 的胺鹼及其混合物，當X是氧或硫時，保護基不適用合適的溶劑 包括但不限於DMF、CH/N、丙酮及其混合物，當X是nr5且r5 是合適的矽基質保護基，例如SEM (三甲矽烧基乙氧基甲基），去 除在NR5上的矽基質保護基可以使用從事此藝者熟知的情形達成 (上述Green et al.)，典型的反應情形包括但不限於使用四丁基氣化 銨(TBAF)，在合適的溶劑例如THF中並在高溫下進行。 55 1362383
圖示B
82
A4 A6 關於圖7KB’商業化供應的4_+氧基紛A1，用二自基貌，較 宜是二舰例如u-二漠乙烧及13·二漠丙焼則，兩者都可得自商 業化供應’在大的溫度範圍下烷基化較宜在高溫下進行(说⑽，z •尤 d J. Med. Chem. 1999, 42:2993-3000)，反應是在已知可促進 〇_ 烷基化之無機鹼存在下進行，例如但不限於K2C〇3、Cs2C〇3及其 混合物，合適的溶劑包括但不限mCH3CN&dmf，不論是在有或 無上述之適當祕存在下，錢的溫度範之化合物 用胺Β3處理，較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括CHAN、cH2ci2 及卿’將結構A3之所得產物進一步轉化成結構a6之化合物是 根據上述圖乔A之詳細說明進行。
圖示C
HO Όι0，Μβ「 η C1 HN、 B3 56 1362383
關於圖示c，結構B2之化合物之苄基可經由使用從事此藝者 熟知的催化氫化情形去除(上述Greenet al )，合適的觸媒包括但不 限於Pd/C，在溶劑例如1111?及11117/乙醇混合物中進行，這些反應 通常是在室溫it行，在部份制實施财擔幻上料基;經由 使用轉移氫化情形錢合適的溶劑及溫度達成不論是在有或益上 =適當胺鹼存在下’在大的溫度範圍内將通式結構C1之化： 用胺B3處理，較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括CH3CN CHC1 及獅，將A4之所得產物進 枯CH3LN、CH2C12 示A之詳細綱蹄。.纟轉減化錢A6綠據上述圖
圖示D
A6
^圖示D’製備㈣A6之化合物也可在上述定義之適當益 機，存在下，在大的溫度範固内將結構〇之 合物A5處理’其中㈣及0,較宜在高溫下進行，合適的溶劑包 括但不限於丽、CH3CN及其Μ物’轉化結構D1之化合物成 為結構A6之化合物可經由用結構幻之化合物處理而達成，這些 反應是在有或無上述定義之適當胺驗或上述定義之無機驗例如但 57 1362383 不限於K2C〇3、Cs2C〇3及其混合物存在下，在大的溫度範圍内進 行，較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括但不限於CH3CN及DMF。 當X是NR5且R5是合適的秒基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除矽基質俤護基是使用文獻中揭示的情形達成 (上述 Green et al.)。
圖示E
關於圖示E，在上述之適當無機鹼存在下，在大的溫度範圍内 將結構E1之化合物用芳族二環化合物八5處理其中x=s及〇, 較宜在尚溫下進行，合適的溶劑包括但不限於DMF、CH3CN友其 混合物，在高溫下使用典型的溴化情形包括但不限於使用ρβΓ3，可 將結構Ε2之化合物轉化成録構Ε3之化合物合適的溶劑包括但不 限於苯，使職事此藝者熟知用於伽化之鮮情形，也可將結構 Ε2之化合物轉化成結構Ε4之化合物這些包括但不限於根據圖示 之說明，在胺驗存在下，在室溫及叫⑶中，使用TsC1製備甲苯 續酸酿，縣構E3之化合物轉化成結構£5之化合物，可經由用结 構幻之化合物處理而達成’這些情形可在有或無上述定義之適當 胺驗或上収義之無機驗例如但不限於K2C〇3、Cs2C〇3及其混合 物存在下，在切溫度範_進行，較宜在高溫下進行，合適的溶 58 1362383
:=R、R5是合適的矽基質保護基，合成是根據上述進 打，合成結束後去除硬基質保護基是使用文獻中揭
(上述 Green et al.)。 圖示F 不的情形達成
關於圖示F，使用典型的漠化或氣化情形，將商業化供應的 4-(2-羥基·乙基)_酚及4_(2_羥基·丙基)_酚轉化成對應的烷基_化物 F1，其中HAL是氣或溴，這些情形包括但不限於在高溫下用48% 之HBr溶液處理，然後在有或無上述定義之適當胺鹼存在下在大暴 的溫度範圍内，將結構！^之所得溴基酚用結構Β3之胺處理合適 的溶劑包括但不限於CHsCN及DMF，F2與視需要經適當保護的芳 族二環系統A5之反應，可在包括室溫及高溫之大的溫度範圍下， 在上述疋義之適當胺或無機驗存在下達成，合適的溶劑包括Dmf、 CHaCN、丙酮及其混合物，當又是〇或3時保護基不適用當 X是NR5且R5是合適的矽基質保護基，例如SEm(三甲矽烷基乙 氧基甲基），去除在NR5上的矽基質保護基可以使用從事此藝者熟 知的情形達成(上述Green etal.),典型的反應情形包括但不限於使 用TBAF，在合適的溶劑例如THF中並在高溫下進行。 59 1362383
圖示G
F3 關於圖示G，G1其中η是0或2且HAL是溴或氯，是商業化 供應的原料或可得自**，及G1其中η是1，可使用標準烷基化情 形從4-(2-羥基-乙基)-齡及苄基溴獲得，在G1上的苄基是作為保護 基，在此序列中可以使用從事此藝者已知的其他相容保護基通式 結構G2之化合物可得自在有或無上述定義之適當胺給存在下，在 大的溫度範圍内用通式結構B3之胺處理，合適的溶劑包括但不限 於CI^CN及DMF，去除苄基可經由使用從事此藝者熟知的催化氫 化情形達成（上述Green etal.)，合適的觸媒包括但不限於pd/c在 溶劑例如醋酸以旨、賴及其混合物中進行，醇類之實.作 上醇一，這些反應通常是在室溫進行二 基可在合適的溫度使用轉移-氮化 蓆形達成，根據圖示F之詳細說明，可將所得的產物E 化成最終的標的化合物F3。 ，轉 圖示Η 1362383
A1
«2 hKj、 r3 B3
r2 H3 OH M’ I R3 H°xx
OH
H5
H4 關於圖示H,商業化供應的4-苄氧基酚Al,用表氣醇HI處理， 兩者都可得自商業化供應，此反應可在大的溫度範圍内進行，高溫 下較佳，在無機鹼例如但不限於K2C03、Cs2C03&其混合物存在 下進行，合適的溶劑包括但不限於DMF,將結構H2之化合物轉化 成結構H3之化合物，可經由在有或無上述定義之適當胺鹼或上述 定義之無機鹼例如但不限於Κζ(：03、Cs2C03及其混合物存在下， 在大的溫度範圍内用通式結構幻之胺處理進行，較宜在高溫下進 行，合適的溶劑包括但不限於（^仰及卿，去除m上料基
可經由使用從事此藝者熟知的催化-氳化情形達成(上述g麵 叫，合適的觸媒包括但不限於歐，在溶劑例如醋酸乙醋、 及其混合^達成’醇類之實例包括但不限於CH3OH、6醇 在室溫進行，在部份具體實施例中^ =下4==劑及溫度經由使用轉移氫化情形也 將結構H4之化合_化錢終標⑽ 在上述定狀適當無顧麵下，料族二環^^ 61 1362383 其中x是〇，以較低的溫度較佳，合適的溶劑包括但不限於丙酮。 當X是NR且R是合適的妙基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除硬基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成 (上述 Green et al.)。
關於圖示I，在X是S之情形下，製備15之化合物是經由加熱 商業化供應之4-羥基苯基醋酸與2-胺基硫酚，在X是〇之情形是 使用2-胺基盼，兩種起始物質是在溶劑存在下加熱且所得的酚 13是用二_基烷處理，較宜是二溴烷例如1，2-二溴乙烷及ι，3-二溴 丙烷B1，兩者都可得自商業化供應，在大的溫度範圍内進行，以 高溫較佳（上述ZA⑽，ζ·彳），反應是在已知可促進〇烷基化之無機 鹼存在下進行，例如但不限於ΚΑ〇3、CkCO3及其混合物，合適 的溶劑包括但祕於CH3CN及DMF, *論是在有或無上述之適當 胺鹼存在下，在大的溫度範圍内將結構14之化合物用胺B3處理田
較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括CHsCN、CH2C12&DMf。’ 圖示J
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關於圖示J，結構J1之化合物可在本發明之範圍内處理而得到 更高度官能基化的標的化合物，例如，使用從事此藝者熟知的水解 · 例如但不限於使用LiOH、KOH或NaOH之水溶液、或HC1或 CH3C02H之水溶液、或使用（CH3)3SiOK，而且，從事此藝者將了 解部份化合物更有利經由其中一種方法製備，且可能先得到所要的 化合物之鹽類，結構J2之化合物可以使用從事此藝者熟知的方法 進一步修改而得到醯胺，包括但不限於使用（C0C12)2轉化成中間物 醯基氯，隨後暴露在結構B3之胺，或者是，可以使用標準形成醯 胺鍵之情形，包括但不限於使用1-(3-二曱胺基丙基)-3-乙基碳化二 亞胺（EDCI)、有或無添加劑例如HOBT及結構B3之胺，結構J4 之化合物可使用從事此藝者熟知的方法經由還原性胺化進一步修 鲁 改，包括但不限於使用結構B3之胺及NaBH(OAc)3，在適當的溶 劑例如 CH2C12、C1CH2CH2C1 或 CF3CH2OH 中進行。
圖示K 〇 〇
63 1362383 關於圖示κ，使用從事此藝者熟知的標準肽偶合情形例如但 不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化醢亞胺鹽酸鹽（EDCI)、13· 一環己基碳化酿亞胺（DCC)' 〇-(7·氮雜苯並三唾小基)_n，n,n，,N，· 四甲基錁六氟磷酸鹽（H ATU)、〇-笨並三唑小N，n，n，，N，·四甲基錢 六氟磷酸鹽（HBTU)及其混合物，使用結構B3之胺將商業化供應的 3-氟-4-經基笨子酸K11轉化成醯胺K2，合適的溶劑包括但不限於 CHfU及THF，在從事此藝者熟知的還原情形下，包括但不限於 氫化鋁鋰，在合適的溶劑包括但不限於THF中，將結構K2之所得 的醯胺還原成式K3之胺，將苄基胺K3轉化成最終標的化合物K4, 可在大溫度範圍内，在適當的無機鹼存在下，用芳族二環系統Α5 處理而達成’其中XOW，以高溫較佳，合適的無機驗包括但 不限於K2C〇3、Cs2C〇3及其混合物，合適的溶劑包括但不限於 CH3CN。 當X是NR5且R5是合適的石夕基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除㈣質保護基是使用文獻中揭示的情形達成 (上述 Green et al·) 〇
圖示L
關於圖示L，是揭示製傷式(1)化合物其中η是0之另-個且體 實施例在大溫度=，麵㈣無祕存在下，料族:環 系統A5處理…、中疋S或〇,將起始物質u，㈣ 化成式L2之麵，以尚溫較佳，合適的無機驗包括但不限心⑽ 64 1362383
CszC〇3及其混合物，合適的溶劑包括但不限於丙酮及CHaCN，當. X是NR5且是合適的矽基質保護基，合成是根據上述進行，合 成結束後去除矽基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成（上述 Green et al.)，在還原性胺化情形下’用式B3之胺類將式L2之駿 類轉化成式L3之胺類’合適的還原劑包括Na(OAc)3BH及 NaCNBH3,有或無添加活化劑例如醋酸或ZnCU,合適的溶劑包括 THF及甲醇，且反應溫度可從〇°C至70。(：，較佳的反應情形式在室 溫及 THF 中的 Na(OAc)3BH。 根據本發明化合物之藥學上可接受的鹽酯及醯胺類係指藥劑 化學家明白的本發明化合物之藥學上可接受的鹽、醋及酿胺類，也Φ 就疋說其係無毒且有利於影響本發明該化合物之藥物動力學性質 這些化合物具有藥劑化學家明白的藥物動力學性質，也就是說其係 無毒且具有此藥物動力學性質而提供足_美味吸I分布代 謝及排泄’本f_L更實務且在選擇上也是重要的其個子是所得藥 劑之原料成本、結晶之容易度、產量、安定性吸濕性及流動性。 此外，叛酸鹽類之可接受的鹽類包括納卸約及錢合適的 陽離子實例包括氫溴酸、氫喊、氫氣酸、過舰、硫酸、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、氫 乙確1^、苯續酸、草酸、掠搁酸、2·萘續酸、對-甲苯確酸、環已 胺基磺酸及糖二酸。 在製備藥學上可接受的龍時可以使料酸及驗之更廣泛實 例包括如下：酸例如醋酸、2,2•二氣乳酸、酿基化的胺基酸、己二 酸、藻酸、抗壞血酸、U天冬胺酸、苯續酸、苯甲酸、4_己酿基笨 甲酸、（+)·樟腦酸、樟腦續酸、（+)·⑽掉腦_ι〇確酸癸酸己酸、 辛酸、肉桂酸、摔檬酸、環己胺基磺酸、十二絲雜、乙烧]，2. -續1、乙烧4酸、2·絲·乙糾酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二 L龍膽酸、葡庚糖酸、D•葡糖酸、D—葡糖路酸、胺酸、 65 1362383 酮基-戊二酸'乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、（+)-L-乳酸、（±)DL-乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、（-)_L蘋果酸、丙二酸、（±)-DL-扁桃酸、 曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5·二磺酸、丨·羥基-2-萘酸、菸鹼酸、檸 檬酸、油酸、乳清酸、草酸、棕棚酸、巴莫酸、磷酸、L·焦谷胺酸、 水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧 酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸及十一碳烯酸；且鹼包括 氨、L-精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇 胺、二乙胺、2-(二乙胺基)_乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原 葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)· 嗎福唯、六氫吡畊、氫氧化鉀、1-(2·•羥基乙基)-吡咯啶、二級胺、 氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅，見例如S.M.Berge， 打 α/.，“Pharmaceutical Salts”，*/.尸Aarw. 1977, 66:1-19，其併於 本文供參考。 合適的酯類之實例包括其中一或多個羧基取代基經對-甲氧基 苄酯、2,4,6-三甲基苄酯、9-蒽酯、CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-酯、 四風0比味-2-自旨、咬鳴-2-醋、苯甲酿基甲醋、對-硝基千自旨、4-吼咬 基甲酯、2,2,2-三氣乙酯、2,2,2-三溴乙酯、第三丁酯、第三戊酯、 二苯基甲酯、三苯基甲酯、金剛酯、2-苄氧基苯酯、4-甲硫基苯酯 春 或四氫吡喃-2-酯取代之酯類。 本發明化合物可在醫藥組成物中使用供治療患有與LTA4H酶 相關的疾病之病人(人類及其他哺乳動物），具體地說，本發明化合 物可在醫藥組成物中使用供治療發炎，更具體地說，本發明化合物 可在醫藥組成物中使用供治療發炎情形例如發炎性腸疾（IBD)(例 如Crohn氏症及潰瘍性結腸炎）、慢性阻塞性肺病（c〇pD)、關節炎、 牛皮癬、氣喘、胰囊性纖維變性、類風濕性關節炎及多發性硬化症。 本發明還提供含此化合物之醫藥組成物及使用此組成物治療 或預防LTA4H酶活性仲介的情形之方法據此本發明也包括一 66 1362383 種醫藥組成物，其含至少—種根據本發明之化合物較宜分散在藥 學上可接受的載劑中，至少—種根據本發明之化合物存在於此組成 物中有足夠的量可以抑制LTA4H酶活性，更具體地說，至少一種 根據本發明之化合物是在抗發炎量下存在於此組成物中。 據此，本文也包括—種醫藥組成物，其含抗發炎量的至少一種 根據本發a月之化合物於藥學上可接受的載劑中，組成物含單元劑量 的至少一種根據本發明之化合物，在較佳的實施中包含在醫藥組 成物中的至少一種根據本發明之化合物，當該醫藥組成物是以單元 ，量給予適當的病人或受治療者時，化合物存在於醫藥組成物中的 置可以抑制LTA4H酶活性。 人名"司，元劑量及其文法上相等的形式在本文中使用時係指 〇適作為單元給樂量用於人類病人及其他動物之物理上分開的單 兀，各單元含預先決定的有效、藥理量之活性成份，經計算可產生 所要的藥理效應，本發明新穎單元給藥形式之說明是決定且直接依 賴於活性成份之特性，及混合此活性成份醫療用於人類及其他動物 時在此項技藝中的天生限制。 此醫藥組成物可以使用傳統的製藥賦形劑及混合技術製備，合 適的軍元給藥形式之實例是片劑、膠囊劑、丸劑、粉末袋、粒劑、 儒米劑等，任何單元給藥形式之刻痕多重量，以及液體溶液及懸浮 液，口服給藥形式可以是酏劑、漿劑、膠囊片劑等，固體載劑之實 例包括通常用於生產丸劑或片劑之物質，例如乳糖、澱粉、葡萄糖、 甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇等、增稠劑例如西黃蓍 膠及甲基纖維素USP、微細分粒的Si〇2、聚乙烯基吡咯酮、硬脂酸 鎮等，典型的液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等，全部的賦形 劑必要時可與惰性稀釋劑(例如碳酸鈉及鈣、銀酸鈉及鈣、及乳糖）、 分解劑(例如玉米澱粉及藻酸）、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑（例如硬脂 酸鎮、硬脂酸及滑石）、黏著劑（例如澱粉及明膠）、增稠劑（例如石 67 1362383 蠟、蠟及石油醚）、調味劑、染劑、防腐劑等經由一般從事製備給· 藥形式者已知的傳統技術混合，可以存在包衣且包括例如單硬脂: 甘油酯及/或二硬脂酸甘油酯，口服使用之膠囊劑包括硬明膠膠囊 劑，其中活性成份是與固體稀釋劑混合，及軟明膠膠囊劑其中活 性成份是與水或油混合，例如花生油、液體石蠟或撖視油。 不經腸道的給藥形式可以使用水或其他無菌載劑製見備對於肌 肉内、腹膜内、皮下及靜脈内使用，本發明化合物通常是以無菌水 溶液或懸浮液提供，緩衝至適當的pH及等滲性合適的水性介質 包括Ringer氏溶液及等滲性氣化鈉，水性懸浮液可包含懸浮劑例 如纖維素衍生物、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯酮及西黃蓍膠及濕化修 劑例如卵磷脂，水性懸浮液之合適防腐劑包括對_羥基苯甲酸乙酯 及正丙醋。 生理上可接受的載劑是熟知於此項技藝，液體載劑之實例是溶 液，根據本發明之化合物在其中形成溶液、乳液及分散液相容的 抗氧化劑例如對羥基苯曱酸曱酯及對羥基苯甲酸丙酯及甜化劑可 以存在於固體及液體組成物中。 根據本發明之醫藥組成物可包含通常用於乳液組成物中的適 當乳化劑，此乳化劑是揭示在標準刊物例如H.P. Fiedler, 1989， φ
Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany A Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC JSL the Pharmaceutical Society of Great Britan, London, UK，其併於本文供參考，膠化劑也可添加至根據本 發明之組成物中，聚丙稀酸衍生物例如卡波莫(carbomers)是膠化劑 之實例，且更具體地說，不同形式之卡布波(carbopol)，其用量通 常是從約0.2%至約2%，懸浮液可製備成乳液、軟膏包括無水軟膏、 水在油中的乳液、油在水中的乳液、乳膠或膠。 68 ^02383 預期根據本發明之化合物可經由口服或不經腸道途徑用藥包 括靜脈内、肌肉内、腹膜内、皮下、直腸及局部用藥、及吸入對 :口服用藥，本發明化合物通常是以片劑、路囊劑或溶液或懸浮液 之形式提供。 ^ “有效醫療量”或，，有效量”及文法上相關的名詞係指研究者獸 醫、醫生或其他臨床者尋求在受治療者中產生生物或醫學回應之活 眭化〇物或樂劑之量，其包括減輕被治療的疾病或障礙之症狀，” 療者或病人包括需要觀察實驗治療或預防與相關疾病 或情形有關連的哺乳動物例如人類及動物(例如狗、貓、馬大鼠、 兔子、小鼠、不是人類之靈長類），病人或受治療者較宜是人類。 .本發明化合物之有效劑量可經由傳統方法決定，任何特定病人 需求的特定給藥量將決定於多種因子，包括情形之嚴重性、用藥途 禮、及病人體重。 、 、 通常，預期每日劑量（不論是單次劑量或分次劑量）之範圍是從 約0.01毫克至約1000毫克每天，更常從約i毫克至約500毫2每 =，且最常從約ίο毫克至約遍毫克每天，以每單位體重之給藥 量表示，典型的劑量預期是介於約0 0001毫克/公斤及約Μ毫1克/ 公斤，尤其是介於約0.01毫克/公斤及約7毫克/公斤，且最尤其是 介於約0.15毫克/公斤及約2.5毫克/公斤。 、疋 預期的口服劑量範圍包括從約0.01至500毫克/公斤每天更 宜從約0.05至100毫克/公斤，在^ :欠分開的劑量：用母:份: 發明化合物之口服劑量範圍可以在約0.05至約5〇毫克/公斤每^ 而其他可在0.05至約20毫克/公斤每天給藥，輸注劑量範A圍是母從約 =至約LOxW微克/(公斤.分鐘)之抑制劑，混合醫藥栽劑歷錄 1至數天，對於局部用藥，本發明化合物可在從約Qi、 之藥劑對介質之濃度與醫藥載劑混合。 、” 0 本發明也關於在顯現或懷疑有發炎情形之病人治療發炎之方 69 1362383 法，也包括治療LTA4H-仲介的情形之方法，此方法包括將有效量 之醫藥組成物用藥至病人，其包括至少一種根據本發明化合物之單 元劑量活性成份分散在藥學上可接受的載劑中。 為了提供更簡要的說明，本文提供的部份定量表示不合乎名 詞”約”，當然不論是否明確使用名詞”約，，，本文提供的每一個量係 指實際提供的值，以及根據此項技藝之一般技術對此提供的值可以 理解的大約值，包括因為對此提供值之實驗及/或測量情形造成的 大約值，當產量是以百分比提供時，此產量係指質量實體其中該產 量是以相對於在特定化學計量情形下所得的最大相同實體提供，除 非特別說明，以百分比提供的濃度係指重量比例。 【實施方式】 實例 包括下列實例是為了說明本發明，這些實例不是要限制本發 明，其只是建議實施本發明之方法，從事此藝者可以很明顯地發現 實施本發明之其他方法，但是這些方法都是在本發明之範圍内。 一般實驗步驟： NMR 光譜是得自 Bruker 型號 DPX400 (400 MHz)或 DPX (500 MHz)光譜儀，下列hNMR數據格式是：化學位移以ppm表示對 四甲基矽烷標準品之下移值（多裂峰性，偶合常數JaHz表示，積 分）。 質譜是得自Amlent系列11 〇〇 MSD使用電子噴霧游離(ESI)在 指定之正或負模式，對一個分子式之”計算質量’，是該化合物之單同 位素質量。 逆相HPLC滯留時間是以分鐘表示使用下列方法及情形： 儀器：Gilson 215 岭劑：CH3CN (0.05%三氟醋酸，TFA)/H20 (0.05% TFA) 流速： 25毫升/分鐘 1362383 梯度： 〇分鐘在10% CH3CN ; 20分鐘線性變成99% CH3CN ; 管無： YMC-Pack ODS-A AA 12505-1530WT SH-362-5 (S-5 um, 12 nM, 150x30 mm)
溫度： 25°C 波長： 在220及254毫微米雙重偵測 快速管柱層析法是使用ISCOFoxy200或ISCOOPTIX 10X系 統並使用其中一種下列商業化供應的填充管柱達成：Biotage40S (Si02 40 克）、Biotage 40M (Si〇2 90 克）、Biotage 40L (Si02 120 克）、 Biotage65M(SiO2 300 克）或 ISCORedisep(Si〇2lO 克、12 克、35 克、40克或120克）。 實例1
2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基溴 在4-苄氧基酚(72克，359.6毫莫耳)於CH3CN (600毫升)之攪 拌溶液中加入二溴甲烷（155毫升，1.80莫耳)及K2C03 (105克，759.9 毫莫耳），將此棕色懸浮液在迴流下加熱並攪拌96小時，將所得的 懸浮液冷卻至室溫，用丙酮（250毫升）稀釋，並經由矽藻土過濾， 然後將其用額外丙_清洗，在減壓下將過濾液濃縮，將所得的油溶 解在CH3〇H (500毫升)並將溶液攪拌2小時，標題化合物是得自經. 由過濾及空氣乾燥而得到70克(228毫莫耳，93%產量）之褐色固體， 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.60-7.30 (m, 5H), 6.88 (d, J=8.4, 2H), 6.80 (d, J=8.4, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (t, J=5.8, 2H), 3.07 (t, J=5.8, 2H)。 實例2
71 1362383 l-[3-(4-苄氧基·苯氧基)_丙基]_溴 在4-苄氧基盼(25克，124.9毫莫耳)於CH3CN(125毫升)之攪 拌溶液中加入二溴丙烷(63毫升，624毫莫耳）及k2C03 (34.5克， 250毫莫耳），將此棕色懸浮液在迴流下加熱並攪拌的小時，將所 得的懸浮液冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾兩次，將此墊用CH3CN 清洗，在減壓下將合併的過濾液濃縮，將所得的油在Si〇2(3〇〇克； 33% CH2C12/己烧)上純化，得到35.4克（110毫莫耳，88%產量）之 棕色固體，1H NMR (400 MHz，CDC13)·· 7.46-7.29 (m，5H)，6.85 (d, J=8.1, 2H), 6.82 (d, J=7.2, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.8, 2H), 3.61 (t，J=6.5, 2H), 2.39 (m, J=6.2, 2H)。 實例3
4-(2-溴-乙氧基)-酚 將2-(4-辛氧基-苯氧基)-乙基漠（實例1 ; 70克，227毫莫耳)溶 解於THF(500毫升），在此溶液中加入在碳上的？(1(1〇重量％，7 克)在乙醇(50毫升)之懸浮液，將所得的懸浮液放在4〇 psi h2之parr 氫化器内並搖動過夜，將反應混合物經由石夕藻土塾過濾，在減壓下 將過濾液濃縮，得到48.5克(224毫莫耳，99%產量）之褐色固體， *H NMR (400 MHz, CDC13): 6.83 (d, 3=9Λ, 2H), 6.77 (d, J=9.l, 2H) 4.51 (s，1H)，4.24 (t，J=6.3, 2H)，3.62 (t，J=6.3, 2H)。 實例4 4-(3->臭-丙氧基)-酌· 將[3-(4-辛氧基-苯氧基)-丙基]-溴（10克，31.1毫莫耳)溶解於 THF (100毫升），在此溶液中加入10%Pd/C(l克)在THF(2〇毫升) 72 1362383 之懸浮液，將所得的懸浮液放在40 psi Ha之Parr氫化器内並搖動 過夜，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，在減壓下將過濾液濃缩， 得到7克（30.5毫莫耳，98%產量）之褐色固體，111]^1411(4〇〇1^112, CDC13)： 6.76 (d, J=9.1, 2H), 6.69 (d, J=9.1, 2H), 4.00 (t, J=5.9, 2H), 3.60 (t，J=6.6, 2H), 2.23 (m，J=6.1, 2H)。 實例5
4-(2->臭-乙基)-盼 將4-(2-羥基-乙基)-盼(5〇克，362毫莫耳）溶解於48重量％ jjBr (250毫升），將此淡黃色溶液在80°C加熱並攪拌16小時，使反應 混合物冷卻至室溫後用CH2C12(3x50毫升）萃取，將合併的萃取液 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到72克（100%粗產量）之褐色固 體，1H NMR (400 MHz，CDC13): 9.25 (s，1H)，7.04 (d，J=8.4, 2H)， 6.67 (d，J=8.4, 2H)，3.62 (t，J=7.4, 2H)，2.97 (t，J=7.4, 2H)。 實例6
4-(3-溴-丙基)-酚 將4-(3-羥基-丙基)-酚(52.7克，346.3毫莫耳)於48重量％ HBr (265毫升）之混合物在80°C攪拌20小時後冷卻至室溫後，加入水 (400毫升），並將產物用CH2C12 (500毫升）萃取，將萃取液乾燥 (MgS〇4)並在減壓下濃縮，得到所要的產物之米黃色固體(69克， 92%產量），TLC (Si02, CH2C12): Rf=〇.37，iH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 9.18 (s, 1H), 6.99 (d, 1=8.3, 2H), 6.67 (d, J^8.4, 2H), 3.47 (t，J=6.6, 2H)，2.58 (t, J=7.2, 2H), 2.05-1.95 (m，2H)。 實例7 73 1362383
2-氯-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)·1Η笨並咪唑 在氫化鈉(6.2克，245毫莫耳)於DMF (275毫升)在5。(：之懸浮 液中經由固體-添加漏斗加入2-氣苯並咪唑(37克，243毫莫耳)歷時 30分鐘並保持混合物之内部溫度低於1〇t：，再度加入25毫升 DMF’並將冰浴移開，經2小時後，逐滴加入2 (三甲矽烷基）乙氧 基甲基氯(SEM-C1)歷經5分鐘，白色沈澱物形成，將反應混合物在 室溫攪拌18小時，在混合物中加入h2〇(5〇〇毫升）及醋酸乙酯（75〇 毫升），將有機層用H2〇(500毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)並在減壓下 濃縮，得到65.8克(96%產量）所要的產物之透明金色油，其放置後 固化而得到米黃色固體，TLC (Si02, 5%丙酮/C.H2C12): Rf=〇.64, MS (ESI): C13H19ClN2OSi 計算質量 282.10, m/z 實驗值 283.1, (400 MHz, CDC13): 7.70 (d, J=7.3, 1H), 7.46 (d, J=7.6, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H)，3.58 (t，J=7.9, 2H)，0.92 (t，J=8.3, 2H)，0.04 (s，9H)。 實例8
2-氣-1-甲基-1H-苯並味》坐 將硫酸二甲酯（11.0毫升，116毫莫耳)添加至2-氯苯並咪唑 (10.6克，70毫莫耳)於2.5MNaOH(70毫升，175毫莫耳)之溶液 並將混合物在23t攪拌2小時，將反應混合物過濾，並將固體產 物用H2〇(6x50毫升）清洗並在真空乾燥，得到淡棕色固體(9.4克， 81%產量），河3(£51):(：8117(：別2計算質量 166.03，11^實驗值167〇 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.75-7.70 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 3.82 (s，3H)。 74 1362383 實例9
2-[4-(2-溴·乙氧基)-苯氧基]_苯並噻唑 在4-(2-溴-乙氧基)·酚(實例3 ; 8.7克，4〇a毫莫耳)及2氯笨 並噻唑（12毫升，92毫莫耳）於ch/n之溶液中加入微細粉末狀的 CsAO3 (26克，80毫莫耳)並將所得的混合物在23<t攪拌3〇小時， 將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮，將粗固 體在Si〇2 (100克；0-40%醋酸乙g旨/己炫)純化，得到6 7克⑽％產 量）之白色固體，1^(丑31):(：丨5111疋1^〇28計算質量348.98，111/：2實 驗值 350.0 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.78 (dd，J=8.0, 0.4, 1H)，7.70 (dd，J=8.0, 0.7, 1H)，7.42 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7.34 (dd， J=9.1, 2H), 7.01 (dd, J=9.1, 2H), 4.34 (t, J=6.2} 2H), 3.70 (t, J=6.2, 2H)。 實例10
2·[4-(2-漠-乙基)-本氧基]-苯並嗔e坐 2-『4-(苯苽某1-乙醇.將4-羥基苯乙基醇（867 毫克，6.3毫莫耳)及2-氣笨並噻唑(0 82毫升，6.3毫莫耳)於ch3CN 之溶液中加入微細粉末狀的Cs2C03 (4.1克，12.5毫莫耳)並將所得 的懸浮液在攪拌40小時，將反應混合物經由矽藻土過濾並 將過濾液濃縮成粗油，將其在Si02 (40克；0-50%醋酸乙酯/己烷) 純化，得到940毫克（55%產量）之透明油，MS(ESI):C15H13N02S 計算質量 271.07，m/z 實驗值 272.2 [M+H]+，'H NMR (400 MHz， 75 1362383 CDC13): 7.78 (dd，J=7.9, 0.4, 1H)，7.75 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7 46 (dt J=7.4, 1.3, 1H)，7.38-7.29 (m，3H)，3.93 (q，J=6.4, 2H)，2.94 (t j=6 5 2H)，1.50 (m，1H)。 ’ B. 2-[4-(2-演-乙基)-苯氧碁笨並嗔崦.在2-[4·(苯並噻嗤_2基氧 基）-苯基]-乙醇（174毫克，0.64毫莫耳)於苯(3毫升）之溶液中加入 ΡΒι*3 (0.060毫升，0.64毫莫耳）並將所得的懸浮液在7〇<>c檀掉9〇 分鐘，使反應混合物冷卻並用醋酸乙酯（30毫升）稀釋，將此溶液用 H2〇(10毫升)及鹽水（10毫升）清洗，乾燥，並在減壓下濃縮，將粗 產物在Si〇2 (12克；0-50%醋酸乙酯/己烷）純化，得到ι2〇毫克之 淡黃色油，1^(丑31):(：1511123出03計算質量332.98，111/2實驗值 335.2 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.79 (dd, J=8.0, 0.3, 1H) 7.76 (dd, J=8.0, 0.6, 1H), 7.42 (dt, J=7.4, 1.2, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 3.62 (t，J=7.5, 2H)，3.25 (t, J=7.5, 2H) » 實例11
2-[4·(2-六氫吡啶·1_基-乙氧基)_苯氧基]_苯並畤唑 U-r2_(4_苄氧基-苯氧基)-乙某1-六氫吡啶.在4-(苄氧基)酚(24.0 · 克，123毫莫耳)及1_(2_氯乙基)六氫吼咬鹽酸鹽（2〇 6克，112毫莫 耳）於DMF (175毫升）之混合物中加入k2C03 (2.5克，181毫莫耳） 及Cs2C〇3(40克，123毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌3天， 在混合物中加入H2〇(3〇〇毫升)及CH2Cl2,將有機層用1〇0/〇Na〇Ii 及鹽水清洗’乾燥(MgS04),過濾，並在減壓下濃縮，得到33克透 明深紫色液體，將此液體在Si〇2(3〇〇克；〇_5〇%醋酸乙酯/己烷）純 化’得到23.4克（67%產量）之淡黃色固體，TLC(Si02，50%己烷/ 醋酸乙醋rRpo.u，ms(esi):C20h25N〇2計算質量 31119, m/z 實驗值 312.2 [M+H]+,NMR (400 MHz, CDC13): 7.50-7.26 (m, 5H)， 76 1362383 6.91 (d, J=9.2, 2H), 6.85 (d, J=9.2, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.1, 2H), 2.76 (t, J=6.1，2H), 2.51 (br s, 4H)，1.65-1.55 (m，4H)。
B. 4-(2-六盘.p比咬-1-基-乙氧基在l-[2-(4-午氧基-苯氧基)-乙 基]-六氫吡啶（15.0克，48.2毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（400毫升) 之溶液中加入Pd/C(l〇重量％，1.5克），將混合物放在40psiH2 之Parr氫化器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過 濾液在減壓下濃縮後得到9.4克(88%產量）所要產物之淡灰色固體， TLC (Si02，50%丙酮/CH2C12) : Rf=0.16, MS (ESI): C13H19N02計算 質量 221.14，m/z 實驗值 222.1 [M+H]+，hNMRGOOMHz， DMSO-d6): 8.88 (s, 1H), 6.73 (d, 3=6.6, 2H), 6.65 (d, J=6.6, 2H), 3.93 (t, J=6.0, 2H), 2.58 (t, J=6.0, 2H), 2.40 (s, 4H>, 1.51-1.45 (m, 4H), 1.35 (br s, 2H) 〇 C. 2-「4-(2-六藍,p比唆.-1 -基-乙氣基笨氣基1-装並p寻。由,在4-(2-六氯 吡啶-1-基-乙氧基)·酚（1.5克，6.8毫莫耳)於丙酮(20亳升)在5T：之 攪拌溶液中加入K2CO3(1.0克，7.2毫莫耳），在5°C在混合物中加
入2-氯-苯並畤嗅(0.5毫升，4.4毫莫耳），使所得的混合物溫熱至 室溫過夜，經20小時後將混合物過濾、，並將過遽液在減壓下濃縮 成栋色固體，將其在Si〇2 (35克；50%丙酮/CH2C12)純化，將所要 的流洗份合併並在減壓下濃縮而得到1.2克（80%產量）所要產物之 白色固體’11^(81〇2，50%丙酮/(：1120：12).队=0.18，1^(丑31):
C20H22N2O3 計算質量 338.16，m/z 實驗值 339.1 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDC13): 7.52 (d, J=7.2, 1H), 7,41 (d, J=7.2, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.97 (d, J=9.1, 2H), 4.12 (t, J=6.1, 2H), 2.79 (t, J=6.〇, 2H), 2.52 (s, 4H)，1.67-1.55 (m，4H), 1.50-1.40 (m，2H)。 實例12
Cl 77 1362383 {2-[4-(6·氯-苯並噻唑-2·基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基·胺 A. .[2-(4-午氡基-笨氧基)-乙基1-二乙基-胺.在4-(辛氧基)盼(51克， 255毫莫耳）及(2-氯-乙基)-二乙基-胺鹽酸鹽(41.6克，242毫莫耳） 於DMF (400毫升)之混合物中加入KzCO3 (37克，268毫莫耳）及 CsAO3 (87克，267毫莫耳），將反應混合物在室溫授拌17天，在 混合物中加入H2〇(600毫升)及CHzCl2,將有機層用H20清洗，乾 燥(MgS〇4)，過濾，並在減壓下濃縮，得到33克透明深紫色液體， 將其在Si〇2 (300克；醋酸乙酯）純化，得到淡黃色油（34.5克，48% 產量），TLC(Si〇2，50%己烧/醋酸乙醋）：尺产〇.1〇，MS(ESI):: C19H25N02 計算質量 299.19，m/z 實驗值 300.2 [M+H]VHNMR(400 魯 MHz, CDC13): 7.50-7.28 (m, 5H), 6.89 (d, J=9.2, 2H), 6.85 (d, J=9.2, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.00 (t, J=6.4, 2H), 2.86 (t, 1=6.4, 2H), 2.63 (q, J=7.2, 4H)，1.08 (t，J=7.1，6H)。 B. 4_(2_二乙胺碁_-乙_氧基)-齡.在[2-(4-千氧基-苯氧基)_乙基]_二乙 基-胺（21克，70毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙醋（5〇〇毫升）之溶液中加 入Pd/C(10重量％，1.5克），將混合物放在40psiH2之Parr氫化 器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過滤液在減壓 下濃縮後得到13.1克（89%產量）所要產物之透明棕色油，MS (ESI): _
C12H丨9N〇2計算質量 209.14，m/z 實驗值 210.2 [M+HjVHNMR^tOO MHz, CDCI3): 6.68 (s, 4H), 3.99 (t, J=6.2, 2H), 2.88 (t, J=6.2, 2H), 2.69 (q，J=7.2, 4H)，1.09 (t，J=7.1，6H)。 C. {2-丨4-(6-氯-苯唾-2-基氧基)-苯氧基i-乙基}_二^基·胺在 4-(2-二乙胺基-乙氧基)-酌ΌΟΟ毫克，2.39毫莫耳)於含Cs2C03 (876 毫克，2.69亳莫耳）的丙酮（7毫升）之溶液中加入2,6-二氣苯並嗔吐 (365毫克，1_79毫莫耳），將混合物在迴流下加熱3天將反應混 合物過遽’並將過渡液在減壓下濃縮而得到棕色油，將其在Si〇2 (35 克；丙酮）純化，得到624毫克（76%產量）所要產物，TLC(Si〇2， 78 1362383 丙明）：尺产0.23，1^(£81):(：191121(：收〇28計算質量 376.10，111/2 實驗值 377.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.64 (d，J=8.5, 2H)，7.34 (d，J=8.8, 1H)，7.25 (d，J=6.8, 2H)，6.96 (d，J=9.i，2H)。 實例13
(l-{2-[4-(苯並e寻唾_2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-六氫n比咬_4_基)·甲醇 羥基甲某-六氫吡啶-1-某v乙氳某1-酴.將4-(2-溴-乙氧 基）酚(實例3; 7克，32.2毫莫耳）、六氫吡啶曱醇(5.2克，45 3毫 莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(7.9毫升，45.3毫莫耳)於CH3CN (100 毫升）之溶液在65°C授拌18小時，使反應混合物冷卻至室溫並再攪 拌48小時，在減壓下將溶劑去除而得到黑色半固體，將此物質溶 解在CH2C12 (200毫升），並將溶液用h2O(2x50毫升）清洗，將水層 用10%(：113〇11/0：112(312(100毫升）逆萃取，將有機層合併，乾燥 (NajO4)，過濾並在減壓下濃縮成黑色油，將其在&〇2(12〇克； 0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到所要產物之棕色油，在油中加入乙 醚使產物沈澱，過濾後得到標題化合物之褐色固體（1.9克，23%產 量），TLC (Si02, 5% 2M NH3 於 CH3OH/CH2Cl2): Rf=0.09, MS (ESI): Ci4H2iN03 計算質量 251.15，m/z 實驗值 252.3 [M+H]VHNMR(400 MHz, CDC13): 6.69 (s, 4H), 4.03 (t, J=5.9, 2H), 3.51 (d, J=6.5, 2H), 3.09 (d, J=11.6, 2H), 2.79 (t, J=5.9, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.79 (d, J=16.2, 2H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.36 (dq, J=3.6, 12.3, 2H), 1.23 (br s, 2H)。 Β· Π-丨2-「4-(笨並咩唑-2-基氧基)-笨氣某i-乙基μ六氤吡啶_4_基)·甲 坠將4-[2-(4-羥基甲基-六氫吡啶小基)_乙氧基;酚(〇 5克，198 毫莫耳）、2-氣-笨並4唑(205微升，1.8毫莫耳)及Cs2C03 (1.35克， 79 1362383 4.15毫莫耳)於丙酮（8.0毫升）之混合物在室溫攪拌48小時，.將所得 的混合物經由矽藻土過濾，並將墊用CH2C12清洗，將合併的過濾 液在減壓下濃缩成黃色油，將此油在Si02 (40克；0-100%丙酮 /CH2C12)純化而得到固體，將其溶解在CH2Cl2(l〇〇毫升），將此溶 液用lNNaOH(3x5毫升）及H20(5毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，過 濾並在減壓下濃縮而得到標題化合物之白色固體(424毫克，64%產 量），TLC (Si02，5% 2M NH3 於 CH3OH/CH2Cl2): Rf=〇. 17，MS (ESI): 〇2ΐΗ24Ν2〇4 計算質量 368.17，m/z 實驗值 369.3 [M+H]+,NMR (400 MHz, CDCI3): 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.0, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.0, 2H), 2.13 (dt, J=2.4, Π.8, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H)，1.59-1.48 (m，2H)，1.33 (dq, J=3.7，12.4, 2H)。 實例14 ’
l-{2-[4-(苯並今峻·2·基氧基)·苯氧基]•乙基卜六氣吼心醇 拜杲-苯減)_乙基卜六㉟吼在 齡(實例3 ; 9克，42毫莫耳)於CH3CN⑽毫升)之溶液中加入土4· 經基六氫㈣(5.3克，52.5毫莫耳），隨後加人邮· 將所得的溶液在室溫授拌過夜而二_ 夺液，將•液過滤，並將過滤液在減廢下濃縮， 入乙醚，並將混合物溫熱至衫它經〗分鐘形成白 ^ 此Q液在至域拌2小時，織過濾，得到7 79%產量)之灰色固體，ms(esi):c13h19no3計算質量 ' 實驗值238.2 [Μ+ΗΓ，丨㈣啊彻赚⑶ 7.14, m/z ^,,0,2HM，5(tjJ=,7,2H)j3,9(m>1H)3^ 26_3·19 (m，2H)， 3·07 (t，J=5.7，2H) 2 fiA τ Λ (t, J=9.9, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.94-1.82 (m，2H)。 己w六“ d 痕在 [2(4&土苯氧基)_乙基]六氫吼咬_4醇(5〇〇毫克，2 1毫莫耳） 於丙導毫升)之_溶液中加入Cs2c〇3(i 4克，μ毫莫耳）， ^懸浮液冷卻至代，並逐滴加人2·氯苯並㈣⑽毫克，Μ
斗二：時〇 2:毫升)’使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾， π下縮’將所得的油在Si〇2(4G克；G_1GG%丙酮/CH2Cl2) 純化而得到>400毫克（1」毫莫耳，54%產量）之白色固體，MS卿)： C20H22N2O4 〇f ^ f 1； 354.16, m/z 355.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13). 7.55 (dd, J=7.2, 1.8, 1H), 7.46 (dd, J=7.3, 2.0, 1H), 7.36 (d, J 9.1, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J=9.1, 2H), 4.18 (t, J 5.4, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.0l>2.86 (m, 4H), 2.40 (br s, 1H), 1.99 (m, 2H)，1.74-1.65 (m，2H)，1.48 (d，JN4.1，1H)。 實例15 ，
sr° N
N
OH 81 1362383 1H)，7.56 (d，J=7.8, 1H)，7.30 (t，J=7.2, 1H)，7.21-7.14 (m，3H)，6.87 (d, J-9.1, 2H), 4.05 (t, J=5.8, 2H), 3.67 (br s, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.76 (t, J=5.8, 2H), 2.27 (t, J=9.5, 2H), 2.01 (br s, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H) ° 實例16
{2-[4-(苯並》寻唑-2-基氧基)-笨氧基]•乙基卜二丁基胺 I·4·!!-二胺暴-乙氧基)-盼.在4-(2-溴-乙氧基)酚(實例3; 8.2克，® 37毫莫耳)於CHaCN (150毫升）之溶液中加入二丁胺(5 89克，46 3 毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺(5 98克，46 3毫莫耳），將混合物 在751攪拌過夜，將所得的懸浮液過濾並將過濾液在減壓下濃 縮，將所得的油在Si〇2(ll〇克；〇_1〇〇%丙酮/CH2Cl2)純化而得到 7.7克(29毫莫耳，78%產量）之棕色固體，1^8(£幻)：（：!161127：^[〇2計 算質量 265.2，m/z 實驗值 266.2 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 6.81 (d, J=7.0, 2H), 6.63 (d, Γ=6.0, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.16 (br s, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.68 (br s, 4H), φ 1.33 (d，J=5.7, 4H), 0.94 (br s, 6H)。 民..{2-『4-(蓋_並噚"坐-2-基氧基V笑氩某1-乙基二丁某·胺.在4-(2-二丁胺基-乙氧基)-酚(500毫克，i 9毫莫耳)於丙酮（9.4毫升）之攪 拌溶液中加入CsKO3 (1.3克，3.9毫莫耳），將此懸浮液冷卻至〇 。〇，並逐滴加入2-氣-笨並畤唑(346毫克，22毫莫耳，〇26毫升）， 使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾，將過濾液在減壓下濃縮， 將所得的油溶解在CH2C12並在si〇2(40克；0-100%丙酮/CH2C12)
純化而得到180毫克(〇·47毫莫耳，25%產量）之白色固體，MS (ESI): C23H3〇N2〇3 計算質量 382.23，m/z 實驗值 383.3 [M+H]+，！HNMR 82 1362383 (400 MHz, CDC13): 7.50 (d, J=7.2, 2H), 7.41 (d, J=7.3, 2H), 7.31 (dj J=9.1, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.96 (d, J=9.1, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.88 (m, 2H)，2.54 (m，4H), 1.47 (m，4H), 1.32 (m, 4H)，0.92 (t，J=7 3 6H)。 ’ 實例17
1·{2-[4-(苯並嚙唑·2·基氧基)_苯氧基]•乙基）·六氫吡啶_4·鲮酸乙酯 經基-苯氧蓽乙基1-六氫吡啶钕赭7瞄在4-(2. 乙氧基）酚(實例3; 5克，23.〗毫莫耳)於CH3CN(2〇〇毫升）々溶液 中加入異囉啶酸乙酯（5.3毫升，34.7毫莫耳），將反應混合物加熱 至84C並攪拌16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮，將所得 的油溶解在CH2C12並在Si〇2 (300克；0-25%丙酮/CH2C12)純化而 得到白色固體(6.3克，93%產量），MSCESI^C^H^NO4計算質量 293.16, m/z 實驗值 294·3[Μ+Η广 iHNMR(4〇〇MHz CDCl3):6 63 (m, 4H), 4.07 (q, J=7.2, 2H), 3.96 (t, J=5.7, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (t, J-5.6, 2H), 2.26-2.23 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 5H), 1.17 (t, J=7.2, 3H)〇 羞噻唑-2-某氧基)-笨氣某1-乙某丨-六氤吡啶-4-鞀醅λ 19_.在1-[2-(4-羥基-苯氧基）-乙基]_六氫0比啶_4_羧酸乙酯（2.5克， 6.8毫莫耳)於Ch3CN (34毫升)之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (5克，14 3 毫莫耳)及2-氯-苯並噻唑（1.26毫升，10.2毫莫耳），將反應混合物 在75C加熱3小時，然後冷卻至室溫並過濾，將過濾液在減壓下 濃縮，將殘留物溶解在CH2Cl2並在Si〇2(4〇克；〇_25%丙酮/CH2cl2) 純化而得到白色固體(2.94克，100%產量），MS(ESI):C23H26N204S 计算質量 426.16，m/z 實驗值 427.1 [M+H]+, hNMRGOOMHz, CDC13): 7.76 (d，J=8.0, 1H)，7.64 (t，J=8.1，1H)，7.41 (t，J=8.4, 1H)， 83 1362383 7.30 (d, J=9.0, 3H), 7.05 (d, J=6.8, 2H), 4.19 (t, J=5.5, 2H), 4.12 ( J=7.1，2H)，3.02 (m，2H)，2.83 (t, J=5.5, 2H)，2.37 (m，1H)，2 25 :， J=11.6, 2H)，1.93 (m，2H)，1.79 (m，2H), 1.24 (t，J=7.2, 3H)。， 實例18 ’
ι]2-[4·(苯並❹·2·基氧基)_苯氧基]•乙基}_六氫_·4·羧酸卸趟 在Η2·(4·經基·笨氧基)乙基]_六氮対4叛酸乙酿（實例疏 17 ; 235 ί克，0.5冑莫耳)於THF(2 5毫升)之搜拌溶液中加入三 甲基石夕烧酸鉀(282毫克，22毫莫耳），將反應混合物在室溫授掉2 小時，織在減壓下濃縮，將所得的油溶解在邮並將溶液用im 110：1調整至？119，將所得的溶液用1:3異丙醇/氣仿（3乂25毫升）萃取， 將合併的萃取液在減壓下濃縮後得到褐色固體，將其用乙醚碾製， 將懸浮液過濾後得到褐色固體（14〇毫克，64%產量），MS(ES|): (自由態酸)計算質量398 13 m/z實驗值399」[M+H]+， !H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 8.01 (d, J=7.3, 1H), 7.76 (d, J=7.5, 1H), 7.51 (t, J=8.4, 1H), 7.45 (d, J=9.0, 2H), 7.40 (t, J=7.2, 1H), 7.14 (d, J=9.0, 2H), 4.18 (t, J=5.5, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.74 (t, J=5.8, 2H), 2.10 (t, J=l〇.5, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.59 (m, 2H) 〇 實例19 〇
(l-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基）_苯氧基]_乙基卜六氫吡啶_4_基)_吡咯 咬-1 ·基甲綱 在1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜六氫吡啶-4-羧 84 1362383 酸鉀鹽（實例18 ; 100毫克，0.25毫莫耳)於CHCh (2毫升）之懸浮 液中加入草醯氣(132微升，1.5毫莫耳），將反應混合物在室溫授掉 2小時，然後在減壓下濃縮，將所得的固體再度懸浮在CHC13 (2毫 升），並加入吡咯啶（100微升，1·2毫莫耳），將形成的溶液攪拌1 小時後用CHzCl2 (10毫升)稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液（1〇毫升) 清洗，將有機層乾燥(NaAO4)，過濾並在減壓下濃縮成黃色油將 粗油在Si〇2 (10克；0-100%丙酮/CHzCl2)純化而得到所要產物之無 色油（71 毫克，63%產量），MS (ESI): C25H29N303S 計算質量 451.19, m/z 實驗值 452.1 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=7.6 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H) 6.99-6.96 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.0, 2H), 3.50-3.45 (m, 4H), 3.1〇.3.〇4 (m, 2H), 2.83 (t, J=6.0, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 6H)，1.74-1.71 (m，2H)。
3-[(l-{2-[4-(笨並《^坐-2-基氧基)_苯氧基]_乙基}‘六氫吼咬领基)_ 胺基]-丙酸乙酯 將1-羥基笨並三唑水合物（H0BT; i 0毫升，〇5MkDmf， 0.5毫莫耳）、3-胺基·丙酸乙酯（12〇毫克，〇 785毫莫耳)及1_(3_二 甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDa ; 15〇毫克，〇 785毫 莫耳)在5分鐘間隔下依序添加至叩作(苯並嗔嗤_2_基氧基)_苯 氧基]-乙基}-六氫吼咬-4-叛酸(實例18 ; 21〇毫克，〇 53毫莫耳)於 CH2C12 (3 $升)之攪拌_液巾，將所得的混合物在室㈣摔過夜， 將反應混合物肖CH2C12(10毫升)稀釋並用飽和的麵叫水溶液 (10毫升)及H2〇(l〇毫升)清洗’將有機層乾燥(Na2S〇4)，過渡並在 減座下濃縮而制灰色半固體，將粗殘留物在Si〇2(35克；Q 5%2m 85 1362383 NH3於CH3〇H/CH2Cl2)純化而得到所要產物之白色固體（I%毫克 48%產量），MS (ESI):.C26H3丨N305S 計算質量 497.20 , ^ ’ ，m/z實驗值 498.4 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (dd T-c 1 Λ v J-8.1, 0.6, 1H) 7.66 (dd, J=8.1, 0.8, 1H), 7.39 (dt, J=7.4, 1.3, 1H) 7 2Q 7 , ’’zy-7.24 (m，3H) 7.01-6.94 (m，2H)，6.18-6.15 (m，1H)，4.19-4.11 (m，4H) 3 53 ^ J=6.0, 2H)，3.06-3.04 (m，2H)，2.81 (t，J=5.9, 2H) 2 η ,Λ , ’ 2.18-2.06 (m，3H)，1.88-1.72 (m，4H)，1.28 (t，J=7.2, 3H)。
厶.jj (t，j=6.〇, 2H) 實例21 (M2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶_2·基)·甲醇 Α.彳1-『2，(4-午氡基-笨氧基)-乙基1-六氪ρ比喷在4々 氧基-苯氧基)-乙基漠（實例1 ; 7.0克，22.8 .毫莫耳)及丄負^比< ^ 基-甲醇(3.3克，28.7毫莫耳)於CHsCN (100毫升）之授'拌^液中 入K2C〇3 (7.1克，51.4毫莫耳），將混合物在迴流下加熱2〇小時後 過濾，將過渡液在減壓下濃縮成透明金色油，將其在Si〇2 (120克； 0_100°/。丙酮/CH2C12)純化，得到6·0克（77%產量）之白色固體，TLC φ (3102，丙酮）：尺产〇.15，1^8(£81):(：2111271^03計算質量 341.20，111/2 實驗值 342.3 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.48-7.25 (m， 5H), 6.92 (d, J=9.1, 2H), 6.85 (d, J=9.1, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.38 (t, J=5.3, 2H), 3.96 (t, J=6.2, 2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.61 (d, J=9.4, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1·30-1·17 (m，2H)。 B. 4-Γ2-(2-羥基曱基·六氳吡啶-l-某V乙氣某1-酚.在{1-[2-(4-苄氧 基-笨氧基)-乙基]•六氫吡啶-2-基}-曱醇(6.0克，17.6毫莫耳)於1:1 86 1362383 乙醇/醋酸乙酷(75毫升）之溶液中加入Pd/C (1()重量❶/〇，614毫克），. 將混合物放在40 psiH2之parr氫化器内20小時，將反應混合物經 由石夕藻土過遽，並將過濾液在減壓下濃縮後得到4.5克（100%產量） 所要產物之透明無色油，TLC(Si02，丙酮）：Rf=〇.29，MS(ESI): Cl4H2,NCMi·算質量 251.15,m/z 實驗值 252.3 [M+H]VHNMR (400 MHz, CD3OD): 6.77 (d, J=6.6, 2H), 6.68 (d, J=6.6, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.76-1.70 (m5 2H), 1.63-1.32 (m，4H)。 G (M2-丨4-(笨並時峰-2-基氧基）-菜氩基1-乙某1-六氳吡啶-2-基V甲 藍.將4-[2-(2-羥基甲基-六氫吡啶小基)乙氧基酚（197毫克，〇 78 毫莫耳）、2-氣-苯並噚唑（116微升，1.02毫莫耳)及Cs2C03 (700毫 克，2.15毫莫耳)於丙酮（1〇毫升)之混合物在室溫攪拌2〇小時，將 所得的混合物經由矽藻土過濾，將墊用丙酮清洗並將合併的過濾液 在減壓下濃縮成金色油，將此油在Si〇2 (10克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化，得到所要產物之透明無色油（202毫克，70%)，TLC(Si〇2， 丙酮）：11尸0.17,]^(丑31):(：211124(：11^2〇38計算質量 384.15，111/2 實驗值 369.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.61 (d，J=7_0， # 2H), 7.50 (d, J=7.0, 2H), 7.41 (d, J=9.1, 4H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.03 (d, J=9.1, 4H), 4.41 (t, J=5.3, 2H), 4.07 (t, J=6.2, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 4H), 1.62 (d, J=9.2, 4H), 1.53-1.47 (m, 2H)，1.47-1.34 (m，2H), 1.32-1.18 (m，4H)。 實例22
87 1362383 1-{2-[4-(笨並噻峻_2_基氧基)-苯氧基]•乙基}•六氫吡啶_4羧酸醯胺 將2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]•苯並嗔唾(實例9; 2〇〇毫克，〇 57 毫莫耳）、異〜派啶醯胺(73毫克，〇57毫莫耳)&Silicycle<8二甲胺樹 脂（800毫克，1，14毫莫耳)於CHaCN之懸浮液在7〇°C加熱18小時， 將反應混合物過濾，並將收集的樹脂用（：％^^清洗將合併的過 濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其在Si〇2(1〇克；〇1〇〇% 1〇% [2MNH3 於 CH3〇H]於 CH2C12/CH2C12)純化而得到 142 毫克(63%產 量）之白色固體，MS (ESI): C2丨H23N3〇3S計算質量397.15, m/z實驗 值 398.4 [M+H]+，NMR (400 MHz, CDC13): 7.85 (dd，J=8.0, 0.3, 1H)，7.75 (dd，J=8.0, 0.6, 1H)，7.42 (dd, J=7.4, 1.1，1H)，7.32-7.22 (m， 3H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.67 (br d, J=47.2, 2H), 4.15 (t, J=5.8, 2H), 3.09 (br d, J=8.8, 2H), 2.85 (t, J=5.7, 2H), 2.28-2.12 (m, 3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.87-1.72 (m，2H)。 實例23
1-(1- {2-[4-(本並喧唾-2-基氧基）-苯氧基]-乙基六氫n比咬_4_基)比 咯啶-2-酮 將2-[4-(2_溴·乙氧基)-苯氧基]•苯並噻唑(實例9;2〇〇毫克，〇 57 毫莫耳）、1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮鹽酸鹽（in毫克，0.57毫莫 耳）及Silicycle®二甲胺樹脂（800毫克，1.14毫莫耳)於CH3CN之懸 浮液在70°C加熱18小時，將反應混合物過濾，並將收集的樹脂用 CHaCN清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其
在 Si02 (10 克；0-100% 1〇% [2M NH3 於 CH3OH]於 CH2Cl2/CH2Cl2) 純化而得到稠灰色固體（142毫克，63%產量），MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 337.18, m/z 實驗值 348.5 [M+H]+, AnMR 88 1362383 (400 MHz, CDC13): 7.85 (dd, J=8.0, 0.5, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.41 (dt, J=7.3, 1.5, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 7.02-6.92 (m, 2H), 4.15 (br d, J=48.8, 2H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.40 (t, J=7.0, 1H), 3.30-3.10 (br s, 1H), 3.15 (q, J=7.2, 1H), 2.96 (br s, 1H), 2.42 (t, J=7.9, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.50 (d，J=6.5, 3H)。 實例24
l’-{2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-[l，4’]聯六氫吼啶-2- 酮 在2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例9;542毫克，1.55 毫莫耳）及[1,4’]聯六氫吡啶-2_酮鹽酸鹽(371毫克，1.69毫莫耳)於 CH3CN(20毫升）之攪拌溶液中加入K2C03 (517毫克,3.74毫莫耳）， 將混合物在迴流下加熱20小時後過濾，將過濾液在減壓下濃縮成 透明金色油，將其在SiO2(10克；0-100%丙酮/CH2C12)純化而得到 294毫克（42%產量）之白色固體，TLC(Si02，丙酮）：Rf=0.15，MS 籲 (ESI): C25H29N303S 計算質量 451.19, m/z 實驗值 452.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.92 (d, J=l.l, 2H), 7.90 (d, J=l.l, 2H), 7.42 (t, J=7.3, 2H), 7.37 (d, J=9.0, 2H), 7.31 (t, J=7.3, 2H), 7.06 (d, J=9.0, 2H), 4.32-4.21 (m, 1H), 4.10 (t, J=5.7, 2H), 3.15 (t, J=5.3, 2H), 3.00 (d, J=11.5, 2H), 2.71 (t, J=5.7, 2H), 2.21 (t, J=6.5, 2H), 2.10 (t, J=11.4, 2H)，1.75-1.58 (m，6H), 1.43 (d，J=10.0, 2H)。 實例25 ' /τ(Χ 〇
NH 89 1362383 8-{2-[4-(苯並噻唑_2·基氧基)-苯氧基]-乙基卜2,8_二氮雜·螺[4 5]癸 將2-[4-(2-漠-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唾(實例9:257毫克，0.73 毫莫耳）、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1·鋼鹽酸鹽（153毫克，〇.8〇毫莫耳） 及Silicycle®二甲胺樹脂（1.7克，2.4毫莫耳)於CH3CN之懸浮液在 80 C加熱18小時’將反應混合物過遽，並將收集的樹脂用cjj3cn 清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其在si〇2 (1〇 克；0-100% 10% [2M NH3 於 CH3〇H]於 CH2C12/CH2C12)純化而得到 灰色固體（152毫克，49%產量），MS(ESI):C23H25N303S計算質量 423.16, m/z 實驗值 424.2 [M+H]+，hNMRGOOMHz, CDC13):7.78 (dd，J=8.1，0.6, 1H)，7.69 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7.41 (dt, J=7.5, 1.3， 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.36 (br s, 1H), 4.15 (t, J=5.9, 2H), 3.36 (t, J=7.0, 2H), 3.00 (dt, J=11.9, 3.9, 2H), 2.87 (t, J=5.8, 2H), 2.32 (dt, J=11.5, 2.4, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 2.07 (t, J=7.0, 2H), 1.50 (br d, J=13.3, 2H)。 實例26
2-[4-(3-e比洛咬-1-基-丙氧基)-苯氧基]·苯並嗔e坐 Α. 1-Γ3-(4-苄氧基-笨氡基V丙基μ吡％咭在1-[3-(4-苄氧基-苯氧 基)-丙基]•溴（實例2; 1.50克，4.7毫莫耳)之混合物中加入在CH3CN 之吼咯咬(2.0毫升，24.0毫莫耳），將混合物攪拌2〇小時後在減壓 下濃縮而得到黃色油，將其在Si02 (35克；丙酮）純化，得到1.2 克（80%產量）所要產物之白色固體，TLC(Si02，丙酮）：Rf=0.05， MS (ESI): C2〇H25N02計算質量 311.19，m/z 實驗值 312.2 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.50-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=9.1, 2H), 1362383 6.82 (d, J=9.1,2H), 5.02 (s, 2H), 4.00 (t, J=6.1, 2H), 3.0-2.75 (m, 6H), 2.15 (d, J=6.2, 2H), 1.94 (bf s, 4H)。 B. 4-(3-吡略啶-1-基-丙氧基）-酚.在l-[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基]-吡咯啶（1.2克，3.9毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（65毫升）之溶液中 加入Pd/C (10重量％, 206毫克），將混合物放在40 psi H2之Parr 氫化器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液在 減壓下濃缩後得到875毫克（100%產量）所要產物之棕色固體，MS (ESI): C13H19N02 計算質量 221.14，m/z 實驗值 222.2 [M+H]+， NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 6.74 (d, J=9.0, 2H), 6.65 (d, J=9.0, 2H)，3.90 (t, J=6.3, 2H), 2.72 (br s, 6H), 1.90 (五裂峰，J=7.4, 2H)，1.76 (s，4H)。 C. 2-[~4-(3-°比哈唆-1-基-丙氣基)-笨氣某1-苯並禮吨.在4-(3-^洛咬 -1-基-丙氧基)-酚（100毫克，0.45毫莫耳)於含Cs2C03(213毫克， 0.65毫莫耳）之丙酮（5毫升)之攪拌溶液中加入2·氯-苯並噻吨(65微 升，0.50毫莫耳），將混合物在迴流下加熱24小時後過濾，將過濾 液在減壓下濃縮而得到透明金色油，將其在Si〇2(1〇克；丙酮）純 化’得到97毫克（61%產量）之所要產物，TLC (si〇2,丙酮）：Rf=〇 〇2， MS (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.14，m/z 實驗值 355.1 [M+H]+， !H >JMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.73 (d，1H)，6.95 (d，1H)，7.39 (m， 1H), 7.26 (m, 3H), 6.96 (d, J=9.1, 2H), 4.06 (t, J=6.4, 2H), 2.65 (t, J=7.3, 2H)，2.55 (br s, 4H), 2.04 (五裂峰，j=6.5, 2H)，l82 (br s，4H)。 實例27
l-{3-[4-(苯並％吐-2-基氧基)_苯氧基]_丙基卜4苯基六氫口比咬·4_醇 1362383 幾棊-苯氧盖薛氣漠酸鹽·將 4-(3-漠-丙氧基)-紛(實例4 ; 3克，13毫莫耳)溶解在CH3CN(65毫 升），在此溶液中加入4-經基-4-苯基六氫吼咬(6 8克，％毫莫耳）， 將昆合物在室溫過夜，得到白色沈㈣，㈣浮液過滤而得到 標題化合物之白色固體(5克，U.9毫莫耳，91%產量），ms(esi): C2〇H25N〇3(自由態驗)計算質量327.18, m/z實驗值孤2 [m+h]+， 丽R (400 MHz，CD綱：7.49 (d，5, 2H)，7 32 j=7 5, 2h)， 7.21 (t, J=7.2, 1H), 6.73 (q, 1=12.3, 4H), 3.96 (t, J=6.l, 2H), 2.85 (d, J=11.3, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13 (dt, J=9.〇, 3.9j 2H), 2.00 (m, 2H)，1.75 (d, J=12.2, 2H)。 良卜{3-『4-(苯並0号峻-2-基孽某装L六翁‘口㈣ 土藍.在W3-(4-經基-苯氧基)-丙基]|笨基·六氯吼咬_4醇氯漠酸 鹽(500毫克，1.5毫莫耳)於丙酮(7毫升)之攪拌溶取中加人Cs2C〇3 (1.03克，3.15毫莫耳），將此懸浮液冷卻至〇它並逐滴加入2氯_ 笨並％唑(276毫克，1.8毫莫耳，〇_2毫升），使反應混合物溫熱至 至溫過夜，然後過濾並在減壓下漠縮，將所得的油溶解在CH2C12, 並在Si〇2 (40克；0-100%丙酮/(¾¾)純化，得到450毫克（1.05 毫莫耳，70%產量）之白色固體，MS (ESI): C26H26N2〇4計算質量 444.20，m/z 實驗值 445.20 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.47-7.43 (m, 3H), 7.36-7.11 (m, 8H), 6.90 (d, J=9.1, 2H), 3.99 (t, J=5.8, 2H), 2.80 (d, J=9.5, 2H), 2.56 (t, J=6.8, 2H), 2.44 (t, J=10.9, 2H), 2.13 (t, J=11.0, 2H), 1.98 (m, J=6.8, 2H), 1.71 (d, J=6.9, 2H) 〇 實例28
l-{3-[4-(笨並呤唑_2-基氧基)_苯氧基]•丙基}_4苄基·六氫吡啶·4·醇 92 1362383 心4-下基：1-「3-(4·却基苯氧基)_丙某1六氫吡n哼將4_苄基_4_ 羥基-六氫吡啶(750毫克，3.9毫莫耳）添加至4-(3·溴-丙氧基)-酚(實 例4;300毫克，1.31毫莫耳)於（；：113(：^(6毫升)之溶液，將反應混 合物在室溫攪拌過夜，得到白色沈澱物，將懸浮液過濾，並將過濾 液在減壓下濃縮，將所得的油在Si〇2(1〇克；〇 1〇〇%丙酮/CH2C12) 純化’得到110毫克(0.32毫莫耳，25%產量）之白色固體，MS (ESI): C2iH22N03 計算質量 341.20，m/z 實驗值 342.2 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CDCls): 7.36-7.24 (m, 3H), 7.22 (d, J=6.9, 2H), 6.7 (m, 4H), 4.07 (t, J=6.5, 2H), 3.41 (d, 1=11.7, 2H), 3.19 (t, J=7.8, 2H), 3.11 (t, J=11.8, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.18 (br s, 1H),春 1.72 (d, J=14.5, 2H) 〇 B_ l-{3-丨4-(苯並畤唑_2_基氣基y萃氧基丙某丨_4_芊篡_六氤吡啶 在4-苄基-l-[3-(4-羥基-苯氧基丙基]•六氫吡啶醇(2.5 克，7.3毫莫耳)於丙酮(37毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (4 99克， 15.3毫莫耳），將此懸浮液冷卻至〇〇c並逐滴加入2_氯苯並崎唑〇 j 毫升，9.5毫莫耳），使反應混合物溫熱至室溫過夜然後過濾並在 減壓下濃縮，將所得的油溶解在CH2Cl2，並在si〇2(4〇克；〇_1〇〇。/〇 丙酮/CHzCl2)純化，得到310毫克(0.67毫莫耳，9%產量）之白色固 鲁 體，MS (ESI): C28H3〇N2〇4計算質量 458.2，m/z 實驗值 459.3 [M+H]+, >iMR (400 MHz, CDC13): 7.49 (d，J=7.2, 1H)，7.41 (d，J=7.2, 1H)， 7.35-7.18 (m, 9H), 6.94 (d, J=9.1, 2H), 4.04 (t, J=6.5, 2H), 2.93-2.45 (m, 7H), 2.16 (s，4H)，1.60 (d，J=l3.0, 2H)，1.29 (br s，1H)。 實例29
2-[4-(2-六氫吡啶-l-基·乙基)-苯氧基苯並e号唑 93 1362383 Α. 4·(2·方氧咕啶-l-A-乙棊)-虼.將4-(2-漠·乙基)-酚（實例5 ; 4 5 克，22.4毫莫耳）、六氫吡啶(3.3毫升，33.5毫莫耳)及N，N•二異丙 基乙基胺（5·8毫升，33.5毫莫耳)於CH3Cn(i〇〇毫升)之溶液在6〇 °F攪拌18小時，使所得的溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮得到 淡检色固體，加入乙醚（1〇〇毫升），並經由過濾收集標題化合物之 灰色固體(4.6 克，1〇〇%粗產量），TLC(Si02, 5%2MNH3MCH3OH/ CH2Cl2):Rf=0.19，MS(ESI):C丨3H19NO2計算質量 205.15，m/z實 驗值 206.1 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.07-7.04 (m，2H)， 6.74-6.71 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H)，1.65-1.55 (m, 2H)。 B. 2-『4-(2-六氫p比咬-1-基-乙基V策氡基1-裳並_ .將4-(2-六氫〇比 咬-1-基·乙基)-酚(0.5克，2.43毫莫耳）、2-氣-苯並崎唑(3〇4微升， 2.67毫莫耳)及CszCO3 (1.8克，5.62毫莫耳)於丙酮（1〇毫升)之混合 物在室溫攪拌48小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將塾用 ch2ci2清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮成撥色油，將其在si〇2 (40克；0-1 〇〇%丙酮/CHKl2)純化，得到所要產物之白色固體（325 毫克，42%產量），TLC (Si02，5% 2M NH3 於 CH3OH/ CH2C12): Rf=〇.36，MS (ESI): C20H22N2O2 計算質量 322.17，m/z 實驗值 323.1 [M+H]+, ^ NMR (400 MHz, CDC13): 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 6H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.48 0?r s，2H), 1.66-1.59 (m，6H), 1.50-1.43 (m，2H)。-實例30
{2-[4-(苯並喧嗅-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基乙基-胺 Δ_· 4-Γ2-(~環己基-乙基-胺基）-乙基1-盼.在4-(2-溴-乙基)-盼(實例 94 1362383 5 ; 4.48克，22.3毫莫耳)於CH3CN(1〇〇毫升）之攪拌溶液中加入環 己基-乙基·胺(5.0毫升，33.4毫莫耳），隨後加入NN二異丙基乙 基胺(7.76毫升，44.6毫莫耳），將所得的溶液在卯它攪拌16小時 後#到懸浮液，使懸浮液冷卻至室溫並過濾，將過濾的固體用醋酸 乙酯（2x20毫升）清洗，乾燥後得到白色固體(4 8克，87%產量）， MS (ESI): C16H25NO 計算質量 247.19，m/z 實驗值 248.2 [Νί+Η]+, JH NMR (400 MHz, CDC13): 7.01 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 5H)，1.40-1.10 (m, 3H)。 B. {2-丨4-(苯並噻唾-2·基氧基)·茉篡1·乙基卜環己某_乙篡_脸在 1-[2-(4-經基-苯氧基)_乙基]-六氫吡咬_4_醇(495毫克，2.0毫莫耳) 於DMF (10毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (1 3克，4.〇毫莫耳） 及2-氯-苯並噻唑(0.33毫升，2.5毫莫耳），將懸浮液在80°C攪拌過 夜’使反應在.合物冷卻至室溫並經由發蒸土過渡，將過渡液在減壓 下濃縮，將殘留物在Si〇2(40克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到 548毫克(72%產量）之褐色固體，MS (ESI): C23H28N2OS計算質量 380.19, m/z 實驗值 381.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d, J=8.0, 1H), 7.63 (d, J=8.0, 1H), 7.30 (t, J=8.0, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.62 (dd, J=6.8, 7.4, 2H), 2.56-2.46 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.21 (dd, J=9.0, 8.6, 4H), 1.15-1.11 (m，1H), 1.06 (t，J=7.2, 3H) » 實例31
l-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)_苯基]_乙基}_六氫吡啶_3_羧酸醯胺 將2_[4_(2·溴-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例10;250毫克，0.75 95 1362383 毫莫耳）、嗛啶醯胺（96毫克，0.75毫莫耳)及Silicycle®二甲胺樹脂 (1.1克，1.50毫莫耳)於CHsCN之懸浮液在70°C加熱18小時，將 反應混合物過濾，並將收集的樹脂用CH3CN清洗，將合併的過濾 液在減壓下濃缩而得到粗固體，將其在Si〇2(10克；〇_1〇〇% 1〇〇/〇 [2MNHS 於 CHsOH]於 CH2C12/CH2C12)純化而得到 135 毫克(47%產 量）之白色固體，]^(丑31):(：2111231^〇23計算質量381.15，111/2實驗 值 382.4 [M+H]，NMR (400 MHz, CDC13): 8.10 (d，J=8.1，1H)， 7.75 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.05 (br d, J=10.3, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H)；2.80-2.62 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.36 (d, J=11.5, 1H), 2.08 (t, J=10.5, 1H), 1.98 (d, J=11.0, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.63-1.50 (m, 2H) 〇 實例32
l-(l-{2-[4-(笨並噻唾-2-基氧基)_笨基]_乙基卜六氫吡咬·4_基)_3_甲
i甲苯·4_崎J| 2-「4-(苯並噻唑-2·某氳某某v芏某酷在2-(4-苯並噻唾-2·基氧基)-苯基]-乙醇（實例1〇 ; 12 25克，45 2毫莫耳） 於CH2Cl2 (225毫升)之攪拌溶液中加入對甲苯磺醯氣（17.23克，90 毫莫耳)及TEA (31毫升，225毫莫耳），將混合物在室溫攪拌72小 時，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯(4〇〇 毫升）’將溶液用飽和的NaHC〇3水溶液(3x200毫升）清洗，乾燥 (NazSCXt)並在減壓下濃縮，將所得的油溶解在cH2Cl2並在Si〇2 (3〇〇 克；ch2ci2)純化，得到褐色固體(8 8克，45〇/〇產量），ms(esi): C22H19N2〇4S2 計算質量 425.08, m/z 實驗值 426.0 [M+H]+，〗HNMR 96 1362383 (400 MHz，CDC13): 7.70 (q，J=9.7, 4H)，7.39 (t，J=7.8, 1H)，7.32-7.17 (m，8H)，4.23 (t，J=6.9, 2H)，2.99 (d，J=6.9, 2H)，2.43 (s，3H)。 B. Ml-丨2-「4-(笨並噻唑-2-基氧基）-苯基1-乙篡丨-六氤吡啶-4-某V3-甲基-1,3-二氫-笨並咪唑-2-酮.在甲苯-4·磺酸2-[4-(苯並噻唑-2-基 氧基基)-苯基]-乙酯(400毫克，0.94毫莫耳)於CH3CN (5毫升)之攪 拌溶液中加入1-甲基-3-六氫吡咬-4-基-1,3-二氫-苯並咪唾-2-酮 (653毫克，2.82毫莫耳），使反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在 減壓下濃縮，在Si02(12克；50%丙酮/CH2C12)純化，得到透明油 (16 毫克，3.3%產量），MS(ESI):C28H28N402S 計算質量 484.19， m/z 實驗值 485.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.75 (d， J=7.9, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.29 (m, 7H), 7.13 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (d, J=11.8, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.57 (qd, J=12.6, 3.7, 2H), 2.33 (t, J=11.3, 2H), 1.81 (d, J=12.2, 2H)。 實例33
Όχ i 〇丨 1-{2-[4-(笨並"I峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫《»比咬-4-幾酸甲g旨 A. 1-「2-(4-羥基-茉某V乙基1-六1吡啶_4-羧酸甲酯.在4-(2·溴-乙 基)-酚(實例5 ; 5.05克，25毫莫耳)於CH3CN(100毫升)之搜掉、容 液中加入六氫吡啶-4-羧酸甲酯（5.07毫升，37.5毫莫耳）及Nn__ 異丙基乙基胺(8.7毫升，50毫莫耳），將反應混合物在6(rc授掉i6 小時，然後使其冷卻至室溫，加入CH2C12 (250毫升），並將所得的 溶液用(2x30毫升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮而得到 5.2克(79%)之褐色固體，MS (ESI): C丨5H2丨N〇3計算質量263 15 m/z 實驗值 264.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 6.97 (d j=8 2 97 1362383 2H), 6.70 (d, J=8.6, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (d, J=11.5, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.18 (t, J=10.8, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H) 〇 苯並嘆唾-2-基氧基V芏基1_乙某丨-六氤吡啶-4_羧酸甲酯. 在1-[2·(4-經基-苯基)·乙基]_六氫吡啶·4·羧酸甲酯（79〇毫克，3 〇 毫莫耳)於DMF (15毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (1·95克，6.〇 毫莫耳)及2-氯·苯並噻唑(0.47毫升，3.9毫莫耳），將懸浮液在100 C授掉過夜，使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將過濾 液在減壓下濃縮，將殘留物在SiO2(40克；0-100%丙酮/CH2C12)純 化’得到1.04克(87%產量）之褐色固體，MS(ESI):C22H24N203S計 算質量 396.15，m/z 實驗值 397.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d, J=7.8, 1H), 7.65 (d, J=7.8, 1H), 7.38 (t, J=7.6, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H)} 3.69 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J=7.6, 3.0, 2H), 2-61 (dd, J=7.6, 3.0, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.11 (t, J=10.4, 2H), ^98-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H) 〇 實例34
o (1 {2-[4-(苯並唾-2-基氧基)_苯基乙基卜六氫〇比咬_4基甲基 -六氫吡畊-1-基)_甲酮 ^「4 (丰並嗔唑基氧基)-苯基1-乙某卜六氫吡啶，4·羧酸三氟 s ι·{2例苯並嗔嗤_2_基氧基)_笨基]乙基卜六氫d比咬-4_ 馱甲S曰（實例33，4.6克，11.7毫莫耳)於3:1 THF/CH3〇H (1〇〇毫 =)之溶液中加人在H2q (25毫升)之氫氧㈣（1」克，46 6毫莫耳）， 將此深黃色溶㈣室溫_1M、時後在減壓下濃縮，將殘留物溶 98 1362383 解在CH3OH並經由逆相HPLC純化得到標題化合物之淡黃色固‘ 體(3.9克，68%產量），MS(ESI):C2丨出2顧33計算質量382 14， m/z 實驗值 383.4 [M+H]+。 色1卜{2-「4-(萆並喔皇_2_基氧基乙基μ六畜叫设mp-里差.-六氫吡畊]在1-{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸TFA鹽（300毫克，〇.6毫莫耳)於CH2Cl2(15 毫升)及一滴DMF之混合物中加入草醯氣(〇11毫升，12毫莫耳）， 將混合物在室溫攪拌1小時’將所得的混合物在減壓下濃縮將殘 留物溶解在CH2C12 (15毫升)並加入N-曱基六氫I»比4(0.2毫升，1.8 毫莫耳），將反應混合物在室溫授拌1小時，用ch2ci2(ioo毫升）® 稀釋，用H2〇、飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4) 並過濾，將過濾液在減壓下濃縮，將殘留物在si〇2(4〇克；〇_1〇%2M NHs於CHsOH/CHzCl2)純化，得到標題化合物(240毫克，86%產量）， MS (ESI): C26H32N2〇3S 計算質量 464.22，m/z 實驗值 465.5 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 7.72 (d, J=7.6, 1H), 7.65 (d, J=7.6, 1H), 7.37 (t, J=7.6, 1H), 7.29-7.22 (m, 5H), 3.64 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.06 (d, J=11.4, 2H), 2.83 (dd, J=7.3, 3.5, 2H), 2.60 (dd, J=7.3, 3.5, 2H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (t, · J=12.1，2H)，1.99-1.84 (m，2H)，1.72 (d，J=13.1，2H)。 實例35
{3-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯拳l·丙基卜環己基-乙基-胺 A.丨3-(4-苄氣基-芏某V丙矣i_環么羞胺·在3-(4-苄氧基-苯 基)-丙基-1-漠(504毫克，1.65毫莫荨)及N_乙基環己基胺(497微升， 3.30毫莫耳)於CH3CN(15毫升）之溶液中加入K2C〇3 (510毫克， 99 1362383 3.69毫莫耳），將反應混合物在迴流下加熱2〇小時將混合物過濾 後在減壓下濃縮而得到金色油，將其在Si〇2 (1〇克；50%丙酮 /CHfl2)純化，得到484毫克(83%產量)所要產物之透明無色油， TLC(Si02，丙酮）：Rf=〇.13, MS(ESI):C24H33NO 計算質量 351.26, m/z 實驗值 352.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50-7.28 (m， 5H), 7.12 (d, J=8.6, 2H), 6.90 (d, J=8.6, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.60-2.45 (m，7H)，1.78 (br s，6H), 1.20 (br s，4H)，1.05 (t, J=7.1, 4H)。 良4-丨3-(環己基-乙基·胺基)·丙某]•酚在[3-(4-苄氧基-苯基)-丙基]-環己基-乙基-胺(4^0毫克，1·19毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（16毫 升）之溶液中加入Pd/C (10重量％,46毫克），將混合物放在40psiH2 之Parr風化器内20小時，將反應混合物經由石夕藩土過濾，並將過 濾、液在減壓下濃縮後得到308毫克(99%產量)所要產物之金色油， TLC^SiCb，丙酮）：Rf=0.18, MS(ESI):C17H27NO 計算質量 261.21， m/z 實驗值 262.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.00 (d，J=8.5, 2H), 6.75 (d, J=8.5, 2H), 2.65 (br s, 5H), 2.54 (t, J=7.6, 2H), 1.82 (br s，6H)，1.30-1.05 (m, 8H)。 K3-丨4-(苯並畤唾-2·基氧基)-笨基i-丙基丨·璜己基-乙.其_脸在 環已基-乙基-胺基)-丙基]-紛(283毫克，L08毫莫耳)及Cs2c〇3 (885毫克，2.72毫莫耳)於丙酮（15毫升)在5°C之混合物中加入2-氣-本並嗔唾（155微升，1.36毫莫耳），使反應混合物緩慢溫熱至室 溫過夜後過濾，將過濾液在減壓下濃縮而得到金色油，將其在si〇2 (10克；丙酮）純化，得到333毫克(81%產量）所要產物之金色油， TLC(Si02,丙酮）：R产〇,12，MS(ESI):C24H30N202計算質量 378.23, m/z 實驗值 379.3 [M+H]+，!H NMR (400 MHz，CDC13): 7.61 (d, J=7.3, 1H), 7.49 (d, J=7.8, 1H), 7.39 (d, J=8.6, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 2.62 (t, J=7.5, 2H), 2.65-2.35 (m, 8H), 1.67 (br s, 5H), 1.19-1.10 (m> 4H), 0.95 (t，J=7.1, 3H) » 100 1362383 實例36
1-{3-[4-(苯並喝唑-2-基氡基)·苯基]•丙基卜六氫吡啶-4-醇 A. 1-丨3:(4τ經基-笼某)-丙基1-六氳吡啶-4-醇.將4-(3-溴-丙基)_齡 (實例6; I.42克，6.6毫莫耳）、4-經基六氫吡啶鹽酸鹽（9〇8毫克， 6.6毫莫斗)及N，N-二異丙基乙基胺(2.2毫升，12.3毫莫耳)於CH3CN (20毫升）之溶液在60°C授拌18小時，使反應混合物冷卻至室溫， 在減壓下將溶劑去除後得到灰色固體，將其溶解在CH2C12 (200毫 升），將溶液用H2〇(2x50毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，過濾並在減 壓下濃縮後得到白色固體，加入乙醚，經由過濾收集標題化合物（1.4 克，90%產量），TLC (Si02, 5% 2M NH3 於 CH30H/CH2C12): 11产〇.〇5， MS (ESI): C14H21N02 計算質量 235.16，m/z 實驗值 236.2 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.96-6.94 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.52 (t, J=7.4, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H)，1.68-1.60 (m, 2H)。 B: 1-丨3-「4-(苯並峄唑-2-某氳某V芏某l-丙基卜六氤吡啶-4-醇.將 1-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-六氫吡啶-4-醇(0·4克，1.69毫莫耳）、2-氣-苯並崎唑（176微升，1.54毫莫耳)及Cs2C03 (1.45克，4,45毫莫 耳)於丙酮(8.0毫升)之混合物在室溫攪拌48小時，將所得的混合物 經由矽藻土過濾，然後將其用CH2C12清洗，將合併的過濾液在減 壓下濃縮後得到黃色油，將此油在Si02 (40克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化而得到白色固體，將其溶解在CH2C12，將此溶液用lMNaOH (3x5毫升)及H20(5毫升）清洗，乾燥(Na2S04),過濾並在減壓下濃 縮，得到標題化合物之白色固體(98毫克，16.4%產量），TLC (Si02, 5% 2M NH3 於 CH3〇H/CH2Cl2) : R{=〇.14，MS (ESI): C21H24N203 計 101 1362383 算質量 352.18，m/z 實驗值 363.1 [Μ+Η]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.66-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 3.72-3.69 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.67 (t, J=7.8, 2H), 2.38 (t, J=7.6, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 3H)S 1.42 (m, 1H)。
實例37 1-{2-[4_(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-6基}-4·笨基-六氫吼啶 -4-醇 A. 1-丨2-(4-羥基-茉氳基V乙某1-4-裟篡-六氣吡啶-4-醇.在4-(2-溴-乙氧基)-酚(實例3 ; 8.0克，36,8毫莫耳)及4-羥基-4-莕基六氫吡啶 (8.2克，46.3毫莫耳)於CH3CN (150毫升)之溶液中加入DIEA (7.0 毫升，40.2毫莫耳），將混合物在室溫授拌2〇小時後在65°C攪拌4 小時，然後在減壓下濃縮後得到棕色固體，將此固體溶解在醋酸乙 酯（250毫升），並將溶液用H20 (250毫开，1〇0毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮後得到棕色固體，將此固體在Si〇2 (120克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到8.9克(77%產量）所要產物 之褐色固體，TLC(Si02,丙酮）：尺产〇42, ms(esi):ci9H23N03 計算質量313.17，m/z實驗值314.2[M+H]+，1HNMR(400 MHz， CDC13): 7.52 (d, J=8.6, 2H), 7.37 (t, J=7.3, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 4H)，4.08 (t，J=5.8, 2H), 3.05-2.90 (m，2H)，2.88 (t, J=5.8, 2H)， 2.80-2.62 (m，2H)，2.31-2.18 (m，2H)，1.81 (山 J=118, 2H)。 B. 4·笨基-1彳2·(4-Γ1·(2-三甲石》烷某l甲基）-1Η-苯並哚唑-2-基氣基1·茉氣基乙基)-六氫吡咭-4-4在2-氯-1·(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-苯並咪唑(實例7;630毫克，2.2毫莫耳)及Η2-(4- 102 1362383 羥基-苯氧基)-乙基]·4·苯基-六氫吡啶-4-醇(690毫克，2.2毫莫耳） 於DMF(10毫升）之混合物中加入Cs2C03(1.5克，4.6毫莫耳），將 反應混合物在l〇〇°C攪拌18小時，然後分配在i:i醋酸乙酯/H2〇 (5〇 毫升），收集有機層，乾燥(MgS〇4)並在減壓下濃縮後得到透明棕色 油，將其在Si〇2 (35克；丙酮)純化，得到867毫克(70%產量)所要 產物之透明金色油，TLC(Si〇2，丙嗣）：ι^=〇 38, MS (ESI):
C32H41N304Si 計算質量 559.29, m/z 實驗值 560.3 [M+H]+, !HNMR (400 MHz, CDC13)： 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H)} 6.99 (d, J=9.0, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.17 (t, J=5.9, 2H), 6.37 (m, 2H), 2.92 (m, 5H), 2.65 (t, J=12.4, 2H), 2.21 (t, J=15.9, 2H), 1.81 (d, _ J=12.1, 2H), 0.96 (t, J=8.1, 2H) 〇 ς· 1-{2-μ-(1Η-苯並_^_唆-2-基氣某VI氪基1_乙某丨_4_笑某_六氤吡 交醇.在4-苯基三曱矽烷基-乙氧基曱基)-lH-苯 並咪唑-2-基氧基]-苯氧基}-乙基)_六氫吡啶_4_醇(816毫克，1.46毫 莫耳)於含N，N，N，N-四甲基乙二胺(TMEDA，2.2毫升，14.6毫莫耳） 之THF (5毫升)之溶液中加入四丁基氟化銨21M 丁册溶液(TBAF， 15毫升，15毫莫耳），將混合物在55°C擾拌5小時，然後在減壓下 濃縮’將所得的油溶解在乙醚（1〇〇毫升），將溶液用H2〇(3x75毫 · 升）清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮後得到白色固體，加 入乙縫，過濾後得到所要產物之白色固體（155毫克，25%產量）， TLC (Si02，丙酮）：Rf=〇.!6，MS (ESI): C26H27N3〇3 計算質量 429 2 i， m/z 實驗值 430.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (br s, 1H), 7.48 (d, J=7.3, 2H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.20 (t, J=7.4, 1H), 7.10-7.04 (m，2H), 7.00 (d，J=9.0, 2H)，4.80 (s，1H), 4.13 (t, J=5.8， 2H), 2.76 (t, J=5.8, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.94 (dt, 1=12.7, 4.0, 2H), 1.58 (d, J=12.1, 2H) 〇 實例38 103 1362383
{2-[4-(1Η-苯並咪唑_2_基氧基)_苯基]•乙基卜環兩基甲基-丙基-胺 Δ· Ή2_·ί環-丙基丙篡-脍其甚1_絡在4-(2-溴-乙基)-酚(實 例5 ; 5.0克，25.0毫莫耳)於ch3CN(1〇〇毫升）之溶液中加入環丙 基甲基·丙基-胺(5.4毫升，37.5毫莫耳)及ν,Ν-二*異丙基乙基胺(8.7〇 毫升，50.0毫莫耳），將所得的溶液在6〇。〇擾拌 16小時後得到懸浮 液，使其冷卻至室溫並過濾，將過濾的固體用醋酸乙酯（2x20毫升) 清洗，乾燥後得到白色固體(5·7克，98%產量），MS (ESI): C^H^NO 計算質查 233.18，m/z 實驗值 234.1 [M+H]+，^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.01 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 3H), 0.68-0.53 (m, 2H), 0.44-0.32 (m，2H)。
B. {2-丨4-(lH-笨並唑吔-2-基氣某V茉基1-乙基丨-環丙基甲基·丙某-篮.將2-氯-1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)_1H-苯並咪唑（實例7 ; 707毫克，2.5毫莫耳）、4-[2-(環丙基甲基-丙基-胺基)-乙基]•酌《(467 毫克，2.0毫莫耳)及Cs2C03(1.3克，4_0毫莫耳)於DMF(l〇毫升） 之混合物在100°C槐拌18小時，使反應混合物冷卻至室溫，然後 分配在1:1醋酸乙酯/H2〇(200毫升），收集有機層，乾燥（MgS〇4) 並在減壓下濃縮後得到透明棕色油，將其在Si〇2(4〇克；〇-1〇〇〇/0 丙酮/CH2C12)純化，得到729毫克（76%產量）之透明金色油，MS (ESI): C28H4iN3〇2Si 計算質量 479.30，m/z 實驗值 480.5 [M+H]+, ln NMR (400 MHz, CDC13)： 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 4H)，7.26-7.22 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.69 (t，J=8.2，2H) 2.89-2.79 (m，4H)，2.63-2.58 (m，2H)，2.48 (d，J=：6 5, 2H)，161-1 5〇 104 1362383 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 6H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H), 0.1 (s，9H) 〇
苯基1-乙基環丙基甲某-丙篡-底.在環丙基甲基-丙基-(244-1^ (2三甲矽烷基·乙氧基甲基)_1Η· 笨並味唾-2·基氧基]-苯基卜乙基)·胺(411毫克，〇 87毫莫耳)於THF (5毫升）之溶液中經由注射針加入TBAF(1M於THF，2 57毫升， 2.57毫莫耳），將混合物在迴流下攪拌“小時，使反應混合物冷卻 至至溫並在減壓下濃縮’將所得的油在si〇2 (4〇克；〇 2〇% CH3〇H/ CHzCl2)純化’得到284亳克（95%產量）之透明油，MS (ESI): C22H27N3〇 計算質量 349.22，m/z 實驗值 350.4 [M+HIVhNMRGOO MHz, CDCI3): 7.34 (br s, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J=6.8, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J=6.8, 4H), 0.57-0.51 (m，2H), 0.16 (dd，J=5.3, 5.1，2H)。 實例39
環己基-乙基-{2-[4_(l-曱基-1H-笨並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺 將4-[2-(環己基·乙基-胺基)·乙基卜酚(247毫克，i 〇毫莫耳）、 N·甲基苯並咪唑（實例8 ; 200毫克，1.2毫莫耳)及Cs2C03 (652毫 克，2.0毫莫耳)於DMF (3毫升）之混合物在1〇〇。〇攪拌16小時， 使反應混合物冷卻並經由矽藻土過濾，然後將其用醋酸乙酯（30毫 升)清洗，將合併的過滤液用H2O (3x10毫升)及鹽水（10毫升）清洗， 乾燥（Na2S〇4)，過濾並在減壓下濃縮，將粗物質在siO2(10克； (M00%10%[2MNH3 於 CH3OH]於 CH2C12/CH2C12)純化，得到 105 毫克(28%產量)之棕色油，MS (ESI): C24H31N30計算質量377.53， 105 1362383 m/z 實驗值 378.4 [M+H]+，NMR (400 MHz, CDC13): 7.52 (d，J=7.2, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.33-7.18 (m, 7H), 3.75 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 4H), 2.68 (q, J=7.1, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.67 (d, J=12.3, 1H), 1.35-1.18 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.i? 3H)。 實例40
1- {3-[4-(苯並唑-2-基氧基)-苯氧基]-2-經基-丙基}-4·苯基-六氫吼 啶-4-醇 Α.2-(4·苄氧基-笨氡基甲基)·環氳乙烷.在4-(苄氧基)-酚(15.0克， 74.9毫莫耳)及表氣醇(30毫升，384毫莫耳)於DMF (200毫升)之溶 液中加入Cs1 2C〇3(51.2克，157毫莫耳），將混合物在75。(：加熱3 天，使反應混合物冷卻至室溫，然後分配在1:1醋酸乙酯/H2〇 (6〇〇 毫升），收集有機層，用H2〇(3x250毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，過 濾並在減壓下濃縮後得到37克透明深棕色液體，將此液體在Si〇2 (300克，50-100% CH2C12/己炫）純化，得到所要產物之白色固體（13 克，68/>產·§：)，TLC(Si〇2，CH2Cl2):Rf=0.64, ^NMRMOOMHz， CDC13): 7.55-7.28 (m，5H)，6,91 (d, J=9.3, 2H)，6.86 (d，J=9.3, 2H)， 5.03 (s, 2H), 4.17 (dd, J=11.0, 3.2, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.91 (t，J=4.8, 1H)，2_75 (dd，J=4.9, 2.6, 1H)。 106 1 氧基-笨氣基V2-經基-丙基l_4-笑某-六j.吡咜丄^在 2 (4·午氧基-苯氧基曱基)_環氧乙烷（丨5〇克，5 85毫莫耳)及4·經基 3 •4-苯基六氫吡啶（1.3〇克，7.33毫莫耳)於CHfN (50毫升)之溶液 中加入K2C〇3 (1.0克，7.23毫莫耳），將混合物在迴流下加熱小 時，將反應混合物過濾，並將過濾液在減壓下濃縮後得到白色固體， 1362383 將其在Si〇2 (40克；丙嗣）純化，得到1.4克(56%產量）所要產物之 白色固體，TLC(Si02，丙酮）：Rj=〇.36，MS(ESI):C27H31N04計算 質量 433.23，111/2實驗值 434.3 []\1+11]+，丨1^]^(400]\/11^, DMSO-d6)： 7.56-7.23 (m, 1〇Η), 6.93 (d, J=9.2, 2H), 6.88 (d, J=9.2, 2H), 5.03 (S, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (br d, J=10.8, 2H), 3.81 (t, J=7.2, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (d, J=13.4, 2H) 〇 羥棊-笨氣基）-丙基V4·策篡·六蔚 <晾_4_轉在 1-[3-(4-苄氧基_苯氧基)_2_羥基_丙基]_4_苯基六氫吡啶_4•醇（1 3 克’3.0毫莫耳)於ι:ι乙醇/醋酸乙醋（5〇毫升）之溶液中加入pd/c (1〇鲁 重量/〇，165毫克），將混合物放在4〇psiH2iParr氫化器内20小 時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮後得 到克（1〇〇〇/。產量）所要產物之白色固體，TLc(Si〇2，丙酮）：
Rf=0.27’ MS (ESI): C20H25NO4 計算質量 343.18，m/z 實驗值 344.3 [M+H]+, »h NMR (400 MHz, CD3OD): 7.61 (d, 1=8.1, 2H), 7.42 (t, J=7.4, 2H), 7.30 (t, J=7.3, 1H), 6.90 (d, J=9.0, 2H), 6.81 (d, J=9.0, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.81 (d, J=11.8, 2H) 〇 φ 苯並呤唾-2-基氧基）·茉氳篡]·2•鞀篡·而其卜4_y其士 复_口比啶-4·醇:在1-[2-羥基-3-(4-羥基·苯氧基)_丙基]_4_苯基_六氫吡 咬-4-醇(251毫克，0.73毫莫耳)及Cs2C03 (667毫克，2.05毫莫耳） 於丙酮（10毫升）在5 C之混合物中加入2-氯-苯並哼唑（1〇8微升， 〇·95毫莫耳），將反應混合物放在冰上，溫熱至室溫過夜後過渡， 將過濾液在減壓下濃縮後得到金色油將其在Si〇2 (1〇克；丙酮） 純化，得到127毫克(38%產量）所要產物之白色固體，TLC(Si〇2， 丙_)’11产0.27，]^8阳1):0：2711281^2〇5計算質量 460.20，111/2實驗 值 461.3 [M+H]，丨11 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (d，J=6.6, 1H)， 107 1362383 7.55- 7.35 (m, 5H)} 7.32-7.25 (m, 4H), 7.20 (t, J=7.3, 1H), 7.06 (d, J-9.1, 2H), 4.78 (S, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.55- 2.35 (m, 4H), 1.95 (t, J=13.1, 2H), 1.59 (d, J=13.2, 2H) » 實例41
1·[2·(:_苯並’唾_2·基甲基·笨氧基乙基]-六氯口比咬·4叛酸乙酯 H丰並將4-羥基苯基醋酸(35克，230毫莫耳) 及2胺基紛(43克，4〇〇毫莫耳）之混合物在18〇乞加熱3小時後冷 卻至至’孤’將所得的固體粉碎並溶解在THF (200毫升），加入羰基 一味唾(27克，17〇毫莫耳），將溶液在6〇它攪拌過夜將反應混合 物在減壓下濃縮，並分配在醋酸乙酯(400毫升)及H20 (300毫升）， 將有機層在減壓下濃縮，將所得的油溶解在CH2C12,並在SiO2(200 克’ 0-50°/。丙鲷/CH2Cl2)純化得到椋色固體(3ι克，4〇%產量）， ]^卿1):0：丨41111>1〇2計算質量 225.08，111/2實驗值 226.1|>1+11]+， JH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)，7.17 (d，J=8.5, 2H)，6.75 (d，J=8.5, 2H)，4.18 (s，2H)。 2-「4-(2-溴-乙氳某)-芊某ι·笑並碍峻在4-苯並〇号嗤·2-基甲基-紛 (5克，22.2毫莫耳)於CH3CN(100毫升)之溶液中加入Na2C03(6.4 克，46.6毫莫耳)及二溴乙烷(7.9毫升，88.8毫莫耳），將所得的懸 浮液在70°C加熱72小時並趁熱過濾，將過濾液在減壓下濃縮，將 所得的固體懸浮在乙醚並過濾，將過濾液在減壓下濃縮，將所得的 油溶解在CH2C12，在Si〇2(110克；CHaCl2)純化，得到灰色固體（i 克，13.7% 產量），MS(ESI):C 丨 6H14BrN02 計算質量 331.02, m/z 實 驗值 332.0 [M+H]+,NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J=8.6, 2H), 6.92 (d, J=8.7, 2H), 4.28 (t, 108 1362383 J=5.9, 2H)，4.23 (s，2H)，3.67 (t，J=5.9, 2H)。
在2·[4-(2-漠-乙氧基)-辛基]-苯並°夸唑(0.5克，1.5毫莫耳)於CH3CN (7.5毫升）之溶液中加入異，派啶酸乙酯（0.74毫升，4.5毫莫耳），將 混合物在室溫攪拌48小時，然後在減壓下濃縮，將所得的油溶解 在CHAl2,在Si〇2(4〇克；0-25%丙酮/CH2C12)純化，得到灰色固 體(275 毫克，45%產量），MS(ESI):C24H28N204計算質量 408.20， m/z 實驗值 409.2 [M+H]+，丨11 NMR (400 MHz，CDC13): 7.67 (m，1H)， 7 45 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.0, 4H), 6.88 (d, J=8.7, 2H), 4.20 (s, 2H), 4·12 (q, J=7.1, 2H), 4.08 (t, J=5.9, 2H), 2.95 (d, J=11.5, 2H), 2.77 (t, J=5.9, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), (t, J=7.2, 3H) 〇 實例42
l-[2-(4-苯並噻唑·2_基甲基·苯氧基)_乙基]-六氫吡啶·4_羧酸甲酯 並噻唑-2·某甲篡·酪.將4-羥基苯基醋酸(15.2克，100毫莫 籲 耳)及2·胺基-苯硫醇（10.7毫升，100毫莫耳)之混合物在i5〇°c加熱 16小時後冷卻至室溫，將所得的固體粉碎並溶解在ch2C12 (400毫 升），將溶液用1NHC1(2x50毫升）及飽和的NaHC03水溶液(2x50 毫升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在SiO2(0_50% 醋酸乙酯/己烷)純化，得到白色固體（10.5克，44%產量），MS (ESI): C14H„NOS 計算質量 241.06，m/z 實驗值 342.1 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDC13): 7.89 (dd, J=8.6, 4.8, 2H), 7.47 (t, J=7.8, 1H), 7.31 (t, J=7.8, 1H), 7.18 (d, J=8.3, 2H), 6.77 (d, J=8.6, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (s, 2H)。 109 1362383 Β. 2-Γ4-(2-ϋ臭-乙氧基V罕基1-笨並喧唆.在4-苯並喧嗅-2·基甲基·紛 (10.5克，43.5毫莫耳）於Ch3CN (100毫升）之溶液中加入Cs2C〇3 (28.3克，87毫莫耳)及二漠乙烧（18.7毫升，21.8毫莫耳），將所得 的懸浮液在70°C加熱16小時，冷卻至室溫後溶解在ch2C12(400 毫升），將溶液用H2〇(2x50毫升）清洗，乾燥並濃縮，將所得的油 溶解在CH2C12，在Si〇2(〇-50%醋酸乙酯/己院）純化，得到白色固 體(7.5 克，49.5%產量），MS (ESI): C16H14BrNOS 計算質量 347.00， m/z 實驗值 348.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.99 (d，J=8· 1， 1H), 7.79 (d, J=8.1, 1H), 7.45 (t, J=7.6, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.89 (d，J=8.8, 2H), 4.38 (s, 2H)，4.28 (t, J=6.3, 2H)，3.63 (t，J=6.3, 2H)。鲁 C. 1-Γ2-(4-毛並嘆唾-2-基曱基-笨氣基乙基六氪p比咬_4_雜龄甲酷 在2-[4-(2_溴-乙氧基)-午基]苯並噻唑（1.0克，2.9毫莫耳)於CH3CN (20毫升)之溶液中加入異哌啶酸甲酯（0.7毫升，55.7毫莫耳)及n，N-二異丙基乙基胺（1.5毫升，8.6毫莫耳），將混合物在6〇°c加熱16 小時，冷卻至至‘，然後溶解在CHzCl2 (100毫升），將溶液用jj2〇 (2x20毫升）清洗，乾燥並濃縮，將所得的油溶解在ch2C12並在Si〇2 (o-i5%ch3oh/ch2ci2)純化，得到白色固體（hl克，92%產量）， MS (ESI): C23H26N2O3S 計算質量 410.17,m/z 實驗值 411.1 [Μ+Η]+， φ JH NMR (400 MHz, CDC13): 7.98 (d, J=8.3, 1H), 7.76 (d, J=8.3, 1H), 7.42 (t, J=7.8, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.8, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (t, J=6.1, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.1, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.15 (t, J=11.4, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H)。 實例43
ο 110 1362383
升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到棕色油其用於 姻步驟。 ，、 、
111 1362383 水溶液及鹽水清洗，乾燥並濃縮，將此殘留物在si〇2(4〇克，1〇 5〇0/〇 醋酸乙酯/己烷)純化，得到374毫克(68%產量）之無色油，MS (ESI): C23H26N204S 計算質量 426.16，m/z 實驗值 427.1 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.3, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (d, J=7.8, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.94 (d, J=9.1, 2H), 4.14 (dd, J=7.1, 7.1, 2H), 4.10 (t, J=6.1, 2H), 3.07 (t, J=?.l, 2H), 3.05 (t, J=6.1, 2H), 2.58 (t, J=7.3, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1, 3H), 0.54-0.43 (m，4H)。 H({2-[4-(苯jj.嘆唑-2-基氧基）-笑氧基瑷丙某_脸其） 薇三氟醋酸鹽.在3·({2_[4_(苯並噻唑_2_基氧基)-苯氧基]-乙基卜環 丙基-胺基)-丙酸乙酯（355毫克，11.7毫莫耳)於THF (15毫升）及 CH3〇H (5毫升)之溶液中加入在Η2〇 (1〇毫升）中的氫氧化經(8〇毫 克，3.3毫莫耳），將混合物在室溫授掉16小時，然後在減壓下濃 縮，將殘留物溶解在CHaOH並經由逆相HPLC純化後得到標題化 合物（391 毫克，92%產量），MS (ESI): C21H22N204S 計算質量 398.13, m/z 實驗值 399.1 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73 (d， J=8.3, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.48 (d, J=7.8, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.11 (d, J=9.1, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.48 (t, J=4.6, 2H), 3.81 (t, J=4.6, 2H), 3.76 (t, J=7.1, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.05-0.97 (m, 2H) 0 實例44
2-[4-(2-批洛唆-1-基-乙氧基)-苯氧基]•苯並畤唾 根據實例11之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吡咯啶製備標題化合物， MS (ESI): 019Η2〇Ν203 計算質量 324.15，m/z 實驗值 325.1 [M+H]+, 112 1362383 lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.0, 1H), 7.40 (dt, j=7.4, 1.3, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.98 (d, J=6.8, 2H), 4.08 (t, J=6.3, 2H), 2.91 (t, J=6.3, 2H), 2.67 (q, J=7.2, 4H), 1.10 (t, J=7.2, 6H)。 實例45
{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺 根據實例11之步驟使用（2-氯-丙基)-二甲基-胺鹽酸鹽製備標題 化合物，1^(£81):(：181120]^2〇3計算質量312.15，111/2實驗值313.1 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.9, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.91 (d, J=8.3, 2H), 4.09 (br s，2H)，3.23 (br s，2H)，2.85 (br s，6H), 2.42 (br s, 2H) » 實例46
{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二曱基-胺 根據實例11之步驟使用（2-氣-乙基)-二曱基-胺鹽酸鹽製備標題 化合物，1^口31):0：1711181<[2〇3計算質量 298.13，111/2實驗值 299.1 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.05 (t, J=5.7, 2H), 2.72 (t，J=5.7, 2H), 2.32 (s，6H)。 實例47
113 1362383 2-(^4-(2-1^庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並0亏嗤 根據實例11之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吖庚因鹽酸鹽製備標題 化合物，厘8(£81):(：2111241^203計算質量 352.18，111/2實驗值 353.2 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.49-7.47 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.97-6.93 (m, 2H), 4.06 (t, J=6.2, 2H), 2.94 (t, J=6.2, 2H), 2.77-2.75 (m, 4H), 1.65-1.58 (m, 8H)° 實例48
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二曱基-胺 根據實例12之步驟使用（2-氯·乙基)-二曱基-胺鹽酸鹽及2-氯苯 並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C17H18N202S計算質量314.11， m/z 實驗值 315.1 [Μ+Η]'1!! NMR (400 MHz，CD3OD): 7.79-7.77 (m， 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.45-7.29 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 2H), 4.41 (t, J=4.9, 2H)，3.63 (t，J=4.9, 2H), 3.04 (s，6H)。 實例49
〇
2-[4-(2-Blt洛咬-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並嗟峻 根據實例12之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吡咯啶及2-氯苯並噻唑 製備標題化合物，MS(ESI):C19H2()N2O2S計算質量 340.12，m/z實 驗值 341.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (d，J=7.6, 1H)， 7.66 (d, J=8.6, 1H), 7.41 (t, J=7.4, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.00 (d, J=9.0, 2H), 4.16 (t, J=6.0, 2H), 2.96 (t, J=6.0, 2H), 2.67 (t, J=6.6, 4H), 1·86 (五裂峰，J=3.5, 4H)。 114 1362383 實例50
{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺 根據實例12之步驟使用（2-氯-丙基)-二甲基-胺鹽酸鹽及2-氯苯 並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C18H2GN202S計算質量328.12, m/z 實驗值 329.1 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1， 1H), 7.64 (d, J=7.9, 1H), 7.37 (t, J=7.5, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 6.92 (d，J=7.9, 2H)，4.11 (s, 2H)，3.25 (s, 2H), 2.85 (s，6H)，2.43 (s，2H)。 實例51
2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑 根據實例12之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吖庚因鹽酸鹽及2-氯苯 並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202S計算質量368.16, m/z 實驗值 369.2 [M+H]VHNMR (400 MHz, CDC13): 7.70 (d，J=7.5, 1H), 7.65 (d, J=7.9, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.97 (br d, 2H), 4.59 (br s, 2H), 3.64 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.13 (br s, 3H), 2.19 (br s，2H)，1·87 (br s，2H)，1.72-1.58 (m，2H)。 實例52
2-[4-(2·吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-曱氧基-苯並噻唑 根據實例12之步驟使用1-(2-氣-乙基)-吖庚因鹽酸鹽及2-氯-6- 115 1362383 甲氧基-笨並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C22H26N203S計算質 量 398.17，m/z 實驗值 399.2 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d, J=8.9, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.26 (br d, 2H), 7.09-7.05 (m, 3H), 4.19 (t, J=6.1, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.08 (t, J=6.1, 2H), 2.91-2.88 (m，4H)，1.76 (br d，8H)。 實例53
l-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4·苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例13之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，]^^31):(：2611261^2〇4計算質量 430.19，111/2實驗值431.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.60-7.45 (m, 3H), 7.40-7.18 (m, 8H), 7.00 (d, J=9.1, 2H), 4.18 (t, J=5.9, 2H), 2.92 (t, J=5.9, 2H), 2.66 (dt, J=12.1, 2.4, 2H), 2.22 (dt, J=13.4, 4.5, 2H), 1.80 (dd, J=14.1, 2.4, 2H)。 實例54
{2-[4-(苯並噚噑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基-乙基-胺 根據實例13之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，Ms (ESI): C23H28N203 計算質量 380.21，m/z 實驗值 381.2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.51 (d, J=8.4, 1H), 7.42 (d, J=7.5, 1H), 7.35-7.18 (m, 4H), 6.97 (d, J=9.1, 2H), 3.98 (t, J=6.9, 2H), 2.88 (t, J=6.9, 2H), 2.67 (q, J=7.1, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.82 (t, J=7.4, 4H), 1.64 (d，J=12.4, 1H), 1.21 (t，J=7.9, 4H), 1.08 (t，J=7.1, 4H)。 116 1362383 實例55
2-{4-[2-(2 -乙基-六氯B比咬-1-基)-乙氧基]-苯氧基}·苯並0亏唾 根據實例13之步驟使用2·乙基-六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C22H26N203 計算質量 366.19，m/z 實驗值 367.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.51 (d, J=7.4, 1H), 7.42 (d, J=7.4, 1H), 7.31 (d, J=9.1, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.1, 2H), 4.09 (t, J=6.4, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.52-1.42 (m，1H)，1.38-1.24 (m, 2H), 0.92 (t，J=7.4, 3H)。 實例56
1 -{2-[4-(苯並B亏0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氣n比咬-4-月膏 根據實例13之步驟使用4-笨基-六氫吡啶-4-腈製備標題化合 物，]^3(£31):〇2711251^3〇5計算質量 439.19,111/2實驗值 440.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.61-7.49 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.03-6.96 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.6, 2H), 3.18 (br d, 2H), 2.93 (t, J=5.6, 2H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.22-2.10 (m，8H)。 實例57
117 1362383 1-(1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基>苯氧基]-乙基卜4-苯基-六氫吡啶 -4-基）-乙 根據實例13之步驟使用1-(4-苯基-六氫吡啶-4-基)-乙酮製備標 題化合物，MS (ESI): C28H28N204計算質量 456.20,m/z 實驗值 457.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.37-7.16 (m, 9H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.10 (t, J=5.8, 2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.78 (t, J=5.8, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.39 (br t, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H)，1.92 (s, 3H)。 實例58
2-{4-[2-(4-曱基-六氫咄啶-1-基)氧基]-苯氧基}-苯並畤唑 根據實例13之步驟使用4-甲基-六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C21H24N203 計算質量 352.18，m/z 實驗值 353.2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.50 (d, J=6.8, 1H), 7.42 (d, J=6.8, 1H), 7.31 (d, J=9.0, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.97 (d, J=9.0, 2H), 4.13 (t, J=6.0, 2H), 2.97 (d, J=11.7, 2H), 2.80 (t, J=6.0, 2H), 2.11 (dt, J=11.7, φ J=2.2, 2H), 1.67 (s, 2H), 1.34 (br s, 1H), 1.28 (dt, J=12.2, J=3.4, 2H), 0.94 (d，J=6.2, 3H) » 實例59
l-{2-[4-(苯並噚唑·2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六氫吡 咬-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-氣-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 118 1362383 化合物，MS (ESI): C26H25C1N204 計算質量 464.15，m/z 實驗值 465.1 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.54-7.42 (m, 4H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.16 (t, J=5.8, 2H), 2.93-2.89 (m, 4H), 2.62 (dt, J=12.2, 2.4, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.78-1.78 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H)。 實例60
l-{2-[4-(苯並°亏n坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-4-(4->臭-苯基)-六氮>*比 唆-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H25BrN204 計算質量 508· 10，m/z 實驗值 509.1 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.55-7.47 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.7, 2H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.62 (dt, J=12.2, 2.4, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H)，1.78-1.74 (m，2H)，1.56 (br s，1H)。 實例61
l-{2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4·氯-3-三氟甲基-苯基）-六氮11比咬-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-氣-3-三氣甲基-苯基)-六氮Β比咬-4-醇製備標題化合物，MS (ESI): C27H24C1F3N204計算質量532.14， m/z 實驗值 533.1 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.89 (d，J=2.1， 1H), 7.62 (dd, J=8.4, 2.1, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 4H), 119 1362383 6.99-6.95 (m, 2H), 4.14 (t, J=5.7, 2H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.65-2.59 (m，2H)，2.21-2.13 (m, 4H)，1.74 (br s，1H)。 實例62 .
l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4·苄基-六氫吡啶-4-醇 根據實例13之步驟使用4-苄基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C27H28N204 計算質量 444.20，m/z 實驗值 445.1 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.53-7.50 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.53-7.21 (m, 10H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.12 (t, J=5.9, 2H), 2.84 (t, J=5.8, 2H), 2.78-2.76 (m, 4H), 2.47 (dt, J=11.6, 2.4, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.59-1.53 (m，2H)。 實例63
{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•環己基-曱基-胺 根據實例13之步驟使用環己基-曱基-胺製備標題化合物，MS φ (ESI):C22H26N203 計算質量 366.19，m/z 實驗值 367·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (dd, J=6.2, J=2.0, 1H), 7.50 (dd, J=6.1, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=9.1, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1, 2H), 4.04 (t, J=6.1, 2H), 2.79 (t, J=6.1, 2H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.73 (d, J=7.9, 4H), 1.57 (d, J=12.2, 2H), 1.30-1.12 (m, 4H), 1.10-1.00 (m, 1H)。 實例64
120 1362383 {2-[4-(苯並"等唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺 根據實例13之步驟使用環丙基甲基-丙基-胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N203W算質量 366.19，m/z 實驗值 367.3 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.52-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.3-7.21 (m, 4H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.09 (t, J=6.2, 2H), 3.01 (t, J=6.2, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.49 (d, J=6.3, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.92 (t, J=7.3, 4H)，0.55-0.52 (m，2Η)，Ό.16-0·13 (m，2H)。 實例65
{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-丁基-乙基-胺 根據實例13之步驟使用丁基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI):C2 丨 H26N2〇3 計算質量 354.19, m/z 實驗值 355·2[Μ+Η]+，屯 NMR (400 MHz, CDC13): 7.41 (d, J=7.2, 1H), 732 (dd, J=7.3, 1.6, 1H), 7.22 (d, J=9.1, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J=9.1, 2H), 4.02 (br s, 2H), 2.85 (br s, 2H), 2.61 (br s, 2H), 2.49 (br s, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.31-1.19 (m，2H)，1.05 (br s，3H)，0.83 (t，J=7.3, 3H)。 實例66
2-({2-[4-(苯並哼咕-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-苄基-胺基)-乙醇 根據實例13之步驟使用苄基胺基-乙醇製備標題化合物，MS (ESI):C24H24N204 計算質量 404.17，m/z 實驗值 405.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.46-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J=16.9, 2H), 7.29-7.00 (m, 6H), 6.95 (d, J=6.9, 2H), 4.06 (t, J=5.8, 2H), 3.76 (s, 121 1362383 2H)，3.64 (t，J=6.2, 2H)，2.95 (d，J=5.8, 2H)，2.76 (t，J=6.1，2H)。 實例67
2-{4-[2-(4-苄基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基卜笨並4唑 根據實例13之步驟使用4-苄基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.1 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.15 (m, 9H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.11 (t, J=6.0, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.0, 2H), 2.55 (d, J=7.0, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.67-1.64 (m，2H)，1.59-1.51 (m，1H), 1.40-1.29 (m，2H)。 實例68
(l-{2-[4-(苯並°夸®坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-六氮B比咬-3-基)-甲醇 根據實例13之步驟使用六氫吡啶-3-基-f醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H24N204計算質量 368.17，m/z 實驗值 369.4 [Μ+Η]+， φ !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.55-7.52 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.23 (t, J=5.6, 2H), 371 (dd, J=10.7, 5.1, 1H), 3.59 (dd, J=10.6, 6.4, 1H), 3?09 (br d, J=9.7, 1H), 2.94 (t, J=5.6, 2H), 2.42 (t, J=9.1, 1H), 2.29 (t, J=9.3, 1H), 2.24-1.98 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 1H)。 實例69
122 2-({2-[4-(苯並11亏吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-丙基-胺基)-乙酵 根據實例13之步驟使用2-丙基胺基-乙醇製備標題化合物， MS (ESI): C20H24N2O4計算質量 356.17，m/z 實驗值 357.3 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (dd, J=6.2. 2.0, 1H), 7.50 (dd, J=6.1, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=9.1, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1, 2H), 4.31 (t, J=5.4, 1H), 4.04 (t, J=6.0, 2H), 3.46 (q, J=6.4, 2H), 2.85 (t, J=6.0, 2H), 2.59 (t, J=6.5, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.41 (q, J=7.4, 2H), 0.84 (t, J=7.3, 3H)。 實例70
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例17之步驟使用4-苯基-六氩吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C26H26N203S 計算質量 446.17，m/z 實驗值 447.2 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=7.4, 1H), 7.54 (d, J=7.6, 2H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 4H), 6.99 (d, J=9.0, 2H), 4.19 (t, J=5.8, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.65 (dt, J=13.8, 2.1, 2H), 2.24 (dt, J=13.4, 4.5, 2H), 1.80 (dd, J=14.1, 2.2, 2H)。 實例71 ,
{2-[4-(苯並嗔嗅-.2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例17之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (丑31):(：2311281^023計算質量 396.19，111/2實驗值 397.2|>1+11]+，111 123 1362383 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.74 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=7.9, 1H), 7.39 (t, J=7.9, 4H), 7.30-7.20 (m, 4H), 6.96 (d, J=8.9, 2H), 3.98 (t, J=6.8, 2H), 2.89 (t, J=6.8, 2H), 2.66 (q, J=7.1, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 1.82 (t, J=7.7, 4H), 1.65 (d, J=11.9, 1H), 1.30-1.18 (m, 4H), 1.09 (t, J=7.2, 4H)。 實例72
1_{2-[4-(苯並嘆°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-(4-氯-苯基)-六氮〇比 唆-4-醇 根據實例17之步驟使用4-(4-氣苯基)-六氩吡啶-4-醇製備標題 化合物，；\^作31):(：261125(：別3〇33計算質量480.13，11^實驗值 481.1 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.74 (d, J=7.6, 1H), 7.66 (dd, 1=1.9, 0.8, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41-7.22 (m, 6H), 7.01-6.97 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.8, 2H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.63 (dt, J=12.1, 2.4, 2H), 2.21-2.14 (m，2H), 1.79-1.74 (m, 2H)，1.56 (br s, 1H)。 實例73
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺 根據實例17之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H30N2O2S 計算質量 398.20, m/z 實驗值 399.2 [M+H]+, bNMR (400 MHz, CDCI3): 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.55 (d, J=7.9, 1H), 7.28 (tt, J=7.7, 1.3, 1H), 7.20-7.13 (m, 3H), 6.85 (d, J=12.8, 2H), 3.96 (t, J=5.6, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.38 (m, 4H), 1.22 (m, 4H), 1362383 0.83 (t，J=7.3, 6H) 〇
l-{2-[4-(苯並嗔基氧基)-苯氧基]-乙基)·-4-(4-》臭-苯基)-六虱n比 咬-4-醇 根據實例Π之步驟使用4-(4-溴苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，厘3印81):(：2611258出2〇33計算質量524.08,111仏實驗值 525.1 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (dd, J=8.0, 0.6, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.8, 2H), 2.94-2.89 (m, 4H), 2.63 (dt, J=12.1, 2.5, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.76 (dd, J=14.2, 2.6, 2H)，1.56 (br s, 1H)。 實例75
l-{2-[4-(苯並嗔n坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}^-4-(4-氯-3-二氣曱基-苯基)-六氫吡啶-4-醇 根據實例17之步驟使用4-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-六氫吡啶 -4-醇製備標題化合物，MS (ESI): C27H2C1F3N203S計算質量548.11, m/z 實驗值 549.1 [M+H]VH NMR (400 MHz, CDC13): 7.89 (d, J=2.1， 1H), 7.62-7.48 (m, 4H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.8, 2H), 2.94-2.91 (m, 6H), 2.66-2.59 (m，2H)，2.22-2.15 (m，2H), 1.83 (br s, 1H)。 實例76 125 1362383
1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·4·苄基·六氫吡啶-4-醇 根據實例17之步驟使用4-苄基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C27H28N203S 計算質量 460.18，m/z 實驗值 461.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.66 (d, J=7.7, 1H), 7.41-7.23 (m, 9H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.13 (t, J=5.9, 2H), 4.84 (t, J=5.9, 2H), 2.78 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 2H)，1.59-1.52 (m，2H), 1.23 (br s，1H)。 實例77
2-[4-(2-〃丫庚因.-‘1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並*1号〇坐 根據實例21之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C18H18N203 計算質量 310.13, m/z 實驗值 311.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (d, J=7.0, 2H), 7.48 (d, J=7.0, 2H), 7.41 (d, J=9.1, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.00 (d, J=6.9, 2H), 3.93 (t, J=5.6, 2H)，3.18 (t, J=6.91，4H), 2.70 (t, J=5.6, 2H)，1.97 (t，J=6.9, 2H)。 實例78
N-(l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-2-苯基-乙醯胺 根據實例22之步驟使用2-苯基-N-六氮B比咬-4-基-乙酿胺及2- 126 1362383 氯-苯並畤唑製備標題化合物，MS (ESI): C28H29N304計算質量 471.22，m/z 實驗值 472.5 [M+H]+，'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.23 (m, 9H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.28 (br d, J=7.8, 1H), 4.10 (t, J=5.7, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.89 (br d, J=11.5, 2H), 2.81 (t, J=5.8, 2H), 2.28 (dt, J=11.6, 2.2, 2H), 1.92 (br dd，J=12.6, 2.3, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H)。 實例79
1 -{2-[4-(苯並0亏e坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-六氮p比咬-3-叛酸乙醋 根據實例22之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸乙酯及2-氣-苯並畤 唑製備標題化合物，1^(£31):(：231126^[2〇5計算質量410.18，111/2 實驗值 411.4 [M+Hf/HNMR (400 MHz，CDC13): 7.56-7.52 (m，1Η)， 7.47-7.43 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.18 (q, J=7.1, 2H), 4.15 (t, J=5.9, 2H), 3.14 (br d, J=8.2, 1H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.65 (tt, J=10.6, 3.7, 1H), 2.37 (t, J=10.7, 1H), 2.20 (dt, J=10.9, 2.7, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.60 (m，1H), 1.54-1.45 (m，1H), 1.30 (t，J=7.2, 3H)。 實例80
o Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吼啶 根據實例22之步驟使用4·六氫吡咬基-六氫吡啶製備標題化合 物，MS (ESI): C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (d, 127 1362383 J=7.0, 1H), 7.42 (dt, J=7.1, 1.1, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.9, 2H), 3.11 (br d, J=11.7, 2H), 2.84 (t, J=6.0, 2H), 2.57 (br s, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16 (dt, J=11.7, 1.6, 1H), 1.85 (br d，J=12.1, 2H), 1.75-1.59 (m，8H)，1.52-1.40 (m, 2H)。 實例81
(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲醇 根據實例17之步驟使用六氫吡啶-4-基-甲醇製備標題化合物， ]^8(丑31):(：211124]^2033計算質量 384.15，111/2實驗值 385.1|>4+11]+， !H NMR (500 MHz, CDC13): 7.75-7.73 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H)，7.31-7.36 (m，3H)，6.98-6.95 (m，2H)，4.13.(t， J=5.9, 2H), 3.52 (t, J=5.4, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.83 (t, J=5.9, 2H), 2.14 (dt, J=11.8, 2.4, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.37-1.30 (m，2H)。 實例82
Ν-(1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫《«比啶-4-基)-2-苯基·乙醯胺 根據實例22之步驟使用2-苯基-N-六氫吡啶-4-基-乙醯胺製備 標題化合物，1^(£31):(：28112以3033計算質量487.19,111/2實驗值 488.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.78 (dd, J=8.0, 0.6, 1H), 7.69 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.45-7.24 (m, 9H), 7.00-6.88 (m, 2H), 5.33 (d, J=7.9, 1H), 4.10 (t, J=5.8, 2H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 128 1362383 2.88 (d，J=11.7, 2H)，2.80 (t，J=5.7, 2H)，2.27 (dt，J=11.6, 2.2, 2H)， 1.92 (dd，J=12.7, 3.6, 2H)，1.39 (dq，J=11.1，3.8, 2H)。 實例83
1’-{2-[4-(苯並噻峻-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吼啶-2- 根據實例22之步驟使用[1，4，]聯六氫吡啶-2_酮製備標題化合 物，1^斤81):(：2511291^3038計算質量 451.59，111/2實驗值 452.4 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (d, J=7.4, 1H), 7.67 (d, J=7.4, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J=9.0, 2H), 4.35-4.15 (m, 1H), 4.10 (t, J=5.7, 2H)} 3.15 (t, J=5.3, 2H), 3.00 (d, J=11.5, 2H), 2.71 (t, J=5.7, 2H), 2.21 (t, J=6.5, 2H), 2.10 (t, J=11.5, 2H), 1.75-1.60 (m, 6H), 1.43 (d，J=10.0, 2H)。 實例84
o 2-(4-{2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙基)-六氫吡畊-1-基l·乙氧基}·苯氧基)-苯並噻唑 根據實例22之步驟使用4-(2·六氳吡畊-1-基-乙基)_嗎福啉製備 標題化合物，1^(£81):(：251132队033計算質量468.22，111々實驗值 469.2 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.91 (d, J=7.9, 1H), 7.67 (d, J=7.9, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.06 (d, J=9.1, 2H), 4.09 (t, J=5.8, 2H), 3.54 (t, J=4.6, 2H), 2.68 (t, J=5.7, 2H), 2.50-2.20 (br s, 16H)。 129 1362383 實例85
一 Ο 2-(4 - {2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六鼠Β比吨-1 -基]-乙基}-苯氧基)-苯 並喧吐 根據實例32之步驟使用4-(2-六氫吡畊-1-基-乙基)-嗎福咁製備 標題化合物，1^(£31):(：251132]^4023計算質量452.22，111/2實驗值 453.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.92 (d, J=8.0, 1H), 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.45-7.30 (m, 6H), 3.54 (t, J=4.5, 4H), 2.75 (t, J=8.3, 4H)，2.50-2.20 (br s, 16H)。 實例86
2-{4-[3-(4-苯基-六氣*·比咬-1-基)-丙氧基]-苯氧基}-苯並B亏e坐 根據實例27之步驟使用4-苯基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.2 [Μ+Η]+， lU NMR (400 MHz, CD3OD): 7.40-7.38 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J=9.1, 2H), 7.22-7.12 (m, 4H), 7.07 (t, J=7.0, 1H), 6.94 (d, J=9.1, 2H), 3.99 (t, J=6.1, 2H), 3.06 (d, J=11.7, 2H), 2.57 (t, J=7.6, 2H)，2.49 (m，1H)，2.13 (t, J=11.6, 2H)，1.97 (m，2H)，1.73 (m, 4H)。 實例87 130 1362383
s 丫。XX
l-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例27之步驟使用2-氯苯並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C27H28N203S 計算質量 460.18, m/z 實驗值 461.2 [M+H]+，】H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=7.8, 1H), 7.53 (d, J=8.2, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 5H), 6.96 (d, J=9.1, 2H), 4.08 (t, J=6.2, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.72-2.49 (m, 4H), 2.34-2.02 (m，4H)，1.81 (d，J=12.3, 2H)。 實例88
l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫批啶-4-醇 根據實例29之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C26H26N203 計算質量 414.51，m/z 實驗值 415.1 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 6H), 7.30-7.22 (m, 4H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.62 (br s, 1H)。
{2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺 1362383 根據實例29之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H28N202 計算質量 364.22，m/z 實驗值 365.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.51 (d, J=7.8, 1H), 7.41 (d, J=7.6, 1H), 7.33-7.18 (m, 6H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.64 (dd, J=6.8, 7.04, 2H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.80 (t, J=8.8, 4H), 1.63 (d, J=12.3, 1H), 1.22 (dd, J=9.8, 8.4, 4H)，1.08 (t，J=7.0, 4H)。 實例90
2-[4-(2-ntb.洛咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並B亏0坐 根據實例29之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (ESI): C19H20N2O2 計算質量 308.15，m/z 實驗值 309.1 [M+H]+, iNMR (400 MHz, CDC13)： 7.51 (d, J=7.6, 1H), 7.42 (d, J=7.2, 1H), 7.35-7.20 (m, 6H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H), 1.85-1.79 (m，4H)。 實例91
2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並畤唑 根據實例29之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202 計算質量 336.18，m/z 實驗值 337.1 [M+H]+，WNMR (400 MHz, CDCI3)： 7.50 (d, J=7.6, 1H), 7.39 (d, J=7.8, 1H), 7.33-7.17 (m，6H)，2.84-2.73 (m，4H)，2.71 (t，J=5.3, 4H)，1.71-1.57 (m, 8H)。 實例92 132 1362383
{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺 根據實例29之步驟使用環丙基曱基-丙基-胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N202計算質量 350.20，m/z 實驗值 351.1 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.50 (d, J=7.6, 1H), 7.39 (d, J=7.8, 1H), 7.33-7.17 (m, 6H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.56 (t, J=7.6, 2H), 2.43 (d, J=6.5, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2, 4H), 0.51 (dd, J=7.8, 5.5, 2H)，0.13 (dd, J=7.8, 5.5, 2H)。 實例93
{2-[4-(苯並0亏〇坐-2-表氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺 根據實例29之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H30N2O2 計算質量 366.23，m/z 實驗值 367.2 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13)： 7.51 (d, J=7.4, 1H), 7.39 (d, 1=7.6, 1H), 7.33-7.17 (m, 6H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.49 (t, J=7.3, 4H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.37-1.26 (m, 4H), 0_93 (t, J=7.2, 6H)。 實例94
l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇 根據實例29之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C20H22N2O3 計算質量 338.16，m/z 實驗值 339·4[Μ+Η]+, 4 133 1362383 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.50 (d, J=7.6, 1H), 7.39 (d, J=7.6, 1H), 7.34-7.16 (m, 6H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.91-2.78 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.21 (t, J=10.0, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.70-1.57 (m, 2H)。 實例95
l-{2-[4_(苯並噻唑-2·基氧基)·苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例30之步驟使用4-苯棊-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，：\13(丑31):(：2611261^2〇33計算質量 430.57，111/2實驗值431.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76-7.74 (m, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 6H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.27-2.18 (m，2H)，1.86-1.80 (m，2H)，1.67-1.66 (br m, 2H)。 實例96
l_{2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯 根據實例29之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸曱酯製備標題化合 物，MS (ESI): C22H24N204 計算質量 380.17，m/z 實驗值 381.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.50 (d, J=8.1, 1H), 7.39 (d, J=8.1, 1H), 7.34-7.16 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.10 (t, J=ll.4, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H)，1.84-1.73 (m, 2H)。 實例97 134 1362383
Ο 2·[4-(2-**比洛咬-1-基-乙基)·笨氧基]-苯並喧唾 根據實例30之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (ESI): C19H20N2OS 計算質量 324.13，m/z 實驗值 325.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d，J=8.0, 1H)，7.65 (d，J=8.0, 1H), 7.38 (t， J=7.2, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 4H)，1.87-1.77 (m，4H)。 實例98
2-[4-(2-p丫庚因-1-基·乙基)-笨氧基]-苯並嗟唾 根據實例30之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N2OS 計算質量 352.16, m/z 實驗值 353.4[M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.37 (t, J=7.4, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 2.87-2.70 (m, 8H), 1.73-1.57 (m, 8H) « 實例99
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-環丙基甲基·丙基-胺 根據實例30之步驟使用環丙基曱基-丙基-胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N2OS 計算質量 366.18, m/z 實驗值 367.4 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDCI3)： 7.73 (d, J=8.6, 1H), 7.65 (d, J=8.2, 1H), 7.38 (t, J=8.6, 1H), 7.30-7.22 (m, 5H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.57 (t, 1362383 J=7.6, 2H), 2.44 (d, J=6.5, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.4, 4H), 0.52 (dd，J=7.8, 5.5, 2H)，0.14 (dd, J=5.7, 5.1，2H)。 實例100
{2_[4·(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]_乙基卜二丁基_胺 根據實例30之步驟使用二丁基_胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H3〇N2OS 計算質量 382.21，m/z 實驗值 383.4 [M+H]+，〖HNMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.2, 1H)，7.65 (d，J=8.2, 1H)，7.38 (t, J=8.2, 1H)，7.30-7.22 (m，5H)，2.82-2.67 (m，4H)，2.51 (t，J=7.2, 4H)， 1.50-1.40 (m，4H)，1.37-1.25 (m，4H)，0.93 (t，J=7.2, 6H)。 實例101
2-[4-(2-六氫p比咬-1-基-乙基)_苯氧基]•苯並嗔唾 根據實例30之步称使用六氫吡咬製備標題化合物，ms (ESI): C20H22N2OS 計算質量 338.48，m/z 實驗值 339.3 [M+H]+，4NMR (400 MHz, CD3OD): 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 6H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 6H), 1.66-1.61 (m, 4H), 1.53-1.45 (m，2H)。 實例102
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}_六氫唯啶·4_醇 136 根據實例30之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.14, m/z 實驗值 355.3 [M+H]+，屯 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.2, 1H), 7.64 (d, J=8.0, 1H), 7.37 (t, J=8.2, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 3.75-3.65 (m, 1H), 2.92-2.79 (m, 4H), 2.76 (br s, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.21 (t, J=10.0, 2H), 1.98-1.87 (m，2H)，1.70-1.57 (m，2H)。 實例103
1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-笨基]•乙基}-六氮σ比咬-4-叛酸曱酉旨 根據實例30之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸甲酯製備標題化合 物，1^3(五31):(：221124乂038計算質量 396.15,111/2實驗值 397.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.3, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 1H), 7.38 (t, J=8.3, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.11 (t, J=ll.l, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H) ° 實例104
137 1362383 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7.43 (dt, J=7.5, 2.3, 1H)，7.35-7.25 (m，5H)，5.51 (br d, J=26.0, 1H), 3.09 (br d, J=11.7, 2H), 2.87 (dd, J=8.3, 7.6, 2H), 2.655 (dd, J=8.5, 5.4, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.13 (t, J=11.4, 2H), 1.98 (br d, J=11.2, 2H), 1.87-1.77 (m，2H)。 實例105
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-羧酸乙酯 根據實例30之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.4 [M+H]+, lK NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 0.5, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 4.18 (q, J=7.1, 2H), 3.13 (br d, J=8.8, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.30 (t, J=10.7, 1H), 2.13 (dt, J=10.9, 2.7, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2, 3H)。 實例106
1·{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4·羧酸 乙酯 根據實例31之步驟使用4-苯基六氫吡啶-4-羧酸乙酯製備標題 化合物，MS (ESI): C29H30N2O3S 計算質量 486.20, m/z 實驗值 487.5 138 1362383 [Μ+Η]+, *ΗΝΜΚ(400 MHz, CDC13)： 7.78 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.46-7.24 (m, 11H), 4.19 (q, J=7.1, 2H), 3.06 (br d, J=10.1, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.35 (t, J=11.0, 2H)，2.14 (t, J=11.3, 2H)，1.24 (t，J=7.3, 3H)。 實例107
(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-醋酸乙 酯 根據實例31之步驟使用六氫吡啶-4-基-醋酸乙酯製備標題化 合物，MS (ESI): C24H28N203S 計算質量 424.18，m/z 實驗值 425.4 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76 (d, J=7.8, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 0.6, 1H), 7.41 (dt, J=7.2, 1.2, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 4.18 (q, J=5.3, 2H), 3.21 (d, J=11.3, 2H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 4H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.86 (d, J=14.3, 2H), 1.67-1.55 (m，2H)，1.29 (t，J=7.1，3H)。 實例108
l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-l，3-二氫-弓丨哚-2-酮 根據實例31之步驟使用1-六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-弓丨哚-2-酮 製備標題化合物，MS(ESI):C28H27N302S計算質量469.18，m/z實 驗值 470.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (dd，J=8.1. 0.4, 1H)，7.68 (dd，J=7.9, 0.6, 1H)，7.40 (dt，J=7.5, 1.2, 1H)，7.36-7-23 (m， 139 1362383 8H), 7.04 (dt, J=7.3, 1.7, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (br d, J=10.9, 2H), 3.00 (dd, J=11.4, 6.3, 1H), 2.88 (dd, J=8.8, 4.5, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.45 (t, J=11.5, 2H), 1.80 (dd, J=12.3, 2.1, 2H)。 實例109
l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-吡咯 啶-2-酮 根據實例31之步驟使用ι_六氫吡啶-4-基·吡咯啶-2-酮製備標 題化合物，1^(£81):(：2411271^023計算質量421.18，111/2實驗值 422.4 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 0.9, 1H), 7.41 (dt, J=7.5, 1.2, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 4.05 (dt, J=11.9, 4.5, 1H), 3.40 (t, J=7.0, 2H), 3.10 (br d, J=11.7, 2H), 2.86 (dd, J=11.0, 7.7, 2H), 2.66 (dd, J=8.8, 5.3, 2H), 2.43 (t, J=8.1, 2H), 2.19 (dt, J=11.6, 2.8, 2H), 2.09-2.00 (m，2H), 1.85-1.69 (m，4H)。 實例110
N H N-(l-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)·2-苯 基-乙醯胺 根據實例31之步驟使用2-苯基-Ν-六氫吡啶-4-基-乙醯胺製備 標題化合物，厘3作81):(：2811291^〇23計算質量471.20，111/2實驗值 472.5 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 140 1362383 7.70 (dd, J=7.8, 0.7, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 8H), 5.39 (br d, J=7.9, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.93 (br d, J=ll.l, 2H), 2.86 (dd, J=10.9, 7.6, 2H), 2.65 (dd, J=8.5, 5.2, 2H), 2.25 (t, J=11.2, 2H), 1.95 (dd，J=12.8, 3.3, 2H)，1.47 (m, 2H)。 實例111
8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}·2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮 根據實例31之步驟使用2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮製備標題化 合物，MS (ESI): C23H25N302S 計算質量 407.17，m/z 實驗值 408.4 [M+H]+, JH NMR (400 MHz, CDC13)： 7.78 (d, J=8.1, 1H), 7.70 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.42 (dt, J=7.6, 1.3, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.40 (br s, 1H), 3.40 (t, J=6.9, 2H), 3.00 (dt, J=11.6, 3.6, 2H), 2.88 (dd, J=10.3, 7.4, 2H), 2.67 (dd, J=8.5, 5.7, 2H), 2.23 (t, J=10.7, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.52 (br d, J=13.1, 2H) » 實例112
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-酮 根據實例31之步驟使用3-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.14, m/z 實驗值 355.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=7.6, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.2, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 3.89 (tn, 1H), 2.89 (dd, J=10.1, 7.3, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.53-2.36 141 1362383 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.74-1.55 (m, 3H) 〇 實例113
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶_4_叛酸乙酯 根據實例31之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.41 (dt, J=7.5, 1.2, 1H), 7.32-7.27 (m, 5H), 4.18 (q, J=7.1, 2H), 3.00 (br d, J=11.5, 2H), 2.88 (dd, J=10.9, 7.7, 2H), 2.64 (dd, J=8.5, 5.3, 2H), 2.35 (tt, J=10.9, 4.3, 1H), 2.14 (t, J=10.9, 2H), 2.02-1.94 (m，2H)，1.90-1.78 (m, 2H)，1.30 (t, J=7.3, 3H)。 實例114
l’-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-[l，4’]聯六氫吡啶 根據實例31之步驟使用4-六氫吡啶基-六氫吡啶製備標題化合 物，MS (ESI): C25H31N3OS 計算質量 421.22，m/z 實驗值 422.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d, J=7.8, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.41 (dt, J=7.6, 1.2, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 3.15 (br d} J=11.6, 2H), 2.90-2.70 (m, 7H), 2.65 (dd, J=8.5, 5.3, 2H), 2.18-2.06 (m, 4H)，1.99-1.87 (m, 4H)，1.85-1.75 (m, 2H)，1.64-1.56 (m, 2H)。 實例115 142 1362383
Ο 2-{4-[2-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑 根據實例32之步驟使用1-甲基-六氫吡啡製備標題化合物， MS (ESI): C2〇H23N3OS 計算質量 353.16, m/z 實驗值 354.1 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.77 (d, J=8.01, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.41 (t, J=8.2, 1H), 7.37 (d, J=8.6, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 2.81-2.35 (m, 8H)，2.87 (m，2H), 2.65 (m，2H), 2.30 (s，3H)。 實例116
l-{3-[4-(苯並5 °坐-2-基氧基)-苯基]-丙基} -4-苯基-六氮B比咬-4-醇 根據實例35之步驟使用4-苯基-六氫吡啶基-4-醇製備標題化 合物，1^(£31》（：2711281^203 計算質量 428.21，111/2實驗值 429.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (m, 11H), 7.19 (t, J=8.3, 1H), 4.76 (s, 1H), 2.66 (t, J=7.6, 4H), 2.45 (m, 4H)，1.92 (t，J=7.1, 2H)，1.78 (t，J=7.1，2H), 1.58 (d, J=12.3, 2H)。 實例117
1 - {2 - [4-( 1H-苯並p米°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}· -4-(4->臭-苯基)-六 氫π比咬-4-醇 根據實例37之步驟使用4-(4-溴-苯基)_六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H26BrN303 計算質量 507.12,m/z 實驗值 508.2 143 1362383 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.43-7.07 (m, 10H), 6.94-6.89 (m, 2H), 4.11 (t, J=5.8, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.13-2.05 (m，2H)，1.75-1.68 (m，2H)。 實例118
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六 風口比-4-醇 根據實例37之步驟使用4-(4-氣-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H26C1N303 計算質量 463.17，m/z 實驗值 464.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.38-7.22 (m, 6H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.91-6.81 (m, 2H), 4.08 (t, J=5.6, 2H), 2.84-2.80 (m, 4H), 2.62 (t, J=11.8, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.70-1.65 (m，2H)。 實例119
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫》比啶 -4-醇 根據實例37之步驟使用4·苄基-六氫吡啶_4_醇製備標題化合 物，MS (ESI)·· C27H29N303 計算質量 443.22，m/z 實驗值 444.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.53 (br s, 1H), 7.34-7.24 (m, 4H), 7.26-7.16 (m, 7H), 6.91-6.85 (m, 2H), 4.08 (t, J=5.8, 2H), 2.85-2.77 (m, 6H), 2.48 (dt, J=2.5, 11.7, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.56 (m，2H) 〇 144 1362383 實例120
2-[4-(3-六氮B比咬-1-基-丙基)-苯氧基]-苯並〇号嗤 根據實例35之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202 計算質量 336.18，m/z 實驗值 337.3 [M+H]+，WNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.62 (dd，J=5.7, 2.1，1H)，7·50 (dd，J=6.1，2.1， 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 2.62 (t, J=7.6, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.25 (t, J=7.4, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.42-1.35 (m，2H) » 實例121
{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基二丁基-胺 根據實例35之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C24H32N202 計算質量 380.25，m/z 實驗值 381.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz, DMSO-de)： 7.63 (dd, J=6.1, 2.1, 1H), 7.50 (dd, J=6.1, 2.1, 1H), 7.40 (d, J=8.6, 2H), 2.63 (t, J=7.7, 2H), 2.50-2.30 (m, 6H), 1.70 (五裂峰，J=7.2, 2H)，1.40-1.20 (m, 8H)，0.88 (t, J=7.1, 6H)。 實例122
.(^°XX^Q {3-[4-(笨並噚唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-環丙基曱基-丙基-胺 根據實例35之步驟使用環丙基甲基-丙基-胺製備標題化合物， 145 1362383 MS (ESI): C23H28N202 計算質量 364.22，m/z 實驗值 365.3 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.63 (d, J=8.6, 1H), 7.40 (d, J=8.6, 1H), 7.32 (d, J=8.5, 2H), 7.30-7.25 (m, 4H), 2.63 (t, J=7.6, 2H), 2.41 (t, J=7.2, 2H), 2.28 (d, J=6.3, 2H), 1.71 (五裂峰，J=7.2, 2H)，1.38 (q, J=7.2, 2H), 0.85 (t, J=7.3, 2H), 0.88-0.77 (m, 2H), 0.42 (d, J=4.2, 2H), 0.05 (d，J=4.8, 2H)。 實例123
{2-[4-(1Ή-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例38之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H29N30 計算質量 363.23，m/z 實驗值 364.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CDC13): 11.44 (br s, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 6H), 3.17 (t, J=11.7, 1H), 3.10 (dd, J=7.0, 7.0, 2H), 2.99-2.83 (m, 4H), 2.06 (d, J=9.8, 2H), 1.89 (d, J=12.5, 2H), 1.69 (d, J=12.5, 1H), 1.49-1.22 (m, 7H), 1.19-1.05 (m，1H)。 實例124
2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑 根據實例38之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (ESI): (：1911211^0計算質量 307.17，111^實驗值 308.3 [1^+11]+,111\1^11(400 MHz, CDC13): 7.35-7.22 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 6H), 2.79-2.72 (m, 2H), 2.67-2.57 (m，6H), 1.87-1.77 (m, 4H)。 實例125 1362383
Ο 2-[4-(2-吖庚因·1·基-乙基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑 根據實例38之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C21H25N30 計算質量 335.20,m/z 實驗值 336.4 [M+H]+,咕 NMR (400 MHz, CDC13): 7.38 (dd, J=3.1, 2.7, 2H), 7.11 (dd, J=3.1, 2.9, 2H), 7.10-7.00 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 4H), 3.06 (dd, J=6.3, 5.3, 2H), 2.93 (dd，J=6.1, 4.3, 2H), 2.00-1.91 (m，4H)，1.75-1.67 (m, 4H)。 實例126
P-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺 根據實例38之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H31N30 計算質量 365.25，m/z 實驗值 366.5 [M+HJVhNMRGOO MHz, CDCI3): 7.40-7.29 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 6H), 2.83-2.60 (m, 8H)，1.59-1.47 (m，4H)，1.38-1.26 (m, 4H)，0.93 (t，J=7.2, 6H)。 實例127 H N^〇
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇 根據實例38之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備槙題化合物，MS (ESI):C20H23N3O2 計算質量 337.18，m/z 實驗值 338.4 [M+H]+， NMR (400 MHz, CDC13): 11.70 (br s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 3.93 (br s, 1H), 1362383 3.68-3.58 (m, 1H), 2.97-2.75 (m, 4Ή), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.19 (t, J=9.8, 2H)，1.94-1.84 (m，2H), 1.65-1.54 (m, 2H)。 實例128 Η
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱 酯 根據實例38之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸甲酯製備標題化合 物，MS (ESI): C22H25N303 計算質量 379.19, m/z 實驗值 380.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 11.76 (br s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.24-7.06 (m, 7H), 3.68 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.10 (t, J=ll.l, 2H), 1.98-1.90 (m，2H)，1.86-1.74 (m，2H)。 實例129
{2-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例37之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI):C23H29N302 計算質量 379.23，m/z 實驗值 380.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J=3.5, 2H), 6.98 (d, J=9.0, 2H), 3.94 (t, 1=6.4, 2H), 2.80 (t, J=6.4, 2H), 2.57 (d, J=7.1, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.72 (d, J=7.8, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.20 (t，J=9.0, 4H), 0.99 (t，J=7.1，3H)。 實例130 148 1362383
2-{4-[2-(4-甲基-六氫°比咬-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-lH-苯並味。坐 根據實例35之步称使用4-甲基-六氫b比咬製備標題化合物， MS (ESI): C2iH25N3〇2 計算質量 351.19，m/z 實驗值 352.3 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.30 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.08 (d, J=3.8, 2H), 6.99 (d, J=9.0, 2H), 4.08 (t, J=5.8, 2H), 2.89 (d, J=11.4, 2H), 2.67 (t, J=5.8, 2H), 2.00 (t, J=11.4, 2H), 1.56 (d, J=11.5, 2H), 1.36-1.25 (m，1H)，1.21-1.08 (m，2H)，0.88 (d, J=6.4, 3H)。 實例131
2-{4-[2-(2·乙基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-lH-苯並咪唑 根據實例37之步驟使用2·乙基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C22H27N3O2 計算質量 365.21，m/z 實驗值 366.3 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.28 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.08 (d, J=3.8, 2H), 6.99 (d, J=8.4, 2H), 4.05 (t, J=6.1, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.38-2.20 (m, 2H), 1.67-1.36 (m, 6H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.84 (t, J=7.5, 3H)。 實例132 Η Ν^·〇
2-[4-(2-六氫e比咬-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並味。坐 根據實例37之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): 149 1362383 C20H23N3O2 計算質量 337.18，m/z 實驗值 338.3 [M+H]+，iNMR (400 MHz, DMSO-d6)： 12.25 (br s, .1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.99 (d, J=9.0, 2H), 4.07 (t, J=5.9, 2H), 2.79 (t, J=5.9, 2H), 2.43 (s，4H), 1.55-1.45 (m, 4H)，1.38 (s, 2H)。 實例133
(1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫《比啶-4-基)-甲醇 根據實例35之步驟使用六氫吡啶-4-基-曱醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H25N303 計算質量 367.19，m/z 實驗值 368.4 [M+H]+， NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.01 (s, 2H), 6.99 (d, J=7.1, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.10 (t, J=5.7, 2H), 3.25 (t, J=5.4, 2H), 2.93 (d, J=ll.l, 2H), 2.67 (t, J=5.6, 2H), 1.98 (t, J=11.6, 2H)，1.63 (d, J=11.6, 2H)，1.28 (s，1H)，1.12 (d，J=9.1，2H)。 實例134
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇 根據實例37之步驟使用4·羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C20H23N3〇3計算質量 353.17，m/z 實驗值 354.4 [M+H]+， NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J=9.0, 2H), 6.99 (d, J=9.0, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.8, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.78 (d, J=11.2, 2H), 2.66 (t, J=5.8, 2H), 2.12 (t, J=10.3, 2H), 1.70 (d，J=9.1, 2H)，1.38 (d, J=9.9, 2H)。 1362383 實例135
1-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇 根據實例40之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (ESI): C20H22N2O4 計算質量 354.16，m/z 實驗值 355.2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (dd, J=6.2, 2.0, 1H), 7.50 (dd, J=6.1, 2.1, 1H), 7.42 (d, J=9.1, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.1, 2H), 4.91 (d, J=4.5, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.50-2.40 (m，5H), 1.68 (s, 4H)。 實例136
l-[2-(4-苯並畤唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例41之步驟使用4·苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.2 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 6H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.13 (t, J=5.5, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.66 (t, J=11.4, 2H), 2.13 (4t，J=12.8, 3.6, 2H)，1.72 (d, J=12.6, 2H)。 實例137
苯並哼唑_2_基曱基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶_4_羧酸醯胺 151 1362383 根據實例41之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸醯胺製備標題化合 物，MS (ESI): C22H25N303 計算質量 379.19，m/z 實驗值 380.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64-7.60 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.7, 2H), 6.92 (d, J=8.7, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.11 (t, J=5.6, 2H), 3.07 (d, J=12.0, 2H), 2.79 (t, J=5.6, 2H)，2.18-2.15 (m, 3H)，1.80-1.70 (m，4H)。 實例138
2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑醯胺 根據實例11步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吖庚因鹽酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C21H25N302計 算質量 351.19，m/z 實驗值 352.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 12.28 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.07 (d, J=9.1, 2H), 7.00 (d, J=9.1, 2H), 4.05 (t, J=6.0, 2H), 2.86 (t, J=6.0, 2H), 2.70 (t, J=5.1, 4H)，1.65-1.50 (m，8H)。 實例139 H N "
{3-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺 根據實例11步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用（2-氯-丙基)-二曱基-胺鹽酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C18H21N302 計算質量 311.16，m/z 實驗值 312.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13)： 7.32-7.23 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 6.89-6.83 (m, 2H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.51 (t, J=7.2, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.02-1.95 (m, 152 1362383 2H)。 實例140
2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑 根據實例21步驟A及B及實例35步驟B及C之步驟使用吡 咯啶製備標題化合物，1^3(丑31):(：191121川02計算質量323.16，111/2 實驗值 324.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.27 (br s，2H)， 7.15 (d, J=9.1, 4H), 6.81 (d, J=6.8, 2H), 4.16 (t, J=5.5, 2H), 3.05 (t, J=5.5, 2H)，2.86 (br s, 4H), 1.92 (br s，4H) ° 實例141
{2-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺 根據實例21步驟A及B及實例35步驟B及C之步驟使用二 乙胺製備標題化合物，MS(ESI):C19H23N302計算質量325.18, m/z 實驗值 326.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.29 (br s, 2H)， 7.18 (d, J=9.0, 2H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J=9.0, 2H), 4.03 (t, J=6.2, 2H), 2.78 (t, J=6.1, 2H), 2.55 (q, J=7.1, 4H), 0.98 (t, J=7.1, 6H)。 實例142
2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑 1362383 根據實例21步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用嗎 福咁製備標題化合物，1^(£31):(：191121]^303計算質量339.16，111/2； 實驗值 340.2 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.40-7.25 (in， 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J=9.0, 2H), 4.10 (t, J=5.7, 2H), 3.58 (t, J=4.5, 4H)，2.70 (t，J=5.7, 2H)，2.52-2.46 (m，4H)。 實例 143-202 及 204-229 沒有提供詳細製備說明之本文提到的本發明化合物，可以根據 類似於本文說明之方法經由從事此項技藝之一般技術及本文提供 的指引製備，例如，本文列出的編號143-202及204-229之苯並嗟 岭衍生物可根據本文說明的相關化合物之類似方法製備。 實例203
[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯氧基]_乙基}•六氫吡啶_4_羰基)· 甲基-胺基]-醋酸 根據實例20及實例丨8之步驟使用肌胺酸乙醋鹽酸鹽製備標題 化合物，MS (ESI): C^HnNsOsS 計算質量 469.56, m/z 實驗值 470.3 [M+H] , lH NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=8.02, 1H), 7.65 (d, J=8.02, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 6.92-6.98 (m, 2H), 4.34-4.44 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.45-3.54 (m, 3H), 3.35 (br s, 1H), 3.25 (br s, 1H)} 3.12 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.76 (br s, 2H), 1.92-2.08 (m, 4H) ° 實例 230-231 及 485 沒有提供詳細製備說明之本文提到的本發明化合物，可以根據 類似於本文說明之方法經由從事此項技藝之一般技術及本文提供 的指引製備，例如，本文列出的編號23〇 231及485之苯並咪唑衍 154 1362383 生物可根據本文說明的相關化合物之類似方法製備。 實例250 〇
1-[4-(苯並嗔咬-2-基氧基)-爷基]-六氫吼咬·4羧酸 A. 1-(4-苄1棊·毛基）-六氫吼啶-4-轉毯將苄氧基苄基氯(152 克，65_3毫莫耳）、異嘴咬酸乙醋（15毫升，97毫莫耳)及K2C〇3(i35 克，97.6毫莫耳)於CHAN (300毫升)之混合物在迴流下攪拌2〇小 時，使反應混合物冷卻至室溫並過濾，在減壓下將溶劑去除而得到 透明金色油，將此物質用iPrOH(100毫升）稀釋，並將混合物過遽， 將固體空氣乾燥後得到白色固體（19.7克，85%產量），TLC(Si〇^ 15%丙酮/CH2C12) : Rf=0.32, MS(ESI):C22H27N〇3 計算質量 353.2, m/z 實驗值 354.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44 (d， J=7.1, 2H), 7.39 (t, J=7.1, 2H), 7.33 (d, J=7.2, 1H), 7.18 (d, J=8.2, 2H), 6.94 (2H, J=8.6, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.04 (q, J=7.09, 2H), 2.72 (d, J=11.5, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.94 (t, J=11.6, 2H), 1.76 (d, J=10.2, 2H), 1.59-1.48 (m，2H)，1.17 (t，J=7.1，3H)。 B. 1-(4-羥基-苄基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯.胳1-(4-苄氧基-苄基)-六 氫吡啶-4-羧酸乙酯（10.0克，28.3毫莫耳）溶解在1:1乙醇/醋酸乙酯 (150毫升），在此溶液中加入在乙醇(5.0毫升）中的懸浮液之Pd/C (10 重量％，503毫克），將所得的懸浮液放在40psiH2之Parr氫化器 内並搖動過夜，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將過濾液在減 壓下濃縮後得到透明金色油，將此油在Si02 (90克；50%丙酮 /CH2C12)純化，得到白色固體(2.0克，27%產量），TLC(Si02，50% 丙酮/〇112(：12):11产0.32，厘8(£31):€151121]^〇3計算質量 263.2，111々 實驗值 264.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 9.25 (s，1H)， 155 1362383 7.05 (d, J=8.4j 2h), 6.68 (d, J=8.4, 2H), 4.04 (q, J=7.1, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.71 (d, 1=11.5, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.92 (t, J=11.6, 2H), 1.76 (d, J=l〇.2} 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.1, 3H) 〇 棊氧棊）-辛基1_六爵.吡啶-4-游酸在1(4· 羥基J卞基)-六氩吡啶-4-羧酸乙酯（508毫克，1_93亳莫耳)於cH3CN (15笔升）之攪拌溶液中加入Κπ〇3(564毫克，4丨毫莫耳）及2氯_ 苯並噻唑(〇·50毫升，4_0毫莫耳），將懸浮液加熱至80°C並攪拌過 仪，使反應混合物冷卻至室溫後經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓 下濃縮，將殘留物在Si〇2(l2克；〇·15%丙酮/(^2(：12)純化，得到 透明無色的稠狀油（717毫克，94。/。產量），TLC(Si02，15%丙酮 /CH2C12) : R产〇.5，MS (ESI): C22li24N2〇3S 計算質量州 2，m/z 實 驗值 397.3 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.92 (d，J=8.0, 1H), 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.1, 1H), 4.06 (q, J=7.1, 2H),3.49 (s, 2H), 2.76 (d, J=11.5, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.02 (t, J=11.6, 2H), 1.80 (d, J=l〇.2, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.1, 3H)。 么_1-|~4-(丰趁虞座基）_芊基1_六氲吡啶_4_羧酸在卜[4_(苯 並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4_羧酸乙酯（663毫克，〗7毫莫 耳）於25%iPrOH/H2〇(2〇毫升）之攪拌溶液中加入氫氧化鉀(2〇6毫 克’ 3.1毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌2〇小時將溶液用ιΜ HC1處理至pH5.5,將所得的溶液用1〇%ipr〇H/CHCl3(3x5〇毫升） 萃取，將合併的萃取液乾燥(MgSC>4)，過濾並在減壓下濃縮而得到 白色固體(561毫克’ 91%產量），ms(esi):c；2()H22N2〇3^算質量 368.1，m/z 實驗值 369.3 [M+H]+，iNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.92 (d，J=7.6, 1H)，7.69 (d，J=7.6, 1H)，7.48-7.34 (m，5H)，7.33 (t， J-7.1，1H)，3_49 (s，2H)，2.76 (d，J=11.4, 2H)，2.22-2.11 (m，1H)，2.02 (t，J=11.2’ 2H)’ 1.80 (d，J==13 2, 2H)，i 62 1 48 (m，2H)，i i8 (t，j=7丄 156 1362383
3H) » 實例251
MH4/苯並噻唑·2·基氧基)·苄基]_六氫吡啶_4基}吡咯啶·2•酮 Α. 4_(丰並噻唑·2:基氧基)_苯甲醛.在4-羥基笨曱醛。克，8 2毫莫 耳）及2-氣-苯並噻唑(2.〇3毫升，164毫莫耳)於CH3Cn(i〇〇毫升） 。之混合物中加入CS2C〇3(5.5克，17.2毫莫耳），將反應混合物在6〇 C攪拌24小時，使所得的混合物冷卻至室溫經由石夕藻土過據並籲 在減壓下濃縮，得到粗產物之橙色油將此油用己烧/CH2C12(1〇〇 毫升)碾製，將溶劑層傾析並在減壓下濃縮後得到橙色油將其在 Si〇2 (120克；〇-5〇〇/0醋酸乙酯/己烷）進一步純化，得到白色固體（853 毫克，41%產量），4 NMR (400 MHz, CDC13): 10.1 (s，1H), 7.97-7.78 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.36-7.30 (m，1H)。 1-丨4·(本並壤峻-2-基氳基）-苦基l-六窟.p比咬-4·基丨-P比洛咬·2_ II.將4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯甲醛(500毫克，19毫莫耳）、卜 φ 六氫批咬-4-基-η比洛咬-2-酮鹽酸鹽(440毫克，2.2毫莫耳）、Et3N (300 微升，2.2毫莫耳)及分子篩（5〇〇毫克，粉碎，4A)於C1CH2CH2C1 (10 毫升）之混合物在室溫攪拌1小時，在所得的混合物中加入 NaBH(OAc)3 (800毫克，3.92毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小 時，經由矽藻土過濾，用CH2C12(50毫升）清洗，在減壓下濃縮後 得到粗產物之黃色油，將粗產物在Si02 (40克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化，得到無色油，其放置後結晶（287毫克，36%產量），MS (ESI): C23H25N302S 計算質量 407.5, m/z 實驗值 408.3 [M+H]+，A NMR (400 MHz, CDC13): 7.76 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.30 157 4 41362383 (m，3H)，7.35-7.27 (m，3H)，4.46-3.98 (m，1Η)，3.71 (s，2H)，3.36 (t， J=6.9, 2H), 2.97 (d, J=11.7, 2H), 2.40 (t, J=8.1, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.8M.62 (m, 4H) » 實例252
2-(2-氟-4-六氫吡啶-l-基甲基-苯氧基)_苯並噻唑 經基-苯基）·六氫g比咬-1-基-甲酮.將3-氟-4-經基苯甲酸 | (5·〇克，32毫莫耳）、六氫吡啶(5毫升，51毫莫耳)及EDCI(9.3克， 49毫莫耳)於ch2C12 (100毫升）之溶液在室溫攪拌20小時，將反應 混合物添加至CHzClz (200毫升）並用1MHC1 (2x100毫升）清洗， 將有機層合併，乾燥(MgS04)，並在減壓下濃縮而得到透明金色油， 將此油在SiO2(120克；0-10%丙酮/CH2C12)純化，得到白色固體(2.4 克，34%產量），TLC(Si02, 15%丙酮/CH2Cl2): Rf=0.35，MS(ESI): C12H14FN〇2計算質量 223_l，m/z 實驗值 224.3 [M+H]VHNMR(400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 7.18 (d, J=11.6, 1H), 7.00 (d, J=8.3, 1H), 6.98 (t，J=8.5, 1H)，3.42 (br s, 4H)，1.65-1.45 (m, 6H)。 籲 B. 2-氟-4-六氫吡啶-ΐ·基甲基-酚.將氫化鋁鋰（1.9克，50毫莫耳） 在THF (40毫升）之溶液在5°C攪拌，在混合物中加入在THF(10毫 升）之(3·氟-4-羥基-苯基)-六氫吡啶-1-基-甲酮(2.3克，10.4毫莫耳） 歷經15分鐘並將混合物加熱至60°C，經20小時後，使混合物冷 卻至5°C並加入飽和的NH4C1(200毫升)及CH2C12 (200毫升），將 有機層分離，乾燥(MgS04)，在減壓下濃縮後得到白色固體(812毫 克，37%產量），TLC(Si02，丙酮）：Rf=0.22，MS(ESI):C12H16FNO 計算質量 209.1，m/z 實驗值 210.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-de)： 6.58 (d, J=13.4, 1H), 6.48 (d, J=8.2, 1H), 6.40 (t, J=9.9, 158 1362383 1H)，3.14 (s，2H)，2.24 (br s，4H)，1.54-1.30 (m，6H)。 C· 2-(2-氣-4-六氮咐咬-1-基甲基-笨氣基）-策祐禮地在2-氣-4-六 氫吡啶-1-基曱基-酚（152毫克，0.73毫莫耳)於CH3CN (1〇毫升）之 攪拌溶液令加入K2C03 (201毫克，1.5毫莫耳）及2-氯-苯並噻唑 (0.14毫升，1.1毫莫耳），將懸浮液加熱至肋它並授拌過夜，使反 應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓下濃縮， 將殘留物在Si02(12克；0-50%丙酮/CH2C12)純化，得到透明金色 油（142 毫克，57%產量），TLC(Si02, 0-50%丙酮/CH2Cl2):Rf=〇.44, MS (ESI): C19H19FN2OS 計算質量 342.1，m/z 實驗值 343.3 [M+H]+, JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=7.5, 1H), 7.56 (t, J=8.2, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.44 (d, J=15.4, 1H), 3.48 (s，2H)，2.36 (s, 4H)，1.63-1.37 (m，6H)。 實例253 Η
N-{l-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基-乙醯 胺 厶二{1.:[4-(苯並噻唑-2-基氣基)-芊基1-六氤吡啶-4-某胺基甲酸第 三·丁酉旨.將4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(實例251，步驟A，500 毫克，1.9毫莫耳）、六氫吡啶_4_基-胺基曱酸第三丁酯（785毫克， 3.9毫莫耳)及分子篩（500毫克，粉碎，4人)於ciCH2CH2Cl(10毫升) 之混合物在室溫攪拌40分鐘，在所得的反應混合物中逐份加入 NaBH(OAc)3歷經Μ小時(4x207毫克，3.9毫莫耳），將所得的混 合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過濾並用CH2C12 (50毫升） 清洗，將過濾液用飽和的NaHC03水溶液（1x25毫升）清洗，乾燥 (Na2SO〇並在減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油，將粗產物在 159 1362383
Si〇2 (40 克；0-5% 2M NH3 於 CH3OH/CH2Cl2)純化，得到白色泡沫 (5〇4 毫克，59%產量），MS (ESI): C24H29N303S 計算質量 439.6，m/z 實驗值 440.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d，J=8.0, !«), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.44 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), L96-1.88 (m, 2H), 1.45 (s，9H), 1.48-1.38 (m，2H)。 (苯並噻唑-2-基氧基）-苄基1-六氤吡啶-4-某脸_在{1-[4-(苯 並嗔唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基曱酸第三丁酯（200毫 克，0.45毫莫耳)於CH2C12(2毫升)在〇。(：之溶液中逐滴加入在二呤 烧中的4NHC1(1.8毫升，7.2毫莫耳），將所得的反應混合物在室 溫攪拌2小時，經由過濾分離所要的產物並用Et2〇 (5〇毫升）清洗， 得到白色粉末(187毫克，100%產量），MS(ESI):C19H2iN3OS計算 質量 339.5，m/z 實驗值 340.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.68-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H)，1.92-1.80 (m，2H)。 匕一11_酸{1-「4-(苯並嗔吐二2-基氧基)-苄基1_六氤吡嗦_4·其眩其甲硫 基在{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基苄基]_六氫吡啶_4·基胺二 鹽酸鹽（413毫克，1.0毫莫耳)於CH2C12(2〇毫升)在室溫之溶液中 加入TEA (0.70毫升，5.0毫莫耳)及乙醯氧基乙醯氣(〇16毫升，j 5 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將反應混合物溶解在 CH2C12(100毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液（1χ25毫升）清洗乾 燥(NaJO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在 si〇2 (4〇克；（mo% ch3oh/ch2ci2)純化，得到白色固體(41〇毫克 93%產量），MS (ESI): 計算質量439 2，—實驗值44(m [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=7.8, 1H), 7.65 (d 1362383 J-8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.11 (d, J=8.3, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.83 (d, J=11.9, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (t, 1=11.9, 2H), 1.93 (d, J=12.1, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H)。 {l -μ-(苯推_岭暮氧^^基]•六氤吡咜·4_篡n鞀其-Λ Μ.在醋酸苯並噻唑-2-基氧基苄基]-六氫吡啶_4_基胺基 甲醯基}-甲醋(368毫克，0.84毫莫耳)於THF (3〇毫升）、CH3〇H (1〇 毫升）及H2〇(i〇毫升）之溶液中加入氫氧化鋰(8〇 2毫克，3 34毫莫 耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將混合物用 升x3)萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固 體，將粗產物在Si〇2(40克；〇-i〇%CH3〇H/CH2Cl2)純化得到白 色固體(297毫克，82%產量），MS(ESI):C21H23N303S計算質量 397.2，m/z 實驗值 398.3 [M+H]+, iHNMRMOOMHz’CDCh): 7.72 (d, J=7.8, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 3H)} 6.83 (d, J=8.1, 1H), 5.33 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.4, 2H), 2.14 (t, J=10.9, 2H), 1.92 (d, J=12.6, 2H), 1.56-1.43 (m，2H)。 實例254
笨並噻唑_2-基氧基)_苄基]_環丙基_胺基卜乙基)·4_羥基_ 吡略啶-2-酮 & 1~4-(苯並嗔。坐_2-棊氧蓋)-♦基1·環丙某_胺蔣4-(苯並噻唑-2-基 氧基)-苯甲醛(5.0克，19.6毫莫耳）、環丙胺(3.35克，58.7毫莫耳) 於CICHzCHzCl (80毫升）之混合物在室溫攪拌4〇分鐘在所得的 反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1·5小時(4x2.1克，39.29 161 1362383 毫莫耳）’將所得的混合物在室溫攪拌24小時經由矽藻土過濾並》 用CH2Cl2 (500毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC03水溶液 ( 毫升洗，乾無(Na2S〇4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之 淡黃色油’將粗產物在&〇2(33〇克；〇_5%c；H3〇H/CH2Cl2)純化， 得到白色固體(3.95克，68%產量），1^(£31):0：1711161^2〇3計算質 量 296.1，m/z 實驗值 297 3 [m+h]+，iHNmr(400 mHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7.63 (d，J=8.1，1H)，7.40-7.33 (m，3H)，7.32-7.27 (m， 2H), 7.24 (t, J=8.1, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H)，0.48-0.35 (m，4H)。 g. (2-{『4·(苯並喧吨_2-其氧基芊某環丙某_胺某丨·乙基v胺某甲 · _酸第三丁酉旨.在[4·(苯並噻唑_2_基氧基)·苄基]環丙基-胺(2.96克， 10毫莫耳）於CH3CN(40毫升)在室溫之溶液中加入ν,Ν-二異丙基 乙基胺(3.48毫升，20毫莫耳)及(2·溴-乙基)·胺基甲酸第三丁酯（3.36 克，15毫莫耳），將所得的混合物在6〇°C攪拌過夜，使混合物冷卻 並溶解在CHzClzGOO毫升），用飽和的NaHC03水溶液（1x25毫升） 及H2〇(2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮，得到粗產 物之淡黃色固體，將粗產物在Si〇2 (120克；0-50%醋酸乙酯/己烷） 純化，得到白色固體(3.44克，78%產量），1^(£31):(：241129〜033 φ 計算質量 439.2，m/z 實驗值 440.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.22 (m, 6H), 4.75 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.25 (dd, J=5.8, 6.1, 2H), 2.65 (t, J=6.3, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H)。 C. 笨並噻唑-2-篡氣某V茶某1-N1-環丙某-Λ-1 > -眩夺 (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}_乙基)_胺基甲酸 第三丁酯於CH2C12 (16毫升）在0°C之溶液中逐滴加入在二畤烧中 的三氟醋酸(4毫升），將所得的反應混合物在室溫攪拌2小時並在 162 1362383 減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油將此油溶解在ch2Ci2(100 毫升）’用飽和的NaHC〇3水溶液（lx25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下濃缩得到產物之透明油，MS (ESI): C19H21N3OS計算質 量 339.1，m/z 實驗值 340.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.61 (d, J=8.1, 1H), 7.37-7.18 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 2.76 (t, J=6.3, 2H), 2.60 (t, J=6.3, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H)，0.51-0,45 (m，2H)，0.42-0.37 (m，2H)。
j峰咬-2-酮..在Nl-[4-(苯並噻唑·2·基氧基)_苄基]_N1•環丙基_乙 -1，2-一胺（1.5克，4.4毫莫耳）於CHaCN (18毫升)在室溫之溶液中 加入N，N-二異丙基乙基胺（1.15毫升，6 63毫莫耳）及4_⑻漠_3_ 羥基-丁酸乙酯（1.11克，5.3毫莫耳），將所得的混合物在6〇<t加熱 過夜，使混合物冷卻並溶解在CH2C12(100毫升），用飽和的NaHC〇3 水溶液（1x10毫升)及HzO (2x10毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓 下漢縮得到產物之淡棕色油，將粗產物經由逆相jjpLc (〇_99%. 0.05%TFA於H20/CH3CN)而得到透明油（435毫克，18.3%產量）， MS (ESI): C23H25N3〇3S 計异質量 423.2，m/z 實驗值 424.3 [M+H]+， NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64 (d，J=8.1，1H)，7.58-7.54 (m，2H)，φ 7.49 (d, J=8.1, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J=7.6, 1H), 7.16 (t, J=7.6} 1H), 4.48 (dd, J=8.8} 12.9, 2H), 4.32 (t, J=5.8, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.38 (t} j=6.3, 2H), 3.24 (t, J=10.9, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J=6.3, 11.1, 1H), 2.15 (d, J=17.2, 1H), 0.79 (d, J=6.6, 4H)。 實例255
1362383 Ν-{1-[4·(笨並噻唑·2_基氧基)_竿基]-六氫吡啶_4_基卜N_曱基-曱磺 . 醯胺 丄{1-丨4-(苯並嗔峻-2-基氧基芊基1_六氤吡晗_4_基}_甲基·胺基甲 莖第三丁酯.將4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(4.4克，17.2毫莫 耳）、甲基·六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（4.06克，18.9毫莫耳） 於ClCI^CHzCl (172毫升）之混合物在室溫攪拌40分鐘，在所得的 反應混合物中逐份加入犯311(0八(：)3歷經1.5小時(4\1.82克，34.4 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過濾並 用CH2C12 (300毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC03水溶液（1x50 毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油， 將粗產物在Si〇2 (330克；0-100%醋酸乙酯/己烷)純化，得到淡黃 色泡沫(3.75 克，48%產量），MS (ESI): C25H3iN303S 計算質量 453.2， m/z 實驗值 454.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d，J=8.1， 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.13-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (d, J=11.6, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.08 (t, J=11.6, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。 笨並噻嗤-2-基氣基芊某]_六氤吡啶·4_某丨_甲篡_胳.在 · (苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4_基}•曱基·胺基曱酸 第三丁酯（3.7克，8.2毫莫耳)於CH2C12(4.1毫升)在〇°C之溶液中逐 滴加入在二呤院之4NHC1 (8.2毫升，32.6毫莫耳），將所得的混合 物在室溫攪拌2小時，經由過濾分離所要的產物並用Et2〇(15〇毫 升）清洗而得到白色粉末(3.38克，97%產量），MS (ESI): C20H23N3OS 計算質量 353.2，111/2實驗值 354.4|>1+11]+，11^]\^(400 14112， CDC13): 8.92 (br s, 1H), 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2-63 (s, 3H)，2.08-1.98 (m，4H)，1.84-1.71 (m，2H)。 164 1362383 1~N- { 1 -丨4·(苯並嗔棊)·苄基1-六氫吡嗦_4-其甲並_ f 在{1-[4-(苯並噻啥_2_基氧基)_午基]•六氣吼咬_4基卜甲基_ 胺二鹽酸鹽（354毫克，1.0毫莫耳）於〇^2(：12(2〇毫升)在室溫之溶 液中加入ΤΕΑ(0·70毫升，5.0毫莫耳）及甲續醯氣(〇12毫升，15 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜將混合物溶解在CHAU (1〇〇毫升）’用飽和的NaHC〇3水溶液（1X25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下濃縮得到產物之淡黃色固體，將粗產物在si〇2(4〇克； 0-10% CHaOH/ci^ci2)純化，得到白色固體(378毫克，88%產量）， MS (ESI): C2iH25N303S2 計算質量 431.1，m/z 實驗值 432.4 [M+H]+， H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.35 (m，3H)，7.33-7.23 (m，3H), 3.80-3.70 (m，1H), 3.50 (s，2H), 2.96 (d, J=11.6, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (t, J=11.6, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H)，1.70-1.60 (m，2H)。 實例256
2-{4-[4-(lH-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-棊曱基]-苯氧基}•苯並噻唑 將4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(實例251步驟A, 620毫克， 2.4毫莫耳）、4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶鹽酸鹽（565毫克，3.0毫莫 耳）及Et3N(0.43毫升，3.1毫莫耳)於30%THF/CH2C12(35毫升）之 溶液在室溫攪拌30分鐘，在所得的混合物中加入NaBH(OAc)3 (787 毫克，3.7毫莫耳），經20小時後將反應混合物添加至10% iPrOH/H2O(50毫升），將有機層分離並乾燥(MgS04)，在減壓下將 溶劑去除後得到透明黃色黏稠油，將此物質用乙醇（10毫升)稀釋， 加熱至80°C並趁熱過濾，在過濾液中加入Et2O(10毫升)並將燒瓶 在冰上冷卻，固體形成並得到白色固體(48毫克，5%產量），MS (ESI): 165 1362383
C20H20N6OS 計算質量 392.1，m/z 實驗值 4393.45 [M+H]+, iNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, j=7.9, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 7.33 (t, 7.9, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.91 (d, J=10.8, 2H)，2.22 (t，J=9.8, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。 實例257 ο
1-{4·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啡_丨·基卜2_羥基_乙酮 A. 4-『4_(苯並噻唑-2-基氧基芊基1-六氤吡呻藉酸第三丁酷將 4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(2.5克，9.8毫萬耳）、六氫吡啩q· 羧酸第三丁酯_2_酮（3·7克，19.6毫莫耳)及分子篩（2 5克，粉碎， 4人)於C1CH2CH2C1(25毫升)之混合物在室溫攪拌4〇分鐘在所得 的反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1,5小時(4x504毫克， 19.6毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時經由矽藻土過 濾並用CH2C12(200毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC〇3水溶液 (1x50毫升）清洗，乾燥(NhSQ4)並在減壓下濃縮得到粗產物之淡 黃色半固體，將粗產物在Si〇2 (120克；0-100%丙酮/ch2C12)純化， 得到灰色固體(1.72克，42%產量），MS(ESI):C23H27N303S計算質 量 425.5，m/z 實驗值 426.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d, J=8.2, 1H), 7.67 (d, J=8.2, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.4-7.25 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (br t, J=4.9, 4H), 2.41 (br t, J=4.5, 4H), 1.46 (s, 9H)。 Β· 2·(4 ’、氣比啡基_笨氧基)_笨並唆崎在4-[4-(苯並嗔°坐 -2-基氧基)-下基]-六氫吡畊丨·羧酸第三丁酯7克，4 〇毫莫耳)於 CH2Cl2(2〇毫升)在代之溶液中逐滴加入在二姐之4nhci(5毫 升’ 20毫莫耳）’將所得的混合物在室溫攪拌2小時，在減壓下濃 1362383
缩後得到粗產物之白色固體，將粗產物用Et2〇(50毫升)碾製，經 由過濾分離後得到所要的產物之白色粉末（1.37克，87%產量），MS (ESI): C丨sHwNsOS 計算質量 325.4，m/z 實驗值 326.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (d, J=8.〇, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.2, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.35-7.31 (m，1H), 4.45 (s，2H), 3.62 (br s, 8H)。 L丄:{4-丨4-(苯並噻唑-2-基氳某）-芊某六氫吡畊小基丨_2_錄基_广 Μ_·在乙醇酸(47毫克，0.62毫莫耳)及ΗΟΒΤ (1.25毫升，0.62毫莫 耳，0.5 Μ於DMF)於（¾¾ (25毫升）之混合物中加入2-(4-六氫吡 0井-1-基甲基-苯氧基)-苯並嗔u坐（15〇毫克，〇 42毫莫耳)及Edci (150 毫克，0.79毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時用cH2Cl2 (50毫升)稀釋，用飽和的NaHC〇3水溶液（1x20毫升)清洗，將有機 層乾燥(NajO4)並在減壓下濃縮，得到產物之淡黃色油，將粗產物 在 Si02 (40 克；0-3% 2M NH3 於 CH30H/CH2C12)純化，得到白色泡 沫(93 毫克，59%產量），]^(£81):〇20112丨]^〇33計算質量 383.5， m/z 實驗值 384.4 [M+H]+,丨11 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H)，7.68 (d，J=8.0, 1H)，7.45-7.25 (m，6H)，4.16 (d，J=4.1，2H)， 3.71-3.68 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.53-2.44 (m，4H)。 實例258
ο II
N-{1-[4-(笨並噻唑_2_基氧基)_苄基]六氫吡啶_4_基甲基卜甲磺醯胺 坐-2-基氣某V芊基六氪吡咹-4·萁甲某f 盤1^X11.將4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯曱醛（ΐ·〇克，3.9毫莫耳）、 六氫吡啶-4-基甲基-胺基甲酸第三丁酯（1.3克，5.9毫莫耳)及分子 167 1362383 篩（1.0克，粉碎，4λ)於C1CH2CH2C1 (15毫升）之混合物在室溫攪拌 40分鐘，在所得的反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1.5小 時(4x412毫克，7.8毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時，經由 碎藻土過遽並用CH2Cl2( 100毫升）清洗，將過遽液用飽和的 NaHC03水溶液（1x50毫升）清洗，乾燥（Na2S〇4)並在減壓下濃縮， 得到粗產物之黃色半固體，將粗產物在SiO2(40克；0-100%丙酮 /CHzCl2)純化，得到白色泡沫(890毫克，50%產量），MS (ESI): C25H3iN303S 計算質量 453.6, m/z 實驗值 454.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.59 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.97 (t, J=11.4, 2H), 1.68 (d, J=11.4, 2H), 1.44 (s，9H)，1.22-1.33 (m，2H)。 巨^C-{1·丨4·(苯並噻唑-2-基氣某V芊某1·六氤吡啶-4-某丨-甲胗.在 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶_4_基甲基}•胺基甲酸第 三丁酯（866毫克，1.9毫莫耳)於CH2C12(50毫升)在〇°C之溶液中逐 滴加入在二噚烷之4NHC1(2.4毫升，9.5毫莫耳），將所得的混合 物在室溫攪拌24小時，在減壓下濃縮後得到粗產物之白色固體， 將粗產物用Et2〇(50毫升)碾製，經由過濾分離後得到所要的產物 之白色粉末(813毫克，1〇〇%產量），MS(ESI):C2〇H23N3OS計算質 直 353.5，m/z 實驗值 354.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.80 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (d, J=8.6} 2H), 7.60 (d, J=8.0, 1H), 7.51 (d, J=8.6, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.78 (br d, J=12.7, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.89 (d, J=6.6, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 2H)。 1Ν-Π-丨4-(苯並噻唑-2·其氳某V芊某1-六氫吡咭_4•其甲某^甲碏 連基_.在C-{l-[4-(笨並噻唑_2_基氧基)_苄基]_六氫吡啶_4_基}_曱胺 (150毫克，0.39毫莫耳)於ch2C12 (5毫升)之混合物中加入Et3N (400 168 微升’ 2.86毫莫耳），將所得的混合物冷卻至〇°C並經由注射針加入 H3S〇2Cl(41微升，0.52毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時， 用ci^ci2 (ίο毫升)稀釋用飽和的NaHC〇3水溶液（ΐχ5毫升)清洗， 將有機層乾燥(NazSO4)並在減壓下濃縮，得到產物之白色固體，將 報產物在 Si02(l〇 克；〇_3%2MnH3於 CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到 f色固體（112毫克，67%產量），ms(esi):C2iH25N3〇3S2計算質量 4316，m/z 實驗值 432.4 [M+H]+，iNMRGOOMHz’CDCh): 7.74 (d，J=8.0, 1H)，7.67 (d，J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.33-7.25 (m， 3H), 4.25 (br t, J=6.6, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.04 (d, J=6.6, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 1.98 (t, J=ll.7j 2H), 1.74 (br d, 1=12.7, 2H), ^60-1.48 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H) ° 實例259
{l-[4-(本並嚷”坐_2-基氧基)-辛基]-六氫吡咬_4_基等唾咬·2·酮 么0^_氫吼咬-4-茱-呤《Φ喷-2-酮鹽酸鹽.在1-苄基-4·六氫吡啶酮 U0.3克，54毫莫耳)及乙醇胺（13.2毫升，218毫莫耳)於ch3〇h (2〇 亳升）之溶液中加入氰基硼氫化鈉（丨〇.2克，163毫莫耳)及三氟甲磺 酸(5毫升）並將反應在23 C授掉3天，使混合物冷卻至並緩慢 加入12NHC1直到停止釋出氣體並將所得的混合物再攪拌3小時， 將混合物過濾並將過濾液在減壓下濃縮，將粗由再度溶解在h2〇 (50毫升），經由加入lONNaOH將溶液鹼話，將混合物用ch2C12 (8x70毫升）萃取，將合併的chw〗2萃取液乾燥並在減壓下濃縮， 得到粗產物（12.0克，95%)，在2-(1-苄基-六氫吡啶基胺基)_乙醇 (3.6克，15.3毫莫耳)於CICHzCHbCie毫升)之溶液中加入幾基二 咪啥(CDI)(2.6克，16毫莫耳)並將混合物在23°C攪拌30分鐘，將 169 1362383 混合物用0¾¾ (100毫升)稀釋，用h2〇 (1x50毫升)及飽和的 NaHC〇3水溶液（1x50毫升）清洗，乾燥並在減壓下濃縮得到2 85 克(65%)之3-(1-+基-六氫比咬·4·基)·η号唾咬_2·網，在3-(1-辛基_ 六氫吡啶-4-基)-4唑啶-2-酮(2.3克，8.8毫莫耳)於C1CH2CH2C1 (40 毫升)之溶液中加入α-氯乙基乙醯氯（1.5克，10.6毫莫耳)並將混合 物在100°C加熱90分鐘，使混合物冷卻至23°C並在減壓下濃縮， 將粗殘留物溶解在CHsOH並在迴流下加熱丨小時，將混合物冷卻 至〇 C並在減壓下濃縮，得到標題化合物（1 89克，99%)，MS (ESI): C8H14N202 計算質量 170.1，m/z 實驗值 171.2 [M+HjVHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (br s, 2H), 4.27 (dd, J=9.1, 7.8, 2H), 3.80 (tt, J=11.8S 4.2, 1H), 3.49 (dd, J=8.0, 6.6, 1H), 3.30 (br d, J=12.7, 2H), 2.97 (dt, J=12.6, 2.3, 2H), 1.90 (ddd, J=16.6, 13.0, 4.1, 2H), 1.86-1.75 (m，2H)。 β·丨4-(丰並嗜峻_2_基氣基）_笨基i_甲醇.在4·經基辛醇（12克，.97 毫莫耳）於含KzCO3 (22克，159毫莫耳）之CH^CN (200毫升）之溶 液中加入2-氣苯並噻唑(22克，130毫莫耳)並將混合物在迴流下加 熱72小時，將混合物冷卻至室溫，過濾，在減壓下濃縮後得到粗 產物之金色油，將粗油在si〇2(3〇〇克；5%丙酮/CHzCl2)純化，得 到透明無色油（15克，60%產量），MS(ESI):Ci4HiiN〇2S計算質量 257.1，m/z 實驗值 258 3 lH NMR (4〇〇 MHz，dms〇 ^): 7-92 (d, J=7.4, 1H), 7.69 (d, J=8.0, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.32 (t, J=7.5, 1H), 5.32 (t, J=5.7, 1H), 4.55 (d, J=5.7, 2H) 〇 氧基)-笨並岐.在「44笑光啐一芒氡^ 基]_甲醇（11克，43毫莫耳)於含三乙胺(9毫升，65毫莫耳)之CH2Cl2 (1〇〇毫升）在5t之溶液中逐滴加入亞硫醯氣(4毫升，55毫莫耳） 歷經15分鐘，將冰浴移開並使混合物溫熱至室溫並攪拌以小時， 將混合物再用飽和的κβ〇3(1〇〇毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)，並在 170 1362383 減壓下濃縮後得到黑色油，將粗油在SiO2(300克；100%CH2C12) 純化，得到透明橙色油（10克，84%產量），MS(ESI):C14H1()C1N0S 计算質量 275·〇，m/z 實驗值 276 2 [m+h]+，ihnmr(4〇〇MHz， DMSO-d6): 7.95 (d, J=7.3, 1H), 7.70 (d, J=7.6, 1H), 7.59 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.6, 2H), 7.37 (t, J=7.4, 1H), 7.33 (t, J=7.5, 1H), 4.84 (s，2H) 〇 Ρ·3_-Π_μ-(笔盖^_唾-2-基氧基）_苄某]六氤吡啶_4某哈丄 里.在2-(4-氯甲基_苯氧基)_笨並噻唑(67〇毫克，24毫莫耳)於含 K2f〇3 (544毫克，3 9毫莫耳)之ch3cn(i5毫升)之混合物中加入 3-六氫吡啶-4-基_4唑啶_2_酮鹽酸鹽（355毫克，17毫莫耳)並將混 σ物在60C加熱24小時，使混合物冷卻過濾並在減壓下濃縮， 得到粗產物之金色油，將粗油在Si〇2(12克；丙嗣)純化得到白 色固體(59i毫克，科％產量），MS(ESI):C；22H满〇3S計算質量 409.2, m/z 410.3 [M+H]+, ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.7, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.0, 1H), 4.25 (t, 1=7.7, 2H), 3.60-3.42 (m, 5H), 2.85 (d, J=11.5, 2H), 2.04 (t, 1=11.4, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H) 〇 ’ 實例260
MH4j苯並嗔唾-2-基氧基)-午基]-六氩吼咬_4.基}_嗎福琳_3•嗣 m皱咬·4_棊-嗎揭咐-3,..在1-苄基-4-六氫吡咬酮（1〇·3克 54毫莫耳）及乙醇胺（13.2毫升，218毫莫耳)於CH3〇h(2〇毫升）之 溶液中加入氰基硼氫化鈉（10.2克，163毫莫耳)及三氟甲磺酸(5毫 升）並將反應混合物在23°C攪拌3天，使混合物冷卻至〇t並緩慢 加入12NHC1直到停止釋出氣體並將所得的混合物再攪拌3小時又 171 1362383 將混合物過濾並將過濾液在減壓下濃縮，將粗由再度溶解在H2〇 (50毫升），經由加入lONNaOH將溶液鹼話，將混合物用CH2Cl2 (8x70毫升）萃取，將合併的CH2C12萃取液乾燥並在減壓下濃縮， 得到12.0克（95%產量）粗產物，在2-(1-+基-六氬b比咬·4-基胺基)_ 乙醇(2.13克，9.1毫莫耳)於乙醇（11毫升)及η20 (5毫升)之〇。(：溶 液中同時加入氣乙醯氯（1.8毫升，22.7毫莫耳）及35%NaOH水溶 液並將混合物在低於20°C攪拌3小時，將反應用H2O(20毫升）稀 釋並用醋酸乙酯（2x50毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水清洗，乾 燥，濃縮後得到1.83克（66%產量）之4-(1-苄基-六氩吡啶-4-基)_嗎 福咐-3-酮，在3-(1-苄基-六氫吡咬-4-基)·嗎福琳-3-酮（1.1克，3.9 毫莫耳）於C1CH2CH2C1 (20毫升）之溶液中加入α -氯乙基乙醯氣 (660毫克，4.6毫莫耳）並將反應混合物在i〇〇°c加熱16小時，使 混合物冷卻至23°C並在減壓下濃縮，將所得的粗物質在Si02(12 克；0-10%2MNH3 於 CH30H/CH2C12)純化，得到 282 毫克(53%產 量）之4-六氫吡啶-4-基-嗎福咁-3-酮，MS (ESI): C8H14N202計算質 量 184.1，m/z 實驗值 185.4 [M+H]+，屯 NMR (400 MHz，CDC13): 3.72 (s, 2H), 2.94 (t, J=6.6, 2Ή), 2.55 (t, J=3.6, 2H), 2.46 (tt, J=10.3, 3.7, 1H), 1.92 (dd, J=12.3, 2.3, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 4H)。 P. 4-{1·[4-(笨並嗟唾-2-基氣基)-午某六氣p比咬_4_基丨·嗎福咐_3-里.根據實例259步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 423.16，m/z 實驗值 424.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13)： 7.77 (dd, J=8.1, 0.6, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 4.57 (tt, J=12.1, 4.2, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (t, J=4.9, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (t, J=5.1, 2H), 3.01 (br d, J=11.6, 2H), 2.18 (ddd, J=11.7, 11.7, 2.2, 2H), 1.79 (dddd, J=12.1, 12.1，12.0, 3.8, 2H)，1.72-1.65 (m，2H)。 172 1362383 實例261
OH
•基氧基)·笨氧基]乙基}•六氫吼咬-4- (R) 1-(1-{2-[4_(苯並噻唑 _2 基）-4-羥基-吡咯啶銅 爷基六氫叫A · 13.1毫莫耳）於Ch3CN(12毫升 土 土胺（2.3毫升， rn 4古“立# 〜心合液中加入(RM-漠-3-經基丁酸 將反應混合物在65t加熱48小時，將混 並㈣酸“(7〇毫升)稀釋，用H2〇(2G亳升)清洗，將有 機層乾紐並在減壓下濃縮，將粗殘留物在sio2(12克；05%2MNH3 於CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到346毫克(25%產量）之1-(1苄基六氫 吼咬-4-基)_4_經基·吼㈣_2_鲷，在叩-辛基·六氣対·4_ϋ羥 基·吼洛咬-2-酮(346毫克，1.3毫莫耳)於乙醇(7毫升)之溶液中加入
Pd(〇H)2 (60毫克）並在Pair裝置中將混合物充填氫氣至5〇 psi並搖 動5天，將混合物經由矽藻土過濾，濃縮後得到28〇毫克(91%產量） 之標化合物，其不再純化而甩在下一個步驟，MS (ESI)· 計算質量 184.1，m/z 實驗值 185.2 [M+HJ+。 1-(1-(2-『4-(茉並唼唑-2-基氣某V笑氳某mu·六急毗咜_4_ 基）-4-鞀篡-吡咯啶-2-酮.根據實例24使用4-羥基-1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮醋酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計 算質量 453.2，m/z 實驗值 454.5 [M+H]VHNMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.42 (dt, J=8.5, 1-3, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.62 (dd, J=10.7, 5.6, 1H), 3.34 (dd, J=10.7, 2.2, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.87 (t, J=5.7, 2H), 2.75 (dd, J=17.2, 6.6, 1H), 173 1362383 2.44 (dd，J=17.2, 2.6, 2H)，2.34-2.24 (m，2H)，1.90-1.68 (m，3H)。 實例262
2-(4-{2-[4-(111-四吐-5-基)-六氫|1比咬-1-基]-乙基}-笨氧基)_笨並嗔 心丄4-(茉並喧唑-2-某氣基）-笈某1-乙醛.將（4-羥基-苯基)-醋酸甲酯 (11.2克，62毫莫耳)及2-氣苯並噻唑(9.5毫升，56毫莫耳)於ch3CN 之溶液中加入微細粉末狀的CS2C〇3 (27克，84毫莫耳)並將所得的 現合物在4(TC攪拌17小時及在60°C攪拌2小時，將反應混合物經 由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮，將粗固體溶解在醋酸乙 酯（350亳升)並用1〇% NaOH (3x30毫升）、〇.5 Μ檸檬酸(lx3〇毫升）、 餚和的NaHCOs水溶液（1x30毫升)及鹽水（lx30毫升）清洗然後經 由NhSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到16克(95%產量、)之 [M苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•醋酸甲g|之白 仏基氧基)·笨基]韻甲輯(,4克，18毫莫耳)在8丄= 2之紐中逐滴加人二異丁基氫化财W中的應溶液We 入甲莫耳），使反應緩慢溫熱至_68t歷時3G分鐘並經由加 im60毫升)稀釋並激烈授拌3g分鐘，將有機層紙 用飽和的NaHC〇3水溶液清洗，經由 下濃脍Μ Α 由Na2S〇4乾燥，過濾並在減壓 卜/晨縮，付到標題化合物（4 84克，99〇/❶產量 嗔唑-2_基氧苯氧基)_苯並 及4-(1Η-四唾_5♦六氫D比咬(443毫克^(628毫克，2·3毫莫耳） (360微升，2.6毫莫耳)之CH2 斗.34毫莫耳)於含三乙胺 宅升）之溶液中加入三乙醯氧 174 1362383 基硼氫化鈉（599毫克，2.7毫莫耳)並將混合物在室溫攪拌24小時， 將混合物用館和的NaHC〇3水溶液（15毫升）清洗，乾燥（MgS04)並 在減壓下濃缩後得到白色固體，將此固體用乙醚清洗並空氣乾燥後 得到產物之白色固體(214毫克，23%產量），1^(丑81):(：2111221^603 計算質量 406.2，m/z 實驗值 407.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.93 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=7.7, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 3.10 (d, J=11.6, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.87 (t, 1=6.7, 2H), 2.72 (t, J=8.6, 2H), 2.34 (t, J=11.0, 2H), 2.01 (d, J=11.2, 2H), 1.79 (q, J=9.9, 2H)。 實例263
(1-{2·[4_(苯並嗓。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫b比咬_2-基)·甲醇 根據實例24之步驟使用六氫吡啶-2_基-曱醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H24N2O3S 計算質量 384.2，m/z 實驗值 385 3 [M+H]+ NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.91 (d，J=7.9, 1H)，7.68 (d J=8 0 1H)，7.42 (t，J=7.3, 1H)，7.37 (d，J=9.0, 2H)，7.31 (t，J=81，m)，7 〇5 (d, J=9.1, 2H), 4.43 (t, J=5.3, 1H), 4.08 (t, J=6.2, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H)，3.48-3.39 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 1H), 2.94-2.84 (m，ih)， 2.80-2.70 (m，1H)，2.33 (t，J=10.4, 2H)，1.62 (d，J=9.3, 2H) 1 58-1 47 (m，1H)，1.47-1.35 (m，1H)，1.35-1.20 (m，2H)。 實例264
(l-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-旧-四唾-5_基)_醋酸 175 1362383 乙酯 根據實例24之步驟使用（1H-四唑-5-基)-醋酸乙酯製備標題化 合物，]^(丑81):匚2〇11丨91^043計算質量425.1，111/2實驗值426.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=7.6, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.32 (t, J=8.4, 1H), 7.03 (d, J=9.1, 2H), 4.88 (t, J=5.0, 2H), 4.43 (t, J=5.0, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.1, 2H), 1.20 (t，J=7.1, 3H)。 實例265
(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-3·基)-甲醇 根據實例24之步驟使用六氫吡啶-3-基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): C2iH24N203S 計算質量 384.2，m/z 實驗值 385.1 [M+H]+， 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (d，J=8.1，1H)，7.68 (d，J=7.9, 1H)， 7.42 (dt, J=8.4, 1.2, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.9, 2H), 3.68 (dd, J=10.6, 5.2, 1H), 3.56 (dd, J=10.4；6.3, 1H), 3.00 (d, J=5.3, 1H), 2.84 (t, J=5.9, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.30 (t, J=9.5, 1H), 2.16 (t, J=9.5, 1H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.24-1.12 (m, 1H) 〇 實例266
2-{4-[2-(5-六氫吡啶-4-基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑鹽 酸鹽
Α 4-(242-丨4-(茉並唼唑-2-某氳某芏氳基1-乙基卜2H-四唑-5-某V 176 1362383 六氧吨歲酸第三丁醋.在2·[4-(2-溴·乙氧基)-苯氧基]·苯並噻 唑（實例9; 500毫克，1.4毫莫耳）及4_(2Η_四唑·5•基>六氫吡啶·卜 羧酸第三丁酯（404毫克，1.6毫莫耳）於CH3CN(1〇毫升）之攪拌溶 液中加入Cs2C〇3 (537毫克，1.7毫莫耳），將混合物在6〇〇c加熱2〇 小時後過濾，將過濾液在減壓下濃縮成透明金色油，將其在Si〇2 (4〇 克；0-15%丙酮/0¾¾)純化，得到白色固體(483毫克；65%產量），， TLC (Si02, 15%丙酮/CH2C12): Rf=0.84, MS (ESI): C26H30N6O4S 計 算質量 522.2，m/z 實驗值 523.2 [M+H]+，丨 HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.90 (d，J=7.7, 1H)，7.67 (d，J=7.9, 1H)，7.42 (t, J=7.1， 1H), 7.36 (d, J=6.8, 2H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 7.01 (d, J=6.9, 2H), 5.05 (t, J=4.7, 2H),-4.57 (t, J=4.8, 2H), 3.92 (d, J=12.4, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.96 (br s5 2H), 1.97 (dd, J=13.3, 3, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。 B. 2-{4-「2-(g-六氫吡啶-4-基-四唑-2-基）-乙氳基1·笑氧其卜茉並唭 唑鹽醆崖·.在4-(2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基}_2Η· 四唑·5-基）-六氩吡啶-1-羧酸第三丁酯（440毫克，〇,84毫莫耳）於 88%曱酸(7.5毫升）之攪拌溶液中加入濃HC1 (75微升，0.009毫莫 耳），將混合物在室溫攪拌20小時後在減壓下濃縮，得到透明無色 油，將此油在高真空下乾燥2小時後得到白色固體(337毫克；99% 產量），1^(£81):匸211122>16〇23計算質量 422.2，111/2實驗值 423.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J=7.9, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H)S 7.42 (t, J=7.8, 1H), 7.39 (d, J=9,4, 2H), 7.32 (t, 1=7.4, 1H), 5.08 (t, J=4.7, 2H), 4.58 (t, J=4.8, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 3.03 (q, J=15.1，2H), 2.16 (d, J=14.1，2H)，1.92 (q，J=14.3, 2H)。
實例267 177 1362383 7-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-螺-[3-苯酞]-六氫吡 啶 根據實例24之步驟使用4-螺-[3-苯酞]-六氫吡啶製備標題化合 物，1^3(£31):(：2711241^2043計算質量 472.2，〇1^實驗值 473.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.92 (d, J=7.9, 1H), 7.83 (d, J=7.7, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J=10.2, 1H), 7.61 (t, J=11.6, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.32 (t, J=8.2, 1H), 7.10 (d, J=9.1, 2H), 4.19 (t, J=5.7, 2H), 3.05 (d, J=13.0, 2H), 2.86 (t, J=5.6, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H)，2.28 (t，J=13.5, 2H), 1.65 (d，J=12.5, 2H)。 實例268
l-{3-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-丙基}·-六氮B比咬-4-竣酸乙酉旨 根據實例35之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸乙酯於步驟A及2-氯苯並噻唑於步驟C製備標題化合物，MS (ESI): C24H28N203S計算 質量 424.2，m/z 實驗值 425.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.92 (d, J=7.9, 1H), 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.43 (t, J=8.1, 1H), 7.38-7.28 φ (m, 5H), 4.05 (q, J=7.1, 2H), 2.78 (d, 1=11.3, 2H), 2.63 (t, J=7.5, 2H), 2.25 (t, J=7.0, 3H), 1.93 (t, J=13.2, 2H), 1.84-1.68 (m, 4H), 1.54 (q, J=14.9, 2H)，1.18 (t, J=7.1, 3H)。 實例269
N 人 HCI 2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺鹽酸鹽 A.「2-(4-羥基-笨基V乙基1-胺基甲酸第三丁酯.在二碳酸二第三丁 178 1362383 酯（34.2克，157毫莫耳)於THF (200毫升）之攪拌溶液中加入在THF (100毫升）之路胺(21.3克，155毫莫耳)歷經1小時將混合物授拌 2.5小時，在減壓下濃縮後得到透明金色油，將其在(3〇〇克； 0-25%丙酮/CH2C12)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮後 得到產物之透明粉紅色油（37克；100%產量），TLC(Si〇2,5%丙酮 /(^2€12):11产0_31，]^(丑31):(：131119>1〇3計算質量 237.1，111^實驗 值 260.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 9_16 (s, 1H)，6.96 (d, J=8.4, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J=8.4, 2H), 3.05 (q, J=8.3, 2H), 2.56 (t，J=8.1，2H)，1.37 (s, 9H) » B. {2-Γ4-(苯並噻唑-2-基氧基）-茉基1-乙基丨-胺基甲酸第三丁酯.根 據實例30步驟B之步驟使用[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-胺基曱酸第三 丁酯製備標題化合物，得到白色固體(9克，56%產量），TLC(Si02, (：112(：12):11产0.19，厘3(£31):(：201122^[2〇33計算質量 370.1，111/2實 驗值 371.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d，J=7.9, 1H>, 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.34 (t, J=7.8, 1H), 7.09 (d，J=7.1, 2H), 2.75 (t，J=7.4, 2H)，1.38 (s, 9H) » C. 2-丨4-(笨並噻唑-2-基氧基V茉某1-乙胺鹽酸鹽.根據實例266步 驟B之步驟製備標題化合物，得到白色固體(6.4克，100%產量）， MS (ESI): C15H14N2OS 計算質量 270.1，m/z 實驗值 271.3 [M+H]+， lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (br s, 2H), 7.94 (d, J=7.8, 1H), 7.68 (d, J=7.8, 1H), 7.53-7.39 (m, 5H), 7.34 (t, J=7.9, 1H), 3.09 (t, J=6.9, 2H)，2.95 (t, J=8.6, 2H)。 實例270
2-(4-{2-[4·(1Η-四唑-5-基)·六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧基)_苯並 179 1362383 氧基)·苯氧基在氫化鈉（7.5克， 187·5毫莫耳)於DMSO (100毫升)之攪拌溶液中加入氫醌（10.〇克， 91.2毫莫耳）歷經3〇分鐘將混合物在8〇<>c加熱2小時後冷卻至室 /m,在攪拌混合物中加入2_氯苯並嗟唾（ι13毫升，912毫莫耳)歷 多iL 30刀鐘並將混合物在室溫攪拌24小時，在混合物中加入2·漠醋 酸甲酯（8.6毫升，90.8毫莫耳)歷經30分鐘並將混合物攪拌24小 時’在混合物中加入H2〇 (1升）並將產物用Et2〇 (2χ500毫升）萃取， 乾燥（MgS〇4)，在減壓下濃縮後得到米黃色固體，將此固體在 CHzCl2 (200毫升）中攪拌，過濾後得到產物之白色固體(24 2克；84% 產量）’厘8(丑31):(：161113]^048計算質量315.1，111/2：實驗值316.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J=8.0, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, J=7.5, 1H), 7.07 (d, J=8.6, 2H), 4.87 (s, 2H)，3.73 (s, 3H)。 !_ PK苯並噻唑-2-基氣基)-苯氣基1·乙醛.在[4-(苯並噻唑-2-基氧 基)-苯氧基]-醋酸甲酯（1.0克，3.17毫莫耳)於THF (15毫升)在-78 °C之攪拌溶液中加入DIBAL-H(5毫升，5毫莫耳)並維持溫度低於 -75°C，將混合物在-72°C授拌4小時並用H20(1〇毫升）淬火，用 CH2Cl2(2xlO毫升）萃取，乾燥(MgS〇4)，在減壓下濃縮後得到透明 金色油（708亳克，78%產量），MS (ESI): C丨5Η〗,ΝΟΘ計算質量285.1, m/z 實驗值 286.3 [Μ+Η]+。 g. 2-(4-{2-Γ4-(1Η-四唾-5-基）-六氫ρ比咬-1-某1-乙氳某芏寧某ν茉 並噻唑.根據實例262步驟Β之步驟使用4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡 啶製備標題化合物，1^(£81):0：211122队〇23計算質量422.2,111/2 實驗值 422.3 [M+H]VH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (d，J=7.8, 1H)，7.68 (d，J=7.9, 1H)，7.49-7.40 (m，3H)，7.33 (t，J=7.3, 1H)，7.14 (d, J=9.G, 2H), 4.43 (t, J=4.3, 2H), 3.62-3.43 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 180 1362383 3H)，2.25 (d，J=12.0, 2H)，2.18-2.02 (m，2H)。 實例271
2-(4-六氫吡啶_丨·基甲基·苯氧基)·苯並畤唑 Α_·.4-六氫造咬·ι·基將4-羥基苯甲醛（1〇克，82毫莫耳）、 六氫吡啶（16毫升，164毫莫耳）及分子篩（1〇克粉碎，4A)於 C1CH2CH2C1(150毫升)之混合物在室溫攪拌4〇分鐘，在所得的反 應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1.5小時(7x5克，164毫莫 耳），將混合物在室溫檀拌24小時，將所得的混合物用ch2C12 (300 毫升）稀釋，經由矽藻土過濾並再用CH2Cl2(1〇〇毫升）清洗，將過 滤液用飽和的NaHC〇3水溶液(3x150毫升）清洗，並用25%異丙醇 /CHC13萃取，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之橙色半 固體，將粗產物在SiO2(120克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到 黃色固體(3.08克，48%產量），MS (ESI): C12H17NO計算質量191.1， m/z 實驗值 192.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.18 (d，J=8.4, 2H)，6.75 (d，J=8.4, 2H)，3.83 (s，2H)，2.81 (br s，4H)，1.77 (五裂峰， J=5.7,4H)，1.54(brs，2H) g, 2-(4-六氫吡啶-l-基曱基-苯氳基)_茉並喵唑.根據實例13步驟B 之步驟使用4-六氫吡啶-1-基曱基-酚製備標題化合物，MS (ESI): Ci9H20N2O2S 計算質量 308.2，m/z 實驗值 309·4[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.3 (q, J=8.3 Hz, 3H), 7.34-7.26 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33 (br s, 4H), 1.57-1.46 (m，4H)，1.44-1.32 (m，2H) » 實例272 181 1362383
[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環己基-乙基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合 物，1^8(£81):(：221126>^03計算質量 366.2，111/2實驗值 367,4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (d, J=8.5, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.45 (t, J=8.5, 3H), 7.37 (d, J=8.6, 2H), 7.33 (t, J=8.3, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.58-2.41 (m, 3H), 1.76 (t, J=11.9, 4H), 1.58 (d, J=12.1, 1H)，1.32-1.01 (m, 5H)，0.95 (t，J=7.1，3H)。 實例273
[4-(苯並嚙唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基曱基-丙基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用（2-環丙基·曱基)-乙基-胺製備 標題化合物，1^印31):0：2111241^2〇3計算質量352.2，111/2實驗值 353.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.45 (t, J=8.5, 3H), 7.39 (d, J=8.6, 2H), 7.33 (t, J=8.0, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.53-2.44 (m, 3H), 2.32 (d, J=6.5, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.32-1.01 (m, 5H), 0.85 (d, J=7.3, 4H), 0.45 (d, J=9.7, 2H), 0.06 (t, J=6.2, 2H) ° 實例274
1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺 182 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸醯胺製備標 題化合物，MS (ESI): C2〇H21N302S 計算質量 367.1，m/z 實驗值 368.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.4, 1H), 7.7〇 (d, J=7.9, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J=7.1, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.83 (d, J=11.4, 2H), 2.14-2.02 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.73-1.62 (m，2H)，1.58 (t, J=15.4, 2H) 〇 實例275
苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_[1，4’]聯六氫吡啶-2-酮 根據實例259步驟D之步驟使用[1，4，]聯六氫吡啶-2-酮製備標 題化合物，MS (ESI): C24H27N302S 計算質量 421.2，m/z 實驗值 422.5 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.8, 1H), 7.70 (d, J=8.6, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J=9.0, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (t, J=5.2, 2H), 2.89 (d, J=11.2, 2H), 2.22 (t, J=6.6, 2H), 2.03 (t, J=11,1，2H)，1.78-1.58 (m, 6H)，1.45 (d, J=10.8, 2H)。 實例276
{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡畊-l-基}•吡啶-3-基-甲酮 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡畊-1-基-吡啶-3-基-甲 酮製備標題化合物，1^作81):(：241122队〇28計算質量430.2，111/2 實驗值 431.4 [M+H]+，丨11 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d，J=4.8, 1H)，8.61 (d，J=l.9, 1H)，7.94 (d，J=7.9, 1H)，7.84 (d，J=7.8, 1H)，7.69 (d, J=8.0, 1H), 7.60-7.40 (m, 6H), 7.33 (d, J=8.3, 1H), 3.64 (br s, 2H), 183 1362383 3.58 (s，2H)，3.37 (br s，2H)，2.41 (br s，4H)。 實例277
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-胺基甲酸第 三丁酯 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-基甲基-胺基甲酸 第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI): C25H31N303S計算質量453.2， φ m/z 實驗值 454.4 [Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d， J=7.3, 1H)，7.70 (d，J=7.9, 1H)，7.48-7.37 (m，5H)，7.33 (d，J=8.2, 1H)， 6.85 (t, J=5.9, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 1.90 (t, J=ll.l, 2H)，1.56 (d，J=11.8, 2H), 1.37 (s，10H); 1.11 (t，J=9-9, 2H)。 實例278
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}-胺基曱酸甲 m 根據實例258步驟C之步驟使用氯曱酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H25N303S 計算質量 411.2, m/z 實驗值 412.4 [M+H]+， NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.0, 1H), 7.17 (t, J=5.6, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (t, J=6.2, 2H), 2.80 (d, J=ll.l, 2H), 1.90 (t, J=10.5, 2H), 1.60 (t, J=12.8, 2H), 1.38 (br s, 1H), 1.20-1.06 (m, 2H) 〇 實例279 184 1362383
:^〇j〇r( N-{C-[[4·(苯並喧唆·2_基氧基)_予基]六氫㈣_4·基]甲基胺基罐 醯基}-胺基甲酸第三丁酯 在C-{l-[4-(苯並嗔唾·2_基氧基)·午基]六氮〇比咬_4基卜甲胺 (實例258，步驟Β，657亳克，1.5毫莫耳)於含三乙胺（丨毫升，7.2 毫莫耳)之CHzCl2 (15毫升）之攪拌溶液中加入胺基甲酸Ν·(磺醯氯) 第二丁酯（440毫克，2.1毫莫耳），將混合物攪拌48小時並加入 CH2C12(50毫升），用Η2〇(75毫升）清洗一次，乾燥(MgS04)並在減 壓下濃縮，得到透明無色油，將此油在Si〇2 (12克；0-50%丙酮 /CHzCl2)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到白色固 體（112 毫克，14%產量），TLC (Si02, 50%丙酮/CH2C12): Rf=0.40, MS (ESI): C25H32N405S2 計算質量 532.2, m/z 實驗值 533.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.74 (br s, 1H), 7.90 (d, J=7.9, 1H), 7.66 (d, J=8.0, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.3, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 1.90 (t, J=10.4, 2H), 1.64 (d, J=11.4, 2H), 1.38 (s, 10H), 1.16-1.02 (m, 2H) 〇 實例280 ...
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}-硫醯胺鹽 酸鹽 從實例279根據實例266步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI):C20H24N4O3S2 計算質量 432.1, m/z 實驗值 433.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.08 (br s, 1H), 7.80 (d, J=8.2, 1H), 185 1362383 7.76-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.45 (t, J=8.4, 2H), 7.36 (t, J=8.8, 2H), 6.70-6.50 (br s, 2H), 4.33 (d, J=5.4, 2H), 3.00-2.86 (br s, 1H), 2.77 (t, J=6.2, 2H), 1.91 (d, J=13.4, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.50-1.36 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 1H)。 實例281
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}•乙醯胺 根據實例258步驟C之步驟使用乙醯氯製備標題化合物，MS (ESI):C22H25N302S 計算質量 395.2，m/z 實驗值 396.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.8, 1H), 7.83 (t, J=5.5, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (d, J=8.2, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (t, J=6.2, 2H), 2.81 (d, J=11.4, 2H), 1.91 (t, J=11.3, 2H), 1.80(s，3H)，1.61 (d,J=11.0,2H)，1.38 (brs, 1H), 1.20-1.06 (m，2H)。 實例282
{l-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶·4-基-醋酸乙酯及實 例250步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C21H22N203S計算質量 382.1，m/z 實驗值 383.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 10.1 (br s, 1H), 7.97 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, J=7.6, 3H), 7.58 (br s, 2H), 7.45 (t, J=7.2, 1H), 7.36 (t, J=7.3, 1H), 4.31 (br s, 1H), 2.98 (br s, 3H)，2.20 (d，J=5.6, 3H), 1.87 (br s, 4H), 1.51 (br s，2H)。 實例283 186 1362383
醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}胺基曱 醯基）-曱酯 根據實例258步驟D之步驟使用醋酸[(六氫吡啶-4-基曱基)-胺 基曱醯基]-甲酯及實例253步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S 計算質量 453.2, m/z 實驗值 454.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.01 (t, J=5.8, 1H), 7.94 (d, J=7.5, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.80-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.2, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.98 (t, J=6.3, 2H), 2.81 (d, J=11.4, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.91 (t, J=11.2,2H)，1.60 (d，J=l 1.2, 2H)，1.42 (brs，1H), 1.20-1.08 (m，2H)。 實例284
[2-({l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}胺基曱 醯基）-環丁基]-胺基甲酸第三丁酯 從實例258步驟B根據實例257步驟C使用2-第三丁酯基胺基-環丁羧酸製備標題化合物，MS (ESI》C3〇H38N404S計算質量550.3, m/z 實驗值 551.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d， J=7.9, 1H)，7.70 (d，J=8.0, 1H)，7.47-7.35 (m，7H)，7.33 (t，J=7.3, 1H)， 3.47 (s, 2H), 2.95 (t, J=6.1, 2H), 2.78 (t, J=9.6, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 4H), 1.59 (d, J=10.9, 2H)，1.38 (s，9H)，1.20-1.05 (m，2H)。' 實例285 187 1362383
2-胺基-環丁羧酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基 甲基丨-醯胺二鹽酸鹽 根據實例266步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI》 C25H30N4O2S 計算質量 450.2，m/z 實驗值 451.4 [M+H]+，iHNMR (400 MHz, DMSO-dfi): 8.78-8.55 (m, 4H), 7.97 (d, J=8.1, 1H), 7.78 (d, J=8.6, 3H), 7.71 (d, J=7.8, 1H), 7.45 (t, J=8.5, 1H), 7.36 (t, J=7.1, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.472 (d, J=4.7, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 6H)，1.68-1.50 (s, 2H)。 實例286
2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑 根據實例259步驟D之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (£31):(：181118]^2〇3計算質量310.1，111/2實驗值311.3[^1+11]+，111 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=9.0, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.7, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 1.78-1.65 (m，4H)。 實例287 %0xrr0H. 2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•乙基-胺基}-乙醇 1362383 根據實例259步驟D之步驟使用2-乙胺基-乙醇製備標題化合 物，鰣3(丑31):(：18112(^2023計算質量 328.1，111/2實驗值 329.3 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=7.7, 1H), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.7, 1H), 4.39 (t, J=5.4, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.49 (q, J=6.4, 2H), 2.57-2.45 (m, 4H), 1.00 (t, J=7.1, 3H) 〇 實例288
2-{l-[4-(苯並嗔吐 -2-基氧基)-午基]-六氮B比咬-2-基}·-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2-六氫吡啶-2-基-乙醇製備標 題化合物，MS (ESI): C21H24N202S 計算質量 368.2，m/z 實驗值 369.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=7.7, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=6.9, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.92 (d, J=14.0, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.31 (d, J=6.4, 1H), 2.70-2.60 (m, ίΗ), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 3H), 1.53-1.27 (m，5H) » 實例289
l-{4-[4-(苯並喧咬-2-基氧基)-午基]·•六氮咕11井_1 -基}_乙嗣 根據實例259步驟D之步驟使用1-六氫吡畊-1-基-乙酮製備標 題化合物，MS (ESI): C2〇H21N302S 計算質量 367.1，m/z 實驗值 368.3 [Μ+Η]+, ·Η NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.7, 1H), 3.55 (s, 1H), 1362383 3.50-3.40 (m, 4H), 2.40 (t, J=4.9, 2H), 2.33 (t, J=5.0, 2H), 1.99 (s, 3H)。 實例2%
8-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-l·酮 根據實例259步驟D之步驟使用2,8-二氮雜-螺[4.5]癸·丨·酮製 備標題化合物，1^卬81):€：22112以3〇28計算質量393.2，111/2實驗 值 394.3 [M+H]+，屯 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d，J=7.4, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=8.2, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (t, J=6.8, 2H), 2.75 (d, J=ll.6, 2H), 2.05 (t, J=10.0, 2H), 1.91 (t, J=6.8, 2H), 1.70 (t, J=12.6, 2H), 1.33 (d, J=12.8, 2H)。 實例291
螺[異苯並呋喃-1(3；H)，4’-六氫吡啶]-3-酮，Γ-[4-(苯並噻唑-2-基氧 基)-苄基] 根據實例259步驟D之步驟使用螺[異苯並呋喃·1(3Η),4’-六氫 吡啶]-3-酮製備標題化合物，MS (ESI): C26H22N203S計算質量 442.1，m/z 實驗值 443.3 [Μ十H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J=7.9, 1H), 7.83 (d, J=7.6, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.70 (d5 J=8.0, 1H), 7.61 (t, J=7.8, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H)} 7.33 (t, J=7.4, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.90 (d, J=11.1,2H), 2.41 (t, J=11.0, 2H)，2,28 (t，J=13.3, 2H)，1.66 (d，J=12.6, 2H)。 190 1362383 實例292
(R)-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-吡咯啶-3-醇 根據實例259步驟D之步驟使用（R)-吡咯啶-3-醇製備標題化合 物，]\^戊31):(：181118]^2023計算質量 326.1，111々實驗值 327.2 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.2, 1H), 4.72 (d, J=4.5, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.60 (q, J=13.2, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.60 (q, J=8.1, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H)。 實例293
2-[4-(2-曱基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑 根據實例259步驟D之步驟使用2-甲基六氫吡啶製備標題化 擊 合物，MS (ESI): C20H22N2OS 計算質量 338.2, m/z 實驗值 339.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.30-7.33 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.9, 1H), 3.96 (d, J=13.9, 1H), 3.19 (d, J=13.9, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 1.98 (t, J=13.0, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)，1.11 (d，J=6.2, 3H)。 實例294
N O 191 1362383 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-二甲基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用二甲胺製備標題化合物，MS 卬31):(：18112(^203計算質量312.1，11^實驗值313.3[河+印+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.2, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (q, J=7.1, 4H)，1.00 (t，J=7.1, 6H)。 實例295
[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-丁基-曱基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用丁基-甲基-胺製備標題化合 物，1^3作31):(：1911221^203計算質量 326.2，111/2實驗值 327.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.9, 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.33 (t, J=8.0, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.34 (t, J=7.1, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.38-1.324 (m, 2H), 0.88 (t，J=7.3, 3H)。 實例290
2-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2-六氫吡啶-4-基-乙醇製備標 題化合物，厘3洱31):(：2111241^2023計算質量368.2,111/2實驗值369.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.74 (d, J=7.9, 1H), 7.49 (d, J=8.0, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 7.13 (t, J=7.9, 1H), 4.13 (t, J=5.1, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.23 (q, J=6.2, 2H), 2.59 (d, J=ll.l, 2H), 1.72 (t, J=10.3, 192 1362383 2H), 1.42 (d, J=12.1, 2H), 1.16 (t, J=3.8, 3H), l.〇〇-〇-85 (m, 2H) 〇 實例297
1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，]\^戊31):(：丨9112(^2〇23計算質量 340.1，111/2實驗值341.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.9, 1H), 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.46-7.36 (m, 5H), 7.32 (t, J=8.1，1H), 4.60 (d，J=4.9, 1H)， 3.58-3.40 (m，3H)，2.80 (d，J=9.9, 1H)，2.65 (d，J=l〇.7, 1H)，1.87 (t， J=9.2, 1H), 1.80 (d, J=8.6, 1H), 1.71 (t, J=9.8, 1H), 1.62 (d, J=13.3, 1H)，1.48-1.38 (m，1H)，1.12-i.OO (m, 1H)。 實例298
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-甲醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-2-基-甲醇製備標題 化合物，1^3(£31):(：2〇11221^2028計算質量 354.1,111/2實驗值 355.3 [M+H]+, JH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.98 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.37 (t, J=8.3, 1H), 4.60 (t, J=5.2, 1H), 4.18 (d, J=14.1, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.37 (d, J=3.8, 1H), 2.72 (d, J=11.9, 1H), 2.36 (d, J=4.8, 1H), 2.07 (t, J=9.7, 1H)，1.72 (t，J=13.2, 2H)，1.58-1.26 (m，4H)。 實例299 193 1362383
(R)-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]比咯啶-2-基}-甲醇 根據實例259步驟D之步驟使用（R)-吡咯啶-2-基-甲醇製備標 題化合物，MS (ESI): C19H2〇N202S 計算質量 340.1,m/z 實驗值 340.1 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.97 (d,J=7.2, 1H), 7.73 (d, J=7.8, 1H), 7.50-7.38 (m,.5H), 7.36 (t, J=7.9, 1H), 4.90 (t, J=5.4, 1H), 4.14 (d, J=13.4, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.42 (d, J=13.4, 2H), 2.84 (t, J=6.6, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.20 (q, J=8.6, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 3H)。 實例300
2-(4-吖丁啶-l-基甲基_苯氧基)_苯並噻唑 根據實例259步驟D之步驟使用吖丁啶製備標題化令物，MS (即1):(：171116>^08計算質量296.1，111/2實驗值 297.3 [1\4+11]+，1^[ NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.80 (d, J=8.5, 1H), 7.56 (d, J=8.0, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.19 (t, J=7.3, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.02 (t, J=7.0S 4H)，1.92-1.80 (m，2H)。 實例301
[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苄基]_[l，4，]二吖庚因-5-酮 根據實例259步驟D之步驟使用[1，4，]二吖庚因_5_酮製備標題 194 1362383 化合物，1^^斤31):0：191119]^3〇23計算質量353.1，！11/2實驗值 354.3 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.9, 1H), 7.69 (d, J=7.9, 1H), 7.57 (t, J=5.4, 1H), 7.44-7.33 (m, 5H), 7.33 (t, J=8.2, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H)，2.58-2.40 (m, 6H)。 實例302
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫》比啶-3-基}-曱醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-3-基-曱醇製備標題 化合物，厘8@31):(：2〇11221^2028計算質量 354_1，111/2實驗值 355.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.98 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (d, J=7.9, 1H), 7.50-7.42 (m, 5H), 7.38 (t, J=8.2, 1H), 4.46 (t, J=5.3, 1H), 3.52 (d, J=3.4, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.92 (d, J=8.1, 1H), 2.77 (d, J=10.8, 1H), 1.96 (d, J=12.8, 1H), 1.75-1.60 (m, 4H)，1.58-1.45 (m，1H)，1.00-0.85 (m，1H)。 實例303
l-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-辛基]-六氫比咬-3-缓酸醢胺 根據實例259步驟D之步驟使用六氫咄啶-3-羧酸醯胺製備標 題化合物，MS (ESI): C2GH21N302S 計算質量 367.1 ,m/z 實驗值 368.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.70 (d, J=7.8, 1H), 7.46 (d, J=8.0, 1H), 7.25-7.00 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 3.26 (d, J=2.9, 2H), 2.57 (d, J=10.3, 1H), 2.49 (d, J=11.3, 1H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.78 (t, J=10.7, 1H), 1.69 (t, J=9.4, 1H), 1.51 (d, J=10.0, 1H), 1.40 (d, J=12.9, 195 1362383 iH), 1.22 (q, J=12.6, 1H), 1.09 (q, J=12.2, 1H) 〇 實例304
9·[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳-3-羧酸 第三丁酯 根轉實例259步驟D之步驟使用3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳-3-羧酸第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI): C28H35N303S計算質量 493.2，m/z 實驗值 494.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (d, J=7.9, 1H), 7.89 (d, J=8.0, 1H), 7.68-7.56 (m, 5H), 7.53 (t, J=7.1, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.66 (t，J=5.3, 4H)，1.58 (s，9H)，1.54 (t，J=5.4, 4H)。 實例305
2-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2-六氫吡啶-3-基-乙醇製備標 題化合物，MS (ESI): C21H24N202S 計算質量 368.2,m/z 實驗值 369_4 [M+H]+, NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.71 (d, J=8.4, 1H), 7.47 (d, J=7.9, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 7.10 (t, J=8.1, 1H), 4.12 (t, J=5.1, 1H), 3.33-3.15 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 2H), 1.67 (t, J=9.6, 1H), 1.53-1.33 (m，4H)，1.30-1.00 (m，3H), 0.70-0.58 (m，1H) »
實例30ό ' 196 1362383 順-4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己羧酸三氟曱 磺酸鹽 根據實例262步驟B之步驟使用順-4-胺基-環己羧酸製備標題 化合物，]^3(丑31):(：221124>12033計算質量 396.2，111/2實驗值 397.3 [M+H]+, 'Η NMR (400 MHz, CDC13): 9.15 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.43 (dt, J=7.2, 1.2, 1H), 7.37-7.29 (m, 5H), 5.10 (br s, 1H), 3.29 (br s, 2H), 3.10 (t, J=7.4, 3H), 2.73 (br s, 1H), 2.27 (br d，J=10.6, 2H), 2.09 (br d，J=9.3, 2H)，1.72-1.52 (m，3H)。 實例307
(4_{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫π比畊-1-基)-(四氫 吱喃-2-基)-甲酮 A. 2-「4-(2-六乳吼17井-1-基-乙基）-笨氧基1-笨並嗔ρ坐雙三說甲墙酸鹽. 根據實例262步驟Β使用六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯製備 4-{2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮吼®井-1-叛酸第三丁 酯，將4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡畊-1-羧酸 第三丁酯（3.9克，8.9毫莫耳）於CH2C12 (5毫升）之溶液加入50%三 氟曱磺酸在CH2C12(35毫升)之溶液並在23°C攪拌4小時，將反應 濃縮並將殘留物懸浮在乙醚，過濾並乾燥後得到標題化合物之白色 固體（5.4 克，94%產量），MS(ESI):C19H21N3OS 計算質量 339.1， m/z 實驗值 340.4 [M+H]+，屯 NMR (400 MHz，D6-DMSO): 9.50-9.30 (br s，1H)，7.94 (dd，J=7.9, 0.6, 1H)，7·68 (d，J=7.6 Hz，1H)，7.48-7.41 (m, 5H), 7.39-7.30 (m, 1H), 4.15-3.50 (br s, 1H), 3.45-3.32 (m, 8H), 3.32-3.20 (m，2H)，3.01 (dd，J=8.8, 5.2 Hz，2H)。 197 1362383 #喊啥_2-基量.某V笨基1-乙基丨-六氫P比》4-1·某四 星甲酮·根據實例254步驟C之步驟使用四氫呋喃-2-缓酸及三乙胺製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S計算質量 437.2，m/z 實驗值 438.5 [M+H]+，丨H NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d，J=7.3’ 1H)，7.71 (dd，J=7.8, 0.8, 1H)，7.72 (dt，J=7.3, 1.2, 1H)， 7 33-7.26 (m, 5H), 4.65 (dd, J=7.0, 5.3, 1H), 3.99 (ddd, 1=7.7, 7.1, 6.7, !Η), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.90 (dd, J=l〇.3, 7.3, 2H), 2.70 (dd, J=8.6, 5.6, 2H), 2.64-2.54 (m，3H)，2.38-2.28 (m, 1H)，2.14-1.90 (m，4H)。 實例308
丙績酸（l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶 -4-羰基）·醯胺 將1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶_4-幾 酸酿胺（實例22, 197毫克，0.5毫莫耳)於THF (5毫升)之溶液加入 NaH(14毫克，〇.6毫莫耳）及異丙基磺醯氯(86毫克，0.6毫莫耳） 並將反應在60°C攪拌16小時，使反應冷卻，並經由加入CH3〇H(5 毫升）及HA (5毫升）淬火，將pH調整至pH 7,將溶液用醋酸乙酿 (2x25毫升）清洗並將醋酸乙酯溶液用iMNaOH (2x30毫升）清洗， 將合併的鹼清洗液經由加入2M HC1中合併用氯仿（2x30毫升）萃 取，將氯仿溶液經由NazSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將粗產 物在 Si02 (4 克；0-10% 2M NH3/CH30H:CH2C12)純化，得到標題化 合物之固體(45毫克，18%產量），MS(ESI):C24H29N3〇5S2計算質量 503.2, m/z 實驗值 504.5 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，C6D6): 7.77 (d， J=7.8, 1H)，7.20 (dd，J=8.0, 0.8 Hz，1H)，7.16-7.10 (m，2H)，7.07 (dt， 198 1362383 J^8.3, 1.0, 1H), 6.90 (dt, J=8.0, 1.0, 1H), 6.76 (d, J=8.8, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.51 (sept. j=6.8, 2H), 3.20 (br s, 2H), 2.82 (br s, !H), 2.37-2.00 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6, 6H), 138-1.28 (111, 211)0 實例309
〇 (4-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫u比啡_i_基)_闕基_ 醋酸曱酯 在2-[4-(2-六氮0比0井-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並嗔峻雙三氟甲基 磺酸酯（296毫克，0.52毫莫耳)於CKbChP毫升)之溶液中加入三 乙胺(0.25毫升，1.8毫莫耳），隨後加入氣酮基醋酸甲酯（0 〇7毫升， 0.8毫莫耳)並將反應在23°C攪拌20分鐘，將反應用Ch2C12(1〇毫 升）稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液（10毫升）清洗，將有機層經由 NaaSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物(234毫克， 99%產量），MS (ESI): C22H23N304S 計算質量 425.1，m/z 實驗值 426.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76 (d, J=7.6, 0.5, 1H), 7.70 (d, J-7.8 Hz, 1H), 7.41 (dt, J=7.3, 1.0, 1H), 7.34-7.26 (m, 5H), 3.91 (Sj 3H), 3.72 (t, J=4.8, 2H), 3.51 (t, J=4.8, 2H), 2.86 (dd, J=10, 6.8, 2H) 2.70 (dd，J=8.6, 5.6, 2H)，2.62-2.57 (m，4H)。 實例310
199 1362383 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羰基)-苯 · 磺醯胺三氟曱基磺酸鹽 根據實例34步驟B之步驟使用苯磺醯胺製備標題化合物，MS (ESI):C27H27N304S2 計算質量 521.1，m/z 實驗值 522·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz, CD3OD): 8.60-8.00 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.73-7.57 (m, 4H), 7.48-7.28 (m, 5H), 3.70 (br s, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.60 (br s, 1H), 2.08 (br d, J=13.6, 2H), 1.86 (br s，2H), 1.30 (br s, 2H), 0.94-0.88 (m，2H)。 實例311
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氳吡啶-4-羰基)-甲 磺醯胺三氟甲基磺酸鹽 根據實例34步驟B之步驟使用曱磺醯胺製備標題化合物，MS (ESI): C22H25N304S2 計算質量 459.1，m/z 實驗值 460·3 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (d, J=7.8, 1H), 7.62 (d, J=8.1, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.34 (t, J=7.8, 1H), 3.80 (br d, J=10.4, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.20-3.04 (m, 3H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.21 (br d, J=12.4, 2H), 2.06-1.93 (m, .. ./ ' · 2H) 〇 實例312
200 1362383 (4·{2·[4-(苯並嗟峻·2_基氧基)_笨基]_乙基卜六氫吡d井小基)嗣基-· 醋酸三氟甲基磺酸鹽 根據實例253步驟D之步驟製備標題化合物，MS(ESI): 匚211121]^3043計算質量411.1，111/2實驗值4123[1^+11]+，1
H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.75 (t, J=8.3, 2H), 7.70 (dt, J=8.0, 0.8, 1H), 7.28-7.22 (m, 5H), 7.28-3.88 (br m, 4H), 3.58-3.20 (br m, 6H), 3.16-3.04 (brm, 2H)。 實例313
(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]_乙基卜六氫吡畊“基)嗎福咁 -4-基-甲酮 在2-[4-(2-六氫吡畊-1-基-乙基)·苯氧基]_苯並噻唑雙三氟甲基 磺酸酯（實例307步驟A, 268毫克，0.47毫莫耳)於CH2C12 (ό毫升） 之溶液中加入PS-二甲胺樹脂（ι·3克，〇 9〇毫莫耳），隨後加入4_ φ 嗎福啉羰基氯(0.07毫升，〇.6毫莫耳)並將反應搖動1小時，在反 應中加入PS-異氰酸酯樹脂去除過剩的異氰酸酯且經15分鐘後，將 反應過濾並濃縮，得到標題化合物(225毫克，99%產量），MS (ESI): C24H28N403S 計算質量 452.2, m/z 實驗值 453.3 [M+H]+, hNMR (400 MHz, CDCI3): 7.77 (dd, J=8.0, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.5 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.3, 1.2, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.39 (br t, J=4.3, 4H), 3.31 (t, J=4.8, 4H), 2.90 (dd, J=10.4, 7.3, 2H), 2.70 (dd, J=8.3, 7·3, 2H)，2·59 (br s，4H)。 實例314 201 1362383
γ^ύ 1 -(4-{2-[4-(苯並喧β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫η比畊_ι·基)_2_嗟 吩-2-基-乙嗣 根據實例313之步驟使用2-噻吩乙醢氣製備標題化合物，MS (ESI): C25H25N303S2 計算質量 463.1，m/z 實驗值 464.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 1.11 (dd, J=8.0, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.8, 1H), 7.43 (dt, J=7.3, 1.2, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J=5.3, 1.2, 1H), 7.00 (dd, J=5.0, 3.2, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 3.96 (d, J=0.8, 2H), 3.74 (t, J=4.8, 2H), 3.59 (t, J=4.8, 2H), 2.86 (dd, J=10.4, 7.6, 2H), 2.66 (dd, J=8.3, 5.6, 2H), 2.55 (t, J=5.3, 2H), 2.47 (t, J=5.0, 2H)。 實例315
(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基卜六氫吡畊-1-基)-吡啶-3-基-甲酮 根據實例313之步驟使用2-菸鹼醯氯-鹽酸鹽製備標題化合物， MS (ESI): C25H24N402S 計算質量 444.2，m/z 實驗值 445.4 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13): 8.73-8.70 (m, 2H), 7.81(dt, J=7.9, 1.9, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.71 (ddd, J=7.9, 0.7, 0.4, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H)} 7.34-7.28 (m, 5H), 3.90 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.71 (dd, J=8.9, 5.6, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.54 202 1362383 (br s，2H)。 實例316
(4-{2-[4·(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙基}_六氫吼畊小基)_環丙基 根據實例313之步驟使用環丙醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N302S 計算質量 407.2，m/z 實驗值 408.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7.77(dd，J=8.1，〇.5, 1H)，7.71 (dd，J=7.9, 0_8, 1H)， 7.43 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 3.74 (d, J=16.0, 4H), 2.89 (dd, J=9.4, 6.5, 2H), 2.70 (dd, J=9.4, 6.5, 2H), 2.58 (br d, J=20.8, 4H), 1.78 (tt, J=8.0, 4.7, 1H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H) 〇 實例317
l-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氫吡畊“基)_2_甲 氧基-乙酮 在2-[4-(2-六氫吡畊-1-基-乙基)_苯氧基苯並噻唑雙三氟甲基 續酸醋（實例307步驟A, 200毫克，〇.35毫莫耳)於CHCl3 (14毫升) 之溶液中加入PS-二甲胺樹脂(740毫克，1.0毫莫耳)並將反應搖動 1小時，將樹脂過滤，並將所得無驗的溶液加入甲氧基醋酸(〇〇4 毫升，0.5毫莫耳)及PS-羰基二咪唑樹脂（5〇〇毫克，〇 6毫莫耳)並 將反應搖動1小時，將反應過濾並濃縮，將粗產物在si〇2 (12克； o-io%2mnh3/ch3oh:ch2ci2：m%化，得到標題化合物（143 毫克， 203 I362383 99%產量），MS (ESI): C22H25N3〇2S 計算質量 411.2,m/z 實驗值 412.4 * [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (dd, J=8.1, 0.6, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 4.14 (s, 2H), 3.72 (t, J=4.8, 2H), 3.58 (t, J=4.8, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (dd, J=10.6, 7.3, 2H), 2.70 (dd，J=8.5, 5.6, 2H), 2.58 (t, J=5.1，4H)。 實例318
l-(4-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基）-2,2,2-三氟·乙酮 根據實例317之步驟使用三氟甲磺酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H20F3N3O2S 計算質量 435.1，m/z 實驗值 436.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.77(dd, J=8.2, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.43 (dt, J=8.5, 1.2, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 4.14 (s, 2H), 3.76 (t, J=4.8, 2H), 3.68 (t, J=4.7, 2H), 2.88 (dd, J=10.0, 7.0, 2H), 2.70 (dd, J=8.7, 5.6, 2H), 2.62 (t, J=4.6, 4H) » 實例319 '
4-(4·{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-羰基)-苯 曱酸 根據實例262步驟A之步驟使用對酞酸單曱酯及實例250步驟 D製備標題化合物，MS(ESI):C27H25N304S計算質量487.2，m/z 實驗值 488.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.00 (d，J=8.3, 2H)，7.93 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7.69 (dd, J=8.0, 0.4, 1H), 7.50 (d， 204 1362383 J=8.3, 2H), 7.43 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 3.66 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.88 (dd, J=7.0, 7.0, 2H), 2.60 (dd, J=8.3, 8.3, 2H)，2.55 (br s, 2H), 2.44 (br s, 2H)。 實例320
(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-吡啶-4-基-甲酮 根據實例317之步驟使用異菸鹼酸製備標題化合物，MS (ESI): C25H24N402S 計算質量 444.2，m/z 實驗值 445·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDCls): 8.74 (dd, J=4.4, 1.6, 1H), 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0.8, 1H), 7.43 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 7H), 3.87 (br s, 2H), 3.44 (br t, J=3.9, 2H), 2.88 (dd, J=10.1, 6.9, 2H), 2.71 (dd, J=8.8, 5.5, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.54-2.49 (m, 2H) » ; 實例321
(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基卜六氫吼畊-1-基H5·甲基 根據實例317之步驟使用5-甲基-吡畊-2-羧酸製備標題化合 物’^^⑺呂汴^而以仙呂計算質量料^瓜仏實驗值445.4 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz，CDC13): 8.89 (d，J=1.4, 1H), 8.45 (d， J=1.0, 1H), 7.76 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 0.8, 1H), 7.43 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 3-90 (br t, J=4.7, 2H), 3.77 (br 205 1362383 t, J=4.8, 2H), 2.92 (dd, J=10.5, 6.5, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.69-2.64 (m，2H)，2.66 (s，3H)。 實例322
(R)-(4-{2-[4-(笨並噻唾-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼啡-1-基)-(四 氣咬唾-2-基)-甲嗣 .根據實例317之步驟使用5-(R)-四氫呋喃-2-羧酸製備標題化合 物，1^(丑81):(：2411271^033計算質量 437.2，111/2實驗值 438.5 [M+H]+, 'Η NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=7.3, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.3, 1.2, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.65 (dd, J=7.0, 5.3, 1H), 3.99 (ddd, J=7.1, 6.7, 6.7, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.90 (dd, J-10.3, 7.3, 2H), 2.70 (dd, J=8.6, 5.6, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H)，2.14-1.90 (m，4H)。 實例323
(8)-(4-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮>»比》»井-1-基)-(四 氮咬喝-2-基)-甲嗣 根據實例317之步驟使用5-(S)-四氫呋喃-2-羧酸製備標題化合 物，^13(五81):(：241127>13038計算質量 437.2,111/2實驗值 438.5 [Μ+Η]+, ιΉ NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (d, J=7.3, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.3, 1.2, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.65 (dd, J=7.0, 5.3, 1H), 3.99 (ddd, J=7.1, 6.7, 6.7, 1H), 3.89 (ddd, 3=7.1, 7.5, 206 1362383 5.8, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.90 (dd, _ J=10.3, 7.3, 2H), 2.70 (dd, J=8.6, 5.6, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.14-1.90 (m，4H)。 實例324
(4-{2-[4-(苯並嗔咕-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六氣n比p井-1-基)-(四氯 呋喃-3-基)-甲酮 根據實例317之步驟使用5-四氫呋喃-3-羧酸製備標題化合物， MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.2，m/z 實驗值 438.5 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.06 (t, J=8.2, 1H), 3.97-3.87 (m, 3H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.1, 1H), 3.35-3.24 (m, 1H), 2.88 (dd, J=10.2, 7.3, 2H), 2.79 (dd, J=8.5, 5.7, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.29 (dddd, J=12.6, 7.6, 6.4, 6.4, 1H), 2.17-2.08 (m，1H)。 實例325 .:…
1-(4-{2-[4-(苯並嗔1?坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氯|1比1»井-1-基)-2-經 基-乙酮 根據實例317之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N303S 計算質量 397.2，m/z 實驗值 398.3 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDCI3)： 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.43 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.75 (t, 207 1362383 J=5.0, 2H), 3.68 (br s, 1H), 3.35 (t, J=5.0, 2H), 2.88 (dd, J=10.1, 7.0, 2H), 2.70 (dd, J=8.6, 5.6, 2H), 2.58 (ddd, J=8.4, 8.3, 5.2, 1H) 〇 實例326
2·[2·(4-{2-[4-(苯並噻嗤-2·基氧基)-苯基]-乙基卜六氫咕畊-1-基)-2-酮基-乙基]-環戊酮 根據實例317之步驟使用5-(2-酮基-環戊基)-醋酸製備標題化 合物，MS (ESI): C26H29N303S 計算質量 463.2，m/z 實驗值 464.4 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=7.7, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.2, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 3.80-3.64 (m, 2H), 3.54 (dd, J=9.2, 3.9, 1H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.88 (dd, J=10.1, 7.0, 2H), 2.68 (dd, J=8.5, 5.6, 2H), 2.60-2.25 (m, 2H), 2.15-2.06 (m，1H), 1.93-1.80 (m, 1H)，1.78-1,64 (m, 2H) » 實例327
3-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-丙酸 三氟甲磺酸鹽' 根據實例262步驟A之步驟使用3-六氫吡畊-1-基-丙酸製備標 題化合物，MS (ESI): C21H23N303S 計算質量 411.2，m/z 實驗值 412.4 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 11.25 (br s, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 0.5, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.42 (dt, J=7.4, 1.2, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 3.76 (s, 1H), 3.04 (t, J=6.4, 4H), 2.91 (dd, J=10.3, 5.4, 4H), 2.86-2.79 (m, 2H)，2.63 (t，J=6.4, 1H)，2.08 (s, 4H)。 208 1362383 實例328
3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_六氫0比啶·4_基)_0夸唑 -2-嗣 根據實例262步驟A之步驟使用3-六氫吡啶-4-基-啐唑啶-2-酮鹽酸鹽及實例259步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.2，m/z 實驗值 424.4 [M+H]+，WNMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (dd，J=8.1, 0.5, 1H)，7.69 (dd，J=7.9, 1.1， 1H), 7.41 (dt, J=8.5, 1.2, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 4.36 (t, J=7.8, 2H), 3.72 (t, J=4.8, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.1, 2H), 3.11 (br d, J=11.8, 2H), 2.86 (dd, J=11.0, 7.6, 2H), 2.66 (dd, J=8.6, 5.2, 2H), 2.18 (dt，J=l 1.7, 2.7, 2H), 1.89-1.72 (m，4H)。 實例329
4-(l-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯基]•乙基}_六氮D比咬_4_基)-嗎福 咐-3-酮 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-嗎福啡-3-酮鹽 酸鹽及實例260步驟八製備標題化合物，蘭3卬31): (：2411271^033 計算質量 437.2，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.76 (d，J=8.0, 1H)，7.70 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·42 (dt，J=7.4, 1.2, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 4.57 (tt, J=11.9, 4.3, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.91 (t, J=4.9, 2H), 3.34 (t, J=5.1, 2H), 3.12 (br d, J=11.6, 2H), 2.87 1362383 (dd, J=10.9, 7.6, 2H), 2.67 (dd, J=8.7, 5.2, 2H), 2.23 (ddd, J=11.7, 11.6, 2.5, 2H), 1.82 (ddd, J=24.1, 12.1, 3.8, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H) 〇 實例330
4-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫B比啶-4-基)-嗎 福咐-3-嗣 根據實例17步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-嗎福啉-3-酮及 實例260步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計算質 量 453.2，m/z 實驗值 454.4 [M+H]+，NMR (400 MHz, CDC13): 7.76 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.68 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.40 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.57 (tt, J=12.1, 4.2, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.6, 2H), 3.90 (t, J=5.0, 2H), 3.33 (t, J=5.1, 2H), 3.12 (br d, J=11.7, 2H), 2.87 (t, J=5.7, 2H), 2.32 (ddd, J=11.8, 11.8, 2.4, 2H), 1.82 (dddd, J=12.2, 12.1, 12.1, 3.8, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H)。 實例331
3-(l-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮”比咬-4-基)-e号 c坐·咬-2-闕 根據實例17步驟A之步驟使用3-六氫吡啶-4-基呤唑啶-2-酮 鹽酸鹽及實例259步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N304S 計算質量 439.2, m/z 實驗值 440.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.76 (dd, J=8.1, 0.7, 1H), 7.69 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.42 (dt, 1362383 vTtm 3；1H)，7,35'7·26 (m，3HX 7*°2'6·97 (mj 2H^ 4·36 ^ J=^·^ 7.3, 2H), 4.14 (t, J=5.7, 2H), 3.80 (ddd, 1=16.4, ll.〇, 5.6, 1H), ΜηΓτ'ι ^ 2H)，3'12 (br ^ J=12,0, 2H)，2·87 (di J=5*7> 2H>> 2*28 (ddd，J-U.7, U.6, 3.8, 2H)，1.90-1.74 (m, 4H)。 實例332
1-{2例苯並料·2_基氧基)_苯基]•乙基卜六氫 -醯胺 π取不軋丞 續上!-{2例苯並料·2·基氧基)·苯基]-乙基卜六氫—+缓酸 1步驟A'383毫克，1.〇毫莫耳辦⑶必㈨毫升)之溶 加入N·甲基嗎福_ 24毫升，2 2毫莫耳)及氰尿酿氣⑹毫 0.3毫莫耳)並將所得的溶賴拌丨小時，然後在反應中加人〇 ’ 經基胺並_16小時，將反應經由㈣土職並在⑽2(12=土 0-10%2MNH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(81毫克， 產量），ms(ESI):C28h29N3〇3S計算質量 487 2, m/z實驗值=7% [M十H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 8.34 (br s，1Η)，7·76 (dd、·5 0.5, 1H)，7.70 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7.45-7.39 (m，6H)，7.34.7^^8.1, 4H)，4.96 (br s，2H)，3.05 (br d，J=11.6, 2H)，2.85 (dd，J=l〇 6 7 2H)，2.63 (dd，J=8.5, 5.5, 2H)，2.04 (ddd，J=i !·〇, ！ 1〇, 2 8 2h). ’ 1.91-1.76 (m，2H)。 ’ 實例333
c〇2H
Xu 211 1362383 (H2-[4-(笨並嗔唾·2·基氧基)_苯基]乙基}_六氫吡啶_4基)醋酸 * 根據實例262步驟Α之步驟使用六氫吡啶_4_基·醋酸乙酯及實 例250步驟D製備標題化合物，]viS (ESI): C22H24N2〇3S計算質量 396.2, m/z 實驗值 397.4 [M+H]+,屮 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.34 (br s, 1H), 7.82 (dd, J=7.9, 0.6, 1H), Ί.61 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.53-7.33 (m, 6H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.39 (br d, J=6.1, 1H), 2.20-2.08 (br s, 1H), 2.11 (br d, J=13.5, 1H)，1.72-1.54 (m, 2H)。 實例334
(R)-l-(卜{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-4-經基-η比各咬-2-嗣 根據實例262步驟Α之步驟使用（R)-4-羥基-1·六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮醋酸鹽及實例261步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.2，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+, bNMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.40 (dt, J=7.7, 1.3, 1H), 7.28-7.24 (m, 5H), 4.52 (ddd, J=8.5, 5.9, 2.4, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, J=10.7, 5.6, 1H), 3.31 (dd, J=10.7, 2.2, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.83 (dd, J=9.7, 6.5, 2H), 2.72 (dd, J=17.2, 6.6, 1H), 2.63 (dd, J=9.8, 6.4, 2H), 2.72 (dd, J=17.2, 2.6, 1H), 2.21-2.12 (m，2H)，1.85-1.67 (m，4H) » 實例335
212 1362383 1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸羥基醯 ' 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸羥基醯胺製 備標題化合物，1^(£31):(：211123]^3033計算質量397.2，111/2實驗 值 398.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73-7.60 (m，2H)， 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 3.48-3.36 (br s, 2H), 3.10-2.95 (m，4H), 2.80-2.50 (br m，3H), 2.23-1.96 (br m，5H) » 實例330
(S)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫》比啶-4-基）-4-經基比嘻咬-2-嗣 根據實例262步驟A之步驟使用（S)-4-羥基-1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮醋酸鹽及實例261步驟A使用（S)-4-溴-3-羥基丁酸酯製 備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S計算質量437.2, m/z實驗 值 438.4 [M+H]+,丨H NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd, J=8.1，0.5, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.40 (dt, J=7.7, 1.3, 1H), 7.28-7.24 (m, · 5H), 4.52 (ddd, J=8.5, 5.9, 2.4, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.60 (dd, J=10.7, 5.6, 1H), 3.31 (dd, J=10.7, 2.2, 1H), 3.12-3.04 (m, 2H), 2.83 (dd, J=9.7, 6.5, 2H), 2.72 (dd, J-17.2, 6.6, 1H), 2.63 (dd, J=9.8, 6.4, 2H), 2.72 (dd, J=17.2, 2.6, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.85-1.67 (m, 4H)。
實例337 213 1362383 (1-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫η比咬-4-基)-胺基甲 酸第三丁酯 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三 丁酯製備標題化合物，1^(£81):(：251131叫〇33計算質量453.2，111/2 實驗值 454.4 [M+H]+，'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (dd，J=8.2, 0.6, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.39 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 4.47 (br d, J=6.6, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.93 (br d, J=11.3, 2H), 2.82 (dd, J=11.0, 7.7, 1H), 2.60 (dd, J=8.6, 5.3, 2H), 2.16 (t, J=11.3, 2H), 1.97 (br d, J=11.1，2H)，1.45 (s，9H)。 實例338 - ·
2-{4-[2-(4-氣-六風1*比咬-1-基)-乙基]-本氧基苯並嗔。坐 •根據實例262步驟A之步驟使用4-氟-六氫吡啶製備標題化合 物，；\^(丑31):(：2〇1121?1^03計算質量 356.1，111/2實驗值 357.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 5H), 4.70 (dm, J=48.6, 1H), 2.85 (dd, J=10.9, 7.7, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.62 (dd, J=8.3, 5.4, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H)，2.03-1.86 (m，4H)。 實例339
2-{4-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑 根據實例262步驟A之步驟使用4,4-二氟-六氫吡啶製備標題 化合物，MS (ESI): C20H2〇F2N3OS 計算質量 374.1，m/z 實驗值 375.3 214 1362383 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (dd, J=8.1, 0.6, 1H), 7.65 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 5H), 2.82 (dd, J=10.2, 6.4, 2H)，2.71-2.60 (m，6H), 2.09-1.97 (m，4H)。 實例340
(R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•吡咯啶-3-醇 根據實例262步驟A之步驟使用（R)-3·羥基吡咯啶製備標題化 合物，MS (ESI): C19H20N2O2S 計算質量 340.1，m/z 實驗值 341.1 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (dd, J=8.0, 0.4, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.8, 1H), 7.39 (dt, J=7.4, 1.2, 1H), 7.31-7.24 (m, 5H), 4.36 (dddd, 1=1.3, 4.8, 2.2, 2.2, 1H), 2.96 (ddd, J=8.5, 8.5, 5.1, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.58 (dd, J=10.0, 5.2, 2H), 2.36 (ddd, J=8.8, 8.8, 6.5, 1H), 2.21 (dddd, J=13.7, 8.6, 7.2, 5.1, 1H), 1.82-1.73 (m，1H)。 實例341
N-(l-{2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫u比咬_4_基)_甲酿 胺 從實例337根據實例266步驟B與實例317之步驟製備標題化 合物，]\^(£81):€211123^〇23計算質量381.2，111/2實驗值 382.4 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13): 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6, 1H) 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.90 (dd, J=ll.l, 7.2, 2H), 1362383 (m, 2H) 〇 實例342 2.75-2.69 (m, 2H), 2.34 (t, J=9.2, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.72-1.60
(l-{2-[4-(苯並噻唑_2•基氧基)_苯基]•乙基卜六氫吡啶_4·基)脲 根據實例266步驟B從（1·{2-[4-(笨並噻唑_2_基氧基)_笨基]_乙 基}-六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)製備(苯並 嗔峻-2-基氧基)_苯基]-乙基丨·六氫吡啶_4•基胺鹽酸鹽，在所得的胺籲 鹽酸鹽（227毫克，0.58毫莫耳）於CH2C12 (5毫升）之溶液中加入吡 咬(0.14毫升，1.7毫莫耳）、異氰酸三甲酯（〇 〇9毫升，〇 64毫莫耳） 及三乙胺（0.08毫升，0.58毫莫耳)並將反應攪拌16小時，將反應 用CH2C12(25毫升）稀釋並用NaHC〇3水溶液(3〇毫升）清洗，將有 機層經由NaJO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將粗產物在si〇2(12 克，0-10%[2MNH3]CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物（134 毫克，58%產量），^18(£81):€211124队〇23計算質量 396.2，111/2實 驗值 397.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.7, 1H)，鲁 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.93 (d, J=8.0, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.93 (br d, J=11.7, 1H), 2.82 (dd, J=10.7, 7.6, 2H), 2.60 (dd, J=8.5, 5.4, 2H), 2.16 (t, J=11.3, 2H), 1.97 (dd, J=12.7, 3.1，2H)，1.47 (dddd, J=12.8, 12_6, 12.6, 3.7, 2H)。 實例343 .
216 1362383 基-2-苯基·異脲 -(l-{2-[4-(笨並噻唑·2_基氧基)·笨基]•己基}•六氫吡咬·4·基)3-氰 根據實例266步驟B從（Η2_[4·(苯並噻唾基氧基)苯基]乙 基}-六氫吡啶-4·基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)經由去除B〇c基製 備苯並鳴唾·2_基氧基)_苯基]_乙基}六氮吼咬_4基胺鹽酸 鹽，經由懸浮1_{2_[4_(苯並嗟唾_2_基氧基)苯基]乙基卜六氮吼咬 _4·基胺鹽酸鹽（1·3克，3.3毫莫耳)於CH2Cl2(2〇毫升)並用飽和的 NaHCCb溶液(2〇毫升）清洗而製備自由態鹼，將有機層經由
Na2S04 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到1〇克（83%產量苯 並噻唑-2-基氧基)_苯基]_乙基卜六氫吡啶_4_基胺自由態鹼、在 1-{2-[4-(苯並噻唑_2·基氧基)_苯基]_乙基}•六氫吡啶_4_基胺（145毫 克’ 0.4毫莫耳）於乙醇(5毫升）之溶液中加入氰基碳化二脒酸二苯 醋（319毫克，1.34毫莫耳）並在80°C加熱16小時，反應在減壓下 濃縮並在 Si02 (12 克，0-10% [2M NH3] CH30H/CH2C12)純化，得到 標題化合物（173毫克，85%產量），MS(ESI):C28H27N5〇2S計算質 量 496.2，m/z 實驗值 498.4 [M+Hf/HNMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.7, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.31-7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J=7.8, 2H), 6.36 (br d, J=6.5, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.02 (br d, J=11.2, 2H), 2.83 (dd, J=8.4, 7.3, 2H), 2.64 (dd, J=8.6, 5.4, 2H), 2.21 (t, J=11.1, 2H), 2.07 (d, J=11.0, 2H), 1.76 (dd, J=20.7, 10.4, 2H)。 .... · 實例344
l-(l-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基）·苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-3-氰 217 1362383 基-2-曱基-異脲
基}-六氫錢-4-基)胺基甲酸第三丁酿（實例337)經由去除b〇c基製 備1-{2-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氣錢_4基胺鹽酸 鹽，根據實例343製備自由態驗，在ι_{2-[4-(苯並嗔唾_2-‘氧基)-笨基]-乙基}-六氫吡咬_4_基胺（145毫克，〇.4毫莫耳)於乙醇(5毫升） 之溶液中加入N-亂基一硫亞胺基碳酸二甲g旨（18〇毫克1 34毫莫 耳）並在80°C加熱16小時，反應在減壓下濃縮並在&〇2(12克， 0-10% 2M NH3/CH3OH/CH2CI2)純化，得到標題化合物（143毫克， 69%產量），MS (ESI): CuHhNsOS2 計算質量 451.2，m/z 實驗值 452.3 [M+H] , H NMR (400 MHz, CDCI3): 7.73 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 5H), 6.13 (br d, J=196, 2H), 2.97 (br d, J=12.0, 2H), 2.82 (dd, J=l〇.3, 7.3, 2H), 2.62 (dd, J=8.5, 5.5, 2H), 2.60-2.44 (br s, 3H), 2.18 (t, J=11.5, 2H), 2.03 (d, J=13.5, 2H)，1.7-1.55 (m，2H)。 實例345
N Η Ν-(1·{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫n比咬_4_基)_曱績 醯胺 根據實例266步驟B從（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-六氫吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)經由去除Boc基製 備1_ {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-本基]-乙基}·-六氮d比咬_4·基胺鹽酸 鹽，根據實例343製僙自由態鹼，在自由態鹼(240毫克，0.68毫莫 耳）於CH2C12(7毫升）之溶液中加入三乙胺（142微升，1.0毫莫耳） 及甲磺醯氯(77微升，I.0毫莫耳）並將溶液攪拌16小時，將反應用 1362383
CeH2Cl2(20亳升)稀釋並用NaHC〇3溶液(30毫升）清洗，將有機層乾 燥並在減壓下濃縮，然後在&〇2(12克，〇-i〇〇/〇2MNH3/MeOH:
CH2Cl2)純化，得到I68毫克（57%產量）之標題化合物，MS(ESI): C2iH25N3〇3Sdt 算質量 4311，m/z 實驗值 432 3 [M+H]+，lHNMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (mj 1Η)) 7.29-7.24 (m, 5H), 4.45 (d, J=7.6, 1H), 3.42-3.31 (m, 1H)S 2.99 (s, 3H), 2.93 (br d, J=12.0, 2H), 2.81 (dd, J=10.6, 7.5, 2H), 2.60 (dd, J=8.5, 5.4, 2H), 2.18 (t, J=ll.〇, 2H), 2.02 (d, J=12.5, 2H), 1.47 (dddd, J=11.2, 11.1, 11.1, 3.7, 2H) 〇 實例346
Η H l-(l-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]•乙基}_六氫吡啶·4_基)_3氰 基-2-甲基-胍 在1-(1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜六氫吼啶 基)-3-氰基·2-苯基-異脲實例343 (76毫克，0.15毫莫耳)於乙醇(3 毫升）之溶液中加入40%曱胺在水中的溶液(〇.2毫升）並將溶液在的 。(：攪拌1小時，使反應冷卻至23°C並在減壓下濃縮後得到粗固體 將其在 Si02(4 克，〇-l〇%2MNH3/MeOH:CH2Cl2)純化，得到 5〇 毫 克(76。/。產量）之標題化合物，MS (ESI): C23H26N6OS計算質量434 2 m/z 實驗值 435.4 [Μ+Η]+，NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d，J=8 j 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 5¾) 5.67 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.63 (br s, 1H), 2.94 (br d, J=11.9 2H), 2.86 (d, J=4.9, 2H), 2.82 (dd, J=10.4, 7.4, 2H), 2.61 (dd, J=8.5 5.5, 2H), 2.18 (t, J=11.4, 2H), 2.05-1.96 (m, 2H), 2.61 (dddd, J=i2.3 12.3, 12.3, 3.6, 2H) «· ’ 1362383 實例347
8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-l-苯基·1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-4-綱 根據實例262步驟Α.之步驟使用1-苯基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-4-酮製備標題化合物，MS (ESI): C28H28N402S計算質量484.2, m/z 實驗值 485.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (dd， J=8.0, 0.5, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 6H), 6.91 (d, J=8.0, 1H), 6.87 (t, J=7.3, 1H), 4.75 (s, 2H)，2.95-2,85 (m, 4H)，2.76-2.66 (m，4H), 1.76 (d，J=13.9, 2H)。 實例348
8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸 -2,4-二酮 根據實例262步驟A之步驟使用1，3,8_三氮雜-螺[4.5]癸-2,4-二酮製備標題化合物，皿8(£31):(：221124队033計算質量422.1，111/2 實驗值 423.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (dd，J=8.1， 0.5, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 1.1, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 3.0 (ddd, J=9.2, 4.3, 4.3, 2H), 2.86 (dd, J=10.6, 6.9, 2H), 2.69 (dd, J=9.0, 5.3, 2H), 2.72 (t, J=10.2, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.75 (d, J=13.6, 2H)。 220 1362383 實例349
(1-丨2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基曱酸第三丁酯 根據實例262步驟A之步驟使用甲基-六氫吡啶-4·基-胺基甲酸 第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI)·· C26H23N303S計算質量467.2， m/z 實驗值 468.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (dd， J=8.1, 0.5, 1H)S 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 5H), 4.10-3.95 (br m, 1H), 3.07 (d, J=11.6, 2H), 2.83 (dd, J=ll.l, 7.8, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (d, J=8.6, 5.2, 2H), 2.11 (t, J=10.9, 2H), 2.19-2.10 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12.1, 12.0, 12.0, 3.3, 2H)，1.70-1.64 (m，2H)，1.47 (s，9H)。 實例350
Ν-(1-{2·[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-基)-Ν·甲 基-乙醯胺 從實例349根據實例262步驟Β、實例343及實例345使用乙 醯氣製備標題化合物，1^(£31):(：231127；^3〇23計算質量409.2，111/2 實驗值 410.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (dd，J=8.1， 0.6, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 1.1, 1H), 7.41-7.36 (m5 1H), 7.31-7.25 (m, 5H), 4.53 (tt, J=12.0, 4.2, 0.5H), 3.54 (tt, J=11.7, 4.0, 0.5H), 221 1362383 3.15-3.04 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.24-2.06 (m，5H), 2.00-1.96 (m, 1H)，1.82-1.60 (m，3H)。 實例351
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-N-曱 基-曱磺醯胺 從實例349根據實例262步驟B、實例343及實例345使用甲 磺醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C25H29N304S計算質量467.2, m/z 實驗值 468.4 [M+H]VH NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d，J=8.1， 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 3.78 (tt, J=11.9, 4.2, 1H), 3.08 (dd, J=9.6, 2.1, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.83-2.79 (m, 2H)} 2.61 (dd, J=8.5, 5.3, 2H), 2.18 (ddd, J=11.8, 11.8, 2.2, 2H), 1.86 (dddd, J=12.2, 12.0, 12.0, 3.4, 2H), 1.76-1.69 (m，2H)。 實例352
醋酸[(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱基-胺基曱醯基]-曱酯 從實例349根據實例262步驟B、實例343及實例345使用醋 酸氯羰基甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S計算質量 467.2，m/z 實驗值 468.4 [M+H]+，WNMR (400 MHz，CDC13): 7.73 222 1362383 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.66 (d, J=7.9, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 · (m, 5H), 4.76 (s, 0.6H), 4.71 (s, 1.4H), 4.48 (tt, J=12.0, 4.3, 0.7H), 3.36 (tt, J=11.6, 4.4, 0.3H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 5H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H)。 實例353
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶·4-基)-N-乙 醯胺 從實例337根據實例262步驟B、實例343及實例345使用乙 醯氯製備標題化合物，1^(£81):0：251129>^〇43計算質量395.2，111/2 實驗值 396.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.0， 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.6, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 5.48 (d, J=7.8, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.95 (dd, J=11.6, 2H), 2.83 (dd, J=10.8, 7.6, 2H), 2.62 (dd, J=8.5, 5.3, 2H), 2.18 (d, J=11.4, 2H), _ 2.00-1.94 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.49 (dddd, J=12.3, 12.2, 12.2, 3.6, 2H)。 實例354
醋酸-(l-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫ϋ比咬_4-基胺 基曱醯基)-曱酯. 從實例337根據實例262步驟Β、實例343及實例345使用醋 223 1362383 酸氯羰基甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計算質量 453.2，m/z 實驗值 454.3 [M+H]+，丨H NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (dd, J=8.2, 0.6, 1H), 7.67 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 6.05 (d, J=8.0, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.00 (d, J=8.2, 0.6, 2H), 2.85 (dd, J=10.6, 7.4, 2H), 2.85 (dd, J=10.6, 7.4, 2H), 2.66 (dd, J=8.6, 5.3, 2H), 2.23 (t, J=11.4, 2H), 2.18 (s，3H), 1.98 (d，J=9.7, 2H), 1.57 (dddd，J=12.4, 12.4, 12.3, 3.6, 2H)。 實例355
(S)-2-({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺基)-3-(1Η-咪唑-2-基)-丙酸 根據實例262步驟A之步驟使用（S)-3-(lH-咪唑-2·基)-2-甲基 胺基-丙酸製備樣題化合物，MS (ESI): C22H22N403S計算質量422.1， m/z 實驗值 423.3 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.85 (s，1H)， 7.81 (dd, J=7.9, 0.6, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.58-7.42 (m, 4H), 7.39-7.34 (m, 3H), 4.34 (dd, J=9.3, 4.9, 3H), 3.71-3.42 (m, 4H), 3.35-3.32 (m, 2H)，3.20 (d, J=8.6, 2H)，3.08 (s，3H)。 實例356
2-(4-{2-[4-(3-确基-〇比咬-2-基)-[1，4]二货丫庚因_1_基]_乙基}-笨氧基)· 苯並噻唑 根據實例262步驟A之步驟使用1-(3-硝基·吡啶-2-基)-[1，4]二 224 1362383 吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C25H25N503S計算質量475.2, m/z 實驗值 476.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 8.36 (dd， J=4.5, 1.7, 1H), 8.14 (dd，J=8-l，1.7, 1H)，7.77 (dd，J=8.1，0.5, 1H)， 7.70 (dd, J=8.0, 0.7, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 6.73 (dd, J=8.〇, 4.4, 1H), 3.80-3.75 (br s, 2H), 3.47-3.40 (br s, 2H), 3.07-3.01 (br s, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.20-2.10 (br s, 2H) 〇 實例357
2-(4-吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑 根據實例251步驟B之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C19H20N2OS 計算質量 324.4，m/z 實驗值 325.3 [M+H]+， JH NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d, J=8.2, 1H), 7.73 (d, J=8.2, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.39 (br s, 3H), 1.56-1.64 (m, 5H), 1.40-1.48 (m, 2H)。 實例358
l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例251步驟B：^步驟使用（4-苯基-六氫吡啶-4·醇製備標 題化合物，MS (ESI): C25H24N202S計算質量4l6.5，m/z實驗值4Π.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d, J=8.0, 1H), 7.66 (d, J=8.0, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.47-7.25 (m, 9H), 3.63 (s, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.50 (dt, J=11.8, 2.5, 2H), 2.18 (dt, J=13.0, 4.4, 225 1362383 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.55 (br s, 1H) ° 實例359
l-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-辛基]-六氫吼咬-4-醇 根據實例251步驟B之步驟使用4-六氫吡啶醇製備標題化人 物，]^(£31):(：19112(^2〇28計算質量 340.4，111/2實驗值741311 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, iH) 7 67 (d J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 3.68-3.64 (m, 1H),鲁 3.46 (s, 2H), 2.81-2.25 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.95-1.90 (m 2H) 1.67-1.58 (m, 3H)。 實例360
{l-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-辛基]•六氫π比咬_4_基}-甲醇 根據實例251步驟Β之步驟使用六氫吡啶-4-基甲醇製備標題 · 化合物，1^(£31):0：201122]^2〇28計算質量 354.5,111/2實驗值 355.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.〇, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (d, J=6.5, 2H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.01 (dt, J=11.6, 2.4, 3H), 1.73 (d, J=12.1，2H)，1.58-1.47 (m，1H)，1.37-1.26 (m，2H)。 實例361
226 1362383 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲磺醯胺 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟製備標題 化合物，1^8(£31):(：2〇1123沁0332計算質量417.6，111/2實驗值418.3 [M+H]+，】H NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H)，7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.35-7.25 (m, 3H), 4.32-4.5 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.18-2.10 (m，2H)，2.04-1.96 (m，2H)，1.64-1.54 (m，2H)。 實例362
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基甲基}-2-羥基-乙醯胺 根據實例258步驟A及B與實例253步驟C之步驟使用乙醇 酸製備標題化合物，1\^(£31):(：221125]^3038計算質量411.5，111々 實驗值 412.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.2, 1H), 7.67 (d, J=8.2, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.24 (t, 3=6.3, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 2.20 (d, J=11.5, 1H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H) ° 實例363
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基曱酸曱酯 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用異氰 酸甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N303S計算質量397.5, 227 1362383 m/z 實驗值 398.3 [M+HyVHNMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d，J=8.0，. 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.57 (br s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.98-1.90 (m，2H), 1.51-1.40 (m, 2H)。 實例364
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}-脲 根據實例258步驟A、B及C之步驟使用異氰酸三甲基矽烷酯 製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N402S計算質量396.5，m/z實 驗值 397.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H)， 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.64 (br s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.07 (br t, J=6.3, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.56-1.44 (s, 1H), 1.24-1.23 (m, 2H)。 實例365
N-{l_[4-(本並喧。坐-2-基氧基)-午基]-六氮°比咬-4-基曱基}·_2,2,2-二 氣-乙酿胺 根據實例258步驟Α及Β與實例257步驟C之步驟使用三氟 醋酸製備標題化合物，MS(ESI)·· C22H22F3N302S計算質量449.5， m/z 實驗值 450.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.41 (br s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (t, J=6.46, 2H), 2.92 (d, 1=11.5, 2H), 228 1362383 2.02-1.94 (m, 2H)，1.74-1.54 (m，3H)，1.38-1.27 (m，2H)。 實例366
.{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫°比畊-l-基}-醋酸 根據實例259步驟C及D與實例250步驟D之步驟使用六氫 吡4-1 ·基-醋酸製備標題化合物，MS (ESI): C2〇H21N303S計算質量 383.5, m/z 實驗值 384.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.77 (d, J=8.0, 1H), 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 4H), 6.67 (s, 2H)，3.60 (s，2H), 3.34 (br s，4H)，2.77 (br s, 4H)。 實例367
2-[4-(4-甲磺醯基-六氫吼畊-1-基甲基)-笨氧基]-苯並嗔„坐 根據實例257步驟A及B與實例258步驟C之步驟製備標題 化合物，MS (ESI): C19H21N303S2 計算質量 403.53，m/z 實驗值 4〇4 3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, iH)j η 68 (d J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 3.57 (s5 2H) 3 26 (br t, J=4.7, 4H)，2.79 (s, 3H)，2.58 (br t，J=4.7, 4H)。 ’ 實例368
l-{4-[4-(苯並鳴。坐-2-基氧基)-辛基]-六氫吼π井_ι·基卜2 2 2 r：氣乙 229. 1362383 根據實例257步驟A、B及C之步驟使用三氟醋酸製備標題化 合物，MS (ESI): C^oHuFsNsCbS.計算質量 421.44, m/z 實驗值 422.4 [M+H]+, !H NMR (4Q0 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.68 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.27 (m, 6H)，3.74-3.70 (m，2H)，3.65-3.60 (m，2H)， 3.57 (s，2H)，2.56-2.50 (m，4H)。 實例369
2-(4-嗎福咐-4-基甲基_苯氧基)-苯並嗟π坐 根據實例259步驟C及D之步驟使用嗎福咁製備標題化合物， MS (ESI): C18H18N202S 計算質量 326.42,m/z 實驗值 327.4 [M+H]+， *H NMR (500 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=7.7, 1H), 7.67 (d, J=7.7, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 3.72 (t, J=3.7, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.46 (br s, 4H)。 實例370 Η N 一Ο
{l-[4“(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸苯酯 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用異氰 酸苯酯製備標題化合物，MS (ESI): C26H25N303S計算質量459.57, m/z 實驗值 460.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d，J=8.0, !Η), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.10 (m, 11H), 4.95 (br d, J=7.8, 1H), 3-67-3.58 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H)，1.61-1.44 (m，2H)。 實例371 1362383
Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-苯磺醯胺 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用苯磺 醯氯製備標題化合物，MS (ESI)·· C25H25N303S2計算質量479.62， m/z 實驗值 480.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.86-7.84 (m， 2H), 7.75 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.41-7.24 (m, 6H), 4.56 (br d, J=7.8, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.52-1.42 (m，2H)。 實例372
3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯 根據實例251步驟A及B之步驟使用3-胺基-丙酸乙酯製備標 題化合物，：^3(£81):(：19112〇]^2033計算質量 356.45，111/2實驗值 357.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.44-7.25 (m, 6H), 4.21 (br s, 1H), 4.15 (q, J=7.2, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.95 (t, J=6.3, 2H), 2.58 (t, J=6.3, 2H), 1.26 (t, J=7.2, 3H)。 實例373
3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸 231 1362383 根據實例372與實例250步驟D之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C17H16N203S 計算質量 328.39, m/z 實驗值 329.3 [M+H]+， NMR (400 MHz, DMSO): 7.87 (d, J=8.0, 1H), 7.62 (d, J=8.0, 1H), 7.44-7.23 (m, 6H), 3.77 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.6, 2H), 2.29 (t, J=6.6, 2H)。 實例374 ο
[(l「{2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰基)-甲基-胺基]-醋酸乙酯 根據實例18步驟A與實例20之步驟使用3-甲胺基-丙酸乙酯 製備標題化合物，]\«作31):0：261131]^3〇58計算質量497.62，111/2實 驗值 498.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.0, 1H), 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.28-4.08 (m, 5H), 3.12 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.98-2.81 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.97-1.83 (m，2H)，1.81-1.64 (m，2H), 1.32-1.24 (m，3H)。 實例376
1’-{2-[4-(苯並嘆嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氮11比咬-4-羧酸乙酯 根據實例9與實例24之步驟使用[1，4’]聯六氫吡啶-4·羧酸乙酯 製備標題化合物，1^8作81):0：281135：^3〇48計算質量509.67，111/2實 232 Ϊ362383 驗值 510.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.0, 1H), 7·65 (d，J=8.0, 1H), 7.41-7.35 (m，1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.80 (t, J-5.9, 1H), 2.36-2.20 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.82-1 ;57 (m，7H)，1_24 (t，J=7.0, 3H)。 實例377
l’-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基、)_苯氧基]_乙基H1，4’]聯六氫吡啶_4· 羧酸 根據實例376與實例250步驟D之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C26H31N304S 計算質量 481.62, m/z 實驗值 482.3 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.76 (d, J=8.0, 1Η)，7.64 (d, J=8.0, 1Η)， 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 4.17 (t, J=5.4, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 4H), 1.86-1.72 (m, 4H) 〇 實例378
菜益嗔°垒_2-基氧基)_苯基]-乙基環丙基-乙基-胺 A 並嘆啥-2-基氧某苄芊1-匕某卜環丙基-胺·將[4_(苯並 嗟唾纂氧基)_本基]"'乙搭(實例262步驟A，4.2克.，15.6毫莫耳）、 環丙胺(5.4毫升，78.〇毫莫耳)及醋酸(4.5毫升，78毫莫耳)於CH2Cl2 (156毫什）之混合物在室溫搜拌1小時，在所得的混合物中加入 233 1362383
NaBH(OAc)3 (6.61克，31.2毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時， 經由矽藻土過濾，用CH2C12 (200毫升）清洗，用lNNaOH(3x50 毫升）清洗，在減壓下濃縮後得到粗產物之黃色油，將粗產物在si〇2 (330克’ 0-1 〇% CH3OH/CH2Cl2)純化.得到透明油其放置後結晶（3.4 克，71%產量），]\13(丑31):€：1811|办2〇3計算質量310.11,111^實驗 值 311.2 [M+H]+，bNMR (400 MHz, CDC13): 7.76 (d，J=8.1，1H), 7.62 (d, J=8.1, 1H), 7.46-7.27 (m, 6H), 3.41 (t, J=7.6, 2H), 3.08 (t, J=7.6, 2H), 2.38-2.76 (m，1H), 0.95-0.89 (m, 4H)。 良{2-「4-(苯並噻唑-2-基氧基）·笑基i_乙某丨_璟而基-乙基-胺.將乙 链（180微升，3.2毫莫耳）、{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺（500毫克，1.6毫莫耳)於CH2C12 (32毫升）之混合物在室 溫攪拌1小時，在所得的混合物中加入NaBH(OAc)3(l.02克，4.8 毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過濾，用CH2C12 (100毫升）清洗，在減壓下濃縮後得到粗產物之黃色油，將粗產物 在Si〇2 (40克，0-10% CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到透明油(465亳克， 86%產量），MS (ESI): C20H22N2OS 計算質量 338.15，m/z 實驗值 339.3 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.58 (d, J=8.1, 1H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 2.80 (s, 4H), 2.72 (dd，J=7.3, 7.1，2H)，1.78-1.70 (m，1H), 1.05 (t, J=7.1, 3H)，0.50-0.36 (m，4H)。 實例379
3-({2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-2-甲基-丙酸三氟甲磺酸鹽 234 1362383 4^_3-({2-丨4-(苯並嘆唾_2·某負.基苇基Ί_乙某丨_環丙某·胺某甲篡 , -丙一峰甲酯·在{2·[4_(苯並噻唑_2·基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺 (500毫克，1.6毫莫耳)於CH3CN(10毫升)在室溫之溶液中加入ΝΝ· 二異丙基乙基胺(349微升，2毫莫耳），隨後加入3-溴-2-甲基-丙酸 甲酯（362毫克，2毫莫耳），將所得的混合物在6〇〇c加熱過夜使 混合物冷卻並溶解在CHzCl2 (100毫升），用飽和的NaHC03水溶液 (1x25毫升)及HA (2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮， 得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si02 (40克，0-10% CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到淡灰色固體（158亳克，39%產量），MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.3 [M+H]+，鲁 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.73 (d，J=8.3, 1H)，7.65 (d，J=8.3, 1H)， 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.28-7.23 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (dd, J=8.8, 3.8, 1H), 2.89-2.76 (m, 5H), 3.60 (dd, J=6.6, 6.1, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.12 (d，J=7.1，3H), 0.51-0.30 (m，4H)。 Β· 3-({2-「4-(苯並壤°坐-2-基氧基)-笨基1-乙基環丙某-脸某)·2_甲革 -丙酸三氣甲碏酸鹽.在3-({2-[4-(苯並噻唑·2·基氧基)_苯基]•乙 基}-環丙基-胺基)-2-甲基-丙酸曱酯（158毫克，〇·38毫莫耳)於3:1:1 THF/CH3OH (13毫升)之溶液中加入氫氧化鋰(37毫克，1.54毫莫耳）_ 在H2〇 (3毫升)之溶液，將反應溶液在室溫擾掉16小時後在減壓 下濃縮，將殘留物溶解在CH3〇H並經由逆相HPLC純化，收集所 要的流洗份並在減壓下濃縮，得到標題化合物之透明油（179毫克 92%產量），1^(£81):€221124乂〇38計算質量396.15，111/2實驗值 397.3 [M+H]+，lH NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d，J=8.3, 1H)，7 64 (d，J=8.1，1H)，7.51-7.27 (m，6H)，3.83 (t，J=12.4, 1H)，3.55 (t, j=8 l， 2H)，3.37 (d，J=13.1，1H)，3.25 (t，J=8.8, 2H)，3.21-3.11 (m，1H)， 2.99-2.90 (m, 1H), 1-33 (d, J=7.3, 3H), 1.17-0.97 (m, 4H) 〇 實例380 235 1362383
2-({2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-乙醇 根據實例378步驟A使用環丙基-曱胺及實例379步驟A使用 2-溴乙醇製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202S計算質量368.16, m/z 實驗值 369.3 [Μ+Η]'1!! NMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=8.1， 1H), 7.62 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (t, J=7.3, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 3.56 (t, J=5.3, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.84-2.73 (m, 4H), 2.49 (d, J=6.6, 2H), 0.92-0.81 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.16-0.09 (m, 2H)= 實例381
OH 2-[2-({2-[4-(苯並峰。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)- 乙氧基]-乙醇 根據實例380之步驟製備樣題化合物，MS(ESI):C23H28N203S 計算質量 412.18，m/z 實驗值 413.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz， CDC13)： 7.64 (d, J=8.3, 2H), 7.41 (d, J=8.3, 2H), 7.31 (t, J=8.3, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 4.08 (br s, 1H), 3.84-3.68 (m, 6H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 2H), 0.55-0.48 (m，2H)。
3_({2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙墓}-環丙基曱基-胺基)-丙 236 1362383 -1-醇 根據實例378步驟A使用環丙基-甲胺及實例379步驟A使用 3_溴·丙-1·醇製備標題化合物，MS(ESI):C22H26N202S計算質量. 382·17, m/z 實驗值 383.3 [M+H]+，iNMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.62 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 3.77 (t, j=5.3> 2H), 2.84-2.76 (m, 6H), 2:43 (d, J=6.6, 2H), 1.72-1.65 (mj 2H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H)。 實例383
苯並噻唑_2_基氧基)·苯基]•乙基卜環丙基甲基·(3•四唑_2_基· 丙基)-胺三氟甲磺酸鹽 在3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]_乙基}_環丙基甲基·胺 基)-丙-1-醇(實例382, 220毫克，0.58毫莫耳)及2H_四唑(61毫克， 0.87毫莫耳)於CH2C12(12毫升)之溶液中加入支撐在聚合物上的三 本基膦(290毫克，0.87毫莫耳)及偶氮二叛酸二第三丁醋（2〇〇毫克， 0.87毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌i小時，過濾並將收集的 固體用CH2C12(10毫升）清洗，將過濾液在減壓下濃縮得到粗產 物之淡κ色油，將粗產物溶解在CH3〇H並經由逆相jjpLC純化 收集所要的流洗伤並在減壓下濃縮，得到標題化合物之透明油（1 〇〇 毫克，40%產量），厘8作31):(：2311261^6〇8計算質量 434.19,111/2實 驗值 435.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 8.75 (s，1H) 7 75 (d J=8.1, 1H), 7.60 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.28 (t, J=8.1, 1H), 3.54-3.40 (m，4H), 3.29-3.25 (m，2H)，3.19 (d，J=7.3, 2H)，3 〇9 (t J=8.6, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 1.16-1.05 (m, 1H), 0.78-0.71 (m 2H) 237 1362383 0.46-0.40 (m，2H)。 實例384
{2-.[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)·-苯基]-乙基}- ¾丙基-(3-0比洛-1 -基-丙 基)-胺 根據實例379步驟A使用1-(3-溴-丙基)-1Η-吡咯製備標題化合 物，^13(丑31):€251127仏03計算質量417.19，111/2實驗值418.3 [M+H]+, ^ NMR (400 MHz, CDC13): 7.65 (d, 1=1.6, 1H), 7.57 (d, J=8.1, 1H)，7·30 (t，J=8.1，1H)，7.21-7.13 (m, 5H)，6.57 (t，J=2.0, 2H)， 6.07 (t, J=2.0, 2H), 3.80 (t, J=7.1, 2H), 2.80-2.69 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.1, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 1H), 0.47-0.40 (m, 2H), 0.37-0.31 (m，2H)。 實例385
4-({2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丁月耷 根據實例378步驟A使用環丙基-甲胺及實例319步驟A使用 4-溴-丁腈製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N3OS計算質量391.17, m/z 實驗值 392.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=8.1， 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.35 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.64 (t, J=6.6, 2H), 2.39 (d, J=6.3, 2H), 2.29 (t, J=6.8, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 0.89-0.78 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.13-0.08 (m，2H)。 實例386 238 1362383
Ο 1-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·六氫υ比咬_4-缓酸(2-氰基 -乙基)-醯胺
根據實例33步驟Β使用3-胺基-丙腈製備標題化合物，MS (ESI): C24H26N4〇2S 計算質量 434.18, m/z 實驗值 435.3 [Μ+Η]+，’Η NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.3, 1H), 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.40 (t, J=8.1, 1H), 7.32-7.24 (m, 5H), 6.39 (t, J=6.6, 1H), 3.51 (dd, J=6.3, 6.1, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.08 (t, J=12.1, 2H), 1.94-1.76 (m, 4H) 〇 實例387
{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基曱基_[3·(2Η_四唑 -5-基）-丙基]•胺 在4·({2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)·苯基]-乙基}_環丙基甲基-胺 基)·丁腈（實例385，250毫克，0.6毫莫耳)於甲苯(32毫升)在室溫 之溶液中加入三甲基鋁（在曱苯中的2.〇 Μ溶液，1.53毫升，3.08 毫莫耳），隨後加入偶氮三甲基矽烧(404微升，3.08毫莫耳），將所 得的混合物在8〇°C加熱18小時，使混合物冷卻至室溫並用ch2C12 (200毫升)稀釋，用飽和的NaHC〇3水溶液（1x25毫升)及h2〇(2x25 毫升）清洗，乾燥(NajO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體， 將粗產物在Si〇2(40克，0-20%CH3〇H/CH2C12)純化，得到灰色固 體(246 亳克，88%產量），MS(ESI):c23H26N6OS 計算質量 434.19, m/z 實驗值 435 3 [M+H]+，iHnmR (400 MHz，CDC13): 11.25 (brs， 239 1362383 1H)，7.54 (dd，J=7.8, 5.0, 2H)，7.23 (dd，J=8.1，7.3, 1H)，7.19-7.09 (m，. 5H)，3.23-3.11 (m，4H)，3.01-2.90 (m，4H)，2.83 (d，J=7.3, 2H)， 2.18-2.07 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.25-0,18 (m，2H)。 實例388
3-[5_(l-{2-[4-(革並噻唑-2-基氧基)-苯墓]•乙基}-六氫吡啶冰基)_四 唑-1-基]-丙腈 在1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶_4_敌酸 (2-氰基-乙基)-醯胺（實例386, 500毫克，1.15毫莫耳）及三苯基鱗 (755毫克，2.88毫莫耳)於無水CHsCN (1〇毫升)在0°C之溶液中加 入偶氮二羧酸二異丙酯（567微升，2.88毫莫耳），經2分鐘後加入 偶氮三曱基矽烷(399微升，3.04毫莫耳)歷時20分鐘，使反應混合 物溫熱至室溫經30分鐘後再攪拌14小時，將反應混合物添加至冰 H2〇(20毫升)並用CH2C12(2x25毫升）萃取，將合併的有機層乾燥 (Na2S04)並濃縮，將殘留物在 SiO2(40 克，〇-15%CH3OH/CH2C12) 純化，得到灰色固體(439毫克，83%產量），MS(ESI): C24H25N7OS 計算質量 459.18，111/2實驗值 460.5 [^[+11]'111\1^11(400]\«^， CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (t, J=7.8, 1H), 7.31-7.23 (m, 5H), 4.62 (t, J=6.8, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.25 (t, J=10.9, 2H), 2.18-2.05 (m，2H)，2.04-1.95 (m，2H)。 實例3 8 9
240 1362383 P-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-[3-(2H-四唑-5-基)-· 丙基]-胺 根據實例387之步驟製備標題化合物，MS(ESI):C2〇H24N6OS 計算質量 420.17，m/z 實驗值 421.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 13.02 (br s, 1H), 7.50 (dd, J=8.1, 3.5, 2H), 7.20 (t, J=8.1, 1H), 7.12-7.04 (m, 5H), 2.95-2.77 (m, 8H), 2.06-1.93 (m, 3H), 0.60-0.48 (m，4H)。 實例390
1 - {2-[4-(本並嗟n坐-2-基氧基)-本基]-乙基}-六風Dtb咬-4-叛酸(2-經基 -1，1 -二曱基-乙基)-酿胺 根據實例33步驟B及C之步驟使用2-胺基·2·曱基-丙-1-醇製 備標題化合物，1^(£31):(：251131^[3033計算質量453.21，111^實驗 值 454.5 [M+H]+, NMR (400 MHz，CDC13): 7.75 (d，J=8.1，1Η)， 7.68 (d, J=8.1, 1H), 7.40 (t, J=8.1, 1H), 7.32-7.25 (m, 5H), 5.83 (s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.95-1.74 (m, 4H), 1.32 (s, 6H) 〇 實例391 .
Nii/1 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(lH-[l，2,4] 三0坐-3-基)-丙基]-胺三氣曱績酸鹽 A. 4-({2-「4-(本並喧〇坐-2-基氣基）-笨基-乙基i- ¾丙基甲基-胺基）_ 241 1362383 工酸乙酯鹽酸驂.在4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]_乙基}環 丙基甲基-胺基)-丁腈（實例385，932毫克’ 2_38毫莫耳)於無水乙 醇(5毫升）及乙鱗（10毫升）之溶液中加入氫氯酸氣泡經1小時，將 所得的懸浮液過濾並用6醚清洗後得到標題化合物（M2克，92% 產量），因為不穩定性，不再純化並將粗物質立即像用。 Β. {2-Γ4-(笨並喧吐-2-甚氣基表基1-乙某K環而其甲某 £1,2,41三唑-3-基)-丙基1-胺玉1_甲磺酸鹽.在4-({2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丁酸乙醋鹽酸鹽（511毫 克，1毫莫耳)於乙醇(4.5毫升）之溶液中加入三乙胺(375微升，2 7 毫莫耳），隨後加入曱酸胼（60毫克，1毫莫耳)在乙醇(45毫升)之 溶液，將所得的混合物在室溫攪拌2小時後在迴流攪拌丨小時使 混合物冷卻並用CH2C12(1500毫升）稀釋，用飽和的NaHC〇3水溶 液（1x25毫升)及HW (2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃 縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在(4〇克， CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到灰色固體(3丨7毫克，73%產量），MS (ESI): C24H27N5OS計算質量 433.19，m/z實驗值 434 4 []V1+H]+，lHNMR (400 MHz, CDC13): 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.8, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (t, J=8.1, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 2.90-2.76 (m, 6H), 2.72 (t, J=6.3, 2H)，2.46 (d，J=6.6, 2H), 2.00-1.90 (m，2H)，0.93-0.82 (m，1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.16-0.10 (m> 2H) 〇 實例392
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]•乙基卜環丙基曱基[3_(5甲基 -111-[1，2,4]三唾-3-基）-丙基]_胺
根據實例391步驟B之步驟使用醋酸肼製備標題化合物，MS 242 1362383 (ESI): C25H29N5OS 計算質量 447.21，m/z 實驗值 448.4 [M+H]+，4 · NMR (400 MHz, CDC13)： 7.65 (dd, J=8.1, 8.1, 2H), 7.35 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.21 (m, 5H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 4H), 2.81 (t, J=6.6, 2H), 2.61 (d, J=6.8, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.01-0.89 (m，1H), 0.62-0.53 (m, 2H)，0.25-0.Π (m，2H)。
實例393 i {2-[4-(苯並噻吐-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基曱基-[3-(5-苯基 -111-[1，2,4]三吐-3-基）-丙基]-胺 根據實例391步驟B之步驟使用苯曱酸肼製備標題化合物， MS (ESI): C30H31N5OS 計算質量 509.22, m/z 實驗值 510.4 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13): 8.06 (dd, J=16.8, 0.5, 2H), 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.30 (m，4H)，7.28-7.20 (m，5H), 2.99-2.87 (m, 6H), 2.85 (t, J=6.6, 2H), 2.58 (d, J=6.8, 2H), 2.09-2.00 (m，2H)，1.00-0.89 (m, 1H)，0.61-0.53 (m，2H), 0.23-0.16 (m，2H) » 實例394
2-(4-{2-[4-(l-甲基-1H-四唑-5-基)-六氫吡啶_丨_基]·乙基卜苯氧基)· 苯並噻唾三氟醋酸鹽 在2-(4-{2·[4-(1Η-四唑-5-基)·六氫吡啶·丨_基]•乙基卜苯氧基)_ 苯並噻唑（實例262，80毫克，1.97毫莫耳)於DMF (2〇毫升）之溶 液中加入K2C〇3 (256毫克，1.85毫莫耳)及碳酸二甲酯（36〇微升， 4·27毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌18小時，過濾並在減壓下 243 1362383 濃缩，將粗產物溶解在CH3〇H並經由逆相HPLC純化，收集所要 的流洗份並在減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油（289毫克，· 27%產里），MS (ESI): C22H24N6OS s十算質量 420.17，m/z 實驗值 421.3 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72 (d, J=7.8, 1H), 7.58 (d, J=7.8, 1H), 7.44-7.28 (m, 5H), 7.25 (t, J=8.1, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (d, J=12.1, 1H), 3.66-3.35 (m, 4H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.33-2.23 (m，2H)，2.22-2.07 (m，2H)。 實例395
2-(4·{2-[4-(2-甲基-2H-四。坐-5-基)-六氫。比咬-i-基]-乙基}_苯氧基)· 苯並噻唑 根據實例394之步驟製備標題化合物，MS(ESI):C22H24N6OS 計算質量 420.17，m/z實驗值421.3[M+H]+，1HNMR(400 MHz， CD3OD): 7.75 (d, J=7.8, 1H), 7.60 (d, J=7.8, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.28 (t, J=7.8, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.79 (d, J=13.4, 1H)S 3.62-3.06 (m, 8H)，2.48-2.30 (m，2H)，2.15-2.02 (m，2H)。 實例390
l-{2-[4-(苯並喳唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-腈 r· 根據實例262之步驟使用六氫吡啶-4-腈製備標題化合物，MS (ESI): C21H21N3OS 計算質量 363.14，m/z 實驗值 364.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.63 (d, J=7.6, 1H), 7.55 (d, J=7.6, 1H), 7.28 (t, J=8.1, 1H), 7.20-7.12 (m, 5H), 2.71 (dd, J=7.1, 3.3, 2H), 244 1362383 2.68-2.55 (m, 3H), 2.52 (dd, J=7.1, 3.3, 2H), 2.37-2.25 (m, 2H), 1.91-1.73 (m，2H)。 實例397
2-(4-{2-[4-(lH-[l，2,3]三唑-4-基)-六氫吼啶-1-基]-乙基}-苯氧基）-苯 並嗔嗤 在三甲矽烷基重氮曱烷（1.8毫升，3.6毫莫耳)於乙醚(30毫升） 在〇°C及氮氣壓下的溶液中逐滴加入正丁基鋰（2.5 Μ於己烷中， 1.44毫升，3.6毫莫耳）並將混合物在0°C攪拌20分鐘，在所得的溶 液中逐滴加入1_ {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基.}-六氮π比咬 -4-腈（實例396，1.09克，3.07毫莫耳)於THF (10毫升)在0°C之溶 液，將所得的混合物在〇°C攪拌3小時，在混合物中加入飽和的 NH4C1水溶液並用CH2C12 (2x100毫升）萃取，將萃取液用H20(2x25 毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體， 將粗產物在SiO2(40克，0-10%CH3OH/CH2C12)純化，得到灰色固 體（768 毫克，54%產量），1^8卩81):(：221123]^5〇3計算質量 405.16， m/z 實驗值 406.3 [M+Hf/HNMRMOOMK^CDCh): 7_63 (d，J=8.1， 1H), 7.56 (d, J=8.1, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (t, J=7.8, 1H), 7.23-7.14 (m, 5H), 4.67 (br s, 1H), 3.04 (d, J=11.9, 2H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.16 (t, J=ll.l, 2H), 1.97 (d, J=12.6, 2H), 1.82-1.70 (m，2H。 實例398
245 1362383 4-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)'·苯基]•乙基胺基}•丁酸乙酯 根據實例378步驟A之步驟使用4-胺基-丁酸乙酯製備標題化 合物，1^(丑81):(：2111202〇33計算質量 384.15，111/2實驗值 385.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 6.67 (br s, 1H), 4.12 (dd, J=7.3, 7.1, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.8, 2H), 2.35 (t, J=7.3, 2H), 2.29 (t, J=7.3, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.1, 3H)。 實例399
4-({2-[4-(苯並噻唾_2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基·胺基)-丁酸 乙酯 根據實例378步驟A之步驟使用環丙基-甲胺及實例379步驟 A使用4-溴-丁酸乙酯製備標題化合物，MS(ESI):C25H3〇N203S計 算質量 438.20，m/z實驗值 439.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.35 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 6.67 (br s, 1H), 4.10 (dd, J=7.1, 7.1, 2H), 2.83-2.71 (m, 4H), 2.60 (t, J=7.1, 2H), 2.40 (t, J=6.6, 2H), 2.31 (t, J=7.3, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1, 3H), 0.88-0.79 (m, 1H), 0.52-0.45 (m, 2H), 0.13-0.07 (m，2H)。 實例400
2-[3-({2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基_胺基)_ 246 1362383 丙基]_異弓丨。朵-1，3-二嗣 根據實例378步驟A之步驟使用環丙基-曱胺及實例379步驟 A使用2-(3-溴-丙基)-丁異吲哚-1，3-二酮製備標題化合物，MS (ESI): C30H29N3O3S 計算質量 511.19，m/z 實驗值 512.3 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7.84-7.77 (m，2H)，7.72-7.63 (m，3H)，7·60 (d， J=7.8, 1H), 7.34 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 3.71 (t, J=7.1, 2H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.65 (t, J=7.6, 2H), 2.39 (d, J=6.6, 2H), 1.88-1.79 (m，2H)，0.87-0.76 (m，1H)，0.50-0.42 (m, 2H)，0.12-0.06 (m, 2H)。 實例401
4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丁酸 從實例399根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17, m/z 實驗值 411.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.42 (d, J=7.8, 1H), 7.31 (d, J=7.8, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.07 (t, J=7.8, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.96 (t, J=7.8, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.8, 2H), 2.91-2.77 (m, 4H), · 2.19 (t, J=7.1, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 1H), 0.49-0.41 (m，2H), 0.20-0.13 (m，2H)。 實例402
1-(3- {2-[4-(苯並嗔**坐-2-基氧基）-苯基]-乙胺基}-丙基）-略咬-2-嗣 根據實例378步驟A之步驟使用1-(3-胺基-丙基)-吡咯啶-2-酮 製備標題化合物，崖8@81):(：2211251^023計算質量395.17，111/2實 247 1362383 驗值 396.4 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 7.67 (d,J=8.1，1H)，- 7.60 (d, J=8.1, 1H), 7.32 (t, J=7.8, 1H), 7.28-7.15 (m, 5H), 5.61 (br s, 1H), 3.34-3.25 (m, 4H), 2.94-2.81 (m, 4H), 2.65 (t, J=7.3, 2H), 2.32 (t, J=7.8, 2H)，1.94 (t，J=7.3, 2H), 1.79-1.69 (m，2H)。 實例403
N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·笨基]-乙基}·Ν1-環丙基曱基·丙 -1,3-二胺 _ 在2-[3-({2-[4-(苯並噻唑基氧基)_苯基]-乙基卜環丙基曱基_ 胺基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮（實例400,3.0克，5.86毫莫耳)於EtOH (12毫升）之溶液中加入肼(220微升，7.03毫莫耳），將反應混合物 在室溫攪拌24小時，將混合物溶解在CH2Cl2(2〇〇毫升），用飽和 的NaHCCh水溶液(2x20毫升)及He (lx2〇毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2(33〇 克，0-10% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到透明油(2.13克，96%產量）， MS (ESI): CmH^NsOS 計算質量 38i.2，m/z 實驗值 π2.4 [Μ+Η]+， φ NMR (400 MHz, CDC13): 7.68 (d, J=8.1, 1H), 7.58 (d, J=8.1, 1H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 7.24-7.16 (m, 5H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.67 (t, J=6.8, 2H), 2.59 (t, J=6.8, 2H), 2.37 (d, J=6.6, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 0.87-0.77 (m, 1H), 0.50-0.44 (m, 2H), 0.12-0.06 (m, 2H) 〇 實例404
248 J362383 5一{2-[4·(苯並嗔哇_2_基氧基)_苯基]_乙基卜環丙基胺基)戊酸甲醋 根據實例379步驟Α之步驟使用5-溴-戊酸甲酯製備標題化合 物’1^3(£81):0：24112以2〇35計算質量 424.18，111/2實驗值 425 3 ° [μ+Η]+,咕 NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d，Jn，1H)，7 63 (d ^8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), ’ 2.85-2.80 (m, 4H), 2.66 (t, J=7.6, 2H), 2.33 (t, J=7.6, 2ϋ)[ 1.81-1.75 (ίί1ι 1H), 1.67-1.50 (m, 4H), 0.52-0.40 (m, 2H), 0.43.0.37 (m, 2H) 〇 實例405
少[3-{2-[4-(笨並喧唾·2_基氧基)·苯基]•乙基}•環丙基甲基·胺基]丙 基乙酿胺
在Ν-1-{2-[4·(苯並噻唑-2_基氧基)·苯基]_乙基} Νι環丙基甲 ，兩-1’3·二胺(實例403, 18〇毫克，〇.47毫莫耳辦⑽叫⑴毫 扑）之溶液中加入三乙胺（131微升，〇·94毫莫耳），隨後加入醋酸酐 (76微升，0.71毫莫耳），將反應混合物在室溫槐拌24小時，將混 合物溶解在(1^2〇：12(1〇〇毫升），用飽和的^^11(：03水溶液(2\15毫 升）及H2〇(lxl5毫升）清洗，乾燥（Na2S〇4)並在減壓下濃縮得到 粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2 (丨2克，〇_丨〇% CH30H/CH2C12) 純化，得到白色固體（154毫克，77%產量），ms(esi):c24h29n3os 計算質量 423.2，m/z 實驗值 424.4 [m+h广 iHNMR (400 MHz， CDCI3): 9.69 (br s, 1H), 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.62 (d, J=8.1, 1H), 7.33 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H), 3.27 (dd, J=6.6, 5.6, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.8, 2H), 2.53 (d, J=6.8, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.60-0.53 (m, 2H), 0.21-0.15 (m，2H)。 249 1362383 實例406
嗎福啉-4-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基 甲基-胺基）-丙基]-醯胺 "
根據實例405之步驟使用嗎福咁-4·羰基氯製備標題化合物， MS (ESI): C28H34N403S 計算質量 494.24，m/z 實驗值 495.4 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.69 (t, J=8.5, 2H), 7.41-7.23 (m, 6H), 6.85 (br s, 1H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.51-3.40 (m, 6H), 3.39-3.27 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 1H)，0.85-0.76 (m, 2H), 0.53-0.45 (m，2H)。 實例407
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基曱基-胺基)-丙基]-曱磺醯胺
根據實例405之步驟使用甲磺醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C23Hi9N303S2 計算質量 459.17, m/z 實驗值 460.3 [M+H]+, hNMR (400 MHz, CDCI3)： 7.67 (t, J=8.6, 2H), 7.39-7.17 (m, 6H), 7.06 (br s, 1H), 3.43-3.09 (m, 8H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.20-2.07 (m, 2H)，1.23-1.11 (m，1H), 0.79-0.67 (m，2H)，0.49-0.41 (m，2H)。 實例408
250 1362383 5 ({2-[4-(苯並喧嗤-2_基氧基)·苯基]-乙基卜環丙基胺基^戊酸 .
從實例379及實例404步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C23H26N2〇3S 計算質量 410.17, m/z 實驗值 411 3 [Μ+Η]+，ιΗ NMR (400 MHz, CDCI3): 12.39 (br s, 1H), 7.71 (d, J==7.8, 1H)j 7.62 (d’ J=7.8, 1H)，7.35 (t，J=7.8, 1H)，7.31-7.20 (m，5H)，3 〇4_2_9〇 (m， 4H)，2.82 (t，J-7.8, 2H)，2.30 (t，J=6.8, 2H)，l.98_i w (m，ih)， 1.72-1.54 (m, 4H), 0.83-0.76 (m, 2H), 0.63-0.55 (m> 2H) « 實例409 ’
1 〇 ι-[3·({2-[4-(苯並嗔唾·2·基氧基)·苯基]•乙基卜異丙基胺基)·丙基]_ 吡咯啶-2-酮 將1-(3]2-[4-(苯並嗔唾·2·基氧基)苯基乙胺基}•丙基)·吼咯 啶-2-酮（實例402, 500毫克，丨.26毫莫耳）、丙酮（185微升，2 52 毫莫耳)於CHfl2 (25毫升)之混合物在室溫攪拌丨小時在所得的 混合物中加入NaBH(Oac)3 (536毫克，2.52毫莫耳），將混合物在室 溫攪拌16小時，經由矽藻土過濾，用CH2C12(1〇〇毫升)清洗並在鲁 減壓下濃縮，得到粗產物之黃色油，將粗產物在Si〇2 (4〇克，〇·1〇% CK^OH/CHfl2)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到 透明油其放置後結晶（290毫克，53%產量），MS(ESI):C25H31N302S 計算質量 437.21, m/z 實驗值 438.4 [M+H]+，A NMR (400 MHz, CDCI3)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.3, 1H), 7.38 (t, J=8.3, 1H), 7.28-7.23 (m, 5Η)^ 3.35 (t, J=6.8, 2H), 3.27 (t, J=7.3, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.3, 2H), 2-37 (t, J=8.1, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.8, 6H)。 251 1362383 實例410 ·
ο • ·. . * * l-[3-({2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙基]-*»比洛咬-2-酮 根據實例409之步驟使用環丙醛製備標題化合物，MS (ESI): C26H3iN302S 計算質量 449.21，m/z 實驗值 450.4 [M+H]+，WNMR (400 MHz, CDC13): 7.70 (d, J=7.8, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=7.8, 1H), 7.32-7.21 (m, 5H), 3.38 (t, J=7.1, 2H), 3.31 (t, J=7.1, 2H), · 3.09-3.02 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 4H), 2.72 (d, J=7.1, 2H), 2.37 (t, J=7.8, 2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.02-0.91 (m, 1H), 0.66-0.59 (m，2H), 0.29-0.23 (m, 2H) » 實例411
1-[3-({2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙基]-吡略啶-2-酮 將1-(3·{2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙胺基}-丙基)_u比洛 啶-2-酮（實例402，500毫克，1.26毫莫耳)於EtOH (20毫升）之溶 液中加入醋酸(716微升，1.26毫莫耳）、分子篩（500毫克，3A)、 (1-乙氧基-環丙氧基)-三甲基-矽烷（1.51毫升，7.58毫莫耳)及氰基 硼氫化鈉（357毫克，5.69毫莫耳），將反應混合物在迴流下加熱16 小時，冷卻並經由石夕藻土過濾，用CH2Cl2(l〇〇毫升)清洗並在減壓 下浪縮，得到粗產物之透明油，將粗產物在Si〇2 (40克，〇_ 1 〇% CH3〇H/CH2Cl2)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到 252 1362383 白色固體(434毫克，66%產量），MS(ESI):C25H29N302S計算質量 435.2, m/z 實驗值 436·4[Μ+Η]+，^ΝΜΙΙΜΟΟΜΗζ,ΟΟΟ^):?.?) (d, J=7.8, 1H), 7.64 (d, J=7.8, 1H), 7.36 (t, J=7.8, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 3.36 (t, J=7.1, 2H), 3.28 (t, J=7.1, 2H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.67 (t, J=7.3, 2H), 2.37 (t, J=7.8, 2H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 3H)，0.53-0.47 (m，2H)，0.43-0.38 (m，2H)。 實例412
ώ l-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-丙基-胺基)-丙基]比 嘻咬-2-鲷 根據實例409之步驟使用丙醛製備標題化合物，MS (ESI): C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 3.39 (t, J=7.1, 2H), 3.30 (t, J=7.1, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.64 (t, J=7.6, 2H), 2.58 (t, J=7.6, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 0.92 (d，J=7.3, 3H)。
〇人 4-(( 1 -乙酿基-六氮Dfcb 4 -4-基)-{2-[4.-(苯並喧峻-2·基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基）-丁酸乙酯 根據實例409之步驟使用1-乙醯基-六氫吡啶-4-酮製備標題化 合物，MS (ESI): C28H35N304S 計算質量 509.23，m/z 實驗值 510.4 1362383 [Μ+Η]+, *Η NMR (400 MHz, CDC13): Ί.12 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 4.69 (d, J=13-l, 1H), 4.13 (dd, J=7.8, 6.8, 2H), 3.85 (d, J=13.4S 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.79-2.74 (m, 4H), 2.60 (t, J=6.8, 2H), 2.52-2.44 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.73 (m，4H)，1.48-1.35 (m, 2H), 1.26 (t，J=7.1，3H)。
實例414 4-((1 -乙.酿基-六氯B比咬-4-基)-{2-[4-(苯並喧d坐-2-基氧基)-本基]_乙 基}-胺基)-丁酸乙酯 根據實例409之步驟使用1-甲基-六氫吡啶-4-酮製備標題化合 物，]^8(五51):(：2711351^3038計算質量481.2，111/2實驗值 482.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): Ί.12 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.37 (t, J=8.1, 1H), 7.28-7.19 (m, 5H), 4.12 (dd, J=7.3, 7.1, 2H), 3.11 (d, J=12.1, 2H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (t, J=7.1, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1-73 (t, J=6.3, 4H), 1.25 (t, J=7.1，3H) » 實例415 .......
:S、 Q o 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基卜甲磺醯基-胺基)·丁酸 從實例398根據實例407及實例379步驟B之步驟製備標題化 合物，MS (ESI): C20H22N2O5S2 計算質量 434.1，m/z 實驗值 435.3 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 3.48 (t, J=7.6, 2H)} 1362383 3.20 (t, J=7.6, 2H), 2.96 (t, J=7.3, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.37 (t, J=6.6, 2H)，1.91-1.81 (m，2H)。 實例416
({2-[4-(苯ii噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-醋酸 根據實例379步驟A及B之步驟使用溴-醋酸甲酯製備標題化 合物，MS (ESI): C20H20N2O3S 計算質量 368.12，m/z 實驗值 369.3 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.37 (t, J=8.1, 1H), 7.31-7.22 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (dd, J=7.6, 3.3, 2H), 2.98 (dd, J=7.6, 3.3, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 2H)，0.71-0.65 (m, 2H)。 實例417
6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己酸乙酯 根據實例379步驟A之步驟使用6-溴-己酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C26H32N203S 計算質量 452.21，m/z 實驗值 453.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.28-7.20 (m, 5H), 4.12 (dd, J=7.3, 7.1, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.65 (t, J=7.8, 2H), 2.30 (t, J=7.6, 2H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.37-1.27 (m，2H), 1.24 (t, J=7.1，3H)，0-52-0.46 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例418 1362383
7-({2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙基-胺基)-庚酸乙酯 根據實例379步驟A之步驟使用7-溴-庚酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C27H34N203S 計算質量 466.23，m/z 實驗值 467.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.60 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.18 (m, 5H), 4.10 (dd, J=7.1, 7.1, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.63 (t, J=7.6, 2H), 2.28 (t, J=7.6, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.38-1.25 (m，4H)，1.23 (t，J=7.1，3H)，0.50-0.44 (m, 2H), 0.43-0.37 (m，2H)。 實例419
6-({2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]_乙基卜環丙基_胺基)_己酸 從實例417根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C24H28N203S 計算質量 424.18，m/z 實驗值 425.4 [M+H]+，4 >iMR (400 MHz, CDC13): 11.17 (br s，1H)，7.69 (d，J=8.1，1H)，7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.21 (m, 6H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.24-3.10 (m, 4H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.31 (t, J=7.1, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 4H), 0.91-0.83 (m, 2H) 〇 實例420
7.({2_[4_(苯並料_2_基氧基)·笨基乙基}•環丙基-胺基)_庚酸 1362383 從實例418根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI):C25H30N2O3S 計算質量 438.2，m/z 實驗值 439.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 12.57 (br s，1H)，7.72 (d，J=8.1，1H)，7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 3.02-2.90 (m, 4H), 2.78 (t, J=7.8, 2H), 2.26 (t, J=7.6, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.41-1.26 (m, 4H), 0.80-0.73 (m, 2H), 0.62-0.55 (m，2H)。 實例421
NH, N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-Nl-環丙基-丙-1，3-二 胺 根據實例378步驟A使用環丙胺、實例379步驟A使用2-(3-溴-丙基）異吲哚-1,3-二酮及實例403之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C21H25N3OS 計算質量 367.17，m/z 實驗值 468.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=7.6, 1H), 7.65 (d, J=7.8, 1H), 7.38 (t, J=7.6, 1H), 7.29-7.23 (m, 5H), 2.89-2.82 (m, 4H), 2.71 (t, J=7,l, 4H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.55 (br s, 2H), 0.54-0.48 (m，2H), 0.44-0.39 (m，2H)。 實例422
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙基]- 乙醯胺 從實例421根據實例405之步驟製備標題化合物，MS (ESI): 257 1362383 C23H27N302S 計算質量 409.18，m/z 實驗值 410.4 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.0, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 6.77 (br s, 1H), 3.26 (dd, J=6.1, 5.8, 2H), 2.89-2.83 (m, 4H), 2.75 (t, J=6.8, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 1H)，1.75-1.67 (m，2H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.47-0.42 (m，2H)。 實例423
Ν-[3-({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]乙基卜環丙基-胺基丙基]_ 異丁醯胺 根據實例421之步驟使用異丁醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDCI3): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.37 (t, J=8.1, 1H), 7.30-7.23 (m, 5H), 6.54 (br s, 1H), 3.30 (dd, J=6.1, 5.8, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.77 (t, J=6.3, 2H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.8, 6H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.45-0.40 (m，2H)。 實例424
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}·環丙基·胺基)_丙基]· 苄酶胺 根據實例422之步驟使用苯甲醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C28H29N3O2S計算質量 471.20，m/z實驗值 472.4 [M+H]+，1HNMR (400 MHz, CDCI3)： 7.78-7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J=7.8, 1H), 7.44-7.39 258 1362383 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.25-7.13 (m, 5H), 3.50 (dd, J=6.1, 5.6, 2H), 2.89-2.77 (m, 6H), 1.85-1.75 (m, 3H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.45-0.38 (m，2H)。 實例425
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-4-氯-苄醯胺 根據實例422之步驟使用4-氣-苯曱醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C28H29C1N302S 計算質量 505.16，m/z 實驗值 506.3 [M+H]+， ^ NMR (400 MHz, CDC13)： 7.80 (t, J=5.0, 1H), 7.68 (d, J=7.6, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.25-7.15 (m, 5H), 3.47 (dd, J=6.1, 5.31, 2H), 2.89-2.77 (m, 6H), 1.84-1.75 (m, 3H), 0.57-0.51 (m, 2H)，0.42-0.36 (m，2H) °
N-[3-( {2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-環丙基-胺基)-丙基]- 甲磺醯胺 根據實例422之步驟使用曱磺醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C22H27N303S2計算質量 445.15，m/z實驗值 446.3 [M+H]+，1HNMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=7.8, 1H), 7.64 (d, J=7.8, 1H), 7.36 (t, J=7.8, 1H), 7.28-7.21 (m, 5H), 6.03 (br s, 1H), 3.15 (t, J=6.1, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 4H), 2.78 (t, J=6.1, 2H), 1.82-1.71 (m, 3H), 0.58-0.52 (m，2H)，0.49-0.43 (m，2H)。 259 1362383 實例427
Δ 丙-2-續酸[3-({2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-環丙基-胺 基)-丙基]-醯胺三氟曱磺酸鹽 根據實例422之步驟使用丙-2-磺醯氣製備標題化合物，MS (ESI):C24H31N303S2 計算質量 473.18, m/z 實驗值 474.4 [M+H]+， ]Η NMR (400 MHz, CD3OD): 7.65 (d, J=7.8, 1H), 7.53 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.16 (m, 6H), 3.44 (t, J=8.3, 2H), 3.37 (t, J=8.3, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.67 (d, J=4.04, 3H), 1.23 (d, J=6.1, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.98-0.91 (m，2H)。 實例428
8-({2-[4-(苯並嗓吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛酸乙酉旨 根據實例379步驟A之步驟使用8-溴-辛酸乙酯製備標題化合 物，1^3(£31):(：2811361^2〇33計算質量 480_24，111/2實驗值481_4 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 4.11 (dd, J=7.3, 7.1, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.64 (t, J=7.3, 2H), 2.28 (t, J=7.1, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.36-1.27 (m，6H)，1.24 (t, J=7.1，3H)，0.51-0.45 (m, 2H)，0.43-0.38 (m，2H)。 實例429 260 1362383 Η Η
I Δ 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-3 -苯基-脉 根據實例422之步驟使用異氰酸苯酯製備標題化合物，MS (ESI): C28H30N4O2S 計算質量 486.21，m/z 實驗值 487.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CDC13): 7.61 (d, J=8.1, 1H), 7.57 (d, J=8.1, 1H), 7.28 (t, J=8.1, 1H), 7.20-7.09 (m, 10H), 6.89 (t, J=7.3, 1H), 5.64 (br s, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.57 (t, J=7.1, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H), 0.25-0.20 (m，2H)。 實例430
8_({2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)·辛酸 從實例428根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI):C26H32N203S 計算質量 452.21，m/z 實驗值 453.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 12.76 (br s, 1H), 7.72 (d, J=7.6, 1H), 7.63 (d, J=7.8, 1H), 7.36 (t, J=7.6, 1H), 7.30-7.21 (m, 5H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.77 (t, J=8.1, 2H), 2.27 (t, J=7.8, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 6H), 0.77-0.70 (m, 2H), 0.61-0.54 (m，2H)。
實例431 1362383 四氫呋喃·2-羧酸[3-G2_[4-(笨並噻唑_2_基氧基)·苯基]_乙基}_環丙 基-胺基）-丙基]-醯胺 在Ν]-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基卜N1•環丙基-丙 -1，3-二胺(實例421，330毫克，0.9毫莫耳)於ch2C12(18毫升)之溶 液中加入2-四氫呋喃酸（129微升，1.35毫莫耳）及Si-碳化二亞胺 (1.05毫莫耳/克，1.71克，1.8毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌 過仗，過濾並濃縮，將粗產物在Si02 (40克，〇-1 〇% CH3OH/CH2Cl2) 純化，得到白色固體(267毫克，64%產量），MS(ESI):C26H31N303S 計算質量 465.21，m/z 實驗值 466·4[Μ+Η]+, hNMR (400 MHz， CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 4.32 (dd, J=6.1, 2.3, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.75 (t, J=6.8, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.48-0.41 (m，2H)。 實例432
N
..: A • ·* · N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]r2-羥基-乙醯胺 根據實例431之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N303S 計算質量 425.18，m/z 實驗值 426·3[Μ+Η]+, iHNMR (400 MHz, CDCI3)： 7.73-7.63 (m, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 4.21 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.75 (t, J=6.1, 2H), 1.85-1.78 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H)，0.58-0.38 (m, 4H)。 262 1362383 實例433
OH 4-({2-[4-(，並=唾·2-基氧基)·笨氡基]•乙基卜環丙基胺基)· 丁酸 Α.迎1^越赶缝赴社紐赴魅在 2-[4-(2·漠·乙氧基)·苯氧基]•笨並嗔唾(實例9, i」克，3 14毫莫耳） 於CH3CN (31毫升）之攪拌溶液中加入環丙胺〇⑽毫升，Μ 7毫莫 耳)及N，N_:㈣基乙基胺（u毫升，0 28毫莫耳），將反應混合物 在60C加熱16小時，冷卻至室溫，然後溶解在cH2ci2(刚毫升）， 將溶液用H2〇(2X20毫升）清洗，乾燥並濃縮，所得的油在si〇2(4〇 克’❽謂心卿⑶仰純化’得到透明油㈣毫克燃產量）， MS (ESI): C18H18N202S tf # f * 326.11 ,m/2 327.2 [M+H]+, JH NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.59 (d, J=8.1, 1H), 7.33 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.03 (t, J=5.3, 2H), 3.06 (t, J=5.3, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.02 (bs, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H)，0.39-0.34 (m，2H)。 B._4-({2-丨4-(萎並嗔唾-2-基氧基茇氳基]•乙某丨_援丙基_脖篡）_丁 璧H·在{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)_苯氧基]·乙基卜環丙基·胺 (950毫克，2.91毫莫耳)於CH3CN (29毫升）之攪拌溶液中加入4-溴-丁酸乙酯（625微升，4.37毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺（1.〇毫 升，5.82毫莫耳），將混合物在60°C加熱16小時，冷卻至室溫，然 後溶解在CHKl2 (100毫升），將溶液用H20 (2x20毫升）清洗，乾燥 並濃縮，所得的油在Si02 (40克，0-50% EtOAc/己貌）純化，得到 透明油（1.0 克，78%產量），MS (ESI): C24H28N204S 計算質量 440.18， m/z 實驗值 441.3 [Μ+Η]'1!! NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d，J=8.1， 1H), 7.61 (d, J=8.1, 1H), 7.34 (t, J=8.1, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 263 1362383 6.95-6.90 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.00 (t, J=6.3, 2H), 2.71 (t, ·· J=7.1，2H)，2.31 (t, J=7.1，2H)，1.90-1.80 (m，3H)，1.23 (t, J=7.1，3H)， 0.51-0.44 (m，2H)，0.43-0.38 (m，2H)。 £^ij2-I4-(苯並嗓M基氧基)·苯氧基乙農丨_環丙篡_脸I、丁 星.在4-({2-[4-(苯並嗜唾·2_基氧基)·苯氧基]_乙基卜環丙基胺基 丁酸乙酯（970毫克，2.2毫莫耳)於3:1 TGF/CH3〇H(80毫升）之溶 液中加入在水(20毫升）中的氫氧化鋰(211毫克，8 8毫莫耳），將此 溶液在室溫攪拌16小時，用1NHC1水溶液調整至？11是7，將混 合物用CH1 2C12 (2x100毫升）萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮， 將所得的油在Si〇2(40克，〇·ι〇〇/❶CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到白色鲁 固體(877 毫克，97%產量），MS (ESI): C22H24N204S 計算質量 412.15， m/z 實驗值 413.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 11.44 (brs， 1H)，7.68 (d，J=8.1，1H)，7.62 (d，J=8.1，1H)，7.35 (t，J=8.1，1H)， 7.27-7.20 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.44 (t, J=5.0, 2H), 3.56 (t, J=5.005, 2H), 3.32 (t, J=8.1, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.46 (t, J=6.8, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H)，0.88-0.81 (m，2H)。 實例434
Ο ! 264 1 {3-[4-(苯並嘆吐-2-基氧基)-午基胺基]-丙基}-ι»比洛咬-2-酿1 2 根據實例251步驟B之步驟使用1-(3-胺基-丙基)-吡咯啶-2-酮 製備標題化合物，^^^81):(：211123]^023計算質量381.15,111/2實 驗值 382.3 [M+H]+，WNMRGOOMI^CDCIA 7.71 (d, J=8.1，1H)， 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.1, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38-3.27 (m, 5H), 3.63 (t, J=6.8, 2H), 3.35 (t, J=7.6, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H)° 1362383 實例435
1_ (3 _{[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-甲基-胺基}-丙基)-B比洛咬-2- 根據實例409之步驟使用甲醛製備標題化合物，MS (ESI): C22H25N302S 計算質量 395.17, m/z 實驗值 396.4 [M+H]+，^NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.43-7.27 (m, 5H), 7.24 (t, J=8.1, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.32 (dd, J=7.1, 7.1, 4H), 2.43 (t, J=7.1, 2H), 2.34 (t, J=7.1, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H)，1.80-1.70 (m，2H)。 實例436
l_(3-{[4-(苯並嗓°坐-2-基氧基)-午基]-異丙基-胺基}-丙基）-Btb洛咬 -2-酮 根據實例409之步驟使用丙酮製備標題化合物，MS (ESI): C24H29N302S 計算質量 423.20，m/z 實驗值 424.4 [M+H]+，hNMR (400 MHz, CDCI3): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.8, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.42 (t, J=7.1, 2H), 2.32 (t, J=7.8, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.02 (d, J=6.6, 6H) 〇 實例437 265 1362383
1 - (3 - {[4-(苯並嘆唾-2-基氧基）-午基]-乙·基-胺基•丙基)-ntt嘻咬-2- 酮 根據實例409之步驟使用乙醛製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18，m/z 實驗值 410.4 [M+H]+, ’HNMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.30 (dd, J=7.1, 7.1, 4H), 2.53 (dd, J=7.1, 7.1, 2H), 2.45 (t, J=7.1, 2H), 2.34 (t, J=7.8, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H)，1.73-1.64 (m, 2H), 1.04 (t，J=7.1，3H)。 實例438
[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺 根據實例251步驟B之步驟傈用環丙胺製備標題化合物，MS (ESI): C17H16N2OS 計算質量 296.10，m/z 實驗值 297.3 [M+H]+，4 φ NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1Η)，7.63 (d，J=8.1，1Η)， 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.1, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.19-2.12 (m，1H)，1.86 (br s，1H)，0.48-0.35 (m，4H)。 實例439
N-1 - [4-(本並喧唾-2-基氧基）-午基]-N1 -環丙基-丙-1，3-二胺 根據實例421之步驟使用實例438之化合物製備標題化合物， 266 1362383 MS (ESI): C20H23N3OS 計算質量 353.16, m/z 實驗值 354.3 [M+H]+， ]H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 2.67 (t, J=7.1, 2H), 2.58 (t, J=7.1, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.52-0.46 (m，2H)，0.42-0.36 (m，2H) » 實例440
N-(3-{[4-(苯並嘆唾-2-基氧基)-窄基]-環丙基_胺基}_丙基)·異丁醢 胺 根據實例422之步驟使用異丁醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C24H29N302S 計算質量 423.20，m/z 實驗值 424.4 [M+HfjHNMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 6.26 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (dd, J=6.3, 5.8, 2H), 2.61 (t, J=6.6, 2H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.09 (d, J=6.8, 6H), 0.54-0.47 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例441
1-(3-{[4-(苯並喧峻-2-基氧基)·午基]_環丙基·胺基}-丙基)_3-異丙基 -脲 根據實例422之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合物，MS (ESI): C24H3〇N402S 計算質量 438.21，m/z 實驗值 439.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.69 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 3H), 5.44 (br s, 1H), 5.15 (d, J=7.8, 267 1362383 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.12 (dd, J=6.3, 6.1, 2H), 2.56 (t, J=7.1, 2H), 1.76-1.67 (m, 3H), 1.07 (d, J=6.3, 6H), 0.49-0.42 (m, 2H), 0.40-0.34 (m, 2H)。 實例442
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-異丙基-脲 根據實例253歩驟C之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合 物，厘3(丑31):(：2311281\[4023計算質量 424_19,111/2實驗值 425.3 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.77 (dd, J=8.1, 7.8, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.82 (d, J=11.6, 2H), 2.13 (t, J=10.9, 2H), 1.94 (d, J=11.9, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.48-1.36 (m，2H)，1.14 (d, J=6.6, 6H) » 實例443
N-{l_[4-(苯並嗟·峻_2_基氧基)-午基]-六氯比咬-4-基}-草酸甲醋 根據實例253步驟C之步驟使用氯-酮基-醋酸甲酯製備標題化 合物，肘8@81):0：2211231^3〇43計算質量 425.14，111/2實驗值 426.2 [Μ+Η]+, *Η NMR (400 MHz, CDC13): 7.78 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, J=10.9, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H)，2.00-1.91 (m, 2H)，1.79-1.66 (m，2H)。 實例444 268 1362383 rYsr°Y^ rr N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}-異丁醯胺 根據實例253之步驟使用異丁醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18，m/z 實驗值 410_3[M+H]+，hNMR (400 MHz, CDC13): 7.84 (d, J=8.6, 2H), 7.69 (d, J=7.8, 2H), 7.44 (d, J=8.6, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.1, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.58-2.45 (m，1H)，2.31-2.07 (m，4H)，1.10 (d，J=6.8, 6H)。 實例445
四風咬喃_2-缓酸{1-[4-(苯並嗟e坐-2-基氧基)-午基]-六氮批咬-4-基}-醯胺 從實例253步驟D根據實例431之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.18, m/z 實驗值 438.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 11.03 (br s，1H)，7.73 (d，J=7.8, 1H)，7.67 (d, J=7.8, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27 (d, J=7.8, 1H), 4.31 (t, J=8.34, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.19 (d, J=11.6, 2H), 2.43 (t, J=10.4, 2H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.08-1.69 (m, 8H)。 實例446
269 1362383 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶·4·基丨-4-羥基-吡咯啶 -2-嗣 從實例253步驟D根據實例254步驟D之步驟製備標題化合 物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.16，m/z 實驗值 424.3 [Μ+Η]+, ]Η NMR (400 MHz, CD3OD): 7.80 (d, J=8.1, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.1, 1H), 7.32 (t, J=8.3, 1H), 4.44 (t, J=6.3, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.33-3.13 (m, 3H), 2.71 (dd, J=10.9, 6.3, 1H), 2.28 (t, J=17.7, 1H), 2.13-2.02 (m，2H), 2.01-1.92 (m, 2H)。 實例447
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-4-羥基·吡咯啶 -2-酮 從實例253步驟D根據實例254步驟D之步驟製備標題化合 物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.16，m/z 實驗值 424.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CD3OD): 7.80 (d, J=8.1, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.42 (t, J=8.1, 1H), 7.32 (t, J=8.3, 1H), 4.44 (t, J=6.3, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.33-3.13 (m, 3H), 2.71 (dd, J=10.9, 6.3, 1H), 2.28 (t, J=17.7, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m，2H)。 實例448
{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}脲 270 1362383 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸三曱基矽烷酯製備標題 化合物，MS (ESI): C20H22N4O2S 計算質量 382.15, m/z 實驗值 383.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d, J=7.8, 1H), 7.63 (d, J=7.8, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 3H), 5.82 (d, J=7.8, 1H), 5.10 (d, J=4.6, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.81 (d, J=11.6, 2H), 2.12 (t, J=ll.l, 2H), 1.90 (d, J=11.9, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H)。 實例449 r\
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸 從實例443根據實例433步驟C之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C21H21N304S 計算質量 411.13, m/z 實驗值 412.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.11 (d, J=10.9, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H)，1.79-1.66 (m，2H)。 實例450 Η
N-{l-[4-(苯並嘆11 坐-2-基氧基)-午基]-六氮°比咬-4-基}·_2-經基-乙酿 胺 根據實例431之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N303S 計算質量 397.15，m/z 實驗值 398.3 [M+H]+，屯 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=7.8, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.35 1362383 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.83 (d, J=8.1, 1H), 5.33 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 (d, J=11.4, 2H), 2.14 (t, J=10.9, 2H)，1.92 (d, J=12.6, 2H)，1.56-1.43 (m, 2H)。 實例451
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）·苄基]-六氫吡啶-4-基}-2,2,2-三氟-乙 醯胺 根據實例431之步驟使用三氟醋酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H20F3N3O2S 計算質量 435.12，m/z 實驗值 436.3 [M+HfjHNMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=8.3, 2H), 7.54 (d, J=8.6, 2H), 7.47 (d, J=8.8, 2H), 7.41 (t, J=8.3, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.59 (d, J=12.1, 2H), 3.40 (br s, 1H), 2.87 (t, J=11.9, 2H)，2.22-2.02 (m，4H) » 實例452
2-[4-(l，l-二酮基-6-硫嗎福啡_4_基甲基)_苯氧基]_苯並噻唑 根據實例251之步驟使用硫嗎福啉_u_二氧化物製備標題化 合物，]\^_1):(：1811181^〇332計算質量 374.08，111/2實驗值 375 2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.67 (d J=8.1, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H)} η 2η (t} j=7.8, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.〇3 (d，J=26.3, 8H)。 ’ · 實例453 272 1362383
Ν-{1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-节基]-六氫η比咬-4-胺基-績酿基}-胺 基甲酸第三丁酯 根據實例253之步驟使用胺基甲酸Ν-(磺醯氣）第三丁酯製備標 題化合物，]^3(£81):(：2411301^4〇582計算質量518.17，111/2實驗值 519.5 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.2, 1H), 7.67 (d, J=8.2, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 3H), 5.18 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.83 (d, J=11.7, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.98 (d，J=11.7, 2H), 1.72-1.59 (m，2H)，1.47 (s，9H)。 實例454
Ν- {1-[4-(苯並嗔e坐-2-基氧基)-午基]-六氮n比咬-4-基}-乙酿胺 根據實例253步驟C之步驟使用乙醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N302S 計算質量 381.15, m/z 實驗值 382.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=7.8, 1H), 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 5.65 (br s, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.86 (d, J=12.1, 2H), 2.17 (t, J=11.4, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (d, J=11.9, 2H), 1.56-1.44 (m, 2H)。 實例455
N-{l-[4-(苯並喽唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-N，N-二曱基硫 1362383 醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用N，N-二甲基-胺磺醯氯製備標 題化合物，1^(£31):(：211126凡0382計算質量446.14，111/2實驗值 447.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 4.37 (d, J=7.8, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 1H), 2.81 (d, J=10.9, 2H), 2.78 (s, 6H)，2.11 (t，J=11.1，2H)，1.98 (d，J=10.9, 2H)，1.61-1.50 (m, 2H)。 實例45ό
H c£x°xxar
H
O
1-{1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基）-午基]-六鼠0比咬-4-基}-3 -乙基-脈 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸乙酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N402S 計算質量 410.18，m/z 實驗值 411.5 [M+H]+， NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=B.l, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 4.54 (br s, 1H), 4.45 (d, J=7.6, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.80 (d, J=11.39, 2H), 2.13 (t, J=11.4, 2H), 1.93 (d, J=12.6, 2H), 1.48-1.36 (m, · 2H)，1.12 (t，J=7.3, 3H)。 實例457
Η Η S 1-{1-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基）-午基]-六風**比咬-4-基}·_3 -乙基-硫脉 根據實例253步驟C之步驟使用異硫氰酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C22H26N4OS2 計算質量 426.15，m/z 實驗值 427.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=7.8, 1H), 7.67 (d, 274 1362383 J=8.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 6.03 (br s, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.82 (d, J=11.6, 2H), 2.05 (t, J=ll.l, 2H), 2.05 (d, J=11.9, 2H), 1.57-1.45 (m，2H), 1.21 (t, J=7.3, 3H)。 實例458 . …
H N
丙-1-磺酸{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用1-丙磺醯氣製備標題化合物， MS (ESI): C22H27N303S；^算質量 445.15,m/z實驗值 446.4 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.85 (d, J=8.1, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 2H), 2.81 (d, J=11.9, 2H), 2.11 (t, J=10.6, 2H), 1.95 (d, J=12.6, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 2H)，1.04 (t，J=7.3, 3H)。 實例459
丙-2-磺酸{l-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基}-醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用2-丙磺醯氯製備標題化合物， MS (ESI): C22H27N3O3S2計算質量 445.15，m/z 實驗值 446.4 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 3.79 (d, J=5.6, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.38-3.27 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.19-1.94 (m, 5H), 1.76 (d, J=30.8, 6H)，1.69-1.55 (m，2H)。 1362383 實例460
N-U-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4-基}-硫醯胺 從實例453根據實例253步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C19H22N403S2 計算質量 418.11，m/z 實驗值 419.4 [M+H]+， lH NMR (400 MHz, CDC13)·· 10.68 (br s，1H)，7.60 (d，J=8.3, 1H)， 7.56 (d, J=8.3, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J=7.8, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.80-3.66 (m, 1H), 3.57-3.10 籲 (m，2H)，3.04-2.61 (m，2H)，2.41-1.61 (m, 4H)。 實例461 Η
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲醯胺 根據實例431之步驟使用甲酸製備標題化合物，MS (ESI): C20H21N3〇2S 計算質量 367.14，m/z 實驗值 368.4 [M+H]+, 4 NMR 籲 (400 MHz, CDC13): 12.28 (br s, 1H), 7.73 (d, J=7.8, 1H), 7.68 (d, J=7.8, 1H), 7.47-7.24 (m, 6H), 6.33 (d, J=7.3, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.14 (d, J=11.6, 2H), 2.41 (t, J=11.9, 2H), 1.99 (d, J=13.1，2H), 1.83-1.70 (m，2H)。 實例462
O-H-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸乙酯 276 1362383 根據實例253步驟C之步驟使用氣曱酸乙酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H25N303S 計算質量 411.16，m/z 實驗值 412.4 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.62 (br s, 1H), 4.10 (dd, J=7.3, 6.8, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.80 (d, J=11.6, 2H), 2.12 (t, J=11.6, 2H), 1.93 (d, J=12.1, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.1, 3H)。 實例463
N-{l-[4-(苯並噻》坐-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丙醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用丙醯氣製備標題化合物，MS (ESI)·· C22H25N302S 計算質量 395.17, m/z 實驗值 396.4 [M+H]+，lH NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 5.61 (d, J=8.1, 1H), 3.87-3.76 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.82 (d, J=11.9, 2H), 2.22-2.07 (m, 4H), 1.90 (d, J=13_l，2H), 1.51-1.39 (m，2H), 1.14 (t，J=7.6, 3H)。 實例464
N-{l-[4-(苯並嘆°坐-2-基氧基)-%基]-六氮13比咬-4-基} -丁酿胺 根據實例253步驟C之步驟使用丁醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18, m/z 實驗值 410.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.64 (d, J=8.1, 1H), 3.87-3.77 277 1362383 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.81 (d, J=11.6, 2H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.91 (d, J=12.9, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3, 3H)。 實例465
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-丙基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸丙酯製備標題化合物， MS (ESI): C23H28N402S 計算質量 424.19,m/z 實驗值 425.5 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.70 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 3H), 5.54 (br s, 1H), 5.37 (d, J=8.1, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.11 (dd, J=7.1, 6.8, 2H), 2.80 (ds J=ll.l, 2H), 2.11 (t, J=ll.l, 2H), 1.91 (d, J=ll.l, 2H), 1.54-1.38 (m, 4H)，0.91 (t, J=7.3, 3H)。 實例466
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸丙酯 根據實例253步驟C之步驟使用氣甲酸丙酯製備標題化合物， MS (ESI): C23H27N303S 計算質量 425.18，m/z 實驗值 426.4 [M+H]+， ]H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 3H), 4.83 (d, J=7.6, 1H), 4.00 (t, J=6.6, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (d, J=11.6, 2H), 2.10 (t, J=10.9, 2H), 1.91 (d, J=ll.l, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H)，0.92 (t，J=7.6, 3H)。 278 1362383 實例467
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-甲基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI): C2丨H24N402S 計算質量 396.16，m/z 實驗值 397.4 [M+H]+， *H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 5.71 (br s, 2H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.87 (d, J=11.9, 2H), 2.73 (d, J=4.8, 3H), 2.21 (t, ® J=10.1, 2H)，1.93 (d，J=10.4, 2H), 1.58-1.45 (m，2H)。 實例469
H
N 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，3-二甲基-脲 根據實例255步驟C之步驟使用異氰酸曱酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N402S 計算質量 410.18，m/z 實驗值 411.1 [Μ+Η]+, φ *H NMR (400 MHz, CDC13): Ί.12 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H), 4.63 (dd, J=4.6, 4.6, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.93 (d, J=11.9, 2H), 2.79 (d, J=4.8, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.08 (t, J=11.9, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.63-1.54 (m，2H)。 實例470
279 1362383 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基}-1-甲基·脲 根據實例255步驟C之步驟使用異氰酸三曱基矽烷酯製備標題 化合物，MS (ESI): C21H24N402S 計算質量 396.16, m/z 實驗值 397.4 [M+H]+, *H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.32-7.21 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 4-16-4.03 (m, 1H)，3.50 (s，2H), 2.94 (d，J=11.4, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.09 (t, J=11.4, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H) 〇 實例471 苯並㈣-2-基氧基H基]·六氫㈣_4_基}_N甲基乙酿 胺 根據實例255步驟C之步驟使用㈣氣製備標題化合物，MS (ESI): c22h满〇2s 計算質量 395.17, _ 實驗值 396 4 [m+h]Vh NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (d，J=8山 1H)，7 65 ⑷ j=8丄 ih)， 7.41-7.34 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 3H)S 4.55-4.44 (m, 1H)S 3.49 (s, 2H) 3.01-2.90 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.15-2.09 (m，2H)，2.07 (s，3H)， 1.77-1.65 (m，2H)，1.64-1.53 (m，2H)。 實例472
苯並M-2·基氧基)-+基].六氫㈣斗基}曱基胺基甲酸 甲酯 根據實例255步驟C之步驟使用氯甲酸甲g旨製備標題化合物， MS (ESI): C21H满〇3S 計算質量 41U6 m/z 實驗值 4i2 3 [m+h]+， 280 1362383 JH NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.35 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 3H), 4.16-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.95 (d, J=11.4, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.08 (t, J=10.9, 2H), 1.82-1.69 (m，2H), 1,65-1.57 (m, 2H)。 實例473
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-沁甲基-草酸 甲酯 根據實例255步驟C之步驟使用氯-酮基-醋酸甲酯製備標題化 合物，1^8(£31):€：2311251^3〇43計算質量 439.16，111/2實驗值 440.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.97 (d, J=11.9, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13 (t, J=ll.9, 2H)，1.95-1.83 (m，2H), 1.72-1.62 (m，2H)。 實例474
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶曱基-草酸 從實例473根據實例433步驟C之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C22H23N304S 計算質量 425.14, m/z 實驗值 426.3 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.68 (d, J=8.1, 1H), 7.59 (d, J=8.1, 1H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.27-7.16 (m, 3H), 4.27-4.16 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.93 (d, J=11.897, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.01 (t, J=11.9, 2H), 1.82-1.65 (m，2H)，1.58-1.47 (m, 2H)。 281 1362383 實例475 cmxcA: · Ν-{1-[4-(苯並嗟唾_2_基氧基)-苄基]•六氫吡咬-4-基}·]^，-經基胍 Α. 1·Γ4-(Ί並唼吨_2-篡氫某V芊基1-六氤吡咭-4-其p在 ^[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺(339毫克，1.0毫 莫耳）於CHjOH (2.0毫升）之懸浮液中在室溫下加入醋酸鈉（180毫 克，2·2毫莫耳），懸浮液變成透明溶液，將溶液冷卻至〇°c，逐滴 加入在CH3〇H(〇.7毫升）中的氰基溴（159毫克，1.5毫莫耳），將反 應混合物在5Ϊ攪拌2小時後在環境溫度攪拌過夜，將混合物經由 玻璃料漏斗過渡，並使過滤液吸附在梦膠(40克）並純化(〇_ 1 〇% CHsOH/CKbCh),得到不安定的油（123毫克，34%產量），MSCESiy-CzoH^NAOS 計算質量 364.14， m/z 實驗值 365.3 [Μ+Η]+ 。 互N-{l-『4-(笨並4吐-2-基氣基苦基1-六j.p比咬經基胍. 在1-[4-(苯並噻。坐-2-基氧基)-辛基]-六氫吡咬-4·基-氰胺（123毫克， 0.34毫莫耳）於DMF (2毫升）之溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(41.5毫 克，0.60毫莫耳），隨後每次少量加入碳酸鈉（up毫克，1.12毫莫 耳），將反應混合物在室溫授拌2小時並分配在EtOAc (20毫升）及 H2〇 (20毫升），將有機層用鹽水清洗，乾燥並在減壓下濃縮，得到 粗產物之乳色固體，將粗產物在Si〇2 (12克，0-10% CH3OH/CH2Cl2) 純化，得到白色固體（117毫克，86%產量），MS(ESI):C20H23N5O4S 計算質量 397.16，m/z實驗值 398·4[M+H]+，1HNMR(400 MHz， CDC13)： 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, J=8.1, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 3H), 4.69 (br s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.78 (d, J=10.9, 2H), 2.04 (t, J=ll.l, 2H), 1.92 (d, J=ll.l, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H)。 282 1362383 實例476
{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸異丙酯 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合 物，1^(£31):(：2311271^3033計算質量 425.18，111/2實驗值 426.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d, j=8.1, 1H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.31-7.21 (m, 3H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.75 (d, J=7.1, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (d, J=11.6, ® 2H), 2.09 (t, J=11.4, 2H), 1.91 (d, J=11.9, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.21 (d, J=6.5,6H) 〇 實例477
3-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，1-二甲基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用N，N-二甲基胺基甲醯氣製備 標題化合物，MS(ESI):C22H26N4O2S計算質量410.18,m/z實驗值 411.4 [M+H]+, XH NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 3H), 4.41 (d, J=7.8, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.81 (d, J=11.6, 2H), 2.11 (t, J=11.9, 2H)，1.93 (d，J=11.6, 2H)，1.50-1.28 (m, 2H) » 實例478
283 1362383 醋酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺基f醯基}- ^ 曱酯 根據實例253步驟C之步驟使用醋酸氯羰基甲酯製備標題化合 物，^^(丑31):(：231125；^3〇43計算質量 439.16，111/2實驗值 440.4 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=7.8, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.11 (d, J=8.3, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.83 (d, J=11.9, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (t, J=11.9, 2H), 1.93 (d, J=12.1, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H)。 實例479 礓 Η
{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫脲 A. 1-Π-Ι~4-(苯並噻唑-2-基氣某芊基1-六氫吡啶-4-基卜3-茉甲醯基 -硫脲.根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸苯曱醯酯製備標題 化合物，MS (ESI): C27H26N402S2 計算質量 502.15，m/z 實驗值 503.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 10.80 (d, J=8.1, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.3, 2H), 7.72 (d, J=8.3, 1H), 7.65 (d, J=7.8, 1H), 7.59 (t, 3=7.6, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (d, J=1L1, 2H), 2.26 (t, J=10.1，2H)，2.12 (d，J=ll.9, 2H)，1.76-1.64 (m，2H)。 B. Π-「4-(茉並噻唑-2-基氣基）-芊基1-六氪吡啶-4-某丨-疏M.在 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-苯甲醯基-硫 脲(300毫克，0·60毫莫耳）中加入10%氫氧化鈉水溶液（10毫升）， 將反應混合物在迴流下加熱1小時，將所得的白色懸浮液冷卻至室 溫並用10% CH30H/CH2C12 (3x50毫升）萃取，將有機層乾燥(Na2S04) 284 1362383 並在減壓下漠縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2 (40克， 0-10%0；113〇11/(1!112〇12)純化，得到標題化合物之白色固體(219毫克， 92%產量），河3(£81):(：2(^22队032計算質量 398.12，111/2實驗值 399.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.68 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.09 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.88 (d, J=ll.l, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (t，J=11.1，2H), 2.04 (d，J=10.1, 2H), 1.60-1.45 (m，2H)。 實例480
(1-{2-[4-(1Η-苯並味唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}_六氫吼咬_4_基)· 甲醇 根據實例37之步驟使用六氫吡啶-4-基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H25N3〇dt 算質量 367.19, m/z 實驗值 368.4 [M+H]+， ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.9, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.9, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.92 (d, J=ll.l, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.98 (t, J=11.6, 2H)，1.62 (d，J=11.6, 2H)，1.24 (br s，1H)，1.11 (d, J=9.2, 2H)。 實例481
2· [4-(2-嗎福咐-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並〇夸唾 根據實例11之步驟使用4-(2-氯·乙基)-嗎福咁製備標題化合 物，MS (ESI): Ci9H20N2O4 計算質量 340.14, m/z 實驗值 341.1 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.51 (d, J=7.1, 1H), 7.42 (d, 1362383 J=7.2, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H),. 4.14 (t, J=5.7, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.7, 2H), 2.60 (t, J=4.6, 4H) 〇 實例482
2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑
根據實例12之步驟使用4-(2-氣-乙基)-嗎福啉及2-氯-笨並噻 唑製備標題化合物，]^3(£81):(：19112(^2033計算質量35,111/2實驗 值 341.1 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=7.6, 1H)， 7.66 (d, J=7.3, 1H), 7.39 (t, J=7.3, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.14 (t, J=5.7, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.7, 2H), 2.60 (t, J=4.6, 4H)。 實例483
2-[4_(2 -六氮吼咬-4·基-乙氧基)·苯氧基]-苯並嗔唾 根據實例12之步驟使用4-(2-氣-乙基)-六氣吼咬及2-氣-苯並 噻唑製備標題化合物，MS(ESI): C2〇H22N202SW算質量354.14， m/z 實驗值 355.1 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.1， 1H), 7.65 (d, J=8.0, 1H), 7.39 (t, J=7.3, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.13 (t, J=6.0, 2H), 2.81 (t, J=6.0, 2H), 2.58-2.48 (br s，4H)，1.68-1.58 (m，4H)，1.52-1.42 (m, 2H)。 實例484 286 1362383
{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基·胺 根據實例U之步驟使用（2_氣·乙基)_二乙基.胺製備標題化合 物，]^(丑81):(：191122沁03計算質量 326.16，111/2實驗值 327 1 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.51 (d, 1=7.6, 1H), 7.42 (d 1=7.2, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.〇2.6.94 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.3, 2H)，2.90 (t, J=6.3, 2H)，2.65 (q，J=7.2, 4H), 1.09 (t J=7.1，6H)。 ，. ， 測試方法 本文k供的測試結果是本發明化合物進行的測試之說明用蜂 果。 ° _用於LTA4水解酶柄制劑活性之再重組的人類LTAj水解酿浪丨钟、土 測試本發明化合物對抗再重組的人類LTA4水解酶(rhLTA4H) 之LTA4水解酶抑制劑活性，實質上根據下述製備介體並用於表達 rhLTA4H :使用人類胎盤cDNA基因庫作為樣板經由聚合物酶鏈反 應將LTA4水解酶編碼DNA放大，用於PCR反應之寡核苷酸引物 是根據用於人類LTA4水解酶基因之編碼區域之公告的核菩酸序列 之 5’-端，及 3’-端之補體（c.D. Funk et al” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681)，將編碼LTA4水解酶之放大的1.9 kb DNA碎 片分離並複製至pFastBacl介體(Invitrogen)，根據製造商之說明產 生再重組的桿狀病毒，並用於感染Spodoptera frugiperda (Sf-9)細 胞，實質上根據 J.K. Gierse et al. (Proten Expression and Purification 1993, 4:358-366)之揭示從感染的Sf-9細胞純化再重組的LTA4水 解酶，純化的酶溶液調整至含0.29毫克/毫升LTA4水解酶、50毫 莫耳濃度Tris(pH8.〇)、150毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度二硫 287 蘇糖醇、50%甘油、及無EDTA的完全蛋白酶抑制劑混合劑(R〇che)，, 轉之特定活性是約3.8微莫耳/分鐘/毫克。 6在氮氣壓及室溫下經由從LTA4之甲酯（Cayman Chemical)用 7當量之NaOH處理40分鐘而製備LTA4作用物，將自由態酸形 ^之LTA作用物在-80°C保持冷凍直到需要，在含丨〇% DMS〇之測 試緩衝液(0.1莫耳濃度磷酸鉀(pH 7·4)、5毫克/毫升無脂肪酸的BSA) 中將各化合物稀釋至不同漠度，將各化合物稀釋液之25_微升等分 試樣與等體積含36毫微克再重組的人類LTA4H之測試緩衝液在室 溫培養10分鐘，然後用測試緩衝液將溶液調整至2〇〇微升將LTA4 (自由態酸)解凍並在測試緩衝液中稀釋至濃度是357毫微克/毫升,φ 在時間零將25微升(9毫微克）之LTA4作用物添加至反應混合物（總 體積=225微升），各反應在室溫進行1〇分鐘，經由用2〇〇微升之測 試緩衝液稀釋1〇微升之反應混合物使反應停止，根據製造商的建 議’經由商業化供應的與酶連結之免疫測試法(CaymanChemkal
Co.)定量在稀釋樣本中的LTB4,在實質上相同情形但是沒有加入 抑制劑化合物之正對照組，及除了酶以外含全部測試成份之負對照 組，在各實驗中例行性進行，使用Grafit程式(Erithacus軟體)將在 不同化合物濃度之活性數據套入4-參數方程式而測定冗⑽值。 下表列出的IC5〇值可以預期是落在此種測試法之典型3倍變異 範圍内，在此提出的值，一般是—至三次測試之平均。 表1 實例 IC5〇 (nM) 實例 IC5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 11 6 45 15 94 1 13 2 46 17 135 92 14 9 59 5 136 25 288 1362383 27 7 77 10 271 2 36 14 78 3 481 55 44 8 92 1 484 19 表2 實例 IC5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 實例 IC5〇 (nM) 12 100 176 12 298 15 15 22 180 2 302 60 18 6 183 18 325 12 22 7 192 3 328 22 23 1 195 58 331 13 25 4 202 4 334 100 31 17 206 4 336 24 80 23 207 16 353 7 81 5 211 9 357 45 102 3 214 18 358 11 104 14 224 14 359 48 109 21 225 25 360 33 110 40 250 26 361 8 143 64 251 16 363 4 146 43 255 1 366 39 147 33 259 14 380 6 150 1 261 33 389 2 153 8 262 4 419 4 155 9 263 5 437 21 156 7 265 112 446 8
289 1362383 157 1 270 16 447 28 161 1 274 29 450 7 163 9 285 76 454 4 167 37 287 28 462 27 168 27 288 4 471 19 169 32 296 33 479 7 172 27 294 6 483 45 表3 實例 ic5〇 (nM) 實例 IC5〇 (nM) 37 10 134 110 123 4 230 36 127 29 231 18 132 139 485 39 133 111 經由麫離子載體刺敢的老鼠血液製造LTB4用於LTA4Hj^劑活 i± 將CD-I小鼠殺死，經由心臟穿刺將血液收集在含肝素之注射鲁 針内，用RPMI-1640介質將血液稀釋1:15，並將2〇〇微升等分試 樣之稀釋血液添加至96槽微滴定盤之槽内，在含1% dms〇之 RPMI-1640介質中製備不同濃度之LTA4H抑制劑測試化合物， 20微升各測試溶液添加至含稀釋全血（最終DMs〇濃度是〇 槽内，將微滴定盤内容物在37。〇之溼化培養器内培養15分鐘彳^之 將鈣離子載體 A23187 (Sigma Chemical Co.，St. Louis，Mo.)添加至 各樣本槽内（最終濃度=2〇毫微克/毫升），在相同情形下持續培養 分鐘使LTB4形成，經由離心（833xg，10分鐘在4。〇使反應停止 290 1362383 根據製造商的說明，經由商業化供應的與酶連結之免疫測試法 (Cayman Chemical Co.)分析上清液的LTB4,在實質上相同情形但 是沒有加入抑制劑化合物之正對照組，及除了鈣離子載體以外含全 部測試成份之負未刺激對照組，在各實驗中例行性進行，使用Grafit 程式(Erithacus軟體)將在不同化合物濃度之活性數據套入4-參數方 程式而測定IC5〇值。 表4 實例 IC5〇 實例 ic5〇 實例 ic5〇 (nM) (nM) (nM) 11 44 27 143 94 72 13 41 44 23 481 264 14 89 46 29 484 11 表5 15 251 250 99 328 143 18 162 198 39 331 85 22 123 206 43 334 453 23 93 207 81 336 153 81 41 251 159 359 446 102 55 259 49 360 246 104 520 261 81 380 17 109 189 263 49 437 105 150 52 274 331 446 131 155 127 288 57 447 240 156 2000 296 133 462 144 161 100 298 69 483 161 180 15 302 212 Ϊ362383 實例 IC50 (nM) 實例 -------1 ic5〇 (nM) 127 376 133 290 132 347 134 436 ------ -----
^ if 一一，._，〜W TO 务工、I 將本發明之LTA4H抑制劑化合物在3毫克/毫升之濃度下 在2〇%環葡聚糖/H2〇,經由口服灌食將溶液用藥至重量各約扣克 之雌性小鼠（每隻小鼠〇.2毫升，每公斤30毫克之LTA4H ，制劑化合物)，用藥LTA4抑制劑經6Q分鐘後，每隻小鼠接受局 部施加20微升之花生四烯酸（1〇〇吝古 UU0毫克/毫升在丙酮中）至左耳並只 施加20微升丙酮至右耳，經3小蚌祛此，⑽ 』時後，將小鼠殺死，將血液抽取 至肝素化之注射針内，且取出8奎半：a：a ^ 毫水耳活組織，評重耳活組織測定 水腫後在書C冷;東直到需要測定嗜巾性白血球匯集。
.將HK)微升等分試樣綺素化血液添加至微紋盤之槽内伴 隨著等體積之廳讀〇介質，將_子紐A23i87添加至各 樣本槽内（最終濃度=2〇毫微克/毫升），將微滴定盤内容物在听之 座化培養器㈣養H)分鐘後，經由離_33xg，iq分鐘在代)使 ^應停止’根據製造㈣朗，經由商業化供應的與酶連結之免疫 =試法(Cayman Chemieal C。·)分析上清㈣咖4，經由與除了沒 =口服灌食用藥抑制劑化合物以外在相同方式處理的動物比較，測 疋活體外刺激的LTB生產之抑制百分比（％如£τΒ4)。 經由測S-種嗜t性白血球專—性酶之骨髓過氧酶(Mp〇)活 性而定量嗜中性白血球匯m，纽5毫升萃取緩衝綠3M蔬糖， 0.22/〇 (w/v)十六烷基二甲基漠化銨(ctab)及從〇 5莫耳濃度檸檬 酸鹽儲備溶液(PH5.0)製備之2.5毫莫耳濃度檸檬酸鹽）中將耳活組 292 1362383 八:勻化，經由在14000xg離心10分鐘將碎片去除，將ι〇微升等 刀試樣之所得的上清液添加至微滴定盤之槽内，伴隨著90微升等 分試樣之稀釋緩衝液（10毫莫耳濃度檸檬酸鹽，〇.22%CTAB)，隨 後加入20微升TMB液體作用物系統(Sigma Chemical Co.)至各樣本 槽，將微滴定盤内容物在室溫保持1小時，經由加入100微升1莫 邛濃度H2S〇4至各樣本槽使反應停止，從在405毫微米之吸收測定 各樣本中的骨髓過氧酶活性，各動物將從户、用丙酮處理的右耳之背 棄值從用，丙，中的花生四稀酸處理的左耳扣除，經由與除了口服 灌食的1藥*液無抑制劑化合物以外在相同方式處理的動物比較 測定本發明化合物之嗜中性白▲球匯集抑制百分比(％Int 。’
___%Ιη^Ι -- 14 __81 ------- 27 - ~·----- 293 1362383 180 87 87 446 64 43 250 80 94 447 90 48 206 67 76 471 90 89 250 80 94 經由在特定細節下說明本發明並在可以實施的方式下舉例，從 事此藝者將了解相關的基本原理可有許多變化、應用、修改及延伸 而沒有偏離其精神或範圍，當然上述只是舉例，且本發明不受限於 本文說明及列出的部份之特定形式或排列。
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Claims (1)

1362383---7^1 (3卡^^範圍 <>r 告 象 專利申請案第93122570號 ^ ROC Patent Appln. No. 93122570 修正之申請專利範文本^頁-附件(二 Amended Claims in Chinese - Enel. ΠΠ (民國100年11月丨8曰送呈） (Submitted on November IS, 2011) 1.LTA4H抑制劑於製備為人巾用於^或預防LTA4H_仲介的症狀 其_至少-種LTA4H抑糊係選自式(1)化合物：
其中： X是選自包括NR5、Ο及S，R5是Η及CH3之一； Y是〇; Z是選自包括Ο及鍵組成之群組； W是選自包括CH2及CHRLCHz組成之群組，R1是Ή吸, 其中在該CHW-CHz中連接R1的碳成員不是直接連接至該W連接 的氮成員； R4是選自包括H、OCH3及C1組成之群組； R6是Η或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A)H ; CN7烷基，其視情況經ΟΗ、羧基、氰基、胺基、羥基 Cm烷氧基Cm烷基、Cm烷氧基羰基、Cm烷基羰基胺基、 羥基Cw烷羰基胺基、CN4烷基胺羰基胺基、3-"比洛基、四 唑基、苯胺基羰胺基、四氫呋喃羰基胺基、C!-4烧基磺醯胺 基、B比洛咬銅、異弓丨σ朵二酮或視情況經C1取代之苯幾胺基 取代；視情況經羧基取代之C3-7環烷基；-C3·7環烧基Cw烷 基； 1362383 B)取代基HetRa，其選自嗎福啉羰基或視情況經Cw烷基取代 之六氫吡啶基； ChCw烷基C(0)R1 2 3 4 5 6 7 8 9,視需要經CH2咪唑基取代； IVOSC^Cm 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4-7員雜環HetRb，其係選自六氫吡啶基、吖庚因基或吖丁 啶基且經0、1或2個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、 -CN、-C(0)RY、-CQ_4 烷基 C02Ry、-C〇.4 烷基 C(0)C02Ry、 -C〇.4 烷基 〇RY、-C(m 烷基 C(0)NRYRz、-C〇.4 烷基 NRYC(0)Rz、 -C(0)NRz0RY、-C〇.4 烷基 NRYC(0)CH20RY、-C〇.4 烷基 NRYC02RY、-C〇.4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-C〇-4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRyC(0)C02Ry、-C〇.4 烷基 NRwS02Ry、 1H-四唑-5-基、-C0_4烷基 C(0)N(Ry)(S02Ry)、-C0_4 烷基 n(ry)(so2)nryrz、-c〇.4烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、
2 1 5_7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 2 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 3 是選自包括0、S(=0)〇.2&>NRM組成之群組，該5-7員雜環 4 HetRe有0或1個羰基成員，且選自二吖庚因基、嗎福啉基、 5 硫嗎福啉基、[1,4]二吖庚酮或六氫吡17井基，其在相同或不同 6 的碳取代成員經0、1或2個取代基取代，該取代基是選自 7 包括-(：(0)(："烷基、-C(0)C(m烷基環戊酮、視情況經no2 8 取代之吡啶基，視情況經OH取代之四氫呋喃基、C丨_4烷基、 9 C〇.4烷基嗎福啉基、-Ci_2烷基C02H及-Cw烷基COzCu烷 1362383 基組成之群組；· iii) 咪唑-1·基、2H_四唑_2•基、1Η·四唑小基吡咯咁_丨基及 3-0比哈咁小基之一其中各該2H-E9唑-2-基及1H-四唑-1-基 在碳成員經0或1個-C(m烷基CC^C!·4烷基及取代基六氫吡 咬基取代；及 iv) 2,8·_氮雜螺[4.5]癸-1-酮-8-基、4-{[(2-第三丁醋基胺基· 環丁 &基)-胺基]-曱基}-六氫υ比咬-1-基、4-{[(2·胺基-環丁幾 基)·胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5 5]十一碳 -3-羧酸-9-基第三丁酯、4-酮基-1-苯基-1，3,8_三氮雜_螺[45] 癸-8-基、4-酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-螺-[3-苯醜]· 八氫吼咬及螺[異笨並吱味_1(3Η)，4’-六氫υ比咬]嗣之一. 其中 ^ R疋選自包括H、-Cm烧基、-C〇·4烧基苯基組成之群組，各視需 要經1、2或3個取代基rn取代； RM是選自包括Rz、-S〇2Ry及-C(0)RY組成之群組 RN是選自包括OCH3、Cl、F、Br、I、CN、CF3& CH3組成之群組； R是選自包括Η及-C〗-4環烧基組成之群組； RX是選自包括-0H及-CN4烷基組成之群組； RY是選自包括H、-C,·4烷基、-C(M烷基RAr及-C〇·4烷基RAr，組成之 群組，各視需要經1、2或3個取代基rn取代； RZ是選自包括H'-Cw烷基、-Cw烷基苯基、-C2_4烷基〇H、 Γ 、·12·4 炫基OCw垸基、-C!.2烷基C〇2H及-Cu烷基CC^C!.4烷基組成之 群組； RAf是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基及吡畊 基； RAr是3-8員環，含〇、1或2個選自包括〇、S、N及>\尺¥的雜原 子成員，含0、1或2個不飽和的鍵，含0或1個羰基成員，其係 1362383 選自包括吡咯啶基、吡咯酮、六氫吡畊基、六氫吡啶基、六氫吡啶 酮、嗎福琳基、1，3-二氫吲哚-2-綱、。坐琳-2-嗣、嗎福琳_、四 唑基、四氫呋喃基、噻吩基及三唑基組成之群組，其中在各該環中 的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個RK取代； 或其藥學上可接受的鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種LTA4H抑制劑是選自 式(II)化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 其中 R4、R6、X、Y、Z及W是根據式(I)化合物之定義，R2’是根據式（I) 化合物中R2之定義，且R3’是根據式(I)化合物中R3之定義，條件 • 是 (a)當基的選擇滿足(S3)之選擇時，至少其中一個該R2’及R3’不是乙 基，且該選擇是 (s3):R4 是 H，Z 是 0，W 是 CH2，Y 是 Ο 且 X 是 S;且 (C)另外條件是當X是S，Y是Ο, Z是鍵，且W是CH2時，當R2’ 與R3’另一個是Cw烷基時則R2’及R3’之一不是XCG，其中XCG 是下式基 1362383 CN
(XCG) • HC16 其中HC16是H、Cw烷基、i基Cw烷基及Ck烷氧基甲基之一， 且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮成員形成醯胺 基之碳成員連接的基。 3.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種LTA4H抑制劑是選自 式(III)化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 其中 R4、R6、X、Y、Z及W是根據式(I)化合物之定義，R2’’是根據式(I) 化合物中R2之定義，且R3’’是根據式（I)化合物中R3之定義，條件 是 (a)該R2”及R3’’還滿足下列其中之一： (el):當Z是0且X是S時，至少其中一個該R2”及R3’’不是 Ci.5烧基； (62):當丫是0，2是鍵，且112’’不同於113’’時，沒有一個112’’ 及 R3’’是 Cm 烷基 C(0)Rx，Rx 是 Cm 烷基、0H、-OCm 烷基、-OC〇-4 1362383 烷基RAr或-NRYRY，及 (e3):當Y是Ο, Z是鍵，且R2’’不同於R3’’時，沒有一個R2” 及R3”是-Cw烷基CN，及 (c)其他條件是當X是S，Y是Ο, Z是鍵，且W是CH2,當R2’’及 R3’’另一個是Cu烷基時則其中一個R2’’及R3”不是XCG，其中XCG 是下式基
GO CN N— (XCG) |
HC16 其中HC16是其中一個H、Ck烷基、鹵基Cw烷基及Cw烷氧基 甲基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮成員形 成醯胺基之碳成員連接的基。 4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R4是H。 5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自包括根據申請專利範圍第1項定義之A)、B)及C)。 6. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之A)。 7. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之B)。 8. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之C)。 9. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第1項定義之i)及ii)。 10.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 1362383 環疋選自包括根據申請專利範圍第丨項定義之丨）。 11. 根據申請專利範圍第丨項之用途其中該尺2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第i項定義之ii) ^ 12. 根據中請專利範圍第i項之用途其中該LTA4H仲介的情形是 氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多/發 性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癖中至少一引起之發炎。 13. 根據中請專利範圍第i項之用途其中該至少—種[了續抑制 劑是下列之一： 2_[4-(2-六氫吡啶_丨·基-乙氧基)·苯氧基]苯並吟唑； (1-{2-[4·(苯並十圭_2_基氧基)_笨氧基]_乙基}六氯n比咬_4甲 醇； 1_{2-[4-(笨並令坐-2·基氧基)-苯氧基]_乙基}-六氫吡咬_4_醇； {2·[4-(苯並哼唑_2_基氧基)-苯氧基]_乙基卜二丁基胺； 广[4_(笨並十坐_2_基氧基)·苯氧基]_乙基}•心魏_2基)甲醇； _^[4-(笨並喝唑_2_基氧基)_苯氧基]_丙基}苯基六氫吡啶_4_ 醇； ΜΗΜ苯並哼.2_基氧基)_苯氧基]_丙基}_4^基-六氮吼唆_4· 醇； 2H(2·六氫吡啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並啐唑； P [4-(笨並η等唑-2-基氧基)-苯基]•丙基卜環己基乙基胺； 1 {3~[4-(笨並畤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基卜六氫吡啶_4•醇； 笨並十坐-2-基氧基)-苯氧基]_2_經基 啶-4-醇； 笨並料_2_基曱基-苯氧基)_乙基]_六氫料_4_魏乙醋； 咄咯啶基-乙氧基)_笨氧基]_苯並啐唑； 仏[4-(笨並十坐_2_基氧基)_苯氧基]•丙基}•二曱基胺； 1362383 {2-[4-(苯並H2-基氧基)-笨氧基]-乙基卜二甲基-胺；及 2-[4·(2-»丫庚因-1-基-乙氧基)·笨氧基]•苯並崎嗤。 14.根據申請專利範圍第1項之用途其中該至少一種1/1八411抑 劑是下列之一： 1·{2-[4·(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]·乙基卜4_苯基_六氫吡啶·4· 醇； {2-[4-(苯並畤唑_2_基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基·乙基_胺； 2-{4-[2-(2·乙基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]·苯氧基卜苯並呤唑； 1·{2-[4·(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基}·4_苯基-六氫吡啶_4甲 # 腈； 1- (1-{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基乙基卜4_苯基_六氫。比啶 -4-基)-乙嗣； 2- {4_[2·(4-曱基_六氫吡啶-1-基)·乙氧基]·苯氧基卜苯並呤唑； 1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-笨氧基]-乙基卜4_(4_氯·苯基)_六氫吼 啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並吟唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4_(4_溴_苯基)_六氫吼 咬-4-醇； 1-{2-[4-(苯並咩唑_2·基氧基)_苯氧基]_乙基}_4 (4氣_3三氟曱基_ ® 笨基)-六氫吡啶-4-醇； 1-{2·[4-(苯並啐唑_2_基氧基)_苯氧基]_乙基}_4•苄基六氫〇比啶_4_ 醇； {2-[4-(苯並哼唑_2_基氧基)·笨氧基]_乙基卜環己基甲基胺；及 {2-[4-(苯並咩唑_2_基氧基)_苯氧基]_乙基卜環丙基甲基丙基胺。 15·根據申請專利範圍第丨項之用途，其中該至少一種1;]「八411抑制劑是下列 之一： {2-[4-(苯並哼唑_2_基氧基)_苯氧基]乙基}_丁基-乙基胺； 2 ({2 [4-(笨並畤唾_2_基氧基)_苯氧基]_乙基卜苄基胺基)乙醇； 8 1362383 2-{4-[2-(4-苄基-六氫吼啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並崎唑； (1-{2-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-3-基)-甲 醇； 2-({2-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-笨氧基]-乙基}-丙基-胺基)-乙醇； 2-[4-(2-p丫丁淀-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並1^亏啥， N-(l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-2-苯基-乙醯胺； 1-{2-[4-(苯並0亏嗤-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六風σ比咬-3-叛酸乙 酯； 2·{4-[3-(4-苯基-六氣吨咬-1 -基)-丙乳基]-苯氧基}-苯並°亏吐， 1- {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶·4-醇； {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 2- [4-(2- °比嘻咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並1^亏σ坐，及 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並。夸唑。 16.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種LTA4H抑制劑是下列 之一： {2-[4-(苯並p亏σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺， {2-[4-(苯並°亏°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺， 1-{2-[4·(苯並0亏σ坐-2-基氧基)，苯基]-乙基}-六風17比咬-4-醇， 1-{2-[4-(苯並0亏ϋ坐-2-基氧基）-本基]-乙基}-六鼠σ比淀-4-竣酸曱醋， 1- {3-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(3 -六鼠σ比淀-1 -基-丙基)-苯乳基]-苯並σ亏0坐， {3-[4-(苯並σ亏峻-2-基氧基)-苯基]-丙基}-二丁基-胺， {3-[4-(苯並。·^11 坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-ί辰丙基甲基-丙基-胺， 1-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-笨氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇； 142-(4-苯並呤唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫咐啶-4-醇； 1 - [2-(4-苯並0亏嗤-2-基甲基·苯氧基)·乙基]-六氮ϋ比咬-4-叛酸酿胺； 9 1362383 2-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並啐唑； 2- [4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並咩唑；及 {2-[4-(苯並σ亏嗅-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺。 17.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種LTA4H抑制劑是下列 之一： {2-[4-(6-氯-苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺， 1-{2·[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風。比咬-4-酵， 1 - {2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風σ比咬-4-叛酸乙 酯； 1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風11比咬-4-叛酸， (1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風ϋ比咬-4-基)-σ比嘻 咬-1-基-曱闕， 3- [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-4-羰 基)-胺基]-丙酸乙酯； 1- {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱ϋ比咬-4-竣酸酿 胺； 1 - (1 -{2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-基)-0比 咯啶-2-酮； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫咐啶基 -2-酮； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -1-酮； 2- [4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾己基-乙基-胺， 1-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠°比咬-3-竣酸酿胺， 1-(1-{2-[4-(本並嘆嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}六鼠0比咬-4-基)-3 -曱 基-1,3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 10 1362383 1- {2-[4-(苯並嗔唾-2-基乳基）-本基]-乙基}-六風17比咬-4-缓酸曱自旨， (1-{2-[4-(苯並喧峻-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六風σ比咬-4-基)-(4-甲 基-六風0比σ井-I-基)_曱嗣， 1_[2-(4-苯並噻唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸甲酯； 3-({2-[4-(苯並隹唾-2-基氧1基)-苯乳基]-乙基}-壞丙基-胺基)-丙酸； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺； 2- [4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； {3-[4-(苯並嗔嗤-2-基乳基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺， 2-[4-(2-ρ丫庚因-1 -基-乙乳基)-苯乳基]-苯並嗔σ坐， 2-[4-(2-<庚因-1 -基-乙乳基)-苯乳基]-6-甲乳基-苯並。塞。坐， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吼啶-4-醇； { 2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基）-苯氧基]-乙基} - ί哀己基-乙基-胺， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氣-苯基)-六氫吨 啶-4-醇； {2-[4-(苯並嗟。坐-2-基乳基)-苯乳基]-乙基}-二丁基-胺， 1-{2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-(4->臭-苯基)-六氣〇比 淀-4-醇； 1-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氣-3-二氣甲基_ 苯基）-六鼠17比咬-4-醇， 1-{2-[4-(苯並°基°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-卞基-六氣11比咬-4_ 醇； Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜[1，4’]聯六氫α比啶； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-六氫批啶-4-基)·曱 醇； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫咐啶-4-基)-2-苯基-乙醯胺； 11 1362383 1 ’-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-[1，4’]聯六風σ比咬基 " -2-酮； 2-(4- {2- [4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六風。比°井-1 -基]-乙氧基}-本氧 基)-苯並噻唑； 2-(4- {2-[4-(2·嗎福咐-4-基-乙基)-六虱吼13井-1-基]-乙基}-苯氧基)· 苯並嗔。坐； 1-{3-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六乳11比唆-4- 醇； 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-°比嘻咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-本並0塞。坐， 2·[4-(2-p丫庚因-1·基-乙基)_苯氧基]-苯並嗔σ坐， {2-[4-(苯並。塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺， {2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺， 2·[4·(2-六氫吼啶-1-基·乙基)-苯氧基]-苯並噻唑； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-羧酸醯胺； 1·{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸乙酯； 癱 1 - {2-[4-(苯並嗟。坐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六風σ比咬-4-竣 酸乙酯； (1-{2-[4-(苯並。塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風0比咬-4·基)-醋酸乙 酯； 1-(1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠吼咬-4-基)-1，3· 二鼠_?7引。朵-2-嗣， 1-(1-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠°比咬-4-基)-°比洛 咬_-2-綱， N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫。比啶-4-基)-2-苯 12 1362383 基-乙酿胺； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1_ · 酮； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-醇； 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 1’-{2-[4-(苯並噻》坐_2_基氧基)_苯基]-乙基}-[1,4’]聯六氫吼啶； 2- {4-[2-(4-曱基-六氫B比畊_丨_基)_乙基]-苯氧基}-笨並噻唑； 2-(4-{2-[4-(1-+基-1H-四唑-5-基)-六氫°比啶-1-基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 4-(1-{2-[4_(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]-乙基}-六氫吡啶羰基)-六 籲 氫吡讲-1-叛酸第三丁酯； 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咁_4_基-乙基)-六氫吡碑-l-基]-乙基}-苯氧基)-苯並噻唑； 1-[2-(4-苯並噻唑-2-基甲-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸酿胺； 1-{1-[2-(4-苯並噻唑_2·基曱基_苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-基}-吡 1-[4-(1-{2-[4-(笨並噻唑基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶_4_羰 基)-六氫吡畊-1-基]-乙酮； 1-{2-[4-(苯並噻唑基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸； ® 1- (1-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯氧基]••乙基}-六氫吡啶-4-基)-»比 洛咬-2·硫網； 2- (4-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡畊-1-基l·乙 醇； 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡岍·1·基)-1_ 0比洛咬-1-基-乙酮； 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)·苯氧基]-乙基}-六氫吡4-1-基)-1-嗎福咐-4-基-乙酮； 13 1362383 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-2-羧酸； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-基)-醋酸； (1-{2-[4-(苯並°塞唾-2-基氧基)-本氧基]-乙基}-六風π比咬-4-基）-醋酸 乙酯； (1-{2-[4-(苯並咳°坐-2-基乳基)_苯氧基]-乙基}-六風σ比咬-4-基)·胺基 曱酸第三丁酯； (1-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風σ比咬·4-基)-醋 酸； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-3-基)-曱醇； ({2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苯基]-乙基環己基-胺基)-醋酸曱酯； (4-{2-[4-(苯並嗟σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠井-1 -基)-醋 酸； 1-(1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氣°比咬-4-基)-5 · 闕基-σ比洛咬-2-竣酸乙S旨， 1-(1-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風σ比咬-4-基)·5_ 酮基-吡咯啶-2-羧酸； 4-(4-{2-[4-(苯並0塞0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮σ比ϋ井-1 -基)_ 酚； N-(l - {2-[4-(苯並嘆嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風π比咬-4-基）-4· 氯-Ν-環丙基-苯磺醯胺； 3-({2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-极丙基甲基-胺基)_ 丙酸； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 1-{2-[4-(苯並嗔嗤·2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-六鼠17比咬-4-基胺， 3-[{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·(1-曱基-六氮σ比咬-4· 基)-胺基l·丙酸； 14 1362383 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-苄基-胺基)-丙酸； 3 - ((1 -乙酿基-六虱n比咬-4-基)-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯氧基]_ 乙基}-胺基):丙酸； 4- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基)-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙酸； 3 -((1 -乙酿基-六風°比咬-4-基)-{2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基)-丙酸； 3-[{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-丙酸； 3-({2-[4-(苯並D塞嗤-2-基乳基)-苯基]-乙基}- ί衷丙基曱基-胺基)-丙 酸； 3-({2-[4-(苯並嗔11坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸， 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-1-吡 嘻咬-1-基-乙嗣， (R)-l-{2-[4-(苯並n塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠β比咬-3-棱酸， 1- (1-{2-[4-(苯並π塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠咬-4-基)-1，3_ 二氫-苯並味°坐-2-酮； 2- (4-{2-[4-(6-曱基-吡啶-2-基)-六氫吡畊-1-基]-乙基}-苯氧基)-苯 並噻唑； 2-{4-[2-(4-乙磺醯基-六氫吡畊-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； 2- (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-1-嗎 福0林-4-基-乙嗣， 3- ({2-[4-(苯並n塞哇-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺基)-丙酸， 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環戊基-胺基)-丙酸； 3-({2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -ί哀丁基-胺基)-丙酸， 3-({2-[4-(苯並Β塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-卞基-胺基)-丙酸， 15 1362383 (1-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱°比咬-4-基)-(4-經基曱基-六風17比咬-1 -基)·甲嗣， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺； (1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六虱17比咬-4-基）-[4-(2-經基-乙基）-六虱π比0井-1-基]-曱明， (1-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱11比咬-4-基）-[4-(2-輕基-乙基）-六虱。比咬-1-基]-甲酌， 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-乙醇； 2- ({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-ί哀丙基-胺基)-丙-1 -醉， 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丁酸； 3 - [(1 - {2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風1it咬-4-端 基)-胺基]-丙酸， 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丁腈； 3- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-丙 酸； [(1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基）-本乳基]-乙基}-六風σ比咬-4-碳基）· 甲基-胺基]-醋酸； 3-(4-{2-[4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠'1比'1井-1-基)- 酚； 2-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-六氮°比°井_ 1 -基卜乙氧基丨-苯乳基)-苯並 嗟唾； 2-{4-[2-(5-六氫吡啶-4-基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑； (8)-1-(1-{2-[4-(苯並喧峻-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱11比咬-4-基)· 4 -經基-σ比洛咬-2 -嗣， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺； 2-[({2·[4-(苯並喧。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}- ¾丙基·胺基)-曱基]· 環丙羧酸乙酯； 16 1362383 4-(4-{2-[4-(本並喧咬-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六乱吼井-1-幾基)-苯甲酸乙酯； 2- [({2-[4-(苯並喧嗅-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-曱基]· 環丙羧酸； 1- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙-2-醇； 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-1，1，1-三 氟-丙-2-醇； 3-({2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙酿胺； 3- ({2-[4-(苯並嘆吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基-胺基)-丙-1，2_ 二醇； φ 2- {4-[2-(5 -苯基-四°坐-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並嗜。圭； 2-{4·[2-(5-苯基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑； Ν-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-Ν·環丙基-2-(2Η-四唑 -5-基)-乙酿胺， (S)-3-({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-2-曱 基-丙-1 -酵， (R)-3-( {2_[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-2-曱 基-丙-1-醇； 2-{4-[2-(5-曱基硫醯基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-笨並噻唑； # 2-{4-[2-(5-甲基硫醯基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑； 2-[4-(2-四°坐-2-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並嗔0坐； 2-[4-(2-四唑-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己羧酸； (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基胺基}-環己羧酸； (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己醇； (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己醇； 4- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-丁 17 1362383 酸； (R)-1-(1-{2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-本氧基]-乙基}-六虱B比咬-4-基)-4-超基-n比嘻咬-2-嗣， 2-(4-{2-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯氧基)-苯並噻 啥； (1-{2-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠0比咬-2-基)-甲 醇； (1-{2·[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基)-醋酸 乙酯； (1-{2-[4-(苯並α塞嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1H-四。坐-5-基)-醋酸 乙酯； 2-{4-[2-(5 -六鼠0比咬-4-基-四α坐-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並嗔。坐 鹽酸鹽； 7-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-螺-[3-酞啶]-六氫吡 啶； 1- {3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 2- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺鹽酸鹽； 2-(4-{2-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧基)-苯並 嗟°坐； 順-4·{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺基}-環己羧酸三氟曱 磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風η比β井-1-基）-(四風1 呋喃-2-基)-甲酮； 丙-2-磺酸（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫"比啶 -4-羰基)-醯胺； (4 - {2-[4-(苯並嗔咕-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六鼠η比**井-1 -基)-酮基_ 醋酸曱酯； 18 1362383 N-(l-{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基l·乙基}_六氫B比唆_4-幾基)-苯磺醯胺三氟甲磺酸鹽； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰基)-曱確酿胺三氣曱績酸鹽； (4-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}·六氫吡畊-1-基)-酮基· 醋酸三氟甲磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_六氫吡畊-1-基)·嗎福咁 -4-基-曱酿J ; 1-(4-{2-[4-(苯並喧π坐_2_基氧基)-苯基]-乙基}•六風0比**井-1-基)-2-嗔 吩-2-基-乙網； (4-{2-[4-(苯並噻。坐_2·基氧基)-笨基]-乙基}-六氩吼畊-1-基比啶 -3-基-甲嗣； (4-{2-[4-(苯並嘆β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫**比0井基)-環丙基 -甲酮； 1-(4-{2-[4-(苯並嗜β坐_2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫0比σ井-1-基)_2_甲 氧基-乙酮； 1-(4-{2-[4-(苯並嗜嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫51比0井-1-基）-2,2,2-三氟-乙酮； 4-(4·{2-[4-(苯並π塞唾·2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫0比σ井-1-幾基)-笨 鲁 曱酸； (4-{2-[4-(笨並噻唑基氧基)-苯基]-乙基}-六氫0比畊-1-基)_吼啶 -4·基-甲嗣； (4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1·基)-(5-甲 基-吡畊-2-基)-曱酮； (R) -(4-{2-[4·(苯並噻唑·2-基氧基)-苯基]•己基}-六氫0比畊-1-基)-(四氫吱嗔-2-基)-曱嗣； (S) -(4-{2-[4·(苯並嗔。坐_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫基Μ四 19 1362383 氫咬鳴-2-基)-甲明； (4-{2-[4-(苯並13塞峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱°比|1井-1_基)-(四風 峡味-3-基)-曱明； 1- (4-{2-[4-(苯並°塞嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風吼11井-1 -基)-2-經 基-乙酮； 2- [2-(4- {2-[4-(苯並嗔嗅-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六風。比σ井-1 -基)-2· 酮基-乙基]-環戊酮； 3·(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-丙酸 三氟曱磺酸鹽； 3·(1-{2- [4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六貞i σ比咬-4-基)-|?亏吐 -2-嗣， 4-(1-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠0比咬-4-基)-嗎福 咐-3 -嗣， 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吨啶-4-基)-嗎 福咁-3-酮； 3- (1-{2-[4-(苯並嗔β坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六風°比淀-4-基）-σ亏 ϋ坐咬_2-嗣； 1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸苄氧基 -醢胺； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吼啶-4-基)·醋酸； (R) -l-(l-{2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-本基]-乙基}-六鼠吼咬-4_ 基)-4-經基比洛咬-2-鋼， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶·4-羧酸羥基醯 胺； (S) -l-(l - {2-[4-(苯並喧。圭-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六風°比咬-4-基)-4-經基-σ比嗜·^^-2·嗣， (1-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氣基)-苯基]-乙基}-六致σ比咬-4-基)-胺基曱 20 1362383 酸第三丁酯； 2-{4-[2-(4-乳-六風β比咬-1-基）-乙基]-本氧基}-苯並喧嗤， 2-{4-[2-(4,4-二氟-六氳吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； (R)-1-{2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}- π比洛咬-3 -酵， N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六氫咕啶-4-基)-曱 醯胺； (1-{2-[4-(苯並嘆咬-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風β比咬-4-基)-脈， 1 - (1 - { 2-[4-(苯並喧峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱°比咬-4-基)-3 -亂 基-2-苯基-異躲， 1-(1 - {2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠β比咬-4-基)-3-亂 基-2-甲基-異硫脈， N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱 項醯胺； 1_(1_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-3-氰 基-2-曱基-脈， 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-4-酮； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸 -2,4-二酮； 鲁 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫》比啶-4-基)-曱基-胺基曱酸第三丁酯； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫》比啶-4-基)-N-甲基-乙醯胺； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-N-甲基-曱磺醯胺； 醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲基-胺基曱醯基]-曱酯； 21 1362383 N-( 1 -{2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風°比咬-4-基）-乙 醯胺； 醋酸（1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風吼咬-4-基胺 基甲醯基)-曱酯； 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺基)-3-(1Η-咪唑 -2-基)-丙酸； 2- (4-{2-[4-(3-硝基-吡啶-2-基)-[1,4]二吖庚因-1-基]-乙基}-苯氧 基)-苯並噻唑； [(1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風11比唆-4-端基)-曱基-胺基]-醋酸乙酯； 1’-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六風11比咬-4-羧酸乙酯； 1’-{2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氣0比咬-4_ 羧酸； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-乙基-胺； 3- ({2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基-胺基)-2-曱基_ 丙酸三氟曱磺酸鹽； 2-({2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-本基]-乙基}-壞丙基-曱基-胺基)-乙 醇； 2- [2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-乙氧基]-乙醇； 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙 -1-醇； {2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-孩丙基曱基-(3-四°坐-2-基-丙基)-胺； {2-[4-(苯並嗟啥-2-基氧基)-苯基]-乙基}-琢丙基-(3- **比洛-1 -基-丙 基)-胺； 22 1362383 4-({2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基）-¾丙基甲基-胺基)-丁 腈； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸(2-氰 基·乙基）_酿胺， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-[3-(2H-四唑 -5-基)-丙基]-胺， 3- [5-(1-{2-[4-(笨並喧β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱β比咬-4-基)· 四吐-1-基]-丙猜， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-[3-(2Η-四唑-5-基)-丙基]-胺； φ 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸(2-羥 基-1，1-二甲基-乙基）-醯胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基 -[3-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(5-甲基 -1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基曱基-[3-(5-本基 -1H-[1，2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； 2- (4-{2-[4-(1-曱基-1H-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯氧基)- ® 苯並噻唑； 2·(4-{2-[4-(2-曱基-2H-四0坐-5-基)-六鼠0比1 ·基]•乙基}-本氧基)· 苯並噻唑； 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫咕啶-4-甲腈； 2- (4-{2-[4-(111-[1，2,3]三唑-4-基）-六氫吼啶-1-基]-乙基}-苯氧基)-苯並噻唑； 4- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丁酸乙酯； 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丁 23 1362383 酸乙酯； 2-[3·({2-[4-(苯並噻唑·2·基氧基)_苯基]_乙基卜環丙基曱基-胺基)_ 丙基]-異ρ引哚-1,3-二酮； 4- ({2_[4_(苯並噻唑_2_基氧基)·苯基]•乙基卜環丙基甲基_胺基)_ 丁 酸； 1·(3-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-笨基]-乙基胺基卜丙基)_吡咯啶-2- 酮； Ν-1-{2-[4·(苯並噻唑·2_基氧基)_苯基]乙基卜Ν1_環丙基甲基-丙 -1，3-二胺； _ 5-({2-[4-(笨並噻唑_2·基氧基)-苯基]_乙基卜環丙基_胺基)_戊酸曱 酯； Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑基氧基)·苯基]•乙基卜環丙基甲基_胺基)_ 丙基]-乙醯胺； 嗎福啉-4-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_環丙基 甲基-胺基)-丙基]-胺； Ν-[3·({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基；乙基卜環丙基曱基_胺基)_ 丙基]-甲磺醯胺； 5- ({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙基卜環丙基_胺基)戊酸； • 1-[3·({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜異丙基-胺基)_丙 基]-吡咯啶-2-酮； 1-[3_({2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)_苯基]•乙基}_環丙基甲基_胺基 丙基]比哈咬-2-_ ; 1·[3-({2·[4-(苯並噻唑_2_基氧基)·苯基]_乙基卜環丙基胺基)丙 基]-吡咯啶-2-酮； 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)·苯基]_乙基}_丙基胺基)丙基]_ 吡咯啶-2-酮； 4-((1-乙醯基-六氫吡啶_4_基)_{2-[4-(苯並噻唑·2•基氧基)_苯基]_乙 24 1362383 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-({2-[4-(苯並嗟唾-2-基乳基)-苯基]-乙基}-曱續酿基-胺基)-丁酸， ({2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基-胺基)-醋酸， 6- ({2-[4-(苯並嘆蜂-2-基氧基)-苯基]•乙基}- ¾丙基-胺基)-己酸乙 酯； 7- ({2-[4-(苯並嗔峻-2-基乳基)-苯基]-乙基）-¾丙基-胺基)-庚酸乙 酯； 6- ({2-[4-(苯並嘆σ坐-2-基氧基)-笨基]-乙基} - J哀丙基-胺基)-己酸， 7- ({2-[4·(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-ί哀丙基·胺基)-庚酸， N-l-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基丙基-丙-1，3-二 胺； Ν-[3-({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氣基)-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-丙 基]-乙醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)·苯基]•乙基}-壤丙基-胺基)-丙 基]-異丁醯胺； ]^[3-({2-[4-(苯並17塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-?哀丙基-胺基)-丙 基]-苄醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-4-鼠-卞酿胺， N-[3-({2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-丙 基]-甲項酿胺， 丙-2-續酸[3-({2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基哀丙基-胺 基）-丙基]-醯胺三氟曱磺酸鹽； 8- ({2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基-胺基)-辛酸乙 酯； 25 1362383 1- [3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-3-苯基-脲； 8-({2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-ί哀丙基-胺基)-辛酸， 四氫呋喃-2-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙 基-胺基)_丙基]_酿胺， Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-2-羥基-乙醯胺； 4-({2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-丁酸， 2- [4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑；及 2-[4-(2-六風β比咬-1 -基-乙乳基)-苯氧基]-本並嗔°坐。 18.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該至少一種LTA4H抑制劑是下列 之一： 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吼啶 -4-醇； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-丙基-胺； 壞己基-乙基-{2-[4-(1-曱基-1Η-本並π米0坐-2-基氧基)-本基]-乙基}_ 胺； 1 -{2-[4-( 1Η-苯並ρ米β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4->臭-苯基)-六 氫吡啶-4-醇； 1 -{2-[4-( 1Η-苯並°米。坐-2-基氧基)-苯氧基]-己基}^-4-(4 -氯-苯基)-六 氫吡啶-4-醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吼啶 -4-醇； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環己基-乙基-胺； 2- [4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基-1H-苯並咪唑； 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基-1H-苯並咪唑； {2-[4-(1Η-苯並啼β坐-2-基氣基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺， 26 1362383 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧酸甲 酯； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 2- {4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η-苯並咪唑； 2-{4-[2-(2-乙基-六鼠α比咬-1 -基)-乙乳基]-苯乳基} -1H-本並σ米嗤， 2-[4-(2 -六氣η比咬-1 -基-乙乳基)-苯氧基]-1Η-本並味°坐， (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫η比啶-4-基)-甲醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑醯胺； {3-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺； 2-[4-(2-ϋ比洛咬1 -基-乙乳基)-苯氧基]· 1Η·苯並ρ米唾， {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺； 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基·乙基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 1-(1-{2-[4-(1Η-笨並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-π比洛^^-2-嗣， (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲醇；及 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯。 19. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R4是Η。 20. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自包括根據申請專利範圍第2項定義之A)、Β)及C)。 21. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之Α)。 27 1362383 22. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 ' 自根據申請專利範圍第2項定義之B)。 23. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之C)。 24. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之i)及ii)。 25. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 φ 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之i)。 26. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之ii)。 27. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該LTA4H仲介的情形是 氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發 性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癖至少一引起之發炎。 28. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R4是Η。 29. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 • 自包括根據申請專利範圍第3項定義之A)、Β)及C)。 30. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第3項定義之Α)。 31. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第3項定義之Β)。 32. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第3項定義之C)。 33. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 28 1362383 環是選自包括根據申請專利範圍第3項定義之i)及Η)。 34. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第3項定義之i)。 35. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第3項定義之丨1) ° 36. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中該LTA4H仲介的情形是 氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發 性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癖至少一引起之發炎° 37. —種用於治療或預防病患中經LTA4H-仲介之情形之醫藥組成物，其含有 效醫療量之至少一種式(I)化合物：
其中： X是選自包括NR5、Ο及S，R5是Η及CH3之一； Y是〇; Z是選自包括0及鍵組成之群組； W是選自包括CH2及CHR^-CH2組成之群組，R1是η及〇H之一 其中在該CHRlCH2中連接R1的碳成員不是直接連接至該w連接 的氮成員； R4是選自包括H、OCH3及C1組成之群組； R6是Η或F;且 29 1362383 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H ; C,·7烷基，其視情況經OH、羧基、氰基、胺基、学基 Cm烷氧基Cw烷基、Cw烷氧基羰基、CN4烷基羰基胺基、 羥基C〗-4烷羰基胺基、Cw烷基胺羰基胺基、3-吡咯基、四 唑基、苯胺基羰胺基、四氫呋喃羰基胺基、Cm烷基磺醯胺 基、吡咯啶酮、異吲哚二酮或視情況經C1取代之苯羰胺基 取代；視情況經羧基取代之C3-7環烷基；-C3.7環烷基Cw烷 基； B) 取代基HetRa，其選自嗎福啉羰基或視情況經Cm烷基取代 之六氫吡咬基； C^-Cp烷基C(0)Rx,視需要經CH2咪唑基取代； lVOSC^Cw 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連操氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4-7員雜環HetRb，其係選自六氫吡啶基、吖庚因基或吖丁 啶基且經0、1或2個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、 -CN、-C(0)RY、-Qm 烷基 C02Ry、-C〇.4 烷基 C(0)C02Ry、 -C〇_4 烷基 ORy、-C〇.4 烷基 C(0)NRYRz、-Cq.4 烷基 NRYC(0)Rz、 -C(0)NRz0RY、-C〇.4 烷基 NRYC(0)CH20RY、-C〇.4 烷基 nryco2ry、-c"烷基 nrYccc^nW、-C"烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRyC(0)C02Ry、-C〇.4 烷基 NRwS02Ry、 1H-四唑-5-基、-C0.4 烷基 C(0)N(Ry)(S02Ry)、-C〇.4 烷基 n(ry)(so2)nryrz、-c"烷基n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、
ii) 5-7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 30 1362383 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括〇、S(=O)0-2及>NRM組成之群組，該5-7員雜環 HetRc有0或1個羰基成員，且選自二吖庚因基、嗎福啉基、 硫嗎福啉基、[1，4]二吖庚酮或六氫吡畊基’其在相同或不同 的碳取代成員經〇、1或2個取代基取代，該取代基是選自 包括-CXCOCm烷基、-c(o)cQ.4烷基環戊酮、視情況經N02 取代之吡咬基，視情況經OH取代之四氫吱味基、C丨·4院基、 C〇_4烷基嗎福啉基、-Cw烷基烷基C02Q.4烷 基組成之群組； iii)味唾-1-基、2H-四0坐-2-基、1H-四唾-1-基、β比哈咐_ι·基及 3-吡咯咁-l-基之一，其中各該2Η-四唑-2-基及1Η-四唑-1_基 在碳成員經〇或1個-C〇·4烧基COzC!·4貌基及取代基六氫吡 啶基取代；及 iv) 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮-8-基、4-{[(2-第三丁酯基胺基_ 環丁幾基)·胺基]-曱基}-六氫η比咬-1-基、4·{ [(2-胺基-環丁幾 基)-胺基]-曱基}-六氫批咬-1-基、3,9-二氮雜-螺[5 5]十一碳 -3-緩酸-9-基第三TS旨、4,基-1_笨基]，3,8_三氮雜·螺[4.5] 癸_8_基、4-酮基·1，3,8-三氮雜-螺[4_5]癸_8·基、4·螺七苯朴 六氫吡啶及螺[異苯並呋喃-1(3Η)，4，-六氫吡啶]_3_酮之一. 其中 * ，各視需
R疋選自包括H、-C〗·4烧基、-Cq·4院基苯基組成之群組 要經1、2或3個取代基1^取代； '' RM是選自包括Rz、-S〇2RY&-C(0)RY組成之群組 RN 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、CN、CF3 及 R是選自包括Η及-_.Ci.4環烧基組成之群組； CH3組成之群組; Rx是選自包括-OH及-Cm烧基組成之群組; 31 1362383 群組，各視需要經1、2或3個取代基RN取代； rZ是選自包括H、_ci-4烷基、-C〇.4烷基苯基、-C2.4烷基0H、、-C2-4 院基oc,·4烧基、-Cm烷基c〇2H及·Ci 2烷基烷基組成之 群組； RAr是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、及吡 畊基；
RAr’是3-8員環，含〇、i或2個選自包括〇、s、n&>nrY的雜原 子成員，含〇、1或2個不飽和的鍵，含。或！個幾基成員，其係 選自包括㈣咬基、姆_、六氫料基、六氫料基、六氫〇比咬 嗣、嗎福淋基、1，3-二氫令朵_2_酮、〇f唾琳_2_嗣、嗎福咐酬、四 吐基、四氫吱“、喧吩基及三唾基組成之群組，其令在各該環中 的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個1^取代. 或其藥學上可接受的鹽。 ’ 其中該至少一種式(I)化合物是 38.根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物 至少一種式(Π)化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 其中 R4、R6、X、Y、Z 及 W 是根據 疋很據式(I)化合物中r3之 條伯 是 (a)當基的選擇滿足（S3)之選择時 乙基，且該選擇是 至少其中一個該R2’及R3,不是 32 1362383 (s3):R4 是 H，Z 是 0, W 是 CH2，Y 是 0 且 X 是 S;且 (c)另外條件是當X是S, Y是O, Z是鍵，且W是CH2，則其中 一個R2’及R3’不是XCG當另一個是Cu烷基，其中XCG是下式基
其中HC16是其中一個H、CN6烷基、鹵基Cu烷基、烯丙基及Cu 烷氧基甲基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮 成員形成醯胺基之碳成員連接的基。 39. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R4是Η。 40. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自包括根據申請專利範圍第37項定義之Α)、Β)及C)。 41. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自根據申請專利範圍第37項定義之Α)。 42. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自根據申請專利範圍第136項定義之Β)。 43. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自根據申請專利範圍第37項定義之C)。 44. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之H一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第37項定義之i)及ii)。 45. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第37項定義之i)。 33 1362383 46. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 ' 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第37項定義之ii)« 47. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式（II) 化合物是下列之一： 2-[4-(2-六氫吼啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並畤唑； (1-{2-[4-(苯並B亏嗤-2-基氧基)-本氧基]••乙基}-六風ισ比咬-4-基）-曱 醇； 1-{2-[4-(苯並°亏。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基丨-六風。比咬-4-醉， ^ {2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺； 1-{2-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-2-基)-曱醇； 1_{3-[4-(苯並嘮唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氫吼啶-4-醇； 1- {3-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苄基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噚唑； {3- [4-(苯並^亏β坐-2-基氧基)-苯基]-丙基}- ί哀己基-乙基-胺， 1_{3-[4-(苯並吟唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-醇； • 1-{3-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-2-羥基-丙基}-4-苯基-六氫吡 咬-4-醇； 1- [2-(4-苯並11亏嗓-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氮0比咬-4-竣酸乙S旨， 2- [4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並呤唑； {3-[4-(笨並°号。坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺， {2-[4-(苯並喝唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二曱基-胺；及 2-[4-(2-丫庚因-1-基-乙氣基)-苯乳基]-苯並°亏吐。 48. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式（II) 化合物是下列之一： 34 1362383 1- {2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； {2-[4-(苯並0亏峻-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-壤己基-乙基-胺， 2- {4-[2-(2-乙基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並呤唑； 1- {2-[4-(苯並β亏嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4-苯基-六氣β比咬-4-甲 腈； 1_(1_{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫咕啶 -4-基）-乙酿I， 2- {4-[2-(4-曱基-六虱π比咬-1 -基)-乙乳基]-苯氧基}-苯並〇亏唾， 1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六氫吼 啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並5 β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-(4->臭-苯基)-六虱°比 啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並π亏。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-二氣曱基·* 苯基)-六氫吡啶-4-醇； 1- {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吡啶-4-醇； {2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-曱基-胺；及 {2-[4-(苯並*1亏'1坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-?哀丙基曱基-丙基-胺。 49.根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式(II)化合物 是下列之一： {2-[4-(苯並0亏。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-丁基-乙基-胺， 2- ({2-[4-(苯並β亏0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-卞基-胺基)-乙酵， 2_{4-[2-(4-苄基-六氫吼啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並畤唑； (1 -{2-[4-(苯並11亏。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·-六風吼咬-3-基)-曱 醇； 2-({2-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-丙基-胺基)-乙醇； 35 1362383 2-[4-(2-p丫丁咬-1 -基-乙氧基)-苯乳基]-苯並α亏嗤， N-(l-{2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫。比啶-4-基)-2-苯基-乙醯胺； 1- {2-[4-(苯並》号唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸乙 酯； 2- {4-[3-(4-苯基-六氫吼啶-1-基)-丙氧基]-苯氧基}-苯並呤唑； 1- {2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； {2-[4-(苯並'1亏°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-3哀己基-乙基-胺， 2- [4-(2-0比洛咬-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並0亏D坐，及 I 2-[4-(2-p丫庚因-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並0亏β坐。 50. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式(II)化合物 是下列之一： {2-[4-(苯並11亏°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基曱基-丙基-胺， {2-[4-(苯並π亏β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺； 1-{2-[4-(苯並嘮唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並D亏嗤-2-基氧基)-本基]-乙基}-六鼠0比唆-4-叛酸甲醋， 1- {3-[4-(苯並D亏1•坐-2-基氧基)-苯基]-丙基} -4-苯基-六氣B比咬-4-醇·， 2- [4·(3 -六鼠啦咬_ 1 -基-丙基)-本氧基]•苯並^亏°坐， _ {3-[4-(苯並η亏。坐-2-基氧基)-笨基]-丙基}-二丁基-胺， {3-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺； 1- [4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇； 1_[2-(4-苯並呤唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫《比啶-4-醇； 1 - [2-(4-苯並1*亏。坐-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六鼠0比咬-4-缓酸蕴胺， 2- [4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噚唑；及 {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺。 51. 根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式(II)化合物 是下列之一： 36 1362383 {2-[4-(6-氯-苯並嗟嗤-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸乙 酯； 1 - {2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-笨氣基]-乙基}-六虱B比咬-4-叛酸， (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-吡咯 啶-1-基-甲酮； 3-[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐啶-4-羰 基）-胺基]-丙酸乙酯； 1-{2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基卜六風11比咬-4-緩酸酿 胺； 1- (1-{2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠°比咬-4-基)-D比 口各咬-2-_ ; Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶基 -2-酮； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -1-酮； 2- [4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； {2-[4-(苯並Β塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾己基-乙基-胺， 1-{2-[4-(苯並。塞°坐-2-基氧.基)-苯基]-乙基}-六氣吼咬-3-竣酸酿胺， 1-(1-{2-[4-(苯並β塞0坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱σ比咬-4-基)-3 -曱 基-1，3 -二風-本並11 米。坐-2 -嗣， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯； (1-{2-[4-(苯並°塞α坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠n比咬-4-基)-(4-甲 基-六風0比n井_ 1_基)-曱網， 1 -[2·(4-苯並B塞嗤-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-六風°比咬-4-竣酸曱S旨， 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙酸； 37 1362383 {2-[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-二曱基-胺， 2-[4-(2-n比嘻咬-1-基-乙氧基)-本氧基]-本並嗔0坐， {3-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺； 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-曱氧基-苯並噻唑； 1-{2-[4-(苯並β塞吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六風β比咬-4_ 醇； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 1-{2-[4-(苯並嘆°坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-4-(4 -氣-苯基)-六乳0比 ^ 啶-4-醇； {2-[4-(苯並α塞。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺， 1 -{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]乙基}-4-(4->臭-本基）-六風0比 啶-4-醇； “ 1 -{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-二氣曱基-苯基)-六氫吡啶-4-醇； 1- {2-[4-(苯並α塞哇-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-卞基-六乳11比咬-4-醇； 1’-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六鼠°比咬， (1 - {2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮Β比咬-4-基)-曱 醇； Ν-( 1 - {2- [4-(苯並嗔η坐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}·-六虱Β比咬-4-基)-2-苯基-乙醯胺； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶基 -2-酮； 2- (4-{2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六鼠。比B井-1 -基]-乙氧基}-本氧 基)-苯並噻唑； 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-六氫吡畊-1-基]-乙基}-苯氧基)- 38 1362383 苯並噻唑； 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氫》比啶-4- 醇； 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2-[4-(2-^丫庚因-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並喧唾， {2-[4-(苯並喧嗤-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤丙基甲基-丙基-胺， {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)_本基]-乙基}-二丁基-胺， 2-[4-(2 -六風0比咬-1 -基-乙基）-苯乳基]-苯並喧ϋ坐， 1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基）-本基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-辭， 1-{2-[4-(苯並喧°坐·2·基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-竣酸曱醋， 1-{2-[4-(苯並σ塞坐-2-基乳基）_苯基]-乙基}-六風。比淀-4-叛酸酿胺， 1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸乙酯； 1-{2-[4-(苯並°塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -4-苯基-六風ϋ比咬-4-竣 酸乙酯； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶·4-基)-醋酸乙 酯； 1-(1-{2-[4-(苯並嗟σ坐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠吼咬-4·基)_ 1，3 _ 二氫-巧哚-2-酮； 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-吼咯 啶-2-酮； Ν-(1-{2-[4·(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-2-苯 基-乙醯胺； 8-{2-[4-(苯並11塞^1坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； 1-{2-[4-(苯並喧°坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六風0比咬-3 -醇， 1-{2-[4-(苯並0塞°坐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六風0比咬-4·緩酸乙酉旨， 39 1362383 Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶； 2-{4-[2-(4-甲基-六風°比σ井-1 -基)-乙基]-本氧基}-本並嗔嗤， 2-(4-{2-[4-(1-苄基-1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 4-(1·{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風^ °比咬-4-端基)-六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 2-(4-{2-[4-(2-嗎福喷-4-基-乙基)-六風°比°井-1-基]-乙基}-苯乳基)_ 苯並噻唑； 1_[2-(4-苯並噻唑-2-基甲-笨氧基)-乙基]•六氫吡啶-4-羧酸醯胺； 1 - {1 - [2-(4-苯並嗔°坐-2-基甲基-苯氧基）-乙基]-六乳。比咬-4-基} - σ比 -2-明， 1-[4-(1-{2-[4-(苯並°塞α坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風^比唆-4-碳 基)-六氮吼13井-1-基]-乙闕， 1-{2·[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠咐咬-4-竣酸， 1- (1-{2-[4-(本並嗔°坐-2-基氧基)-本氧基]-乙基} •六鼠11比咬-4-基)-σ比 咯啶-2-硫酮； 2- (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-乙 醇； _ 2-(4-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮°比ϋ井-1 -基)-1 · 口比洛咬-1-基-乙嗣， 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐畊-1-基)-1-嗎福咁-4-基-乙酮； 1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氣p比咬-3-竣酸， 1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠咕咬-2-竣酸， (1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氣基)-苯基]-乙基六鼠17比咬-3-基)-醋酸， (1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-醋酸 乙酯； 40 1362383 (l-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮σ比咬-4-基)-胺基 曱酸第三丁酯； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-醋 酸； (1-{2-[4-(本並嘆°坐-2-基乳基)-本基]-乙基}-六風σ比咬-3-基)-曱醇， ({2-[4-(苯並嗟。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤己基-胺基)-醋酸曱酉旨； (4·{2-[4-(本並隹唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱°比°井-1 -基)-醋 酸； 1-(1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風0比咬-4-基)-5· 酮基-吡咯啶-2-羧酸乙酯； φ 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-5-酮基-吡咯啶-2-羧酸； 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-1-基)-酚； N-( 1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基丨-六虱0比淀-4-基)-4_ 氯-Ν-ί幕丙基-苯續酿胺， 3-({2-[4-(苯並隹。坐-2-基乳基)-笨乳基]-乙基}- ί哀丙基甲基-胺基)_ 丙酸； 3-( {2-[4-(苯並0塞°坐-2-基乳基)_苯氧基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 1 - {2-[4-(苯並°基吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮。比咬-4-基胺， 3-[{2-[4-(苯並ϋ塞σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -(1 -曱基-六鼠吼咬-4_ 基)_胺基]_丙酸， 3-({2-[4-(苯並σ塞。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-卞基-胺基)-丙酸， 3- ((1-乙醯基-六氫咕啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-胺基)-丙酸； 4- (1-{2·[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1四。坐-5-基)-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 41 1362383 3-({2·[4-(苯並σ塞咬-2-基戰基)-苯基]-乙基哀丙基-胺基)-丙酸， 3-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基)-丙酸； 3-[{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(1-曱基-六氫吡啶-4-基)-胺基]-丙酸， 3-({2-[4_(苯並嗔啥-2-基氣基)-苯基]-乙基}-ί哀丙基曱基-胺基)-丙 酸； 3·({2·[4·(苯並。塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸， 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-1-吡 洛咬-1-基-乙明， (R)-l-{2-[4-(苯並嗜0坐-2-基乳基)-苯基]-乙基六鼠吼咬-]·竣酸， 1- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫。比啶-.4-基)-1，3-二氮-苯並°米。坐酿I ; 2- (4-{2-[4-(6 -甲基-u比咬-2-基)-六鼠ϋ比σ井-1 -基]-乙基}-苯氧基)-苯 並噻唑； 2 -{4-[2-(4-乙續酿基-六氣σ比σ井-1 -基)-乙基]-苯氧基}-苯並喧。坐， 2- (4- {2-[4-(苯並σ塞吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮ϋ比°井-1-基)-1-嗎 福咐-4-基-乙嗣， # 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺基)-丙酸； 3- ({2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基暮戊基-胺基)-丙酸， 3-({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-极丁基-胺基)-丙酸， 3-({2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-卞基-胺基)-丙酸， (1-{2-[4-(苯並嗔吐-2-基乳基)-苯乳基]-乙基}-六風°比咬-4-基)-(4_ 經基曱基-六氮σ比淀-1-基)-甲嗣； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-[4-(2-經基-乙基)-六風σ比σ井-1-基]-曱酿I， 42 1362383 (1 -{2 -[4-(苯並嗟唾-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六氫σ比唆-4-基）-[4-(2-經基-乙基)-六鼠0比唆-1-基]-甲飼， 2- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-乙醇； 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙-1-醇; 4- ({2-[4-(苯並嗔嗤-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤丙基-胺基)-丁酸， 3- [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰 基）-胺基]-丙酸， 4- ({2-[4-(苯並嗔沒-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤丙基-胺基)-丁月膏， 3-(1-{2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠°比咬-4-基)-丙 酸； [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰基)-曱基-胺基]-醋酸； 3- (4-{2-[4-(苯並°塞σ坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六虱σ比σ井· 1 -基)· 酚； 2-(4-{2-[4-(4-曱氧基-苯基)-六鼠σ比σ井-1 -基]-乙氧基}-苯乳基)-苯並 嗟。坐； 2-{4-[2-(5•六氫吼啶-4-基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-笨並噻唑； (S)-l-(l - {2-[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠D比咬-4-基）-4-輕基-17比11各淀-2-嗣， {2-[4-(苯並嗓哇-2-基氧基)-苯基]-乙基}-¾丙基甲基-胺， 2-[({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-曱基]-環丙羧酸乙酯； 4- (4-{2-[4-(苯並13塞嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱^比啡-1 -幾基)· 苯甲酸乙酯； 2-[({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-曱基]- 環丙羧酸； 1-({2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-J哀丙基-胺基)-丙-2-Sf·， 43 丄妁2383 G [4 (苯並嗔嗤-2_基氧基 氟-丙-2-醇； — 例笨並抓2_基氧基)·苯基]-乙基)_環膝胺基)-丙酿胺； „_({2例苯並料-2-基氧基)·笨基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙·U_ -醇 » 2散[2·(5·苯基-四唾冬基)_乙氧基]_苯氧基卜苯並喧嗤； 2-{4-[2-(5-苯基-四唾“基)_乙氧基]苯氧基卜苯並嗔唑； N-{2-[4·(苯並嗔唾_2_基氧基)·苯基]·乙基}-N-環丙基_2_(2H•四唑 •5-基)-乙酿胺； • (AS>3-({2-[M笨並嗔。坐_2·基氧基)·苯基]-乙基l·環丙基-胺基)_2_甲 基-丙-1-醇； τ =)·3-({2-[4_(苯並料·2_基氧基)_苯基]•乙基}環丙基胺基) 暴-丙-1-醇； 广-㈣-曱基硫酿基四〇坐_2基)乙氧基]笨氧基卜苯並喧唑； -Η-[2-(5·甲基硫醯基_四嗅]-基)·乙氧基]_苯氧基卜苯並嗔唑； -[4-(2_四。坐_2_基乙氧基)苯氧基]•苯並噻唑； 2 [4-(2-四唑_丨_基_乙氧基)苯氧基]苯並噻唑； • 例苯並抓2_基氧基)-苯基]-乙基_•環己魏； (1R2R、，2例4並嗟唾_2_基氧基>苯基]•乙基胺基卜環己缓酸； 科2-(2-[4_(苯並料_2·基氧基)_苯基]_乙基胺基卜環己醇； ^科2-{2_[4_(苯並料_2_基氧基)_苯基]乙基胺基卜環己醇； 酸苯並喧„坐_2_基氧基)·苯基乙基卜六氫錢_4基)丁 (R)-Hl-{2-[4-(苯並嗟嗤_2_基氧基)_笨氧基]•乙基}六氣b比咬斗 基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮； 2-(4-{2-[4·(1Η·四唾-5·基)-六氫口比咬小基]，乙基卜苯氧基 > 笨並噻 口坐； 44 1362383 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐啶-2-基)-甲 醇； (1-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基乳基)-苯乳基]-乙基} -1H-四哇-5-基)-醋酸 乙酯； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基)-醋酸 乙酯； 2-{4-[2-(5 -六風咬-4-基·四嗤-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並嗟0坐 鹽酸鹽； 7-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-螺-[3-酞啶]-六氫咕 咬； 1- {3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 2- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺鹽酸鹽； 2-(4-{2-[4-(1 四嗤-5-基)-六鼠B比咬-1 -基]-乙氧基}-苯乳基)-苯並 嗔11坐； 順_4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺基}-環己羧酸三氟曱 磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並n塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風°比D井-1 -基)-(四氮 σ夫喃-2-基)-曱觸； 丙-2-續酸（1 -{2-[4-(苯並°塞D坐-2-基氣基)-苯氧基]-乙基}-六虱D比咬 -4-羰基)-醯胺； (4-{2-[4-(苯並σ塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱π比B井-1 -基)-嗣基_ 醋酸曱酯； N-( 1-{2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六虱11比咬-4-叛基)_ 苯磺醯胺三氟甲磺酸鹽； Ν-( 1-{2-[4-(苯並Β塞唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱Β比咬-4-幾基)_ 曱磺醯胺三氟甲磺酸鹽； (4- {2-[4-(苯並嚷π坐-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六風^比11井-1 -基)-網基_ 45 1362383 醋酸三氟曱磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫《»比啡_丨·基)嗎福喷 -4-基-甲酮； 1-(4-{2-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼併小基)_2嗔 吩-2-基-乙嗣； (4-{2-[4-(本並《»塞唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫*>比啡_1_基)_11比咬 -3-基-曱酮； (4-{2-[4-(本並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫η比啡_ι_基)_環丙基 -曱酮； 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫呲呼•基)_2_甲 氧基-乙酮； 1-(4-{2-[4-(本並喧唾_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氣|»比(>井_1_ 基)-2,2,2-二氣-乙銅； 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啡幾基)_苯 曱酸； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊小基吼啶 •4-基-甲酿I ; (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)_(5·曱 基比0井-2-基)-甲酮； (R) -(4-{2-[4-(笨並噻唑·2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫咐畊-1-基)-(四氫呋喃-2-基)-甲酮； (S) -(4-{2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-笨基]•乙基}-六氫吼畊-1-基)_(四 氫呋喃-2-基)·甲酮； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-六氫吡畊-1-基)-(四氫 咬11^-3-基)-甲嗣； 1-(4-{2-[4-(笨並噻唾_2_基氧基)-笨基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-2-羥 基-乙酮； 46 1362383 2- [2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫。比畊-1-基)-2-酮基-乙基]-環戊酮； 3- (4-{2-[4-(苯並喧峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱°比σ井-1 -基)-丙酸 三氟曱磺酸鹽； 3- (1-{2-[4·(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風°比咬-4-基)-σ亏嗅 -2-酿I， 4- (1-{2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱0比咬-4-基)-嗎福 喷* -3-酿I， 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-嗎 福咐-3-嗣， 3-(1-{2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風σ比咬-4-基)-σ亏 唾咬-2-酮； 1-{2-[4·(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-叛酸卞氧基 -醯胺； (1-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-基)-醋酸， (R) -l-(l-{2-[4·(苯並噻啥-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫。比啶-4-基)-4-經基-13比洛咬-2-嗣， 1- {2-[4·(苯並°塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠11比咬-4-竣酸沒基酿 胺； (S) -l-(l-{2 -[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風σ比咬 基）-4-經基-。比洛^^-2-嗣， (1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠π比咬-4-基)-胺基甲 酸第三丁酯； 2- {4-[2-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； 2-{4-[2-(4,4-二氣-六虱°比咬-1 -基)-乙基]-本氧基}-苯並°塞σ坐， (R)-1-{2-[4-(苯並。塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- σ比洛咬-3-醇， Ν-( 1 - {2-[4-(苯並0塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱σ比咬-4-基)-甲 47 1362383 醯胺； (1-{2-[4·(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六虱σ比咬-4-基)-脈， 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)·3-氰 基-2-苯基-異脉， 1-(1-{2_[4-(苯並°塞嗤-2_基乳基)-苯基]-乙基} •六虱17比咬-4-基)-3-亂 基-2-曱基-異硫脈， N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-六氫吼啶-4-基)-曱 續酿胺； 1- (1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱11比咬-4-基)-3_乳 基-2-甲基-脈， 8 - {2-[4-(苯並嗔11坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1-苯基-1，3,8-二氣雜-螺 [4·5]癸-4-酮； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1，3,8-三氮雜·螺[4.5]癸 -2,4-二酮； (1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氮13比咬-4-基)-甲基-胺基曱酸第三丁酯； N-(l-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六凰i σ比唆-4-基)-Ν-甲基-乙醯胺； N-(l-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六鼠ϋ比咬-4-基)-Ν_ 曱基-曱磺醯胺； 醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-曱基-胺基曱醯基]-曱酯； Ν-( 1-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-苯基]-乙基} •六氣σ比咬-4-基)-乙 醯胺； 醋酸（1 - {2-[4-(本並嗔唾-2-基氧基)-本基]-乙基}-六乳ntb咬-4-基胺 基甲醯基)-曱酯； 2- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱基-胺基)-3-(1Η-咪唑 48 1362383 -2-基)-丙酸， 2- (4-{2-[4-(3-硝基-吡啶-2-基)-[1,4]二吖庚因-1-基]-乙基}-苯氧 基)-苯並噻唑； [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吨啶-4-羰基)-曱基-胺基]-醋睃乙酯； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶-4-羧酸乙酯； 1’-{2-[4-(苯並嘆嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六虱0比咬-4_ 羧酸； {2-[4-(苯並嗔唾· -2-基氧基)-苯基]-乙基} - ί哀丙基-乙基-胺， 3- ({2-[4-(苯並嗟·°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-2-曱基_ 丙酸三氟甲磺睃鹽； 2-(丨2-[4-(苯並喧。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}·- ί哀丙基-曱基-胺基)-乙 醇； 2- [2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-乙氧基]-乙醇； 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙 -1-醇； {2-[4-(苯並Β塞°全-2-基氧基)-苯基]-乙基}-¾丙基曱基-(3-四°坐-2-基_ 丙基)-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-(3-吡咯-1-基-丙 基)-胺； 4- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丁 腈； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸(2-氰 基-乙基)-醯胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(2H-四唑 49 1362383 -5-基)-丙基]-胺， 3- [5-(1-{2-[4.-(苯並0塞嗤-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六虱11比咬-4-基)* 四0坐-1 -基]-丙腊， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-[3-(2H-四唑-5-基)-丙基]-胺， 1- {2-[4-(本並嗜嗤-2-基氧基)-本基]-乙基}-六風ntb咬-4-竣酸(2-輕 基-1，1-二甲基-乙基)-醯胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基 -[3-(1Η-[1，2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺； {2-[4-(苯並0塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(5-曱基 -1H-[1,2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(5-苯基 -1H-[1，2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺； 2- (4-{2-[4-(1-曱基-1H-四。垒-5-基)-六虱^比咬-1 -基]-乙基}-苯氧基）_ 苯並噻唑； 2-(4-{2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯氧基）-苯並噻唑； 1- {2-[4-(苯並0塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風〇比咬-4-月惫， # 2-(4-{2-[4-(1Η-[1,2,3]三唑-4-基)-六氫》比啶-1-基]-乙基}-苯氧基)- 苯並噻唑； 4- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丁酸乙酯； 4-({2·[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基曱基-胺基)-丁 酸乙酯； 2- [3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙基]-異引0朵-1，3-二嗣， 4-({2-[4-(苯並嗟。坐_2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙基甲基-胺基)-丁 酸； 50 1362383 1·(3-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丙基)-吼咯啶-2-酮； N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-Ν1-環丙基曱基-丙 -1，3-二胺， 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊酸曱 酯； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙基]-乙醯胺； 嗎福啉-4-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基 甲基-胺基)-丙基]-醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙基]-甲磺醯胺； 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊酸； 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙 基]-π比洛咬-2-嗣， 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙基]-η比洛咬-2-嗣， 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-Β比哈咬-2-嗣， 1_[3_({2-[4-(苯並|1塞'1坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-丙基-胺基)-丙基]-11比σ各咬-2-酮； 4-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-(( 1 -乙酿基-六風11比咬-4-基)-{2 - [4-(本並°塞。坐-2-基氧基)-本基]-乙 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱磺醯基-胺基)-丁酸； ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-醋酸； 51 1362383 6- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己酸乙 酯； 7- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚酸乙 酯； 6- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己酸； 7- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚酸； N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-Ν1-環丙基-丙-1，3-二 胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-乙醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-異丁醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-苄醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-4-氣-苄醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-甲磺醯胺； 丙-2-磺酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-醯胺三氟曱磺酸鹽； 8- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛酸乙 酯； 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-3-苯基-脱， 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛酸； 四氮11 夫味-2-缓酸[3-({2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙 基-胺基)_丙基]_酿胺； 52 1362383 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基苯基]乙基}•環丙基胺基)丙 基]-2-經基-乙趨胺； 4-({2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)·苯氧基]•乙基卜環丙基胺基)丁酸； 2-[4-(2-嗎福咁·4-基-乙氧基)_苯氧基]_苯並噻唑；及 2-[4-(六氫吼咬-1-基-乙氧基苯氧基]苯並噻唑。 52.根據申請專利範圍第π項之醫藥組成物，其中該至少一種式(π)化合物 是下列之一： 1-{2·[4-(1Η-苯並咪唑·2·基氧基)_苯氧基]_乙基} 4苯基六氫吡啶 -4_ 醇， {2-[4_(1Η-苯並咪唾_2_基氧基)_苯基]_乙基丨環丙基甲基丙基胺；鲁 環己基-乙基-{2-[4-(1-甲基-1Η-苯並咪唑_2·基氧基)_苯基]-乙基}-胺； 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑_2_基氧基)_苯氧基]_乙基}_4_(4_溴_苯基)·六 氫ϋ比咬_4_醇； 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑_2-基氧基)-苯氧基乙基}_4_(4_氯_苯基)_六 氫Π比咬-4-醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑_2·基氧基)_笨氧基]•乙基}_4_苄基_六氫吡啶 -4-醇； {2-[4-(1Η-苯並咪唑_2_基氧基)-苯基]-乙基卜環己基_乙基_胺； 馨 2- [4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)_苯氧基_1Η_苯並咪唑； 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)_苯氧基_ιη-笨並咪η坐； {2-[4-(1Η-苯並咪唑_2·基氧基)苯基]•乙基}_二丁基_胺； 1-{2-[4·(1Η-笨並〇米。坐_2_基氧基)_苯基]_乙基丨六氫η比咬_4_醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑_2_基氧基)-苯基]_乙基卜六氫吡啶_4_幾酸甲 酯； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·環己基_乙基-胺； 2- {4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)_乙氧基]•苯氧基卜1Η_苯並咪唑； 53 1362383 2-{4-[2-(2-乙基-六氫吨啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η-苯並咪唑； . 2-[4-(2-六氫吼啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-曱醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H·苯並咪唑醯胺； {3-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺； 2-[4-(2-n比洛咬-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並w米。坐， {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺； φ 2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； 1-(1_{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-B比洛咳-2-嗣， (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲醇；及 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咕啶-4-羧酸 乙酯。 53.根據申請專利範圍第37項之醫藥組成物，其中該至少一種式⑴化合物是 • 至少一種式(III)化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 54 1362383 R4、R6、X、Υ、Z及W是根據式(I)化合物之定義，R2”是根據式(I) 化合物中R2之定義，且R3”是根據式⑴化合物中R3之定義，條件 是 (a)該R2’’及R3’’還滿足下列其中之一： (el):當Z是0且又是8時至少其中一個該R2’’及R3’’不是Cw 燒基； (e2):當Y是Ο, Z是鍵，且R2”不同於R3’’時，沒有一個R2” 及R3”是Ci_4烷基C(0)Rx，Rx是其中一個Cm烷基、OH、-OCm 烷基、-〇C〇_4烷基R"或-NRYRY ;及 (e3):當Y是Ο, Z是鍵，且R2”不同於R3’’時，沒有一個R2” 及R3’’是-Ck烷基CN ;及 (c)其他條件是當X是S，Y是0，Z是鍵，且W是CH2,則其中 一個R2”及R3’’不是XCG當另一個是Cu烷基，其中XCG是下式基
其中HC16是其中一個H、Cw烷基、鹵基Ck烷基及Cw烷氧基 鲁 甲基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮成員形 成醯胺基之碳成員連接的基。 54. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R4是H。 55. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自包括根據申請專利範圍第53項定義之A)、B)及C。 56. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自根據申請專利範圍第53項定義之A)。 57. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 55 1362383 獨立地選自根據申請專利範圍第53項定義之B)。 58. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是各 獨立地選自根據申請專利範圍第53項定義之C)。 59. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第53項定義之i)及ii)。 60. 根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第53項定義之i)。 φ 61.根據申請專利範圍第53項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第53項定義之ii)。 62.—種式(II)化合物：
或其藥學上可接受的鹽， 其中： X是選自包括NR5、Ο及S，R5是Η及CH3之一； Y是0; Z是選自包括0及鍵組成之群組； W是選自包括CH2及CHRi-CH〗之群組，R1是Η及OH之一，其 中在該CHW-CKb中連接R1的碳成員不是直接連接至該W連接的 56 1362383 氮成員； R4是選自包括H、〇CH3及Cl之群組； R6是Η或F;且 R2是定義如R2且R3”是定義如R3，如下： R2及R3是各獨立地選自包括 A) H ; Cy烷基，其視情況經〇Η、羧基、氰基、胺基、羥基 Ci-4燒氧基Cw烧基、Ci.4烧氧基幾基、Cm烧基幾基胺基、 羥基Cw烷羰基胺基、Cm烷基胺羰基胺基、3-吡咯基、四 嗤基、苯胺基羰胺基、四氫呋喃羰基胺基、d-4烷基磺醯胺 基、吡略啶酮、異吲哚二酮或視情況經C1取代之苯羰胺基 取代；視情況經羧基取代之C3-7環烷基；-C3.7環烷基Cw烷 基； B) 取代基HetRa，其選自嗎福啡羰基或視情況經Cw烷基取代 之六氫吡啶基； 烷基C(0)Rx，視需要經CH2咪唑基取代； ΜβΟΚΜ烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4-7員雜環HetRb，其係選自六氫吡啶基、吖庚因基或吖丁 啶基且經0、1或2個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、 -CN、-C(0)RY、-C〇_4 烷基 C02Ry、-C〇.4 烷基 C(0)C02Ry、 -C〇_4 烷基 〇Ry、-C〇.4 烷基 C(0)NRyRz、-C〇.4 烷基 NRYC(0)Rz、 -C(0)NRz〇RY、-C(m 烷基 NRYC(0)CH20RY、-C〇-4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、-C〇.4 烷基 NRYC02RY、-C〇-4 烷基 NRYC(0)NRYRZ、-C。.4烷基NRYC(S)NRYRZ、 -NRYC(0)C02RY、-C0-4 烷基 NRwS02RY、1H-四唑-5-基、-C〇-4 烷基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C〇-4 烷基 N(RY)(S〇2)NRYRz、-C〇-4 57 1362383 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、 N-CN N，cn - n-CN - .. · n，oh 'N人N，rY、N人S-rV、N叉〇-RY 、νΑ·Ν-κΥ Η H . Η , H ，及 θ H ; ii) 5-7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇·2及〉NRM組成之群組，該5-7員雜環 HetRe有0或1個羰基成員，且選自二吖庚因基、嗎福啉基、 硫嗎福琳基、[1，4]二丫庚酿I或六氫d比η井基，其在相同或不同 的碳取代成員經0、1或2個取代基取代，該取代基是選自 # 包括-CiCOCw烷基、-C(0)C〇-4烷基環戊酮、視情況經ν〇2 取代之吡啶基’視情況經OH取代之四氫呋喃基、Cu烷基、 C〇-4炫•基嗎福淋基、-Ci-2烧基CO2H及-Ci_2烧基CO2C1-4烧 基組成之群組； iii) 咪唑-1-基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯咁-1-基及 3-吡咯咁-1-基之一，其中各該2H-四唑-2-基及1H-四唑-1-基 在碳成員經〇或1個-CG-4烷基CC^Cw烷基及取代基六氫吡 啶基取代；及 iv) 2,8-二氮雜-螺[4.5]癸小_-8-基、4_{[(2-第三丁酯基胺基· ® 環丁羰基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶基、4-{[(2-胺基-環丁羰 基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶小基、3,9_二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-羧酸-9-基第三丁酯、4-酮基-1-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-8-基、4-_基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-螺-[3-苯醜]-六氫吡啶及螺[異苯並呋喃-U311)〆’-六氫吡啶]-3-酮之一； 其中 RK是選自包括Η、-(^·4烷基、-C〇-4烧基笨基組成之群組，各視需 要經1、2或3個取代基妒取代； 58 丄观383 疋選自包括Rz、-S〇2Ry&-C(0)Ry組成之群組 =選自包括OCH3、Cl、F、Br、I、CN、CF3及CH3組成之群組； R是選自包括Η及-q·4環烷基組成之群組； RX是選自包括-OH及-Cm烷基組成之群組； R疋選自包括H、-Cu烷基、-C〇-4烷基RAr及·c〇 4烷基RAr’組成之 群組，各視需要經1、2或3個取代*rn取代； R疋選自包括h、-c丨-4烷基、-Cg_4烷基苯基、_C24烷基〇H、、_C24 烧基ocw院基、-Cu烧基co2h及-Ck燒基c〇2Ci 4烧基組成之 群組；
RAr是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、⑽基及咖井 基； R疋38員壤，3〇、u 2個選自包括〇、sn及冰rY的雜原 子成員，含〇、個不飽和的鍵，含基成員，其係 選自包括轉《、解酮、六氫㈣基、六氫㈣基、六氮魏 ^嗎巧基' 蛛2_酮、嗎福侧、四 二:二南基噻吩基及三唑基組成之群組，其中在各該環中 的各仏數谷許的成員是獨立地經〇、1或2個RK取代； 條件是
(a)當基的選擇滿足（s3)之選擇時， 乙基，且該選擇是 至少其中一個該R2,及R3’不是 (s3):R1h，Z*〇，W*Ch2，Y* 63.根據申請專利範圍第62項之化合物其中該汉*是η。 # 專Γ範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是各獨 地選自包括根據申請專利範圍第62項定羲之A 專利範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是各獨 地&自根據申請專利範圍第62項定義之八）。 66.根射請專利範圍第62項之化合物其是各獨 59 1362383 地選自根據申讀專利範圍第62項定義之B)。 67. 根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第62項定義之C)。 68. 根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第62項定義之i)及ii)。 69. 根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第62項定義之i)。 φ 70.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之H一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第62項定義之ii)。 71.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(II)化合物是下列 之一： 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並呤唑； (1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱 醇； 1-{2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫咕啶-4-醇； • {2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二丁基-胺； 1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫批啶-2-基)-曱醇； 1-{3-[4·(苯並σ亏。坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基} -4-苯基-六風β比咬-4_ 醇； 1- {3-[4-(笨並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苄基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2 -六氣0比咬-1 -基-乙基)-本氧基]-苯並°亏〇坐， {3-[4-(苯並啐吐-2-基氧基)-苯基]-丙基}-環己基-乙基-胺； 1-{3-[4-(笨並噚唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-醇； 60 1362383 1-{3-[4-(苯並β亏唾-2-基乳基)-苯乳基]-2-經基-丙基}-4-苯基-六氣0比 咬-4-醇； 1- [2-(4-苯並B亏唾·-2-基曱基-苯氣基)-乙基]-六氣0比咬-4-竣駿乙醋， 2- [4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噚唑； {3-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺； {2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二甲基·胺；及 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並。寻唑。 72.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(II)化合物是下列 之一： 1- {2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； {2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 2- {4-[2-(2-乙基-六鼠π比唆-1 -基）-乙乳基]-苯氧基}-苯並p亏β坐， 1-{2-[4-(苯並吟唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-曱 腈； 1- (1-{2-[4-(苯並Β亏α坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4 -苯基-六氮Β比咬 -4-基）-乙嗣， 2- {4-[2-(4-曱基-六氫《比啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並畤唑； 1-{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氣-苯基)-六氫啦 啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並吟唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-溴-苯基)-六氫吼 啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-六風π比咬-4-醇·， 1-{2·[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吡啶-4-醇； {2-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-甲基-胺；及 61 1362383 {2-[4-(苯並畤唑基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基曱基_丙基-胺。 73.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(π)化合物是下列之一： {2-[4·(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜丁基-乙基-胺； 2-({2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜苄基·胺基)_乙醇； 2-{4-[2-(4-苄基-六氫啦啶-1·基)_乙氧基]·苯氧基卜苯並哼唑； (1-{2-[4·(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶_3_基)_曱 醇； 2-({2·[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-笨氧基]-乙基卜丙基-胺基)_乙醇； 2-[4-(2-吖丁啶-1-基-乙氧基)_苯氧基]_苯並噚唑； _ Ν-Ο-Ρ-ΙΜ苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶_4_基)-2- 笨基-乙醯胺； 1- {2·[4-(苯並$唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基六氫吡啶_3_羧酸乙 酯； 2- {4-[3-(4-苯基-六氫吼啶小基丙氧基苯氧基卜苯並呤唑； 1- {2-[4-(笨並呤唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜4_苯基-六氫0比啶_4_醇； {2_[4_(笨並崎唑_2_基氧基)-苯基]、乙基環己基-乙基_胺； 2- [4·(2-吡咯啶_1_基_乙基)·苯氧基]_苯並畤唑；及 2-[4-(2-»丫庚因-1_基_乙基)_苯氧基]_苯並<|号11坐。 ® 74.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(π)化合物是下列之一： {2_[4_(苯並呤唑_2_基氧基)-苯基;μ乙基卜環丙基f基·丙基_胺； {2-[4-(苯並畤唑·2_基氧基)_苯基]_乙基}_二丁基_胺； 1-{2-[4-(苯並噚唑_2-基氧基)·笨基]•乙基卜六氫0比啶_4•醇； 1-{2·[4_(苯並今唑_2·基氧基笨基]•乙基丨六氫吡啶_4羧酸曱酯； 1- {3-[4-(苯並咩唑_2_基氧基)-苯基]-丙基卜4_苯基·六氫吡啶_4_醇； 2- [4·(3·六氫吡啶]-基-丙基)_笨氧基]_苯並噚唑； {3-[4-(笨並唾-2-基氧基)·苯基]_丙基卜二丁基_胺； {3-[4-(苯並啐唑_2-基氧基)-苯基乙基卜環丙基甲基_丙基_胺； 62 1362383 1- [4-(苯並吟唑-2-基氧基)-苯氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇； 1<2_(4_苯並啐唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 1 -[2-(4-苯並°亏嗤-2-基曱基-苯乳基)-乙基]-六氮σ比咬-4-叛酸酿胺； 2- [4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並呤唑；及 {。-(^-(苯並^亏嗤^-基乳基彡-苯氧基卜乙基丨-二乙基-胺。 75.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(II)化合物是下列之一： {2-[4-(6-氯-苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基-胺； 1- {2-[4-(苯並嗜吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風°比咬-4-醉， 1 - {2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氮σ比淀-4-緩酸乙 酯； 1 - {2- [4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠1^比淀-4-緩酸， (1-{2-[4-(苯並喧·嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氣吨淀-4-基)-°比洛 咬_-1-基-甲嗣， 3 - [(1 - {2-[4-(苯並喧。坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六虱u比唆-4·搂 基)-胺基]-丙酸乙酯； 1 - {2-[4-(苯並1^塞°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠。比咬-4-竣酸酿 胺； ^(^{^-[^-(苯並嗔唾^-基乳基彡-苯氧基卜乙基丨-六氮咐淀-心基)-1^ -2-酿I， Γ-{2-[4-(苯並噻。坐-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-[1，4’]聯六氫吼啶基 -2-酮； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -1-酮； 2- [4-(3-σ比洛淀-1-基-丙乳基)-苯氧基]-苯並嗔°坐， {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 1-{2-[4-(苯並ϋ塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠σ比淀-3-竣酸酿胺， 1-(1-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基乳基)-苯基]•乙基}-六鼠σ比咬-4-基)-3 -曱 63 1362383 基-1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮； 1- {2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風0比咬-4-缓酸曱醋， (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-(4-曱 基·•六氮B比B井_1_基)_甲闕， 1_[2-(4-苯並噻唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸曱酯； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙酸； {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}·-二甲基-胺， 2- [4-(2-B比洛咬-1-基-乙乳基)-苯氧基]-苯並喧σ坐， {3-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺， 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-曱氧基-苯並噻唑； 1-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六鼠α比咬-4-醇； {2-[4-(苯並嗔D坐-2-基氧基)-本氧基]-乙基}·- J哀己基-乙基-胺， 1-{2-[4-(苯並B塞吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}·_4-(4-氟-苯基)-六氣β比 啶-4-醇； {2-[4-(苯並嗔。坐-2·基氧基)-苯氧基]-乙基}·二丁基-胺， 1-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4->臭-本基）-六風Β比 咬-4-醇； 1-{2-[4-(苯並0塞α坐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-鼠-3-二氣甲基_ 苯基)-六氫吡啶-4-醇； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吡啶-4-醇； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1,4’]聯六氫吼啶； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱 醇； Ν-( 1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風^比咬-4-基)-2_ 64 1362383 苯基-乙醯胺； Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1,4’]聯六氫吡啶基 -2-酮； 2-(4 -{2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六氮0比Β井-1 -基]-乙乳基}-本氧 基)-苯並噻唑； 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六虱咕11井-1-基]-乙基}•苯氧基)-苯並噻唑； 1- {3-[4-(苯並喧峻-2-基乳基)-苯乳基]-丙基} -4-本基-六風π比咬-4-醇； 1_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 2- [4-(2-°比哈咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-本並喧°坐， 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺； 2-[4-(2-六氫吨啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑； 1-{2-[4-(苯並^塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氣σ比咬-4-醉， 1_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱酯； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸醯胺； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸乙酯； 1-{2-[4·(苯並嗔c坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -4-苯基-六風π比咬-4-竣 酸乙酯； (1-{2-[4-(苯並°塞β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風11比咬-4-基)-醋酸乙 酯； ^(1^244-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 1-(1-{2-[4-(苯並喧β坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風B比咬-4-基)-π比0各 o^-2-S^I » 65 1362383 N-(l · {2-[4-(苯並π塞嗤-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六鼠。比咬-4-基)-2-苯 基-乙醯胺； 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1- 酮； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶_3-醇； 1- {2-[4-(本並喧嗤-2-基氧基）-本基]-乙基}-六風°比咬-4-叛酸乙自旨， 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶； 2- {4-[2-(4-曱基·六氫吡畊-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； 2-(4- {2- [4-( 1 -午基· 1H-四吐-5-基)-六氮吼咬-1 -基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並噻唑； 4-(1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]•乙基}-六風p比咬-4-叛基)·六 氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六乳11比0井-1-基]-乙基}-苯氧基）-苯並噻唑； 1 - [2-(4-苯並嗟°坐-2-基曱-本氧基)-乙基]-六鼠17比咬-4-叛酸酿胺， 1-{ 1-[2-(4-苯並。塞°坐-2-基甲基-苯氧基乙基]-六虱σ比咬-4-基}-σ比 洛啶-2-酮； 1-[4-(1-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風11比咬-4-幾 基)-六氮吼15井-1-基]-乙鋼， 1-{2-[4-(苯並嗟。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠°比咬-4-竣酸， 1- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-。比 咯啶-2-硫酮； 2_(4-{2-[4-(苯並喧°坐-2·基氧基)-苯氧基]•乙基}-六鼠。比11井-1 -基)-乙 醇； 2- (4-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風°比0井-1-基)-1-17比哈咬* 1 ·基-乙嗣， 2-(4-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-六風°比σ井-1 -基)-1 · 66 1362383 嗎福咁-4-基-乙酮； 1-{2-[4-(苯並嗟咕-2-基氧基)-苯基]-乙基}·-六虱α比咬-3-缓酸， 1-{2-[4-(苯並嗟唾-2-基乳基)-苯基]-乙基}六風°比咬-2-缓酸， (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-基)-醋酸； (1-{2-[4-(苯並嗟·吐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-六虱11比咬-4-基)-醋酸 乙酯；· (1-{2-[4-(苯並嘆唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•六虱π比咬-4-基)-胺基 曱酸第三丁酯； (1-{2-[4-(苯並嘆唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風。比咬-4-基)-醋
(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-基)-曱醇； ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-胺基)-醋酸甲酯； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-醋 酸； 1-(1-{2-[4-(苯並嗔η坐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-基)-5_ 酮基-吡咯啶-2-羧酸乙酯； 1-(1-{2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六虱π比咬-4-基)-5_ 酮基-吡咯啶-2-羧酸； 4-(4-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風β比咬-1 -基)-酚； N'-(l-{2-[4-(苯並喧β坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠π比咬-4-基)-4-氯-Ν-環丙基-苯磺醯胺； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙酸； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基胺； 3-[{2-[4-(苯並嘆。坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-(1-甲基-六虱0比咬-4_ 67 1362383 基)-胺基]-丙酸； 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-苄基-胺基)·丙酸； 3- ((1-乙酿基-六致17比咬-4·基)-{2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯氧基]· 乙基}-胺基)-丙酸； 4- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基)-六 氫吡啶-1-羧酸第三丁酯； 3-({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-ί哀丙基-胺基)-丙酸， 3-((1-乙酿基-六氮σ比咬-4-基)-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]•乙 基}-胺基)-丙酸；
3-[{2-[4·(苯並^^-2-基氧基)-苯基]-乙基}-(1-曱基-六虱11比咬-4_ 基)-胺基]-丙酸； 3-({2-[4-(苯並'3塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙 酸； 3-({2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 2-(4-{2-[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠。比σ井-1 -基)-1 - 0比 鳴咬基-乙嗣， (R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼啶-3-羧酸； 1- (1-{2-[4-(苯並嗟°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠咬-4-基)-1，3 _ 二氫-苯並咪唑-2-酮； 2- (4-{2-[4-(6-曱基-ϋ比咬-2·基)-六虱井-1-基]-乙基苯氧基)-苯 並嗟吐； 2-{4-[2-(4-乙確酿基-六虱。比°井-1-基)-乙基]-苯氧基}-本並嗟°坐， 2- (4-{2-[4-(苯並嗟4-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮。比°井-1 -基)-1 -嗎 福咐-4-基-乙嗣， 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱基-胺基)-丙酸； 3-({2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤戍基-胺基)-丙酸， 3-({2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丁基-胺基)-丙酸； 68 1362383 3- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜苄基-胺基)_丙酸； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫η比啶_4_基)_(4_ 羥基甲基-六氫吡啶-1-基)-甲酮； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基環丙基_胺； (1-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶·4_ 基)-[4-(2-經基-乙基)_六氫〇比β井·基]_甲_ ; (1-{2-[4-(苯並噻啥-2-基氧基)_苯氧基]_乙基}•六氫〇比啶_4_ 基)-[4-(2-羥基-乙基)_六氫吡啶·基]_曱酮； 2-({2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)_笨基乙基}_環丙基·胺基)乙醇； 2- ({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙基}環丙基胺基)丙“醇； 4- ({2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)_笨基]•乙基}•環丙基胺基)·丁酸； 3- [(1-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)_苯氧基]乙基}•六氫吼啶心羰 基)-胺基]-丙酸； 4- ({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]•乙基}環丙基·胺基)· 丁腈； 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]_乙基卜六氫π比啶_4基)丙 酸； [(1-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)·苯氧基]_乙基}六氫吡啶4羰基 甲基-胺基]-醋酸； 3_(4-{2-[4-(苯並嗜唑_2_基氧基)_苯氧基]乙基}六氫吼畊·丨_ φ 酚； 69 1362383 環丙羧酸乙酯； 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)_苯氧基]_乙基}六氫吡畊丨羰基)_ 苯甲酸乙酯； 2- [({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_笨基]_乙基}環丙基胺基)甲基]_ 環丙缓酸； 笨並噻唑·2·基氧基)_苯基]•乙基}•環丙基胺基)丙·2醇； 3- ((2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]乙基}•環丙基胺基卜丨山丨三 氟丙-2-醇； 3 ({2-[4-(笨並噻唑_2_基氧基)_苯基]乙基卜環丙基胺基)·丙醯胺； • Μ{2·[4·(苯並料-2-基氧基)·苯基]_乙基卜環丙基-胺基)-丙-1，2- 二醇； 2·{4-[2-(5-苯基-四唑_2_基)_乙氧基]苯氧基}苯並嘍唑； 苯基·四唑_丨·基)_乙氧基]笨氧基卜苯並噻唑； N {2-[4-(笨並噻唑_2_基氧基)苯基]乙基卜N環丙基2 (2H-四唑 •5-基)-乙醜胺； (S)-3-({2-[4·(苯並噻唑_2·基氧基)_苯基]乙基卜環丙基胺基)_2曱 基-丙-1-醇； (R)-3-({2-[4·(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]乙基卜環丙基胺基)2曱 基-丙-1·醇； 2-{H2-(5-甲基硫醯基(sulfanyl)_四唑_2基)乙氧基]苯氧基卜苯並 °塞唾； 2·{4·[2·(5-甲基硫醯基_四唑_丨_基)_乙氧基]苯氧基卜苯並噻唑； 2·[4-(2·四唑_2_基_乙氧基)_苯氧基]笨並噻唑； 2-[4·(2·四唑·丨_基·乙氧基)苯氧基]•苯並噻唑； UH’2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙基胺基卜環己羧酸； US’2H)-2_{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基苯基乙基胺基卜環己羧酸； UR’2H)-2-{2-[4-(笨並噻唑_2·基氧基)_苯基乙基胺基卜環己醇； 1362383 (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並嗟唾_2_基氧基)_苯基]•乙基胺基}環己醇； 4-(1-{2-[4-(笨並嗔唾·2_基氧基)·苯基]_乙基}_六氣吼咬冰基)丁 酸； (R)-l-(l-{2-[4-(苯並喧嗅·2_基氧基)·苯氧基]_乙基}六氫吼咬_4· 基）-4-經基-β比各咬-2-嗣； 2-(4·{2-[4-(1Η-四唾_5·基)_六^比咬+奸乙基}苯氧基)苯並噻 崎： (1-{2-[4-(苯並ϋ2_基氧基)_苯氧基]•乙基卜六氯吼咬-醇； (W2-[4-(苯並嚷唾_2_基氧基)_苯氧基]_乙基}孤四唾5基)醋酸 乙西旨； (WHM苯並遂唾-2-基氧基)_苯氧基]_乙基}_1H♦坐5基)·醋酸 乙酉旨； 2-{4-[2-(5-六氫吼咬·4去四唾·2_基)·乙氧基]苯氧基}苯並嗔唑 鹽酸鹽； 7]2-[Μ苯並料_2_基氧基)_笨氧基]•乙基}_4_螺似灯六氣吼 咬； 1_{3-[4-(苯並喧吐_2_基氧基)_苯基]_丙基卜六氯吼咬领酸乙酷. 2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙胺鹽 . 曰 2-(4-{2-[4-(1Η_四唾·5·基)_六氫対]基]乙氧基}苯氧基 嗔唾； 順_4-{2-[4-(苯並喧唾_2_基氧基)_苯基]_乙胺基}•環己賴三 磺酸鹽； Τ (4·(2-[4·(苯並嗔嗤_2基氧基)_笨基]_乙基卜六氣料小基 吱喘-2-基)-甲酮； 丙-2-磺酸(Η2·[4_(苯並料_2•基氧基)_苯氧基]•乙基}•六氣 -4·幾基)-酿胺； 71 1362383 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-酮基-醋酸甲酯； Ν-(1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批啶-4-羰基)-苯磺醯胺三氟曱磺酸鹽； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批啶-4-羰基)-曱磺醯胺三氟甲磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-酮基- 醋酸三氟甲磺酸鹽； (4-{2-[4-(苯並噻峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-嗎福啡 -4-基-甲酮； 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-2-噻 吩-2-基-乙嗣， (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-咐啶 •3-基-甲酮； (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)·環丙基 -曱酮； 1_(4-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡4-1-基)-2-甲 氧基-乙酮； 1_(4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-2,2,2-三氟-乙嗣； 4-(4·{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-羰基)-笨 曱酸； (4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡畊-1-基)-咕啶 -4-基-甲酮； (4-{2-[4-(苯並噻唑·2·基氧基)_苯基]-乙基}-六氫吡畊·丨·基)·(5_曱 基-σ比a井-2-基)-甲鋼； (R)-(4-{2-[4-(苯並噻唑_2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1- 72 1362383 基)-(四風咬喃-2-基)-甲銅， (8)-(4-{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠°比°井-1-基)-(四 氮咬鳴-2-基)-▼嗣， (4-{2-[4-(苯並喧。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六鼠°比°井-1 -基)-(四氮 咬喃-3-基)-甲嗣， 1- (4-{2-[4-(苯並嗜β坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六氣°比°井-1 -基)-2-¾ 基·乙酮； 2- [2·(4-{2·[4-(苯並嗜。坐-2-基乳基)-苯基卜乙基}-六鼠π比σ井-1 -基)-2· 酮基-乙基]-環戊酮； 3- (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-丙酸 三氟甲磺酸鹽； 3- (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-崎唑 -2-酿J， 4- (1-{2- [4-(苯並嗜唾-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六鼠°比受-4-基)-嗎福 口林· 3 -酿1， 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐啶-4-基)-嗎 福咐-3 -嗣， 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫咐啶-4-基)-啐 。坐咬-2-嗣； 1-{2-[4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱吼淀-4-緩酸卞乳基 -醯胺； (1-{2·[4-(苯並13塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠0比淀-4-基)-醋酸， (R) -1 -(1 · {2-[4-(苯並嗜°坐-2-基氧基)-本基]-乙基}-六風17比淀-4_ 基）-4-經基-σ比洛鳴^-2-嗣， 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸羥基醯 胺； (S) -l-(l-{2-[4-(苯並喧°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱σ比咬-4_ 73 基)-4-經基-π比洛咬-2-嗣， (1-{2-[4-(苯並°塞唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風^比咬-4-基)-胺基曱 酸第三丁酯； 2-{4-[2-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； 2-{4-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-苯並噻唑； (R)-1-{2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基} - 洛咬-3-醇， N_(1_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫咕啶-4-基)-曱 醯胺； (1-{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六虱β比咬-4-基)-脉， 1·(1-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠0比咬-4-基)-3-氛 基-2-苯基-異脲； 1-(1-{2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風0比咬-4-基)-3-亂 基-2-曱基-異硫脲； Ν-( 1-{2-[4-(苯並嗔D坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮11比咬-4-基)-曱 磺醯胺； 1-(1-{2-[4-(苯並喧吐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六風β比咬-4-基)-3-乳 基-2-曱基-胍； 8-{2-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -1 -苯基-1，3,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-4-酮； 8-{2-[4-(笨並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸 -2,4-二酮； (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-甲基-胺基曱酸第三丁酯； N-( 1 - {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠^比咬-4-基)-N~ 曱基-乙醯胺； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫咕啶-4-基)-N-曱基-甲磺醯胺； 1362383 醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱基-胺基曱醯基]-曱酯； N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫咕啶-4-基)-N-乙醯胺； 醋酸（1 -{2-[4-(苯並嗔唾-2-基乳基)-苯基]-乙基}-六氮B比咬-4-基胺 基甲醯基)-甲酯； 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-曱基-胺基)·3-(1Η-咪唑 -2-基)-丙酸， 2- (4-{2-[4-(3-硝基-吡啶-2-基)-[1，4]二吖庚因-1-基]-乙基}-苯氧 基)-苯並噻唑； [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫批啶-4-羰基)-曱基-胺基]-醋酸乙酯； 1 ’-{2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯氧基]••乙基}-[1，4’]聯六鼠®比咬-4-羧酸乙酯； 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吡啶-4-羧酸； {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基} -¾丙基-乙基-胺， 3- ({2-[4-(苯並0基α坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-孩丙基-胺基)-2-甲基_ 丙酸三氟曱磺酸鹽； 2- ({2 -[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ί哀丙基-甲基-胺基)-乙 醇； 2J2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-乙氧基]-乙醇； 3- ({2-[4-(苯並嗔°坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤丙基甲基-胺基)-丙 -1-醇； {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基曱基-(3 -四β坐-2-基-丙基)-胺； 75 1362383 {2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]-乙基卜環丙基-(3_吡咯-1·基-丙 基)-胺； 4-({2-[4-(苯並喧唑_2_基氧基)-苯基l·乙基丨環丙基甲基-胺基)_丁 腈； 1-{2-[4-(苯並噻唑_2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸(2-氰 基-乙基)-酿胺； {2-[4-(苯並嗟唾·2_基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3·(2Η-四唾 -5-基)-丙基]-胺； 3-[5-(1-{2-[4-(苯並噻嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫1>比啶-4-基)· φ 四唑-1-基]-丙腈； {2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-[3-(2Η-四唑-5-基)-丙基]-胺； 1- {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸(2-羥 基-1,1-二甲基-乙基)·醯胺； {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基 -[3-(1Η-[1，2,4]三》坐-3-基)-丙基]-胺； {2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-[3-(5-曱基 -1H-[1，2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； • {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-[3-(5-苯基 -1H-[1,2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； 2- (4-{2-[4-(1-甲基-1H-四唑-5·基)-六氫吡啶-1·基]-乙基卜苯氧基)_ 苯並噻唑； 2-(4-{2-[4-(2-曱基-2H-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]·乙基卜苯氧基 苯並噻唑； 1- {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫b比咬-4-甲腈； 2- (4-{2-[4-(1Η-[1，2,3]三唑_4·基)六氫B比啶_ι·基]_乙基卜苯氧基)_ 苯並噻唑； 76 1362383 4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丁酸乙酯； 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丁 酸乙酯； 2-[3-({2-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙基甲基-胺基)· 丙基異吲哚-1，3-二酮； 4- ({2-[4-(苯並嗓吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壤丙基甲基-胺基)-丁 酸； 1-(3-{2-[4-(苯並嗟β坐-2-基乳基)-苯基]-乙基胺基}-丙基)-σ比洛咬-2· 酮； N-l-{2-[4-(苯並嗔吐-之-基氧基)-苯基]-乙基丙基曱基-丙 -1，3-二胺， 5- ({2-[4-(苯並0塞。坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-孩丙基-胺基)-戍酸曱 酯； Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-乙醯胺； 嗎福0林-4-竣酸[3-({2-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-苯基]_乙基}- ¾丙基 甲基-胺基)-丙基]-胺， N-[3-({2-[4-(本並喧β坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-¾丙基曱基-胺基)_ 丙基]-甲磺醯胺； 5-({2-[4-(苯並σ基嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-ί辰丙基-胺基)-戍酸， 1-[3-({2_ [4-(本並°基°坐-2·基乳基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙 基]-p比鳴·- 2 -嗣， 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙基]-吡咯啶-2-酮； 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-57比洛淀-2 ·嗣， 1-[3-({2-[4-(苯並嗔11坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-丙基-胺基)-丙基]- 77 1362383 σ比洛咬-2-鋼； 4-((1-乙酿基-六氮°比咬-4-基)-{2-[4-(苯並11塞°坐-2-基氧基)-本基]-乙 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基}-胺基)-丁酸乙酯； 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲磺醯基-胺基)-丁酸； ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-醋酸； 6- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己酸乙 酯； 7- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}/-環丙基-胺基)-庚酸乙 酯； 6- ({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-己酸； 7- ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚酸； N-1-{2-[4-(苯並°塞。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -N1 -极丙基-丙-1，3-二 胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-乙醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-異丁醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-苄醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-4-氯-苄醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-曱磺醯胺； 丙-2-磺酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-醯胺三氟甲磺酸鹽； 78 1362383 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛酸乙 酯； 1- [3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-3-苯基-脲； 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-辛酸； 四氣咬痛-2-竣酸[3-({2-[4-(苯並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-壞丙 基-胺基)-丙基]-醯胺； N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-2-輕基-乙酸胺， 4-({2-[4-(苯並嘆唾-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-极丙基-胺基)-丁酸， 2- [4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑；及 2-[4-(六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑。 76.根據申請專利範圍第62項之化合物，其中該式(II)化合物是下列之一： 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫批啶 -4-醇； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-丙基-胺； 環己基-乙基-{2-[4-(1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-胺； 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-溴-苯基)-六 _ 乱σ比咬^-4-醇， 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六 氫Β比咬-4-醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吡啶 -4-醇； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環己基-乙基-胺； 2_ [4-(2-π比略咬-1 -基-乙基)-苯氧基-1Η·苯並味。坐， 2- [4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基-1Η-苯並咪唑； 79 1362383 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺； 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸曱 酯； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基·胺； 2- {4-[2-(4-曱基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η-苯並咪唑； 2-{4-[2-(2-乙基-六氮D比咬-1-基)-乙氧基]-苯乳基}-1 H-苯並°米°坐， 2-[4-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； (1-{2-[4-(1Η-苯並味°坐-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-六乳11比咬-4-基）-甲醇； 1- {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫》比啶-4-醇； 2- [4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑醯胺； {3-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二曱基-胺； 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺； 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑； 2-[4-(2-六氮0比咬-1-基-乙基)-苯氧基]-1H-苯並°米°坐， 1-(1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-吡咯啶-2-酮； (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐啶-4-基)-甲醇；及 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯。 77.—種式(III)化合物： 1362383
或其中藥學上可接受的鹽， 其中： X是選自包括NR5、Ο及S，R5是Η及CH3之一； Y是選自包括CH2及Ο; Z是選自包括0及鍵； W是選自包括CH2及CHRLCHh R1是Η及OH之一，其中在該 中連接R1的碳成員不是直接連接至該W連接的氮成 員； R4 是選自包括 H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 CH3； R6是H或F;且 R2’’是定義如R2且R3’’是定義如R3，如下： R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cu烷基、C3_7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、C3_7炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的〇3_7環烷基、C5_7環烯基、-C3_7 環烷基Cw烷基、-Cw烷基C3_7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經0、1或2個1^取代，且各該RQ*在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; 1362383 ChCw烷基C(0)Rx，視需要經CH2R“或CH2RAr’取代； D) -C2.5烷基C(0)Rx,其中二價容許在該-c2-5烷基C(0)Rx的c2 s 烷基中的碳成員是飽和的C3·6碳環之一部份； E) -C2·5烷基OH,其中二價容許在該-C2·5烷基0H的C2·5烷基 t的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； F) -C〇.4烷基苯基，其中在該-c〇-4烷基苯基中的苯基是在該笨基 中兩個相鄰的碳成員裯合至Rf，或是苯並稠合； G) -Qm烷基Ar6,其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-N=雜原子成員且苯it稠合之6-員雜芳基；
H) -C〇_4烷基Ar5，其中Ar5是有一個選自包括〇、S&>NRV之 雜原子成員且有〇或1個-N=其他雜原子成員之5-員雜芳基 視需要含兩個叛基，直視需要苯並揭合； I) -Cl·4烷基Ar5’，其中Ar5是含3或4個氮成員之5-員雜芳基 視需要gRY取代，且有一個價數容許的位置作為連接點； J) -C。·4烧基Ar6·6，其中Ar6 6是C〇·4院基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至6_員雜芳基，其中該6-員雜芳基有一或兩個 -N=雜原子成員；
K)-CQ_4烷基Ar6·5,其中A〆5是C〇·4烷基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至5-員雜芳基，該5-員雜芳基有一個選自包括 〇、S&>NRY之雜原子成員，且該5-員雜芳基有〇或1個-^^^ 之其他雜原子成員；及 、中個2-(4-乙基-苯氧基)·苯並嗜嗤、2_(4·乙基_笨氧美、 苯並0号0坐及2·(4-乙基-苯氧基)-1Η-苯並味〇坐； 〜 M)so2c〗.4燒基； i)4-7員雜環H b I栝 ，心4-7員雜環HetRb有一個雜原子 82 1362383 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 ( 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、-CN、-C(0)RY、 -C〇.4 烷基 C02RY、_C〇.4 烷基 C(0)C02RY、-C〇.4 烷基 ORY、 -C〇-4 烷基 C(0)NRYRz、-C〇.4 烷基 NRYC(0)Rz、-C(0)NRz0RY、 -C〇-4 烷基 NRyC(0)CH20Ry、-C0.4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、 -C(M 烷基 NRyC02Ry、-C〇-4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-C〇.4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS〇2RY、1，3-二氮引 D朵-2-嗣-1-基、1，3-二氮-苯並**米嗤-2_ 嗣_ 1-基、四。圭-5-基、1-RY-1 Η-四哇-5-基、RY-三唾基、2-RY-2H-四。坐-5-基、°比洛咬-2-亞硫酸-1-基、六氮β比咬-2-亞硫酿-1-基、 -c〇_4 烷基 c(o)n(ry)(so2ry)、-c0.4 烷基 n(ry)(so2)nryry、 -c〇-4烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、
ii) 5-7員雜環HetRc，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=O)0-2及〉NRM，該5·7員雜環HetRc有〇 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經〇、1或2 φ 個取代基取代，該取代基是選自包括-C(0)RY、-C02RY、-C3.4 烷基 C02RY& Rz; iii) tf米嗤咬-1-基、2-°米《»坐咐-1-基、β比峻小基、咪唾小基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-i_基、2-吡咯咐-1-基及3-吡咯咁-1-基之一，其中各該2H-四唑_2_基及1H-四唑-1-基在 碳成員經〇或1個-C(m烷基Rz、-C()_4烷基SRy、-C()4烷基 C02RY&取代基HetRa取代；及 iv) l，2,3,4-四氫-喳啉-1-基、1，2,3,4-四氫-異4啉_2-基、口引》朵-1- 83 1362383 基、異气卜朵·2_基、Η卜朵咁-1-基、苯並咪唑-1-基、2,8-二氮 雜-螺[4.5]癸-1-酮-8-基、4-{[(2-第三丁酯基胺基環丁羰基)_ 胺基]-甲基}-六氫吡啶基、4-{[(2-胺基·環丁羰基)-胺基]-甲基}-六氮u比咬_ΐ-基、3,9->一氣雜-螺[5.5]十·~~碳-3-缓酸-9-基第三丁醋、4-酮基-I-苯基三氮雜-螺[4.5]癸-8-基及 4-酮基·1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸-8-基之一； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>NRM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 0 其他碳成員； RK是選自包括H、-(^_4烷基、-C0-4烷基R&各視需要 經1、2或3個取代基RN取代； # 是選自包括-C02Rs 及-c(o)nrsrs’； Rm 是選自包括 Rz、吲哚-7-基、-S02Ry、-C3.4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -C(0)NRz0RY、-C(0)RY、-C(〇)Cμ 烷基 ORY、-C〇-4 烷基 C(0)NRsRs’、 C(M烷基C(0)C02RY、1，3-二氫-叫丨哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪 唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基及-Cq.4烷基C(0)N(RY)(S02RY)，各視需要經1、2或3個 # 取代基RN取代； RN 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; Rp 是選自包括 RY、-C2-4 烧基 〇RY、RAr、_C〗-2 烧基 C〇2Ry、-Ci.2 烧基 CONRsRS、基及-S〇2Ci.4 烧基； Rq是選自包括氟、氣、溴、碘、三氟曱基、三氯曱基、-CN、-Cm 烷基、-Qm烷基-C〇.4烷基RAr’、-Qm烷基0RY、-C〇-4烷基 C02RY、-C〇-4 烷基 NRYRZ、-C〇-4 烷基 NRYCORY、-C"烷基 NRYCONRYRZ、-C〇-4 烷基 NRYS02RY、及-Cq.4 烷基 SRY; 84 1362383 Rs及Rs’是獨立地選自包括H.-Cm烷基及-CQ-4烷基苯基；或者是， Rs及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含0或1個選自包括 0、S&>NRY的其他雜原子成員之4-7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該以及RS’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當Ry*C(m烷基R'則RAf不是經RL取代； Rw是選自包括RY&-C3_pf、烷基； Rx是選自包括-〇RY、-NRYRZ、-Cm烷基及-Cg_4烷基Ra。 RY是選自包括H、-Cm烷基、-Qm烷基RAf及-C〇.4烷基RAf’，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代； Rz是選自包括RY、-C2-4烷基0RY、-Cu烷基C02RY、-Cw烷基 C(0)NRsRs’及-C2.4 烷基 NRSRS’； 當RY& Rz是連接至氮成員，RY及Rz是根據上述定義選擇，或RY 及Rz與連接RY-及RZ-之氮成員一起形成含〇或1個選自包括〇、 S &>NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd,該4-7員雜環 HetRd$ 0或1個羰基成員，且該4-7員雜環HetRd含0或1個價 數容許的碳成員經至少一個RM、-C02H及-Qm烷基0RY取代； RAf是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、嘧啶 基及吡畊基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個1^及0或1個RL取代； RAf’是3-8員環，含0、1或2個選自包括0、S&>NRY的雜原子 成員，含〇、1或2個不飽和的鍵，含0或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個RK取代； Rf是直鏈3-至5-員烴基，含0或1個不飽和的碳-碳鍵並含0或1 個羰基成員； 條件是 (a)該R2’’及R3’’還滿足下列其中之一： (el):至少其中一個該R2”及R3”不是Cw烷基，當Z是Ο且X 85 1362383 曰 c · 疋b， (e2):沒有一個R2”及V’ICm烷基C(0)Rx，Rx是其中一個 Cw 烷基、OH、-OCm 烷基、-OC〇_4 烷基 RAf 或-NRYRY，當 Y 是 O, Ζ是鍵，且R2”不同於R3”，及 (e3):沒有一個R2”及R3”是-Cu烷基CN，當Y是0, Z是鍵， 且R2”不同於R3”，及 (b)其他條件是當X是S，Y是0，Z是鍵，且W*CH2，則其中 一個R2’’及R3’’不是XCG當另一個是烷基，其中XCG是下式基
(XCG)
其中HC16是其中一個H、Cu烷基、鹵基Cw烷基、烯丙基及Cw 烷氧基曱基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(0)-)之碳成員連接的基。 78. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R4是Η。 79. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自包括根據申請專利範圍第7項定義之A)、B)、C)、D)、Ε) 參及I)。 80. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之Α)。 81. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之Β)。 82. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之C)。 83. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之D)。 86 1362383 84. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之E)。 85. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是各獨立 地選自根據申請專利範圍第77項定義之I)。 86. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第77項定義之i)及ii)。 87. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第77項定義之i)。 88. 根據申請專利範圍第77項之化合物，其中該R2及R3是與和其 連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環， 該雜環是選自包括根據申請專利範圍第77項定義之ii)。 87
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