JP2007500703A - ベンズイミダゾール、ベンズチアゾールおよびベンゾキサゾール誘導体およびlta4hモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
B.Samuelsson、Science 1983、220(4597):568−575 D.A.Munafo他、J.Clin.Invest.1994、93(3):1042−1050 P.SharonおよびW.F.Stenson、Gastroenterology 1984、86(3):453−460 P.J.Barnes、Respiration 2001、68(5):441−448 R.J.Griffiths他、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995、92(2):517−521 F.Tsuji他、Life Sci.1998、64(3):L51−L56 K.Ikai、J.Dermatol.Sci.1999、21(3):135−146 Y.I.ZhuおよびM.J.Stiller、Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.2000、13(5):235−245 Friedrich,E.B.他、Arterioscler Thromb Vasc Biol 23、1761−7(2003) Subbarao,K.他、Arterioscler Thromb Vasc Biol 24、369−75(2004) Helgadottir,A.他、Nat Genet 36、233−9(2004) Jala,V.R.他、Trends in Immun.25,315−322(2004) A.W.Ford−Hutchinson他、Annu.Rev.Biochem.1994、63:383−347 G.K.Reid他、J.Biol.Chem.1990、265(32):19818−19823 B.Samuelsson、Science 1983、220(4597):568−575 B.SamuelssonおよびC.D.Funk、J.Biol.Chem.1989、264(33):19469−19472 T.Yokomizo他、J.Lipid Mediators Cell Signalling 1995、12(2,3):321−332 F.A.Fitzpatrick他、Ann.N.Y.Acad.Sci.1994、714:64−74 S.W.CrooksおよびR.A.Stockley、Int.J.Biochem.Cell Biol.1998、30(2):173−178 A.Klein他、J.Immunol.2000、164:4271−4276 T.Yokomizo他、Arch.Biochem.Biophys.2001、385(2):231−241 Huang,W.W.他、J Exp Med 188、1063−74(1998) Yokomizo,T.、Izumi,T.およびShimizu,T.、Life Sci 68、2207−12(2001) Goodarzi,K.Goodarzi,M.、Tager,A.M.、Luster,A.D.およびvon Andrian,U.H.、Nat Immunol 4、965−73(2003) Ott,V.L.、Cambier,J.C.、Kappler,J.、Marrack,P.およびSwanson,B.、J.Nat Immunol 4,974−81(2003) Tager,A.M.他、Nat Immunol 4、982−90(2003) S.Wang他、J.Biol.Chem.2000、275(52):40686−40694 T.Yokomizo他、J.Exp.Med.2000、192(3):421−431 R.D.R.Camp他、Br.J.Pharmacol.1983、80(3);497−502 R.Camp他、J.Invest.Dermatol.1984、82(2)202−204 S.W.CrooksおよびR.A.Stockley、Int.J.Biochem.Cell Biol.1998、30(2):173−178 R.S.Byrum他、J.Immunol.1999、163(12):6810−6819 J.K.Kachur他、J.Pharm.Exp.Ther.2002、300(2)、583−587 T.D.Penning、Curr.Pharm.Des.2001、7(3):163−179 J.I.GallinおよびR.Snyderman、Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates、第3版(Lippincott Williams & Wilkins、フィラデルフィア、1999) V.Stvrtinova,J.JakubovskyおよびI.Hulin、「Inflammation and Fever」、Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students、Academic Press、1995) Cecil他、Textbook Of Medicine、第18版(W.B.Saunders Company、1988) Steadmans Medical Dictionary C.Nathan、Points of control in inflammation、Nature 2002、420:846−852 K.J.Tracey、The inflammatory reflex、Nature 2002、420:853−859 L.M.CoussensおよびZ.Werb、Inflammation and Cancer、Nature 2002、420:860−867 P.Libby、Inflammation in atherosclerosis、Nature 2002、402:868−874 C.BenoistおよびD.Mathis、Mast cells in autoimmune disease、Nature 2002、420:875−878 H.L.WeinerおよびD.J.Selkoe、Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases、Nature 2002、420:879−884 J.Cohen、The immunopathogenesis of sepsis、Nature 2002、420:885−891 D.Steinberg、Atherogenesis in perspective:Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime、Nature Medicine 2002、8(11):1211−1217
本発明では、下記の一般式(I):
Xは、NR5[R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよくかつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、別法として、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分である}
で表されるLTA4H酵素阻害剤、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを提供する。
R4、R6、XおよびYは、式(I)で表される化合物の場合と同様に定義され、R2'は、式(I)で表される化合物におけるR2と同様に定義され、そしてR3'は、式(I)で表される化合物におけるR3と同様に定義されるが、但し
(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと(例えば、それによって、R2'がHでR3'がメチルである選択は容認されず、R2'がメチルでR3'がHである選択は容認されず、R2'がHでR3'がHである選択は容認されないが、R2'がメチルでR3'がメチルである選択は容認される)、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される新規な化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドを包含する。
発明の詳細な記述
本発明は、本明細書で定義する如き式(I)、(II)または(III)で表される化合物、これらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、これらの薬学的に受け入れられる塩、アミドおよびエステル、そのような化合物の中の少なくとも1種を含有させた薬剤組成物、そのような薬剤組成物を使用する方法(病気、例えばLTA4Hが介在する病気の治療および/または予防を包含)、そしてそのような薬剤組成物を製造する方法に向けたものである。
頭文字の表
用語 頭文字
テトラヒドロフラン THF
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
N,N−ジメチルアセトアミド DMA
ジメチルスルホキサイド DMSO
t−ブチルカルバモイル BOC
ウシ血清アルブミン BSA
高圧液クロ HPLC
薄層クロマトグラフィー TLC
式(I)、(II)または(III)で表される化合物は、本明細書に示した定義の中のいずれか1つまたは組み合わせおよびそれらの相当物のいずれかを満足させる化合物を包含する。
酢酸、2,2−ジクロロ乳酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸(hipuric acid)、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノル、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、ヒプリン酸(hyppuric acid)、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸の如き酸、およびアンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノル、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛の如き塩基。例えばS.M.Berge他、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66:1−19(これは引用することによって本明細書に組み入れられる)を参照のこと。
一般的実験手順:
BrukerモデルDPX400(400MHz)またはDPX500(500MHz)のいずれかの分光計を用いてNMRスペクトルを得た。以下に示す1H NMRデータのフォーマットは下記である:テトラメチルシラン標準場の下方の化学シフト(ppm)[多重度、結合定数J(Hz)、積分]。
装置:Gilson 215
溶媒:CH3CN(0.05%のトリフルオロ酢酸、TFA)/H2O(0.05%のTFA)
流量:25mL/分
勾配:0分の時に10%CH3CN;20分かけて99%CH3CNまで直線的に上昇
カラム:YMC−Pack ODS−A AA 12505−1530WT SH−362−5(S−5um、12nM、150x30mm)
温度:25℃
波長:220nMと254nMの所を二重に検出
前以て充填されている下記の市販カラムの中の1つを用いたISCO Foxy 200またはISCO OPTIX 10X装置を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した:Biotage 40S(SiO2 40g)、Biotage 40M(SiO2 90g)、Biotage 40L(SiO2 120g)、Biotage 65M(SiO2 300g)またはISCO Redisep(SiO2、10g、12g、35g、40gまたは120g)。
[実施例1]
[実施例2]
[実施例3]
[実施例4]
[実施例5]
[実施例6]
[実施例7]
[実施例8]
[実施例9]
[実施例10]
4−ヒドロキシフェネチルアルコール(867mg、6.3ミリモル)と2−クロロベンゾチアゾール(0.82mL、6.3ミリモル)をCH3CNに入れることで生じさせた溶液を微粉末にしておいたCs2CO3(4.1g、12.5ミリモル)で処理した後、その結果として得た懸濁液を70℃で40時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせることで粗油を得て、それをSiO2(40g;0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで透明な油を940mg(55%の収率)得た。MS (ESI): C15H13NO2Sに関して計算した質量:271.07; m/z 測定値: 272.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.78 (dd, J = 7.9, 0.4, 1H), 7.75 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.46 (dt, J = 7.4, 1.3, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 3.93 (q, J = 6.4, 2H), 2.94, (t, J = 6.5, 2H), 1.50 (m, 1H)。
B. 2−[4−(2−ブロモ−エチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール
2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(174mg、0.64ミリモル)をベンゼン(3mL)に入れることで生じさせた溶液をPBr3(0.060mL、0.64ミリモル)で処理した後、その結果として得た懸濁液を70℃に90分間加熱した。この反応混合物を冷却した後、酢酸エチル(30mL)で希釈した。この溶液をH2O(10mL)に続いて食塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮した。その粗生成物をSiO2(12g;0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで明黄色の油を120mg得た。MS (ESI): C15H12BrNOSに関して計算した質量:332.98; m/z 測定値: 335.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.79 (dd, J = 8.0, 0.3, 1H), 7.76 (dd, J= 8.0, 0.6, 1H), 7.42 (dt, J = 7.4, 1.2, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 3.62 (t, J = 7.5, 2H), 3.25 (t, J =7.5, 2H)。
[実施例11]
4−(ベンジルオキシ)フェノール(24.6g、123ミリモル)と塩酸1−(2−クロロエチル)ピペリジン(20.6g、112ミリモル)をDMF(175mL)に入れることで生じさせた混合物にK2CO3(25g、181ミリモル)およびCs2CO3(40g、123ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で3日間撹拌した。この混合物にH2O(300mL)およびCH2Cl2を加えた。その有機層を10%のNaOHに続いて食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで暗紫色の透明な液体を33g得た。この液体をSiO2(300g;0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで明黄色の固体を23.4g(67%の収率)得た。TLC (SiO2, 50% ヘキサン/酢酸エチル): Rf= 0.11. MS (ESI): C20H25NO2に関して計算した質量:311.19; m/z 測定値: 312.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.26 (m, 5H), 6.91 (d, J = 9.2, 2H,), 6.85 (d, J = 9.2, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.1, 2H), 2.76 (t, J = 6.1, 2H), 2.51 (br s, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.45 (br s, 2H)。
B. 4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェノール
1−[2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン(15.0g、48.2ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(400mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、1.5g)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を明灰色の固体として9.4g(88%の収率)得た。TLC (SiO2, 50% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.16. MS (ESI): C13H19NO2に関して計算した質量:221.14; m/z 測定値: 222.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H), 6.73 (d, J = 6.6, 2H), 6.65 (d, J = 6.6, 2H), 3.93 (t,J = 6.0, 2H), 2.58 (t, J = 6.0, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.35 (br s, 2H)。
C. 2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェノキシ]−ベンゾオキサゾール
4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェノール(1.5g、6.8ミリモル)をアセトン(20mL)に入れることで生じさせた溶液を5℃で撹拌しながら、これにK2CO3(1.0g、7.2ミリモル)を加えた。この混合物に5℃で2−クロロ−ベンゾオキサゾール(0.5mL、4.4ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を一晩かけて室温になるまで温めた。20時間後の混合物を濾過し、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで褐色の固体を得て、それをSiO2(35g;50%アセトン/CH2Cl2)で精製した。所望画分を一緒にした後、減圧下で濃縮することで所望生成物を白色の固体として1.2g(80%の収率)得た。TLC (SiO2, 50% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.18. MS (ESI): C20H22N2O3に関して計算した質量:338.16; m/z 測定値: 339.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, J =7.2, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.35-7.20 (m, 4H), 6.97 (d, J = 9.1, 2H), 4.12 (t, J = 6.1, 2H), 2.79 (t, J = 6.0, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.50-1.40 (m, 2H)。
[実施例12]
4−(ベンジルオキシ)フェノール(51g、255ミリモル)と塩酸(2−クロロ−エチル)−ジエチル−アミン(41.6g、242ミリモル)をDMF(400mL)に入れることで生じさせた混合物にK2CO3(37g、268ミリモル)およびCs2CO3(87g、267ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で17日間撹拌した。この混合物にH2O(600mL)およびCH2Cl2を加えた。その有機層をH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで暗紫色の透明な液体を33g得て、それをSiO2(300g;酢酸エチル)で精製することで明黄色の油を得た(34.5g、48%の収率)。TLC (SiO2, 50% ヘキサン/酢酸エチル): Rf= 0.10. MS (ESI): C19H25NO2に関して計算した質量:299.19; m/z 測定値: 300.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.28 (m, 5H), 6.89 (d, J = 9.2, 2H), 6.85 (d, J = 9.2, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.4, 2H), 2.86 (t, J = 6.4, 2H), 2.63 (q, J= 7.2, 4H), 1.08 (t, J = 7.1, 6H)。
B. 4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェノール
[2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−ジエチル−アミン(21g、70ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(500mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、1.5g)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を褐色の透明な油として13.1g(89%の収率)得た。MS (ESI): C12H19NO2に関して計算した質量: 209.14; m/z 測定値: 210.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.68 (s, 4H,), 3.99 (t, J = 6.2, 2H), 2.88 (t, J = 6.2, 2H), 2.69 (q, J= 7.2, 4H), 1.09 (t, J = 7.1, 6H)。
C. {2−[4−(6−クロロ−ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ジエチル−アミン
4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェノール(500mg、2.39ミリモル)をCs2CO3(876mg、2.69ミリモル)を入れておいたアセトン(7mL)に入れることで生じさせた溶液に2,6−ジクロロベンズチアゾール(365mg、1.79ミリモル)を加えた。この混合物を還流下に3日間加熱した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで褐色の油を得て、それをSiO2(35g;アセトン)で精製することで所望生成物を624mg(76%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.23. MS (ESI): C19H21ClN2O2Sに関して計算した質量:376.10; m/z 測定値: 377.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64 (d, J = 8.5, 2H), 7.34 (d, J = 8.8, 1H), 7.25 (d, J = 6.8, 2H), 6.96 (d, J = 9.1, 2H)。
[実施例13]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;7g、32.2ミリモル)とピペリジンメタノール(5.2g、45.3ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.9mL、45.3ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を65℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却して更に48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去することで黒色の半固体を得た。この材料をCH2Cl2(200mL)に溶解させた後、この溶液をH2O(2x50mL)で洗浄した。その水相に10%CH3OH/CH2Cl2(100mL)による逆抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで黒色の油を得て、それをSiO2(120g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで所望生成物を褐色の油として得た。この油にジエチルエーテルを加えると生成物が沈澱した。濾過を行うことで表題の化合物を黄褐色の固体として得た(1.9g、23%の収率)。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.09. MS (ESI): C14H21NO3に関して計算した質量:251.15; m/z 測定値: 252.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.69 (s, 4H), 4.03 (t, J = 5.9, 2H,), 3.51 (d, J = 6.5, 2H), 3.09 (d, J= 11.6, 2H), 2.79 (t, J = 5.9, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.79 (d, J= 16.2, 2H), 1.49-1.62 (m, 1H), 1.36 (dq, J = 3.6, 12.3, 2H), 1.23 (br s, 2H)。
B. (1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]エチル}−ピペリジン−4−イル)−メタノール
4−[2−(4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェノール(0.5g、1.98ミリモル)と2−クロロ−ベンゾオキサゾール(205μL、1.8ミリモル)とCs2CO3(1.35g、4.15ミリモル)をアセトン(8.0mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した。その結果として得た混合物を珪藻土に通して濾過した後、その詰め物をCH2Cl2で洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮することで黄色の油を得た。この油をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで固体を得て、それをCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液を1NのNaOH(3x5mL)に続いてH2O(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た(424mg、64%の収率)。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.17. MS (ESI): C21H24N2O4に関して計算した質量: 368.17; m/z 測定値: 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.00-6.96 (m, 2H), 4.13 (t, J= 6.0, 2H,), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.0, 2H), 2.13 (dt, J = 2.4, 11.8, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 3.7, 12.4, 2H)。
[実施例14]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;9g、42ミリモル)をCH3CN(150mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに4−ヒドロキシピペリジン(5.3g、52.5ミリモル)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、52.5ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌すると懸濁液が生じた。この懸濁液を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油にジエチルエーテルを加えた後、この混合物を45℃に2分間温めると白色の沈澱物が生じた。この懸濁液を室温で2時間撹拌した後、濾過することでオフホワイトの固体を7.9g(33ミリモル、79%の収率)得た。MS (ESI): C13H19NO3に関して計算した質量:237.14; m/z 測定値: 238.2 [M+H]+1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.10 and 7.02 (q, J = 32.3, 9.0, 2H), 4.35 (t, J = 5.7, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.7, 2H), 2.60 (t, J = 9.9, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H)。
B. 1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−オール
1−[2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−4−オール(500mg、2.1ミリモル)をアセトン(10mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(1.4g、4.41ミリモル)を加えた。この懸濁液を0℃に冷却した後、2−クロロ−ベンゾオキサゾール(388mg、2.5ミリモル、0.29mL)を滴下した。この反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた後、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その結果として得た油をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を400mg(1.1ミリモル、54%の収率)得た。MS (ESI): C20H22N2O4に関して計算した質量:354.16; m/z 測定値: 355.2 [M+H]+1. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) 7.55 (dd, J = 7.2, 1.8, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 2.0, 1H), 7.36 (d, J = 9.1, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.01 (d, J = 9.1, 2H), 4.18 (t, J = 5.4, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.40 (br s, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.48 (d, J = 4.1, 1H)。
[実施例15]
[実施例16]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;8.2g、37ミリモル)をCH3CN(150mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにジブチルアミン(5.98g、46.3ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.98g、46.3ミリモル)を加えた。この混合物を75℃で一晩撹拌した。その結果として生じた懸濁液を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油をSiO2(110g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで褐色の固体を7.7g(29ミリモル、78%の収率)得た。MS (ESI): C16H27NO2に関して計算した質量:265.2; m/z 測定値: 266.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.81 (d, J = 7.0, 2H), 6.63 (d, J = 6.0, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.93 (br s, 4H), 2.16 (br s, 2H), 1.88 (br s, 1H), 1.68 (br s, 4H), 1.33 (d, J = 5.7, 4H), 0.94 (br s, 6H)。
B. {2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ジブチル−アミン
4−(2−ジブチルアミノ−エトキシ)−フェノール(500mg、1.9ミリモル)をアセトン(9.4mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(1.3g、3.9ミリモル)を加えた。この懸濁液を0℃に冷却した後、2−クロロ−ベンゾオキサゾール(346mg、2.2ミリモル、0.26mL)を滴下した。この反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を180mg(0.47ミリモル、25%の収率)得た。MS (ESI): C23H30N2O3に関して計算した質量: 382.23; m/z 測定値: 383.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50 (d, J = 7.2, 2H), 7.41 (d, J = 7.3, 2H), 7.31 (d, J = 9.1, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.1, 2H), 4.13 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.32 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.3, 6H)。
[実施例17]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;5g、23.1ミリモル)をCH3CN(200mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにイソニペコチン酸エチル(5.3mL、34.7ミリモル)を加えた。この反応混合物を84℃に加熱して16時間撹拌した後、室温になるまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(300g;0−25%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(6.3g、93%の収率)。MS (ESI): C16H23NO4に関して計算した質量: 293.16; m/z 測定値: 294.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.63 (m, 4H), 4.07 (q, J = 7.2, 2H), 3.96 (t, J = 5.7, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H), 2.26-2.23 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H)。
B. 1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
1−[2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(2.5g、6.8ミリモル)をCH3CN(34mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(5g、14.3ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(1.26mL、10.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を75℃に3時間加熱した後、室温になるまで冷却して、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(40g;0−25%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(2.94g、100%の収率)。MS (ESI): C23H26N2O4Sに関して計算した質量: 426.16; m/z 測定値: 427.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (t, J = 8.1, 1H), 7.41 (t, J = 8.4, 1H), 7.30 (d, J = 9.0, 3H), 7.05 (d, J = 6.8, 2H), 4.19 (t, J= 5.5, 2H), 4.12 (q, J = 7.1, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.5, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.25 (t, J = 11.6, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2, 3H)。
[実施例18]
[実施例19]
[実施例20]
[実施例21]
臭化2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル(実施例1;7.0mg、22.8ミリモル)とピペリジン−2−イル−メタノール(3.3g、28.7ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(7.1g、51.4ミリモル)を加えた。この混合物を還流に20時間加熱した後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の透明な油を得て、それをSiO2(120g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を6.0g(77%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.15. MS (ESI): C21H27NO3に関して計算した質量: 341.20; m/z 測定値: 342.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48-7.25 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.1, 2H), 6.85 (d, J = 9.1, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.38 (t, J = 5.3, 2H), 3.96 (t, J = 6.2,2H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.61 (d, J = 9.4, 2H), 1.52-1.44 (m, 1H), 1.44-1.31 (m, 1H), 1.30-1.17 (m, 2H)。
B. 4−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェノール
{1−[2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−2−イル}−メタノール(6.0g、17.6ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(75mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、614mg)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を透明な無色の油として4.5g(100%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.29. MS (ESI): C14H21NO3に関して計算した質量: 251.15; m/z 測定値: 252.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.77 (d, J = 6.6, 2H), 6.68 (d, J = 6.6, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 1.63-1.32 (m, 4H)。
C. (1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−2−イル)−メタノール
4−[2−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェノール(197mg、0.78ミリモル)と2−クロロ−ベンゾオキサゾール(116μL、1.02ミリモル)とCs2CO3(700mg、2.15ミリモル)をアセトン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で20時間撹拌した。その結果として得た混合物を珪藻土に通して濾過した。その詰め物をアセトンで洗浄した後、その濾液を一緒にして減圧下で濃縮することで金色の油を得た。その油をSiO2(10g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで所望生成物を無色透明な油として得た(202mg、70%の収率)。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.17. MS (ESI): C21H24N2O3Sに関して計算した質量: 384.15; m/z 測定値: 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.61 (d, J = 7.0, 2H), 7.50 (d, J = 7.0, 2H), 7.41 (d, J = 9.1, 4H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.1, 4H,), 4.41 (t, J = 5.3, 2H), 4.07 (t, J = 6.2, 4H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 4H), 1.62 (d, J = 9.2, 4H), 1.53-1.47 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 4H)。
[実施例22]
[実施例23]
[実施例24]
[実施例25]
[実施例26]
1−[3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−プロピル]−ブロマイド(実施例2;1.50g、4.7ミリモル)の混合物にピロリジン(2.0mL、24.0ミリモル)をCH3CNに入れて加えた。この混合物を20時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで黄色の油を得て、それをSiO2(35g;アセトン)で精製することで所望生成物を白色の固体として1.2g(80%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.05. MS (ESI): C20H25NO2に関して計算した質量: 311.19; m/z 測定値 312.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J = 9.1, 2H), 6.82 (d, J = 9.1, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1, 2H), 3.0-2.75 (m, 6H), 2.15 (d, J = 6.2, 2H), 1.94 (br s, 4H)。
B. 4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェノール
1−[3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−プロピル]−ピロリジン(1.2g、3.9ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(65mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、206mg)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。その結果として得た混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を褐色の固体として875mg(100%の収率)得た。MS (ESI): C13H19NO2に関して計算した質量: 221.14; m/z 測定値: 222.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.90 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.0, 2H), 6.65 (d, J = 9.0, 2H), 3.90 (t, J = 6.3, 2H), 2.72 (br s, 6H), 1.90 (五重線, J = 7.4, 2H), 1.76 (s, 4H)。
C. 2−[4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール
4−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェノール(100mg、0.45ミリモル)をCs2CO3(213mg、0.65ミリモル)を入れておいたアセトン(5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに2−クロロベンズチアゾール(65μL、0.50ミリモル)を加えた。この混合物を還流下に24時間加熱した後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の透明な油を得て、それをSiO2(10g;アセトン)で精製することで所望生成物を97mg(61%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.02. MS (ESI): C20H22N2O2Sに関して計算した質量: 354.14; m/z 測定値: 355.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.96 (d, J= 9.1, 2H), 4.06 (t, J = 6.4, 2H), 2.65 (t, J = 7.3, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.04 (五重線, J = 6.5, 2H), 1.82 (br s, 4H)。
[実施例27]
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−フェノール(実施例4;3g、13ミリモル)をCH3CN(65mL)に溶解させた。この溶液に4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(6.8g、39ミリモル)を加えた後、この混合物を室温で一晩撹拌すると白色の沈澱物が生じた。その懸濁液を濾過することで表題の化合物を白色の固体として得た(5g、11.9ミリモル、91%の収率)。MS (ESI): C20H25NO3(遊離塩基)に関して計算した質量: 327.18; m/z 測定値: 328.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.49 (d, J = 7.5, 2H), 7.32 (t, J = 7.5, 2H), 7.21 (t, J =7.2, 1H), 6.73 (q, J = 12.3, 4H), 3.96 (t, J= 6.1, 2H), 2.85 (d, J = 11.3, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.13 (dt, J= 9.0, 3.9, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.2, 2H)。
B. 1−{3−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−プロピル}−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
臭化水素1−[3−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール(500mg、1.5ミリモル)をアセトン(7mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(1.03g、3.15ミリモル)を加えた。この懸濁液を0℃に冷却した後、2−クロロ−ベンゾオキサゾール(276mg、1.8ミリモル、0.2mL)を滴下した。この反応混合物を一晩かけて室温になるまで温めた後、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を450mg(1.05ミリモル、70%の収率)得た。MS (ESI): C26H26N2O4に関して計算した質量: 444.20; m/z 測定値: 445.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.43 (m, 3H), 7.36-7.11 (m, 8H), 6.90 (d, J = 9.1, 2H), 3.99 (t, J = 5.8, 2H), 2.80 (d, J = 9.5, 2H), 2.56 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 10.9, 2H), 2.13 (t, J = 11.0, 2H), 1.98 (m, J = 6.8, 2H), 1.71 (d, J = 6.9, 2H)。
[実施例28]
4−(3−ブロモ−プロポキシ)−フェノール(実施例4;300mg、1.31ミリモル)をCH3CN(6mL)に入れることで生じさせた溶液に
4−ベンジル−4−ヒドロキシ−ピペリジン(750mg、3.9ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌すると白色の沈澱物が生じた。その懸濁液を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油をSiO2(10g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を110mg(0.32ミリモル、25%の収率)得た。MS (ESI): C21H22NO3に関して計算した質量: 341.20; m/z 測定値: 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.36-7.24 (m, 3H), 7.22 (d, J = 6.9, 2H), 6.7 (m, 4H), 4.07 (t, J = 6.5, 2H), 3.41 (d, J = 11.7, 2H), 3.19 (t, J = 7.8, 2H), 3.11 (t, J= 11.8, 4H), 2.84 (br s, 2H), 2.34 (br s, 4H), 2.18 (br s, 1H), 1.72 (d, 14.5, 2H)。
B. 1−{3−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−プロピル}−4−ベンジル−ピペリジン−4−オール
4−ベンジル−1−[3−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピル]−ピペリジン−4−オール(2.5g、7.3ミリモル)をアセトン(37mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(4.99g、15.3ミリモル)を加えた。この懸濁液を0℃に冷却した後、2−クロロ−ベンゾオキサゾール(1.1mL、9.5ミリモル)を滴下した。この反応混合物を一晩かけて室温になるまで温め、濾過した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(110g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を310mg(0.67ミリモル、9%の収率)得た。MS (ESI): C28H30N2O4に関して計算した質量: 458.2; m/z 測定値: 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49 (d, J = 7.2, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.35-7.18 (m, 9H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 4.04 (t, J = 6.5, 2H), 2.93-2.45 (m, 7H), 2.16 (s, 4H), 1.60 (d, J = 13.0, 2H), 1.29 (br s, 1H)。
[実施例29]
4−(2−ブロモ−エチル)−フェノール(実施例5;4.5g、22.4ミリモル)とピペリジン(3.3mL、33.5ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.8mL、33.5ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を60℃で18時間撹拌した。その結果として生じた溶液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮することで淡いオレンジ色の固体を得た。ジエチルエーテル(100mL)を加えた後、表題の化合物を濾過でホフホワイトの固体として集めた(4.6g、100%の粗収率)。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.19. MS (ESI): C13H19NO2に関して計算した質量:205.15; m/z 測定値: 206.1 M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.07-7.04 (m 2H), 6.74-6.71 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 3H), 2.87-2.80 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H)。
B. 2−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェノキシ]−ベンゾオキサゾール
4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−フェノール(0.5g、2.43ミリモル)と2−クロロ−ベンゾオキサゾール(304μL、2.67ミリモル)とCs2CO3(1.8g、5.62ミリモル)をアセトン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した。その反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その詰め物をCH2Cl2で洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮することでオレンジ色の油を得て、それをSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで所望生成物を白色の固体として得た(325mg、42%の収率)。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.36. MS (ESI): C20H22N2O2に関して計算した質量: 322.17; m/z 測定値: 323.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.53-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.20 (m, 6H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.66-1.59 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 2H)。
[実施例30]
4−(2−ブロモ−エチル)−フェノール(実施例5;4.48g、22.3ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにシクロヘキシル−エチル−アミン(5.0mL、33.4ミリモル)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.76mL、44.6ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を60℃で16時間撹拌すると懸濁液が生じた。この懸濁液を室温になるまで冷却した後、濾過した。その濾過した固体を酢酸エチル(2x20mL)で洗浄した後、乾燥させることで白色の固体を得た(4.8g、87%の収率)。MS (ESI): C16H25NOに関して計算した質量:247.19; m/z 測定値: 248.2 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): 7.01 (d, J = 8.6, 2H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 4H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.77-1.59 (m, 2H), 1.57-1.46 (m, 5H), 1.40-1.10 (m, 3H)。
B. {2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロヘキシル−エチル−アミン
1−[2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−4−オール(495mg、2.0ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(1.3g、4.0ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(0.33mL、2.5ミリモル)を加えた。この懸濁液を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、珪藻土に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで黄褐色の固体を548mg(72%の収率)得た。MS (ESI): C23H28N2OSに関して計算した質量: 380.19; m/z 測定値: 381.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.63 (d, J = 8.0, 1H), 7.30 (t, J = 8.0, 1H), 7.29-7.20 (m, 5H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.62 (dd, J = 6.8, 7.4, 2H), 2.56-2.46 (m 1H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.21 (dd, J = 9.0, 8.6, 4H), 1.15-1.11 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2, 3H).
[実施例31]
[実施例32]
2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エタノール(実施例10;12.25g、45.2ミリモル)をCH2Cl2(225mL)に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら、これに塩化p−トルエンスルホニル(17.23g、90ミリモル)およびTEA(31mL、225ミリモル)を加えた。この混合物を室温で72時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物を酢酸エチル(400mL)に溶解させた。その溶液を飽和NaHCO3水溶液(3x200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(300g;CH2Cl2)で精製することで黄褐色の固体を得た(8.8g、45%の収率)。MS (ESI): C22H19N2O4S2に関して計算した質量: 425.08; m/z 測定値: 426.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (q, J = 9.7, 4H), 7.39 (t, J = 7.8, 1H), 7.32-7.17 (m, 8H), 4.23 (t, J = 6.9, 2H), 2.99 (d, J = 6.9, 2H), 2.43 (s, 3H)。
B. 1−(1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−3−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン
トルエン−4−スルホン酸2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチルエステル(400mg、0.94ミリモル)をCH3CN(5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに1−メチル−3−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(653mg、2.82ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮し、そしてSiO2(12g;50%アセトン/CH2Cl2)で精製することで透明な油を得た(16mg、3.3%の収率)。MS (ESI): C28H28N4O2Sに関して計算した質量: 484.19; m/z 測定値: 485.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.75 (d, J = 7.9, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.41-7.29 (m, 7H), 7.13 (m, 3H), 4.37 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 (d, J = 11.8, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.75 (m, 2h), 2.57 (qd, J = 12.6, 3.7, 2H), 2.33 (t, J = 11.3, 2H), 1.81 (d, J = 12.2, 2H)。
[実施例33]
4−(2−ブロモ−エチル)−フェノール(実施例5;5.05g、25ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(5.07mL、37.5ミリモル)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.7mL、50ミリモル)を加えた。この反応混合物を60℃で16時間撹拌した後、室温になるまで冷却した。CH2Cl2(250mL)を加えた後、その結果として生じた溶液をH2O(2x30mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで黄褐色の固体を5.2g(79%)得た。MS (ESI): C15H21NO3に関して計算した質量: 263.15; m/z 測定値: 264.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.97 (d, J = 8.2, 2H), 6.70 (d, J = 8.6, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.99 (d, J= 11.5, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.18 (t, J= 10.8, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H)。
B. 1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
1−[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(790mg、3.0ミリモル)をDMF(15mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(1.95g、6.0ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(0.47mL、3.9ミリモル)を加えた。この懸濁液を100℃に加熱して一晩撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、珪藻土に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで黄褐色の固体を1.04g(87%の収率)得た。MS (ESI): C22H24N2O3Sに関して計算した質量: 396.15; m/z 測定値: 397.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.8, 1H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.38 (t, J = 7.6, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 7.6, 3.0, 2H), 2.61 (dd, J = 7.6, 3.0, 2H), 2.38-2.28 (m 1H), 2.11 (t, J= 10.4, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H)。
[実施例34]
1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル(実施例33;4.6g、11.7ミリモル)を3:1のTHF/CH3OH(100mL)に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム(1.1g、46.6ミリモル)をH2O(25mL)に入れて加えた。この暗黄色の溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH3OHに溶解させた後、逆相HPLCで精製することで表題の化合物を明黄色の固体として得た(3.9g、68%の収率)。MS (ESI): C21H22N2O3Sに関して計算した質量:382.14; m/z 測定値: 383.4 [M+H]+。
B. (1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸TFA塩(300mg、0.6ミリモル)をCH2Cl2(15mL)と1滴のDMFに入れることで生じさせた混合物に塩化オクザリル(0.11mL、1.2ミリモル)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を減圧下で受けさせた。その残留物をCH2Cl2(15mL)に溶解させた後、N−メチルピペリジン(0.2mL、1.8ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、H2O、飽和NaHCO3水溶液に続いて食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をSiO2(40g;CH3OH中2NのNH3を0−10%/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を得た(240mg、86%)。MS (ESI): C26H32N2O3Sに関して計算した質量: 464.22; m/z 測定値: 465.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.72 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 7.6, 1H), 7.37 (t, J = 7.6, 1H), 7.29-7.22 (m, 5H), 3.64 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.06 (d, J = 11.4, 2H), 2.83 (dd, J = 7.3, 3.5, 2H), 2.60 (dd, J = 7.3, 3.5, 2H), 2.51-2.43 (m 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (t, J = 12.1, 2H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.72 (d, J = 13.1, 2H)。
[実施例35]
3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピル−1−ブロマイド(504mg、1.65ミリモル)とN−エチルシクロヘキシルアミン(497μL、3.30ミリモル)をCH3CN(15mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(510mg、3.69ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流下で20時間撹拌した。この混合物を濾過した後、減圧下で濃縮することで金色の油を得て、それをSiO2(10g;50%アセトン/CH2Cl2)で精製することで所望生成物を無色透明な油として484mg(83%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.13. MS (ESI): C24H33NOに関して計算した質量: 351.26; m/z 測定値: 352.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.6, 2H), 6.90 (d, J = 8.6, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.60-2.45 (m, 7H), 1.78 (br s, 6H), 1.20 (br s, 4H), 1.05 (t, J = 7.1, 4H)。
B. 4−[3−(シクロヘキシル−エチル−アミノ)−プロピル]−フェノール
[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−プロピル]−シクロヘキシル−エチル−アミン(420mg、1.19ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(16mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、46mg)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。その結果として得た混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を金色の油として308mg(99%の収率)得た。TLC (SiO2,アセトン): Rf = 0.18. MS (ESI): C17H27NOに関して計算した質量: 261.21; m/z 測定値: 262.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.00 (d, J = 8.5, 2H), 6.75 (d, J = 8.5, 2H), 2.65 (br s, 5H), 2.54 (t, J = 7.6, 2H), 1.82 (br s, 6H), 1.30-1.05 (m, 8H)。
C. {3−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−プロピル}−シクロヘキシル−エチル−アミン
4−[3−(シクロヘキシル−エチル−アミノ)−プロピル]−フェノール(283mg、1.08ミリモル)とCs2CO3(885mg、2.72ミリモル)をアセトン(15mL)に入れることで生じさせた5℃の混合物に2−クロロ−ベンゾオキサゾール(155μL、1.36ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温になるまで一晩かけてゆっくり温めた後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の油を得て、それをSiO2(10g;アセトン)で精製することで所望生成物を金色の油として333mg(81%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.12. MS (ESI): C24H30N2O2に関して計算した質量: 378.23; m/z 測定値: 379.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.61 (d, J = 7.3, 1H), 7.49 (d, J = 7.8, 1H), 7.39 (d, J = 8.6, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.5, 2H), 2.65-2.35 (m, 8H), 1.67 (br s, 5H), 1.19-1.10 (m, 4H), 0.95 (t, J= 7.1, 3H)。
[実施例36]
4−(3−ブロモ−プロピル)−フェノール(実施例6;1.42g、6.6ミリモル)と塩酸4−ヒドロキシピペリジン(908mg、6.6ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12.3ミリモル)をCH3CN(20mL)に入れることで生じさせた溶液を60℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、溶媒を減圧下で除去することでオフホワイトの固体を得た。この材料をCH2Cl2(200mL)に溶解させた後、その溶液をH2O(2x50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで白色の固体を得た。ジエチルエーテルを加えた後、濾過で表題の化合物を集めた(1.4g、90%の収率)得た。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.05. MS (ESI): C14H21NO2に関して計算した質量: 235.16; m/z 測定値: 236.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.96-6.94 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.02-2.95 (m, 4H), 2.52 (t, J = 7.4, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.68-1.60 (m, 2H)。
B. 1−{3−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−プロピル}−ピペリジン−4−オール
1−[3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピル]−ピペリジン−4−オール(0.4g、1.69ミリモル)と2−クロロ−ベンゾオキサゾール(176μL、1.54ミリモル)とCs2CO3(1.45g、4.45ミリモル)をアセトン(8.0mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で48時間撹拌した。その結果として混合物を珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2で洗浄した。その濾液を一緒にして減圧下で濃縮することで黄色の油を得た。その油をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得て、それをCH2Cl2に溶解させた。この溶液を1MのNaOH(3x5mL)に続いてH2O(5mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで表題の化合物を白色の固体として得た(98mg、16.4%の収率)。TLC (SiO2, CH3OH中2 MのNH3 が5% /CH2Cl2): Rf = 0.14. MS (ESI): C21H24N2O3に関して計算した質量: 352.18; m/z 測定値:363.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 3.72-3.69 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.8, 2H), 2.38 (t, J = 7.6, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 3H), 1.42 (m, 1H)。
[実施例37]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;8.0g、36.8ミリモル)と4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(8.2g、46.3ミリモル)をCH3CN(150mL)に入れることで生じさせた溶液にDIEA(7.0mL、40.2ミリモル)を加えた。この混合物を室温で20時間そして65℃で更に4時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで褐色の固体を得た。この固体を酢酸エチル(250mL)に溶解させ、その溶液をH2O(250mL、100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで褐色の固体を得た。この固体をSiO2(120g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで所望生成物を黄褐色の固体として8.9g(77%の収率)得た。TLC (SiO2,アセトン): Rf = 0.42. MS (ESI): C19H23NO3に関して計算した質量: 313.17; m/z 測定値: 314.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.52 (d, J = 8.6, 2H), 7.37 (t, J = 7.3, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 4H), 4.08 (t, J = 5.8, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.81 (d, J = 11.8, 2H)。
B. 4−フェニル−1−(2−{4−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−フェノキシ}−エチル)−ピペリジン−4−オール
2−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例7:630mg、2.2ミリモル)と1−[2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エチル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール(690mg、2.2ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた混合物にCs2CO3(1.5g、4.6ミリモル)を加えた。この反応混合物を100℃で18時間撹拌した後、1:1の酢酸エチル/H2O(50mL)に入れて分離させた。その有機層を集め、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで褐色の透明な油を得て、これをSiO2(35g;アセトン)で精製することで所望生成物を金色の透明な油として867mg(70%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.38. MS (ESI): C32H41N3O4Siに関して計算した質量: 559.29; m/z 測定値: 560.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55 (m, 3H), 7.38 (m, 3H), 7.30-7.20 (m, 5H), 6.99 (d, J = 9.0, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.9, 2H), 6.37 (m, 2H), 2.92 (m, 5H), 2.65 (t, J = 12.4, 2H), 2.21 (t, J = 15.9, 2H), 1.81 (d, J = 12.1, 2H), 0.96 (t, J = 8.1, 2H)。
C. 1−{2−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
4−フェニル−1−(2−{4−[1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−フェノキシ}−エチル)−ピペリジン−4−オール(816mg、1.46ミリモル)をN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA、2.2mL、14.6ミリモル)を入れておいたTHF(5mL)に入れることで生じさせた溶液にTHF中1Mのフッ化テトラブチルアンモニウム溶液(TBAF、15mL、15ミリモル)を加えた。この混合物を55℃で5時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をジエチルエーテル(100mL)に溶解させ、その溶液をH2O(3x75mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで白色の固体を得た。ジエチルエーテルを加えた後、濾過で所望生成物を白色の固体として得た(155mg、25%の収率)。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.16. MS (ESI): C26H27N3O3に関して計算した質量: 429.21; m/z 測定値: 430.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.23 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3, 2H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.20 (t, J = 7.4, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.0, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.13 (t, J = 5.8, 2H), 2.76 (t, J = 5.8, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 12.7, 4.0, 2H), 1.58 (d, J = 12.1, 2H)。
[実施例38]
4−(2−ブロモ−エチル)−フェノール(実施例5;5.0g、25.0ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液にシクロプロピルメチル−プロピル−アミン(5.4mL、37.5ミリモル)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(8.70mL、50.0ミリモル)を加えた。その結果として生じた溶液を60℃で16時間撹拌すると懸濁液が生じ、それを室温になるまで冷却した後、濾過した。その濾過した固体を酢酸エチル(2x20mL)で洗浄した後、乾燥させることで白色の固体を得た(5.7g、98%の収率)。MS (ESI): C15H23NOに関して計算した質量: 233.18; m/z 測定値: 234.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.01 (d, J = 8.6, 2H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 2H), 1.16-0.99 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 3H), 0.68-0.53 (m, 2H), 0.44-0.32 (m, 2H)。
B. {2−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン
2−クロロ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール(実施例7;707mg、2.5ミリモル)と4−[2−(シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ)−エチル]−フェノール(467mg、2.0ミリモル)とCs2CO3(1.3g、4.0ミリモル)をDMF(10mL)に入れることで生じさせた混合物を100℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、1:1の酢酸エチル/H2O(200mL)に入れて分離させた。その有機層を集め、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで褐色の透明な油を得て、それをSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで金色の透明な油を729mg(76%の収率)得た。MS (ESI): C28H41N3O2Siに関して計算した質量: 479.30; m/z 測定値: 480.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7.31 (s, 4H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.69 (t, J = 8.2, 2H), 2.89-2.79 (m, 4H), 22.63-2.58 (m, 2H), 2.48 (d, J= 6.5, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.01-0.91 (m, 6H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.20-0.15 (m, 2H), 0.1 (s, 9H)。
C. {2−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−プロピル−アミン
シクロプロピルメチル−プロピル−(2−{4−(1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ]−フェニル}−エチル)−アミン(411mg、0.87ミリモル)をTHF(5mL)に入れることで生じさせた溶液にTBAF(THF中1M、2.57mL、2.57ミリモル)をシリンジで加えた後、その混合物を還流下で16時間撹拌した。この反応混合物を室温になるまで冷却した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をSiO2(40g;0−20%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで透明な油を284mg(95%の収率)得た。MS (ESI): C22H27N3Oに関して計算した質量: 349.22; m/z 測定値: 350.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.34 (br s, 2H), 7.18-7.05 (m, 6H), 2.82-2.70 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.52 (d, J= 6.8, 2H), 1.61-1.50 (m, 2H), 0.91 (t, J = 6.8, 4H), 0.57-0.51 (m, 2H), 0.16 (dd, J = 5.3, 5.1, 2H)。
[実施例39]
[実施例40]
4−(ベンジルオキシ)フェノール(15.0g、74.9ミリモル)とエピクロロヒドリン(30mL、384ミリモル)をDMF(200mL)に入れることで生じさせた溶液にCs2CO3(51.2g、157ミリモル)を加えた。この混合物を75℃に3日間加熱した。この反応混合物を室温に冷却した後、1:1の酢酸エチル/H2O(600mL)に入れて分離させた。有機層を集め、H2O(3x250mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで暗褐色の透明な液体を38g得た。この液体をSiO2(300g;50−100%のCH2Cl2/ヘキサン)で精製することで所望生成物を白色の固体として得た(13g、68%の収率)。TLC (SiO2, CH2Cl2): Rf = 0.64. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.55-7.28 (m, 5H), 6.91 (d, J = 9.3, 2H), 6.86 (d, J = 9.3, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 11.0, 3.2, 1H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 2.91 (t, J = 4.8, 1H), 2.75 (dd, J = 4.9, 2.6, 1H)。
B. 1−[3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
2−(4−ベンジルオキシ−フェノキシメチル)−オキシラン(1.50g、5.85ミリモル)と4−ヒドロキシ−4−フェニルピペリジン(1.30g、7.33ミリモル)をCH3CN(50mL)に入れることで生じさせた溶液にK2CO3(1.0g、7.23ミリモル)を加えた。この混合物を還流下に20時間加熱した。この反応混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで白色の固体を得て、それをSiO2(40g;アセトン)で精製することで所望生成物を白色の固体として1.4g(56%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf = 0.36. MS (ESI): C27H31NO4に関して計算した質量:433.23; m/z 測定値: 434.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.56-7.23 (m, 10 H), 6.93 (d, J = 9.2, 2H), 6.88 (d, J= 9.2, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (br d, J = 10.8, 2H), 3.81 (t, J = 7.2, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (d, J = 13.4, 2H)。
C. 1−[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
1−[3−(4−ベンジルオキシ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール(1.3g、3.0ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(50mL)に入れることで生じさせた溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、165mg)を加えた。この混合物をParr水添装置に入れて40psiのH2下に20時間置いた。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで所望生成物を白色の固体として1.0g(100%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.27. MS (ESI): C20H25NO4に関して計算した質量:343.18; m/z 測定値: 344.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.61 (d, J = 8.1, 2H), 7.42 (t, J = 7.4, 2H), 7.30 (t, J = 7.3, 1H), 6.90 (d, J = 9.0, 2H), 6.81 (d, J = 9.0, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.81 (d, J = 11.8, 2H)。
D. 1−{3−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル}−4−フェニル−ピペリジン−4−オール
1−[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−プロピル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール(251mg、0.73ミリモル)とCs2CO3(667mg、2.05ミリモル)をアセトン(10mL)に入れることで生じさせた5℃の混合物に2−クロロ−ベンゾオキサゾール(108μL、0.95ミリモル)を加えた。この反応混合物を氷上に放置し、一晩かけて室温になるまで温めた後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の油を得て、それをSiO2(10g;アセトン)で精製することで所望生成物を白色の固体として127mg(38%の収率)得た。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.27. MS (ESI): C27H28N2O5に関して計算した質量:460.20; m/z 測定値: 461.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.60 (d, J = 6.6, 1H), 7.55-7.35 (m, 5H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.20 (t, J= 7.3, 1H), 7.06 (d, J = 9.1, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.10-3.85 (m, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 4H), 1.95 (t, J = 13.1, 2H), 1.59 (d, J= 13.2, 2H)。
[実施例41]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(35g、230ミリモル)と2−アミノフェノール(43g、400ミリモル)の混合物を180℃に3時間加熱した後、室温に冷却した。その結果として生じた固体を粉砕し、THF(200mL)に溶解させた後、カルボニルジイミダゾール(27g、170ミリモル)を加えた。この溶液を60℃で一晩撹拌した。この反応混合物に濃縮を減圧下で受けさせた後、酢酸エチル(400mL)とH2O(300mL)の間で分離を起こさせた。その有機層に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(200g;0−50%のアセトン/CH2Cl2)で精製することで褐色の固体を得た(31g、40%の収率)。MS (ESI): C14H11NO2に関して計算した質量:225.08; m/z 測定値: 226.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.5, 2H), 6.75 (d, J= 8.5, 2H), 4.18 (s, 2H)。
B. 2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンジル]−ベンゾオキサゾール
4−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル−フェノール(5g、22.2ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにNa2CO3(6.4g、46.6ミリモル)およびジブロモエタン(7.9mL、88.8ミリモル)を加えた。その結果として生じた懸濁液を70℃に72時間加熱した後、熱濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として生じた固体をジエチルエーテルに入れて懸濁させ、濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(110g;CH2Cl2)で精製することでオフホワイトの固体を得た(1g、13.7%の収率)。MS (ESI): C16H14BrNO2に関して計算した質量:331.02; m/z 測定値: 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.6, 2H), 6.92 (d, J= 8.7, 2H), 4.28 (t, J = 5.9, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.9, 2H)。
C. 1−[2−(4−ベンゾオキサゾール−2−イルメチル−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンジル]−ベンゾオキサゾール(0.5g、1.5ミリモル)をCH3CN(7.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにイソニペコチン酸エチル(0.7mL、4.5ミリモル)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(40g;0−25%アセトン/CH2Cl2)で精製することでオフホワイトの固体を得た(275mg、45%の収率)。MS (ESI): C24H28N2O4に関して計算した質量:408.20; m/z 測定値: 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0, 4H), 6.88 (d, J = 8.7, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1, 2H), 4.08 (t, J = 5.9, 2H), 2.95 (d, J = 11.5, 2H), 2.77 (t, J = 5.9, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H). 1.24 (t, J = 7.2, 3H)。
[実施例42]
4−ヒドロキシフェニル酢酸(15.2g、100ミリモル)と2−アミノ−ベンゼンチオール(10.7mL、100ミリモル)の混合物を150℃に16時間加熱した後、室温に冷却した。その結果として生じた固体を粉砕した後、CH2Cl2(4200mL)に溶解させた。その溶液を1NのHCl(2x50mL)に続いて飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。その残留物をSiO2(0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで白色の固体を得た(10.5g、44%の収率)。MS (ESI): C14H11NOSに関して計算した質量: 241.06; m/z 測定値: 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.89 (dd, J = 8.6, 4.8, 2H), 7.47 (t, J = 7.8, 1H), 7.31 (t, J= 7.8, 1H), 7.18 (d, J = 8.3, 2H), 6.77 (d, J = 8.6, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.33 (s, 2H)。
B. 2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンジル]−ベンゾチアゾール
4−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−フェノール(10.5g、43.5ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(28.3g、87ミリモル)およびジブロモエタン(18.7mL、21.8ミリモル)を加えた。その結果として生じた懸濁液を70℃に16時間加熱し、室温に冷却した後、CH2Cl2(400mL)に溶解させた。その溶液をH2O(2x50mL)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで白色の固体を得た(7.5g、49.5%の収率)。MS (ESI): C16H14BrNOSに関して計算した質量:347.00; m/z 測定値: 348.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.79 (d, J = 8.1, 1H), 7.45 (t, J = 7.6, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.8, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (t, J= 6.3, 2H), 3.63 (t, J = 6.3, 2H)。
C. 1−[2−(4−ベンゾチアゾール−2−イルメチル−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−4−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−ベンジル]−ベンゾチアゾール(1.0g、2.9ミリモル)をCH3CN(20mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにイソニペコチン酸メチル(0.7mL、55.7ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.6ミリモル)を加えた。この混合物を60℃に16時間加熱し、室温に冷却した後、CH2Cl2(100mL)に溶解させた。その溶液をH2O(2x20mL)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油をCH2Cl2に溶解させた後、SiO2(0−15%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(1.1g、92%の収率)。MS (ESI): C23H26N2O3Sに関して計算した質量:410.17; m/z 測定値: 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.98 (d, J = 8.3, 1H), 7.76 (d, J = 8.3, 1H), 7.42 (t, J = 7.8, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (t, J= 6.1, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.1, 2H), 2.33-2.24 (m 1H), 2.15 (t, J = 11.4, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H)。
[実施例43]
4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノール(実施例3;2.4g、11ミリモル)をCH3CN(50mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに塩酸3−アミノ−プロピオン酸エチルエステル(3.4g、22ミリモル)に続いてN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.7mL、44ミリモル)を加えた。この混合物を60℃で16時間撹拌し、室温に冷却した後、CH2Cl2(100mL)に溶解させた。その結果として生じた溶液をH2O(2x15mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで褐色の油を得て、これを次の段階で用いた。
B. 3−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル
3−[2−(4−ヒドロキシ−フェノキシ)−エチルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル(11ミリモル)をDMF(30mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(10.8g、33ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(2.72mL、22ミリモル)を加えた。この懸濁液を100℃で一晩撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、珪藻土に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、SiO2(100g;0−100%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで明褐色の油を1.9g(45%の収率)得た。MS (ESI): C22H22N2O4Sに関して計算した質量:386.13; m/z 測定値: 387.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.58 (d, J = 8.3, 1H), 7.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9.1, 2H), 4.09 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 4.01 (t, J = 5.3, 2H), 2.98 (t, J = 5.3, 2H), 2.92 (t, J= 6.6, 2H), 2.49 (t, J = 6.6, 2H), 2.20 (br s, 1H), 1.20 (t, J = 7.1, 3H)。
C. 3−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル
3−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチルアミノ}−プロピオン酸エチルエステル(500mg、1.29ミリモル)をCH3OH(15mL)に入れることで生じさせた溶液に酢酸(0.73mL、12.9ミリモル)、3Åのモレキュラーシーブおよび[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(1.55mL、7.7ミリモル)を加えた。シアノホウ水素化ナトリウム(365mg、5.8ミリモル)を加えた後、その混合物を還流下に一晩加熱した。この混合物を冷却し、濾過した後、濃縮した。その残留物をCH2Cl2に溶解さえた後、その結果として生じた溶液を飽和NaHCO3水溶液に続いて食塩水で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その残留物をSiO2(40g;10−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで無色の油を374mg(68%の収率)得た。MS (ESI): C23H26N2O4Sに関して計算した質量:426.16; m/z 測定値: 427.1.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.38 (d, J = 7.8, 1H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.94 (d, J = 9.1, 2H), 4.14 (dd, J = 7.1, 7.1, 2H), 4.10 (t, J = 6.1, 2H), 3.07 (t, J = 7.1, 2H), 3.05 (t, J= 6.1, 2H), 2.58 (t, J = 7.3, 2H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.26 (t, J= 7.1, 3H), 0.54-0.43 (m, 4H)。
D. 3−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−プロピオン酸トリフルオロ酢酸塩
3−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−プロピオン酸エチルエステル(355mg、11.7ミリモル)をTHF(15mL)とCH3OH(5mL)に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム(80mg、3.3ミリモル)をH2O(10mL)に入れて加えた。この混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH3OHに溶解させた後、逆相HPLCで精製することで表題の化合物を得た(391mg、92%の収率)。MS (ESI): C21H22N2O4Sに関して計算した質量: 398.13; m/z 測定値:399.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.48 (d, J = 7.8, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.11 (d, J = 9.1, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 4.6, 2H), 3.81 (t, J = 4.6, 2H), 3.76 (t, J = 7.1, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.05-0.97 (m, 2H)。
[実施例44]
[実施例45]
[実施例46]
[実施例47]
[実施例48]
[実施例49]
[実施例50]
[実施例51]
[実施例52]
[実施例53]
[実施例54]
[実施例55]
[実施例56]
[実施例57]
[実施例58]
[実施例59]
[実施例60]
[実施例61]
[実施例62]
[実施例63]
[実施例64]
[実施例65]
[実施例66]
[実施例67]
[実施例68]
[実施例69]
[実施例70]
[実施例71]
[実施例72]
[実施例73]
[実施例74]
[実施例75]
[実施例76]
[実施例77]
[実施例78]
[実施例79]
[実施例80]
[実施例81]
[実施例82]
[実施例83]
[実施例84]
[実施例85]
[実施例86]
[実施例87]
[実施例88]
[実施例89]
[実施例90]
[実施例91]
[実施例92]
[実施例93]
[実施例94]
[実施例95]
[実施例96]
[実施例97]
[実施例98]
[実施例99]
[実施例100]
[実施例101]
[実施例102]
[実施例103]
[実施例104]
[実施例105]
[実施例106]
[実施例107]
[実施例108]
[実施例109]
[実施例110]
[実施例111]
[実施例112]
[実施例113]
[実施例114]
[実施例115]
[実施例116]
[実施例117]
[実施例118]
[実施例119]
[実施例120]
[実施例121]
[実施例122]
[実施例123]
[実施例124]
[実施例125]
[実施例126]
[実施例127]
[実施例128]
[実施例129]
[実施例130]
[実施例131]
[実施例132]
[実施例133]
[実施例134]
[実施例135]
[実施例136]
[実施例137]
[実施例138]
[実施例139]
[実施例140]
[実施例141]
[実施例142]
[実施例143−202および204−229]
本明細書に示したが製造の明確な説明は行わなかった本発明の化合物も本技術分野の通常の技術を有する技術者の知識および本明細書に示した教示に照らして本明細書に記述した手順に類似した手順に従って製造可能である。例えば、本明細書に参照数表示143−202および204−229を伴わせて挙げたベンゾチアゾール誘導体の調製は関連化合物に関して本明細書に記述した手順に類似した手順に従って実施可能である。
[実施例203]
[実施例230−231および485]
前記説明の文脈で示したように、本明細書に示したが製造の明確な説明は行わなかった本発明の化合物も本技術分野の通常の技術を有する技術者の知識および本明細書に示した教示に照らして本明細書に記述した手順に類似した手順に従って製造可能である。例えば、本明細書に参照数表示230−231および485を伴わせて挙げたベンゾイミダゾール誘導体の調製は関連化合物に関して本明細書に記述した手順に類似した手順に従って実施可能である。
[実施例250]
塩化4−ベンジルオキシベンジル(15.2g、65.3ミリモル)とイソニペコチン酸エチルエステル(15mL、97ミリモル)とK2CO3(13.5g、97.6ミリモル)をCH3CN(300mL)に入れることで生じさせた混合物を還流下で20時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。溶媒を減圧下で除去することで金色の透明な油を得た。この材料をiPrOH(100mL)で希釈した後、その混合物を濾過した。その固体を空気で乾燥させることで白色の固体を得た(19.7g、85%の収率)。TLC (SiO2, 15% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.32. MS (ESI): C22H27NO3に関して計算した質量:353.2; m/z 測定値:354.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44 (d, J = 7.1, 2H), 7.39 (t, J = 7.1, 2H), 7.33 (d, J = 7.2, 1H), 7.18 (d, J = 8.2, 2H), 6.94 (2H, J = 8.6, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.04 (q, J = 7.09, 2H), 2.72 (d, J = 11.5, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.94 (t, J = 11.6, 2H), 1.76 (d, J = 10.2, 2H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.1, 3H)。
B. 1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
1−(4−ベンジルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(10.0g、28.3ミリモル)を1:1のエタノール/酢酸エチル(150mL)に溶解させた。この溶液に炭素に担持されているPd(10重量%、503mg)をエタノール中の懸濁液(5.0mL)として加えた。その結果として生じた懸濁液をParr水添装置に入れて40psiのH2下で一晩振とうした。その反応混合物を珪藻土の詰め物に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の透明な油を得た。その油をSiO2(90g;50%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(2.0g、27%の収率)。TLC (SiO2, 50% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.32. MS (ESI): C15H21NO3に関して計算した質量:263.2; m/z 測定値:264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4, 2H), 6.68 (d, J = 8.4, 2H), 4.04 (q, J = 7.1, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.71 (d, J = 11.5, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 1.92 (t, J = 11.6, 2H), 1.76 (d, J = 10.2, 2H), 1.59- 1.48 (m, 2H), 1.17 (t, J= 7.1, 3H)。
C. 1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
1−(4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(508mg、1.93ミリモル)をCH3CN(15mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(564mg、4.1ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(0.50mL、4.0ミリモル)を加えた。この懸濁液を80℃に加熱して一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、珪藻土に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をSiO2(12g;0−15%アセトン/CH2Cl2)で精製することで粘着性のある無色透明な油を得た(717mg、94%の収率)。TLC (SiO2, 15% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.5. MS (ESI):C22H24N2O3Sに関して計算した質量: 396.2; m/z 測定値:397.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.1, 1H), 4.06 (q, J = 7.1, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.76 (d, J = 11.5, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.02 (t, J = 11.6, 2H), 1.80 (d, J= 10.2, 2H), 1.64- 1.54 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H)。
D. 1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(663mg、1.7ミリモル)を25%iPrOH/H2O(20mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに水酸化カリウム(206mg、3.1ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で20時間撹拌した後、その溶液を1MのHClで処理してpHを5.5にした。その結果として生じた溶液に10%iPrOH/CHCl3(3x50mL)による抽出を受けさせた。その抽出液を一緒にして乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで白色の固体を得た(561mg、91%の収率)。MS (ESI): C20H20N2O3Sに関して計算した質量:368.1; m/z 測定値:369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 7.6, 1H), 7.69 (d, J = 7.6, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.33 (t, J = 7.1, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.76 (d, J = 11.4, 2H), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.02 (t, J = 11.2, 2H), 1.80 (d, J = 13.2, 2H), 1.62- 1.48 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.1, 3H).
[実施例251]
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、8.2ミリモル)と2−クロロベンゾチアゾール(2.03mL、16.4ミリモル)をCH3CN(100mL)に入れることで生じさせた混合物にCs2CO3(5.5g、17.2ミリモル)を加えた。この反応混合物を60℃で24時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオレンジ色の油として得た。この油をヘキサン/CH2Cl2(100mL)と一緒にして磨り潰し、溶媒層をデカンテーションで取り出した後、減圧下で濃縮することでオレンジ色の油を得て、それをSiO2(120g、0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で更に精製することで白色の固体を得た(853mg、41%の収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.1 (s, 1H), 7.97-7.78 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H).
B. 1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(500mg、1.9ミリモル)と塩酸1−ピペリジン−4−イル−ピロリジン−2−オン(440mg、2.2ミリモル)とEt3N(300μL、2.2ミリモル)とモレキュラーシーブ(500mg、粉砕、4Å)をClCH2CH2Cl(10mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。その結果として得た混合物にNaBH(OAc)3(830mg、3.92ミリモル)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、CH2Cl2(50mL)で濯いだ後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで透明な油を得たが、それは放置すると結晶化した(287mg、36%の収率)。MS (ESI): C23H25N3O2Sに関して計算した質量:407.5; m/z 測定値: 408.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.0, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.46-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.9, 2H), 2.97 (d, J = 11.7, 2H), 2.40 (t, J = 8.1, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 4H)。
[実施例252]
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(5.0g、32ミリモル)とピペリジン(5mL、51ミリモル)とEDCI(9.3g、49ミリモル)をCH2Cl2(100mL)に入れることで生じさせた溶液を室温で20時間撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(200mL)に加えた後、1MのHCl(2x100mL)で洗浄した。その有機層を一緒にし、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで金色の透明な油を得た。その油をSiO2(120g;0−10%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(2.4g、34%の収率)。TLC (SiO2, 15% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.35. MS (ESI): C12H14FNO2に関して計算した質量: 223.1; m/z 測定値: 224.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.26 (s, 1H), 7.18 (d, J = 11.6, 1H), 7.00 (d, J = 8.3, 1H), 6.98 (t, J= 8.5, 1H), 3.42 (br s, 4H), 1.65-1.45 (m, 6H)。
B. 2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール
水素化リチウムアルミニウム(1.9g、50ミリモル)をTHF(40mL)に入れることで生じさせた溶液を5℃で撹拌した。この混合物に(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン(2.3g、10.4ミリモル)をTHF(10mL)に入れて15分かけて加えた後、この混合物を60℃に加熱した。20時間後、前記混合物を5℃に冷却した後、飽和NH4Cl(200mL)に続いてCH2Cl2(200mL)を加えた。その有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで白色の固体を得た(812mg、37%の収率)。TLC (SiO2, アセトン): Rf= 0.22. MS (ESI): C12H16FNOに関して計算した質量: 209.1; m/z 測定値: 210.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6.58 (d, J = 13.4, 1H), 6.48 (d, J = 8.2, 1H), 6.40 (t, J = 9.9, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 1.54-1.30 (m, 6H)。
C. 2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール
2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノール(152mg、0.73ミリモル)をCH3CN(10mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにK2CO3(201mg、1.5ミリモル)および2−クロロベンゾチアゾール(0.14mL、1.1ミリモル)を加えた。この懸濁液を80℃に加熱して一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却した後、珪藻土に通して濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた後、その残留物をSiO2(12g;0−15%アセトン/CH2Cl2)で精製することで金色の透明な油を得た(142mg、57%の収率)。TLC (SiO2, 50% アセトン/CH2Cl2): Rf= 0.44. MS (ESI): C19H19FN2OSに関して計算した質量: 342.1; m/z 測定値:343.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 7.9, 1H), 7.69 (d, J = 7.5, 1H), 7.56 (t, J = 8.2, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H), 7.44 (d, J = 15.4, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.36 (s, 4H), 1.63-1.37 (m, 6H)。
[実施例253]
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(実施例251、段階A、500mg、1.9ミリモル)とピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステル(785mg、3.9ミリモル)とモレキュラーシーブ(500mg、粉砕、4Å)をClCH2CH2Cl(10mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た反応混合物にNaBH(OAc)3(4x207mg、3.9ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2(50mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を明黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(40g;CH3OH中2MのNH3を0−5%/CH2Cl2)で精製することで白色の発泡体を得た(504mg、59%の収率)。MS (ESI): C24H29N3O3Sに関して計算した質量:439.6; m/z 測定値:440.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.44 (br s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.38 (m, 2H)。
B. 1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(200mg、0.45ミリモル)をCH2Cl2(2mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にジオキサン中4NのHCl(1.8mL、7.2ミリモル)を滴下した。その結果として得た反応混合物を室温で2時間撹拌した。所望生成物を濾過で単離した後、Et2O(50mL)で濯ぐことで白色の粉末を得た(187mg、100%の収率)。MS (ESI): C19H21N3OSに関して計算した質量: 339.5; m/z 測定値: 340.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.68-7.64 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H)。
C. 酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル
二塩酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン(413mg、1.0ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にTEA(0.70mL、5.0ミリモル)に続いて塩化アセトキシアセチル(0.16mL、1.5ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオフホワイトの固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(410mg、93%の収率)。MS (ESI): C23H25N3O4Sに関して計算した質量: 439.2; m/z 測定値:440.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 7.8, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.32-7.23 (m, 3H), 6.11 (d, J = 8.3, 1H), 4.53, (s, 2H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.9, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.14 (t, J = 11.9, 2H), 1.93 (d, J = 12.1, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H).
D. N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル(368mg、0.84ミリモル)をTHF(30mL)とCH3OH(10mL)とH2O(10mL)に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム(80.2mg、3.34ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物にCH2Cl2(30mLx3)による抽出を受けさせた。その有機相を一緒にして減圧下で濃縮することで粗生成物をオフホワイトの固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(297mg、82%の収率)。MS (ESI): C21H23N3O3Sに関して計算した質量: 397.2; m/z 測定値: 398.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 7.8, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 7.31-7.23 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.1, 1H), 5.33 (br s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 (d, J = 11.4, 2H), 2.14 (t, J = 10.9, 2H), 1.92 (d, J = 12.6, 2H), 1.56-1.43 (m, 2H)。
[実施例254]
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(5.0g、19.6ミリモル)とシクロプロピルアミン(3.35g、58.7ミリモル)をClCH2CH2Cl(80mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た反応混合物にNaBH(OAc)3(4x2.1g、39.2ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2(500mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(1x250mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(330g;0−5%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(3.95g、68%の収率)。MS (ESI): C17H16N2OSに関して計算した質量: 296.1; m/z 測定値: 297.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 8.1, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.1, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.86 (br s, 1H), 0.48-0.35 (m, 4H)。
B. (2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン(2.96g、10ミリモル)をCH3CN(40mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.48mL、20ミリモル)に続いて(2−ブロモ−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル(3.36g、15ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を60℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却して、CH2Cl2(200mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)そしてH2O(2x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(120g;0−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで白色の固体を得た(3.44g、78%の収率)。MS (ESI): C24H29N3O3Sに関して計算した質量: 439.2; m/z 測定値: 440.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.39-7.22 (m, 6H), 4.75 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 5.8, 6.1, 2H), 2.65 (t, J = 6.3, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H).
C. N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステルをCH2Cl2(16mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にトリフルオロ酢酸をジオキサン(4mL)に入れて滴下した。その結果として反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の油として得た。その油をCH2Cl2(200mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで生成物を透明な油として得た。MS (ESI): C19H21N3OSに関して計算した質量: 339.1; m/z 測定値: 340.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 7.37-7.18 (m, 6H), 3.75 (s, 2H), 2.76 (t, J = 6.3, 2H), 2.60 (t, J = 6.3, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.79-1.73 (m, 1H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 2H).
D. 1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン(1.5g、4.4ミリモル)をCH3CN(18mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.15mL、6.63ミリモル)に続いて4−(R)−ブロモ−3−ヒドロキシル−酪酸エチルエステル(1.11g、5.3ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を60℃で一晩撹拌した。この混合物を冷却して、CH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x10mL)そしてH2O(2x10mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を明褐色の油として得た。その粗生成物を逆相HPLC(H2O中0.05%のTFAを0−99%/CH3CN)で精製することで透明な油を得た(435mg、18.3の収率)。MS (ESI): C23H25N3O3Sに関して計算した質量: 423.2; m/z 測定値: 424.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.1, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6, 1H), 7.16 (t, J = 7.6, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 12.9, 2H), 4.32 (t, J = 5.8, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.3, 2H), 3.24 (t, J= 10.9, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 6.3, 11.1, 1H), 2.15 (d, J = 17.2, 1H), 0.79 (d, J = 6.6, 4H)。
[実施例255]
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(4.4g、17.2ミリモル)とメチル−ピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステル(4.06g、18.9ミリモル)をClCH2CH2Cl(172mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た反応混合物にNaBH(OAc)3(4x1.82g、34.4ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2(300mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(1x50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(330g;0−100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製することで明黄色の発泡体を得た(3.75g、48%の収率)。MS (ESI): C25H31N3O3Sに関して計算した質量: 453.2; m/z 測定値: 454.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 3H), 4.13-3.94 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.6, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.08 (t, J = 11.6, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
B. {1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(3.7g、8.2ミリモル)をCH2Cl2(41mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にジオキサン中4NのHCl(8.2mL、32.6ミリモル)を滴下した。その結果として得た混合物を室温で2時間撹拌した。所望生成物を濾過で単離した後、Et2O(150mL)で洗浄することで白色の粉末を得た(3.38g、97%の収率)。MS (ESI): C20H23N3OSに関して計算した質量: 353.2; m/z 測定値: 354.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.92 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.30-7.21 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.98-2.86 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 4H), 1.84-1.71 (m, 2H)。
C. N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド
二塩酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン(354mg、1.0ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にTEA(0.70mL、5.0ミリモル)に続いて塩化メタンスルホニル(0.12mL、1.5ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(378mg、88%の収率)。MS (ESI):C21H25N3O3S2に関して計算した質量: 431.1; m/z 測定値: 432.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.33-7.23 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.96 (d, J = 11.6, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.08 (t, J = 11.6, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H).
[実施例256]
[実施例257]
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(2.5g、9.8ミリモル)とピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル−2−オン(3.7g、19.6ミリモル)とモレキュラーシーブ(2.5g、粉砕、4Å)をClCH2CH2Cl(25mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た反応混合物にNaBH(OAc)3(4x504mg、19.6ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2(200mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(1x50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の半固体として得た。その粗生成物をSiO2(120g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することでオフホワイトの固体を得た(1.72g、42%の収率)。MS (ESI): C23H27N3O3Sに関して計算した質量: 425.5; m/z 測定値: 426.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.2, 1H), 7.67 (d, J = 8.2, 1H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.4-7.25 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.45 (br t, J = 4.9, 4H), 2.41 (br t, J= 4.5, 4H), 1.46 (s, 9H)。
B. 2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(1.7g、4.0ミリモル)をCH2Cl2(20mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にジオキサン中4NのHCl(5mL、20ミリモル)を滴下した。その結果として得た混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を白色の固体として得た。その粗生成物をEt2O(50mL)と一緒にして磨り潰した後、濾過で単離することで所望生成物を白色の粉末として得た(1.37g、87%の収率)。MS (ESI): C18H19N3OSに関して計算した質量:325.4; m/z 測定値: 326.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.81 (d, J = 8.0, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.2, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.62 (br s, 8H)。
C. 1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン
グリコール酸(47mg、0.62ミリモル)とHOBT(1.25mL、0.62ミリモル、DMF中0.5M)をCH2Cl2(25mL)に入れることで生じさせた混合物に2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール(150mg、0.42ミリモル)に続いてEDCI(150mg、0.79ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を室温で24時間撹拌し、CH2Cl2(50mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(1x20mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(40g;CH3OH中2MのNH3を0−3%/CH2Cl2)で精製することで白色の発泡体を得た(93mg、59%の収率)。MS (ESI): C20H21N3O3Sに関して計算した質量: 383.5; m/z 測定値: 384.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.45-7.25 (m, 6H), 4.16 (d, J = 4.1, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 4H)。
[実施例258]
4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアルデヒド(1.0g、3.9ミリモル)とピペリジン−4−イルメチル−カルバミン酸t−ブチルエステル(1.3g、5.9ミリモル)とモレキュラーシーブ(1.0g、粉砕、4Å)をClCH2CH2Cl(15mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た混合物にNaBH(OAc)3(4x412mg、7.8ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過した後、CH2Cl2(100mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(1x50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の半固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の発泡体を得た(890mg、50%の収率)。MS (ESI): C25H31N3O3Sに関して計算した質量:453.6; m/z 測定値: 454.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 4.59 (br s, 1 H), 3.50 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 1.97 (t, J = 11.4, 2H), 1.68 (d, J = 11.4, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 2H)。
B. C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル(866mg、1.9ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にジオキサン中4NのHCl(2.4mL、9.5ミリモル)を滴下した。その結果として得た混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を白色固体として得た。その粗生成物をEt2O(50mL)と一緒にして磨り潰した後、濾過で単離することで所望生成物を白色の粉末として得た(813mg、100%の収率)。MS (ESI): C20H23N3OSに関して計算した質量: 353.5; m/z 測定値:354.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.80 (d, J = 8.0, 1H), 7.69 (d, J = 8.6, 2H), 7.60 (d, J = 8.0, 1H), 7.51 (d, J = 8.6, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.78 (br d, J = 12.7, 1H), 2H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.89 (d, J= 6.6, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
C. N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン(150mg、0.39ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に入れることで生じさせた混合物にEt3N(400μL、2.86ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を0℃に冷却した後、シリンジを用いてCH3SO2Cl(41μL、0.52ミリモル)を加えた。この混合物をで24時間撹拌し、CH2Cl2(10mL)で希釈した後、飽和NaHCO3水溶液(1x5mL)で洗浄した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を白色の固体として得た。その粗生成物をSiO2(10g;CH3OH中2MのNH3を0−3%/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(112mg、67%の収率)。
MS (ESI): C21H25N3O3S2に関して計算した質量:431.6; m/z 測定値: 432.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, 3H), 4.25 (br t, J = 6.6, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.04 (d, J= 6.6, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 1.98 (t, J = 11.7, 2H), 1.74 (br d, J = 12.7, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.36-1.24 (m, 2H).
[実施例259]
1−ベンジル−4−ピペリジノン(10.3g、54ミリモル)とエタノールアミン(13.2mL、218ミリモル)をCH3OH(20mL)に入れることで生じさせた溶液にシアノホウ水素化ナトリウム(10.2g、163ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(5mL)を加えた後、この反応物を23℃で3日間撹拌した。この混合物を0℃に冷却した後、12NのHClを気体発生が止むまでゆっくり加え、その結果として混合物を更に3時間撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その粗油をH2O(50mL)に再溶解させ、10NのNaOHを添加することで、その溶液を塩基性にした。この混合物にCH2Cl2(8x70mL)による抽出を受けさせた。そのCH2Cl2抽出液を一緒にして乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を得た(12.0g、95%)。2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エタノール(3.6g、15.3ミリモル)をClCH2CH2Cl(5mL)に入れることで生じさせた溶液をカルボニルジイミダゾール(CDI)(2.6g、16ミリモル)で処理した後、その混合物を23℃で30分間撹拌した。その混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈し、H2O(1x50mL)そして飽和NaHCO3水溶液(1x50mL)で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮することで3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オンを2.85g(65%)得た。3−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−オキサゾリジン−2−オン(2.3g、8.8ミリモル)をClCH2CH2Cl(40mL)に入れることで生じさせた溶液にα−クロロエチルアセチルクロライド(1.5g、10.6ミリモル)を加えた後、その混合物を100℃に90分間加熱した。この混合物を23℃に冷却した後、減圧下で濃縮した。その粗残留物をCH3OHに溶解させて還流に1時間加熱した。この混合物を0℃に冷却した後、減圧下で濃縮することで表題の化合物を得た(1.89g、99%)。MS (ESI): C8H14N2O2に関して計算した正確な質量: 170.1; m/z 測定値:171.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (br s, 2H), 4.27 (dd, J = 9.1, 7.8, 2H), 3.80 (tt, J = 11.8, 4.2, 1H), 3.49 (dd, J = 8.0, 6.6, 1H), 3.30 (br d, J = 12.7, 2H), 2.97 (dt, J = 12.6, 2.3, 2H), 1.90 (ddd, J = 16.6, 13.0, 4.1, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H)。
B. [4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−メタノール
K2CO3(22g、159ミリモル)を入れておいたCH3CN(200mL)に4−ヒドロキシベンジルアルコール(12g、97ミリモル)を入れることで生じさせた混合物に2−クロロベンゾチアゾール(22g、130ミリモル)を加えて、その混合物を還流に72時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を金色の油として得た。その粗油をSiO2(300g;5%アセトン/CH2Cl2)で精製することで無色透明な油を得た(15g、60%の収率)。MS (ESI): C14H11NO2Sに関して計算した正確な質量:257.1; m/z 測定値:258.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 7.4, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.5, 1H), 5.32 (t, J = 5.7, 1H), 4.55 (d, J = 5.7, 2H)。
C. 2−(4−クロロメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−メタノール(11g、43ミリモル)をトリエチルアミン(9mL、65ミリモル)を入れておいたCH2Cl2(100mL)に入れることで生じさせた5℃の混合物に塩化チオニル(4mL、55ミリモル)を15分かけて滴下した。氷浴を取り外した後、その混合物を室温に温めて24時間撹拌した。その混合物を飽和K2CO3(100mL)で1回洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで黒色の油を得た。その粗油をSiO2(300g;100%CH2Cl2)で精製することでオレンジ色の透明な油を得た(10g、84%の収率)。 MS (ESI): C14H10ClNOSに関して計算した正確質量:275.0; m/z 測定値: 276.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.95 (d, J = 7.3, 1H), 7.70 (d, J = 7.6, 1H), 7.59 (d, J = 8.6, 2H), 7.47 (d, J = 8.6, 2H), 7.37 (t, J = 7.4, 1H), 7.33 (t, J= 7.5, 1H), 4.84 (s, 2H)。
D. 3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン
2−(4−クロロメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール(670mg、2.4ミリモル)をK2CO3(544mg、3.9ミリモル)を入れておいたCH3OH(15mL)に入れることで生じさせた混合物に3−ピペリジン−4−イル−オキサゾリジン−2−オンの塩酸塩(355mg、1.7ミリモル)を加えた後、この混合物を60℃に24時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を金色の油として得た。その粗油をSiO2(12g、アセトン)で精製することで白色の固体を得た(591mg、84%の収率)。MS (ESI): C22H23N3O3Sに関して計算した正確な質量: 409.2; m/z 測定値: 410.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J = 8.7, 1H), 7.70 (d, J = 7.5, 1H), 7.48-7.37 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.0, 1H), 4.25 (t, J = 7.7, 2H), 3.60-3.42 (m, 5H), 2.85 (d, J = 11.5, 2H), 2.04 (t, J =11.4, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H)。
[実施例260]
1−ベンジル−4−ピペリジノン(10.3g、54ミリモル)とエタノールアミン(13.2mL、218ミリモル)をCH3OH(20mL)に入れることで生じさせた溶液にシアノホウ水素化ナトリウム(10.2g、163ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸(5mL)を加えた後、この反応混合物を23℃で3日間撹拌した。この混合物を0℃に冷却した後、12NのHClを気体発生が止むまでゆっくり加え、その結果として混合物を更に3時間撹拌した。この混合物を濾過した後、その濾液に濃縮を受けさせた。その粗油をH2O(50mL)に再溶解させ、10NのNaOHを添加することで、その溶液を塩基性にした。この混合物にCH2Cl2(8x70mL)による抽出を受けさせた。そのCH2Cl2抽出液を一緒にして乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を得た(12.0g、95%の収率)。2−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イルアミノ)−エタノール(2.13g、9.1ミリモル)をエタノール(11mL)とH2O(5mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液を塩化クロロアセチル(1.8mL、22.7ミリモル)および35%のNaOH水溶液で同時に処理した後、その混合物を20℃以下で3時間撹拌した。その反応物をH2O(10mL)で希釈した後、酢酸エチル(2x50mL)で抽出した。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥させ後、濃縮することで4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−モルホリン−3−オンを1.83g(66%の収率)得た。4−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−モルホリン−3−オン(1.1g、3.9ミリモル)をClCH2CH2Cl(20mL)に入れることで生じさせた溶液にα−クロロエチルアセチルクロライド(660mg、4.6ミリモル)を加えた後、その反応混合物を100℃に16時間加熱した。この混合物を23℃に冷却した後、減圧下で濃縮した。その結果として得た粗材料をSiO2(12g、CH3OH中2Mのアンモニアを0−10%/CH2Cl2)で精製することで4−ピペリジン−4−イル−モルホリン−3−オンを282mg(53%の収率)得た。MS (ESI): C8H14N2O2に関して計算した正確な質量:184.1; m/z 測定値: 185.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.72 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.6, 2H), 2.55 (t, J = 3.6, 2H), 2.46 (tt, J= 10.3, 3.7, 1H), 1.92 (dd, J = 12.3, 2.3, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40-1.02 (m, 4H)。
B. 4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン
表題の化合物を実施例259の段階Dに従って調製した。MS (ESI): C24H27N3O3S1に関して計算した正確な質量:423.16; m/z 測定値:424.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 8.1, 0.6, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 4.57 (tt, J = 12.1, 4.2, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (t, J = 4.9, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.34 (t, J = 5.1, 2H), 3.01 (br d, J = 11.6, 2H), 2.18 (ddd, J = 11.7, 11.7, 2.2, 2H), 1.79 (dddd, J = 12.1, 12.1, 12.0, 3.8, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H)。
[実施例261]
4−アミノ−1−ベンジルピペリジン(1.0g、5.2ミリモル)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13.1ミリモル)をCH3CN(12mL)に入れることで生じさせた溶液を(R)−4−ブロモ−3−ヒドロキシブチレート(1.4g、6.8ミリモル)で処理した後、その混合物を65℃に48時間加熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチル(70mL)で希釈した後、H2O(20mL)で洗浄した。その有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した後、その粗残留物をSiO2(12g、CH3OH中2Mのアンモニアを0−5%/CH2Cl2)で精製した。その生成物をエタノール(20mL)に溶解させて80℃に48時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した後、その粗残留物をSiO2(12g、CH3OH中2Mのアンモニアを0−5%/CH2Cl2)で精製することで1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オンを346mg(25%の収率)得た。1−(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン(346mg、1.3ミリモル)をエタノール(7mL)に入れることで生じさせた溶液をPd(OH)2(60mg)で処理した後、その混合物を水素ガスと一緒にParr装置に仕込んで50psiにして、5日間振とうした。この混合物を珪藻土に通して濾過した後、濃縮することで表題の化合物を280mg(91%の収率)得て、これを精製なしに次の反応で用いた。MS (ESI): C9H16N2O2に関して計算した正確な質量: 184.1; m/z 測定値: 185.2 [M+H]+。
B. (R)1−(1−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン
4−ヒドロキシ−1−ピペリジン−4−イル−ピロリジン−2−オンの酢酸塩を用い、実施例24に従って、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C24H27N3O4S1に関して計算した正確な質量:453.2; m/z 測定値: 454.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77 (dd, J = 8.1, 0.5, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.42 (dt, J= 8.5, 1.3, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 3H), 3.62 (dd, J = 10.7, 5.6, 1H), 3.34 (dd, J = 10.7, 2.2, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.7, 2H), 2.75 (dd, J= 17.2, 6.6, 1H), 2.44 (dd, J = 17.2, 2.6, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 1.90-1.68 (m, 3H).
[実施例262]
(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(11.2g、62ミリモル)と2−クロロベンゾチアゾール(9.5g、56ミリモル)をCH3CNに入れることで生じさせた溶液を微粉末にしておいたCs2CO3(27g、84ミリモル)で処理した後、その結果として得た混合物を40℃で17時間そして60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通して濾過した後、その濾液に濃縮を減圧下で受けさせた。その粗固体を酢酸エチル(350mL)に溶解させて10%のNaOH(3x30mL)、0.5Mのクエン酸(1x30mL)、飽和NaHCO3水溶液(1x30mL)そして食塩水(1x30mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで精製して[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステルを白色の固体として16g(95%の収率)得た。[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−酢酸メチルエステル(5.4g、18ミリモル)を80mLのトルエンに入れることで生じさせた−90℃の溶液にヘキサン中1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液(27mL、27ミリモル)を滴下することによる処理を受けさせた。この反応物を−68℃になるまで30分かけてゆっくり温めた後、メタノール(2.0mL)を添加して反応を消滅させた。その反応混合物を−20℃に温めた後、ジエチルエーテル(100mL)および2.0MのHCl(60mL)で希釈して、30分間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した後、濃縮することで表題の化合物を得た(4.84g、99%の収率)。
B. 2−(4−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−フェノキシ)−ベンゾチアゾール
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−アセトアルデヒド(628mg、2.3ミリモル)と4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン(443mg、2.34ミリモル)をトリエチルアミン(360μL、2.6ミリモル)を入れておいたCH2Cl2(10mL)に入れることで生じさせた溶液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(599mg、2.7ミリモル)で処理した後、その混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することで白色の固体を得た。その固体をジエチルエーテルで洗浄した後、空気乾燥させることで生成物を白色の固体として得た(214mg、23%の収率)。MS (ESI): C21H22N6OSに関して計算した質量: 406.2; m/z 測定値: 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (d, J = 7.9, 1H), 7.69 (d, J = 7.7, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 3.10 (d, J = 11.6, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.87 (t, J= 6.7, 2H), 2.72 (t, J = 8.6, 2H), 2.34 (t, J = 11.0, 2H), 2.01 (d, J = 11.2, 2H), 1.79 (q, J = 9.9, 2H).
[実施例263]
[実施例264]
[実施例265]
[実施例266]
2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール(実施例9;500mg、1.4ミリモル)と4−(2H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(404mg、1.6ミリモル)をCH3CN(10mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにCs2CO3(537mg、1.7ミリモル)を加えた。この混合物を60℃に20時間加熱した後、濾過した。その濾液に濃縮を減圧下で受けさせることで金色の透明な油を得て、それをSiO2(40g;0−15%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(483mg、65%の収率)。TLC (SiO2, 15% アセトン/CH2Cl2): Rf = 0.84. MS (ESI): C26H30N6O4Sに関して計算した質量: 522.2; m/z 測定値: 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.90 (d, J = 7.7, 1H), 7.67 (d, J = 7.9, 1H), 7.42 (t, J = 7.1, 1H), 7.36 (d, J = 6.8, 2H), 7.31 (t, J = 8.1, 1H), 7.01 (d, J = 6.9, 2H), 5.05 (t, J = 4.7, 2H), 4.57 (t, J = 4.8, 2H), 3.92 (d, J = 12.4, 2H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.96 (br.s, 2H), 1.97 (dd, J = 13.3, 3, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
B. 塩酸2−{4−[2−(5−ピペリジン−4−イル−テトラゾール−2−イル)−エトキシ]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール
4−(2−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−2H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(440mg、0.84ミリモル)を88%の蟻酸(7.5mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに濃HCl(75μL、0.009ミリモル)を加えた。この混合物を室温で20時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで無色透明な油を得た。この油を高真空下で2時間乾燥させることで白色の固体を得た(337mg、99%の収率)。MS (ESI): C21H22N6O2Sに関して計算した質量: 422.2; m/z 測定値: 423.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 7.9, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (t, J = 7.8, 1H), 7.39 (d, J= 9.4, 2H), 7.32 (t, J = 7.4, 1H), 5.08 (t, J = 4.7, 2H), 4.58 (t, J = 4.8, 2H), 3.40-3.22 (m, 4H), 3.03 (q, J = 15.1, 2H), 2.16 (d, J = 14.1, 2H), 1.92 (q, J= 14.3, 2H).
[実施例267]
[実施例268]
[実施例269]
ジ−t−ブチルジカーボネート(34.2g、157ミリモル)をTHF(200mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにチラミン(21.3g、155ミリモル)をTHF(100mL)に入れて1時間かけて加えた。この混合物を2.5時間撹拌した後、減圧下で濃縮することで金色の透明な油を得て、それをSiO2(300g;0−25%アセトン/CH2Cl2)で精製した。所望画分を一緒にした後、減圧下で濃縮することで生成物をピンク色の透明な油として得た(37g、100%の収率)。TLC (SiO2, 5% アセトン/CH2Cl2): Rf = 0.31. MS (ESI): C13H19NO3に関して計算した質量:237.1; m/z 測定値:260.2 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.4, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4, 2H), 3.05 (q, J= 8.3, 2H), 2.56 (t, J = 8.1, 2H), 1.37 (s, 9H)。
B. {2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸t−ブチルエステル
[2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸t−ブチルエステルを用い、実施例30の段階Bに示した手順に従って白色の固体(9g、56%の収率)を得ることで、表題の化合物を調製した。TLC (SiO2, CH2Cl2): Rf = 0.19. MS (ESI): C20H22N2O3Sに関して計算した質量:370.1; m/z 測定値:371.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 7.9, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.34 (t, J = 7.8, 1H), 3.09 (d, J = 7.1, 2H), 2.75 (t, J = 7.4, 2H), 1.38 (s, 9H)。
C. 塩酸2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチルアミン
実施例266の段階Bに示した手順に従って白色の固体(6.4g、100%の収率)を得ることで、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C15H14N2OSに関して計算した質量:270.1; m/z 測定値:271.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (br s, 2H), 7.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.68 (d, J = 7.8, 1H), 7.53-7.39 (m, 5H), 7.34 (t, J = 7.9, 1H), 3.09 (t, J = 6.9, 2H), 2.95 (t, J = 8.6, 2H).
[実施例270]
水素化ナトリウム(7.5g、187.5ミリモル)をDMSO(100mL)に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら、これにヒドロキノン(10.0g、91.2ミリモル)を30分かけて加えた。次に、その混合物を80℃に2時間加熱した後、室温になるまで冷却した。この混合物を撹拌しながら、これに2−クロロベンゾチアゾール(11.3mL、91.3ミリモル)を30分かけて加えた後、この混合物を室温で24時間撹拌した。この混合物にメチル−2−ブロモアセテート(8.6mL、90.8ミリモル)を30分かけて加えた後、この混合物を24時間撹拌した。この混合物にH2O(1L)を加え、生成物をEt2O(2x500mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)させた後、減圧下で濃縮することでベージュ色の固体を得た。この固体をCH2Cl2(200mL)に入れて撹拌した後、濾過することで生成物を白色の固体として得た(24.2g、84%の収率)。MS (ESI): C16H13NO4Sに関して計算した質量: 315.1; m/z 測定値: 316.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.5, 1H), 7.07 (d, J = 8.6, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
B. [4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−アセトアルデヒド
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−酢酸メチルエステル(1.0g、3.17ミリモル)をTHF(15mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液を撹拌しながら、これに温度を−75℃未満に維持しつつDIBAL−H(5mL、5ミリモル)を加えた。この混合物を−72℃で4時間撹拌し、それにH2O(10mL)を用いたクエンチを受けさせ(quenched)、CH2Cl2(2x10mL)による抽出を受けさせ、乾燥(MgSO4)を受けさせた後、濃縮を減圧下で受けさせることで金色の透明な油を得た(708mg、78%の収率)。MS (ESI): C15H11NO3Sに関して計算した質量:285.1; m/z 測定値: 286.3 [M+H]+。
C. 2−(4−{2−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−フェノキシ)−ベンゾチアゾール
4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジンを用い、実施例262の段階Bに示した手順に従って、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C21H22N6O2Sに関して計算した質量:422.2; m/z 測定値: 422.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.68 (d, J = 7.9, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.3, 1H), 7.14 (d, J = 9.0, 2H), 4.43 (t, J = 4.3, 2H), 3.62-3.43 (m, 4H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.25 (d, J= 12.0, 2H), 2.18-2.02 (m, 2H).
[実施例271]
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(10g、82ミリモル)とピペリジン(16mL、164ミリモル)とモレキュラーシーブ(10g、粉砕、4Å)をClCH2CH2Cl(150mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で40分間撹拌した。その結果として得た混合物にNaBH(OAc)3(7x5g、164ミリモル)を1.5時間かけて分割して加えた。その混合物を室温で24時間撹拌した。その結果として得た混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、珪藻土に通して濾過した後、追加のCH2Cl2(100mL)で濯いだ。その濾液を飽和NaHCO3水溶液(3x150mL)で洗浄し、25%イソプロパノール/CHCl3で抽出し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオレンジ色の半固体として得た。その粗生成物をSiO2(120g;0−100%アセトン/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(3.08g、48%の収率)。MS (ESI): C12H17NOに関して計算した質量:191.1; m/z 測定値: 192.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.18 (d, J = 8.4, 2H), 6.75 (d, J = 8.4, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.81 (br s, 4H), 1.77 (五重線、 J = 5.7, 4H), 1.54 (br s, 2H)。
B. 2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール
4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノールを用い、実施例13の段階Bに示した手順に従って、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C19H20N2O2Sに関して計算した質量: 308.2; m/z 測定値: 309.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.3 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 7.34-7.26 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.33 (br.s, 4H), 1.57-1.46 (m, 4H), 1.44-1.32 (m, 2H)。
[実施例272]
[実施例273]
[実施例274]
[実施例275]
[実施例276]
[実施例277]
[実施例278]
[実施例279]
[実施例280]
[実施例281]
[実施例282]
[実施例283]
[実施例284]
[実施例285]
[実施例286]
[実施例287]
[実施例288]
[実施例289]
[実施例290]
[実施例291]
[実施例292]
[実施例293]
[実施例294]
[実施例295]
[実施例296]
[実施例297]
[実施例298]
[実施例299]
[実施例300]
[実施例301]
[実施例302]
[実施例303]
[実施例304]
[実施例305]
[実施例306]
[実施例307]
ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを用い、実施例262の段階Bに示した手順に従って、4−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステルを調製した。4−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル(3.9g、8.9ミリモル)をCH2Cl2(5mL)にCH2Cl2(35ml)中50%のトリフルオロメタンスルホン酸溶液と一緒に入れることで生じさせた溶液を23℃で4時間撹拌した。この反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をジエチルエーテルに入れて懸濁させ、濾過した後、乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た(5.4g、94%の収率)。MS (ESI): C19H21N3O1S1に関して計算した正確な質量:339.1; m/z 測定値:340.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D6-DMSO): 9.50-9.30 (br. s, 1H), 7.94 (dd, J =7.9, 0.6, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 7.39-7.30 (m, 1H), 4.15-3.50 (br. s, 1H), 3.45-3.32 (m, 8H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.01 (dd, J= 8.8, 5.2 Hz, 2H)。
B. (4−{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸およびトリエチルアミンを用い、実施例257の段階Cに示した手順に従って、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C24H27N3O3Sに関して計算した正確な質量: 437.2; m/z 測定値: 438.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.77 (d, J = 7.3, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J= 7.3, 1.2, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.65 (dd, J = 7.0, 5.3, 1H), 3.99 (ddd, J = 7.7, 7.1, 6.7, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 10.3, 7.3, 2H), 2.70 (dd, J= 8.6, 5.6, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 4H)。
[実施例308]
[実施例309]
[実施例310]
[実施例311]
[実施例312]
[実施例313]
[実施例314]
[実施例315]
[実施例316]
[実施例317]
[実施例318]
[実施例319]
[実施例320]
[実施例321]
[実施例322]
[実施例323]
[実施例324]
[実施例325]
[実施例326]
[実施例327]
[実施例328]
[実施例329]
[実施例330]
[実施例331]
[実施例332]
[実施例333]
[実施例334]
[実施例335]
[実施例336]
[実施例337]
[実施例338]
[実施例339]
[実施例340]
[実施例341]
[実施例342]
[実施例343]
[実施例344]
[実施例345]
[実施例346]
[実施例347]
[実施例348]
[実施例349]
[実施例350]
[実施例351]
[実施例352]
[実施例353]
[実施例354]
[実施例355]
[実施例356]
[実施例357]
[実施例358]
[実施例359]
[実施例360]
[実施例361]
[実施例362]
[実施例363]
[実施例364]
[実施例365]
[実施例366]
[実施例367]
[実施例368]
[実施例369]
[実施例370]
[実施例371]
[実施例372]
[実施例373]
[実施例374]
[実施例376]
[実施例377]
[実施例378]
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−アセトアルデヒド(実施例262、段階A、4.2g、15.6ミリモル)とシクロプロピルアミン(5.4mL、78.0ミリモル)と酢酸(4.5mL、78ミリモル)をCH2Cl2(156mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。その結果として得た混合物にNaBH(OAc)3(6.61g、31.2ミリモル)を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、CH2Cl2(200mL)で濯ぎ、1NのNaOH(3x50mL)で洗浄した後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(330g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで透明な油を得たが、これは放置すると結晶化した(3.4g、71%の収率)。MS (ESI): C18H18N2OSに関して計算した質量:310.11; m/z 測定値:311.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.62 (d, J = 8.1, 1H), 7.46-7.27 (m, 6H), 3.41 (t, J = 7.6, 2H), 3.08 (t, J = 7.6, 2H), 2.38-2.76 (m, 1H), 0.95-0.89 (m, 4H)。
B. {2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル−エチル−アミン
アセトアルデヒド(180μL、3.2ミリモル)と{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル−アミン(500mg、1.6ミリモル)をCH2Cl2(32mL)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。その結果として得た混合物にNaBH(OAc)3(1.02g、4.8ミリモル)を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、CH2Cl2(100mL)で濯いだ後、減圧下で濃縮することで粗生成物を黄色の油として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで透明な油を得た(465mg、86%の収率)。MS (ESI): C20H22N2OSに関して計算した質量:338.15; m/z 測定値:339.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.58 (d, J = 8.1, 1H), 7.31 (t, J = 8.1, 1H), 7.23-7.15 (m, 5H), 2.80 (s, 4H), 2.72 (dd, J = 7.3, 7.1, 2H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1, 3H), 0.50-0.36 (m, 4H)。
[実施例379]
{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル−シクロプロピル−アミン(500mg、1.6ミリモル)をCH3CN(10mL)に入れることで生じさせた室温の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(349μL、2ミリモル)に続いて3−ブロモ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(362mg、2ミリモル)を加えた。その結果として得た混合物を60℃に一晩加熱した。この混合物を冷却してCH2Cl2(100mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)そしてH2O(2x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオフホワイトの固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで淡いオフホワイトの固体を得た(158mg、39%の収率)。MS (ESI): C23H26N2O3Sに関して計算した質量:410.17; m/z 測定値: 411.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 7.65 (d, J = 8.3, 1H), 7.38 (t, J = 8.1, 1H), 7.28-7.23 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 8.8, 3.8, 1H), 2.89-2.76 (m, 5H), 3.60 (dd, J = 6.6, 6.1, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.12 (d, J = 7.1, 3H), 0.51-0.30 (m, 4H)。
B. 3−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸トリフルオロメタンスルホン酸塩
3−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル(158mg、0.38ミリモル)を3:1:1のTHF/CH3ON(13mL)に入れることで生じさせた溶液に、水酸化リチウム(37mg、1.54ミリモル)をH2O(3mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応溶液を室温で16時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。その残留物をCH3OHに溶解させた後、逆相HPLCで精製した。所望画分を集めた後、減圧下で濃縮することで表題の化合物を透明な油として得た(179mg、92%の収率)。MS (ESI): C22H24N2O3Sに関して計算した質量:396.15; m/z 測定値: 397.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.3, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.51-7.27 (m, 6H), 3.83 (t, J = 12.4, 1H), 3.55 (t, J = 8.1, 2H), 3.37 (d, J = 13.1, 1H), 3.25 (t, J = 8.8, 2H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.3, 3H), 1.17-0.97 (m, 4H)。
[実施例380]
[実施例381]
[実施例382]
[実施例383]
[実施例384]
[実施例385]
[実施例386]
[実施例387]
[実施例388]
[実施例389]
[実施例390]
[実施例391]
4−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミノ)−ブチロニトリル(実施例385、932mg、2.38ミリモル)を無水エタノール(5mL)とジエチルエーテル(10mL)に入れることで生じさせた溶液に塩化水素ガスを吹き込むことによる処理を1時間受けさせた。その結果として生じた懸濁液を濾過した後、エーテルで洗浄することで表題の化合物を得た(1.12g、92%の収率)。この粗材料は不安定なことから精製無しに直接用いた。
B. {2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−[3−(1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−プロピル]−アミントリフルオロメタンスルホン酸塩
4−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミノ)−ブチルイミド酸エチルエステルの塩酸塩(511mg、1ミリモル)をエタノール(4.5mL)に入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミン(375μL、2.7ミリモル)に続いて蟻酸ヒドラジド(60mg、1ミリモル)をエタノール(4.5mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。その結果として得た混合物を室温で2時間撹拌した後、還流下で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、CH2Cl2(1500mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1x25mL)そしてH2O(2x25mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオフホワイトの固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−15%CH3OH/CH2Cl2)で精製することでオフホワイトの固体を得た(317mg、73%の収率)。MS (ESI): C24H27N5OSに関して計算した質量:433.19; m/z 測定値: 434.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.91 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (t, J= 8.1, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 2.90-2.76 (m, 6H), 2.72 (t, J = 6.3, 2H), 2.46 (d, J = 6.6, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.16-0.10 (m, 2H)。
[実施例392]
[実施例393]
[実施例394]
[実施例395]
[実施例396]
[実施例397]
[実施例398]
[実施例399]
[実施例400]
[実施例401]
[実施例402]
[実施例403]
[実施例404]
[実施例405]
[実施例406]
[実施例407]
[実施例408]
[実施例409]
[実施例410]
[実施例411]
[実施例412]
[実施例413]
[実施例414]
[実施例415]
[実施例416]
[実施例417]
[実施例418]
[実施例419]
[実施例420]
[実施例421]
[実施例422]
[実施例423]
[実施例424]
[実施例425]
[実施例426]
[実施例427]
[実施例428]
[実施例429]
[実施例430]
[実施例431]
[実施例432]
[実施例433]
2−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール(実施例9、1.1g、3.14ミリモル)をCH3CN(31mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これにシクロプロピルアミン(1.09mL、15.7ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.28ミリモル)を加えた。この混合物を60℃に16時間加熱し、室温に冷却した後、CH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液をH2O(2x20mL)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油をSiO2(40g;0−15%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで透明な油を得た(999mg、98%の収率)。MS (ESI): C18H18N2O2Sに関して計算した質量: 326.11; m/z 測定値: 327.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.1, 1H), 7.59 (d, J = 8.1, 1H), 7.33 (t, J = 8.1, 1H), 7.27-7.17 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 2H), 4.03 (t, J = 5.3, 2H), 3.06 (t, J = 5.3, 2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.02 (bs, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.39-0.34 (m, 2H)。
B. 4−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−酪酸エチルエステル
{2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミン(950mg、2.91ミリモル)をCH3CN(29mL)に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら、これに4−ブロモ−酪酸エチルエステル(625μL、4.37ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.82ミリモル)を加えた。この混合物を60℃に16時間加熱し、室温に冷却した後、CH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液をH2O(2x20mL)で洗浄し、乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た油をSiO2(40g;0−50%EtOAc/ヘキサン)で精製することで無色の油を得た(1.0g、78%の収率)。MS (ESI): C24H28N2O4Sに関して計算した質量: 440.18; m/z 測定値: 441.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 (t, J = 8.1, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 4H), 3.00 (t, J= 6.3, 2H), 2.71 (t, J = 7.1, 2H), 2.31 (t, J = 7.1, 2H), 1.90-1.80 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.1, 3H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.43-0.38 (m, 2H)。
C. 4−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−酪酸
4−({2−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−フェノキシ]−エチル}−シクロプロピル−アミノ)−酪酸エチルエステル(970mg、2.2ミリモル)を3:1のTHF/CH3OH(80mL)に入れることで生じさせた溶液に水酸化リチウム(211mg、8.8ミリモル)を水(20mL)に入れて加えた。この溶液を室温で16時間撹拌した後、1NのHCl水溶液を用いてpHを7に調整した。この混合物をCH2Cl2(2x100mL)で抽出した。その有機相を一緒にして減圧下で濃縮した。その結果として得た油をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(877mg、97%の収率)。MS (ESI): C22H24N2O4Sに関して計算した質量: 412.15; m/z 測定値: 413.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 11.44 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1, 1H), 7.62 (d, J = 8.1, 1H), 7.35 (t, J = 8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.01-6.95 (m, 2H), 4.44 (t, J= 5.0, 2H), 3.56 (t, J = 5.005, 2H), 3.32 (t, J = 8.1, 2H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.46 (t, J = 6.8, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 2H)。
[実施例434]
[実施例435]
[実施例436]
[実施例437]
[実施例438]
[実施例439]
[実施例440]
[実施例441]
[実施例442]
[実施例443]
[実施例444]
[実施例445]
[実施例446]
[実施例447]
[実施例448]
[実施例449]
[実施例450]
[実施例451]
[実施例452]
[実施例453]
[実施例454]
[実施例455]
[実施例456]
[実施例457]
[実施例458]
[実施例459]
[実施例460]
[実施例461]
[実施例462]
[実施例463]
[実施例464]
[実施例465]
[実施例466]
[実施例467]
[実施例469]
[実施例470]
[実施例471]
[実施例472]
[実施例473]
[実施例474]
[実施例475]
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン(339mg、1.0ミリモル)をCH3OH(2.0mL)に入れることで生じさせた室温の懸濁液に酢酸ナトリウム(180mg、2.2ミリモル)を加えた。この懸濁液は透明な溶液になった。この溶液を0℃に冷却した。臭化シアン(159mg、1.5ミリモル)をCH3OH(0.7mL)に入れて滴下した。この反応混合物を5℃で2時間撹拌した後、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をフリット漏斗に通して濾過し、その濾液をシリカゲル(40g)に吸着させた後、精製(0−10%CH3OH/CH2Cl2)することで不安定な油を得た(123mg、34%の収率)。MS (ESI): C20H20N4OSに関して計算した質量: 364.14; m/z 測定値: 365.3 [M+H]+。
B. グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル−シアナミド(123mg、0.34ミリモル)をDMF(2mL)に入れることで生じさせた溶液に塩酸ヒドロキシルアミン(41.5mg、0.60ミリモル)に続いて炭酸ナトリウム(119mg、1.12ミリモル)を小分割して加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した後、EtOAc(20mL)とH2O(20mL)の間で分離させた。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物を淡い色の固体として得た。その粗生成物をSiO2(12g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで白色の固体を得た(117mg、86%の収率)。MS (ESI): C20H23N5O4Sに関して計算した質量: 397.16; m/z 測定値: 398.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.71 (d, J = 8.1, 1H), 7.63 (d, J = 8.1, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 3H), 4.69 (br s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.78 (d, J = 10.9, 2H), 2.04 (t, J = 11.1, 2H), 1.92 (d, J = 11.1, 2H), 1.51-1.38 (m, 2H)。
[実施例476]
[実施例477]
[実施例478]
[実施例479]
ベンゾイルイソシアネートを用い、実施例253の段階Cに示した手順に従って、表題の化合物を調製した。MS (ESI): C27H26N4O2S2に関して計算した質量: 502.15; m/z 測定値: 503.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.80 (d, J = 8.1, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.3, 2H), 7.72 (d, J= 8.3, 1H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.59 (t, J = 7.6, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.33-7.22 (m, 3H), 4.40-4.29 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.80 (d, J = 11.1, 2H), 2.26 (t, J = 10.1, 2H), 2.12 (d, J = 11.9, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H)。
B. {1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−ベンゾイル−チオ尿素(300mg、0.60ミリモル)に10%の水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。この反応混合物を還流下に1時間加熱した。その結果として生じた白色の懸濁液を室温になるまで冷却した後、10%CH3OH/CH2Cl2(3x50mL)で抽出した。その有機層を乾燥(Na2SO4)させた後、減圧下で濃縮することで粗生成物をオフホワイトの固体として得た。その粗生成物をSiO2(40g;0−10%CH3OH/CH2Cl2)で精製することで表題の化合物を白色の固体を得た(219mg、92%の収率)。MS (ESI): C20H22N4OS2に関して計算した質量: 398.12; m/z 測定値: 399.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.72 (d, J = 8.1, 1H), 7.68 (d, J = 8.1, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.34-7.26 (m, 3H), 6.09 (m, 1H), 4.29-4.02 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.88 (d, J = 11.1, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.20 (t, J = 11.1, 2H), 2.04 (d, J = 10.1, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H)。
[実施例480]
[実施例481]
[実施例482]
[実施例483]
[実施例484]
検定方法
本明細書に示す検定の結果は、本発明の化合物に関して実施した検定の具体的結果である。
LTA4加水分解酵素阻害剤が示す活性に関する組換え型ヒトLTA4加水分解酵素検定
本発明の化合物に試験をLTA4加水分解酵素阻害剤が組換え型ヒトLTA4加水分解酵素(rhLTA4H)に対して示す活性に関して受けさせた。rhLTA4Hを発現するベクターを本質的に下記の如く調製して用いた:ヒト胎盤cDNAライブラリーを鋳型として用いたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、LTA4加水分解酵素をコードするDNAを増幅させた。このPCR反応用のオリゴヌクレオチドプライマーは、ヒトLTA4加水分解酵素遺伝子のコード領域に関して公開されたヌクレオチド配列の5’末端が基になっていて3’末端の相補体であった(C.D.Funk他、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987、84:6677−6681)。LTA4加水分解酵素をコードする増幅させた1.9kbのDNAフラグメントを単離した後、pFastBac1ベクター(Invitrogen)にクローン化した。その製造業者が記述するようにして組換え型バキュロウイルスを発生させた後、それを用いてスポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)(Sf−9)細胞に感染させた。本質的にJ.K.Gierse他(Protein Expression and Purification 1993、4:358−366)に記述されているようにして、その感染させたSf−9細胞から組換え型LTA4加水分解酵素を精製した。その精製した酵素溶液を、EDTAが入っていない完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)中のLTA4加水分解酵素含有量が0.29mg/mLでトリス(pH8.0)が50mMでNaClが150mMでジチオスレイトールが5mMでグリセロールが50%になるように調整した。前記酵素が示した比活性は約3.8μモル/分/mgであった。
CD−1マウスを屠殺した後、心臓に穴を開けることで、血液をヘパリンを入れておいたシリンジの中に集めた。その血液をRPMI−1640培地で1:15に希釈した後、その希釈した血液を200μLの一定分量で96穴ミクロタイタープレートの穴に加えた。DMSOを1%入れておいたRPMI−1640培地を用いて試験化合物であるLTA4H阻害剤をいろいろな濃度で調製した後、希釈全血を入れておいた穴に各試験溶液を20μL加えた(最終的DMSO濃度0.1%)。前記ミクロタイタープレートの内容物を加湿インキュベーターに入れて37℃で15分間インキュベートした後、各サンプル穴にカルシウムイオノフォアA23187(Sigma Chemical Col、セントルイス、Mo)を加えた(最終濃度=20ng/mL)。インキュベーションを同じ条件下で更に10分間継続することでLTB4を生じさせた。遠心分離(833xg、4℃で10分間)を行うことで反応を停止させた後、その上澄み液にLTB4に関する分析を市販の酵素免疫検定装置(Cayman Chemical Co.)をこの製造業者の使用説明書に従って用いて受けさせた。条件は本質的に同じであるが阻害剤化合物を添加しなかった正対照およびカルシウムイオノフォアを除いてあらゆる検定用成分を含有させて刺激を受けさせていない負対照にも実験を各実験毎に常規通り受けさせた。Grafitプログラム(Erithacusソフトウエア)を用いていろいろな化合物濃度の時の活性データを4−パラメーター式に適合させることでIC50値を決定した。
本発明のLTA4H阻害剤化合物を20%シクロデキストラン/H2Oに3mg/mLの濃度で溶解させた。この溶液を各々の体重が約20グラムのメスBalb/cマウスに強制経口投与で投与した(マウス1匹当たり0.2mL、1kg当たり30mgのLTA4H阻害剤化合物)。LTA4阻害剤を投与してから60分後、各マウスの左耳にアラキドン酸(アセトン1mL当たり100mg)を20μLの量で局所的に塗布しかつ右耳にはアセトンのみを20μL塗布した。3時間後、マウスを屠殺して、血液を取り出してヘパリン化シリンジに入れた後、耳生検体を8mm採取した。耳生検体の重さを計ることで浮腫を測定した後、好中球流入測定で必要になるまで−80℃で凍結させた。
Claims (118)
- ある被験体におけるLTA4H媒介状態を治療または予防する方法であって、ある被験体に式(I):
Xは、NR5[ここで、R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよく、かつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、また別に、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分である}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターを治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが式(II):
R4、R6、XおよびYは、式(I)で表される化合物の場合と同様に定義され、R2'は、式(I)で表される化合物におけるR2と同様に定義され、そしてR3'は、式(I)で表される化合物におけるR3と同様に定義されるが、但し
(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される請求項1記載の方法。 - 前記R4がHである請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群A)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群B)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群C)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群D)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群E)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項1で定義した如き群I)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項1で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項1で定義した如き群i)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項1で定義した如き群ii)から選択される請求項1記載の方法。
- 前記LTA4H媒介状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つによる炎症である請求項1記載の方法。
- 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、および
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、
の1つである請求項1記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−{4−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン;
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸;
2−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸フェニルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸;
1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−イソプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−エチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン;
N−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−イソブチルアミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−3−イソプロピル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−イソプロピル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸(oxalamic acid)メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−イソブチルアミド;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[4−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−アミノスルホニル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−チオ尿素;
プロパン−1−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
プロパン−2−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−スルファミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ホルムアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ブチルアミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−プロピル−尿素;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸プロピルエステル;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジメチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1−メチル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸;
グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,1−ジメチル−尿素;
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素;
1’−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−[1,4’]ビピペリジニル;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン;
2−(2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−シクロペンタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルエステル;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−アミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン;
エタンスルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロール−2,5−ジオン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−カルボン酸;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
ベンゾチアゾール−2−イル−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−({[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェノール;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−メチル−プロパン−1,3−ジアミン;
酢酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピルカルバモイル)−メチルエステル;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
6−メトキシ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−ピロリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−1−イル−エタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
4−メチル−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
2−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
2−アミノ−シクロブタンカルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−オン;
2−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
酢酸({1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバモイル)−メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド;および
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
の中の1つである請求項1記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール;および
1−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
の中の1つである請求項1記載の方法。 - 前記R4がHである請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群A)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群B)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群C)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群D)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群E)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項2で定義した如き群I)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項2で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項2で定義した如き群i)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項2で定義した如き群ii)から選択される請求項2記載の方法。
- 前記LTA4H媒介状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つによる炎症である請求項2記載の方法。
- ある被験体における炎症を治療、予防または抑制する方法であって、ある被験体に式(I):
Xは、NR5[ここで、R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は結合は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよくかつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、また別に、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分である}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターを治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。 - 前記R4がHである請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群A)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群B)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群C)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群D)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群E)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項30で定義した如き群I)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項30で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項30で定義した如き群i)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項30で定義した如き群ii)から選択される請求項30記載の方法。
- 前記炎症が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つと関連している請求項30記載の方法。
- 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、および
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、
の1つである請求項30記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−{4−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン;
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸;
2−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸フェニルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸;
1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−イソプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−エチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン;
N−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−イソブチルアミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−3−イソプロピル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−イソプロピル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸(oxalamic acid)メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−イソブチルアミド;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[4−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−アミノスルホニル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−チオ尿素;
プロパン−1−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
プロパン−2−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−スルファミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ホルムアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ブチルアミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−プロピル−尿素;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸プロピルエステル;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジメチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1−メチル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸;
グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,1−ジメチル−尿素;
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素;
1’−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−[1,4’]ビピペリジニル;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン;
2−(2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−シクロペンタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルエステル;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−アミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン;
エタンスルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロール−2,5−ジオン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−カルボン酸;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
ベンゾチアゾール−2−イル−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−({[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェノール;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−メチル−プロパン−1,3−ジアミン;
酢酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピルカルバモイル)−メチルエステル;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
6−メトキシ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−ピロリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−1−イル−エタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
4−メチル−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
2−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
2−アミノ−シクロブタンカルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−オン;
2−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
酢酸({1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバモイル)−メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド;および
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
の中の1つである請求項30記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール;および
1−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
の中の1つである請求項30記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが式(II):
R4、R6、XおよびYは、式(I)で表される化合物の場合と同様に定義され、R2'は、式(I)で表される化合物におけるR2と同様に定義され、そしてR3'は、式(I)で表される化合物におけるR3と同様に定義されるが、但し
(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される請求項30記載の方法。 - 前記R4がHである請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群A)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群B)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群C)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群D)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群E)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項46で定義した如き群I)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項46で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項46で定義した如き群i)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項46で定義した如き群ii)から選択される請求項46記載の方法。
- 前記炎症が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つと関連している請求項46記載の方法。
- LTA4H酵素活性を阻害する方法であって、LTA4H酵素を阻害量の式(I):
Xは、NR5[ここで、R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよくかつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、また別に、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分である}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターと接触させることを含んで成る方法。 - 前記R4がHである請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群A)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群B)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群C)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群D)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群E)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項59で定義した如き群I)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項59で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項59で定義した如き群i)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項59で定義した如き群ii)から選択される請求項59記載の方法。
- 前記LTA4H媒介状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つによる炎症である請求項59記載の方法。
- 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、および
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、
の1つである請求項59記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−{4−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン;
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸;
2−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸フェニルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸;
1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−イソプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−エチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン;
N−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−イソブチルアミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−3−イソプロピル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−イソプロピル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸(oxalamic acid)メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−イソブチルアミド;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[4−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−アミノスルホニル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−チオ尿素;
プロパン−1−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
プロパン−2−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−スルファミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ホルムアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ブチルアミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−プロピル−尿素;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸プロピルエステル;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジメチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1−メチル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸;
グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,1−ジメチル−尿素;
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素;
1’−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−[1,4’]ビピペリジニル;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン;
2−(2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−シクロペンタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルエステル;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−アミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン;
エタンスルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロール−2,5−ジオン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−カルボン酸;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
ベンゾチアゾール−2−イル−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−({[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェノール;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−メチル−プロパン−1,3−ジアミン;
酢酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピルカルバモイル)−メチルエステル;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
6−メトキシ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−ピロリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−1−イル−エタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
4−メチル−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
2−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
2−アミノ−シクロブタンカルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−オン;
2−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
酢酸({1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバモイル)−メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド;および
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
の中の1つである請求項59記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール;および
1−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
の中の1つである請求項59記載の方法。 - 前記少なくとも1種のLTA4Hモジュレーターが式(II):
R4、R6、XおよびYは、式(I)で表される化合物の場合と同様に定義され、R2'は、式(I)で表される化合物におけるR2と同様に定義され、そしてR3'は、式(I)で表される化合物におけるR3と同様に定義されるが、但し
(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドから選択される請求項59記載の方法。 - 前記R4がHである請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群A)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群B)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群C)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群D)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群E)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項75で定義した如き群I)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項75で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項75で定義した如き群i)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項75で定義した如き群ii)から選択される請求項75記載の方法。
- 前記LTA4H媒介状態が喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性大腸炎および乾癬の中の少なくとも1つによる炎症である請求項75記載の方法。
- 薬剤組成物であって、式(I):
Xは、NR5[ここで、R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよくかつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、また別に、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分である}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドの中の少なくとも1種の化合物を治療的に有効な量で含んで成る薬剤組成物。 - 前記式(I)で表される少なくとも1種の化合物が式(II):
R4、R6、XおよびYは、式(I)で表される化合物の場合と同様に定義され、R2'は、式(I)で表される化合物におけるR2と同様に定義され、そしてR3'は、式(I)で表される化合物におけるR3と同様に定義されるが、但し
(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される化合物、またはこれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミドの中の少なくとも1種の化合物である請求項88記載の薬剤組成物。 - 前記R4がHである請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群A)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群B)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群C)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群D)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群E)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項89で定義した如き群I)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項89で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項89で定義した如き群i)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項89で定義した如き群ii)から選択される請求項89記載の薬剤組成物。
- 前記式(II)で表される少なくとも1種の化合物が
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、および
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、
の1つである請求項89記載の薬剤組成物。 - 前記式(II)で表される少なくとも1種の化合物が
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−{4−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン;
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸;
2−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸フェニルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸;
1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−イソプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−エチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン;
N−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−イソブチルアミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−3−イソプロピル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−イソプロピル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸(oxalamic acid)メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−イソブチルアミド;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[4−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−アミノスルホニル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−チオ尿素;
プロパン−1−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
プロパン−2−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−スルファミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ホルムアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ブチルアミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−プロピル−尿素;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸プロピルエステル;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジメチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1−メチル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸;
グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,1−ジメチル−尿素;
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素;
1’−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−[1,4’]ビピペリジニル;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン;
2−(2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−シクロペンタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルエステル;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−アミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン;
エタンスルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロール−2,5−ジオン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−カルボン酸;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
ベンゾチアゾール−2−イル−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−({[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェノール;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−メチル−プロパン−1,3−ジアミン;
酢酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピルカルバモイル)−メチルエステル;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
6−メトキシ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−ピロリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−1−イル−エタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
4−メチル−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
2−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
2−アミノ−シクロブタンカルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−オン;
2−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
酢酸({1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバモイル)−メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド;および
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
の中の1つである請求項89記載の薬剤組成物。 - 前記式(II)で表される少なくとも1種の化合物が
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール;および
1−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
の中の1つである請求項89記載の薬剤組成物。 - 式(II):
Xは、NR5[ここで、R5はHおよびCH3の中の一方である]、OおよびSから成る群から選択され、
Yは、CH2およびOから成る群から選択され、
R4は、H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3およびCH3から成る群から選択され、
R6は、HまたはFであり、そして
R2'は下記の如くR2と同様に定義されかつR3'は下記の如くR3と同様に定義され:
R2およびR3は、各々独立して、
A)H、C1-7アルキル、C3-7アルケニル[ここで、前記アルケニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、C3-7アルキニル[ここで、前記アルキニルの中の前記窒素員と結合している炭素は単結合のみを有している]、場合によりベンゾ縮合していてもよいC3-7シクロアルキル、C5-7シクロアルケニル、−C3-7シクロアルキルC1-7アルキル、−C1-7アルキルC3-7シクロアルキルおよびフェニル[ここで、置換基A)の各々は独立して0、1または2個のRQで置換されており、そして前記RQは各々が前記窒素員から少なくとも炭素員1個分離れた所の炭素員の所に位置する置換基である]、
B)置換基HetRa、
C)場合によりCH2RArまたはCH2RAr'で置換されていてもよい−C1-7アルキルC(O)Rx、
D)−C2-5アルキルC(O)Rx[ここで、前記−C2-5アルキルC(O)RxのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
E)−C2-5アルキルOH[ここで、前記−C2-5アルキルOHのC2-5アルキルの中の2個の結合価許容炭素員は飽和C3-6炭素環の一部である]、
F)−C0-4アルキルフェニル[ここで、前記−C0-4アルキルフェニルの中のフェニルは前記フェニルの中の2個の隣接する炭素員の所でRfと縮合しているか或はベンゾ縮合している]、
G)−C0-4アルキルAr6[ここで、Ar6は、−N=ヘテロ原子員を1または2個有しかつベンゾ縮合していて結合点が炭素員である6員のヘテロアリールである]、
H)−C0-4アルキルAr5[ここで、Ar5は、O、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個および追加のヘテロ原子員−N=を0または1個有していて場合によりカルボニル基を2個含有していてもよくかつ場合によりベンゾ縮合していてもよい5員のヘテロアリールである]、
I)−C1-4アルキルAr5'[ここで、Ar5'は、場合によりRYで置換されていてもよくかつ結合価許容部位を結合点として有していて窒素員を3または4個含有する5員のヘテロアリールである]、
J)−C0-4アルキルAr6-6[ここで、Ar6-6は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で6員のヘテロアリール(ここで、前記6員のヘテロアリールは−N=ヘテロ原子員を1または2個有する)と縮合しているフェニルである]、
K)−C0-4アルキルAr6-5[ここで、Ar6-5は、C0-4アルキルと結合していて、複数の結合価許容部位の所で5員のヘテロアリール(ここで、前記5員のヘテロアリールはO、Sおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を1個有し、そして前記5員のヘテロアリールは−N=である追加のヘテロ原子員を0または1個有する)と縮合しているフェニルである]、
L)2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール、2−(4−エチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾールおよび2−(4−エチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾールの中の1つ、および
M)SO2C1-4アルキル、
から成る群から選択されるか、
また別に、R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しており、ここで、前記複素環式環は、
i)4−7員の複素環式環HetRb[ここで、前記4−7員の複素環式環HetRbは、前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個有しかつ同じまたは異なる置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は、−RY、−CN、−C(O)RY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルC(O)CO2RY、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(O)RZ、−C(O)NRZORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2ORY、−C0-4アルキルNRYC(O)CH2C(O)RY、−C0-4アルキルNRYCO2RY、−C0-4アルキルNRYC(O)NRYRZ、−C0-4アルキルNRYC(S)NRYRZ、−NRYC(O)CO2RY、−NRYRZ、−C0-4アルキルNRWSO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イル、ピロリジン−2−チオン−1−イル、ピペリジン−2−チオン−1−イル、−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYRY、−C0-4アルキルN(RY)(SO2)NRYCO2RY、ハロ、
ii)5−7員の複素環式環HetRc[ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcは、前記結合窒素から少なくとも炭素員1個分離れて位置する追加のヘテロ原子員を1個有するが、前記追加のヘテロ原子員はO、S(=O)0-2および>NRMから成る群から選択され、ここで、前記5−7員の複素環式環HetRcはカルボニル員を0または1個有しかつ同じまたは異なる炭素置換員の所に位置する0、1または2個の置換基で置換されているが、前記置換基は−C(O)RY、−CO2RY、−C3-4アルキルCO2RYおよびRZから成る群から選択される]
iii)イミダゾリジン−1−イル、2−イミダゾリン−1−イル、ピラゾール−1−イル、イミダゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ピロール−1−イル、2−ピロリン−1−イルおよび3−ピロリン−1−イルの中の1つ[ここで、前記2H−テトラゾール−2−イルおよび1H−テトラゾール−1−イルは各々が炭素員の所が−C0-4アルキルRZ、−C0-4アルキルSRY、−C0-4アルキルCO2RYおよび置換基HetRaの中の1個で置換されているか或は置換されていない]、および
iv)1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル、インドール−1−イル、イソインドール−2−イル、インドリン−1−イル、ベンズイミダゾール−1−イル、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン−8−イル、4−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、4−{[(2−アミノ−シクロブタンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−1−イル、3,9−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボン酸−9−イルt−ブチルエステル、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルおよび4−オキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−イルの中の1つ、
から成る群から選択され、ここで、
置換基HetRaは、員>NRMをヘテロ原子員として含有していて結合点が炭素員である4−7員の複素環式環であり、そして前記ヘテロ原子員は前記結合点である炭素員から少なくとも追加の炭素員1個分離れて位置し、
RKは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArから成る群から選択されるが、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RLは、−CO2RSおよび−C(O)NRSRS'から成る群から選択され、
RMは、RZ、インドール−7−イル、−SO2RY、−C3-4アルキルCO2RY、−CO2RY、−C(O)NRZORY、−C(O)RY、−C(O)C1-4アルキルORY、−C0-4アルキルC(O)NRSRS'、C0-4アルキルC(O)CO2RY、1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン−1−イル、1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン−1−イル、テトラゾール−5−イル、1−RY−1H−テトラゾール−5−イル、RY−トリアゾリル、2−RY−2H−テトラゾール−5−イルおよび−C0-4アルキルC(O)N(RY)(SO2RY)から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RNは、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、OC(O)CH3およびNO2から成る群から選択され、
RPは、RY、−C2-4アルキルORY、RAr、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルCONRSRS'、インドール−7−イルおよび−SO2C1-4アルキルから成る群から選択され、
RQは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、−CN、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRAr、−C0-4アルキルRAr'、−C0-4アルキルORY、−C0-4アルキルCO2RY、−C0-4アルキルNRYRZ、−C0-4アルキルNRYCORY、−C0-4アルキルNRYCONRYRZ、−C0-4アルキルNRYSO2RYおよび−C0-4アルキルSRYから成る群から選択され、
RSおよびRS'は、独立して、H、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルフェニルから成る群から選択されるか、また別に、RSとRS'が前記RSおよびRS'が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRYから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環を形成しているが、但し前記追加のヘテロ原子員が前記RSおよびRS'が結合している前記窒素員から少なくとも炭素員2個分離れて位置することを条件としかつRYがC0-4アルキルRArである場合にはRArがRLで置換されていないことを条件とし、
RWは、RYおよび−C3-7シクロアルキルから成る群から選択され、
RXは、−ORY、−NRYRZ、−C1-4アルキルおよび−C0-4アルキルRArから成る群から選択され、
RYは、H、−C1-4アルキル、−C0-4アルキルRArおよび−C0-4アルキルRAr'から成る群から選択され、ここで、これらは各々が場合により1、2または3個の置換基RNで置換されていてもよく、
RZは、RY、−C2-4アルキルORY、−C1-2アルキルCO2RY、−C1-2アルキルC(O)NRSRS'および−C2-4アルキルNRSRS'から成る群から選択され、
RYおよびRZが窒素員と結合している時には、RYおよびRZはこの上で定義した如く選択されるか、或はRYとRZが前記RY−およびRZ−が結合している窒素員と一緒になってO、Sおよび>NRMから成る群から選択される追加のヘテロ原子員を0または1個有する4−7員の複素環式環HetRdを形成しているが、前記4−7員の複素環式環HetRdはカルボニル員を0または1個有しかつ前記4−7員の複素環式環HetRdはRM、−CO2Hおよび−C0-1アルキルORYの中の少なくとも1つで置換されている0または1個の結合価許容炭素員を有し、
RArは、結合点である炭素員を有する部分であり、前記部分はフェニル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルから成る群から選択され、ここで、前記部分の各々の中の各結合価許容炭素員は独立して0、1、2または3個のRNおよび0または1個のRLの中の少なくとも1つで置換されており、
RAr'は、O、S、Nおよび>NRYから成る群から選択されるヘテロ原子員を0、1または2個有し、不飽和結合を0、1または2個有し、カルボニル員を0または1個有する3−8員の環であり、ここで、前記環の各々の中の各結合価許容員は独立して0、1または2個のRKで置換されており、そして
Rfは、不飽和炭素−炭素結合を0または1個有しかつカルボニル員を0または1個有する3員から5員の直鎖炭化水素部分であるが、
但し、(a)前記R2'およびR3'は、更に、下記の条件:
(e1):YがOでありそしてXがSの時には前記R2'およびR3'の両方ともがHであることはないこと、
(e2):Yが結合であり、XがNでありそして前記R2'およびR3'が第一級もしくは第二級アミノ基の一部の時には、前記R2'およびR3'がHおよびメチルから成る群から選択されないこと、
(e3):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になってピペラジン基を形成していることはないこと、
(e4):XがOでありそしてYがOおよびCH2の中の一方である時には、前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって6員の飽和環状基で一置換されているピペリジン基を形成していることはないこと、かつ
(e5):前記R2'とR3'がこれらが結合している窒素員と一緒になって置換ピペリジン基を形成していることも置換ピペラジン基[ここで、前記置換ピペリジン基または前記置換ピペラジン基は4位が置換基XGで置換されており、ここで、前記XGは構造
も満たすことを条件とし、かつ
(b)更に、XがSでありそしてYがOの時に前記R2'およびR3'の中の一方がXCG[ここで、XCGは基
である]でない時にはもう一方がC1-6アルキルであることも条件とする}
で表される化合物、またはこれの鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、水化物、溶媒和物または薬学的に受け入れられる塩、エステルまたはアミド。 - 前記R4がHである請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如きA)、B)、C)、D)、E)およびI)から成る群から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群A)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群B)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群C)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群D)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群E)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2およびR3が各々独立して請求項104で定義した如き群I)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項104で定義した如きi)およびii)から成る群から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項104で定義した如き群i)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記R2とR3がこれらが結合している窒素と一緒になって少なくとも前記結合窒素であるヘテロ原子員を1個含有する複素環式環を形成しているが、前記複素環式環が請求項104で定義した如き群ii)から選択される請求項104記載の化合物。
- 前記化合物が
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、および
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾオキサゾール、
の1つである請求項104記載の化合物。 - 前記化合物が
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロリジン−2−オン;
2−(2−フルオロ−4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−{4−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−ヒドロキシ−エタノン;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−メタンスルホンアミド;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサゾリジン−2−オン;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−モルホリン−3−オン;
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−4−フェニル−ピペリジン−4−オール;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−オール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メタンスルホンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸;
2−[4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
1−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2,2,2−トリフルオロ−エタノン;
2−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸フェニルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゼンスルホンアミド;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸エチルエステル;
3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピオン酸;
1−{3−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−イソプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−エチル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン;
N−1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−プロパン−1,3−ジアミン;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−イソブチルアミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−3−イソプロピル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−イソプロピル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸(oxalamic acid)メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−イソブチルアミド;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−オキサラム酸;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド;
2−[4−(1,1−ジオキソ−1l6−チオモルホリン−4−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−アミノスルホニル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アセトアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N,N−ジメチルスルファミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−エチル−チオ尿素;
プロパン−1−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
プロパン−2−スルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−スルファミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ホルムアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸エチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−プロピオンアミド;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ブチルアミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−プロピル−尿素;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸プロピルエステル;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−3−メチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,3−ジメチル−尿素;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1−メチル−尿素;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−アセトアミド;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N−メチル−オキサラム酸;
グアニジン,N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−N’−ヒドロキシ;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸イソプロピルエステル;
3−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−1,1−ジメチル−尿素;
酢酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルカルバモイル}−メチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−チオ尿素;
1’−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−[1,4’]ビピペリジニル;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−(テトラヒドロフラン−2−イル)−メタノン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチルエステル;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(4−ピペラジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;
2−[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
C−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチルアミン;
2−(2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−シクロペンタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−酢酸エチルエステル;
4−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−酪酸4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジルエステル;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−ピロリジン−2−オン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−アミド;
1−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−プロピル)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン;
(2−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−シクロプロピル−エタン−1,2−ジアミン;
エタンスルホン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミド;
1−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピロール−2,5−ジオン;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバミン酸t−ブチルエステル;
{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−カルボン酸;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミン;
ベンゾチアゾール−2−イル−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン;
(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−カルバミン酸t−ブチルエステル;
4−({[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−メチル)−フェノール;
N1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−N1−メチル−プロパン−1,3−ジアミン;
酢酸(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピルカルバモイル)−メチルエステル;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−(3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピル)−メタンスルホンアミド;
6−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
6−メトキシ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−ピロリジン−4−イル−エタノン;
2−{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−1−モルホリン−1−イル−エタノン;
{4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−1−イル}−チオフェン−2−イル−メタノン;
4−メチル−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−ベンゾチアゾール;
2−[4−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
2−アミノ−シクロブタンカルボン酸{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルメチル}−アミド;
[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミン;
3−{[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−メチル−アミノ}−プロピオニトリル;
4−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペラジン−2−オン;
2−[4−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−フェノキシ]−ベンゾチアゾール;
酢酸({1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−カルバモイル)−メチルエステル;
N−{1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−2−ヒドロキシ−N−メチル−アセトアミド;および
1−[4−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
の中の1つである請求項104記載の化合物。 - 前記化合物が
2−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−1H−ベンゾイミダゾール;および
1−[4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−カルボン酸;
の中の1つである請求項104記載の化合物。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011502150A (ja) * | 2007-10-31 | 2011-01-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンa4ヒドロラーゼのモジュレーターとしてのアリール置換架橋又は縮合ジアミン |
JP2012526837A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンa4加水分解酵素のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロアリール部分を2つ有する化合物 |
JP2016516043A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-02 | セルタクシス,インコーポレイテッド | ロイコトリエンa4加水分解酵素の阻害剤 |
JP2016540007A (ja) * | 2013-12-17 | 2016-12-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | フェノキシエチル環状アミン誘導体およびep4受容体モジュレーターとしてのその活性 |
JP2022517316A (ja) * | 2019-01-11 | 2022-03-08 | ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ロイコトリエン合成阻害剤 |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101149379B1 (ko) * | 2003-07-28 | 2012-06-28 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및lta4 h 조정자로서의 그의 용도 |
CN101189012A (zh) * | 2005-03-31 | 2008-05-28 | 詹森药业有限公司 | 苯基和吡啶基lta4h调节剂 |
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EP1717235A3 (en) * | 2005-04-29 | 2007-02-28 | Bioprojet | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands |
ATE497959T1 (de) * | 2005-09-02 | 2011-02-15 | Hoffmann La Roche | Benzoxazol-, oxazolopyridin-, benzothiazol- und thiazolopyridinderivate |
NZ566788A (en) * | 2005-09-21 | 2012-10-26 | Decode Genetics Ehf | Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation |
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EP1968961A2 (en) * | 2005-12-21 | 2008-09-17 | Decode Genetics EHF | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
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ES2614090T3 (es) * | 2005-12-29 | 2017-05-29 | Celtaxsys, Inc. | Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa |
US8354434B2 (en) * | 2006-01-30 | 2013-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Cyclourea compounds as calcium channel blockers |
US7754725B2 (en) | 2006-03-01 | 2010-07-13 | Astex Therapeutics Ltd. | Dihydroxyphenyl isoindolymethanones |
US7951829B2 (en) * | 2006-05-03 | 2011-05-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazole modulators of VR1 |
WO2007144006A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | H. Lundbeck A/S | Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain |
US7989480B2 (en) * | 2006-08-04 | 2011-08-02 | Decode Genetics Ehf | Aryl amino acid derivatives as inhibitors for treating inflammation |
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WO2008019284A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Decode Genetics Ehf | Phenoxymethylalkyne inhibitors of lta4h for treating inflammation |
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TW200906396A (en) * | 2007-02-14 | 2009-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | LTA4H modulators and uses thereof |
DE602008002733D1 (de) * | 2007-03-08 | 2010-11-04 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als modulatoren der gpr119-aktivität |
JPWO2008120710A1 (ja) * | 2007-03-30 | 2010-07-15 | パナソニック電工株式会社 | 活動強度計 |
NZ585085A (en) * | 2007-11-16 | 2012-08-31 | Abbott Lab | Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds |
GB0806527D0 (en) | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Astex Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2009126806A2 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase |
PT2294066E (pt) | 2008-04-28 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazoles como inibidores da prolil-hidroxilase |
CN102442961A (zh) * | 2010-11-10 | 2012-05-09 | 江苏德峰药业有限公司 | 1-甲基四氮唑的生产方法 |
CN102442962A (zh) * | 2010-11-10 | 2012-05-09 | 江苏德峰药业有限公司 | 1-烷基四氮唑的生产方法 |
BR112014009910B1 (pt) | 2011-10-25 | 2020-06-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica |
AU2014249168B2 (en) | 2013-03-12 | 2018-07-12 | Celltaxis, Llc | Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase |
RU2678196C2 (ru) | 2013-03-14 | 2019-01-24 | Селтакссис, Инк. | Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы |
MX2015011677A (es) | 2013-03-14 | 2016-07-08 | Celtaxsys Inc | Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa. |
WO2016100823A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | The Broad Institute, Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
EP3233077A4 (en) | 2014-12-19 | 2018-08-08 | The Broad Institute Inc. | Dopamine d2 receptor ligands |
LT3307734T (lt) | 2015-06-09 | 2020-05-11 | Abbvie Inc. | Branduolinio receptoriaus moduliatoriai (ror), skirti uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymui |
EP3559249A1 (en) | 2016-12-21 | 2019-10-30 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Method for in vitro glycoengineering of antibodies |
CN107663192B (zh) * | 2017-11-03 | 2019-05-10 | 梯尔希(南京)药物研发有限公司 | 一种雷贝拉唑杂质的制备方法 |
EP3801559A4 (en) | 2018-05-31 | 2022-03-02 | Celltaxis, LLC | METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE |
CN110026557B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-08-27 | 南方科技大学 | 一种混合固体颗粒重熔的直写装置及成型方法 |
CR20230258A (es) * | 2020-11-19 | 2023-09-12 | Telo Therapeutics Inc | Compuestos y composiciones de moléculas pequeñas |
CN113683491A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-11-23 | 王传良 | 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法 |
CN113735798B (zh) * | 2021-09-27 | 2022-07-12 | 安徽美致诚药业有限公司 | 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63139171A (ja) * | 1986-11-14 | 1988-06-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
WO2001023357A2 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Amgen Inc. | Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their use as integrin receptor antagonists |
JP2001515490A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-18 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Lta▲下4▼ヒドロラーゼインヒビター |
JP2002504551A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼa2の阻害剤 |
WO2005012297A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1240598B (it) * | 1990-03-13 | 1993-12-17 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Derivati amminici ad azione antifungina |
US5585492A (en) * | 1994-10-11 | 1996-12-17 | G. D. Searle & Co. | LTA4 Hydrolase inhibitors |
IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
US20040110757A1 (en) * | 2002-03-21 | 2004-06-10 | Thomas Arrhenius | Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis |
US7541466B2 (en) * | 2003-12-23 | 2009-06-02 | Genzyme Corporation | Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases |
MX2007011273A (es) * | 2005-03-16 | 2007-11-08 | Meda Pharma Gmbh & Co Kg | La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias. |
TW200906396A (en) * | 2007-02-14 | 2009-02-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | LTA4H modulators and uses thereof |
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-
2006
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- 2006-09-28 HK HK06110816A patent/HK1090359A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-27 CY CY20081101220T patent/CY1108560T1/el unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4873346A (en) * | 1985-09-20 | 1989-10-10 | The Upjohn Company | Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles |
JPS63139171A (ja) * | 1986-11-14 | 1988-06-10 | エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
JP2001515490A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-18 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Lta▲下4▼ヒドロラーゼインヒビター |
JP2002504551A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド | ホスホリパーゼa2の阻害剤 |
WO2001023357A2 (en) * | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Amgen Inc. | Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their use as integrin receptor antagonists |
WO2005012297A1 (en) * | 2003-07-28 | 2005-02-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011502150A (ja) * | 2007-10-31 | 2011-01-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンa4ヒドロラーゼのモジュレーターとしてのアリール置換架橋又は縮合ジアミン |
JP2012526837A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ロイコトリエンa4加水分解酵素のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロアリール部分を2つ有する化合物 |
JP2016516043A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-02 | セルタクシス,インコーポレイテッド | ロイコトリエンa4加水分解酵素の阻害剤 |
JP2016540007A (ja) * | 2013-12-17 | 2016-12-22 | イーライ リリー アンド カンパニー | フェノキシエチル環状アミン誘導体およびep4受容体モジュレーターとしてのその活性 |
JP2022517316A (ja) * | 2019-01-11 | 2022-03-08 | ネイジス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ロイコトリエン合成阻害剤 |
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