UA82888C2 - Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators - Google Patents

Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators Download PDF

Info

Publication number
UA82888C2
UA82888C2 UAA200601432A UAA200601432A UA82888C2 UA 82888 C2 UA82888 C2 UA 82888C2 UA A200601432 A UAA200601432 A UA A200601432A UA A200601432 A UAA200601432 A UA A200601432A UA 82888 C2 UA82888 C2 UA 82888C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
yloxy
benzothiazol
benzyl
piperidin
group
Prior art date
Application number
UAA200601432A
Other languages
English (en)
Inventor
James P Edwards
Kevin L Tace
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of UA82888C2 publication Critical patent/UA82888C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується інгібіторів лейкотриєн А4 гідролази (І ТА4Н) для лікування запалення. Більш конкретно, даний винахід стосується деяких бензооксазол-2-іл, бензотриазол-2-іл та 1Н-бензоімідазол-2-іл сполук, що корисні як селективні інгібітори І ТА4Н ензиму для лікування запальних станів.
Запалення являє собою, звичайно, гостру реакцію імунної системи на інвазію мікробних патогенів, хімічні речовини або фізичну травму. Проте, у деяких випадках зазначена запальна реакція може прогресувати до хронічного стану і бути причиною запальної хвороби. Терапевтичний контроль цього хронічного запалення у 710 різних хворобах є важливою медичною потребою.
Лейкотриєни (І Т) являють собою біологічно активні метаболіти арахідонової кислоти (В. Затиеїіззоп, Зсіепсе 1983, 220(4597): 568-575), що втягнуті у запальні хвороби, включаючи астму (О.А. Мипаїто еї аї.,. СНап.
Іпмеві. 1994, 93(3): 1042-1050), запальну кишкову хворобу (ІВО) (Р. Знагоп апа МУ. г. 5(епвоп, Сазігогпіегоїсду 1984, 86(3): 453-460), хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО) |Р.). Вагпез, Кегзрігайоп 2001, 68(5): 12 441-448), артрит ІК.). Сгіййне еї аї.,, Ргос. Май. Асай. Зсі. О.5Б.А. 1995, 92(2): 517-521; Р. Твці еї аї.,
ЇйЖе сі. 1998, 64(3): 151-І56), псоріаз ІК. Ікаї, У. Оегптайої. Зсі. 1999, 21(3): 135-146; МІ. 2пйи апа м...
ЗШег, ЗКіп РІагтасої. Аррі. ЗКіп РАузіої. 2000, 13(5): 235-245| та атеросклероз (Егіедгістй, Е.В. еї аї.
Апегіозсіег Тпготр Мазе Віо! 23, 1761-7 (2003); 5иррагао, К. еї аІ. Апегіозсіег Тпготр Мазе Віо! 24, 3369-75 (2004); НеїІдадоцніг, А. еї аі). Маї Сепеї 36, 233-9 (2004); аа, М.К. ей а). Тгтепав іп Іттип. 25, 315-322 (2004)). Синтез лейкотриєнів ініціюється шляхом перетворення арахідонової кислоти у нестійку епоксидну проміжну сполуку, лейкотриєн А4 (І ТА4), 5-ліпоксигеназою (5-0) |А.МУ. Рога-НиїсНпіпзоп еї аїЇ.,, Аппи. Кему.
Віоспет. 1994, 63: 383-347)Ї. Цей ензим експресований, головним чином, клітинами мієлоїдного походження, зокрема, нейтрофілами, еозинофілами, моноцитами/макрофагами та гладкими клітинами (О.К. Кеїй еї аї., 9.
Віої. Спет. 1990, 265(32): 19818-19823). | ТА4 може також бути спряжений з глутатіоном лейкотриєн СА (І ТС4) с синтазою з утворенням цистейніл лейкотриєну, І ТС4, або гідролізований до діолу, лейкотриєн ВА (І ТВ4) |В. ге)
Затие!їввоп, Зсіепсе 1983, 220(4597): 568-575). І ТС4 та його метаболіти, І Т04 та І ТЕ4, індукують скорочення гладких м'язів, стискання бронхів та проникність судин, тоді як 784 є активним хемоатрактантом та активатором нейтрофілів.
Стереоспецифічний гідроліз І ТА4 до І ТВ4 каталізується лейкотриєн А4 гідролазою (І ТА4Н), цитозольним со ензимом, що містить цинк. Цей ензим повсюдно експресований, з високими рівнями у малих кишкових с епітеліальних клітинах, легенях та аорті |В. батиеіявзоп апа СО. РипК, 9. Віої Спет. 1989, 264(33): 19469-19472). Помірна експресія І ТА4Н спостерігається в лейкоцитах, зокрема, нейтрофілах |Т. Мокотіго еї аї., со
У. Оріа Меаіаюгз Сеї! Зідпаїїпу 1995, 12(2,3): 321-332. с
Лейкотриєн В4 є ключовим прозапальним медіатором, що здатен до рекрутінгу запальних клітин, таких як 3о нейтрофіли та еозинофіли, так само як до активування нейтрофілів (Г.А. Рії27раїгіск еї аі., Апп. М. МУ. Асай. со
Зсі. 1994, 714: 64-74; 5.МУ. Стоокв апа К.А. БіосКіеу, Іпі 9. Віоспет. Се! Віої. 1998, 30(20: 173-178; А.
КіІвїп еї аї., 9. ІттипоїЇї. 2000, 164: 4271-4276) І Т84 опосередковує свої прозапальні ефекти шляхом зв'язування з С протеїн-сполученими рецепторами, лейкотреїн В4 рецептором 1 (ВІ Т1 ) та лейкотреїн В4 « рецептором 2 (ВІ Т2) |Т. МоКотіго сеї аїЇ., Агсп. Віоспет. Віорпуз. 2001, 385(2): 231-241). Перший 50 ідентифікований рецептор, ВІ Т1, зв'язує ТВ ; з високою спорідненістю, що веде до внутрішньоклітинної т с передачі сигналу та хемотаксису. ВІ Т1 експресований, головним чином, у периферичних лейкоцитах, зокрема, "» нейтрофілах, еозинофілах, макрофагах (Ниапо, МУ. МУ. еї аІ., У Ехр Мей 188, 1063-74 (1998)) та моноцитах " І(Мокотіго, Т., І2гиті, Т. 5 Зпіті2и, Т. | Ме 5сі 68, 2207-12 (2001)). Даний мишачий рецептор також експресований на ефекторних Т клітинах, і як було недавно показано, опосередковує І ТВ -залежну міграцію ефекторних СОВ8" Т клітин ІСоодаггі, К., Соодаггі, М., Тадег, А.М., І овіег, А.О. б моп Апагпап, ОН. Маї Іттипої! 4, 965-73 (2003), со ОН, М.Г., Сатрбіег, У.С., Карріег, 9У., Матаск, Р. 5 Змапвоп, В. У. Маї Іттипо!ї 4, 974-81 (2003)), початковий
Го) ефекторний СО4" Т хелперного типу 1 (Тн1) та Ту2 хемотаксис і адгезію до ендотеліальних клітин, так само як і початковий ефекторний СО4" та СО8" Т клітинний рекрутінг у тваринній моделі астми |ТГадег, А.М. еї аї., со 50 Май Іттипої 4, 982-90 (2003)). ГТ84 рецептор ВІ Т2 |5. У/апо еї аї., Віої. Спет. 2000, 275(52): 40686-40694; Т. (се) МоКотіго еї аї., 9. Ехр. Мей. 2000, 192(3): 421-431| розділяє 4295 амінокислотної гомології з ВІТ1, але експресований більш широко, включаючи у периферичні тканини, такі як селезінка, яєчник та печінка, так само со як і у лейкоцити. ВІ Т2 зв'язує І ТВ4 з більш низькою спорідненістю, ніж це робить ВІ Т1, опосередковує хемотаксис при більш високих концентраціях І ТВ4, і відрізняється від ВІ Т1 за своєю спорідненістю до деяких антагоністів. Хоча І ТВ4 рецепторні антагоністи можуть відрізнятись за своєю спорідненістю до ВІ Т1 відносно
ВІ Т2, блокування продукування І ТВ4 з використанням І ТА4Н інгібіторів, як можна очікувати, буде інгібувати
ГФ) низові події, котрі опосередковуються як через ВІ Т1, так і через ВІ 12.
Дослідження показали, що введення екзогенного | ТВ4 у нормальні тканини може індукувати запальні о симптоми |К.О.К. Сатр еї аї., Вг. 9). РІаптасої. 1983, 80(3): 497-502; МК. Сатр еї аї., 9. Іпмеві. Юегтацої. во 1984, 82(2): 202-204). Підвищені рівні І ТВ4 спостерігались у ряді запальних хвороб, включаючи ІВО, СОРО, псоріаз, ревматоїдний артрит (КА), муковісцидоз та астму |5.МУ. Стоокв апа К.А. БіосКіІеу, Іпі. 9. Віоспет.
СеїІ Вісі. 1998, 30(2): 173-178). Таким чином, зниження продукування ІТ8В4 з допомогою інгібітора І ТАЯ4Н активності, як можна передбачати, буде мати терапевтичний потенціал у широкій області хвороб.
Ця ідея підтверджується дослідженням позбавлених І ТА4Н мишей, які, будучи здоровими в іншому плані, дб ВИЯВЛЯЛИ помітно знижений приплив нейтрофілів в індукованих арахідоновою кислотою моделях запалення вуха та індукованих зимосаном моделях перитоніту (К. 5. Вугит еї аї., У. Іттипої. 1999, 163(12): 6810-6819). І ТАН інгібітори, як було показано, є ефективними протизапальними агентами у передклінічних дослідженнях.
Наприклад, пероральне введення І ТА4Н інгібітора 5С57461 спричинювало інгібування індукованого іонофором
ЇТ84 продукування у крові миші ех мімо, і в очеревині щура іп мімо Ю.К. Каспиг еї аї., 9. Рпагт. Ехр. ТНег. 2002, 300(2), 583-587). Вісім тижнів лікування тією самою інгібіторною сполукою суттєво поліпшували симптоми коліту у ватних ігрунків (Т.О. Реппіпу, Си. РНагт. ЮОев. 2001, 7(3): 163-179) Спонтанний коліт, що розвивався у цих тварин, дуже схожий до людської ІВО. Тому отримані результати вказують, що І ТА4Н інгібітори знайдуть терапевтичне застосування у цій та інших запальних хворобах.
Події, що викликають запальну реакцію, включають утворення прозапального медіаторного лейкотриєну В4. 7/0 Підролаза ГТА4Н каталізує утворення цього медіатора, і ГТАЯ4Н інгібітори блокують продукування зазначеного прозапального медіатора І Т84, запроваджуючи у такий спосіб можливість запобігати та/або лікувати опосередковані лейкотриєном стани, такі як запалення. Запальна реакція характеризується болем, підвищеною температурою, почервонінням, опуханням або зниженою функцією, або комбінацією двох або кількох цих симптомів. Що стосується початку та еволюції запалення, запальні хвороби або хвороби чи стани, що 7/5 опосередковані запаленням, включають, проте не обмежуючись цим, гостре запалення, алергічне запалення та хронічне запалення.
Приклади підручників по предмету запалення включають .4.Ї. ЗаІНп апа Кк. Зпудегтап, Іпїаттайцйоп: Вавіс
Ргіпсіріеєвз апа Сіїпіса! Соітеїа(езв, З Еайоп, ІШерріпсойй УУШіатве 8 УМіКіп5, РАйЙадеї!рпіа, 19991; М. Бімпіпома,
У. УакоирбоузКу апа 1. Ниїп, "пЯаттаййоп апа ГРемег, Раїйорпузіоїоду Ргтгіпсіріеєвг ої Оізеазез |ГехірооК ог
Медіса! Зщаепів, Асадетіс Ргезз, 1995); Сесії еї аІ., ТехіроокК ої Меаісіпе, 1817 Едйоп ІМУ.В. зашйпаете Сотрапу, 1988); та Зіегаадтапз Меаіса! ОСісбопагу.
Оглядовий та споріднений матеріал щодо запалення та станів, пов'язаних із запаленням, можна знайти у таких роботах: |С. Маїйап, Роїіпів ої сопігоЇ іп іпйаттайоп, Маїшге 2002, 420:846-852; К.). Тгасеу, Те іпмщаттайгу геПйех, Майте 2002, 420: 868-874; С. Вепоївї апа О. Маїйіз, Мазі сеїв іп ашіоіїттипе дізеазе, С
Майте 2002, 420: 875-878; Н.І. МУеіпег апа ру. ЗеїЇКое, ІпПйаттацййоп апа (пегарецшііс массіпайоп іп СМ5 о дізеазез, Маїшге 2002, 420: 879-884; 93. Сопеп, Те іттипора(подепевзівз ої зерзів, Майте 2002, 420: 885-891;
О. їіеіпрего, А(Шегодепевзіз іп регересіїме: НурегсПпоІевіегоїетіа апа іпшШаттайоп аз раппеге іп сгіте,
Маїшге Медісіпе 2002, 8(11): 1211-1217). На цитовані посилання у даному тексті зроблено посилання.
Запалення спричинено будь-яким із множини станів, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень с (СОРБ), атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба (включаючи хворобу
Крона та виразковий коліт) або псоріаз, котрі характеризуються надлишковим або тривалим запаленням на со деякій стадії захворювання. с
Заявники відкрили бензооксазол-2-іл, бензотіазол-2-іл та 1Н-бензоіїмідазол-2-іл сполуки та їх похідні; їх використання як інгібіторів ензимів, таких як І ТА4Н ензим, в утворенні прозапальних медіаторів, таких як І Т84 сч медіатор; також їх застосування для лікування запальних станів; та одержання фармацевтичних композицій для со лікування запалень.
Даним винаходом запроваджуються інгібітори І ТА4Н ензиму, котрі мають наступну загальну формулу (1): « кх Х - - ве-- у
І» | - ул
М з О-- со Залиш со 50 2 12; 4 3
Ф) з () 60 або їх енантіомери, діастереомери, рацемати, таутомери, гідрати, сольвати, або фармацевтично прийнятні солі, ефіри чи аміди, де
Х вибирається із групи, що складається із МЕ», О та 85, де ВЕ? являє собою Н або СНУ»; 65 У вибирається із групи, що складається із СН» та О; 7 вибирається із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СНУ;
ВЕ? являє собою Н або Е; і
В2 та ВЗ вибираються, кожна незалежно, із групи, яка складається із
А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зУциклоалкілу, що є, при потребі бензозлитим, Св Уциклоалкенілу, -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 ВУ, і кожна із зазначених БУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою принаймні один вуглецевий член, вилучений від зазначеного азотного члена;
В) замісника Неївае;
С) -С талкілС(О)ВХ, заміщеного, при потребі, СНОВА" або СНОВ"; 0) -СовалкілС(О)КХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного -С., валкіле(О)КХ є частиною насиченого Сз вкарбоциклу;
Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон є частиною насиченого Сз вкарбоциклу;
Е) -Со.лалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Со.лалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з В, або є бензозлитим; в) -СодалкілАг?, де Аг? являє собою б-членний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і має один або два -М-гетероатомних члени, та є бензозлитим;
Н) -Со.далкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирається із групи, яка складається із О, З та УМА, ї має 0 або 1 -М-додатковий гетероатомний член, що містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензоз литим;
І)-Сі.лалкілАг", де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі заміщені, с при потребі, В", і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання; Го)
У) -СолалкілАгб5, де Аг б являє собою Со.лдалкіл-приєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з б-членним гетероарилом, де зазначений б--ленний гетероарил має один або два -М-гетероатомних члени; со зо Кк) -Со далкілА го, де Аго? являє собою Со.алкіл-приєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з
Б-членним гетероарилом, зазначений 5-ч-ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирається із 99 групи, яка складається із О, 5 та »Ме у, і зазначений 5--ленний гетероарил має 0 або 1 додатковий с гетероатомний член, котрий являє собою -М-; у однієї сполуки із 2-(4-етил-фенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етил-фенокси)-бензооксазолу, та 2-(4-етил-фенокси)-1Н-бензоімідазолу; і со
М) 5О»С. лалкілу; як альтернатива, КЕ? та ВЗ беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирається із групи, яка складається із « ї) 4-7 членного гетероциклічного кільця Не 9, зазначене 4-7 членне гетероциклічне кільце Не(Б? має один 2 с гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим "» або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К у, -СМ, -СОВ, " -СолдалкілСО2В", /-СолалкілС(О)СО»В", о -СоддалкілОВ", /-СодалкілС(О)МА "Во, /-СодалкілмМА "С(ОВУ, -СЦ(О)МВ ОВ, -СолалкілмМА "С(О)СНОС(ОВ, -СолалкілМА "СО, -Солалкілм "С(О)МЕ "ВУ, со 175 -Солалкілмв "С(3)МА В, 0 -МА'С(0О)СОо8", -МАТВЯ, «СодалкілМА "8028", 0 1,3-дигідро-індол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідро-бензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-К7-1Н-тетразол-5-ілу, В -триазолілу, ді 2-7-2Н-тетразол-Б-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолалкілС(ОМ(В (5028, (сг) -Солалкілі(В 7(302)М ВВ, -Со далкіл(АВ У(502)МВ СО, гало, со 50 м-сМм м-сМм к-сМ он й А Ж А. Жов в ве ан те ас: НИ В ж ч о Н Н ; Н й ді , апа єЕ н ; з та 60 її) 5-7 членного гетероциклічного кільця НеїК 7, зазначене гетероциклічне кільце Не? має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирається із групи, що складається із О, 5(-0) 05, та »МеМ, зазначене 5-7 членне гетероциклічне кільце Не(БО має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 65 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -С(О)ВК 7, -СО8 7, -Сз лдалкілСО»В" та ВУ;
ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу, 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу, та З-піролін-і1-ілу, де кожна (із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -Солалкілт9, -СодалкілЯВ", -СолдалкілСОоВо, та замісником НейБа; і ім) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу, ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діаза-спіро|(4.5|декан-1-он-8-ілу, 4-Щ(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-(2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діаза-спіро(5.5)ундекан-3-карбонова 70 кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триаза-спіро|4.5)дек-8-ілу, та 4-оксо-1,3,8-триаза-спіро|4.5|дек-8-ілу; де замісник Не(Кг являє собою 4-7 членне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена та містить член «МАМ як гетероатомний член, і зазначений гетеро атомний член відокремлений від зазначеної 75 точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом; вк вибирається із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Солалкілв ", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками ву;
ВУ вибирається із групи, яка складається із -СО288 та -«С(О)МЕЗВ5;
ВМ вибирається із групи, яка складається із БК 4, індол-7-ілу, -50287, -Сз лалкілСОоВ", -СОЖВ, -С(О0)С, залкілОВ", -СолалкілС(О)МАЗе, Солалкілс(0)СОВ, 1,3-дигідро-індол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідро-бензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5б-ілу, 1-87-1 Н-тетразол-5-ілу, В "триазолілу, 2-У-2Н-тетразол-5-ілу та -СолалкілС(О)М(В (30287), кожен із яких заміщений, при потребі, 1,2 або З замісниками В"; з. в' вибирається із групи, яка складається із ОСН», СІ, ЕР, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СН3, ОС(О)СН» та МО»; Ге)
В" вибирається із групи, яка складається із В 7, -СолалкілОВ "У, В", -С4 залкілСО2В", -Сі залкілСОМеЗВУ, індол-7-ілу, та -505С2. далкілу;
В вибирається із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, со
СМ, -Сідалкілу, -Содалкілв?" -Содалкілв?", -Содалкілов", -СодалкілСО»оВ", /-СодалкілМА "В, -СоалкілМв "СОУ, -Содалкілмв "СОМ "ВУ, -СодалкілМА "80287, та -СодалкілЗ А"; со
ЕЗ та ВУ вибираються, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С 4.лалкілу, та -Солалкілфенілу; як (се) альтернатива, В? та БУ беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені Б З та ВУ, з сч утворенням 4-7 членного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирається із групи, яка складається із О, 5 та »МВ У, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член со відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені З та КУ, і за умови, що коли В" являє собою Со далкілЕ. "", В" не є заміщеним В;
ЕМ вибирається із групи, яка складається із КЕ" та -Сз 7циклоалкілу; « 20 ЕХ вибирається із групи, яка складається із -ОВ", -МЕ ВА, -С. залкілу, та -СолалкілЕ "; - с ВЕ" вибирається із групи, яка складається із Н, -С 4.далкілу, -Соалкілв " та - Содалкілв"", кожен із яких ц заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В; я В вибирається із групи, яка складається із В "7, -СолалкілОВ У, -С4 гзалкілСОо В", -С4 залкілС(О)МАЗАЗ та -Со далкілМ: ЗВ 5; коли ВЕ" та КЯ приєднані до азотного члена, Б" та БК вибираються як визначено вище, або В " та В- со беруться разом з В "- та Б--, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7 членного гетероциклічного іо) кільця НеїК У, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирається із групи, яка складається із о О, 5 та »МЕМ, зазначене 4-7 членне гетероциклічне кільце НеїК9 має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-ї членне гетероциклічне кільце Не(щ9 має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений со принаймні однією ЕМ, -СО2Н та -Со чалкілОВ 7; о ВЛ" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначена складова вибирається із групи, що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З ЕМ, і 0 або 1 В;
ВАГ являє собою 3-8 членне кільце, що має 0,1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка
Ф! складається із О, 5, М та »Ме, що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де т кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В та во В! являє собою лінійну 3-5 членну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член.
Варіанти даного винаходу включають нові сполуки, що є інгібіторами ІГТА4Н ензиму і мають загальну формулу (1): б5 фі й-
Й / Х д5-- в
У
-3-М р та їх енантіомери, діастереомери, рацемати, таутомери, гідрати, сольвати або фармацевтично прийнятні с солі, ефіри або аміди, Ге) де
В, 25, Х та У визначаються як у сполуці формули (І), В 2 визначається як В 2 у сполуці формули (І), і ВУ визначається як ЕЗ у сполуці формули (І), со зо за умови, що (а) зазначені В? та Е додатково задовольняють наступним умовам: со (е1): зазначені В? та КУ не є обидві Н, коли У являє собою 0О, і Х являє собою 5; со (е2): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та БУ є частинами первинної або вторинної сч аміногрупи, тоді зазначені Б? та БУ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу (наприклад,
Зо вибір К2'є Н ів є метил, не дозволяється; вибір В? є метил і ВУ є Н, не дозволяється; вибір? єнНівЗ ен, 9 не дозволяється; але вибір КЕ є метил і ВУ є метил, дозволяється); (е3): зазначені В? та ВУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову групу, коли Х являє собою 0, і Х являє собою О або СН»; « (еф): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову -в с групу, котра є монозаміщена насиченою 6б-ч-ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О або СН»; ч . п » І (е5): зазначені В? та ВУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена о піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру ко І со ХЕ со й І. (ХОве м х ; ХЕ ко де п, 1, і коли пе-1, тоді Хі являє собою С ..валкіл, ОБО являє собою О або 5, і ХВ та ХЕ, взяті разом в з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп як піперидинова група, піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ" та ХЕ, взята незалежно, являє собою Н, С 4.валкіл, арил, аралкіл, Сз. вциклоалкіл, Сз вциклоалкіл-С. валкіл, гетероалкіл, гетероарил-С 4 валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С. валкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, С 46алкілу, С.валкокси, галогенованогос. валкілу, галогенованогоС и. валкокси, нітро, ціано, аміно, С.іалкіламіно, ди(С.--алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВУ не є ХСО, коли інша є Сі. валкілом, де ХСО являє собою групу
С т ї я сн ' 2 1-4 ( (ХСо)
НСІ16 сі о де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галосС. валкілу, алілу та С. валкоксиметилу, і 5О є групою, котра приєднана вуглецевим членом, що має а-О замісника, який утворює амідогрупу (»М-С(0)-) з азотним членом, до якого приєднана зазначена група БО. со
Ізомерні форми сполук формул (І) та (І), та їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів охоплюються даним винаходом, і під посиланням у даному тексті на одну із таких ізомерних форм мається на со думці, що воно стосується принаймні однієї із таких ізомерних форм. Рядовому фахівцеві у даній галузі со зрозуміло, що сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати, наприклад, у вигляді єдиної ізомерної форми, тоді як інші сполуки можуть існувати у формі регіоїзомерної суміші. се
Незалежно від того, чи заявлено це у явному вигляді у будь-якій частині опису та формулі винаходу, со зрозуміло, що кожна інтерпретація замісника та члена у контексті даного винаходу робиться незалежно від будь-якої іншої інтерпретації такого члена та замісника, якщо окремо не зазначено. Як перший приклад із термінології замісників, якщо замісник З приклад є одним із 54 та 5», і замісник З приклад є одним із Зз та З, тоді ці інтерпретації стосуються варіантів даного винаходу, поданих згідно з виборами 5 приклад являє собою 514, | «
З приклад являє собою 5 4; З приклад являє собою 5 4, і З приклад являє собою 5 у; З приклад являє собою 55, і С - с З приклад являє собою 5 з; З приклад являє собою 525, і З приклад являє собою 5 /; та еквівалентами кожного із з таких виборів. Більш стисла термінологія "З " приклад є одним із 54 та 5», і З приклад є одним із 5з та 5/" застосована у даному тексті заради короткості, але не як засіб обмеження. Попередній перший приклад із термінології замісників, який наведений у загальних термінах, має на думці проілюструвати різні інтерпретації
Го! замісника К, що описані в даному тексті. Попередня домовленість, що подана тут для замісників, поширюється, коли це можливо, на члени, такі як Х, У, 7 та МУ, і показник п. ко Крім того, коли для будь-якого члена або замісника дається кілька інтерпретацій, варіанти даного винаходу
Го! включають різні групування, що можуть бути зроблені за переліченими інтерпретаціями, що беруться незалежно, та їх еквівалентами. Як другий приклад із термінології замісників, якщо в даному тексті описується, що со замісник Зприклад Є одним із 54, Зо та Зз, цей перелік стосується варіантів даного винаходу, для яких З приклад «о являє собою 54; Зприклад ЯВЛЯЄ Собою З2; Зприклад ЯВЛЯЄ СОбою З3; Зприклад Є ОДНИМ із З; та Зо; Зприклад Є ОДНИМ із 54 та Зз; Зприклад Є ОДНИМ із о та Зз; Зприклад Є ОДНИМ із 1, Зо та За; і Зприклад Є будь-яким еквівалентом кожного з цих виборів. Більш стисла термінологія "З пруклад Є одним із 5/, Зо та Зу" застосована у даному тексті заради короткості, але не як засіб обмеження. Попередній другий приклад із термінології замісників, який наведений у загальних термінах, має на думці проілюструвати різні інтерпретації замісника К, що описані в (Ф) даному тексті. Попередня домовленість, що подана тут для замісників, поширюється, коли це можливо, на з члени, такі як Х, У, 2 та МУ, і показник п.
Як мається на думці, номенклатура "Со при )»1, коли вона застосована у даному тексті до класу бо замісників, стосується варіантів даного винаходу, для яких реалізуються кожен і всі номери вуглецевих членів, від і до |, включаючи і та |. Як приклад, термін С..3 стосується, незалежно, варіантів, що мають один вуглецевий член (Сі), варіантів, що мають два вуглецевих члени (Со), і варіантів, що мають три вуглецевих члени (С).
Термін Сп. талкіл стосується аліфатичного ланцюга, прямого або розгалуженого, із загальним числом М вуглецевих членів у даному ланцюгу, що задовольняє пеМат, при т»п. 65 Коли будь-яка змінна, що стосується замісника, члена сполуки або показника, зустрічається більше одного разу, повний діапазон інтерпретацій, як мається на думці, стосується кожного такого випадку, незалежно від специфічної(их) інтерпретаціїцій), що дається будь-якому іншому випадку появи такої змінної.
Згідно з попередніми пояснювальними міркуваннями щодо інтерпретацій та номенклатури, зрозуміло, що пряме посилання у даному тексті на множину означає, де це має хімічний сенс і якщо не зазначене інше, незалежне посилання на варіанти такої множини і посилання на кожен і всі можливі варіанти підмножин даної множини, на яку робиться пряме посилання.
Даний винахід також подає способи інгібування активності | ТА4Н ензиму за допомогою таких сполук та фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, і способи використання таких композицій у лікуванні або запобіганні станам, які опосередковуються І ТА4Н ензимною активністю. 70 Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають принаймні одну зі сполук даного винаходу.
Якщо у дану композицію включено більше однієї із таких сполук, терапевтично ефективна кількість може бути сумісно ефективною кількістю. Як такі інгібітори І ТА4Н ензиму, сполуки та композиції згідно з даним винаходом корисні для запобігання, інгібування або лікування запалення.
Даний винахід також подає фармацевтичну композицію для лікування або запобігання ІТА4Н- /5 опосередкованому стану у суб'єкта, що включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного І ТАН модулятора, котрий вибирається із сполук формул (І), (І) та (І), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. Крім того, даний винахід подає фармацевтичну композицію для інгібування запальної реакції у суб'єкта, що включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного ІГТА4Н інгібітора котрий вибирається із сполук формул (І), (І) та (ІІ), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. Даний винахід також подає протизапальну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість принаймні однієї протизапальнаої сполуки, яка вибирається із сполук формул (1), (ІІ) та (І), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів.
Даний винахід також подає способи лікування або запобігання запаленням у суб'єкта, що включають сч ов призначення даному суб'єкту у зв'язку із запальною реакцією фармацевтичної композиції, котра включає терапевтично ефективну кількість принаймні однієї протизапальної сполуки, яка вибирається із сполук формул (8) (І), (І) та (ІІ), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. Даний винахід також подає способи лікування або запобігання І ТА4Н-опосередкованому стану у суб'єкта, що включають призначення даному суб'єкту фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну со
Зо Кількість принаймні одного ГТА4Н модулятора, який вибирається із сполук формул (І), (І) та (ПП), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, їх фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. Крім того, со даний винахід подає способи інгібування запалення у суб'єкта, що включають призначення даному суб'єкту с фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість принаймні одного І ТА4Н інгібітора, котрий вибирається із сполук формул (І), (І) та (ІІ), їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, їх с фармацевтично прийнятних солей, амідів та ефірів. со
Даний винахід подає способи лікування, запобігання та/або інгібування станів, що асоціюються з та/або спричинюють запалення, такі як будь-яке із множини наступних станів: астма, хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО)), атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба (включаючи хворобу Крона та виразковий коліт) або псоріаз, котрі характеризуються надлишковим або тривалим запаленням « 40. На деякій стадії захворювання. з с Додаткові особливості та переваги даного винаходу стануть очевидними із наведеного нижче детального опису, включаючи приклади та пункти формули винаходу, що додається. з Даний винахід спрямований на сполуки формули (І), (І) або (І) як тут визначено, їх енантіомери, діастереомери, рацемати, їх фармацевтично прийнятні солі, аміди та ефіри, фармацевтичні композиції, що
Містять принаймні одну із таких сполук, способи використання, включаючи лікування та/або запобігання станам, со таким як ті, що опосередковуються І ТА4Н, та способи виготовлення таких фармацевтичних композицій.
Наступні терміни визначені нижче по їх застосуванню у даній заявці. ко "Алкіл" включає вуглеводні з прямими та розгалуженими ланцюгами з принаймні одним водневим атомом, що о вилучений з утворенням радикальної групи. Алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, Ї-бутил, 1-метилпропіл, пентил, ізопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил і т.д. Алкіл не со включає циклоалкіл. со "Алкеніл" включає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як вище з принаймні одним подвійним зв'язком вуглець-вуглець (зр 7). Якщо не зазначено інше префіксом, що вказує на кількість вуглецевих членів, алкеніли включають етеніл (або вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопропеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і т.д. "Алкініл" включає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як вище з принаймні одним (Ф) потрійним зв'язком вуглець-вуглець (зр). Якщо не зазначено інше префіксом, що вказує на кількість вуглецевих з членів, алкініли включають етиніл, пропініли, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикали, що мають суміш подвійних та потрійних зв'язків, такі як 2-пентен-4-ініл, у даному тексті згруповані як алкініли. во "Алкокси" включає алкільну групу з прямими або розгалуженими ланцюгами з кінцевим і киснем, що з'єднує дану алкільну групу з рештою даної молекули. Алкокси включає метокси, | етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, і-бутокси, пентокси і т.д. "Аміноалкіл", "тіосалкіл" та "сульфонілалкіл" є аналогами алкокси, з заміною кінцевого кисневого атома алкокси на, відповідно, МН (або МК), 5, та 50».
Якщо не зазначено інше префіксом, що вказує на кількість вуглецевих членів, "циклоалкіл" включає 65 циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.д.
Якщо не зазначено інше префіксом, що вказує на кількість вуглецевих членів у даній циклічнії структурі,
"гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикл" являє собою 3-8--ленн) ароматичну, насичену або частково насичену окрему або злиту кільцеву систему, що містит вуглецеві атоми, де гетероатоми вибираються із М, О та
З. Приклади гетероциклілів включают тіазоліл, фурил, піраніл, ізобензофураніл, піроліл, |імідазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазолі. опіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, пурині хінолін, фуразиніл, піролідиніл, піролініл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідині піразолініл, піперидил, піперазиніл, індолініл, та морфолініл. Наприклад, гетероцикліли а( гетероциклічні радикали, яким віддається перевага, включають морфолініл, піперазині піролідиніл, піридин, циклогексиліміно, циклогептиліміно, і ще краще, піперидил. 70 Положення заміщення позначаються у звичайних термінах. Наприклад, положення заміщення піперидинової та піперазинової груп позначаються у наступний спосіб: 5 5 4
І
3 МН і чи 2 3 2 "Карбоцикл" являє собою циклоалкіл або частково насичений циклоалкіл, що не є бензо сч й ві І ( Що
У і. со и" и" , , с. , , , ,
Арил" включає феніл, нафтил, біфеніліл, тетрагідронафтил і т.д, кожен із яких може бути, при потребі, со заміщений. Арил також включає арилалкільні групи, такі як бензил, фенетил та фенілпропіл. Арил включає со кільцеву систему, що містить заміщене, при потребі, б--ленне карбоциклічне ароматичне кільце, зазначена система може бути біциклічною, містковою, та/або злитою. Дана система може включати кільця, що є Ге з5 ароматичними або частково чи цілком насиченими. Приклади кільцевих систем включають інденіл, пенталеніл, со 1-4-дигідронафтил, інданіл, бензімідазоліл, бензотіофеніл, індоліл, бензофураніл, ізохінолініл і т.д.
Приклади, що ілюструють гетероарил, є тіоніл, ураніл, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, бензотієніл, бензофураніл, бензімідазоліл, бекнзоксазоліл, бензотіазоліл. "Гало" включає фторо, хлоро, бромо та йодо, і перевага віддається фторо або хлоро. « 20 Термін "карбоніл" стосується »С-О складової, такої що коли цей член характеризується як такий, що є З7З частиною ланцюгової або циклічної структури, вуглецевий член у даній карбонільній групі береться як один із с даних вуглецевих членів такої ланцюгової або циклічної структури. :з» Як і у стандартній хімічній номенклатурі, на фенільну групу у даному тексті посилаються як на "феніл" або "Рі".
Зрозуміло, що замісники та комбінації замісників, котрі цитуються тут, незалежно від того, чи заявлено со про це у явному вигляді, стосуються замісників, котрі узгоджуються з валентністю члена, що заміщується.
Терміни, такі як "валентно узгоджений сайт", "валентно узгоджений член" та їх морфологічні варіації іо) застосовуються в даному тексті у такому сенсі. Наприклад, термін "валентно узгоджений", коли він застосовується щодо вуглецевого члена, стосується чотирьохвалентності С; він стосується тривалентності М, со 5р Коли застосовується щодо азотного члена; і він стосується чотирьох зв'язків азотного члена, котрий звичайно (ее) характеризується позитивним електричним зарядом. Валентно узгоджені опції є частиною звичайного фаху у даній галузі. со "Пацієнт" або "суб'єкт" включає ссавців, таких як люди та тварини (наприклад, собаки, коти, коні, щури, кролі, миші, нелюдські примати), котрі потребують спостереження, дослідження, лікування або запобігання у зв'язку з релевантньім станом або хворобою. Краще, коли пацієнтом є людина. "Композиція" включає продукт, що містить визначені інгредієнти у визначених кількостях, включаючи в
ГФ) ефективних кількостях, так само як і будь-який продукт, що є прямим або непрямим результатом комбінацій визначених інгредієнтів у визначених кількостях. о "Терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" та граматично близькі терміни означають во Таку кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, котра виявляє біологічну або медичну реакцію у тканинній системі, тварині або людині, яку очікують дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, котра включає послаблення симптомів даної хвороби або розладу, які піддаються лікуванню. б5
Таблиця акронімів и :
Й М М-диметилформамід
М,М-диметилацетамід
РМ8О я
Високопродуктивна рідинна хроматографія | НРЕС »
Сполуки формули (І), (І) або (ІП) включають сполуки, котрі відповідають будь-якій і комбінацій визначень, що наведені у даному тексті, та їх еквівалентів.
Зрозуміло, що деякі сполуки, на які тут посилаються, є хіральними, і/або мають геометричіні ізомерні с ов центри, наприклад, Е- та 2-ізомери. Даний винахід охоплює всі такі оптичні ізомери включаючи діастереоізомери та рацемічні суміші, та геометричні ізомери, котрі мають активність, що характеризує сполуки даного винаходу. (8)
Крім того, деякі сполуки, на які теж посилаються, можуть існувати у сольватній, так само і несольватній формах. Зрозуміло, що даний винахід охоплює всі такі сольватні і несольватні форми, котрі мають активність, що характеризує сполуки даного винаходу. Сполуки згідно з даним винаходом, котрі були модифіковані з метою со зо зробити їх придатними для виявлення деяким аналітичним методом, також підпадають під обсяг даного винаходу. Прикладом таких сполук є сполука, мічена радіоактивним ізотопом, така як мічена "ЗЕ, котра може со бути використана як зонд у техніці детектування та/або отримання зображень, такій як позитронна емісійна с томографія (РЕТ) та однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ЗРЕСТ). Ще одним прикладом таких сполук є мічена радіоактивним ізотопом сполука, така як мічена дейтерієм та/або тритієм сполука, котра може се використовуватись у вивченні кінетики реакцій. со
Зрозуміло, що замісники та комбінації замісників, котрі цитуються тут, незалежно від того, чи заявлено про це у явному вигляді, стосуються замісників, котрі узгоджуються з валентністю члена, що заміщується.
Наприклад, замісник, коли він застосовується щодо вуглецевого члена, стосується чотирьохвалентності С; він стосується тривалентності М, коли застосовується щодо азотного члена; і він стосується чотирьох зв'язків « азотного члена, котрий звичайно характеризується позитивним електричним зарядом. Валентно узгоджені опції є у с частиною звичайного фаху у даній галузі. й "Іх фармацевтично прийнятні солі, аміди або ефіри" стосується таких сольових, амідних та ефірних форм "» сполук даного винаходу, що були б зрозумілі хіміку-фармацевту, тобто таких, що є нетоксичними і такими, що будуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості зазначених сполук даного винаходу. Такі сполуки, що мають сприятливі фармакологічні властивості, будуть зрозумілі хіміку-фармацевту, тобто такі, що є
Го! нетоксичними і такі, що мають фармакологічні властивості, які забезпечують достатню уживаність, абсорбцію, розподіл, метаболізм та виділення. Іншими чинниками, більш практичними за своєю природою, котрі є також де важливими у плані вибору, є вартість сировини, легкість кристалізації, вихід, стійкість, гігроскопічність та
Го! плинність результуючих об'ємних ліків.
Репрезентативні кислоти та основи, котрі можуть бути використані при виготовленні фармацевтично со прийнятних солей, включають наступні: с кислоти, включаючи оцтову кислоту, 2,2-дихлоромолочну кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, І -аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, ()-камфорну кислоту, камфоросульфонову кислоту, 5 ()-(15)-камфор-1-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламінову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, (Ф) етансульфонову кислоту, 2-гідрокси-етансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, з галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, ЮО-глюконову кислоту, Ю-глюкуронову кислоту, І-глутамінову кислоту, альфа-оксо-глутарову кислоту, гліколеву кислоту, гсгіпурову кислоту, бо бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (ж)-І-молочну кислоту, (-)-ОІЇ!-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-|-яблучну кислоту, малонову кислоту, ( -)-ОЇ -мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, оксалінову кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, І-піроглутамінову кислоту, 65 саліцилову кислоту, 4-аміно-саліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (ї)-І-винну кислоту, тіоціанову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту та ундециленову кислоту; і основи, включаючи аміак, І -аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноламін, етилендіамін, М-метил-глюкамін, гідрабамін, 1Н-імідазол,
Ї -лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксиетил)-морфолін, піперазин, гідроксид калію, 1-(2-гідроксиетил)-піролідин, вторинний амін, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін та гідроксид цинку.
Дивись, (наприклад, 5.М. Вегде, еї аї, "Рпагтасецііса! Зав", 9. РНиапт. Зсі 1977, 66: 1-19), на яку у даному тексті робиться посилання. Приклади придатних ефірів включають С 4.7алкіл, Св 7циклоалкіл, феніл, заміщений феніл та фенілС. валкіл-ефіри. Ефіри, яким віддається перевага, включають метилові ефіри. 70 Даний винахід включає у свій обсяг промедикаменти сполук даного винаходу. Загалом, такі промедикаменти являють собою функціональні похідні даних сполук, котрі легко перетворюються іп мімо у потрібну сполуку. Так, у способах лікування даного винаходу термін "застосування" охоплює лікування різних описаних розладів з допомогою сполуки, що спеціально розкрита, або з допомогою сполуки, котра може бути й не розкрита окремо, але яка перетворюється у дану сполуку іп мімо після її уживання пацієнтом. Звичайні процедури для селекції та /5 приготування придатних промедикаментів описані, (наприклад, у "Оевідп ої Ргодгодв", ей. Н. Випадаага,
ЕїІвемієг, 1985).
Варіанти даного винаходу, де Х являє собою 0, зроблені згідно з синтетичними методами, що окреслені на
Схемах А-О та Б-ІЇ, демонструють І ТА4Н інгібіторну активність і вибираються із групи, яка включає: с 7 о (ге) (ге) (ге) с
Зо со - . и? со ко со со ії») ко 60 б5
Шрнклад! 77777711 Сполука ? 16 0-4 (бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|єтил)-дибутилеамін;йд -/:/ 11111 ю 18 о. 1-13-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси |-2-гідрокси-пропіл! -4-феніл-піперидин-4- ол; 1-12-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір; (46 |(2-(д-(бензооксазол-?-ілокси)-фенокси| етил)-диметилеамін;їд 1 сч о со 3о 1-12-14-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси |-етил-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол; со 60 7 1-022-14(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси| етил) -4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол; 1-42-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси |-етил) -4-(4-хлоро-3-трифторометил- со феніл)-піперидин-4-ол; Ге! со « 66 |2-02-(А-(бензооксазол-о-ілокси)-фенокси)-етил)-бензил-аміно)-єтанол;.д//-/:/ 2: 7 З - | 68 |(1-02-(4-(бензооксазол-о-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-З-ілу-метанол;й/ -:///
І» 69 |2-42-(А(бензооксазол-о-ілокси)-фенокси)-етил)-пропіл-аміно)зетанол;д/ С
М-(1-52-14-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси |-етил -піперидин-4-1л)-2-феніл- со ацетамід; з 1-42-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фекокси |-етил |- піперидин-3-карбонова кислота, етиловий ефір; в 07767713 фенія піперидинсї ли пропоксні фенскси) бензовксяв -- Ж 7789 |(2-4(бензооксазол-о-ілокси)-феніл|етил)-циклогексил-етил-амін;0 С со 7790 | 4-(О-піролідин-І-іл-етилуфенокси|-бензооксазолі.0 11111111
Ф) іо) бо 65
1-12-|(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-піперидин-4-карбонова кислота. 510 (мале м 1о 1-(2-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, амід; й 20 Інші варіанти даного винаходу, де Х являє собою 5, зроблені згідно з синтетичними методами, | що окреслені на Схемах А-О та І-І, демонструють І ТА4Н інгібіторну активність і вибираються із групи, яка включає:
Приклад | Сполука 2-1А1(б-хлоро-бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил у -діеєтиламін; с 25 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил І-піперидин-4-ол; 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил |-піперидин-4-карбонова кислота, | о етиловий ефір; і 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-піперидин-4-карбонова кислота; ; 19 (1-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-стил )-піперидин-4-іл)-піролідив- 1-іл- і со 30 метанон; ' Фо 3-К1-42-414-«бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил)-піперидин-4-карбоніл)-аміно|- і со пропіонова кислота, етиловий ефір ; 1-42-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід: ; і. 35 1401-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-ліперидин-і-ілу-піроліднн--он;й о 1"-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил 1-14 |біпіперидин-2-он; 8-12-Г4|(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил) -2, 8-ліаза-спіроГ 4.5Ідекан-1-он; ' 2-14-(3-піролідин- І-іл-пропокси)-фенокси|-бензотіазол; ' « (2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил!-циклогексил-етил-амін; . 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стилі-піперидин-3З-карбовова кислота, амід; 00 с 1-41-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-метил-1,3-дигідро з» бензоїмідазол-2-он; 33 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-стил)-піперидин-4-карбонова кислот що метиловий ефір; со (1-42-ІЇ4-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-(4-метил-піперазин- 1- іл)-метанон; дк 1-12-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил |-піперидин-4-карбонова кисло! (сг) метиловий ефір; бо 3-012-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіонова кислота; со 2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-лиметил-амін; 2-(4-(2-піролідин- 1-іл-етокси)-фенокси|-бензотіазол;
Ф) ко 60 б5 го ; 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол; 12-(4-(бензотіазол-2-1локси)-фенокси |-етил) -циклогексил-етил-амін; 72 1-12-14-(бензотіазол-д-ілокси)-фенокси | етил/|-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол: 1-12-(4-(бензотіазол-?2-ілокси)-фенокси | -етил /-4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол; 1-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)4-(4-хлороз-трифторометил-феніл)- піперидин-4-ол; 76 80 Р -42-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)-етил)-і 1,4 |біпідеридин; 81 (1-42-Т4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-піперидин-4-іл)-метанол; : 83 17-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил|-11,4" |біпіперидиніл-2-он; 87 1-13-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-пропіл) -4-феніл-піпериди н-4-ол; ! 95 1-42-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил | -4-феніл-піперидин-4-ол; ! 2-14-(2-піролідин-1-1л-етил)-фенокси |-бензотіазол; сі 257798 |3-4(О-азепан-І-ілетилуфенокси|)бензотівзоли 00101011 99 | 12-44 (бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін; 2-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил )-дибутил-амін; зо 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперидин-4-карбонова кислота, со метиловий ефір; со 0004 00011-72-14-(бензотіазод-2-ілокси)-феніл1-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід; 1-12-14-(бензотіазон-2-покси)-фенілІ-етил|-піперилин- 3-карбонова кислота, сі
Зо етиловий ефір; со 106 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-єтилу-2-феніл-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір; 107 (1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил |-піперидин-4-1л)-оцтова кислота, « 20 етиловий ефір; . і і і . і . - с В 1-01-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етилі-піперидин-4-1л1-1,3-дигідро-індол-2- он; :» 1-(1-12-І4-(бензотіазол-2-іІлокси)-феніл |-єтил у-піперидин-4-1л)-піролідин-2-он; 14-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил-піперидин-4-іл)-2-феніл-ацетамід; 1 8-12-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-ети|-2,8-діаза-спіро)|4.5|декан-і1-он; со 1-72-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етилі-піперидин-3-ол; з 113 1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|- етил)-піперидин-4-кароонова кислота, етиловий ефір; со 114 17-12-14«бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етилі-( 1 А |біпічеридин;
Го! 20 115 2-14-(2-«4-метил-піперазин- І-іл)-етил|-фенокси )-бензотіазол; 145 2-44-12-І(4-41-бензил-1 Н-тетразол-5-1л)-піперидин- 1-1л | -єтокси )-фенокси)- (о бензотіазол; 144 4-(1-12-14-(бензотіазол-2-їлокси)-феніл|-етилі-піперидин-4-карбоніл)-піперазин- І- 5Б карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; 146. 2-(4-12-14--2-морфоліне4-іл-етил)-ніперазин- | -іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол; о 1-42-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етилі-піперидин-4-карбокова кислота, змід; ко 48 1-21-(2-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-1л у-піролідин-2-Он; 149 1414-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-Ффеніл|-етнл)-піперидин-4-карбоніл)-ніперазин- 60 б5 шк 22 і 1-ілі-етанон, 95 1-01-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | етил |-піперидин-4-іл)-піролідин-2-тіон; 2-4-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі! -піперазин- 1-і1л)-станол; 153 2-44-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил у-піперазин- 1-1л)- І -піролідин- 1-їл- ю 2-(4-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | етил | «піперазин- 1-1л)- І-морфолін-4-іл- етанон; 1-42-14-«бензотіазол-2-ілокси)-Ффенілі-етил |-піперидин-2-карбонова кислота; 157 (1-42-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етилі-піперидин-3-іл-оцтова кислота; 158 (1-42414-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил|-піперидин-4-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; " 159 (1-32-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінова 2 160 (1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-піперидин-4-1л)-онтова кислота; 161 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил |-піперидин-3-1л)-метанол; 162 (12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил |-циклогексил-аміно)-оцтова кислота, о метиловий ефір; сч 164 1-0(1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-піперидин-4-1л1)-5-оксо-ніролідин- о 2-карбонова кислота, етиловий ефір; (о) 1-41-52-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил) -піперидин-4-іл)-5-оксо-піролідин- 2-карбонова кислота; ! 4-(4-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил «ті перазин- І -ілу-фенол; ! с 168 М-(1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |Ї-стил )-піперидин-4-1л)-4-хлоро-м- | Й со ! пиклопропіл-бензол-сульфонамід; Ще 15 3-4(12-14-(бензотпіазол-2-ілокся)-фенокси |-стил )-циклопронілметил-аміно)- і со пропіонова кислота; ! сч 171 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |-1зопропіл-аміно)-пропіонова ! со кислота; : 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил|-піперидин-4-іламін; І 173 3-52-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-(1-метил-типеридин-4-1л)-аміно |- :
В пропіонова кислота; ; « 174.7 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-бензил-аміно)-пропіонова кислота,.д -/ ; - с 175 3-4 1-ацдетил-піперидин-4-1л)-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | гетил)-аміно)- : "з пропіонова кислота; ! " 1706 4-(1-42-|(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилд) -1 Н-тетразол-5-1л)-піперидин-1- : карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; ' 15 7 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил) «пиклопропіл-аміно)-пропіонова ' со кислота; ка 3-«(-ацетид-піперидин-4-іл)- 124(4(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-естилі-аміно)- : пропіонова кислота; бо 50 179 3-(2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етил)-( -метил-піперидин-4-іл)-аміно|- о пропіонова кислота; «Фо 180 340112-(4-(бензотівзол-2-нюкси)-феніл|-етил |-циклопропілметил-аміно)-пропіонова кислота, 3-(12-14-(бензотіазол-2-Ілокси)-феніл|-етил )-ізопропіл-аміно)-пропіонова кислота, 182 2-(4-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил)-піперазин- 1 -іл)- |-піролідин- 1-іл- етанон,
ІФ) (8В3-1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил)-піперидин-3-карбонова кислота, ко 184 1-01-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етия |-піперидин-4-1л1)-1,3-дигідро- бензімідазол-2-он; Що бо 65
- 2-04-42-14-(6-метил-піридин-2-іл)-піперазин- 1-1л|-етилу -фенокси)-бензотіазол; 2-14-12-(4-етансульфоніл-піперазин- | -17)-етил|-фенокси )-бензотіазоя,
Й 187 2-(4-12-14-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперазин- 1-15)-)-морфолін-4-іл- етанон; 3-412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-метил-аміно)-пропіонова кислота; 189 3-0412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил і-циклопентил-аміно)-пропіонова кислота; 70 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/) -циклобутил-аміно)-пропіонова кислота; 192 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-бензил-аміно)-пропіонова кислота; 193 (1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил |"піперидин-4-іл)-(4-гідроксиметил- піперидин-1-іл)-метанон; 75 | 194.1 12-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил/-циклопропіл-амін; ш 195 (1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил|-піперидин-4-1л)-(4-(2-гідрокси- етил)-піперазин- 1-іл|-метанон; 196 (1-42-(4(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил|-піперидин-4-іл)-14-(2-тідрокси- етил)-піперидин- 1-1л|-метанон; 24(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-етанол; 4-(12-|4-(бензотіазол-2-ілюокси)-феніл|-етил | -дциклопроділ-аміно)-масляна кислота; 290 3-((1-12-|4-(бензотіазол-2-і1локси)-фенокси |-стилд і-піперидин-4-карбоніл)-аміно |- т пропіонова кислота; см з 4-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-бутиронітрил; о) і 203 1-412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-піперидин-4-карбоніл)-метил- аміно|-одтова кислота; со 204 3-(4-12-(4-(бензотіазол-2-1локси)-фенокси | -етил у-піперазин- 1-1л)-фенол; 205 Фо со (53414014 12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-піперидин-4-1л)-4-гідрокси- сч піролін-2-он; й со
І 209 2-1(42-(4-(бензотіазол-2-Ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-метил|- циклопропанкарбонова кислота, етиловий ефір; 210 4-44-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |-пінеразин-1-карбоніл)-бензойна « кислота, етиловий ефір; з с 21 2-14 2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілІ-етил)«циклопропіл-аміно )-метил!- ч циклопропанкарбонова кислота; ,» 212 1-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил |Ї-чиклопропіл-аміно -пропан-2-ол; 213 3-412-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-циклопропіл-аміно)- 1.1, 1-трифторо- пропан-2-ол; со 3-(12-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-стил|-пиклопропіл-аміно)-пропіонамід; ка 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-Феніл|-етил) -циклопропіл-аміно)-пропан-1,2-діол: 216 2-14-(2-(5-феніл-тетразол-2-1л)-етокси |-фенокси |-бензотіазоя; со 2-14-(2-(5-феніл-тетразол- і-Іл)-етокси |-фенокси )-бензотіазоя; : з со 218 М-52-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-М-циклопропіл-2-(2Н-тетразол-5-1л)- с ацетамід; 219 (53-3-(12-ІЇ4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил- пропан-1-ол; 220 (К)-А3-412-14«бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етил) -циклопропіл-аміко)-2-метил- пропан-1-ол, о 221 2-44-12-(5-метилсульфаніл-тетразол-2-іл)-етокси|-фенокси | -бензотіазол; кі 222 2-14-(Ї2-(5-метилсульфаніл-тетразол- і -їл)-етокси |-фенокси і «бензотіазол; 60 б5 гоже 225 (1К2К)-2-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно )-циклогексанкарбонова кислота, (15,25)-2-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етиламіно )-циклогексанкарбонова кислота; (1К,2К)-2-12-44-(вензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етиламіно) -циклогексанол; (15,2К)-2-12-І14--бензотіазол-2-1локси)-Ффенілі-етиламіно |-циклогексаной; 229 4-(1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-єтилу-піперидин-4-іл)-масляна кислота; 230 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензил |-піперидин-4-карбонова кислота; 1-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл |-піролідин-2-он; т 2-(2-фторо-4-піперилин- І -ілметил-фенокси)-бензотіазоял; 1-(2-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно )-етил)-4-гідрокси- піролідин-2-он; 256 2-14-144(1Н-тетразол-5-1л)-піперидин- 1-1лметилу-фенокси | -бензотіазол; 258 261 (3-1 - 52 - |(Д(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |Ї-піперидин-4-1л)-4-гідрокси» о) в піролідин-2-он; со | 264 (1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | стилі)-11і-тетразол-5-іл)-оцтова кислота, со стиловий ефір; ! (1-47-|(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-1Н-тетразол-5-іл)-оцтова кислота, | со етиловий ефір; ! с 2-44-42-(5-піперидин-4-іл-тетразол-2-іл)-стокси|-фенокси )«бензотіазол гідрохлорид; щі 7-12-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-спіро-Ї3-фталід|-піперидин; бо 1-33-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-пропіл!-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір; ; 269 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етиламін гідрохлорид; : « 270 2-(4-42-14-41 Н-тетразол-5-іл)-піперидин- 1-іл|-етокси )-фенокси)-бензотіазол; Шов) с 2-(4-піперидин- І-ілметил-фенокси)-бензооксазол; : ч» 272 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-циклогексил-етил-амін; : " 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропілметил-пропіл-амін; І 274 1-4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піперидин-4-карбонова кислота, амід; : но Г-14(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4 Ібіпіперидиніл-2-он; ; со 276.1 414-14-(бензотіазол-?-ілокси)-бензилі|-пінеразин- І-1лІ-піридин-3-іл-метанон; ї ко 277. | П1414-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметилі-карбамінова кислота. со рет-бутиловий ефір; і 278 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилІі-піперидин-4-ілметил)-карбамінова кислота ! со т метиловий ефір; ОНИ с МА О-((4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піперидин-4-іл)-метиламіно / сульфоніл) : карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 280 М-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензилі-іперидин-4-ілметил)-сульфамід ! 52 гідрохлорид; нн ' о М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил) -ацетамід; ! 282 1-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-1лу-оцтова кислота; ! о Оптова кислота, //(1-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил 60 б5
С карбамоїлуметнловий фії 33332700 284 (2-01-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил|) -карбамоїл)- циклобутилі|-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 285 2-аміно-циклобутанкарбонова кислота 11 - (4 - (бензотіазол - 2 - ілокси)-бензилі- піперидин-4-ілметил| -амід дигідрохлорид; ю (88 спіро( ізобензофуран- ЗН), 4"-піперидині|-3-он, 1714-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі; й 296 2-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-етанол; | 297 (К)-01-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піролідин-2-ілі-метанол; 2-(4-азетидин- І-ілметил-фенокси)-бензотіазоя; с 7 (6) 1-І4-(бензотіазод-2-ілокси)-бензиліІ-піперидин-3-карбонова кислота, амід; 9-|4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензил |-3,9-діаза-стіроїЇ 5.5|ундекан-3-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; со зо 306 цис-4-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етиламіно )-никлогексанкарбонова со кислота, трифторометансульфонатна сіль; со (4-12-14-(бензотівзол-2-ілокси)-феніл |-етил) «піперазин- 1-17)-(тетрагідро-фуран-2- сч іл)-метанон; пропан-2-сульфонова кислота (1 - 12 - 14 - (бензотіазол - 2 - ілокси)-фенокси | етил!- со піперидин-4-карбоніл)-амід; (4-12-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етилі-піперазин-І-іл)-оксооцтова кислота, метиловий ефір; « 20 М-(1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил-піперидин-4-карбоніл)- | -о с бензолсульфонамід, трифторометансульфонатна сіль; «з МА1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил!-піперидин-4-карбоніл)- " метансульфонамід, трифторометансульфонатна сіль; 312 (4-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-піперазин-1-1л)-оксооцтова кислота, рифторометансульфонатна сіль; со т 1-4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил і-піперазин- 1-іл)-2-тіофен-2-іл-ставон; м со со 318 1-44-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил)-піперазин- 1-1л)-2,2,2-трифторо- етанон; 319 4-(4-42-(4-(бензотівзол-2-ілокси)-феніл |-етил |-піперазин- І-карбоніл)-бензойна кислота; 320 (4-42-Г4-(бензотіазол-2-нюкси)-феніл | етил) -піперазин-1-1л)-піридин-а-іл-метанон;: о (4-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперазин- 1-1л)-(5-метил-піразин-2-і1л)- ко метанон; НИ 60 65
(5)-4(4-42-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил) -піперазин- 1-іл)-(тетрагідро-фуран- 2-іл)-метанон; (5)44-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперазин» 1-1л)-(тетрагідро-фуран- 2-1л)-метанон; (4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил і-піперазин- І -11)-(тетрагідро-фуран-3- 1л)-метанон; 1-644-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперазин- 1-1л)-2-гідрокси-етанон; то 2-(2-(4-442-14-(бензотіззол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин- 144л)-2-оксо-етилі- циклопентанон; 327 3-(4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-фенілі-етил )-піперазин-1-1л)-пропіонова кислота, трифторометансульфонатна сіль; 3-(1-42-(4-(бензотіазол-2-тлокси .феніл|-етил )-пілперидин-4-17)-оксазолідин-2-он;
З
331 3-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил І-піперидин-4-ід)-оксазолідин-2-он; 332 1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил І-піперидин-4-карбонова кислота, бензилокси-амід; 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-піперидин-4-іл)-оцтова кислота; (8)3-1441-12-(4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил |-піперидин-4-1л)-4-гідрокси- піролідин-2-он; Й с 335 1-124(14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилі-піперидин-4-карбонова кислота, 5 гідроксиамід; о 336 (5-1-401-12-І4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил )-піперидин-4-1л1)-4-гідрокси- піролідин-2-он; 337.1 (1-32-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стилі-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, со рет-бутиловий ефір; со 2-14-(2-(4,4-дифторо-піперидин- І-1л)-етилі-фенокси :-бензотіазол; со
В)-1-42414-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилі-піролідин-3-ол; с зв со 1-41-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-естил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-феніл- ізосечовина; « 344 141-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилу-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-метил- ізосечовина; - с М-(1-12-(4-(бензотіазол-2-їлокси)-феніл|-етил і-піперидин-4-іл)-метансульфонамід; хз» 141-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-етилі-піперидин-4-17л)-3-ціано-2-метил- гуанідин; 15 8-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-1-феніл-1,3,8-триаза-спіроГ4.5|декан-4- он; со 8-12-14«бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етилі-1,3,85-триаза-спіро/4.5|декан-2,4-діон; ле (1-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-Ффеніл|-етил)-пілеридин-4-1л)-метил-карбамінова оо кислота, трет-бутиловий ефір; ю со зх М-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил )-піперидин-4-1л)-М-метил- (12) метансульфонамід; 152 Оцтова кислота 101-12-(4-(бензотіазол -2 - ілокси) - феніл|-етил)-піперидин-4-іл)- метил-карбамоїл|-метиловий ефір; 59 353 М-(1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперидин-4-іл)-М-ацетамід; (ФІ Оцтова кислота (1 - 42 - 4 - (бензопіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-піперидин-4- ілкапбамоїл|-метиловий ефір; т 355 2-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил )-метил-аміно)-3-(1Н-імідазол-2-1л)- во ! пропіонова кислота; б5
Приклад | Сполука 2-Г4((6-хлоро-бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил | -діетиламін; 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил І-пілеридин-4-ол;
І7 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, ! етиловий ефір; ! 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-ніперидин-4-карбонова кислота; Що 19 (1-42414-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-пілеридин-4-іл)-піролідив- 1-іл- І метанон; , 3-К1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил) -піперидин-4-карбоніл)-аміко|- і пропіонова кислота, етиловий ефір ; 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід: ; 75 1-11-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; 1-42-4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)- (ПІ А |бСіпіцнеридин-2-он; 8-12-(4|(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі -2,8-діаза-спіро|4.5|декан-1-он; ' 2-14-ЄЗ-тіролідин-1-іл-пропокси)-фенокси|-бензотіазод; ! 12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил!-циклогексил-етил-амін; 20 1-42-14-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил) -піперидин-3-карбонова кислота, амід; / 32 1-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-метил-1,3-дигідро бензоїмідазол-2-он; 33 1-42-І4-(бензотіззол-2-ілокси)-феніл |-етил і-піперидин-4-карбонова кислот сч ря метиловий ефір; 34 (1-12-І14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл| етил|-піперидин-4-іл)-(4-метил-піперазин-1- і) іл)-метанон; 42 1-(2-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил |-піперидик-4-карбонова кисло! метиловий ефір; со 43 3-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил )-чиклопропіл-аміно)-пропіонова со кислота; 2-(4-(«бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |Ї-диметил-амін; со 2-І14-(2-піролідин- І-іл-етокси)-фенокси|-бензотіазол; сч со « - с ;» со ко со со со (Ф, ко 60 65 го ; 1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол; 12-(4-(бензотіазол-2-1локси)-фенокси |-етил) -циклогексил-етил-амін; 72 1-12-14-(бензотіазол-д-ілокси)-фенокси | етил/|-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол: 1-12-(4-(бензотіазол-?2-ілокси)-фенокси | -етил /-4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол; 1-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)4-(4-хлороз-трифторометил-феніл)- піперидин-4-ол; 76 80 Р -42-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)-етил)-і 1,4 |біпідеридин; 81 (1-42-Т4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-піперидин-4-іл)-метанол; : 83 17-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил|-11,4" |біпіперидиніл-2-он; 87 1-13-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-пропіл) -4-феніл-піпериди н-4-ол; ! 95 1-42-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил | -4-феніл-піперидин-4-ол; ! 2-14-(2-піролідин-1-1л-етил)-фенокси |-бензотіазол; сі 257798 |3-4(О-азепан-І-ілетилуфенокси|)бензотівзоли 00101011 99 | 12-44 (бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін; 2-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил )-дибутил-амін; зо 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперидин-4-карбонова кислота, со метиловий ефір; со 0004 00011-72-14-(бензотіазод-2-ілокси)-феніл1-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід; 1-12-14-(бензотіазон-2-покси)-фенілІ-етил|-піперилин- 3-карбонова кислота, сі
Зо етиловий ефір; со 106 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-єтилу-2-феніл-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір; 107 (1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил |-піперидин-4-1л)-оцтова кислота, « 20 етиловий ефір; . і і і . і . - с В 1-01-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етилі-піперидин-4-1л1-1,3-дигідро-індол-2- он; :» 1-(1-12-І4-(бензотіазол-2-іІлокси)-феніл |-єтил у-піперидин-4-1л)-піролідин-2-он; 14-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил-піперидин-4-іл)-2-феніл-ацетамід; 1 8-12-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-ети|-2,8-діаза-спіро)|4.5|декан-і1-он; со 1-72-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етилі-піперидин-3-ол; з 113 1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|- етил)-піперидин-4-кароонова кислота, етиловий ефір; со 114 17-12-14«бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етилі-( 1 А |біпічеридин;
Го! 20 115 2-14-(2-«4-метил-піперазин- І-іл)-етил|-фенокси )-бензотіазол; 145 2-44-12-І(4-41-бензил-1 Н-тетразол-5-1л)-піперидин- 1-1л | -єтокси )-фенокси)- (о бензотіазол; 144 4-(1-12-14-(бензотіазол-2-їлокси)-феніл|-етилі-піперидин-4-карбоніл)-піперазин- І- 5Б карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; 146. 2-(4-12-14--2-морфоліне4-іл-етил)-ніперазин- | -іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол; о 1-42-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етилі-піперидин-4-карбокова кислота, змід; ко 48 1-21-(2-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-1л у-піролідин-2-Он; 149 1414-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-Ффеніл|-етнл)-піперидин-4-карбоніл)-ніперазин- 60 б5 шк 22 і 1-ілі-етанон, 95 1-01-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | етил |-піперидин-4-іл)-піролідин-2-тіон; 2-4-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі! -піперазин- 1-і1л)-станол; 153 2-44-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил у-піперазин- 1-1л)- І -піролідин- 1-їл- ю 2-(4-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | етил | «піперазин- 1-1л)- І-морфолін-4-іл- етанон; 1-42-14-«бензотіазол-2-ілокси)-Ффенілі-етил |-піперидин-2-карбонова кислота; 157 (1-42-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етилі-піперидин-3-іл-оцтова кислота; 158 (1-42414-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил|-піперидин-4-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; " 159 (1-32-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінова 2 160 (1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил)-піперидин-4-1л)-онтова кислота; 161 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил |-піперидин-3-1л)-метанол; 162 (12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил |-циклогексил-аміно)-оцтова кислота, о метиловий ефір; сч 164 1-0(1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-піперидин-4-1л1)-5-оксо-ніролідин- о 2-карбонова кислота, етиловий ефір; (о) 1-41-52-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил) -піперидин-4-іл)-5-оксо-піролідин- 2-карбонова кислота; ! 4-(4-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил «ті перазин- І -ілу-фенол; ! с 168 М-(1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |Ї-стил )-піперидин-4-1л)-4-хлоро-м- | Й со ! пиклопропіл-бензол-сульфонамід; Ще 15 3-4(12-14-(бензотпіазол-2-ілокся)-фенокси |-стил )-циклопронілметил-аміно)- і со пропіонова кислота; ! сч 171 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |-1зопропіл-аміно)-пропіонова ! со кислота; : 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил|-піперидин-4-іламін; І 173 3-52-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-(1-метил-типеридин-4-1л)-аміно |- :
В пропіонова кислота; ; « 174.7 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-бензил-аміно)-пропіонова кислота,.д -/ ; - с 175 3-4 1-ацдетил-піперидин-4-1л)-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | гетил)-аміно)- : "з пропіонова кислота; ! " 1706 4-(1-42-|(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилд) -1 Н-тетразол-5-1л)-піперидин-1- : карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; ' 15 7 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил) «пиклопропіл-аміно)-пропіонова ' со кислота; ка 3-«(-ацетид-піперидин-4-іл)- 124(4(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-естилі-аміно)- : пропіонова кислота; бо 50 179 3-(2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етил)-( -метил-піперидин-4-іл)-аміно|- о пропіонова кислота; «Фо 180 340112-(4-(бензотівзол-2-нюкси)-феніл|-етил |-циклопропілметил-аміно)-пропіонова кислота, 3-(12-14-(бензотіазол-2-Ілокси)-феніл|-етил )-ізопропіл-аміно)-пропіонова кислота, 182 2-(4-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил)-піперазин- 1 -іл)- |-піролідин- 1-іл- етанон,
ІФ) (8В3-1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил)-піперидин-3-карбонова кислота, ко 184 1-01-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етия |-піперидин-4-1л1)-1,3-дигідро- бензімідазол-2-он; Що бо 65
- 2-04-42-14-(6-метил-піридин-2-іл)-піперазин- 1-1л|-етилу -фенокси)-бензотіазол; 2-14-12-(4-етансульфоніл-піперазин- | -17)-етил|-фенокси )-бензотіазоя,
Й 187 2-(4-12-14-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперазин- 1-15)-)-морфолін-4-іл- етанон; 3-412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-метил-аміно)-пропіонова кислота; 189 3-0412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил і-циклопентил-аміно)-пропіонова кислота; 70 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/) -циклобутил-аміно)-пропіонова кислота; 192 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-бензил-аміно)-пропіонова кислота; 193 (1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил |"піперидин-4-іл)-(4-гідроксиметил- піперидин-1-іл)-метанон; 75 | 194.1 12-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил/-циклопропіл-амін; ш 195 (1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил|-піперидин-4-1л)-(4-(2-гідрокси- етил)-піперазин- 1-іл|-метанон; 196 (1-42-(4(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-стил|-піперидин-4-іл)-14-(2-тідрокси- етил)-піперидин- 1-1л|-метанон; 24(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-етанол; 4-(12-|4-(бензотіазол-2-ілюокси)-феніл|-етил | -дциклопроділ-аміно)-масляна кислота; 290 3-((1-12-|4-(бензотіазол-2-і1локси)-фенокси |-стилд і-піперидин-4-карбоніл)-аміно |- т пропіонова кислота; см з 4-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-бутиронітрил; о) і 203 1-412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етилі-піперидин-4-карбоніл)-метил- аміно|-одтова кислота; со 204 3-(4-12-(4-(бензотіазол-2-1локси)-фенокси | -етил у-піперазин- 1-1л)-фенол; 205 Фо со (53414014 12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил )-піперидин-4-1л)-4-гідрокси- сч піролін-2-он; й со
І 209 2-1(42-(4-(бензотіазол-2-Ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-метил|- циклопропанкарбонова кислота, етиловий ефір; 210 4-44-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |-пінеразин-1-карбоніл)-бензойна « кислота, етиловий ефір; з с 21 2-14 2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілІ-етил)«циклопропіл-аміно )-метил!- ч циклопропанкарбонова кислота; ,» 212 1-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил |Ї-чиклопропіл-аміно -пропан-2-ол; 213 3-412-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-циклопропіл-аміно)- 1.1, 1-трифторо- пропан-2-ол; со 3-(12-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-стил|-пиклопропіл-аміно)-пропіонамід; ка 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-Феніл|-етил) -циклопропіл-аміно)-пропан-1,2-діол: 216 2-14-(2-(5-феніл-тетразол-2-1л)-етокси |-фенокси |-бензотіазоя; со 2-14-(2-(5-феніл-тетразол- і-Іл)-етокси |-фенокси )-бензотіазоя; : з со 218 М-52-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-М-циклопропіл-2-(2Н-тетразол-5-1л)- с ацетамід; 219 (53-3-(12-ІЇ4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил- пропан-1-ол; 220 (К)-А3-412-14«бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етил) -циклопропіл-аміко)-2-метил- пропан-1-ол, о 221 2-44-12-(5-метилсульфаніл-тетразол-2-іл)-етокси|-фенокси | -бензотіазол; кі 222 2-14-(Ї2-(5-метилсульфаніл-тетразол- і -їл)-етокси |-фенокси і «бензотіазол; 60 б5 гоже 225 (1К2К)-2-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно )-циклогексанкарбонова кислота, (15,25)-2-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл| етиламіно )-циклогексанкарбонова кислота; (1К,2К)-2-12-44-(вензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етиламіно) -циклогексанол; (15,2К)-2-12-І14--бензотіазол-2-1локси)-Ффенілі-етиламіно |-циклогексаной; 229 4-(1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-єтилу-піперидин-4-іл)-масляна кислота; 230 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензил |-піперидин-4-карбонова кислота; 1-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл |-піролідин-2-он; т 2-(2-фторо-4-піперилин- І -ілметил-фенокси)-бензотіазоял; 1-(2-Г4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно )-етил)-4-гідрокси- піролідин-2-он; 256 2-14-144(1Н-тетразол-5-1л)-піперидин- 1-1лметилу-фенокси | -бензотіазол; 258 261 (3-1 - 52 - |(Д(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |Ї-піперидин-4-1л)-4-гідрокси» о) в піролідин-2-он; со | 264 (1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси | стилі)-11і-тетразол-5-іл)-оцтова кислота, со стиловий ефір; ! (1-47-|(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-1Н-тетразол-5-іл)-оцтова кислота, | со етиловий ефір; ! с 2-44-42-(5-піперидин-4-іл-тетразол-2-іл)-стокси|-фенокси )«бензотіазол гідрохлорид; щі 7-12-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-спіро-Ї3-фталід|-піперидин; бо 1-33-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-пропіл!-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір; ; 269 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етиламін гідрохлорид; : « 270 2-(4-42-14-41 Н-тетразол-5-іл)-піперидин- 1-іл|-етокси )-фенокси)-бензотіазол; Шов) с 2-(4-піперидин- І-ілметил-фенокси)-бензооксазол; : ч» 272 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-циклогексил-етил-амін; : " 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропілметил-пропіл-амін; І 274 1-4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піперидин-4-карбонова кислота, амід; : но Г-14(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4 Ібіпіперидиніл-2-он; ; со 276.1 414-14-(бензотіазол-?-ілокси)-бензилі|-пінеразин- І-1лІ-піридин-3-іл-метанон; ї ко 277. | П1414-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметилі-карбамінова кислота. со рет-бутиловий ефір; і 278 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилІі-піперидин-4-ілметил)-карбамінова кислота ! со т метиловий ефір; ОНИ с МА О-((4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піперидин-4-іл)-метиламіно / сульфоніл) : карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 280 М-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензилі-іперидин-4-ілметил)-сульфамід ! 52 гідрохлорид; нн ' о М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил) -ацетамід; ! 282 1-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-1лу-оцтова кислота; ! о Оптова кислота, //(1-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил 60 б5
С карбамоїлуметнловий фії 33332700 284 (2-01-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил|) -карбамоїл)- циклобутилі|-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 285 2-аміно-циклобутанкарбонова кислота 11 - (4 - (бензотіазол - 2 - ілокси)-бензилі- піперидин-4-ілметил| -амід дигідрохлорид; ю (88 спіро( ізобензофуран- ЗН), 4"-піперидині|-3-он, 1714-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі; й 296 2-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-етанол; | 297 (К)-01-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-піролідин-2-ілі-метанол; 2-(4-азетидин- І-ілметил-фенокси)-бензотіазоя; с 7 (6) 1-І4-(бензотіазод-2-ілокси)-бензиліІ-піперидин-3-карбонова кислота, амід; 9-|4-(бензотіазол-2-ілокси )-бензил |-3,9-діаза-стіроїЇ 5.5|ундекан-3-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; со зо 306 цис-4-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етиламіно )-никлогексанкарбонова со кислота, трифторометансульфонатна сіль; со (4-12-14-(бензотівзол-2-ілокси)-феніл |-етил) «піперазин- 1-17)-(тетрагідро-фуран-2- сч іл)-метанон; пропан-2-сульфонова кислота (1 - 12 - 14 - (бензотіазол - 2 - ілокси)-фенокси | етил!- со піперидин-4-карбоніл)-амід; (4-12-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етилі-піперазин-І-іл)-оксооцтова кислота, метиловий ефір; « 20 М-(1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил-піперидин-4-карбоніл)- | -о с бензолсульфонамід, трифторометансульфонатна сіль; «з МА1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил!-піперидин-4-карбоніл)- " метансульфонамід, трифторометансульфонатна сіль; 312 (4-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-піперазин-1-1л)-оксооцтова кислота, рифторометансульфонатна сіль; со т 1-4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил і-піперазин- 1-іл)-2-тіофен-2-іл-ставон; м со со 318 1-44-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стил)-піперазин- 1-1л)-2,2,2-трифторо- етанон; 319 4-(4-42-(4-(бензотівзол-2-ілокси)-феніл |-етил |-піперазин- І-карбоніл)-бензойна кислота; 320 (4-42-Г4-(бензотіазол-2-нюкси)-феніл | етил) -піперазин-1-1л)-піридин-а-іл-метанон;: о (4-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперазин- 1-1л)-(5-метил-піразин-2-і1л)- ко метанон; НИ 60 65
(5)-4(4-42-14-(бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етил) -піперазин- 1-іл)-(тетрагідро-фуран- 2-іл)-метанон; (5)44-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперазин» 1-1л)-(тетрагідро-фуран- 2-1л)-метанон; (4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил і-піперазин- І -11)-(тетрагідро-фуран-3- 1л)-метанон; 1-644-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперазин- 1-1л)-2-гідрокси-етанон; то 2-(2-(4-442-14-(бензотіззол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин- 144л)-2-оксо-етилі- циклопентанон; 327 3-(4-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси )-фенілі-етил )-піперазин-1-1л)-пропіонова кислота, трифторометансульфонатна сіль; 3-(1-42-(4-(бензотіазол-2-тлокси .феніл|-етил )-пілперидин-4-17)-оксазолідин-2-он;
З
331 3-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил І-піперидин-4-ід)-оксазолідин-2-он; 332 1-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил І-піперидин-4-карбонова кислота, бензилокси-амід; 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-етил)-піперидин-4-іл)-оцтова кислота; (8)3-1441-12-(4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил |-піперидин-4-1л)-4-гідрокси- піролідин-2-он; Й с 335 1-124(14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилі-піперидин-4-карбонова кислота, 5 гідроксиамід; о 336 (5-1-401-12-І4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил )-піперидин-4-1л1)-4-гідрокси- піролідин-2-он; 337.1 (1-32-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-стилі-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, со рет-бутиловий ефір; со 2-14-(2-(4,4-дифторо-піперидин- І-1л)-етилі-фенокси :-бензотіазол; со
В)-1-42414-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилі-піролідин-3-ол; с зв со 1-41-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-естил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-феніл- ізосечовина; « 344 141-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилу-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-метил- ізосечовина; - с М-(1-12-(4-(бензотіазол-2-їлокси)-феніл|-етил і-піперидин-4-іл)-метансульфонамід; хз» 141-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі|-етилі-піперидин-4-17л)-3-ціано-2-метил- гуанідин; 15 8-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-1-феніл-1,3,8-триаза-спіроГ4.5|декан-4- он; со 8-12-14«бензотіазол-2-1локси)-феніл|-етилі-1,3,85-триаза-спіро/4.5|декан-2,4-діон; ле (1-42-І14-(бензотіазол-2-ілокси)-Ффеніл|-етил)-пілеридин-4-1л)-метил-карбамінова оо кислота, трет-бутиловий ефір; ю со зх М-(1-42-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил )-піперидин-4-1л)-М-метил- (12) метансульфонамід; 152 Оцтова кислота 101-12-(4-(бензотіазол -2 - ілокси) - феніл|-етил)-піперидин-4-іл)- метил-карбамоїл|-метиловий ефір; 59 353 М-(1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперидин-4-іл)-М-ацетамід; (ФІ Оцтова кислота (1 - 42 - 4 - (бензопіазол-2-ілокси)-феніл |-етил)-піперидин-4- ілкапбамоїл|-метиловий ефір; т 355 2-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)-етил )-метил-аміно)-3-(1Н-імідазол-2-1л)- во ! пропіонова кислота; б5 гі 2-(4-12-14-(3-рітро-придин-2-1л)-( 1.4 діазепан- 1-іл|-етид)-Фенокси)-бензотіазол, 357 | 2-(4-піперидин- 1-ілметил-фенокси)-бензотіазол; 1-(4-(бензотіазол-2-1локси)-бензил і-піперидин-4-ол; 1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілі-метанол; 361 М-41-(4-«бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метансульфонамід; 362 70 363 11414-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил |-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, метиловий ефір; І 144-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил-сечовина;
М-А11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил І-2,2,2-трифторо- ацетамід; 366 14-Т4((бензотіазол-2-4локси)-бензил |-піперазин-1-іл)-оцтова кислота; 367 11-414-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл) -карбамінова кислота, феніловий ефір;
М-11-(4(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-1л) -бензолсульфонамід; 372 3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіноІ-пропіонова кислота, етиловий ефір; сч дв 3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно |-пропіонова кислота;
УА Т(-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси |-етил |Ї-піперилин-4-карбоніл)-метилд- і) аміно|- оцтова кислота, етиловий ефір; 376 1-42-14-(бензотіазод-2-ілокси)-фенокси |-етил)- 4 |бініперидиніл-4-карбонова кислота, етиловий ефір; со 377 1-42-(4-(бензотіазол-2-1локси)-фенокси |-етил У 1 |біпіперидиніл-4-карбонова со кислота; 378 2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил) -циклопропіл-етил-амін; со 379 3-(12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил- с пропіонова кислота, трифторометанс льфонокисла сіль; І І со 2-112-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил) -циклопропілметил-аміно)-етанол; 381 2-12-4412-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)- циклопропілметил-аміно)-етокси)- етанол; 3-012-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил) -"циклопропілметил-аміно)-пропав-1-ол; « 12-4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілі-єтил)-циклопропілметил-(3-тетразол-2-ід- - с пропіл)-амін; "з 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил) -чиклопропіл-(3-пірол- 1-1л-пропіл)-амін; бутиронітрил; 35 1386 1-42-14-(бензотіазол-2-1покси)-феніл|-єтилі-піперидин-4-карбонова кислота, /(2- со ціано-етил)-амід; ! ко 3857 12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил Ї-циклопропілметил-|3-(2Н-тетразол-5-іл)- со пропіл|-амін; 388 3-15-441-12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл |-етил )-піперидин-4-1л)-тетразол- 1-іл|- со пропіонітрил; с 12-(4-(бевзотіазол-2-ілокси)-феніл)-стилу-циклопропіл-Ї3-4(2Н-тетразол-5-іл)- пропілі-амін; 390 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, /(2- гідрокси-1,1-диметил-етил)-амід; о І з91 12-(4-«бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-єтил)-циклопропілметил-134011 Н-(1,2.4 |триазол- 3З-і-проптілі-амін; о 392 12-14-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил у-чиклопропілметил-|3-4(5-метил-1Н- во 1,2,триазол-3-іл)-пропіл|-амін;
Попередні сполуки були одержані або як прямо описано у даному тексті, або для тих сполук, що не супроводжуються відповідним описом, їх одержання проводилось згідно з варіантами описаних тут ілюстративних способів приготування, що можуть бути застосовані у світлі даного опису разом із застосуванням звичайного досвіду у даній галузі. бо Сполуки даного винаходу можуть бути одержані згідно з реакційними схемами, що описані нижче. Дані схеми представляють два основних підходи до синтезу цільових сполук, обидва мають лінійний характер, починаючись від будь-якого кінця даної молекули. Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що деякі сполуки можуть краще одержуватись з використанням однієї схеми, у порівнянні з іншою.
Для одержання різних сполук можуть бути використані вихідні матеріали, котрі несуть, у кінцевому рахунку, потрібні замісники, при застосуванні відповідної схеми із захистом або без нього. Вихідні матеріали можуть отримуватись із комерційних джерел або бути синтезовані з використанням способів, відомих фахівцям у даній галузі Як альтернатива, може виникнути потреба у застосуванні, замість потрібного замісника, придатної групи, котра може зберігатись підчас реакції і замінюватись відповідним замісником. Будь-який продукт, що 7/0 містить хіральний центр, може бути розщеплений на свої енантіомери з використанням звичайних способів.
Варіанти процесів, що ілюструються у даному тексті, включають, коли це має хімічний сенс, одну або кілька стадій, таких як гідроліз, галогенування, протектування та депротектування. Ці стадії можуть бути застосовані у світлі запроваджених тут методик та звичайного досвіду у цій галузі.
Під час проведення будь-яких процесів для одержання сполук даного винаходу може виникнути потреба /5 таабо бажання захистити чутливі або реакційні групи на будь-якій із задіяних молекул. Крім того, сполуки даного винаходу можуть бути модифіковані з використанням захисних груп; такі сполуки, попередники, або промедикаменти також підпадають під обсяг даного винаходу. Це може досягатись за допомогою звичайних захисних груп, таких як ті, що описані у ("Ргогесіїме Сгоцирз іп Огдапіс Спетізігу", ей. У.Б.М/. МсОтіе, Ріепит
Ргезв, 1973; та Т.М. Сгеепе 5 Р.О.М. МУців, "Ргоїесіїме Сгоирз іп Огдапіс Зупіпевів", за ед., допп У/Пеу 5 Бопв, 19991). Зазначені захисні групи можуть бути вилучені на зручній наступній стадії з використанням відомих у даній галузі способів.
Схема с о
Схема А 95 ї й 3о "Зх са, Кз С, о со пд, во со он до Фе М ов, сч
А1 д3 со о; пні об ев; ч - с дА ;» днях «СС м Іф Ве (сг) ---5 т гу отв, ко) т со
Ав со 12; З посиланням на Схему А, де п дорівнює 1 або 2, наявний у продажу 4-бензилоксифеніл, А1, піддається алкілуванню аміногалоїдоалкілами, Аг; у продажу є кілька амінсалкіл хлоридів. Дані реакції можуть проводитись у широкій області температур, включаючи кімнатну температуру та більш високі температури, у присутності 59 неорганічної основи, що, як відомо, полегшує О-алкілування, такої як, але не обмежуючись цим, К 2СОз, С82О3 о та їх суміші. (У. Мед. Спет., 1997, 40, 1407-1416). Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим,
ОМРЕ. Вилучення бензильної групи на АЗ може здійснюватись за умов каталітичного гідрування, добре відомого ко фахівцям у даній галузі |(Сгеєпе, ТМУ.; Муців, Р.О.М. Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіуєвів, З3'Я єд; дойп УМПеу 8
Зопе; Мему ХогКк, 1999. Придатні каталізатори включають, проте не обмежуючись цим, Ра на вуглеці (Ра/сС), у 60 розчинниках, таких як етилацетат, спирти та їх суміші. Приклади спиртів включають, проте не обмежуючись цим,
СНЗОН, етанол, І-РГОН. Ці реакції звичайно проводяться при кімнатній температурі. Вилучення бензильної групи на АЗ може здійснюватись у деяких варіантах з використанням відновлення розчинюваним металом або за умов трансферного гідрування при придатних температурах. Наприклад, відновлення розчинюваним металом звичайно проводяться при температурах нижче кімнатної (-33 22). Реакція А4 з ароматичною біциклічною бо кільцевою системою, А5, що, при потребі, захищена відповідним чином, може проводитись у межах широкої області температур, включаючи кімнатну температуру і більш високі температури, у присутності придатної основи, включаючи, проте не обмежуючись цим, амін або неорганічну основу, як визначено вище. Придатні амінні основи включають, проте не обмежуючись цим, триетиламін (ТЕА), М,М-діззопропілетиламін, 1,8-діазабіцикло|5.4.ФТундец-7-ен (ОВ), амінні основи на полімерних носіях та їх суміші. Коли Х являє собою кисень або сірку, захисні групи незастосовні. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ОМЕ,
СНЗСМ, ацетон та їх суміші. Коли Х являє собою МЕ 7, і 8? являє собою придатну захисну групу на основі кремнію, таку як ЗЕМ (триметилсилілетоксиметил), вилучення захисної групи на основі кремнію на МЕ ? може здійснюватись з використанням умов, що добре відомі фахівцям у даній галузі (Сгеепе еї аїЇ., як зазначалось 70 вище). Типові умови реакції включають, проте не обмежуючись цим, використання тетрабутиламоній фториду (ТВАРЕ) у придатних розчинниках, таких як ТНЕ, при підвищених температурах.
Схема В
Вг т С ї "в в л о яння он в 1 ВГ о ді в? п с го ! о)
НМ в о з, фе Вео00--я
М й 83 Оз со
АЗ со (ге) с
Х
7 со
С р-а но зим ер;
З в
С в - - 0 оч
М. і: о Ве дь г щшщ- "ян Р - п с дА г» АВ
З посиланням на Схему В, наявний у продажу 4-бензилоксифенол, АЇ, піддається алкілуванню со дигалоалканами, краще, дибромоалканами, такими як 1,2-дибромоетан та 1,3-дибромопропан, В1, обидва яких є у продажу, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам |7пои, 7.-Ї. Ес аї., іо) У. Меа. Спет. 1999, 42: 2993-3000). Дані реакції проводяться у присутності неорганічної основи, що, як відомо, полегшує О-алкілування, такої як, але не обмежуючись цим, К 2СО5, С82Оз та їх суміші. Придатні со . 5р розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНЗСМ та ОМРЕ. Сполуки структури В2 обробляють амінами, (се) ВЗ, у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як описано вище, в широкій області температур, «Фо де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають СНЗСМ, СНоСіо та ОМЕ.
Подальше перетворення результуючих продуктів, структури АЗ, у сполуки структури Аб є таким, як деталізовано вище для Схеми А.
Схема С
Ф) ко 60 б5
НМ. й Вг-- Ве Кз
НН оанннтиньм оті о, во в с1 х й
Зв. но м хо В
Св -- й
М. У т о ак! . АБ ві шт о, Ка да /
Аб
З посиланням на Схему С, бензильна група сполук структури В2 може бути вилучена з використанням умов каталітичного гідрування, що добре відомі фахівцям у даній галузі (Сгеепе еїа).,, як зазначено вище).
Придатні каталізатори включають, проте не обмежуючись цим, Ра/С, у розчинниках, таких як ТНЕ та суміші
ТНЕ етанол. Ці реакції звичайно проводяться при кімнатній температурі. Вилучення бензильної групи на В2 може здійснюватись у деяких варіантах з використанням умов трансферного гідрування з використанням придатних с розчинників та температур. Сполуки загальної структури С1 обробляють амінами структури В3, у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як описано вище, в широкій області температур, де перевага (о) віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СН ЗСМ,
СНьЬСІ» та ОМЕ. Подальше перетворення результуючих продуктів, А4, у сполуки Аб є таким, як деталізовано вище для Схеми А. со
Схема Ю (ге)
Схема со дих но с вис | -сй со ж М шл ВІ і нпетинлннннинннннння о
А сі « - в (в) с хро ' у ака Я "» Й х І в Нв Ех І, У щі ій З - ай ОО ню в ода та п ві тк р АБ со т З посиланням на Схему О, сполуки структури Аб можуть бути також одержані шляхом обробки сполук структури С1 ароматичними біциклічним сполуками, А5, де Х-5 та О, у присутності придатної неорганічної (ее) основи, як визначено вище, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. со 50 Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНУСМ, ОМЕ та їх суміші. Перетворення сполук структури 01 у сполуки структури Аб може здійснюватись шляхом обробки сполуками структури В3. Ці реакції
І е| можуть проводитись у присутності або за відсутності амінної основи, як визначено вище, або неорганічної основи, такої як, проте не обмежуючись цим, К»СОз, С82О»з3 та їх суміші, як описано вище, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНЗСМ та ОМЕ. о Можна передбачити, що коли Х являє собою МЕ 9, і 2? є придатною захисною групою на основі кремнію, синтез буде проходити подібно до описаного вище. Можна також передбачити, що вилучення захисної групи на іо) основі кремнію по завершенню даної синтетичної послідовності буде здійснюватись за умов, котрі описані у ряді робіт, таких як (Сгеепе еї аї!., як зазначено вище). 6о Схема Е б5
Схема Е х но ХО ей І р-а ПЧ и с ї м --Н-Н-Не ї У М ш- н он ве
Е2 що - Об, дА- Вг в к
З ні. с! - х й п шення Й -М ИН х Рз ло ЕЄ -- Ум
Х- От
Кк
ЕА
З посиланням на Схему Е, перевага віддається обробці сполук структури Е1 ароматичними біциклічним сч ря сполуками, АБ, де Х являє собою 5 і також 0, у присутності придатної неорганічної основи, як визначено вище, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники Го) включають, проте не обмежуючись цим, СНЗУСМ, ОМЕ та їх суміші. Сполуки структури Е2 можуть бути перетворені у сполуки структури ЕЗ з використанням типових умов бромування, включаючи, проте не обмежуючись цим, застосування РВгз при підвищених температурах. Придатні розчинники включають, проте не со обмежуючись цим, бензол. Сполуки структури Е?2 можуть бути також перетворені у сполуки структури Е4 з використанням стандартних умов сульфонілування, що добре відомі фахівцям у даній галузі. Вони включають, с о) проте не обмежуючись цим, використання Т85СІ з одержанням тозилатів, як зазначено на даній схемі, у со присутності амінної основи при кімнатній температурі у СНЬСІ». Перетворення сполук структури ЕЗ у сполуки структури Е5 може проводитись шляхом обробки сполуками структури В3. Ці реакції можуть здійснюватисьу «І присутності або за умов відсутності придатної амінної основи, як описано вище, або неорганічної основи, такої як, проте не обмежуючись цим, К.»СО»з, С82Оз та їх суміші, у широкій області температур, де перевага со віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНЗСМ та
ОМЕ. Сполуки структури Е4 можуть бути перетворені у сполуки структури Е5 шляхом обробки сполуками структури В3. Ці реакції можуть здійснюватись у присутності або за умов відсутності придатної амінної основи, « як описано вище, у широкій області температур. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, - с СНЗСМ та ОМЕ.
Передбачається, що коли Х являє собою МЕ 7, і Е? є придатною захисною групою на основі кремнію, синтез и . й . и? буде проходити подібно до описаного вище. Можна також передбачити, що вилучення захисної групи на основі кремнію по завершенню даної синтетичної послідовності буде здійснюватись за умов, котрі описані у ряді робіт, таких як Сгеепе еї аї. (як зазначено вище). с Схема ЕЕ о Схема Е со т со 12 но но но Нд сю ? підлість Яр ша м:
З
Е! 1 2
Ф) де х м як д-сї хо зи ж п бо їй М /е яння ся М.
АБ й в
ЕЗ й
З посиланням на Схему Е, наявні у продажу 4-(2-гілрокси-етил)-фенол та 4-(2-гілрокси-пропіл)-фенол 65 перетворюються у відповідні галоїдоалкіли РІ, де НАЇ. являє собою хлорид або бромід, за типових умов бромування або хлорування. Ці умови включають, проте не обмежуючись цим, обробку 4895 НВг розчинами при підвищених температурах. Потім результуючі бромофеноли структури РІ можуть бути оброблені амінами структури ВЗ у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як описано вище, у широкій області температур. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНУСМ та ОМРЕ. Реакція БГ2 з ароматичною біциклічною кільцевою системою, АБ, що, при потребі, відповідним чином захищена, може проводитись у широкій області температур, включаючи кімнатну температуру та більш високі температури, у присутності придатної амінної або неорганічної основи, як визначено вище Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ОМЕ, СНЗСМ, ацетон та їх суміші. Коли Х являє собою О або 5, захисні групи незастосовні. Коли Х являє собою МЕ, і Е? являє собою придатну захисну групу на основі кремнію, таку як ЗЕМ 70 (триметилсилілетоксиметил), вилучення захисної групи на основі кремнію на МЕ ? може здійснюватись з використанням умов, що добре відомі фахівцям у даній галузі (Сгеепе еї аіЇ., як зазначалось вище). Типові умови реакції включають, проте не обмежуючись цим, використання ТВАЕ у придатних розчинниках, таких як
ТНЕ, при підвищених температурах.
Схема О
Схема С
С. й
НМ. Фі -0
Ї нн нн пн лини лий о сао Кз з. 7 й о днях вик До но ще М -- А, їй пять іст -тинвоДрь. --
М ? дь (ге)
Е?2 Кз со с ша с
Кк г й т ' й "з «
ЕЗ - с ч» З посиланням на Схему 0, О1, де п дорівнює 0 або 2, і НАЇ являє собою бромід або хлорид, є наявними у " продажу матеріалами або можуть бути отримані від "7", і С1, де п дорівнює 1, як можна передбачати, може бути отриманий з використанням стандартних умов алкілування, виходячи із 4-(2-гідрокси-етил)-фенолу та бензил броміду. Бензильна група у 31 слугує захисною групою. У цій послідовності можуть бути застосовані й інші о сумісні захисні групи, що відомі фахівцям у даній галузі. Сполуки із загальною структурою 52 можуть бути т одержані шляхом обробки амінами загальної структури ВЗ, у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як описано вище, у широкій області температур. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись о цим, ОМЕ та СНЗСМ. Вилучення бензилу може проводитись з використанням умов каталітичного гідрування, що со 50 добре відомі фахівцям у даній галузі (Сгеепе еї аі., як зазначалось вище). Придатні каталізатори включають, проте не обмежуючись цим, Ра/С, у розчинниках, таких як етилацетат, спирти та їх суміші. Приклади спиртів (Че) включають, проте не обмежуючись цим, СНЗОН, етанол, І-РГОН. Типово, ці реакції проводяться при кімнатній температурі. Вилучення бензильної групи на (32 може здійснюватись у деяких варіантах з використанням умов трансферного гідрування при придатних температурах. Подальше перетворення результуючих продуктів, Е2, у 255 кінцеві цільові сполуки ЕЗ здійснюється як це деталізовано для Схеми Е.
Схема Н
Ф) ко 60 б5
Схема Н й Фо (о; котли питні.
Он н н! 70 о лі на се)
Кк
І2
Ам. а) з Фі -8 вз отут 2 нЗ он я х но й ви | й сч в М хо о ж; й (8) о М ш--- их М -
ОН Р» дБ рай отр к Н
ОН ва со зо на
З со
З посиланням на Схему Н, наявний у продажу 4-бензилоксифенол, АЇ, обробляється епіхлорогідрином, НІ, со що також є у продажу. Дана реакція може здійснюватись у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам, у присутності неорганічної основи, такої як, проте не обмежуючись цим, КоСОз, с
С82СО»з та їх сумішей. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ОМЕ. Перетворення сполук со структури Н2 у сполуки структури НЗ3 може проводитись шляхом обробки амінами загальної структури ВЗ у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як описано вище, або неорганічної основи, такої як, проте на обмежуючись цим, К».СОз, С8»СО»з та їх сумішей, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ОМЕ та «
СНаУСМ. Вилучення бензильної групи на НЗ може здійснюватись за умов каталітичного гідрування, добре -о с відомого фахівцям у даній галузі (Сгеепе еї аі., як зазначено вище). Придатні каталізатори включають, проте й не обмежуючись цим РамсС, у розчинниках, таких як етилацетат, спирти та їх суміші. Приклади спиртів «» включають, проте не обмежуючись цим, СНЗОН, етанол, І-РГОН. Ці реакції звичайно проводяться при кімнатній температурі. Вилучення бензильної групи на В2 може здійснюватись у деяких варіантах за умов трансферного гідрування з використанням придатних розчинників та температур. Перетворення сполук структури НА у кінцеві
Го! цільові сполуки Н5 може проводитись шляхом обробки ароматичною біциклічною кільцевою системою, АБ, де Х являє собою О, у присутності придатної неорганічної основи, як визначено вище, у широкій області температур, ле де перевага віддається зниженим температурам. со Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ацетон.
Передбачається, що коли Х являє собою МЕ, і 2? є придатною захисною групою на основі кремнію, синтез со буде проходити подібно до описаного вище. Можна також передбачити, що вилучення захисної групи на основі о кремнію по завершенню даної синтетичної послідовності буде здійснюватись за умов, котрі описані у ряді робіт, таких як Сгеепе еї а). (як зазначено вище).
Схема
Ф) ко 60 б5
Схема І соте ДО, х Х / и ух що
І ші Шк й 2
З х і: питний Х М. го о ов 3
ІА І6
З посиланням на Схему І сполуки типу 15 одержуються шляхом нагрівання наявної у продажу 4-гідроксифенілоцтової кислоти з, у випадку, коли Х являє собою 5, 2-амінотіофенолом. У випадку, коли Х являє собою О, використовується 2-амінофенол. Зазначені два вихідних матеріали нагрівають за відсутності розчинника, і результуючі феноли, ІЗ, обробляються дигалоалканами, краще, дибромоалканами, такими як 1,2-дибромоетан та 1,3-дибромопропан, ВІ, котрі є у продажу, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам (2пои, 2.-Ї. Еї аїЇ., як зазначалось вище). Дані реакції проводяться у присутності неорганічної основи, що, як відомо, полегшує О-алкілування, такої як, проте не обмежуючись цим,
КоСО»з, Св»СО» та їх суміші. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ОМЕ та СНЗСМ. с
Сполуки структури 4 обробляють амінами, ВЗ, у присутності або за відсутності придатної амінної основи, як Ге) описано вище, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, СНЗСМ, СНьосі» та ОМЕ.
Схема х (ге) тчх
Й Х лід У й: со «о- в Я - ак со -о мій сон й шо 2 щі ну у-м ої со
У-М - с 2» х
Ше
Ах са со ко СОМАВ. я- гак! (с) 3 У -М
Хх
Го | х
Ви й- Х со сви ее ж - --- - М ) У н 4 у - м іФ) "В - «Ко юю 5 Мм-М,
Кз 60 й
З посиланням на Схему у, сполуки структури У1 можуть бути додатково перероблені у межах формули винаходу з одержанням більш високофункціональних цільових сполук. Наприклад, може бути застосований гідроліз з використанням методів, що добре відомі фахівцям у даній галузі, таких як, проте не обмежуючись цим, використання водних розчинів ГІОН, КОН або Маон, або водних розчинів НСІ або СН ЗзСО5Н, або 65 (СНаз)зБІОК. Крім того, фахівцям у даній галузі зрозуміло, що деякі сполуки більш вигідно отримувати з використанням одного способу, у порівнянні з іншим, і що спочатку можуть утворюватись солі потрібних сполук.
Сполуки структури 92 можуть бути додатково модифіковані з утворенням амідів з використанням способів, що добре відомі фахівцям у даній галузі, включаючи, проте не обмежуючись цим, застосування (СОСІ 2)», з перетворенням у проміжний хлорангідрид, з наступною експозицією до амінів структури ВЗ. Як альтернатива,
Можуть бути застосовані стандартні умови формування зв'язків, включаючи, проте не обмежуючись цим, використання 1-(3-диметиламінопрошл)-3-етилкарбодіїміду (ЕОСІ), з такими добавками, або без них, як НОВТ, та амінів структури В3. Сполуки структури 94 можуть бути додатково модифіковані шляхом відновлювального амінування з використанням стандартних умов, що добре відомі фахівцям у даній галузі, включаючи, проте не обмежуючись цим, застосування аміну структури ВЗ та Мавн(ОАс) з у відповідному розчиннику, такому як 70. ЄНьосі», СІСНЬСНЬСЇ або СЕЗСНООН.
Схема к
Схема К о о .
Е (є е «Ко оно Нм. М
З І те-я--- Я ПР т ьо. но ві но
КІ к2
Зх
Е -в ї
М 2 ПУ Й-сї «В сч
В м Ка іх о
З пттнннжннснняк Я Я но - е ка АБ ке; з /
Е ка со
З посиланням на Схему К, наявна у продажу 3З-фторо-4-гідрокси-бензойна кислота, К1, перетворюється в с о) аміди К2 за допомогою амінів структури В3, з використанням стандартних умов сполучення пептидів, що добре со відомі фахівцям у / даній галузі, з використанням, проте не обмежуючись цим, 1-"3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодімід гідрохлориду (ЕОСІ), 1,3-дициклогексилкарбодіміду (0С2С), ЄМ
О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторофосфату (НАТ)У),
О-бензотриазол-1-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторофосфату (НВТИ) та їх сумішей. Придатні розчинники со включають, проте не обмежуючись цим, СНоСі» та ТНЕ. Утворені в результаті аміди структури К2 відновлюються до амінів формули КЗ за відновлювальних умов, що добре відомі фахівцям у даній галузі, включаючи, проте не обмежуючись цим, літійалюміній гідрид, у відповідному розчиннику, такому як, проте не « 20 обмежуючись цим, ТНЕ. Перетворення бензиламінів КЗ у кінцеві цільові сполуки, Кі, може здійснюватись З шляхом обробки ароматичною біциклічною кільцевою системою, А5, де Х являє собою 5 або 0, у присутності с придатної неорганічної основи, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним :з» температурам. Придатні неорганічні основи включають, проте на обмежуючись цим, К».СОз, С8в»СО»з та їх суміші. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ацетон та СНЗСМ.
Передбачається, що коли Х являє собою МЕ, і 2? є придатною захисною групою на основі кремнію, синтез со буде проходити подібно до описаного вище. Можна також передбачити, що вилучення захисної групи на основі кремнію по завершенню даної синтетичної послідовності буде здійснюватись за умов, котрі описані у ряді робіт, іо) таких як Сгеепе еї а). (як зазначено вище). со Схема Г со Схема ї, с х св ХО но би ша 5 й й -ї сно нот лжн-ониння- рю сно в (Ф, (4 дБ 12 ко
Ко
Г
60 Хо
НМ. а Ко а / Ул М і пні о нн ння пи те,
ВЗ Хот з де! (3 65 З посиланням на Схему ГІ, описаний інший варіант одержання сполук формули (І), де п дорівнює 0. Вихідний матеріал 11, 4-гідроксибензальдегід, перетворюється в ефіри формули 1/2 шляхом обробки ароматичною біциклічною кільцевою системою, А5, де Х являє собою 5 або О, у присутності придатної неорганічної основи, у широкій області температур, де перевага віддається підвищеним температурам. Придатні неорганічні основи включають, проте на обмежуючись цим, К»СОз, Св»СО» та їх суміші. Придатні розчинники включають, проте не обмежуючись цим, ацетон та СНзСМ. Передбачається, що коли Х являє собою МЕ, ї 2? є придатною захисною групою на основі кремнію, синтез буде проходити подібно до описаного вище. Можна також передбачити, що вилучення захисної групи на основі кремнію по завершенню даної синтетичної послідовності буде здійснюватись за умов, котрі описані у ряді робіт, таких як (геепе еї аі). (як зазначено вище). Альдегіди формули 12 перетворюються в аміни формули ІЗ за умов відновлювального амінування амінами формули ВЗ. Придатні 70 Відновлювальні агенти включають Ма(ОАс)зЗВН та МасмМмВН» з добавками, або без них, активаторів, таких як оцтова кислота або 2пСі». Придатні розчинники включають ТНЕ та метанол, і реакційні температури можуть варіювати від 02С до 702С. Умови реакції, яким віддається перевага, включають Мас(ОАс)зВН у ТНЕ при кімнатній температурі.
Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди сполук згідно з даним винаходом стосуються таких сольових, 75 ефірних та амідних форм сполук даного винаходу, що були б зрозумілі хіміку-фармацевту, тобто таких, що є нетоксичними і такими, що будуть сприятливо впливати на фармакологічні властивості зазначених сполук даного винаходу. Такі сполуки, що мають сприятливі фармакокінетичні властивості, будуть зрозумілі хіміку-фармацевту, тобто такі, що є нетоксичними і такі, що мають фармакокінетичні властивості, які забезпечують достатню уживаність, абсорбцію, розподіл, метаболізм та виділення. Іншими чинниками, більш практичними за своєю природою, котрі є також важливими у плані вибору, є вартість сировини, легкість кристалізації, вихід, стійкість, гігроскопічність та плинність результуючих об'ємних ліків.
Крім того, прийнятні солі карбоксилатів включають натрієву, калієву, кальцієву та магнієву солі. Приклади придатних катіонних солей включають солі бромисто водневої, йодистоводневої, хлористоводневої, хлорної, сірчаної, малеїнової, фумарової, яблучної, винної, лимонної, бензойної, мигдалевої, метансульфонової, се гідроетансульфонової, бензолсульфонової, щавлевої, пальмітинової, 2-нафталінсульфонової, р-толуолсульфонової, циклогексансульфамінової та сахаринової кислот. о
Більш широкі набори кислот та основ, що можуть бути використані при виготовленні фармацевтично прийнятних солей, включають наступні:
Кислоти, включаючи оцтову кислоту, 2,2-дихлоромолочну кислоту, ацильовані амінокислоти, адипінову ФО кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, І -аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, ()-камфорну кислоту, камфоросульфонову кислоту, со (ю)-(15)-камфор-1-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну Фо кислоту, лимонну кислоту, цикламінову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2-гідрокси-етансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, с галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, ЮО-глюконову кислоту, Ю-глюкуронову (о кислоту, І-глутамінову кислоту, альфа-оксо-глутарову кислоту, гліколеву кислоту, гсгіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, (ж)-І-молочну кислоту, (-)-Оі!-молочну кислоту, лактобіонову кислоту, малеїнову кислоту, (-)-|-яблучну кислоту, малонову кислоту, ( -)-ОЇ -мигдалеву кислоту, « метансульфонову кислоту, нафталін-2-сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1 -гтідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, й с оксалінову кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, фосфорну кислоту, І-піроглутамінову кислоту, в саліцилову кислоту, 4-аміно-саліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, бурштинову кислоту, ,» сірчану кислоту, дубильну кислоту, (ї)-І-винну кислоту, тіоціанову кислоту, р-толуолсульфонову кислоту та ундециленову кислоту; і основи, включаючи аміак, І -аргінін, бенетамін, бензатин, гідроксид кальцію, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, 2-(діетиламіно)-етанол, етаноламін, етилендіамін, М-метил-глюкамін, (ее) гідрабамін, 1Н-імідазол, І-лізин, гідроксид магнію, 4-(2-гідроксиетил)-морфолін, піперазин, гідроксид калію, т 1-(2-гідроксиетил)-піролідин, вторинні аміни, гідроксид натрію, триетаноламін, трометамін та гідроксид цинку.
Дивись, (наприклад, 5. М. Вегде, еї аї, "РпаптасеціїсаІ! За85", У. Рпапт. Зсі 1977, 66: 1-19), на яку у (ее) даному тексті робиться посилання.
Приклади придатних ефірів включають такі ефіри, де один або кілька карбоксильних замісників замінені на со р-метоксибензилоксикарбоніл, 2,4,6-триметилбензилоксикарбоніл, 9-антрилоксикарбоніл, СНУЗСНьЬСОО.-,
І е| тетрагідрофур-2-ілоксикарбоніл, тетрагідропіран-2-ілоксикарбоніл, фур-2-ілоксикарбоніл, бензоїлметоксикарбоніл, р-нітробензилоксикарбоніл, 4-піридилметоксикарбоніл, 2,2,2-трихлороетоксикарбоніл, 2,2,2-трибромоетоксикарбоніл, Ї-бутилоксикарбоніл, іамілоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, трифенілметоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, 2-бензилоксифенілоксикарбоніл, 4-метилтіофенілоксикарбоніл, або тетрагідропіран-2-ілоксикарбоніл. о Сполуки даного винаходу можуть бути використані у фармацевтичних композиціях для лікування пацієнтів ке (людей та інших ссавців) з розладами, включаючи дію І ТА4Н ензиму. Зокрема, сполуки даного винаходу можуть бута використані у «фармацевтичних композиціях для лікування запалення. Більш конкретно, сполуки даного бо винаходу можуть бути використані у фармацевтичних композиціях для лікування запальних станів, таких як запальна кишкова хвороба (ІВО) (включаючи хворобу Крона та виразковий коліт), хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО)), артрит, псоріаз, астма, муковісцидоз, атеросклероз, ревматоїдний артрит та розсіяний склероз.
Даний винахід подає фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, Її методи використання таких композицій у запобіганні або лікуванні станів, що опосередковуються І ТА4Н ензимною активністю. Відповідно, 65 даний винахід також передбачає фармацевтичну композицію, що включає принаймні одну сполуку згідно з даним винаходом, краще, дисперговану у фармацевтично прийнятному носії. Зазначена принаймні одна сполука згідно з даним винаходом присутня у такій композиції у кількості, що достатня для інгібування І ТА4Н ензимної активності. Більш конкретно, зазначена принаймні одна сполука згідно з даним винаходом присутня у такій композиції у протизапальній кількості.
Відповідно, тут передбачається також фармацевтична композиція, що включає протизапальну кількість принаймні однієї сполуки згідно з даним винаходом у фармацевтично прийнятному носії. Дана композиція містить уніфіковану дозу принаймні однієї сполуки згідно з даним винаходом. На практиці, якій віддається перевага, зазначена принаймні одна сполука згідно з даним винаходом, що міститься у даній фармацевтичній композиції, здатна інгібувати ГТА4Н ензимну активність у кількості, при якій дана сполука присутня у даній 70 фармацевтичній композиції, коли зазначена фармацевтична композиція вводиться як уніфікована доза відповідному пацієнту чи суб'єкту.
Терміни "уніфікована доза" та їх граматично еквівалентні форми застосовуються у даному тексті щодо фізично дискретних одиниць, котрі придатні як унітарні дози для пацієнтів-людей та інших тварин, кожна одиниця містить попередньо визначену ефективну, фармакологічну кількість активного інгредієнта, розраховану /5 У такий спосіб, щоб дати бажаний фармакологічний ефект. Специфікації щодо нових уніфікованих дозових форм даного винаходу визначаються і прямо залежать від властивостей даного активного інгредієнта та від обмежень, що притаманні галузі приготування лікарських засобів з використанням такого активного інгредієнта для терапевтичного застосування на людях та інших тваринах.
Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені з використанням звичайних фармацевтичних 2о наповнювачів та способів виготовлення. Прикладами придатних уніфікованих лікарських форм слугують таблетки, капсули, пілюлі, порошкові упаковки, гранули, облатки, і таке подібне, кратні їм сегреговані порції, так само як рідкі розчини та суспензії. Пероральними лікарськими формами можуть бути еліксири, сиропи, капсули, таблетки і таке подібне. Приклади твердих носіїв включають матеріали, що звичайно використовуються у виробництві пілюль пбо таблеток, такі як лактоза, крохмаль, глюкоза, метилцелюлоза, сч ов стеарат магнію, дикальцій фосфат, маніт і таке подібне, загусники, такі як трагакант та метилцелюлоза
Фармакопеї США (О5Р), тонко розмелений 510», полівінілпіролідон, стеарат магнію, і таке подібне. Типові (о) рідкі пероральні наповнювачі включають етанол, гліцерин, воду і таке подібне. Усі наповнювачі можуть змішуватись, при потребі, з інертними розріджувачами (наприклад, карбонатами натрію та кальцію, фосфатами натрію та кальцію, та лактозою), дезінтеграторами (наприклад, кукурудзяним крохмалем та альгіновою со зо кислотою), розріджувачами, грануляторами, мастилами (наприклад, стеаратом магнію, стеариновою кислотою та тальком), зв'язувальними речовинами (наприклад, крохмалем та желатином), загусниками (наприклад, со парафіном, восками та петролатумом), ароматизаторами, барвниками, консервантами і таким подібним, з с використанням звичайних способів, що відомі звичайним фахівцям у галузі приготування лікарських форм.
Можуть застосовуватись покриття, котрі включають, наприклад, гліцерин моностеарат та/або гліцерин с з5 дистеарат. Капсули для перорального застосування включають тверді желатинові капсули, в яких активний со інгредієнт змішаний з твердим розріджувачем, та м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішаний з водою чи олією, такою як арахісова олія, рідкий парафін, або оливкова олія.
Парентеральні лікарські форми можуть бути виготовлені з використанням води або іншого стерильного носія.
Для внутрішньом'язового, інтраперитонеального, підшкірного та внутрішньовенного застосування сполуки даного « 70 винаходу загалом запроваджуються у стерильних водних розчинах або суспензіях, з установленим до потрібного - с рівня рН та ізотонічністю. Придатні водні наповнювачі включають розчин Рінгера (Кіпдег) та ізотонічний хлорид натрію. Водні суспензії можуть включати суспендуючі агенти, такі як похідні целюлози, альгінат натрію, з полівінілпіролідон та трагант, змочувальні агенти, такі як лецитин. Придатні консерванти для водних суспензій включають етил та п-пропіл р-гідроксибензоат.
Фізіологічно прийнятні носії добре відомі у даній галузі. Прикладами рідких носіїв є розчини, в яких со сполуки згідно з даним винаходом утворюють розчини, емульсії та дисперсії. У твердих та рідких композиціях можуть бути присутніми сумісні антиоксиданти, такі як метилпарабен та пропілпарабен, так само як і ко підсолоджувачі. о Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом можуть включати придатні емульгатори, що звичайно 5р Використовуються в емульсійних композиціях. Такі емульгатори описані у стандартних публікаціях, таких як (ог) ІН.Р. Ріедіег, 1989, Іехікоп дег НійевіоПйе їиг РНпагталіе, Ковтеїййс цпа адгеплепде Себієїе, Сапіог ей. со Ашепадопї, Сегтапу, та у НапдроокК ої Рпагтасеціїса! Ехсіріепі5, 1986, Атегісап РНаптасешііса! Авзосіайоп,
УуУазпіпдіоп, ОС, та (ШТте РІНаптасеціїса! Зосієеїу ої ОСгеаї Вгйаїп, Гопдоп, ШКІ, на які у даному тексті зроблено посилання. До композицій згідно з даним винаходом можуть також додаватись гелеутворювачі. Прикладами ов Гелеутворювачів є похідні поліакрилової кислоти, такі як карбомери, і більш конкретно, різні типи карбополу, котрі звичайно використовуються у кількостях від приблизно 0,295 до приблизно 295. Суспензії можуть (Ф) виготовлятись як крем, мазь, включаючи безводну мазь, емульсію типу вода у маслі, масло у воді, емульсійний т гель або гель.
Передбачається, що сполуки даного винаходу можуть застосовуватись за пероральною або парентеральною бо схемами, включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтраперитонеальне, підшкірне, ректальне та місцеве застосування, та інгаляцію. Для перорального застосування сполуки даного винаходу загалом запроваджуються у формі таблеток, капсул або як розчин чи суспензія.
Під термінами "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" та граматично близькими термінами мається на думці така кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, котра виявляє 65 біологічну або медичну реакцію у суб'єкта, яку очікують дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клініцист, котра включає послаблення симптомів даної хвороби або розладу, які піддаються лікуванню. "Суб'єкт"
або "пацієнт" включає ссавців, таких як люди та тварини (наприклад, собаки, коти, коні, щури, кролі, миші, нелюдські примати), котрі потребують спостереження, дослідження, лікування або запобігання у зв'язку з релевантним станом або хворобою. Краще, коли пацієнтом або суб'єктом є людина.
Ефективні дози сполук даного винаходу можуть бути встановлені з використанням звичайних способів.
Специфічний рівень дозування, потрібний для будь-якого конкретного пацієнта, буде залежати від ряду чинників, включаючи тяжкість даного стану, схему застосування та вагу пацієнта.
Загалом, передбачається, що добова доза (призначена як єдина доза або подрібнені дози) буде лежати у межах від приблизно 0,01мг до приблизно 100Омг на добу, більш звичайно, від приблизно 1мг до приблизно 7/0 ббОмг на добу, найбільш звичайно, від приблизно 10мг до приблизно 200мг на добу. У розрахунку як доза на одиницю ваги тіла, типова доза буде знаходитись, як можна очікувати, у межах від приблизно 0,0001мг/кг до приблизно 15мг/кг, краще, у межах від приблизно 0,01мг/кг до приблизно 7мг/кг, і найкраще, від приблизно 0,15мг/кг до приблизно 2,5мг/кг.
Очікувані області пероральних доз включають від приблизно 0,01 до 50Омг/кг на добу, краще, від приблизно 7/5 0,05 до приблизно 100мг/кг, при уживанні у вигляді 1-4 окремих доз. Деякі сполуки даного винаходу можуть дозуватись для перорального застосування в області від приблизно 0,05 до приблизно 5Омг/кг на добу, тоді як інші сполуки можуть дозуватись від приблизно 0,05 до приблизно 2Омг/кг на добу. Інфузійні дози можуть варіювати від приблизно 1,0 до приблизно 1,0х10"мкг/(кг.хвилину) інгібітора, змішаного з фармацевтичним носієм, протягом періоду, що варіює від кількох хвилин до кілької діб. Для місцевого призначення сполуки даного винаходу можуть змішуватись з фармацевтичним носієм при концентрації від приблизно 0,1 до приблизно 1095 ліків до наповнювача.
Також передбачений спосіб лікування запалення у пацієнта, котрий виявляє або є схильним до запального стану. Також розглянутий спосіб лікування опосередкованого І ТА4Н стану. Дані способи включають призначення такому пацієнту ефективної кількості фармацевтичної композиції, котра містить уніфіковану дозу активного су інгредієнта, який являє собою принаймні одну сполуку згідно з даним винаходом, що диспергована у фармацевтично прийнятному носії. о
Для запровадження більш стислого опису деякі кількісні вирази у даному тексті не кваліфікуються терміном "приблизно". Зрозуміло, що незалежно від того, чи застосований термін "приблизно" у явному вигляді, чи ні, кожна подана у тексті величина, як мається на думці, стосується фактично наведеного значення, і також, як с мається на думці, стосується апроксимації до цього наведеного значення, що може бути зроблено на основі звичайного досвіду у цій галузі, включаючи апроксимації, зумовлені експериментальними умовами та/або со умовами вимірювання такого наведеного значення. У таких випадках, коли вихід наведений у відсотках, такий с вихід стосується маси об'єкта, для якого дається цей вихід, відносно максимальної кількості того самого об'єкта, що може бути одержана за даних стехіометричних умов. Концентрації, що наведені у відсотках, якщо не се зазначено інше, стосуються масових відношень. со
Приклади
З метою ілюстрації даного винаходу включені наступні приклади. Ці приклади не обмежують винахід. Як мається на думці, вони лише пропонують спосіб практичного втілення даного винаходу. Фахівцям у даній галузі можна легко знайти інші способи практичної реалізації даного винаходу. Проте, ці способи, як мається на « 70 думці, підпадають під обсяг даного винаходу. - с Загальні експериментальні методики: й ЯМР спектри отримували на спектрометрі Вгикег, моделі ОРХ4А00О (400МГц), або ОРХБОО (500МГЦц). Формат ,» ЯМР даних, що наведені нижче: хімічний зсув у млн.и! уздовж поля триметилен ланового еталона (мультиплетність, константа взаємодії у у Гц, інтегрування).
Мас-спектри одержували на приладі Адіїепі серія 1100 М50, з використанням іонізації методом (о е| електророзпилення (ЕІ) у позитивній та негативній моді, як зазначено. "Розрахована маса" для молекулярної формули являє собою моноізотопну масу даної сполуки. о Час утримання у методі високопродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою наведений у о хвилинах, з використанням способів та умов, що зазначені нижче.
Прилад: біЇївоп215 со Розчинник: СНЗСМ (0,0595 трифторооцтової кислоти, ТЕА)/Н2ОО (0,0595 ТЕА)
Ге) Швидкість потоку: 25мл/хвилину
Градієнт: 0 хвилин при 1095 СНЗСМ); 20 хвилин лінійної зміни до 9995 СНЗСМ;
Колонка: УМО-Раск О05-А АА 12505-1530МУТ ЗН-362-5 (5-5цт, 12нМ, 150х3Омм))
Температура: 2590
Довжина хвилі: Подвійне детектування на 220 та 254НМ і) Флеш колонкова хроматографія проводилась з використанням систем ІЗСО Роху 200 або ІЗСО ОРТІХ 1ОХ та ко однієї із наступних, наявних у продажу, попередньо заповнених колонок: Віоїаде 405 (510 о 40г), Віоїаде 4О0М (5105 9Ог), Віоїаде 40! (5105 120г), Віотаде 65М (510. ЗО00г) або ІЗСО Кеаїзер (510210Гг, 12г, З5г, 40г або 120Гг). 60 Приклад 1 б5
- Приклад 1 ів Вг 2-(4-бензилокси-фенокси)-етил бромід.
До розчину 4-бензилоксифенолу (72г, 359,бммоль) у СНьСМ (б0Омл), що перемішувався, додавали дибромоетан (155мл, 1,80моль) та КСО» (105г, 759,9ммоль). Дану коричневу суспензію нагрівали зі зворотним холодильником та перемішували протягом 96 годин. Утворену в результаті суспензію охолоджували до кімнатної температури, розводили ацетоном (250мл) та фільтрували через діатомову землю, котру потім споліскували додатковою кількістю ацетону. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Результуюче масло розчиняли у
СНЗОН (500мл), і розчин перемішували протягом 2 годин. Титульну сполуку одержували шляхом фільтрації та висушували на повітрі з отриманням 70г (228ммоль, вихід 6395) у вигляді жовто-коричневої речовини. "Н ЯМР с 29 (400МГц, СОС): 7,60-7,30 (т, 5Н), 688 (а, 5-84, 2Н), 680 (а, 5-84, 2Н), 4,70 (в, 23), 379 (6 3 4-5,8,2Н), 3,07 (Ї, 9У-5,8, 2Н).
Приклад 2 (ге) зо Приклад 2 (ге) (ге) с і (ге) с . ! й 1-(3--4-бензилокси-фенокси)-пропіл|-бромід. «» До розчину 4-бензилоксифенолу (25г, 124, 9ммоль) у СНьУСМ (125мл), що перемішувався, додавали дибромопропан (б3Змл, б24ммоль) та КоСОз (34,5г, 250ммоль). Дану коричневу суспензію нагрівали зі зворотним холодильником та перемішували протягом 66 годин. Утворену в результаті суспензію охолоджували
Го! потім до кімнатної температури та фільтрували два рази Через пробку із діатомової землі, котру потім споліскували СНЗСМ, і об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском. Результуюче масло очищали на ді ві. (300г; 33956 СНоСіо/гексани) з одержанням 35,4г (110ммоль, вихід 8595) коричневої твердої речовини. "Н о ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,46-7,29 (т, 5Н), 6,85 (а, 9У-8,1, 2Н), 6,82 (а, 9-7,2, 2Н), 5,03 (в, 2Н), 4,06 (ї, 4-5,8,2Н), 3,61 (Ї, 9-6,5,2Н), 2,39 (т, 9-62, 2Н). со Приклад З ії») з Приклад 3
Ф) по) но 60 4-(2-бромо-етокси)-фенол. бо 2-(4-бензилокси)-етил бромід (Приклад 1; 70г, 227ммоль) розчиняли у ТНЕ (50Омл). До цього розчину додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 7г) як суспензію в етанолі. (5Омл). Утворену в результаті суспензію помішували у гідрогенізатор Парра (Раїгт) при 40фунт/кв.дюйм та струшували протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через пробку із діатомової землі, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 48,5г (224ммоль, вихід 9990) твердої речовини жовто-коричневого кольору. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6,83 (4, 34-91, 2Н), 6,77 (а, 9-91, 2Н), 4,51 (в, 1Н), 4,24 (І, 9-6,3, 2Н), 3,62 (І, 9-6,3, 2Н).
Приклад 4
Приклад 4 ше 4-(3-бромо-пропокси)-фенол.
ІЗ-(4-бензилокси-фенокси)-пропіл|-бромід (10г, 31,їммоль) розчиняли у ТНЕ (100мл). До цього розчину додавали 1095 Ра на вуглеці (1г) як суспензію у ТНЕ (20мл). Утворену в результаті суспензію помішували у гідрогенізатор Парра (Раг) при 4О0фунт/кв.ідюйм Щ та струшували протягом ночі. Потім реакційну суміш с фільтрували через пробку із діатомової землі, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 7г (30,Бммоль, вихід 9895) твердої речовини жовто-коричневого кольору. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 6,76 (а, (8) 4-91, 2Н), 6,69 (а, 2-91, 2Н), 4,00 (ї, 9-5,9, 2Н), 3,60 (ї, У-6,6,2Н), 2,23 (т, 9-61, 2Н).
Приклад 5 (ге)
Приклад 5 со (ге) с 7 но-4 )-- о
ВГ
« 70 4-(2-бромо-етил)-феніл. в с 4-(2-гідрокси-етил)-фенол (50г, 3б2ммоль) розчиняли у 48ваг.бо НВг (250мл). Цей світло-жовтий розчин з нагрівали до 809 та перемішували протягом 16 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім екстрагували СНоСІ» (Зх5Омл). Поєднані екстракти осушували, фільтрували та Концентрували під зниженим тиском з одержанням 72г (вихід неочищеного продукту 10095) твердої речовини бо жовто-коричневого кольору. ІН яЯМР (400МГц, СОС): 9,25 (в, 1Н), 7,04 (а, ю-84, 2Н), 6,67 (а, 9-84, 2Н), 3,62 (Ії, 20-74, 2Н), 2,97 (Її, 9-74, 2Н). ко Приклад 6 со со Приклад 6 ії») но
Ф) ю ВГ 60 4-(3-бромо-пропіл)-фенол.
Суміш 4-(3-гідрокси-пропіл)-фенолу (52,7г, 346,3ммоль) у 48ваг.бо НВг (265мл) перемішували при 802С протягом 20 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали воду (400мл), і даний продукт екстрагували СНоСІ» (500мл). Екстракт осушували (Мо950О,) та концентрували під зниженим тиском з одержанням б5 потрібного продукту як твердої речовини бежевого кольору (69г, вихід 9290). Тонкошарова рідинна хроматографія (ТІ С) (8ІСН, СН СІ»): Ке0,37. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 9,18 (в, 1Н), 6,99 (а, 9-83, 2Н),
6,67 (а, 9-84, 2Н), 3,47 (І, 2-6,6,2Н), 2,58 (Її, 9-7,2,2Н), 2,05-1,95 (т, 2Н).
Приклад 7
Приклад 7 7 М. ис м /
М т З ча) г 2-хлоро-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол.
До суспензії гідриду натрію (6,2г, 245ммоль) у ОМЕ (275мл) при 59С додавали 2-хлоробензімідазол (З37г, 243ммоль) через краплинну (для твердої речовиини) лійку протягом ЗО хвилин, підтримуючи внутрішню температуру суміші нижче 102С. Додавали ще 25мл ОМЕ, і льодяну баню вилучали. За 2 години по краплях протягом 5 хвилин додавали 2-(триметилсиліл)етоксиметил хлорид (ЗЕМ-СІ). Утворився білий осад. Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. До суміші додавали НО (500Омл) та етилацетат (75О0мл). Органічний шар промивали додатковою кількістю води (500мл), осушували (Ма5ЗОХ) та концентрували під зниженим тиском з одержанням 65,8г (вихід 9695) потрібного продукту у вигляді прозорого с золотавого масла, котре тверділо при відстоюванні з утворенням бежевої твердої речовини. ТС (5105, 590 о ацетон/СНоСі»): К0,64. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 4153Н419СІМоО5і, 282,10; т/2 знайдено, 283,1. Т7Н яЯМР (400МГц, СОС): 7,70 а, 0-73, 1Н), 7,46 (а, 90-7,6, 1Н), 7,40-7,25 (т, 2Н), 3,58 (ї, 2-7,9, 2Н), 0,92 ( 38,3, 2Н), 0,04 (в, 9Н).
Приклад 8 со (ге)
Приклад 8 со с / со -сї «
М - с "» 2-хлоро-1-метил-1Н-бензоімідазол. " Диметилсульфат (11,0мл, 11бммоль) додавали до розчину 2-хлоробензімідазолу (10,6г, 7Оммоль) у 2,5М
Ммаон (7Омл, 175ммоль), і дану суміш перемішували при 232С протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували, і твердий продукт промивали НО (бх5Омл) та висушували у вакуумі з одержанням світло-коричневої твердої со речовини (9,4г, вихід 8195). МС (ЕІ): розрах. маса для СвН.СІМ», 166,03; т/2 знайдено, 167,0. ІН ЯМР (400МГЦц, ке СОСІ»5): 7,75-7,70 (т, 1Н), 7,35-7,29 (т, ЗН), 3,82 (в, ЗН).
Приклад 9 со р со 50
Приклад 9 ії») 5 о М в г о для 60 2-І4-(2-бромо-етокси)-фенокси)|-бензотіазол.
Розчин 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад 3; 8,7г, 40,1ммоль) та 2-хлоробензотіазолу (12мл, 92ммоль) у
СНЗУСМ обробляли тонко розмеленим Сз2СО»5 (26г, ВОммоль), і результуючу суміш перемішували при 239 бо протягом ЗО годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Неочищену тверду речовину очищали на 505 (100г; 0 - 4095 етилацетат/гексани) з одержанням 6,7г (вихід 4790) білої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 45Н428гМО.5, 348,98; т/2 знайдено, 350,0 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,78 (44, 9У-8,0, 0,4, М1Н), 7,70 аа, 9У-8,0, 0,7, 1Н), 7,42 (а 0-75, 1,3, 1Н), 7,34 (аа, 9-91, 2Н), 7,01 (ад, 9-91 2Н), 4,34 (ї, 9-62, 2Н), 3,70 (9-62, 2Н).
Приклад 10
Приклад 10 5 0 7 її го
ВГ
2-І4-(2-бромо-етил)-фенокси|-бензотіазол.
А. 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл-1-етанол. Розчин 4-гідроксифенетилового спирту (867мг, б,Зммоль) та 2-хлоробензотіазолу (0,82мл, 6,3ммоль) у СНЗСМ обробляли тонко розмеленим С5 2СО»з (4, 1г, 12.5ммоль), і результуючу суспензію перемішували протягом 40 годин при 702. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували до отримання неочищеного масла, котре потім очищали на зіО 2 с об (40г; 0 - 5095 етилацетат/гексани) з одержанням 940мг (вихід 557905) прозорого масла. МС (ЕЗІ): розрах. маса для
Сі5БНІзМОо5, 271,07; т/2 знайдено, 272,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,78 (аа, 9-7,9, 04, 1Н), 7,75 о ад, о-7,9, 0,7, 1Н), 7,46 (ак, 9-74, 1,3, 1Н), 7,38-7,29 (т, ЗН), 3,93 (а, У-6,4, 2Н), 2,94 (ї, 9-6,5, 2Н), 1,50 (т, 1Н).
В. /2-І4-(2-бромо-етил)-фенокси|-бензотіазол. Розчин 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етанолу (174мг, 0О,б4ммоль) у бензолі (Змл) обробляли РВгз (0,06Омл, 0,б4ммоль), і результуючу суспензію нагрівали до 702С с протягом 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували та розводили етилацетатом (ЗОмл). Даний розчин промивали водою (1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували та концентрували під зниженим тиском. со
Неочищений продукт піддавали очищенню на 51025 (12г; 0 - 5095 етилацетат/гексани) з одержанням 120мг со світло-жовтого масла. МС (Е5І): розрах. маса для С 5Н412В8ГгМО5, 332,98; т/2 знайдено, 335,2 МЕНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,79 (аа, 0-80, 0,3, 1), 7,76 аа, 0-80, 0,6, 1Н), 7,42 (а 0-74,1,2, 1Н), 7,38-7,29 с (т, ЗН), 3,62 (Ії, 97,5, 2Н), 3,25 (90-75, 2Н). со
Приклад 11 « о Прикладії но с . и? о о є КИ ко со 2-(4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензооксазол. со А. 1-(2-(4-бензилокси-фенокси)-етил|-піперидин. До суміші 4-(бензилокси)-фенолу (24,6г, 12Зммоль) та
Где! 1--2-хлороетил)-піперидин гідрохлориду (20,6г, 112ммоль) у ОМЕ (175мл) додавали КоСО» (25г, 181ммоль) та
С8в»СО» (40г, 123ммоль). Дану реакційну суміш перемішували протягом З діб при кімнатній температурі. До даної суміші додавали воду (ЗООмл) та СНоСі». Органічний шар промивали 1095 Маон, потім розсолом, осушували (МазО)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням ЗЗг прозорої, темно-пурпурової рідини. Дану рідину піддавали очищенню на 5іОо (300г; 0 - 5095 етилацетат/гексани) з іФ) одержанням 23,4г (вихід 6790) світло-жовтої твердої речовини. ТІ С (5іО», 595 гексани/етилацетат): К--О0,11. МО
Ккз (ЕБІ): розрах. маса для С 20Но5МО», 311,19; т/2 знайдено, 312,2. МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50-7,26 (т, 5Н), 6,91 (а, 9-92, 2Н), 685 (а, 9-9,2, 2Н), 5,02 (в, 2Н), 4,06 (5 9-61, 2Н), 2,76 (5 9-61, 2Н), 60 2,51 (Ьг в, 4Н), 1,65-1,55 (т, 4Н), 1,45 (рг 5, 2Н).
В. 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенол. До розчину 1-(2-(4-бензилокси-фенокси)-етил|-піперидину (15,Ог, 48,2ммоль) у 1:1 етанол/етилацетаті (40О0мл) додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 1,5г). Дану суміш помішували у гідрогенізатор Парра при 40фунт/кв.дюйм Н» на 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 9,4г (вихід 8890) потрібного продукту як бо світло-сірої твердої речовини. ТІ С (505, 5095 ацетон/СНоСі»): К.0,16. МО (ЕБІ): розрах. маса для С 43Н19МО»,
221,14; т/2 знайдено, 222,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 8,88 (в, 1Н), 6,73 (а, 9У-6,6, 2Н), 6,65 (а, 3-66, 2Н), 3,93 (ї, 9-6,0, 2Н), 2,58 (І, 9У-6,0, 2Н), 2,40 (в, 4Н), 1,51-1,45 (т, 4Н), 1,35 (рг 5, 2Н).
С. 002-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензооксазол. До розчину 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенолу (Т5г, б дммоль) в ацетоні (2О0мл) при 59С додавали К»СОз (1,0г, 7,2ммоль). До даної суміші додавали 2-хлоро-бензооксазол (0О0,5мл, 4,4ммоль) при 59С. Результуючу суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі. За 20 годин дану суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском до коричневої твердої речовини, котру піддавали очищенню на 5іО» (З35г; 5095 ацетон/СНоСіг). Потрібні фракції поєднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 1,2г (вихід 8095) потрібного продукту як білої 70 твердої речовини. ТІ С (5105, 5095 ацетон/СНоСіг): К-0,18. МО (Е5І): розрах. маса для СооНооМ2Оз, 338,16; т/2 знайдено, 339,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,52 (90, 9-72, 1Н), 7,41 (90, 9-72, 1Н), 7,35-7,20 (т,
АН), 6,97 (й, 9-9,1, 2Н), 4,12 (6 9-61, 2Н), 2,79 (І, 9У-6,0, 2Н), 2,52 (в, 4Н), 1,67-1,55 (т, 4Н), 1,50-1,40 (т, 2Н).
Приклад 12
Приклад 12 «о » КС. а-4 У дл с 12-І4-(6-хлоро-бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-діетил-амін. о
А. (2-(4-бензилокси-фенокси)-етил|-діетил-амін. До суміші 4-(бензилокси)фенолу (51г, 255ммоль) та (2-хлоро-етил)-діети-аміну гідрохлориду (41,6г, 242ммоль) у ОМЕ (400мл) додавали КСО» (37г, 268ммоль) та
С8в»СО» (87г, 267ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 діб. До даної суміші додавали воду (б00мл) та СНоСі». Органічний шар промивали водою, осушували (М95О,5), 9 фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням ЗЗг прозорої темно-пурпурової рідини, котру со піддавали очищенню на 510» (З00г; етилацетат) з отриманням світло-жовтого масла (34.5г, 4890). ТІ С (5іО», 590 гексани/етилацетат): БУ-0,10. МС (ЕВ): розрах. маса для С 19Но5МО», 299,19; т/2 знайдено, 300,2 МАНІ". "Н со
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50-7,28 (т, 5Н), 6,89 (а, 9-92, 2Н), 6,85 (0, ю9-9,2, 2Н), 5,02 (в, 2Н), 400 (ї, с 4-64, 2Н), 2,86 (І, 9У-6,4, 2Н), 2,63 (а, 9-72, АН), 1,08 (ї, 20-71 6Н).
В. 4-(2-діетиламіно-етокси)-фенол. До розчину (2-(4-бензилокси-фенокси)-етилі|-діетил-аміну (21г, 7Оммоль) 9 у 1:11 етанол/етилацетаті (500мл) додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о. 1,5г). Дану суміш помішували у гідрогенізатор Парра при 40фунт/кв.дюйм Но на 20 годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 13,1г (вихід 8990) потрібного продукту У « вигляді прозорого коричневого масла. МС (Е5І): розрах. маса для С 42Н419МО», 209,14; т/72 знайдено, 210,2 то ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 6,68 (в, 4Н), 3,99 (5 9У-6,0, 2Н), 2,58 (5 9-62, 2Н), 2,88 (5 9-62, не) с 2Н), 2,69 (а, 9-72, АН), 1,09(9-7,1,6Н). ; з» с. 12-І4-(6-хлоро-бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-діетил-амін. До розчину 4-(2-діетиламіно-етокси)-фенолу (500мг, 2,39ммоль) в ацетоні (/мл), що містив Св»СО»з (87бмг, 2,69ммоль), додавали 2,6-дихлоробензотіазол (36б5мг, 1,7У9ммоль). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником 35 протягом З діб. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням со коричневого масла, котре очищали на 5іО» (З35г; ацетон) з отриманням 624мг (вихід 7695) потрібного продукту. ке ТС (802, ацетон): Б.0,23. МС (ЕІ): розрах. маса для С19Н2СІМ»О25, 376,10; т/2 знайдено, 377,1 МАНІ". тн со ЯМР (400МГЦ, СОСІ»): 7,64 (а, 9-8,5, 2Н), 7,34 (а, 9-88, 1Н), 7,25 (а, 9-68, 2Н), 6,96 (ад, 9-91, 2Н).
Приклад 13 со о Приклад 13 й я М й ол (1-2-(І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|етил)-піперидин-4-іл)-метанол.
А. 4-(2-(4-гідроксиметил-піперидин-1-іл)-етоксиі-фенол. Розчин 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад 3; 7г, бо 32,2мМмоль), піперидинметанолу (5.2г, 45,3ммоль) та М,М-дізопропілетиламіну (7,9мл, 45,3ммоль) у СНЗСМ (100мл) перемішували при 659 протягом 18 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та перемішували ще протягом 48 годин. Розчинник вилучали під зниженим тиском з утворенням чорної напіврідкої речовини. Цей матеріал розчиняли у СН Сі» (200мл), Ї даний розчин промивали водою (2х5Омл). Водну фазу піддавали зворотній екстракції 1095 СНЗОН/СН»СІі» (100мл). Органічні шари поєднували, осушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском до чорного масла, котре піддавали очищенню на 510» (120г; 0 - 10095 ацетон/СНоСі») з одержанням потрібного продукту як коричневого масла. Для осадження продукту до даного масла додавали діетиловий ефір. Фільтрація дала титульну сполуку у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (1,9г, вихід 23905). ТС (5105, 596 2М МНз у СНзЗОН/СНоСІ»): К.0,09. МО (ЕБІ): розрах. маса для С 45Н24МОз, 251,15; т/2 знайдено, 252,3 МАНІ". ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ5): 6,69 (в, 70 4Н), 4,03 (5 9-5,95 2Н), 3,51 (а, 9-65, 2Н), 3,09 (а, 9-11,6, 2Н), 2,79 (5 9-5,9,5 2Н), 2,18-2,11 (т, 2Н), 1,79 (а, 9-16,2, 2Н), 1,49-1,62 (т, 1Н), 1,36 (дад, 9У-3,6,12,3, 2Н), 1,23 (Бг в, 2Н).
В. (1-2-(4-бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-метанол. Суміш 4-(2-(4-гідроксиметил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенолу (0,5г, 1.9в8ммоль), 2-хлоро-бензооксазолу (205мкл, 1,в6ммоль) та Св2СО» (1,35г, 4,15ммоль) в ацетоні (8,0мл) пермішували при кімнатній температурі протягом 48 75 годин. Результуючу суміш фільтрували через діатомову землю, і пробку промивали СНоСі». Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском до жовтого масла. Дане масло очищали на 5іО»о (40г; 0 - 10090 ацетон/СНосСі») з одержанням твердої речовини, котру розчиняли у СН Сі» (100О0мл). Цей розчин промивали 1М
Ммаон (Зх5мл), потім НО (5мл), осушували (Ма»зО)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (424мг, вихід 64905). ТІ С (510 5, 5956 2М МН у
СнНЗОН/СНоСІ»): Ке0,17. МС (Е8І): розрах. маса для С24Но4МоО4, 368,17; т/2 знайдено, 369,3 |ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,34-7,21 (т, 4Н), 7,00-6,96 (т, 4Н), 413 (5 3У-6,0, 2Н), 3,55-3,48 (т, 2Н), 3,02-3,09 (т, 2Н), 2,82 (5 9-60, 2Н), 2,13 (а 9-24, 11,8, 2Н), 1,78-1,75 (т, 2Н), 1,59-1,48 (т, 2Н), 1,33 (да, 9-3,7, 12,4, 2Н).
Приклад 14 се о
Приклад 14 (ге) со о о ОН со її фії й
М ол со 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-ол. «
А. 1-І2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4-ол. До розчину 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад З; Ог, пл») с 42ммоль) у СНУСМ (150мл), що перемішувався, додавали 4-гідроксипіперидин (5,3г, 52.5ммоль) з наступним ц додаванням НнН-дізопропілетиламіну (6,7г, 52,5ммоль). Утворений в результаті розчин перемішували протягом "» ночі при кімнатній температурі з утворенням суспензії. Дану суспензію фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. До результуючого масла додавали діетиловий ефір, і дану суміш підігрівали до 459 протягом 2 хвилин з утворенням білого осаду. Цю суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 (се) годин, потім фільтрували, з одержанням 7,9г (ЗЗммоль, вихід 79905) білуватої твердої речовини. МС (Е5І): т розрах. маса для С 43Н49МОз, 237,14; т/2 знайдено, 238,2 ІМ'АНІ". ІН ЯМ (400МГц, СО): 7,10 та 7,02 (а, 9-32,3, 9,0, 2Н), 4,35 (Б 9У-5,7, 2Н), 3,59 (т, 71Н), 3,26-3,19 (т, 2Н), 3,07 (ї, 9-5,7, 2Н), 2,60 (Б ю-9,92, о 2Н), 2,20-2,12 (т, 2Н), 1,94-1,82 (т, 2Н). со 50 В. 1-2-І4-(бензоксазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-4-ол. До розчину 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4-олу (500мг, 2.1ммоль) в ацетоні (1Омл), що перемішувався, (Я е) додавали С8в5СО3 (1,4г, 4,41ммоль) Цю суспензію охолоджували до 09С, і по краплях додавали 2-хлоро-бензооксазол (З388мг, 2,5ммоль, 0,29мл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі, і потім фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло очищали на 5102 52 (4Ог; 0 - 10095 ацетон/СНоСі») з одержанням 400мг (1,1ммоль, вихід 54965) білої твердої речовини. МС (Е5І):
ГФ! розрах. маса для С 20Н22М2О)4, 354,16; т/2 знайдено, 355,2 ІМжНІЛН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 7,55 (аа, 9-72, 1,8, 71), 7,46 (аа, 0-73, 2,0, 1), 7,36 (а, 90-91, 2Н), 7,32-7,25 (т, 2Н), 7,01 (а, 9-91, 2Н), 418 (ї, ле 4-54, 2Н), 3,80 (т, 1Н), 3,01-2,86 (т, 4Н), 2,40 (Бг 8, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,74-1,65 (т, 2Н), 1,48 (й, 9-41 .1Н).
Приклад 15 60 б5
- Приклад 15 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-ол.
До розчину 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4-олу (Приклад 14, стадія А; 500Омг, 1,25ммоль) у ОМЕ (1Омл), що перемішувався, додавали С520О»з (1,4г, 441ммоль) та 2-хлоробензотіазол (0,3Змл, 2,5ммоль). Дану суспензію нагрівали до 802 та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і залишок очищали на 5іО5 (40г; 0 - 10095 ацетон/СНоСі») з одержанням 321мг (0,8бммоль, вихід 69905) жовто-коричневої твердої речовини. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 20Н22М2О35, 370,14; т/72 знайдено, 371,2
ІМ'ЯНІ", "їн яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,64 (0, 9-8,0, 1Н), 7,56 (0, 9-7,8, 1), 7,30 (5 9-72, 1Н), 7,21-7,14 (т, ЗН), 6,87 (а, 9-91, 2Н), 4,05 (5 9-5,, 2Н), 3,67 (Бг 5, 1), 2,82 (т, 2Н), 2,76 (5 9Ю-58,2Н), 2,27 (6 9У-9,5,2Н), 2,01 (рг в, 1Н), 1,90-1,82 (т, 2Н), 1,64-1,52 (т, 2Н). с 29 Приклад 16 о (ге) (ге)
Приклад 16 (ге) с й ЛО Фа І - с 12-(Д-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-дибутил-амін. "» А. 4-(2-дибутиламіно-етокси)-фенол. До розчину 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (ПРИКЛАД 3; 8,2г, З7ммоль) у " СНЗСМ (150мл), що перемішувався, додавали дибутиламін (5,98г, 46,3ммоль) та Не"діїзопропілетиламін (5,98Г, 46,Зммоль). Дану суміш перемішували протягом ночі при 7590. Результуючу сусаензію фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло очищали на 5105 (110; 0 - 10095 со ацетон/СНосСіо) з одержанням 7,7г (29ммоль, вихід 7895) коричневої твердої речовини. МО (ЕЗІ): розрах. маса ко для С 6Но/МО2, 265,2; т/2 знайдено, 266,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 6,81 (9, 9-1,0, 2Н), 6,63 (49, 3У-6,0, 2Н), 4,22 (Бг 8, 2Н), 3,25 (рг 8, 2Н), 2,93 (рг в, 4Н), 2,16 (рг 5, 2Н), 1,88 (рг в, 1Н), 1,68 (бБг в, со 4Н), 1,33 (а, 9-5,7,4Н), 1,33 (9, 9У-5,7,4Н), 0,94 (рг в, 6Н).
Го! 50 В. 42-(І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-дибутил-амін. До розчину 4-(2-дибутиламіно-етокси)-фенолу (500мг, 1,9ммоль) в ацетоні (9У,4мл), що перемішувався, додавали Св 203 (1,3г, З. Оммоль). Цю суспензію со охолоджували до 02С, і по краплях додавали 2-хлоро-бензооксазол (34бмг, 2,2ммоль, 0,2бмл). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі, потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СН Сі» та очищали на ЗіО» (40г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіг) з одержанням 180мг (0,47ммоль, вихід 2590) білої твердої речовини. МС (ЕЗІ): розрах. маса для С 23НаоМ»2Оз,
ГФ) 382,23; т/2 знайдено, 383,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,50 (а, 9У-7,2, 2Н), 7,41 (а, 9-73, 2Н), т 7,28-7,19 (т, 2Н), 6,96 (й, 9-9,1, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 1,47 (т, 4Н), 1,32 (т, 4Н), 0,92 (ї, 9-7,3, 6Н). во Приклад 17 б5 о;
І
М М доля 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір.
А. 0/01-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4- карбонова кислота, етиловий ефір. До розчину 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад 3; 5г, 23,1ммоль) у СНУСМ (200мл), що перемішувався, додавали етил 75 ізоніпекотат (5,3мл, 34,7ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до 842С та перемішували протягом 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СН Сі» та очищали на 5іСнп (300г; 0-2595 ацетон/СНьСіІ») з одержанням білої твердої речовини (6,Зг, вихід 9395). МС (Е5І): розрах. маса для С16НозМО», 293,16; т/2 знайдено, 294,3 МАНІ. "НН яЯМР (400МГц, СОСІв): 6,63 (т, 4Н), 4,07 (а, 9-7,2, 2Н), 3,96 (Б 9У-5,7, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 2,74 (5 9-56, 2Н), 2,25-2,23 (т, ЗН), 1,88-1,77 (т, 5Н), 1,17 (6 9-72, ЗН).
В. 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. До розчину 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру (2,5г, б,Хммоль) у СНЗСМ (З4мл), що перемішувався, додавали С52СоО» (5г, 14,3ммоль) та 2-хлоробензотіазол (1,2бмл, 10,2ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали до 759 протягом З годин, потім охолоджували до кімнатної температури та с фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим текстом. Залишок розчиняли у СНоСі» та очищали на ЗО». (У (40г; 0-2595 ацетон/СНосСі») з одержанням білої твердої речовини (2,94г, вихід 10095). МС (ЕІ): розрах. маса для С о3НобМ2О45, 426,16; т/2 знайдено, 427,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,76 (а, 9-8,0, 1Н), 7,64 (ї, 9-81, 71), 7,41 (5 0-84, тн), 7,30 (а, 20-90, ЗН), 7,05 (й, 9-68, 2Н), 4,19 (5 -5,5, 2Н), 4,12 (а, со зо У-7,1, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 2,83 (5 9Ю-5,5, 2Н), 2,37 (т, 1), 2,25 (5 9-11,6, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,24 (20-72, ЗН). (ге)
Приклад 18 со с з Приклад 18 со о « 5 о - с ма він . я М пли со 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, калієва сіль.
До розчину 1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру о (Приклад 17; 235мг, О,5ммоль) у ТНЕ (2,5мл), що перемішувався, додавали триметилсиланоат калію (282мг, 20 2,2ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім со концентрували під зниженим тиском. Результуюче масло розчиняли у воді, і розчин обробляли до рНе 1М НОСІ. (Я е) Утворений в результаті розчин екстрагували 1:3 сумішшю ізопропілового спирту/хлороформу (Зх25мл).
Об'єднані екстракти концентрували під зниженим тиском з утворенням жовто-коричневої твердої речовини, котру розтирали з діетиловим ефіром. Фільтрація даної суспензії дала жовто-коричневу тверду речовину (14Омг, вихід 25 6495). МС (Е5І): розрах. маса для С 21Н22М20,5 (вільна кислота), 398,13; т/2 знайдено, 399,1 МАНІ. "Н ЯМР
Ге! (400МГц, ОМО-ав): 8,01 (а, 0-73, 1), 7,76 (а, ю-7,5, 1), 7,51 (5 9-84, 1Н), 7,45 (а, ю-9,0, 2Н), 7,40 (5 9-72, 1), 7,14 (90, 9-90, 2Н), 4,18 (5 9О-5,5, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,74 (5 90-56, 2Н), 210 (5 ко -10,5, 2Н), 1,81 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н).
Приклад 19 60 б5
; Приклад 19
І ( С у фії со 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл-метанон.
До суспензії /1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (Приклад 18; 100мг, 0,25ммоль) у СНСЇІз (2мл) додавали оксалілхлорид (132мкл, 1,5ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім концентрували під зниженим тиском. Результуючу тверду речовину повторно суспендували у СНСЇІз (2мл), і додавали піролідин (100мкл, 1,2мМмоль).
Утворений розчин перемішували протягом 1 години і потім розводили СН»-Сі» (ІОмл) та промивали насиченим водним МансСоО»з (1Омл). Органічний шар осушували (Ма»5О)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском до жовтого масла. Потім неочищене масло піддавали очищенню на 5іО» (10г; 0 - 10095 ацетон/СНоСі») з одержанням потрібного продукту у вигляді безбарвного масла (71мг, вихід 6395). МС (Е5І): розрах. маса для с 29 СоБНооМаО385, 451,19; т/2 знайдено, 452,1 МЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74 (а, 9-76, 1), 7,66 (ад, Го) 35-8,0, 0,8. 1), 7,41-7,37 (т, 71Н), 7,29-7,24 (т, ЗН), 6,99-6,96 (т, 2Н), 4,13 (5 9-6,0, 2Н), 3,50-3,45 (т,
АН), 3,10-3,04 (т, 2Н), 2,83 (Її, 9У-6,0, 2Н), 2,38-2,31 (т, 1Н), 2,21-2,14 (т, 2Н), 1,98-1,84 (т, ЄН), 1,74-1,71 (т, 2Н).
Приклад 20 п 20 со риклад со (ге) о о; см щі З о ра тн кі га Го « , - с ! ! ! на ! й 3-(1-22-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-аміно|-пропіонова кислота, "» етиловий ефір 1-гідроксибензотриазол гідрат (НОВТ; 1,О0мл, 0,5М у ОМЕ, 0,5ммоль), З-аміно-пропіонову кислоту, етиловий ефір (120мг, 0,785ммоль) та 1-(З3-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (ЕОСІ; 150мг, О0,785ммоль) со додавали послідовно через 5Б-хвилинні проміжки часу до суспензії 1-2-І4-(бензотіазол-1-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти (Приклад 18; 210мг, 0,5Зммоль) у де СНьСІ» (Змл), що перемішувалась. Утворену в результаті суміш перемішували протягом ночі при кімнатній о температурі. Реакційну суміш розводили СНоСІ» (1Омл) та промивали насиченим водним Мансо» (10мл), потім водою (1Омл). Органічний шар осушували (Ма»ЗО)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з со одержанням білуватої напіврідкої речовини. Неочищений залишок піддавали очищенню на ЗіО о (35г; 0 - 590 с 2М МНз у СНЗОН/СНоСІ») з одержанням потрібного продукту як білої твердої речовини (186бмг, вихід 4895). МС (Е5І): розрах. маса для С овНзіМ5О55, 497,20; т/2 знайдено, 498,4 (М.АНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,74 (аа, 9-81, 0,6, 1), 7,66 (ад, 9-8,1, 0,8, 1), 7,39 (а 9-74, 1,3, 1Н), 71Н), 7,29-7,24 (т, ЗН), 7,01-6,94 (т, 2Н), 6,18-6,15 (т, 1Н), 4,19-4,11 (т, 4Н), 3,53 (ад, 9У-6,0, 2Н), 3,06-3,04 (т, 2Н), 2,81 (5 9-5,9, 2Н), 2,53 (6 9У-6,0, 2Н), 2,18-2,06 (т, ЗН), 1,88-1,72 (т, 4Н), 1,28 (, 90-72, ЗН). (Ф, Приклад 21 ко 60 б5
Приклад 21
ОО га Го о 7 он (1-2-(Ї4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-2-іл)-метанол.
А. 11-(2-(4-бензилокси-фенокси)-етил|-піперидин-2-ілі-метанол. До розчину 2-(4-бензилокси-фенокси)-етил броміду (Приклад 1; 7,Омг, 22,8ммоль) та піперидин-2-іл-метанолу (3,3г, 28,7ммоль) у СНУСМ (100мл), що перемішувався, додавали КоСо» (7,1г, 51, 4ммоль). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском до отримання прозорого золотавого масла, котре піддавали очищенню на 5іО» (120г; 0 - 10095 ацетон/СНьоСі») з одержанням 6,0г (вихід 7790) білої твердої речовини. ТІ С (5105, ацетон): К2О0,15. МС (ЕІ): розрах. маса для С24Н27МО»з, 341,20; т/2 знайдено, Є 342,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,48-7,25 (т, 5Н), 6,92 (0, 4-91, 2Н), 6,85 (4, 9-91, 2Н), 5,02 о (85, 2Н), 4,38 (Б 90-5,3, 2Н), 3,96 (5 9У-6,2, 2Н), 3,55-3,48 (т, 1Н), 3,42-3,32 (т, 1Н), 3,15-3,00 (т, 1Н), 2,88-2,85 (т, 1Н), 2,75-2,62 (т, 1Н), 2,30-2,22 (т, 2Н), 1,61 (а, 9-94, 2Н), 1,52-1,44 (т, 1Н), 1,44-1,31 (т, 1Н), 1,30-1,17 (т, 2Н).
В. 4-(2-(2-гідроксиметил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенол. До розчину 9 11-(2-(4-бензилокси-фенокси)-етил|-піперидин-2-ілі-метанолу (6б,0г, 17,бммоль) у 1:1суміші етанол/етилацетат (Убмл) додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 614мг). Дану суміш помішували у гідрогенізатор Парра при 40О0фунт/кв.дюйм Но на 20 годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат с концентрували під зниженим тиском з одержанням 4,5г (вихід 10095) потрібного продукту у вигляді прозорого безбарвного масла. ТІ С (5105, ацетон): К-0,29. МО (Е51І): розрах. маса для С 45Н24МОз, 251,15; т/2 знайдено, см 252,3 |МАНІ. "НН ЯМР (400МГгц, СО53О0): 6,77 (9, 9-66, 2Н), 6,68 (9, 4-6,6, 2Н), 4,06-4,01 (т, 2Н), 09 3,70-3,55 (т, 2Н), 3,22-3,10 (т, 1Н), 3,05-2,96 (т, 1Н), 2,88-2,79 (т, 1Н), 2,47-2,36 (т, 2Н), 1,76-1,70 (т, 2Н), 1,63-1,32 (т, 4Н). с. (1-2-(І4-(бензооксазол-2-ілокси)-(фенокси|-етил)-піперидин-2-іл)-метанол. Суміш « 4-(2-(2-гідроксиметил-шперидин-1-іл)-етокси|-фенолу / (197мг,О,7/8ммоль), 2-хлоро-бензооксазолу /(116бмкл, 1,02ммоль) та СвоСО» (700мг, 2,15ммоль) в ацетоні (10мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 - с годин. Утворену в результаті суміш фільтрували через діатомову землю. Пробку промивали ацетоном, і поєднані "» фільтрати концентрували під зниженим тиском до отримання золотавого масла. Дане масло піддавали " очищенню на 5іО» (10г; 0 - 10095 ацетон/СНьСіІ») з одержанням потрібного продукту у вигляді прозорого та безбарвного масла (202мг, вихід 70905). ТІ С (5іО», ацетон): К.0,17. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н24М2Оз5, 384,15; т/х знайдено, 369,3 ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,61 (а, 9-7,0, 2Н), 7,50 (а, 9-7,0, 2Н), со 7,41 (9, 9-91, 4Н), 7,35-7,30 (т, 4Н), 7,03 (0, 90-91, 4Н), 4,41 (5 90-53, 2Н), 4,07 (5 9-62, 4Н), ко 3,60-3,52 (т, 2Н), 3,44-3,35 (т, 2Н), 3,18-3,08 (т, 2Н), 2,90-2,85 (т, 2Н), 2,78-2,72 (т, 2Н), 2,35-2,28 (т,
АН), 1,62 (й, 9-9,2, 4Н), 1,53-1,47 (т, 2Н), 1,47-1,34 (т, 2Н), 1,32-1,18 (т, 4Н). со Приклад 22 со ії»)
Приклад 22 о о з 800 МН бо г . 2 о б5 й й й й : 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенікси|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід. -БО0-
Суспензію /2-І4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9; 200Омг, 0,57ммоль), ізоніпекотаміду (7Змг, 0,57ммоль) та диметиламінової смоли Зуїїсусіе? (800мг, 1,14ммоль) у СНаАСМ нагрівали до 702С протягом 18 годин. Дану реакційну суміш фільтрували, і зібрану смолу споліскгували СНЗСМ. Об'єднані фільтрати кКонцентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеної твердої речовини, котру піддавали очищенню на
БІО» (10г; 0 - 10095 1095 (2М МНз у СНЗОНІ у СНЬСІ./СНьЬСІ») з одержанням 142мг (вихід 6395) білої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Ноз3М3О85, 397,15; т/2 знайдено, 398,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ): 7,85 (аа, 9-80, 0,3, 2), 7,75 (аа, ю-8,0, 0,6, 1Н), 7,42 (аа, 9-74, 1,1, 1), 7,32-7,22 (т, ЗН), 7,02-6,91 (т, 2Н), 5,67 (рг а, 9-47, 2Н), 4,15 (ї, 0-58, 2Н), 3,09 (рг а, 9у-8,8, 2Н), 2,85 (5 9-5,7, 2Н), 70..2,28-2,12 (т, ЗН), 2,00-1,88 (т, 2Н), 1,87-1,72 (т, 2Н).
Приклад 23 « МПриклад 23 7 5.0 Ю,
Ка га дл о сч й (8) 1-(1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он
Суспензію 2-І4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9; 200мг, О,57ммоль), со 1-піперидин-4-іл-піролідин-2-он гідрохлориду (117мг, 0,57ммоль) та диметиламінової смоли Зуїїсусіє? (80Омг, 1,14ммоль) у СНЗСМ нагрівали до 702С протягом 18 годин. Дану реакційну суміш фільтрували, і зібрану смолу со споліскували СНьСМ. Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеної с твердої речовини, котру піддавали очищенню на 5іО»5 (10г; 0 - 10095 1095 (2М МН»ь у СНЗОНІ у СНЬСІІ/СН»оСІ»). з одержанням клейкої білуватої твердої речовини (142мг, вихід 6390). МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н27М3Оз5, с 337,18; т/2 знайдено, 348,5 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІ»): 7,85 (да, 9-8,0, 0,5, 1), 7,75 (аа, 9-80, «со 0,8, 1), 7,41 (а 0О-7,3, 1,5, 1Н), 7,34-7,22 (т, ЗН), 7,02-6,92 (т, 2Н), 4,15 (рг а, 9-48,8, 2Н), 3,80-3,65 (т, 1), 3,40 (ї, 9-7,0, 1Н), 3,30-3,10 (Бг 8, 1), 3,15 (а, 9У-7,2, 1), 2,96 (рг 8, 1), 242 (5 9-79, 2Н), 2,10-1,99 (т, 1Н), 1,81-1,70 (т, 1Н), 1,68-1,52 (т, 4Н), 1,50 (а, 9-6,5, ЗН).
Приклад 24 « - с з Приклад 24 со т 5,0 М со п со о 1-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-(1,4біпиперидиніл-2-он.
До розчину / 2-І(4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9; 542мг, 1,5ммоль) та іФ) П1,4-біпіперидиніл-2-он гідрохлориду (371мг, 1.69ммоль) у СНзСМ (20мл), що перемішувався, додавали КоСОз ке (517мг, 3,74ммоль). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин і потім фільтрували.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого золотавого масла, котре піддавали бо очищенню на 5іО» (10г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням 294мг (вихід 42905) у вигляді білої твердої речовини. ТІ С (5іО»5, ацетон): К0,15. МС (Е5І): розрах. маса для С о5НооМа3О»з5, 451,19; т/2 знайдено, 452,4
ІМАНІ. "НН ЯМР (400МГц, ОМ5О-(Ів): 7,92 (4, 9-11, 2Н)3, 7,90 (а, 9-11, 2Н), 7,42 (6 9-73, 2Н), 7,37 (а, 5-9,0, 2Н), 7,31 (5 9-7,3, 2Н), 7,06 (й, 9-9,9, 2Н), 4,32-4,21 (т, 1), 4,10 (5 90-5,7, 2Н), 3,15 (5 9-53, 2), 3,00 (а, 0-11,5, 2Н), 2,71 (5 90-5,7, 2Н), 2,21 (5 9-65, 2), 2,100 6 9-11,4, 2Н), 1,75-1,58 (т, 6Н), бо 1,43 (й, 2-10,0, 2Н).
Приклад 25
Приклад 25 3-9 МН
М ІЧ дро чи о т 8-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-2,8-діаза-спіро|(4.5|декан-1-он.
Суспензію 2-І4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9; 257мг, О,7Зммоль), 2,8-діаза-спіро|4.5|декан-1-он гідрохлориду (153мг, 0,8О0ммоль) та диметиламінової смоли Зуїїсусіє? (1,7г, 2,4ммоль) у СНЗСМ нагрівали до 802С протягом 18 годин. Дану реакційну суміш фільтрували, і зібрану смолу споліскували СНУСМ. Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеної твердої речовини, котру піддавали очищенню на 5іО»5 (10г; 0 - 10095 1095 (2М МН»ь у СНЗОНІ у СНЬСІІ/СН»оСІ»). з одержанням білуватої твердої речовини (152мг, вихід 4995). МС (ЕІ): розрах. маса для С 253НоБМ3Оз5, 423,168; т/2 знайдено, 424,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,78 (аа, 9-81, 0,6, 1), 7,69 (аа, 9У-8,0, 0,8, 1Н), 7Т41 (а 957,5, 1,3, 1Н), 7,32-7,27 (т, ЗН), 7,00 (т, 2Н), 6,36 (рг 5, 1Н), 4,15 (5 9-59, 2Н), 336 (5 с 250 97,0, 2Н), 3,00 (0 9-11,95 3,9, 2Н), 2,87 (6 9-58, 2Н), 2,32 (а 911,5, 2,4, 2Н), 2,10-198 (т, 2Н), 2,07 (Б 9-7,0, 2Н), 1,50 (Бг а, 9У-13,3, 2Н). о
Приклад 26 (ге) " Приклад 26 со (ге) «ке; їй
З со
М пе аль
Ол аАю-ю, : - с с. . ! й 2-І4-(З-піролідин-1-іл-пропокси)-фенокси|-бензотіазол. «» А. /1-І(3--4-бензилокси-фенокси)-пропілі-піролідон. До суміші 1-(3--4-бензилокси-фенокси)-пропіл|-броміду (Приклад 2; 1,50г, 4.7ммоль) додавали піролідин (2,0мл, 24,0ммоль) у СНУСМ. Дану суміш переміщували протягом 20 годин, потім концентрували під зниженим тиском з одержанням жовтого масла, котре піддавали о очищенню на 5іО» (З5г; ацетон) з одержанням 1,2г (вихід 8095) потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини ТІ С (505, ацетон): К--0,05. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 20НоБМО», 311,19; т/72 знайдено, 312,2 о ІМЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 7,50-7,30 (т, 5Н), 6,90 (4, 9-91, 2Н), 6,82 (а, 9-91, 2Н), 5,02 (в, 2Н), (ее) 4,00 (ї, 9-61, 2Н), 3,0-2,75 (т, 6Н), 2,15 (й, 9У-6,2, 2Н), 1,94 (Брг 5, 4Н).
В. 4-(З-піролідин-1-іл-пропокси)-фенол. До розчину 1-І3-(4-бензилокси-фенокси)-пропіл|-піролідину (1.2г, со З, Оммоль) у 1:1 суміші етанол/етилацетат (б5мл) додавади Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 20бмг). Дану суміш о помішували у гідрогенізатор Парра при 4Офунт/квіддюйм Но на 20 годин. Утворену в результаті суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 875мг (вихід 10095) потрібного продукту у вигляді коричневої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 43Н49МО», 221,14; т/2 знайдено, 222,2 МЕНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 8,90 (в, 1Н), 6,74 (9, 4-9,0, 2Н), 6,65 (а, 4-9,0, 2Н), 3,90 (Її, 9-6,3, 2Н), 2,72 (Бг в, 6Н), 1,90 (аціпі, 9-74, 2Н), 1,76 (в, 4Н). о С. 2-І4-(З-піролідин-1-іл-пропокси)-фенокси|-бензотіазол. До розчину 4-(З3-піролідин-1-іл-пропокси)-фенолу іо) (100мг, О,45ммоль) в ацетоні (мл), що містив Св»СО» (213Змг, 0,б65ммоль), котрий піддавався перемішуванню, додавали 2-хлоробензотіазол (бб5мкл, О,5О0ммоль). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 60 24 годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого золотавого масла, котре піддавали очищенню на 510» (10г; ацетон) з одержанням 97мг (вихід 6195) потрібного продукту.
ТІ. С (5105, ацетон): К.0,02. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Но2М2025, 354,14; т/2 знайдено, 355,1 МАНІ". Ця
ЯМР (400МГц, ЮМ5О-ав): 7,73 (а, 1), 6,95 (а, 1), 7,39 (т, 1Н), 7,26 (т, ЗН), 6,96 (0, 9-91, 2Н), 4,06 (6 9-64, 2Н), 2,65 (Її, 9-7,3, 2Н), 2,55 (Бг в, АН), 2,04 (аціпі, У-6,5,2Н), 1,82 (Ьг в, 4Н). бо Приклад 27
Приклад 27
І
Й С "а он
Й см 1-33-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-4-феніл-піперидин-4-ол.
А. 1-І3-(4-гідрокси-фенокси)-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-ол бромистий водень. 4-(3-бромо-пропокси)-фенол (Приклад 4; Зг, 1Зммоль) розчиняли у СНЗСМ (б5мл). До цього розчину додавали 4-гідрокси-4-фенілпіперидин (6б,8г, ЗОммоль), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, з одержанням білого осаду. Суспензію фільтрували з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (5г, 11,9ммоль, вихід 9195). МС (ЕІ): розрах. маса для СооНо5МО» (вільна основа), 327,18; т/2 знайдено, 328,2 МАНІ. "Н ЯМР с (400МГц, сСО300): 7,49 (а, 9-7,5, 2Н), 7,32 (5 9У-7,5, 2Н), 7,21 (5 9-7,2, 1Н), 6,73 (а, 9У-12,3,4Н), 3,96 (6 9-61, 2Н), 2,85 (й, 9У-11,3, 2Н), 2,64-2,54 (т, 4Н), 2,13 (а, 9У-9,0, 3,9, 2Н), 2,00 (т,2Н), 1,75 (а, 9-12,2, 2Н). (о)
В, 1-33-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-4-феніл-піперидин-4-ол. До розчину 1-І3-(4-гідрокси-фенокси)-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-ол бромистого водню (500мг, 1.5ммоль) в ацетоні (7мл), що перемішувався, додавали Св2СО» (1,03г, З,15ммоль). Дану суспензію охолоджували до 02С, і по краплях со зо додавали 2-хлоро-бензооксазол (27бмг, 1,8ммоль, 0,2мл). Реакційну суміш підігрвали до кімнатної температури протягом ночі, потім фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло (ге) розчиняли у СНоСіІ» та очищали на 5іО» (40г; 0 - 10095 ацетон/СНосСіІ») з одержанням 450мг (1,05ммоль, вихід со 7096) білої твердої речовини. МС (ЕІ): розрах. маса для СобНовМ2О»4, 444,20; т/2 знайдено, 445,20 МАНІ. "Н
ЯМР (400МГЦц, 20500): 7,47-7,43 (т, ЗН), 7,36-7,11 (т, 8Н), 6,90 (й, 9-91, 2Н), 3,99 ( 9-58, 2Н), 2,80 се з5 (а, 9-9,5, 2Н), 2,56 (І, У-6,8, 2Н), 2,44 (І, 9У-10,9, 2Н), 2,13 (, 9У-11,0, 2Н), 1,98 (т, У-6,8,2Н), 1,71 (ад, У-6,9,2Н). со
Приклад 28 « о Приклад 28 й с и но о о СО отв со со о 1-3-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-4-бензил-піперидин-4-ол.
А. 4-бензил-1-(3-(4-гідрокси-фенокси)-пропілі-піперидин-4-ол. 4-бензил-4-гідрокси-піперидин (75Омг,
З,Уммоль) додавали до розчину 4-(3-бромо-пропокси)-фенолу (Приклад 4; З0Омг, 1,3їммоль) у СНЬСМ (бмл).
Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі з одержанням білого осаду. Дану суспензію фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло очищали на (Ф; БІО» (10г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням 11Омг (0,32ммоль, вихід 2595) білої твердої речовини. МС км (ЕБІ): розрах. маса для С 24Н22МОз, 341,20; т/2 знайдено, 342,2 МАНІ". ІН ЯМ (400МГц, СОСІв): 7,36-7,24 (т, З), 7,22 (а, 9-6,9, 2Н), 6,7 (т, 4Н), 4,07 (5 9-6,5, 2Н), 3,41 (й, 0-11,7, 2Н), 3,19 (5 9-78, 2Н), 60 03,11 (5 9-11,8, АН), 2,84 (Брг 5, 2Н), 2,34 (Біг 5, АН), 2,18 (Бг 5, 1Н), 1,72 (9, 9-14,5,2Н).
В. 1-(3-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-4-бензил-піперидин-4-ол. До розчину, що перемішувався, 4-бензил-1-(3-(4-гідрокси-фенокси)-протл|-піперидин-4-олу (2,5г, 7,3ммоль) в ацетоні (З7мл) додавали С8в24СО3 (4,99г, 15,3ммоль). Дану суспензію охолоджували до 09С, і по краплях додавали 2-хлоро-бензооксазол (1,1мл, 9,бммоль). Реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури протягом ночі, 65 фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Результуюче масло розчиняли у СНоСіо та очищали на 5іО» (110г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням З1Омг (0,67ммоль, вихід 995) білої твердої речовини. МС (Е5І):
розрах. маса для С 26НаоМ»О», 458,2; т/2 знайдено, 459,3 МАНІ". "Н яЯМР (400МГуц, СОС): 7,49 (а, 72, 13, 7,41 (а, 90-7,2, 1), 7,35-7,18 (т, 9Н), 6,94 (а, 9-91, 2Н), 4,04 (5 У-6,5, 2Н), 2,93-2,45 (т, 7Н), 2,16 (в, 4Н), 1,60 (а, 9-13,0, 2Н), 1,29 (Ьг в, 1Н).
Приклад 29
Приклад 29 ге 0 2-І4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенокси)|-бензооксазол.
А. 4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенол. Розчин 4-(2-бромо-етил)-фенолу (Приклад 5; 4,5г, 22,4Мммоль), піперидину (3,Змл, 33,5ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну (5,8мл, З33,5ммоль) у СНз3СМ (100мл) перемішували при 602С протягом 18 годин. Утворений в результаті розчин охолоджували до кімнатної температури та с концентрували під зниженим тиском з одержанням блідо-помаранчевої твердої речовини. Додавали діетиловий о ефір (100мл), і титульну сполуку збирали шляхом фільтрування у вигляді білуватої твердої речовини (4,6г, вихід неочищеної речовини 100905). ТІ С (5іО», 596 2М МНз у СНЗОН/СН»СІ»): К;0,19. МО (Е5І): розрах. маса для
Сі8НіоМО», 205,15; т/2 знайдено, 206,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО5О0): 7,07-7,04 (т, 2Н), 6,74-6,71 (т, 2Н), 3,32-3,30 (т, 2Н), 3,14-3,11 (т, ЗН), 2,87-2,80 (т, 1Н), 1,82-1,67 (т, 6Н), 1,65-1,55 (т, 2Н). со
В. /2-І4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенокси|-бензооксазол. Суміш /4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенолу (0,5г, со 2.4З3ммоль), 2-хлоро-бензооксазолу (З04мкл, 2,67ммоль) та С85СО3 (1,8г, 5,62ммоль) в ацетоні (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову со землю, і пробку промивали СНоСі». Поєднані фільтрати концентрували під зниженим тиском до помаранчевого с масла, котре піддавали очищенню на 51О»5 (40г; 0 - 10095 ацетон/СНьосСі») з одержанням потрібного продукту як білої твердої речовини (325мг, вихід 4290). ТІ С (5іО», 596 2М МНз у СНЗОН/СН»СІ»): Ке0,36. МС (ЕІ): розрах. со маса для С 20Н22М»О», 322,17; т/2 знайдено, 323,1 ІМНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,53-7,51 (т, 1Н), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,34-7,20 (т, 6Н), 2,87-2,83 (т, 2Н), 2,60-2,56 (т, 2Н), 2,48 (рг 8, 2Н), 1,66-1,59 (т, 6Н), 1,50-1,43 (т, 2Н). « з Приклад 30 З с . г» Приклад 30 м То со М со 50 М со С 12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклогексил-етил-амін. 59 А. 4-(2-(циклогексил-етил-аміно)-етилі-фенол. До розчину 4-(2-бромо-етил)-фенолу (Приклад 5; 4,48Гг,
Ф! 22,3ммоль) у СНаУСМ (100мл), що перемішувався, додавали циклогексил-етил-амін (5,0мл, 33,4ммоль) з наступним додаванням ""дізопропілетиламіну (7,7бмл, 44,бммоль). Утворений в результаті розчин де перемішували при 602 протягом 16 годин з одержанням суспензії. Дану суспензію охолоджували до кімнатної во температури та фільтрували. Відфільтровану тверду речовину промивали етилацетатом (2х20мл) та висушували з одержанням білої твердої речовини (4,8г, вихід 8795). МС (Е5І): розрах. маса для С 416Н25БМО, 247,19; т/2 знайдено, 248,2 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,01 (4, 9-8,6, 2Н), 6,87 (4, 9У-8,6, 2Н), 3,32-3,17 (т, 2Н), 3,15-2,98 (т, 4Н), 2,30-2,21 (т, 2Н), 1,77-1,59 (т, 2Н), 1,57-1,46 (т, 5Н), 1,40-1,10 (т, ЗН).
В. 42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклогексил-етил-амін. До розчину, що перемішувався, 65 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-піперидин-4-олу (495мг, 2,0ммоль) у ОМЕ (1Омл) додавали С55СО53 (1,ЗГг, 4.Оммоль) та 2-хлоробензотіазол (0,3Змл, 2,5ммоль). Дану суспензію перемішували при 802 протягом ночі. -Б4-
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і залишок очищали на 5іО» (40г; 0 - 100965 ацетон/СНоСі») з одержанням 548мг (вихід 7295) жовто-коричневої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 23НовМоО5, 380,19; т/7 знайдено, 381,4 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (9, 9-8,0, 1), 7,63 (а, 9-8,0, 1Н), 7,30 (6, 9-80, 1), 7,29-7,20 (т, 5Н), 2,78-2,68 (т, 4Н), 2,62 (да, 9-68, 7,4, 2Н), 2,56-2,46 (т, 1Н), 1,83-1,74 (т, 4Н), 1,66-1,57 (т, 1Н), 1,21 (ад, 9-9,0, 8, 6, 4Н), 1,15-1,11 (т, 1Н), 1,06 (її, 2-72, ЗН).
Приклад 31 о Приклад 31 й Т щи Ї
М МН, 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-3-карбонова кислота, амід.
Суспензію 2-І4-(2-бромо-етил)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 10; 25Омг, 0,75ммоль), ніпекотаміду (9бмг, 0,75ммоль) та диметиламінової смоли Зуїїсусіеє? (1,1г, 1,50ммоль) у СНаЗСМ нагрівали до 702 протягом 18 с годин. Дану реакційну суміш фільтрували, і зібрану смолу споліскували СНаУСМ. Об'єднані фільтрати концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеної твердої речовини, котру піддавали очищенню на о
БІО» (10г; 0 - 10095 1095 (2М МНз у СНЗОНІ у СНЬСІ./СНьЬСІ») з одержанням 13З5мг (вихід 4795) білої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Ноз3М53025, 381,15; т/2 знайдено, 382,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІу): 810 (а, 9-81, 1Н), 7,75 (аа, 9-80, 0,8, 1Н), 7,42 (а 1-14, 1,3, 1Н), 7,21 (бБг 8, 1Н), 642 (Б со 8, 1Н), 3,05 (рг а, 9У-10,3, 1Н), 2,95-2,80 (т, ЗН), 2,80-2,62 (т, 2Н), 2,47-2,40 (т, 1), 2,36 (а, 9-11,5, со 1Н), 2,08 (ї, 9У-10,5, 1Н), 1,98 (а, 9-11,0, 1Н), 1,76-1,63 (т, 1Н), 1,63-1,50 (т, 2Н).
Приклад 32 со с з Приклад 32 со 5. 0 « п - - М "з фі п со Ох со ії2) 1-(1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-метил-1,3-дигідро-бензоіїмідазол-2-он.
А. Толуол-4-сульфонова кислота 2-|4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 2-|(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етанолу (ПРИКЛАД 10; 12,25г, 45,2ммоль) у СН Сі» (225мМл) 22 додавали р-толуолсульфонілхлорид (17,23г, ЗОммоль) та ТЕА (З1мл, 225ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, і залишок
Ф) розчиняли в етилацетаті (400мл). Даний розчин промивали насиченим водним Мансо з (Зх200мл), осушували ле (Ма»зЗО)) та концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СНьЬСІ» та очищали на 5іО» (З00г; СНоСіІ») з одержанням жовто-коричневої твердої речовини (8,8г, вихід 4595). МС (ЕЗ5І): розрах. бо маса для С 22Н49М2О45», 425,08; т/2 знайдено, 426,0 (МАНІ. "Н яЯМР (400МГц, СОС): 7,70 (а, 9-9,7, 4Н), 7,39 (, 9-7,8, 1Н), 7,32-7,17 (т, 8Н), 4,23 (ї, 9-6,9, 2Н), 2,99 (д, 9-6,9, 2Н), 2,43 (в, ЗН).
В. 1-(1-2-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-метил-1,3-дигідро-бензоімідазол-2-он.
До розчину, що перемішувався, толуол-4-сульфонова кислота 2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилового ефіру в (400мг, О,94ммоль) у СНУСМ (бмл) додавали 1-метил-З-піперидин-4-іл-1,3-дигідро-бензімідазол-2-он. (653Змг, 2,82ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім концентрували під зниженим тиском та очищали на ЗіО» (12г; 5095 ацетон/СНоСіо) з одержанням прозорого масла (1бмг, вихід 3,396). МС (Е5І): розрах. маса для СовНовіМ4О2»5, 484,19; т/2 знайдено, 485,5 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0): 7,75 (9, 90-7,9, 1Н), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,29 (т, 7Н), 7,13 (т, ЗН), 4,37 (т, 71Н), 3,40 (в, ЗН), 3,25 (0, 9-11,8, 2Н), 2,94 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,57 (ад, 9-12,6, 3,7, 2Н), 2,33 (Б, 911,3, 2Н), 1,81 (а, 9У-12,2, 2Н).
Приклад 33 о Приклад 33 о - о сч о 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір.
А. 0/0 1-(2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 4-(2-бромо-етил)-фенолу (Приклад 5; 5,05г, 2бммоль) у СН зСМ (100мл) додавали піперидин-4-карбонову кислоту, метиловий ефір (507мл, 37,бмМмМоль), з наступним додаванням со
М,М-діїзопропілетиламіну (8,7мл, 5О0ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при 602С протягом 1б годині Фо потім охолоджували до кімнатної температури. Додавали СНоСіІ» (250мл), і утворений в результаті розчин промивали водою (2хЗОмл), осушували, фільтрували і потім концентрували під зниженим тиском з одержанням со 5,2г (7996) жовто-коричневої твердої речовини. МС (Е5І): розрах. маса для С 415Н24МОз, 263,15; т/2 знайдено, «М 264,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 6,97 (а, 9-82, 2Н), 6,70 (4, 9-8,6, 2Н), 3,67 (з, ЗН), 2,99 (а, со
У-11,5, 2Н), 2,76-2,68 (т, 2Н), 2,60-2,54 (т, 2Н), 2,40-2,30 (т, 1), 2,18 (5 9-10,8, 2Н), 1,99-1,90 (т, 2Н), 1,90-1,78 (т, 2Н).
В. 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 1-(2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-піперидин-4-карбонової кислоти, метилового ефіру (78Омг, « 20 З,Оммоль) у ОМЕ (15мл) додавали Св20О3 (1,95г, б,О0ммоль) та 2-хлоробензотіазол (0,47мл, З,Уммоль). Дану 7 с суспензію нагрівали до 1002 та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і :з» залишок піддавали очищенню на 5ЗіО» (40г; 0 - 10095 ацетон/СН.СіІ») з одержанням 1,04г (вихід 87905) жовто-коричневої твердої речовини. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 22Но4М2Оз5, 396,15; т/72 знайдено, 397,4
ІМЕНІ", "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-7,8, 1Н), 7,65 (0, 9-7,8, 1), 7,38 (5 9-198, 1Н), 7,28-7,25
Го! (т, 5Н), 3,69 (в, ЗН), 3,00-2,93 (т, 2Н), 2,83 (аа, 2-76, 3,0, 2Н), 2,61 (аа, 9-195, 3,0, 2Н), 2,38-2,28 (т, 1Н)У, 2,11 0, 9-10,4, 2Н), 1,98-1,89 (т, 2Н), 1,87-1,74 (т, 2Н). де Приклад 34 со 5 о їй п ії») " М ти 7 Ми
Ф) т о во 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-1-іл)у-метанон.
А. 1-(2-(4-(бензотіазол-1-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, трифторооцтовокисла сіль.
До розчину /1-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, метилового ефіру (Приклад 33; 4,6бг, 11,/7ммоль) у 3:11 ТНЕ/СНЗОН (100мл) додавали гідроксид літію (1,1г, 46б,бммоль) у воді (25мл). Даний розчин темно-жовтого кольору перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім б5 /Концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СН Зз3ОН та піддавали очищенню за методом високопродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою з одержанням титульної сполуки у вигляді -58в-
світло-жовтої твердої речовини (3.9г, вихід 6895) МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н22М2О855, 382,14; т/: знайдено, 383,4 МАНІ.
В. 0/((1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-метил-піперазин-1-іл)у-метанон. До суміші 51-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, ТРА солі (З0Омг, О,бммоль) у СНоСЇ» (1Бмл) та краплі ОМЕ додавали оксалілхлорид (0,11мл, 1,2ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Утворену в результаті суміш концетрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у СНЬоСІ» (15мл), і додавали М-метилпіперизин (0,2мл, 1,9ммоль). Цю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розводили СНоСі»ь (100мл), промивали водою, насиченим водним 70 Мансо», потім розсолом, осушували (Ма»ЗО4) та фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і залишок піддавали очищенню на 5іО»5 (40г; 0 - 10956 2М МНаз у СНЗОН/СНОСІ») з одержанням титульної сполуки (24Омг, 86965). МС (Е5І): розрах. маса для СовНа»М2О35, 464,22; т/2 знайдено, 465,5 |МАНІ)". "Н ЯМР (400МГЦ, рМ5О-ави 7,72 (а, ю-7,6, 1), 7,65 (9, 9-76, 1), 7,37 (5 9-7,6, 1Н), 7,29-7,22 (т, 5Н), 3,64 (бБг в, 2Н), 3,51 (рг 8, 2Н), 3,06 (а, 0-11,4, 2Н), 2,83 (аа, о-7,3, 3,5, 2Н), 2,60 (аа, 0-7,3, 3,5, 2Н), 2,51-24 15. (т, 1Н), 2,42-2,33 (т, АН), 2,30 (в, ЗН), 2,06 (ї, 9-12,1, 2Н), 1,99-1,84 (т, 2Н), 1,72 (а, 9У-131, 2Н).
Приклад 35 2» Приклад 35 с о о нка
ФО
(ге) г М. со (ге) 13-(4-(бензилокси-2-ілокси)-феніл|-пропіл/-циклогексил-етил-амін. 3о А. ІЗ-«4-бензилокси-фенілУ пропіл|-циклогексил-етил-амін. До розчину 9 3-(4-бензилокси-феніл)-пропіл-1-броміду (504мг, 1,65ммоль) та М-циклогексиламіну (497мкл, З,ЗОммоль) у
СНЗУСМ (15мл) додавали КоСОз 9510мг, 3,б9ммоль). Дану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Дану суміш фільтрували і потім концентрували під зниженим тиском до « золотавого масла, котре піддавали очищенню на 5іО» (10г; 5095 ацетон/СНоСі») з одержанням 484мг (вихід 8390) потрібного продукту у вигляді прозорого та безбарвного масла. ТІ С (5ІО», ацетон): Б.0,13. МС (Е5І): розрах. - с маса для С24НззМО, 351,26; т/2 знайдено, 352,4 МЕНІ. ІН ЯМ (400МГуц, СОСІв): 7,50-7,28 (т, 5Н), 7,12 (а, "» 3-86, 2Н), 6,90 (а, 9У-8,6, 2Н), 5,06 (в, 2Н), 2,60-2,45 (т, 7Н), 1,78 (рг в, 6Н), 1,20 (Бг в, 4Н), 1,05 (Б, 9-71, 4Н). " В. 4-ІЗ-(циклогексил-етил-аміно)-пропіл|-фенол. До розчину
ІЗ-(4-бензилокси-феніл)-пропіл|-циклогексил-етил-аміну (420мг, 1.19ммоль) у 1:1 суміші етанол/етилацетат (1бмл) додавали Ра на вуглеці (1Оваг.уо, 4бмг). Дану суміш помішували у гідрогенізатор Парра при со 40фунт/кв.дюйм Но на 20 годин. Утворену в результаті суміш фільтрували через діатомову зеилю, і фільтрат км концентрували під зниженим тиском з одержанням ЗО08мг (вихід 9995) потрібного продукту у вигляді золотавого со масла. ТС (5105, ацетон): К.0,18. МС (Е5І): розрах. маса для С 47Н27МО, 261,21; т/2 знайдено, 262,3
ІМАНІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,00 (9, 9-8,5,2Н), 6,75 (а, 9-85, 2Н), 2,65 (рг 8, 5Н), 2,54 (Б 9-76, (ее) 2Н), 1,82 (рг в, 6Н), 1,30-1,05 (т, 8Н). с. 13-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-циклогексил-етил-амін. До суміші со 4-ІЗ-(циклогексил-етил-аміно)-пропіл|-фенолу (283мг, 1,08ммоль) та Св2Оз (885мг, 2,72ммоль) в ацетоні (15мл) при 593 додавали 2-хлоро-бензооксазол (155мкл, 1,3бммоль). Дану реакційну суміш повільно підігрівали до кімнатної температури протягом ночі, потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням золотавого масла, котре піддавали очищенню на 510 5 (10г; ацетон) з одержанням ЗЗЗмг (вихід
ГФ) 8190) потрібного продукту у вигляді золотавого масла. ТІ С (БО 5, ацетон): К,0,12. МС (Е5І): розрах. маса т для С 24НаоМ»О»,378,23; т/2 знайдено, 379,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,61 (а, 9-7,3, 1Н), 7,49 (а, -7,8, 1), 7,39 (а, 0-8,6,2Н), 7,38-7,25 (т, 4Н), 2,62 (Б 9У-7,5, 2Н), 2,65-2,35 (т, 8Н), 1,67 (рг в, 5Н), во 001,19-1,10 (т, 4Н), 0,95 (ї, 9-71, ЗН).
Приклад 36 б5
Приклад 36 гу поч, 1-33-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-піперидин-4-ол.
А. /1-ІЗ3-(4-гідрокси-феніл)-пропіл|-піперидин-4-ол. Розчин 4-(3-бромо-пропіл)-фенолу (Приклад 6; 1,42г, т б,бммоль), 4-гідроксипіперидин гідрохлориду (908мг, б,бммоль) та М,М-дізопропілетиламіну (2,2мл, 12,3ммоль) у СНУСМ (20мл) перемішували при 602 протягом 18 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням білуватої твердої речовини. Даний матеріал розчиняли у СН Сі» (200мл), і розчин промивали водою (2х5Омл), осушували (Ма»5зО)), фільтрували ор та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини. Додавали діетиловий ефір, і титульну сполуку збирали шляхом фільтрації (1,4г, вихід 9096). ТС (5О 5, 596 2М МНьз у СНЗОН/СНоСІ»):
В0,05. МС (ЕІ): розрах. маса для С14Но«МО», 235,16; т/2 знайдено, 236,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0): 6,96-6,94 (т, 2Н), 6,64-6,61 (т, 2Н), 3,89-3,82 (т, 1Н), 3,29-3,20 (т, 4Н), 3,02-2,95 (т, 4Н), 2,52 ( 9-74, 2Н), 1,95-1,87 (т, 4Н), 1,68-1,60 (т, 2Н). с
В. 1-43-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенілі-пропіл)-піперидин-4-ол. Суміш 1-І3-(4-гідрокси-феніл)-пропіл|-піперидин-4-олу (0,4г, 1,69ммоль), 2-хлоро-бензооксазолу (17бмкл, 1,54ммоль) і) та Св»СО» (1,45г, 445ммоль) в ацетоні (8,0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин.
Утворену в результаті суміш фільтрували через діатомову землю, котру потім промивали СНоСі». Поєднані фільтрати концентрували під зниженим тиском до отримання жовтого масла. Дане масло піддавали очищенню (у зо на зіО» (40г; ацетон/СНоСі») з одержанням білої твердої речовини, котру розчиняли у СНоСі». Розчин промивали 1мМ Маон (Зх5мл), потім водою (5мл), осушували (Ма»зО)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском со з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (98мг, вихід 16,495). ТІ.С (502, 590 2М МН У (з
СНЗОН/СНоСІ»): Ве0,05. МС (Е5І): розрах. маса для С 14Н24МО», 235,16- т/2 знайдено, 236,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО300): 6,96-6,94 (т, 2Н), 6,64-6,61 (т, 2Н), 3,89-3,82 (т, 1Н), 3,29-3,20 (т, 4Н), 3,02-2,95 (т, сч 4Н), 2,52 (5, 9-74, 2Н), 1,95-1,87 (т, 4Н), 1,68-1,60 (т, 2Н).ТІ С (5105, 595 2М МНз у СНЗОН/СНЬСТ»): К-0,14., МС. со (ЕБІ): розрах. маса для С24НоМ»Оз, 352,18; т/72 знайдено, 363,1 МАНІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,66-7,51 (т, 1), 7,44-7,42 (т, 1Н), 7,34-7,21 (т, 6Н), 3,72-3,69 (т, 1Н), 2,79-2,76 (т, 2Н), 2,67 (5 9-78, 2Н), 2,38 (І, 9-7,6, 2Н), 2,15-2,11 (т, 2Н), 1,98-1,80 (т, ЗН), 1,65-1,55 (т, ЗН), 1,42 (т, 1Н). «
Приклад 37 - с . » : Приклад 37 со юю Нн со Ї он (12) М о о 1-2-І4-"1Н-бензоімідазол-2-ілокси-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол.
А. 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил/|-4-феніл-піперидин-4-ол. До розчину 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад ко З; 86ог, 36, вммоль) та 4-гідрокси-4-фенілпіперидину (8,2г, 46.3ммоль) у СНЗСМ (15Омл) додавали ОІЕА (7,Омл, 40,2ммоль). Дану суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі і додатково протягом 4 годин 60 при 652С, потім концентрували під зниженим тиском з одержанням коричневої твердої речовини. Зазначену тверду речовину розчиняли в етилацетаті (25Омл), і даний розчин промивали водою (250мл, 100мл), осушували (М9504) та концентрували під зниженим тиском з одержанням коричневої твердої речовини. Дану тверду речовину піддавали очищенню на 5іО5 (120г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням 8,9г (вихід 7790) потрібного продукту у вигляді жовто-коричневої твердої речовини. ТІ С (510 5, ацетон): К.-0,42. МС (ЕЗ51): бо розрах. маса для С 19НозМО»з, 313,17; т/2 знайдено, 314,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,52 (а, 9-86,
2Н), 7,37 (5 9-7,3, 2Н), 7,27 (т, 1Н), 6,75 (в, 4Н), 4,08 (ф 9-5,8, 2Н), 3,05-2,90 (т, 2Н), 2,88 (Її, 9-5,8, 2Н), 2,80-2,62 (т, 2Н), 2,31-2,18 (т, 2Н), 1,81 (й, 9-11,8, 2Н).
В. 4-феніл-1-(2-14-І1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-2-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин-4-ол.
До суміші 2-хлоро-1-(2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоіїмідазолу (Приклад 7; бЗОмг, 2,2ммоль) та 1-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етил|-4-феніл-піперидин-4-олу (б9Омг, 2,2ммоль) у ОМЕ (Т1Омл) додавали С55СО3 (1,5г, 4,6ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при 1002 протягом 18 годин, і потім розподілювали у 1:1 суміші етилацетат/вода (5Омл). Органічний шар збирали, осушували (Мо5О,) та концентрували під зниженим 70 тиском з одержанням прозорого коричневого масла, котре піддавали очищенню на зіО 5 (З5г; ацетон) з одержанням 867мг (вихід 7090) потрібного продукту у вигляді прозорого золотавого масла. ТІ С (510 5, ацетон):
Ве0,38. МС (ЕІ): розрах. маса для С з2Н4а1М53О48і, 559,29; т/2 знайдено, 560,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ8): 7,55 (т, ЗН), 7,38 (т, ЗН), 7,30-7,20 (т, 5Н), 6,99 (а, 9-9,0, 2Н), 5,55 (в, 2Н), 4,17 (5 9-59, 2Н), 6,37 (т, 2Н), 2,92 (т, 5Н), 2,65 (Ї, 9У-12,4, 2Н), 2,21 (Ії, 9-15,9, 2Н), 1,81 (а, 9-12,1, 2Н), 0,96 (її, 9-81, 2Н). с. 1-2-4-(1н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол. До розчину 4-феніл-1-(2-14-(1--2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-2-ілокси|-фенокси)-етил)-піперидин-4-олу (816бмг, 1.4бммоль) у ТНЕ (5мл), що містив М,М,М,М-тетраметилетилендіамін (ТМЕБА, 2.2мл, 14,бммоль), додавали 1М ТНЕ розчин тетрабутиламоній фториду (ТВАЕ, 15мл, 15ммоль). Дану суміш перемішували при 5592 протягом 5 годин, потім концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли в діетиловому ефірі (100мл), і даний розчин промивали водою (Зх75мл), осушували (М950)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини. Додавали діетиловий ефір, і фільтрація дала потрібний продукт у вигляді білої твердої речовини (155мг, вихід 2595). ТІ С (БО о, ацетон):
Ве0,16. МС (ЕБІ): розрах. маса для С о6Но7МаОз, 429,21; т/2 знайдено, 430,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, рМ5О-а,.): 12,23 (рг 8, 1Н), 7,48 (0, 9-73, 2Н), 7,35-7,25 (т, 6Н), 7,20 (Б 9-74, 1Н), 7,10-7,04 (т, 2Н), с 7,00 (4, 9-90, 2Н), 4,80 (в, 1), 4,13 (5 9-5,8, 2Н), 2,76 (5 9-5,8, 2Н), 2,58-2,48 (т, 2), 1,94 (05 ОО у-12,7, 4,0, 2Н), 1,58 (а, 9-12,1, 2Н).
Приклад 38 (ге) со
Приклад 38 (ге) с н о со
Ме
І
М у, «
М шщ с ;» оо (2-(4-"1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-циклопропілметил-пропіл-амін.
А. 4--2--циклопропілметил-пропіл-аміно)-етил|-фенол. До розчину 4-(2-бромо-етил)-фенолу (Приклад 5; 5,Ог, ко 25,0ммоль) у СНУСМ (100мл) додавали циклопропілметил-пропіл-амін (54мл, 37,5ммоль) з наступним со додаванням М,М-діізопропілетиламіну (8,70мл, 50,О0ммоль). Утворений в результаті розчин перемішували при 809 протягом 16 годин з утворенням суспензії, котру охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. со Відфільтровану тверду речовину промивали етилацетатом (2х20мл) та висушували з одержанням білої твердої (Я е) речовини (5,7г, вихід 9890). МС (ЕІ): розрах. маса для С45Но2зМО, 233,18; т/2 знайдено, 234,1 МАНІ. ТН яЯМР (400МГц, ОМБО-йв): 7,01 (а, 0-8,6, 2Н), 6,87 (а, 9-86, 2Н), 3,34-3,30 (т, 2Н), 3,19-3,04 (т, 2Н), 2,94-2,75 (т, 4Н), 1,75-1,56 (т, 2Н), 1,16-0,99 (т, 1Н), 0,95-0,87 (т, ЗН), 0,68-0,53 (т, 2Н), 0,44-0,32 (т, 2Н). оо В. 12-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін. Суміш 2-хлоро-1-(-2-триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазолу (Приклад т; 707мг, 2,5мМмоль), і) 4-(2-(циклопропілметил-пропіл-аміно)-етил|-фенолу (467мг, 2,0ммоль) та СвоСО» (1,3г, 4 0ммоль) у ОМЕ (1Омл) ко перемішували при 1002 протягом 18 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розподіляли в 1:11 суміші етилацетат/вода (200мл). Органічний шар збирали, осушували (Мо5о /) та 60 концентрували під зниженим тиском з утворенням прозорого коричневого масла, котре піддавалось очищенню на ЗіО» (40г; 0 - 10095 ацетон/СНьсСі») з одержанням 729мг (вихід 7695) прозорого золотавого масла. МС (ЕІ): розрах. маса для С о8Н4/МаО»5і, 479,30; т/2 знайдено, 480,5 МАНІ". ІН ЯМ (400МГц, СОСІв): 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,49-7,39 (т, 71Н), 7,31 (в, 4Н), 7,26-7,22 (т, 2Н), 5,58 (в, 2Н), 3,69 (ї, 9-8,2, 2Н), 2,89-2,79 (т, 4Н), 2,63-2,58 (т, 2Н), 2,48 (а, 9-65, 2Н), 1,61-1,50 (т, 2Н), 1,01-0,91 (т, ЄН), 0,59-0,53 (т, 2Н), бо 0,20-0,15 (т, 2Н), 0,1 (з, 9Н).
с. 12-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін. До розчину циклопропілметил- пропіл-(2-14-(1-(2- триметилсиланіл-етоксиметил)-1Н-бензоімідазол-2-ілокси|-феніл)-етил)-аміну (411мг, О,87ммоль) у ТНЕ (5Бмл),
Через шприц додавали ТВАЕ (1М у ТНЕ, 2,57мл, 2.57ммоль), і дану суміш перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло піддавали очищенню на 510» (40г; 0 - 2090
СНЗОН/СНОСІ2), з одержанням 284мг (вихід 9596) прозорого масла. МС (Е5І): розрах. маса для С 22Н2М80, 349,22; т/2 знайдено, 350,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,34 (рг 8, 2Н), 7,18-7,05 (т, 6Н), 2,82-2,70 70 (т, 4Н), 2,69-2,62 (т, 2Н), 2,52 (а, 9-6,8, 2Н), 1,61-1,50 (т, 2Н), 0,91 (5 9-68, 4Н), 0,57-0,51 (т, 2Н), 0,16 (ад, 9-5,3, 5,1,2Н).
Приклад 39 5 Приклад 39 й йо С в й С й. (8)
Циклогексил-етил-2-І4-(1-метил-1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-амін.
Суміш 4-(2-(циклогексил-етил-аміно)-етил|-фенолу (247мг, 1,0ммоль), М-метил бензімідазолу (Приклад 8; 200мг, 1.2ммоль) та СвоСО» (652мг, 2,0ммоль) у ОМЕ (Змл) перемішували при 10092С протягом 16 годин. Дану Фо реакційну суміш охолоджували та фільтрували через діатомову землю, котру потім промивали етилацетатом (ЗОмл). Поєднані фільтрати промивали водою (Зх1Омл), потім розсолом (1Омл), осушували (Ма»зО,, со фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал піддавали очищенню на 5іОо (10г; оо о - 100965 1095 (2М МН»з у СНЗОНІ у СНоСІ/СНоСІ») з одержанням 105мг (вихід 2895) коричневого масла. МС (ЕІ): сч розрах. маса для С 24На4М3О, 377,53; т/2 знайдено, 378,4 МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,52 (а, 9-72, 1Н), 7,63-7,58 (т, 1Н), 7,33-7,18 (т, 7Н), 3,75 (в, ЗН), 2,81-2,70 (т, 4Н), 2,68 (а, 9-7,1, 2Н), 2,60-2,50 ЦО (т, 1Н), 1,90-1,80 (т, 4Н), 1,67 (9, 9У-12,3, 1Н), 1,35-1,18 (т, 4Н), 1,15-1,05 (т, 1Н), 1,12 (5 9-71, ЗН).
Приклад 40 « - с Приклад 40 ;» со ТТ со ії») 1-3-(4-бензооксазол-2-ілокси)-фенокси1-2-гідрокси-пропіл)-4-феніл-піперидин-4-ол (Ф. А. 2-(4-бензилокси-феноксиметил)-оксиран. До розчину 4-(бензилокси)-фенолу (15,0г, 74, 9ммоль) та ко епіхлорогідрину (ЗОмл, Зв4ммоль) у ОМЕ (200мл) додавали Св»СО» (51,2г, 157ммоль). Дану суміш нагрівали до 7592; протягом З діб. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім розподіляли у 1:1 суміші бо етилацетат/вода (б0Омл). Органічний шар збирали, промивали водою (Зх250мл), осушували (Мо5оО,, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням З8г прозорої, темно-коричневої рідини. Дану рідину піддавали очищенню на 5іО» (300г; 50 - 10095 СНоСіо/гексани) з одержанням потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини (13г, вихід 6895). ТС (50 5, СНоСіІ»): Б-0,64. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,55-7,28 (т, 5Н), 6,91 (а, 2-9,3, 2Н), 6,86 (ай, 4-9,3, 2Н), 5,03 (в, 2Н), 4,17 (аа, 9О-11,0, 3,2, 1Н), бо 3,95-3,88 (т, 1Н), 3,36-3,33 (т, 1Н), 2,91 (Її, 9-48, 1Н), 2,75 (да, 9-49, 2,6, 1Н).
В. 1-(3--4-бензилокси-фенокси)-2-гідрокси-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-ол. До розчину
2-(4-бензилокси-феноксиметил)-оксирану (1,50г, 5,85ммоль) та 4-гідрокси-4-фенілпіперидину (1,30г, 7,3Зммоль) у СНЗСМ (5Омл) додавали КоСоО» (1,0г, 7,23ммоль). Дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини, котру піддавали очищенню на ЗіО» (40г; ацетон) з одержанням 1.4г (вихід 5695) потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини. ТІ С (5іО», ацетон): К.0,36. МС (Е51І): розрах. маса для С27На41МО,, 433,23; т/2 знайдено, 434,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,56-7,23 (т, ТОН), 6,93 (й, 9-92, 2Н), 6,88 (а, 94-9,2,2Н), 5,03 (8, 2Н), 4,77 (в, 2Н), 3,93 (рг а, 9-10,8, 2Н), 3,81 (5 9-7,2, 1Н), 2,80-2,60 (т, 2Н), 2,50-2,35 (т, 4Н), 1,97-1,90 (т, 2Н), 1,60-1,50 (а, 9-13,4, 2Н). 70 с. 1-(2-гідрокси-3-(4-гідрокси-фенокси)-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-ол. До розчину 1-(3--4-бензилокси-фенокси)-2-гідрокси-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-олу (1,3, ЗОммоль) у и1:1 суміші етанол/етилацетат (5Омл) додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 165мг). Дану суміш помішували у гідрогенізатор
Парра під 40фунт/кв.дюйм Н» на 20 годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням 1,0г (вихід 10095) потрібного продукту у вигляді білої твердої 75 речовини. ТС (510, ацетон): К-0,27. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 20Н25МО), 343,18; т/2 знайдено, 344,3
ІМ'ЯНІ", "їн ЯМР (400МГгц, СО300): 7,61 (9, 9-81, 2), 7,42 (5 9-74, 2Н), 7,30 (5 9-73, 1Н), 6,90 (а, 35-9,0, 2Н), 6,81 (90, 9-90, 2Н), 4,25 (рг 85, 1Н), 4,05-3,95 (т, 2Н), 3,10-2,92 (т, 2Н), 2,80-2,60 (т, 4Н), 2,30-2,20 (т, 2Н), 1,81 (а, 9-11,8,2Н). р. 1-43-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-2-гідрокси-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-ол. До суміші 1-(2-гідрокси-3-(4-гідрокси-фенокси)-пропіл|-4-феніл-піперидин-4-олу (251мг, 0,/Зммоль) та С85СО3 (667мг, 2.05ммоль) в ацетоні (ЛОмл) при 59С додавали 2-хлоро-бензооксазол (108мкл, 0,95ммоль). Дану реакційну суміш, що була полишена на льоду, підігрівали до кімнатної температури протягом ночі і потім фільтрували.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском з утворенням золотавого масла, котре піддавали очищенню на
БІО» (10г; ацетон) з одержанням 127мг (вихід 3895) потрібного продукту у вигляді білої твердої речовини. ТІ С с (5іО», ацетон): Б.е0,27. МС (ЕЗ5І): розрах. маса для С 27НовМоОв, 460,20; т/2 знайдено, 461,3 МАНІ". ТН яЯМР ге) (400МГц, ОМ5О-йав): 7,60 (а, 9-6,6, 1Н), 7,55-7,35 (т, 5Н), 7,32-7,25 (т, 4Н), 7,20 (5 -7,3, 1Н), 7,06 (04, 9-9,1, 2Н), 4,78 (в, 1Н), 4,10-3,85 (т, ЗН), 2,80-2,65 (т, 2Н), 2,55-2,35 (т, 4Н), 1,95 (5 9-131, 2Н), 1,59 (а, У-13,2, 2Н).
Приклад 41 с со (ге)
Приклад 41 сч со о о « пе Оле - с Ї й г ол со 1-(2-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. т А. 4-бензооксазол-2-ілметил-фенол. Суміш 4-гідроксифенілоцтової кислоти (З35г, 2ЗОммоль) та 2-амінофенолу (43г, 400ммоль) нагрівали при 18092 протягом З годин і потім охолоджували до кімнатної со температури. Утворену в результаті тверду речовину розмелювали та розчиняли у ТНЕ (200мл), і додавали со 20 карбонілдіїмідазол (27г, 170ммоль). Даний розчин перемішували при 6б02С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розподіляли між етилацетатом (400мл) та водою (З0Омл). Органічний шар со концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СНЬСІ» та піддавали очищенню на Зі» (200г; 0 - 5096 ацетон/ СНЬСІ») з одержанням коричневої твердої речовини (З1г, вихід 4095). МС (ЕБІ): розрах. маса для С445Н44МО», 225,08; т/2 знайдено, 226,1 МАНІ". ІН ЯМР (400мМГц, 20500): 7,62 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,17 (а, УМ8,5, 2Н), 6,75 (й, 9У-8,5, 2Н), 4,18 (в, 2Н). (ФІ В. 2-І4-(2-бромо-етокси)-бензил|-бензооксазол. До розчину, що перемішувався, 4-бензооксазол-2-ілметил-фенолу (5г, 22,2ммоль) у СНьУСМ (100мл) додавали Ма»СО»з (6,4г, 46,бммоль) та о дибромоетан (7,9мл, 88,8ммоль). Результуючу суспензію нагрівали до 702С протягом 72 годин та фільтрували у во Гарячому стані. Фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворену в результаті тверду речовину суспендували у діетиловому ефірі та фільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СН Сі» та очищали на 5іОо (110г; СНЬСІ») з одержанням білуватої твердої речовини (1г, вихід 13,795). МС (Е5І): розрах. маса для С16Н4АВгМО», 331,02; т/2 знайдено, 332,0 (М.АНІ". ІН яЯМР (400МГц, СО0500): 7,62 (т, 1Н), 7,53 (т, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,29 (а, 9-8,6, 2Н), 6,92 (й, 9-8,7, 2Н), 428 в'о(9-5,9, 2Н), 4,23 (в, 2Н), 3,67 (6 9-59, 2Н).
С. 01-(2-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 2-І4-(2-бромо-етокси)-бензил|-бензооксазолу (0,5г, 1,5ммоль) у СН ЗзСМ (7,Бмл) додавали етилізонепікотат (0,7мл, 4,5ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, потім концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло розчиняли у СНоСіІ» та очищали на БІО» (40г; 0-2596 ацетон/ СНЬСІ») з одержанням білуватої твердої речовини (275мг, вихід 4595). МС (ЕІ): розрах. маса для С 24НовМоО», 408,20; т/2 знайдено, 409,2 |М-НІ)". "Н яЯМР (400МГц, СОС): 7,67 (т, 1Н), 7,45 (т, 1), 7,28 (а, ю-9,0, 4Н), 6,88 (а, 9-8,7, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 4,12 (а, 9-71, 2Н), 4,08 (ї, 2-59, 2Н), 2,95 (й, 9-11,5, 2Н), 2,77 (Б 9-5,9, 2Н), 2,24 (т, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,84 (т, 2Н), 1,76 (т, 2Н), 1,24 (90-72, ЗН).
Приклад 42
Приклад 42 8.
З от
Й (7 о 1-(2-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. сеч
А. 4-бензотіазол-2-ілметил-фенол. Суміш 4-гідроксифенілоцтової кислоти (15,2г, 10О0ммоль) та 2-амінобензолтіолу (10,7мл, 1О0О0ммоль) нагрівали при 1509 протягом 16 годин і потім охолоджували до о кімнатної температури. Утворену в результаті тверду речовину розмелювали та розчиняли у СН 5Сіо (400мл).
Даний розчин промивали 1М НОСІ (2х5Омл), потім насиченим водним МансСо» (2х50мл), осушували, фільтрували та концентрували під зниженим тиском, залишок піддавали очищенню на 5іОо (0 - 5095 етилацетат/гексани) з одержанням білої твердої речовини (10,5г, вихід 44965). МС (Е5І): розрах. маса для С 44Н44МО5, 241,06; т/: со знайдено, 342,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,89 (да, 9-8,6, 4,8, 2Н), 7,47 (Б 9-7,8, 1Н), 7,31 (ї, у-7,8, 1), 7,18 (а, 9-8,3,2Н), 6,77 (а, 9-8,6,2Н), 4,89 (8, 1Н), 4,33 (в, 2Н). со
В. 2-І4-(2-бромо-етокси)-бензил|-бензотіазол. До розчину, що перемішувався, сч 4-бензотіазол-2-ілметил-фенолу (10,5г, 43,5ммоль) у СНЗУСМ (100мл) додавали Св»СОз (28,3г, 87ммоль) та дибромоетан (18,7мл, 21,8ммоль). Результуючу суспензію нагрівали до 702 протягом 16 годин, охолоджували 09 до кімнатної температури і потім розчиняли у СН 5СіІ» (400мл). Даний розчин промивали водою (2х5Омл), осушували та концентрували. Утворене в результаті масло розчиняли у СН Сі» та очищали на ЗіО»о (0 - 5096 етилацетат/гексани) з одержанням білої твердої речовини (7,5г, вихід 49,595). МС (Е5І): розрах. маса для «
Сі6НіАВгМОВ, 347,0; т/2 знайдено, 348,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,99 (9, 9-81, 1), 7,79 (а, 70 9-81, 71), 7,45 (5 9-7,6, 1Н), 7,36-7,25 (т, ЗН), 6,89 (а, 9-88, 2Н), 4,38 (в, 2Н), 4,28 (5 2-63, 2Н), в) с 3,63 (ї, 2-6,3,2Н). з» б. 01-(2-(4-бензотіазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 2-І4-(2-бромо-етокси)-бензил|-бензотіазолу (1,0г, 2,9ммоль) у СН ЗзСМ (20мл) додавали метилізонепікотат (0,/7мл, 55,/7ммоль) та М,М-діїзопропілетиламін (1,5мл, 8,бммоль). Дану суміш 15 нагрівали до 602 протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім розчиняли у СН 25Сі2 со (100мл). Даний розчин промивали водою (2х20мл), осушували та концентрували. Утворене в результаті масло кз розчиняли у СНоСІ» та очищали на 5іО» (0 - 1595 СНЗОН/СНОСІ») з одержанням білої твердої речовини (1,1г, с вихід 92965). МС (Е5І): розрах. маса для С 23Ноб6М2Оз55, 410,17; т/2 знайдено, 411,1 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, 5о СОСІз) 7,98 (9, 9-8,3, 1), 7,76 (9, 9-83, 1), 7,42 (5 97,8, 1Н), 7,33-7,24 (т, ЗН), 6,88 (й, 9-88, о 2Н), 4,36 (в, 2Н), 4,07 (5 9-61, 2Н), 3,66 (в, ЗН), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,76 (5 9-61, 2Н), 2,33-2,24 (т, 1Н), 2,15 (, 9-11,4, 2Н), 1,93-1,86 (т, 2Н), 1,83-1,72 (т, 2Н). ії»)
Приклад 43
Ф) ко 60 б5
Приклад 43
І г КАЛ я в; т 3-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіонова кислота, трифторооцтовокисла сіль.
А. 3-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 4-(2-бромо-етокси)-фенолу (Приклад 3; 2.4г, 11ммоль) у СНУСМ (5Омл) додавали З-аміно-пропіонову кислоту, етиловий ефір, гідрохлорид (3,4г, 22ммоль) з наступним додаванням М,М-діізопропілетиламіну (7,7мл, 44ммоль).
Дану суміш перемішували при 6б02С протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім розчиняли у СНЬСІ» (100мл). Результуючий розчин промивали водою (2х15мл), осушували, фільтрували і потім концентрували під зниженим тиском з одержанням коричневого масла, котре було використане на наступній стадії. с
В. 3-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етиламіно)-пропіонова кислота, етиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 3-(2-(4-гідрокси-фенокси)-етиламіно|-пропіонової кислоти, етилового ефіру (Л1ммоль) у ОМЕ (о) (ЗОмл) додавали С8в2СОз3 (10,8г, ЗЗммоль) та 2-хлоробензотіазол (2,72мл, 22ммоль). Дану суспензію перемішували при 1002 протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском та очищали на 5іО» (100Гг; со зо о - 10095 СНЗОН/СНоСІ») з одержанням 1,9г (вихід 4595) світло-коричневого масла. МС (Е5І): розрах. маса для С 22НогМоОу5, 386,13; т/2 знайдено, 387,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,58 (49, со 3-8,3, 1Н), 7,30 (а, 9-7,8, 1Н), 7,22-7,15 (т, ЗН), 6,86 (0, 9-91, 2Н), 4,09 (аа, У-71, 71, 28), 401(5 о 45,3, 2Н), 2,98 (Ї, 9-5,3, 2Н), 2,92 (І, 5-6,6, 2Н), 2,49 (І, 5-6,6, 2Н), 2,20 (Бг 5, 1Н), 1,20 (6 9-71, ЗН). б. 0 3-02-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіонова кислота, етиловий ефір. се
До розчину 3-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етиламіно)-пропіонової кислоти, етилового ефіру (500мг, со 129ммоль) у СНзОН (15мл) додавали оцтову кислоту (0,7Змл, 12,9ммоль), ЗА молекулярні сита та
І 1-етоксициклопропіл)окси|Їгриметилсилан (1,55мл, 7,7ммоль). Додавали ціаноборогідрид натрію (Зб5мг, 5,8МммМоль), і дану суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом ночі, дану суміш охолоджували, фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у СН Сі», і результуючий розчин промивали насиченим « 0 водним Мансо»з, потім розсолом, осушували та концентрували. Цей залишок очищали на 510» (40г; 10 - 5090 з с етилацетат/гексани) з одержанням 374мг (вихід 6895) безбарвного масла. МС (ЕБІ): розрах. маса для ц СозНовіМ2О45, 426,16; т/2 знайдено, 427,11 МАН)". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-83, 1Н), 7,64 (49, ,» 9-81, 1), 7,38 (а, 9-7,8, 1), 7,29-7,22 (т, ЗН), 6,94 (0, 9-9,1, 2Н), 4,14 (аа, 0-71, 71, 2Н), 410 (ї,
У-6,1, 2Н), 3,07 (5 9-7,1, 2Н), 3,05 (5 9-61, 2Н), 2,58 (5 9-7,3,2Н), 1,92-1,86 (т, 71Н), 1,26 (5 9-71, ЗН), 0,54-0,43 (т, 4Н). (се) р. 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіонова кислота, трифторооцтовокисла сіль. До розчину о 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіонової кислоти, етилового ефіру о (355мг, 11,7ммоль) у ТНЕ (15мл) та СНЗОН (5мл) додавали гідроксид літію (8Омг, З,Зммоль) у воді (1Омл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім концентрували під зниженим тиском. со Залишок розчиняли у СНзЗОН та піддавали очищенню за методом високопродуктивної рідинної хроматографії з о оберненою фазою з одержанням титульної сполуки (3З91мг, вихід 9295). МС (ЕБ5І): розрах. маса для
Со4НогМ2О,5, 398,13; т/2 знайдено, 399,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО5300): 7,73 (9, 9-8,3, 1Н), 7,64 (а, 9-81, 1), 7,48 (а, 9-7,8, 1), 7,35-7,25 (т, ЗН), 7,11 (90, 9-91, 2Н), 5,17 (Бг 8, 71Н), 448 (ї, 4-46, 2Н), 3,81 (Її, 9-46, 2Н), 3,76 (Б, 9-71, 2Н), 3,04-2,93 (т, ЗН), 1,17-1,10 (т, 2Н), 1,05-0,97 (т, 2Н).
Приклад 44 о р д ко 60 б5
Приклад 44
І г ю 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-фенокси)|-бензооксазол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням 1-(2-хлоро-етил)-піролідину. МС (Е5І): розрах. маса для С19НооМоОз, 324,15; т/2 знайдено, 325,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,75 (а, 9-8,1, 1), 7,66 (а, 9У-8,0, 1), 7,40 (а 9-74, 1,3, 1), 7,31-7,23 (т, ЗН), 6,98 (а, 9У-6,8, 2Н), 4,08 (ї, У-6,3, 2Н), 2,91 (6, 9-6,3, 2Н), 2,67 (а, 9-72, 4Н), 1,10 (, 20-72, 6Н).
Приклад 45
Приклад 45 с 7 С о й й га дл со со (ге) 13-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)у-диметил-амін.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням с (2-хлоро-пропіл)-диметил-аміну гідрохлориду. МС (ЕІ): розрах. маса для С 18Н2ОМ»2Оз, 312,15; т/72 знайдено, со 313,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 748-745 (т, 1Н), 7,40-7,38 (т, 1Н), 7,30 (а, 3-7,92Н), 7,23-7,18 (т, 2Н), 6,91 (а, У-8,3,2Н), 4,09 (рг 8, 2Н), 3,23 (ьЬг в, 2Н), 2,85 (рг в, 6Н), 2,42 (Бг 8, 2Н).
Приклад 46 « - - 46 з Приклад п о че со їх) М о со со А 12-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-диметил-амін. со Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням (2-хлоро-етил)-диметил-аміну гідрохлориду. МС (ЕБІ): розрах. маса для С .47Ні8М2Оз, 298,13; т/2 знайдено, 299,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,49-7,47 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, 2Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 6,98-6,95 (т, 2Н), 4,05 (Її, 9-5,7, 2Н), 2,72 (І, 9-5,7, 2Н), 2,32 (в, 6Н)
ГФ) Приклад 47 ко 60 б5
; Приклад 47
І г СХ І 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)|-бензооксазол. т Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням 1-хлоро-етил)-азепану гідрохлориду. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н24МоОз, 352,18; і знайдено, 353,2 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ): 7,49-7,47 (т, 1Н), 7,41-7,38 (т, 1Н), 7 7,27 (т, 2Н), 7,26-7,18 (т, 2Н), 6,97-6,93 (т, 2Н), 4,06 (і, -6,2,2Н), 2,94 (ї, 9-62, 2Н), 2,77- (т, АН), 1,65-1,58 (т, 8Н).
Приклад 48
Приклад 48 сч (8) т | Ї М со й Ше
М го) со (ге) 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-диметил-амін. сч
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням со (2-хлоро-етил)-диметил-аміну гідрохлориду та 2-хлоробензотіазолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 47Ні8М2О»5, 314,11; т/2 знайдено, 315,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО83О0): 7,79-7,77 (т, 1Н), 7,65-7,63 (т, 1Н), 7,45-7,29 (т, 4Н), 7,18-7,14 (т, 2Н), 4,41 (ї, 2-4,9, 2Н), 3,63 (ї, У-4,9, 2Н), 3,04 (в, 6Н). «
Приклад 49 - с ;» п
Приклад 49 со ко чо со т щ, ії») 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-фенокси)|-бнзотіазол. 25 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням
ГФ! 1-(-2-хлоро-етил)-піролідину та 2-хлоробензотіазолу. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 49Но0М2О»5, 340,12; т/2 знайдено, 341,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,77 (9, 9-7,6, 1), 7,66 (9, 9-8,6, 1Н), 7,41 (5 9-74, о 13, 7,32-7,25 (т, ЗН), 7,00 (а, 20-9,02Н), 4,16 (5 9-60, 2Н), 2,96 (5 9У-6,0, 2Н), 2,67 (5 9-66, 4Н), во 1,86 (аціпе У-3,5, 4Н).
Приклад 50 б5
- Приклад 50
І гук Фо 19 13-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-диметил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням (2-хлоро-пропіл)-диметил-аміно гідрохлориду та 2-хлоробензотіазолу. МС (Е5І): розрах. маса для Сч8Ноо0М2О25, 328,12; т/2 знайдено, 329,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (9, 9-81, 1Н), 7,64 (а, 9-7,9, 1Н), 7,37 (Б 9-7,5, 1Н), 7,31-7,20 (т, ЗН), 6,92 (й, 9-7,9, 2Н), 4,11 (в, 2Н), 3,25 (в, 2Н), 2,85 (8, 6Н), 2,43 (в, 2Н).
Приклад 51
Приклад 51 с о я о
М С що, (ге) 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)|-бензотіазол. Ге
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням со 1--2-хлоро-етил)-азепан гідрохлориду та 2-хлоробензотіазолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н24М2055, 368,16; т/2 знайдено, 369,22 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,70 (а, 3-75, 1), 7,65 (4, 3-7,9, 1Н), 7,38-7,34 (т, 1Н), 7,29-7,23 (т, ЗН), 6,97 (рг а, 2Н), 4,59 (Бг 5, 2Н), 3,64 (Бг 5, 2Н), 3,46 (рг в, 2Н), 3,13 (Бг 5, ЗН), 2,19 (рг 8, 2Н), 1,87 (Бг 5, 2Н), 1,72-1,58 (т, 2Н). «
Приклад 52 з с . » ' Приклад 52
Ге) в о
М М со Опт ії») 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)-б-метокси-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням 1--2-хлоро-етил)-азепан гідрохлориду та 2-хлоро-б-метокси-бензотіазолу. МС (Е5І): розрах. маса для і) СооНовМ2О855, 398,17; т/2 знайдено, 399,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,75 (а, 9-8,9, 1Н), 7,37-7,35 кз (т, 2Н), 7,26 (Бг а, 2Н), 7,09-7,05 (т, ЗН), 4,19 (ї 3-61, 2Н), 3,95 (в, ЗН), 3,08 (5 3-61, 2Н), 2.91-2,88 (т, 4Н), 1,76 (Бг а, 8Н). бо Приклад 53 б5
Приклад 53 с Фі ки 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е8І): розрах. маса для С о6НовіМоО4, 430,19; т/2 знайдено, 431,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,60-7,45 (т, ЗН), 7,40-7,18 (т, 8Н), 7,00 (а, 9-91, 2Н), 4,18 (5 9У-5,9, 2Н), 2,92 (ї 4-5,9, 2Н), 2,66 (а, 9-12,1, 2,4, 2Н), 2,22 (а, 9-13,4, 4,5, 2Н), 1,80 (ад, 9-14,1, 2,4, 2Н).
Приклад 54 с « Приклад 54 о о. 0-0 со р с с со 12-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклогексил-етил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням « циклогексил-етил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для С23НовМоОз, 380,21; т/2 знайдено, 381,2 МАН)". "Н ЯМР З то (400МГц, СОСІв): 7,51 (а, 9-84, 1Н), 7,42 (а, 9-7,5, 1Н), 7,35-7,18 (т, 4Н), 6,97 (а, 9-91, 2Н), 3,98 (ї, с 3-6,9, 2Н), 2,88 (5 9У-6,9, 2Н), 2,67 (а, 3-7,1, 2Н), 2,55-2,50 (т, 71Н), 1,82 (5 9-7,4,4Н), 1,64 (й, 9-12 4, "з 1Н), 1,21 0, 9-7,9, АН), 1,08 (6 9-71, 4Н). п
Приклад 55 со ю Приклад 55 со со ма ІФ
М ол
Ф) ко 2-(А4-(2-(2-етил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенокси)-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 2-етил-піперидину. МС бо (Е5І): розрах. маса для С 22НовМоОз, 366,19; т/2 знайдено, 367,2 (М.АНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,51 (а, 9-74, 1), 7,42 (а, 0-74, 1), 7,31 (а, 9-91, 2Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 6,97 (а, 9-91, 2Н), 4,09 (5 9-64, 2Н), 3,15-3,05 (т, 1Н), 3,00-2,92 (т, 1Н), 2,88-2,80 (т, 1Н), 2,48-2,37 (т, 1Н), 2,30-2,25 (т, 1Н), 1,75-1,65 (т, 4Н), 1,60-1,54 (т, 2Н), 1,52-1,42 (т, 1Н), 1,38-1,24 (т, 2Н), 0,92 (Ії, 9-74, ЗН).
Приклад 56 б5
Приклад 56 осо» Фф ке г 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-карбонітрил.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 4-феніл-піперидин-4-карбонітрилу. МС (Е5І): розрах. маса для С 257Но5М3О5, 439,19; т/2 знайдено, 440,2 |МЯНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,61-7,49 (т, ЗН), 7,43-7,38 (т, ЗН), 7,36-7,29 (т, ЗН), 7,28-7,20 (т,
ЗН), 7,03-6,96 (т, 2Н), 4,15 (ї, У-5,6, 2Н), 3,18 (Бг 9, 2Н), 2,93 (ї, 9-56, 2Н), 2,71-2,61 (т, 2Н), 2,22-2,10 (т, 8Н).
Приклад 57 с з Приклад 57 о (ге) (ге) сч
М дим о со 1-(1-2-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ш)-етанон. « дю Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням - с 1--4-феніл-піперидин-4-іл)у-етанону. МС (Е5І): розрах. маса для С о8НовМ2О), 456,20; т/72 знайдено, 457,2
Й ІМ'ЯНІ", "НН яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 7,52-7,49 (т, 1), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,37-7,16 (т, 9Н), 6,99-6,92 (т, и? 2Н), 410 (5 9-58, 2Н), 2,87-2,82 (т, 2Н), 2,78 (5 9-58, 2Н), 2,51-247 (т, 2Н), 2,39 (рг Б 2Н), 2,17-2,05 (т, 2Н), 1,92 (в, ЗН).
Приклад 58 со ко со Приклад 58 со й г ой
Ф) ді 2-0А4-(2-(4-метил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенокси)-бензооксазол. во Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 4-метил-піперидину.
МС (Е5І): розрах. маса для С24Но24М2Оз, 352,18; т/2 знайдено, 353,2 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50 (а, -6,8, 1Н), 7,42 (а, 0-68, 1), 7,31 (а, ю9-9,0, 2Н), 7,30-7,20 (т, 2Н), 6,97 (а, 9У-9,0, 2Н), 4,13 (5 9-60, 233, 2,97 (а, 9-11,7, 2Н), 2,80 (5 9-6,0, 2Н), 2,11 (а 9-11,7, 2,2,2Н), 1,67 (в, 2Н), 1,34 (Бг 8, 1Н), 1,28 (аї, 9-12,2, 3,4, 2Н), 0,94 (а, 9-6,2, ЗН). в5 Приклад 59
Приклад 59 о оо» 7 с гу 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для ПрикладУ 13 з використанням 4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-олу. МС (ЕБЗІ): розрах. маса для С о6НоБСІМ2О,), 464,15; т/2 знайдено, 465,1 |МЯНІ. "Но яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,54-7,42 (т, 4Н), 7,37-7,31 (т, 4Н), 7,29-7,21 (т, 2Н), 7,03-6,98 (т, 2Н), 4,16 (5 2-58, 2Н), 2,93-2,89 (т, 4Н), 2,62 (й 9-12,2, 24, 2Н), 2,21-2,14 (т, 2Н), 1,78-1,74 (т, 2Н), 1,56 (Брг в, 1Н).
Приклад 60 с о
Приклад 60 (ге)
ВГ со (ге) в; сч
ЧИ Он (ге) « 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил-4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол. - с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням "» 4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С 26Но5ВІМ»О), 508,10; т/2 знайдено, 509,1 " ІМ'ЯНІ", "їн яЯМР (400МГЦ, СОСІв): 7,55-7,47 (т, ЗН), 7,44-7,39 (т, ЗН), 7,37-7,31 (т, 2Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 4,17 (5 9-5,7, 2Н), 2,94-2,89 (т, 4Н), 2,62 (0 9-12,2, 24, 2Н), 2,21-2,13 (т, 75 2НУ, 1,78-1,74 (т, ?2Н), 1,56 (рг в, 1Н). со Приклад 61 ко со со " Приклад 61 ії») й оси СЕЗ ко ! Он з м а, 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-хлоро-3-трифторометил-феніл)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням бо 4-(4-хлоро-3-трифторометил-феніл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С 27Но4СіІРзМоО), 532,14; т/:
знайдено, 533,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,89 (а, 9-21, 1), 7,62 (да, 9-84, 2,1, 1Н), 7,51-7,41 (т, ЗН), 7,33-7,21 (т, 4Н), 6,99-6,95 (т, 2Н), 4,14 (5 9-5,7, 2Н), 2,94-2,89 (т, 4Н), 2,65-2,59 (т, 2Н), 2,21-2,13 (т, 4Н), 1,74 (Бг в, 1Н).
Приклад 62
Приклад 62
Й ГУ А - 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-бензил-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 4-бензил-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для Со7НовМоОа4, 444,20; т/2 знайдено, 445,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,53-7,21 (т, 1ОН), 7,01-6,95 (т, 2Н), 4,12 (5 45,9, 2Н), 2,84 (Її, 9-5,8, 2Н), 2,78-2,76 (т, 4Н), 2,47 (аб 9-11,6, 2,4, 2Н), 1,83-1,75 (т, 2Н), 1,59-1,53 (т, 2Н).
Приклад 63 с о
Приклад 65 (ге) (ге) (ге) 0. 20 їй « ! : - 12-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклогексил-метил-амін. с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням :з» циклогексил-метил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СооНовбМ2Оз, 366,19; т/2 знайдено, 367,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,62 (да, 9-62, 2,0, 1Н), 7,50 (да, 9-61, 2,1, 1), 7,42 (49, 20-91, 2Н), 7,35-7,25 415 (т, 2), 7,03 (4, 9-91, 2Н), 4,04 (5 90-61, 2Н), 2,79 (5 9-61, 2Н), 2,45-2,32 (т, 1Н), 1,73 (а, 3-7,9,4Н), 1,57 (а, 9-12,2,2Н), 1,30-1,12 (т, 4Н), 1,10-1,00 (т, 1Н). со
Приклад 64 ко со о Приклад 64 со ії») нг нак
Ф) 60 12-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для ПРИКЛАДУ 13 з використанням циклопропілметил-пропіл-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СооНовМ2Оз, 366,19; т/2 знайдено, 367,3 ІМЕНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,52-7,50 (т, 1Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,21 (т, 4Н), 6,99-6,95 (т, 2Н), 4,09 (ї, бо )е6,2, 2Н), 3,01 (5 9-62, 2Н), 2,64-2,59 (т, 2Н), 2,49 (й, 9-6,3, 2Н), 1,60-1,50 (т, 2Н), 0,92 (5 9-73,
АН), 0,55-0,52 (т, 2Н), 0,16-0,13 (т, 2Н).
Приклад 65
Приклад 65 гу 12-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-бутил-етил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням бутил-етил-аміну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 24Но6М2Оз, 354,19; т/2 знайдено, 355,2 МАНІ". ІН ЯМ (400МГуц, СОСІв): 7,41 (а, д7,2, 1Н), 7,32 (аа, 0-7,3, 1,6, 1), 7,22 (9, 90-91, 1), 7,18-7,10 (т, 2Н), 6,87 (й, 3-9,1,2Н), 4,02 (рг 8, 2Н), 2,85 (Бг 8, 2Н), 2,61 (Бг 8, 2Н), 2,49 (Бг 85, 2Н), 1,42 (рг 8, 2Н), 1,31-1,19 (т, 2Н), 1,05 (Бг в,
ЗН), 0,83 (Б, 9-7,3, ЗН).
Приклад 66 с о
Приклад 06 (ге) (ге) о. 00 5
З сч « 20 2-(12-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-бензил-аміно)-етанол. З7З с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням бензиламіно-етанолу.
МС (ЕБІ): розрах. маса для С 24Но4М»Оу, 404,17; т/2 знайдено, 405,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0): з 7,46-7,37 (т, ЗН), 7,33 (а, 9-16,95 2Н), 7,29-7,00 (т, 6Н), 6,95 (й, 9-6,9, 2Н), 4,06 (Б 9У-5,8, 2Н), 3,76 (85, 2Н), 3,64 (Ії, 9У-6,2, 2Н), 2,95 (а, 9-58, 2Н), 2,76 (ї, 9-61, 2Н).
Приклад 67 со ко о , Приклад 67 со ії») о її Фе С ко во 2-(А4-(2-(4-бензил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенокси)-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 4-бензил-піперидину.
МС (Е8І): розрах. маса для С 27НовНоОз, 428,21; т/2 знайдено, 429,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»): 7,53-7,50 (т, 1Н), 7,44-7,41 (т, 1Н), 7,33-7,15 (т, 9Н), 6,98-6,95 (т, 2Н), 4,11 (5 9-6,0,2Н), 3,01-2,96 (т, 2Н), 2,79 (ї, 9-6,0, 2Н), 2,55 (9, 9-7,0, 2Н), 2,09-2,02 (т, 2Н), 1,67-1,64 (т, 2Н), 1,59-1,51 (т, 1Н), 1,40-1,29 (т, 2Н). 65 Приклад 68
- Приклад 68 га ІФ С он (1-2-(Ї4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-3-іл)-метанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням піперидин-3-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н24М»2О), 368,17; т/2 знайдено, 369,4 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,55-7,52 (т, 1Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,38-7,23 (т, 4Н), 7,05-6,99 (т, 2Н), 4,23 (5
У-5,6, 2Н), 3,71 (аа, о-10,7, 5,1, 1Н), 3,59 (аа, 90-10,6, 6,4, 1Н), 3,09 (Бг а, 9у-9,7, 1Н), 2,94 (5 9-56, 2Н), 2,42 (5 0-91, 1), 2,29 (ф 0-93, 1Н), 2,24-198 (т, 2Н), 2,00-1,р90 (т, 71Н), 1,90-1,80 (т, 1Н), 1,80-1,71 (т, 2Н), 1,20-1,10 (т, 1Н).
Приклад 69 с
Приклад 69 о о о 5
Ки й с со 2-(12-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-пропіл-аміно)-етанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 13 з використанням 2-пропіламіно-етанолу.
МС (ЕВ): розрах. маса для СооНо«МоОа, 356,17; т/72 знайдено, 357,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ8О-дв): 7,62 « (аа, 0-62, 2,0, 1), 7,50 (аа, 9-6,1, 2,1, 1Н), 7,42 (9, 90-91, 2Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,03 (а, 9-91, 2Н), - то 4,31 (5 9-54, 1), 4,04 (5 ОМ6,0, 2Н), 346 (а, 9-64, 2Н), 2,85 (5 9-60, 2Н), 2,59 (5 9У-6,5, 2Н), с 2,51-2,48 (т, 2Н), 1,41 (а, 9-74, 2Н), 0,84 (І, 2-7,3, ЗН). з Приклад 70 со Приклад 70) ко со со (о маг й
Й г Ге!
Ф) ко 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол. 60 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для СовНовМоО355, 446,17; т/2 знайдено, 447,2 МАНІ. 'Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,74 (а, ю-81, 1Н), 7,66 (а, 0-74, 1), 7,54 (а, 0-76, 2Н), 7,42-7,35 (т, ЗН), 7,33-7,22 (т, 4Н), 6,99 (а, 9У-9,0, 2Н), 4,19 (5 9-58, 2Н), 2,98-2,86 (т, 4Н), 2,65 (а 9-13,8, 2,1, 2Н), 2,24 (ді, 2-13,4, 4,5, 2Н), 1,80 (ад, 9-14,1, 2,2, 2Н). 65 Приклад 71
Приклад 71 70 га о т 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклогексил-етил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням циклогексил-етил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СозНовМ»2О»5, 396,19; т/» знайдено, 397,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,1, 1), 7,65 (а, 9-7,9, 1Н), 7,39 (5 9У-7,9, 4Н), 7,30-7,20 (т, 4Н), 6,96 (а, 3-8,9, 2Н), 3,98 (їй 9-68, 2Н), 2,89 (5 2-68, 2Н), 2,66 (а, 9У-7,1, 2Н), 2,55-2,50 (т, 1), 1,82 (ї,
У-7,7,4Н), 1,65 (а, 9-11,9, 1Н), 1,30-1,18 (т, 4Н), 1,09 (ї, 9-7,2, 4Н).
Приклад 72 с (8)
Приклад 72 зо сі со (ге) 5- 0 5 з он сч щі М дл 5 « 20 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол. З7З с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням 4-(4-хлоро-фешл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С о6Но5СІМ3Оз35, 480,13; т/2 знайдено, 481,1 з ІМАНІ. "Но ЯМР (400МГгЦц, СОС): 7,74 (9, 9-76, 1), 7,66 (аа, 9-7,9, 0,8, 1), 7,49-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,42 (т, 6Н), 7,01-6,97 (т, 2Н), 4,18 (5 9-58, 2Н), 2,96-2,89 (т, 4Н), 2,63 (й 9-12,1, 2,4, 2Н), 45. 221-214 (т, 2Н), 1,79-1,74 (т, 2Н), 1,56 (Бг 8, 1Н). со Приклад 73 ко со Приклад 73 со со маг а й га от
Ф) ко 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-дибутил-амін. 6о Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням дибутил-аміну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С25НзоМ2О25, 398,20; т/2 знайдено, 399,2 МАНІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,63 (а, 9-81, 71), 7,55 (а, 9-7,9, 1Н), 7,28 (Б 9-7,7, 1,3, 1Н), 7,20-7,13 (т, ЗН), 6,85 (й, 9-12,8, 2Н), 3,96 (ді, 92-56, 2Н), 2,80 (т, 2Н), 2,43 (т, 4Н), 1,38 (т, 4Н), 1,22 (т, 4Н), 0,83 (Б, 9-7,3, 6Н).
Приклад 74 б5
- Приклад 74
Вг 5 о 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням 4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С о6Но5ВгМ2Оз35, 524,08; т/2 знайдено, 525,1
ІМАНІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74 (аа, 9У-8,0, 0,6, 1), 7,67 (9, 9У-8,0, 0,8, 1Н), 7,53-7,47 (т, 2Н), 7,43-7,37 (т, ЗН), 7,30-7,22 (т, ЗН), 7,01-6,98 (т, 2Н), 4,17 (5 9-5, 2Н), 2,94-2,89 (т, 4Н), 2,63 (а 9-12,1,2,5,2Н), 2,21-2,14 (т, 2Н), 1,76 (да, 9-14,2,2,6. 2Н), 1,56 (Бг 8, 1Н).
Приклад 75 с (8)
Приклад 75 (ге)
СІ со (ге)
З СЕ й з» й | он З со « 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-хлоро-3-трифторометил-феніл)-піперидин-4-ол. - с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням ч» 4-(4-хлоро-3-трифторометил-феніл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С27НоСІРЗМ2Оз55, 548,11; т/2: " знайдено, 549,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,89 (а, 9-21, 1Н), 7,62-7,48 (т, 4Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,30-7,24 (т, ЗН), 7,01-6,97 (т, 2Н), 4,17 (5 9-5, 2Н), 2,94-2,91 (т, 6Н), 2,66-2,59 (т, 2Н), 2,22-2,15 (т, 2Н), 1,83 (рг в, 1Н). (ог) Приклад 76 ко со б Приклад 76 со ії») ю га оби" ко во 1-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-бензил-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням 4-беюил-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С27НовСІЕзМ2О35, 460,18; т/2 знайдено, 461,2 МАНІ". тн
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (й, 9-8,0, 1Н), 7,66 (й, 90-7,7, 1Н), 7,41-7,23 (т, 9Н), 6,99-6,94 (т, 2Н), 4,13 (6 9У-5,9, 2Н), 4,84 (1, 9-5,9, 2Н), 2,78 (т, 4Н), 2,50-2,45 (т, 2Н), 1,83-1,76 (т, 2Н), 1,59-1,52 (т, 2Н), 1,23 (Бг 8, 1Н). 65 Приклад 77
Приклад 77
І г Ко 2-І4-(2-азетидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 21 з використанням азетидину. МС (Е5І1): розрах. маса для С 8Ня8МоОз, 310,13; т/2 знайдено, 311,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 7,61 (4, 3-7,0, 2Н), 7,48 (а, ю-7,0, 2Н), 7,41 (а, 20-91, 2Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,00 (а, 9-6,9, 2Н), 3,93 (ї, 9-56, 2Н), 3,18 (Ії, 9-6,9, АН), 2,70 (Її, 9-56, 2Н), 1,97 (ї, 9-6,9, 2Н).
Приклад 78
Приклад 78 с
Н о 7 в Ф ОД ай ч о й
Су г! со
ІМ-(1-72-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-2-феніл-ацетамід. сч
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням 2-феніл-М-піперидин-4-іл-ацетаміду та 2-хлоро-бензооксазолу. МС (Е5І): розрах. маса для СовНооМаОу, 471,22; «Фо т/2 знайдено, 472,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,55-7,51 (т, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,41-7,23 (т,
ОН), 7,00-6,95 (т, 2Н), 5,28 (рг а, 9-7,8, 1), 4,10 (5 9-5,7, 2Н), 3,90-3,80 (т, 1Н), 3,60 (в, 2Н), 2,89 (Ббг а, 9У-11,5,2Н), 2,81 (Її, 9У-5,8, 2Н), 2,28 (0, 9-11,6, 2,2, 2Н), 1,92 (Бг ад, 9-12,6, 2,3, 2Н), 1,46-1,37 (т, 2Н). «
Приклад 79 - с
Приклад 79 . а о о со з ІФ со о (12) 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-3-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням піперидин-3-карбонової кислоти, етилового ефіру, та 2-хлоро-бензооксазолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 23Ноб6МоОв, 410,18; т/2 о знайдено, 411,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,56-7,52 (т, 1Н), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), ке 7,32-71,23 (т, 2Н), 7,02-6,98 (т, 2Н), 4,18 (а, 9-71, 2Н), 4,15 (1 9У-5,95 2Н), 3,14 (рг а, 9-8,2, 1Н), 2,96-2,82 (т, ЗН), 2,65 (Б 9-10,6, 3,7, 1), 2,37 (5 9-10,7, 1), 2,20 (й 0-10,95 2,7, 1), 2,03-1,97 60 (т, 1Н), 1,82-1,75 (т, 1Н), 1,73-1,60 (т, 1Н), 1,54-1,45 (т, 1Н), 1,30 (Її, 9-72, ЗН).
Приклад 80 б5
- Приклад 80
І "о гу 1-42-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-І(1,47| біпіперидин.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням 4-піперидиніл-піперидину. МС (ЕІ): розрах. маса для Со5НазіМаО»85, 437,21; т/2 знайдено, 438,4 |МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,77 (а, ю-8,0, 1), 7,69 (а, 9-7,0, 1), 7,42 (Й 90-7,1, 1,1, 1), 7,35-7,26 (т, ЗН), 7,04-6,97 (т, 2Н), 4,15 (5 9-59, 2Н), 3,11 (Бг а, 9-11,7, 2Н), 2,84 (5 9-6,0, 2Н), 2,57 (Бг 8, 2Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,16 (аї, 9-11,7, 1,6, 1Н), 1,85 (Бг а, 9-12,1, 2Н), 1,75-1,59 (т, 8Н), 1,52-1,40 (т, 2Н).
Приклад 81 сеч (о)
Приклад 81 со 8.20 їй а Н со о со (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-4-іл)-метанол. « 20 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням З с піперидин-4-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С241Но4М2О385, 384,15; т/2 знайдено, 385,1 МАНІ". ТН яЯМР (400МГц, СОС): 7,75-7,73 (т, 1Н), 7,41-7,37 (т, 1Н), 7,31-7,36 (т, ЗН), 6,98-6,95 (т, 2Н), 4,13 (5 :з» 9-5,95 2Н), 3,52 (ї, 9-54, 2Н), 3,10-3,03 (т, 2Н), 2,83 (Її, 9-5,95 2Н), 2,14 (й 0-11,8, 2,4,2Н), 1,78-1,75 (т, 2Н), 1,58-1,52 (т, 2Н), 1,37-1,30 (т, 2Н).
Приклад 82 о іо) со Приклад 82 о сю Н - п іо) 6о ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-2-феніл-ацетамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням 2-феніл-М-піперидин-4-іл-ацетаміду. МС (ЕБІ): розрах. маса для С о8НооМаОз5, 487,19; т/72 знайдено, 488,2
ІМ'АНІ", "НН яЯМе (400МГЦц, СОСІв): 7,78 (аа, о-8,0, 0,6, 1), 7,69 (ад, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,45-7,24 (т, 9Н), 7,00-6,88 (т, 2Н), 5,33 (а, 9-7,95 1Н), 4,10 (ї О-5,8, 2Н), 3,90-3,79 (т, 1Н), 3,60 (з, 2Н), 2,88 (а, бо 9-11,7, 2Н), 2,80 (5, 9-5,7, 2Н), 2,27 (ді, 9-11,6, 2,2, 2Н), 1,92 (ад, 9-12,7, 3,6, 2Н), 1,39 (ад, 9-11,1, 3,8, 2Н).
Приклад 83 - Приклад 83 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-(1,4біпіперидиніл-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням 1,4Лбіпіперидиніл-2-ону. МС (Е5І): розрах. маса для СобНооМ53О55, 451,59; т/2 знайдено, 452,4 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,91 (а, 9-74, 1), 7,67 (90, 9-74, 1), 7,45-7,32 (т, 4Н), 7,06 (а, 9-9,0, 2Н), 4,35-4,15 (т, 1Н), 4,10 (5 9-5,7, 2Н), 3,15 (5 9-5,3, 2Н), 3,00 (а, 90-11,5, 2Н), 2,71 (5 9-5,7, 2Н), 2,21 (6 9-6,5, 2Н), 2,10 (Ї, 9-11,5, 2Н), 1,75-1,60 (т, 6Н), 1,43 (а, 9У-10,0, 2Н). сч
Приклад 84 (То і)
М с 2-(4-2-І4-(-2-морфолін-4-іл-етил)-піперазин-1-ілІ-етокси)-фенокси)-бензотіазол. (со)
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 22 з використанням 4-(2-піперазин-1-іл-етил)-морфоліну. МС (Е5І): розрах. маса для С 25Наз»МАОз5, 468,229; т/2 знайдено, 469,2
ІМАНІ. "Но яЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,91 (а, 9У-7,9, 1Н), 7,67 (0, 9-7,9, 1Н), 7,45-7,32 (т, 4Н), 7,06 (а, « 4-91, 2Н), 4,09 (І, 9У-5,8, 2Н), 3,54 (ї, 2-4,6, 2Н), 2,68 (І, 9У-5,7, 2Н), 2,50-2,20 (Біг в, 16Н).
Приклад 85 - с ;» з Приклад 85 со
Як о со З
І т М сю М 59 Сич й Со ко 60 2-(4-2-І4-(-2-морфолін-4-іл-етил)-піперазин-1-іл|-етилу-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 32 з використанням 4-(2-піперазин-1-іл-етил)-морфоліну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С о5Наз2МАОо5, 452,22; т/7 знайдено, 453,2
ІМЖН)", "НН яЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,92 (а, 9-7,9, МН), 7,67 (а, 9-80, МН), 7,68 (4, 9-80, МН), 7,45-7,30 (т, 6Н), 3,54 (І, 9У-4,5, 4Н), 2,75 (Ї, У-8,3, 4Н), 2,50-2,20 (рг в, 16Н). 65 Приклад 86
Приклад 86
Й о 2-(А4-ЇІ3-(4-феніл-піперидин-1-іл)-пропокси|-фенокси)-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17 з використанням 4-феніл-піперидину.
МС (Е8І): розрах. маса для С 27НовМоОз, 428,21; т/72 знайдено, 429,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0): 7,40-7,38 (т, 1Н), 7,34-7,32 (т, 1Н), 7,24 (й, 0-91, 2Н), 7,22-7,12 (т, 4Н), 7,07 (5 9-7,0, 1), 6,94 (а, 5-91, 2Н), 3,99 (5 9-61, 2Н), 3,06 (а, 9-11,7, 2Н), 2,57 (5 У-7,6, 2Н), 249 (т, 1), 213 (ї, с 4-11,6,2Н), 1,97 (т, 2Н), 1,73 (т, 4Н).
Приклад 87 о
Приклад 87 со (ге) 5.0 со
ЧО сч
М ал со « - с ;» " 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-4-феніл-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 27 з використанням 2-хлробензотіазолу. 75 МС (ЕІ): розрах. маса для С 27НовМ2О»з5, 460,18; т/2 знайдено, 461,2 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 со (а, 2-81, 71Н), 7,65 (а, 9-78, 1), 7,53 (й, 9-8,2, 2Н), 7,39-7,35 (т, ЗН), 7,29-7,23 (т, 5Н), 6,96 (а, ке 4-91, 2Н), 4,08 (ї, 9-62, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 2,72-2,49 (т, АН), 2,34-2,02 (т, АН), 1,81 (а, 9У-12,3, 2Н).
Приклад 88 со со ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 88
С їв й | | "он 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для ПРИКЛАДУ 29 з використанням 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С о6НовМоОз, 414,51; т/2 знайдено, 415,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,56-7,51 (т, ЗН), 7,45-7,32 (т, 6Н), 7,30-7,22 (т, 4Н), 2,96-2,89 (т, 2Н), 2,74-2,69 (т, с 29 2Н), 2,61-2,54 (т, 2Н), 2,26-2,18 (т, 2Н), 1,84-1,79 (т, 2Н), 1,62 (Брг в, 1Н). Го)
Приклад 89 (ге) 8) о м со
М (ге)
М сч
С со 12-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклогексил-етил-амін. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням циклогексил-етил-аміну. МС (ЕІ): розрах. маса для С23НовМоО», 364,22; т/2 знайдено, 365,1 МАНІ". "Н ЯМР - с (400МГц, СОСІв5): 7,51 (а, 9У-7,8, 1Н), 7,41 (9, 9-7,6, 1Н), 7,33-7,18 (т, 6Н), 2,80-2,68 (т, 4Н), 2,64 (аа, "» 3-68, 7,04, 2Н), 2,58-2,50 (т, 1Н), 1,80 (Її, У-8,8, 4Н), 1,63 (а, 9-12,3, 1Н), 1,22 (да, 9-98, 8,4,4Н), 1,08 (І, У-7,0,4Н). " Приклад 90 со
Приклад 90 ко со со о 8) со п і В,
Ф) ко 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етил)-фенокси|-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням піролідину. МС (Е5І): бо розрах. маса для С 49Н20М2О», 308,15; т/2 знайдено, 309,1 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,51 (а, 9-76, 1Н), 7,42 (а, 90-7,2, 1Н), 7,35-7,20 (т, 6Н), 2,90-2,84 (т, 2Н), 2,75-2,68 (т, 2Н), 2,62-2,55 (т, 4Н), 1,85-1,79 (т, 4Н).
Приклад 91 б5
Приклад 91 ю г Оле 2-І4-(2-азепан-1-іл-етил)-фенокси|-бензооксазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням азепану. МС (Е51): розрах. маса для С 24Но4МоО»о, 336,18; т/2 знайдено, 337,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,50 (4, 9-7,6, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8, 1Н), 7,33-7,17 (т, 6Н), 2,84-2,73 (т, 4Н), 2,71 (Її, 9-5,3,4Н), 1,71-1,57 (т, 8Н).
Приклад 92
І "С.
М сч зв г. аль о (ге) со 12-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням ге) циклопропілметил-пропіл-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СооНовМ2О», 350,20; т/2 знайдено, 351,1 ІМЕНІ". "Н с
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50 (9, 9-7,6, 1Н), 7,39 (й, 9-7,8, 1Н), 7,33-7,17 (т, 6Н), 2,85-2,74 (т, 4Н), 2,56 39 (Б 0-76, 2Н), 2,43 (0, 9-6,5, 2Н), 1,56-1,44 (т, 2Н), 0,90 (5 9-72, 4Н), 0,51 (аа, 9-7,8, 55, 2Н), 013 0 (аа, 9-7,8, 5,5,2Н).
Приклад 93 «
Приклад 953 но с 2» о що М са С яю со 12; 12-І(4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-дибутил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням дибутил-аміну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 253Нао0М2О», 366,23; т/72 знайдено, 367,2 |МАНІ". ІН ЯМ (400МГц, СОС): 7,51 (а, 29 «ТА, 1), 7,39 (а, 9-76, 1), 7,37-7,17 (т, 6Н), 2,80-2,66 (т, 4Н), 2,49 (5 9-7,3,4Н), 1,50-1,40 (т, 4Н), 1,37-1,26 (т, 4Н), 0,93 (ї, 9-72, 6Н).
Ф)
Приклад 94 ко 60 б5
; Приклад 94
І г С і 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням 4-гідроксипіперидину.
МС (Е5І): розрах. маса для С2оНо»МоОз, 338,16; т/2 знайдено, 339,4 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50 (а, 9-7,6, 1), 7,39 (а, 9-76, 1), 7,34-7,16 (т, 6Н), 3,72-3,63 (т, 1Н), 3,29 (рг 8, 1Н), 2,91-2,78 (т, 4Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,21 (Її, У-10,0, 2Н), 1,96-1,86 (т, 2Н), 1,70-1,57 (т, 2Н).
Приклад 95
Приклад 95 сч (8) а о
М Є со в: со с со 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-4-феніл-піперидин-4-ол. « 20 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 30 з використанням З с 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для СобНовєМ»Оз5, 430,57; т/2 знайдено, 431,4 (МАНІ. НН яЯМР (400МГц, СОС): 7,76-7,74 (т, 71), 7,67 (аа, 9-8,0, 0,7, 1), 7,56-7,53 (т, 2Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), з 7,33-7,26 (т, 6Н), 2,96-2,86 (т, 4Н), 2,75-2,71 (т, 2Н), 2,64-2,56 (т, 2Н), 2,27-2,18 (т, 2Н), 1,86-1,80 (т, 2Н), 1,67-1,66 (Бг т, 2Н).
Приклад 96 со ко
Приклад 96 со со
Ф) о; о. 60 о 1-2-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 29 з використанням піперидин-4-карбонової б5 Кислоти, метилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для СооНодМоО», 380,17; т/2 знайдено, 381,4 МАНІ". ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,50 (а, 9-8,1, 1), 7,39 (й, 90-8,1, 1Н), 7,34-7,16 (т, 6Н), 3,67 (в, ЗН), 2,97-2,90 (т,
2Н), 2,84-2,78 (т, 2Н), 2,60-2,55 (т, 2Н), 2,35-2,25 (т, 1Н), 2,10 (ї, 9-11,4, 2Н), 1,96-1,88 (т, 2Н), 1,84-1,73 (т, 2Н).
Приклад 97
Приклад 97
І ( о ге 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу ЗО з використанням піролідину. МС (Е5І): розрах. маса для С 19Н20М2О5, 324,13; т/2 знайдено, 325,3 МАНІ". "ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-80, 1), 7,65 (й, 9-80, 1Н), 7,38 (5 9-7,2, 1), 7,31-7,22 (т, 5Н), 2,91-2,83 (т, 2Н), 2,77-2,69 (т, 2Н), 2,64-2,55 (т, 4Н), 1,87-1,77 (т, 4Н).
Приклад 98 с
Приклад 98 щі (ге) 5 о (ге)
М (ге)
М сч со 2-І4-(2-азепан-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу ЗО з використанням азепану. МС (Е51): розрах. маса для С 24Н24МоО5, 352,16; т/2 знайдено, 353,4 МЕНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-80, - с 1Н), 7,65 (а, 9У-8,0, 1Н), 7,37 (Б, 9-74, 1Н), 7,30-7,22 (т, 5Н), 2,87-2,80 (т, 8Н), 1,73-1,57 (т, 8Н). з» Приклад 99 со Приклад 99 ко со
З ,в. со М п чи
Ф) 4 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-пропіл-амін. 60 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 30 з використанням циклопропілметил-пропіл-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СооНовМоО5, 366,18; т/2 знайдено, 367,4 МАНІ. "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-86, 1), 7,65 (а, 9-82, 1), 7,38 (5 0-86, 1Н), 7,30-7,22 (т, 5Н), 2,87-2,76 (т, 4Н), 2,57 (5 9У-7,6, 2Н), 2,44 (й, 2-6,5, 2Н), 1,56-145 (т, 2Н), 0,90 (5 2-74, 4Н), 0,52 (да, 0-7,8, 5,5, 2Н), 0,14 (аа, 2-5,7, 5,1, 2Н). 65 Приклад 100
- Приклад 100 й глАК щи т М и 12-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-дибутил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу ЗО з використанням дибутил-аміну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С »25НзоМ2О5, 382,21; т/72 знайдено, 383,4 МН-НІ". "ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 98,2, 1Н), 7,65 (а, 9-82, 1), 7,38 (5 9-82, 1Н), 7,30-7,22 (т, 5Н), 2,82-2,67 (т, 4Н), 2,51 (5 у-7,2,4Н), 1,50-1,40 (т, 4Н), 1,37-1,25 (т, 4Н), 0,93 (6, 9-7,2, 6Н).
Приклад 101 с
Приклад 101 о
З о 5
Фо со "М со
М сч со 2-І4-(2-піперидин-1-іл-етил)-фенокси)|-бензотіазол. « 20 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 30 з використанням піперидину. МС (ЕІ): З7З с розрах. маса для С 20Но2М2О5, 338,48; т/2 знайдено, 339,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400мМгГц, 203500): 7,76-7,73 (т, 1Н), 7,64-7.61 (т, 1Н), 7,42-7,25 (т, 6Н), 2,88-2,83 (т, 2Н), 2,60-2,52 (т, 6Н), 1,66-1,61 (т, 4Н), 1,53-1,45 (т, 2Н). з Приклад 102 со Приклад 102 ко со 5 о
Ге Ж ії») І : ві о ОН ко 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-ол. 60 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 30 з використанням 4-гідроксипіперидину.
МС (ЕІ): розрах. маса для С 20Н22М2025, 354,14; т/2 знайдено, 355,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (4, 9-8,2, 1), 7,64 (й, 9-8,0, 1Н), 7,37 (5 9-82, 1Н), 7,29-7,20 (т, 5Н), 3,75-3,65 (т, 1Н), 2,92-2,79 (т,
АН), 2,76 (рг в, 1Н), 2,65-2,55 (т, 2Н), 2,21 (Її, 9-10,0, 2Н), 1,98-1,87 (т, 2Н), 1,70-1,57 (т, 2Н).
Приклад 103 б5
- Приклад 105 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. 20 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 30 з використанням піперидин-4-карбонової кислоти, метилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для С 22Но4М2О85, 396,15; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-8,3, 1), 7,66 (а, 9-83, 1), 7,38 (Б 9-83, 1), 7,29-7,23 (т, 5Н), 3,69 (в, ЗН), 3,00-2,93 (т, 2Н), 2,87-2,80 (т, 2Н), 2,63-2,56 (т, 2Н), 2,38-228 (т, 1Н), 2,711 (5 9-11,1,2Н), 1,98-1,91 (т, 2Н), 1,86-1,74 (т, 2Н). с 25 Приклад 104 (8)
Приклад 104 со 30 (ге) о 59 а сч
М со
Мне « - с о ;» 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, амід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням піперидин-4-карбонової со кислоти, аміду. МС (ЕІ): розрах. маса для С24НозМа028, 381,15; т/2 знайдено, 382,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІз): 7,78 (да, 0-81, 0,4, 1), 7,71 (аа, о-7,9, 0,7, 1), 7,43 (а 9-7,5, 2,3, 1Н), 7,35-7,25 (т, 5Н), ко 5,51 (Бг а, 9-26,0, 1Н), 3,09 (га, о-11,7, 2), 2,87 (аа, 0-83, 7,6, 2), 2,65 (аа, 9У-8,5, 5,4, 2Н), о 2,29-2,18 (т, 1Н), 2,13 (ї, 9У-11,4, 2Н), 1,98 (Бг а, 9-11,2, 2Н), 1,87-1,77 (т, 2Н).
Приклад 105 со ії»)
Приклад 105 о 8. 0 о ю п
І у 65 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-3-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням піперидин-3-карбонової кислоти, етилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для СозНовбМ»Оз45, 419,17; т/2 знайдено, 411,4 |ІМАНІ. "Н яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,77 (а, 9-80, 1), 7,70 (аа, 0-7,9, 0,5, 1Н), 7,42 (а 9-7,5, 1,3, 1Н), 7,34-7,27 (т, 5Н), 4,18 (а, 9-7,1, 2Н), 3,13 (рг а, 9У-8,8, 1Н), 2,92-2,85 (т, 2Н), 2,70-2,59 (т, 2Н), 2,30 (ї, 9-10,7, 1Н), 52,13 (а 9-10,9, 2,7, 1Н), 2,04-1,97 (т, 1Н), 1,84-1,76 (т, 1Н), 1,71-1,59 (т, 1Н), 1,57-1,45 (т, 1Н), 1,30 (69-72, ЗН).
Приклад 106
А
1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-4-феніл-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням 4-феніл-піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для С 2оНаоМоО»з5, 486,20; ФМ 29 т/х знайдено, 487,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,78 (ай, 9У-8,1, 0,5, 1), 7,70 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), Ге) 7,46-7,24 (т, НН), 4,19 (ад, 9-7,1, 2Н), 3,06 (рг а, 9-101, 2Н), 2,96-2,90 (т, 2Н), 2,75-2,64 (т, 4Н), 2,35 (Б 9-11,0, 2Н), 2,14 (ї, 90-11,3,2Н), 1,24 (6 9-73, ЗН).
Приклад 107 (ге) (ге)
Приклад 107 со с с: о со
М с « з г М З з с (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір. со Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням піперидин-4-іл-оцтової кислоти, етилового ефіру. МС (ЕІ): розрах. маса для Со4Новім2О35, 424,18; т/2 знайдено, 425,4 МАНІ. "Н. ЯМР ко (400МГц, СОС): 7,76 (а, 0-78, 1), 7,70 (аа, 0-7,9, 0,6, 1), 7,41 (а 0-7,2,1,2, 1Н), 7,36-7,27 (т,
Го! 5Н), 4,18 (4, 9У-5,3, 2Н), 3,21 (й, 9-11,3, 2Н), 3,03-2,99 (т, 2Н), 2,83-2,78 (т, 2Н), 2,33-2,25 (т, 4Н), 2,00-1,87 (т, 1Н), 1,86 (а, 9У-14,3, 2Н), 1,67-1,55 (т, 2Н), 1,29 (6, 9-71, ЗН). со Приклад 108 ії»)
Ф) ко 60 б5
; Приклад 108 5-х
І
М й 1-(1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-1,3-дигідро-індол-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням 1-піперидин-4-іл-1,3-дигідро-індол-2-ону. МС (ЕІ): розрах. маса для С о8Но;М3025, 469,18; т/2 знайдено, 470,4
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,75 (аа, 9-81, 04, їн), 7,68 (аа, 9-7,9, 06, 1), 7,40 (а 9-75, 1,2, 1), 7,36-7,23 (т, 8Н), 7,04 (й -7,3, 1,7, 1Н), 4,57-4,45 (т, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 3,36 (рг а, 9У-10,9, с 29 2Н), 3,00 (аа, 9-11,4, 6,3, 1Н), 2,88 (аа, уУ-8,8, 4,5, 2Н), 2,75-2,62 (т, 2Н), 2,45 (Б 9У-11,52Н), 1,80 (аа, «У 9-12,3, 2,1, 2Н).
Приклад 109 со со
Приклад 109 со с - с М з 1-(1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он. со Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням
Кз 1-піперидин-4-іл-піролідин-2-ону. МС (ЕБ5І): розрах. маса для С 24Н27Ма3О25, 421,18; т/2 знайдено, 4224 со ІМАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,76 (а, 9-8,0, М1Н), 7,69 (ад, 9-8,0, 0,9, 1Н), 7,41 (а 9-75, 1,2, 1Н), 7,32-7,27 (т, 5Н), 4,05 (а -11,95 4,5, 1Н), 340 (5 -7,0, 2Н), 310 (Бг а, -11,7, 2Н), 2,86 (аа, (се) 9-11,0, 7,7, 2Н), 2,66 (аа, 90-8,8, 5,3, 2Н), 243 (5 0О0-11,7, 2Н), 2,19 (6 9-11,6, 2,8, 2Н), 2,09-2,00 (т, со 2Н), 1,85-1,69 (т, 4Н).
Приклад 110 (Ф) іо) бо б5
Приклад 110 7 г паща є )
К
ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-2-феніл-ацетамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням 2-феніл-М-піперидин-4-іл-ацетаміду. МС (Е5І): розрах. маса для С о8НооМаО25, 471,20; т/2 знайдено, 472,5
ІМ'ЯНІ", "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (да, 9-81, 0,5, 1), 7,70 (да, 9-78, 0,7, 1Н), 7,45-7,37 (т, ЗН), 7,36-7,26 (т, 8Н), 5,39 (рг а, 9У-7,9, 1Н), 3,93-3,82 (т, 1Н), 3,60 (в, 2Н), 2,93 (рг а, 9У-11,1, 2Н), 2,86 (аа, 9-10,9, 7,6, 2Н), 2,65 (аа, 92-85, 5,2, 2Н), 2,25 (ї, 9-11,2, 2Н), 1,95 (да, 2-12,8, 3,3, 2Н), 1,47 (т, 2Н).
Приклад 111 се о
Приклад 111 59 со п со
М М о со с ща (ее) 8-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-2,8-діаза-спіро|4.5)декан-1-он. « 20 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням 7 с 2,8-діаза-спіро|4.5)декан-1-ону. МС (Е5І): розрах. маса для С23НоБМ»аО»5, 407,17; т/2 знайдено, 408,4 МАНІ. Ши
Й ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,78 (а, 9-81, 1), 7,70 (аа, 0-78, 0,6, 1), 7,42 (Б 9-76, 1,3, 1), 7,35-7,25 и? (т, 5Н), 6,40 (рг 85, 71Н), 3,40 (ї 9-6,9, 2Н), 3,00 (аб 0-11,6, 3,6, 2Н), 2,88 (да, 9-10,3, 7,4, 2Н), 2,67 (да, 0-8,5, 5,7, 2Н), 2,23 (Ї, 9-10,7, 2Н), 2,10-2,00 (т, 4Н), 1,52 (Бг а, 9-13,1,2Н).
Приклад 112 со ко со Приклад 112 со га това І ні
Ф) ко 60 й й й й 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-3-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням З-гідроксипіперидину.
МС (ЕІ): розрах. маса для С 20Н22М2025, 354,14; т/2 знайдено, 355,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (а, 0-76, 1), 7,70 (аа, 0-8,0, 0,8, 1), 7,42 (06 9-7,5, 1,2, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 3,89 (т, 1Н), 2,89 65 (да, 9-10,1, 7,3, 2Н), 2,71-2,65 (т, 2Н), 2,64-2,54 (т, 2Н), 2,53-2,36 (т, ЗН), 1,92-1,80 (т, 1Н), 1,74-1,55 (т, ЗН).
Приклад 113
Приклад 113
І ( - гц 55 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням піперидин-3-карбонової кислоти, етилового ефіру. МС (ЕІ): розрах. маса для СозНовіМ2О35. 410.17; т/2 знайдено, 411,4 (МАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,77 (а, 9-80, 1), 7,69 (аа, 0-7,9, 0,7, 1Н), 7,41 (а 9-7,5, 1,2, 1), 7,32-7,27 (т, 5Н), 4,18 (а, 9-71, 2Н), 3,00 (ргоа, 9-11,5, 2Н), 2,88 (да, ю-10,9, 7,7, 2Н), 2,64 (49, 9-8,5, 5,3, 2Н), єч 2,35 (Ц, У-10,9, 4,3, 1Н), 2,14 (ї, 9-10,9, 2Н), 2,02-1,94 (т, 2Н), 1,90-1,78 (т, 2Н), 1,30 (5, 9-73, ЗН). 5)
Приклад 114 (ге) о» Приклад 114 (ге) (ге)
З в; сч
Фі « пк! - с ;» 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-І1,4біпіперидин. о Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 31 з використанням т 4-піперидиніл-піперидину. МС (Е5І): розрах. маса для Со5НзіМ3О5, 421,22; т/7 знайдено, 422,4 МАНІ". ТН яЯМР (400МГц, СОСІ5): 7,75 (а, 9-78, 71), 7,69 (аа, 0-78, 0,6, 1), 7,41 (а 0-76, 1,2, 1Н), 7,33-7,25 (т, со 5Н), 3,15 (бг а, 9-11,6, 2Н), 2,90-2,70 (т, 7Н), 2,65 (да, 9-8,5, 5,3, 2Н), 2,18-2,06 (т, 4Н), 1,99-1,87 (т, с 20 АН), 1,85-1,75 (т, 2Н), 1,64-1,56 (т, 2Н).
Приклад 115 ії»)
Ф) ко 60 б5 л Приклад 115
Й с - щи
С, 2-(А4-(2-(4д-метил-піперазин-1-іл)-етил|-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 32 з використанням 1-метил-піперазину.
МС (ЕІ): розрах. маса для С20НозМа3О5, 353,16; т/72 знайдено, 354,1 МАНІ. ІН ЯМР (400мМГц, 205300): 7,77 (й, 2-8,01, 1), 7,64 (й, 9-8,1, 1), 7,41 (5 9-8,2, 1), 7,37 (а. 9-86, 2Н), 7,32-7,28 (т, ЗН), 2,81-2,35 (т, 8Н), 2,87 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,30 (в, ЗН).
Приклад 116 с (8)
Приклад 116 (ге) (ге) 0.0 Щі » М М со « 70 1-43-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-4-феніл-піперидин-4-ол о, с Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням з 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С о6НовМоОз, 428,21; т/2 знайдено, 429,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМБО-йв): 7,48 (90, 9-84, 1), 7,45 (т, 711), 7,19 (ї 9-83, 1Н), 4,76 (в, 1Н), 2,66 (5 9-7,6,4Н), 2,45 (т, 4Н), 1,92 (ї, 9-71, 2Н), 1,78 (6 9-71, 2Н), 1,58 (а, 9-12,3, 2Н). 75 Приклад 117 со ко со со 7 Приклад 117 ії»)
Ве
Н о М. но " т он бо М ол 1-2-І4-"1нН-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-ол. б5 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням
4-(4-бромо-феніл)-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С 26Но6ВгМаОз, 507,12; т/2 знайдено, 508,2
ІМ'НІ", "Н яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,43-7,07 (т, ТОН), 6,94-6,89 (т, 2Н), 4,11 (5 94-5,8, 2Н), 2,87-2,83 (т,
АН), 2,65-2,58 (т, 2Н), 2,13-2,05 (т, 2Н), 1,75-1,68 (т, 2Н).
Приклад 118
Приклад 115 7 М о КИ 1-2-І4-"1нН-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням 4-(4-хлоро-феніл)-піперидин-4-олу. МС (ЕБІ): розрах. маса для С о6НобСІМз3Оз, 463,17; т/2 знайдено, 464,2 се
ІМЯНІ". Но яЯМР (400МГц, СОС): 7,38-7,22 (т, бН), 7,17-7,12 (т, 2Н), 7,09-7,04 (т, 2Н). 6,91-6,81 (т, (9 2Н), 4,08 (ї, 2-56, 2Н), 2,84-2,80 (т, 4Н), 2,62 (ї, 9-11,8, 2Н), 2,09-2,02 (т, 2Н), 1,70-1,65 (т, 2Н).
Приклад 119 (ге) (ге)
Приклад 119 со с
НН со ї ІФ Соні я З пл шЗ с з 1-2-І4-"1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-бензил-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням (ее) 4-бензил-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С27НооМ»аОз, 443,22; т/2 знайдено, 444,3 МАНІ". ІН ЯМР юю (400МГц, СОСІв): 7,53 (рг 8, 1), 7,34-7,24 (т, 4Н), 7,26-7,16 (т, 7Н), 6,91-6,85 (т, 2Н), 4,08 (5 9-58, 2Н), 2,85-2,77 (т, 6Н), 2,48 (й, 9-2,5, 11,7,2Н), 1,84-1,76 (т, 2Н), 1,56 (т, 2Н). (о е| Приклад 120 со ії»)
Приклад 120 о еле); ю Фо 60 М М 2-І4-(З-піперидин-1-іл-пропіл)-фенокси|-бензооксазол. 65 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням піперидину. МС (ЕІ): розрах. маса для С 214Н24М2О», 336,18; т/2 знайдено, 337,3 (МАНІ. "Н яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,62 (аа,
95,7, 2,1, 71), 7,50 (да, 2-61, 2,1, 1Н), 7,45-7,35 (т, 2Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 2,62 (5 9-7,6, 2Н), 2,30 (5, 4Н), 2,25 (Б, 9-74, 2Н), 1,80-1,70 (т, 2Н), 1,55-1,45 (т, 4Н), 1,42-1,35 (т, 2Н).
Приклад 121
Приклад 121 га с. пра ія 13-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-дибутил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням дибутил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для С24На2М2О», 380,25; т/72 знайдено, 381,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГуц, ОМО-ав): 7,63 (аа, 9-61, 2,1, їн), 7,50 (аа, 9-61, 2,1, 1), 7,40 (а, 0-86, 2Н), 2,63 (Б 9-7,7, 2Н), 2,50-2,30 (т, 6Н), 1,70 (аціпі, 9У-7,2,2Н), 1,40-1,20 (т, 8Н), 0,88 (ї, 9-71, 6Н).
Приклад 122 с о
Приклад 122 (ге) (ге) о со ! Ї сч
М с п. со 13-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-циклопропілметил-пропіл-амін. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням - с циклопропілметил-пропіл-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СозНовіМоО», 364,22; т/2 знайдено, 365,3 ІМЕНІ". "Н "» ЯМР (400МГц, ЮМ5О-ав): 7,63 (а, 9-8,6, 1), 7,40 (а, 9-8,6, 1Н), 7,32 (0, 9-8,5, 2Н), 7,30-7,25 (т, 4Н), " 2,63 (51,6, 2), 241 (5 9-7,2, 2), 228 (0, 9-63, 2Н), 1,70 (дшціпб 9-72, 2Н), 1,38 (а, 9У-7,2, 2Н), 0,85 (Її, 9У-7,3, 2Н), 0,88-0,77 (т, 2Н), 0,42 (а, 2-42, 2Н), 0,05 (а, 2-48, 2Н).
Приклад 123 со ко со , Приклад 123 со ії») м о ї, т М 60 С 12-І4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклогексил-етил-амін. ря Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням циклогексил-етил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для С 23НооМаО, 363,23; т/2 знайдено, 364,4 МАНІ". "Н ЯМР
(400МГц, СОСІ5): 11,44 (рг 85, 71Н), 7,43-7,33 (т, 2Н), 7,13-7,05 (т, 6Н), 3,17 (5 9-11,7, 1Н), 3,10 (аа,
У-7,0, 7,0, 2Н), 2,99-2,83 (т, 4Н), 2,06 (а, 9-98, 2Н), 1,89 (0, 9-12,5, 2Н), 1,69 (й, 9-12,5. 1Н), 1,49-1,22 (т, 7Н), 1,19-1,05 (т, 2Н).
Приклад 124
Приклад 124 й г с 20 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етил)-фенокси|-1Н-бензоімідазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням піролідину. МС (Е5І): розрах. маса для С .9Н24Ма3О, 307,17; т/2 знайдено. 308,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОС): 7,35-7,22 (т, 2Н), 7,14-7,04 (т, 6Н), 2,79-2,72 (т, 2Н), 2,67-2,57 (т, 6Н), 1,87-1,77 (т, 4Н). с 25 Приклад 125 о
Приклад 125 (ге) 30
Н (ге)
М.О Щй
Ко й 35 М со г їх 40 - с 2-І4-(2-азепан-1-іл-етил)-фенокси|-1Н-бензоїімідазол. "з Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням азепану. МС (Е51): п розрах. маса для С 24НоБМаО, 335,20; т/2 знайдено, 336,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,38 (аа, 9-31, 2,7, 2), 7,11 (аа, 90-31, 2,9, 2Н), 7,10-7,00 (т, 4Н), 3,25-3,15 (т, 4Н), 3,06 (аа, 9-6,3, 5,3,2Н), 2,93 (аа, 9-61, 4,3, 2Н), 2,00-1,91 (т, 4Н), 1,75-1,67 (т, 4Н). со Приклад 126 ко со со Приклад 126 ії»)
М о о ма
Й ш Ск 12-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-дибутил-амін. 65 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням дибутил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СозНаїМ8О, 365,25; т/7 знайдено, 366,5 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,40-7,29 (т,
2Н), 7,17-7,06 (т, ЄН), 2,83-2,60 (т, 8Н), 1,59-1,47 (т, 4Н), 1,38-1,26 (т, 4Н), 0,93 (ї, 9-72, 6Н).
Приклад 127
Приклад 127
Н й га Од 1-2-І4-"1нН-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням 4-гідроксипіперидину.
МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н2зМаО», 337,18 т/2 знайдено, 338.4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,70 (Ббго85, 1), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,33-7,27 (т, 1Н), 7,24 (рг 5, 4Н), 7,14-7,07 (т, 2Н), 3,93 (рг в, 1Н), с 29 3,68-3,58 (т, 1Н), 2,97-2,75 (т, АН), 2,63-2,52 (т, 2Н), 2,19 (ї, У-9,8, 2Н), 1,94-1,84 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т, 2Н). Го)
Приклад 128 (ге) зх» Приклад 128 (ге) зе (со)
М. и їй п со г м « (8 -в с їх 2» о 1-2-І4-"1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, метиловий ефір. о Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 38 з використанням піперидин-4-карбонової т кислоти, метилового ефіру. МС (ЕІ): розрах. маса для СооНовМа3Оз, 379,19 т/2 знайдено, 380,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 11,76 (г 8, 1), 7,50-7,44 (т, 1Н), 7,24-7,06 (т, 7Н), 3,68 (в, ЗН), 3,00-2,92 (т, 2Н), со 2,17-2,710 (т, 2Н), 2,53-2,46 (т, 2Н), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,10 (Її, 9-11,1,2Н), 1,98-1,90 (т, 2Н), 1,86-1,74 (т, 2Н). со 20 Приклад 129 ії»)
Приклад 129
Ф) з НН
І ( Ор б5
12-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклогексил-етил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням циклогексил-етил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для СозНооМаО», 379,23; т/2 знайдено, 380,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМО-йв): 12,23 (в, 1Н), 7,34-7,25 (т, 4Н), 7,07 (й, 9-35, 2Н), 6,98 (а, 4-9,0, 2Н), 3,94 (ї 3-64, 2Н), 2,80 (5 9-64, 2Н), 2,57 (а, 9-71, 2Н), 2,50 (в, 2Н), 1,72 (0, 9-7,8, 2Н), 1,55 (в, 1Н), 1,20 (Б 9У-9,0, 4Н), 0,99 (Б, 9-71, ЗН).
Приклад 130
Приклад 130
Н га тео 2-А4-(2-(4-метил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенокси)-1Н-бензоімідазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням 4-метил-піперидину. с
МС (Е5І): розрах. маса для С24Но5МаО», 351,19; т/2 знайдено, 352,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-дв): 12,30. (У (в, 1Н), 7,34-7,25 (т, 4Н), 7,08 (й, 9-38, 2Н), 6,99 (й, 959,0, 2Н), 4,08 (5 9-58, 2Н), 2,89 (й, 95114, 2Н), 2,67 (5 9-58, 2Н), 2,00 (5 9-11,4, 2Н), 1,56 (0, 9-11,5, 2Н), 1,36-1,25 (т, 1Н), 1,21-1,08 (т, 2Н), 0,88 (а, 9У-6,4,3Н). зо Приклад 131 со (ге) (ге)
Приклад 131 сч (ге)
М.О « п - з ля со 2-(А4-(2-(2-етил-піперидин-1-іл)-етокси|-фенокси)-1Н-бензоімідазол.
Кз Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням 2-етил-піперидину. МС со (Е5І): розрах. маса для Со2Но;МаО», 365,21; т/72 знайдено, 366,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, ОМО-йв): 12,28 (в, 1), 7,32-7,25 (т, 4Н), 7,08 (а, ю9-3,8, 2Н), 6,99 (а, 9-84, 2Н), 4,05 (5 9-61, 2Н), 3,00-2,92 (т, 1Н), (ее) 2,91-2,85 (т, 1Н), 2,72-2,64 (т, 1Н), 2,38-2,20 (т, 2Н), 1,67-1,36 (т, 6Н), 1,35-1,19 (т,2Н), 0,84 (а, 9-7,5, ЗН).
Приклад 132 со ригеля
Ф) ко 60 б5 л Приклад 132 ч Фі с 2-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-1Н-бензоімідазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням піперидину. МС (ЕІ): розрах. маса для С 20НозМа3О», 337,18; т/2 знайдено, 338,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГЦц, ОМО-йв): 12,25 (Бг в, 1Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,10-7,00 (т, 2Н), 6,99 (й, 9-9,0, 2Н), 4,07 (5 9-59, 2Н), 2,79 (55 9-59, 2Н), 2,43 (в, 4Н), 1,55-1,45 (т, 4Н), 1,38 (5, 2Н)
Приклад 133 с (8)
Приклад 133 (ге)
М. о й її он з
М ач с о со (1--2-І4--1Н-бензоіїмщазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-4-іл)-метанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням « піперидин-4-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Но5Ма3Оз, 367,19; т/2 знайдено, 368,4 (МАНІ. "Н яЯМР з с (400МГц, ОМ5О-ав): 12,24 (8, 1Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,01 (в, 2Н), 6,99 (а, 9-71, 2Н), 4,40 (в, 1н), 410 (6 9-5,7, 2Н), 3,25 (5 90-54, 2Н), 2,93 (й, 9-11, 2Н), 2,67 (5 9-56, 2Н), 1,98 ( 9-11,62Н), 1,63 (а, з 9-11,6, 2Н), 1,28 (в, 1Н), 1,12 (9, 9-91, 2Н).
Приклад 134 со ю Приклад 134 со со Н
М М
Ф) г 07 ко 1-2-І4-"1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-ол. 60 Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням 4-гідроксипіперидину.
МС (Е5І): розрах. маса для СооНозМаОз, 353,17; т/72 знайдено, 354,4 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГуц, ОМО-йв): 12,24 (5, 1), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,07 (а, 9У-9,0, 2Н), 6,99 (а, 9-9,0, 2Н), 4,40 (в, 1), 4,08 (ї, 2-58, 2Н), 2,53 (5, 1Н), 2,78 (й, 9-11,2, 2Н), 2,66 (Її, 9-58, 2Н), 2,12 (ї, 9-10,3,2Н), 1,70 (а, 2-91, 2Н), 1,38 (а, 2-9,9, 2Н).
Приклад 135 б5 л Приклад 135 1-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси)|-З-піролідин-1-іл-пропан-2-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 40 з використанням піролідину. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Но2М2О), 354,16; т/2 знайдено, 355,2 (МАНІ. "Н яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,62 (аа,
У-6,2, 2,0, 1Н), 7,50 (да, 0-61, 2,1, 1Н), 7,42 (а, 90-91, 2Н), 7,35-7,25 (т, 2Н), 7,03 (й, 9-91, 2Н), 4,91 (9, 9-4,5, 1Н), 4,05-4,00 (т, 1Н), 4,00-3,85 (т, 2Н), 2,70 (т, 1Н), 2,50-2,40 (т, 5Н), 1,68 (в, 4Н).
Приклад 136 с з Приклад 136 о (ге) о (ге)
М М сч пл со 1-(2-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил/)|-4-феніл-піперидин-4-ол. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 41 з використанням д4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е5І): розрах. маса для С 27НовМоОз, 428,21; т/2 знайдено, 429,2 МАНІ". "ЯН ЯМР - с (400МГц, СО5300): 7,62-7,58 (т, 1Н), 7,54-7,45 (т, ЗН), 7,33-7,25 (т, 6Н), 7,20-7,15 (т, 1Н), 6,91 (а, "» У-8,6, 2Н), 4,20 (в, 2Н), 4,13 (5 9-55, 2Н), 2,87 (т, 4Н), 2,66 (ї, 90-11.4, 2Н), 2,13 (6 9-12,8, 3,62Н), " 1,72 (а, 9-12,6, 2Н).
Приклад 137 со ко со Приклад 137 со со о
Ф: ! мн. о М ра; з о 60 1-(2-(4-бензооксазол-2-ілметил-фенокси)-етил|-піперидин-4-карбонова кислота, амід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 41 з використанням піперидин-4-карбонової кислоти, аміду. МС (Е51І): розрах. маса для С22НоБМа5Оз, 379,19; т/2 знайдено, 380,4 (МАНІ". ІН ЯМ (400МГЦц,
СО3О0): 7,64-7,60 (т, 1Н), 7,56-7,52 (т, 71Н), 7,36-7,31 (т, 2Н), 7,28 (а, 9У-8,7,2Н), 6,92 (й, 9-8,7, 2Н), бо до? (85, 2Н), 4,11 (, 9-56, 2Н), 3,07 (й, 9-12,0, 2Н), 2,79 (ї, У-5,6, 2Н), 2,18-2,15 (т, ЗН), 1,80-1,70 (т, 4Н).
Приклад 138
Приклад 138
І п Фо 2-І4-(2-азепан-1-іл-етокси)-фенокси)|-1Н-бензоімідазол амід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 11, стадії А та В, і Прикладу 37, стадії В та С, з використанням 1-(2-хлоро-етил)-азепану гідрохлориду. МО (Е5І): розрах. маса для С 254Но5МаОз, 351,19; т/2 знайдено, 352,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 12,28 (в, 1Н), 7,35-7,25 (т, 4Н), 7,07 (й, 9-91, 2Н), 7,00 (а, 20-91, 2Н), 4,05 (ї, 9У-6,0, 2Н), 2,86 (І, 9У-6,0, 2Н), 2,70 (ї, 9-51, 4Н), 1,65-1,50 (т, 8Н).
Приклад 139
Приклад 139 сч о й со
ЇЇ со ом ат со
І сч со 13-І4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси|-пропіл)-диметил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 11, стадії А та В, і Прикладу 37, стадії В та С, з використанням (2-хлоро-пропіл)у-диметил-аміну гідрохлориду. МС (ЕІ): розрах. маса для С «8Н24Ма3О», 311,16; т/2 знайдено, 312,23 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,32-7,23 (т, 2Н), 7,21-7,14 (т, 4Н), « 6,89-6,83 (т, 2Н), 3,99-3,91 (т, 2Н), 2,51 (ї, 9-7,2, 2Н), 2,31 (в, 6Н), 2,02-1,95 (т, 2Н). з с Приклад 140 ;» з Приклад 140 со ко 4 со Нн со М о сю ра Що о;
ГФ) 2-ІД4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-фенокси|-1Н-бензоімідазол.
Ф Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 21, стадії А та В, і Прикладу З5, стадії В та С, з використанням піролідину. МС (Е51): розрах. маса для СоНоїМаО», 323,16; т/2 знайдено, 324,2 МЕНІ". Ця 6бо ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,27 (рг 8, 2Н), 7,15 (ад, 9-91, 4Н), 681 (й, 9У-6,8, 2Н), 4,16 (5 9У-5,5, 2Н), 3,05 (Б 9-5,5, 2Н), 2,86 (рг в, 4Н), 1,92 (рг в, 4Н).
Приклад 141 б5
Приклад 141 " г еще т 12-(4--1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-діетил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 21, стадії А та В, і Прикладу З5, стадії В та С, з використанням діетиламіну. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 9НозМа3О», 325,18; т/2 знайдено, 326,3
ІМАНІ. "НН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,29 (Бг 8, 2Н), 7,18 (4, 9-9,0, 2Н), 7,10-7,05 (т, 2Н), 6,98 (4, 9-90, 2Н), 4,03( 5-62, 2Н), 2,78 (Б, 9-61, 2Н), 2,55 (а, У-7,1,4Н),0,98(Ь, 9-71,6Н)
Приклад 142 » Приклад 1472 см (8)
М. но со 1 Го с с 2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-фенокси|-1Н-бензоімідазол. со
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 21, стадії А та В, і Прикладу 37, стадії В та С, з використанням морфоліну. МС (Е5І): розрах. маса для С 49Н24Ма5Оз, 339,16; т/2 знайдено, 340,2
ІМАНІ. "Но ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,40-7,25 (т, 4Н), 7,12-7,08 (т, 2Н), 7,00 (а, 9-90, 2), 410 (ї « 40. 5,7 ,2Н), 3,58 (Б, 9-45, 4Н), 2,70 (Б 9-5,7,2Н), 2,52-2,А6 (т, 4Н). - с Приклади 143-202 та 204-229
Сполуки даного винаходу, на які тут посилаються, для яких не запроваджено прямих способів отримання, з можуть бути одержані згідно з процедурами, що аналогічні описаним у даному тексті в світлі досвіду звичайного фахівця у даній галузі та поданих тут методичних вказівок. Наприклад, похідні бензотіазолу, що перелічені тут за номерами 143-202 і 204-229, можуть бути одержані згідно з процедурами, аналогічними до описаних у даному со тексті для споріднених сполук.
Приклад 203 ко со со 50
Приклад 203 ії») й 5.0 ОН з М ра: Ії о 60 о
І(1-22-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-метил-аміно|-оцтова кислота.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 20 та Прикладу 18 з використанням 65 саркозин етилового ефіру гідрохлориду. МС (Е5І)- розрах. маса для С24Но;МзО55, 469,56; т/2 знайдено, 470,3
ІМАНІ. "Но яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (а, 9У-8,02, 1Н), 7,65 (а, 9-8,02, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,23-7,30
(т, ЗН), 6,92-6,98 (т, 2Н), 4,34-4,44 (т, 123 2Н), 3,92 (Бг 8, 2Н), 3,45-3,54 (т, ЗН), 3,35 (рг 8, 1Н), 3,25 (рг 5, 1Н), 3,12 (8, 2Н), 2,96 (в, 1Н), 2,76 (Бг 8, 2Н), 1,92-2,08 (т, 4Н).
Приклади 230-231 та 485
Як зазначалось у контексті даного письмового опису, сполуки даного винаходу, на які тут посилаються, для яких не запроваджено прямих способів отримання, можуть бути одержані згідно з процедурами, що аналогічні описаним у даному тексті в світлі досвіду звичайного фахівця у даній галузі та поданих тут методичних вказівок. Наприклад, похідні бензоіїмідазолу, що перелічені тут за номерами 230-231 та 485, можуть бути одержані згідно з процедурами, аналогічними до описаних у даному тексті для споріднених сполук. 70 Приклад 250
Приклад 250 о і он
СА : (8) 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота.
А. 1-(4-бензилокси-бензил)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. Суміш 4-бензилоксибензил со 3о хлориду (15,2г, 65,З3ммоль), ізоніпекотинової кислоти, етилового ефіру (15мл, 9/ммоль) та К»СОз (13,5г, (00 97 ,бммоль) у СНЗСМ (З0Омл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 20 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Розчинник вилучали під зниженим со тиском з одержанням прозорого золотавого масла. Цей матеріал розводили І-РГОН (100мл), і суміш фільтрували. сечу
Тверду речовину висушували на повітрі з одержанням білої твердої речовини (19,7г, вихід 8595). ТІ С (5іО», 1590 ацетон/СНоСі»): Б0,32. МС (ЕЗ8І): розрах. маса для С 22Но7МОз, 353,2; т/2 знайдено. 354,3 МАНІ. "НН ЯМР со (400МГц, ОМО-ав)и: 7,44 (а, 0-71, 2Н), 7,39 (5 9О-7,1, 2), 7,33 (а, 0-72, 1Н), 7,18 (а, 0-82, 2Н), 6,94 (2Н, 9-8,6, 2Н), 5,08 (в, 2Н), 4,04 (ад, 9У-7,09, 2Н), 2,72 (й, 9У-11,5, 2Н), 2,32-2,18 (т, 71Н), 1,94 (5 9-11,6, 2Н), 1,76 (д, 9-10,2, 2Н), 1,59-1,48 (т, 2Н), 1,17 (ї, 9-7,1,3Н). « в 1-(4-гідрокси-бензил)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір ї вищ пон 1--4-бензилокси-бензил)-піперидин-4-карбонову кислоту, етиловий ефір (10,0г, 28,3ммоль) розчиняли у П суміші с етанол/етилацетат (15О0мл). До цього розчину додавали Ра на вуглеці (1Оваг.9о, 50Змг) як суспензію в етанолі :з» (5.Омл). Утворену в результаті суспензію помішували у гідрогені затор Парра при 4Офунт/кв. дюйм Но та струшували протягом ночі. Дану реакційну суміш фільтрували через пробку із діатомової землі, і фільтрат Концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого золотавого масла. Дане масло піддавали со очищенню на 510» (90г; 50956 ацетон/СНосСі») з одержанням білої твердої речовини (2,0г, вихід 27905). ТІ С (5іО», 5095 ацетон/СНоСі»): К.0,32. МС (Е51І): розрах. маса для С15Н24МОз, 263,2; т/2 знайдено, 264,2 МЕНІ". ІН ЯМР ко (400МГц, ОМ5О-йв): 9,25 (в, 71Н), 7,05 (а, 9-84, 2Н), 6,68 (0, 2-84, 2Н), 4,04 (ад, .1-7,1, 2Н), 3,34 (в, о 283, 2,71 (й, 0-11,5, 2Н), 2,32-2,18 (т, 1Н), 1,92 (Б 9-11,6, 2Н), 1,76 (й, 9-10,2, 2Н), 1,59-1,48 (т, 2Н), 5о 117 (71, ЗН). со С. 0 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. До розчину, що со перемішувався, 1-(4-гідрокси-бензил)-піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру (508мг, 1,9З3ммоль) у
СНЗСМ (15мл) додавали КСО» (564мг, 4,1ммоль) та 2-хлоробензотіазол (0,5Омл, 4,0ммоль). Дану суспензію нагрівали до 802 та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і залиіїлок піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 1595 ацетон/СНоСі») з одержанням прозорого та безбарвного липкого масла (717мгГ,
Ф) вихід 9490). ТС (5ІО», 1590 ацетон/СНоСі»): Ке0,5. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 22НодМ2О35, 396,2; т/: ка знайдено, 397,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,92 (а, 9-8,0, 1), 7,68 (4, 9-8,0, 1Н), 7,48-7,33 (т, 5Н), 7,33 (Б 9-71, 1Н), 4,06 (ад, 9-71, 2Н), 3,49 (в, 2Н), 2,76 (а, 9-11,5, 2Н), 2,34-2,22 (т, 1Н), 2,02 бо (Б 9-11,6, 2Н), 1,80 (а, 9-10,2, 2Н), 1,64-1,54 (т, 2Н), 1,18 (5, 9-71, ЗН).
О. 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота. До розчину, що перемішувався, 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру (66Змг, 1,7ммоль) у 2590
ІРРГОН/СНСІз (20мл) додавали гідроксид калію (20бмг, З,!ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, і розчин обробляли до рН5,5 1М НОЇ. Утворений в результаті розчин 65 екстрагували 1095 іРГОН/СНСІз (Зх5Омл). Поєднані екстракти осушували (Маоа5О)), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини (561мг, вихід 9195). МС (ЕІ): розрах.
маса для С 20Н20М2Оз35, 368,1; т/2 знайдено, 369,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ЮМО-ав): 7,92 (а, 9-76, 1Н), 7,69 (а, ю-7,6, 1), 7,48-7,34 (т, 5Н), 7,33 ( 9-71, 1Н), 3,49 (в, 2Н). 2,76 (а, 9-11,4, 2Н), 2,22-2,11 (т, 1Н), 2,02 (5, 9-11,2, 2Н), 1,80 (д, 9-13,2, 2Н), 1,62-1,48 (т, 2Н), 1,18 (ї, 9-71, ЗН).
Приклад 251
Приклад 251
Зло М ба Ал 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он.
А. /4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегід. До суміші 4-гідроксибензальдегіду (1г, 8,2ммМоль) та 2-хлоробензотіазолу (2,0З3мл, 16б4ммоль) у СНУСМ (100мл) додавали С52СО3 (5,5г, 17,2ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при 6б02С протягом 24 годин. Утворену в результаті суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через діатомову землю та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевого масла. Дане масло розтирали з гексанами/СН оСіз с (100мл), і шар розчинника декантували та концентрували під зниженим тиском з одержанням помаранчевого (У масла, котре додатково очищали на 5105 (120г; 0 - 5095 етилацетат/гексани) з одержанням білої твердої речовини (853Змг, вихід 4195). "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 10,1 (в, 1Н), 7,97-7,78 (т, 2Н), 7,78-7,70 (т, 2Н), 7,60-7,50 (т, 2Н), 7,48-7,38 (т, 1Н), 7,36-7,30 (т, 1Н). со 20 В. 1-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он. Суміш 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду (50Омг, 1,бммоль), 1-піперидин-4-іл-піролідин-2-ону гідрохлориду (440мг, 2,2ммоль), ЕБМ (З0Омкл, 2,2ммоль) та молекулярних сит (500мг, розмелених до 4 А) у СІСНЬСНЬСІ (1Омл) розмішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До утвореної в результаті суміші додавали оо
Мавн(ОАс)з (83Омг, 3,92ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, Га з фільтрували через діатомову землю, споліскгували СНЬСІ» (5Омл) та концентрували під зниженим тиском з со утворенням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на зіО»о (40г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням прозорого масла, котре кристалізувалось при вистоюванні (287мг, вихід 3695). МС (Е5І): розрах. маса для С 23Но5М3025, 407,5; т/2 знайдено, 408,3 (МАНІ. ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,76 (а, 0-80, 1), 7,69 (а, 9-8,0, 1), 7,41-7,30 (т, ЗН), 7,35-7,27 (т, ЗН), 4,46-3,98 « 20 (т, 1Н), 3,71 (в, 2Н), 3,36 (І, 9У-6,9, 2Н), 2,97 (а, 9-11,7, 2Н), 2,40 (ї, 9-81, 2Н), 2,17-1,97 (т, 4Н), 1,81-1,62 (т, 4Н). -о с Приклад 252 ;»
Приклад 252 со ко со З г) ді (ее) -к сю мОосо
Е
2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол. о А. (3З-фторо-4-гідрокси-феніл)-піперидин-1-іл-метанон. Розчин З-фторо-4-гідроксибензойної кислоти (5,ОГг, іо) З2ммоль), піперидину (мл, 5іммоль) та ЕОСІ (9,3г, 49ммоль) у СНЬСІ» (10б0мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Дану реакційну суміш додавали до СН 5Сі»о (200мл) та промивали 1М НС 60 (2Х100мл). Органічні шари об'єднували, осушували (Мо5О)) та концентрували під зниженим тиском з утворенням прозорого золотавого масла. Дане масло піддавали очищенню на 5іОо (120г; 0 - 1095 ацетон/СНоСі») з одержанням білої твердої речовини (2,4г, вихід 34965). ТІ С (50 5, 1595 ацетон/СНоСіІ»): К.0,35. МС (ЕІ): розрах. маса для С .42Н44ЕМО», 223,1; т/2 знайдено, 224,3 М.Н". ІН ЯМР (400МГц, 0МО-ав): 10,26 (в, 1Н), 7,18 (а, 90-11,6, 1Н), 7,00 (а, 9У-8,3, 1Н), 6,98 (Її, 9У-8,5, 1Н), 3,42 (рг 5, 4Н), 1,65-1,45 (т, 6Н). бо В. 2-(фторо-4-піперидин-1-ілметил-фенол. Розчин літійалюміній гідриду (1,9г, 5Обммоль) у ТНЕ (4Омл)
перемішували при 592С. До даної суміші додавали (З-фторо-4-гідрокси-феніл)-піперидин-1-іл-метанон (2,3ЗГг, 10 4ммоль) у ТНЕ (1Омл) протягом 15 хвилин, і потім дану суміш нагрівали до 602С. За 20 годин дану суміш охолоджували до 59С, і додавали насичений МНА.АСІ (200мл) з наступним додаванням СН 2Сіо (200мл).
Органічний шар відокремлювали, осушували (Мо5О,) та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини (812мг, вихід 3790). ТІ С (5іО», ацетон): К.0,22. МО (Е5І): розрах. маса для С42НІвЕМО, 209,1; т/2 знайдено, 210,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 6,58 (9, 9-13,4, 1Н), 6,48 (а, 9-82, 1Н), 6,40 (, 49,9, 1Н), 3,14 (в, 2Н), 2,24 (Бг в, АН), 1,54-1,30 (т, 6Н). с. 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол. До розчину, що перемішувався, 70. 2-фторо-4-піперидин-1-ілметил-фенолу (152мг, 0,7Зммоль) у СНзСМ (1Омл) додавали КСО» (201мг, 1,5ммоль) та 2-хлоробензотіазол (0,14мл, 1,1ммоль). Дану суспензію нагрівали до 809С та перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім фільтрували через діатомову землю. Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і залиїлок піддавали очищенню на 5іО» (12г; 0 - 5095 ацетон/СНоСіо) з одержанням прозорого золотавого масла (142мг, вихід 5790). ТІ С (5іО», 5095 ацетон/СНоСі»г): К;0,44. МО (ЕІ): 19 розрах. маса для СоНіоЕМО5, 342,1; т/72 знайдено, 343,3 ІМ-НІ. ІН ЯМР (400МГц, ОМО-ав): 7,95 (а, 9-7,9, 13, 7,69 (а, 9-7,5, 1Н), 7,56 (5 9-8,2, 1Н), 7,47-7,32 (т, ЗН), 7,44 (й, 0-15,4, 1Н), 348 (в, 2Н), 2,36 (85, 4Н), 1,63-1,37 (т, 6Н).
Приклад 253
Приклад 253
Н с м
М М о со со (ге)
ІМ-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідрокси-ацетамід.
А. 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилІ|-піперидин-4-ілі-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір. Суміш 99 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду (Приклад 251, стадія А, 500мг, 1,9ммоль), піперидин-4-іл-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру (785мг, З,ммоль) та молекулярних сит (50Омг, розмелених до 4 А) у
СІСНЬСНЬСІ (1Омл) розмішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. До утвореної в результаті « реакційної суміші порціями додавали Мавн(ОАс) з протягом 1,5 години (4 х207мг, З,Уммоль). Дану суміш 70 перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю та споліскували о, с СНЬСІ» (5Омл). Фільтрат промивали насиченим водним МансСоОз (1х25мл) осушували (Ма»зО)) та з» концентрували під зниженим тиском з утворенням неочищеного продукту у вигляді світло-жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (40г; 0 - 596 2М МНаз у СНЗОН/СНьоСІ») з одержанням білої піни (504мг, вихід 5995). МС (Е5І): розрах. маса для С24НооМаОз5, 439,6; т/2 знайдено, 440,4 МАНІ". Т7Н яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,0, 1), 7,67 (а, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 4,44 (Брг со 8, 1Н), 3,50 (в, 2Н), 2,82-2,76 (т, 2Н), 2,16-2,06 (т, 2Н), 1,96-1,88 (т, 2Н), 1,45 (в, 9Н), 1,48-1,38 (т, 2Н).
Ккз В. 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін. До розчину 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іліу-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру (20Омг, со 50 О,45ммоль) у СНоСІ» (2мл) при 09С по краплях додавали 4М НСЇ у діоксані (1,8мл, 7,2ммоль). Утворену в (се) результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потрібний продукт «Фо виділяли шляхом фільтрації та споліскували ЕТ2О (5Омл) з одержанням білого порошку (187мг, вихід 10095). МС (ЕБІ): розрах. маса для С19Н21М3О5, 339,5; т/2 знайдено, 340,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,68-7,64 (т, 71), 7,58-7,52 (т. 2Н), 7,48-7,44 (т, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,30-7,24 (т, 1Н), 7,20-7,14 (т, 1Н), 425 дво (8, 2Н), 3,52-3,46 (т, 2Н), 3,36-3,28 (т, 1Н), 3,08-2,99 (т, 2Н), 2,16-2,08 (т, 2Н), 1,92-1,80 (т, 2Н).
Сб. Оцтова кислота (1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)у-метиловий ефір. До (Ф) розчину 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламіну дигідрохлориду (413мг, 1,0ммоль) у СНьосСі» з (20мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,70мл, 5,О0ммоль), з наступним додаванням ацетоксиацетил хлориду (0,16бмл, 1,5ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. бо Дану реакційну суміш розчиняли у СНоСІ» (100мл), промивали насиченим водним МансСоО» (1х25мл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Неочищений продукт піддавали очищенню на 51О» (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СН»СІ») з одержанням білої твердої речовини (410мг, вихід 9395). МС (ЕБІ): розрах. маса для С23НоБМаО,5, 439,2; т/2 знайдено, 440,4
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (94, 9-7,8, 1Н), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,40-7,35 (т, ЗН), 7,32-7,23 (т, 65 ЗН), 6,11 (а, 9-8,3, 71Н), 4,53 (в, 2Н), 3,93-3,82 (т, 71Н), 3,50 (в. 2Н), 2,83 (0, 9-11,9,5 2Н), 2,15 (в, ЗН), 2,14 (6 9-11,9,2Н), 1,93 (а, 9-12,1, 2Н), 1,56-1,45 (т, 2Н).
0. М-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-3-гідрокси-ацетамід. До розчину оцтова кислота 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метилового ефіру (3б8мг, О,в4ммоль) у ТНЕ (ЗОмл), СНЗОН (1ТОмл) та НО (10мл) додавали гілроксид літію (80,2мг, З,34ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Дану суміш екстрагували СН Сі» (ЗОмлх3). Поєднані органічні фази концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Неочищений продукт піллавали очищенню на 51О» (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СН»СІі») з одержанням білої твердої речовини (297мг, вихід 8290). МС (Е5І): розрах. маса для С24НозМазОз5, 397,2; т/7 знайдено, 398,3
ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (94, 9-7,8, 1Н), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,40-7,35 (т, ЗН), 7,31-7,23 (т, 70 ЗН), 683 (й, 9-8,1, 1Н), 5,33 (рг 5, 1Н), 3,99 (в, 2Н), 3,87-3,75 (т, 71Н), 3,50 (в, 2Н), 2,85 (й, 9-11,4, 2Н), 2,14 (Ії, 9-10.9, 2Н), 1,92 (й, 9-12,6,2Н), 1,56-1,43 (т, 2Н).
Приклад 254
Приклад 254 5 о ло г М. и ОН
М Ї сч о о 1-(2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-етил)-4-гілрокси-піролідин-2-он. со
А. І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-амін. Суміш 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду с (5,0г, 19,бммоль), циклопропіламіну (3,35г, 58,7ммоль) у СІСНоСНьЬСІ (8Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. До утвореної в результаті реакційної суміші протягом 1,5 години порціями со додавали Мавн(ОАс)з (4х2,1г, 39,2ммоль). Результуючу суміш перемішували при кімнатній температурі сч протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю та споліскували СН Сі» (500мл). Фільтрат промивали насиченим водним МансСоОз (1х25Омл), осушували (Ма»5зО);) та концентрували під зниженим тиском з со одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтого масла. Неочищений продукт піддавали очищенню на
БІО» (330г; 0 - 5960 СНЗОН/СНоСІ») з одержанням білої твердої речовини (3,95г, вихід 6895). МС (Е5І): розрах. маса для С 47Н.6М2О5, 296,1; т/2 знайдено, 297,3 МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-81, 1Н), 7,63 « 4, 9-81, 1Н), 7,40-7,33 (т, ЗН), 7,32-7,27 (т, 2Н), 7,24 (5 9-81, 71Н), 3,85 (в, 2Н), 219-212 (т, 1Н), -о с 1,86 (рг в, 1Н), 0,48-0,35 (т, 4Н).
В. (2-44-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий :з» ефір. До розчину (4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміну (2,96г, ТОммоль) у СНУСМ (40мл) при кімнатній температурі додавали М,М-дізопропілетиламін (3,48мл, 20Оммоль), з наступним додаванням (2-бромо-етил)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру (3,36бг, 15ммоль). Утворену в результаті суміш оо нагрівали при 602С протягом ночі. Суміш охолоджували та розчиняли у СН Сі» (200мл), промивали насиченим водним МансСоО»з (1х25мл) та водою (2х25мл), осушували (Ма»зО)4) та концентрували під зниженим тиском з ко одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Неочищений продукт очищали на о ІС» (120г; 0 - 5095 етилацетат/гексани) з одержанням білої твердої речовини (3,44г, вихід 78905). МС (ЕІ): розрах. маса для С 24НооМ3О35, 439,2; т/2 знайдено, 440,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, со 1), 7,64 (9, 9-8,1, 1), 7,39-7,22 (т, 6Н), 4,75 (рг 85, 1Н), 3,74 (в, 2Н), 3,25 (ад, 9-58, 6,1, 2Н), 2,65 о (6 9-6,3, 2Н), 1,82-1,75 (т, 1Н), 1,43 (в, 9Н), 0,54-0,48 (т, 2Н), 0,43-0,37 (т, 2Н). с. М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил)|-М1-циклопропіл-етан-1,2-діамін. До розчину (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-етилкарбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру у
СНосСіІ» (1бмл) при 02С по краплях додавали трифторооцтову кислоту у діоксані (4мл). Утворену в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували під зниженим
Ф, тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтого масла. Дане масло розчиняли у СН 25Сі»о ко (100мл), промивали насиченим водним МансСо» (1х25мл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді прозорого масла. МС (Е51І): розрах. маса для С 49Н24М3О5, 339,1; т/2: 60 знайдено, 340,4 МАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (94, 9-81, 1Н), 7,61 (9, 9-81, 1Н), 7,37-7,18 (т, б6Н), 3,75 (в, 2Н), 2,76 (ї 9У-6,3, 2Н), 2,60 (ї 9-6,3, 2Н), 1,98 (в, 2Н), 1,79-1,73 (т. 1Н), 0,51-0,45 (т, 2Н), 0,42-0,37 (т, 2Н).
О01-(2-(44-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-етил)-4-гідрокси-піролідин-2-он. До розчину
М1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропіл-етан-1,2-діаміну (1,5г, 44ммоль) у СНУСМ (18мл) при бо кімнатній температурі додавали М,М-діїзопропілетиламін (1.15мл, 6б,бЗммоль), з наступним додаванням
4-(К)-бромо-3-гідрокси-масляної кислоти, етилового ефіру (1,11г, 5,Зммоль). Утворену в результаті суміш нагрівали при 6б02С протягом ночі. Дану суміш охолоджували та розчиняли у СН 525Сі» (100мл), промивали насиченим водним МансСо»з (1х1Омл) та водою (2х1Омл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді світло-коричневого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню за методом високопродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою (0-99905, 0,0590
ТЕА у НьО/СНУСМ) з одержанням прозорого масла (435мг, вихід 18,390)- МС (ЕБ5І): розрах. маса для
СозНоБМаО385, 432,2; т/2 знайдено, 424,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО8300): 7,64 (а, 9-81, 1Н), 7,58-7,54 (т, 2), 7,49 (а, 9-81, 1), 7,37-7,33 (т, 2Н), 7,26 (5 9-7,6, 1Н), 7,16 (5 9У-7,6, 1Н), 4,48 (аа, 2-88, 12,9, 70 2Н), 4,32 (КМ 9-58, 1), 3,84-3,75 (т, 1Н), 3,64-3,56 (т, 2Н), 3,38 (5 9-6,3, 2Н), ЗДА (ї, 9-10,9, 1Н), 2,73-2,66 (т, 1Н), 2,59 (да, 9-6,3, 11,1, 1Н), 2,15 (а, 9-17,2, 1Н), 0,79 (а, 3-6,6, 4Н).
Приклад 255
Приклад 255 5-0 Ма ру:
По о г см
М ІМ (5)
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)У"-М-метил-метансульфонамід. с о)
А. /411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл|-метил-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
Суміш 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегілу (4,4г, 17,2ммоль), метил-піперидин-4-іл-карбамінової кислоти, со трет-бутилового ефіру (4,06бг, 18,9ммоль) у СІСНЬСНЬСІ (172мл) перемішували при кімнатній температурі со протягом 40 хвилин. До даної результуючої суміші порціями протягом 1,5 години додавали
Мавн(ОдАс)з (4х1,82г, 344ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі см протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю та споліскували СН Сі» (З0Омл). Фільтрат промивали 9 насиченим водним Мансо» (1х5Омл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (330г; 0 - 10095 етилацетат/гексани) з одержанням світло-жовтої піни (3,75г, вихід 4890). МС (ЕЗІ): розрах. « маса для Со5На/МаОз5, 453,2; т/7 знайдено, 454,5 МАНІ". ІН ЯМ (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, 1Н), 7,66 т0 (4, 9-8,1, 1Н), 7,41-7,35 (т, ЗН), 7,33-7,23 (т, ЗН), 4,13-3,94 (т, 1Н), 3,53 (в, 2Н), 2,93 (й, -11,6, 2Н), З с 2,74 (в, ЗН), 2,08 (Ї, 9-11,6, 2Н), 1,81-1,69 (т, 2Н), 1,65-1,57 (т, 2Н), 1,46 (з, 9Н). : » В. 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метил-амін. До розчину 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метил-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру (3,7г, 8,2ммоль) у СНоСІ» (41мл) при 09 додавали по краплях 4М НСЇ у діоксані (8,2мл, 32,бммоль). Утворену в 75 результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потрібний продукт виділяли шляхом со фільтрації та промивали ЕСО (150мл) з одержанням білого порошку (3,38г, вихід 9795). МС (ЕБІ): розрах. маса кз для С 20НозМ3О5, 353,2; т/2 знайдено, 354,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 8,92 (Бг 8, 1Н), 7,72 (4, 9-81, 71Н), 7,63 (а, 9-81, 1Н), 7,39-7,33 (т, ЗН), 7,30-7,21 (т, ЗН), 3,49 (в, 2Н), 2,98-2,86 (т, ЗН). 2,63 со 50 (5, ЗН), 2,08-1,98 (т, 4Н), 1,84-1,71 (т, 2Н). (о е| с. ІМ-4-1-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М-метил-метансульфонамід. До розчину 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-метил-амін дигідрохлориду (З354мг, 71,0ммоль) у СНьосСі» (о (20мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0.7Омл, 5.Оммоль), з наступним додаванням метансульфоніл хлориду (0,12мл, 1.5ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. 5 Дану суміш розчиняли у СНоСіо (100мл), промивали насиченим водним Мансо»з (1х25мл), осушували (Ма»ЗО,)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтої твердої
ГФ) речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СН»СІ») з одержанням з білої твердої речовини (378мг, вихід 8890). МС (Е5І): розрах. маса для С 24Но25Ма3Оз5»2, 431,1; т/72 знайдено, 432,4 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, МН), 7,66 (9, 9-81, МН), 741-735 (т, ЗН), 6о 7.33-71,23 (т, ЗН), 3,80-3.70 (т, 7Н). 3,50 (8, 2Н), 2,96 (й, 9-11,6, 2Н), 2,82 (в, ЗН), 2,80 (в, ЗН), 2,08 (6 9-11,6, 2Н), 1,89-1.77 (т, 2Н). 1.70-1,60 (т, 2Н).
Приклад 256 б5
- Приклад 256 в
МОТО 2 М,
НМ й -М 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол.
Розчин 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду (Приклад 251, стадія Аб 620мг, 2,4ммоль), 4-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидину гідрохлориду (565мг, З,О0ммоль) та ЕБМ (0,4Змл, З, ммоль) у 3096. ТНЕ/СНЬСІ» (Збмл) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗО хвилин. До даної суміші, що перемішувалась, додавали Ма(АсО)5ВН (787мг, З,7ммоль). За 20 годин дану реакційну суміш додавали до 1095 ІРГОН/НоО (5Омл), і органічний шар відокремлювали та осушували (Мо5О)). Розчинник вилучали під зниженим тиском з одержанням прозорого жовтого липкого масла. Цей матеріал розводили етанолом (1Омл), нагрівали до 809С та сч фільтрували у гарячому стані. До фільтрату додавали ЕСО (1Омл). і колбу охолоджували на льоду. Утворилась й ої . й тверда речовина, котру фільтрували з одержанням білої твердої речовини (48мг, вихід 590). МС (Е5І): розрах. (о) маса для С 20НооМ6О5. 392,1; т/2 знайдено, 393.4 |МАНІ" ІН яЯМР (400МГц, ЮМ5О-ав): 7,95 (а, ю9-7,9, 1Н), 7.70 (а, ю0-7.9, 1Н). 7.53-7.35 (т, 5Н). 7,33 (ї, 9-7,9, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 3,09-3,00 (т, 1Н), 2.91 (а. -10,8. 2Н). 2,22 (ї, 2-9,8, 2Н). 1.85-1,72 (т, 2Н). с
Приклад 257 (ге) (ге)
Приклад 257 сч (ге) дю ма ви -
Ф з М М о 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідрокси-етанон.
А. /4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір. Суміш кі 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду (2,5г, 9,вммоль), піперазин-1-карбонової кислоти, трет-бутилового со ефіру-2-ону (3,7г, 19,бммоль) та молекулярних сит (2,5г, розмелених, 4А) у СІСНЬСНЬОСЇІ (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. До результуючої реакційної суміші порціями протягом 1,5 години со додавали Мавн(ОАс)з (4х504мг, 19,бммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній
Где! температурі протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю та споліскували СН Сі» (200мл). Фільтрат промивали насиченим водним Мансо» (1х5Омл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтої напіврідкої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (120г; 0 - 10095 ацетон/СНьсСі») з одержанням білуватої твердої речовини (1,72г, вихід 4290). о МС (Е5І): розрах. маса для СозНо;М5035, 425,5; т/2 знайдено, 426,4 МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-82, 1), 7,67 (ад, 9-82, 1Н), 7,42-7,37 (т, ЗН), 7,4-7,25 (т, ЗН), 3,53 (в, 2Н), 3,45 (Бг її, -4,9, 4Н), ко 2,41 (р 9-4,5,4Н), 1,46 (в, 9Н).
В. 2-(4-піперазин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол. До розчину 60 4-Ід-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилІ|-піперазин-1-карбонової кислоти, трет-бутилового ефіру (1,7г, 4,О0ммоль) у
СНоСІЬ (20мл) при 09С додавали по краплях 4М НСЇ у діоксані (бмл, 2о0ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини. Даний неочищений продукт розтирали з ЕБО (5Омл) та виділяли шляхом фільтрації з одержанням потрібного продукту у вигляді білого порошку (1,37г, вихід 8790). МС бо (ЕБІ): розрах. маса для С 8Н49Ма3О5, 325,4; т/2 знайдено, 326,3 МАНІ". ІН ЯМР (40омМгГц, 20500): 7,81 (а,
9У-8,0, 1), 7,77-7,72 (т, 2Н), 7,62 (й, 9-8,2, 1Н), 7,57-7,53 (т, 2Н), 7,45-7,40 (т, 1Н), 7,35-7,31 (т, 1Н), 4,45 (в, 2Н), 3,62 (Бг в, 8Н).
С. 01-4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-іл)-2-гідрокси-етанон. До суміші гліколевої кислоти (47мг, О06б2ммоль) та НОВТ (125мл, 06б2ммоль, 0,5М у ОМЕ) у СНоСІ. (25мл) додавали 2-(4-піперазин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол (150мг, 0,42ммоль), з наступним додаванням ЕОСІ (15Омг, 0,79ммоль). Результуючу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, розводили СН Сі» (Ббмл) та промивали водним насиченим МансСоОз (1х20мл). Органічний шар осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді блідо-жовтого масла. Даний 7/0 неочищений продукт піддавали очищенню на зіО» (40г; 0 - 396 2М МНз у СНЗОН/СНЬСІ») з одержанням білої піни (9Змг, вихід 59905). МС (Е5І): розрах. маса для С20Н»3МаО»55, 383,5; т/2 знайдено, 384,4 МАНІ". їн яЯМР (400МГц, СОС): 7,74 (а, ю-8,0, 1Н), 7,68 (а, 9-80, 1), 745-725 (т, 6Н), 4,16 (а, 9-41, 2Н), 3,71-3,68 (т, 2Н), 3,64-3,61 (т, 1Н), 3,55 (8, 2Н), 3,32-3,25 (т, 2Н), 2,53-2,44 (т, 4Н).
Приклад 258
Приклад 258 о
ЩІ
5 о «З, її Ж з
М М я. о о
М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід. о
А. 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір.
Суміш 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензальдегіду (1,0г, З,Уммоль), піперидин-4-ілметил-карбамінової кислоти, со трет-бутилового ефіру (1,3г, 5,9ммоль) та молекулярних сит (1,0г, розмелених, 4 А) у СІСНоОСНЬСІ (15мл) Фо перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. До результуючої реакційної суміші порціями протягом 1,5 години додавали Мавн(ОАс)» (4х412мг, 7,8ммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при с кімнатній температурі протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю та споліскували СНоСі» (10Омл). Фо
Фільтрат промивали насиченим водним Мансо» (1х5Омл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтої напіврідкої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 10095 ацетон/СНоСіІ») з одержанням білої піни (89Омг, вихід 5090). МС « (Е5І): розрах. маса для С о5НзіМ3О35, 453,6; т/72 знайдено, 454,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,74 (а, 3)58,0, 1), 7,67 (а, 9-8,0, 1), 7,41-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 4,59 (рг 8, 1Н), 3,50 (в, 2Н), - с 3,06-3,00 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 1,97 (Її, 911,4, 2Н), 1,68 (а, 9У-11,4, 2Н), 1,44 (в, 9Н), 1,22-1,33 (т, 2Н). "» В. С-1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл|-метиламін. До розчину " 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру (866бмг, 1,9ммоль) у СНЬСІ» (бмл) при 09 додавали по краплях 4М НОЇ у діоксані (2,4мл, 9,бммоль). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин та концентрували під зниженим со тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білої твердої речовини. Даний неочищений продукт т розтирали з ЕБО (5Омл) та виділяли шляхом фільтрації з одержанням потрібного продукту як білого порошку (81Змг, вихід 10095). МС (Е5І): розрах. маса для С 20НозМ3О5, 353,5; т/2 знайдено, 354,4 МЕНІ ТН яЯМР со (400МГц, СОС): 7,80 (а, 9-80, 1), 7,69 (а, ю-8,6, 2Н), 7,60 (а, 9-80, 1), 7,51 (а, 9-8,6, 1Н),
Го! 50 7,42-7,38 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 71Н), 4,37 (в, 2Н), 3,78 (рг а, 9-12,7, 1Н), 3,13-3,04 (т, 2Н), 2,89 (5 5-6.6, 2Н), 2,08-1,92 (т, ЗН), 1,68-1,56 (т, 2Н). со с. ІМ-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід. До суміші
С-1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламіну (150мг, О0,39ммоль) у СНьЬСІ» 95мл) додавали
ЕБМ (40Омкл, 2,8бммоль). Утворену в результаті суміш охолоджували до 02С, і за допомогою шприца додавали
СНьУБЗО»СІ (41мкл, 0,52ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин,
Ф! розводили СНоСі»о (10мл) та промивали насиченим водним МанНсСОз (їхбмл). Органічний шар осушували (Ма»ЗО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білої твердої дні речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (10г; 0 - 396 2М МН» у СНзЗОН/СНеСІ») з во одержанням білої твердої речовини (112мг, вихід 6795). МС (Е5І): розрах. маса для С 24Но5М3О35, 431,6; т/2 знайдено, 432,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,0, 1), 7,67 (9, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,36 (т,
ЗН), 7,33-7,25 (т, ЗН), 4,25 (Бг 6 9-6,6, 1Н), 3,51 (в, 2Н), 3,04 (а, 9-6,6, 2Н), 2,96 (в, ЗН), 2,91-2,84 (т, 2Н), 1,98 (Її, 9-11,7, 2Н), 1,74 (Бг а, 9-12,7,2Н), 1,60-1,48 (т, 2Н), 1,36-1,24 (т, 2Н).
Приклад 259 б5
- Приклад 259
Кф М о
Ме Ж в, М
Сл 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперадин-4-іл)-оксазолідин-2-он.
А. З-піперидин-4-іл-оксазолідин-2-он хлористоводнева сіль. До розчину 1-бензил-4-піперидинону (10,Зг, го бамМмоль) та етаноламіну (13,2мл, 218ммоль) у СНзЗОН (20мл) додавали ціаноборогідрид натрію (10,2г, 163ммоль) та трифторометансульфонову кислоту (бмл), і дану реакційну суміш перемішували при 239С протягом З діб. Суміш охолоджували до 02С, і повільно додавали 12М НОСІЇ до припинення виділення газу, і утворену в результаті суміш перемішували протягом ще З годин. Дану суміш відфільтровували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Неочищене масло піддавали повторному розчиненню у воді (5Омл), розчин су робили основним шляхом додавання 10М Маон. Дану суміш екстрагували СН 25Сі» (вх7Омл). Поєднані СНоСі» екстракти осушували та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту (12,0г, 95960). о
Розчин 2-(1-бензил-піперидин-4-іламіно)-етанолу (3,6г, 15,3ммоль) у СІСНЬСНЬСІ (мл) обробляли карбоніл діїмідазолом (СО) (2.6г, 1бммоль), і дану суміш перемішували при 2323 протягом ЗО хвилин. Суміш розводили
СНЬСІ» (100мл) промивали водою (їх5Омл) та насиченим водним МанссСь (їх5Омл) оосушували та с концентрували під зниженим тиском з одержанням 2,85г (6595) 3-(1-бензил-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-ону. До со розчину /3-(1-бензил-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-ону (2,3г, 8,ммоль) у СІСНЬСНоСІ (40мл) додавали альфа-хлороетил ацетилхлорид (1,5г, 10,бммоль), і дану суміш нагрівали до 1002 протягом 90 хвилин. Дану с суміш охолоджували до 232С та концентрували під зниженим тиском. Неочищений залиілок розчиняли у СНЗОН с та нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Суміш охолоджували до 02С та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки (1,89г, 9995). МО (Е5І): точна розрах. маса для С 8Н.АМ2О»5, со 170,1; т/2 знайдено, 171,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 8,97 (рг 8, 2Н), 4,27 (да, 9-91, 7,8, 2Н), 3,80 (Б 9-11,8, 4,2, 1), 3,49 (аа, .-8,0, 6,6, 1), 3,30 (рг а, 9у-12,7, 2Н), 2,97 (й 9-12,6, 2,3, 2Н), 1,50 (ада, 2-16,6, 13,0, 4,1, 2Н), 1,86-1,75 (т, 2Н). «
В. (4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-метанол. До суміші 4-гідроксибензилового спирту (12г, 97ммоль) у СНЗСМ 70 (200мл), що містила К»СО»з (22г, 159ммоль), додавали 2-хлоробензотіазол (22г, 130ммоль), і дану суміш З с нагрівали зі зворотним холодильником протягом 72 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, "з фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді золотавого масла. Неочищене масло піддавали очищенню на 510» (ЗО00г; 590 ацетон/СНоСі») з одержанням прозорого та безбарвного масла (15г, вихід 6095). МС (Е5І): точна розрах. маса для С44Н414МО»5, 257,1; т/2 знайдено, 258,3 со 175 ІМАНІ". "НН ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,92 (й, 9-1,4, 1), 7,69 (9, 9-8,0, 1), 7,50-7,31 (т, 5Н), 7,32 (ї, 9-7,5, 1Н), 5,32 (І, 9У-5,7, 1Н), 4,55 (9, 9У-5,7 2Н). кз б. 0 2-(4-хлорометил-фенокси)-бензотіазол. До суміші |4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-метанолу (11г, со 4Зммоль) у СНоСІ» (100мл), що містила триетиламін (д9мл, ббммоль), при 59 по краплях додавали протягом 15 бр Хвилин тіонілхлорид (4мл, 55ммоль). Льодяну баню вилучали, і дану суміш підігрівали до кімнатної температури о та перемішували протягом 24 годин. Суміш промивали один раз насиченим КоСОз (100мл), осушували (МаЗО,) «Фо та концентрували під зниженим тиском з одержанням чорного масла. Неочищене масло піддавали очищенню на зіО» (300г; 10096 СНоСІ») з одержанням прозорого помаранчевого масла (10г, вихід 84965). МС (Е5І): точна розрах. маса для С 44Н44СІМО5, 275,0; т/2 знайдено, 276,2 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, ЮМО-йав): 7,95 (а, вв Т.З, 1), 7,70 (а, 9-76, 1), 7,59 (а. У-86, 2Н), 747 (а, 9-86, 2Н), 7,37 (5 9-74, 1Н), 7,33 ( 9-7,5, 1Н), 4,84 (5, 2Н). (Ф) р. 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он. До суміші т 2-(4-хлорометил-фенокси)-бензотіазолу (67О0мг, 2.4ммоль) у СНаУСМ (15мл), що містила КоСОз (544мг,
З, ммоль), додавали З-піперидин-4-іл-оксазолідин-2-он хлористоводневу сіль (З55мг. 1,7ммоль), і дану суміш бо нагрівали до 602С протягом 24 годин. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді золотавого масла. Дане неочищене масло піддавали очищенню на 510» (12г; ацетон) з одержанням білої твердої речовини (591мгГ, вихід 8495). МС (ЕІ): розрах. маса для С 22НозМаО85, 409,2; т/2 знайдено, 410,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, рмМо-ав): 7,94 (а, о-8,7, 1), 7,70 (а, 0-7,5, 1Н), 7,48-7,37 (т, 5Н), 7,33 (а, 9-8,0, 1), 4,25 (5 90-77, 65 2Н), 3,60-3,42 (т, 5Н), 2,85 (й, 9У-11,5, 2Н), 2,04 (ї, 9-11,4, 2Н), 1,78-1,58 (т, 4Н).
Приклад 260 л Приклад 260
М о М 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он.
А. 4-піперидин-4-іл-морфолін-3-он. До розчину 1-бензил-4-піперидинону (10,3г, 54ммоль) та етаноламіну (13,2мл, 218ммоль) у СНЗОнН (20мл) додавали ціаноборогідрид натрію (10,2г, 16З3ммоль) та трифторометансульфонову кислоту (5мл), і дану реакційну суміш перемішували при 232С протягом З діб. Суміш охолоджували до 09С, і повільно додавали 12М НСІ до припинення виділення газу, і утворену в результаті суміш перемішували протягом ще З годин. Дану суміш відфільтровували, і фільтрат концентрували. Неочищене масло піддавали повторному розчиненню у воді (50мл), розчин робили основним шляхом додавання ТОМ Ммаон. с
Дану суміш екстрагували СНоСІі» (вх 7Омл). Поєднані СНЬСІ» екстракти осушували та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту (12,0г, вихід 9590). Розчин з температурою 0 с (8) 2-(1-бензил-піперидин-4-іламіно)-етанолу (2,13г, 9У,Тммоль) в етанолі (11мл) та НО (5мл) обробляли одночасно хлороацетил хлоридом (1,8мл, 22,7ммоль) та 3590 водним розчином Маон, і дану суміш перемішували при температурі нижче 202 протягом З годин. Дану реакційну суміш розводили водою (2О0мл) та екстрагували со етилацетатом (2 х 50мл). Поєднані органічні шари промивали розсолом, осушували та концентрували з одержанням 1,83г (вихід 6ббов) 4-(1-бензил-піперидин-4-іл)-морфолін-3-ону До розчину со 4-(1-бензил-піперидин-4-іл)у-морфолін-З-ону (1,1г, З,.9ммоль) у СІСНЬСНЬСІ (20мл) додавали альфа-хлороетил (у ацетилхлорид (6бОмг, 4,бммоль), і дану реакційну суміш нагрівали до 1002 протягом 16 годин. Дану суміш охолоджували до 232С та концентрували під зниженим тиском. Результуючий неочищений матеріал очищали на с
ЗО» (12г; 0 - 10906 2М МНз у СНЗОН/СН-СІ») з одержанням 282мг (вихід 5390) 4-піперидин-4-іл-морфолін-3--осну МС св (Е5І): точна розрах. маса для СаНі4М2О», 181,41; т/2 знайдено, 185,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 3,72 (в, 2), 2,94 (5 9-6,6, 2Н), 2,55 (5 9-36, 2Н), 2,46 (5 -10,3, 3,7, 71), 1,92 (да, ю-12,3, 2,32Н), 1,82-1,70 (т, 2Н), 1,70-1,60 (т, 1Н), 1,40-1,02 (т, 4Н). «
В. 4-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-морфолін-3-он. Титульну сполуку одержували згідно з Прикладом 259, стадія Ю. МС (ЕІ): точна розрах. маса для С 24Н.7МаОз5, 423,16; т/2 знайдено, 424,3 - с ІМАНІ. "НН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (аа, 9-81, 0,6, 1), 7,70 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), "» 7,36-7,28 (т, 4Н), 4,57 (Б 9-121, 42, 1Н), 4,22 (в, 2Н), 3,90 (5 0-49, 2Н), 3,56 (в, 2Н), 3,34 (її, " У-51, 2Н), 3,01 (рг а, 0-11,6, 2Н), 2,18 (ада, 9-11,7, 11,7, 2,2 ,2Н), 1,79 (адад, о9-121, 121, 120, 3,8,2Н), 1,72-1,65 (т, 2Н).
Приклад 261 со ко со о Приклад 261 со ії») і
Ф) о Мч ко 60 гу М о; б5 (Кк). 1-(1-2-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
А. (кК)-4-гідрокси-1-піперидин-4-іл-піролідин-2-он оцтовокисла сіль. Розчин 4-аміно-1-бензилпіперидину (1,0г, б2ммоль) та М,М-діззопропілетиламіну (2,3мл, 13,ммоль) у СНУСМ (12мл) обробляли (Кк)-4-бромо-3-гідроксибутиратом (1,4г, б,вммоль), і дану суміш нагрівали при 6593 протягом 48 годин. Дану суміш охолоджували та розводили етилацетатом (7Омл) і промивали водою (20мл). Органічний шар осушували та концентрували під зниженим тиском, і неочищений залиілок піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 5965 2М МНз у СНзЗОН/СНОСІ»). Даний продукт розчиняли в етанолі (20мл) та нагрівали до 802С протягом 48 годин. Суміш концентрували під зниженим тиском, і неочищений залиілок піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 595 2М МН» у
СНЗОН/СНЬСІ») з одержанням 34бмг (вихід 25905) 1-(1-бензил-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-ону. 70 Розчин 1-( -бензил-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-ону (34бмг, 1,3ммоль) в етанолі (Умл) обробляли
РЯ(ОН)» (бОмг), і дану суміш заряджали воднем на апараті Парра до 5Оофунт/кв.дюйм та струшували протягом 5 діб. Суміш фільтрували через діатомову землю та концентрували з одержанням 280мг (вихід 9195) титульної сполуки, котра була використана без очищення у наступних реакціях. МС (Е5І): точна розрах. маса для
СеНчтвМ2О», 184,1; т/2 знайдено, 185,2 МАНІ.
В. (Кк) 1-(1-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феноксиі-етил)-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з Прикладом 24 з використанням 4-гідрокси-1-піперидин-4-іл-піролідин-2-он оцтовокислої солі. МС (Е5І): точна розрах. маса для С2/Но;М3О,5і, 453,2; т/7 знайдено, 454,5 |МАНІ". ТН яЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (ад, 0-81, 0,5, 1Н), 7,69 (аа, 9-8,0, 0,7, 1), 7,42 (а -8,5,5 1,3, НН), 7,34-7,27 (т, 5Н), 7,02-6,97 (т, 2Н), 4,58-4,53 (т, 1Н), 4,18-4,04 (т, ЗН), 3,62 (да, 9-10,7, 5,6, 1Н), 3,34 (аа, 0-10,7, 2,2, 1Н), 3,15-3,08 (т, 1), 2,87 (5 9У-5,7, 2), 2,75 (аа, 9-17,2, 6,6, 1Н). 2,44 (аа, о-17,2, 2,6, 1Н), 2,34-2,24 (т, 2Н), 1,90-1,68 (т, ЗН).
Приклад 262 с о
Приклад 262 (ге) мМ со "М (ге) іч с й Кк й: М й о ве вд . о - с 2-(4-2-І4--1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол.
Із» А. (|4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-ацетальдегід. Розчин (4-гідрокси-феніл)-оцтової кислоти, метилового ефіру (11,2г, б2ммоль), та 2-хлоробензотіазолу (9,5г мл, 5бммоль) у СНУСМ обробляли розмеленим до тонкого порошку С8в2СО» (27г, 84ммоль), і результуючу суміш перемішували при 402 протягом 17 годин та при 602 395 протягом 2 годин. Дану реакційну суміш фільтрували через діатомову землю, і фільтрат концентрували під со зниженим тиском. Неочищену тверду речовину піддавали очищенню шляхом розчинення в етилацетаті (З350мл) ке та промивання 1095 Маон (З3хЗОмл), 0,5М лимонною кислотою (1хЗОмл), насиченим водним Мансо» (1хЗОмл), розсолом (ї1хЗОмл), потім осушували над Ма»зО), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з со 50 одержанням 16г (вихід 9590) |4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-оцтової кислоти, метилового ефіру, як білої (се) твердої речовини. Розчин |4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-оцтової кислоти, метилового ефіру, (5,4г, 18ммоль) у вВОмл толуолу при -909 обробляли шляхом покрапельного додаваня 1,0М розчину дгізобутил алюміній гідриду (о у гексанах (27мл, 27ммоль). Дану реакційну суміш повільно підігрівали до -682С протягом 30 хвилин і потім гасили додаванням метанолу (2,0мл). Реакційну суміш підігрівали до -202С та розводили діетиловим ефіром (1ООмл) та 2,0М НОЇ (бОмл), і енергійно перемішували протягом ЗО хвилин. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим водним МансСоО»з, осушували над Ма»зО,), фільтрували та концентрували з одержанням (Ф) титульної сполуки (4,84г, вихід 9995). з в 2-(4-2-І4--1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілі-етил)-фенокси)-бензотіазол. Розчин
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-ацетальдегіду (628мг, 2,Зммоль) та 4-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидину (44Змг, во 2.34ммоль) у СНЬСІ» (1Омл), що містив триетиламін (ЗбОмкл, 2,бммоль), обробляли триацетоксиборогідридом натрію (599мг, 2,7ммоль), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш промивали насиченим водним Мансо»з (15мл), осушували (Мао5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини. Дану тверду речовину промивали діетиловим ефіром та висушували на повітрі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (214мг, вихід 2395). МС (Е5І): розрах. маса 65 для Со3НооМО5, 406,2; т/2 знайдено, 407,3 |М-НІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 7,93 (а, 9-7,9, 1Н), 7,69 (49, 9-7,7, ЛН), 7,48-7,30 (т, 6Н), 3,10 (а, 9-11,6, 2Н), 3,08-2,97 (т, 1), 2,87 (5 9-6,7, 2Н), 2,72 (5
-8,6,2Н), 2,34 (Її, 9-11,0,2Н), 2,01 (а, 9-11,2, 2Н), 1,79 (а, 9-9,92Н).
Приклад 263
Приклад 263 ї КК
М о (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-2-іл)-метанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 24 з використанням піперидин-2-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н24М2О35, 384,2; т/72 знайдено, 385,3 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, ОМО-ав)и: 7,91 (а, о-7,9, 1), 7,68 (а, 9-80, 1), 7,42 (5 9-73, 1Н), 7,37 (а, юУ-9,0, 2Н), 7,31 (5 9-81, 71), 7,05 (4, 9-91, 2Н), 4,43 (5 9О-5,3, 1), 4,08 (5 9-62, 2Н), 3,60-3,51 (т, 1Н), с 29 3,48-3,39 (т, 1Н), 3,17-3,09 (т, 1Н), 2,94-2,84 (т, 1Н), 2,80-2,70 (т, 1Н), 2,33 (5 У-104,2Н), 162 (4, (3 4-9,3, 2Н), 1,58-1,47 (т, 1Н), 1,47-1,35 (т, 1Н), 1,35-1,20 (т, 2Н).
Приклад 264 (ге) (ге)
Приклад 264 (ге) с со
Об и «М 5 М "М / - с
І» " о
С бо (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-1Н-тетразол-5-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір. ко Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 24 з використанням со (1Н-тетразол-5-іл)-оцтової кислоти, етилового ефіру. МС (ЕБ5І): розрах. маса для С 20Н49М5БОЗ, 425,1; т/7
Знайдено, 426,3 ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-ав): 7,91 (9. 9-8.0, 1Н), 7,67 (а, 9-7,6, 1Н), 7,46-7,36 (т, со ЗН), 7,32 (5 9-84, 1), 7,03 (а, 9-91, 2Н), 4,88 (ї 9-5,0, 2Н), 4,43 (5 9-5,02Н), 4,35 (в, 2Н), 4,14 (о (а, 9-71, 2Н), 1,20 (6 9-71, ЗН).
Приклад 265
Приклад 265
Ф) їй о б5
(1-42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-3-іл)-метанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 24 з використанням піперидин-3-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С24НодМ2Оз553, 384,2; т/72 знайдено, 385,1 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (а, 9-81, тн), 7,68 (а, 9У-7,9, 1Н), 7,42 (а 9-84, 1,2, 1Н), 7,34-7,26 (т, ЗН), 7,02-6,97 (т, 2Н), 4,15 (5 2-59, 2Н), 3,68 (аа, оО-10,6, 5,2, 1Н), 3,56 (аа, .-10,4, 6,3, 1Н), 3,00 (а, 95,3, 1Н), 2,84 (ї, 9-5,9, 2Н), 2,83-2,79 (т, 1Н), 2,75-2,60 (т, 1Н), 2,30 (5 ю-9,5, 1Н), 2,16 (5 9-95, 1Н)У, 1,92-1,78 (т, 2Н), 1,77-1,68 (т, 1Н), 1,68-1,60 (т, 1Н), 1,24-1,12 (т, 1Н).
Приклад 266
Приклад 266
От -М ков ,/ ві М МН ма Мк 2-А4-(2-(5-піперидин-4-іл-тетразол-2-іл)-етокси|-фенокси)-бензотіазол гідрохлорид.
А. 4-(2-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-2Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-карбонова кислота, Є трет-бутиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 2-І4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9; о
Б5ООмг, 1,4ммоль) та 4-(2Н-тетразол-5-іл)У-піперидин-1-карбонової кислоти, трет-бутилового ефіру (404мг, 1,6бммоль) у СНЗСМ (1Омл) додавали С525СО» (537мг, 1,7ммоль). Дану суміш нагрівали при 602 протягом 20 годин і потім фільтрували. Фільтрат концентрували під зниженим тиском до прозорого золотавого масла, котре піддавали очищенню на 5іО» (40г, 0 - 1595 ацетон/СНоСі») з одержанням білої твердої речовини (483мг, вихід 99 6595). ТІ С (805, 1595 ацетон/СНоСі»): Б-0,84. МС (Е5І): розрах. маса для СобНазоМеО45, 522,2; т/7 знайдено, с 523,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-йв): 7,90 (а, 9-7,7, 1Н), 7,67 (й, 9-7,9, М1Н), 7,42 (5 9-71, 1Н), 7,36 (а, 9-6,8, 2Н), 7,31 (5 9-81, 1), 7,01 (а, 9-6,9, 2Н), 5,05 (5 9-47, 2Н), 4,57 (5 9-48, 2Н), 3,92 со (9, 9-12,4, 1Н), 3,20-3,12 (т, 1Н), 2,96 (Бг в, 2Н), 1,97 (да, 9-13,3, 3, 2Н), 1,65-1,52 (т, 2Н), 1,40 (в, 9Н). сч
В. 2-4А-(2-(5-піперидин-4-іл-тетразол-2-іл)-етокси|-фенокси)-бензотіазол гідрохлорид. До розчину, що перемішувався, 4-(2-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-2Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-карбонової со кислоти, трет-бутилового ефіру (44Омг, 0,84ммоль) у 8895 мурашиної кислоти (7,5мл) додавали концентровану
НОСІ (7бмкл, 0,009ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин та концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого безбарвного масла. Дане масло осушували під « високим вакуумом протягом 2 годин з одержанням білої твердої речовини (337мг, вихід 9995). МС (ЕБІ): розрах. 10 маса для С 24Н22МеО25, 422,2; т/2 знайдено, 423,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ЮМО-ав): 7,92 (а, 9-79, 1Н), о) с 7,67 (а, ю-8,0, 1), 7,42 (5 ю-7,8, 1), 7,39 (а, 9-94, 2Н), 7,32 (5 9-74, 1Н), 5,08 ( -4,7, 2Н), 4,58 з» (Б 9-48, 2Н), 3,40-3,22 (т, 4Н), 3,03 (а, У-151, 2Н), 2,16 (а, 9-14,1,2Н), 1,92(а4, 9У-14,3,2Н).
Приклад 267 со ю Приклад 267 со со сю Ку- ная ме в
Ф) о о ко 60 о 7-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-4-спіро-ІЗ-фталід|-піперидин.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 24 з використанням 4-спіро-ІЗ-фталід|-піперидину. МС (Е5І): розрах. маса для С27Но4МоО,48, 472,2; т/2 знайдено, 473,3 ІМЕНІ". "Н 65 ЯМР (400МГц6, ОМ5О-йв): 7,92 (9, 9-7,9, 1Н), 7,83 (й, 9-7,7, 1Н), 7,82-7,75 (т, 2Н), 7,70 (9, 9-10,2, тн), 7,61 (5 9-11,6, 1), 7,48-7,38 (т, ЗН), 7,32 (5 9-8,2, 1), 7,10 (а, 90-91, 2Н), 4,19 (5 9-5,7, 2Н), 3,05
(9, 9-13,0, 2Н), 2,86 (ї, 9-56, 2Н), 2,50-2,44 (т, 2Н), 2,28 (ї, 9-13,5, 2Н), 1,65 (й, 9У-12,5, 2Н).
Приклад 268
Приклад 268
Кк о
І о кит 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-пропіл)-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 35 з використанням піперидин-4-карбонової кислоти, етилового ефіру, для стадії А та 2-хлоробензотіазолу для стадії С. МС (Е51І): розрах. маса для С 24НовМ»О85, 424,2; т/72 знайдено, 425,3 МН". ІН ЯМР (400МГц, ОМО-йав): 7,92 (а, -7,9, 1Н), 7,68 (а, У-8,0, 1), 7,43 (5 9-81, 1), 7,38-7,28 (т, 5Н), 4.05 (а, 9-71, 2Н), 2,78 (а,
У-11,3, 2Н), 2,63 (5 9-7,5, 2), 2,25 (5 9-7,0, ЗН), 1,93 (5 -13,2, 2Н), 1,84-1,68 (т, 4Н), 1,54 (а, с 295 )-514,9, 2Н), 1,18 (, 9-71, ЗН). о
Приклад 269 (ге) » Приклад 2695 со (ге) с 35 со 40 8 с 2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламін гідрохлорид. ч» А. (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір. До розчину, що перемішувався, " дитрет-бутил дикарбонату (34.2г, 157ммоль) у ТНЕ (200мл) протягом 1 години додавали тирамін (21,3Гг, 155ммоль) у ТНЕ (100мл). Дану суміш перемішували протягом 2,5 годин та концентрували під зниженим тиском з 45 одержанням прозорого золотавого масла, котре піддавали очищенню на ЗіО2 (300г; 0 - 2595 ацетон/СН 2Сів). о Потрібні фракції поєднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням продукту у вигляді прозорого з рожевого масла (37г, вихід 100965). ТС (505, 595 ацетон/СНоСіо): Ке0,31. МС (ЕБ5І): розрах. маса для
Сі8НіоМОз, 237,1; т/2 знайдено, 260,2 |МаеМа|". "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 9,16 (в, 1Н), 6,96 (9, 9-84, со 2Н), 6,82 (в, 1Н), 6,66 (й, 9У-8,4,2Н), 3,05 (а, 9-8,3, 2Н), 2,56 (Її, 9-81, 2Н), 1,37 (в, 9Н). о 20 В. 42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір. Титульну сполуку одержували згідно з процедурою із Прикладу ЗО, стадія В, з використанням 12; (2-(4-гідрокси-феніл)-етил|-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру з одержанням білої твердої речовини (9г, вихід 5696). ТС (5іО», СНоСі»): 0,19. МС (ЕІ): розрах. маса для С 20Но2М2О35, 370,1; т/2 знайдено, 371,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,92 (9, 9-7,9, 1Н), 7,68 (9, 9-8,0, 1Н), 7,48-7,30 (т, 6Н), 7,34 (Б 9У-7,8, 1Н), 3,09 (а, 9-71, 2Н), 2,75 (Її, 9-74, 2Н), 1,38 (в, 9Н).
ГФ! С. 02-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламін гідрохлорид. Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 266, стадія В, з одержанням білої твердої речовини (6,4г, вихід 10095). МС (ЕІ): де розрах. маса для С 45НІиМ»О5, 270,1; т/2 знайдено, 271,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 8,05 (Брг в, во 2), 7,94 (а, 9-7,8, 1Н), 7,68 (а, 9У-7,8, 1Н), 7,53-7,39 (т, 5Н), 7,34 (5 9-7,9, 1Н), 3,09 (5 9-6,9, 2Н), 2,95 (І, 9У-8,6, 2Н).
Приклад 270 б5 л Приклад 270 70 хх ная 2 М
М о п М г й
НМ
2-(4-2-І4--1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-іл|-етокси)-фенокси)-бензотіазол.
А. (|4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|- оцтова кислота, метиловий ефір. До розчину, що перемішувався, гідриду натрію (7,5г, 187,5ммоль) у ОМ5О (100мл) протягом 30 хвилин додавали гідрохінон (10,0г, 91,2ммоль).
Потім дану суміш нагрівали до 802С протягом 2 годин та охолоджували до кімнатної температури. До суміші, що перемішувалась, протягом ЗО хвилин додавали 2-хлоробензотіазол (11,3мл, 91,3ммоль), і дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. До суміші додавали метил-2-бромоацетат (8,бмл, 90,вммоль) протягом 30 хвилин, і дану суміш перемішували протягом 24 годин. До даної суміші додавали воду ! ! с ре (1л), і продукт екстрагували Еї2О (2х500мл), осушували (М950,) та концентрували під зниженим тиском з одержанням бежевої твердої речовини. Дану тверду речовину розмішували у СНьоСі» (200мл) та фільтрували з (о) одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (24,2г, вихід 8495). МС (Е5І): розрах. маса для
Сі6НіЗМО,5, 315,1; т/2 знайдено, 316,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,92 (9, 9-8,0, 1Н), 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,47-7,40 (т, ЗН), 7,32 (Її, 9-7,5, 1Н), 7,07 (а, 9-8,6, 2Н), 4,87 (в, 2Н), 3,73 (в, ЗН). со зо В. І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-ацетальдегід. До розчину, що перемішувався,
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|- оцтової кислоти, метилового ефіру (1,0г, 3,17ммоль) у ТНЕ (15мл) при -782С со додавали ОІВАЇГЇ-Н (5мл, 5ммоль), підтримуючи температуру на рівні нижче -759С. Дану суміш перемішували при со -129Сб протягом 4 годин та гасили водою (1Омл), екстрагували СН 2Сі» (2х1Омл), осушували (МаоЗО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого золотавого масла (7О8мг, вихід 7890). МС (ЕБІ): с розрах. маса для С45Н44МО55, 285,1; т/2 знайдено, 286,3 (М.НІ". (с в) с. 2-(4-2-І4--1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-іл|-етокси)-фенокси)-бензотіазол. Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія В, з використанням 4-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидину.
МС (Е5І): розрах. маса для С 24Н22М6О25, 422,2; т/2 знайдено, 422,3 |МаеМа)". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-дв): « 7,93 (а, о-7,8, 1), 7,68 (а, 9-7,9, 1Н), 7,49-7,40 (т, ЗН), 7,33 (ї 9-7,3, 1Н), 7,14 (а, ю9-9,0, 2Н), 443 40. (Б 90-43, 2Н), 3,62-3,43 (т, 4Н), 3,25-3,10 (т, ЗН), 2,25 (д, 9У-12,0,2Н), 2,18-2,02 (т, 2Н). - с Приклад 271 ;» є Приклад 271 со ко со со о М со КК
МО со 2-(4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-бензооксазол.
Ф) А. 4-піперидин-1-ілметил-фенол. Суміш 4-гідроксибензальдегіду (10г, 82ммоль), піперидину (1бмл, 164ммоль)
Го) та молекулярних сит (10г, розмелені, 4 А) у СІСНОСНЬСІ (150мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. До результуючої суміші порціями, протягом 1,5 години додавали Мавн(ОАс) з (7хб5г, 60о 164ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Утворену в результаті суміш розводили СНьСІ» (З0Омл), фільтрували через діатомову землю та споліскували додатковою порцією СНоСі» (100мл). Фільтрат промивали насиченим водним МанНсСоОз (3 х 15Омл) та екстрагували 2595 сумішшю ізопропанол/СНСІз, осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді помаранчевої напіврідкої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» 65 (120г; 0 - 10095 ацетон/СНоСі» з одержанням жовтої твердої речовини (З3,08г, вихід 48965). МС (Е5І): розрах. маса для С 42Н47МО, 191,1; т/2 знайдено, 192,4 |МеМа|". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,18 (9, 9-84, 2Н), 6,75 (49,
3-84,2Н), 3,83 (в, 2Н), 2,81 (рг 85, 4), 1,77 (аціп, 9У-5,7, 4Н), 1,54 (Б 5, 2Н). В. 2-(4-піперидин-1-ілметил-феноксиУбензооксазол. Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для
Прикладу 13, стадія В, з використанням 4-піперидин-1-ілметил-фенолу. МС (Е5І): розрах. маса для 500 СіеНогоМ2О25, 308,2; т/2 знайдено, 309,4 Мама)". "Н ЯМР (400МГц, ОМЗО-йв): 7,64 (й, 9-31, 1Н), 7,52 (а, 8-7,9, 1Н), 7,3 (а, 9У-8,3, 4Н), 7,34-7,26 (т, 2Н), 3,45 (в, 2Н), 2,33 (рг 8, 4Н), 1,57-1,46 (т, АН), 1,44-1,32 (т, 2Н).
Приклад 272 о Приклад 272 й К- Фо шт г
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклогексил-етил-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням циклогексил-етил-аміну. МС (Е5І): розрах. маса для С 22НобМоО5, 366,2; т/2 знайдено, 367,4 МАНІ". "Н ЯМР сч (400МГц, ОМО-ав)и: 7,93 (а, 0-85, 1), 7,70 (а, 0-80, 1), 7,45 (5 9-85, ЗН), 7,37 (а, 9-86, 2Н), 7,33 (5 9-8,3, 1Н), 3,63 (в, 2Н), 2,58-2,41 (т, ЗН), 1,76 (5 9-11,9, 4Н), 1,58 (й, 9-12, 1Н), 1,32-101. 3) (т, 5Н), 0,95 (ї, 9-71, ЗН).
Приклад 273 (ге) (ге)
Приклад 273 со с да І Я « (в; - с . ,» І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропілметил-пропіл-амін.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням (2-циклопропіл-метил)-етил-аміну. МС (ЕІ): розрах. маса для С 24Н24М2О5, 352,2; т/2 знайдено, 353,3 со ІМАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-ав): 7,94 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 9-81, 1Н), 7,45 (Б 9-85, ЗН), 7,39 (а, з У-8,6, 2Н), 7,33 (5 9У-8,0, 1), 3,66 (в, 2Н), 2,53-2,44 (т, ЗН), 2,32 (0, 9-6,5, 2Н), 1,54-1,42 (т, 2Н), 1,32-1,01 (т, 5Н), 0,85 (49, 9-7,3, 4Н), 0,45 (а, 2-9,7, 2Н), 0,06 (її, 9-6,2, 2Н). (ее) Приклад 274 со ії»)
Приклад 274 і К5- їх 5 М 60 2 ва МН.
АИШке б5
1-(4-(бенезотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-карбонова кислота, амід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням піперидин-4-карбонової кислоти, аміду. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н24М53025, 367,1; т/72 знайдено, 368,3
ІМЕНІ. НО ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,94 (й, 9-74, МН), 7,70 (й, 9-7,9, 1Н), 7,48-7,38 (т, 5Н), 7,33 (а,
У-7,1, 1Н), 7,22 (в, 1Н), 6,73 (в, 1Н), 3,49 (в, 2Н), 2,83 (0, ю9-114, 2Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 2,00-1,93 (т, 2Н), 1,73-1,62 (т, 2Н), 1,58 (ї, 9У-15,4, 2Н).
Приклад 275
Приклад 275
І «5-
Ко о
М о М с 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі/і-(1,4біпіперидиніл-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням о 1,4Лбіпіперидинвл-2-ону. МС (Е5І): розрах. маса для СодНо/М30285, 421,2; т/2 знайдено, 422,5 |ІМАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, 9-8,8, 1), 7,70 (й, 0-86, 1Н), 7,48-7,38 (т, 5Н), 7,33 (а, 9-9,0, 1Н), 4,37-425 (т, 1Н), 3,52 (8, 2Н), 3,16 (5 9-5,2, 2Н), 2,89 (0, 9-11,2, 2Н), 2,22 (5 9-66, 2Н), 203 (5 щфосо 911,1, 2Н), 1,78-1,58 (т, 6Н), 1,45 (а, 9-10,8, 2Н).
Приклад 276 со (ге)
Приклад 270 сч со
К й-е М 2 « | - пкт, . и? со тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілі-піридин-3-іл-метанон. т Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням піперазин-1-іл-піридин-З-іл-метанону. МС (ЕБІ): розрах. маса для С 24Но2М,О25, 430,2; т/2 знайдено, 431,4 со ІМЯНІ", "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 8,65 (а, 4-4,8, 1), 8,61 (49, 9-1,9, 1Н), 7,94 (а, 9-7,9, 1Н), 7,84 (4,
Го! 50 у-7,8, 1Н), 7,69 (а, 9У-8,0, 1Н), 7,60-7,40 (т, 6Н), 7,33 (й, 9У-8,3, 1Н), 3,64 (рг 5, 2Н), 2,41 (рг з, 4Н).
Приклад 277 ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 277 0 ко: М Н о 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія О, з використанням піперидин-4-ілметил-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру. МС (ЕБ5І): розрах. маса для С 25НзіМ»аОз5, 2о 453,2; т/72 знайдено, 454,4 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 7,94 (а, 9-73, 1Н), 7,70 (а, 9-79, 1Н), 7,48-7,37 (т, 5Н), 7,33 (а, 9-8,2, 1Н), 6,85 (Б 9-5,9, 1Н), 1Н), 3,48 (в, 2Н), 2,86-2,76 (т, 4Н), 1,90 (5 9-11,1, 2Н), 1,56 (д, 9-11,8, 2Н), 1,37 (в, 10ОН), 1,11 (Її, 9У-9,9, 2Н).
Приклад 278 с о
Приклад 278 (ге) (ге)
З М Н со с - М. и 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-карбамінова кислота, метиловий ефір. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 258, стадія С, з використанням - с хлороформіату. МС (Е5І): розрах. маса для СооНобМаО35, 411,2; т/2 знайдено, 412,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, "» рмМо-ав): 7,94 (а, о-7,9, 1Н), 7,70 (а, 0-8,0, 1Н), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (а, 9-8,0, 1), 7,17 (5 9-56, " 1Н), 3,51 (в, ЗН), 3,48 (в, 2Н), 2,87 (5 9-6,2, 2Н), 2,80 (а, О-115І, 2Н), 1,90 (5, 9-10,5,2Н), 1,60 (Її, 9-12,8, 2Н), 1,38 (рг 8, 1Н), 1,20-1,06 (т. 2Н).
Приклад 279 со ко о , Приклад 279 со ії») й: М Н
М - т гв. 5. "Мо 60 о Н
М-«С-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл|-метиламіно-сульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
До розчину, що перемішувався, С-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)у-метиламіну (Приклад бо 258, стадія В, 657мг, 1, ммоль) у СНЬСІ» (15мл), що містив триетиламін (мл, 7,2ммоль), додавали карбамінову кислоту, М-(сульфоніл хлорид) трет-бутиловий ефір (440мг, 2,1ммоль). Дану суміш перемішували протягом 48 годин, розводили у СНьЬСі»о (5ббмл) та промивали водою (75мл), осушували (М9а5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого та безбарвного масла. Дане масло піддавали очищенню на 510 5 (12г, 0 - 50965 ацетон/СНеСі»), і потрібні фракції поєднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням білої твердої речовини (112мг, вихід 1490). ТС (5105, 5095 ацетон/СНоСі»): К-0,40. МС (ЕІ): розрах. маса для СоБНаоМаО58», 532,2; т/2 знайдено, 533,4 МАНІ)". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 10,74 (Бг 8, 1Н), 7,90 (а, 9-7,9, 71), 7,66 (а, 9-80, 1Н), 7,54 (рг 5, 1Н), 7,44-7,34 (т, 5Н), 7,30 (й, 9-8,3, 1Н), 3,48 (в, 2Н), 2,84-2,70 (т, 4Н), 1,90 (ї, У-10,4, 2Н), 1,64 (а, 9-11,4, 2Н), 1,38 (в, ЮН), 1,16-1,02 (т, 2Н). 70 Приклад 280
Приклад 2850
Н
2 ув М ро,
МО со 5 (мно с о
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сульфамід гідрохлорид.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 279 згідно з процедурою для Прикладу 266, стадія В. МС (Е51І): розрах. маса для С 20Н24М4О352, 432,1; т/2 знайдено, 433,4 МАНІ". ІН ЯМР (400МГЦц, ЮОМ5О-йв): 10,08 (рг в, 1), 7,80 (а, 0-82, 1Н), 7,76-7,68 (т, ЗН), 7,58 (й, 9-8,6, 2Н), 7,45 (5 2-84, 2Н), 7,36 (5 2у-8,, 28), с 6,70-6,50 (рг 85, 2Н), 4,33 (й. 9-54, 2Н), 3,00-2,86 (рг ов, 1), 2,77 (5 9-6,2, 2Н), 1,91 (а, 0-13,4,2Н), 1,71 (рг в, 1Н), 1,50-1,36 (т, 2Н), 1,34-1п26 (т, 1Н). со
Приклад 281 с с со
Приклад 281 «
М - с З і Н со о ле ! ! ! ! !
ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-ацетамід. о Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 258, стадія С, з використанням оо 20 ацетилхлориду. МС (Е5І): розрах. маса для С22НовМаО25, 395,2; т/2 знайдено, 396,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, рмМоО-ав): 7,94 (а, -7,8, 1нН), 7,83 (й, 9-5,5, 1), 7,70 (а, 9-8,0, 1Н), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (а, 9-82, со 1Н), 3,48 (в, 2Н), 2,93 (І, 9-62, 2Н), 2,81 (й, 9-11,4, 2Н), 1,91 (ї, 9-11,3, 2Н), 1,80 (в, ЗН), 1,61 (а, 9У-1150, 2Н), 1,38 (ргв, 1Н), 1,20-1,06 (т, 2Н).
Приклад 282
Ф) ко 60 б5
Приклад 282 о к-з м о ме 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оцтова кислота. т Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням піперидин-4-іл-оцтової кислоти, етилового ефіру, та Прикладу 250, стадія Ю. МС (Е5І): розрах. маса для
Со3Но2М2О35, 382,1; т/2 знайдено, 383,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-йв): 10,1 (рг в, 1), 7,97 (49, -7,9, 1), 7,70 (а, 9-7,6, ЗН), 7,58 (бг 85, 2Н), 7,45 (5 9-72, 1Н), 7,36 (ї 9-7,3, 1Н), 4,31 (рг в, МН), 2,98 (Бг 8, ЗН), 2,20 (д, 9-5,6, ЗН), 1,87 (Бг 5, АН), 1,57 (г 5, 2Н).
Приклад 283
Приклад 283 с о (ге) 2 М р 5 о с со
Оцтова кислота (11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензи|-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл)-метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 258, стадія О, з використанням оцтова « 70 Кислота (піперидин-4-ілметил)- карбайоїл|- метилового ефіру, та Прикладу 253, стадія Ю. МС (Е5І): розрах. - с маса для С 24Но7Ма0,45, 453,2; т/2 знайдено, 454,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, 0МО-йав): 8,01 (5 9-58, 1Н), ц 7,94 (а, 0-7,5, 1), 7,70 (а, 9-80, 1), 7,80-7,36 (т, 5Н), 7,33 (Б 9-7,2, 1Н), 443 (в, 2Н), 3,48 (в, 2Н), "» 2,98 (5 9-6,3, 2Н), 2,81 (а, 9-11,4, 2Н), 2,08 (в, ЗН), 1,91 (5 9-11,2, 2Н), 1,60 (0, 9Ю-11,2, 2Н), 1,42 (ргв, 1Н), 1,20-1,08 (т, 2Н).
Приклад 284 со ко со Приклад 284 со ії») х й» М Н тт, ко о нМ-4 60 о (2-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл)-циклобутил|-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір. бо Титульна сполука була одержана із Прикладу 258, стадія В, згідно з Прикладом 257, стадія С, з використанням 2-трет-бутоксикарбоніламіно-циклобутанкарбонової кислоти. МС (Е5І): розрах. маса для
СзоНавіМаО45, 550,3; т/2 знайдено, 551,5 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 7,94 (а, 3-1,9, 1Н), 7,70 (а, 9У-8,0, 1), 7,47-7,35 (т, 7Н), 7,33 (Б 9-7,3, 1Н), 3,47 (в, 2Н), 2,95 (5 3-61, 2Н), 2,78 (5 2-96, 2Н), 2,45-2,35 (т, 2Н), 2,13 (в, 1Н), 2,05-195 (т, 2Н), 1,93-1,70 (т, 4Н), 1,59 (ї 9У-10,9,2Н), 1,38 (з, 9Н), 1,20-1,05 (т, 2Н).
Приклад 285
Приклад 285 о 2-аміно-циклобутанкарбонова кислота 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід дигідрохлорид. с
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 266, стадія В. МС (Е5І): розрах. маса Ге) для СоБНаоМаО25, 450,2; т/2 знайдено, 451,4 МАНІ)". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-ав): 8,78-8,55 (т, 4Н), 7,97 (а, 9-81, 1), 7,78 (а, 9-8,6, З), 7,71 (а, 9-7,8, 1Н), 7,45 (5 9-8,5, 1), 7,36 (5 9-71, 1Н), 4,32 (в, 2Н), 3,20-3,05 (т, 2Н), 3,00-2,85 (т, 2Н), 2,472 (а, ю-4,7, 2Н), 2,62-2,50 (т, 2Н), 2,62-2,42 (т, 2Н), 2,38-2,05 со зо (т, 1Н), 2,02-1,70 (т, 6Н), 1,68-1,50 (в, 2Н).
Приклад 286 со (ге) с з Приклад 286 со « 5 М 8 с . - що и? М о 2-(4-піролідин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол. со Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням ка піролідину. МС (Е5І): розрах. маса для С"НізМаов, 310,1; т/2 знайдено, 311,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, рмМоО-ав): 7,94 (а, 9,0, 1), 7,70 (а, 9-8,0, МН), 7,48-7,37 (т, 5Н), 7,33 (Б 9-7,7, 1Н), 3,62 (в, 2Н), со 2,49-2,40 (т, 4Н), 1,78-1,65 (т, 4Н). оо 20 Приклад 287 ії»)
Приклад 287
Ф) ко бо 5 м он ще С 65 2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-етил-аміно)-етанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням
2-етиламіно-етанолу. МС (ЕБІ): розрах. маса для С18Н2ОМ2025, 328,1; т/2 знайдено, 329,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 0-7,7, 1), 7,50-7,36 (т, 5Н), 7,33 (5 9-7,7, МН), 4,39 (6 9У-5,4, 1Н), 3,63 (8, 2Н), 3,49 (да, 9-64, 2Н), 2,57-2,45 (т,4Н), 1,00 (ї, 20-71, ЗН).
Приклад 288
Приклад 288 ма , й й й 2-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-2-іл)-етанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 2-піперидин-2-іл-етанолу. МС (Е5І): розрах. маса для Со4НодМ2О25, 368,2; т/72 знайдено, 369,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,93 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 0-7,7, 1), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (5 9У-6,9, 1Н), 4,42 сч ге (8, 1Н), 83,92 (й, 9-14,0, 1Н), 3,50 (рг 8, 2Н), 3,31 (а, 9-64, 1Н), 2,70-2,60 (т, 71Н), 2,14-2,03 (т, 1Н), 1,87-1,75 (т, 1Н), 1,70-1,55 (т, ЗН), 1,53-1,27 (т, 5Н). о
Приклад 289 (ге) (ге)
Приклад 289 (ге) с 7 Ку о 9 -ч ва « с 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-етанон.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням о 1-піперазин-1-іл-етанону. МС (Е5І): розрах. маса для С2оНо4М3025, 367,1; т/2 знайдено, 368,3 МАНІ". "Н ЯМР т (400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 0-7,5, 1), 7,48-7,39 (т, 5Н), 7,33 (5 9-7,7, 1Н), 3,55 (8, 2Н), 3,50-3,40 (т, 4Н), 2,40 (Її, У-4,9, 2Н), 2,33 (Її, 9У-5,0,2Н), 1,99 (в, ЗН). (ее) Приклад 290 со сю Приклад 290
Ф)
М бо М в; МН 8-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-2,8-діаза-спіро|4.5)декан-1-он. 65 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 2,8-діаза-спіро|4.5)декан-1-ону. МС (Е5І): розрах. маса для СооНозМ3025, 393,2; т/7 знайдено, 394,3 МАНІ". тн
ЯМР (400МГЦц, ОМО-ав): 7,94 (а, 9-74, 1Н), 7,70 (а, 9-80, 1Н), 7,54 (в, 1Н), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (6 9-8,2, 1), 3,51 (в, 2Н), 3,15 (5 9-68, 2Н), 2,75 (а, 9-11, 2Н), 2,05 (5 9-10,0, 2Н), 1,91 (ї, 3-68, 2Н), 1,70 (ї, 9У-12,6, 2Н), 1,33 (9, 9-12,8, 2Н).
Приклад 291
Приклад 291 0 ува й
Спіро(ізбензофуран-1(ЗН), «4-піперидин|-3-он, 1'-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням сч спіро(ізобензофуран-1(ЗН), 4-піперидин|-З-ону. МС (Е5І): розрах. маса для С 26Но2М2055, 442,1; т/7 знайдено, 443,3 МАНІ" "Н ЯМР (400МГгц, ОМ5О-йв): 7,95 (9, 9-7,9, 1Н), 7,83 (9, 9-7,6, 1), 7,82-7,76 (т, 2Н), 7,70 (о) (0, 9-8,0, 1Н), 7,61 (Б 9У-7,8, 1Н), 7,56-7,48 (т, 2Н), 7,47-7,40 (т, ЗН), 7,33 (, 9-7,4, 1Н), 3,66 (в, 2Н), 2,90 (а,
У-15І, 2Н), 2,41 (, 9-11,0, 2Н), 2,28 (Її, 9У-13,3, 2Н), 1,66 (а, 9У-12,6, 2Н).
Приклад 292 со (ге)
Приклад 292 со с со
Ч й-з Кен « --т, 2 - с Мо ; » (КО-1-І4-(бензооксазол-2-ілокси)-бензилі|-піролідин-3-ол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням (Б)-піролідин-З-олу. МС (ЕВ): розрах. маса для С 18Ні8М2О28, 326,1; т/72 знайдено, 327,2 МАНІ. "Н ЯМР
Го | (400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 0-81, 1), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (5 9-72, 1Н), 4,72 (0, ю-4,5, 1Н), 4,27-4,16 (т, 1Н), 3,60 (4, 9-13,2, 2Н), 2,73-2,65 (т, 1Н), 2,60 (а, 9-8,1, 1Н), 2,47-2,38 ді (т, 1Н), 2,36-2,30 (т, 1Н), 2,07-1,95 (т, 1Н), 1,62-1,50 (т, 1Н). о Приклад 293 со ії»)
Приклад 293
Ф) " 8 М 60
МУ
2-І4-(2-метил-піперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол. 65 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 2-метил-піперидину. МС (ЕЗ5І): розрах. маса для С 20НооМоО5, 338,21; т/2 знайдено, 339,3 МАНІ. "Н ЯяЯМР
(400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, 9-8,0, 1), 7,70 (а, 0-81, 1), 7,30-7,33 (т, 5Н), 7,33 (Б 9-7,9, 1Н), 3,96 (д, 9-13,9, 1Н), 3,19 (а, 9Ю-13,9, 1Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,40-2,30 (т, 71), 1,98 (ї, 9-13,0, 1Н), 1,68-1,56 (т, 2Н), 1,54-1,34 (т, 2Н), 1,32-1,24 (т, 2Н), 1,11 (а, 2-62, ЗН).
Приклад 294
Приклад 294 житт,
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-діетил-амін.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням діеєтиламіну. МС (Е5І): розрах. маса для С 8Н20МоО5, 312,1; т/2 знайдено, 313,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГЦц, рмМ5О-ав): 7,94 (а, о-7,9, 1Н), 7,70 (а, 9-8,0, МН), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (Б 9-7,2, 1Н), 3,57 (в, 2Н), 2,48 (а, 9-71, 4Н), 1,00 (її, 20-71, 6Н).
Приклад 295 сеч (8)
Приклад 295 (ге) (ге) (ге)
З щи сч " А | з
М
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-бутил-метил-амін. «
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням - с бутил-метил-аміну. МС (ЕІ): розрах. маса для С19НооМ2О5, 326,2; т/2 знайдено, 327,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, "» рмМ5О-ав): 7,94 (а, ю-7,9, 1), 7,70 (а, 9-7,5, 1Н), 7,48-7,36 (т, 5Н), 7,33 (ї, 9У-8,0, 1Н), 3,49 (в, 2Н), " 2,34 (І, 9-71, 2Н), 2,13 (в, ЗН), 1,50-1,40 (т, 2Н), 1,38-1,24 (т, 2Н), 0,88 (І, 9-7,3, ЗН).
Приклад 296 со ко со Приклад 296 со ії») й 2 у 11
Мн о м' со он ко 2-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-етанол. 6о Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 2-піперидин-4-іл-етанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С24НодМ2О0»25, 368,2; т/2 знайдено, 369,4 МЕНІ". ІН яЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,74 (а, ю-7,9, 1Н), 7,49 (а, 9-8,0, 1), 7,30-7,16 (т, 5Н), 7,13 (5 9-7,9, 1Н), 413 (6 9-51, 71), 3,27 (в, 2Н), 3,23 (а, 9У-6,2, 2Н), 2,59 (0, 9-111, 2Н), 1,72 (5 ю-10,3,2Н), 1,42 (а,
У-12,1, 2Н), 1,16 (ї, У-3,8, ЗН), 1,00-0,85 (т, 2Н). бо Приклад 297
Приклад 297 т | 5 ва фі 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням піперидин-4-олу. МС (ЕІ): розрах. маса для С195Н420М2025, 340,1; т/2 знайдено, 341,3 ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, рмМо-ав): 7,94 (а, о-7,9, 1Н), 7,68 (а, 9-8,0, 1Н), 7,46-7,36 (т, 5Н), 7,32 (5 9У-8,1, 1Н), 4,60 (а, 9-49, 1Н), 3,58-3,40 (т, ЗН), 2,80 (а, ю-9,9, 1Н), 2,65 (0, 9-10,7, 1), 1,87 (5 ю-9,2, 1Н), 1,80 (а, 0-86, МН), 1,71 (, 9-9,8, 1Н), 1,62 (а, 9-13,3, 1Н), 1,48-1,38 (т, 1Н), 1,12-1,00 (т, 1Н).
Приклад 298
Приклад 298 сч (8) (ге) (ге)
З М со 2 ся
М о (ге) 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-2-ілу-метанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням піперидин-2-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н22М2025, 354,1; т/2 знайдено, 355,3 МЕНІ". ІН ЯМР « (400МГц, ОМ5О-ав): 7,98 (а, 9-2, 1), 7,74 (а, 9-8,0, 1Н), 7,53-7,42 (т, 5Н), 7,37 (5 9-83, 1Н), 460 - с (6 9-52, 1), 4,18 (а, 0-14,1, 1), 3,75-3,65 (т, 1Н), 3,56-3,46 (т, 1Н), 3,37 (й, 9-38, 1), 2,72 (а, « 4-11,9, 1Н), 2,36 (4, У-4,8, 1Н), 2,07 (ї, 929,7, 1Н), 1,72 (6, 9-13,2, 2Н), 1,58-1,26 (т, 4Н). "» Приклад 299 і со
Приклад 299 ко со со он со ку: М мак ва о о
Ккз (КО-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піролідин-2-ілу-метанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 60 (В)-піролідин-2-іл-метанолу. МС (ЕІ): розрах. маса для С19НооМ»О25, 340,1; т/2 знайдено, 340,1 |ІМАНІ". "НЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,97 (а, 9-7,2, 1Н), 7,73 (а, 9-7,8, 1), 7,50-7,38 (т, 5Н), 7,36 (Б 9-7,9, 1Н), 4,90 (КЕ 9-5,4, 1), 4,14 (90, 0-13,4, 1Н), 3,55-348 (т, 1), 3,42 (а, 0-134, 2Н), 2,84 (ф 2-66, 1Н), 2,68-2,58 (т, 1Н), 2,20 (ад, У-8,6, 1Н), 1,95-1,83 (т, 1Н), 1,72-1,55 (т, ЗН).
Приклад З00 б5
- Приклад 300 10 Ку і це 15 2-(4-азетидин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням азетидину. МС (ЕЗІ): розрах. маса для С 47Ні6МаоО5, 296,1; т/2 знайдено, 297,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГЦц, рмМО-ав): 7,80 (а, 0-85, 1Н), 7,56 (а, 9-8,0, 1), 7,35-7,24 (т, 5Н), 7,19 (Б 9-7,3, 1Н), 3,43 (в, 2Н), 20 3,02 (ї, 9-7,0, АН), 1,92-1,80 (т, 2Н).
Приклад 301 с 25
Приклад 301 о (ге) 30
З М со 2 о со х; о МН ся 35 со 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4)діазепан-5-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням
І1,4Ідіазепан-б-ону. МС (ЕЗ5І): розрах. маса для С 49Н49Ма3025, 353,1; т/2 знайдено, 354,3 МАНІ. "Н ЯМР « (400МГц, ОМ5О-ав): 7,94 (а, ю-7,9, 1Н), 7,69 (а, 9-7,9, 1), 7,57 (5 9-54, 1Н), 7,44-7,33 (т, 5Н), 7,33 - то (Б 9У-8,2, 1Н), 3,62 (8, 2Н), 3,18-3,10 (т, 2Н), 2,58-2,40 (т, 6Н). с Приклад 302 з 45 со Приклад 302 ко со со 50
М Он ії») ч о 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-3-ілу-метанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням ко піперидин-3-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н22М2025, 354,1; т/2 знайдено, 355,3 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,98 (й, 9-7,2, 1), 7,74 (а, 9-7,9, 1Н), 7,50-7,42 (т, 5Н), 7,38 (5 9-82, 1Н), 4,46 60 (6 9У-5,3, 1), 3,52 (й, 9-34, 2Н), 3,36-3,29 (т, 71Н), 3,27-3,18 (т, 1), 2,92 (а, 9-81, 18), 2,77 (а, 3-10,8, 1Н), 1,96 (9, 9-12,8, 1Н), 1,75-1,60 (т, 4Н), 1,58-1,45 (т, 1Н), 1,00-0,85 (т, 1Н).
Приклад ЗОЗ б5
Приклад 303
Я Ку: м МН» ме 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-3-карбонова кислота, амід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням піперидин-3-карбонової кислоти, аміду. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н24М53025, 367,1; т/72 знайдено, 368,4
ІМАНІ". "НН ЯМР (400МГц, ОМ5О-ав): 7,70 (а, 9-7,8, 1), 7,46 (а, 9-7,8, 1Н), 7,25-7,00 (т, 7Н), 6,53 (в, 13, 3,26 (а, 9-2,9, 2Н), 2,57 (а, 9-10,3, 1), 2,49 (й, 9-11,3, 1), 2,15-2,00 (т, 71Н), 1,78 (5 9-10,7, 1Н), 1,69 (ї, У-9,4, 1Н), 1,51 (а, 9-10,0, 1Н), 1,40 (а, 9-12,9, 1Н), 1,22 (а, 9У-12,6, 1Н), 1,09 (д, 9У-12,2, 1Н).
Приклад 304 с
Приклад ХМ о (ге)
З М со в щ со шт, шко: сч жк со « 9-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/1-3,9-діаза-спіро|5.5)ундекан-3-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір. з
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням с й 3,9-діаза-спіро|5.5)ундекан-З-карбонової кислоти, трет-бутилового ефіру. МС (ЕБІ) розрах. маса для "» СовНа5МаО855, 493,2; т/2 знайдено, 494,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-йв): 8,13 (4, 9У-7,9, 1Н), 7,89 (а, 3У-8,0, 1Н), 7,68-7,56 (т, 5Н), 7,53 (ї, 9-71, 1Н), 3,70 (в, 2Н), 3,51-3,45 (т, 4Н), 2,60-2,56 (т, 4Н), 1,66 (І, 95,3, АН), 1,58 (8, 9Н), 1,54 (І, 9-54, 4Н). (о е| Приклад 305 ко до Приклад 305 со ії») їй» ІЧ о мо ко во 2-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-3-іл)-етанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 259, стадія ОО, з використанням 2-піперидин-З-іл-етанолу. МС (Е5І): розрах. маса для Со4НодМ2О25, 368,2; т/72 знайдено, 369,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, ОМО-ав): 7,71 (а, 9-84, 1Н), 7,47 (а, 9-7,9, 1), 7,25-7,152 (т, 5Н), 7,10 (5 9-81, 1Н), 4,12 (6 9-5,1, 71Н), 3,33-3,15 (т, 4Н), 2,58-2,42 (т, 2Н), 1,67 (5 -9,6, 1Н), 1,53-1,33 (т, 4Н), 1,30-1,00 (т, бе ЗН), 0,70-0,58 (т, 1Н).
Приклад 306 з Приклад 306 70 о су гу С, цис-4-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно)-циклогексанкарбонова кислота, трифторометансульфонатна сіль.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія В, з використанням цис-4-аміно-циклогексанкарбонової кислоти. МС (ЕІ): точна розрах. маса для С 22НоМ2Оз35, 396,2; т/: знайдено, 397,3 (МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 9,15 (в, 1), 7,75 (й, 9-76, 1), 7,72 (аа, 9-80, 0,7, 1), 7,43 (а 0-7,2,1,2, 1), 7,37-7,29 (т, 5Н), 5,10 (рг 5, 1Н), 3,29 (рг 85, 2), 310 (5 0-74, ЗН), 2,73 (Бг 5, 1Н), 2,24 (рг а, У-10,6, 2Н), 2,09 (рг а, 9-9,3, 2Н), 1,72-1,52 (т, ЗН). сч
Приклад 307 (о)
Приклад 307 со со
З о со т ч
М М ще » в) - с о ; » (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(тетрагідро-фуран-2-іл)-метанон.
А. 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол біс трифторометан сульфонат. 4-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-карбонову кислоту, трет-бутиловий ефір, готували
Го! згідно з Прикладом 262, стадія В, з використанням піперазин-1-карбонової кислоти, трет-бутилового ефіру.
Розчин /4-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-карбонової кислоти, трет-бутилового ефіру ле (3,97, в Оммоль) у СНоСі» (бмл) з розчином 5095 трифторометансульфонової кислоти у СНосСі» (З5мл)
Го! перемішували при 232С протягом 4 годин. Дану реакційну суміш концентрували, і залиїлок суспендували у діетиловому ефірі, фільтрували та висушували з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини со (5.4г, вихід 9496). МС (ЕІ): точна розрах. маса для Сч9Н»24М3О154, 339,1; т/2 знайдено, 340,4 МАНІ". "Н ЯМР о (400МГц, Б.-0ОМ50): 9,50-9,30 (рг 85, 1Н), 7,94 (да, о-7,9, 0,6, 1Н), 7,68 (а, 9-76, 1), 7,48-7,41 (т, 5Н), 7,39-7,30 (т, 1Н), 4,15-3,50 (рг 5, 1Н), 3,45-3,32 (т, 8Н), 3,32-3,20 (т, 2Н), 3,01 (аа, 9-88, 5,2, 2Н).
В. (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(тетрагідро-фуран-2-іл)-метанон. Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 257, стадія С, з використанням тетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти та триетиламіну. МС (Е5І): точна розрах. маса для Со4Но;МазОз5, 437,2; о т/2 знайдено, 438,5 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (9, 9-7,3, 1), 7,71 (ад, 9-7,8, 0,8, 1Н), 7,42 ко (а 9-7,35 1,2, 1), 7,38-7,26 (т, 5Н), 4,65 (ай, 2-70, 5,3, 1Н), 3,99 (ада, 9-7,7, 7,1, 6,7, НН), 3,92-3,86 (т, 1Н), 3,82-3,72 (т, 2Н), 3,76 (85, 71Н), 3,70-3,58 (т, 2Н), 2,90 (да, о-10,3, 7,3, 2Н), 2,70 (аа, 60 д)дВ8,6, 5,6, 2Н), 2,64-2,54 (т, ЗН), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,14-1,90 (т, 4Н).
Приклад 308 б5
) з Приклад 308 70 ме; че; -З
Й М
Пропан-2-сульфонова кислота (1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-амід.
Розчин 1-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, аміду (Приклад 22, 197мг, О,бммоль) у ТНЕ (бмл) обробляли Ман (14мг, 0,бммоль) та ізопропілсульфоніл хлоридом (86бмг,
О,бммоль), і дану реакційну суміш перемішували при 602С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували та гасили шляхом додавання СН ЗОН (5мл) з наступним додаванням води (5мл), і рН встановлювали на рівні 7.
Даний розчин екстрагували етилацетатом (2х25мл), Ї етилацетатний розчин промивали 1М Маон (2х3ЗОмл).
Поєднані промивки даних основ нейтралізували шляхом додавання 2М НОЇ і екстрагували хлороформом се (2хЗОмл). Хлороформні розчини осушували над Ма»5О., фільтрували та концентрували під зниженим тиском. (3
Неочищений продукт піддавали очищенню на ісп (4г; 0 - 10956 2М МНаУ/СНЗОН:СН»СІі») з одержанням титульної сполуки у вигляді твердої речовини (45мг, вихід 1895). МС (ЕІ): точна розрах. маса для С 24НооМзО5Зо, 503,2; т/2 знайдено, 504,5 ІМЕНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, СеОв): 7,77 (а, 9-7,8, 1), 7,20 (да, 9-8,0, 0,8, МН), со зо 7,16-7,10 (т, 2Н), 7,07 (а 9-8,3, 1,0, 71), 6,90 (аб 9-8,0, 1,0, 1Н), 6,76 (а, 9У-8,8, 71Н), 6,13 (8, МН), 3,98 (рг 8, 2Н), 3,51 (вері,, У-6,8, 2Н), 3,20 (Бг 5, 2Н), 2,82 (рг 8, 1Н), 2,37-2,00 (т, 4Н), 1,96-1,4 (т, 0 2Н), 1,33 (а, 9-6,6, 6Н), 1,38-1,28 (т, 2Н). со
Приклад 309 с со
Приклад 309 « 5 о м 2
І: с Чо ;» М
Ще со М от ко со о со (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-оксо-оцтова кислота, метиловий ефір. со Розчин 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол біс-трифторометан сульфонату (296мг, 0,52ммоль) у СНоСІ» (Змл) обробляли триетиламіном (0,25мл, 1,8ммоль), з наступним додаванням метилхлорооксоацетату 90,07мл, 0,вммоль), і дану реакційну суміш перемішували при 232С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили СНоСіІ» (1Омл) та промивали насиченим водним МансСоО»з (1Омл). Органічний шар осушували над
ГФ) Ма»зО), фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки (234мг, вихід з 9995). МС (Е5І): точна розрах. маса для С 22НозМаО45, 425,1; т/2 знайдено, 426,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц,
СОСІ8): 7,76 (а, 9-76, 0,5, 1Н), 7,70 (а, 9-78, 1Н), 7,41 (й 9-7,3, 1,0, 1Н), 7,34-7,26 (т, 5Н), 3,91 6о (8, ЗН), 3,72 (І, У-4,8, 2Н), 3,51 (І, У-4,8,2Н), 2,86 (аа, 9-10, 6,8,2Н), 2,70 (да, 9-86, 5,6, 2Н), 2,62-2,57 (т, 4Н).
Приклад 310 б5
Приклад 310
Мет 5: о о о
ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-бензолсульфонамід трифторометансульфонатна сіль.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 34, стадія В, з використанням бензолсульфонаміду. МС (Е8І): точна розрах. маса для С 27Но7МаО45», 521,1; т/2 знайдено, 522,3 ІМЕНІ. "Н
ЯМР (400МГЦц, 20500): 8,60-8,00 (т, 2Н), 7,82-7,76 (т, ІН, 7,73-7,57 (т, 4Н), 7,48-7,28 (т, 5Н), 3,70 (рг 8, 1Н), 3,41-3,34 (т, 2Н), 3,14-2,98 (т, ЗН), 2,60 (Бг 5, 1Н), 2,08 (рг а, 9-13,6, 2Н), 1,86 (рг в, 2Н), 1,30 (Бг 5, 2Н), 0,94-0,88 (т, 2Н). с
Приклад 311 Ге)
Приклад 311 со (ге)
Ман Щі з с
І гу й
М я «
Гл - с оо ;» " ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-метансульфонамід трифторометансульфонатна сіль.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 34, стадія В, з використанням со метансульфонаміду. МС (ЕІ): точна розрах. маса для СооНо5МаО45», 459,1; т/2 знайдено, 460,3 МАНІ". "Н ЯМР ке (40оМГц, сСО300): 7,81 (а, 9-78, 1), 7,62 (90, 9-8,1, 1), 7,49-7,43 (т, ЗН), 7,43-7,38 (т, 2Н, 7,34 (5
У-7,8, 1Н), 3,80 (ргоа, 9-104, 1Н), 348-340 (т, 2Н), 3,33 (8, ЗН), 3,28 (в, 2Н), 3,20-3,04 (т, ЗН), со 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,21 (Бг а, 9-12,4,2Н), 2,06-1,93 (т, 2Н). о Приклад 312 ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 512 ів 7 он (4-2-І4-(бензотіазол-2-іоркси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-оксо-оцтова кислота, трифторометансульфонатна сіль.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія Ю. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н24М5045, 411,1; т/2 знайдено, 412,3 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,75 (Б 9-83, 2Н), 7,70 (4, 38,0, 0,8, 1Н), 7,28-7,22 (т, 5Н), 4,28-3,88 (рг т, 4Н), 3,58-3,20 (рг т, 6Н), 3,16-3,04 (рг т, 2Н).
Приклад 313 сеч
Приклад 313 о 8) со
З і (ге)
М о со « 70 (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-морфолін-4-ілметанон. о, с Розчин 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол біс трифторометан сульфонату Приклад 307, стадія "з А (268мг, 047ммоль) у СНоСіІ»о (бмл) обробляли Рб-диметиламіновою смолою (1,3г, 0,9Оммоль) і потім " 4-морфолін карбонілхлоридом (0,07мл, О,бммоль), і дану реакційну суміш струшували протягом 1 години.
Реакційну суміш обробляли РоЗ-ізоціанатною смолою для вилучення надлишку ізоціанату, і за 15 хвилин суміш фільтрували та концентрували з одержанням титульної сполуки (225мг, вихід 99965). МС (ЕІ): точна розрах. маса со для С 24НовМаО55, 452,2; т/2 знайдено, 453,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (аа, 9-8,0, 9,5, 1Н), ке 7,71 (аа, 0-78, 0,5, 1), 7,42 (6 90-7,3, 1,2, 1), 7,34-7,28 (т, 5Н), 3,78-3,70 (т, 4Н), 3,39 (Бг Б 4-4,3, АН), 3,31 (Її, 9-4,8, 4Н), 2,90 (аа, 9-10,4, 7,3, 2Н), 2,70 (аа, 2-8,3, 7,3, 2Н), 2,59 (Бг з, 4Н) со Приклад 314 со ії»)
Ф) ко 60 б5
- Приклад 314 й / Її т в " вав, 1-(4--2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-2-тіофен-2-іл-етанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 313, з використанням 2-тіофенацетилхлориду. МС (ЕІ): точна розрах. маса для Со5НоБМаОз5», 463,1; т/2 знайдено, 464,3 (МАНІ. "Н
ЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (аа, о-8.0, 0,5, 1), 7,71 (аа, 0О-7,8, 0,8, 1), 7,43 (Й 9-7,3, 1,2, 1Н), 7,34-7,28 (т, БН), 7,25 (да, 9-5,3, 1,2, 1), 7,00 (ад, 9-5,0, 3,2, 1Н), 6,96-6,93 (т, 1Н), 3,96 (д, 9-08, («М 2Н), 3,74 (5 ю-4,8, 2Н), 3,59 (Б 9-48, 2Н), 2,86 (аа, 9-10,4, 7,6, 2Н), 2,66 (аа, 9У-8,3, 5,6,2Н), 2,55 (і, Ге) 4-5,3,2Н), 2,47 (Її, 9-5,0,2Н).
Приклад 315 х
Приклад 315 ва (ге) (ге) 8--9 сч п (ге) м п « 4 М ж о с
І» о (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-піридин-3-іл-метанон. со Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 313, з використанням 2-нікотоніл хлорид-гідрохлориду. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 25НоМ4025, 444,21; т/2 знайдено, 445,4 МЕНІ". Ши ко ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,73-8,70 (т, 2), 7,81 (а 0-7,9, 1,95 1), 7,77 (аа, 0-81, 0,5, 1), 7,71 (ада, о 9У-7,9, 0,7, 04, 1Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,34-7,28 (т, 5Н), 3,90 (Бг 8, 2Н), 3,52 (рг 8, 2Н), 2,92-2,85 ( т, 2Н), 2,71 (да, У-8,9, 5,6, 2Н), 2,74-2,60 (т, 2Н), 2,54 (рг в, 2Н). (ог) Приклад 316 ії»)
Ф) ко 60 б5 і - Приклад 316 й / І в й С, 7 (4-2-(Ї4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-циклопропіл-метанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 313, з використанням циклопропан карбонілхлориду. МС (Е8І): точна розрах. маса для С 23Но5МаО285, 407,2; т/2 знайдено, 408,3 МАН)". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,77 (аа, 0-8,1, 0,5, 1), 7,71 (аа, 0-7,9, 0,8, 1), 7,43 (аб 0-74, 1,3, 1Н), 7,34-7,28 (т, 5Н), 3,74 (а, 2-16,0, 4Н), 2,89 (аа, 0-94, 6,5, 2Н), 2,70 (аа, 0-94, 6,5, 2Н), 2,58 (рга, 9У-20,8, 4Н), 1,78 (, 9-8,0, 4,7, 1Н), 1,06-1,01 (т, 2Н), 0,83-0,78 (т, 2Н). с
Приклад 317 о
Приклад 317 со (ге) 5--9 со той сч
М ми со - с о; . ,» 1-(4--2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піперазин-1-іл)-2-метокси-етанон.
Розчин 2-І4-(2-піперазин-1-іл-етил)-фенокси|-бензотіазол біс трифторометан сульфонату Приклад 307, стадія
А (200мг, 0,ЗБммоль) у СНСІз (14мл) обробляли РЗ-диметиламіновою смолою (74Омг, 1,0ммоль), і дану (о е| реакційну суміш струшували протягом 1 години. Смолу відфільтровували, і результуючий розчин вільної основи обробляли метоксиоцтовою кислотою (0,04мл, О,бБммоль) та Ро-карбонілдімідазоловою смолою (50ОмгГг, о О,бммоль), і дану реакційну ! суміш струшували протягом 71 години. Реакційну суміш фільтрували та о концентрували, і | неочищений продукт піддавався очищенню на 5іО » (12г; 0 - 1096 2М МНаз/Меон:СнНосІі»). з одержанням титульної сполуки (14Змг, вихід 99965). МС (ЕІ): точна розрах. маса для С 22Но5Ма3О025, 411,2; т/: со знайдено, 412,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (аа, 9-81, 0,6, 1Н), 7,71 (да, 9-7,9, 0,8, 1Н), 7,42 о (дБ 90-7,5, 1,3, 1), 7,35-7,28 (т, 5Н), 4,14 (в, 2Н), 3,72 (5 9У-4,8, 2Н), 3,58 ( 9-48, 2Н), 3,47 (в,
ЗН), 2.89 (да, 9-10,6, 7,3, 2Н), 2,70 (ад, 9-8,5, 5,6, 2Н), 2,58 (ї, 9У-5,1,4Н).
Приклад 318
Ф) ко 60 б5
Приклад 315
Й і У ви 1-(4--2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням трифторометансульфонової кислоти. МС (ЕБ5І): точна розрах. маса для С24НооЕзМаОо5, 435,1; т/72 знайдено, 436,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (да, 9-82, 0,5, 1), 7,71 (да, 9-7,9, 0,7, 1), 7,43 (й,
У-8,5, 1,2, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 4,14 (в, 2Н), 3,76 ( 9У-4,8, 2Н), 3,68 (5 9У-4,7, 2Н), 2,88 (Я, 9У-10,0, щЩф с 7,0,2Н), 2,70 (ад, 9-8,7, 5,6, 2Н), 2,62 (ї, 9-46, 4Н).
Приклад 319 і)
Приклад 319 со (ге) 5 о і со
КІ ч
М М ше СОон со
СА І
- с о ;» " 4-(4-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-1-карбоніл)-бензойна кислота.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням
Монометилового ефіру терефталевої кислоти та Прикладу 250, стадія Ю. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для со Со7НоБМаОу5, 487,2; т/2 знайдено, 488,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, ОМ5О-айв): 8,00 (4, 9-8,3, 2Н), 7,93 (да, ке 5-8,0, 0,8, 1Н), 7,69 (аа, ю-8,0, 0,4, 1), 7,50 (4, 9-83, 2Н), 7,43 (а 9-7,5, 1,3, МН), 7,40-7,29 (т, 5Н), 3,66 (Ьг 5, 2Н), 3,30 (рг 5, 2Н), 2,88 (да, 9-7,0, 7,0, 2Н), 2,60 (да, У-8,3, 8,3, 2Н), 2,55 (рг 8, 2Н), 2,44 (рг в, 2Н). со Приклад 320 со ії»)
Ф) ко 60 б5
- Приклад 320 й її ге щи
М в хх (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-піридин-4-іл-метанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням ізонікотинової кислоти. МС (Е5І): точна розрах. маса для Со5Но«4М4025, 444,2; т/2 знайдено, 445.4 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз): 8,74 (аа, 0-44, 1,6, 1), 7,77 (аа, 0-8,1, 0,5, 1), 7,71 (аа, 00-7,9, 0,8, 1), 7,43 (6 9-74, 1,3, 1), 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,35-7,28 (т, 7Н), 3,87 (рг 8, 2Н), 3,44 (Бг 6 0-3,9, 2Н), 2,88 (аа, 9-10, 6,9, 2Н), 2,71 (да, 9У-8,8, 5,5, 2Н), 2,70-2,64 (т, 2Н), 2,54-2,49 (т, 2Н). с
Приклад 321 о (ге)
Приклад 321 со (ге) 8--9 й. » чо г «
М вує - с
І» о (4-2-(Ї4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(5-метил-піразин-2-іл)-метанон. о Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням з 5-метил-піразин-2-карбонової кислоти. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С 25Но5М5БО»5, 444,2; т/2 знайдено, 445,4 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 8,89 (4, 9-14, 1), 8,45 (4, 9-1,0, їн), 7,76 (аа, 9-81, 0,5, 1Н), со 7,70 (аа, 0-8,0, 0,8, 1), 7,43 (а 0-74, 1,3, 1), 7,33-7,28 (т, 5Н), 3,90 (гої 9-47, 2Н), 3,77 (бБг Ю с 20 )-4,8, 2Н), 2,92 (49, 9-10,5, 6,5, 2Н), 2,80-2,72 (т, 2Н), 2,69-2,64 (т, 2Н), 2,66 (з, ЗН).
Приклад 322 ії»)
Ф) ко 60 б5
« Приклад 322
І / ух щи о, (к)-(4-22-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням 5-(К)-тетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н27МаОз35, 437,2; т/: знайдено, 438,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (9, 9-7,3, 1), 7,71 (аа, 9-78, 0,8, 1Н), 7,42 (а, 97,3, 1,2, 1), 7,33-7,26 (т, БН), 4,65 (аа, 9-7,0, 5,3, 1), 3,99 (ааа, 9-7,1, 6,7, 6,7, 1Н), 3,92-3,86 (т, С 1Н), 3,82-3,72 (т, 2Н), 3,76 (85, 1Н), 3,70-3,58 (т, 2Н), 2,90 (аа, 9-10,3, 7,3, 2Н), 2,70 (аа, -86, о 5,6,2Н), 2,64-2,54 (т, ЗН), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,14-1,90 (т, 4Н).
Приклад 323 (ге) со
Приклад 323 (ге) 5-79 їй
Й То Гоща й
М ук о - с Ті
І» о (5)-(4-42-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон.
Го! Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням 5-(5)-тетрагідро-фуран-2-карбонової кислоти. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С 24Но7М3О35, 437,2; т/: ді знайдено, 438,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (9, 9-7,3, 1), 7,71 (аа, 9-78, 0,8, 1Н), 7,42 (а, о 9У-7,3, 1,2, 1Н), 7,33-7,26 (т, 5Н), 4,65 (аа, 9-7,0, 5,3, 1Н), 3,99 (ааа, о-7,1, 6,7, | 6,7, 1Н), 3,89 (аада, 97,7, 7,5, 5,8, 1Н), 3,82-3,72 (т, 2Н), 3,76 (в, 1Н), 3,70-3,58 (т, 2Н), 2,90 (да, | 9-10,3, 7,3, 2Н), 2,70 со (да, 9-86, 5,6, 2Н), 2,64-2,54 (т, ЗН), 2,38-2,28 (т, 1Н), 2,14-1,90 (т, 4Н).
Ге) Приклад 324
Ф) ко 60 б5
Приклад 324 " г оо бо; о (4-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-(тетрагідро-фуран-3-іл)-метанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням 5-тетрагідро-фуран-3-карбонової кислоти. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С24Но;МаОз5, 437,2; т/7 знайдено, 438,5 |МАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (аа, 9-81, 0,5, 1), 7,71 (аа, 9-79, 0,8, МН), 7,42 (а 9У-7,5, 1,3, 1), 7,33-7,26 (т, 5Н), 4,06 (5 2-82, 1Н), 3,97-3,87 (т, ЗН), 3,77-3,67 (т, 2Н), 3,59 (її, 9-51, 1Н), 3,35-3,24 (т, 1Н), 2,88 (да, 9-10,2, 7,3, 2Н), 2,79 (да, 9-8,5, 5,7, 2Н), 2,60-2,50 (т, 4Н), 2,29 (аааа, 0-12,6, 7,6, 6,4, 6,4, 1Н), 2,17-2,08 (т, 1Н). с
Приклад 325 (8)
Приклад 325 со (ге) 4 5-79 сч
Чо й
І СУ І т
Со итчон « - ін о ;» 1-(4--2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піперазин-1-іл)-2-гідрокси-етанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням гліколевої кислоти. со МС (ЕЗ81): точна розрах. маса для С21Н2З3М3О35, 397,2; т/2 знайдено, 398,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (аа, 0-81, 0,5, 1), 7,71 (аа, 90-8,0, 0,7, 1), 7,43 (6 90-7,5, 1,3, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 4,21 (в, ко 2Н), 3,75 ( 9-5,0, 2Н), 3,68 (рг 8, 71Н), 3,35 (ї 2-5,0, 2Н), 2,88 (ад, 9-10, 7,0, 2Н), 2,70 (аа, о-8,6, о 5,6, 2Н), 2,58 (аадча, 9-8,4, 8,3, 5,2, 1Н).
Приклад 326 со ії»)
Ф) ко 60 б5
- Приклад 326 й ТЕ 2-(2-(4-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)-2-оксо-етил|-циклопентанон.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 317, з використанням 5-(2-оксо-диклопентил)-оцтової кислоти. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 26НооМа3Оз5, 463,2; т/72 знайдено, 464,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (а, 9-7,7, 1Н), 7,71 (да, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,42 (й 9-75, 1,2, 1Н), 7,33-7,28 (т, 5Н), 3,80-3,64 (т, 2Н), 3,54 (да, 9-92, 3,9, 1Н), 2,92-2,84 (т, ЗН), 2,88 (да, 9-1041, 7,0, 2Н), 2,68 (аа, 9-8,5, 5,6, 2Н), 2,60-2,25 (т, 2Н), 2,15-2,06 (т, 1Н), 1,93-1,80 (т, 1Н), 1,78-1,64 (т, 2Н). сч
Приклад 327 (8)
Пп 327 ва зо риклад (ге) о (ге) що й гу со
С 2Н шо с ! ! ! ! ! ! й 3-(4-42-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперазин-1-іл)у-пропіонова кислота, «» трифторометансульфонатна сіль.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням
З-піперазин-1-іл-пропіонової кислоти. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С 24Но3МаОз5, 411,2; т/2 знайдено,
Го | 412,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,25 (рг в, 1Н), 7,76 (да, 9-8,0, 0,5, 1Н), 7,69 (ад, 9-78, 06, 1), 7,42 (6 9-74, 1,2, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 3,76 (в. 1Н), 3,04 (5 9-64, 4Н), 2,91 (да, 9-10,3, 554, ді АН), 2,86-2,79 (т, 2Н), 2,63 (ї, 9У-6,4, 1Н), 2,08 (в, 4Н). о Приклад 328 со ії»)
Приклад 328
І гу я і о б5 Ми
3-(1-42-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням
З-піперидин-4-іл-оксазолідин-2-он хлористоводневої солі та Прикладу 259, стадія А. МС (Е51І): точна розрах. маса для С 23Но5М3О351, 423,2; т/2 знайдено, 424,4 ІМАНГ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,77 (аа, 0-81, 0,5, 1), 7,69 (аа, 9-7,9, 1,1, 1), 7,41 (а 0-85, 1,2, 1Н), 7,35-7,28 (т, 5Н), 4,36 (5 9-7,8, 2Н), 3,72 (5, -4,8, 2Н), 3,86-3,76 (т, 1Н), 3,57 (ї, 9-8,1, 2Н), 3,11 (рг а, 9-11,8, 2Н), 2,86 (да, 0-11,0, 7,6, 2Н), 2,66 (аа, 0-86, 5,2, 2Н), 2,18 (ді, 9-11,7, 2,7, 2Н), 1,89-1,72 (т, 4Н).
Приклад 329
Приклад 329 о
Й гу фі її
З сч о о 4-(1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-морфолін-3-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням піперидин-4-іл-морфолін-3-ону та Прикладу 260, стадія А. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н27М3О3954, со 437,2; т/2 знайдено, 438,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,76 (0, 9-8,0, М1Н), 7,70 (да, 9-7,9, 0,7, 1), со 7,42 (а 90-74, 1,2, 1Н), 7,33-7,28 (т, 5Н), 4,57 (Щ, 9-11,9, 4,3, 1Н), 4,23 (в, 2Н), 3,91 (5 ю-4,9, 2Н), 3,34 (5 9-51, 2Н), 3,12 (бг а, 0-11, 2Н), 2,87 (аа, оО-10,95 7,6, 2Н), 2,67 (аа, 0-8,7, 5,2, 2Н), 223 со (дача, 9-11,7, 11,6, 2,5, 2Н), 1,82 (даа, 9-241, 12,1, 3,8, 2Н), 1,76-1,70 (т, 2Н). сі
Приклад 330 со
Приклад 330 « - с т і о "» о Ге
Мезу со з 6; со со 4-(1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-морфолін-3-он. со Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17, стадія А, з використанням піперидин-4-іл-морфолін-3-ону та Прикладу 260, стадія А. МС (ЕБ5БІ): точна розрах. маса для С 24Н27М3О0у;54, 453,2; т/2 знайдено, 454,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,76 (да, 9У-8,1, 0,5, 1Н), 7,68 (ай, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,40 (аб 9-74, 1,3, 1), 7,31-7,28 (т, ЗН), 7,02-6,96 (т, 2Н), 4,57 (Б 9У-121, 4,2, 1Н), 4,22 (в, 2Н), 4,14 (5 0-56, 2Н), 3,90 (ї 9Ю-5,0, 2Н), 3,33 (5 9-51, 2Н), 3,12 (рг а, 9-11,7, 2Н), 2,87 (5 9-57, (Ф) 2Н), 2,32 (ада, 9-11,8, 11,8, 2,4, 2Н), 1,82 (адавд, 9-12,1, 121, 12,1, 3,8, 2Н), 1,75-1,68 (т, 2Н). з Приклад 331 60 б5
. Приклад 331 гу 3-(1-42-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 17, стадія А, з використанням
З-піперидин-4-іл-оксазолідин-2-ону хлористоводневої солі та Прикладу 259, стадія А. МС (Е51): точна розрах. маса для С 25Но5М30454, 439,2; т/2 знайдено, 440,5 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,76 (аа, 9-81, 0,7, 1), 7,69 (аа, оО-8,0, 0,7, 1), 7,42 (й 9-86, 1,3, 1Н), 7,35-7,26 (т, ЗН), 7,02-6,97 (т, 2Н), 4,36 (аа, 9У-8,7, 7,3, 2Н), 4,14 (5 -5,7, 2Н), 380 (ада, 9-16,4, 11,0, 5,6, 1Н), 3,60-3,53 (т, 2Н), 3,12 (Ббг а, -12,0, 2Н), 2,87 (а, 9-5,7, 2Н), 2,28 (даа, 9-11,7, 11,6, 3,8,2Н), 1,90-1,74 (т, 4Н).
Приклад 332 с (8)
Приклад 332 (ге) о (ге)
Мет со
З с
М Н со
М. о « о -в с ;» 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, бензилокси-амід.
Розчин 1-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, Приклад 34, стадія А (З8Змг, 1,0ммоль) у СНоСІ» (1О0мл) обробляли М-метилморфоліном (0,24мл, 2.2ммоль) та ціануровим хлоридом
Го! (6б1мг, О,Зммоль), і утворений в результаті розчин перемішували протягом 1 години, після чого реакційну суміш обробляли О-бензил гідроксиламіном та перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через ко діатомову землю, концентрували та очищали на зіОо (12г; 0 - 1095 2М МНЗ/Меон/СН»-сі») з одержанням о титульної сполуки (81мг, вихід 1790). МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С о8НооМ3О351, 487,2; т/7 знайдено, 488,5 |МеНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,43 (Бг ов, 1Н), 7,76 (ай, 9-8,1, 0,5, 1Н), 7,70 (да, 9-79, 0,7, со 1Н), 7,45-7,39 (т, 6Н), 7,34-7,28 (т, 4Н), 4,96 (рг 8, 2Н), 3,05 (Бг а, 9-11,6, 2Н), 2,85 (аа, 9-10,6, 7,6, о 2Н), 2,63 (ад, 9-8,5, 5,5, 2Н), 2,04 (ада, 9-11,0, 11,0, 2,8,2Н), 1,91-1,76 (т, 2Н).
Приклад 333
Ф) ко 60 б5
; Приклад 333 7 Гуз
СХ сом 15 (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піпекридин-4-іл)-оцтова кислота.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням піперидин-4-іл-оцтової кислоти, етилового ефіру, та Прикладу 250, стадія Ю. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 22НодМо2Оз851, 396,2; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0): 8,34 (Бг в, 1Н), 7,82 (ад, 20 97,9, 0,6, 1Н), 7,67 (аа, 9-81, 0,5, 1Н), 7,53-7,33 (т, бН), 3,78-3,66 (т, 2Н), 3,46-3,38 (т, 2Н), 3,22-3,14 (т, 2Н), 3,14-3,07 (т, 2Н), 2,39 (рг а, 9У-6,1, 1Н), 2,20-2,08 (рг 8, 1Н), 2,11 (Ббг а, 9-13,5, 7,6, 2Н), 1,72-1,54 (т, 4Н).
Приклад 334 с 25 о
Приклад 334 (ге) 30 о (ге) г і с і (ге)
М Уаон « - с о . -» (КО-1-(1-42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням (К)-4-гідрокси-1-піперидин-4-іл-піролідин-2-он оцтовокислої солі, та Прикладу 261, стадія А. МС (Е51І): точна (ог) розрах. маса для С 24Но7М3О351, 437,2; т/72 знайдено, 438,4 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,77 (аа, 9-81, з 0,5, 1Н), 7,66 (аа, о-7,9, 0,7, 1), 7,40 (а о-7,, 1,3, 1), 7,28-7,24 (т, 5Н), 4,52 (ада, ю-8,5, 5,9, 2,4, 1Н), 4,11-4,00 (т, 1Н), 3,60 (да, 0-10,7, 5,6, 1Н), 3,31 (да, 9-10,7, 2,2, 1Н), 3,12-3,04 (т, 2Н), 2,83 со (аа, о-9,7, 6,5, 2), 2,72 (аа, 0-17,2, 6,6, 1Н), 2,63 (аа, 9-98, 64, 2), 2,72 (аа, 0-17,2, 2,6, 1Н), с 20. 2,21-2,12 (т, 2Н), 1,85-1,67 (т, 4Н).
Приклад 335 ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 335 й / і що щи 75 5: -о7л 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, гідроксиамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням піперидин-4-карбонової кислоти, гідроксиаміду. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н2з3Ма5О5354, 397,2; т/: знайдено, 398,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73-7,60 (т, 2Н), 7,40-7,30 (т, 1Н), 7,30-7,16 (т, 5Н), 3,48-3,36 (рг 5, 2Н), 3,10-2,95 (т, 4Н), 2,80-2,50 (Бг т, ЗН), 2,23-1,96 (рг т, 5Н).
Приклад 336 с (8)
Приклад 336 со (ге)
Мат со 5 с 5 Фі со
М «
Он - с :» і;
Р ши ШИ Л. НИ я ЩЕ НИ пий 7 ший - ж м
Го! (5)-1-(1-2-(4(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням де (5)-4-гідрокси-1-піперидин-4-іл-піролідин-2-он оцтовокислої солі, та Прикладу 261, стадія А, з використанням
Го! (5)-4-бромо-3-гідроксибутирату. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н27М3Оз354, 437,2; т/72 знайдено, 438,4 (МЕНІ. "Н яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,77 (да, 9-81, 0,5, ІН), 7,66 (да, 9-7,9, 0,7, 1), 7,40 (а 9-77, со 1,3, 1Н), 7,28-7,24 (т, 5Н), 4,52 (ада, ю-8,5, 5,9, 2,4, 1Н), 4,11-4,00 (т, 1Н), 3,60 (аа, 2-10,7, 5,6, МН), о 3,31 (аа, 9-10,7, 2,2, 1Н), 3,12-3,04 (т, 2Н), 2,83 (аа, ю-9,7, 6,5, 2), 2,72 (ай, ю-17,2, 6,6, 1Н), 2,63 (аа, 9-98, 6,4, 2Н), 2,72 (аа, 9-17,2, 2,6, 1Н), 2,21-2,12 (т, 2Н), 1,85-1,67 (т, 4Н).
Приклад 337
Ф) ко 60 б5
Й Приклад 337
Ме 710 ГУ й кА (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням піперидин-4-іл-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру. МС (Е5І): точна розрах. маса для С »25Назі1М3О354, 453,2; т/2 знайдено, 454,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9У-8,2, 0,6, 1), 7,65 (ад, 9У-7,9, 0,7, 13, 7,39 (а 9-74, 1,3, 1), 7,29-7,23 (т, 5Н), 447 (рг а, 9-66, 1Н), 3,55-345 (т, 1Н), 2,93 (Брг а,
У-11,3, 2), 2,82 (аа, 9-11,0, 7,7, 2Н), 2,60 (аа, 9-8,6, 5,32Н), 2,16 (5 9-11,3, 2Н), 1,97 (рг а, 9-111, 2Н), 1,45 (з, 9Н).
Приклад 338 см 172 о) (ге)
З
М со (ге)
Е сч со 2-(А4-(2-(4-фторо-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням 4-фторо-піперидину. МС (Е5І): точна розрах. маса для С20НоЕ1М50451, 356,1; т/2 знайдено, 357,3 МЕНІ". "Н
ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 7,73 (ад, 9-81, 0,5, 1), 7,65 (да, 9-8,0, 0,7, 1), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,28-7,24 « (т, 5Н), 4,70 (дт, У-48,6, 1Н), 2,85 (да, 9-10,9, 7,7, 2Н), 2,71-2,63 (т, 2Н), 2,62 (44, 4-83, 54, 2н), З с 2,52-2,44 (т, 2Н), 2,03-1,86 (т, 4Н). й Приклад 339 и? со Приклад 339 ко со М о со 50 (г сю Гу М
Св
ГФ) Е з 2-(А4-(2-(4,4-дифторо-піперидин-1-іл)-етил|-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням 6о 4,4-дифторо-піперидину. МС (Е5І): точна розрах. маса для С о0Нооб»М3О154, 374,1; т/2 знайдено, 375,3
ІМАНІ". "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (аа, 9-81, 0,6, 1), 7,65 (аа, 9У-8,0, 0,7, 1Н), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,28-7,24 (т, 5Н), 2,82 (ад, 9У-10,2, 6,4, 2Н), 2,71-2,60 (т, 6Н), 2,09-1,97 (т, 4Н).
Приклад 340 б5
; Приклад 340 пе гу (К)-1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піролідин-3-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням (К)-3З-гідроксипіролідину. МС (Е5І): точна розрах. маса для С419НооМ2О28, 340,1; т/2 знайдено, 341,1 МАНІ. "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (аа, о-8,0, 0,4, тн), 7,66 (аа, 0О-7,9, 0,8. 1), 7,39 (й 9-74, 1,2, Л1Н), 7,31-7,24 (т, 5Н), 4,36 (адаа, 9-7,3, 4,8, 2,2, 2,2, 1Н), 2,96 (ааа, о-8,5, 8,5, 51, 71Н), 2,90-2,83 (т, 2Н), 2,79-2,70 (т, ЗН), 2,58 (аа, 9-10,0, 5,2, 2Н), 2,36 (дад, 9-8,8, 8,8, 6,5, 1Н), 2,21 (адчаай, о-13,7, 8,6, 7,2, 5,1, 1Н), 1,82-1,73 (т, 1Н).
Приклад 341 с » Приклад 341 о
Ман со 7 в со
З М о со
Ж й
М (ге)
ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-формамід. «
Титульну сполуку одержували із Прикладу 337 згідно з процедурою для Прикладу 266, стадія В,та Прикладу 73 с 317. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 24Н23М30251, 381,2; т/2 знайдено, 382,4 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, ц СОСІ8): 8,16 (в, 1Н), 7,72 (а, 9-86, 1Н), 7,65 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,31-7,23 (т, 5Н), я 4,03-3,93 (т, 1Н), 3,13-3,03 (т, 2Н), 2,90 (да, 90-11,1, 7,2, 2Н), 2,75-2,69 (т, 2Н), 2,34 (5 ю-9,2,2Н), 2,08-2,00 (т, 2Н), 1,72-1,60 (т, 2Н).
Приклад 342 со ко со о Приклад 342 со ії») о
Мет
Є
(Ф) М о ко Ж 60 М (1-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-сечовина. 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламін гідрохлорид одержували із бо (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру
Прикладу 337 згідно з процедурою для Прикладу 266, стадія В. Утворений в результаті амін гідрохлорид (227мг,
О,5в8ммоль) у СНьЬСІ» (5мл) обробляли піридином (0,14мл, 1,7ммоль), триметилізоціанатом (0,09мл, 0,б4ммоль) та триетиламіном (0,08мл, 0,58ммоль), і дану реакційну суміш перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш
Возводили СНьСІ» (25мл) та промивали МансСо» (ЗОмл). Органічний шар осушували над Ма»5О,, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Неочищений матеріал піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 1095 (2М
МНУЇ СНзЗОнН/СНоСІ») з одержанням титульної сполуки (134мг, вихід 5895). МС (ЕБІ): точна розрах. маса для
Со4НодМаО251, 396,2; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (9, 9-8,7, 1Н), 7,65 (да, 9У-7,9, 0,7, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,31-7,23 (т, 5Н), 4,93 (й, 9-8,0, 1Н), 4,78 (в, 2Н), 3,93 (Бг а, 9У-11,7, 70 1н), 2,82 (аа, 9У-10,7, 7,6, 2Н), 2,60 (аа, 9У-8,5, 5,4, 2Н), 2,16 (5 9У-11,3, 2Н), 1,97 (аа, 9У-12,7, 31, 2Н), 1,47 (адаа, 9-12,8, 12,6, 12,6, 3,7, 2Н).
Приклад 343
Приклад 343
Ме | й: і сч й Мм7то о 1-(1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-феніл-ізосечовина. со 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламін гідрохлорид одержували із со (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру
Прикладу 337 шляхом вилучення Вос групи згідно з Прикладом 266, стадія В. Вільну основу одержували шляхом 9 суспендування 1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламін гідрохлориду (1,3г, З,Зммоль) у сч
СНоСІЬ (20мл) та промивали розчином насиченого МансСоО»з (20мл). Органічний шар осушували над Ма»5оО,, фільтрували та концентрували під зниженим тиском з одержанням 1,0г (вихід 83905) (со) 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламіну, вільної основи. Розчин 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламіну (145мг, О4ммоль) в етанолі (бмл) обробляли дифеніл ціанокарбодіїмідатом (319мг, 1,34ммоль) та нагрівали до 802С протягом 16 годин. Реакційну суміш « концентрували під зниженим тиском та піддавали очищенню на зіО» (12г; 0 - 1095 (2М МНз СНЗОНУСН»СІ»). з одержанням титульної сполуки (17Змг, вихід 8595). МС (Е5І): точна розрах. маса для С 28Н27М5О»254, 496,2; т/7 - с знайдено, 498,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-8,7, 1), 7,66 (да, 9У-7,9, 0,7, 1Н), 7,45-7,36 "» (т, 4Н), 7,31-7,24 (т, 5Н), 7,08 (а, 9-7,8, 2Н), 6,36 (рг а, 9-6,5, 1Н), 3,87-3,76 (т, 1Н), 3,02 (г а, " 3-11,2, 2Н), 2,83 (аа, о-8,4, 7,3, 2Н), 2,64 (да, 9-86, 54, 2Н), 2,21 (5 9-11, 2), 2,07 (а, 9-11,0, 2Н), 1,76 (да, 9-20,7, 10,4, 2Н).
Приклад 344 со ко со о Приклад 344 со 12; о г 5 СМ (Ф) М М з Х т 60 М 5 1-(1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-метил-ізотіосечовина. 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламін гідрохлорид одержували із бе (1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру
Прикладу 337 шляхом вилучення Вос групи згідно з ПРИКЛАДОМ 266, стадія В. Вільну основу одержували згідно з Прикладом 343. Розчин 1-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламіну (145мг, 0О,4ммоль) в етанолі (мл) обробляли диметил-М-ціанодитіоїмінокарбонатом (180мг, 1,34ммоль) та нагрівали до 80 С протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском та піддавали очищенню на 5іО» (12г; 50 - 10956 2М МНУ/СНЗзОН/СНоСІ») з одержанням титульної сполуки (14Змг, вихід 6995). МС (Е5І): точна розрах. маса для С 253Но5М5О45», 451,2; т/2 знайдено, 452,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОС): 7,73 (аа, 0-81, 0,5, 1), 7,66 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,41-7,36 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 5Н), 6,13 (рг а, 9-196, 1Н), 2,97 (Брг а, 3-12,0, 2Н), 2,82 (аа, 0-10,3, 7,3, 2Н), 2,62 (аа, 9-8,5, 5,5, 2Н), 2,60-2,44 (рг 8, ЗН), 2,18 (Б 9-11,5, 2Н), 2,03 (й, 90-13,5, 2Н), 1,7-1,55 (т, 2Н).
Приклад 345
Приклад 345 20 . ОО ми м'я
Н с о
ІМ-(1-22-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід. 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іламін гідрохлорид одержували із (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру со зо Прикладу 337 шляхом вилучення Вос групи згідно з Прикладом 266, стадія В. Вільну основу одержували згідно з
Прикладом 343. Дану вільну основу (240мг, 0,68ммоль) у СНоСІ» (мл) обробляли триетиламіном (142мкл, (ге) 1,Оммоль) і потім метансульфоншхлоридом (77мкл, 1,О0ммоль), і даний розчин перемішували протягом 16 годин. со
Реакційну суміш розводили СНоСІі» (20мл) та промивали розчином Мансо» (ЗОмл). Органічний шар осушували та концентрували під зниженим тиском, потім піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 10956 2М МНу/МеонН:снНосСІ») Є з5 З одержанням титульної сполуки (168мг, вихід 5795). МС (ЕІ): точна розрах. маса для С 54Но25Ма3Оз5», 431.1; со т/2 знайдено, 432,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-8,0, МН), 7,65 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 5Н), 4,45 (а, 9-7,6, 1Н), 3,42-3,31 (т, 7Н), 2,99 (в, ЗН), 2,93 (Брг а, 3-12,0, 2Н), 2,81 (аа, 0-10,6, 7,5, 2Н), 2,60 (аа, 9-8,5, 54, 2Н), 2,18 (5 9-11,0, 2Н), 2,02 (а, 9-12,5, 2Н), 1,47 (адавд, 9-11,2, 11,1, 11,1, 3,7, 2Н). «
Приклад 346 -о с й м. о и?» Ши
З Ам со м м ю р со Мм'см нн со ії2) 1-(1-2-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-метил-гуанідин.
Розчин 1-(1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-3-ціано-2-феніл-ізосечовини,
Приклад 343 (7бмг, 0,15ммоль) в етанолі (Змл) обробляли розчином 4095 метиламіну у воді (0,2мл), і даний 29 розчин перемішували при температурі 809С протяглм 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 239С та
ГФ! концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеної твердої речовини, котру піддавали очищенню на зі» (4г; 0 - 10965 2М МНЗаМеон:нНьсі») з одержанням 5Омг (вихід 7695) титульної сполуки. МС (ЕЗІ): точна і розрах. маса для С 23Нов6МеО154. 434,2; т/72 знайдено, 435,4 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОС): 7,72 (а, 9-81, во 1нУ, 7,67(аа, 0-7,9, 0,7, 1), 7,42-7,36 (т, 2Н), 7,29-7,24 (т, 5Н), 5,67 (рг 8, 1Н), 4,75 (рг 8, 1Н), 3,63 (бго8, 1), 2,94 (рг а, 9-11,9, 2Н), 2,86 (а, 9-49, 2Н), 2,82 (да, 9-104, 74, 2Н), 2,61 (да, 0-8,5, 5,5, 2Н), 2,18 (І, 9-11,4, 2Н), 2,05-1,96 (т, 2Н), 2,61 (адаа, 9У-12,3, 12,3, 12,3, 3,6, 2Н).
Приклад 347 б5
Приклад 347 о : о ва 8-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-1-феніл-1,3,8-триаза-спіро|4.5)декан-4-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням 1-феніл-1,3,8-триаза-спіро|(4.5|декан-4-ону. МС (Е5І): точна розрах. маса для С о8Но8МаО254, 484,2; т/7 знайдено, 485,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІв): 7,74 (аа, 9-8,0, 0,5, 1Н), 7,66 (аа, 9-7,9, 0,7, МН), с 29 752 (в, 1), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,34-7,24 (т, 6Н), 6,91 (а, 9-80, 1Н), 6,87 (6 9У-7,3, 1Н), 4,75 (в, 23), (3 2,95-2,85 (т, 4Н), 2,76-2,66 (т, 4Н), 1,76 (а, 9У-13,9, 2Н).
Приклад 348 (ге) в.
Мет (ге) (ге)
М (ге) о М «
Н 2 с ч» 8-12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етил)-1,3,8-триаза-спіро|4.5|декан-2,4-діон. " Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням 1,3,8-триаза-спіро|4.5|декан-2,4-діону. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 22Но22М4О354, 422,1; т/72 знайдено, 4234 |МАНІ". "СН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (аа, 9-81, 0,5, 1), 7,67 (аа, 9-7,9, 1,1, 1), 7,42-7,36 (т, со 1Н), 7,34-7,24 (т, 5Н), 3,0 (адча, 1-92, 4,3, 4,3, 2Н), 2,86 (аа, 2-10,6, 6,9, 2Н), 2,69 (аа, 2-9,0, 5,3, з 2Н), 2,72 (І, 9-10,2, 2Н), 2,19-2,10 (т, 2Н), 1,75 (9, 9-13,6, 2Н).
Приклад 349 со со 50 со Приклад 349
М в! м
Ф) по 5 м о бо (1-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-метил-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням метил-піперидин-4-іл-карбамінової кислоти, трет-бутилового ефіру. МС (Е5І): точна розрах. маса для
СовНозМаО551, 467,2; т/2 знайдено, 468,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (аа, 9-81, 0,5, 1Н), 7,66 (да, 9-7,9, 0,7, 1), 7,41-7,36 (т, 1Н), 7,29-7,25 (т, 5Н), 4,10-3,95 (рг т, 1Н), 3,07 (а, 9-11,6, 2Н), 2,83 (да, ю0-11,1, 7,8, 2Н), 2,75 (в, ЗН), 2,61 (а, 9-86, 5,2, 2Н), 2,11 (5 9-10,95 2Н), 2,19-2,10 (т, 2Н), 1,77 (дада, 9-12,1, 12,0, 12,0, 3,3, 2Н), 1,70-1,64 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н).
Приклад 350
Приклад 350)
Й г по щи я С ві А
ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-М-метил-ацетамід. с
Титульна сполука була одержана із Прикладу 349 згідно з Прикладом 266, стадія В, Прикладом 343 та о
Прикладом 345 з використанням ацетилхлориду. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С 23Н27М5О0254, 409,2; т/: знайдено, 410,4 ІМЕНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (аа, 9-8,1, 0,6, їн), 7,66 (аа, 9У-8,0, 1,1, МН), 7,41-7,36 (т, 7Н), 7,31-7,25 (т, 5Н), 4,53 (Б 9-12,0, 4,2, 0,5Н), 3,54 (Б -11,7, 4,0, 0,5Н), 3,15-3,04 (т, 2Н), 2,90-2,78 (т, 5Н), 2,70-2,58 (т, 2Н), 2,24-2,06 (т, 5Н), 2,00-1,96 (т, 1Н), 1,82-1,60 (т, ЗН). со
Приклад 351 со (ге)
Приклад 351 сч со лег 8 «
М - 5 Фі що щ . з ше - со ко ІМ-(1-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-М-метил-метансульфонамід. о Титульна сполука була одержана із Прикладу 349 згідно з Прикладом 266, стадія В, Прикладом 343 та
Прикладом 345 з використанням метансульфонілхлориду. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 25Н29Ма3О45ч, со 467,2; т/2 знайдено, 468,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, 1Н), 7,66 (аа, 9-7,9, 0,7, 1Н), с 7,42-7,36 (т, 1), 7,29-7,24 (т, 5Н), 3,78 (Б 9-11,9,5 4,2, 1Н), 3,08 (да, ю-9,6, 2,1, 71Н), 2,84 (в, ЗН), 2,82 (в, ЗН), 2,83-2,79 (т, 2Н), 2,61 (аа, 9-8,5, 5,3, 2Н), 2,18 (ада, о-11,8, 11,8, 2,2, 2Н), 1,86 (ааада, -12,2, 12,0, 12,0, 3,4, 2Н), 1,76-1,69 (т, 2Н).
Приклад 352
Ф) ко 60 б5
- Приклад 352
Мер гу І Фі | ут
Оцтова кислота / (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-метил-карбамоїл|-метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 349 згідно з Прикладом 266, стадія В. Прикладом 343 та
Прикладом 345 з використанням хлорокарбонілметилового ефіру оцтової кислоти. МС (Е51І): точна розрах. маса для С 23Но7М30251, 467,2; т/2 знайдено, 468,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІя): 7,73 (да, 9-81, 0,5, 1Н), с 7,66 (й, 9У-7,9, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 5Н), 4,76 (в, 0О6Н), 4,71 (в, 14Н), 4,48 (Б 9-12,0, 4,3, 0,7), 3,36 (Б 9У-11,6, 4,4, 0,3Н), 3,16-3,04 (пі, 2Н), 2,90-2,78 (т, 5Н), 2,68-2,58 (т, 2Н), 2,19 (в, о
ЗН), 2,19-2,05 (т, 2Н), 2,01-1,84 (т, 1Н), 1,82-1,60 (т, ЗН).
Приклад 353 (ге) (ге) (ге)
Приклад 353 с о со
Ме не «
М о 8 с Х.
І» М
І н со
ІМ-(1-22-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-М-ацетамід. ко Титульна сполука була одержана із Прикладу 337 згідно з Прикладом 266, стадія В, Прикладом 343 та
Го! Прикладом 345 з використанням ацетилхлориду. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 25Н29М3О0454, 395,2; т/2 знайдено, 396,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-8,0, 1), 7,66 (да, 9-7,9, 0,6, 1Н), 7,42-7,36 со (т, 1), 7,29-7,24 (т, 5Н), 5,48 (а, 9-7,8, 1Н), 3,87-3,77 (т, 1Н), 2,95 (ад, 9-11,6, 2Н), 2,83 (аа, 9-10,8, о 7,6, 2Н), 2,62 (аа, ю-8,5, 5,3, 2Н), 2,18 (й, 900-114, 2Н), 2,00-1,94 (т, 2Н), 1,98 (т, 2Н), 1,49 (аааа, у-12,3, 12,2, 12,2, 3,6, 2Н).
Приклад 354
Ф) ко 60 б5
Приклад 354 а) фі ДА о
В
Оцтова кислота (1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 337 згідно з Прикладом 266, стадія В, Прикладом 343 та
Прикладом 345 з використанням хлорокарбонілметилового ефіру оцтової кислоти. МС (Е51І): точна розрах. маса для С 24Но;7МаО45, 453,2; т/2 знайдено, 454,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (аа, 9-8,2, 0,6, 1Н), с 29 7687 (аа, 9У-7,9, 0,7, 1Н), 7,42-7,36 (т, 1Н), 7,29-7,24 (т, 5Н), 6,05 (а, 9У-8,0, 1Н), 4,54 (в, 2Н), 3,96-385 (3 (т, 7), 3,00 (а, 0-82, 06, 2Н), 2,85 (аа, 2-10,6, 7,4, 2Н), 2,85 (ад, 9-10,6, 7,4, 2Н), 2,66 (аа, 9-86, 5,3, 2Н), 2,23 (І, 9-11,4, 2Н), 2,18 (в, ЗН), 1,98 (а, 2-9,7, 2Н), 1,57 (адавд, 9-12,4, 12,4, 12,3, 3,6, 2Н).
Приклад 355 (ге) (ге) (ге)
Приклад 355 сч со
З У « 70 М ІЙ А не) с х Шк І ї» (5)-2-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-метил-аміно)-3-(1Н-імідазол-2-іл)-пропіонова кислота. о Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням з (5)-3-(1Н-імідазол-2-іл)-2-метиламіно-пропіонової кислоти. МС (Е5І): точна розрах. маса для С 22Н22М4О5534, 422,1; т/2 знайдено, 423,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО300): 8,85 (з, 1Н), 7,81 (да, 9У-7,9, 0,6, 1), 7,72 со (да, 9-81, 0,5, 1Н), 7,58-7,42 (т, 4Н), 7,39-7,34 (т, ЗН), 4,34 (аа, юЮ-9,3, 4,9, ЗН), 3,71-3,42 (т, 4Н), с 20 3,35-3,32 (т, 2Н), 3,20 (а, У-8,6, 2Н), 3..08 (в, ЗН).
Приклад 356 ії») » Приклад 356
Ф) о Ме я
Гу що 65 Си М
2-(4-2-І4-(З-нітро-піридин-2-іл)-(/1,4)діазепан-1-іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 262, стадія А, з використанням 1-(З-нітро-піридин-2-іл)-І1,4)діазепану. МС (ЕБІ): точна розрах. маса для С 25Но5М5Оз54, 475,2; т/7 знайдено, 476,1 |МЖНІ. "НО ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 8,36 (да, 9-45, 1,7, 1), 8,14 (ад, 9-81, 1,7, МН), 7,77 (да, 9-81, 0,5, тн), 7,70 (аа, 9-80, 0,7, 1), 7,45-7,40 (т, 71), 7,29-7,24 (т, 5Н), 6,73 (да, 9У-8,0, 44, МН), 3,80-3,75 (г 8, 2Н), 347-340 (Бг 85, 2Н), 3,07-3,01 (рг 8, 2Н), 2,95-2,88 (т, 2Н), 2,86-2,79 (т, 4Н), 2,20-2,10 (г в, 2Н).
Приклад 357
Приклад 357 5 о 2-(4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням піперидину. сеч
МС (Е51): розрах. маса для С.9Н20М205, 324,4; т/2 знайдено, 325,3 МАНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,75 (а, о 9-82, 1), 7,73 (а, 9-82, 1Н), 7,36-7,42 (т, ЗН), 7,24-7,32 (т, ЗН), 3,49 (в, 2Н), 2,39 (рг в, ЗН), 1,56-1,64 (т, 5Н), 1,40-1,48 (т, 2Н).
Приклад 358 (ге) (ге)
Приклад 358 со с со п «
М М шщ с ;» 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-4-феніл-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням о 4-феніл-піперидин-4-олу. МС (Е8І): розрах. маса для С о5Но«М2О25, 416,5; т/2 знайдено, 417,4 МАНІ". "Н ЯМР т (400МГц, СОСІв): 7,75 (90, 9-8,0, 1), 7,66 (й, 9-8,0, 1Н), 7,55-7,51 (т, 2Н), 7,47-7,25 (т, 39), 3,63 (в, 2Н), 2,85-2,77 (т, 2Н), 2,50 (ді, 9-11,8, 2,5, 2Н), 2,18 (ді, 9-13,0, 4,4, 2Н), 1,80-1,74 (т, 2Н), 1,55 (Бг в, 1Н). (ее) Приклад 359 со ії»)
Приклад 359
Ф) т 5, он 65 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням
4-піперидинолу. МС (Е5І): розрах. маса для С19НооМ2О»5, 340,4; т/2 знайдено, 341,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГуц,
СОСІв): 7,74 (а, 9-80, 1), 7,67 (а, 9У-8,0, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 3,68-3,64 (т, 1Н), 3,46 (в, 2Н), 2,81-2,25 (т, 2Н), 2,20-2,15 (т, 2Н), 1,95-1,90 (т, 2Н), 1,67-1,58 (т, ЗН).
Приклад 360
Приклад 3690 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метанол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням піперидин-4-іл-метанолу. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н22М2025, 354,5; т/72 знайдено, 355,3 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,0, 1), 7,67 (а, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,37 (т, ЗН), 7,32-7,25 (т, ЗН), 3,54 (в, 2Н), 3,51 (а, 9-6,5, 2Н), 2,97-2,90 (т, 2Н), 2,01 (аб 9-11,6, 2,4, ЗН), 1,73 (0, 9-121, 2Н), 1,58-147 (т, Є
ЛН), 1,37-1,26 (т, 2Н). о
Приклад 361 (ге)
Приклад 561 со (ге)
Н о с
М м 0 « - с М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід. и . - . . и? Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 253, стадії А та В, і потім Прикладу 258, стадія С. МС (Е5І): розрах. маса для С 20НозМа3О55», 417,6; т/72 знайдено, 418,3 МАНІ". ТН яЯМР (400МГЦц,
СОСІ3): 7,74 (а, 9-80, 1), 7,68 (а, 9-80, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,35-7,25 (т, ЗН), 4,32-4,5 (т, 1Н),
Го | 3,58 (85, 2Н), 3,43-3,32 (т, 1Н), 2,99 (в, ЗН), 2,87-2,80 (т, 2Н), 2,18-2,10 (т, 2Н), 2,04-1,96 (т, 2Н), 1,64-1,54 (т, 2Н).
Приклад 362 ко со со Приклад 362 ії») 7 5 о Ж оон з М М н 60
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-2-гідрокси-ацетамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 258, стадії А та В, і потім Прикладу 253, бо стадія С з використанням гліколевої кислоти. МС (Е5І): розрах. маса для С 22Но2БМ53О35, 411,5; т/2 знайдено,
412,4 (МАНІ. "Н яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74 (а, 9-82, 1), 7,67 (9, 9-82, 1), 7,42-7,37 (т, ЗН), 7,32-7,25 (т, ЗН), 4,11 (в, 2Н), 3,51 (в, 2Н), 3,24 (ї, 9-6,3, 2Н), 2,88-2,94 (т, 2Н), 2,20 (а, 9-11,5, 1Н), 2,02-1,92 (т, 2Н), 1,72-1,65 (т, 2Н), 1,62-1,50 (т, 2Н), 1,36-1,26 (т, 2Н).
Приклад 363
Й її С. ФІ їх й
І
11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 253, стадії А та В, і потім Прикладу 258, стадія С, з використанням метилізоціанату. МС (ЕІ): розрах. маса для С 24Н23М3О35, 397,5; т/7 знайдено, 398,3 ІМЕНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,74 (а, 9-8,0, 1Н), 7,67 (а, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 4,57 (рг 85, 1), 3,66 (в, ЗН), 3,51 (в, 2Н), 2,85-2,79 (т, 2Н), 2,18-2,09 (т, 2Н), 1,98-1,90 (т, 2Н), 1,51-1,40 (т, 2Н).
Приклад 364 с
Приклад 364 о 8) со 5 о А со а МОМ со
М М Н сч со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 258, стадії А, В та С з використанням « 20 триметилсиліл ізоціанату. МС (Е5І): розрах. маса для С24Но«М4028, 396,5; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ. "Н. ЯМР З7З с (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,0, 1), 7,67 (а, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 4,64 (Брг 8, 71Н), 4,35 (в, 2Н), 3,50 (в, 2Н), 3,07 (рг її 9-63, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 1,86-2,01 (т, 2Н), 1,72-1,66 :з» (т, 2Н), 1,56-1,44 (в, 1Н), 1,24-1,23 (т, 2Н).
Приклад 365 со ко
Приклад 365 со їй о 12; о Х о М ко во М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 258, стадії А та В, та Прикладу 257, стадія
С, з використанням трифторооцтової кислоти. МС (Е5І): розрах. маса для С 22НоозМа5О0»5, 449,5; т/7 знайдено, 4504 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,74 (а, 9-80, МН), 7,67 (9, 9-80, МН), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 6,41 (рг 8, 1Н), 3,51 (в, 2Н), 3,28 (5 -646, 2Н), 2,92 (й, 9-11,5, 2Н), 2,02-1,94 (т, в; 2Н), 1,74-1,54 (т, ЗН), 1,38-1,27 (т, 2Н).
Приклад 366 л Приклад 306 га ІФ С тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадії С та 0, і Прикладу 250, стадія
О, з використанням піперазин-1-іл-оцтової кислоти. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Н24М3О35, 383,5; т/7 знайдено, 384,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СО5300): 7,77 (а, 9-8,0, 1), 7,62 (9, 9-8,0, 1Н), 7,50-7,46 (т, 2Н), 7,42-7,26 (т, 4Н), 6,67 (8, 2Н), 3,60 (в, 2Н), 3,34 (рг 5, АН), 2,77 (Бг 8, 4Н).
Приклад 367
П 367 ій » Приклад (8) зо ПО со і у со
М М сч (ге) 2-І4-(4-метансульфоніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 257, стадії А та В, і Прикладу 258, стадія
С. МС (ЕІ): розрах. маса для С 19Н24М5О55», 403,53; т/2 знайдено, 404,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІ»5): « 7,14 (а, 9-80, 1Н), 7,68 (а, 9-80, 1), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,35-7,26 (т, ЗН), 3,57 (в, 2), 3,26 (рг 5 ОЗ с 4-4,7, АН), 2,79 (в, ЗН), 2,58 (г і 9-4,7, 4Н).
Приклад 368 з со Приклад 308 ко й о со (12) 8 о мок па з
ІМ м.
Ф) 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифторо-етанон. во Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 257, стадії А, В та С з використанням трифторооцтової кислоти. МС (Е5І): розрах. маса для С 20Ні8ЕзМ5025, 421,44; т/2 знайдено, 422,4 МЕНІ. "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-80, 1), 7,68 (й, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,27 (т, 6Н), 3,74-3,70 (т, 2Н), 3,65-3,60 (т, 2Н), 3,57 (в, 2Н), 2,56-2,50 (т, 4Н).
Приклад 369 б5
Приклад 369 2-(4-морфолін-4-ілметил-фенокси)-бензотіазол.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 259, стадії С та ОО з використанням морфоліну. МС (Е8І): розрах. маса для С 8Ні8М2О25, 326,42; т/2 знайдено, 327,4 МАНІ. "Н ЯМР (500МГЦ,
СОС): 7,74 (а, 0-7,7, 1), 7,67 (а, 90-7,7, 1), 7,42-7,37 (т, ЗН), 7,33-7,25 (т, ЗН), 3,72 (5 9-3,7, 4Н), 3,52 (в, 2Н), 2,46 (рг 5, 4Н).
Приклад 370 с » Приклад 370 о 50 мМ. о со м з о
М М о со с
Зо 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, феніловий ефір. со
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 253, стадії А та В, та Прикладу 258, стадія
С, з використанням фенілізоціанату. МС (Е5І): розрах. маса для С о6НоБМ53Оз5, 459,57; т/2 знайдено, 460,4
ІМ'ЯНІ", "їн яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (9, 9-8,0, 1Н), 7,67 (а, 9-8,0, 1Н), 7,42-7,10 (т, НН), 4,95 (Бг а, « у-7,8, 1Н), 3,67-3,58 (т, 1Н), 3,53 (в, 2Н), 2,88-2,82 (т, 2Н), 2,21-2,06 (т, 2Н), 2,03-1,99 (т, 2Н), 1,61-1,44 (т, 2Н). -
Приклад 371 с з со Приклад 371 ко со т 8.20 чо
Фо Фо Ме
М 1;
М о
Ф)
Кз М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 253, стадії А та В, та Прикладу 258, стадія бо С, з використанням бензолсульфонілхлориду. МС (Е5І): розрах. Маса для С 25Н25МаОз352, 479,62; т/2 знайдено, 480,4 ІМЕНІ. "Но яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,86-7,84 (т, 2), 7,75 (а, 9-80, 1), 7,67 (9, 9-80, 1Н), 7,60-7,48 (т, ЗН), 7,41-7,24 (т, 6Н), 4,56 (рг а, 9У-7,8, 1Н), 3,48 (в, 2Н), 3,26-3,16 (т, 1Н), 2,76-2,68 (т, 2Н), 2,06-1,97 (т, 2Н), 1,78-1,70 (т, 1Н), 1,52-1,42 (т, 2Н).
Приклад 372 б5
Приклад 372 о 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 251, стадії А та В, з використанням
З-аміно-пропіонової кислоти, етилового ефіру. МС (ЕІ): розрах. маса для С.9Но0М2Оз5, 356,45; т/7 знайдено, з5Б7З ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІВ): 7,74 (а, 9-8,0, 1), 7,67 (9, 9У-8,0, 1Н), 7,44-7,25 (т, 6Н), 4,21 (Бг 8, 1Н), 4,15 (а, 9У-7,2,2Н), 3,87 (8, 2Н), 2,95 (Ї, 9-6,3, 2Н), 2,58 (Її, 9-6,3,2Н), 1,26 (6 9-72, ЗН).
Приклад 373 с
Приклад 373 о, зо 5-20 й а Нн со
М М он со с 0 (ге) 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота. «
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 372 та Прикладу 250, стадія Ю. МС (ЕІ): розрах. маса для С.47Ні6М2О85, 328,39; т/2 знайдено, 329,3 МЕНІ. ІН ЯМР (400мМГц, ЮМ5О): 7,87 (а, 9-8,0, - с 1Н), 7,62 (а, 9-8,0, 1Н), 7,44-7,23 (т, 6Н), 3,77 (в, 2Н), 2,72 (І, 9-66, 2Н), 2,29 (ї, 9-66, 2Н). з» Приклад 374 со Приклад 374 ко со со 50 о; 8.0 о
Фо п З з 07
Ф) ! ! ! ! !
І(1-(2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-карбоніл)-метил-аміно|-оцтова кислота, ле етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 18, стадія А, та Прикладу 20 з 60 використанням З-метиламіно-иропіонової кислоти, етилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для С 26Н341М53О55, 497,62; т/2 знайдено, 498,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (9, 9-8,0, 1), 7,65 (а, 9У-8,0, 1Н), 7,41-7,35 (т, 1Н), 7,28-7,23 (т, ЗН), 6,99-6,94 (т, 2Н), 4,28-4,08 (т, 5Н), 3,12 (в, ЗН), 3,10-3,04 (т, 1Н), 2,98-2,81 (т, 4Н), 2,62-2,53 (т, 1Н), 2,24-2,12 (т, 2Н), 1,97-1,83 (т, 2Н), 1,81-1,64 (т, 2Н), 1,32-1,24 (т, ЗН).
Приклад 376 б5
Приклад 376 70 су й га тео, 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-(1,4біпіперидиніл-4-карбонова кислота, етиловий ефір.
Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 9 та Прикладу 24 з використанням 20. 124Лбіпіперидиніл-4-карбонової кислоти, етилового ефіру. МС (Е5І): розрах. маса для СовНа5М3045, 509,67; т/2 знайдено, 510,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (0, 9-80, 1), 7,65 (0, 9-8,0, 1Н), 7,41-7,35 (т, 1), 7,29-7,23 (т, ЗН), 6,99-6,92 (т, 2Н), 4,16-4,08 (т, 4Н), 3,10-3,04 (т, 2Н), 2,92-2,86 (т, 2Н), 2,80 (ї, 45,9, 1Н), 2,36-2,20 (т, 4Н), 2,16-2,07 (т, 2Н), 1,95-1,87 (т, 2Н), 1,82-1,57 (т, 7Н), 1,24 (ї, 2-70, ЗН).
Приклад 377 с 25 о
Приклад 377 (ге) 30 г со (ге) он сч з вро м со гу АЖ ч« 40 - с 1-42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-(1,4біпіперидиніл-4-карбонова кислота.
Із» Титульну сполуку одержували згідно з процедурою для Прикладу 376 та Прикладу 250, стадія Ю. МС (ЕІ): розрах. маса для С о6Наз1М5045, 481,62; т/2 знайдено, 482,3 МАНІ". "ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,76 (а, 9-80, 1), 7,64 (й, 9-80, 1), 7,44-7,38 (т, 1Н), 7,32-7,27 (т, ЗН), 7,08-7,03 (т, 2Н), 4,17 (5 9-54, 2Н), 3,44-3,36 (т, 2Н), 3,24-3,19 (т, 2Н), 3,05-2,84 (т, 5Н), 2,40-2,20 (т, ЗН), 2,14-2,04 (т, 4Н), 1,86-1,72 (т, 4Н). со Приклад 378 ко со со » Приклад 378 ії») в ТО є. М ю | ще 60 12-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-етил-амін.
А. 12-І(4-(бензотіазол-2-ілоксиУ феніл|-етил)-циклопропіл-амін. Суміш 65 |4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-ацетальдегіду (Приклад 262, стадія А, 4.2г, 15,бммоль), циклопропіламіну (5.4мл, 78,0ммоль) та оцтової кислоти (4.5мл, 7З8ммоль) у СНоСІ» (15бмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До утвореної в результаті суміші додавали Мавн(ОАс) з (6,61г, 31,2мМмоль).
Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю, споліскгували СНоСІ» (200мл), промивали 1М Маон (Зх5Омл) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (330г; 0 - 1095 СНЗОН/СНЬОСІ») з одержанням прозорого масла, котре кристалізувалось при вистоюванні (3,4г, вихід 71965). МС (ЕІ): розрах. маса для Сі8НівМоО5, 310,11; т/2 знайдено, 311,2 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГЦц,
СОСІ5): 7,76 (а, 9-81, 1), 7,62 (4, 90-81, 1), 7,46-7,27 (т, 6Н), 3,41 (5 9-7,6, 2Н), 3,08 (5 9-76, 2Н), 2,38-2,76 (т, 1Н), 0,95-0,89 (т, 4Н). 70 В. 12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-етил-амін. Суміш ацетальдегіду (180мкл,
З,2ммоль), 42-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміну (50Омг, 1.бммоль) у СНосСіІ» (З2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. До утвореної в результаті суміші додавали
Мавн(ОдАс)з (1,02г, 4,89ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, фільтрували через діатомову землю, споліскували СНьЬСіІ» (100мл) та концентрували під зниженим тиском з 75 одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СНоСІ») з одержанням прозорого масла (465мг, вихід 86905). МС (ЕЗІ): розрах. маса для СооНооМоО8, 338,15; т/2 знайдено, 339,32 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,66 (4, 9-81, 1Н), 7,58 (а,
У-8,1, 1), 7,31 (5 9-81, 1Н), 7,23-7,15 (т, 5Н), 2,80 (в, 4Н), 2,72 (аа, ю-7,3, 7,1,2Н), 1,78-1,70 (т, 1Н), 1,05 (0, 9-71, ЗН), 0,50-0,36 (т, 4Н).
Приклад 379
З. 0
Фе щи її о ну он о)
А со со 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил-пропіонова кислота, трифторометансульфонокисла сіль. со
А. 3-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил|-циклопропіл-аміно)-2-метил-пропіонова кислота, метиловий с ефір. До розчину 42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміну (500мг, 1,6бммоль) у СНУСМ (10мл) при кімнатній температурі додавали М,М-діїізопропілетиламін (349мкл, 2ммоль), з наступним додаванням с
З-бромо-2-метил-пропіонової кислоти, метилового ефіру (362мг, 2ммоль). У творену в результаті суміш нагрівали при 6б02С протягом ночі. Дану суміш охолоджували та розчиняли у СН 525Сі» (100мл), промивали насиченим водним Мансо» (1х25мл) та водою (2х25мл), осушували (Ма/5О)) та концентрували під зниженим « тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт 70 піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 10965 СНЗОН/СНоСІ») з одержанням білуватої твердої речовини (158мг, в с вихід 3995). МС (Е5І): розрах. маса для С 23Ноб6М»Оз55, 410,17; т/2 знайдено, 411,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц, :з» ср.о0): 7,73 (а, 9-83, 1Н), 7,65 (4, 9-83, 1Н), 7,38 (5 9-81, 1Н), 7,28-7,23 (т, 5Н), 3,66 (в, ЗН), 3,01 (аа, 9-8,8, 3,8, 1Н), 2,89-2,76 (т, 5Н), 3,60 (ад, 9-66, 6,1, 1Н), 1,84-1,78 (т, 71Н), 1,12 (5 9-71, ЗН), 9,51-0,30 (т, 4Н). оо В. 3-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил-пропіонова кислота, трифторометансульфонокисла сіль. До розчину ко 3-(42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-2-метил-пропіонової кислоти, метилового о ефіру, (158мг, О,3в8ммоль) у суміші 3:11 ТНЕ/СНЗОН (1Змл) додавали гідроксид літію (З37мг, 1,54ммоль) у воді (Змл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і потім концентрували під о зниженим тиском. Залишок розчиняли у СН З3ОН та очищали за методом високопродуктивної рідинної (о хроматографії з оберненою фазою. Потрібна фракції збирали та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки у вигляді прозорого масла (179мг, вихід 9295). МС (ЕБІ): розрах. маса для
СооНоаМ2Оз5, 396,15; т/2 знайдено, 397,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО300): 7,78 (а, 9-83, 1Н), 7,64 (49, 8,1, МЛН), 7,51-7,27 (т, 6Н), 3,83 (Б 9-12,4, 1Н), 3,55 (5 9-81, 2Н), 3,37 (0, 9-131, 1Нн), 3,25 (6 9-88, 2Н), 3,21-3,11 (т, 1Н), 2,99-2,90 (т, 1Н), 1,33 (9, 9-7,3, ЗН), 1,17-0,97 (т, 4Н). (Ф; Приклад 380 ко 60 б5 то а 2-(32-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-етанол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням циклопропіл-метиламіну та Прикладу 379, стадія А, з використанням 2-бромоетанолу. МС(ЕЗІ): розрах. маса для
Со4НодМоО25, 368,16; т/2 знайдено, 369,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,70 (а, 9-81, 1Н), 7,62 (а,
У-8,1, 1), 7,34 (Б 9-7,3, 1Н). 7,27-7,18 (т, 5Н), 3,56 ( 9-5,3, 2Н), 2,92-2,86 (т, 2Н), 2,84-2,73 (т, 4Н), 2,49 (й, 1-6,6, 2Н), 0,92-0,81 (т, 1Н), 0,55-0,49 (т, 2Н), 0,16-0,09 (т, 2Н).
Приклад 381
Приклад 381 с пФ І
Ф ес зи он со (ге) (ге) с 2-І(2-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-етокси|-етанол. со
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 380. МОС(Е5І): розрах. маса для
СозНовМ»О88, 412,18; т/2 знайдено, 413,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,64 (й, 9-8,3, 2Н), 7,41 (49,
У-8,3, 2Н), 7,31 (5 9-83, 1), 7,25-7,17 (т, ЗН), 4,08 (рг 85, 71Н), 3,84-3,68 (т, 6Н), 3,59-3,49 (т, 2Н), « 3,26-3,16 (т, 2Н), 1,11-0,99 (т, 1Н), 0,79-0,70 (т, 2Н), 0,55-0,48 (т, 2Н).
Приклад 382 шщ с ;» п
Приклад 382 щі 8.0 з з со
М по ня со М Он ії») ( і 3-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенілІ-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропан-1-ол.
Ф! Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням циклопропіл-метиламіну та Прикладу 379, стадія А, з використанням З-бромо-пропан-1-олу. МС(Е5І): розрах. дні маса для С 22НовМ2О25, 382,17; т/2 знайдено, 383,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,70 (а, 9-81, 1Н), во 7,62 (а, 9-81, 1), 7,34 (5 9-81, 1Н), 7,27-7,18 (т, 5Н), 3,77 (5 9-5,3, 2Н), 2,84-2,76 (т, 6Н), 2,43 (а, 3-66, 2Н), 1,72-1,65 (т, 2Н), 0,94-0,83 (т, 1Н), 0,57-0,49 (т, 2Н), 0,18-0,11 (т, 2Н).
Приклад 383 б5
- Приклад 383 п о
С їх м ра у мА
У
М: а М 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-(З-тетразол-2-іл-пропіл)-амін, трифторометансульфонокисла сіль.
До о розчину / 3-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропан-1-олу (Приклад 382, 22Омг, 0,58ммоль) та 2Н-тетразолу (б1імг, О,87ммоль) у СНЬСІ» (12мл) додавали трифенілфосфін (29Омг, 0,87ммоль) на полімерному носії та ди-трет-бутил азодикарбоксилат (200мг, 0,87ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, фільтрували, і зібрані тверді речовини промивали
СНЬСІЬ (1Омл). Фільтрат концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді с світло-жовтого масла. Даний неочищений продукт розчиняли у СН ЗОН та піддавали очищенню за методом високопродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою. Потрібні фракції збирали та концентрували під о) зниженим тиском з одержанням титульної сполуки у вигляді прозорого масла (10Омг, вихід 4090). МС(Е51І): розрах. маса для С 23Нов6М6О5, 434,19; т/2 знайдено, 435,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 8,75 (в, 1Н), 7,15 (а, 9-81, 1Н), 7,60 (а, 9-81, 1Н), 7,45-7,32 (т, 5Н), 7,28 (5 9-81, 2Н), 3,54-3,40 (т, 4Н), со 3,29-3,25 (т, 2Н), 3,19 (а, 9У-7,3, 2Н), 3,09 (5 9-86, 2Н), 2,56-2,47 (т, 2Н), 1,16-1,05 (т, 1Н), 0,78-0,71 (т, 2Н), 0,46-0,40 (т, 2Н). со
Приклад 384 с с з» Приклад 384 со р 5 | - . М МО є» ісініШЬ о з 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-(З-пірол-1-іл-пропіл)-амін.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія А, з використанням о 1-(3-бромо-пропіл)-1Н-піролу. МС(Е5І): розрах. маса для С о5Но/МаО5, 417,19; т/2 знайдено, 418,3 МЕНІ". "Н с 20 ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,65 (а, 9-7,6, 1), 7,57 (0, 9-81, 1), 7,30 (5 9-81, МН), 7,21-7,13 (т, 5Н), 6,57 (5 9-2,0, 2Н), 3,80 (5 9У-7,1, 2Н), 2,80-2,69 (т, 4Н), 2,57 (5 9-71, 2Н), 1,98-1,88 (т, 2Н), (12) 1,74-1,67 (т, 1Н), 0,47-0,40 (т, 2Н), 0,37-0,31 (т, 2Н).
Приклад 385 (Ф) іо) бо б5
- Приклад 385 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-бутиронітрил.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням 20 циклопропіл-метиламіну та Прикладу 319, стадія А, з використанням 4-бромо-бутиронітрилу. МС(Е5І): розрах. маса для С 25Но5М3О5, 391,17; т/2 знайдено, 392,3 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 7,70 (а, 9-81, 1Н), 7,63 (4, 9-8,1, 1), 7,35 (5 9-81, 1), 7,27-7,20 (т, 5Н), 2,77-2,73 (т, 4Н), 2,64 (ї 9У-6,6, 2Н), 2,39 (а, 4-6,3, 2Н), 2,29 (Ї, 9-6,8, 2Н), 1,74-1,66 (т, 2Н), 0,89-0,78 (т, 1Н), 0,55-0,48 (т, 2Н), 0,13-0,08 (т, 2Н)
Приклад 386 се 25 о
Приклад 386 (ге) 30 (ге) со па сч
М М с о - с . -» 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-піперидин-4-карбонова кислота, (2-ціано-етил)-амід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 33, стадія В, з використанням 3-аміно-пропіонітрилу. МС(Е5І): розрах. маса для С 24НовМлаО25, 434,18; т/2 знайдено, 435,3 МАНІ. "Н ЯМР со (400МГц, СОСІв): 7,74 (а, 9-8,3, 1), 7,67 (а, 9-81, 1), 7,40 (5 9-81, 1Н), 7,32-7,24 (т, 5Н), 6,39 (ї з 3-66, 1Н), 3,51 (да, 9-6,3, 6,1, 2Н), 3,11-3,00 (т, 2Н), 2,89-2,82 (т, 2Н), 2,69-2,58 (т, 4Н), 2,23-2,13 (т, 1Н), 2,08 (ї, 9-12,1, 2Н), 1,94-1,76 (т, 4Н). (ее) Приклад 387 со 50
Приклад 387 ії»)
З о о Гі ко
ММ, во МН
Мері 65 12-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-|3-(2Н-тетразол-5-іл)-пропіл|-амін.
До розчину /-4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)У-циклопропілметил-аміно)-бутиронітрилу (Приклад
385, 250мг, 0,бммоль) у толуолі (З2мл) при кімнатній температурі додавали триметилалюміній (2,0М розчин у толуолі, 1,53мл, З,08ммоль) і потім азидотриметилсилан (404мкл, З, 08ммоль). Утворену в результаті суміш нагрівали при 802С протягом 18 годин. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили СНоСІ» (200мл), промивали насиченим водним МанНсСОз (їх25мл) та водою (2х25мл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини.
Неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (40г; 0-2095 СНЗОН/СН»оСІ») з одержанням білуватої твердої речовини (24бмг, вихід 8895). МС (Е5І): розрах. маса для СозНовМвО5, 434,19; т/2 знайдено, 435,5 МАНІ". Ця
ЯМР (400МГц, СОСІв): 11,25 (рг 85, 1), 7,54 (да, 0-78, 50, 2Н), 7,23 (да, 0-8,1, 7,3, 1), 7,19-7,09 (т, 70 5Н), 3,23-3,11 (т, 4Н), 3,01-2,90 (т, 4Н), 2,83 (а, 9-7,3, 2Н), 2,18-2,07 (т, 2Н), 1,01-0091 (т, ІН), 0,57-0,50 От, 2Н), 0,25-0,18 (т, 2Н).
Приклад 388
Приклад 388 с с що; о (ге) 3-(5-(1-2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-іл)-тетразол-1-іл|-пропіонітрил. со
До розчину, що перемішувався, 1-12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонової кислоти, (2-ціано-етил)-аміду (Приклад 386, 500Омг, 1,15ммоль), та трифенілфосфіну (755мг, 2,88ммоль) у безводному со
СНЗСМ (1Омл) при 02С додавали діїзопропіл азодикарбоксилат (567мкл, 2,88ммоль), і за 2 хвилини, протягом 20 с хвилин, азидотриметилсилан (39Омкл, З3,04ммоль). Дану реакційну суміш підігрівали до кімнатної температури 3о протягом ЗО хвилин, потім перемішували ще протягом 14 годин. Реакційну суміш виливали у льодяну воду со 92О0мл) та екстрагували СНоСІ» (2х25мл). Поєднані органічні шари осушували (Ма»зО)) та концентрували.
Залишок піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 1596 СНЗзОН/СН»СІ») з одержанням білуватої твердої речовини (43Омг, вихід 8390). МС (ЕБІ): розрах. маса для С 24НоБМ,О5, 459,18; т/2 знайдено, 460,5 (МАНІ. ІН яЯМР « дю (400МГц, СОСІв): 7,71 (а, 9-8,1, 1Н), 7,66 (а, 9-81, 1), 7,38 (5 9У-7,8, 1Н), 7,31-7,23 (т, 5Н), 4,62 (5 З
У-6,8, 2Н), 3,20-3,10 (т, 4Н), 3,04-2,94 (т, 1Н), 2,91-2,82 (т, 2Н), 2,73-2,64 (т, 2Н), 2,25 ( 9-10,9, 2Н), с 2,18-2,05 (т, 2Н), 2,04-1,95 (т, 2Н). :з» Приклад 389 со м Приклад 389 со со 50
ЗО со Че
МО тре "МН (Ф. ; Мам ко 60 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-|(3-(2Н-тетразол-5-іл)-пропілі|-амін.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 387. МОС(ЕБІ): розрах. маса для
СооНодМО5, 420,17; т/2 знайдено, 421,5 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 13,02 (рг 8, 1Н), 7,50 (44, 9-81, 3,5, 2Н), 7,20 (ї, 9-81, 1Н), 7,12-7,04 (т, 5Н), 2,95-2,77 (т, 8Н), 2,06-1,93 (т, ЗН), 0,60-0,48 (т, 4Н). 65 Приклад 390 л Приклад 390 й що ІФФ 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонова кислота, (2-гідрокси-1,1-диметил-етил)-амід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 33, стадії В та С, з використанням 2-аміно-2-метил-пропан-1-олу. МС(Е5І): розрах. маса для Со5НяяМ50385, 453,21; т/2 знайдено, 454,4 МАНІ. "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,75 (а, 9-81, МН), 7,68 (а, 9-81, 1), 7,40 (5 9-81, 1), 7,32-7,25 (т, 5Н), 5,83 (85, 1Н), 5,06 (рг 8, 1Н), 3,59 (в, 2Н), 3,14-3,06 (т, 2Н), 2,91-2,84 (т, 2Н), 2,70-2,63 (т, 2Н), Мч 2,20-2,10 (т, ЗН), 1,95-1,74 (т, 4Н), 1,32 (в, 6Н).
Приклад 391 і)
Приклад 391 со (ге)
ЗО со
З сч
М -2М со
Ме Кн щ З Мои їх - с 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-|З-(1Н-(1,2,Агриазол-3-іл)-пропіл|-амін, ч» трифторометансульфонокисла сіль. " А, /4-(32-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилу-циклопропілметил-аміно)-бутироїмідна кислота, етиловий ефір, хлористоводнева сіль. Розчин 4-(2-І(А-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-циклопропілметил-аміно)-бутиронітрилу (Приклад 385, 932мг, о 2,38ммоль) в абсолютному етанолі (мл) та діетиловому ефірі (1Омл) обробляли шляхом барботування т газуватого хлористого водню протягом 1 години. Утворену в результаті суспензію фільтрували та промивали діетиловим ефіром з одержанням титульної сполуки (1,12г, вихід 92905). Через нестійкість, даний неочищений (о) матеріал використовувався негайно без очищення. со 20 В. 42-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етилі-циклопропілметил-|3-(1Н-(1.2.4)триазол-3-іл)-пропіл/|-амін, трифторометансульфонокисла сіль. До розчину (Я е) 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-бутироімідної кислоти, етилового ефіру, хлористоводневої солі (511мг, їммоль), в етанолі (4,5мл) додавали триетиламін (375мкл, 2,/7ммоль) і потім розчин мурашиного гідразиду (бОмг, тІммоль) в етанолі (4,5мл). Утворену в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Дану о суміш охолоджували та розводили СНоСіо (1500мл), промивали насиченим водним МансСоО» (1х25мл) та водою (2х25мл), осушували (Ма»зО)) та концентрували під зниженим тиском з одерожанням неочищеного продукту у ко вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 1595
СНЗОН/СНоСІ») з одержанням білуватої твердої речовини (317мг, вихід 7390). МС (ЕБІ): розрах. маса для 60 СодНо; МБО, 433,19; т/2 знайдено, 434,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,91 (в, 1Н), 7,68 (4, 9-78, 1Н), 7,63 (а, 9-81, 1), 7,34 (5 9-81, 1Н), 7,25-7,19 (т, 5Н), 2,90-2,76 (т, 6Н), 2,72 (5 9-63, 2Н), 2,46 (а, 3-66, 2Н), 2,00-1,90 (т, 2Н), 0,93-0,82 (т, 1Н), 0,56-0,49 (т, 2Н), 0,16-0,10 (т, 2Н).
Приклад 392 б5 л Приклад 392
Й Фк Фе а саке
ІЧ
12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-циклопропілметил-|З-(5-метил-1Н-(1,2,4)триазол-3-іл)-пропілі|-амін.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 391, стадія В, з використанням ацетгідразиду. МС(Е5І): розрах. маса для С о5НооМ5О, 447,21; т/2 знайдено, 448,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІя): 7,65 (аа, 9-8,1, 8,1, 2), 7,35 (5 9-81, 1Н), 7,27-7,21 (т, 5Н), 3,01-2,94 (т, 2Н), 2,93-2,84 (т, 4Н), 2,81 (5 9-6,6, 2Н), 2,61 (5 9-68, 2Н), 2,37 (в, ЗН), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,01-0,89 (т, 1Н), 0,62-0,53 (т, 2Н), 0,25-0,17 (т, 2Н). сч
Приклад 393 (8)
Приклад 393 (ге) (ге) 5.00 со п сч
М с-м Ге) у Мк
М-- « - с ;» 12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-|З-(5-феніл-1Н-(1,2,4)гриазол-3-іл)-пропілі|-амін. со Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 391, стадія В, з використанням гідразиду
Кз бензойної кислоти. МС(Е5І): розрах. маса для С з0Н31М5О5, 509,22; т/72 знайдено, 510,4 |МАНІ". їн яЯМР (400МГц, СОСІв): 8,06 (ай, о-16,8, 0,5, 2), 7,70 (а, 90-81, 71Н), 7,63 (й, 0-81, 1Н), 7,42-7,30 (т, 4Н), со 7,28-7,20 (т, 5Н), 2,99-2,87 (т, 6Н), 2,85 (5 9-6,6, 2Н), 2,58 (0, 92-6,8,2Н), 2,09-2,00 (т, 2Н), 1,00-0,89 бо 79. (т, 1н), 0,61-0,53 (т, 2Н), 0,23-0,16 (т, 2Н).
Приклад 394 ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 394 то Ст А, ом 15 . ч-м 2-(4-2-І4-(1-метил-1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол, трифторооцтовокисла сіль.
До розчину 2-(4-2-І4-(1н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілІ-етил)-фенокси)-бензотіазолу (Приклад 262, 8Омг, 1,97ммоль) у ОМЕ (20мл) додавали КоСОз (256мг, 1.85ммоль) та диметилкарбонат (3боОмкл, 4,27ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Неочищений продукт розчиняли у СНООН та очищали за методом високопродуктивної рідинної хроматографії з оберненою фазою. Потрібні фракціях збирали та концентрували під зниженим тиском з одержанням титульної сполуки у вигляді безбарвного масла (289мг, вихід 2790). МС(Е5І): розрах. маса для с 29 СооНодМ6О8, 420,17; т/2 знайдено, 421,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СО5300): 7,72 (а, 9-7,8, 1Н), 7,58 (а, Го) 9У-7,8, 1Н), 7,44-7,28 (т, 5Н), 7,25 (5 9-8,1, 1Н), 4,06 (в, ЗН), 3,80 (й, 9-12,1, 71Н), 3,66-3,35 (т, 4Н), 3,28-3,17 (т, 2Н), 3,16-3,08 (т, 2Н), 2,33-2,23 (т, 2Н), 2,22-2,07 (т, 2Н).
Приклад 395 (ге) (ге)
Приклад 395 со с
С її М «
М - с и й х » п Мем о 2-(4-(2-І(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-іл|-етил)-фенокси)-бензотіазол. з Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для ПРИКЛАДУ 394. МОС(Е5І): розрах. маса для
СооНодМО5, 420,17; т/2 знайдено, 421,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГгц, СО5300): 7,75 (9, 9-7,8, 1Н), 7,60 (49, со 9У-7,8, 1Н), 7,46-7,33 (т, 5Н), 7,28 (5 9-7,8, 1Н), 4,31 (в, ЗН), 3,79 (а, 9-13,4, 1Н), 3,62-3,06 (т, 8Н), с 20 2,48-2,30 (т, 2Н), 2,15-2,02 (т, 2Н).
Приклад 396 ії») 5 Приклад 396
Ф) по) м 60 у, бе СМ
1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-піперидин-4-карбонітрил.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 262 з використанням піперидин-4-карбонітрилу. МС(Е5І): розрах. маса для Со4Но4М3О5, 363,14; т/2 знайдено, 364,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,63 (й, 9-76, 1Н), 7,55 (й, 97,6, 1Н), 7,28 (5 9-81, 1), 7,20-7,12 (т, 5Н), 2,71 (аа, 9-71, 3,3, 2Н), 2,68-2,55 (т, ЗН), 2,52 (да, 9-71, 3,3, 2Н), 2,37-2,25 (т, 2Н), 1,91-1,73 (т, 2Н).
Приклад 397
Приклад 397
Фа; ІФ и 55
Ма 2-(4-2-І4-(1Н-(11,2,3)гриазол-4-іл)-піперидин-1-ілІ|-етил)-фенокси)-бензотіазол. с
До розчину триметилсилілдіазометану (1,8мл, З,бммоль) у діетиловому ефірі (ЗОмл) при 02С під атмосферою о азоту по краплях додавали п-бутиллітій (2,5М у гексані, 1,44мл, 3.бммоль), і дану суміш перемішували при 02С протягом 20 хвилин. До утвореного в результаті розчину по краплях додавали розчин 1-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/)-піперидин-4-карбонітрилу (Приклад 396, 1,09г, ЗОммоль) у ТНЕ (1Омл) при 02С. Утворену в результаті суміш перемішували при 09С протягом З годин. Суміш обробляли со насиченим водним МНАСІ та екстрагували СНоСЇТЬ (2х100мл). Екстракти промивали водою (2х25мл), осушували (Фу (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5іОо (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СНьоСІ»). з со одержанням білуватої твердої речовини (768мг, вихід 5495). МС (Е5І): розрах. маса для С 22НозіМ5О5, 405,16; с т/2 знайдено, 406,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,63 (9, 9-81, 1), 7,56 (а, 9-81, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 7,29 (5 9-7,8, 1Н), 7,23-7,14 (т, 5Н), 4,67 (рг 85, 1Н), 3,04 (й, 2-11,95 2Н), 2,84-2,70 (т, ЗН), 2,63-2,56 со (т, 2Н), 2,16 (Її, 9-11,1, 2Н), 1,97 (д, 9-12,6, 2Н), 1,82-1,70 (т, 2Н).
Приклад 398 « - с Приклад 398 ;» 5 а! со Ка со н З ії») 4-(2-(ІА-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно)-масляна кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням 29 д-аміно-масляної кислоти, етилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Н24М2Оз35, 384,15; т/2 знайдено,
Ге) 385,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, 1), 7,66 (9, 9-81, 1), 7,38 (5 9-81, МН), 7,31-7,22 (т, 5Н), 6,67 (рг 8, 1), 4,12 (да, 9-7,3, 7,1, 2Н), 2,95-2,80 (т, 2Н), 2,69 (5 9-68, 2Н), 2,35 де (Б 9-7,3, 2Н), 2,29 (Ї, 9-73, 2Н), 1,86-1,77 (т, 2Н), 1,25 (І, 9-7,1,3Н).
Приклад 399 60 б5
Приклад 399 70 в М Аля 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-масляна кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням циклопропіл-метиламіну та Прикладу 379, стадія А, з використанням 4-бромо-масляної кислоти, етилового ефіру. МС(Е51І): розрах. маса для Со5НзоМ»О85, 438,20; т/2 знайдено, 439,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС): 771 (а 0-81, 71нН), 7,63 (а, 0-81, 1), 7,35 (5 9-81, 1Н), 7,27-7,20 (т, 5Н), 6,67 (Брг 5, 1Н), 4,10 (аа, 3-71, 71, 2Н), 2,83-2,71 (т, 4Н), 2,60 (5 3-71, 2Н), 2,40 (5 9-66, 2Н), 2,31 (6 9-7,3, 2Н), 1,81-1,72 (т, 2Н), 1,23 (1, 3-71, ЗН), 0,88-0,79 (т, 1Н), 0,52-0,45 (т, 2Н), 0,13-0,07 (т, 2Н).
Приклад 400 с (8)
Приклад 400 (ге) що мае о со со | со 2-І3-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл/)-ізоіїндол-1,3-діон. 70 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням о, с циклопропіл-метиламіну та Прикладу 379, стадія А, з використанням 2-(3-бромо-пропіл)-ізоіндол-1,3-діону. з МС(Е5І): розрах. маса для С 50НооМаО85, 511,19; т/2 знайдено, 512,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): 7,84-7,77 (т, 2Н), 7,72-7,63 (т, ЗН), 7,60 (а, 9-7,8, 1Н), 7,34 (5 9-8,1, 1Н), 7,27-7,18 (т, 5Н), 3,71 (6
У-7,1, 2Н), 2,82-2,70 (т, 4Н), 2,65 (5 3-7,6, 2Н), 2,39 (а, 3-66, 2Н), 1,88-1,79 (т, 2Н), 0,87-0,76 (т, 75 1Н),0,50-0,42 (т, ?Н), 0,12-0,06 (т, 2Н). со Приклад 401 ко со со » Приклад 401 (12) З о 7 Фа; по ОН о М зе) С 4 о 60 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-масляна кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 399, і потім за процедурою для Прикладу 379, стадія В.
МС(Е51): розрах. маса для С»23НовМ»Оз5, 410,17; т/2 знайдено, 411,4 (МАНІ. ІН ЯМ (400МГц, 20300): 7,42 бе (а, 9-7,8, 1), 7,31 (а, 9-7,8, 1Н), 7,16-7,10 (т, 2Н), 7,07 (5 9-78, 1), 7,04-7,00 (т, 2Н), 6,96 (ї, 9У-7,8, 1Н), 3,23-3,11 (т, 2Н), 3,07 (5 9У-7,8, 2Н), 2,91-2,77 От, 4Н), 2,19 (5 9-71, 2Н), 1,78-1,68 (т,
2Н), 0,91-0,82 (т, 1Н), 0,49-0,41 (т, 2Н), 0,20-0,13 (т, 2Н).
Приклад 402
Приклад 402 в Ї С а
Н
1-(3-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл)|-етиламіно)-пропіл)-піролідин-2-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 378, стадія А, з використанням 1--3-аміно-пропіл)-піролідин-2-ону. МО(ЕЗІ): розрах. маса для С 22НоБМ3О25, 395,17; т/2 знайдено, 396,4
ІМЖНІ", їн яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,67 (9, 9-81, 71), 7,60 (й, 9-81, 1), 7,32 (5 9-7,8, 1Н), 7,28-7,15 (т, 5Н), 5,61 (рг 85, 1Н), 3,34-3,25 (т, 4Н), 2,94-2,81 (т, 4Н), 2,65 (5 .9-7,3, 2Н), 2,32 (ї 2-7,8,2Н), 1,94 (Б 9-7,3, 2Н), 1,79-1,69 (т, 2Н).
Приклад 403 р д с о
Приклад 403 (ге) 80 о ай с
М с зв М Мн, со 4 «
М-1-22-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-М1-циклопропілметил-пропан-1,3-діамін. 8 с До розчину "з 2-І3-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл|-ізоїндол-1,3-дюну (Приклад " 400, З3,0г, 5,8бммоль) у ЕЮН (12мл) додавали гідразин (220мкл, 7,0Зммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суміш розчиняли у СНЬСІі» (200мл), промивали насиченим МансСоОз (2х20мл), водою (1х20мл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням о неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на з зіО (330г; 0 - 10956 2М МНз у СНЗОН/СНьЬСІ») з одержанням прозорого масла (2,13г, вихід 9695). МС(ЕЗІ): розрах. маса для С 22Н;М3О5, 381,2; т/2 знайдено, 382,4 МАНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОС): 7,68 (а, 9-81, со 13, 7,58 (4, 9-81, 1), 7,31 (5 9-81, 1), 7,24-7,16 (т, 5Н), 2,79-2,71 (т, 4Н), 2,67 (5 9У-6,8, 2Н), с 20 2,59 (5 9-6,8, 2Н), 2,37 (а, 9-6,6, 2Н), 2,07 (в, 2Н), 1,62-1,52 (т, 2Н), 0,87-0,77 (т, 1Н), 0,50-044 (т, 2Н), 0,12-0,06 (т, 2Н). ії) Приклад 404
Ф) ко 60 б5
Приклад 404 5-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пентанова кислота, метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія А, з використанням 5-бромо-пентанової кислоти, метилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С24НовМ2Оз5, 424,18; т/7 знайдено, 425,3 |МЖНІ. "НН ЯМР (400МГЦ, СОС): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,63 (а, 9-81, 1), 7,36 (5 9-81, МН), 7,27-7,20 (т, 5Н), 3,65 (в, ЗН), 2,85-2,80 (т, 4Н), 2,66 (5 9У-7,6, 2Н), 2,33 (5 9-7,6,2Н), 1,81-1,75 (т, 1Н)У, 1,67-1,50 (т, 4Н), 0,52-0,40 (т, 2Н), 0,43-0,37 (т, 2Н).
Приклад 405 с о
Приклад 405 (ге) зо 5. 0
Ма о с
М р со | Н (ее)
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл)-ацетамід. « 20 До розчину /М-1-2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-М1-циклопропілметил-пропан-1,3-діаміну. (Приклад З7З с 403, 180мг, О0,47ммоль) у СНЬСІ» (1О0мл) додавали триетиламін (131мкл, 0,94ммоль) з наступним додаванням ацетангідриду (7бмкл, 0,71ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24 :з» години. Суміш розчиняли у СН 2Сі» (100мл), промивали насиченим МансСоО»з (2х15мл), водою (1х15мл), осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 5105 (12г; 0 - 1095 о СНЗОН/СНЬСІ») з одержанням білої твердої речовини (154мг, вихід 7795). МС (ЕБІ): розрах. маса для
Со4НооМ3О8, 423,2; т/2 знайдено, 424,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 9,69 (ргов, 1Н), 7,67 (4, 9-81, ле 1), 7,62 (а, 9-8,1, ШУ, 7,33 (6 9-81, 1), 7,27-7,17 (т, 5Н), 3,27 (аа, 9-66, 5,6, 2Н), 2,96-2,89 (т, со 2Н), 2,87-2,81 (т, 2Н), 2,78 (Б 9-6,, 2Н), 2,53 (0, 9-6,8, 2Н), 1,88 (в, ЗН), 1,76-1,67 (т, 2Н), 0,94-0,83 (т, 1Н), 0,60-0,53 (т, 2Н), 0,21-0,15 (т, 2Н). со Приклад 406 ії»)
Ф) ко 60 б5
Приклад 406 4 Со
Морфолін-4-карбонова кислота
ІЗ-02-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл)|-амід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 405 з використанням морфолін-4-карбоніл хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для СовНа«МлО85, 494,24; т/2 знайдено, 495,4 МАНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,69 (5 9У-8,5, 2Н), 7,41-7,23 (т, 6Н), 6,85 (рг 5, 1Н), 3,68-3,60 (т, 4Н), 3,51-3,40 (т, 6Н), 3,39-3,27 (т, 4Н), 3,26-3,17 (т, 2Н), 3,09-3,01 (т, 2Н), 2,19-2,06 (т, 2Н), 1,25-1,14 (т, 1Н), 0,85-0,76 (т, 2Н), 0,53-0,45 (т, 2Н). с
Приклад 407 (8)
Приклад 407 о 5.0 я м с
М Ов їй "менти - со а « , , , , , , , - с ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл|-метансульфонамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 405 з використанням метансульфоніл з хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С 23НооМаОз55», 459,17; т/2 знайдено, 460,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ): 7,67 (6 9-86, 2Н), 7,39-7,17 (т, 6Н), 7,06 (рг 8, 1Н), 3,43-3,09 (т, 8Н), 3,07-2,98 (т, 2Н), 2,96 (8, ЗН), 2,20-2,07 (т, 2Н), 1,23-1,11 (т, 1Н), 0,79-0,67 (т, 2Н), 0,49-0,41 (т, 2Н).
Го! Приклад 408 ко о , Приклад 408 со ії») 5 о 7 с МОЯ Іще роя
Ф М он
Й А
60 5-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пентанова кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 379 та за процедурою для Прикладу 404, стадія В. МС(Е51І): розрах. маса для С 23Но6М»Оз35, 410,17; т/2 знайдено, 411,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 12,39 (г в, в5о ЛНУ 7,71 (а, 9-78, 71Н), 7,62 (9, 9-78, 1Н), 7,35 (5 9-7,8, 1Н), 7,31-7,20 (т, 5Н), 3,04-2,90 (т, 4Н), 2,82 (І, 9-7,8, 2Н), 2,30 (ї, 9-6,8, 2Н), 1,98-1,91 (т, 1Н), 1,72-1,54 (т, 4Н), 0,83-0,76 (т, 2Н), 0,63-0,55 (т, 2Н).
Приклад 409
Приклад 409
І С в Х 19 А 1-І3-(42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-ізопропіл-аміно)-пропіл|-піролідин-2-он.
Суміш //1-(3-42-М4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно)-пропіл)-піролідин-2-ону (Приклад 402, 50Омг, 1,2бммоль), ацетону (185мкл, 2,52ммоль) у СНьЬСІ» (25мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 "години. До утвореної в результаті суміші додавали Мавн(ОАс)з (536бмг, 2,52ммоль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, фільтрували через діатомову землю, промивали СНоСі» (100мл) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді жовтого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на 510» (40г; 0 - 10950 СНЗОН/СН»оСІ»). Потрібні фракції поєднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням прозорого масла, котре кристалізувалось при відстоюванні ЄМ 29 (290мг, вихід 5395). МС(Е5І): розрах. маса для С о5Нз1М5025, 437,21; т/2 знайдено, 438,4 (МАНІ. ІН яЯМР Ге) (400МГц, СОСІв): 7,73 (а, 9-8,3, 1), 7,66 (а, 9-8,3, 1), 7,38 ( 9-83, 1Н), 7,28-7,23 (т, 5Н), 3,35 (,
У-6,8, 2Н), 3,27 (5 9-7,3, 2Н), 3,05-2,95 (т, 1Н), 2,78-2,70 (т, 2Н), 2,69-2,61 (т, 2Н), 2,47 (5 9-73, 2Н), 2,37 (Ї, 9-81, 2Н), 2,04-1,94 (т, 2Н), 1,69-1,58 (т, 2Н), 0,99 (а, 9-6,8, 6Н).
Приклад 410 со (ге) (ге)
Приклад 410 см со
М а а шо с ЇМ ЇЧ ;» 1-І3-(42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропілметил-аміно)-пропіл|-піролідин-2-он. іо) Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням о циклопропанкарбальдегіду. МС(Е5І): розрах. маса для С о6На1М3025, 449,21; т/2 знайдено, 450,4 МАНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОС): 7,70 (а, 97,8, 1Н), 7,64 (90, 9-81, 1Н), 7,36 (Б 957,8, 1Н), 7,32-7,21 (т, 5Н), со 3,38 (Б 9-7,1, 2Н), 3,31 (5 9-71, 2Н), 3,09-3,02 (т, 2Н), 2,95-2,83 (т, 4Н), 2,72 (а, 9-71, 2Н), 2,37 (6 (о у-7,8, 2Н), 2,05-1,95 (т, 2Н), 1,92-1,82 (т, 2Н), 1,02-0,91 (т, 1Н), 0,66-0,59 (т, 2Н), 0,29-0,23 (т, 2Н).
Приклад 411
Ф) ко 60 б5
Приклад 411 то Фе оф ль аль й 1-І3-(42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-піролідин-2-он.
До розчину / 1-(3-2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етиламіно)-пропіл)-піролідин-2-ону (Приклад 402, 50Омг, 1,2бммоль) у ЕН (20мл) додавали оцтову кислоту (716бмкл, 1,2бммоль), молекулярні сита (5О0Омг, ЗЕ), (1-етокси-циклопропокси)-триметил-силан (1,51мл, 7,58ммоль) та ціаноборогідрид натрію (357мг, 5,69ммоль).
Дану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 16 годин, охолоджували та фільтрували через діатомову землю, промивали СНоСі» (100мл) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді прозорого масла. Даний неочищений продукт піддавали очищенню на іо 2 (40г, 0 - 1095 СНЗОН/СН»-СІ»). Потрібні фракції поєднували та концентрували під зниженим тиском з одержанням с білої твердої речовини (434мг, вихід 6690). МС(Е5І): розрах. маса для СоБНооМаО»5, 435,2; т/2 знайдено, 436,4
ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (9, 9-7,8, 1Н), 7,64 (9, 9-78, 1), 7,36 (Б 9-7,8, 1), 7,28-7,19 о (т, 5), 3,36 (ї 9-7,1, 2Н), 3,28 (5 9-71, 2Н), 2,87-2,80 (т, 4Н), 2,67 (5 9У-7,3, 2Н), 2,37 (55 9-78, 2Н), 2,03-1,94 (т, 2Н), 1,82-1,70 (т, ЗН), 0,53-0,47 (т, 2Н), 0,43-0,38 (т, 2Н).
Приклад 412 со «фе о
Я о й де сч
Мт со и « 1-(3-(42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-пропіл-аміно)-пропіл|-піролідин-2-он. - с Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням пропіональдегіду. ц МС(ЕЗ51І): розрах. маса для Со25Наз/М3025, 437,21; т/2 знайдено, 438,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОС): 7,72 "» (й, 9-8,1, 1), 7,66 (а, 9-81, 1), 7,38 (5 9-81, 1), 7,29-7,24 (т, 5Н), 3,39 (5 9-71, 2Н), 3,30 (ї,
У-7,1, 2Н), 2,86-2,80 (т, 4Н), 2,64 (Б 9-7,6, 2Н), 2,58 (5 9-7,6, 2Н), 2,42-2,35 (т, 2Н), 2,07-1,97 (т, 2Н), 1,80-1,71 (т, 2Н), 1,59-1,47 (т, 2Н), 0,92 (9, 9-7,3, ЗН). (о е| Приклад 413 ко со со ії»)
Ф) ко 60 б5
; Приклад 413 й С в о і ОЗ да 4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-аміно)-масляна кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням Га 1-ацетил-піперидин-4-ону. МС(Е8І): розрах. маса для С28НЗ5М3О045, 509,23; т/2 знайдено, 510,4 МАНІ". "Н о
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-81, МН), 7,65 (а, 9-81, 1), 7,38 (5 9-81, 1), 7,29-7,23 (т, 5Н), 4,69 (а, 9-13,1, 1), 4,13 (аа, 0-7,8, 6,8, 2Н), 3,85 (0, 9-13,4, 1Н), 3,09-2,98 (т, 2Н), 2,79-2,74 (т, 4Н), 2,60 (Її, 9У-6,8, 2Н), 2,52-2,44 (т, ЗН), 2,04 (в, ЗН), 1,85-1,73 (т, 4Н), 1,48-1,35 (т, 2Н), 1,26 (І, 9-71, ЗН).
Приклад 414 ге) (ге) (ге)
Приклад 414 с (ге)
М - - о ;» со М ю (се) 4-(1-ацетил-піперидин-4-іл)-72-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-аміно)-масляна кислота, етиловий ефір. со 20 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням 1-метил-піперидин-4-ону. МС(Е5І): розрах. маса для С27НавМа3О35, 481,2; т/2 знайдено, 482,4 МАНІ". ТН яЯМР ії») (400МГц, СОС): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,65 (90, 9-81, 1), 7,37 (5 9-81, 1), 7,28-7,19 (т, 5Н), 4,12 (аа, 0-73, 7,1, 2Н), 3,11 (а, 9-12,1, 1Н), 2,75-2,69 (т, 4Н), 2,58-2,50 (т, ЗН), 2,38 (в, ЗН), 2,29 ( 9-7,21, 2Н), 2,24-2,15 (т, 2Н), 2,03-1,97 (т, 2Н), 1,73 (ї, 9-6,3, 4Н), 1,25 (00-7,1,3Н). 99 Приклад 415
Ф) ко 60 б5
Приклад 415
І С ІФ б 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)у-метансульфоніл-аміно)-масляна кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 398 згідно з процедурою для Прикладу 407 та Прикладу 379, стадія В. МС(Е5І): розрах. маса для С 20Но22МоОв5», 434,1; т/2 знайдено, 435,3 (МАНІ. ІН яЯМР (400МГЦц,
СОСІЩ): 7,72 (а, 9-81, 7Н), 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,38 (6 9-81, 1Н), 7,33-7,24 (т, 5Н), 348 (Б 3-7,6,2Н), 3,20 (І, 9-7,6, 2Н), 2,96 (а, 9-7,3, 2Н), 2,77 (в, ЗН), 2,37 (І, 3-6,6, 2Н), 1,91-1,81 (т, 2Н).
Приклад 416 Га! о
Приклад 416 (ге) фе; со ма со
ІМ Он сч | (ге) « 40 . . . . . - (2-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил/-циклопропіл-аміно)-оцтова кислота. с Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 379, стадії А та В, з використанням з бромо-оцтової кислоти, метилового ефіру. МС(ЕБІ): розрах. маса для С 20Н20М2О»з5, 368,12; т/7 знайдено, 369,3 ІМ-НІ. "НО яЯМР (400МГгЦц, СОСІв): 7,70 (9, 9-81, 1Н), 7,64 (9, 9-81, 1Н), 7,37 (5 9-81, МН), 415 7,31-7,22 (т, 5Н), 3,64 (в, 2Н), 3,26 (аа, 3-7,6, 3,3, 2Н), 2,98 (да, 9-7,6, 3,3, 2Н), 2,50-2,43 (т, 1Н), 0,84-0,79 (т, 2Н), 0,71-0,65 (т, 2Н). со
Приклад 417 ко со со Приклад 417 ії») я 7 ко 60 з; 6(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-капронова кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для ПРИКЛАДУ 379, стадія А, з використанням в б-бромо-капронової кислоти, етилового ефіру. МС(ЕЗІ): розрах. маса для С 26Наз»2М2О55, 452,21; т/7 знайдено, 453,4 МАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,64 (а, 9-81, МН), 7,36 (5 9-81, МН),
7,28-7,20 (т, 5Н), 4,12 (да, 0-7,3, 7,1, 2Н), 2,87-2,81 (т, 4Н), 2,65 (5 9У-7,8, 2Н), 2,30 (5 9-7,6, 2Н), 1,81-1,74 (т, 1Н), 1,69-1,60 (т, 2Н), 1,59-1,50 (т, 2Н), 1,37-127 (т, 2Н), 1,24 (5 9-71, ЗН), 0,52-0,46 (т, 2Н), 0,43-0,37 (т, 2Н).
Приклад 418
Приклад 418 " Фа; т ри як 7-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-енантова кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія А, з використанням 7-бромо-енантової кислоти, етилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С 27Наз4М2Оз5, 466,23; т/72 знайдено, сч 467,4 МАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (а, 9-81, 1), 7,60 (а, 9-81, МН), 7,34 (5 9-81, МН), 7,27-7,18 (т, 5Н), 4,10 (да, 9-71, 71, 2Н), 2,86-2,79 (т, 4Н), 2,63 (5 9-76, 2Н), 2,28 (5 9-76, 23), О 1,80-1,74 (т, 1Н), 1,67-1,58 (т, 2Н), 1,57-1,47 (т, 2Н), 1,38-125 (т, 4Н), 1,23 (5 0-71, ЗН), 0,50-0,44 (т, 2Н), 0,43-0,37 (т, 2Н). п 419 риклад со (ге) (ге)
Приклад 419 сч (ге) мот о с г» о со но 6-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-капронова кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 417 згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія В. МС(Е5І): ке розрах. маса для С 24НовМ»О»35, 424,18; т/2 знайдено, 425,4 (МЕНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 11,17 (Ьг в, со 1), 7,69 (а, 9-81, 1Н), 7,65 (й, 9-81, 1), 7,39-7,21 (т, 6Н), 3,35-3,28 (т, 2Н), 3,24-3,10 (т, 4Н), 2,53-2,45 (т, 1Н), 2,31 (5, 9-71, 2Н), 1,92-1,81 (т, 2Н), 1,70-1,61 (т, 2Н), 1,44-1,34 (т, 4Н), 0,91-0,83 (т, 2Н). (ее) Приклад 420 ії»)
Ф) ко 60 б5
" Приклад 420
Й Фе С А А АД й 7-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-енантова кислота.
Титульна сполука була одержана із ПРИКЛАДУ 418 згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія В.
МС(ЕЗ51): розрах. маса для Со25НазоМ»2Оз55, 438,2; т/2 знайдено, 439,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГЦц, СОС): 12,57 (бго8, 1), 7,72 (а, 9-8,1, 71), 7,64 (а, 9-81, 1), 7,36 (5 9-8,1, 1), 7,31-7,20 (т, 5Н), 3,02-2,90 (т, 4Н), 2,78 (5 9-7,8, 2), 2,26 (5 9-7,6, 2Н), 1,97-1,90 (т, 1Н), 1,67-1,56 (т, 4Н), 1,41-1,26 (т, 4Н), 0,80-0,73 (т, 2Н), 0,62-0,55 (т, 2Н).
Приклад 421 с о
Приклад 421 с (ге) фе м
То ій
І. со
М Мне « - с ч» М-1-(2-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-М1-циклопропіл-пропан-1,3-діамін. " Титульна сполука була одержана згідно з процедурами для Прикладу 378, стадія А, з використанням циклопропіламіну, Прикладу 379, стадія А, з використанням 2-(3-бромо-пропіл)ізоїндол-1,3-діону та Прикладу 403. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Но5М3О5, 367,17; т/2 знайдено, 468,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): со 7,73 (а, 0-76, 1), 7,65 (9, 9-7,8, 1), 7,38 (5 9-7,6, 1), 7,29-7,23 (т, 5Н), 2,89-2,82 (т, 4Н), 2,71 (6 з 9-71, АН), 1,83-1,77 (т, 1Н), 1,72-1,64 (т, 2Н), 1,55 (рг 5, 2Н), 0,54-0,48 (т, 2Н), 0,44-0,39 (т, 2Н).
Приклад 422 со со 50
Приклад 422 ії») еко; о хо) о раль
М М бо | Н
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-ацетамід. 65 Титульна сполука була одержана із Прикладу 421 згідно з процедурою для Прикладу 405. МС(Е51І): розрах. маса для С 23Но7Ма5025, 409,18; т/2 знайдено, 410,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,71 (а, 9-81, 1Н),
7,64 (а, 9У-8,1, 1Н), 7,36 (5 9-81, 1), 7,28-7,21 (т, 5Н), 6,77 (рг в, 1), 3,26 (да, 9-61, 5,8, 2Н), 2,89-2,83 (т, 4Н), 2,75 (5 9-6,8, 2Н), 1,89 (в, ЗН), 1,84-1,78 (т, 1Н), 1,75-1,67 (т, 2Н), 0,57-0,51 (т, 2Н), 0,47-0,42 (т, 2Н).
Приклад 423
Приклад 423 т Фу вщ а ца З
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропілі|-ізобутирамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 421 з використанням ізобутирил хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С о5НзіМа3025, 437,21; т/2 знайдено, 438,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩ): 7,72 (а, 9-81, 1Н), 7,66 (й, 9-81, 71Н), 7,37 (6 9-81, 1Н), 7,30-7,23 (т, 5Н), 6,54 (рг 5, 1Н), с 3,30 (аа, 9-61, 5,8, 2), 2,90-2,83 (т, 4Н), 2,77 (5 9-63, 2Н), 2,31-2,19 (т, 1Н), 1,85-1,78 (т, 1), Од) 1,75-1,67 (т, 2Н), 1,12 (9, 92-6,8, 6Н), 0,58-0,52 (т, 2Н), 0,45-0,40 (т, 2Н).
Приклад 424
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-бензамід. со зо Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням бензоїл хлориду.
МС(Е5І): розрах. маса для С о8НооМ43О25, 471,20; т/2 знайдено, 472,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОС): о 7,718-7,67 (т, 4Н), 7,61 (а, 9-7,8, 1Н), 7,44-7,39 (т, 71Н), 7,38-7,31 (т, ЗН), 7,25-7,13 (т, 5Н), 3,50 (аа, со 3-61, 5,6, 2Н), 2,89-2,77 (т, 6Н), 1,85-1,75 (т, ЗН), 0,56-0,49 (т, 2Н), 0,45-0,38 (т, 2Н).
Приклад 425 се (ге) 7 «
М Мт -о с М М
І Н й А сі со ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-4-хлоро-бензамід. ка Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням 4-хлоро-бензоїл хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С о8НовСІМаО25, 505,16; т/2 знайдено, 506,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, со 50 СОСІ8): 7,80 (6 9-50, 1Н), 7,68 (а, 9-76, 1), 7,65-7,59 (т, ЗН), 7,37-7,29 (т, ЗН), 7,25-7,15 (т, 5Н), (ее) 3,47 (да, 9-61, 5,31, 2Н), 2,89-2,77 (т, 6Н), 1,84-1,75 (т, ЗН), 0,57-0,51 (т, 2Н), 0,42-0,36 (т, 2Н).
Приклад 426 со рикляд 5 Приклад 426
Ф) й й 6о І о; о
М раса
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-метансульфонамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням метансульфоніл хлориду. МС(Е8І): розрах. маса для С22Н27М30352, 455,15; т/2 знайдено, 446,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз): 7,72 (а, 9-7,8, 1), 7,64 (й, 9-78, 1Н), 7,36 (5 9-78, 1Н), 7,28-7,21 (т, 5Н), 6,03 (Бг в, 1Н), 3,15 (5 9-61, 2Н), 2,88 (в, ЗН), 2,87-2,82 (т, 4Н), 2,78 (5 9-61, 2Н), 1,82-1,71 (т, ЗН), 0,58-0,521 (т, 2Н), 0,49-0,43 (т, 2Н).
Приклад427
Приклад 427 шк
Г | ОО | я:
Пропан-2-сульфонова кислота сеч
ІЗ-((2-ІД4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-амід, трифторометансульфонокисла сіль.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням 2-сульфоніл о хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Н431М53О55», 473,18; т/2 знайдено, 474,43 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, ср.Оор): 7,65 (а, 9-78, 1Н), 7,53 (а, 9-81, 1Н), 7,39-7,16 (т, 6Н), 3,44 (5 9-83, 2Н), 3,37 (5 9-83, 2Н), 3,24-3,19 (т, 2Н), 3,16-3,03 (т, 4Н), 2,87-2,78 (т, 1Н), 2,07-1,94 (т, 2Н), 1,67 (а, 9-4,04, ЗН), 123 ФО (а, 9-61, ЗН), 1,07-1,00 (т, 2Н), 0,98-0,91 (т, 2Н). (ге)
Приклад 428 (ге) с со
Приклад 428 « - с ко! -з Ка в нене й чани що о ко со | | , ! ! вищ 8-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-октанова кислота, етиловий ефір. о Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія А, з використанням (о 8-бромо-октанової кислоти, етилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С о8НзвМ2О»з5, 480,24; т/2 знайдено, 481,4 |МеНІ. "НН ЯМР (400МГгЦ, СОС): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,63 (а, 9-81, 1), 7,36 (5 9-81, МН), 7,27-1,20 (т, 5Н), 4,11 (да, 0-7,3, 7,1, 2Н), 2,87-2,81 (т, 4Н), 2,64 (5 9-7,3, 2), 2,28 (5 9-71, 2Н), 1,82-1,75 (т, 1Н), 1,66-1,58 (т, 2Н), 1,56-1,47 (т, 2Н), 1,36-127 (т, 6Н), 1,24 (Б 9-71, ЗН), 0,51-0,45 (т, 2Н), 0,43-0,38 (т, 2Н). (Ф; Приклад 429 ко 60 б5
Приклад 429
ССС Ї в
І | нн 1-І3-(42-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-3-феніл-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням 2-феніл ізоціанату.
МС(ЕЗ51І): розрах. маса для С»овНаоМаО»б», 486,21; т/2 знайдено, 487,4 (М.Н. ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,61 (4, 9-8,1, 1), 7,57 (а, 9-81, 1), 7,28 (Б 9-8,1, 1Н), 7,20-7,09 (т, ЮН), 6,89 (ї, 9У-7,3, 1Н), 5,64 (Бг в, 1Н), 3,16-3,09 (т, 2Н), 2,70-2,64 (т, 4Н), 2,57 (5 9-71, 2Н), 1,67-1,60 (т, 1Н), 1,60-1,52 (т, 2Н), 0,39-0,33 (т, 2Н), 0,25-0,20 (т, 2Н). с
Приклад 430 о я о
ІЧ М ОН со (ге)
А ? ю со 8-(12-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-октанова кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 428 згідно з процедурою для Прикладу 379, стадія В. МС(Е5І): розрах. маса для С о6На»2М»Оз35, 452,21; т/72 знайдено, 453,4 (МЕНІ. "Н яЯМР (400МГц, СОСІв): 12,76 (г в, « 420 1Н), 7,72 (а, 9-76, 1Н), 7,63 (й, 97,8, 1), 7,36 (5 97,6, 1Н), 7,30-7,21 (т, 5Н), 3,01-2,88 (т, 4Н), - с 2,17 (6 9-81, 2Н), 2,27 (5 9-7,8, 2Н), 1,96-1,88 (т, 1Н), 1,66-1,54 (т, 4Н), 1,38-1,23 (т, 6Н), 0,77-0,70 (т, 2Н), 0,61-0,54 (т, 2Н). :з» Приклад 431 со ю Приклад 431 со со 5 о . о й Ло о й Д ко во Тетрагідро-фуран-2-карбонова кислота
ІЗ-02-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропілі|-амід.
До розчину /-М-І-42-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-М1-циклопропіл-пропін-1,3-діаміну (Приклад 421,
ЗЗОмг, О,Оммоль) у СНьЬСІ» (18мл) додавали 2-тетрагідрофуранкарбонову кислоту (129мкл, 1,35ммоль) та зі-карбодіїмід (1,05ммоль/г, 1,71г, 1,9ммоль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 65 протягом ночі, фільтрували та концентрували. Неочищений продукт піддавали очищенню на 5іО» (40г; 0 - 1090
СНЗОН/СНЬСІ») з одержанням білої твердої речовини (267мг, вихід 6490). МОС(ЕБІ): розрах. маса для
СовНазіМаО35, 465,21; т/2 знайдено, 466,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (0, 9-81, 1Н), 7,64 (49, 9-81, 1), 7,36 (5 9У-8,1, 1Н), 7,32 (рг 8, 1Н), 7,29-7,21 (т, 5Н), 4,32 (да, 9-61, 2,3, 1Н), 3,93-3,81 (т, 2Н), 3,41-3,31 (т, 1Н), 3,30-3,21 (т, 1Н), 2,90-2,80 (т, 4), 2,75 (5 9-68, 2Н), 2,32-2,21 (т, 1Н), 2,08-1,97 (т, 1Н), 1,92-1,77 (т, ЗН), 1,76-1,67 (т, 2Н), 0,56-0,49 (т, 2Н), 0,48-0,41 (т, 2Н).
Приклад 432 б Приклад 432
А
ІМ-ІЗ-(12-(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-феніл|-етил)-циклопропіл-аміно)-пропіл|-2-гідрокси-ацетамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 431 з використанням гліколевої кислоти.
МС(Е5І): розрах. маса для С 25Но27МаО352, 425,18; т/2 знайдено, 426,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОС»): сі т7,73-17,63 (т, 2Н), 7,44 (рг 85, 1Н), 740-733 (т, 1Н), 7,29-7,18 (т, 5Н), 4,21 (в, 1Н), 3,91 (з, 2Н), Ге) 3,37-3,28 (т, 2Н), 2,90-2,82 (т, 4Н), 2,75 (І, 9-61, 2Н), 1,85-1,78 (т, 1Н), 1,77-1,70 (т, 2Н), 0,58-0,38 (т, 4Н).
Приклад 433 (ге) (ге)
Приклад 433 со с 7 ф й о у в о ОН - с ц 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-масляна кислота. ,» А. (2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етилі-циклопропіл-амін. До розчину, що перемішувався, 2-І(4-(2-бромо-етокси)-фенокси|-бензотіазолу (Приклад 9, 1,1г, З 4ммоль) у СНьСМ (Зімл) додавали циклопропіламін (1,09мл, 15,7ммоль) та М,М-діїізопропілетиламін (1,1мл, 6,28ммоль). Дану суміш нагрівали до (о е| 602 протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім розчиняли у СН 5Сі5 (100мл). Розчин т промивали водою (2х20мл), осушували та концентрували. Одержане в результаті масло піддавали очищенню на іо» (40г; 0 - 15965 СНЗОН/СН»оСІ») з одержанням прозорого масла (999мг, вихід 98965). МС(Е5І): розрах. маса для (22) СівНівМ2О25, 326,11; т/2 знайдено, 327,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (а, 9-81, 1Н), 7,59 (а, о 20 )-8,1, 1Н), 7,33 (5 9-81, 1Н), 7,27-7,17 (т, ЗН), 6,95-6,89 (т, 2Н), 4,03 (й 9-5,3, 2Н), 3,06 (ї 9-53, 2Н), 2,20-2,14 (т, 1Н), 2,02 (рев, 1Н), 0,47-0,41 (т, 2Н), 0,39-0,34 (т, 2Н). 12; В. 4-(2-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-масляна кислота, етиловий ефір. До розчину, що перемішувався, 42-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміну (95Омг, 2,91ммоль) у
СНЗУсСМ (29мл) додавали 4-бромо-масляну кислоту, етиловий ефір (6б25мкл, 4,37ммоль), та
М,М-діізопропілетиламін (1,О0мл, 5,82ммоль). Дану суміш нагрівали до 602 протягом 16 годин, охолоджували до кімнатної температури і потім розчиняли у СН-Сі» (100мл). Розчин промивали водою (2х20мл), осушували та
Ф) концентрували. Утворене в результаті масло піддавали очищенню на ЗіОо (40г; 0 - 50950 Е(ОАс/гексани) з де одержанням безбарвного масла (1,0г, вихід 7890). МОС(ЕБІ): розрах. маса для С 24НовМ2О,5, 440,18; т/2 во знайдено, 441,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,71 (а, 9-81, 1Н), 7,61 (0, 9-81, М1Н), 7,34 ( 9-81, 1Н), 7,28-7,18 (т, ЗН), 6,95-6,90 (т, 2Н), 4,14-4,04 (т, 4Н), 3,00 (5 9-6,3, 2Н), 2,71 (5 9-71, 2Н), 2,31 (Б 9-71, 2Н), 1,90-1,80 (т, ЗН), 1,23 (ї, 9-71, ЗН), 0,51-0,44 (т, 2Н), 0,43-0,38 (т, 2Н). б. 00 4-(2-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси)|-етил)-циклопропіл-аміно)у-масляна кислота. До розчину 4-(12-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-циклопропіл-аміно)-масляної кислоти, етилового ефіру (97Омг, б 2,2ммоль), у 3:11 суміші ТНЕ/СНЗОН (8О0мл) додавали гідроксид літію (211мг, 8,вммоль) у воді (2Омл). Даний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, і потім рН встановлювали на рівні 7 за допомогою 1М водної НСІ. Дану суміш екстрагували СНоСі» (2х100мл). Об'єднану органічну фазу концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті масло піддавали очищенню на 51О» (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СН»еСІ») з одержанням білої твердої речовини (877мг, вихід 9790). МС(Е5І): розрах. маса для С 22Но4М2О,5, 412,15; т/2 знайдено, 413,3 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 11,44 (рг в, 1), 7,68 (4, 9-81, 1), 7,62 (а, 9-81, 1), 7,35 (5 9-81, 1), 7,27-7,20 (т, ЗН), 7,01-6,95 (т, 2Н), 4,44 (5 0-50, 2Н), 3,56 (5 -5,0, 2Н), 3,32 (Її, 9-81, 2Н), 2,67-2,60 (т, 1Н), 2,46 (ї, 9-68, 2Н), 2,18-2,09 (т, 2Н), 1,32-1,25 (т, 2Н), 0,88-0,81 (т, 2Н).
Приклад 434
Приклад 434 й і й у 20 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіл)-піролідин-2-он. в Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням с 1--3-аміно-пропіл)-піролідин-2-ону. МО(ЕЗІ): розрах. маса для С 24Ноз3М3О25, 381,15; т/2 знайдено, 382,3 Го)
ІМЖНІ", "8 яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (а, 9-81, МН), 7,64 (а, 9-81, 1Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,36 (Ь 9У-8,1, 1), 7,32-7,28 (т, 2Н), 7,24 (5 9-81, 1Н), 3,81 (в, 2Н), 3,38-3,27 (т, 5Н), 3,63 (Її, 9-6,8,2Н), 3,35 (6 9-7,6, 2Н), 2,02-1,93 (т, 2Н), 1,82-1,73 (т, 2Н). со
Приклад 435 30 (ге) (ге)
Приклад 435 с й 5.0 9 40 - с "з о " 1-(3-44-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-аміно)-пропіл)-піролідин-2-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням формальдегіду. со МС(ЕЗ5І): розрах. маса для С22НовМ3025, 395,17; т/2 знайдено, 396,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОС): 7,71 (4, 9-8,1, 1), 7,64 (а, 9-81, 1), 7,43-7,27 (т, 5Н), 7,24 (5 9-81, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 3,32 (аа, 9-71, ко 7,1, 4Н), 2,43 (, 90-71, 2Н), 2,34 (Б, 9-71, 2Н), 2,23 (в, ЗН), 2,00-1,91 (т, 2Н), 1,89-1,70 (т, 2Н). п 436 со риклад со (о Приклад 436 5 г) з М Митним 60 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-ізопропіл-аміно)-пропіл)-піролідин-2-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням ацетону. МС(Е5І): бо розрах. маса для С 24НооМаО25, 423,20; т/2 знайдено, 424,4 |М.НІ". ІН яЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-81,
1), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,45-7,40 (т, 2Н), 7,37 (5 9У-7,8, 1Н), 7,30-7,21 (т, ЗН), 3,55 (в, 2Н), 3,29-3,20 (т, 4Н), 3,01-2,90 (т, 1), 2,42 (5 9-71, 2Н), 2,32 (5 9У-7,8, 2Н), 1,97-1,83 (т, 2Н), 1,63-1,53 (т, 2Н), 1,02 (а, 2-6,6, 6Н).
Приклад 437
Приклад 437 1-(3-44-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-етил-аміно)-пропіл )-піролідин-2-он.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 409 з використанням ацетальдегіду.
МС(ЕЗ51І): розрах. маса для С 25Но27М3025, 409,18; т/2 знайдено, 410,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОС): 7,72 (4, 9-81, 1), 7,66 (а, 9М8,1, 71), 7,43-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,23 (т, ЗН), 3,56 (в, 2Н), 3,30 (аа, 9-71, 7,1, 4н), 2,53 (аа, 0-71, 7,1, 2Н), 2,45 (5 90-71, 2), 2,34 (5 9-7,8,2Н), 2,00-1,91 (т, 2Н), 1,73-1,64 с 29 (т, 2Н), 1,04 (і, 9-71, ЗН). о
Приклад438 (ге)
Приклад 438 со (ге) 5. ,0 їй й гЯ С. й «
І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-амін. - с Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 251, стадія В, з використанням ц циклопропіламіну. МС(Е5І): розрах. маса для С47Ні6МоО8, 296,10; т/2 знайдено, 297,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, "» СОС): 7,72 (а, ю9-8,1, 1), 7,63 (а, 9-8,1, 1), 7,40-7,33 (т, ЗН), 7,32-7,27 (т, 2Н), 7,24 (5 9-81, МН), 3,85 (8, 2Н), 2,19-2,12 (т, 1Н), 1,86 (Бг в, 1Н), 0,48-0,35 (т, 4Н).
Приклад 439 со ко со Приклад 439 со (о и: Ко; у з Ффй; ФІ Мн а 2
Ф) кі М-1-І(І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропіл-пропан-1,3-діамін. во Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 421 з використанням сполуки для
Прикладу 438. МС(Е5І): розрах. маса для СооНозМа3О8, 353,16; т/2 знайдено, 354,3 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз): 7,73 (а, 9-81, 1), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,32 (т, ЗН), 7,30-7,23 (т, ЗН), 3,75 (в, 2Н), 2,67 (Б о9-7,1, 2Н), 2,58 (5 9-71, 2Н), 1,80-1,73 (т, 1Н), 1,72-1,64 (т, 2Н), 1,19 (рг в, 2Н), 0,52-046 (т, 2Н), 0,42-0,36 (т, 2Н). 65 Приклад 440
Приклад 440 с | СХ
Й т
М-3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-ізобутирамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням ізобутил хлориду.
МС(ЕЗ51І): розрах. маса для С 24НооМ3025, 423,20; т/2 знайдено, 424,4 МАНІ". ІН яЯМР (400МГц, СОС): 7,72 (4, 9-8,1, 71), 7,65 (а, 9-8,1, 1Н), 7,40-7,22 (т, 6Н), 6,26 (рг 85, 1Н), 3,73 (в, 2Н), 3,23 (да, 2-63, 5,8, 2Н), 2,61 (ї, 9-66, 2Н), 2,29-2,18 (т, 1Н), 1,79-1,68 (т, ЗН), 1,09 (а, 9-68, 6Н), 0,54-0,47 (т, 2Н), 0,43-0,37 (т, 2Н).
Приклад 441 с о
Приклад 441 (ге) 5 о со
КИ нн й о со 1-(3-44-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-3-ізопропіл-сечовина. « 20 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 422 з використанням ізопропіл З7З ізоціанату. : розрах. маса для С 24НаоМ4О»5, 21; т/2 знайдено, ,; Янг. Ц, с ізоці МС(ЕБІ) С 24НзоМаОо5, 438,21; т/. Й 439,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГ
СОСІЗ): 769 (а, 9-81, 1Н), 7,63 (а, 9-81, 1Н), 7,38-7,29 (т, ЗН), 7,27-7,20 (т, ЗН), 5,44 (рг зв, 1Н), . "» 5,15 (й, 9-7,8, 1), 3,87-3,76 (т, 71Н), 3,70 (в, 2Н), 3,12 (да, 0-63, 61, 2Н), 2,56 (5 9-71, 2Н), 1,76-1,67 (т, ЗН), 1,07 (й, 9-6,3, 6Н), 0,49-0,42 (т, 2Н), 0,40-0,34 (т, 2Н).
Приклад 442 со ко со со (о Приклад 442 ї Н о 5.0 М. М 60
М М о 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропіл-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням ізопропіл бо ізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для С 23НовМаО25, 424,19; т/2 знайдено, 425,3 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩ): 7,73 (а, 9-81, 71Н), 7,67 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,35 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 4,77 (аа, 9-81, 7,8, 1), 3,88-3,78 (т, 1Н), 3,66-3,55 (т, 1Н), 3,51 (в, 2), 2,82 (й, 0-11,6, 2Н), 2,13 (5 У-10,9,5 2Н), 1,94 (а, 9-11,9, 2Н), 1,69 (Бг в, 1Н), 1,48-1,36 (т, 2Н), 1,14с(а,-6,6,6Н).
Приклад 443 » Приклад 443
ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням хлоро-оксо-оцтової кислоти, метилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С 22НозМ30,5, 425,14; т/2 знайдено, 426,2 |МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,78 (а, 9-81, МН), 7,64 (9, 9-81, МН), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,44-7,36 (т, ЗН), 7,31 ( 9-8,1, 1Н), 3,84 (в, 2Н), 3,81-3,72 (т, 1Н), 3,41 (в, ЗН), 3,11 (а, 9-10,95 2Н), Є 2,59-2,47 (т, 2Н), 2,00-1,91 (т, 2Н), 1,79-1,66 (т, 2Н). о
Приклад 444 ю 8.0 М со ма со
І М о со с
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід. со
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253 з використанням ізобутил хлориду.
МС(ЕЗ51): розрах. маса для С 23Но7М3025, 409,18; т/2 знайдено, 410,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,84 (а, 9-86, 2Н), 7,69 (5 9-7,8, 2Н), 7,44 (а, 0-86, 2Н), 7,41-7,33 (т, 2Н), 7,27 (5 9-81, 1Н), 4,33 (в, 2Н), 4,16-4,00 (т, 1Н), 3,57-3,42 (т, 2Н), 3,31-3,16 (т, 2Н), 2,58-2,45 (т, 1Н), 2,31-2,07 (т, 4Н), 1,10 (а, 2-6,8, 6Н). «
Приклад 445 З с ;»
Приклад 445 со т Н са 50 З о у. сю М М о; 22 Тетрагідро-фуран-2-карбонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід. о Титульна сполука була одержана із Прикладу 253, стадія 0, згідно з процедурою для Прикладу 431. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Н27МаО35, 437,18; т/72 знайдено, 438,3 (МЕНІ. ІН ЯМР (400МГц, СОС): 11,03 (г в, ко 13, 7,73 (а, ю-7,8, 1), 7,67 (а, 9-7,8, 1), 7,46-7,42 (т, 2Н), 7,41-7,32 (т, ЗН), 7,27 (а, 9-7,8, МН), 4,31 (5 9-8,34, 1Н), 3,98-3,89 (т, 1Н), 3,84 (в, 2Н), 3,19 (а, 9-11,6, 2Н), 243 (5 9-104,2Н), 2,34-2,21 60 (т, 2Н), 2,08-1,69 (т, 8Н).
Приклад 446 б5
Приклад 446
ОН
«ї 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 253, стадія 0, згідно з процедурою для Прикладу 254, стадія 0.
МС(Е51): розрах. маса для С»23Но5М»аОз5, 423,16; т/2 знайдено, 424,3 МАНІ". ІН ЯМ (400мМгГц, с0300): 7,80 (4, 9-81, 71), 7,68-7,62 (т, ЗН), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,42 (55 9-8,1, 1), 7,32 ( 9У-8,3, 1Н), 444 (5 96,3, 1Н), 4,38 (в, 2Н), 4,25-4,15 (т, 1Н), 3,68-3,57 (т, ЗН), 3,33-3,13 (т, ЗН), 2,71 (аа, 9У-10,9, 6,3, «М 1Н), 2,28 (Ії, 90-17,7, 1Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 2,01-1,92 (т, 2Н). о
Приклад 447 й І Й (ге) (ге)
Приклад 447 со с
ОН со фе; М « 2 її з с М М о ;» 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідрокси-піролідин-2-он.
Го! Титульна сполука була одержана із Прикладу 253, стадія 0, згідно з процедурою для Прикладу 254, стадія 0. з МС(Е51): розрах. маса для С»23Но5М»аОз5, 423,16; т/2 знайдено, 424,3 МАНІ". ІН ЯМ (400мМгГц, с0300): 7,80 (4, 9-81, 71), 7,68-7,62 (т, ЗН), 7,53-7,49 (т, 2Н), 7,42 (55 9-8,1, 1), 7,32 ( 9У-8,3, 1Н), 444 (5 о 35-6,3, 1Н), 4,38 (в, 2Н), 4,25-4,15 (т, 1Н), 3,68-3,57 (т, ЗН), 3,33-3,13 (т, ЗН), 2,71 (аа, 9-10,9, 6,3, 50. 1Н), 2,28 (Б, 90-17,7, 1Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 2,01-1,92 (т, 2Н). со Приклад 448 ії»)
Приклад 445
Ф) ко 7 Ф й о М. АМН
Ко Фо Фі м й 2 б5
11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням триметилсиліл ізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для СооНооМ,025, 382,15; т/2 знайдено, 383,3 |ІМАНІ. "Н. ЯМР (400МГц, СОС): 7,71 (а, 9-7,8, 1Н), 7,63 (й, 9-7,8, 1), 7,40-7,33 (т, ЗН), 7,30-7,21 (т, ЗН), 5,82 (а, 9У-7,8, 1), 5,10 (а, 9-46, 1), 3,84 (85, 1Н), 3,56 (рг 5, 71Н), 3,49 (в, 2Н), 2,81 (а, 9-11,6, 2Н), 2,12 (ї, 9-11,1, 2Н), 1,90 (й, 9-11,9, 2Н), 1,51-1,39 (т, 2Н).
Приклад 449
Приклад 449 н о; 7 Фа що о
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 443 згідно з процедурою для Прикладу 433, стадія С. МС(Е51І): розрах. маса для С 24Н24М5045, 411,13; т/2 знайдено, 412,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СО800): 7,78 (а, 9У-81, с 1Н), 7,64 (9, 9-81, 1), 7,55-7,50 (т, 2Н), 7,44-7,36 (т, ЗН), 7,31 ( 9У-8,1, ІН), 3,84 (в, 2Н), 3,81-3,72 Од) (т, 1Н), 3,11 (а, 9-10,9, 2Н), 2,59-2,47 (т, 2Н), 2,00-1,91 (т, 2Н), 1,79-1,66 (т, 2Н).
Приклад 450 (ге) (ге)
Приклад 450 (ге) н с 4 Га! М (ее)
Фа! тощо о « - с М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2-гідрокси-ацетамід. "» Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 431 з використанням гліколевої кислоти. " МС(ЕЗ51): розрах. маса для С 24НозМ3О35, 397,15; т/2 знайдено, 398,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГуц, СОС): 7,71 (а, 9-7,8, 1), 7,65 (а, 9У-8,1, 1), 7,40-7,35 (т, ЗН), 7,31-7,23 (т, ЗН), 6,83 (й, 9-81, 1Н), 5,33 (Брг в, 1Н), 3,99 (в, 2Н), 3,87-3,75 (т, 1Н), 3,50 (в, 2Н), 2,85 (а, 9-11,4, 2Н), 2,14 (5 9-10,95 2Н), 1,92 (а, со у-12,6, 2Н), 1,56-1,43 (т, 2Н). ка Приклад 451 со со 50
Приклад 451 ії»)
Н Е Е є. 5,0 М 60 М М 8)
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифторо-ацетамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 431 з використанням трифторооцтової кислоти. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Но20ЕзМаО»5, 435,12; т/72 знайдено, 436,3 (МЕНІ. ТН яЯМР (400МГЦц, в5 СОСІЗИ 7,71 (ай, 9-83, 2Н), 7,54 (а, 9-86, 2Н), 7,47 (а, 9-8,8, 2Н), 7,41 (5 9-83, 1Н), 7,34-7,28 (т, 1Н), 4,24 (5, 2Н), 4,15-4,02 (т, 1Н), 3,59 (й, 9У-12,1, 2Н), 3,40 (рг в, 1Н), 2,87 (Її, 9-11,9, 2Н), 2,22-2,02 (т, 4Н).
Приклад 452
Приклад 452 70 5 о 4
Ф 7 її по щ то т 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 251 з використанням тіоморфолін-1,1-діоксиду. МС(Е5І): розрах маса для Сі8НівМ2О3555, 374,08; т/2 знайдено, 375,2 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,67 (а, 9-8,1, 1Н), 7,42-7,31 (т, 5Н), 7,27 (5 9У-7,8, 1Н), 3,66 (в, 2Н), 3,03 (а, 9-26,3, 8Н).
Приклад 453 с » Приклад 453 о нн со о М. ай с «вх
М мМ 9909 щі с со
ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміно сульфоніл)карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253 з використанням карбамінової « кислоти, М-(сульфоніл хлорид) трет-бутилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С 24НазоМаО5Бб», 518,17; т/7 знайдено, 519,5 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (9, 9-8,2, 1), 7,67 (9, 9У-8,2, 1Н), 7,42-7,35 (т, - с ЗН), 7,34-7,24 (т, ЗН), 5,18 (рг 85, 71Н), 3,55 (в, 2Н), 3,39-3,29 (т, 1Н), 2,83 (а, 9У-11,7, 2Н), 2,31-2,18 (т, "» 2Н), 1,98 (й, 9-11,7, 2Н), 1,72-1,59 (т, 2Н), 1,47 (в, 9Н). п
Приклад 454 со м Приклад 454 со со 50 й р М 59 М М о
Ф) ко ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4 -іл)-ацетамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням 60 ацетилхлориду. МС(ЕЗ8І): розрах. маса для С24НозМ3028, 381,15; т/2 знайдено, 382,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц,
СОСІз): 7,73 (а, 0-78, 1), 7,67 (а, 9-81, 1Н), 7,43-7,36 (т, ЗН), 7,33-7,24 (т, ЗН), 5,65 (рг в, 1Н), 3,87-3,76 (т, 1Н), 3,54 (в, 2Н), 2,86 (й, 9-121, 2Н), 2,17 (6 9-11,4, 2Н), 1,97 (в, ЗН), 1,93 (а, 9-11,9, 2Н), 1,56-1,44 (т, 2Н).
Приклад 455 б5
Приклад 455 5. 20 Ми.
ГИ охо
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням
М,М-диметил-сульфамоїл хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Н26МаОз5»о, 446,14; т/2 знайдено, 447,4
ІМАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (9, 9-81, 1), 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,35 (т, ЗН), 7,32-7,23 (т,
ЗНу 487 (й, 9-78, 1Н), 349 (5, 2Н), 328-317 (т, 18), 2,81 (д9-109,2Н)2,78(86НУ?ИМ (9511, 2Н), 1,98 (а, 9-10,9,2Н), 1,61-1,50 (т, 2Н).
Приклад 456 с (8) у Нриклад 456 о (ге) (ге) нн сч « 70 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-З-етил-сечовина. в с Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням етил :з» ізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для С 2оНовбМаО25, 410,18; т/2 знайдено, 411,5 |МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ) 7,72 (а, 9-81, 1), 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,42-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,23 (т, ЗН), 4,54 (Бг в, 1Н), 445 (0, 9-7,6, 1Н), 3,67-3,55 (т, 71Н), 3,50 (8, 2Н), 3,23-3,14 (т, 2Н), 2,80 (й, 9-11,9, 2Н), 2, 13 ( оо 4-11,4, 2Н), 1,93 (д, 9-12,6, 2Н), 1,48-1,36 (т, 2Н), 1,12 (5, 9-7,3, ЗН).
Приклад 457 ко со со 50
Приклад 457 ії») 8. 0 М. Имя то М М З 60 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етил-тіосечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням етил ізотіоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для СооНовМ4О5», 426,15; т/2 знайдено, 427,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ, бе СОСІ5): 7,71 (а, 0-78, 1), 7,67 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7.34 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 6,03 (рг в, 1Н), 5,74 (рг 8, 1), 4,20-4,00 (т, 71Н), 3,51 (в, 2Н), 3,47-3,35 (т, 2), 2,82 (а, 9-11,6, 2), 2,05 (5. 9-111,
2Н), 2,05 (а, 9-11,9, 2Н), 1,57-1,45 (т, 2Н), 1,21 (5. 90-73, ЗН).
Приклад 458 о Приклад 458
З о М. ек о о
Пропан-1-сульфонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням 1-пропансульфоніл хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С 22Но7М3О35», 445,15; т/2 знайдено, 446,4 МЕНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (й, 9-81, 71Н), 7,65 (й, 9-8,1, 1Н), 7,40-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,22 (т, ЗН), 4,85 сч (4, 9-81, 1Н), 3,48 (в, 2Н), 3,36-3,24 (т, 1Н), 3,02-2,94 (т, 2Н), 2,81 (а, 9-11,95 2Н), 2,11 (5 9-106, 2Н), 1,95 (а, 9-12,6, 2Н), 1,89-1,78 (т, 2Н), 1,65-1,54 (т,2Н), 1,04(ф-7,3, ЗН). о
Приклад 459 (ге) зо Приклад 459 (ге) (ге)
Н сч
З о М. с ма й» с о « 70 Пропан-2-сульфонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід. о, с Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням з 2-пропансульфоніл хлориду. МС(Е5І): розрах. маса для Со2Но/М3О55», 445,15; т/2 знайдено, 446,4 МАНІ". "Н
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,73 (й, 9-81, 71Н), 7,66 (й, 9-8,1, 1Н), 7,41-7,35 (т, ЗН), 7,32-7,24 (т, ЗН), 3,79 (04, 9-5,6, 1Н), 3,51 (в, 2Н), 3,38-3,247 (т, 1Н), 2,89-2,78 (т, 2Н), 2,19-1,94 (т, 5Н), 1,76 (а, 3-30,8, 6Н), 1,69-1,55 (т, 2Н). со Приклад 460 ко со со Приклад 460 ії») 59 5 8) М. «МНо о 7 оо де М М 60
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-сульфамід.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 453 згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія В. МС(Е5І): розрах. маса для С 49Н22М4О552, 418,11; т/2 знайдено, 419,4 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГуц, СОСІ5): 10,68 (Ьг в, 1), 7,60 (а, 9-8,3, 1), 7,56 (й, 9-83, 1Н), 7,48-7,38 (т, 2Н), 7,32-7,24 (т, ЗН), 7,18 (5 9-78, 1Н), 62 вод (Бг 5, 2Н), 4,10 (в, 2Н), 3,80-3,66 (т, 1Н), 3,57-3,10 (т, 2Н), 3,04-2,61 (т, 2Н), 2,41-1,61 (т, 4Н).
Приклад 461
Приклад 461 5 в! м ц
ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-формамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 431 з використанням мурашиної ксислоти. МС(Е5І): розрах. маса для С 20Н24Ма5025, 367,14; т/72 знайдено, 368,4 (МЕНІ. ТН яЯМР (400МГЦц,
СОСІЩ): 12,28 (рг 8, 1Н), 7,73 (й, 9-78, 1Н), 7,68 (а, 9-7,8, 1Н), 7,47-7,24 (т, 6Н), 6,33 (й, 9-73, 1Н), 4,05-3,94 (т, 1Н), 3,80 (в, 2Н), 3,14 (д, 9-11,6, 2Н), 2,41 (5 9-11,9, 2Н), 1,99 (а, 9У-131, 2Н), 1,83-1,70 (т, 2Н).
Приклад 462 с
Приклад 462 о
Н со і Вій со
М М о сч со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, етиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням етил хлороформіату. МС(ЕЗІ): розрах. маса для СооНовМ43О385, 411,16; т/2 знайдено, 412,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГуц, «
СОСІз): 7,73 (а, 0-81, 1), 7,66 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,22 (т, ЗН), 4,62 (рг в, 1Н), 410 (44, 9-73, 6,8, 2Н), 3,59-3,51 (т, 71Н), 3,49 (в, 2Н), 2,80 (0, 9-11,6, 2Н), 2,12 (5 9У-11,6, 2Н), 1,3 ЩО с (9, 9-12,1, 2Н), 1,51-1,39 (т, 2Н), 1,23 (ї, 9-71, ЗН).
Приклад 463 » р д со Приклад 463 ко со Н со 5 о М (о п
ГФ! М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіонамід.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням кі пропіонілхлориду. МС(Е5І): розрах. маса для С 22Но5МаО25, 395,17; т/2 знайдено, 396,4 МАНІ. "Н ЯяЯМР во (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9У-8,1, 71), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,22 (т, ЗН), 5,61 (а, 9-81, 1Н), 3,87-3,76 (т, 1Н), 3,49 (в, 2Н), 2,82 (0, 9-11,9, 2Н), 2,22-2,07 (т, 4Н), 1,90 (й, 9-131, 2Н), 1,51-1,39 (т, 2Н), 1,14 (5, 9-76, ЗН).
Приклад 464 б5
« Приклад 464 т М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-бутирамід
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням бутирилхлориду. МС(Е5І): розрах. маса для СозНо/ М3028, 409,18; т/2 знайдено, 410.4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІз): 7,72 (а, 0-81, 1Н), 7,65 (а, 9-81, 71Н), 7,40-7,35 (т, ЗН), 7,31-7,23 (т, ЗН), 5,64 (а, 9-81, 1Н), 3,87-3,77 (т, 71Н), 3,49 (в, 2Н), 2,81 (0, 9-11,6, 2Н), 2,16-2,07 (т, 4Н), 1,91 (а, 90-12,9, 2Н), 1,71-1,60 (т, 2Н), 1,51-1,39 (т, 2Н), 0,93 (її, 9-7,3, ЗН).
Приклад 465 с » Приклад 465 о
Н со 5 'о; М о ик, со 1 7 со хі М в) сч (ге) 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іліу-пропіл-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням пропіл ізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для С 253НовіМлО25, 424,19; т/2 знайдено, 425,5 МАНІ" "Н ЯМР (400МГЦ, «
СОСІЩ): 7,70 (а, 9-81, 1), 7,63 (а, 9-81, 1), 7,39-7,33 (т, ЗН), 7,28-7,21 (т, ЗН), 5,54 (Бг в, 1Н), 5,37 (4, 9-81, ІН), 3,66-3,56 (т, 1Н), 3,48 (в, 2), 3,11 (аа, 9-71, 6,8, 2), 2,80 (а, 9-11, 2Н), 211 с (Б 9-11,1, 2Н), 1,91 (а, 9-11,1, 2Н), 1,54-1,38 (т, 4Н), 0,91 (ї, 9-7,3,3Н).
Приклад 466 » р д со Приклад 466 ко со н 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, пропілів ефір.
Ф)
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням кі пропілхлороформіату. МС(Е5І): розрах. маса для С 23Но7М3035, 425,18, т/2 знайдено, 426,4 МАНІ. "Н яЯМР во (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-8,1, 71), 7,63 (й, 9-81, 1), 7,39-7,33 (т, ЗН), 7,31-7,21 (т, ЗН), 4,83 (а,
У-7,6, 1Н), 4,00 (ї, 9-6,6, 2Н), 3,58-3,49 (т, 1Н), 3,47 (в, 2Н), 2,79 (й, 90-11,6, 2Н), 2,10 (5 9-10,9, 2Н), 1,91 (а, 9-11,1, 2Н), 1,67-1,56 (т, 2Н), 1.52-1,40 (т, 2Н), 0,92 (І, 9-7,6, ЗН).
Приклад 467 б5
- Приклад 467 11-(4-(бензотіазол-2-шокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-метил-сечовина. т Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням метилізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для Со4Но4М4025, 396,16; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ5): 7,71 (а, 0-81, 1), 7,65 (4, 9-81, 1Н), 7,45-7,34 (т, ЗН), 7,33-7,22 (т, ЗН), 5,71 (рг в, 2Н), 3,69-3,59 (т, 71Н), 3,56 (в, 2Н), 2,87 (0, 9-11,95 2Н), 2,73 (а, 9-48, ЗН), 2,21 (5 9-10, 2Н), 1,93 (а, 4-10,4, 2Н), 1,58-1,45 (т, 2Н).
Приклад 469 с » Приклад 469 (8) 5. 0 М. Му со 7 т со
М М о со 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметил-сечовина. ся
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 255, стадія С, з використанням (со) метилізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для СооНовіМлО25, 410,18; т/2 знайдено, 411,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ5): 7,72 (а, 9-81, 1Н), 7,65 (а, 3-81, 1Н), 7,41-7,34 (т, ЗН), 7,31-7,22 (т, ЗН), 4,63 (аа, 9-46, 4,6, 1Н), 4,21-4,11 (т, 7Н), 3,49 (в, 2Н), 2,93 (й, 9-11,9, 2Н), 2,79 (й, 9-48, ЗН), 2,71 (в, ЗН), 2,08 (ї, « у-11,9, 2Н), 1,76-1,64 (т, 2Н), 1,63-1,54 (т, 2Н).
Приклад 470 - с ;» 18 Приклал 470 со з со З. 0 М. ОМА 2 со со М М о 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метил-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 255, стадія С, з використанням
ГФ) триметилсилілізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для С24Но4М4025, 396,16; т/2 знайдено, 397,4 МАНІ". "ЯН ЯМР о (400МГц, СОСІв): 7,72 (а, 9-8,1, 1), 7,65 (й, 9-8,1, 1), 7,42-7,34 (т, ЗН), 7,32-7,21 (т, ЗН), 4,93 (в, 2Н), 4,16-4,03 (т, 1Н), 3,50 (в, 2Н), 2,94 (а, 9-11,4, 2Н), 2,76 (в, ЗН), 2,09 (ф -11,4,2Н), 1,79-1,66 (т, во 2Н), 1,65-1,56 (т, 2Н).
Приклад 471 б5
- Приклад 471
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метил-ацетамід. т Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 255, стадія С, з використанням ацетилхлориду. МС(Е5І): розрах. маса для СооНо5Ма025, 395,17; т/2 знайдено, 396,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІ5): 7,72 (а, 9-81, 1), 7,65 (а, 9-81, 1Н), 7,41-7,34 (т, ЗН), 7,31-7,22 (т, ЗН), 4,55-4,44 (т, 1Н), 3,49 (в, 2Н), 3,01-2,90 (т, 2Н), 2,84 (в, ЗН), 2,15-2,09 (т, 2Н), 2,07 (в, ЗН), 1,77-1,65 (т, 2Н), 1,64-1,53 (т, 2Н).
Приклад 472
Приклад 472 с
Су С. Фі р (ге)
М
М о со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)у-метил-карбамінова кислота, метиловий ефір. (ге)
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 255, стадія С, з використанням сч хлороформіату. МС(ЕЗІ): розрах. маса для С24Но5М43О385, 411,16; т/2 знайдено, 412,3 МАНІ". "Н ЯМР (400МГуц,
Зо СОС): 7,73 (а, 9-8,1, 1Н), 7,66 (а, 9-81, 1), 7,42-7,35 (т, ЗН), 7,33-7,24 (т, ЗН), 4,16-3,96 (т, їн), 09 3,69 (8, ЗН), 3,51 (в, 2Н), 2,95 (й, 9У-11,4, 2Н), 2,78 (в, ЗН), 2,08 (ї, 9У-10,9,2Н), 1,82-1,69 (т, 2Н), 1,65-1,57 (т, 2Н).
Приклад 473 « о Приклад 473 кі с з ю ТО со ІМ М о со 50
М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"-М-метил-оксамінова кислота, метиловий ефір. 12; Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 255, стадія С, з використанням хлоро-оксо-оцтової кислоти, метилового ефіру МС(Е5І). розрах. маса для С 253НоБМаО,5, 439,16; т/7 знайдено, 440,4 |МАНІ. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,73 (а, 9-81, МН), 7,66 (9, 9-81, МН), 7,41-7,34 (т, ЗН), 22 7,33-7,23 (т, ЗН), 4,41-4,32 (т, 1Н), 3,87 (в, ЗН), 3,51 (в, 2Н), 2,97 (а, 9-11,92Н), 2,88 (в, ЗН), 2,13 (6 у-11,9, 2Н), 1,95-1,83 (т, 2Н), 1,72-1,62 (т, 2Н).
Ф)
Приклад 474 ко 60 б5
Приклад 474
ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"-М-метил-оксамінова кислота.
Титульна сполука була одержана із Прикладу 473 згідно з процедурою для Прикладу 433, стадія С. МС(Е51І): розрах. маса для С 22НозМаОу5, 425,14; т/2 знайдено, 426,3 МАНІ". ІН яЯМР (400МГуц, СОСІв): 7,68 (а, 9-81, 13, 7,59 (90, 9-8,1, 1Н), 7,37-7,28 (т, ЗН), 7,27-7,16 (т, ЗН), 4,27-4,16 (т, 71Н), 3,43 (в, 2Н), 2,93 (а, 20. уд 11,897, 2Н), 2,75 (8, ЗН), 2,01 (Її, 9-11,9, 2Н), 1,82-1,65 (т, 2Н), 1,58-1,47 (т, 2Н).
Приклад 475 с
Приклад 475 о
В со о Пора со
М М М й "он см со
Гуанідин, М-11-І4-(бензотіазол-2-шокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси.
А. 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл-ціанамід. До суспензії 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламіну (33Омг, 1,0ммоль) у СНЗОН (2,0мл) додавали ацетат « натрію (18О0мг, 2,2ммоль) при кімнатній температурі. Суспензія перетворилась у прозорий розчин. Розчин 70 охолоджували до 020. По краплях додавали ціаногенбромід (159мг, 1,5ммоль) у СНЗОН (0,7мл). Дану реакційну о, с суміш перемішували при 59С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш :з» фільтрували через , і фільтрат абсорбували на силікагелі (40г) та очищали (0 - 1095 СНЗзОН/СНь»СІ») з одержанням нестійкого масла (12Змг, вихід 3490). МС(Е5І): розрах. маса для С 20НооМАО5, 364,14; т/2 знайдено, 365,3 ІМЕНІ". со В. Гуанідин, М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси. До розчину 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл-ціанаміду (12З3мг, 0,З4ммоль) у ОМЕ (2мл) додавали іо) гідроксиламін гідрохлорид (41.5мг, 0,бОммоль) і потім невеликими порціями карбонат натрію (119мг, 1,12ммоль). со Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та розподіляли між ЕЮАс (20мл) та водою (20мл). Органічну фазу промивали розсолом, осушували та концентрували під зниженим тиском (о) з одержанням неочищеного продукту у вигляді твердої речовини світлого кольору. Даний неочищений продукт (о піддавали очищенню на 510» (12г; 0 - 1095 СНЗОН/СНоСІ») з одержанням білої твердої речовини (117мг, вихід 8696). МС(ЕЗ8І): розрах. маса для С 20НозМ5О45, 397,16; т/2 знайдено, 398,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,71 (а, 0-81, 1), 7,63 (а, 9-8,1, 1), 7,38-7,32 (т, ЗН), 7,28-7,21 (т, ЗН), 4,69 (Бг 8, 2Н), 3,46 (в, дво 2Н), 3,27-3,16 (т, 1Н), 2,78 (й, У-10,9, 2Н), 2,04 (6, У-11,1, 2Н), 1,92 (а, 9-11,1, 2Н), 1,51-1,38 (т, 2Н).
Приклад 476
Ф) ко 60 б5
Приклад 476 й 7 й о М.О
С. ФІ 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням ізопропіл ізоціанату. МС(Е5І): розрах. маса для С 23Н.7МаО35, 425,18; т/2 знайдено, 426,4 МАНІ". "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЩ): 7,72 (й, 9-81, 1Н), 7,63 (а, 9-81, 71Н), 7,38-7,33 (т, ЗН), 7,31-7,21 (т, ЗН), 4,95-4,85 (т, 1Н), 4,75 (а, 9-71, 1Н), 3,58-3,49 (т, 1Н), 347 (в, 2Н), 2,79 (а, 9-11,6, 2Н), 2,09 (5, 9Ю-11,4, 2Н), 1,91 (а, 9-11,9,2Н), 1,50-1,39 (т, 2Н), 1,21 (а, 2-6,5, 6Н).
Приклад 477 с (8)
Приклад 477 (ге)
НН | со
З М (ге) сч зв М М о со 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-1,1-диметил-сечовина.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням «
М,М-диметилкарбамоїл хлориду. МС(Е51І): розрах. маса для Со2НовбМлО25, 410,18; т/2 знайдено, 411,4 (МАНІ тн - с ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,71 (д,9-8,1, 1), 7,64 (а, 9-81, 1Н), 7,39-7,33 (т, ЗН), 7,30-7,21 (т, ЗН), 4,41 й (0, 9-7,8, 1Н), 3,73-3,62 (т, 1Н), 3,48 (8, 2Н), 2,87 (в, 6Н), 2,81 (40, 90-11,6, 2Н), 2,11 (5 ю-11,92Н), "» 1,93 (а, 9У-11,6,2Н), 1,50-1,38 (т, 2Н).
Приклад 478 со зе) Приклад 478 со о о т 5 М р - КИ у о М М о
Ккз Оцтова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням бо хлорокарбамоїлу оцтової кислоти, метилового ефіру. МС(Е5І): розрах. маса для С 23Но5Ма3О,5, 439,16; т/: знайдено, 440,4 МАНІ. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 7,72 (а, 9-7,8, 1), 7,65 (9, 9-81, 1Н), 7,40-7,35 (т,
ЗН), 7,32-7,23 (т, ЗН), 6,11 (й, 9-8,3, 71Н), 4,53 (в, 2Н), 3,93-3,82 (т, 71Н), 3,50 (в, 2Н), 2,83 (й, 9-11,9, 2Н), 2,15 (в, ЗН), 2,14 (І, 9-11,9, 2Н), 1,93 (й, 9-12,1, 2Н), 1,56-1,45 (т, 2Н).
Приклад 479 б5
Приклад 479 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,1-тіосечовина.
А. 0/01-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/-3-бензоїл-тіосечовина. Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 253, стадія С, з використанням бензоїл ізоціанату. МС(Е5ЗІ): розрах. маса для С 27Но6МаО»25», 502,15; т/2 знайдено, 503,3 (МАНІ. ІН ЯМР (400МГуц, СОСІв): 10,80 а, 90-81, тн), 906 (в, 1), 7,81 (а, 0-83, 2Н), 7,72 (а, ю9-8,3, 1), 7,65 (й, 9-7,8, 1), 7,59 (5 9-7,6, 1Н), 7,50-7,45 (т, 2Н), 7,42-7,34 (т, ЗН), 7,33-7,22 (т, ЗН), 4,40-4,29 (т, 1Н), 3,53 (в, 2Н), 2,80 (а, 9-11І5І, 2Н), 2,26 (ї, 9-10, 2Н), 2,12 (а, 9-11,9, 2Н), 1,76-1,64 (т, 2Н).
В. 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина. До 1-41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-3-бензоїл-тіосечовини (З00мг, 0,бОммоль) додавали 1090 с водний гідроксид натрію (1Омл). Дану реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. (3
Результуючу білу суспензію охолоджували до кімнатної температури та екстрагували 1095
СНЗОН/СНоСІ» (Зх5Омл). Органічний шар осушували (Ма»5О)) та концентрували під зниженим тиском з одержанням неочищеного продукту у вигляді білуватої твердої речовини. Даний неочищений продукт піддавали со очищенню на 5102 (40г; 0 - 1095 СНЗОН/СНьЬСІ») з одержанням титульної сполуки у вигляді білої твердої речовини (219мг, вихід 9295). МС(Е5І): розрах. маса для С20Но2М4О5», 398,12; т/2 знайдено, 399,3 МАНІ". тн ге)
ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,72 (4, 9-81, 71Н), 7,68 (й, 9-8,1, 1Н), 7,42-7,36 (т, ЗН), 7,34-7,26 (т, ЗН), 6,09 со (т, 1), 4,29-4,02 (т, 71), 3,57 (в, 2Н), 2,88 (й, 0-115І, 2Н), 2,29 (в, 2Н), 2,20 (5 9-11,1, 2Н), 2,04 (а,
У-10,1, 2Н), 1,60-1,45 (т, 2Н). се
Приклад 480 со
Приклад 480 їх - с
І Ї уві то.
Я А он со У о з Н со (1-2-І4-(1Н-бензоїмідазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-піперидин-4-іл)-метанол. со Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 37 з використанням
Где! піперидин-4-іл-метанолу. МС(Е5І): розрах. маса для С 24Но5МаОз, 367,19; т/2 знайдено, 368,4 МЕНІ". ІН ЯМР (400МГц, ОМ5О-йв): 12,24 (8, 1Н), 7,32 (в, 2Н), 7,27 (а, 9-8,9, 2Н), 7,08 (в, 2Н), 7,00 (а, ю-8,9, 2Н), 4,41 (8, 1Н), 4,09 (в, 2Н), 3,24 (в, 2Н), 2,92 (0, 9-11,1, 2Н), 2,68 (в, 2Н), 1,98 (5 -11,6, 2Н), 1,62 (а, дЕ11,6,2Н), 1,24 (Біг в, 1Н), 1,11 (а, 92-9,2, 2Н).
Приклад 481
Ф) ко 60 б5
Приклад 481 -ч ке; 2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-фенокси)|-бензооксазол. 19 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням 4-(2-хлоро-етил)-морфоліну. МС(Е5І): розрах. маса для Сл19НооМоОл, 340,14; т/2 знайдено, 341,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОС): 7,51 (9, 9-7,1, 1), 7,42 (а, 0-72, 1Н), 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,03-6,95 (т, 2Н), 4,14 (5 4-5,7,2Н), 3,80-3,72 (т, 4Н), 2,83 (І, 9-5,7, 2Н), 2,60 (І, 9-46, 4Н).
Приклад 482
Приклад 482 с к5- І
Ше о 3о 3 ві С,
І; ко. о со (ге) 2-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-фенокси |-бензотіазол. се
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням со 4-(2-хлоро-етил)-морфоліну та 2-хлоро-бензотіазолу. МОС(ЕБІ) орозрах. маса для С 49Н20М»2Оз5, 35; т/2 знайдено, 341,1 МАНІ". "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (4, 9У-7,6, 1Н), 7,66 (0, 9-7,3, 1Н), 7,39 (Б 9-73, 1Н)У, 7,31-7,20 (т, ЗН), 7,00-6,93 (т, 2Н), 4,14 (І, 9-5,7, 2Н), 3,80-3,72 (т, 4Н), 2,83 (І, 9У-5,7, 2Н), 2,60 (І, 2-4,6, 4Н). «
Приклад 483 - с з» Приклад 483 со (ог) в шин, ії») 2-І4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-фенокси|-бензотіазол.
Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 12 з використанням 4-(2-хлоро-етил)-піперидину та 2-хлоро-бензотіазолу. МС(Е5І): розрах. маса для С 20Но2М2О25, 354,14; т/7 (Ф) знайдено, 355,1 МАНІ. "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,74 (4, 9У-8,1, 1Н), 7,65 (0, 9-8,0, М1Н), 7,39 (Б 9-73, т 1Н), 7,30-7,22 (т, ЗН), 7,00-6,92 (т, 2Н), 4,13 (5 9У-6,0, 2Н), 2,81 (5 9-6,0, 2Н), 2,58-2,48 (рг в, 4Н), 1,68-1,58 (т, 4Н), 1,52-1,42 (т, 2Н). во Приклад 484 б5
Приклад 484
Ока
Кб а С 12-(4-(бензооксазол-2-ілокси)-фенокси|-етил)-діетил-амін. 19 Титульна сполука була одержана згідно з процедурою для Прикладу 11 з використанням (2-хлоро-етил)-діетил-аміну. МС(ЕЗІ): розрах. маса для СтоНогоМ2Оз, 326,16; т/2 знайдено, 327,1 МАНІ". "ЯН ЯМР (400МГц, СОСІв): 7,51 (а, 0-76, 1), 7,42 (а, 9-7,2, 1Н), 7,36-7,29 (т, 2Н), 7,28-7,19 (т, 2Н), 7,02-6,94 (т, 2Н), 4,07 (ї, 9-63, 2Н), 2,90 (6, 9-6,3, 2Н), 2,65 (а, 9-7,2, 4Н), 1,09 (0-7,1,6Н).
Біологічні проби
Запроваджені тут результати біологічних проб являють собою ілюстративні результати аналізів, що були проведені для сполук даного винаходу.
Проба на інгібіторну активність І ТА4 гідролази щодо рекомбінантної І ТА4 гідролази людини
Сполуки даного винаходу випробувались на ІТА4 гідролазну інгібіторну активність щодо рекомбінантної
І ТА4 гідролази людини (гі ТА4Н). Були одержані вектори та використані для експресування пп ТА4Н суттєво у с наступний спосіб: кодуюча ГТА4 гідролазу ДНК була ампліфікована за допомогою полімеразної ланцюгової (3 реакції (РСК) з використанням людської плацентарної кКДНК бібліотеки як матриці. Олігонуклеотидні праймери для РСК реакції базувались на 5-кінці та комплементі 3-кінця опублікованої нуклеотидної послідовності для кодуючої ділянки гена І ТА4 гідролази людини |СО. ЕРипк еї аї., Ргос. Май. Асай. сі О5БА 1987, 84: 6677-6681). Кодуючий І ТА4 гідролазу ампліфікований 1,9 т.п.н. ДНК фрагмент був виділений та клонований у со рЕазіВас! вектор (інвітроген). Рекомбінантний бакуловірус був генерований як описано виробником та с застосований для інфікування клітин Зроадоріега Ігидірегаа (51-9). Рекомбінантний І ТА4 гідролазний ензим був очищений від інфікованих 51-9 клітин, як це описано у роботі 9У.К. Сієгзе еї аіЇ. |Ргоївіїп Ехргеззіоп апа со
Ригіїсайоп 1993, 4: 358-366). Очищений ензимний розчин готували у такий спосіб, що він містив 0,29мг/мл сч
Ї ТА4 гідролази, 5ОММ Ттіз (рН8,0О), 150мММ Масі, 5мМ дитіотрейтолу, 5095 гліцерину та повний протеазний
Зо інгібіторний коктейль, що не містить ЕОТА (Коспе). Питома активність даного ензиму складала приблизно со
З, вмкмоль/хвилину/мг.
І ТА4 субстрат був виготовлений із метилового ефіру І ТА4 (фірма Саутап Спетіса!) шляхом обробки 67 еквівал. МаонН під атмосферою азоту при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Даний І ТА4 субстрат у « формі вільної кислоти зберігався у замороженому стані при -809С до його використання. Кожна сполука 70 розводилась до різних концентрацій у пробному буфері (0,1М фосфат калію (рнН7 4), 5 мг/мл альбуміну бичачої З с сироватки без жирних кислот), що містив 1095 ОМ5О. 25-ул (и) аліквота розведення кожної сполуки інкубувалась "з протягом 10 хвилин при кімнатній температурі з рівним об'ємом пробного буфера, що містив Збнг рекомбінантної людської І ТА4Н. Потім даний розчин з допомогою пробного буфера доводили до 20Омкл. І ТА4 (вільна кислота) розтоплювали та розводили в пробному буфері до концентрації 357нг/мл, і до даної реакційної суміші у нульовий 79 момент часу додавали 25мкл (Унг) І ТА4 субстрату (загальний об'єм-225мкл). Усі реакції проводились при со кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Дану реакцію припиняли шляхом розведення 1Омкл реакційної суміші ко 200мкл пробного буфера. Кількісне визначення І ТВ4 у розведеній пробі проводилось за допомогою комерційно доступного ферментного імуноаналізу (фірма Саутап Спетіса!), як рекомендовано виробником. Позитивні со контрольні вимірювання, за суттєво ідентичних умов, але без додавання сполуки-інгібітора, та негативні о 50 контрольні вимірювання на зразках, що містили усі компоненти, за виключенням ензиму, проводились звичайно у кожному експерименті. ІСвюо значення визначались шляхом підгонки даних по активності при різних концентраціях оо сполуки до 4-параметричного рівняння з використанням програми сгаїї (програмне забезпечення Егійпасив).
Наведені у таблицях нижче значення ІС 5о, як можна очікувати, вкладаються у типовий для проб цього типу трикратний розмах варіювання. Подані тут значення є, загалом, усередненими із одного-трьох вимірювань
Ф) ко 60 б5
Таблиця 1 риклад ЇСво Приклад ЇСьо Приклад ІСво вим и МИ й А й ших ши С В Пс ОВ ходите м 1818715 | 6 | 5 опер я р ра 18 | 9 | 1 м о (ге) (ге) (ге) с (ге) « - с з со ко со со 50 12;
Ф) ко бо 65
Таблиця 2 9 Приклад ІСво Приклад ЇСво Приклад ІСхо (нм) (нм) (нм) рою в
Й ни ши т и с СЛ 816 фр я пис и пл С ПОСЛИ НОВО ярмо ши а с ни и Сл ВО 2 юр 11 м | сч 2 зва о ля ромом рова
НИ л НИ Ес ШЕ збо со й пси ЛИ ОДЕСИ ПЕ ОНИ ПОЛИН ОО М шили сля С ПО ВИ ОО ПО М
Ми ЕС СЛ зв й
Й я ровом 6 пл ВИС МОСС МОН ПО ПОЛЕ я пе 78 | | 1 | 51 5 с Вол ВИМ ВО З ПО ТЯ МОВО ПОН й яр ши 65 шили . : м шлЛ во со Я «7 рятрергвівів 6 орюрюеєьст я : о шли 6 бояр | лив 60 б5
Таблиця 3
Приклад ІСко Приклад ІСко (нм) (нм) 3 ор ро й 432 | 8918538 о
Продукування І ТВ4 стимульованою іонофором кальцію кров'ю мишей відносно інгібіторної активності І ТА4Н
Миші СО-Ї були умертвлені, і кров збирали за допомогою серцевої пункції у шприці, що містили гепарин.
Кров розводили 1:15 за допомогою середовища КРМІ-1640, і 200-мкл аліквоти розведеної крові уводили у комірки 96-коміркового титраційного мікропланшета. У КРМІ-1640 середовищі, яке містило 1956 ЮОМ5О, при різних со концентраціях готували І ТА4Н інгібіторні випробувані сполуки, і по 20мкл кожної випробуваної сполуки додавали до комірки, що містила розведену цілісну кров (кінцева концентрація ЮОМЗО 0,195). Після того, як вміст со титраційного мікропланшета піддавався інкубації протягом 15 хвилин при 37 «С у зволоженому інкубаторі у со кожну пробну комірку вводили іонофор кальцію А23187 (фірма бЗідта СПпетіса! Со., Зі. І оціз, Мо.) (кінцева сч концентрація-2Онг/мл). Інкубація продовжувалась за тих самих умов ще протягом 10 хвилин з утворенням І ТВ4.
Реакцію завершували шляхом центрифугування (833 хо, 10 хвилин при 42С), і супернатанти аналізувались на о
І т8в4 з використанням комерційно доступного ферментного імуноаналізу (фірма Саутап СПетісаї) згідно з інструкціями виробника. Позитивні контрольні вимірювання, за суттєво ідентичних умов, але без додавання сполуки-інгібітора, та негативні нестимульовані контрольні вимірювання на зразках, що містили усі компоненти, « за виключенням іонофору кальцію, проводились звичайно у кожному експерименті. ІС5О значення визначались шляхом підгонки даних по активності при різних концентраціях сполуки до 4-параметричного рівняння з - с використанням програми сСгаїї (програмне забезпечення Егпіпасив). ;» со ко со со ії»)
Ф) ко 60 б5 ад
Таблиця 4
Приклад Кво Приклад ІСзю Приклад ІСво (нм) (нм) (нм) посли СИ ПС Пл Осо НО
Таблиця 5
Приклад ЇСво Приклад ІСьо Приклад ІСво (им) (нм) (нм) и в | а |в | 6 160000 орд р, ре 1609
І перо |в "ретро рю 1 еру ще і я рр 61500 ер |в | я «ря з с :
І» :
Таблиця 6 ; 75 Приклад ІСво Приклад ЇСьо і що (ню) нМи інм В о ) ; со і
Фо ;
ГФ) Модель запалення у мишей, індукованого арахідоновою кислотою
І ТАЯН інгібіторні сполуки даного винаходу розчиняли у 2095 циклодекстран/Н 2О при концентрації Змг/мл. кі Дані розчини уводились пероральо з використанням зонда самкам мишей Ваїр/с вагою приблизно по 20г (0,2мл во на мишу, ЗОмг ІГТА4Н інгібіторної сполуки на кг). За 60 хвилин після уведення І ТА4 інгібітора кожна миша отримувала місцеву аплікацію 20мкл арахідонової кислоти (1О0Омг/мл в ацетоні) у ліве вухо та 20мкл лише самого ацетону у праве вухо. За З години мишей умертвляли, кров витягували у гепаринизовані шприці, і брали 8мм проби вушної тканини. Вушні проби зважувались для визначення набряку і потім заморожувались при -802С до потреби у визначенні припливу нейтрофілів. в5 100-мкл аліквоти гепаринізованої крові уводили у комірки титраційного мікропланшета сумісно з рівними об'ємами КРМІ-1640 середовища, і у кожну пробну комірку вводили іонофор кальцію А23187 (кінцева концентрація-2Онг/мл). Вміст титраційного мікропланшета піддавали інкубації протягом 10 хвилин при 37 2 у зволоженому інкубаторі. Реакцію завершували шляхом центрифугування (833 хо, 10 хвилин при 42С).
Супернатанти аналізувались на І ТВ4 з використанням комерційно доступного ферментного імуноаналізу (фірма Саутап СПпетіса! Со.) згідно з інструкціями виробника. Відсоток інгібування ех мімо стимульованого ІТВ4 продукування (95 інгіб. ЇТВ4) визначався шляхом порівняння з тваринами, котрі піддавались ідентичній обробці, за винятком того, що розчин, який уводився перорально через зонд, не містив інгібіторної сполуки
Приплив нейтрофілів визначали кількісно шляхом вимірювання активності мієлопероксидази (МРО), нейтрофіл-специфічного ензиму. Проби вушної тканини гомогенізували у О,5мл екстракційного буфера (0,3М 70 цукрози, 0,2295 (вага/об'єм) гексадецил триметиламоній броміду (СТАВ), і 2,5мМ цитрату, одержаного із 0,5М цитратного маточного розчину (рН5,0)). Сторонні речовини вилучали шляхом центрифугування при 14000 ха протягом 10 хвилин. Аліквоти 1Омкл результуючого супернатанта уводили у комірки титраційного мікропланшета сумісно з 90-мкл аліквотами розріджувального буфера (10мМ цитрату, 0,2295 СТАВ), з наступним уведенням 20мкл ТМВ рідинної субстратної системи (Зідта СПетіса! Со.) у кожну пробну комірку. Вміст титраційного 75 мікропланшета витримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію припиняли шляхом додавання 100мкл 1М Н.оБЗО, у кожну пробну комірку, і активність мієлопероксидази у кожній пробі визначали із оптичної густини при 405нм Фонове значення від правого вуха, що оброблялось лише ацетоном, віднімалось від значення для лівого вуха, що оброблялось арахідоновою кислотою в ацетоні, для кожної тварини. Відсоток інгібування припливу нейтрофілів (о інгіб. МРО) сполуками даного винаходу визначався шляхом порівняння з тваринами, котрі піддавались ідентичній обробці, за винятком того, що розчин, який уводився перорально через зонд, не містив інгібіторної сполуки. с (8) (ге) (ге) (ге) с
Зо со - с . и? со ко со со ії»)
Ф) ко 60 б5 жди 9 Таблиця 7
Приклад Фо інгіб. Фо інгіб. тва МРО ; ни:ли школи шили
Таблиця 8 ух Ітв4 МРО ітва4 МРО шили шисли шили Пс МОВО ПОЛА
НИ лИ НИ НС НС ННЯ З о тв вв
ОТ: Н Ех ЛВ ПОН ПОС ПОН ВИ ПОЛЯ й (ге) (ге) есртртрьтрть гово
Й нос ПЕВ ПИЛИ ПОН ПОС ОН 7 се гр рів виш пос В ЕС МО їх " ер в я|рюв0 с г» шили шили ис НИ ПАН ПОЛ со ко со со ії»)
ГФ) Із опису даного винаходу, зробленого зі специфічними подробицями, та проілюстрованого способу його впровадження у практику фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що численні варіації, застосування, модифікації кі та розширення задіяних базових принципів можуть бути зроблені без відходу від його суті та обсягу. Слід розуміти, що попереднє слугує лише ілюстрацією, і даний винахід не має обмежуватись специфічними формою бо або розташуванням описаних та показаних тут частин.

Claims (1)

  1. Формула винаходу бо 1. Спосіб лікування або запобігання І ТА4Н-опосередкованому стану у суб'єкта, що включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості принаймні одного І ТАЯ4Н модулятора, який вибирають із сполук формули (1): щ (Ф) т "фе Й- не І / у ке я 2 м Кк ез або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів чи амідів, де Х вибирають із групи, що складається із МЕ», О та 5, де 2? являє собою Н або СНУ; У вибирають із групи, що складається із СН» та О; Ге вибирають із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СН»; ВЕ? являє собою Н або Е; і В2 та ВЗ вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зциклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, Св Уциклоалкенілу,
    -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, ЄМ незалежно, 0, 1 або 2 КУ, і кожна із зазначених КУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою ге) принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена; В) замісника Неї; С) -С..талкілС(О)ВХ, заміщеного, при потребі, СНО" або СНОВА"; р) -СовалкілС(О)ВХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного со
    -С., валкілс(О)ВХ є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; со Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон с є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; Е) -Солалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Со лалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих се Зз5 членах у зазначеному фенілі з В! або є бензозлитим; со б) -Со.далкілАг,, де Аг являє собою б-ч-ленний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і має один або два -М- гетероатомних члени, та є бензозлитим; Н) -СодалкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий « вибирають із групи, яка складається із 0, З та УМА, ї має 0 або 1 -М- додатковий гетероатомний член, що містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим; - с І) -Сі.далкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі заміщені, "з при потребі, КУ, і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання; У) -СолалкілАгб5, де Аг б являє собою Со.лалкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з 415 б-членним гетероарилом, де зазначений 6б--ленний гетероарил має один або два -М- гетероатомних члени; со ЮК) -СолалкілАг 95, де Аг9?9 являє собою Со.алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з 5-ч-ленним гетероарилом, зазначений 5--ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із ко групи, яка складається із О, 5 та УМА", і зазначений 5-членний гетероарил має О або 1 додатковий Го! гетероатомний член, котрий являє собою -М-; у однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та со 2-(4-етилфенокси)-1Н-бензоімідазолу; і «о М) 5О»5С. далкілу; як альтернатива, К2? та КЗ беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із: ї) 4-7--ленного гетероциклічного кільця Неї 9, зазначене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Неї? має один Ф, гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим ко або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К У, -СМ, -С(ОВ, -СолалкілСОоВ", / -СодалкілС(О)СО»В", -СолалкілОВ У, 0 -СолдалкілС(О)МВ" ВО, /-Содалкілв "С(ОВУ, 60 (ОМА ОВУ, -СолдалкілмМА "С(О)СНоС(ОВУ, -СолдалкілІ "СО, -Солалкілмв "С(СОМА ВУ, -Солалкілм "С(5)МА В, -МА'С(0)С02А", -МАТВЯ, о -СодалкіЛлМА 8028", 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоіїмідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-87-1Н-тетразол-5-ілу, В" -триазолілу, 2-7-2Н-тетразол-Б-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолалкілС(ОМ(В (5028, 65 «Содалкілі(в (302)МВ ВУ, -Со далкіл(В (502) "СО, гало,
    щи , щи , мис" та м ; і; Ж і; Ж і; А І; , м в м ай - ай Нн Н Нн Нн | Н ву ії) 5-7-ч-ленного гетероциклічного кільця НеїкК 7, зазначене гетероциклічне кільце НеїК-о має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим 70 членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із 0, ЗО)» та МЕМ, зазначене 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Неї: має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -С(О)В 7, -СО2В 7, -Сз далкілСОВ У та В-; ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу,
    15. 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та З-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -СодалкілА У, -СодалкілЗК 7, -Со далкілСОВ У та замісником Неїта; і їм) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу, ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діазаспіро|4.5|декан-1-он-8-ілу, 20 4-Щ(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-((2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-карбонова кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-в-ілу та 4-оксо-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-8-ілу; де с 25 замісник НеїкК? являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена Ге) та містить член МК як гетероатомний член, і зазначений гетероатомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом; ве вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Солалкілв ", кожен із яких заміщений, при со зо потребі, 1, 2 або З замісниками ВУ; ВУ вибирають із групи, яка складається із -СО2ЕЗ та -С(О)МАЗВ5; со ВМ вибирають із групи, яка складається із Б 47, індол-7-ілу, -5028", -СілалкілСОоВ", -СОВ", со -С(О)С,. залкілОВ", -Солалкілс(О)МеЗвУ,, СолалкілС(О)СОоВ, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, сч 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5б-ілу, 1-87-1 Н-тетразол-5-ілу, В "-триазолілу, 35 2-7-2Н-тетразол-5-ілу та -СолалкілС(О)М(В (5028), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З со замісниками В"; в вибирають із групи, яка складається із ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СНз3, ОС(О)СН» та МО»; ВЕР вибирають із групи, яка складається із В ", -СодалкілОВ "У, ВА", -СіоалкілСО2В", -Сі залкілСОМеЗВУ, « 40 індол-7-ілу та -5025С. лалкілу; - с ВЗ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, хз -СМ, -Сіаалкілу, -Содалкіл"", -СолдалкілВ/"", -СоздалкілОВ", -СолалкілСОоВ", /-Содалкілмв "ВУ, " -СоалкілМв "СОУ, -Содалкілмв "СОМ "ВУ, -СодалкілМА "80287, та -СодалкілЗ А"; ЕЗ та ВУ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С 4далкілу та -Со лалкілфенілу; як со альтернатива, еЗ та в5 беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені К З та ВЗ, з утворенням 4-7--ленного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий ко вибирають із групи, яка складається із 0, 5 та »МВ У, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член о відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені ВЗ та ВУ, і, за умови, що коли КЕ" являє собою Со далкілЕ:"", В" не є заміщеним В; со ЕМ вибирають із групи, яка складається із В" та -Сз 7циклоалкілу; о ЕХ вибирають із групи, яка складається із -ОК У, -МАВ"В4, -С. далкілу та -Солалкілв /"; В" вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.далкілу, -СолалкілИ/" та -СолалкілЕ", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В; В вибирають із групи, яка складається із В ", -СолалкілОвВ ", -Сі»алкілСО»В", -С1»алкілС(О)МАЗВУ: та ГФ) -с, залкілмМА ЗА У"; з коли В" та В- приєднані до азотного члена, ВЕ та В- вибирають, як визначено вище, або В" та Б беруть разом з К"- та К--, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного 60 гетероциклічного кільця Не 9, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, 5 та «МЕМ, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце Не має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Не(Б9 має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією ВМ, -СООН та -СолалкілоОг 7; бе ВА" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначену складову вибирають із групи, що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З 2", і 0 або 1 В; ВА" являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, 5, М та МВ", що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В та Ві являє собою лінійну 3-5--ленну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член.
    2. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначений принаймні один І ТА4Н модулятор вибирають із сполук формули (ІІ): пох (І) в "ФІ д- ЕОМ ге й г М ж ЕТ або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів або амідів, де 27, 25, Х та МУ визначають, як у сполуці формули (І), В? визначають, як В2 у сполуці формули (І), і см » ВУ визначають, як ЕЗ у сполуці формули (І), (о) за умови, що (а) зазначені Е? та ЕУ додатково задовольняють наступним умовам: (ат): зазначені Б? та У не є обидві Н, коли У являє собою О, і Х являє собою 5; со (аг): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та КУ є частинами первинної або вторинної аміногрупи, тоді зазначені КБ? та ЕУ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу; со (аз): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову 99 групу, коли Х являє собою 0О, і М являє собою О або СН»о; с (ад): зазначені В? та ВУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову Зо групу, котра є монозаміщена насиченою 6б-ч-ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О со або СН»; і (а5): зазначені В? та КУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену « піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена 70 піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру в с Хв) хз» о М и зи пе шо - ме: ОО (о е| деп - 0, 1, і коли пе - 1, тоді Хі являє собою С 4. валкіл, О5О являє собою О або 5, і ХК 1 та ХЕ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп, як піперидинова група, дк піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ" та ХК, (се) взята незалежно, являє собою Н, Со 4валкіл, арил, аралкіл, Сз.ациклоалкіл, Сз.ациклоалкіл-С. валкіл, 20 гетероалкіл, гетероарил-С- валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С- валкіл; де зазначені арил, со аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома (Че замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, С 4.6валкілу, Сі валкокси, галогенованого
    С. валкілу, галогенованого С. валкокси, нітро, ціано, аміно, С..далкіламіно, ді(С.і.лалкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і 99 (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВЗ не є хХСОо, коли о інша є Сі. валкілом, де ХСО являє собою групу С , (хо) зо ес -0 60 неБ де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галосС. валкілу, алілу та С. валкоксиметилу, і 5О є групою, котра приєднана вуглецевим членом, що має а - О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до б5 якого приєднана зазначена група СО.
    З. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому К являє собою Н.
    4. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), Ю), Е) та І), як визначено у п. 1.
    5. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 2 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 1.
    6. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 2 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 1.
    7. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 1.
    8. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 2 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 1.
    9. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 1.
    10. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 1.
    11. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із 2о Її) та її), як визначено у п. 1.
    12. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у п. 1. сеч
    13. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до о якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 1.
    14. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє с собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз. со
    15. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один І ТА4Н модулятор являє собою с одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол. сч
    16. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один І ТА4Н модулятор являє собою со одну із наступних сполук: 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота; 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; « 1-(-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он; шщ с М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"М-метилметансульфонамід; ц 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол; ,» 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідроксіетанон; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід; 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он; (о е| 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он; 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; о 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-4-фенілпіперидин-4-ол; о 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-метанол; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід; Ге) М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2-гідроксіацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід; тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота; (Ф, 2-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; Го) 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон; 2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол; 60 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, феніловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно|-пропіл)-піролідин-2-он; 65 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-ізопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он;
    1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-етиламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламін; М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілпропан-1, З-діамін;
    ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-ізобутирамід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізопропілсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід;
    70 тетрагідрофуран-2-карбонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота;
    ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідроксіацетамід; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтороацетамід; 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміносульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ацетамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етилсечовина; 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-З-етилтіосечовина; пропан-1-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; с пропан-2-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-сульфамід; (8) ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-формамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, етиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіонамід; со зо М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бутирамід; 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілІ)-3-пропілсечовина; со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір; со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-3-метилсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметилсечовина; с
    1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метилсечовина; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота, метиловий ефір; М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота; «
    гуанідин, М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси; з с 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір; 3-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-1,1-диметилсечовина;
    з оцтова кислота 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина;
    1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4Дбіпіперидиніл;
    со тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    ко 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір;
    о 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін;
    2-(4-піперазин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;
    со 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, амід;
    со 2-І4-4-(бензолсульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; С-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламін; 2-(2-1А4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперазин-4-іл)-2-оксоетил)-циклопентанон;
    ТА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; 4-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-масляна кислота,
    ГФ) 4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір; Ф 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    во тетрагідрофуран-2-карбонова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-амід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он; (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілетан-1,2-діамін; етансульфонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід;
    65 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-пірол-2,5-діон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперадин-4-іл)-метиламіл; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-2-карбонова кислота; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламін; бензотіазол-2-іл-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амін; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-метил)-фенол; М1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-Н1-метил-пропан-1,3-діамін; оцтова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір; 70 ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-2-гідроксіацетамід; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-метансульфонамід; б-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; б-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід; 2-0А-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-1-піролідин-1-ілетанон; 2-(А-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілІі-1-морфолін-4-ілетанон; тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-тіофен-2-ілметанон; 4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 2-І4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; 2-аміноциклобутанкарбонова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін; 3-Щ14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метиламіно)-пропіонітрил; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-2-он; с 2-І4-(З3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; оцтова кислота (/1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-"метилкарбамоїл)-метиловий ефір; (8) ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіл)-2-гідрокси-М-метилацетамід та 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. со зо 17. Спосіб, згідно з п. 1, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один І ТА4Н модулятор являє собою одну із наступних сполук: со 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та со 1-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота.
    18. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначена В являє собою Н. с
    19. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із о групи, яка складається із А), В), С), Ю), Е) та І), як визначено у п. 2.
    20. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 2. «
    21. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 2. - с 22. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із Із» групи С), як визначено у п. 2.
    23. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 2. со що 24. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 2. ко 25. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із о групи І), як визначено у п. 2.
    26. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до со якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, с тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із Ї) та її), як визначено у п. 2.
    27. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до Якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у Ф) п. 2. КкЗз 28. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, 60 тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ії), як визначено у п. 2.
    29. Спосіб, згідно з п. 2, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз. 65 30. Спосіб лікування, запобігання або інгібування запалення у суб'єкта, що включає призначення даному суб'єкту терапевтично ефективної кількості принаймні одного | ТА4Н модулятора, який вибирають із сполук формули (1): п () е "фе Й- шк І / у ге З 2 м - ез або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів чи амідів, де Х вибирають із групи, що складається із МЕ, О та 85, де В? являє собою Н або СНУ; У вибирають із групи, що складається із СН» та О; Ге вибирають із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СН»; 25 являє собою Н або, і В? та З вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із: А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зциклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, Св Уциклоалкенілу,
    -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 ВУ, і кожна із зазначених БУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою сі принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена; Ге) В) замісника Неї; С) -С..талкілС(О)ВХ, заміщеного, при потребі, СНО" або СНОВА"; р) -СовалкілС(О)ВХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного со зо -С., валкілс(О)вХ є частиною насиченого Са вкарбоциклу; Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон со є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; с Е) -Солалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Со лалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з В! або є бензозлитим; сч б) -СодалкілАг?, де Аг? являє собою б-ч-ленний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і (со) має один або два -М- гетероатомних члени, та є бензозлитим; Н) -СолалкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із 0, З та »Ме у, і має 0 або 1 -М- додатковий гетероатомний член, що « містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим; 70 І) -СілалкілАг? , де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі в с заміщені, при потребі, ВЕУ, ї мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання; :з» У) -СолалкілАго6, де Аг? являє собою Со.лалкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з б-членним гетероарилом, де зазначений 6б--ленний гетероарил має один або два -М- гетероатомних члени; ЮК) -Со далкілАг 5, де Аг? являє собою Со.алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з о 5-ч-ленним гетероарилом, зазначений 5--ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із групи, яка складається із О, 5 та УМА", і зазначений 5-членний гетероарил має О або 1 додатковий кі гетероатомний член, котрий являє собою -М-; о І) однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та 0 2-(4-етилфенокси)-1Н-бензоїімідазолу; і со М) 5О»5С. далкілу; о як альтернатива, К2? та КЗ беруться разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із: 59 ї) 4-7--ленного гетероциклічного кільця Не(В У, зазначене 4-7--ленне гетероциклічне кільце Неї? має один о гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К У, -СМ, -С(ОВ, о -СолалкілСОоВ", /-СодалкілС(О)СОоВ", 0 -СодалкілОВ", /-СозалкілС(О)МА"ВЯ, о -СодалкілмМА "С(ОВУ, во "ФОМегОВ, -СолдалкілмМА "С(О)СНоС(ОВУ, -СолдалкілМВ "СО, -СолалкілмМв "С(СОМА ВУ, -Содалкілмв С(8)МА Я, 0 -МА'С(0О)С028", -МАТВО, о -Содалкілк 9802", 0 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоіїмідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-2 У-1Н-тетразол-5-ілу, КЕ "-триазолілу, 2-7-2Н-тетразол-Б-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолалкілС(ОМ(В (5028, в -Солалкіл(В "Х8О2)М ВВ, -Со-лалкілі(В "Х802)М В'СОВУ, гало,
    7 , 7 , ТИЙ та м ; У У У | У , ниви нд, кни Нн Н Нн Нн | Н ву та ії) 5-7-ч-ленного гетероциклічного кільця НеїкК 7, зазначене гетероциклічне кільце НеїК-о має один додатковий
    7/0 Гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із 0, ЗО)» та МЕМ, зазначене 5-7--ленне гетероциклічне кільце Не(В2: має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -С(О)В 7, -СО2В 7, -Сз далкілСОВ У та В-;
    ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу, 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та З-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -Солалкілт ?, -СодалкілЗА", -Со далкілСО»В У та замісником Неїта; і їм) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу,
    ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діазаспіро|4.5|декан-1-он-8-ілу, 4-Щ(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-((2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-карбонова кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-в-ілу та 4-оксо-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-8-ілу; с де о замісник НеїкК? являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена та містить член «МАМ як гетероатомний член, і зазначений гетероатомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом; со зо ве вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Солалкілв ", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками ВУ; со ВУ вибирають із групи, яка складається із -СО2З та -С(ООМАЗВ5; со ВМ вибирають із групи, яка складається із Б 7, індол-7-ілу, -50287, -СзлалкілСОоВ", -СОВ", сч -Щ(0)С, залкілов "У, -Солалкілс(О)МеЗВУ, Солалкілс(0)СОВ, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу,
    1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5б-ілу, 1-87-1Н-тетразол-б-ілу, В "-триазолілу, со 2-7-2Н-тетразол-5-ілу та -СолалкілС(О)М(В (5028), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В";
    в вибирають із групи, яка складається із ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СНз3, ОС(О)СН» та МО»; «
    ВР вибирають із групи, яка складається із Б ", -СолалкілОВ", В/М", -СіоалкілОК", -СіоалкілСОМАЗАЗ, 7 с індол-7-ілу та -505С. лалкілу; в ВЗ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, Б -СМ, -Сілалкілу, -Содалкілв/?", -Содалкілв/", -СолдалкілОВ", -СодалкілОВУ, /-СолалкілМА "ВУ, -СолалкілМА "СО У, -Со далкілМв "СОМ "ВУ, -Со далкілМЕ "8028 та -Со далкілІ ТУ; со но ВЗ та КЗ вибираються, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С 4.4алкілу та -Содалкілфенілу; як альтернатива, В? та БУ беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені В З та ВУ, з іо) утворенням 4-7--ленного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий со вибирають із групи, яка складається із 0, 5 та »МВ У, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член 5р Відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані со зазначені З та КУ, і, за умови, що коли КЕ" являє собою Со далкілЕ. "", В" не є заміщеним В; о ЕМ вибирають із групи, яка складається із КЕ" та -Сз 7циклоалкілу; ЕХ вибирають із групи, яка складається із -ОВ У, -МВ ВУ, -С. далкілу, та -Со лалкілв "7; В" вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.лалкілу, -Солалкілв" та -Солдалкілв", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В;
    Ге) БВЯ вибирають із групи, яка складається із В "7, -СолалкілОВ У, -Сі »залкілСО2В", -С. залкілС(О)МАЗЕУ та з -с, лалкілмА ЗВ У; коли В" та КА приєднані до азотного члена, В" та Б7 вибирають, як визначено вище, або Б" та Б7 беруть
    60 разом з В"- та В, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця Неїв 4, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, 5 та »МВМ, зазначене 4-7--ленне гетероциклічне кільце Не(Б9 має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце Неї має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією ве ЕМ, -СОН та -Со лалкілов 7;
    ВА" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначену складову вибирають із групи,
    що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З ЕМ, ї 0 або 1 В; ВАГ являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, 5, М та "МВ", що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В та В! являє собою лінійну 3-5--ленну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член. то 31. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначена В являє собою Н.
    32. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), ОБ), Е) та І), як визначено у п. 30.
    33. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із 7/5 "Трупи А), як визначено у п. 30.
    34. Спосіб, згідно з п. ЗО який відрізняється тим, що в ньому зазначені 2 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 30.
    35. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 30.
    36. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 30.
    37. Спосіб, згідно з п. ЗО, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та КЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 30.
    38. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із с групи І), як визначено у п. 30. Ге)
    39. Спосіб, згідно з п. ЗО, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із Ї) та її), як визначено у п. 30. со
    40. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені В2 та ВЗ беруть разом зазотом,до 09 якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, со тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 30. Ге
    41. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та КЗ беруть разом з азотом, до со якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ії), як визначено у п. ЗО.
    42. Спосіб, згідно з п. ЗО, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє « собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба - с легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.
    43. Спосіб, згідно з п. ЗО, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один ГТА4Н модулятор являє собою з одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол.
    44. Спосіб, згідно з п. ЗО, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один ГТА4Н модулятор являє собою оо одну із наступних сполук: 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота; ко 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; о 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 1-(-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он; со М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"М-метилметансульфонамід; со 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідроксіетанон; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід; 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он; 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он; ГФ) 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; Ф 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-4-фенілпіперидин-4-ол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол; во 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-метанол; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2-гідроксіацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина; 65 М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід; тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота;
    2-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон; 2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол;
    11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, феніловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно|-пропіл)-піролідин-2-он;
    70 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-ізопропіл-аміно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-етиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламін;
    М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілпропан-1, З-діамін;
    ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-ізобутирамід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізопропілсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід;
    тетрагідрофуран-2-карбонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота; с
    ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідроксіацетамід; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтороацетамід; (8) 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміносульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; со зо М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ацетамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід; со 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етилсечовина; со 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-З-етилтіосечовина; пропан-1-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; с пропан-2-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-сульфамід; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-формамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, етиловий ефір; М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-пропіонамід; «
    М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бутирамід; -
    с 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілІ)-3-пропілсечовина; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір;
    ; т 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-3-метилсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметилсечовина;
    1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метилсечовина;
    со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір;
    ко М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота, метиловий ефір;
    о М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)У-М-метилоксамінова кислота;
    гуанідин, М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси;
    со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір; 3-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-1,1-диметилсечовина;
    ії») й : й й . - . оцтова кислота 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина;
    5Б 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4Дбіпіперидиніл; тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон;
    ГФ) 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; т 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін;
    во 2-(4-піперазин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, амід; 2-І4-4-(бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; С-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламін; 2-(2-1А4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперазин-4-іл)-2-оксоетил)-циклопентанон;
    65 ТА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; 4-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-масляна кислота,
    4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; тетрагідрофуран-2-карбонова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-амід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он; (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил)|-М1-циклопропіл-етан-1,2-діамін; етансульфонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 70 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-пірол-2,5-діон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперадин-4-іл)-метиламіл; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-2-карбонова кислота; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламін; бензотіазол-2-іл-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амін; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-метил)-фенол; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-Н1-метилпропан-1,3-діамін; оцтова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-2-гідроксіацетамід; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-метансульфонамід; б-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; б-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід; с 2-0А-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-1-піролідин-1-ілетанон; 2-(А-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілІі-1-морфолін-4-ілетанон; (8) тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-тіофен-2-ілметанон; 4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; со зо 2-І4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; 2-аміноциклобутанкарбонова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід; со І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін; со 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метиламіно)-пропіонітрил; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-2-он; с 2-І4-(З3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; со оцтова кислота (/1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-"метилкарбамоїл)-метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіл-2-гідрокси-М-метилацетамід та 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. «
    45. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один І ТА4Н модулятор являє собою з с одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та ; т 1-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота.
    46. Спосіб, згідно з п. 30, який відрізняється тим, що в ньому зазначений принаймні один І ТА4Н модулятор вибирають із сполук формули (ІІ): со сь (1) "БИ "ФІ Й- ЕОМ со й ве й г со . и (о Кк ЕТ або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів або амідів, (Ф, де Ф 27, 85, Х та У визначаються як у сполуці формули (І), В 2 визначається як К 2 у сполуці формули (І), і ВУ визначається як ЕЗ у сполуці формули (І), во за умови, що (а) зазначені В? та КУ додатково задовольняють наступним умовам: (ат): зазначені Б? та У не є обидві Н, коли У являє собою О, і Х являє собою 5; (аг): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та КУ є частинами первинної або вторинної аміногрупи, тоді зазначені В? та КУ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу; бо (аз): зазначені Б? та КУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову групу, коли Х являє собою 0, і Х являє собою О або СН»; (ад): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову групу, котра є монозаміщена насиченою 6б-ч-ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О або СН»; і (а5): зазначені В? та КУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру 70 Й кто, (хв) ж М ЗИ І тр те ра ОО деп - 0, 1, і коли пе - 1, тоді Хі являє собою С 4. валкіл, О5О являє собою О або 5, і ХК 1 та ХК, взяті т5 разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп як піперидинова група, піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ та ХЕ, взята незалежно, являє собою Н, С 4 валкіл, арил, аралкіл, Сзавциклоалкіл, Сзвциклоалкіл-С.4 валкіл, гетероалкіл, гетероарил-С.- валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С.- валкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, Сбо4.валкілу, С. валкокси, галогенованогосС 4 валкілу, галогенованогоС.і валкокси, нітро, ціано, аміно, С.алкіламіно, ді(С-4.4алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВЗ не є ХСО, коли с ов інша є С.у.валкілом, де ХСО являє собою групу сМо (Хосе) (8) -ссн,- М-во со 3о Нетв со де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галосС. валкілу, алілу та С. валкоксиметилу, і 5О є групою, со котра приєднана вуглецевим членом, що має а - О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до якого приєднана зазначена група СО. Ге
    47. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому ЕВ" являє собою Н. со
    48. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), ОБ), Е) та І), як визначено у п. 46.
    49. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 46. «
    50. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із - с групи В), як визначено у п. 46. "» 51. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені В2 та ВЗ вибирають, незалежно, із " групи С), як визначено у п. 46.
    52. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 46. со 53. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із Кз групи Е), як визначено у п. 46. со 54. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із 5р Групи І), як визначено у п. 46. (ог) 55. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до (о якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із Ї) та її), як визначено у п. 46.
    56. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, (Ф) тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у ке п. 46.
    57. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до 60 якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 46.
    58. Спосіб, згідно з п. 46, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба 65 легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.
    59. Спосіб інгібування І ТА4Н ензимної активності, що включає експонування І ТА4Н ензиму до інгібіторної кількості принаймні одного І ТА4Н модулятора, який вибирають із сполук формули (1): пн х () е "фе Й- шк І / у м - з або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів чи амідів, де Х вибирають із групи, що складається із МЕ, О та 85, де В? являє собою Н або СНУ; У вибирають із групи, що складається із СН» та О; Ге вибирають із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СН»; 25 являє собою Н або, і В? та З вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із: А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зциклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, Св Уциклоалкенілу,
    -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 ВУ, і кожна із зазначених БУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою сі принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена; Ге) В) замісника Неї; С) -С..талкілС(О)ВХ, заміщеного, при потребі, СНО" або СНОВА"; р) -СовалкілС(О)ВХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного со зо -С., валкілс(О)вХ є частиною насиченого Са вкарбоциклу; Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон со є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; с Е) -Солалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Со лалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з В! або є бензозлитим; сч о) -Со.далкілАг,, де Аг являє собою б-ч-ленний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого членаі має «З один або два -М- гетероатомних члени, та є бензозлитим; Н) -СодалкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із 0, З та »Ме у, і має 0 або 1 -М- додатковий гетероатомний член, що « містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим; 70 І) -Сі.далкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі заміщені, о, с при потребі, КУ, і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання; :з» У) -СолалкілАго6, де Аг? являє собою Со.лалкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з б-членним гетероарилом, де зазначений 6б--ленний гетероарил має один або два -М- гетероатомних члени; ЮК) -Со далкілАг 5, де Аг? являє собою Со.алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з оо 5-ч-ленним гетероарилом, зазначений 5--ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із групи, яка складається із О, 5 та УМА", і зазначений 5-членний гетероарил має О або 1 додатковий ко гетероатомний член, котрий являє собою -М-; Го! у однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та 2-(д-етилфенокси)-1Н-бензоімідазолу; і со М) 5О»5С. далкілу; о як альтернатива, К2? та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із: 22 ї) 4-7--ленного гетероциклічного кільця Не(В У, зазначене 4-7--ленне гетероциклічне кільце Неї? має один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим о або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К У, -СМ, -С(ОВ, ле -СолалкілСОоВ", /-СодалкілС(О)СО»В", 0 -СолдалкілОВ У, 0 -СолдалкілС(О)МА"Во, 0 -Содалкілв "С(ОВУ, г -СЦ(О)МВ ОВ, -СолалкілМА "С(О)СНоС(ОВ, -СолалкілІ "СОУ, -Солалкілмв "С(О)МЕ ВУ, -Солалкілмв "С(3)МА ВО, 0 -МА'С(0)СО28", -МА'ВЯ, о -СодалкілМА 8028", 0С1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоіїмідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-87-1Н-тетразол-5-ілу, В" -триазолілу, 2-87-2Н-тетразол-5-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолдалкілС(ФОМ(В (305, -Со лалкілі(В З(502)МВ ВУ, -Со далкіл(В 7(302)М В"СОВ, гало, б5
    7 , 7 , ТИЙ та м ; У У У | У , ниви нд, кни Нн Н Нн Нн | Н ву ії) 5-7-ч-ленного гетероциклічного кільця НеїкК 7, зазначене гетероциклічне кільце НеїК-о має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим 70 членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із 0, ЗО)» та МЕМ, зазначене 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Неї: має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -С(О)В 7, -СО2В 7, -Сз далкілСОВ У та В-; ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу,
    15. 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та З-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -СодалкілА У, -Со.далкілЗ В", -Со далкілСО»В ", та замісником Неїпа; і їм) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу, ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діазаспіро|4.5|декан-1-он-8-ілу, 20 4-Щ(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-((2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-карбонова кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-в-ілу та 4-оксо-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-8-ілу; де с 25 замісник НеїкК? являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена Ге) та містить член МК як гетероатомний член, і зазначений гетеро атомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом; ве вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Солалкілв ", кожен із яких заміщений, при со зо потребі, 1, 2 або З замісниками ВУ; ВУ вибирають із групи, яка складається із -СО2ЕЗ та -С(О)МАЗВ5; со ВМ вибирають із групи, яка складається із Б 47, індол-7-ілу, -5028", -СілалкілСОоВ", -СОВ", со -С(О)С,. залкілОВ", -Солалкілс(О)МеЗвУ,, СолалкілС(О)СОоВ, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, сч 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5б-ілу, 1-87-1 Н-тетразол-5-ілу, В "-триазолілу, 35 2-7-2Н-тетразол-5-ілу та -СолалкілС(О)М(В (5028), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З со замісниками В"; в вибирають із групи, яка складається із ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СНз3, ОС(О)СН» та МО»; ЕР вибирають із групи, яка складається із В "У, -СодалкілОВ", В", -Су» алкілСО»В У, -Сі залкілСОМеЗВУ, « 40 індол-7-ілу та -5025С. лалкілу; - с ВЗ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, хз -СМ, -Сіаалкілу, -Содалкіл"", -СолдалкілВ/"", -СоздалкілОВ", -СолалкілСОоВ", /-Содалкілмв "ВУ, " -СоалкілМв "СОУ, -Содалкілмв "СОМ "ВУ, -СодалкілМА "80287, та -СодалкілЗ А"; ЕЗ та ВУ вибираються, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С .4алкілу та "Содапкілфенілу; як со альтернатива, еЗ та в5 беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені К З та ВЗ, з утворенням 4-7--ленного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий ко вибирають із групи, яка складається із 0, 5 та »МВ У, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член о відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені ВЕ? та ВУ, со І, за умови, що коли КЕ" являє собою Со лдалкілЕ"", В" не є заміщеним В; (Я е) ЕМ вибирають із групи, яка складається із В" та -Сз 7циклоалкілу; ЕХ вибирають із групи, яка складається із -ОК У, -МАВ"В4, -С. далкілу та -Солалкілв /"; В" вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.далкілу, -СолалкілИ/" та -СолалкілЕ", кожен із яких 59 заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками в ГФ) В.Я вибирають із групи, яка складається із В "7, -СолдалкілОВ", -С1»алкілСОВ", -Сі залкілС(О)МАЗАУ: та ко -С, лалкілмМА ЗА У; коли В" та В- приєднані до азотного члена, ВЕ та В- вибирають, як визначено вище, 60 або Б" та БК беруть разом з Е"- та КА, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця Не(К 9, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, 5 та «МЕМ, зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце Не має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Не(Б9 має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, 65 заміщений принаймні однією ЕМ, -СО-Н та -Со лалкілоОв 7; ВА" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначену складову вибирають із групи,
    що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З ЕМ, і 0 або 1 В; ВАГ являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, 5, М та "МЕ", що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В та В являє собою лінійну 3-Б--ленну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член. то 60. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначена В являє собою Н.
    61. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), ОБ), Е) та І), як визначено у п. 59.
    62. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із /5 "Трупи А), як визначено у п. 59.
    63. Спосіб, згідно з п. 59 який відрізняється тим, що в ньому зазначені К? та КЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 59.
    64. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 59.
    65. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 59.
    66. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 59.
    67. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із с групи І), як визначено у п. 59. Ге)
    68. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із Ї) та її), як визначено у п. 59. со
    69. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені В2 та ВЗ беруть разом зазотом,до 09 якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, со тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у п. 59. с
    70. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та КЗ беруть разом з азотом, до со якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 59.
    71. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє « собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба - с легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.
    72. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один ГТА4Н модулятор являє собою з одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол.
    73. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один ГТА4Н модулятор являє собою оо одну із наступних сполук: 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота; ко 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; о 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 1-(-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он; со М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"М-метилметансульфонамід; со 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідроксіетанон; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід; 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он; 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он; ГФ) 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; Ф 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-4-фенілпіперидин-4-ол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол; во 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-метанол; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2-гідроксіацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина; 65 М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід; тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота;
    2-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон; 2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол;
    11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, феніловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно|-пропіл)-піролідин-2-он;
    70 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-ізопропіламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-етиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламін;
    М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілпропан-1, З-діамін;
    ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-ізобутирамід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізопропілсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід;
    тетрагідрофуран-2-карбонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота; с
    ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідроксіацетамід; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтороацетамід; (8) 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміносульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; со зо М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ацетамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід; со 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етилсечовина; со 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-З-етилтіосечовина; пропан-1-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; с пропан-2-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-сульфамід; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-формамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, етиловий ефір; М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-пропіонамід; «
    М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бутирамід; -
    с 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілІ)-3-пропілсечовина; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір;
    ; т 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-3-метилсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметилсечовина;
    1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метилсечовина;
    со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір;
    ко М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота, метиловий ефір;
    о М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)У-М-метилоксамінова кислота;
    гуанідин, М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси;
    со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір; 3-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-1,1-диметилсечовина;
    ії») й : й й . - . оцтова кислота 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина;
    5Б 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4Дбіпіперидиніл; тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон;
    ГФ) 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; т 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін;
    во 2-(4-піперазин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, амід; 2-І4-4-(бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; С-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламін; 2-(2-1А4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперазин-4-іл)-2-оксоетил)-циклопентанон;
    65 ТА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; 4-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-масляна кислота,
    4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; тетрагідрофуран-2-карбонова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-амід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он; (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил)|-М1-циклопропіл-етан-1,2-діамін; етансульфонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 70 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-пірол-2,5-діон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперадин-4-іл)-метиламіл; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-2-карбонова кислота; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламін; бензотіазол-2-іл-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амін; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-метил)-фенол; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-Н1-метилпропан-1,3-діамін; оцтова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-2-гідроксіацетамід; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-метансульфонамід; б-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; б-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід; с 2-0А-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-1-піролідин-1-ілетанон; 2-(А-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілІі-1-морфолін-4-ілетанон; (8) тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-тіофен-2-ілметанон; 4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; со зо 2-І4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; 2-аміноциклобутанкарбонова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід; со І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін; со 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метиламіно)-пропіонітрил; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-2-он; с 2-І4-(З3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; со оцтова кислота (/1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-"метилкарбамоїл)-метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіл-2-гідрокси-М-метилацетамід та 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. «
    74. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому принаймні один І ТА4Н модулятор являє собою з с одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та ; т 1-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота.
    75. Спосіб, згідно з п. 59, який відрізняється тим, що в ньому зазначений принаймні один І ТА4Н модулятор вибирають із сполук формули (ІІ): со сь (1) "БИ "ФІ Й- ЕОМ со й ве й г со . и (о Кк ЕТ або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів або амідів, (Ф, де Ф 27, 5, Х та У визначають як у сполуці формули (І), В 2 визначають як К 2 у сполуці формули (І), і ВУ визначають як ВЗ у сполуці формули (І), во за умови, що (а) зазначені В? та КУ додатково задовольняють наступним умовам: (ат): зазначені Б? та У не є обидві Н, коли У являє собою О, і Х являє собою 5; (аг): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та КУ є частинами первинної або вторинної аміногрупи, тоді зазначені В? та КУ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу; бо (азу: зазначені В? та ВУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову групу, коли Х являє собою 0, і Х являє собою О або СН»; (ад): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову групу, котра є монозаміщена насиченою 6б-ч-ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О або СН»; і (а5): зазначені В? та КУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру 70 Й кто, (хв) ж М ЗИ І тр те ра ОО деп - 0, 1, і коли пе - 1, тоді Хі являє собою С 4. валкіл, О5О являє собою О або 5, і ХК 1 та ХК, взяті т5 разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп як піперидинова група, піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ" та ХК, взята незалежно, являє собою Н, С 4 валкіл, арил, аралкіл, Сзавциклоалкіл, Сзвциклоалкіл-С.4 валкіл, гетероалкіл, гетероарил-С.- валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С.- валкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, Сбо4.валкілу, С. валкокси, галогенованогосС 4 валкілу, галогенованогоС.і валкокси, нітро, ціано, аміно, С.алкіламіно, ді(С-4.4алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВЗ не є ХСО, коли с ов інша є С.у.валкілом, де ХСО являє собою групу сМо (Хосе) (8) -ссн,- М-во со 3о Нетв со де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галосС. валкілу, алілу та С. валкоксиметилу, і 5О є групою, со котра приєднана вуглецевим членом, що має а - О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до якого приєднана зазначена група СО. Ге
    76. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому ЕВ" являє собою Н. со
    77. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), ОБ), Е) та І), як визначено у п. 75.
    78. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 75. «
    79. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із - с групи В), як визначено у п. 75. "» 80. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені В2 та ВЗ вибирають, незалежно, із " групи С), як визначено у п. 75.
    81. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 75. со 82. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із Кз групи Е), як визначено у п. 75. со 83. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із 5р Групи І), як визначено у п. 75. (ог) 84. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до (о якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із Ї) та її), як визначено у п. 75.
    85. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, (Ф) тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у ке п. 75.
    86. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до 60 якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 75.
    87. Спосіб, згідно з п. 75, який відрізняється тим, що в ньому зазначений опосередкований І ТА4Н стан являє собою запалення, що спричинене принаймні однією із хвороб, таких як астма, хронічна обструктивна хвороба 65 легень, атеросклероз, ревматоїдний артрит, розсіяним склероз, запальна кишкова хвороба та псоріаз.
    88. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість принаймні однієї із сполук формули (І) п () е "фе Й- шк І / у м - з або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів чи амідів, де Х вибирають із групи, що складається із МЕ, О та 85, де В? являє собою Н або СНУ; У вибирають із групи, що складається із СН» та О; Ге вибирають із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СН»; 25 являє собою Н або, і В? та З вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із: А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зциклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, Св Уциклоалкенілу,
    -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 ВУ, і кожна із зазначених БУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою сі принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена; Ге) В) замісника Неї; С) -С..талкілС(О)ВХ, заміщеного, при потребі, СНО" або СНОВА"; р) -СовалкілС(О)ВХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного со зо -С., валкілс(О)вХ є частиною насиченого Са вкарбоциклу; Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон со є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; с Е) -Солалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Со лалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з В! або є бензозлитим; сч о) -Со.далкілАг,, де Аг являє собою б-ч-ленний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого членаі має «З один або два -М- гетероатомних члени, та є бензозлитим; Н) -СодалкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із 0, З та »Ме у, і має 0 або 1 -М- додатковий гетероатомний член, що « містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим; 70 І) -Сі.далкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі заміщені, о, с при потребі, КУ, і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання; :з» У) -СолалкілАго6, де Аг? являє собою Со.лалкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з б-членним гетероарилом, де зазначений 6б--ленний гетероарил має один або два -М- гетероатомних члени; ЮК) -Со далкілАг 5, де Аг? являє собою Со.алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з оо 5-ч-ленним гетероарилом, зазначений 5--ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із групи, яка складається із О, 5 та УМА", і зазначений 5-членний гетероарил має О або 1 додатковий ко гетероатомний член, котрий являє собою -М-; Го! у однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та 2-(д-етилфенокси)-1Н-бензоімідазолу; і со М) 5О»5С. далкілу; о як альтернатива, К2? та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із: 22 ї) 4-7--ленного гетероциклічного кільця Неї У, зазначене 4-7--ленне гетероциклічне кільце Неї? має один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим о або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К У, -СМ, -С(ОВ, ле -СолалкілСОоВ", /-СодалкілС(О)СО»В", 0 -СолдалкілОВ У, 0 -СолдалкілС(О)МА"Во, 0 -Содалкілв "С(ОВУ, г -СЦ(О)МВ ОВ, -СолалкілМА "С(О)СНоС(ОВ, -СолалкілІ "СОУ, -Солалкілмв "С(О)МЕ ВУ, -Солалкілмв "С(3)МА ВО, 0 -МА'С(0)СО28", -МА'ВЯ, о -СодалкілМА 8028", 0С1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідробензоіїмідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-87-1Н-тетразол-5-ілу, В" -триазолілу, 2-87-2Н-тетразол-5-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолдалкілС(ФОМ(В (305, -Со лалкілі(В З(502)МВ ВУ, -Со далкіл(В 7(302)М В"СОВ, гало, б5
    7 , 7 , ТИЙ та м ; У У У | У , ниви нд, кни Нн Н Нн Нн | Н ву ії) 5-7-ч-ленного гетероциклічного кільця НеїкК 7, зазначене гетероциклічне кільце НеїК-о має один додатковий гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим 70 членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із 0, ЗО)» та МЕМ, зазначене 5-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Неї: має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -С(О)В 7, -СО2В 7, -Сз далкілСОВ У та В-; ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу,
    15. 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та З-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -СодалкілА У, -СодалкілЗК 7, -Со далкілСОВ У та замісником Неїта; і їм) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу, ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діазаспіро|4.5|декан-1-он-8-ілу, 20 4-Щ(2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-((2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діазаспіро|5.5)ундекан-3-карбонова кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-в-ілу та 4-оксо-1,3,8-триазаспіро|4.5|дек-8-ілу; де с 25 замісник НеїкК? являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена Ге) та містить член МК як гетероатомний член, і зазначений гетеро атомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом; ве вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Солалкілв ", кожен із яких заміщений, при со зо потребі, 1, 2 або З замісниками ВУ; ВУ вибирають із групи, яка складається із -СО2ЕЗ та -С(О)МАЗВ5; со ВМ вибирають із групи, яка складається із Б 47, індол-7-ілу, -5028", -СілалкілСОоВ", -СОВ", со -С(О)С,. залкілОВ", -Солалкілс(О)МеЗвУ,, СолалкілС(О)СОоВ, 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, сч 1,3-дигідробензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5б-ілу, 1-87-1 Н-тетразол-5-ілу, В "-триазолілу, 35 2-7-2Н-тетразол-5-ілу та -СолалкілС(О)М(В (5028), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З со замісниками В"; в вибирають із групи, яка складається із ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СНз3, ОС(О)СН» та МО»; ВЕР вибирають із групи, яка складається із В ", -СодалкілОВ "У, ВА", -СіоалкілСО2В", -Сі залкілСОМеЗВУ, « 40 індол-7-ілу та -5025С. лалкілу; - с ВЗ вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, хз -СМ, -Сіаалкілу, -Содалкіл"", -СолдалкілВ/"", -СоздалкілОВ", -СолалкілСОоВ", /-Содалкілмв "ВУ, " -СоалкілМА "СОУ, -СодалкілмМв "СОМ "ВУ, -СодалкілМА "80287 та -СолалкілЗ А У; ЕЗ та ВУ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С 4далкілу та -Со лалкілфенілу; як со альтернатива, еЗ та в5 беруться разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені К З та ВЗ, з утворенням 4-7--ленного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий ко вибирають із групи, яка складається із 0, 5 та »МВ У, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член о відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені ВЗ та ВУ, і, за умови, що коли КЕ" являє собою Со далкілЕ:"", В" не є заміщеним В; со ЕМ вибирають із групи, яка складається із В" та -Сз 7циклоалкілу; о ЕХ вибирають із групи, яка складається із -ОК У, -МАВ"В4, -С. далкілу та -Солалкілв /"; В" вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.далкілу, -СолалкілИ/" та -СолалкілЕ", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В; В вибирають із групи, яка складається із В ", -СолалкілОвВ ", -Сі»алкілСО»В", -С1»алкілС(О)МАЗВУ: та ГФ) -с, залкілмМА ЗА У"; т коли В" та В приєднані до азотного члена, КЕ" та К7 вибирають, як визначено вище, або Б" та К7 беруть разом з ВК "- та К--, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-членного гетероциклічного кільця НеїВ 9, 60 що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, 5 та »МеМ, зазначене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Не(К9 має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце НеїКУ має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією ЕМ, -СОН та -Со лалкілов 7; бе ВА" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначена складова вибирають із групи, що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З ЕМ, і 0 або 1 В; ВА" являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, 5, М та "МВ", що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В та Ві являє собою лінійну 3-5--ленну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член.
    89. Фармацевтична композиція, згідно з п. 88, яка відрізняється тим, що в ній зазначена принаймні одна сполука формули (І) є принаймні однією зі сполук формули (І): пох (І) в "ФІ д- ЕОМ ге й г М ж ЕТ або їх енантіомерів, діастереомерів, рацематів, таутомерів, гідратів, сольватів або фармацевтично прийнятних солей, ефірів або амідів, де В", 85, Х та М визначають як у сполуці формули (І), Б 2 визначають як Б? у сполуці формули (І), і В визначають як ВЗ у сполуці формули (І), с за умови, що Ге) (а) зазначені ВК? та ЕУ додатково задовольняють наступним умовам: (ат): зазначені В? та ВУ не є обидві Н, коли У являє собою 0О, і Х являє собою 5; (аг): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та КУ є частинами первинної або вторинної со аміногрупи, тоді зазначені КБ? та У не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу; (аз): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову со групу, коли Х являє собою 0, і Х являє собою О або СН»; (се) (ад): зазначені В? та ВУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову с групу, котра є монозаміщена насиченою 6б-ч-ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О 39 або СН»; (ге) і (аб): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена « піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру Хв) о) с ст Се М з» що р хр ОО деп - 0, 1, і коли пе - 1, тоді Хі являє собою С 4. валкіл, О5О являє собою О або 5, і ХК 1 та ХЕ, взяті о разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп як піперидинова група, піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ" та ХК, ді взята незалежно, являє собою Н, Со 4валкіл, арил, аралкіл, Сз.ациклоалкіл, Сз.ациклоалкіл-С. валкіл, о гетероалкіл, гетероарил-С.- валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-С.- валкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома со замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, Сбо4.валкілу, С. валкокси, Ге) галогенованогосС і валкілу, галогенованогоС;. валкокси, нітро, ціано, аміно, С...алкіламіно, ді(С.-.алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВЗ не є хХСОо, коли 255 інша є С..валкілом, де ХСО являє собою групу о | С , (хо) -с сну де, | пю-ва 60 неБ де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галоС. валкілу, алілу та Сі валкоксиметилу, і БО є групою, котра приєднана вуглецевим членом, що має а - О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до якого приєднана зазначена група БО. 65 90. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній В" являє собою Н.
    91. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають,
    незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), Ю), Е) та І), як визначено у п. 89.
    92. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи А), як визначено у п. 89.
    93. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 89.
    94. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені в2 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 89.
    95. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, 70 незалежно, із групи 0), як визначено у п. 89.
    96. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 89.
    97. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 89. й 98. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені КЕ? та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із і) та ії), як визначено у п. 89. 99, Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені КЕ? та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 89.
    100. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 2 та КЗ беруться сеч разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із о групи її), як визначено у п. 89.
    101. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній принаймні одна сполука формули (ІЇ) являє собою одну із наступних сполук: со 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол. со
    102. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній принаймні одна сполука (оз формули (ІЇ) являє собою одну із наступних сполук: 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота; се 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; со 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 1-(-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"М-метилметансульфонамід; 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол; « 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідроксіетанон; - с ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід; й 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он; «» 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он; 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-4-фенілпіперидин-4-ол; Го! 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-метанол; де М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід; Го! М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2-гідроксіацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір; со 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина; «о М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід; тА4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота; 2-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон; 2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол; (Ф) 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, феніловий ефір; з М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір; во 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно|-пропіл)-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-ізопропіламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-етиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 65 І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламін; М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілпропан-1, З-діамін;
    ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізобутирамід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізопропілсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина;
    ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід; тетрагідрофуран-2-карбонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он;
    70 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідроксіацетамід; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтороацетамід; 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол;
    ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміносульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ацетамід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етилсечовина;
    1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-З-етилтіосечовина; пропан-1-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; пропан-2-сульфонова кислота 71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-амід; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-сульфамід; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-формамід; с
    11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, етиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіонамід; (8) М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бутирамід; 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілІ)-3-пропілсечовина; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір; со зо 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-3-метилсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметилсечовина; со 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метилсечовина; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір; с
    М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота, метиловий ефір; со М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)У-М-метилоксамінова кислота; гуанідин, М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір; 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-1,1-диметилсечовина; «
    оцтова кислота 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір; з с 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4Дбіпіперидиніл;
    ; т тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір;
    со 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін; 2-(4-піперазин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол;
    ко 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, амід;
    о 2-І4-4-(бензолсульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол;
    С-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламін;
    со 2-(2-1А4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперазин-4-іл)-2-оксоетил)-циклопентанон;
    со ТА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; 4-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-масляна кислота,
    4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір;
    1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    ГФ) тетрагідрофуран-2-карбонова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіл-аміно)-пропіл)-амід; Ф 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он; (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір;
    во М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілетан-1,2-діамін; етансульфонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-пірол-2,5-діон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперадин-4-іл)-метиламіл;
    65 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-2-карбонова кислота;
    І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламін;
    бензотіазол-2-іл-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амін; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-метил)-фенол; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-Н1-метилпропан-1,3-діамін; оцтова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-2-гідроксіацетамід; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-метансульфонамід; б-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 70 б-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід; 2-0А-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-1-піролідин-1-ілетанон; 2-(А-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілІі-1-морфолін-4-ілетанон; тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-тіофен-2-ілметанон; 4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 2-І4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; 2-аміноциклобутанкарбонова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метил-аміно)-пропіонітрил; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-2-он; 2-І4-(З3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; оцтова кислота (/1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-"метилкарбамоїл)-метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіл-2-гідрокси-М-метилацетамід с та 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. (8)
    103. Фармацевтична композиція, згідно з п. 89, яка відрізняється тим, що в ній зазначена принаймні одна сполука формули (ІІ) являє собою одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та 1-І4-(1нН-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота. со зо 104. Сполука формули (І): то як (1) со в "ФІ д- со де і; у сч клич ве со / М ж ЕТ « 20 або її енантіомер, діастереомер, рацемат, таутомер, гідрат, сольват або фармацевтично прийнятна сіль, З7З ефір або амід, с де :з» Х вибирають із групи, що складається із МЕ, О та 8, де ВЕ? являє собою Н або СНУ; У вибирають із групи, що складається із СН» та 0; 7 вибирають із групи, що складається із Н, ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз та СН»; о ВЕ? являє собою Н або Е; і з В2 визначають як В2 і ВЕУ визначають як ВЗ, у наступний спосіб: В? та З вибирають, кожну незалежно, із групи, яка складається із о А) Н, С..7алкілу, Сз.;7алкенілу, де вуглець у зазначеному алкенілі, що приєднаний до азотного члена, має о 20 лише прості зв'язки, С з 7алкінілу, де вуглець у зазначеному алкінілі, що приєднаний до азотного члена, має лише прості зв'язки, С зциклоалкілу, що є, при потребі, бензозлитим, Св Уциклоалкенілу, ії») -Сз.7циклоалкілС і 7алкілу, -С.4-7алкілСз 7циклоалкілу та фенілу, де кожен із замісників А) заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 ВУ, і кожна із зазначених БУ є замісником при вуглецевому члені, що являє собою принаймні один вуглецевий член, вилучений з зазначеного азотного члена; 59 В) замісника Неїк г; ГФ) с) -Сі.талкілС(ОВХ, заміщеного, при потребі, СНОВ" або СНОВ А"; Ф В) -С валкілС(О ВХ, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному Совалкілі зазначеного
    -С., валкілс(О)вХ є частиною насиченого Са вкарбоциклу; 60 Е) -Со валкілОнН, де два валентно узгоджених вуглецевих члени у даному С» залкілі зазначеного -Со валкілон є частиною насиченого Сз вкарбоциклу; РЕ) -Солалкілфенілу, де даний феніл у зазначеному -Соалкілфенілі є злитим по двох сусідніх вуглецевих членах у зазначеному фенілі з В! або є бензозлитим; б) -Со.далкілАг,, де Аг являє собою б-ч-ленний гетероарил, що має точку приєднання вуглецевого члена і має б5 один або два -М- гетероатомних члени, та є бензозлитим; Н) -СолалкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що має один гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із 0, З та »Ме у, і має 0 або 1 -М- додатковий гетероатомний член, що містить, при потребі, дві карбонільні групи, та є, при потребі, бензозлитим; І) -Сі.далкілАг?, де Аг? являє собою 5-членний гетероарил, що містить З або 4 азотні члени, котрі заміщені,
    при потребі, В", і мають валентно узгоджений сайт як точку приєднання;
    У) -СолалкілАго6, де Аг? являє собою Со.лалкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з б-членним гетероарилом, де зазначений 6б--ленний гетероарил має один або два -М- гетероатомних члени;
    ЮК) -Со далкілАг 5, де Аг? являє собою Со.алкілприєднаний феніл, злитий по валентно узгоджених сайтах з 5-ч-ленним гетероарилом, зазначений 5--ленний гетероарил має один гетероатомний член, що вибирають із то групи, яка складається із О, 5 та УМА", і зазначений 5-членний гетероарил має О або 1 додатковий гетероатомний член, котрий являє собою -М-;
    у однієї сполуки із 2-(4-етилфенокси)-бензотіазолу, 2-(4-етилфенокси)-бензооксазолу та 2-(4-етилфенокси)-1Н-бензоїімідазолу; і /5 М) 5О»5С. далкілу; як альтернатива, К2? та КЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із: ї) 4-7--ленного гетероциклічного кільця Не(В У, зазначене 4-7--ленне гетероциклічне кільце Неї? має один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, яка складається із -К У, -СМ, -С(ОВ, -СолалкілСОоВ", /-СодалкілС(О)СО»В", 0 -СолдалкілОВ У, 0 -СолдалкілС(О)МА"Во, 0 -Содалкілв "С(ОВУ, -СЦ(О)МВ ОВ, -СолалкілМА "С(О)СНоС(ОВ, -СолалкілІ "СОУ, -Солалкілмв "С(О)МЕ ВУ, -Содалкілмв "С(8)МА Я, 0 -МА"С(0)СОов", МАТВІЯ, -СолдалкілМАМ8ОоАУ, 0 1,3-дигідроіндол-2-он-1-ілу, ЄМ
    1,3-дигідробензоіїмідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-87-1Н-тетразол-5-ілу, В-триазолілу,ї (3 2-87-2Н-тетразол-5-ілу, піролідин-2-тіон-1-ілу, піперидин-2-тіон-1-ілу, -СолдалкілС(ФОМ(В (305,
    -Со лалкілі(В З(502)МВ ВУ, -Со далкіл(В 7(302)М В"СОВ, гало, 7 , 7 , ТИЙ та ми ; со о а о со Нн Н Нн Нн | Н со ЕЕ с її) 5-7--ленного гетероциклічного кільця Неї 7, зазначене гетероциклічне кільце Не? має один додатковий со гетероатомний член, відокремлений від зазначеного приєднувального азоту принаймні одним вуглецевим членом, зазначений додатковий гетероатомний член вибирають із групи, що складається із 0, ЗО)» та МЕМ, зазначене 5-7--ленне гетероциклічне кільце Не(В2: має 0 або 1 карбонільний член, і заміщене 0, 1 або 2 замісниками по тим самим або по різним замісним членам, зазначені замісники вибираються із групи, «
    яка складається із -С(О)В У, -СО»НВУ, -Сз 4алкілСО»В" та ВУ; -
    с ії) однієї сполуки із імідазолідин-1-ілу, 2-імідазолін-1-ілу, піразол-1-ілу, імідазол-1-ілу,
    ч» 2Н-тетразол-2-ілу, 1Н-тетразол-1-ілу, пірол-1-ілу, 2-піролін-1-ілу та З-піролін-1-ілу, де кожна із зазначених
    " сполук 2Н-тетразол-2-ілу та 1Н-тетразол-1-ілу заміщена по тому самому вуглецевому члену 0 або 1 -Соалкілв У, -СодалкілЗК 7, -СодалкілСО»В ", та замісником Неїва; і їм) однієї сполуки із 1,2,3,4-тетрагідро-хінолін-1-ілу, 1,2,3,4-тетрагідро-ізохінолін-2-ілу, індол-1-ілу,
    со ізоіндол-2-ілу, індолін-1-ілу, бензімідазол-1-ілу, 2,8-діаза-спіро|(4.5|декан-1-он-8-ілу, ко 4-((2-трет-бутоксикарбоніламіноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, 4-(2-аміноциклобутанкарбоніл)-аміно|-метил)-піперидин-1-ілу, З,9-діаза-спіро(5.5)ундекан-3-карбонова со кислота-9-іл трет-бутилового ефіру, 4-оксо-1-феніл-1,3,8-триаза-спіро|4.5)|дек-8-ілу та о 50 4-оксо-1,3,8-триаза-спіро|4.5|дек-8-ілу; де со замісник НеїК? являє собою 4-7--ленне гетероциклічне кільце, що має точку приєднання вуглецевого члена та містить член МК як гетероатомний член, і зазначений гетеро атомний член відокремлений від зазначеної точки приєднання вуглецевого члена принаймні одним додатковим вуглецевим членом;
    вк вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.алкілу, -Содалкілв 7", кожен із яких заміщений, при ГФ) потребі, 1, 2 або З замісниками ВУ; з ВУ вибирають із групи, яка складається із -СО2ЕЗ та -С(О)МАЗВ5;
    ВМ вибирають із групи, яка складається із ЮК 4, індол-7-ілу, -30287, -С- далкілСО2В", -СОВ,
    60 -С(О)С, залкілов У, -Солалкіле(О)МАЗеУ", СолалкілС(0)СОВ, 1,3-дигідро-індол-2-он-1-ілу, 1,3-дигідро-бензоімідазол-2-он-1-ілу, тетразол-5-ілу, 1-К7-1Н-тетразол-5-ілу, В -триазолілу, 2-7-2Н-тетразол-5-ілу та -Солалкілс(О)М(В (30287), кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками В";
    65 в' вибирають із групи, яка складається із ОСН», СІ, Е, Вг, І, ОН, МН», СМ, СЕз, СНз3, ОС(О)СН» та МО»;
    ВЕР вибирають із групи, яка складається із В ", -СодалкілОВ "У, ВА", -СіоалкілСО2В", -Сі залкілСОМеЗВУ,
    індол-7-ілу, та -505С2. далкілу; ВО вибирають із групи, яка складається із фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторометилу, трихлорометилу, -СМ, -Сідалкілу, -Содалкіл""7, -Содалкілв?", -СолдалкілОВ", -СодалкілСОоВ", /-СолалкілмА "ВУ, -СудалкілМА "СОВ У, -СодалкілМА "СОМ "ВУ, -Со далкілМА "80227, та -Со.далкілЗ В"; ЕЗ та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із Н, -С 4лалкілу, та -Солалкілфенілу; як альтернатива, ЕЗ та ЕУ беруть разом з азотним членом, до якого приєднані зазначені КЗ та БУ, з утворенням 4-7--ленного гетероциклічного кільця, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із 70 групи, яка складається із О, 5 та »Ме у, за умови, що зазначений додатковий гетероатомний член відокремлений принаймні двома вуглецевими членами від зазначеного азотного члена, до якого приєднані зазначені З та БУ, і за умови, що коли КЕ" являє собою Со далкілЕ"", В" не є заміщеним В; ЕМ вибирають із групи, яка складається із В" та -Сз 7циклоалкілу; ЕХ вибирають із групи, яка складається із -ОВ", -МВ'В-, -С. далкілу, та -Со далкілЕ. "; 19 В" вибирають із групи, яка складається із Н, -С 4.далкілу, -СолалкілИ/" та -СолалкілЕ", кожен із яких заміщений, при потребі, 1, 2 або З замісниками в
    В.Я вибирають із групи, яка складається із В "7, -СолдалкілОВ", -С1»алкілСОВ", -Сі залкілС(О)МАЗАУ: та -С, лалкілмМА ЗА У; коли В" та КА приєднані до азотного члена, В" та Б7 вибирають, як визначено вище, або Б" та Б7 беруть разом з В "- та КА, що приєднані до азотного члена, з утворенням 4-7-ч-ленного гетероциклічного кільця Неї 9, що має 0 або 1 додатковий гетероатомний член, котрий вибирають із групи, яка складається із О, 5 та »МеМ, зазначене 4-7-ч-ленне гетероциклічне кільце Не(К9 має 0 або 1 карбонільний член, і зазначене 4-7-членне гетероциклічне кільце НеїКУ має 0 або 1 валентно дозволений вуглецевий член, заміщений принаймні однією с 725 ВМ, СОН та -СолалкілОв У; о ВА" являє собою складову з точкою приєднання вуглецевого члена, і зазначена складова вибирають із групи, що включає феніл, піридил, піримідил та піразиніл, де кожен валентно узгоджений вуглецевий член у кожній із зазначених складових заміщений, незалежно, принаймні одним із 0, 1, 2 або З ЕМ, і 0 або 1 ВУ; со ВАГ являє собою 3-8-членне кільце, що має 0, 1 або 2 гетероатомних члени, котрі вибираються із групи, яка складається із О, 5, М та "Ме, що має 0, 1 або 2 ненасичених зв'язки, має 0 або 1 карбонільний член, де со кожен валентно узгоджений член у кожному із зазначених кілець заміщений, незалежно, 0, 1 або 2 В (се) та сч В являє собою лінійну 3-Б--ленну вуглеводневу складову, що має 0 або 1 ненасичений зв'язок 3о вуглець-вуглець, і має 0 або 1 карбонільний член; (ге) за умови, що: (а) зазначені В? та КУ додатково задовольняють наступним умовам: (ат): зазначені В? та ВУ не є обидві Н, коли У являє собою 0О, і Х являє собою 5; « 20 (аг): коли М являє собою зв'язок, Х є М, і зазначені Б 2 та КУ є частинами первинної або вторинної З7З с аміногрупи, тоді зазначені В? та КУ не вибираються із групи, яка складається із Н та метилу; й (аз): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперазинову и? групу, коли Х являє собою 0, і Х являє собою О або СН»; (ад): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють піперидинову групу, котра є монозаміщена насиченою б--ленною циклічною групою, коли Х являє собою 0, і М являє собою О (се) або СН»; і дк (аб): зазначені В? та БУ, взяті разом з азотним членом, до якого вони приєднані, не утворюють ані заміщену (се) піперидинову групу, ані заміщену піперазинову групу, де зазначена заміщена піперидинова група або зазначена піперазинова група є заміщеною у 4-положенні замісником Хо, зазначений ХО має структуру со ХВО, (хе) (о ША 7 тротхва ОО й , й й й деп - 0, 1, і коли пе - 1, тоді Хі являє собою С 4. валкіл, О5О являє собою О або 5, і ХК 1 та ХК, взяті ГФ) разом з азотним членом, до якого вони приєднані, утворюють одну із таких груп як піперидинова група, Ф піперазинова група, морфолінова група, тіоморфолінова група та піролідинова група, або кожна із ХЕ! та ХЕ, взята незалежно, являє собою Н, Со 4валкіл, арил, аралкіл, Сз.ациклоалкіл, Сз.ациклоалкіл-С. валкіл, бо Гетероалкіл, гетероарил-С. валкіл, гетероциклоалкіл та гетероциклоалкіл-Сі валкіл; де зазначені арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл можуть бути, при потребі, заміщені одним або кількома замісниками, що вибираються, незалежно, із галогену, гідрокси, Сбо4.валкілу, С. валкокси, галогенованогосС і валкілу, галогенованогоС;. валкокси, нітро, ціано, аміно, С...алкіламіно, ді(С.-.алкіл)аміно, гетероарилу або гетероциклоалкілу; і 65 (Б) за додаткової умови, що коли Х являє собою 5, і У являє собою 0, тоді одна із 22 та ВЗ не є ХСО, коли інша є С. валкілом, де ХСО являє собою групу
    СІ , (хо) -ссн,- М-во нев де НС16 являє собою одну із груп Н, С 4.валкілу, галосС. валкілу, алілу та С. валкоксиметилу, і 5О є групою, котра приєднана вуглецевим членом, що має а - О замісника, який утворює амідогрупу з азотним членом, до /о0 Якого приєднана зазначена група со.
    105. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній ВЕ" являє собою Н.
    106. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи, яка складається із А), В), С), Ю), Е) та І), як визначено у п. 104.
    107. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із 75 групи А), як визначено у п. 104.
    108. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи В), як визначено у п. 104.
    109. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи С), як визначено у п. 104.
    110. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи 0), як визначено у п. 104.
    111. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ вибирають, незалежно, із групи Е), як визначено у п. 104.
    112. с І 104 ідрі їй і КЕ? та ЕЗ виб і с
    25 . Сполука, згідно з п. , яка відрізняється тим, що в ній зазначені та вибирають, незалежно, із групи І), як визначено у п. 104. (о)
    113. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та ВЗ беруть разом з азотом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи, яка складається із со зо Її) та її), як визначено у п. 104.
    114. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені 22 та КЗ беруть разом з азотом, до со якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, (Фу тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи ї), як визначено у п. 104, с
    115. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що в ній зазначені Кота КЗ беруть разом зазотом,до с якого вони приєднані, з утворенням гетероциклічного кільця, котре містить принаймні один гетероатомний член, тобто зазначений приєднувальний азот, зазначене гетероциклічне кільце вибирають із групи Її), як визначено у п. 104.
    116. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що являє собою одну із наступних сполук: « 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол та шщ с 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензооксазол. ц 117. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що являє собою одну із наступних сполук: ,» 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота; 1-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-піролідин-2-он; 2-(2-фторо-4-піперидин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол; (о е| 1-(-2-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-4-гідроксипіролідин-2-он; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)"М-метилметансульфонамід; о 2-А-(А-(1Н-тетразол-5-іл)-піперидин-1-ілметил|-фенокси)-бензотіазол; о 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2-гідроксіетанон; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-метансульфонамід; со 3-11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперидин-4-іл)-оксазолідин-2-он; Ге) 4-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/у-морфолін-3-он; 2-(4-піперидин-1 -ілметилфенокси)-бензотіазол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-4-фенілпіперидин-4-ол; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ол; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-метанол; (Ф, М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метансульфонамід; Го) М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2-гідроксіацетамід; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, метиловий ефір; 60 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-сечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілметил)-2,2,2-трифтороацетамід; ТА-І(АКбензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота; 2-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; 1-4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-2,2,2-трифтороетанон; 65 2-(4-морфолін-4-ілметилфенокси)-бензотіазол; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, феніловий ефір;
    М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бензолсульфонамід; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота, етиловий ефір; 3-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиламіно|-пропіонова кислота;
    1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бениламіно|-пропіл)-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-ізопропіламіно)-пропіл-піролідин-2-он; 1-43-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-етиламіно)-пропіл-піролідин-2-он; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламін;
    70 М-1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілпропан-1, З-діамін; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізобутирамід; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-ізопропілсечовина; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-3-ізопропілсечовина; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота, метиловий ефір;
    М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-ізобутирамід; тетрагідрофуран-2-карбонова кислота 41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 1-21-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-4-гідроксипіролідин-2-он; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сечовина;
    М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-оксамінова кислота; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-2-гідроксіацетамід; М-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-2,2,2-трифтороацетамід; 2-ІД-(1,1-діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-аміносульфоніл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий с ефір;
    М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-ацетамід; о М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М,М-диметилсульфамід; 1-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілІ)-З-етилсечовина; 1-471-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-етилтіосечовина; со зо пропан-1-сульфонова кислота/1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; пропан-2-сульфонова кислота/1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; со М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-сульфамід; со М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-формамід; 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-карбамінова кислота, етиловий ефір; с
    М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіонамід; со М-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-бутирамід; 1-411-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-З-пропілсечовина; 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл/-3-карбамінова кислота, пропіловий ефір; 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-3-метилсечовина; «
    1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1,3-диметилсечовина; з с 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-1-метилсечовина; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилацетамід;
    з 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)у-метилкарбамінова кислота, метиловий ефір; М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-М-метилоксамінова кислота, метиловий ефір;
    М-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)У-М-метилоксамінова кислота;
    со гуанідин, М-(1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-М'-гідрокси; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, ізопропіловий ефір;
    ко 3-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-1,1-диметилсечовина;
    о оцтова кислота 41-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілкарбамоїл)-метиловий ефір;
    11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-тіосечовина;
    со 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі-(1,4Дбіпіперидиніл;
    со тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-1-(тетрагідрофуран-2-іл)-метанон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-1-карбонова кислота, трет-бутиловий ефір;
    1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іламін; 2-(4-піперазин-1-ілметил-фенокси)-бензотіазол;
    ГФ) 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-карбонова кислота, амід; Ф 2-І4-4-(бензолсульфоніл-піперазин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; С-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-метиламін;
    во 2-(2-1А4-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил/|-піперазин-4-іл)-2-оксоетил)-циклопентанон; ТА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-1-іл)-оцтова кислота, етиловий ефір; 4-(1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-масляна кислота,
    4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензиловий ефір; 1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-піролідин-2-он;
    65 (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; тетрагідро-фуран-2-карбонова кислота (3-(Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-амід;
    1-(3-Ч4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-пропіл)-4-гідроксипіролідин-2-он; (2-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-циклопропіламіно)-етил)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; М1-І(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-М1-циклопропілетан-1,2-діамін; етансульфонова кислота 11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амід; 1-71-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-пірол-2,5-діон; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперадин-4-іл)-метилкарбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 11-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперадин-4-іл)-метиламіл; 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперазин-2-карбонова кислота; 70 І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламін; бензотіазол-2-іл-11-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-іл)-амін; (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-карбамінова кислота, трет-бутиловий ефір; 4-(14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-аміно)-метил)-фенол; М1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-Н1-метил-пропан-1,3-діамін; оцтова кислота (3-Ц4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-аміно)-пропілкарбамоїл)-метиловий ефір; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-2-гідроксіацетамід; ІМ-(3-14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метиламіно)-пропіл)-метансульфонамід; б-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; б-метокси-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-сульфонова кислота, диметиламід; 2-0А-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-1-піролідин-1-ілетанон; 2-(А-(А-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-ілІі-1-морфолін-4-ілетанон; тА4-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-1-іл)-тіофен-2-ілметанон; 4-метил-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; с 4-хлоро-2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-бензотіазол; 2-І4-(4,4-дифторопіперидин-1-ілметил)-фенокси)|-бензотіазол; (8) 2-аміноциклобутанкарбонова кислота /1-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілметил)-амід; І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метилпіперидин-4-іл)-амін; 3-Щ14-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-метил-(1-метиламіно)-пропіонітрил; со зо 4-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперазин-2-он; 2-І4-(З3-метилпіперидин-1-ілметил)-фенокси|-бензотіазол; со оцтова кислота (/1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-ілу-"метилкарбамоїл)-метиловий ефір; со ІМ-41-І4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензилі|-піперидин-4-іл)-пропіл)-2-гідрокси-М-метилацетамід та с 1-(4-(бензотіазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота, етиловий ефір. со
    118. Сполука, згідно з п. 104, яка відрізняється тим, що являє собою одну із наступних сполук: 2-(4-піперидин-1-ілметилфенокси)-1Н-бензоімідазол та 1-4-(1Н-бензоімідазол-2-ілокси)-бензил|-піперидин-4-карбонова кислота. « Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних з с мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ;» со ко со со ії») Ф) ко 60 б5
UAA200601432A 2003-07-28 2004-07-27 Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators UA82888C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49071003P 2003-07-28 2003-07-28
PCT/US2004/024050 WO2005012296A1 (en) 2003-07-28 2004-07-27 Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82888C2 true UA82888C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=34115427

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200601432A UA82888C2 (en) 2003-07-28 2004-07-27 Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators
UAA200601433A UA87986C2 (uk) 2003-07-28 2004-07-27 Бензімідазольні, бензтіазольні та бензоксазольні похідні і їх застосування як lta4h модуляторів

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200601433A UA87986C2 (uk) 2003-07-28 2004-07-27 Бензімідазольні, бензтіазольні та бензоксазольні похідні і їх застосування як lta4h модуляторів

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20050043379A1 (uk)
EP (2) EP1660491B1 (uk)
JP (2) JP4726238B2 (uk)
KR (2) KR101149379B1 (uk)
CN (2) CN1856490A (uk)
AR (2) AR045730A1 (uk)
AT (2) ATE405562T1 (uk)
AU (2) AU2004261610B2 (uk)
BR (2) BRPI0413072A (uk)
CA (2) CA2534228A1 (uk)
CY (1) CY1108560T1 (uk)
DE (2) DE602004016002D1 (uk)
DK (2) DK1660492T3 (uk)
ES (2) ES2311858T3 (uk)
HK (2) HK1092790A1 (uk)
HR (2) HRP20060041B1 (uk)
IL (1) IL173372A (uk)
MY (1) MY145080A (uk)
NO (2) NO20060771L (uk)
NZ (2) NZ544970A (uk)
PL (2) PL1660492T3 (uk)
PT (2) PT1660491E (uk)
RU (2) RU2373204C2 (uk)
SG (2) SG129449A1 (uk)
SI (2) SI1660492T1 (uk)
TW (2) TWI362383B (uk)
UA (2) UA82888C2 (uk)
WO (2) WO2005012296A1 (uk)
ZA (2) ZA200601720B (uk)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101149379B1 (ko) * 2003-07-28 2012-06-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및ｌｔａ4 ｈ 조정자로서의 그의 용도
CN101189012A (zh) * 2005-03-31 2008-05-28 詹森药业有限公司 苯基和吡啶基lta4h调节剂
ME01541B (me) 2005-04-13 2014-04-20 Astex Therapeutics Ltd DERIVATI HIDROKSIBENZAMIDA l NJIHOVA PRIMJENA KAO INHIBITORA HSP90
EP1717235A3 (en) * 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
ATE497959T1 (de) * 2005-09-02 2011-02-15 Hoffmann La Roche Benzoxazol-, oxazolopyridin-, benzothiazol- und thiazolopyridinderivate
NZ566788A (en) * 2005-09-21 2012-10-26 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
US7576102B2 (en) 2005-12-21 2009-08-18 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
EP1968961A2 (en) * 2005-12-21 2008-09-17 Decode Genetics EHF Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation
AU2006327243A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf N-linked aryl heteroaryl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
ES2614090T3 (es) * 2005-12-29 2017-05-29 Celtaxsys, Inc. Derivados de diamina como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa
US8354434B2 (en) * 2006-01-30 2013-01-15 Purdue Pharma L.P. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
WO2007144006A1 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S Crystalline forms of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) -phenyl] piperidine with combined serotonin and norepinephrine reuptake inhibition for the treatment of neuropathic pain
US7989480B2 (en) * 2006-08-04 2011-08-02 Decode Genetics Ehf Aryl amino acid derivatives as inhibitors for treating inflammation
US8115005B2 (en) 2006-08-04 2012-02-14 Decode Genetics Ehf. Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of LTA4H for treating inflammation
WO2008019284A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Decode Genetics Ehf Phenoxymethylalkyne inhibitors of lta4h for treating inflammation
WO2008044029A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
DE602008002733D1 (de) * 2007-03-08 2010-11-04 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als modulatoren der gpr119-aktivität
JPWO2008120710A1 (ja) * 2007-03-30 2010-07-15 パナソニック電工株式会社 活動強度計
PA8802501A1 (es) * 2007-10-31 2009-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa
NZ585085A (en) * 2007-11-16 2012-08-31 Abbott Lab Method of treating arthritis using arylsulfonamide compounds
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2009126806A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
PT2294066E (pt) 2008-04-28 2014-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazoles como inibidores da prolil-hidroxilase
EP2430019B1 (en) * 2009-05-14 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
CN102442961A (zh) * 2010-11-10 2012-05-09 江苏德峰药业有限公司 1-甲基四氮唑的生产方法
CN102442962A (zh) * 2010-11-10 2012-05-09 江苏德峰药业有限公司 1-烷基四氮唑的生产方法
BR112014009910B1 (pt) 2011-10-25 2020-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. sal di-hidrato de meglumina de ácido 1-(5,6-dicloro-1h-benzo[d]imidazol-2-il)-1h-pirazol-4-carboxílico, composição farmacêuticae pomada tópica
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
BR112015022227A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
JP6212644B2 (ja) * 2013-12-17 2017-10-11 イーライ リリー アンド カンパニー フェノキシエチル環状アミン誘導体およびｅｐ４受容体モジュレーターとしてのその活性
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
LT3307734T (lt) 2015-06-09 2020-05-11 Abbvie Inc. Branduolinio receptoriaus moduliatoriai (ror), skirti uždegiminių ir autoimuninių ligų gydymui
EP3559249A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Method for in vitro glycoengineering of antibodies
CN107663192B (zh) * 2017-11-03 2019-05-10 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种雷贝拉唑杂质的制备方法
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
EP3908278A4 (en) * 2019-01-11 2022-09-28 Naegis Pharmaceuticals Inc. LEUCOTRIENE SYNTHESIS INHIBITORS
CN110026557B (zh) * 2019-05-28 2021-08-27 南方科技大学 一种混合固体颗粒重熔的直写装置及成型方法
CR20230258A (es) * 2020-11-19 2023-09-12 Telo Therapeutics Inc Compuestos y composiciones de moléculas pequeñas
CN113683491A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 王传良 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法
CN113735798B (zh) * 2021-09-27 2022-07-12 安徽美致诚药业有限公司 一种盐酸罗沙替丁醋酸酯的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4873346A (en) 1985-09-20 1989-10-10 The Upjohn Company Substituted benzothiazoles, benzimidazoles, and benzoxazoles
CA1319144C (en) * 1986-11-14 1993-06-15 Quirico Branca Tetrahydronaphthalene derivatives
IT1240598B (it) * 1990-03-13 1993-12-17 Mini Ricerca Scient Tecnolog Derivati amminici ad azione antifungina
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5925654A (en) * 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
ID26123A (id) * 1998-02-25 2000-11-23 Genetics Inst Penghambat-penghambat phospholipase a2
US6514964B1 (en) * 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
US20040110757A1 (en) * 2002-03-21 2004-06-10 Thomas Arrhenius Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
KR101149379B1 (ko) * 2003-07-28 2012-06-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및ｌｔａ4 ｈ 조정자로서의 그의 용도
US7541466B2 (en) * 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
MX2007011273A (es) * 2005-03-16 2007-11-08 Meda Pharma Gmbh & Co Kg La combinacion de anticolinergicos y antagonistas del receptor de leucotrieno para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE405562T1 (de) 2008-09-15
AR045729A1 (es) 2005-11-09
HRP20060039A2 (en) 2006-08-31
NZ544938A (en) 2009-05-31
MY145080A (en) 2011-12-15
US20050043378A1 (en) 2005-02-24
DK1660491T3 (da) 2008-11-10
JP2007500703A (ja) 2007-01-18
KR20060057593A (ko) 2006-05-26
WO2005012297A9 (en) 2007-01-04
HRP20060041B1 (hr) 2014-06-06
KR20060054408A (ko) 2006-05-22
CN100591679C (zh) 2010-02-24
TWI362383B (en) 2012-04-21
US20050043379A1 (en) 2005-02-24
NZ544970A (en) 2009-02-28
CN1860117A (zh) 2006-11-08
BRPI0413072A (pt) 2006-10-03
RU2359970C2 (ru) 2009-06-27
JP4726238B2 (ja) 2011-07-20
TW200523255A (en) 2005-07-16
ZA200601720B (en) 2007-11-28
ATE403654T1 (de) 2008-08-15
WO2005012297A1 (en) 2005-02-10
PT1660491E (pt) 2008-10-10
CA2534228A1 (en) 2005-02-10
PT1660492E (pt) 2008-11-13
NO20060771L (no) 2006-04-21
HK1090359A1 (en) 2006-12-22
SG129449A1 (en) 2007-02-26
RU2373204C2 (ru) 2009-11-20
WO2005012296A1 (en) 2005-02-10
EP1660492A1 (en) 2006-05-31
CA2534212A1 (en) 2005-02-10
JP2007500706A (ja) 2007-01-18
SG130192A1 (en) 2007-03-20
DE602004015620D1 (de) 2008-09-18
ES2313079T3 (es) 2009-03-01
KR101149379B1 (ko) 2012-06-28
TW200520756A (en) 2005-07-01
EP1660491B1 (en) 2008-08-06
ZA200601716B (en) 2007-05-30
BRPI0412345A (pt) 2006-10-03
HK1092790A1 (en) 2007-02-16
PL1660491T3 (pl) 2009-01-30
UA87986C2 (uk) 2009-09-10
AU2004261628B2 (en) 2011-05-12
SI1660491T1 (sl) 2009-02-28
AR045730A1 (es) 2005-11-09
HRP20060041A2 (en) 2006-11-30
IL173372A0 (en) 2006-06-11
RU2006102508A (ru) 2006-07-27
CN1856490A (zh) 2006-11-01
AU2004261628A1 (en) 2005-02-10
ES2311858T3 (es) 2009-02-16
EP1660491A1 (en) 2006-05-31
NO20060823L (no) 2006-03-15
CY1108560T1 (el) 2014-04-09
DE602004016002D1 (de) 2008-10-02
IL173372A (en) 2010-11-30
AU2004261610A1 (en) 2005-02-10
SI1660492T1 (sl) 2009-02-28
DK1660492T3 (da) 2008-11-03
EP1660492B1 (en) 2008-08-20
RU2006102510A (ru) 2006-07-27
PL1660492T3 (pl) 2009-01-30
AU2004261610B2 (en) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82888C2 (en) Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators
JP4787529B2 (ja) 医薬組成物
ES2400179T3 (es) 2-3-dihidro-6-nitroimidazol[2,1-b]oxazoles
TW200938549A (en) Compounds
WO2008100564A1 (en) Lta4h modulators and uses therof
BRPI0620251A2 (pt) compostos de nitroimidazol
EP2513066A1 (de) Inhibitoren der sphingosinkinase
SG174389A1 (en) Amide derivative
JP5345174B2 (ja) 医薬組成物
CZ284754B6 (cs) N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv
CA3001649C (en) Dopamine d3 receptor antagonists having a morpholine moiety
WO2019011715A1 (en) PYRAZOLO-QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CHOLINE KINASE
WO2004058702A2 (en) 4-[(4-(carboxyethyl) piperidinyl) methyl] pyrrolidines as modulators of chemokine receptor activity
MXPA06001122A (en) Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators
MXPA06001121A (en) Benzimidazole, benzthiazole and benzoxazole derivatives and their use as lta4h modulators