TW200520756A - Lta4h modulators - Google Patents

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TW200520756A
TW200520756A TW093122566A TW93122566A TW200520756A TW 200520756 A TW200520756 A TW 200520756A TW 093122566 A TW093122566 A TW 093122566A TW 93122566 A TW93122566 A TW 93122566A TW 200520756 A TW200520756 A TW 200520756A
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benzothiazol
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Frank U Axe
Scott D Bembenek
Christopher R Butler
James P Edwards
Anne M Fourie
Cheryl A Grice
Brad M Savall
Kevin L Tays
Jianmei Wei
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200520756 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療發炎之白血球三烯水裂解酶(LTA4H)抑制 劑，更確定地說，本發明係關於含苯並畤唑_2_基、苯並噻唑基 及1H-苯並咪唑-2-基之化合物，可作為LTA4H酶之選擇性抑制劑 用於治療發炎情形。 【先前技術】 發炎通常是免疫系統對於微生物病原、化學品或物理傷害入侵 之急性回應，但是在部份情形中，發炎回應可進行至慢性狀態，且 是發炎性疾病之原因，在許多疾病中的此慢性發炎之醫療控制是主 要的醫學需求。 白jk球三烯（LT)是花生四烯酸之生物活性代謝物（B.
Samuelsson，Science 1983, 220(4597):568-575)並與發炎性疾病有 關，包括氣喘（D.A· Munafo et al·，J. Clin· Invest· 1994, 93(3): 1042-1050)、發炎性腸疾（IBD)(P. Sharon and W.F. Stenson， Gastroenterology 1984, 86(3):453_460)、慢性阻塞性肺病（00?〇)(卩丄 Barnes，Respiration 2001，68(5):441-448)、關節炎（R.J. Griffiths et al·， Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995? 92(2):517-521; F. Tsuji et al., Life Sci· 1998, 64(3):L51-L56)、牛皮癣（K· Ikai，J· Dermatol· Sci· 1999, 21(3):135-146; Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol· 2000，13(5):235-245)及動脈粥樣硬化症（Friedrich，Ε·Β· et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vase Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004); Jala, V.R. et al. Trends in Immun. 25, 315-322 (2004))，白血球三烯之合成是從經由5-脂肪氧化酶 (5-LO)將花生四烯酸轉化成不安定的環氧化物中間物白血球三烯 A4 (LTA4)開始（A.W· Ford_Hutchinson et al·，Annu· Rev· Biochem· 200520756 1994,63··383-347)，此酶主要是骨髓來源之細胞表現，特別是嗜中 性白血球、嗜伊紅白血球、單核細胞/巨唑細胞及肥大細胞（G.K.
Reid etal” Biol. Chem. 1990, 265(32):19818-19823), LTA4 可經由 白血球三烯C4 (LTC4)合成酶與麩胺基硫共軛而產生半胱胺醯基白 血球三烯LTC4或水解成二醇白血球三烯B4 (LTB4)(B· Samuelsson， Science 1983, 220(4597):568-575), LTC4 及其代謝物，LTD4 及 LTE4,誘發平滑肌收縮、支氣管收縮及血管滲透性，而LTB4是嗜 中性白血球之有效化學吸引劑及活化劑。 LTA4成為LTB4之立體專一性水解是經由一種含鋅的細胞溶 質酶之白血球三烯A4水裂解酶(LTA4H)催化，此種酶是到處存在 地表現，在小腸上皮細胞、肺及主動脈中的量很高（B· Samuelsson
and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989,264(33):19469-19472), LTA4H 之中度表現是在白血球中發現，特別是嗜中性白血球(Τ· Yokomizo et al·，J· Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2, 3):321-332)。 白血球三烯B4是主要的發炎前仲介體，能夠募集發炎細胞， 例如嗜中性白血球及嗜伊紅白血球，並活化嗜中性白血球(F.A· Fitzpatrick et al.5 Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714:64-74; S.W. Crooks and R·A· Stockley，Int· J· Biochem· Cell Biol· 1998, 30(2): 173-178; A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164:4271-4276), LTB4 經由結合至偶合G蛋白質之受體，白血球三烯B4受體1 (BLT1) 及白血球三烯B4受體2 (BLT2)，而居間影響其發炎前效應（1\ Yokomizo et al.? Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2): 231-241), 最先鑑定的受體BLT1，對於結合LTB4具有高親和力，導致細胞内 傳訊及趨化性，BLT1主要表現在末梢白血球，特別是嗜中性白血 球、嗜伊紅白血球、巨唾細胞（Huang，W· W. et al· Exp 188， 1063-74 (1998))及單核細胞（丫0]^〇11^〇，1\，121111^，1\&811111^11，1\ Zz/e&ri 68, 2207-12 (2001))，老鼠受體也表現在效應體τ細胞且最 200520756 近經證明可仲介效應體CD8+T細胞之LTB4依賴性移動（Goodarzi， K·，Goodarzi，M·，Tager，Α· Μ.，Luster，A· D· & von Andrian，U· Η· Nat Immunol 4, 965-73 (2003); Ott· V· L” Cambier，J· C” Kappler，J·， Marrack，Ρ· & Swanson，Β· J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003))、在氣 喘動物模式中的早期效應體CD4+輔助T細胞1型（TH1)及TH2趨化 性並附著至内皮細胞、以及早期效應體CD4+與CD8+ T細胞募集 (Tager，A· M· et al·，/www⑽/ 4, 982-90 (2003))，LTB4 受體 BLT2 (S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52):40686-40694; T. Yokomizo et al·，J· Exp· Med. 2000, 192(3):421-431)與 BLT1 有 42% 之胺基酸相似性，但是更廣泛地表現，包括在末梢組織例如脾、卵 巢及肝臟，以及在白血球，BLT2對LTB4之結合親和力低於BLT1, 在更高濃度之LTB4仲介趨化性，且對部份拮抗劑之親和力不同於 BLT1，雖然LTB4受體拮抗劑對於BLT1及BLT2之親和力不同， 使用LTA4H抑制劑阻止產生LTB4預期將可抑制經由BLT1及 BLT2仲介之下游事件。 研究證實引入外源性LTB4進入正常組織可引起發炎性症狀 (R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3):497-502; R. Camp et al” J· Invest· Dermatol· 1984, 82(2):202-204),在許多發炎性疾病 包括IBD、COPD、牛皮癬、類風濕性關節炎(RA)、胰囊性纖維變 性及氣喘中發現 LTB4 的量增加（s.W· Crooks and R.A. Stockley，Int. J.Biochem.CellBiol.l998,30(2):173-178)，因此，經由 LTA4H 活 性之抑制劑減少LTB4產生預期在多種疾病中具有醫療效應。 此構想經由缺乏LTA4H的小鼠之研究證明，其雖然其他方面 是健康，在花生四烯酸誘發的耳炎及酵散誘發的腹膜炎模式中顯性 明顯的降低嗜中性白血球流入(r s Byrum et al，j Immun〇1 1999, 163(12):6810-6819), LTA4H抑制劑在臨床前研究中經證明是有效 的抗發炎劑，例如，口服用藥LTA4H抑制劑SC57461在小鼠活體 200520756 外血液及大鼠活體腹膜内造成抑制離子載體誘發的LTB4產生（J K.
Kachur et al·，J· Pharm· Exp· Ther· 2002, 300(2)，583-587)，用相同的 抑制劑化合物治療8週後，在cotton top tamarines中明顯改進結腸 炎症狀（T.D. Penning，Curr· Pharm· Des· 2001，7(3):163-179),發生 在這些動物之自發性結腸炎與人類IBD非常類似，此結果因此預期 LTA4H抑制劑在此及其他人類發炎性疾病中具有醫療用途。 引起發炎回應之事件包括形成發炎前的仲介體白血球三烯 B4，水裂解酶LTA4H催化此仲介體之形成，且LTA4H抑制劑阻 止產生發炎前的仲介體LTB4,因此提供預防及/或治療白血球三稀 仲介的情形之能力，發炎回應之特徵是痛、溫度上升、發紅、腫脹、 或功能下降，或二或多種這些症狀之組合，關於發炎、發炎性疾病 或發炎仲介的疾病或情形之發生及發展，包括但不限於急性發炎、 過敏性發炎及慢性發炎。 關於發炎主題之教科書實例包括J. I. Gallin and Snyderman， Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever^, Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company，1988);及 Steadmans Medical Dictionary o 關於發炎及與發炎相關的情形之背景及回顧資料可見於例如 下列文章：C. Nathan，Points of control in inflammation，2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens and Z. Werb, inflammation and cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner and D J. 200520756
Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime，2002, 8(11):1211-1217,上述文獻併於本文 供參考。 發炎是起因於許多情形之任何一種，例如氣喘、慢性阻塞性肺 病（COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、 發炎性腸疾（包括Crohn氏症及潰瘍性結腸炎）或牛皮癖，各特徵是 在疾病之部份階段有過度或長期發炎。 本案申請人發現苯並噚唑-2·基、苯並噻唑-2-基及1H_苯並咪唑 _2_基化合物及其触物，其作_»LTA4H酶絲成發炎前 介體例如LTB4仲介體的抑制劑之用途，以及其用於治療發炎性 形之用途，及製備醫藥組成物用於治療發炎。 月 【發明内容】 ” 登里概述 本發明提供LTA4H酶抑制劑，其具有下列通式：
、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物 學上可接受的鹽、酯或醯胺。 水合物、 或其對掌異構物 溶劑化物、或藥 其中： X是選自包括NR5、 0及s，R5是Η及ch3之一； 200520756 Y是選自包括CH2及ο; R4 是選自包括 H、OCH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 CH3； R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cw烷基、C3-7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、C3-7炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的C3-7環烷基、C5-7環烯基、-C3_7 環烷基Cw烷基、-Cm烷基C3_7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經〇、1或2個1^取代，且各該RQ是在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; CO-Cw烷基C(0)Rx,視需要經CH2RAi或CH2RA〃取代； D) -C2-5烷基C(0)Rx,其中二價容許在該-C2-5烷基C(0)Rx的C2-5 烷基中的碳成員是飽和的〇：3_6碳環之一部份； E) -C2-5烷基OH，其中二價容許在該-C2-5烷基OH的C2_5烷基 中的碳成員是飽和的c3_6碳環之一部份； F) -C〇-4烷基苯基，其中在該-C(M烷基苯基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf，或是苯並稠合； G) -C(m烷基Αγ0，其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-Ν==雜原子成員且苯並稠合之6-員雜芳基； H) -C〇_4烷基Αι>5，其中Ar5是有一個選自包括〇、S&>NRY之 雜原子成員且有0或1個-N=其他雜原子成員之5-員雜芳基， 視需要含兩個羰基，且視需要苯並稠合； I) -Cm烷基Ar5’，其中Ar5’是含3或4個氮成員之5-員雜芳基， 視需要經1^取代，且有一個價數容許的位置作為連接點； J) -Cw烷基Ar0'其中射“是Qm烷基-連接的苯基在價數容 200520756 泎的位置稠合至6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基有一或兩個 γ 雜原子成員； K) -C(m烷基Ar65,其中Ar6-5是C"烷基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至5-員雜芳基，該5_員雜芳基有一個選自包括 〇、S&>NRY之雜原子成員，且該5-員雜芳基有0或j個_\= 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2-(4-乙基-苯氧基)-苯並噻唑、2-(4_乙基_苯氧基)_ 苯並哼嗤及2-(4-乙基-苯氧基）_1H-苯並咪tr坐； 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 ® 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i)4-7員雜環HetRb,該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、_CN、-C(0)RY、 -c0.4烷基 co2ry、-CG_4 烷基 C(0)C02RY、-CG.4烷基 ORY、 -c0.4 烷基 C(0)NRYRz、-CG.4 烷基 NRYC(0)Rz、-C(0)NRz0RY、 -C0_4 烷基 NRyC(0)CH20Ry、-C()_4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、 •C〇_4 烷基 NRyC02Ry、-CG_4 烷基 NRYC(0)NRYRz、_C〇_4 烷基 _ NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇_4 烷基 NR SO2R、1，3-二氮-口引 11 朵 _2-嗣·1_基、1，3-二鼠-苯並味峻-二-酮-1-基、四唑_5-基、1_RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY_2H-四唑-5-基、吡咯啶基、六氫吡啶-2-?·1-基、-C〇-4烷基 C(0)N(RY)(S02RY)、-Qm 烷基 N(Ry)(S02)NRyRy、-C(>.4 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、 及
N，CN (vj-CN im^cn
、又s-rY又〇^rY
Η Η ， Η H 10 200520756 ii) 5-7員雜環HetRc，該5-7員雜環HetRC有〆個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇-2&>NRM，該5-7員雜壤HetR有0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-C(0)RY、-C〇2RY、 烷基C02RY及Rz; iii) 其中一個咪唑啶-1-基、2-咪唑啉基、吡唑-1_基、咪唑 基、2H_四唑-2-基、1H-四唑-卜基、吡咯_卜基、吡咯啉-1-基及3-吡咯啉-1-基，其中各該2H-四唑-2-基及lH-γ四唑-1-基在碳成員經〇或1個烷基RZ、-Cg-4烷基SRY、-Co-4 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 iv) 其中一個1，2,3,4-四氫咐-卜基、1，2,3,4-四氫-異4咐-2-基、吲哚-1-基、異吲哚-2-基、崎哚啉-1-基、苯並咪唑-1-基、2,8-二氮雜-螺[4·5]癸-1-酮基、4_{[(2_第三丁酯基胺基 -環丁羰基)-胺基]-甲基卜六氫吡啶基、胺基-環丁羰 基)-胺基]-甲基}-六氫吼咬-1-基、一氮雜螺[5.5]十一碳 -3-叛酸-9-基第三丁酯、4-酮基-1-苯基·1，3,8_三氮雜-螺[4.5] 癸-8-基及4-酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8-基； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>nrM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 其他碳成員， RK是選自包括H、-Cm烷基、-C〇-4烧基RAf各視需要 經1、2或3個取代*RN取代； RL 是選自包括-C02Rs 及-C(〇)NRsRs’； RM 是選自包括 Rz、吲哚-7-基、_s〇2rY、_c3-4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -C(0)NRz0Ry、-C(0)Ry、-C(0)Ci_4烷基 〇RY、-CV4烷基 C(0)NRsRs’、 11 200520756 C〇.4烧基 C(〇)C〇2R、1，3-^ —鼠-口引n朵-2-嗣_1-基、i，3-二氫-笨並。米 v 唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑_5_基、RY-三唑基、2-R\2H_ 四°坐-5_基及-C〇·4烧基C(0)N(Ry)(S〇2Ry)，各視需要經1、2或3個 取代基RN取代；
Rn 是選自包括0ch3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、ch3 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、-C2_4 烷基 ORY、RAr、-Cm 烷基 C02Ry、< 1 -2 烷基CONRsRs’、吲哚-7-基及-SC^Cw烷基； RQ是選自包括氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氯甲基、-CN、 1-4 烷基、-CG.4 烷基 RAr、-CG_4 烷基 RAr’、-CV4 烷基 〇RY、-C(M 燒基 _ C02Ry、-C0-4 烷基 NRYRZ、-C〇-4 烷基 NRYC〇RY、-C0_4 烷基 NRYCONRYRz、-C〇-4 烷基 NRYS02RY、及-CV4 烷基 SRY; RS&RS’是獨立地選自包括H'-Cm烷基及烷基苯基；或者是 Rs及Rs與連接該Rs及Rs的氮成員一起形成含〇或1個選自包括 0、S&〉NRY的其他雜原子成員之4-7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該Rs及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY*C〇_4烷基RAr,則RAr不是經RL取代；
Rw是選自包括1^及-(：3_7環烷基；
Rx是選自包括-〇RY、-NRYRZ、-Cm烧基及_C(^烧基RAr; · RY是選自包括H、-Cw烷基、-C〇-4烷基RAr及-C〇_4烷基RAr’，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代；
Rz是選自包括RY、-C2_4烷基ORY、-CK2烷基c〇2Ry、-c“2燒基 C(0)NRsRs’及-C2.4 烷基 NRSRS’； 當尺¥及Rz是連接至氮成員，RY及RZ是根據上述定義選擇，或γ 及Rz與連接RY-及Rz-之氮成員一起形成含0或1個選自包括〇 S &>NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 HetRd含0或1個羰基成員，且該4-7員雜環HetRd含〇或1個價 12 200520756 數谷许的被成貝經至少^個rM、_c〇2H及-C〇-i烧基OR取代， v RAf是含破成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡咬基、鳴咬 基及吡畊基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個RN及〇或1個rL取代； RAf’是3-8員環，含〇、1或2個選自包括〇、S&>NRY的雜原子 成員，含0、1或2個不飽和的鍵，含0或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個RK取代； R疋直鍵3 -至5 -員煙基，含〇或1個不飽和的碳-碳鍵並含〇咬1 個羰基成員。 本發明之具體實施例包括新的化合物其係L T A 4 Η酶抑制劑且魯 具有通式(II):
或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， 、 其中 R、R6、X及γ是根據式（1)化合物之定義，R2,是根據式 之疋義，且R是根據式⑴化合物中R3之定義，條 (a)該R2及還滿足下列條件： 疋 (D田Y疋〇，且X是s時，該R2’及R3’不同時是Η; ㈣：當Υ是鍵，χ是Ν且該r2> r3’是—級或二級胺基 邵份 13 200520756 時，則該R2’及R3’不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Ή且 v R3’是甲基因而不容許；選擇R2’是曱基且R3’是Η因而不容許；選 擇R2’是Η且R3’是Η因而不容許；但選擇R2’是甲基且R3’是甲基 因而是容許）； (e3):當X是0，且Υ是Ο及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成六氫吼畊基； (e4):當X是〇，且Y是0及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-貝壞狀基早取代之六鼠吼唆基；及 (e5):該R2’及R3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫0比唆 基或經取代之六氫吡畊基，其中該經取代之六氫吡啶基或該經取代 鲁 之六氫吡畊基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構 XR1
其中n=〇、1，且當ne=：^JXL是Cl_6烷基，OSG是Ο或S,且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福嘴基、硫嗎福咁基、及吡咯啶基之一，或各XRi及XR2獨立 地是H、Cw烷基、芳基、芳烷基、〇3_8環烷基、C3_8環烷基 烧基、雜燒基、雜芳基-Cl 6烷基、雜環烷基及雜環烷基<16烷基； 其中該芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可視需要經一或 多個獨立地選自函基、羥基、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基、鹵化Cw烷 基、-化Cw燒氧基、硝基、氰基、胺基、Ci 4烷胺基、二(Cl-4烷 基）胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 (b)另外條件是當X是S，且Y是〇,則其中一個R2,及R3,不是XCG 當另一個是Cl-6烷基，其中XCG是下式基 14 200520756
CN
(XCG)
N
GO HC16 其中HC16是其中一個H、Cl·6烷基、齒基Ci6烷基、烯丙基及ci6 烧氧基甲基，且GO是經由含一個==〇取代基與連接該G〇基的氡 成員形成酿胺基(>N-C(0)-)之碳成員連接的基。
式(I)及(II)化合物之異構物形式，及其藥學上可接受的鹽釀 胺及酯類，是包含在本發明内，且在本文中提到其中一個此異構物 形式時，係指至少其中一種此異構物形式般從事此藝者將了解 根據本發明之化合物可以存在例如單一異構物形式而其他化合物 可存在立體異構性混合物之形式。
在書寫的專利說明及申請專利範圍之任何部份中不論是否明 確欽述’除非另外說明，在本發明内文中命名的各取代基及成員^ 然是與命名的任何其他成員及取代基彼此獨立，在取代基命名之負 -個實例中，如果取代基匕例是其中-個81及&，且取代基s2 例是其中一個S3及S4，則這些命名係指根據選擇sl實例是心且S2 例是33;3\«是3丨且32,«是^8、例是82且82“是83;31資例 是s2j*sWs4;及各其中-個此選擇之同等項提供之本發明』 體實施例，較短的命名’’S、是其中-個M S2,且s^是/ -個SAS4 ”據此是基_潔原因而用於本文，❿不是作為限制 取代基命名之前述第-個實例’其係在—般性名詞中敘述係用方 說:本;敘述中命名的不同a取代基R，當適用時，本文提供用㈣ 代基之別述規貝,!延伸至成員^如X、Y、z及w，以及指數卜 而且，當-似上的命名提供於任何⑽絲代基時 之具體實施例包括可從列出的命名中獨立地得到之各種美 ~同 15 200520756 等物。在取代基命名之第二個實例中，如果文中敘述取代基s μ 是其中一個Su S2及S3，此名單係指本發明之具體實施例其中s資 例是S!; S實例是S2;.S實例是S3; S實例是其中一個s^s2; s實例是其 中一個S!及S3; S實例是其中一個s2及s3; S實例是其中一個s2 及S3;及s Μ是各其中一個這些選擇之任何同等物，較短的命名，，s 實例疋其中一個Si、S2及S3”據此是基於簡潔原因而用於本文，而不 是作為限制，取代基命名之前述第二個實例，其係在一般性名詞中 敘述，係用於說明本文敘述中命名的不同取代基尺，當適用時，本
文^^供用於取代基之刖述規則延伸至成員例如X、y、z及w，以 及指數11。 命名”CH”其中j>i，當在本文中應用於一種取代基時，係指本 發明之具體實施例其中各個及每其中一個碳成員，從i至J•包括i 及J·，是獨立地實現，例如名詞Cw獨立地係指含一個碳成員（C1) 之具體實施例、含兩個碳成員（c：2)之具體實施例及含三個碳成員^ 之具體實施例。 1 名祠c〜⑺烷基係指脂族鏈，不論是直鏈或支鏈，鏈中碳成員之 總數N滿足n$N$m，其中m>n。 當提到取代基、化合物成員或指數之任何變數出現一次以上
時，命名之總範圍係應用於每次出現，特定命名與任何其他出現 此變數彼此獨立。 根據上述對於指定及命名之解釋考量，可以了解本文中提到的 化學忍義，除非另外說明，獨立地係指其適用的明確具體實施例、 以及附屬的各個及每一個可能的具體實施例。 本發明也提供使用此化合物及含此化合物之醫藥組成物抑制 LTA4H酶活性之方法，及使用此組成物治療或預防經由LTA4 活性仲介的情形之方法。 根據本發明之醫藥組成物含至少一種根據本發明之化合物，如 16 200520756 果在組成物中含一種以上的此化合物時，有效醫療量可以是有效結 合量，作為LTA4H酶之抑制劑，根據本發明之化合物及組成物可 用於預防、抑制或治療發炎。 本發明也提供一種醫藥組成物在用藥者中用於治療或預防 LTA4H仲介的情形，其含有效醫療量至少一種選自式⑴、（11)及(m) 之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接 文的鹽、醯胺及酯類之LTA4H調節劑。此外，本發明提供一種醫 藥組成物在用藥者中用於抑制發炎性回應，其含有效醫療量至少一 種選自式(I)、（II)及(ΙΠ)之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、 外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯類2LTA4H抑制劑。本 發明還提供一種抗發炎的組成物，其含有效醫療量至少一種選自式 (I)、（II)及(III)之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋 物、藥學上可接受的鹽、醯胺及酯類之抗發炎性化合物。 本發明提供一種在用藥者中用於治療或預防發炎的方法，其包 括將含有效醫療量至少一種選自式⑴、（11)及(111)之化合物、其對 本異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及 酯類之抗發炎性化合物用藥至有發炎性回應之患者。本發明也提供 在用藥者中用於治療或預防LTA4H仲介的情形之方法，其包括將 含有效醫療$至少一種選自式⑴、（11)及(111)之化合物、其對掌異 構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及醋類 之LTA4H㈣烟藥至患者。另外，本發明也提供在用藥者中用 於抑制發炎之方法，其包括將含有效醫療量至少一種選自式⑴、⑼ 及(III)之化合物、其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學 上可接受的鹽、醯胺及酯類2LTA4H抑制劑用藥至患者。 /本發明提供用於治療、預防及/或抑制相關及/或造成發炎的情 形之方法，例如任何-種或多種下列情形：氣喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發性硬化症、發 17 200520756 ，性腸疾（包括Cn>hn氏症及潰雜結腸炎）、4牛皮癬，其各特徵 疋在疾病之某個階段過度或長期發炎。 本發明之其他特徵與優點從下列詳細說明，包括實例及附屬的 申請專利範圍，將會變成更明顯。 發明之詳細說明 本發明是針對本文定義之式(I)、（II)或(III)之化合物、其對掌 異構物、非對掌異構物、外消旋物、藥學上可接受的鹽、醯胺及醋 類，3至J一種此化合物之醫藥組成物，使用方法，包括治療及/ 或預防例如經由LTA4H仲介的情形及製造此醫藥域物之方法。 下列名詞定義如下，且在整個發明說明中使用。 烧基包括直鏈及支鏈烴其中去除至少__個氫而形成基，院基 包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基#丁基第三丁基、“甲 基丙基、戊基、異戊基、第二戊基己基庚基、辛基等烷基 包括環烷基。 烯基包括含至少-個碳-碳雙鍵(sp2)之上述直鏈及支鍵烴基 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量縣包括乙稀基丙小 稀基、丙_2-稀基(或稀丙基）、異丙稀基（或1甲基乙烯基）、丁小 烯基、丁_2_烯基、τ二縣、戊烯基、己·24_二稀基等。 “炔基”包括含至少-個碳·碳參鍵㈣之上述直鍵及支鍵煙基 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量，炔基包括乙炔基、丙块 基、丁炔基及戊快基，含雙鍵及參鍵混合物之煙基，例如2_戊如_ 炔基是包括在本文炔基内。 “烧氧基”包括㈣及支鏈縣，含末魏連減基至分子 部份，烧氧基包括甲氧基、乙氧基、叫基、異丙氧基、丁氧基、 第二丁氧基、戊氧基等’”胺基嫌，、”魏基”及，，顧基烧基 類似於烧基，分別用ΝΗ (或NR)、8及吨取代烧氧基之末端氧原 18 200520756 除非經由字首另外說明指出碳成員之數量，”環烷基，，包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 除非經由字首另外說明指出環狀結構中成員之數量，”雜環基” 是3-至8-員芳族、飽和或部份飽和的單一或稠合環系統，其含碳 原子其中雜原子是選自N、〇及S，雜環基之實例包括噻唑基、呋 鳴基、σ比喃基、異苯並吱喃基、σ比略基、味峻基、吼唾基、異喧嗤 基、異4嗤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、吲哚畊基、異 弓卜朵基、吲哚基、吲π坐基、嘌呤基、喳咁基、呋咱基、吡洛咬基、 吼洛咐基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑咁基、六氫吡啶 基、六氳吡畊基、吲哚啉基及嗎福啉基，例如，較佳的雜環或雜環 基包括嗎福啉基、六氫吡畊基、吡咯啶基、吡啶基、環己亞胺基、 環庚亞胺基，且更宜是六氳吡啶基。 取代位置係指慣用的名詞，例如，六氫吼咬及六氫吼。井基取代 位置是編如下：
2 “碳環”是環烧基或部份飽和的環烷基其不是苯並 ， “芳基’’包括苯基、萘基、聯苯基、四氫萘基等，任何其可視需 要經取代，芳基也包括奸基例如絲、苯乙基及苯丙基，芳基包 括含視需要經取代的6_員碳環芳族環之環系統，該系統可以是二 環、橋及/或稠合，該系統可包括芳族、或部份或完全餘和的環， 環系統之實例包括择基、茂搭烯基、1冰二氫萘基、氫葬基苯並 味嗤基、笨輯吩基、，基、苯並吱喃基、異料基等，說明雜 芳基之實例是妨基、料基、齡基、咪絲m喧嗤基、 苯並咳嗯基、苯並w基、苯並料基、苯並料基、笨並嗔嗤基。 200520756 “鹵基”包括氟、氯、溴及碘，且較宜是氟或氯。 名詞”羰基”係指〉c=o基，當此名詞是鏈或環狀結構之一部份 時，在羰基之碳成員是包括在此鏈或環狀結構之碳成員之一。 根據標準化學命名，在本文中的苯基係指”苯基”或”Ph”。 當然本文提到的取代及取代組合，不論有無明確說明，係指與 經取代成員的價數吻合之取代，名詞例如”價數容許的位置”、，，價 數容許的成員’’及其形態變數是在此意義下用於本文，例如，，，價數 容許，，當應用於碳成員時係指C之四價數，當應用至氮成員時係指 N之參價數，且其係指氮成員之四鍵其慣用的特徵是有一個正電 荷，價數容許的選擇是一般此項技藝之一部份。 “病人或受治療者包括需要觀察、實驗、治療或預防與相關 的疾病或情形有關的哺乳類例如人及動物（例如狗、猫、馬、大鼠 兔子、小鼠、不世人之靈長類），較宜該病人是人類。 ‘‘組成物”包括在特定量下含特定成份之產品，包括有效量，以 及直接或間接從在特定量下含特定成份組合之任何產品。 “有效醫療量’’或’’有效量’’及文法上相關的名詞係指研究人員、 獸醫、醫生或其他臨床者追求的活性化合物或藥劑在組織系統、動 物或人產生生物或醫學回應之量，其包括減輕被治療的疾病或障礙 之症狀。 頭字語表 名詞 頭字語 四氫呋喃 THF — ^ n，n-二曱基甲醯胺 ——. DMF n，n-二甲基乙醯胺 DMA 二曱亞砜 DMSO 第三丁基胺基甲醯基 BOC ---— 20 200520756 牛犢血清 高壓液相層析法 薄層層析法
式(I)、（II)或(ΙΠ)化合物包括滿足本文提供的任何一種定義組 合或其同等物之化合物。 當然本文提到的部份化合物是對掌性及/或有幾何異構物中 心，例如減Z-異構物，本發明包括全部此光學異構物，包括非 對掌異構物及外消旋混合物，及幾何異構物其具有本發明化合物特 徵之活性，此外，本文提到的部份化合物可存在為溶劑化以及非溶 劑化的形式，當然本發明包括全部此溶劑化以及非溶劑化的形式其鲁 具有本發明化合物特徵之活性，經改良而可經部份分析技術债測的 根據本發明之化合物也包括在本發明之範圍内，此化合物之一個實 例是同位素標示的化合物，例如％同位素標示的化合物，其可在 伯測及/或成像技術中作為探針使用，例如正電子放射斷層掃描術 (PET)及單-光子放射電腦斷層掃描術(SPECT)， 此化合物之另一個 實例是同位素標不的化合物，例如氛及/或氣標示的化合物，其可 用在反應動力學研究。 S然本文提到的取代及取代組合，不論有無明確說明，係指與 經取代成貞的價數吻合之，取代，名詞例如，，價數料的位置”、”價 數容許的成員”及其形態變數是在此意義下用於本文，例如，”債數 容許”當應用於碳成貢時係指C之四價數，當應用至氮成員時係指 N之參價數，且其係、指氮成員之四鍵其慣用的特徵是有一個正電 荷，價數容許的選擇是一般此項技藝之一部份。 其藥學上可接受的鹽、醯胺或酯類，，係指藥劑化學家明白的本 發明化合物之鹽、酿胺或酯類形式，也就是無毒且利於影響本發明 該化合物之藥理性質，具有有利的藥理性質之這些化合物是藥劑化 21 200520756 學豕明白的，也就是這些是無毒且具有此藥理性質而提供足夠的美 味、吸收、分布、代謝及排泄，在選擇時也很重要的本質上更實際 的其他因子疋所得藥劑之原料成本、結晶容易度、產量、安定性、 吸濕性及流動性。 可用於製備藥學上可接受的細之代表性酸及驗包括下列： 酸包括醋酸、2,2-二氣乳酸、醯基化的胺基酸、己二酸、讓酸、 抗壞企酸、L_天冬胺酸、苯績酸、苯曱酸、4_乙酿基苯曱酸、（外 樟腩酸、樟腦~酸、（+)_(ls)_樟腦-1〇_確酸、癸酸、己酸、辛酸、 肉桂酸、檸檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、_ 乙烷％酸、2-羥基_乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽 酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L_谷胺酸、心_基_戊二 酸、乙醇酸、馬尿酸、氫漠酸、氫氣酸、（+)心乳酸、⑴DL•乳酸、 乳糖酸酸、馬來酸、（-)_L-蘋果酸、丙二酸、（土)_DL_扁桃酸、甲磺 酸、萘酸、萘·α二續酸、卜經基茶酸、菸鹼酸、擰檬酸、 油酸、乳清酸、草酸、標棚酸、巴莫酸、麟酸、L-焦谷胺酸、水楊 酸、4-胺基揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、（+)七_ 酒石酸、硫氰酸、對·甲苯磺酸及十一碳烯酸；且 鹼包括氨、L-精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹鲁 醇、二乙醇胺、二乙胺、2仁乙胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原葡糖胺、海巴胺、坐、L•賴胺酸、氫氧化鎮、4普 經基乙基)，嗎則、六氫吼呼、氯氧化鉀、叩嚷基乙基)_口比洛唆、 二級胺、氮氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅。 見例如 S.M· Berge，扣“厂，“pharmaceutieai saits，，，j· *SW· 1977,66:1-19,其併於本文供參考，合適酯類之實例包括Ci 7烷基、 C5·7環烧基、苯基、經取代之苯基、及苯基c1-6烷基-酯類，較佳的 酯類包括甲酯類。 本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，一般而言，此 22 200520756 前驅藥是化合物之官能基衍生物其容易在活體内轉化成所需的化 合物，據此，在本發明之治療方法中，名詞”用藥”將包括用說明之 特定化合物或可能不是說明之特定化合物但是用藥至病人後可在 活體内轉化成特定化合物治療揭示之不同疾病，用於選擇及製備合 適的前驅藥衍生物之傳統方法是揭示在例如”Design of Prodrugs”， ed. H. Bundgaard，Elsevier，1985 〇 本發明之具體實施例，其中x是〇，是根據圖示A-D及F-L 列出之合成方法製造，具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 11 2-[4-(2-六氫吡啶-1·基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噚唑； 13 (1-{2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-4-基)-甲醇； 14 1 - {2-[4-(苯並11亏σ坐-2-基氧基)-苯氧基]乙基}•六風11比唆-4-醇； 16 {2-[4-(苯並^亏嗤-2·基氧基)·苯氧基]-乙基}-二丁基-胺， 21 1 _ {2_[4-(苯並11等11 坐_2·基氧基)-苯氧基]-乙基}-六風咕唆-2_ 基)-甲醇； 27 1-{3-[4-(苯並嘮唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}_4_苯基-六氫口比 啶-4-醇； 28 1-{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)·苯氧基]-丙基}-4-苄基-六氫吡 咬-4-醇； 29 2-[4-(2-六氮12比咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並。亏ϋ坐， 35 {3 - [4-(苯並0亏嗤-2-基氧基)-苯基]-丙基}-壤己基-乙基-胺， 36 1-{3-[4·(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-丙基卜六氫吡啶-4-醇； 40 1-{3-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-2-羥基-丙基}-4·苯基-六鼠咬-4-醇， 41 1· [2-(4-苯並。亏嗤-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六風比咬-4-魏酸 200520756 乙酯； 44 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並畤唑； 45 {3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺； 46 {2-[4-(苯並^亏嗤-2-基氧基)_苯氧基]-乙基}-二甲基-胺， 47 2-[4-(2-吖庚因_1_基·乙氧基)-苯氧基]-苯並崎唑； 53 1-{2-[4-(苯並噚嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫吼 啶-4-醇； 54 {2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基-乙基-胺； 55 2-{4-[2_(2_乙基-六氮π比淀-1 -基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並口亏 唑； 56 1 ·{2-[4-(苯並1^ σ坐-2_基氧基)-苯氧基]-乙基}-4 -苯基-六氮11比 咬-4-骑， 57 1-(1-{2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)_苯氧基]-乙基卜4-苯基-六氫 11比唆-4-基）-乙網， 58 2 - {4-[2-(4-甲基-六氯〇比咬-1 -基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並1:7亏 唑； 59 1-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六氫吡啶-4-醇； 60 1-{2-[4-(苯並σ亏嗤-2_基氧基)-苯氧基]•乙基} _4-(4->臭·苯基)_ 六座a σ比-4-醇， 61 1-{2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4-(4-氯-3-三氟 甲基-苯基)-六氫吡啶-4-醇； 62 1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫口比 啶-4-醇； 63 {2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基-甲基-胺； 64 {2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基曱基-丙基 -胺； 24 200520756 65 {2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜丁基-乙基-胺； 66 2-({2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-苄基-胺基)-乙 醇； 67 2-{4-[2-(4-苄基-六氫吼啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並啐 唑； 68 (1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫咐啶-3-基)-甲醇； 69 2-({2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜丙基-胺基)-乙 醇； 77 2-[4-(2·吖丁啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並嘮唑； 78 N-(l-{2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶 -4-基)-2·苯基-乙酿胺； 79 1-{2-[4-(苯並嘮唑-2_基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-3-羧 酸乙酯； 86 2-{4-[3-(4-苯基-六氫批啶-1-基)-丙氧基]-苯氧基}-苯並崎 口坐； 88 1-{2-[4-(苯並嘮唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜4-苯基-六氫吡啶 -4-醇； 89 {2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環己基-乙基-胺； 90 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噚唑； 91 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並哼唑； 92 {2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-丙基-胺； 93 {2-[4·(苯並噚唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜二丁基-胺； 94 1 -{2-[4-(苯並σ号嗤-2-基氧基)-苯基]•乙基}-六氮^比咬-4-醇， 96 1-{2-[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氫吡啶-4-羧酸 曱酯； 25 200520756 116 1-{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]•丙基}-4-苯基-六氫响啶 -4-醇； 120 2-[4-(3-六氫吡啶-1-基-丙基)-苯氧基]-苯並噚唑； 121 {3-[4-(苯並0亏嗤-2-基氧基)-苯基]-丙基}-二丁基-胺， 122 {3-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-丙基-胺； 135 1-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-3-吡咯啶-1-基-丙-2-醇； 136 1-[2-(4-苯並崎唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫吡啶 -4-醇； 137 1^2-(4-苯並啐唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸 醢胺； 271 2_(4_六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噚唑； 481 2-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並哼唑；及 484 {2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺。 本發明之其他具體實施例，其中X是S，是根據圖示A-G及 I-L列出之合成方法製造，具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 12 {2-[4-(6 -氯-苯並13塞σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二乙基-胺， 15 1 - {2-[4-(苯並嗔唾-2-基乳基)-苯氧基]-乙基} _六鼠11比咬-4- 醇； 17 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧 酸乙酯； 18 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧 酸； 19 (1 - {2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-六鼠11比唆-4_ 基）-σ比洛σ定-1-基-曱嗣， 26 200520756 20 3-[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶 -4-幾基)-胺基]-丙酸乙S旨， 22 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫批啶-4·羧 酸醯胺； 23 1-(1 - {2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-六鼠u比淀-4_ 基）-。比洛唆·2-嗣， 24 1{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯乳基]-乙基}-[ 1，4 ]聯六鼠 σ比唆基-2-嗣， 25 8 - {2-[4-(苯並σ塞σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氣雜-螺 [4.5]癸-1-酮； 26 2-[4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)_苯氧基]-苯並噻唑； 30 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環己基-乙基-胺； 31 1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸 醯胺； 32 1 _(1 - {2-[4-(苯並喧《。坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風1:1比咬-4-基)-3-甲基-1，3-二風-苯並1:7米0坐-2-嗣， 33 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-羧酸 甲酯； 34 (1 - {2-[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠ϋ比唆-4_ 基)-(4-甲基-六氮口比11井-1-基)-甲嗣， 42 1-[2-(4-苯並噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸 甲酯； 43 3-({2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙酸； 48 {2-[4-(苯並'2塞0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺， 49 2-[4-(2-11比洛咬-1 -基-乙氧基)-苯氧基]-苯並σ塞ϋ坐， 50 {3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺； 27 200520756 51 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 52 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-曱氧基-苯並噻唑； 70 1 - {2-[4-(苯並嗔。坐-2-基乳基）-苯氧基]-乙基} -4 -本基-六鼠ϋ比 啶-4-醇； 71 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基·乙基-胺； 72 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯基)-六氮^比17定-4-醉， 73 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯氧基]-乙基}-二丁基-胺； 74 1 - {2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} -4-(4 - >臭·本基)_ 六氮唆-4-醇， 75 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-三氟 甲基-苯基)-六氣11比咬-4-醇； 76 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六氫吡 咬-4-醇； 80 Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜[1，4’]聯六氫 吡啶； 81 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲醇； 82 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶 -4-基)-2·苯基-乙酿胺， 83 Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫 比ϋ定基-2-嗣， 84 2-(4_{2-[4-(2-嗎福〇林-4-基-乙基）-六鼠11比11井-1-基]-乙氧基}·" 苯氧基)-苯並噻唑； 85 2-(4-{2-[4_(2-嗎福啉-4-基·乙基)-六氫批畊-1-基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 87 1 -{3- [4-(苯並σ塞ϋ坐-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4 -苯基-六鼠ntb 28 200520756 啶-4-醇； 95 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶 -4-醇； 97 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑； 98 2 -[4-(2 -口丫庚因-1 -基-乙基)-苯氧基]-苯並嗔11 坐， 99 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-丙基-胺； 100 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜二丁基-胺； 101 2-[4-(2-六氩吡啶-1-基-乙基)_苯氧基]-苯並噻唑； 102 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-醇； 103 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 甲酯； 104 1-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧酸 醯胺； 105 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-羧酸 乙酯； 106 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吼啶 -4-羧酸乙酯； 107 (1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2_基氧基)-苯基]-乙基}-六虱°比唆-4-基)-醋酸乙酯； 108 1-(1 - {2-[4-(苯並°塞ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠咐咬-4_ 基)-1，3-二氮丨σ朵-2-嗣， 109 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-ϋ比洛咬_ - 2 -銅， 110 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-2·苯基-乙酿胺， 111 8 - {2-[4-(苯並。塞°坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} -2,8_二氣雜-螺 200520756 [4.5]癸-1-酮； 112 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-醇； 113 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯； 114 1{2-[4-(苯並喧ϋ坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-[ 1，4 ]聯六鼠σ比 啶； 115 2-{4-[2-(4-甲基-六氫吼畊-1·基)-乙基]•苯氧基卜苯並噻唑； 143 2-(4-{2-[4-(1-苄基-1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基]-乙氧基}-苯氧基)-苯並噻嗤； 144 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-羰 基）-六風批。井-1"•魏酸第二丁 S旨， 146 2-(4-{2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙基)-六氫吡畊-1-基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 147 1·[2·(4-苯並噻唑-2-基甲-苯氧基）-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸醯 胺； 148 1·{1-[2-(4-苯並噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-基} -17比洛唆-2 -綱， 149 1-[4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-六氫吡啶 -4_叛基）-六風11比π井-1 -基]-乙嗣， 150 1 _ {2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠11比咬-4·叛 酸； 151 1-(1 - {2-[4-(苯並σ塞σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠11比唆-4· 基）-吡咯啶-2-硫酮； 152 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼畊-1-基)-乙酵， 153 2-(4-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基）_ 1 比洛咬-1 -基-乙嗣， 200520756 154 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啡-1-基）-1 -嗎福咐-4-基-乙銅， 155 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-羧 酸； 156 1-{2-[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六鼠ϋ比淀-2-竣 酸； 157 (1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-基)-醋酸； 158 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氩吡啶-4-基）-醋酸乙酯； 159 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜六氳吼啶-4-基）-胺基甲酸第三丁酯； 160 (1 - {2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-六鼠11比唆-4_ 基)-醋酸； 161 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-基)-甲醇； 162 ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-環己基-胺基)-醋酸 甲酯； 163 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-醋酸； 164 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-4-基）-5-嗣基比洛唆-2-魏酸乙醋， 166 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基）-5-嗣基-吼洛σ定-2-魏酸， 167 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-1-基紛， 168 Ν-(1-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氩吡啶 31 200520756 -4-基)-4-氣-N-壤丙基·苯績驢胺， 170 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基甲基-胺基）-丙酸； 171 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙酸； 172 1-{2-[4-(苯並17塞17坐-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-六鼠σ比咬-4-基 胺； 173 3-[ {2-[4·(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基} _(1 -甲基·"六氮 ϋ比咬-4-基）-胺基]-丙酸， 174 3_({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜苄基-胺基)-丙 酸； 175 3-((1-乙酿基-六氮吼唆-4-基）-{2·[4-(苯並嗔唾-2-基乳基)-苯 氧基]-乙基}-胺基)·丙酸， 176 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}_1Η-四唑-5-基）·六氫吡啶-1_羧酸第三丁酯； 177 3-( {2 - [4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} - ϊ衷丙基-胺基)-丙 酸； 178 3-((1-乙酿基-六氣吼唆-4-基)-{2 - [4-(苯並。塞嗤-2-基氧基)-本 基]-乙基}-胺基)-丙酸， 179 3·[{2·[4·(苯並π塞17坐-2-基氧基)-苯基]•乙基}-(1-甲基-六鼠11比 咬-4-基)-胺基]-丙酸； 180 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜環丙基曱基-胺 基)-丙酸； 181 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺基)-丙 酸； 182 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫批畊-1-基）-1 -11比咬_ -1 -基-乙嗣， 200520756 183 (R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批啶-3-羧酸； 184 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-1，3 -二鼠-並11 米°坐-2 -嗣， 185 2-(4-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基)·六氫批畊-1-基]-乙基卜苯氧 基)-苯並喧吐； 186 2-{4-[2-(4-乙續酿基-六氮11比崎* -1 -基)-乙基]-苯氧基}-苯並喧 唑； 187 2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫批畊-1-基）-1-嗎福咐-4-基-乙嗣， 188 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜甲基-胺基)-丙 酸； 189 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環戊基-胺基)-丙 酸； 190 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-環丁基-胺基)-丙 酸； 192 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-苄基-胺基)-丙 酸； 193 (1 - {2 - [4-(苯並嗟嗤_2_基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠ϋ比咬·4_ 基)-(4-經基甲基-六氮口比唆-1-基)-曱嗣， 194 {2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺； 195 (1-{2-[4-(苯並嗔11坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六鼠批唆-4_ 基)-[4 - (2 _罗呈基-乙基）-六鼠比口井-1 -基]-甲嗣， 196 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫批啶-4-基)-[4-(2-經基-乙基）-六氣。比σ定-1-基]-曱嗣， 197 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)·乙 醇； 33 200520756 198 2-({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 -1 -酵， 199 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丁 酸； 200 3-[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶 -4-羰基）-胺基]_丙酸； 201 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丁 月f ; 202 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基）-丙酸； 203 [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫叱啶-4-羰基)-甲基-胺基]_醋酸； 204 3-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜六氫吼畊-1-基)-紛； 205 2-(4-{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-六氫吼啡-1-基]-乙氧基}-苯氧 基)-苯並嗔17坐； 206 2-{4-[2-(5 -六氮ϋ比咬-4-基-四σ坐-1 -基)-乙氧基]•苯氧基}-苯並 噻唑； 207 (S)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}•六氫吼 咬-4-基）-4·經基-吼洛唆-2·綱， 208 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺； 209 2-[({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙基-胺基)-甲基]-環丙羧酸乙酯； 210 4-(4-{2_[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼畊-1· 羰基）-苯甲酸乙酯； 211 2-[({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-甲基]-環丙羧酸； 34 200520756 212 1-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙 -2-醇， 213 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺 基）-1，1，1-三氟-丙-2-醇； 214 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙 醯胺； 215 3-({2-[4-(苯並11塞17坐-2-基乳基)-苯基]-乙基}-壤丙基-胺基)-丙 -1，2-二醇； 216 2-{4J2-(5-苯基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻唑； 217 2-{4J2-(5-苯基-四唑-1-基)-乙氧基]-苯氧基卜苯並噻唑； 218 N-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-Ν·環丙基-2-(2H-四唑-5-基）·乙醯胺； 219 (S)-3-({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺 基)-2-甲基-丙-1-醉， 220 (R)-3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺 基)-2-曱基-丙-1-醉， 221 2_{4-[2-(5-甲基硫醯基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並噻 唑； 222 2-{4-[2-(5-甲基硫酿基·四嗤-1 -基)-乙氧基]•苯乳基}-本並喧 唑； 223 2-[4_(2-四唑_2_基-乙氧基)-苯氧基]苯並噻唑； 224 2-[4·(2·四唑-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑； 225 (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜環 己羧酸； 226 (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己 羧酸； 227 (lR，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜環 35 200520756 己醇； 228 (lS，2R)-2-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-環己 醇； 229 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-基)-丁酸； 250 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸； 251 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}•吡咯啶 -2-酮； 252 2-(2-氟-4-六氳吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 253 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基 -乙醯胺； 254 1-(2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮； 255 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-义甲基 -甲磺醯胺； 256 2-{4-[4-(1Η-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-基甲基]-苯氧基}-苯並 噻唑； 257 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡哜-1-基}-2-羥基-乙酮； 258 Ν_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基卜曱 磺醯胺； 259 3-{1-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基卜哼唑啶 -2-酮； 260 4-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜嗎福咁 -3-酮； 261 (R)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫口比 200520756 262 2-(4-{2-[4-(1Η-四唑-5-基）-六氫咐啶-1-基]-乙基卜苯氧基)-苯並噻唑； 263 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-2-基)-甲醇； 264 (1-{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η-四唑-5-基）-醋酸乙酯； 265 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-1Η_四唑-5-基）-醋酸乙酯； 266 2-{4-[2_(5-六氫吼啶-4-基-四唑-2-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並 嗔吐鹽酸鹽； 267 7-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4-螺-[3-酞啶]-六鼠1:1比11 定， 268 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-丙基}-六氫吡啶-4-羧酸 乙酯； 269 2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺鹽酸鹽； 270 2-(4·{2-[4-(1 H_四ϋ坐-5-基）-六鼠17比咬 1 ·基]-乙氧基}-本氧 基)-苯並噻唑； 271 2-[4-(六氩吡啶-1·基甲基-苯氧基)-苯並噚唑； 272 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環己基-乙基-胺； 273 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基甲基-丙基-胺； 274 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺； 275 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_[1，4’]聯六氫吡啶-2-酮； 276 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批畊-l-基}-吨啶-3-基 -甲酮； 277 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4·基甲基卜胺基 甲酸第三丁酯； 278 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批啶-4-基甲基卜胺基 200520756 甲酸甲酯； 279 N-{C-[[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基]-甲基 胺基磺醯基卜胺基甲酸第三丁酯； 280 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基卜磺 醯胺鹽酸鹽； 281 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基卜乙 醯胺； 282 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醋酸； 283醋酸（{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲 基卜胺基甲醯基)-甲酯； 284 [2-({1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-胺基甲醯基)-環丁基]-胺基甲酸第三丁酯； 285 2-胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶 -4-基甲基卜醯胺二鹽酸鹽； 286 2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 287 2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-乙基·胺基}-乙醇； 288 2-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基卜乙醇； 289 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡畊-1-基卜乙酮； 290 8-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 291 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-螺[異苯並呋喃-1(311)，4’-六鼠17比σ定]-3-嗣， 292 (R)-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-吡咯啶-3-醇； 293 2-[4·(2-甲基-六氫吡啶-1-基曱基)-苯氧基]-苯並噻唑； 294 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-二乙基-胺； 295 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-丁基-甲基-胺； 296 2-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜乙醇； 297 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； 200520756 298 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-甲醇； 299 (R)-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-吡咯啶-2-基}-甲醇； 300 2-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 301 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-[1，4]二吖庚因-5-酮； 302 {1-[4_(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-基卜甲醇； 303 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶_3_羧酸醯胺； 3〇4 9-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-羧酸第三丁酯； 305 2-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-3-基卜乙醇； 306順-4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙胺基}•環己羧酸三 氟甲磺酸鹽； 307 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-基)-(四氮咬喃-2-基)-甲嗣， 308 丙-2-績酸（1 -{2-[4-(苯並17塞嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•"六氣 11比唆-4-魏基）-酿胺， 309 (4-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)- 酮基-醋酸甲酯； 310 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羰基)-苯磺醯胺三氟甲磺酸鹽； 311 Ν-(1·{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氫吡啶·4· 羰基)-曱磺醯胺三氟曱磺酸鹽； 312 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫哎畊-1-基)· 酮基-醋酸三氟甲磺酸鹽； 313 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)·苯基]-乙基卜六氫吼啡-1-基)-嗎福咁-4-基-甲酮； 314 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吨畊-1-基)-2-ϋ塞吩-2-基-乙嗣， 39 200520756 315 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-吡啶-3-基-甲酮； 316 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-基)-環丙基-曱酮； 317 1-(4-{2-[4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠17比13井-1 _ 基)-2-曱氧基-乙嗣， 318 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-2,2,2-二氣-乙嗣， 319 4-(4-{2-[4-(苯並嘍唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-羰 基)-苯甲酸； 320 (4-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡畊-1-基)-吡啶-4-基-甲酮； 321 (4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1-基)-(5-甲基-〇比11 井-2-基)-曱嗣， 322 (RH4-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基卜六氳吼畊-1-基)_(四氮咬喃-2-基)·曱嗣； 323 (SH4-{2-[4-(苯並喳唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-基）-(四風咬喃-2-基）-甲綱， 324 (4-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼畊-1· 基)_(四氮咬喃-3-基)-甲嗣； 325 1-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡畊-1-基)-2-經基·乙嗣， 326 2-[2-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氳吼畊 -1 -基）-2 -銅基-乙基]-環戍嗣， 327 3-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氫吼畊-1-基)-丙酸三氟甲磺酸鹽； 328 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4- 200520756 基)-崎唾。定-2-_ ; 329 4-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-嗎福咐-3-嗣， 330 4-( 1 - {2-[4-(苯並嗔吐-2-基乳基)-苯氧基]-乙基}-六氣咐唆-4-基)-嗎福11 林-3-嗣， 331 3-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫咐啶-4-基)·π号ϋ坐淀-2-蒙1 ; 332 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4_羧酸 苄氧基-醯胺； 333 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-醋酸； 334 (R)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氫吡啶 -4-基）-4·經基比鳴"唆-2-銅， 335 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-羧酸 羥基醯胺； 336 (S)-l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫咐啶 -4-基)-4-經基比1-2-嗣， 337 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫批啶-4-基)-胺基曱酸第三丁酯； 338 2-{4-[2-(4-氟-六氫吡啶-1-基)-乙基]-苯氧基卜苯並噻唑； 339 2-{4-[2-(4,4-二氟-六氫吡啶-1·基)-乙基]-苯氧基卜苯並噻唑； 340 (R)-l-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜吡咯啶-3-醇； 341 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-曱醯胺； 342 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫α比啶-4-基)- 脲； 343 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4- 200520756 基)-3-氣基-2-苯基-異脉； 344 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫批啶-4-基)-3-氰基-2-甲基-異硫脲； 345 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-基)-甲續酿胺； 346 1-(1 -{2-[4-(苯並p塞σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠σ比淀-4_ 基)-3-鼠基-2-甲基-脈， 347 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1-苯基·1，3,8-三 氮雜-螺[4.5]癸-4-酮； 348 8-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-2,4_ 二酮； 349 (1-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吨啶-4-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯； 350 N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-Ν-甲基-乙醯胺； 351 N-(l-{2-[4-(苯並嘍唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吼啶-4-基)·Ν-甲基-甲磺醯胺； 352醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶 -4-基)-甲基-胺基甲酿基]-甲醋， 353 Ν·( 1 - {2-[4-(苯並11 塞α坐-2_基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠ϋ比唆-4· 基）-乙醯胺； 354醋酸（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基胺基曱醯基)-甲酯； 355 2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 基)_3-(1Η-咪唑-2-基）-丙酸； 356 2-(4-{2-[4-(3-瑣基-吡啶-2-基)-[1，4]二吖庚因-1-基]•乙基}- 苯氧基)-苯並噻唑； 42 200520756 357 2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 358 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 359 1 -[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基）-卞基]-六氮17比咬-4-醇， 360 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲醇； 361 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲磺醯 胺； 362 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基}-2-羥基 -乙醯胺； 363 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 甲酯； 364 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基卜脲； 365 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱 基}-2,2,2-三敗-乙酿胺； 366 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸； 367 2-[4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 368 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮； 369 2-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 370 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸 苯酯； 371 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜苯磺醯 胺； 372 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 373 3_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 374 [(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-4-罗炭基)-曱基-胺基]"醋酸乙Θ旨， 376 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜[1，4’]聯六氫 43 200520756 吡啶-4-羧酸乙酯； 377 1’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫 吡啶-4-羧酸； 378 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-乙基-胺； 379 3- ({2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯基]乙基}-壞丙基-胺基)-2_ 甲基-丙酸三氟甲磺酸鹽； 380 2-({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-甲基_胺 基)-乙醇； 381 2-[2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-乙氧基]-乙醇； 382 3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺 基）_丙-1-醉， 383 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-(3-四 17坐-2-基-丙基)-胺， 384 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜環丙基-(3-吡咯-1-基-丙基)-胺； 385 4-({2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基)-丁腈； 386 1 - {2-[4-(苯並嗔α坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風°比σ定-4-叛酸 (2-氛基-乙基)-酿胺； 387 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基 -[3-(211-四u坐-5-基）-丙基]胺， 388 3-[5-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫批啶 -4-基）-四11坐-1 ·基]丙月奮， 389 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基·|>(2Η-四 ϋ坐-5-基)-丙基]-胺， 390 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氩吡啶-4-羧酸 200520756 (2 -經基-1，1 -二甲基-乙基)-酿胺， 391 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基 -[3_(1H-[1，2,4]三唑-3-基）丙基]-胺； 392 {2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基甲基-[3·(5-甲基_1Η-[1，2,4]三唑_3_基)-丙基]-胺； 393 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-[3-(5-苯基_1H-[1，2,4]三唑-3-基)-丙基]-胺； 394 2-(4-{2-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基）-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 395 2-(4-{2-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基）-六氫吡啶_1_基]-乙基}-苯 氧基)-苯並噻唑； 396 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-腈； 397 2-(4-{2-[4-(1Η-[1，2,3]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-乙基}-苯 乳基)-苯並嗔0坐， 398 4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜丁酸乙酯； 399 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺 基）-丁酸乙酯； 400 2-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-異”引11朵-1，3-二嗣； 401 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺 基)-丁酸； 402 1-(3-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜丙基)-口比 咯啶-2-酮； 403 N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜N1-環丙基曱 基-丙-1，3-二胺； 404 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊 酸甲酯； 200520756 405 N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基）-丙基乙醯胺； 406嗎福啉-4-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙基]-胺； 407 Ν-[3·({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-甲磺醯胺； 408 5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-戊 酸； 409 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜異丙基-胺 基）-丙基]-π比1^ -2 -綱， 410 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基）-丙基]-11比洛唆-2-嗣， 411 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基}•環丙基-胺 基）-丙基]-吼ϋ定-2 -嗣， 412 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-丙基-胺基)-丙基]-π比咬_ - 2 -綱， 413 4-((1•乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯 基]-乙基}-胺基）-丁酸乙酯； 414 4-((1-乙醯基-六氫吡啶-4-基)-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯 基]-乙基}-胺基）-丁酸乙S旨； 415 4-({2 -[4-(苯並喧唾-2-基乳基)-苯基]-乙基}-曱續酿基-胺基)* 丁酸； 416 ({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-醋 酸； 417 6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙基-胺基)-己 酸乙酯； 418 7-({2 -[4-(苯並α塞嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-庚 200520756 酸乙酯； 419 6·({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-己 酸； 420 7-({2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚 酸； 421 Ν·1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜Ν1-環丙基-丙 -1，3 -二胺； 422 Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]乙酿胺， 423 Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-異丁酿胺； 424 Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-辛酿胺； 425 Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺 基)-丙基]-4-氯-苄醯胺； 426 Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]-甲磺醯胺； 427 丙-2-磺酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜環丙 基-胺基)-丙基]-醯胺三氟甲磺酸鹽； 428 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-辛 酸乙酯； 429 1-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]_3_苯基-脲； 430 8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-辛 酸； 431四氫呋喃-2-羧酸[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基卜壞丙基-胺基)-丙基]-酿胺， 47 200520756 432 N-[3-({2-[4-(苯並嗔哇-2-基氧基）-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺 基)-丙基]-2-羥基-乙醯胺； 433 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基-胺基)-丁酸； 434 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基胺基]-丙基卜吡咯啶-2-酮； 435 1-(3-{ [4-(苯並喧唾-2-基乳基)-卞基]-甲基-胺基}-丙基)-17比洛 咬_-2-銅， 436 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-異丙基·胺基卜丙基)-批 洛唆-2-嗣， 437 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-乙基-胺基卜丙基)-吼咯 咬_2-綱， 438 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺； 439 N-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-N1-環丙基-丙_1，3_二胺； 440 N-(3- {[4-(苯並ϋ塞ϋ坐-2-基氧基）-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基）_ 異丁醯胺； 441 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]•環丙基-胺基}-丙基)-3-異丙基-脲； 442 1·{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-異丙 基-脲； 443 Ν- {1 - [4-(苯並11 塞σ坐-2-基氧基)·卞基]-六氮11比咬-4-基}-草酸曱 酯； 444 Ν- {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六鼠0比唆-4-基}-異丁酿 胺； 445四氫呋喃-2-羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶 -4-基卜醯胺； 446 1-{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-4-羥基· 48 200520756 ϋ比略唆-2-酮； 447 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基卜4-羥基-吡咯啶-2-酮； 448 {1-[4-(苯並喧11 坐-2·基氧基)-卞基]•六氮π比唆-4-基} •脈， 449 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·基卜草酸； 450 Ν-{1-[4-(苯並σ塞嗤-2-基氧基）-卞基]-六氯17比咬-4-基}-2-經基 -乙醯胺； 451 Ν-{1-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基）-卞基]-六鼠σ比咬-4-基}-2,2,2_ 三氟-乙醯胺； 452 2-[4-(1，1-二酮基-116-硫嗎福咁-4-基甲基)-苯氧基]-苯並噻 口坐； 453 Ν· {1 _[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-卞基]-六氯吼淀-4-胺基績酿 基}-胺基甲酸第三丁酯； 454 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯 胺； 455 Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-Ν，Ν·二 甲基硫醯胺； 456 1 - {1 - [4-(苯並喧β坐-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比σ定-4-基} - 3-乙基_ 脲； 457 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-硫脈， 458 丙-1-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺； 459丙-2-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·基卜 醯胺； 460 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫醯 胺； 49 200520756 461 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲醯 胺； 462 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩批啶-4-基卜胺基甲酸 乙酯； 463 Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜丙醯 胺； 464 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丁醯 胺； 465 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-丙基-脲； 466 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 丙酯； 467 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-3-甲基-脲； 469 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，3-二 甲基-脲； 470 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1-曱基-脲； 471 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-仏甲基 -乙醯胺； 472 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺 基甲酸甲酯； 473 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氩吡啶曱基 -草酸曱酯； 474 Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶_4-基}-义甲基 -草酸； 475 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶羥 50 200520756 基胍； 476 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基曱酸 異丙酯； 477 3-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，1-二 甲基-脲； 478醋酸{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基胺基甲 醯基}-甲酯； 479 {1-[4-(苯並11 塞嗤-2-基氧基）-卞基]-六鼠σ比唆-4-基}-硫脈， 482 2-[4-(2-嗎福咁-4·基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑；及 483 2-[4-(六氫吡啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑。 本發明之其他具體實施例，其中X是NR5且R5是Η及CH3 其中之一，是根據圖示A-C、F、G及J-L列出之合成方法製造， 具有LTA4H抑制活性，且係選自包括： 實例 化合物 37 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六 鼠0比咬_-4-醉， 38 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-丙 基-胺； 39 環己基-乙基-{2-[4-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基} 胺， 117 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4-(4-溴-苯 基）-六鼠17比咬-4-酵， 118 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-苯 基）-六鼠吼咬-4-醉， 119 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苄基-六 氫吡啶-4-醇； 51 200520756 123 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜環己基-乙基-胺； 124 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙基)-苯氧基-1H-苯並咪唑； 125 2-[4-(2-p丫庚因-1 -基-乙基)-苯氧基-1H-苯並p米唾， 126 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜二丁基-胺； 127 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4- 醇； 128 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧酸甲酯； 129 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環己基-乙基-胺； 130 2-{4-[2-(4-甲基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η·苯並 咪唾； 131 2-{4-[2-(2-乙基-六氫吡啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-1Η-苯並 咪嗤； 132 2-[4-(2 -六鼠0比咬-1 -基-乙乳基)·苯乳基]-1Η-苯並哺ϋ坐， 133 (1-{2-[4-(1Η_苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫咐啶 -4-基)-甲酵， 134 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•六氫吡啶 -4-醇； 138 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑醯胺； 139 {3-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺； 140 2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 141 {2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基-胺； 142 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)-苯氧基]-1Η-苯並咪唑； 230 2_[4-(2•六鼠13比咬-1 -基-乙基)-苯氧基]-1Η-苯並味嗤， 231 1-(1-{2_[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡 200520756 啶-4-基）_吡咯啶-2-酮； 480 (1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶 -4-基)-甲醇；及 485 1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶 -4-羧酸乙酯。 發現於本發明範圍内的部份較佳化合物包括下列： 271 2-(4·六氮〇比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並σ亏嗤， 527 2-(2-氣-4 -六鼠吼咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並°亏σ坐， 250 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸； 251 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜吡咯啶 -2·酮； 252 2-(2-氟-4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 253 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基 -乙醯胺； 254 1-(2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮； 255 Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基卜N-曱基 -甲績醯胺； 256 2-{4-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯氧基卜苯並 坐； 257 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2-羥基-乙酮； 258 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-甲 磺醯胺； 259 3-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基卜畤唑啶 -2-酮； 260 4·{1_[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜嗎福啉 200520756 -3-酮； 357 2-(4-六氮比淀-1-基甲基-苯氧基)-苯並1坐， 358 1-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)-苄基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 359 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； 360 {1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲醇； 361 Ν-{1·[4·(苯並嚷唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲磺醯 胺； 362 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜2-羥基 -乙醯胺； 363 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 甲酯； 364 {1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4_基甲基}-脲； 365 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱 基}-2,2,2·三氣-乙酿胺； 366 {4-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)·卞基]-六氮n比σ井-1 -基}-醋酸， 367 2-[4-(4-甲磺醢基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 368 1-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡畊-1-基}-2,2,2-三氟-乙酮； 369 2-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 370 {1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 苯酯； 371 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基卜苯磺醢 胺； 372 3-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 373 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 434 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙基卜吡咯啶-2· 酮； 54 200520756 435 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基}-丙基)-吡咯 °定-2 -嗣， 436 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-異丙基-胺基卜丙基)-吡 咯啶-2-酮； 437 1_(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•乙基-胺基卜丙基)-吡咯 。定-2 -嗣， 438 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺； 439 N-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-環丙基-丙-1，3-二胺； 440 N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-異丁醯胺； 441 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-3-異丙基-脲； 442 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜3-異丙 基-脲； 443 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜草酸甲 酯； 444 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-異丁醯 胺； 445四氫呋喃-2-羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶 -4-基}-酿胺， 446 1-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批啶-4-基}-4-羥基-吡咯啶-2-酮； 447 1-{1-[4_(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-4-羥基-ϋ比洛咬-2-酮； 448 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批啶-4-基卜脲； 449 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸； 450 Ν-{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基卜2-羥基 55 200520756 . -乙醯胺； _ 451义{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-2,2,2-三氟-乙醯胺； 452 2·[4-(1，1-二酮基-116•硫嗎福啡-4_基甲基)-苯氧基]-苯並噻 口坐； 453 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-胺基磺醯 基}-胺基甲酸第三丁酯； 454 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜乙醯 胺； 455 Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-队沁二 ® 甲基硫醯胺； 456 1-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜3-乙基-脲； 457 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-硫脈， 45 8 丙-1 -確酸{1 - [4-(苯並喧_ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六鼠ΰ比唆-4-暴} _ 醯胺； 459丙-2-磺酸{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜 ^ 醯胺； 460 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜硫醯 胺； 461 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲醯 胺； 462 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基曱酸 乙酯； 463 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丙醯 胺； 56 200520756 464 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基卜丁醯 胺； 465 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-丙基-脈， 466 {1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 丙酯； 467 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜3-甲基-脲； 469 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，3-二 甲基-脲； 470 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1-甲基-脲； 471 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}·：^-曱基 -乙醯胺； 472 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫响啶-4-基卜甲基-胺 基甲酸甲酯； 473 Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4_*}-Ν·甲基 -草酸甲酯； 474 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义甲基 -草酸； 475 Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶羥 基胍； 476 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基卜胺基甲酸 異丙酯； 477 3-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，1_二 甲基-脲； 478醋酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺基甲 57 200520756 醯基}-甲酯； 479 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫脲； 486 Γ-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-[1·4’]聯六氫吡啶 487 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批畊-1-基}-(四氫呋 喃-2-基)-甲嗣 489 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸 第三丁酯 490 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啡-1」羧酸第三丁酯 491 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺 492 2-(4-六氣0比ϋ井-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔嗤 493 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡畊_1_羧酸醯胺 494 2-[4-(4-苯橫酿基-六鼠17比命-1 -基甲基)-苯氧基]-本並嗔17坐 495 C-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲胺 496 2-(2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜2-酮 基-乙基)-環戊酮 497 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸乙酯 498 4-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜丁酸 4-(苯並嗔。坐-2·基氧基）-卞酉旨 499 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-吡 17各淀-2-酮 500 (3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-胺基 甲酸第三丁酯 501四氫呋喃-2-羧酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-酿胺 502 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}_丙基)-4- 羥基-吡咯啶-2-酮 503 (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-胺基 58 200520756 甲酸第三丁酯 504 Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-N1-環丙基-乙-1，2·二胺 505 乙磺酸{1-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜醯 胺 506 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-吡咯 -2,5-二酮 507 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺 基甲酸第三丁酯 508 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺 509 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-羧酸 510 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺 511苯並噻唑-2-基-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶 -4-基卜胺 512 (3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•甲基-胺基卜丙基)-胺基甲 酸第三丁酯 513 4-({[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基·胺基卜甲基)-酚 514 Ν1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-甲基-丙-1，3-二胺 515醋酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基胺 基甲醯基)-甲S旨 516 Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-2-羥 基-乙醯胺 517 N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-甲 確酿胺 518 6-亂-2-(4 -六氣n比唆-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔0坐 519 6-甲氧基-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑 520 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-磺酸二甲基醯 胺 59 200520756 521 2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-1-吡咯 咬-1 -基-乙阔 522 2-{4-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-1-嗎福 咐-4-基-乙闕 523 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜噻吩-2-基 -曱酮 524 4-甲基- 2-(4 -六鼠1比唆-1 -基甲基-苯乳基）-本並喧°坐 525 4-氣-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑 526 2-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑 527 2-胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶 -4-基甲基卜醯胺 529 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-(1-甲基六氫吡啶-4-基)- 胺 530 3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙腈 531 4-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-酮 532 2-[4-(3-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑 533醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜曱 基-胺基甲酿基)-甲S旨 534 Ν_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2·羥基 -N-甲基-乙醯胺 536 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯 488 2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-1Η-苯並噻唑 535 1-[4-(1Η-苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸 上述化合物不論是根據本文本文之明確揭示製備，或者是沒有 明確說明其如何製造，其係根據本文說明的各種製備方法製備，且 可經由本文之揭示及此項技藝之一般技術進行。 本發明化合物可以根據下列說明之反應圖示製備，這些圖示代 200520756 表標的化合物合成之兩種基本門徑，兩者都是直線方式，從分子之 任一端開始，從事此藝者將了解部份化合物較有利經由其中_種圖 示製造。 為了得到本文之不同化合物，可以使用起始物質其在視需要有 或無保護下經由反應圖示帶有最終所要的取代基，起始物質可得自 商業來源或經由從事此藝者已知的方法合成，或者是，在最終所要 的取代基，可能需要使用合適的基，其可經由反應圖示且視需要用 所要的基取代，含對掌中心的任何產物可經由傳統技術分離成其對 掌異構物。 本文說明的方法之具體實施例，當有化學意義時，包括一或多 個步驟例如水解、函化、保護及去除保護，這些步驟可以經由本文 提供的說明及此項技藝之一般技術進行。 在用於製備本發明化合物之任何方法中，可能需要及/或想要 保護在任何相關分子上的敏性或反應性基，此外，本發明化合物可 經由使用保護基修改，這些化合物、前驅物、或前驅藥也包括在本 發明之範圍内，此可經由傳統的保護基達成，例如揭示在’’Protective Groups in Organic Chemistry”，ed· J.F.W. McOmie，Plenum Press， 1973 及 T.W. Greene & P.G.M. Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed·，John Wiley & Sons，1999，在方便的後續步驟中 可以使用此項技藝之已知方法將保護基去除。 200520756
圖示A
關於圖示A, η是1或2,商業化供應的4_苄氧基酚八丨用烷 基鹵化物Α2烷基化，數種胺基烷基氣化物可得自商業化供應，此 反應可在大溫度範圍内，包括室溫及更高的溫度，在已知可促進 〇_烷基化之無機驗存在下進行，例如但不限於K2C〇3、CS2C〇3及 其混合物CAem. 1997,40, 1407·1416),合適的溶劑包括但 不限於DMF，去除A3上的苄基可經由使用從事此藝者熟知的催化 氫化情形（Greene，T.W·; Wms，P.G.M· /V攸c"ve 外 ζ·” 〜抑❿ 办”从e汾，3rd ed” John Wiley & Sons: New York，1999)，合適的觸媒 包括但不限於在碳上的Pd(Pd/C)，在溶劑例如醋酸乙酯、醇類及 其混合物中達成，醇類之實例包括但不限於CH3〇H、乙醇、i-PrOH， 這些反應通常是在室溫進行，在部份具體實施例中去除A3上的苄 基可在合適的溫度經由使用溶解金屬還原或轉移氫化情形，例如， 溶解金屬還原通常是在低於室溫(-33。〇之溫度進行，A4與視需要 經適當保護的芳族二環系統A5之反應，可在大溫度範圍内，包括 室溫及更高的溫度，在合適的鹼包括但不限於胺或上述定義之無機 62 200520756 鹼存在下達成，合適的胺鹼包括但不限於三乙胺（tEa) nn 一異 丙基乙基胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBxj)鈐入樹脂 的胺鹼及其混合物，當X是氧或硫時，保護基不適用，合&二溶^ 包括但不限於DMF、CHfN、丙酮及其混合物，當$是nr5且r5 是合適的石夕基質保護基，例如SEM (三甲石夕烷基乙羞甘 甲基），去 的情形達成 除在NR5上的矽基質保護基可以使用從事此藝者熟知 (上述Green etal·)，典型的反應情形包括但不限於使用四丁某氣化 銨(TBAF)，在合適的溶劑例如THF中並在高溫下進行 土
圖示B
: XX Β2
ΗΟ
XX
關於圖示Β,商業化供應的4-苄氧基酚八丨，用二齒基烷，較 宜是二溴烷例如1，2-二溴乙烷及U_二溴丙烷B1，兩者都可得自商 業化供應，在大的溫度範圍下烷基化，較宜在高溫下進行(ZA⑽，z ‘ eM/”J· Med· Chem· 1999, 42:2993-3000)，反應是在已知可促進 〇_ 烧基化之無機驗存在下進行，例如但不限於K2c〇3、Cs2C03及其 混合物，合適的溶劑包括但不限於CH3CN&dmf，不論是在有或 無上述之適當胺鹼存在下，在大的溫度範圍内將結構B2之化合物 63 200520756 用胺B3處理，較宜在弇、、w 丁、& , & 极下進行，合適的〉谷劑包括CH3CN、CH2C12 及DMF，將結構A3之戶斤p2 _ 斤侍產物進一少轉化成結構A6之化合物是 根據上述圖示A之詳細說明進行。 圖示C 丁。
A4
關於圖示C，結構B2之化合物之苄基可經由像用從事此藝者 热知的催化氫化情形去除(上述Green etal·)，合適的觸媒包括但不 限於Pd/C，在溶劑例如thf&thf/乙醇混合物中進行，這些反應 通常是在室溫進行，在部份具體實施例中去除 B2上的辛基可經由
使用轉移氫化情形使用合適的溶劑及溫度達成，不論是在有或無上 述之適當胺鹼存在下，在大的溫度範圍内將通式結構C1之化合物 用胺B3處理，較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括ch3CN、CH2C12 及DMF，將A4之所得產物進一步轉化成化合物A6是根據上述圖 示A之詳細說明進行。
圖示D
64 200520756 關於圖示D，製備結構A6之化合物也可在上述定義之適當無 — 機鹼存在下，在大的溫度範圍内將結構C1之化合物用芳族二環化 合物A5處理，其中X=S及〇,較宜在高溫下進行，合適的溶劑包 括但不限於DMF、CHWN及其混合物，轉化結構D1之化合物成 為結構A6之化合物可經由用結構B3之化合物處理而達成，這些 反應疋在有或無上述定義之適當胺驗或上述定義之無機臉例如但 不限於K：2C〇3、Cs2C〇3及其混合物存在下，在大的溫度範圍内進 行，較宜在高溫下進行，合適的溶劑包括但不限於CH3CN& DMF。 虽X疋NR且R5是合適的矽基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除矽基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成 暴 (上述 Green et al.)。
圖示E
關於圖示E，在上述之適當無機鹼存在下，在大的溫度範圍内 將結構E1之化合物用芳族二環化合物A5處理，其中x=s及〇， 較宜在南溫下進行，合適的溶劑包括但不限於DMF、CH3CN及其 混合物，在高溫下使用典型的溴化情形包括但不限於使用ΡΒγ3,可 將結構Ε2之化合物轉化成結構Ε3之化合物，合適的溶劑包括但不 限於笨’使用從事此藝者熟知用於磺醯化之標準情形，也可將結構 Ε2之化合物轉化成結構Ε4之化合物，這些包括但不限於根據圖示 65 200520756 之說明，在胺驗存在下，在室溫及CH2Cl2中，使用Ts 確酸醋，將結構E3之化合物轉化成結構E5之化合物，可紋由= 構B3之化合物處理而達成，這些情形可在有或無上述定義之適當 胺驗或上述定義之無機驗例如但不限於K2C〇3、Μα及其混^ 物存在下，在大的溫度範圍内進行，較宜在高溫下進行，合適= 劑包括但不限於CH3CN及DMF，經由用結構幻之化合物處理， 可將結構E4之化合物轉化成結構E5之化合物，這些情形可在有或 無上述定義之適當胺驗存在下，在大的溫度範圍内進行，合適的溶 劑包括但不限於CH3CN及DMF。 當X是NR5且R5是合適的石夕基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除矽基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成 (上述 Green et al·)。
圖示F
關於圖示F，使用典型的溴化或氯化情形，將商業化供應的 4-(2-羥基·乙基)-酚及4-(2-羥基-丙基)_酚轉化成對應的烷基鹵化物 F1’其中HAL是氣或溴，這些情形包括但不限於在高溫下用48〇/〇 之HBr溶液處理，然後在有或無上述定義之適當胺鹼存在下，在大 的溫度範圍内，將結構F1之所得溴基酚用結構B3之胺處理，合適 的溶劑包括但不限於CHsCN及DMF,F2與視需要經適當保護的芳 族二環系統A5之反應，可在包括室溫及高溫之大的溫度範圍下， 在上述定義之適當胺或無機鹼存在下達成，合適的溶劑包括DMF、 66 200520756 CH^CN、丙_及其混合物，當X是〇或S時，保護基不適用，當 X是NR5且R5是合適的矽基質保護基，例如SEM (三甲石夕烧基乙 氧基甲基），去除在NR5上的石夕基質保護基可以使用從事此藝者熟 知的情形達成（上述Green et al·)，典型的反應情形包括但不限於使 用TBAF，在合適的溶劑例如THF中並在高溫下進行。
圖示G
關於圖示G，G1其中η是0或2且HAL是溴或氯，是商業化 供應的原料或可得自及G1其中n是1，可使用標準烧基化情 形從4-(2-羥基-乙基)-酚及苄基溴獲得，在Gi上的苄基是作為保護 基，在此序列中可以使用從事此藝者已知的其他相容保護基，通式 結構G2之化合物可得自在有或無上述定義之適當胺驗存在下在 大的溫度範圍内用通式結構B3之胺處理，合適的溶劑包括但不限 於CHsCN及DMF，去除絲可經由使用從事此藝者熟知的催化氣 化情形達成（上述Green et al.)，合適的觸媒包括但不限於pwc在 溶劑例如醋酸乙酯、醇類及其混合物中進行，醇類之實例包括但不 限於CH3〇H、乙醇、i-PrOH，這些反應通常是在室溫進行在部 200520756 情形達成，根據圖示F之詳細說明，可將所得的產物以進一步轉 化成最終的標的化合物F3。 圖示Η
份具體實施例中去除G2上的午基可在合適的溫度使用轉移_氣化
Η5 關於圖不Η，商業化供應的4·午氧基盼A1，用表氯醇H1處理， 兩者都可得自商業化供應，此反應可在大的溫度範圍内進行，高溫 下較佳，在無機驗例如但不限於K2C〇3、CS2C〇3及其混合物存在 下$行’合適的溶劑包括但不限於DMF，將結構h2之化合物轉化 =構H3之化合物，可經由在有或無上述定義之適當胺驗或上述 定義之無機驗例如但不限於K2CQ3、Cs2CG3及其混合物存在下， ^大=溫度範圍内用通式結構B3之胺處理進行，較宜在高溫下進 仃，合適的溶劑包括但不限於CHsCN及DMF，去除H3上的苄基 可、使用從事此藝者熟知的催化-氩化情形達成（上述〇reen et )’。適的觸媒包括但不限於pd/c，在溶劑例如醋酸乙酯、醇類 68 200520756 及其混合物中達成’醇類之實例包括但不限於CH3〇H、乙醇 i-Pr〇H，這些反應通常是在室溫進行，在部份具體實施例中去除 B2上的辛基可在合適的溶劑及溫度經由使用轉移氫化情形達成， 將結構H4之化合物轉化成最終標的化合物H5可在大溫度範圍内， 在上収義之適當錢驗存在下，㈣族二環純A5處理而達成， 其中X是〇,以較低的溫度較佳，合適的溶劑包括但不限於丙嗣。 當X是NR5且R5是合適的石夕基質保護基，合成是根據上述進 行，合成結束後去除梦基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成 (上述 Green et al·)。
圖示I
關於圖示I，在X是S之情形下，製備15之化合物是經由加熱 商業化供應之4_羥基苯基醋酸與2_胺基硫酚，在χ是〇之情形是 使=2-胺基盼，兩種起始物f是在溶劑存在下加熱，且所得的紛 D是用二齒基貌處理，較宜是二溴烷例如1，2-二溴乙烷及1，3-二溴 =，B1，兩者都可得自商業化供應，在大的溫度範圍内進行，以 回皿較佳（上述办⑽，ζ· _幻，反應是在已知可促進烷基化之無機 驗^在下進行，例如但不限於¥03、Cs2C03及其混合物，合適 麟劑包純不限於CH3CN及DMF，不論是在有或無上述之適當 胺鹼存在下，在大的溫度範圍内將結構14之化合物用胺B3處理， 較且在同酿下進行，合適的溶劑包括CH3CN、CH2C12及DMF〇 69 200520756
圖示J
關於圖示J，結構J1之化合物可在本發明之範圍内處理而得至】 更高度官能基化的標的化合物，例如，使用從事此藝者熟知的水解 例如但不限於使用LiOH、KOH或NaOH之水溶液、或HC1戍 CH3C〇2H之水溶液、或使用（CH^SiOK，而且，從事此藝者將了 解部份化合物更有利經由其中一種方法製備，且可能先得到所要的 化合物之鹽類，結構J2之化合物可以使用從事此藝者熟知的方法 進一步修改而得到醯胺，包括但不限於使用（COC12)2轉化成中間物 醯基氣，隨後暴露在結構B3之胺，或者是，可以使用標準形成醢 胺鍵之情形，包括但不限於使用1-(3·二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二 亞胺（EDCI)、有或無添加劑例如HOBT及結構B3之胺，結構J4 之化合物可使用從事此藝者熟知的方法經由還原性胺化進一步修 改，包括但不限於使用結構B3之胺及NaBH(OAc)3，在適當的溶 劑例如 CH2C12、C1CH2CH2C1 或 cf3ch2oh 中進行。 200520756
關於圖示κ，使用從事此藝者熟知的標準肽偶合情形，例如但 不限於1-(3·二甲胺基丙基乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽（EDCI)、丨，3_ 二環己基碳化醢亞胺（DCC)、〇-(7_氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N，，N，-四曱基錁六氟磷酸鹽（HATU)、〇_苯並三峻-1-N，N，N，，N，-四甲基錁 六氟磷酸鹽(HBTU)及其混合物，使用結構B3之胺將商業化供應的 3-氟_4-羥基苯曱酸K11轉化成醯胺K2，合適的溶劑包括但不限於
CHaCl2及THF，在從事此藝者熟知的還原情形下，包括但不限於 氫化鋁鋰，在合適的溶劑包括但不限於THF中，將結構尺2之所得 的醯胺還原成式K3之胺，將苄基胺K3轉化成最終標的化合物尺4 可在大溫度範圍内，在適當的無機鹼存在下，用芳族二環系統八^ 處理而達成，其中X是S或〇,以高溫較佳，合適的無機驗5 不限於K2C〇3、Cs2C〇3及其混合物，合適的溶劑包括但不限一 ch3cn。 ” 虽X疋NR且R疋合適的石夕基買保護基，合成是根據 行，合成結束後去除矽基質保護基是使用文獻中揭示 ^進 (上述Green etal·)。 月’達成 71
200520756 圖示L
HO
B3
〃關於圖示L，是揭示製備式⑴化合物其中n是〇之另一個具體 實施例，在大溫度範圍内，在適當的無機鹼存在下，用芳族二環 系統A5處理，其中\是8或〇，將起始物質u，4_㈣苯甲酸轉 化成式L2之醚類，以高溫較佳，合適的無機鹼包括但不限於K2C〇h CsfO3,其混合物，合適的溶劑包括但不限於丙酮及cH3CN，當 X是是合適的妙基f保護基，合成是根據上述進行，合 成結束後去除矽基質保護基是使用文獻中揭示的情形達成（上述 Green etal·)，在還原性胺化情形下，用式B3之胺類將式u之酸 類轉化成式L3之胺類，合適的還原劑包括Na(〇Ac)3BIi及 NaCNBH3，有或無添加活化劑例如醋酸或ZnCi2，合適的溶劑包括
THF及甲醇，且反應溫度可從代至啊，較佳的反應情形式在室 溫及 THF 中的 Na(OAc)3BH。 根據本發㈣合物之藥學上可接受的鹽、缺顏類係指藥 化學家明白的本發明化合物之藥學上可接受的鹽、g旨及酿胺類、 就是說其麵毒且有餘影響本發·化合物之藥物動力學性質 這，化合物具有藥劑化學家明白的藥物動力學性質，也就是說其 無毒且具有此藥物動力學性質而提供足夠的美味、吸附、分布 謝及排泄，本質上更實務且在選擇上也是重要料他因子=所心 劑之原料成本、結晶之容易度、產量、安枝、吸濕性及流動性 此外，㈣_之可接受的鶴包括納、鉀、似I合適自 72 200520756 · 陽離子實例包括氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸、過濾酸、硫酸、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、氫 乙磺酸、苯磺酸、草酸、棕櫚酸、2_萘磺酸、對-甲苯磺酸、環己 胺基磺酸及糖二酸。 在製備藥學上可接受的鹽類時可以使用的酸及鹼之更廣泛實 例包括如下：酸例如醋酸、2,2-二氣乳酸、醯基化的胺基酸、己二 酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯基苯 甲酸、（+)_樟腦酸、樟腦磺酸、（+M1S)_樟腦-10_磺酸、癸酸、己酸、 辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二 酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷胺酸、α-酮基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氣酸、（+)-L-乳酸、（±)DL· 乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、（-)-L-蘋果酸、丙二酸、（土)-DL-扁桃酸、 甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘酸、菸鹼酸、檸 檬酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴莫酸、磷酸、L-焦谷胺酸、 水楊酸、4-胺基-水揚酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧 酸、（+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸及十一碳烯酸；且鹼包括 氨、L-精胺酸、苄胺、乙二苄胺、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇、二乙醇 · 胺、二乙胺、2-(二乙胺基）-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-還原 葡糖胺、海巴胺、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥基乙基)-嗎福啉、六氫吡畊、氫氧化鉀、1-(2_羥基乙基)-吡咯啶、二級胺、 氫氧化鈉、三乙醇胺、胺基丁三醇及氫氧化鋅，見例如S.M.Berge， d α/·，“Pharmaceutical Salts”，乂尸/mrm·汾/· 1977, 66:1-19，其併於 本文供參考。 合適的酯類之實例包括其中一或多個羧基取代基經對-甲氧基 苄酯、2,4,6-三曱基苄酯、9-蒽酯、CH3SCH2COO-、四氫呋喃-2-S旨、 四氫吼喃-2-酯、呋喃-2-酯、苯甲醯基甲酯、對-硝基苄酯、4-吡咬 73 200520756 基田2,2’2-一—亂乙醋、2,2,2-三漠乙醋、第三丁醋、第三戊醋、 本:曱醋、三苯基甲醋、金剛醋、2_节氧基苯醋、4_甲硫基苯醋 或四風吼σ南_2_酯取代之酯類。 本《月化σ物可在醫藥組成物中使用供治療患有與ltA4h酶 相關的疾病之病人(人類及其他哺乳動物），具體地說，本發明化合 物了在，藥組成物中使用供治療發炎，更具體地說，本發明化合物 可醫藥組成物中使用供治療發炎情形例如發炎性腸疾卿）（例 如Crohn氏症及潰瘍性結腸炎）、慢性阻塞性肺病(c〇pD)、關節炎、 牛皮癖、氣喘、騰囊性纖維變性、類風濕性關節炎及多發性硬化症。
本發明還提供含此化合物之醫藥組成物及使用此組成物治療 或預=LTA4H酶活性仲介的情形之方法，據此，本發明也包括一 藥、、、成物，其3至少一種根據本發明之化合物較宜分散在藥 學上可接受的載劑中，至少—種根據本發明之化合物存在於此組成 物中有足夠的量可以抑制LTA4H酶活性，更具體地說，至少一種 根據本發明之化合物是在抗發炎量下存在於此組成物中。
據此，本文也包括-種醫藥組成物其含抗發炎量的至少一種 根據本發明之化合物於藥學上可接受的載射組成物含單元劑量 的至夕-種根據本發明之化合物在較佳的實施中包含在醫藥組 成^中的至少—種根據本發明之化合物，當該醫藥組成物是以單元 ，量給予適當的病人或受治療者時，化合物存在於醫藥組成物中的 1可以抑制LTA4H酶活性。 人名詞”單元劑量’’及其文法上相等的形式在本文中使用時係指 :適作為單it給藥1用於人類病人及其他動物之物理上分開的單 一，各單元含預先決定的有效、藥理量之活性成份，經計算可產生 所要的藥理效應，本發明新穎單元給藥形式之說明是決定且直接依 賴於活性成份之特性，及混合此活性成份醫療用於人類及其他動物 時在此項技藝中的天生限制。 74 200520756 此醫藥組成物可以使用傳統的製藥賦形劑及混合技術製備，合 適的單元給藥形式之實例是片劑、膠囊劑、丸劑、粉末袋、粒劑、 糯米劑等，任何單元給藥形式之刻痕多重量，以及液體溶液及懸浮 液，口服給藥形式可以是酏劑、聚劑、膠囊片劑等，固體載劑之實 例包括通常用於生產丸劑或片劑之物質，例如乳糖、澱粉、葡萄糖、 曱基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二妈、甘露醇等、增稠劑例如西黃蓍 膠及甲基纖維素USP、微細分粒的Si〇2、聚乙烯基吡咯酮、硬脂酸 鎂等，典型的液體口服赋形劑包括乙醇、甘油、水等，全部的賦形 劑必要時可與惰性稀釋劑（例如碳酸納及鈣、銀酸鈉及鈣、及乳糖）、 分解劑（例如玉米澱粉及藻酸）、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑（例如硬脂 酸鎂、硬脂酸及滑石）、黏著劑（例如殺粉及明膠）、增稠劑（例如石 蠛、蠘及石油醚）、調味劑、染劑、防腐劑等經由一般從事製備給 藥形式者已知的傳統技術混合，可以存在包衣且包括例如單硬脂酸 甘油醋及/或二硬脂酸甘油醋，口服使用之膠囊劑包括硬明膠膠囊 劑，其中活性成份是與固體稀釋劑混合，及軟明膠膠囊劑，其中活 性成份是與水或油混合，例如花生油、液體石蠟或撖欖油。 不經腸道的給藥形式可以使用水或其他無菌載劑製備，對於肌 肉内、腹膜内、皮下及靜脈内使用，本發明化合物通常是以無菌水 溶液或懸浮液提供，緩衝至適當的pH及等滲性，合適的水性介質 包括Ringer氏溶液及等滲性氣化鈉，水性懸浮液可包含懸浮劑例 如纖維素衍生物、藻酸納、聚乙烯基-吡洛酮及西黃箸膠及濕化 劑例如卵磷脂，水性懸浮液之合適防腐劑包括對_經基苯甲酸乙酉旨 及正丙S旨。 生理上可接受的載劑是熟知於此項技藝，液體載劑之實例是溶 液，根據本發明之化合物在其中形成溶液、乳液及分散液，相容的 抗氧化劑例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙醋及甜化劑可 以存在於固體及液體組成物中。 75 200520756 根據本發明之醫藥組成物可包含通常用於乳液組成物中的適 當乳化劑，此乳化劑是揭示在標準刊物例如H.P. Fiedler，1989， Lexikon der Hilfsstoffe ftir Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete，Cantor ed” Aulendorf，Germany 及 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association，Washington，DC 及 the Pharmaceutical Society of Great Britan，London，UK,其併於本文供參考，膠化劑也可添加至根據本 發明之組成物中，聚丙烯酸衍生物例如卡波莫（carb〇mers)是膠化劑 之實例，且更具體地說，不同形式之卡布波(carb〇p〇l),其用量通 常是從約0.2%至約2%，懸浮液可製備成乳液、軟膏包括無水軟膏、 水在油中的乳液、油在水中的乳液、乳膠或膠。 預期根據本發明之化合物可經由口服或不經腸道途徑用藥，包 括靜脈内、肌肉内' 腹膜内、皮下、直腸及局部用藥、及吸入，對 於口服用藥，本發明化合物通常是以片劑、膠囊劑或溶液或懸浮液 之形式提供。 “有效醫療量”或”有效量”及文法上相關的名詞係指研究者、獸 醫、醫生或其他臨床者尋求在受治療者中產生生物或醫學回應之活 性化合物或藥劑之量，其包括減輕被治療的疾病或障礙之症狀，” 受治療者，，或，，病人，，包括需要觀察、實驗、治療或預防與相關疾病 或情形有關連的哺乳動物例如人類及動物（例如狗、猫、馬大鼠 兔子、小鼠、不是人類之靈長類），病人或受治療者較宜是人類。 本發明化合物之有效劑量可經由傳統方法決定，任何特定病人 需求的特定給藥量將決定於多種因子，包括情形之嚴重性、用藥途 程、及病人體重。 通常，預期每曰劑量（不論是單次劑量或分次劑量）之範圍是從 約0·01毫克至約1000毫克每天，更常從約1亳克至約500毫克每 天，且最常從約10毫克至約200毫克每天，以每單位體重之給藥 200520756 量表示，典型的劑量預期是介於約0·0001毫克/公斤及約15毫克/ 公斤，尤其是介於約〇.〇丨毫克/公斤及約7毫克/公斤，且最尤其是 介於約0.15毫克/公斤及約2.5毫克/公斤。 預期的口服劑量範圍包括從約〇.〇1至500毫克/公斤每天，更 宜從約0.05至100毫克/公斤，在1-4次分開的劑量服用，部份本
發明化合物之口服劑量範圍可以在約〇·〇5至約50毫克/公斤每天， 而其他可在0.05至約20毫克/公斤每天給藥，輸注劑量範圍是從約 至約1·0χ104微克/(公斤·分鐘）之抑制劑，混合醫藥載劑歷經數 分鐘至數天，對於局部用藥，本發明化合物可在從約〇.1至約1〇〇/0 之藥劑對介質之濃度與醫藥載劑混合。 本發明也關於在顯現或懷疑有發炎情形之病人治療發炎之方 法，也包括治療LTA4H-仲介的情形之方法，此方法包括將有效量 之醫藥組成物用藥至病人，其包括至少―種根據本發明化合物之單 兀劑量活性成份分散在藥學上可接受的載劑中。 词”約為，了提供更簡要的說明，本文提供的部份定量表示不合乎^ 指實際提供的約，，，本文提供的每-個量‘ 理解的* ^ 技藝之—般技術對此提供的值可
大約值〔產旦9包括因為對此提供值之實驗及/或測量情形造成, 量是以相二提供時，此產量係指質量實體其中該」 非特^明，以百纽提供的濃度係指重纽例。η實體 【貫施方式】 耳例 其他方法，但是這些方法都是在本發cr現 77 200520756 NMR 光譜是得自 Bruker 型號 DPX400 (400MHz)或 DPX(5〇〇 -MHz)光譜儀，下列4 NMR數據格式是：化學位移以ppm表示對 四甲基矽烷標準品之下移值（多裂峰性，偶合常數j以Hz表示，積 分）。 質譜是得自Anilent系列11〇〇msD使用電子喷霧游離(ESI)在 指定之正或負模式，對一個分子式之，，計算質量，，是該化合物之單同 位素質量。 逆相HPLC滯留時間是以分鐘表示，使用下列方法及情形： 儀器·· Gilson 215
溶劑： CH3CN (0.05%三氟醋酸，TFA)/H20 (0.05% TFA) W 流速： 25毫升/分鐘 梯度： 〇分鐘在10% CH3CN ; 20分鐘線性變成99% CH3CN ; 管柱： YMC-Pack ODS-A AA 12505-1530WT SH-362-5 (S_5 um，12 nM，150x30 mm)
溫度： 25°C 波長： 在220及254毫微米雙重偵測 快速管柱層析法是使用ISCOFoxy200或ISCOOPTIX 10X系 統並使用其中一種下列商業化供應的填充管柱達成：Biotage40S · (Si02 40 克）、Biotage 40M (Si02 90 克）、Biotage 40L (Si02 120 克）、 Biotage65M(SiO2 300 克）或 ISCORedisep(SiO210 克、12 克、35 克、40克或120克）。 實例1
2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙基溴 在4-苄氧基酚(72克，359.6毫莫耳)於CH3CN (600毫升）之攪 拌溶液中加入二溴甲烷（155毫升，1·80莫耳）及k2C03 (105克，759.9 78 200520756 毫莫耳），將此棕色懸浮液在迴流下加熱並攪拌96小時，將所得的 懸浮液冷卻至室溫，用丙酮（250毫升）稀釋，並經由矽藻土過濾， 然後將其用額外丙酮清洗，在減壓下將過濾液濃縮，將所得的油溶 解在CH3OH (500毫升）並將溶液攪拌2小時，標題化合物是得自經 由過濾及空氣乾燥而得到70克(228毫莫耳，93%產量）之褐色固體， NMR (400 MHz5 CDC13): 7.60-7.30 (m, 5H), 6.88 (d, J=8.4? 2H), 6.80 (d，J=8.4, 2H)，4.70 (s，2H)，3.79 (t，J=5.8, 2H)，3.07 (t，J=5.8, 2H) 〇 實例2
1-[3-(4·午氧基-苯氧基)-丙基]-溴 在4-苄氧基酚(25克，124.9毫莫耳)於CH3CN(125毫升)之攪 拌溶液中加入二溴丙烧(63毫升，624毫莫耳）及k2C03 (34.5克， 250毫莫耳），將此棕色懸浮液在迴流下加熱並攪拌的小時，將所 得的懸浮液冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾兩次，將此墊用CH3cN 清洗，在減壓下將合併的過濾液濃縮，將所得的油在si〇2(3〇〇克； 33%%^己烷）上純化，得到35·4克〇1〇毫莫耳，_產量）之 _ 掠色固體，1H NMR _ MHz，CDC13): 7·46·7·29 (m，5Η)，6·85 (d， J=8.1，2Η)，6·82 (d，J=7.2, 2Η)，5·03 (s，2Η)，4.06 (t，Ι=5·8, 2Η)，3·61 (t，J=6.5, 2H)，2.39 (m，J=6.2, 2H)。 實例3
4-(2-溴-乙氧基)-酚 將2-(4-午氧基-苯氧基)·乙基演(實例！ ； 7〇克，.227毫莫耳傳 解於THF (500毫升），在此溶液中加入在碳上的pd(i〇重量 79 200520756 克）在乙醇(50毫升）之懸浮液，將所得的懸浮液放在40 psi H2之Parr 氫化器内並搖動過夜，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，在減壓下 將過濾液濃縮，得到48.5克(224毫莫耳，99%產量）之褐色固體， 4 NMR (400 MHz，CDC13): 6.83 (d，J=9.1，2H)，6·77 (d，J=9.1，2H)， 4.51 (s，1H)，4·24 (t，J=6.3, 2H)，3.62 (t，J=6.3, 2H)。 實例4
4-(3-漠-丙乳基）-紛 將[3-(4-苄氧基-苯氧基)-丙基 > 溴（10克，31.1毫莫耳）溶解於 THF (100毫升），在此溶液中加入10%Pd/C (1克)在THF (20毫升) 之懸浮液，將所得的懸浮液放在40psiH2之parr氫化器内並搖動 過夜，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，在減壓下將過濾液濃縮， 得到7克(30.5毫莫耳，98%產量）之褐色固體，4 NMR (400 MHz, CDC13)： 6.76 (d, J=9.1, 2H)5 6.69 (d, J=9.1, 2H), 4.00 (t? J=5.9, 2H), 3·60 (t，J=6.6, 2H)，2·23 (m，J=6.1，2H)。 實例5
4-(2->臭-乙基)-驗 將4-(2-羥基-乙基)-酚(50克，362毫莫耳）溶解於48重量％HBr (250毫升），將此淡黃色溶液在8(TC加熱並攪拌16小時，使反應 混合物冷卻至室溫後用CH2C12(3x50毫升）萃取，將合併的萃取液 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，得到72克（ι〇〇%粗產量）之褐色固 H , ^ NMR (400 MHz3 CDCI3): 9.25 (s, 1Η)5 7.Ο4 (d? J=8.4? 2H), 6·67 (d，J=8.4, 2H)，3.62 (t，J=7.4, 2H)，2·97 (t，j=7 4, 2H)。 實例6 200520756
4-(3-漠-丙基)_酴 將4-(3-羥基-丙基)-酚(52.7克，346·3毫莫耳)於48重量％HBr (265毫升）之混合物在8(rc攪拌2〇小時後冷卻至室溫後，加入水 (400毫升），並將產物用CH2C12(5〇〇毫升）萃取，將萃取液乾燥 (MgSCU)並在減壓下濃縮，得到所要的產物之米黃色固體(69克， gSO/^ihTLCCSiOhCEbClARf-OWjHNMRGOOMHz， DMSO-d6): 9·18 (s，1H)，6·99 (d，J=8.3, 2H)，6·67 (d，J=8.4, 2H)，3·47 (t，J=6.6, 2H)，2·58 (t，J=7.2, 2H)，2·05-1·95 (m，2H)。 實例7 ，
2-氯-1_(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)-1H_苯並咪唑
在氫化鈉（6.2克，245毫莫耳)於DMF (275毫升)在5°C之懸浮 液中經由固體-添加漏斗加入2-氯苯並咪唑(37克，243毫莫耳)歷時 30分鐘並保持混合物之内部溫度低於1〇〇c，再度加入25毫升 DMF，並將冰浴移開，經2小時後，逐滴加入2-(三甲矽烷基）乙氧 基曱基氣(SEM-C1)歷經5分鐘，白色沈澱物形成，將反應混合物在 室溫攪拌18小時，在混合物中加入h2〇 (500毫升）及醋酸乙酯（75〇 毫升），將有機層用H2〇(500毫升)清洗，乾燥(MgSCU)並在減壓下 濃縮，得到65·8克(96%產量）所要的產物之透明金色油，其放置後 固化而得到米黃色固體，TLC(Si02,5%丙酮/CH2Cl2):Rf=0.64, MS (ESI): C13H19ClN2OSi 計算質量 282.10, m/z 實驗值 283.1，hNMR (400 MHz，CDC13)·· 7·70 (d，J=7.3, 1H)，7·46 (d，J=7.6, 1Η)，7·4〇-7·25 (m，2H)，3·58 (t，J=7.9, 2H)，0·92 (t，J=8.3, 2H)，0·04 (s，9H)。 81 200520756 實例8
2-氯-1-甲基-1H-苯並咪唑 將硫酸二甲酯（11.0毫升，116毫莫耳）添加至2-氯苯並味唾 (10.6克，70毫莫耳）於2.5MNaOH(70毫升，175毫莫耳）之溶液 並將混合物在23 C擾掉2小時，將反應混合物過渡，並將固體產 物用H2〇(6x50毫升）清洗並在真空乾燥，得到淡棕色固體(9·4克， 81%產量），MS (ESI): C8H7ClNdt 算質量 166.03, m/z 實驗值 167.0 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.75-7.70 (m，1H)，7·35·7·29 (m， 3H)，3.82 (s，3H) 〇 實例9
2-[4-(2-演-乙氧基)-苯氧基]·苯並喧u坐 在4-(2-溴-乙氧基)_酚(實例3 ; 8·7克，40·1毫莫耳)及2-氣苯 並噻唑（12毫升，92毫莫耳)於CI^CN之溶液中加入微細粉末狀的 CsAO3 (26克，80毫莫耳)並將所得的混合物在23°C攪拌30小時， 將反應k合物經由紗漆土過滤，並將過滤液在減壓下濃縮，將粗固 體在Si〇2 (100克；0-40%醋酸乙酯/己烷)純化，得到6.7克(47%產 量）之白色固體，1^^81):0：151112：6他〇28計算質量348.98，111/2實 驗值 350.0 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.78 (dd，J=8.0, 0.4, 1H)，7.70 (dd，J=8.0, 0·7, 1H)，7.42 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7·34 (dd， J=9.1，2H)，7·01 (dd，J=9.1，2H)，4.34 (t，J=6.2, 2H)，3·70 (t，J=6.2， 2H)。 實例10 82 200520756
2·[4_(2_漠-乙基)-苯氧基]-苯並嗜嗤 Α· 2·『4·(苯基氧紅苯基扣乙醢.將4-羥基苯乙基醇（867 毫克，6.3毫莫耳)及2-氯苯並噻唑(〇·82毫升，6·3毫莫耳)於ch3CN 之溶液中加入微細粉末狀的Cs2C03 (4.1克，12.5毫莫耳)並將所得 的懸浮液在70°C攪拌40小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並 將過濾液濃縮成粗油，將其在Si〇2 (40克；0-50%醋酸乙酯/己烷） 純化，得到94〇毫克(55%產量）之透明油，MS (ESI): Ci5hi3N〇2S 鲁 計算質量 271.07，m/z 實驗值 272.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7·78 (dd，J=7.9, 0·4, 1H)，7·75 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·46 (dt， J=7.4, 1·3, 1H)，7.38-7.29 (m，3H)，3.93 (q，J=6.4, 2H)，2.94 (t，J=6.5， 2H)，1.50 (m，1H)。 良2-丨4-(2-溴4基)·笨氧基V笨並P窠在2-[4-(苯並嗟嗤_2_基氧 基)-苯基]-乙醇（174毫克，0.64毫莫耳)於苯(3毫升）之溶液中加入 ΡΒι：3 (0.060毫升，0·64毫莫耳）並將所得的懸浮液在7〇°c授拌90 分鐘，使反應混合物冷卻並用醋酸乙酯（30毫升)稀釋，將此溶液用 鲁 H2〇(l〇毫升)及鹽水（10毫升）清洗，乾燥，並在減壓下濃縮，將粗 產物在Si〇2 (12克，0-50%醋酸乙g旨/己烧）純化，得到12〇毫克之 淡黃色油，]^(£81):0：15111231^〇8計算質量 332.98，111/2實驗值 335.2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz5 CDC13): 7.79 (dd5 J=8.0, 0.3, 1H)? 7·76 (dd，J=8.0, 0·6，1H)，7.42 (dt，J=7.4，1·2，1H)，7.38-7.29 (m，3H)， 3·62 (t，J=7.5, 2H)，3·25 (t，J=7.5, 2H)。 實例11
83 200520756 2-[4-(2-六氫吡啶_1_基-乙氧基卜苯氧基；]-苯並π号唑 - △_·_ 1_『2_(4-苄氧某-苯氧基乙某Ί_六氫吡交·在4-(苄氧基）酚(24·ό 克，123毫莫耳）及ι_(2·氣乙基）六氫吡啶鹽酸鹽(20.6克，112毫莫 耳）於DMF(175毫升）之混合物中加aK2C03(2.5克，181毫莫耳） 及CsWO3 (40克，123毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌3天， 在混合物中加入1120 (300毫升）及CH2C12,將有機層用10%NaOH 及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾，並在減壓下濃縮，得到33克透 明深紫色液體，將此液體在Si02 (300克；0-50%醋酸乙酯/己烷)純 化，得到23·4克（67%產量）之淡黃色固體，TLC(Si02，50%己烷/ 醋酸乙酯）：R产0.11, MS (ESI): C20H25NO2 計算質量 311.19，m/z _ 實驗值 312.2 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50-7.26 (m，5H)， 6·91 (d，J=9.2, 2H)，6·85 (d，J=9.2, 2H)，5·02 (s，2H)，4·06 (t，J=6.1， 2H)，2·76 (t，J=6.1，2H)，2.51 (br s，4H)，1.65-1.55 (m，4H)。 g· 4-(2-六氫吡啶-1·某-乙氳基酚.在l-[2-(4-苄氧基-苯氧基)-乙 基]-六氫吡啶（15.0克，48.2毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（400毫升） 之溶液中加入Pd/C(10重量％, 1·5克），將混合物放在40psiH2 之Parr氫化器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過 濾液在減壓下濃縮後得到9·4克(88%產量）所要產物之淡灰色固體，φ TLC (Si02，50%丙酮/CH2C12) : Rf=〇.16, MS (ESI): C13H19N02 計算 質量 221· 14，m/z 實驗值 222.1 [M+H]' 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 8·88 (s，1H)，6.73 (d，J=6.6, 2H)，6.65 (d，J=6.6, 2H)，3.93 (t，J=6.0, 2H)，2·58 (t，J=6.0, 2H)，2.40 (s5 4H)，1.51-1.45 (m，4H)， 1.35 (br s，2H) o C· 2·「4-(2-六氫吡啶-1-基-乙氧基笨氣某1-笨祐#岫·在4-(2·六氫 吡啶-1-基-乙氧基)-酚（1.5克，6.8毫莫耳)於丙酮(20毫升）在5°C之 攪拌溶液中加AK2CO3(1.0克，7.2毫莫耳），在5°C在混合物中加 入2-氣-苯並啐唑(〇·5毫升，4·4毫莫耳），使所得的混合物溫熱至 84 200520756 室溫過夜，經20小時後將混合物過濾、，並將過遽液在減壓下濃縮 成棕色固體，將其在Si〇2(35克；50%丙酮/CH2C12)純化，將所要 的流洗份合併並在減壓下濃縮而得到1·2克（80%產量）所要產物之 白色固體，TLC(Si02, 50%丙酮/CH2C12):R产0.18，MS(ESI): C2〇H22N203 計算質量 338.16，m/z 實驗值 339.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13)： 7.52 (d5 J=7.2, 1H), 7.41 (d, J=7.2, 1H), 7.35-7.20 (m，4H)，6.97 (d，J=9.1，2H)，4.12 (t，J=6.1，2H)，2.79 (t，J=6.0, 2H)， 2.52 (s，4H)，1.67-1.55 (m，4H)，1.5CM.40 (m，2H)。 實例12
{2-[4-(6-氣-苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}_二乙基-胺 A· [2-(4-午氧基-笨氧基)-乙基1-二乙基-胺.在4-(午氧基)盼(51克， 255毫莫耳）及(2-氯·乙基)·二乙基_胺鹽酸鹽（41.6克，242毫莫耳） 於DMF (400毫升）之混合物中加入K2C03 (37克，268毫莫耳）及 Cs2C〇3(87克，267毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌17天，在 混合物中加入H2〇(6〇〇毫升)及CHei2,將有機層用H20清洗，乾 燥(MgS〇4)，過濾，並在減壓下濃縮，得到33克透明深紫色液體， 將其在Si〇2 (300克；醋酸乙酯）純化，得到淡黃色油（34·5克，48% 產量），TLC(Si02，50%己烷/醋酸乙酯）：Rf=0.10, mS(ESI): C19H25N02計算質量 299.19，m/z 實驗值 300.2 [M+H]VHNMR(400 MHz，CDC13): 7.50-7.28 (m，5H)，6·89 (d，J=9.2, 2H)，6·85 (d，J=9.2, 2H)，5·02 (s，2H)，4.00 (t，J=6.4, 2H)，2.86 (t，J=6.4, 2H)，2·63 (q， J=7.2, 4H)，1.08 (t，J=7.1，6H)。 Β· 4_(2-二乙胺基氣.基)_鮮!·在[2_(4_节氧基-苯氧基)·乙基]-二乙 基-胺（21克，70毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（500毫升）之溶液中加 入Pd/C(10重量％，1·5克），將混合物放在40psiH2iParr氫化 200520756 器内20小時，將反應混合物經由石夕藻土過濾並將過濾液在減壓 下濃縮後得到13.U(89%產量）所要產物之透明棕色油，ms(esi): C12Hi9N〇2 計算質量•Μ,ηι/ζ 實驗值 21〇 2 [M+H]+，丨H NMR (4〇〇
2.69 (q，J=7.2, 4H)，1.09 (t, J=7.1，6H)。 ^{2_[4_(6_氣^^^^^_笨氣某^某^二7丄眩在 4-(2-二乙胺基·乙氧基)着(500毫克，2 %毫莫耳)於含Cs2c〇以876 毫克，2.69毫莫耳）的丙酮（7毫升）之溶液中加入2 6二氯苯並噻唑 (365毫克，L79毫莫耳），將混合物在迴流下加熱3天將反應混 合物過濾，並將過濾液在減壓下濃縮而得到棕色油，將其在si〇2(35 克；丙酮）純化，得到624毫克（76%產量）所要產物，TLC(si〇2, 丙酮）：R产0.23, MS (ESI): C19H21C1N202S 計算質量 376.10, m/z 實驗值 377.1 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.64 (d，J=8.5, 2H)，7.34 (d，J=8.8, 1H)，7.25 (d，J=6.8, 2H)，6.96 (d，J=9.1，2H)。 實例13
(1-{2·[4-(苯並崎吐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫π比唆基)_甲醇 Α· 4_Γ2-(4-經基甲基-六氫11比唆-1-基乙氧基Ί-齡·將4-(2-漠-乙氧 基）紛(實例3; 7克，32·2毫莫耳）、六氫吡啶甲醇(5.2克，45.3毫 莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺(7·9毫升，45·3毫莫耳)於CH3cn(1〇〇 毫升）之溶液在65°C攪拌18小時，使反應混合物冷卻至室溫並再授 拌48小時，在減壓下將溶劑去除而得到黑色半固體，將此物質溶 解在CH2C12 (200毫升），並將溶液用H2〇(2x50毫升）清洗，將水層 用10%CH3OH/CH2C12(100毫升）逆萃取，將有機層合併，乾燥 (Na2S04)，過濾並在減壓下濃縮成黑色油，將其在SiO2(120克； 86 200520756 0-100%丙酮/0¾¾)純化，得到所要產物之棕色油，在油中加入乙 ’ 醚使產物沈殿，過濾後得到標題化合物之褐色固體（1·9克，23%產 量），TLC (Si02，5% 2Μ ΝΗ3 於 CH30H/CH2C12): Rf=〇.〇9，MS (ESI): C14H21N〇3 計算質量 251.15，m/z 實驗值 252.3 [M+H]Vh NMR (400 MHzvCDC13)·· 6·69 (s，4H)，4·03 (t，J=5.9, 2H)，3·51 (d，J=6.5, 2H)， 3.09 (d，J=11·6, 2H)，2.79 (t，J=5.9, 2H)，2.18-2.11 (m，2H)，1.79 (d， J=16.2, 2H)，1.49-1.62 (m，1H)，1.36 (dq，J=3.6, 12.3, 2H)，1·23 (br s， 2H) 〇 (苯並哼嗤-2-基氧基）-茉氣基i_乙某μ六氫P比咬_4_基)·甲 簦.將4-〇(4-羥基甲基-六氫吡啶-1-基)_乙氧基ρ酚(〇·5克，丨98 ® 毫莫耳）、2-氯-苯並啐唑(205微升，1·8毫莫耳)及Cs2C03 (1·35克， 4· 15毫莫耳)於丙酮（8.0毫升）之混合物在室溫攪拌48小時，將所得 的混合物經由矽藻土過濾，並將墊用CH2C12清洗，將合併的過濾 液在減壓下濃縮成黃色油，將此油在Si02 (40克；0-1 〇〇%丙酮 /CHWl2)純化而得到固體，將其溶解在ch2C12(100毫升），將此溶 液用lNNaOH(3x5毫升）及H20(5毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，過 濾、並在減壓下濃縮而得到標題化合物之白色固體(424毫克，64%產 量），TLC (Si02, 5% 2M NH3 於 CH30H/CH2C12) : Rf=0· 17，MS (ESI): · C2iH24N204 計算質量 368.17，m/z 實驗值 369·3[Μ+Η]+，hNMR (400 ΜΗζ，CDC13): 7.53-7.50 (m，1Η)，7·44·7·42 (m，1Η)，7.34-7.21 (m，4H)，7·00-6·96 (m，2H)，4.13 (t，J=6.0, 2H)，3·55-3·48 (m，2H)， 3.02-3.09 (m，2H)，2.82 (t，J=6.0, 2H)，2·13 (dt，J=2.4, 11·8, 2H)， 1·78-1·75 (m，2H)，1.59-1.48 (m，2H)，1.33 (dq，J=3.7, 12.4, 2H)。 實例14
87 200520756 1 - {2-[4-(本並》»亏嗤-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}_六氫吼σ定·4_醇 丨2_(4_羥基-笨氧基）-乙基1_六氤吡啶-4-醇.在4·(2-溴·乙氧基) 酴（實例3 ; 9克，42毫莫耳)於CI^CN (150毫升）之溶液中加入冬 羥基六氫吡啶(5·3克，52.5毫莫耳），隨後加入队沁二異丙基乙基 胺（6·7克，52·5毫莫耳），將所得的溶液在室溫攪拌過夜而得到懸 浮液，將懸浮液過濾，並將過濾液在減壓下濃縮，在所得的油中加 入乙_，並將混合物溫熱至45 C經2分鐘，形成白色沈殿物，將 此懸浮液在室溫攪拌2小時，然後過濾，得到7.9克(33毫莫耳， 79%產量）之灰色固體，1^^81):€131119^[〇3計算質量 237.14，111/2 實驗值 238.2 [M+H]+, A NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.10 及 7.02 (q， J=32.3, 9.0, 2H)，4·35 (t，J=5.7, 2H)，3.59 (m，1H)，3.26-3.19 (m，2H)， 3.07 (t5 J=5.7, 2H), 2.60 (t, J=9.9, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.94-1.82 (m，2H) 〇 U-{2-丨4:丄苯並噚唑·2_基氣基）-笨氣基i-乙基丨-六氪吡啶_4_醇.在 1-[2-(4-羥基-苯氧基)_乙基;]-六氫吼啶-4_醇(5〇〇毫克，21毫莫耳） 於丙酮（10毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C03 (1·4克，4.41毫莫耳）， 將此懸浮液冷卻至〇。〇，並逐滴加入2-氣-苯並畤唑(388毫克，2.5 毫莫耳，0.29毫升），使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾， 並在減壓下濃縮，將所得的油在Si〇2(4〇克；〇_1〇〇%丙酮/CH2Cl2) 純化而得到400毫克（11毫莫耳，54%產量）之白色固體，MS (ESI): C2〇H22N204 計算質量 354.16, m/z 實驗值 355·2[Μ+Η]+，WNMR (400 MHz，CDC13): 7.55 (dd，J=7.2, 1·8, 1H)，7.46 (dd，J=7.3, 2·0， 1H)，7.36 (d，J=9.1，2H)，7.32-7.25 (m，2H)，7.01 (d，J=9.1，2H)，4.18 (t，J=5.4, 2H)，3.80 (m，1H)，3.01-2.86 (m，4H)，2.40 (br s，1H)，1.99 (m，2H)，1.74-1.65 (m，2H)，1.48 (d，J=4.1，1H)。 實例15 88 200520756
1-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡咬醇 在1-[2-(4-經基-本氧基)-乙基]-六氫吼咬_4_醇（實例14，步驟 A ; 500毫克，1.25毫莫耳）於DMF (10毫升）之攪拌溶液中加入 Cs2C03 (1.4克，4.41毫莫耳)及2_氯·苯並嘧唾(〇 33毫升，2.5毫莫 耳，0.29毫升），將懸浮液加熱至80°C並攪拌過夜，使反應混合物 冷卻至室溫後經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓下濃縮，將殘留物 在Si〇2 (40克；0-100%丙網/CHWl2)純化而得到321毫克(0.86毫莫 耳，69%產量）之褐色固體，MS (ESI): C2〇H22N203S計算質量370·14, m/z 實驗值 371.2 [Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.64 (d，J=8.0, 1H)，7.56 (d，J=7.8, 1H)，7·30 (t，J-7.2, 1H)，7·21-7·14 (m，3H)，6.87 (d，J=9.1，2H)，4·05 (t，J=5.8, 2H)，3.67 (br s，1H)，2.82 (m，2H)，2.76 (t，J=5.8, 2H)，2.27 (t，J=9.5, 2H)，2·01 (br s，1H)，1.90-1.82 (m，2H)， 1.64_1·52 (m，2H) 〇 實例16
{2_[4-(苯並n号唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜二丁基_胺 二丁胺基-乙氧基)-酚.在4-(2_溴-乙氧基)酚(實例3;8·2克， 37毫莫耳）於CH3CN(150毫升）之溶液中加入二丁胺（5·89克，46 3 毫莫耳）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺（5·98克，46·3毫莫耳），將混合物 在75C攪拌過夜，將所得的懸浮液過濾，並將過濾液在減壓下濃 縮，將所得的油在Si〇2(ll〇克；〇_1〇〇%丙酮/CH2cl2)純化而得到 7·7克（29毫莫耳，78%產量）之棕色固體，MS(ESI):Ci6H27N〇2計 异質量 265.2，m/z 實驗值 266.2 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 89 200520756 6.81 (d，J=7.0, 2H)，6·63 (d，>6·0, 2H)，4.22 (br s，2H)，3·25 (br s， 2H)，2·93 (br s，4H)，2.16 (br s，2H)，1·88 (br s，1H)，1.68 (br s，4H)， 1.33 (d，J=5.7, 4H)，0.94 (br s，6H)。 β· {2-丨4-Lnm基氧基)-苯氧基二丁某·胺·在4—(2_ 一丁胺基-乙氣基)-齡(500毫克，1.9毫莫耳）於丙酮（9·4毫升)之攪 拌溶液中加入CsfO3 (1.3克，3.9毫莫耳），將此懸浮液冷卻至〇 C，並逐滴加入2-氯-苯並π号ϋ坐(346毫克，2.2毫莫耳，0.26毫升）， 使反應混合物溫熱至室溫過夜，然後過濾，將過濾液在減壓下濃縮， 將所得的油溶解在0¾¾並在Si〇2(40克；〇_1〇〇%丙酮/(^112〇：12) 純化而得到180毫克(0·47毫莫耳，25%產量）之白色固體，MS (ESI): C23H30N2O3 計算質量 382.23，m/z 實驗值 383.3 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7.50 (d，J=7.2, 2H)，7.41 (d，J=7.3, 2H)，7·31 (d， J=9.1，2H)，7·28-7·19 (m，2H)，6·96 (d，J=9.1，2H)，4·13 (m，2H)，2·88 (m，2H)，2.54 (m，4H)，1·47 (m，4H)，1·32 (m，4H)，0·92 (t，J=7.3， 6H)。
1·{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-4_羧酸乙醋 A· 1-『2-_(4-輕基-笨氧基）·乙基1-六氫p比贫冰羧酸乙酯.在4-(2-溴-乙氧基）酚(實例3 ; 5克，23.1毫莫耳)於CH3CN(200毫升）之溶液 中加入異哝啶酸乙酯（5.3毫升，34.7毫莫耳），將反應混合物加熱 至84°C並攪拌16小時，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮，將所得 的油溶解在CHzCl2並在Si〇2(300克；0-25%丙酮/CH2C12)純化而 得到白色固體（6.3克，93%產量），MS(ESI):C16H23N04計算質量 293.16, m/z 實驗值 294.3 [M+H]+，^NMR (400 MHz，CDC13): 6.63 200520756 (m，4H)，4.07 (q，J=7.2, 2H)，3·96 (t，J=5.7, 2H)，2.96 (m，2H)，2.74 (t， J=5.6, 2H)，2.26-2.23 (m，3H)，1.88-1.77 (m，5H)，1.17 (t，J=7.2, 3H)。
G [4 (本並喧°坐·1 2_基乳基V笨氧基1_乙某卜六翁p比咬·4·幾酸乙 版·在1-[2-(4-羥基-苯氧基)_乙基]_六氳吡啶_4_羧酸乙酯（2·5克， 6.8毫莫耳)於CHsCN (34毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (5克，14 3 毫莫耳）及2-氣-苯並噻唑（1·26毫升，1〇·2毫莫耳），將反應混合物 在75C加熱3小時，然後冷卻至室溫並過濾，將過濾液在減壓下 濃縮，將殘留物溶解在C^d2並在Si〇2 (4〇克·冬25%丙酮/CH2Cl2) 純化而=到白色固體（2·94克，1〇〇%產量），MS(ESI):C23H26N2〇4S •十算質量 426.16，m/z 實驗值 427.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.76 (d5 J=8.0, 1H)5 7.64 (t, J=8.15 1H), 7.41 (t, J=8.45 1H)5 7.30 (d，J=9_0, 3H)，7.05 (d，J=6.8, 2H)，4·19 (t，J=5.5, 2H)，4·12 (q， J=7.1，2H)，3.02 (m，2H)，2·83 (t，J=5.5, 2H)，2·37 (m，1H)，2.25 (t， J=11.6, 2H)，1.93 (m，2H)，1.79 (m，2H)，1.24 (t5 J=7.2, 3H)。 實例18
1 {2 [4 (本並喧σ坐-2-基氧基)_苯氧基]-乙基卜六氫吼咬_4_致酸卸鹽 在1-[2_(4-羥基-苯氧基)_乙基扣六氫吡啶_4_羧酸乙酯（實例 Π ; 235毫克，〇·5毫莫耳)於THF (2·5毫升）之攪拌溶液中加入三 甲基石夕烧酸鉀(282毫克，2.2毫莫耳），將反應混合物在室溫授拌2 小時，然後在減壓下濃縮，將所得的油溶解在η2〇並將溶液用lM 11(：1調整至1)119，將所得的溶液用1:3異丙醇/氣仿（3125毫升）萃取， 將合併的萃取液在減壓下濃縮後得到褐色固體，將其用乙醚碾製， 將懸浮液過濾後得到褐色固體（14〇毫克，64%產量），ms(esi): 2 C2iH22N2〇4S(自由態酸)計算質量 398·13，ιη/ζ 實驗值 399.1 [M+H]+， 200520756 巾 NMR (400 MHz，DMSO_d6): 8·01 (d，J=7.3, 1H)，7.76 (d，J=7.5， 1H)，7.51 (t，J=8.4, 1H)，7.45 (d，J=9.0, 2H)，7.40 (t，J=7.2, 1H)，7·14 (d，J=9.0, 2H)，4·18 (t，J=5.5, 2H)，2·95 (m，2H)，2·74 (t，J=5.8, 2H)， 2.10 (t，J=10.5, 2H)，1.81 (m，2H)，1.59 (m，2H)。 實例19
(1-{2_[4·(苯並噻唑_2_基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶+基)_吼洛 啶-1-基甲酮 在1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶_小_羧 酸鉀鹽（實例18 ; 100毫克，〇·25毫莫耳)於CHC13(2毫升）之懸浮 液中加入草醢氣（132微升，1.5毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌 2小時，然後在減壓下濃縮，將所得的固體再度懸浮在CHC13 (2毫 升），並加入吡咯啶（100微升，1·2毫莫耳），將形成的溶液攪拌1 小時後用CI^Cl2 (10毫升)稀釋並用飽和的NaHC03水溶液（1〇毫升) 清洗，將有機層乾燥(Na2S04)，過濾並在減壓下濃縮成黃色油，將 粗油在Si02 (10克；0-100%丙酮/CH2C12)純化而得到所要產物之無 色油（71 毫克，63%產量），MS(ESI):C25H29N303S 計算質量 451.19, m/z 實驗值 452.1 [M+H]' 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·74 (d，J=7.6, 1H)，7·66 (dd5 J=8.0, 0.8, 1H)，7.41-7.37 (m，1H)，7.29-7.24 (m，3H), 6·99-6·96 (m，2H)，4.13 (t，J=6.0, 2H)，3.50-3.45 (m，4H)，3.10-3.04 (m，2H)，2·83 (t，J=6.0, 2H)，2.38-2.31 (m，1H)，2.21-2.14 (m，2H)， 1.98-1.84 (m，6H)，1.74-1.71 (m，2H)。 實例20
ο*
92 200520756 3 [(1 {2 [4 (笨並嗔π坐士基氧基)_苯氧基乙基卜六氫吼咬冰幾基)_ 胺基]-丙酸乙酯 >將1-經基苯並三唾水合物（H0BT ; i 〇毫升，❹撕於麗匕 0.5毫莫耳）、3-胺基·丙酸乙酯（12〇毫克，〇 785毫莫耳）及1(3_二 曱胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI; 15〇毫克，〇 785毫 莫耳）在5分鐘間隔下依序添加至(苯並噻唑_2_基氧基)_笨 氧基]-乙基}_六氫吡啶·4_羧酸(實例18 ; 210毫克，〇·53毫莫耳)於 CHzCl2 (3毫升）之攪拌懸浮液中，將所得的混合物在室溫攪拌過夜， 將反應混合物用CH2Cl2(l〇毫升）稀釋並用飽和的NaHC03水溶液 (ίο毫升）及Ηβ (ίο毫升）清洗，將有機層乾燥(Na2S〇4)，過濾並在 ® 減壓下濃縮而得到灰色半固體，將粗殘留物在si〇2 (35克；0-5% 2M ΝΑ於CHsOH/CH/l2)純化而得到所要產物之白色固體（186毫克， 48%產量），]^@81):0：261131]^3〇58計算質量 497.20，111/2實驗值 498.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (dd, J=8.1, 0.6, 1H)? 7.66 (dd, J=8.1, 0.8, 1H), 7.39 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H)? 7.01-6.94 (m, 2H), 6.18-6.15 (m, 1H), 4.19-4.11 (m? 4H), 3.53 (q, J=6.0, 2H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.81 (t5 J=5.9, 2H), 2.53 (t, J=6.0, 2H)? 2.18-2.06 (m，3H)，1.88-1.72 (m，4H)，1·28 (t，J=7.2, 3H)。 籲 實例21
(l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫峨11 定基)_曱醇 Α· {1-「2·(4-芊氣基-苯氣基乙某1-六氤吡噔-2-基丄在4-(苄 氧基-苯氧基)-乙基溴（實例1 ; 7.0克，22.8毫莫耳）及六氫吼17定—2-基-甲醇(3.3克，28.7毫莫耳)於CH3CN (100毫升）之授摔溶液中加 AK2C03(7.1克，51·4毫莫耳），將混合物在迴流下加熱20小時後 93 200520756
過濾，將過濾液在減壓下濃縮成透明金色油，將其在Si02 (120克； 0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到6.0克（77%產量）之白色固體，TLC (31〇2，丙酮）：11尸0.15，]\18(£81):0：211127：^〇3計算質量 341.20,111/2 實驗值 342.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.48-7.25 (m， 5H)，6·92 (d，J=9.1，2H)，6.85 (d，J=9.1，2H)，5.02 (s，2H)，4.38 (t， J=5.3, 2H), 3.96 (t5 J=6.2? 2H), 3.55-3.48 (m? 1H)? 3.43-3.32 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H)5 2.75-2.62 (m? 1H)? 2.30-2.22 (m，2H)，1.61 (d，J=9.4, 2H)，1.52-1.44 (m，1H)，1.44-1.31 (m，1H)， 1·30-1·17 (m，2H)。 互二4-丨2-(2-羥基甲基-六氳吡啶-i-基乙氣基i_酚.在{1-[2_(4-苄氧 基-苯氧基)-乙基]•六氫吡啶-2-基}-甲醇(6.0克，17.6毫莫耳)於1:1 乙醇/醋酸乙酯（75毫升）之溶液中加入Pd/C (10重量％，614毫克）， 將混合物放在40 psi H2之Parr氫化器内20小時，將反應混合物經 由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮後得到4.5克（100%產量） 所要產物之透明無色油，TLC(Si02，丙酮）：Rf=0.29，MSCESIL-CmHuNOs 計 算質量 251.15 ，m/z 實驗值 252·3 [M+H]+， 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 6·77 (d，J=6.6, 2H)，6.68 (d，J=6.6, 2H)，4.06-4.01 (m， 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.88-2.79 (m，1H)，2.47-2.36 (m，2H)，1·76-1·70 (m，2H)，1.63-1.32 (m，4H)。 丨2-「4-(笨並咩唑-2-篡氫基)·裟1基1-乙基μ六氤吡啶-2-某V甲 產·將4_[2·(2-羥基甲基·六氫吡啶-1-基)-乙氧基]•酚（197毫克，0.78 毫莫耳）、2-氯-苯並畤唑（116微升，ΐ·〇2毫莫耳)及Cs2C03 (700毫 克，2.15毫莫耳)於丙酮（1〇毫升）之混合物在室温攪拌20小時，將 所得的混合物經由矽藻土過濾，將墊用丙酮清洗並將合併的過濾液 在減壓下濃縮成金色油，將此油在Si02 (10克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化，得到所要產物之透明無色油（202毫克，70%)，TLC(Si02， 94 200520756 丙酮）：11尸0.17，]^8作31):€：211124€：1]^2〇33計算質量 384.15，111/2 實驗值 369.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.61 (d，J=7.0, 2H)，7.50 (d，J=7.0, 2H)，7.41 (d，J=9.1，4H)，7.35-7.30 (m，4H)，7.03 (d，J=9.1，4H)，4.41 (t，J=5.3, 2H)，4.07 (t，J=6.2, 4H)，3.60-3.52 (m， 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H)5 2.78-2.72 (m，2H)，2.35-2.28 (m，4H)，1·62 (d，J=9.2, 4H)，1·53-1·47 (m，2H)，1.47-1.34 (m，2H)，1.32-1.18 (m，4H)。 實例22 〇
l-{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶_4_羧酸醯胺 將2-[4-(2-漠·乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例9;2〇〇毫克，〇·57 毫莫耳）、異哝啶醯胺（73毫克，〇·57毫莫耳)及silicycle®:甲胺樹 脂（800毫克，1·14毫莫耳)於CHfisf之懸浮液在7〇°C加熱18小時， 將反應混合物過濾，並將收集的樹脂用CH3CN清洗，將合併的過 濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其在Si〇2 (1〇克；（moo% 1〇% [2MNH3 於 CHsOH]於 CHaCU/CHzCl2)純化而得到 142 毫克(63%產 量）之白色固體，]^3作31):〇211123：^3〇33計算質量397.15,111/2實驗 值 398.4 [M+H]+，NMR (400 MHz，CDC13): 7.85 (dd，J=8.0, 0.3, 1H)，7.75 (dd，J=8.0, 0.6, 1H)，7·42 (dd，J=7.4, 1.1，1H)，7.32-7.22 (m 3H)，7.02-6.91 (m，2H)，5.67 (br d，J=47.2，2H)，4.15 (t，J=5.8, 2H) 3.09 (br d，J=8.8, 2H)，2.85 (t，J=5.7, 2H)，2·28·2·12 (m，3H)， 2.00-1.88 (m，2H)，1.87-1.72 (m，2H) 〇 實例23
95 200520756 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫批啶-4-基)-口比 略咬-2-酮 將2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例9;200毫克，0.57 毫莫耳）、1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮鹽酸鹽（1Π毫克，〇·57毫莫 耳）及Silicycle®二甲胺樹脂（800毫克，U4毫莫耳)於0：113〇^之懸 浮液在70°C加熱18小時，將反應混合物過濾，並將收集的樹脂用 CH3CN清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其 在 Si〇2 (10 克；0-100% 10% [2M NH3 於 CH3〇H]於 CH2C12/CH2C12) 純化而得到稠灰色固體（142毫克，63%產量），MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 337.18，m/z 實驗值 348·5[Μ+Η]+, hNMR (400 MHz，CDC13): 7.85 (dd，J=8.0, 0.5, 1H)，7.75 (dd，J=8.0, 0.8， 1H)，7·41 (dt，J=7.3, 1.5, 1H)，7.34-7.22 (m，3H)，7.02-6.92 (m，2H)， 4·15 (br d，J=48.8, 2H)，3.80-3.65 (m，1H)，3.40 (t，J=7.0, 1H)， 3·30-3·10 (br s，1H)，3·15 (q，J=7.2, 1H)，2.96 (br s，1H)，2.42 (t， J=7.9, 2H)，2.10-1.99 (m，1H)，1.81-1.70 (m，1H)，1.68-1.52 (m，4H)， 1·50 (d，J=6.5，3H)。 實例24
l’-{2-[4-(苯並噻唑基氧基)_苯氧基]_乙基卜[^4，]聯六氫吡啶-2_ 酮
在2_[4_(2_漠_乙氧基)-苯氧基]_苯並嗔唑(實例9;542毫克，155 毫莫耳）及[1，4’]聯六氫吡啶_2_酮鹽酸鹽（371毫克，169毫莫耳)於 CH3CN(2G毫升)之麟溶液巾加人K2C03 (517毫克，3.74毫莫耳）， 將此合物在迴流下加熱2〇小時後過濾，將過濾液在減壓下濃縮成 透明金色油，將其在&〇2(1〇克；〇-1〇〇〇/。丙酮/Ch2C12)純化而得到 96 200520756 294毫克（42%產量）之白色固體，TLC(Si02，丙酮广R尸0.15, MS (ESI): C25H29N303S 計算質量 451.19, m/z 實驗值 452.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J=l.l, 2H), 7.90 (d, J=l.l? 2H)5 7·42 (t，J=7.3, 2H)，7.37 (d，J=9.0, 2H)，7.31 (t，J=7.3, 2H)，7·06 (d， J=9.0, 2H)，4.32-4.21 (m，1H)，4·10 (t，J=5.7, 2H)，3·15 (t，J=5.3, 2H)， 3.00 (d，J=11.5, 2H)，2.71 (t，J=5.7, 2H)，2.21 (t，J=6.5, 2H)，2.10 (t， J=11·4, 2H), 1·75-1·58 (m，6H)，1.43 (d，J=10.0, 2H)。 實例25
8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸 -1-81¾ 將2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例9;257毫克，0.73 毫莫耳）、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽（153毫克，0.80毫莫耳） 及Silicycle®二甲胺樹脂（1.7克，2.4毫莫耳)於CH3CN之懸浮液在 80°C加熱18小時，將反應混合物過濾，並將收集的樹脂用CH3CN 清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其在Si02 (10 φ 克；0-100% 10% [2MNH3 於 CH3OH]於 CH2C12/CH2C12)純化而得到 灰色固體（152毫克，49%產量），MS (ESI): C23H25N303S計算質量 423.16, m/z 實驗值 424.2 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.78 (dd，J=8.1，0·6, 1H)，7·69 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7.41 (dt，J=7.5, 1·3, 1H)，7·32-7·27 (m，3H)，7·00 (m，2H)，6·36 (br s，1H)，4·15 (t，J=5.9， 2H)，3·36 (t，J=7.0, 2H)，3.00 (dt，J=11·9, 3·9, 2H)，2.87 (t，J=5.8, 2H)， 2.32 (dt，J=11.5, 2·4, 2H)，2.10-1.98 (m，2H)，2.07 (t，J=7.0, 2H)，1.50 (brd，J=13.3,2H)。 實例26 97 200520756
2-[4-(3-比洛咬·1-基-丙氧基)-苯氧基]-苯並σ塞峻 Α· 1-丨3-(4_午氧基-笨氧基)-丙基Ι-p比味峻在午氧基·苯氧 基)-丙基]-溴（實例2; 1.50克，4·7毫莫耳)之混合物中加入在Ch3CN 之吡咯啶(2.0毫升，24.0毫莫耳），將混合物攪拌20小時後在減壓 下濃縮而得到黃色油，將其在Si〇2 (35克；丙酮）純化，得到J 2 克（80%產量）所要產物之白色固體，TLC(Si02，丙酮）：1^=005， MS (ESI): C2〇H25N〇2 計算質量 311·19，m/z 實驗值 312·2 [m+H]+ 鲁 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50-7.30 (m，5H)，6·90 (d，J=9.1，2H) 6·82 (d，J=9.1，2H)，5.02 (s，2H)，4.00 (t，J=6.1，2H)，3.0-2.75 (m，6H)， 2-15 (d，J=6.2, 2H)，1.94 (br s，4H)。 旦JK3-吼咯啶小基―丙氧基)_酚.在1-[3-(4-苄氧基·苯氧基)-丙基]· 吡咯啶（1.2克，3.9毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（65毫升）之溶液中 加入Pd/C (10重量％，206毫克），將混合物放在4〇pSiH2之parr 氫化器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液在 減壓下濃縮後得到875毫克（100%產量）所要產物之棕色固體，Ms ^ (ESI): C13H19N02 計算質量 221.14，m/z 實驗值 222·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8·90 (s，1H)，6.74 (d，J=9.0, 2H)，6·65 (d， J=9.0, 2H)，3.90 (t，J=6.3, 2H)，2·72 (br s，6H)，1·90 (五裂峰，J=7.4， 2H)，1.76 (s，4H)。 G一2·-『4-(3-吡咯啶-1-基二丙皇^^氧基]•芨祐嘧岫在4-(3-吡咯啶 -1-基-丙氧基)-酚（100毫克，〇 45毫莫耳)於含Cs2C〇3(213毫克， 0.65毫莫之丙酮(5毫升)之授摔溶液中加入2-氯-苯並嗔嗅(65微 升’ 0.50毫莫耳），將混合物在迴流下加熱％小時後過滤，將過濾 液在減壓下濃縮而得到透明金色油，㈣在Si〇2(1〇克；丙綱）純 98 200520756 化，得到97毫克(61 %產量）之所要產物，τιχ (Si〇2，丙酮）：Rf=〇 〇2， MS (ESI): C2GH22N202S 計算質量 354 14 m/z 實驗值 355 丨[M+H]+， lU NMR (400 MHz? DMSO-d6)： 7.73 (d, 1H), 6.95 (d? 1H)? 7.39 (m? 1H)，7.26 (m，3H)，6.96 (d，㈣丄 2H)，4 〇6 (t，J=6 4, 2H)，2 65 (t， J=7.3, 2H)，2.55 (br s，4H)，2·〇4 (五裂峰，>6·5, 2H)，！ 82 (br s，4H)。 實例27
苯並巧唾-2_基氧基)_苯氧基]_丙基m苯基六氮岭4 g ΔΟ·-Γ3-(4-羥基-苯1^^^^氣吼咬_4_薛蔚㈣睡^ 4 (3 ’臭丙氧基）紛(實例4，3克，13毫莫耳)溶解在⑶仰⑻^ 升），在此溶液中加入4_經基★苯基六氫対(6 8克，％毫莫耳) 將混合物在室溫勝過夜，得到白色沈卿㈣雜過渡而㈣ 標題化合物之白色固體(5克，η·9毫莫耳，91%產量），
^〇H25N〇3 (自由態驗)計算質量327 18, _實驗值孤2 [m+h广 Η 麵（働賺，CD3〇D): 7.49 ((U=7 5, 2h)，7 % (t，卜7 & 2h: 7.21 (t, J=7.2, 1H), 6.73 (q, ΐ=ι2.3, 4H), 3.96 (t, J=6.1, 2H), 2.85 (c rU.3,2H)，2.64-2.54 (m，4H)，2.13(dt，J=9.0,3.9,2H)，2.00(m， 2H)，1.75(d，J=12.2,2H)。 Β· 1-{3-Γ4-ί装並崎口坐-2-苺氣：a、羊释甘Ί 7Τ —装基-六氤吡嘧 仰·胁苯氧細基]_4_觀_六氫較领娜 ^⑻认L5€莫耳)於丙酮(7毫升)之_紐中加入Cs2C〇 3.15毫莫耳），將此懸浮液冷卻至代並逐滴加入2·氣_ 二W276 $克’ 1>8毫莫耳，Q2毫升），使反應混合物溫熱至 至k過仪，然後喊並在減壓下濃縮，將所得的油溶解在cH2Ci2 99 200520756 並在Si〇2 (40克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到450毫克（1·05 毫莫耳，70%產量）之白色固體，MS(ESI):C26H26N204計算質量 444.20, m/z 實驗值 445.20 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·47-7·43 (m，3H)，7·36-7·11 (m，8H), 6·90 (d，J=9.1，2H)，3.99 (t， J=5.8, 2H)，2.80 (d，J=9.5, 2H)，2.56 (t，J=6.8, 2H)，2.44 (t，J=10.9, 2H)，2·13 (t，J=1L0, 2H)，1·98 (m，J=6.8, 2H)，1·71 (d，J=6.9, 2H)。 實例28
l_{3_[4-(苯並十坐_2-基氧基)-苯氧基]-丙基}_4_苄基六氫吡啶_4_醇 4:_4今幕幾基-苯氧基)-丙某1_六氫吡咬_4_醅·將4-苄基-4-羥基-六氫吡啶(750毫克，3.9毫莫耳）添加至4-(3_溴-丙氧基)_酚(實 例4 , 300毫克，1.31毫莫耳)於ci^CN(6毫升)之溶液，將反應混 合物在室溫攪拌過夜，得到白色沈澱物，將懸浮液過濾，並將過濾 液在減壓下濃縮，將所得的油在Si〇2 (1〇克；〇_1〇〇%丙酮/CH2C1j 純化，得到110毫克(〇·32毫莫耳，25〇/〇產量）之白色固體，MS (ESI): C2iH22N03 計算質量 341.20，m/z 實驗值 342·2[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·36·7·24 (m，3H)，7·22 (d，>6.9, 2H)，6·7 (m， 4H), 4.07 (t5 J=6.55 2H), 3.41 (d) J=H.7, 2H)3 3.19 (t? J=7.8, 2H)5 3.11 (t，J-11·8, 4H)，2.84 (br s，2H)，2·34 (br s，4H)，2.18 (br s，1H)， 1.72 (d5 J=14.5, 2H) 〇 丙基M·芊某-六i.吡啶 姐H辛基·ΐ-[3-(4-|^基-笨氧基)_丙基六氫啤咬冬醇(2 5 克’ 7^毫莫耳)於丙酮(37毫升)之攪拌溶液中加入CS2C〇3 (4 99克， =.3耄莫耳），將此懸浮液冷卻至〇〇c並逐滴加入2_氣-苯並啐唑（ι ι 毫升，9.5毫莫耳），使反應混合物溫熱至室溫過夜然後過濾並在 200520756 減壓下濃縮，將所得的油溶解在CH2Cl2,並在Si〇2(4〇克；〇_1〇〇% 丙酮/CH2C12)純化，得到310毫克(0 67毫莫耳，9〇/〇產量）之白色固 體，5^阳1):0：28113〇1^2〇4計算質量 458 2，111/2：實驗值459.3|^1+11]+， 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·49 (d，J=7.2, 1H)，7.41 (d，J=7.2, 1H)， 7.35-7.18 (m，9H)，6.94 (d，J=9.1，2H)，4.04 (t，J=6.5, 2H)，2.93-2.45 (m，7H)，2.16 (s，4H)，1·60 (d，J=13.〇, 2H)，1.29 (br s，1H)。 實例29
2-[4-(2-六氫吼咬-1-基-乙基)-苯氧基]_苯並n号嗤 U-(2-六氫吼咬-1-基·乙基齡.將4-(2-溴-乙基)-酴（實例5 ; 4.5 克，22·4毫莫耳）、六氫吡啶(3.3毫升，33.5毫莫耳)及N，N-二異丙 基乙基胺（5.8毫升，33.5毫莫耳)於CH3CN(100毫升）之溶液在60 °F攪拌18小時，使所得的溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮，得到 淡橙色固體，加入乙醚（100毫升），並經由過滤收集標題化合物之 灰色固體(4·6 克，100%粗產量），TLC (Si02, 5%2MNH3 於 CH3OH/ CH2C12) : R产0.19，MS(ESI):C13H19N02 計算質量 205.15，m/z 實 _ 驗值 206· 1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.07-7.04 (m，2H)， 6.74-6.71 (m，2H)，3.32-3.30 (m，2H)，3·14-3·11 (m，3H)，2 87-2.80 (m，1H)，1.82-1.67 (m，6H)，1·65細 1·55 (m，2H)。 Β· 2-「4-(2•六氣p比咬-1-基-乙基装氧基1-装並p雩唾·將4-(2•六氫σ比 咬-1-基·乙基)-紛(0·5克，2·43毫莫耳）、2-氣·苯並畤嗤(304微升， 2.67毫莫耳）及CsWO3 (1.8克，5·62毫莫耳)於丙酮（1〇毫升）之混合 物在室溫攪拌48小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將墊用 CH2C12清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮成橙色油，將其在si〇2 (40克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到所要產物之白色固體（325 101 200520756 毫克，42%產量），TLC(Si02，5%2MNH3KCH3〇H/CH2Cl2):
Rf=0·36，MS(ESI):C20H22N2O2計算質量 322·Π，m/z實驗值 323·l [M+H]'4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.53-7.51 (m，1Η)，7·44-7·42(ηι， 1H)，7·34-7·20 (m，6H)，2.87-2.83 (m，2H)，2.60-2.56 (m，2H)，2.48 (br s，2H)，1.66-1.59 (m，6H)，1·50-1·43 (m，2H)。 實例30
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基環己基-乙基-胺 A· 442-(環己基·乙基·胺基V乙篡彳-酪在4-(2-溴-乙基)-酚（實例 5 ; 4.48克，22.3毫莫耳)於CH3CN (100毫升）之攪拌溶液中加入環 己基-乙基-胺（5·0毫升，33.4毫莫耳），隨後加入N，N-二異丙基乙 基胺(7.76毫升，44·6毫莫耳），將所得的溶液在60°C攪拌16小時 後得到懸浮液，使懸浮液冷卻至室溫並過濾，將過濾的固體用醋酸 乙酯（2x20毫升）清洗，乾燥後得到白色固體(4·8克，87%產量）， MS (ESI): C16H25NO 計算質量 247.19, m/z 實驗值 248.2 [Μ+Η]' lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.01 (d5 J=8.65 2H), 6,87 (d, J=8.6, 2H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.15-2.98 (m5 4H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.77-1.59 (m，2H)，1.57-1.46 (m，5H)，1·4(Μ·ι〇 (m，3H)。 KM4-(苯並笨某]•乙某μ環己基-乙基-胺在 1-[2-(4-羥基-苯氧基)_乙基]_六氫吡啶_4_醇(495毫克，2 〇毫莫耳) 於DMF (10毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C〇3 (1·3克，4 〇毫莫耳） 及2-氯-苯並噻唑(〇·33毫升，2·5毫莫耳），將懸浮液在8〇〇c攪拌過 仪，使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓 下濃縮，將殘留物在Si〇2(4〇克；〇_1〇〇%丙_/CH2cl2)純化，得到 548毫克(72%產量）之褐色固體，MS (ESI): c23H28N2〇s計算質量 200520756 380.19, m/z 實驗值 381.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.0, 1H)，7·63 (d，J=8.0, 1H)，7·30 (t，J=8.0, 1H)，7.29-7.20 (m， 5H)，2.78-2.68 (m，4H)，2·62 (dd，J=6.8, 7.4, 2H)，2.56-2.46 (m，1H)， 1·83_1·74 (m，4H)，1.66-1.57 (m，1H)，1·21 (dd，J=9.0, 8.6, 4H)， 1.15-1.11 (m，1H)，1.06 (t，J=7.2, 3H” 實例31
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-羧酸醯胺 將2-[4-(2-溴-乙基)-苯氧基]-苯並噻唑(實例10; 250毫克，0.75 毫莫耳）、嗛啶醯胺（96毫克，0·75毫莫耳)及Silicycle®二甲胺樹脂 (1·1克，1·50毫莫耳)於CH3CN之懸浮液在70°C加熱18小時，將 反應混合物過濾，並將收集的樹脂用CH3CN清洗，將合併的過濾 液在減壓下濃縮而得到粗固體，將其在Si02 (10克；0-100% 10% [2MNH3 於 CH3OH]於 CH2C12/CH2C12)純化而得到 135 毫克(47%產 量）之白色固體，1^(£81):0：211123^[3〇28計算質量381.15，11^實驗 值 382.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8·10 (d，J=8.1，1H)， 7·75 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7·42 (dt，J=7.4, 1·3, 1H)，7·21 (br s，1H)， 6·42 (br s，1H)，3.05 (br d，J=10.3, 1H)，2.95-2.80 (m，3H)，2·80_2·62 (m，2H)，2.47-2.40 (m，1H)，2.36 (d，J=11.5, 1H)，2.08 (t，J=10.5, 1H)， 1.98 (d，J=11.0, 1H)，1.76-1.63 (m，1H)，1.63-1.50 (m，2H)。 實例32
103 200520756 1-(1-{2-[4-(苯並噻唑·2·基氧基苯基]_乙基}_六氫吡啶-4_基)-3_甲 -基二氫-苯並味唾-2-酮 甲苯續酸並嚏唑_2_篡氧基基)_茉基>乙酯·在2-(4-苯並喧嗤-2-基氧基)_苯基ρ乙醇（實例1〇 ; ι2·25克，45.2毫莫耳） 於CH2Cl2 (225毫升）之攪拌溶液中加入對甲苯磺醯氯（17.23克，90 毫莫耳)及TEA(31毫升，225毫莫耳），將混合物在室溫攪拌72小 時，將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物溶解在醋酸乙酯（4〇〇 毫升），將溶液用飽和的犯沉仏水溶液(3χ2〇〇毫升）清洗，乾燥 (NajO4)並在減壓下濃縮，將所得的油溶解在CH2Cl2並在si〇2 (3〇〇 克；CH2C12)純化，得到褐色固體（8 8克，45%產量），MS (ESI): ® C22H19N204S2 計算質量 425.08, m/z 實驗值 426.0 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·70 (q，J=9.7, 4H)，7.39 (t，J=7.8, 1H)，7.32-7.17 (m，8H)，4·23 (t，J=6.9, 2H)，2·99 (d，J=6.9, 2H)，2.43 (s，3H)。 Ό - {2-丨本並喧p坐_2-基氣基）-笨基1-乙基丨-六氡吼吩_4_基)_3_ _甲_基-1,3-二氫·苯並咪唑-2-酮.在甲苯-4-磺酸2-[4-(苯並嗔峻-2_基 氧基基)·苯基]-乙酯(400毫克，0.94毫莫耳)於CH3CN(5毫升)之擾 择》谷液中加入1-甲基-3-六氮°比唆-4-基-1，3-二氮-苯並咪唾_2-晒 (653毫克，2.82毫莫耳），使反應混合物在室溫授摔過夜，然後在 減壓下濃縮，在Si〇2(12克；50%丙酮/CHei2)純化，得到透明油 (16 毫克，3.3%產量），MS (ESI): C28H28N402S 計算質量 484 19 m/z 實驗值 485.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3〇d): 7 75 (d J=7.9, 1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)，7·41-7·29 (m，7H)，7·13 (m，3H)，4·37 (m，1H)，3.40 (s，3H)，3·25 (d，J=11.8, 2H)，2.94 (m，2H)，2.75 (m， 2H)，2.57 (qd，J=12.6, 3.7, 2H)，2.33 (t，>11·3, 2H)，1·81 (d，J=12 2， 2H)。 實例33 104 200520756
〇 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶_4_竣酸甲^ Α· 經基-笨基）-乙基1-六氣ρ比咬·4-竣酸甲醋.在4 、厶 -a臭-乙 基)·酚（實例5 ; 5.05克，25毫莫耳)於CH3CN(100毫升)之授摔、、容 液中加入六氳吡啶-4-羧酸甲酯（5.07毫升，37.5毫莫耳）&Nn 一 異丙基乙基胺(8.7毫升，50毫莫耳），將反應混合物在6〇。〇授掉16 小時，然後使其冷卻至室溫，加入CEbCl2 (250毫升），並將所得的 溶液用HaO (2x30毫升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮而得到 5.2 克（79%)之褐色固體，MS (ESI): C15H21N03 計算質量 263 15 m/z 實驗值 264.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 6.97 (d，J=8 2 2H)，6·70 (d，J=8.6, 2H)，3·67 (s，3H)，2.99 (d，J=11.5, 2H)，2·76_2·68 (m，2H)，2·60-2·54 (m，2H)，2.40-2.30 (m，1H)，2·18 (t，J=l〇.8, 2H)， 1·99·1·90 (m，2H)，1·90_1·78 (m，2H) 〇 笨並噻唑-2-某氣基)-茉基1-乙基丨-六氫吡啶_4-雜屋y醋· 在1_[2-(4-羥基-苯基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸甲酯（790毫克，3.〇 毫莫耳）於DMF (15毫升）之攪拌溶液中加入Cs2C03 (1·95克，6.〇 毫莫耳)及2-氣-苯並噻唑(〇·47毫升，3·9毫莫耳），將懸浮液在100 °〇攪拌過夜，使反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾，將過滤 液在減壓下濃縮，將殘留物在SiO2(40克；0-100%丙酮/CH2C12)純 化，得到1.04克(87%產量）之褐色固體，MS(ESI):C22H24N203S計 算質量 396.15，m/z 實驗值 397.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=7.8, 1H)，7·65 (d，J=7.8, 1H)，7.38 (t，J=7.6, 1H)，7.28-7.25 (m，5H)，3.69 (s，3H)，3.00-2.93 (m，2H)，2·83 (dd，J=7.6, 3.0, 2H)， 2.61 (dd，J=7.6, 3·0, 2H)，2.38-2.28 (m，1H)，2.11 (t，J=10.4, 2H)， 1.98-1.89 (m，2H)，1.87-1.74 (m，2H)。 105 200520756 實例34
〇 (1-{2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)_苯基]_乙基卜六氫吡啶·4基)(4甲基 -六氫°比ϋ井-1-基)-甲酮 106 200520756 1H)，7.37 (t，J=7.6, 1H), 7.29-7.22 (m，5H)，3.64 (br s，2H)，3·51 (试 S 2H)，3.06 (d，J=11.4, 2H)，2.83 (dd，J=7.3, 3.5, 2H)，2·60 (如，· ’ 3.5, 2H)，2.51-2.43 (m，1H)，2·42-2·33 (m，4H)，2·30 (s，3H)，2·06 ⑴ J=12.1，2H)，1.99-1.84 (m，2H)，1·72 (d，J=13.1，2H)。 實例35
{3-[4-(苯並哼唑_2-基氧基)-苯基]-丙基}•環己基-乙基-胺 ^ _ △· 芊氧某-装基丙基1_瑷己基-乙某-胺·在3-(4-苄氧基-笨 基)-丙基小漠（504毫克，1·65毫莫耳)及N·乙基環己基胺(497微#’ 3·30毫莫耳）於CH3cn (15毫升）之溶液中加入K2C03 (51〇毫克 3.69毫莫耳），將反應混合物在迴流下加熱2〇小時，將混合物過處 後在減壓下濃縮而得到金色油，將其在Si02 (10克；50%兩網 /CH2C12)純化，得到484毫克（83%產量）所要產物之透明無色油， TLC(Si02，丙酮）：R产〇·ΐ3, 1^@81):(：2411331^0計算質量351·26， m/z 實驗值 352.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50-7.28 (m， 5H)，7.12 (d，J=8.6, 2H)，6·90 (d，J=8.6, 2H)，5.06 (s，2H)，2.60-2.45 φ (m，7H)，1.78 (br s，6H)，1.20 (br s，4H)，1.05 (t，J=7.1，4H)。 互·- 4-丨3-(環己基-乙基·胺基V丙某i-酿.在[3-(4-午氧基-苯基)·丙基]-環己基_乙基-胺(420毫克，1.19毫莫耳)於1:1乙醇/醋酸乙酯（16毫 升）之溶液中加入Pd/C(l〇重量％，46毫克），將混合物放在40psiH2 之Parr氫化器内20小時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過 濾液在減壓下濃縮後得到308毫克(99%產量）所要產物之金色油， TLC(Si02，丙酮）：R产〇·ι8, MS(ESI):C17H27NO 計算質量 261.21， m/z 實驗值 262·3 [M+H]VhNMR(400 MHz，CDC13): 7.00(d，J=8.5， 2H)，6·75 (d，J=8.5, 2H)，2.65 (br s，5H)，2.54 (t，J=7.6, 2Η)，1·82 (br 107 200520756 s，6H)，1·30_1·05 (m，8H)。 - Q·丨3-『4_(苯並哼唑-2_基氧基茉基1_丙某丨·璜己基-乙某f 在 4_[3-(環己基-乙基-胺基)_丙基；盼(283毫克，丨〇8毫莫耳)及Cs2C〇3 (885毫克，2·72毫莫耳）於丙酮（15毫升）在5°c之混合物中加入2_ 氣-本並唆唾（155微升，1.36毫莫耳），使反應混合物緩慢溫熱至室 溫過仪後過渡，將過渡液在減壓下濃縮而得到金色油，將其在以〇2 (10克；丙酮）純化，得到333毫克（81%產量）所要產物之金色油， TLC(Si02,丙酮）：R尸〇.12,MS(ESI):C24H3〇N202 計算質量 378.23， m/z 實驗值 379.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.61 (d，J=7.3， 1H)，7·49 (d，J=7.8, 1H)，7·39 (d，J=8.6, 2H)，7.38-7.25 (m，4H)，2·62 鲁 (t，J=7.5, 2H)，2.65-2.35 (m，8H)，1·67 (br s，5H)，1·19-1·1〇 (m，4H)， 0·95 (t，J=7.1，3H)。 實例36
1-{3-[4·(本並n亏嗤-2-基氧基）-苯基]-丙基}-六氫u比咬_4_醇 Δ：.1-『3-(4-羥基-茉基丙基1_六氪吡啶-4-醇.將4-(3_溴-丙基)_酚 (實例6; I·42克，6·6毫莫耳）、4-經基六氫吡啶鹽酸鹽(9〇8毫克， 6.6毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(2.2毫升，12.3毫莫耳)於ch3CN (20毫升）之溶液在60 C授掉18小時，使反應混合物冷卻至室溫， 在減壓下將溶劑去除後得到灰色固體，將其溶解在CH2C12(200毫 升），將溶液用H2〇(2x50毫升）清洗，乾燥(Na2S04),過濾並在減 壓下濃縮後得到白色固體，加入乙醚，經由過濾收集標題化合物（14 克，90%產量），TLC (Si02，5% 2M NH3 於 CH30H/CH2C12): R产0.05， MS (ESI): Ci4H21N02 計算質量 235.16，m/z 實驗值 236.2 [M+H]+， 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 6.96-6.94 (m，2H)，6.64-6.61 (m，2H)， 108 200520756 3.89-3.82 (m，1Η)，3·29-3·20 (m，4H)，3.02-2.95 (m，4H)，2·52 (t， J=7.4, 2H)，1·95-1·87 (m，4H)，1·68-1·60 (m，2H)。 Β· 祐n哥e坐-2-基氣某）-茉基丙基}-六氫p比咬-4-醇.將 1-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-六氳吡啶-4-醇(0.4克，1.69毫莫耳）、2-氣-苯並噚唑（176微升，1·54毫莫耳)及Cs2C03 (1.45克，4.45毫莫 耳)於丙酮（8·0毫升)之混合物在室溫攪拌48小時，將所得的混合物 經由矽藻土過滤，然後將其用CH2C12清洗，將合併的過濾液在減 壓下濃縮後得到黃色油，將此油在Si02 (40克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化而得到白色固體，將其溶解在CH2C12,將此溶液用lMNaOH (3x5毫升)及h20(5毫升）清洗，乾燥(Na2S04),過濾並在減壓下濃 縮，得到標題化合物之白色固體(98毫克，16.4%產量），TLC(Si02, 5% 2M NH3 於 CH3OH/CH2Cl2) : R尸0.14，MS (ESI): C21H24N203 計 算質量 352.18，m/z實驗值 363·l[M+H]+，1HNMR(400 MHz，CDCl3)·· 7.66-7.51 (m5 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 3.72-3.69 (m，1H)，2.79-2.76 (m，2H)，2.67 (t，J=7.8, 2H)，2·38 (t，J=7.6, 2H)， 2·15_2·11 (m，2H)，1.98-1.80 (m，3H)，1.65-1.55 (m，3H)，1.42 (m， 1H) 〇 實例37
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜苯基_六氫吡啶 -4-醇 A·· W2_(4_輕基-苯氧基)-乙基苯基达直吡啶_4_醇在4-(2-溴_ 乙氧基)-酚(實例3 ; 8.0克，36.8毫莫耳）及扣羥基苯基六氫吡啶 (8·2克，46.3毫莫耳)於CH3CN (150毫升）之溶液中加入mEA (7 〇 毫升，40.2毫莫耳），將混合物在室溫攪拌2〇小時後在65。〇攪拌4 109 200520756 小時’然後在減壓下濃縮後得到棕色固體將此固體溶解在醋酸乙. 醋（250毫升），並將溶液用H2〇(25〇毫升刚毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮後得到棕色固體，將此固體在· (120克；（M00%丙酮/C^Ch)純化，得到8 9克（7?%產量）所要產物 之褐色固體，TLC(Si02，丙嗣）：尺产〇 42，ms(ESI):C19H23N03 s十算質篁 313.17，m/z 實驗值 314.2 [M+H]+，hNMR (400 MHz， CDC13): 7.52 (d, J=8.6, 2H), 7.37 (t, J=7.3, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 4H), 4.08 (t, J=5.8, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88 (t, J=5.8, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.31-2.18 (m5 2H), 1.81 (d, J=11.8, 2H) 〇 苯基-l-(2-{4-「l-(2-三甲矽烷基-乙氣篡甲篡）_1只_苯並咪唑_2- · 基氧基本氧基卜乙基六氳p比咬醇·在2_氣-1-(2-三甲石夕烧基_ 乙氧基甲基)-1Η-苯並咪吐（實例7; 630毫克，2.2毫莫耳)及1-[2·(4-經基-苯氧基)·乙基]-4-苯基-六氳吡咬-4-醇(690毫克，2.2毫莫耳） 於DMF(l〇毫升）之混合物中加入Cs2C〇3(15克，4·6毫莫耳），將 反應混合物在l〇〇°C攪拌18小時，然後分配在1:1醋酸乙酯/η2〇 (50 毫升），收集有機層，乾燥(MgS04)並在減壓下濃縮後得到透明棕色 油，將其在Si〇2 (35克；丙闺）純化，得到867毫克(70%產量）所要 產物之透明金色油，TLC (Si〇2，丙酮）：Rf=(X38，MS (ESI): φ C32H41N304Si 計算質量 559.29, m/z 實驗值 560.3 [Μ+Η]' hNMR (400 MHz，CDC13》7·55 (m，3H)，7·38 (m，3H)，7·30-7·20 (m，5H)， 6·99 (d，J=9.0, 2H)，5·55 (s，2H)，4·17 (t，J=5.9, 2H)，6·37 (m，2H)， 2.92 (m，5H)，2.65 (t，J=12.4, 2H)，2.21 (t，J=15.9, 2H)，1.81 (d， J=12.1，2H)，0.96 (t，J=8.1，2H)。 〇{2-Γ4-ΠΗ-笨並咪唑-2_某1某V笑氳某1-乙基丨-4-苯基-六氫吡 交在4-苯基-1-(2-{4-[1-(2-三曱矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-苯 並咪唾-2-基氧基]-苯氧基卜乙基)_六氫吡啶-4-醇(816毫克，1·46毫 莫耳)於含队队队：^_四甲基乙二胺(丁1^0入，2.2毫升，1屯6毫莫耳） 110 200520756 之THF (5毫升）之溶液中加入四丁基氟化銨之1MTHF溶液(TBAF， 15毫升，15毫莫耳)，將混合物在55°C攪拌5小時，然後在減壓下 濃縮，將所得的油溶解在乙醚（100毫升），將溶液用112〇(3\75毫 升）清洗，乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃縮後得到白色固體，加 入乙醚，過濾後得到所要產物之白色固體（155毫克，25%產量）， TLC (Si02，丙 _): R^o· 16, MS (ESI): C26H27N303 計算質量 429·21， m/z 實驗值 430.2 [Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 12.23 (br s，1H)，7.48 (d，J=7.3, 2H)，7·35-7·25 (m, 6H)，7.20 (t，J=7.4, 1H)，
7.10-7.04 (m, 2H)? 7.00 (d, J=9.0? 2H), 4.80 (s, 1H), 4.13 (t, J=5.8, 2H), 2.76 (t, J=5.8? 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.94 (dt, J=12.7, 4.0, 2H), 1·58 (d5 】=12·1，2H) 〇 實例38
{2-[4-(lH-苯並咪唑_2_基氧基)_苯基]-乙基卜環丙基甲基-丙基-胺 Α· 4「2 (奴另基甲基二基V乙某1-酚·在4_(2·溴-乙基)-酚(實
例5，5.0克，25·〇毫莫耳)於CH3CN(i〇〇毫升）之溶液中加入環丙 基甲基·丙基:胺(5·4毫升，37 5毫莫耳)及n，n，二異丙基乙基胺(8·7〇 毫升’ 5°:°毫料)，將所得的紐在赃攪拌16树後得到懸浮 使其冷部至室溫並過據，將過遽的固體用醋酸乙醋㈣〇毫升)
^装暫t燥後传到白色固體(5·7克，98%產量），MS (ESI): Cl5H23NO 里 233·18，m/z 實驗值 234·1[Μ+Η]+，iHNMRQOOMHz， DMS〇.d6)： 7.01 (d5 J=8e65 2H)j 6 8? J=g ^ 2H^ 3 34 3 3〇 (m5 H , 3.19-3.04 (m5 2H)? 2.94-2.75 (m? 4H)5 1.75-1.56 (m5 2H), • ·" (m，1H)，0.95-0.87 (m，3H)，0.68-0.53 (m，2H)，0.44-0.32 111 200520756
g^{_2_「4-(lH-苯並哮基氧基）_苯基>乙基^丙基甲某·而暮_ 篮·將2-氣-1-(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)_1H-苯並咪唑（實例7 ; 707毫克，2.5毫莫耳）、4·[2·(環丙基甲基-丙基-胺基乙基]•酚(467 毫克，2·0毫莫耳)&CS2C〇3(13克，4〇毫莫耳)mDMf(i〇毫升） 之混合物在100 C授拌18小時，使反應混合物冷卻至室溫，然後 分配在ι··ι醋酸乙酯/H2〇(200毫升），收集有機層，乾燥(MgS〇〇 並在減壓下濃縮後得到透明棕色油，將其在Si〇2(4〇克；〇1〇〇% 丙酮/CH^Cl2)純化，得到729毫克（76%產量）之透明金色油，MS (ESI): CuILnls^C^Si 計算質量 479.30，m/z 實驗值 480.5 [M+H]+， 'H NMR (400 MHz, CDC13): 7.63-7.58 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 1H), 7·31 (s，4H)，7·26-7·22 (m，2H)，5.58 (s，2H)，3·69 (t，J=8.2, 2H)， 2.89-2.79 (m5 4H)5 2.63-2.58 (m, 2H), 2.48 (d, J=6.5, 2H), 1.61-1.50 (m，2H)，1·〇1-〇·91 (m，6H)，0.59-0.53 (m，2H)，0·20-0·15 (m，2H)，0.1 (s，9H) 〇 Ρ·]2-「4_(1Η·苯維-17米唑基氧基芏某1_乙某丨_琿丙基甲某_雨某-篮·在環丙基甲基-丙基-(2-{4-[1·(2-三甲矽烷基-乙氧基甲基)_1Η· 笨並咪唑-2-基氧基]-苯基}-乙基)_胺(4u毫克，〇 87毫莫耳)於THF (5毫升）之溶液中經由注射針加入tbaf (1M於THF，2·57毫升， 2·57毫莫耳），將混合物在迴流下攪拌16小時，使反應混合物冷卻 至至溫並在減壓下濃縮，將所得的油在Si〇2 (4〇克；〇_2〇% cH3〇H/ ci^ci2)純化，得到284毫克（95%產量）之透明油，ms(esi): C22H27N30 計算質量 349.22，m/z 實驗值 350·4 [M+H]Vh NMR (400 MHz，CDC13): 7.34 (br s，2H)，7·18-7·05 (m，6H)，2.82-2.70 (m，4H)， 2.69-2.62 (m5 2H), 2.52 (d5 J=6.85 2H)? 1.6M.50 (m, 2H), 0.91 (t5 J-6·8, 4H)，0.57-0.51 (m，2H)，0·16 (dd，J=5.3, 5.1，2H)。 實例39 112 200520756
環己基-乙基-{2_[4-(l-曱基-1Η·苯並咪唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}_ 胺
將4-[2-(環己基-乙基-胺基)_乙基]•盼(247毫克，1〇毫莫耳）、 N-甲基苯並咪唑（實例8 ; 200毫克，1.2毫莫耳)及Cs2C03 (652毫 克，2.0毫莫耳)於DMF (3毫升）之混合物在1〇〇它擾拌16小時， 使反應混合物冷卻並經由石夕藻土過濾、，然後將其用醋酸乙酯（3〇毫 升）清洗，將合併的過濾液用Ηβ (3x10毫升)及鹽水（1〇毫升）清洗， 乾燥(NaaSO4)，過濾並在減壓下濃縮，將粗物質在si〇2(1〇克； 0-100% 10% [2MNH3 於 CH3OH]於 CH2C12/CH2C12)純化，得到 1〇5 毫克(28%產量）之棕色油，MS (ESI): C24h3iN3〇計算質量377 53， m/z 實驗值 378·4 [M+H]' 巾 NMR (400 MHz，CDC13)·· 7·52 (d，J=7.2, 1H)，7.63-7.58 (m，1H)，7.33-7.18 (m，7H)，3.75 (s，3H)，2·81-2·70 (m， 4H)，2.68 (q，J=7.1，2H)，2.60-2.50 (m，1H)，1·90-1·80 (m，4H)，1.67 (d，J=12.3, 1H)，1.35-1.18 (m，4H)，1·15-1·05 (m，1H)，1.12 (t，J=7el， 3H) 〇 ’
實例40
l-{3-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-苯氧基]-2·羥基-丙基}-4-苯基-六氫吡 啶-4-醇 千氧基-苯氧基甲基)-j裒氧乙烷.在4-(苄氧基)-酚（15.0克 74·9毫莫耳)及表氣醇(3〇毫升，384毫莫耳)於DMF (200毫升）之溶 液中加入Cs2C〇3(51.2克，157毫莫耳），將混合物在75t加埶= 113 200520756 天，使反應混合物冷卻至室溫，然後分配在1:1醋酸乙酯/H2〇 (600 ' 宅升），收集有機層，用H2〇(3x250毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)，過 濾、並在減壓下濃縮後得到37克透明深棕色液體，將此液體在si〇2 (300克；50-100〇/〇CH2C12/己烷）純化，得到所要產物之白色固體（13 克，68%產量），TLC(Si02，CH2C12):R产〇·64，hNMRGOOMHz， CDC13): 7.55-7.28 (m? 5H), 6.91 (d5 J=9.3, 2H), 6.86 (d, J=9.3, 2H), 5·03 (s，2H)，4.17 (dd，J=11.0, 3.2, 1H)，3.95-3.88 (m，1H)，3.36-3.33 (m，1H)，2.91 (t，J=4.8，1H)，2·75 (dd，J=4.9, 2.6，1H)。 U_『3-(4_^氡基·苯氧基)-2經基丙基1-4H六#吡啶_4_醇·在 2-(4-辛氧基苯氧基甲基)-環氧乙院（1·5〇克，5』5毫莫耳)及4_經基春 冰苯基六氫吡啶（1·30克，7.33毫莫耳)於CH3CN(50毫升）之溶液 中加入K2C〇3(1.0克，7·23毫莫耳），將混合物在迴流下加熱2〇小 時，將反應混合物過濾，並將過濾液在減壓下濃縮後得到白色固體， 將其在Si〇2(40克；丙酮）純化，得到ι·4克（56%產量）所要產物之 白色固體，TLC(Si〇2，丙酮）：Rf=0.36, MS(ESI):C27H31N〇4 計算 質量 433.23，m/z 實驗值 434·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.56-7.23 (m，10H)，6·93 (d，J=9.2, 2H)，6·88 (d，J=9.2， 2H)，5.03 (s，2H)，4.77 (s，2H)，3.93 (br d，J=l〇e8, 2H)，3·81 (t，J=7.2， _ 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.60-1.50 (d，J=13.4, 2H)。 羥基_3_(4_羥基-苯氧基丙基i-4_装基-六翁吡嘧_4_醢,在 H3-(4-苄氧基_苯氧基)-2-經基-丙基]-4-苯基六氫α比啶冰醇（1·3 克，3.0毫莫耳)於ΐ··ι乙醇/醋酸乙酯（50毫升）之溶液中加入pd/c(1〇 重量％，165毫克），將混合物放在40 psiH2之Parr氫化器内20小 時，將反應混合物經由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮後得 到1·〇克（100%產量）所要產物之白色固體，TLC(Si〇2，丙酮）： 1^0.27，1^^81):(：2〇1125>104計算質量 343.18,111/2實驗值34屯3 114 200520756 [M+H]+，1h NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.61 (d，J=8.1，2H)，7·42 (t， J=7.4, 2H)，7.30 (t，J=7.3, 1H)，6.90 (d，J=9.0, 2H)，6·81 (d，J=9.0， 2H)，4·25 (br s，1H)，4.05-3.95 (m，2H)，3.10-2.92 (m，2H)，2.80-2.60 (m，4H)，2·30·2·20 (m，2H)，1·81 (d，J=11.8, 2H)。 泣·_ M3-丨4-(苯並噚唑-2-基氣基)-笨氣某1-2-經基-¾基M-茉某-六 由唆-4-醇·在1-[2_羥基-3-(4-羥基-苯氧基)·丙基]_4_苯基_六氫吡 咬-4-醇(251毫克，0.73毫莫耳)及Cs2C03 (667毫克，2.05毫莫耳） 於丙酮（10毫升）在5。(：之混合物中加入2-氣-苯並哼唑（1〇8微升， 〇·95毫莫耳），將反應混合物放在冰上，溫熱至室溫過夜後過濾， 將過;慮液在減壓下濃縮後得到金色油，將其在|§iQ2 (1 〇克；丙_ ) 純化，得到127毫克(38%產量）所要產物之白色固體，TLC(Si〇2， 丙酮）：¥0.27，1^_1):0：271128：^2〇5計算質量 460.20，111/2實驗 值 461.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.60 (d，J=6.6, 1H)， 7.55- 7.35 (m，5H)，7.32-7.25 (m，4H)，7·20 (t，J=7.3, 1H)，7·06 (d， J=9.1，2H)，4·78 (s，1H)，4·1〇-3·85 (m，3H)，2·80-2·65 (m，2H)， 2.55- 2.35 (m, 4H), 1.95 (t, J=13.1, 2H), 1.59 (d, J=13.2, 2H) 〇 實例41
l-[2-(4-笨並呤嗤-2-基甲基_笨氧基)_乙基卜六氫吡咬叛酸乙酯 !· 4_本並唾·2·基甲基_酴_·將4-經基苯基醋酸(35克，230毫莫耳) 及2-胺基酚(43克，400毫莫耳）之混合物在18(rc加熱3小時後冷 卻至室溫，將所得的固體粉碎並溶解在THF(2〇〇毫升），加入羰基 二味嗅(27克，17G毫莫耳），將溶液在赃麟過夜，將反應混合 物在減壓下濃縮，並分配在醋酸乙酯（4〇〇毫升）及％〇 (3〇〇毫升）， 將有機層在減壓下濃縮，將所得的油溶解在CH2Cl2，並在si〇2 (2〇〇 115 200520756 克；0-50%丙酮/CH2C12)純化，得到粽色固體（31克，40%產量）， ， MS (ESI): C14HuN02 計算質量 225.08，m/z 實驗值 226.1 [M+H]+， 4 NMR (400 MHz，CD3OD)·· 7·62 (m，1H)，7·53 (m，1H)，7.32 (m， 2H)，7.17 (d，J=8.5，2H)，6·75 (d，J=8.5, 2H)，4.18 (s，2H)。 B· 2_-丨4-(2-溴-乙氣基芊基l_茉技碭唑.在4-苯並哼唑_2·基甲基_酚 (5克，22·2毫莫耳)於CH3CN(100毫升）之溶液中加入Na2C03 (6.4 克，46.6毫莫耳)及二溴乙烷(7.9毫升，88.8毫莫耳），將所得的懸 浮液在70 C加熱72小時並趁熱過渡，將過濾液在減壓下濃縮，將 所得的固體懸浮在乙醚並過濾，將過濾液在減壓下濃縮，將所得的 油溶解在CHzCl2,在Si〇2(110克；CHaCl2)純化，得到灰色固體（1 _ 克，13.7%產量），]^@81):(：16111431^〇2計算質量 331.02，111/2實 驗值 332·〇 [m+H]+, 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·62 (m，1H)，7.53 (m，1H)，7·34 (m，2H)，7·29 (d，J=8.6, 2H)，6·92 (d，J=8.7, 2H)，4.28 (t， J=5.9, 2H)，4.23 (s，2H)，3.67 (t，J=5.9, 2H)。 並呤唑-2-基甲基-笨氣基基1-六氳吡噔兹酸乙酷 在2-卜(2-溴-乙氧基)_苄基]•苯並畤唑(0·5克，h5毫莫耳)於CH3Cn (7·5毫升）之溶液中加入異哝啶酸乙酯（〇·74毫升，4·5毫莫耳）將 混合物在室溫攪拌48小時，然後在減壓下濃縮，將所得的油溶解 在⑶幻2,在Si〇2(40克；〇_25%丙酮純化，得到灰色固 體(275 亳克，45%產量），ms(esi):c24h28n2〇4計算質量 4〇8.2〇， m/z 實驗值 409.2 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.67 (m ιΗ) 7·45 (m，1H)，7.28 (d，J=9.0, 4H)，6.88 (d，J=8.7, 2H)，4.20 (s，2H) 4·12 (q，>7.1，2H)，4.08 (t，J=5.9, 2H)，2.95 (d，J=11.5, 2H)，l77〇， J=5.9, 2H)，2·24 (m，1H)，2.16 (m，2H)，1.84 (m，2H)，I% (m，2H)，’ 1·24 (t，J=7 2, 3H)。 ’ 實例42 116 200520756 Ο
142-(4-苯並噻唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸甲酯 4-笨並噻唆-2-基甲基-酚.將4-羥基苯基醋酸（15.2克，100毫莫 耳)及2-胺基-苯硫醇（10·7毫升，100毫莫耳)之混合物在150°C加熱 16小時後冷卻至室溫，將所得的固體粉碎並溶解在CH2C12 (400毫 升），將溶液用1NHC1(2x50毫升）及飽和的NaHC03水溶液(2x50 毫升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將殘留物在SiO2(0-50% 醋酸乙酯/己烷)純化，得到白色固體（10.5克，44%產量），MS (ESI): CmH^NOS 計算質量 241.06，m/z 實驗值 342.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·89 (dd，J=8.6, 4·8, 2H)，7·47 (t，J=7.8, 1H)，7·31 (t，J=7.8, 1H)，7.18 (d，J=8.3, 2H)，6·77 (d，J=8.6, 2H)，4.89 (s，1H)， 4·33 (s，2H)。 旦：2-『4-(2-漠·乙氧基)-苦基l-茉並坐.在4-苯並嗔ϋ坐基曱基-盼 (1〇·5克，43.5毫莫耳）於CH3CN(100毫升）之溶液中加入Cs2C〇3 (28.3克，87毫莫耳)及二溴乙烷（18·7毫升，21.8毫莫耳），將所得 的懸浮液在70°C加熱16小時，冷卻至室溫後溶解在ch2C12(400 毫升），將溶液用H2〇(2x50毫升）清洗，乾燥並濃縮，將所得的油 溶解在CHei2，在Si〇2(〇-50%醋酸乙酯/己烷)純化，得到白色固 體(7.5 克，49.5%產量），MS(ESI):C16H14BrNOS 計算質量 347.00, m/z 實驗值 348_1 [M+H]VHNMR (400 MHz，CDC13): 7.99 (d，J=8.1， 1H)，7·79 (d，J=8.1，1H)，7·45 (t，J=7.6, 1H)，7·36-7·25 (m，3H)，6·89 (d，J=8.8, 2H)，4·38 (s，2H)，4.28 (t，J=6.3, 2H)，3.63 (t，J=6e3, 2H)。 塞嗤-2-基甲基-苯氧基)-乙基[六氣毗交^緩酸甲醋· 在2-卜(2_漠_乙氧基)_辛基]_苯並噻唑（1力克，μ毫莫耳)於cH3CN (20毫升）之溶液中加入異嗛啶酸甲酯（〇·7毫升，55·7毫莫耳）及N，N_ 200520756 -一異丙基乙基胺（1.5¾升，8.6¾莫耳），將混合物在6〇°c加熱16 小時，冷卻至室溫，然後溶解在CH2C12(100毫升），將溶液用H2〇 (2x20毫升）清洗，乾燥並濃縮，將所得的油溶解在ch2C12並在Si02 (0-15% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到白色固體（ΐ·ι克，92%產量） MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 41 ΐ·ι [μ+Η]+ 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·98 (d，J=8.3, 1Η)，7.76 (d，J=8.3, 1Η)， 7·42 (t，J=7.8, 1H)，7.33-7.24 (m，3H), 6.88 (d，J=8.8, 2H)，4·36 (s， 2H)，4·07 (t，J=6.1，2H)，3·66 (s，3H)，2.97-2.90 (m，2H)，2 76 (t J=6.1，2H)，2.33-2.24 (m，1H)，2.15 (t，J=11.4, 2H)，1.93-1.86 (m，2H)， 1·83_1·72 (m，2H)。 ’ ’ 實例43
ο 苯並嗟唾-2-基氧基)_苯氧基]_乙基卜環丙基-胺基)_丙酸: 氟醋酸鹽 A.—3二『2-(4·經基-苯氧暮_•丙酸乙醋.在4_(2_漠_乙氧基)_a (實们旧克^毫莫耳辦啊⑽毫升㈣拌溶液中加？ 3-胺基-丙酸乙酯鹽酸鹽（3·4克，22毫莫耳）及 (7.7毫升，44毫莫耳），將混合物在贼授掉16小時，^其^ 至室溫後溶解在CH2C12_毫升），將所得的溶㈣邮㈤^ 升）清洗，乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到棕色油，I用於下一 個步驟。 、 3-[2-(4-备基-苯氧基)_乙胺基]_丙酸乙醋⑴毫莫耳)於讓^轰 ==拌溶液中加人Cs2C〇3 (1G.8克，33毫莫耳)及2氣苯並^ (2.72毫升，22毫莫耳）’將懸浮液在議以拌過夜，使反_ 118 200520756 物冷卻至室溫後經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓下濃縮並在si〇2 ‘ (100 克；0-100%CH3OH/CH2C12)純化，得到 1·9 克(45%產量）之淡 掠色油，MS (ESI): C22H22N2〇4S 計算質量 386.13, m/z 實驗值 387.1 [M+H]+, ln NMR (400 MHz? CDC13): 7.66 (d5 J=8.1? 1H), 7.58 (d, J=8.3, 1H)，7·30 (t，J=7.8, 1H)，7.22-7.15 (m，3H)，6.86 (d，J=9.1，2H)， 4.09 (dd，J=7.1，7.1，2H)，4·01 (t，J=5.3, 2H)，2·98 (t，J=5.3, 2H)，2.92 (t，J-6·6, 2H)，2.49 (t，J=6.6, 2H)，2·20 (br s，1H)，1·2〇 (t，J=7.1，3H)。 H({2_「4_(苯並喧吐_2_基氧基)-茉氣某n基丨·環丙某-胺某v丙 遮^•在3-{2-[4-(苯並噻唑基氧基)_苯氧基]_乙胺基}_丙酸乙 酯（500毫克，1·29毫莫耳）於CH3〇H (15毫升）之溶液中加入醋酸修 (〇·73毫升，12·9毫莫耳）、3A分子篩及[⑴乙氧基環丙基)氧基]三 甲基矽烷（1·55毫升，7.7毫莫耳），加入氰基硼氫化鈉（365毫克， 5.8毫莫耳），將混合物在迴流下加熱過夜，使混合物冷卻，過濾並 濃縮，將殘留物溶解在CHaCl2,並將所得的溶液用飽和的NaHC〇3 水溶液及鹽水清洗，乾燥並濃縮，將此殘留物在Si〇2 (4〇克，1〇_5〇% 醋酸乙酯/己烷)純化，得到374毫克（68%產量）之無色油，MS (ESI): C23H26N204S 计算質量 426.16，m/z 實驗值 427.1 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.3, 1H)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7·38 (d， φ J=7.8, 1H)，7·29-7·22 (m，3H)，6·94 (d，J=9.1，2H)，4·14 (dd，J=7.1， 7.1，2H)，4.10 (t，J=6.1，2H)，3·07 (t，J=7.1，2H)，3·05 (t，J=6.1，2H)， 2.58 (t，J=7.3, 2H)，1.92-1.86 (m，1H)，1.26 (t，J=7.1，3H)，0·54·0·43 (m，4H) o 氧基1_乙某瑗雨篡-胗篡夂而 毯^氟醋酸氅·在弘({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜環 丙基-胺基)_丙酸乙g旨（355毫克，ιι·7毫莫耳)於THF (15毫升）及 CH3〇H(5毫升）之溶液中加入在H2〇g〇毫升）中的氫氧化鋰(8〇毫 克，3.3毫莫耳），將混合物在室溫攪拌16小時，然後在減壓下濃 119 200520756 縮，將殘留物溶解在CH3〇H並經由逆相HPLC純化後得到標題化 合物（391 毫克，92%產量），MS (ESI): C21H22N204S 計算質量 398 13， m/z 實驗值 399.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.73 (d， J=8.3, 1H)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7·48 (d，J=7.8, 1H)，7·35-7·25 (m，3H)， 7·11 (d，J=9.1，2H)，5·17 (br s，1H)，4.48 (t，J=4.6, 2H)，3·81 (t，J=4.6, 2H)，3.76 (t，J=7.1, 2H)，3.04-2.93 (m，3H)，1.17-1.10 (m，2H)， 1.05-0.97 (m，2H)。 實例44
2-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噚唑 根據實例11之步驟使用1-(2-氣-乙基)-吡咯啶製備標題化合物， MS (ESI》C19H20N2O3 計算質量 324.15，m/z 實驗值 325·1 [M+H]+， 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.75 (d，J=8.1，1H)，7·66 (d，J=8.0, 1H)， 7·40 (dt，J=7.4, 1.3, 1H)，7.31-7.23 (m，3H)，6·98 (d，J=6.8, 2H)，4.08 (t，J=6.3, 2H)，2·91 (t，J=6.3, 2H)，2.67 (q，J=7.2, 4H)，1·10 (t，J=7.2, 6H)。 實例45
{3-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺 根據實例11之步驟使用（2_氣-丙基)-二甲基-胺鹽酸鹽製備標題 化合物，1^(£81):(：18112(^203 計算質量312.15，111/2實驗值313.1 [M+H]Vh NMR (400 MHz，CDC13): 7.48-7.45 (m，1H)，7.40-7.38 (m， 1H)，7·30 (d，J=7.9, 2H)，7.23-7.18 (m，2H)，6·91 (d，J=8.3, 2H)，4·09 120 200520756 (br s，2H)，3.23 (br s，2H)，2·85 (br s，6H)，2.42 (br s，2H)。 實例46
{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二曱基-胺 根據實例11之步驟使用（2-氯-乙基)-二甲基·胺鹽酸鹽製備標題 化合物，]\18@81):0：171118\2〇3計算質量 298.13，111/2實驗值 299.1 [M+H]Vh NMR (400 MHz，CDC13): 7.49-7.47 (m，1H)，7.41-7.38 (m， 1H)，7.32-7.27 (m，2H)，7.26-7.18 (m，2H)，6.98-6.95 (m，2H)，4.05 (t， J=5.7, 2H)，2.72 (t，J=5.7, 2H)，2·32 (s，6H)。 實例47
2-[4-(2-p丫庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]•苯並ϋ亏。坐 根據實例11之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吖庚因鹽酸鹽製備標題 化合物，MS(ESI):C21H24N2〇3 計算質量 352.18，m/z 實驗值 353.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.49-7.47 (m，1H)，7.41-7.38 (m， · 1H)，7.31-7.27 (m，2H)，7.26-7.18 (m，2H)，6.97-6.93 (m，2H)，4·06 (t， J=6.2, 2H)，2.94 (t，J=6.2, 2H)，2.77-2.75 (m，4H)，1.65-1.58 (m，8H)。 實例48
{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-二甲基-胺 根據實例12之步驟使用（2-氯-乙基)-二曱基-胺鹽酸鹽及2-氯苯 並噻唑製備標題化合物，MS (ESI》C17H18N202S計算質量314.11， 121 200520756 m/z 實驗值 315.1 [M+H]VHNMR (400 MHz，CD3OD): 7.79-7.77 (m， 1H)，7·65-7·63 (m，1H)，7.45-7.29 (m，4H)，7.18-7.14 (m，2H)，4.41 (t， J=4.9, 2H)，3.63 (t，J=4.9, 2H)，3·04 (s，6H)。 實例49
2-[4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)_苯氧基]-苯並噻唑 根據實例12之步驟使用1-(2-氯-乙基)_吡咯啶及2-氯苯並噻唑 製備標題化合物，1^^81):(：19112(^2〇23計算質量340.12，111/2實 驗值 341.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 (d，J=7.6, 1H)， 7·66 (d，J=8.6, 1H)，7.41 (t，J=7.4, 1H)，7.32-7.25 (m，3H)，7.00 (d， J=9.0, 2H)，4·16 (t，J=6.0, 2H)，2.96 (t，J=6.0, 2H)，2.67 (t，J=6.6, 4H)， 1·86 (五裂峰，J=3.5, 4H)。 實例50
{3-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺 根據實例12之步驟使用（2-氣-丙基)-二甲基-胺鹽酸鹽及2-氣苯 並噻唑製備標題化合物，MS (哭I): C18H2GN202S計算質量328.12, m/z 實驗值 329.1 [M+HlVHNMR (400 MHz，CDC13): 7.72(d，J=8.1， 1H)，7.64 (d，】=7·9, 1H)，7.37 (t，J=7.5, 1H)，7.31-7.20 (m，3H)，6.92 (d，J=7.9, 2H)，4·11 (s，2H)，3.25 (s，2H)，2.85 (s，6H)，2.43 (s，2H)。 實例51
•σ 122 200520756 2-[4-(2-吖庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並噻唑 根據實例12之步驟使用1-(2-氯-乙基)-吖庚因鹽酸鹽及2-氣笨 並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202S計算質量368.16, m/z 實驗值 369.2 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=7.5 1H)，7.65 (d，J=7.9, 1H)，7·38·7·34 (m，1H)，7·29·7·23 (m，3H)，6·97 (br d，2H)，4.59 (br s，2H)，3·64 (br s，2H)，3·46 (br s，2H)，3·13 (br s， 3H)，2·19 (br s, 2H)，1.87 (br s，2H)，1.72-1.58 (m，2H)。 實例52
2-[4-(2-”丫庚因-1-基-乙氧基)-苯氧基]-6-甲氧基-苯並喧嗤 根據實例12之步驟使用1-(2-氣-乙基)-吖庚因鹽酸鹽及2-氣·6-曱氧基-苯並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C22H26N203S計算質 量 398.17，m/z 實驗值 399·2[Μ+Η]+，hNMRGOOMI^CDCU): 7.75 (d，J=8.9, 1H)，7.37-7.35 (m，2H)，7.26 (br d，2H)，7.09-7.05 (m， 3H)，4.19 (t，J=6.1，2H)，3.95 (s，3H)，3.08 (t，J=6.1，2H)，2.91-2.88 (m，4H)，1.76 (br d，8H)。 實例53
l-{2-[4-(苯並ϋ寻17坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4_苯基-六氫π比唆_4•醇 根據實例13之步驟使用4-苯基-六氫σ比咬_4·醇製備標題化合 物，]\^(£81):(：2611261^2〇4計算質量 430.19，111/2實驗值431.2 [M+H]Vh NMR (400 MHz，CDC13): 7.60-7.45 (m，3Η)，7.40-7.18 (m， 8H)，7.00 (d，J=9.1，2H)，4·18 (t，J=5.9, 2H)，2.92 (t，J=5.9, 2H)，2·66 (dt，J=12.1，2.4, 2H)，2·22 (dt，J=13.4, 4.5, 2H)，1.80 (dd，J=14]，2.4, 200520756 2H)。 實例54
Ό {2-[4-(苯並崎嗤-2-基氧基)-笨氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例13之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI):C23H28N2〇3 計算質量 380.21，m/z 實驗值 381.2[M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.51 (d，J=8.4, 1H)，7.42 (d，J=7.5, 1H)， 7.35-7.18 (m，4H)，6.97 (d，J=9.1，2H)，3·98 (t，J=6.9, 2H)，2·88 (t， J=6.9, 2H)，2.67 (q，J=7.1，2H)，2.55-2.50 (m，1H)，1.82 (t，J=7.4, 4H)， 1.64 (d，J=12.4, 1H)，1.21 (t, J=7.9, 4H)，1.08 (t，J=7.1，4H)。 實例55
2-{4-[2-(2-乙基-六氳吨啶-1-基)·乙氧基]-苯氧基}-苯並畤唑 根據實例13之步驟使用2-乙基-六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C22H26N203 計算質量 366.19，m/z 實驗值 367.2 [M+H]+，4 φ NMR (400 MHz, CDC13): 7.51 (d，J=7.4, 1Η)，7·42 (d，J=7.4, 1Η)， 7·31 (d，J=9.1，2H)，7.30-7.20 (m，2H)，6.97 (d, J=9.1，2H)，4.09 (t， J=6.4, 2H)，3.15-3.05 (m，1H)，3.00-2.92 (m，1H)，2.88-2.80 (m，1H)， 2.48-2.37 (m5 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.75-1.65 (m? 4H), 1.60-1.54 (m，2H)，1.52-1.42 (m，1H)，1.38-1.24 (m，2H)，0.92 (t，J=7.4, 3H)。 實例56
124 200520756 1-{2-[4-(苯並°亏α坐-2-基氧基)-苯氧基]乙基}-4·苯基-六氫1^σ定-4-赌 根據實例13之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-腈製備標題化合 物，MS (ESI): C27H25N305 計算質量 439.19，m/z 實驗值 440.2 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.61-7.49 (m? 3H)? 7.43-7.38 (m? 3H)，7.36-7.29 (m，3H)，7·28_7·20 (m5 3H)，7·03-6·96 (m，2H)，4.15 (t， J=5.6, 2H)，3.18 (br d，2H)，2.93 (t，J=5.6, 2H)，2.71-2.61 (m，2H)， 2·22-2·10 (m，8H) 〇 實例57
l-(l-{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-苯基-六氫咐啶 -4-基）-乙嗣 根據實例13之步驟使用1_(4_苯基-六氫吡啶-4-基)-乙酮製備標 題化合物，MS (ESI): C28H28N204 計算質量 456.20,m/z 實驗值 457.2 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.52-7.49 (m, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H)，7.37-7.16 (m，9H), 6.99-6.92 (m，2H)，4·10 (t，J=5.8, 2H)， 2.87-2.82 (m，2H)，2.78 (t，J=5.8, 2H)，2.51-2.47 (m，2H)，2.39 (br t， 2H)，2.17-2.05 (m，2H)，1.92 (s，3H)。 實例58
2-{4-[2-(4-曱基-六氫咐啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基卜苯並呤唑 根據實例13之步驟使用4-曱基-六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N203 計算質量 352.18，m/z 實驗值 353.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·50 (d，J=6.8, 1H)，7·42 (d，J=6.8, 1H)， 125 200520756 7·31 (d，J=9.0, 2H)，7.30-7.20 (m，2H)，6.97 (d，J=9.0, 2H)，4.13 (t， J=6.0, 2H)，2·97 (d，J=11.7, 2H)，2-80 (t，J=6.0, 2H)，2·11 (dt，J=11.7, J=2.2, 2H)，1·67 (s，2H)，1.34 (br s，1H)，1.28 (dt，J=12.2, J=3.4, 2H)， 0·94 (d，J=6.2, 3H)。 實例59
〇〜
1-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氣-苯基)-六氫口比 啶-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-氣-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H25C1N204 計算質量 464.15,m/z 實驗值 465.1 [M+H]\ !H NMR (400 MHz5 CDC13)： 7.54-7.42 (m5 4H)? 7.37-7.31 (m? 4H)，7·29_7·21 (m，2H)，7.03-6.98 (m，2H)，4.16 (t, J=5.8, 2H)， 2.93-2.89 (m，4H)，2.62 (dt，J=12.2, 2.4, 2H)，2.21-2.14 (m，2H)， 1.78-1.78 (m，2H)，1·56 (br s，1H)。 實例60
l-{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-溴-苯基)-六氫吼 咬-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，]\^氓81):(^26112出1^204計算質量 508.10，111/2實驗值 509-1 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.55-7.47 (m? 3H)? 7.44-7.39 (m, 3H)，7·37-7·31 (m，2H)，7.30-7.19 (m，2H)，7·02-6·98 (m，2H)，4-17 (t， J=5.7, 2H)，2.94-2.89 (m，4H)，2.62 (dt，J=12.2, 2.4, 2H)，2.21-2.13 126 200520756 (m，2H)，1.78-1.74 (m，2H)，1.56 (br s，1H)。 實例61
l-{2-[4-(苯並π等唑·2_基氧基)-苯氧基]•乙基}_4_(4_氯-3-三氟甲基· 苯基)-六氫吼咬-4-醇 根據實例13之步驟使用4-(4-氣·3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題化合物，MS (ESI): C27H24C1F3N204計算質量532.14， m/z 實驗值 533.1 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·89 (d，J=2.1， 1H)，7.62 (dd5 J=8.4, 2.1，1H)，7.51-7.41 (m，3H)，7.33-7.21 (m，4H)， 6.99-6.95 (m，2H)，4.14 (t，J=5.7, 2H)，2·94-2.89 (m，4H)，2.65-2.59 (m，2H)，2·21_2·13 (m5 4H)，1.74 (br s，1H)。 實例62
卜{2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4_苄基-六氫n比咬_4_醇 根據實例13之步驟使用4-苄基-六氫吡啶-4-醇製備棒題彳匕人 物，]^18(£81):<：271128：^2〇4計算質量 444.20,11^實驗值 445 1 ° [M+H]' 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.53-7.50 (m，1H)，7.43-7 40 1H)，7·53·7·21 (m，10H)，7·01·6·95 (m，2H)，4.12 (t，J=5 9, 2H) 2 (二’ (t，J=5.8, 2H)，2.78-2.76 (m，4H)，2·47 (dt，J=11.6, 2·4, 2H)，1 83’ l 75 (m，2H)，1.59-1.53 (m，2H)。 · 實例63
200520756 {2_[4-(苯並噚唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜環己基_甲基-胺 根據實例13之步驟使用環己基_甲基-胺製備標題化合物，MS (ESI):C22H26N203 計算質量 366.19，m/z 實驗值 367·3[Μ+Η]+, 4 NMR (400 MHz，DMSO_d6): 7·62 (dd，J=6.2, J=2.0, 1Η), 7·50 (dd， J=6.1，2·1，1H)，7·42 (d，J=9.1，2H)，7.35-7.25 (m，2H)，7.03 (d，J=9.1， 2H)，4.04 (t，J=6.1，2H)，2.79 (t，J=6.1，2H)，2.45-2.32 (m，1H)，1.73 (d，J=7.9, 4H)，1.57 (d，J=12.2, 2H)，1.30-1.12 (m，4H)，1.10-1.00 (m， 1H) 〇
實例64 {2-[4·(苯並噚唑基氧基 >苯氧基]乙基卜環丙基甲基_丙基-胺 根據實例13之步驟使用環丙基甲基-丙基_胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N203 計算質量 366.19, m/z 實驗值 367·3 [M+H].， 巾 NMR (400 MHz，CDC13)·· 7·52-7·50 (m，1Η)，7·44-7·41 (m，1Η)， 7.3-7.21 (m，4H)，6.99-6.95 (m，2H)，4·09 (t，J=6.2, 2H)，3.01 (t， J=6.2, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H), 2.49 (d, J=6.3, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 0.92 (t，J=7.3, 4H)，0.55-0.52 (m，2H)，0.16-0.13 (m，2H)。 實例65
{2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-笨氧基]_乙基卜丁基_乙基·胺 根據實例13之步驟使用丁基_乙基·胺製備標題化合物，ms (ESI): C2iH26N203 計算質量 354.19，m/z 實驗值 355.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·41 (d，J=7.2, 1H)，7·32 (dd，J=7.3, 1.6， 1H)，7·22 (d，J=9.1，1H)，7.18-7.10 (m，2H)，6.87 (d，J=9.1，2H)，4.02 200520756 (br s，2H)，2.85 (br s，2H)，2.61 (br s，2H)，2.49 (br s，2H)，1·42 (br s， 2H)，1.31-1.19 (m，2H)，1.05 (br s，3H)，0.83 (t，J=7.3, 3H)。 實例66
2-({2-[4-(苯並崎唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}•苄基-胺基)-乙醇 根據實例13之步驟使用苄基胺基-乙醇製備標題化合物，MS (ESI):C24H24N204 計算質量 404.17，m/z 實驗值 405·2[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.46-7.37 (m，3Η)，7.33 (d，J=16.9, 2Η)， 7.29-7.00 (m，6H)，6·95 (d，J=6.9, 2H)，4·06 (t，J=5.8, 2H)，3.76 (s， 2H)，3.64 (t，J=6.2, 2H)，2.95 (d，J=5.8, 2H)，2.76 (t，J=6.1，2H)。 實例67
2-{4-[2-(4-苄基-六氫吼啶-1-基)-乙氧基]-苯氧基}-苯並哼唑 根據實例13之步驟使用4-苄基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI):C27H28N2〇3 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.1 [M+H]+， lR NMR (400 MHz, CDC13)： 7.53-7.50 (m, 1H), 7.44-7.41 (m5 1H), 7.33-7.15 (m，9H)，6.98-6.95 (m，2H)，4.11 (t，J=6.0, 2H)，3.01-2.96 (m，2H)，2.79 (t，J=6.0, 2H)，2.55 (d，J=7.0, 2H)，2·09·2·02 (m，2H)， 1.67-1.64 (m，2H)，1.59-1.51 (m，1H)，1.40-1.29 (m，2H)。 實例68 200520756 (1-{2-[4-(苯並啐唑-2-基氧基)-笨氧基]_乙基}_六氫吼啶 此啶-3-基)-甲醇
1=10.7, 5.1, 1H), 3.59 (dd, J=l〇.6) 6.4, 1H), 3.09 (br d, J=9.75 1H) 2·94 (t，J=5.6, 2H)，2.42 (t，J=9.1，ih)，2.29 (t，J=9.3 1H)，2.24-1.98 (m, 2H)? 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.80 (m? 1H), 1.80-1.71 (m? 2H) 1.20-1.10 (m，1H) 〇 ’ 實例69
2-({2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯氧基]_乙基卜丙基-胺基)乙醇 根據實例13之步驟使用2-丙基胺基-乙醇製備標題化合物， MS (ESI): C20H24N2O4 計算質量 356.17, m/z 實驗值 357·3 [M+H]+， !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.62 (dd, J=6.2. 2.0, 1H)? 7.50 (dd? J=6.1，2.1，1H)，7·42 (d，J=9.1，2H)，7.35-7.25 (m，2H)，7.03 (d，J=9.1， 2H)，4.31 (t，J=5.4, 1H)，4·04 (t，J=6.0, 2H)，3·46 (q，J=6.4, 2H)，2.85 (t，J=6.0, 2H)，2.59 (t，J=6.5, 2H)，2.51-2.48 (m，2H)，1.41 (q，J=7.4, 2H)，0.84 (t，J=7.3, 3H) 〇 實例70
l-{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)_苯氧基]_乙基卜心苯基-六氫吡啶_4_醇 根據實例17之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 200520756 物，MS (ESI)·· C26H26N203S 計算質量 446.17, m/z 實驗值 447.2 [M+H]+, !HNMR(400 MHz, CDC13)： 7.74 (d5 J=8.1, 1H), 7.66 (d? J=7.4, 1H)，7.54 (d，J=7.6, 2H)，7.42-7.35 (m，3H)，7·33·7·22 (m，4H)， 6·99 (d5 J=9.0, 2H)，4.19 (t，J=5.8, 2H)，2·98·2·86 (m，4H)，2·65 (dt， J=13.8, 2.1，2H)，2.24 (dt，J=13.4, 4.5, 2H)，1.80 (dd，J=14.1，2.2， 2H)。 實例71
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例17之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H28N202S 計算質量 396.19, m/z 實驗值 397·2 [M+H]+， NMR (400 MHz, CDC13): 7·74 (d，J=8.1，1H)，7·65 (d，J=7.9, 1H)， 7.39 (t，J=7.9, 4H)，7.30-7.20 (m，4H)，6·96 (d，J=8.9, 2H)，3.98 (t， J=6.8, 2H)，2.89 (t，】=6·8, 2H)，2.66 (q，J=7.1，2H)，2.55-2.50 (m，1H)， 1.82 (t，J=7.7, 4H)，1.65 (d5 J=ll.9, 1H)，1.30-1.18 (m，4H)，1.09 (t， J=7.2, 4H)。 實例72
1_{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4_(4-氯-苯基)-六氫口比 咬-4-醇 根據實例17之步驟使用4-(4-氯苯基)-六氫吡啶_4_醇製備標題 化合物，MS(ESI):C26H25C1N303S 計算質量 480.13，m/z 實驗值 481.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d，J=7.6, 1H)，7.66 131 200520756 (dd，J=7.9, 0·8, 1H)，7.49-7.45 (m，2H)，7.41-7.22 (m，6H)，7.01-6.97 (m，2H)，4·18 (t，J=5.8, 2H)，2.96-2.89 (m，4H)，2.63 (dt，J=12.1，2.4, 2H)，2.21-2.14 (m，2H)，1.79-1.74 (m，2H)，1.56 (br s，1H)。 實例73
{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二丁基-胺 根據實例17之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI)-· C23H3〇N202S 計算質量 398.20，m/z 實驗值 399.2 [M+H]+，^NMR (400 MHz，CDC13): 7.63 (d，J=8.1，1H)，7.55 (d，J=7.9, 1H)，7·28 (tt， J=7.7, 1.3, 1H)，7·20_7·13 (m，3H)，6.85 (d，J=12.8, 2H)，3·96 (t5 J=5.6, 2H)，2.80 (m，2H)，2·43 (m，4H)，1·38 (m，4H)，1·22 (m，4H)， 0.83 (t，J=7.3, 6H) 〇 實例74
132 200520756 實例75
1-{2-[4-(苯並喧峻_2_基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-(4-氯-3-二氣甲基-苯基六氮吼0定-4-醇 根據實例17之步驟使用4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-六氫吡啶 •4-醇製備標題化合物，MS (ESI): C27H2C1F3N203S計算質量548· 11， m/z 實驗值 549·1 [M+Hf/HNMRGOO MHz，CDC13): 7·89 (d，J=2.1， 1H)，7.62-7.48 (m，4H)，7.41-7.37 (m，1H)，7.30-7.24 (m，3H)， 7.01-6.97 (m，2H)，4·17 (t，J=5.8, 2H)，2.94-2.91 (m，6H)，2.66-2.59 (m，2H)，2.22-2.15 (m，2H)，1·83 (br s，1H)。 實例76
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜4-苄基-六氫吡啶-4-醇 根據實例17之步驟使用4-苄基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 φ 物，1^口31):(^271128]^2〇33計算質量 460.18，111/2實驗值461.2 [M+H]+, lR NMR (400 MHz? CDC13)： 7.74 (d5 J=8.0, 1H), 7.66 (d5 J=7.7, 1H)，7.41-7.23 (m，9H)，6·99·6·94 (m，2H)，4.13 (t，J=5_9, 2H)， 4.84 (t，J=5.9, 2H)，2.78 (m，4H)，2.50-2.45 (m，2H)，1.83-1.76 (m， 2H)，1.59-1.52 (m，2H)，1.23 (br s，1H)。 實例77
133 200520756 2-[4-(2-π丫庚因-1-基_乙氧基)_苯氧基苯並0夸嗤 根據實例21之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): 0：181118>12〇3計算質量310.13，111/2實驗值311.2[^1+11]+，1^^]\«1 (400 MHz，DMSO-d6)·· 7·61 (d，J=7.0, 2H)，7.48 (d，J=7.0, 2H)，7.41 (d，J=9.1，2H)，7.32-7.24 (m，2H)，7·00 (d，J=6.9, 2H)，3.93 (t，J=5.6, 2H)，3.18 (t，J=6.91，4H)，2.70 (t，J=5.6, 2H)，1.97 (t，J=6.9, 2H)。 實例78
>1-(1-{2-[4-(苯並11亏0坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}_六氫11比17定-4_基)-2· 苯基-乙醯胺 根據實例22之步驟使用2-苯基-N-六氫吡啶-4-基-乙醯胺及2-氣-苯並嘮唑製備標題化合物，MS (ESI): C28H29N304計算質量 471.22，m/z 實驗值 472·5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.55-7.51 (m，1H)，7·47-7·43 (m，1H)，7.41-7.23 (m，9H)，7·00-6·95 (m，2H)，5·28 (br d，J=7.8, 1H)，4·10 (t，J=5.7, 2H)，3.90-3.80 (m，1H)， 3·60 (s，2H)，2.89 (br d，J=11.5, 2H)，2.81 (t，J=5.8, 2H)，2.28 (dt， J=11.6, 2.2, 2H)，1·92 (br dd，J=12.6, 2.3, 2H)，1.46-1.37 (m，2H)。 實例79
卜{2_[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-3-羧酸乙酯 根據實例22之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸乙酯及2-氣-苯並嘮 唑製備標題化合物，^^作81):(：231126^2〇5計算質量410」8，111/2 實驗值 411·4 [M+Hr/HNMR (400 MHz，CDC13): 7.56-7.52 (m，1H)， 134 200520756 7.47-7.43 (m，1Η)，7·37-7·32 (m，2H)，7.32-7.23 (m，2H)，7·02-6·98 (m，2H)，4.18 (q，J=7.1，2H)，4·15 (t，J=5.9, 2H)，3·14 (br d，J=8.2， 1H)，2·96·2·82 (m，3H)，2.65 (tt，J=10.6, 3·7, 1H)，2.37 (t，J=10.7, 1H)， 2·20 (dt，J=10.9, 2.7, 1H)，2·03-1·97 (m，1H)，1·82-1·75 (m，1H)， 1.73-1.60 (m，1H)，1.54-1.45 (m，1H)，1.30 (t，J=7.2, 3H)。 實例80
Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-[1，4’]聯六氫吼啶 根據實例22之步驟使用4-六氫吡啶基·六氳吡啶製備標題化合 物，MS (ESI): C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (d, J=7.0, 1H)，7.42 (dt，J=7.1，1·1，1H)，7.35-7.26 (m，3H)，7·04-6·97 (m， 2H)，4.15 (t，J=5.9, 2H)，3·11 (br d，J=1L7, 2H)，2.84 (t，J=6.0, 2H)， 2.57 (br s，2H)，2.40-2.30 (m，1H)，2.16 (dt，J=11.7, 1.6, 1H)，1·85 (br d，J=12.1，2H)，1.75-1.59 (m，8H)，1.52-1.40 (m，2H)。
實例81
(l-{2-[4-(苯並噻唑_2·基氧基)-苯氧基]-乙基}_六氫吼啶_4·基)-甲醇 根據實例17之步驟使用六氫吡啶-4_基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H24N203S 計算質量 384.15，m/z 實驗值 385.1 [M+H]+, lH NMR (500 MHz, CDC13)： 7.75-7.73 (m? 1H)? 7.67-7.65 (m, 1H)5 7.41-7.37 (m5 1H)? 7.31-7.36 (m, 3H)? 6.98-6.95 (m, 2H), 4.13 (t, J=5.9? 2H)? 3.52 (t, J=5.4, 2H), 3.10-3.03 (m5 2H), 2.83 (t5 J=5.9, 2H)? 135 200520756 2·14 (dt，J=11.8, 2·4, 2H)，1·78-1·75 (m, 2H)，1·58-1·52 (m，2H)， 1.37-1.30 (m，2Η) 〇 實例82 ,,
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吡啶-4·基)-2-苯基-乙醯胺 根據實例22之步驟使用2-苯基-N-六氫吡啶-4-基-乙醯胺製備 標題化合物，1^印31):(：281129：^3038計算質量487.19，111/2實驗值 488.2 [Μ+Η]+, λΐΙ NMR (400 MHz, CDC13): 7.78 (dd, J=8.0, 0.6, 1H)5 修 7·69 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7.45-7.24 (m，9H)，7·00-6·88 (m，2H)，5.33 (d，J=7.9, 1H)，4.10 (t，J=5.8, 2H)，3.90-3.79 (m，1H)，3·60 (s，2H)， 2.88 (d，J=11.7, 2H)，2.80 (t，J=5.7, 2H)，2.27 (dt，J=11.6, 2.2, 2H)， 1·92 (dd，J=12.7, 3.6, 2H)，1.39 (dq，J=ll.l，3·8, 2H)。 實例83
l’-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基Hl，4’]聯六氫吡啶_2_ 酮 根據實例22之步驟使用[1，4，]聯六氫吡啶-2·酮製備標題化合 物，]\18斤31):(：251129：^3038計算質量 451.59，111/2：實驗值 452.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 7.91 (d, J=7.4, 1H), 7.67 (d5 J=7.4, 1H)，7.45-7.32 (m，4H)，7.06 (d, J=9.0, 2H)，4·35-4·15 (m，1H)， 4.10 (t，J=5.7, 2H)，3·15 (t，J=5.3, 2H)，3.00 (d，J=11.5, 2H)，2.71 (t， J=5.7, 2H)，2·21 (t，J=6.5, 2H)，2·10 (t，J=11·5, 2H)，1.75-1.60 (m， 6H)，1.43 (d，J=10.0, 2H)。 136 200520756 實例84
2-(4-{2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙基)-六氮°比啡-1-基]-乙氧基}-苯氧基)- 苯並噻唑 根據實例22之步驟使用4-(2-六氮咐^井-1-基-乙基)-嗎福咐製備 標題化合物，^^作81):0：251132队〇38計算質量468.22，111/2實驗值 469.2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (d5 J=7.9? 1H)? 7.67 (d，J=7.9, 1H)，7.45-7.32 (m，4H)，7·06 (d，J=9.1，2H)，4·09 (t， J=5.8, 2H), 3.54 (t，J=4.6, 2H)，2.68 (t，J=5.7, 2H)，2.50-2.20 (br s， 16H)。
2-(4_ {2_ [4-(2-嗎福咐-4-基·乙基)-六氮吼n井_1-基]-乙基}-苯氧基)-苯 並嗟嗤 根據實例32之步驟使用4-(2-六氫吡畊_1_基-乙基)-嗎福咁製備 標題化合物，1^8@81):(：2汨32]^4028計算質量452.22，111/2實驗值 453.2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J=8.0, 1H), 7.68 (d，J=8.0, 1H)，7.45-7.30 (m，6H)，3·54 (t，J=4.5, 4H)，2.75 (t， J=8.3, 4H)，2.50-2.20 (br s，16H)。 實例85 實例86
137 200520756 2-{4-[3-(4-苯基-六氳咐啶-1-基)-丙氧基]-苯氧基卜苯並噚唑 根據實例27之步驟使用4-苯基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.2 [M+H]+， 巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·40_7·38 (m，1H)，7.34-7.32 (m，1H)， 7·24 (d，J=9.1，2H)，7.22-7.12 (m，4H)，7.07 (t，J=7.0, 1H)，6·94 (d， J=9.1，2H)，3·99 (t5 J=6.1，2H)，3.06 (d，J=11.7, 2H)，2·57 (t，J=7.6, 2H)，2.49 (m，1H)，2·13 (t，J=11.6, 2H)，1·97 (m，2H)，1.73 (m，4H)。 實例87
l-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例27之步驟使用2-氣苯並噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C27H28N203S 計算質量 460·18, m/z 實驗值 461.2 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.1，1H)，7.65 (d，J=7.8, 1H)， 7.53 (d，J=8.2, 2H)，7.39-7.35 (m，3H)，7.29-7.23 (m，5H)，6.96 (d， J=9.1，2H)，4·08 (t，J=6.2, 2H)，2.92 (m，2H)，2.72-2.49 (m，4H)， 2·34-2·02 (m，4H)，1·81 (d，J=12.3, 2H)。 實例88
1 - {2-[4-(苯並$唾-2-基氧基)-苯基]-乙基}-4_苯基-六氮n比咬-4 -Sf· 根據實例29之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C26H26N203 計算質量 414.51，m/z 實驗值 415.1 200520756 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.56-7.51 (m，3H)，7.45-7.32 (m， 6H)，7.30-7.22 (m，4H)，2·96·2·89 (m，2H)，2.74-2.69 (m，2H)， 2.61-2.54 (m，2H)，2.26-2.18 (m，2H)，1.84-1.79 (m，2H)，1.62 (br s， 1H) 〇 實例89
{2-[4-(苯並呤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基環己基-乙基-胺 根據實例29之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H28N202 計算質量 364.22, m/z 實驗值 365·1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7·51 (d5 J=7.8, 1H)，7·41 (d，J=7.6, 1H)， 7.33-7.18 (m，6H)，2.80-2.68 (m，4H)，2.64 (dd，J=6.8, 7·04, 2H)， 2.58-2.50 (m，1H)，1.80 (t，J=8.8, 4H)，1·63 (d，J=12.3, 1H)，1.22 (dd， J=9.8, 8.4, 4H)，1·08 (t，J=7.0, 4H)。 實例90 ^ n
2-[4-(2-吼洛咬-1-基-乙基)·苯氧基]_苯並崎嗤 根據實例29之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS(ESI):
C19H2〇N202 汁算質量 308.15，m/z 實驗值 3〇91[m+h]' iHnmR (400 MHz，CDC13): 7·51 (d，J=7.6, lij)，7 42 (d，J=7 2, 1H)，7 35_7 2〇 (m，6H)，2·90-2·84 (m，2H)，2.75-2.68 (m，2H)，2·62-2·55 (m，4H)， 1·85-1·79 (m，4H)。
139 200520756 2-[4_(2-β丫庚因-1-基-乙基）-苯乳基]本並0亏17坐 根據實例29之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202 計算質量 336.18，m/z 實驗值 337·1[Μ+Η]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7.50 (d，J=7.6, 1H)，7·39 (d，J=7.8, 1H)，7·33-7·17 (m，6H)，2·84_2·73 (m，4H)，2·71 (t，J=5.3, 4H)，1·71_1·57 (m，8H)。 實例92
{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-丙基-胺 根據實例29之步驟使用環丙基甲基-丙基_胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N202 計算質量 350.20, m/z 實驗值 351.1 [M+H]+, NMR (400 MHzvCDC13)： 7.50 (d5 J=7.6, 1H)? 7.39 (d, J=7.8, 1H), 7.33-7.17 (m, 6H), 2.85-2.74 (m5 4H), 2.56 (t, J=7.6, 2H), 2.43 (d? J=6.5, 2H)，1.56-1.44 (m，2H)，0·90 (t，J=7.2, 4H)，0.51 (dd，J=7.8， 5.5, 2H)，0.13 (dd，J=7.8, 5.5, 2H)。 實例93
{2-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺 根據實例29之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H30N2O2 計算質量 366.23，m/z 實驗值 367·2[Μ+Η]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7·51 (d5 J=7.4, 1H)，7.39 (d，J=7.6, 1H)，7·33-7·17 (m，6H)，2·80·2·66 (m，4H)，2.49 (t，J=7.3, 4H)，1.50-1.40 (m5 4H)， 1·37-1·26 (m，4H)，0·93 (t，J=7.2, 6H) 〇 實例94 140 200520756
1 - {2 -[4-(苯並1^ σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六鼠比唆-4 -醇 根據實例29之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C20H22N2O3 計算質量 338.16，m/z 實驗值 339·4[Μ+Η]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50 (d，J=7.6, 1Η)，7.39 (d，J=7.6, 1Η)， 7.34-7.16 (m，6H)，3·72-3.63 (m，1H)，3·29 (br s，1H)，2.91-2.78 (m， 4H)，2.63-2.56 (m，2H)，2.21 (t，J=10.0, 2H)，1.96-1.86 (m，2H)， 1.70-1.57 (m，2H) 〇 實例95
1·{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基卜4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例30之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C26H26N203S 計算質量 430.57，m/z 實驗值 431.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.76-7.74 (m, 1H)? 7.67 (dd? J=8.0, 0·7, 1H)，7.56-7.53 (m，2H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.33-7.26 (m， 6H)，2.96-2.86 (m，4H)，2.75-2.71 (m，2H)，2.64-2.56 (m，2H)， 2.27-2.18 (m，2H)，1.86-1.80 (m，2H)，1.67-1.66 (br m，2H)。 實例96
1_{2-[4-(苯並$ ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮比咬-4-叛酸甲酉旨 根據實例29之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸甲酯製備標題化合 141 200520756 物，MS (ESI): C22H24N204 計算質量 380.17，m/z 實驗值 381·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.50 (d，J=8.1，1H)，7·39 (d， J=8.1，1H)，7.34-7.16 (m，6H)，3.67 (s，3H)，2·97·2·90 (m，2H)， 2.84-2.78 (m，2H)，2.60-2.55 (m，2H)，2.35-2.25 (m，1H)，2·10 (t， J=11·4, 2H)，1.96-1.88 (m，2Η)，1·84_1·73 (m，2H)。 實例97
2_[4_(2_吡咯啶_1-基_乙基苯氧基]_苯並噻唑
根據實例30之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，ms (ESI): C19H20N2OS 計算質量 324.13, m/z 實驗值 325·3[Μ+Η]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.0, 1H)，7·65 (d，J=8.0, 1H)，7.38 (t， J=7.2, 1H), 7.31-7.22 (m5 5Η^ 2.91-2.83 (m5 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.64-2.55 (m，4H)，1·87-1·77 (m，4h)。 實例98
乙基)-苯氧基]-苯並噻唑
MS (ESI): 16，m/z 實驗值 353·4[μ+Η]+, WNMR 2-[4-(2-吖庚因-1-基_ 7·73 (d，J=8.0, 1H)，7·65 (d，J=8.0, 1H)，7.37 (t， 2 (m，5H)，2.87-2.70 (m，8H)，1.73-1.57 (m，8H)。 根據實例30 C21H24N2OS 計算 (400 MHz, CDC13): 7.73 (d J=7.4, 1H)，7.30-7.22 (m，5】 實例99
142 200520756 {2 -[4-(苯並σ塞σ坐-2-基乳基）-苯基]-乙基}- ¾丙基甲基-丙基-胺 根據實例30之步驟使用環丙基甲基-丙基-胺製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N2OS 計算質量 366.18, m/z 實驗值 367.4 [M+H]+， 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.6, 1H)，7.65 (d，J=8.2, 1H)， 7.38 (t，J=8.6, 1H)，7.30-7.22 (m，5H)，2.87-2.76 (m，4H)，2.57 (t， J=7.6, 2H)，2.44 (d，J=6.5, 2H)，1.56_1·45 (m，2H)，0.90 (t，J=7.4, 4H)， 0·52 (dd，J=7.8, 5.5, 2H)，0·14 (dd，J=5.7, 5·1，2H)。 實例100
{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苯基]-乙基卜二丁基-胺 根據實例30之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H3〇N2OS 計算質量 382.21，m/z 實驗值 383.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.2, 1H)，7.65 (d，J=8.2, 1H)，7.38 (t， J=8.2, 1H)，7.30-7.22 (m，5H)，2.82-2.67 (m，4H)，2.51 (t，J=7.2, 4H)， 1.50-1.40 (m，4H)，1.37-1.25 (m，4H)，0.93 (t，J=7.2, 6H)。 實例101
2· [4-(2 -六氮17比σ定-1 -基-乙基)·苯氧基]-苯並嗔ϋ坐 根據實例30之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C20H22N2OS 計算質量 338.48，m/z 實驗值 339·3[Μ+Η]+，hNMR (400 MHz，CD3OD): 7.76-7.73 (m，1H)，7.64-7.61 (m，1H)，7·42·7·25 (m? 6H)5 2.88-2.83 (m5 2H)? 2.60-2.52 (m? 6H)5 1.66-1.61 (m? 4H)? 1.53-1.45 (m，2H)。 143 200520756 實例102
1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜六氫吼咬醇 根據實例30之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.14, m/z 實驗值 355.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.2, 1H)，7·64 (d，J=8.0, 1H)， 7·37 (t，J=8.2, 1H)，7.29-7.20 (m，5H)，3.75-3.65 (m，1H)，2.92-2.79 (m，4H)，2.76 (br s，1H)，2.65-2.55 (m，2H)，2.21 (t，J=10.0, 2H)， 1·98-1·87 (m，2H)，1.70-1.57 (m，2H)。 實例103
卜{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-羧酸甲酯 根據實例30之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸甲酯製備標題化合 物，]^(£81):(：221124]^2038計算質量 396.15，111/2實驗值 397.4 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d? J=8.3? 1H)? 7.66 (d? J=8.3, 1H)，7.38 (t，J=8.3, 1H)，7·29-7·23 (m，5H)，3.69 (s，3H)， 3.00-2.93 (m，2H)，2·87-2·80 (m，2H)，2·63·2·56 (m，2H)，2.38-2.28 (m，1H)，2.11 (t，J=11.1，2H)，1.98-1.91 (m，2H)，1·86-1·74 (m，2H)。 實例104
〇 144 200520756 1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氳吡啶-4-羧酸醯胺 根據實例30之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸醯胺製備標題化合 物，MS (ESI): C21H23N302S 計算質量 381.15，m/z 實驗值 382·3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·78 (dd，J=8.1，0·4, 1H)，7·71 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7.43 (dt，J=7.5, 2.3, 1H)，7.35-7.25 (m，5H)，5·51 (br d，J=26.0, 1H)，3·09 (br d，J=11.7, 2H)，2·87 (dd，J=8.3, 7.6, 2H)， 2.655 (dd，J=8.5, 5.4, 2H)，2.29-2.18 (m，1H), 2·13 (t，J=11.4, 2H)， 1.98 (br d，J=11.2, 2H)，1·87-1·77 (m，2H)。 實例105
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氳吡啶-3-羧酸乙酯 根據實例30之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： Ί.11 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 0.5, 1H)，7·42 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7.34-7.27 (m，5H)，4·18 (q， φ J=7.1, 2H), 3.13 (br d, J=8.8, 1H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.70-2.59 (m5 2H), 2.30 (t, J=10.75 1H), 2.13 (dt, J=10.9, 2.7, 1H), 2.04-1.97 (m5 1H)，1.84-1.76 (m，1H)，1.71-1.59 (m，1H)，1.57-1.45 (m，1H)，1.30 (t， J=7.2, 3H)。 實例106
145 200520756 1-{2-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯基]-乙基}-4-苯基-六氫吡啶-4·羧酸 乙酯 根據實例31之步驟使用4-苯基六氫吡啶-4-羧酸乙酯製備標題 化合物，MS (ESI): C29H30N2O3S 計算質量 486.20, m/z 實驗值 487.5 [M+H]+, ln NMR (400 MHz, CDC13): 7.78 (dd, J=8.1, 0.5, 1H), 7.70 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7.46-7.24 (m，11H)，4·19 (q，J=7.1，2H)，3.06 (br d，J=10.1，2H)，2·96-2·90 (m，2H)，2·75-2·64 (m，4H)，2·35 (t，J=11.0, 2H)，2.14 (t，J=11·3, 2H)，1·24 (t，J=7.3, 3H) 〇 實例107
(1 - {2-[4-(本並嘆嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮w比淀-4-基)-醋酸乙 酯 根據實例31之步驟使用六氳吡啶-4-基-醋酸乙酯製備標題化 合物，1^作81):(：2411281^2038計算質量 424.18,111/2實驗值 425.4 [M+H]+, XU NMR (400 MHz, CDC13): 7.76 (d, J=7,8, 1H)5 7.70 (dd3 J=7.9, 0.6, 1H)，7·41 (dt，J=7.2, 1.2, 1H)，7.36-7.27 (m，5H)，4.18 (q， _ J=5.3, 2H)，3·21 (d，J=1L3, 2H)，3.03-2.99 (m，2H)，2.83-2.78 (m， 2H)，2.33-2.25 (m，4H)，2.00-1.87 (m，1H)，1·86 (d，J=14.3, 2H)， 1.67-1.55 (m，2H)，1.29 (t，J=7.1，3H)。
實例108 l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基l·乙基}_六氫吡啶_4-基)_1，3_ 二氫-㈣哚-2-酮 146 200520756 根據實例31之步驟使用ι·六氫吡啶-4-基-1，3-二氫-弓丨哚-2-酮 製備標題化合物，]^@31):(：2811271^3023計算質量469.18，111々實 驗值 470.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.75 (dd，J=8.1· 0.4, 1H)，7·68 (dd，J=7.9, 0.6, 1H)，7·40 (dt，J=7.5, 1·2, 1H)，7.36-7.23 (m， 8H)，7.04 (dt，J=7.3, 1.7, 1H)，4.57-4.45 (m，1H)，3.54 (s，2H)，3·36 (br d，J=10.9, 2H)，3.00 (dd，J=11.4, 6.3, 1H)，2.88 (dd，J=8.8, 4.5， 2H)，2·75-2·62 (m，2H)，2·45 (t，J=11.5, 2H)，1.80 (dd，J=12.3, 2.1， 2H)。 實例109
l-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-基)-吡略 啶-2-酮 根據實例31之步驟使用1-六氳吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮製備標 題化合物，]^18(£81):(：241127：^3028計算質量421.18，111/2實驗值 422.4 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (dd，J=8.0, 0.9, 1H)，7.41 (dt，J=7.5, 1.2, 1H)，7·32-7·27 (m，5H)，4·〇5 (dt，J=11.9, 4.5, 1H)，3.40 (t，J=7.0, 2H)，3·10 (br d，J=11·7, 2H)，2.86 (dd，J=ll.〇, 7.7, 2H)，2.66 (dd，J=8.8, 5·3, 2H)，2.43 (t，J=8.1，2H)， 2.19 (dt，J=11.6, 2·8, 2H)，2.09-2.00 (m，2H)，1.85-1.69 (m，4H)。 實例110
N Η Ν-(1-ρ·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基l·乙基六氫吡啶-4-基)-2-苯 200520756 基-乙醯胺 根據實例31之步驟使用2-苯基-N-六氫吡啶-4-基-乙醯胺製備 標題化合物，]\48(£81):(：281129：^3〇28計算質量471.20，111々實驗值 472.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，卜8.1，0·5, 1H)， 7·70 (dd，J=7.8, 0.7, 1H)，7·45-7·37 (m，3H)，7.36-7.26 (m，8H)，5·39 (br d，J=7.9, 1H)，3·93-3·82 (m，1H)，3·60 (s，2H)，2·93 (br d，J=11.1， 2H)，2.86 (dd，J=1(K9, 7·6, 2H)，2.65 (dd，J=8.5, 5·2, 2H)，2.25 (t， J=11.2, 2H)，1.95 (dd，J=12.8, 3·3, 2H)，1.47 (m，2H)。 實例111
8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-2,8-二氮雜·螺[4.5]癸-1- 根據實例31之步驟使用2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮製備標題化 合物，MS (ESI): C23H25N302S 計算質量 407.17, m/z 實驗值 408.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz5 CDC13)： 7.78 (d, J=8.1, 1H)5 7.70 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.42 (dt5 J=7.6, 1.3, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.40 (br s，1H)，3.40 (t，J=6.9, 2H)，3.00 (dt，J=11.6, 3.6, 2H)，2.88 (dd，J=10.3, 7·4, 2H)，2·67 (dd，J=8.5, 5·7, 2H)，2.23 (t，J=10.7, 2H)，2.10-2.00 (m， 4H)，1.52 (br d，J=13.1，2H)。 實例112
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基卜六氫吡啶-3-酮
根據實例31之步驟使用弘羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS 148 200520756 (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.14, m/z 實驗值 355.3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (d，J=7.6, 1H)，7·70 (dd，J=8.0, 0.8， 1H)，7.42 (dt，J=7.5, 1·2, 1H)，7.35-7.28 (m，5H)，3·89 (m，1H)，2.89 (dd，J=10.1，7.3, 2H)，2.71-2.65 (m，2H)，2.64-2.54 (m，2H), 2.53-2.36 (m，3H)，1.92-1.80 (m，1H)，1.74-1.55 (m，3H)。 實例113
l-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮11比淀-4-叛酸乙酉旨 根據實例31之步驟使用六氳吡啶-3-羧酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI):C23H26N203S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (d，J=8.0, 1H)，7.69 (dd， J=7.9, 0·7, 1H)，7.41 (dt，J=7.5, 1.2, 1H)，7·32_7·27 (m，5H)，4·18 (q， J=7.1，2H)，3·00 (brd，J=11·5, 2H)，2.88 (dd，J=10.9, 7.7, 2H)，2·64 (dd，J=8.5, 5.3, 2H)，2·35 (tt，J=10.9, 4.3, 1H)，2.14 (t，J=10.9, 2H)， 2.02-1.94 (m，2H)，1.90-1.78 (m，2H)，1·30 (t，J=7.3, 3H)。 實例114
Γ·{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-[l，4，]聯六氫吼啶 根據實例31之步驟使用4-六氫吡啶基-六氫吡啶製備標題化合 物，]\18(£81):€：251131]^308計算質量 421.22，111々實驗值 422.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.75 (d，J=7.8, 1H)，7.69 (dd， 149 200520756 J=7.8, 0·6, 1Η)，7·41 (dt，J=7.6, 1·2, 1Η)，7·33-7·25 (m，5H)，3·15 (br d，J=11·6, 2H)，2·90·2·70 (m，7H)，2.65 (dd，J=8.5, 5.3, 2H)，2.18-2.06 (m，4H)，1.99-1.87 (m，4H)，1·85-1·75 (m，2H)，1.64-1.56 (m，2H)。 實例115
2-{4-[2-(4-甲基·六氣ϋ比11 井-1-基)-乙基]-苯氧基苯並嗔ϋ坐 根據實例32之步驟使用1-甲基-六氫吡畊製備標題化合物， MS (ESI): C20H23N3OS 計算質量 353.16, m/z 實驗值 354.1 [Μ+Η]+,鲁 巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·77 (d，J=8.01，1Η)，7·64 (d，J=8.1， 1H)，7.41 (t，J=8.2, 1H)，7.37 (d，J=8.6, 2H)，7.32-7.28 (m，3H)， 2.81-2.35 (m，8H)，2·87 (m，2H)，2·65 (m，2H)，2·30 (s，3H)。 實例11ό
1「{3-[4-(苯並4嗤-2-基氧基)-苯基]-丙基}-4-苯基-六氳吼咬-4-醇 根據實例35之步驟使用4-苯基-六氫吡啶基-4-醇製備標題化 合物，MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429·3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d? J=8.4, 1H)? 7.45 (m5 11H)，7·19 (t，J=8.3, 1H)，4·76 (s，1H)，2.66 (t，J=7.6, 4H)，2·45 (m， 4H)，1.92 (t，J=7.1，2H)，1.78 (t，J=7.1，2H)，1·58 (d，J=12.3, 2H)。
150 200520756 1-{2-[4-(1Η -苯並u米ϋ坐-2-基氧基）-苯氧基]-乙基}-4-(4 ->臭-本基）-六 氫1 2比淀-4-醇 根據實例37之步驟使用4-(4-溴-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H26BrN303 計算質量 507.12，m/z 實驗值 508.2 [M+H]+, JHNMR (400 MHz, CDC13)： 7.43-7.07 (m5 10H)5 6.94-6.89 (m，2H)，4.11 (t，J=5.8, 2H)，2.87-2.83 (m，4H)，2.65-2.58 (m，2H)， 2.13-2.05 (m，2H)，1.75-1.68 (m，2H)。 實例118
1-{2-[4-(1Η -苯並17米u坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4_(4-氣-苯基)-六 氫0比唆-4-醇 根據實例37之步驟使用4-(4-氣-苯基)-六氫吡啶-4-醇製備標題 化合物，MS (ESI): C26H26C1N303 計算質量 463.17，m/z 實驗值 464.2 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·38·7·22 (m，6H)，7·17-7·12 (m， 2H)，7.09-7.04 (m，2H)，6.91-6.81 (m，2H)，4.08 (t，J=5.6, 2H)， 2.84-2.80 (m，4H)，2.62 (t，J=11.8, 2H)，2.09-2.02 (m，2H)，1.70-1.65 · (m，2H)。 實例119
151 1 - {、2-[4-( 1H -苯並味峻-2-基乳基)-苯氧基]-乙基} ·4·卞基-六座i °比σ定 -4-醇 2 根據實例37之步驟使用4-苄基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C27H29N303 計算質量 443.22，m/z 實驗值 444.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.53 (br s5 1H)5 7.34-7.24 (m? 200520756 4H)，7·26-7·16 (m，7H)，6·91-6·85 (m，2H)，4.08 (t，J=5.8, 2H)， 2.85-2.77 (m，6H)，2.48 (dt，J=2.5, 11.7, 2H)，1.84-1.76 (m，2H)，1·56 (m，2H)。 實例120
2-[4-(3 -六鼠〇比咬-1 -基-丙基）-本氧基]-本並11 亏11 坐 根據實例35之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C21H24N202 計算質量 336.18, m/z 實驗值 337·3[Μ+Η]+，iNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.62 (dd，J=5.7, 2.1，1H)，7·50 (dd，J=6.1，2.1， 1H)，7.45-7.35 (m，2H)，7.35-7.25 (m，4H)，2.62 (t，J=7.6, 2H)，2.30 (s， 4H)，2·25 (t，J=7.4, 2H)，1.80-1.70 (m，2H)，1-55-1.45 (m，4H)， 1.42-1.35 (m，2H) 〇 實例121
{3-[4-(苯並哼唑-2-基氧基)·苯基]-丙基}_二丁基·胺 根據實例35之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C24H32N202 計算質量 380.25, m/z 實驗值 381.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·63 (dd，J=6.1，2.1，1H)，7·50 (dd，J=6.1，2.1， 1H)，7·40 (d，J=8.6, 2H)，2.63 (t，J=7.7, 2H)，2.50-2.30 (m，6H)，1.70 (五裂峰，J=7.2, 2H)，1.40-1.20 (m，8H)，0.88 (t，J=7.1，6H)。 實例122 200520756 {3-[4-(苯並$嗤-2-基氧基)-苯基]-丙基}-環丙基曱基-丙基-胺 根據實例35之步驟使用環丙基甲基-丙基-胺製備標題化合物， MS (ESI): C23H28N202 計算質量 364.22，m/z 實驗值 365.3 [M+H]+， lH NMR (400 MHz? DMSO-d6): 7.63 (d, J=8.6, 1H), 7.40 (d5 J=8.65 1H)，7·32 (d，J=8.5, 2H)，7.30-7.25 (m，4H)，2·63 (t，J=7.6, 2H)，2.41 (t，J=7.2, 2H)，2.28 (d5 J=6.3, 2H)，1·71 (五裂峰，J=7.2, 2H)，1·38 (q， J=7.2, 2H)，0.85 (t，J=7.3, 2H)，0.88-0.77 (m，2H)，0·42 (d，J=4.2, 2H)， 0.05 (d，J=4.8, 2H)。 實例123
H
{2-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_環己基乙基-胺 根據實例38之步驟使用環己基·乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H29N30 計算質量 363.23，m/z 實驗值 364.4 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 11·44 (br s，1H)，7·43·7·33 (m，2H)， 7·13-7·05 (m，6H)，3.17 (t，J=1L7, 1H)，3.10 (dd，J=7.0, 7.0, 2H)， 2.99-2.83 (m，4H)，2·06 (d，J=9.8, 2H)，1.89 (d，J=12.5, 2H)，1.69 (d， J=12.5, 1H)，1·49-1·22 (m，7H)，1·19-1·〇5 (m，1H)。 實例124
H
2·[4-(2_吼哈唆_1-基-乙基)-苯氧基]-iH-苯並哺嗤 根據實例38之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (ESI): C19H21N30 計算質量 307.17，m/z 實驗值 308.3 [M+HyVHNMRGOO MHz，CDC13): 7.35-7.22 (m，2H)，7·14-7·04 (m，6H)，2.79-2.72 (m， 200520756 2H)，2.67-2.57 (m，6H), 1·87-1·77 (m，4H)。 實例125
2-[4-(2- β丫庚因-1 -基·乙基)-苯氧基]-1 Η-苯並味σ坐 根據實例38之步驟使用吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C21H25N30 計算質量 335.20，m/z 實驗值 336.4 [M+H]VHNMR(400 MHz，CDC13): 7.38 (dd，J=3.1，2.7, 2H)，7·11 (dd，J=3.1，2·9, 2H)， 7.10-7.00 (m，4H)，3.25-3.15 (m，4H)，3·06 (dd，J=6.3, 5·3, 2H)，2·93 (dd，J=6.1，4.3, 2H)，2.00-1.91 (m，4H)，1·75-1·67 (m，4H)。 實例126 Η ,Ν>^〇
{2-[4_( 1H-苯並11 米ΰ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-二丁基-胺 根據實例38之步驟使用二丁基-胺製備標題化合物，MS (ESI): C23H31N30 計算質量 365.25，m/z 實驗值 366.5 [M+H]VHNMR(400 φ MHz，CDC13): 7·40-7·29 (m，2Η)，7.17-7.06 (m，6Η)，2·83·2·60 (m， 8H)，1·59-1·47 (m，4H)，1.38-1.26 (m，4H)，0·93 (t，J=7.2, 6H)。 實例127 Η
1-{2-[4-(1 H-苯並17米ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮ϋ比ϋ定-4-Sf· 根據實例38之步驟使用4-羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C20H23N3O2計算質量 337.18，m/z 實驗值 338·4[Μ+Η]+，4 154 200520756 NMR (400 MHz，CDC13): 11.70 (br s，1H)，7.50-7.44 (m，1H)， 7.33-7.27 (m，1H)，7.24 (br s，1H)，7·14-7·07 (m，2H)，3.93 (br s，1H)， 3.68-3.58 (m，1H)，2.97-2.75 (m，4H)，2·63·2·52 (m，2H)，2·19 (t， J=9.8, 2H)，1.94-1.84 (m，2H)，1.65-1.54 (m，2H)。 實例128
H
1-{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧酸甲 酯 根據實例38之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸甲酯製備標題化合 物，]\18作81):€221125：^3〇3計算質量 379.19，111/2實驗值 380.4 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13)： 11.76 (br s, 1H)5 7.50-7.44 (m, 1H)，7·24-7·06 (m，7H)，3.68 (s，3H)，3.00-2.92 (m，2H)，2.77-2.70 (m， 2H)，2·53,2·46 (m，2H)，2.38-2.28 (m，1H)，2.10 (t，J=11.1，2H)， 1.98-1.90 (m，2H)，1·86·1·74 (m5 2H) 〇 實例129
{2-[4-( 1H-苯並味σ坐-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-環己基-乙基-胺 根據實例37之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合物，MS (ESI):C23H29N302 計算質量 379.23，m/z 實驗值 380·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 12_23 (s，1Η)，7.34-7.25 (m，4Η)，7.07 (d， J=3.5, 2H)，6.98 (d，J=9.0, 2H)，3·94 (t，J=6.4, 2H)，2.80 (t，JN6.4, 2H)， 2.57 (d，J=7.1，2H)，2.50 (s，2H)，1.72 (d，J=7.8, 2H)，1.55 (s，1H)， 1_20 (t，J=9.0, 4H)，0·99 (t，J=7.1，3H)。 200520756 實例130
2-{4-[2-(4-甲基-六氫°比淀-1-基氧基]-苯氧基卜iH-苯並味《坐 根據實例35之步驟使用4-甲基-六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C21H25N3O2 計鼻質量 351.19，m/z 實驗值 352.3 [Μ+Η]+， NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.30 (s5 1H)5 7.34-7.25 (m, 4H), 7.08 (d，J=3.8, 2H)，6.99 (d，J=9.0, 2H)，4·08 (t，J=5.8, 2H)，2·89 (d， J=11.4, 2H)，2.67 (t，J=5.8, 2H)，2.00 (t，J=ll4, 2H)，1.56 (d，J=11.5，鲁 2H)，1·36·1·25 (m，1H)，1·21-1·08 (m，2H)，0.88 (d，J=6.4, 3H)。 實例131
H
2-{4_[2-(2-乙基-六氫吼咬·1-基)-乙氧基]-苯氧基卜iH-苯並味唾 根據實例37之步驟使用2-乙基-六氫α比咬製備標題化合物， MS (ESI): C22H27N302 計算質量 365.21，m/z 實驗值 366·3 [Μ+Η]+， φ ln NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.28 (s, 1H), 7.32-7.25 (m5 4H), 7·08 (d，J=3.8, 2H)，6.99 (d，J=8.4, 2H)，4·05 (t，J=6.1，2H)，3.00-2.92 (m，1H)，2.91-2.85 (m，1H)，2·72-2·64 (m，1H)，2·38-2·20 (m，2H)， 1.67-1.36 (m，6H)，1.35-1.19 (m5 2H)，0·84 (t，J=7.5, 3H)。 實例132
2_[4_(2_六氫1^比咬-1-基-乙氧基)_苯氧基]_1H-苯並味嗤 156 200520756 根據實例37之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI): C2〇H23N302 計算質量 337.18，m/z 實驗值 338.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, DMSO_d6): 12.25 (br s，1H)，7·35_7·25 (m，4H)，7.10-7.00 (m，2H)，6.99 (d，J=9.0, 2H)，4.07 (t，J=5.9, 2H)，2.79 (t，J=5.9, 2H)， 2·43 (s，4H)，1.55-1.45 (m，4H)，1.38 (s，2H) 〇 實例133
H
(1·{2_[4-(1Η-苯並咪嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)· 甲醇 根據實例35之步驟使用六氫吡啶-4-基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H25N303 計算質量 367.19，m/z 實驗值 368.4 [M+H]' 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 12·24 (s，1H)，7.35-7.25 (m，4H)， 7·01 (s，2Η)，6·99 (d，J=7.1，2Η)，4·40 (s，1Η)，4·10 (t，J=5.7, 2Η)， 3.25 (t，J=5.4, 2H)，2·93 (d，J=11·1，2H)，2·67 (t，J=5.6, 2H)，1.98 (t， J=11·6, 2H)，1·63 (d，J=ll_6, 2H)，1·28 (s，1H)，1.12 (d，J=9.1，2H)。 實例134
OH 1·{2-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吡啶-4-醇 根據實例37之步驟使用4·羥基六氫吡啶製備標題化合物，MS (ESI):C20H23N3O3 計算質量 353.17，m/z 實驗值 354·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 12.24 (s，1Η)，7.35-7.25 (m，4Η)，7.07 (d， J=9.0, 2H)，6.99 (d，J=9.0, 2H)，4.40 (s，1H)，4.08 (t，J=5.8, 2H)，2·53 (s，1H)，2·78 (d，J=11.2, 2H)，2.66 (t，J=5.8, 2H)，2.12 (t，J=10.3, 2H)， 200520756 1·70 (d，J=9.1，2H)，1.38 (d，J=9.9, 2H)。 實例135
l-[4-(苯並4唑-2-基氧基)-苯氧基]·3_吡咯啶-丨-基―丙_2_醇 根據實例40之步驟使用吼咯啶製備標題化合物，(ESI): C20H22N2〇4 計算質量 354.16，m/z 實驗值 355.2 [M+H]+，hNMR (400 MHz, DMSO-d6): 7·62 (dd5 J=6.2, 2.0, 1H)，7·50 (dd，J=6.1，2·1， 1H)，7.42 (d，J=9.1，2H)，7.35-7.25 (m，2H)，7.03 (d，J=9.1，2H)，4·91 籲 (d，J=4.5, 1H)，4.05-4.00 (m，1H)，4·〇〇-3·85 (m，2H)，2·70 (m，1H)， 2.50-2.40 (m，5H)，1.68 (s，4H) 〇 實例136
l-[2-(4-苯並噚唑-2-基甲基-苯氧基)-乙基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇 根據實例41之步驟使用4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，MS (ESI): C27H28N203 計算質量 428.21，m/z 實驗值 429.2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62-7.58 (m? 1H), 7.54-7.45 (m，3H)，7.33-7.25 (m，6H)，7.20-7.15 (m，1H)，6·91 (d，J=8.6, 2H)， 4·20 (s，2H)，4.13 (t，J=5.5, 2H)，2.87 (m，4H)，2·66 (t，J=11.4, 2H)， 2·13 (dt，J=12.8, 3·6, 2H)，1·72 (d，J=12.6, 2H)。 實例137 〇 200520756 1-[2-(4-苯並哼唑-2-基曱基-苯氧基)-乙基]-六氫吡啶-4-羧酸醯胺 根據實例41之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸醯胺製備標題化合 物，MS (ESI): C22H25N303 計算質量 379.19，m/z 實驗值 380.4 [M+Hf, !H NMR (400 MHz, CD3〇D): 7.64-7.60 (m? 1H)3 7.56-7.52 (m，1H)，7.36-7.31 (m5 2H)，7·28 (d，J=8.7, 2H)，6.92 (d，J=8.7, 2H)， 4.22 (s，2H)，4·11 (t，J=5.6, 2H)，3.07 (d，J=12.0, 2H)，2·79 (t，J=5.6, 2H)，2-18-2.15 (m，3H)，1.80-1.70 (m，4H)。 實例138
2-[4-(2-吖庚因-1-基_乙氧基)-苯氧基]-1H-苯並咪唑醯胺 根據實例11步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用1-(2-氣-乙基)-吖庚因鹽酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C21H25N302計 算質量 351.19, m/z 實驗值 352.3 [M+H]+，4 NMR(400 MHz， DMSO-d6): 12.28 (s，1H)，7.35-7.25 (m，4H)，7·07 (d，J=9.1，2H)，7·00 (d，J=9.1，2H)，4·05 (t，J=6.0, 2H)，2·86 (t，J=6.0, 2H)，2·70 (t，J=5.1， 4H)，1.65-1.50 (m，8H)。 實例139
{3-[4-(lH-苯並咪唑-2-基氧基)-苯氧基]-丙基卜二甲基-胺 根據實例11步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用（2-氣-丙基)-二甲基·胺鹽酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C18H21N302 計算質量 311·16，m/z 實驗值 312.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.32-7.23 (m，2H)，7·21-7·14 (m，4H)，6·89·6·83 (m，2H)， 159 200520756 3·99-3·91 (m，2H)，2.51 (t，J=7.2, 2H)，2.31 (s，6H)，2·02-1·95 (m， 2H)。 實例140
2-[4-(2-^bp各咬小基·乙氧基)_苯氧基]_ih-苯並味嗤 根據實例21步驟A及B及實例35步驟B及C之步驟使用吡 咯啶製備標題化合物，]^(£81):(：191121]^302計算質量323.16,111/2 實驗值 324.2 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDC13): 7·27 (br s, 2H)， 7.15 (d，J=9.1，4Η)，6.81 (d，J=6.8, 2Η)，4.16 (t，J=5.5, 2Η)，3·05 (t， J=5.5, 2H)，2.86 (br s，4H)，1_92 (br s，4H)。 實例141
{2-[4-(lH-苯並咪唑_2-基氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺 根據實例21步驟A及B及實例35步驟B及C之步驟使用二 φ 乙胺製備標題化合物，MS(ESI):C19H23N302計算質量325.18, m/z 實驗值 326.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.29 (br s，2H)， 7.18 (d，J=9.0, 2H)，7.10-7.05 (m，2H)，6.98 (d，J=9.0, 2H)，4·03 (t， J=6.2, 2H), 2.78 (t5 J=6.1, 2H), 2.55 (q, J=7.1, 4H), 0.98 (t, J=7.1, 6H)。 實例142
160 200520756 2-[4-(2-嗎福咁-4-基-乙氧基)·苯氧基]-1H-苯並咪唑 根據實例21步驟A及B及實例37步驟B及C之步驟使用嗎 福咁製備標題化合物，]^13(£81):(：191121仏03計算質量339.16，111々 實驗值 340·2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·40-7·25 (m， 4H)，7.12-7.08 (m，2H)，7·00 (d，J=9.0, 2H)，4.10 (t，J=5.7, 2H)，3.58 (t，J=4.5, 4H)，2.70 (t，J=5.7, 2H)，2.52-2.46 (m，4H)。 實例 143-202 及 204_229 沒有提供詳細製備說明之本文提到的本發明化合物，可以根據 類似於本文說明之方法經由從事此項技藝之一般技術及本文提供 的指引製備，例如，本文列出的編號143-202及204-229之苯並噻 唑衍生物可根據本文說明的相關化合物之類似方法製備。 實例203
[(1_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}_六氫吡啶_4_羰基)_ 甲基-胺基]-醋酸 根據實例20及實例18之步驟使用肌胺酸乙酯鹽酸鹽製備標題 化合物，MS (ESI): C24H27N305S 計算質量 469.56, m/z 實驗值 470.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d, J=8.02, 1H), 7.65 (d, J=8.02, 1H)，7.34-7.40 (m，1H)，7.23-7.30 (m，3H)，6.92-6.98 (m，2H)， 4·34·4·44 (m，2H)，3.92 (br s，2H)，3.45-3.54 (m，3H)，3·35 (br s，1H)， 3.25 (br s，1H)，3.12 (s，2H)，2.96 (s，1H)，2.76 (br s，2H)，1.92-2.08 (m，4H)。 實例 230-231 及 485 沒有提供詳細製備說明之本文提到的本發明化合物，可以根據 類似於本文說明之方法經由從事此項技藝之一般技術及本文提供 200520756 的指引製備，例如，本文列出的編號230-231及485之苯並味唾衍 生物可根據本文說明的相關化合物之類似方法製備。 實例250
1-[4-(苯並嗔〃坐-2-基氧基)_卞基]-六氯π比咬-敌酸 Α· 1_(4_竿氣基-爷基1-六氳吼咬-4-羧酸乙酯.將苄氧基苄基氣（15.2 克，65.3毫莫耳）、異嗛啶酸乙酯（15毫升，97毫莫耳)及k2C〇3 (13 5 克，97·6毫筹耳)於CH^CN (3〇0毫升)之混合物在迴流下授拌小鲁 時，使反應混合物冷卻至室溫並過渡，在減壓下將溶劑去除而得到 透明金色油，將此物質用iPrOH (100毫升）稀釋，並將混合物過濾， 將固體空氣乾燥後得到白色固體（19.7克，85%產量），TLC(Si02， 15%丙 _/CH2Cl2) ··尺产〇.32，MS (ESI): C22H27N03 計算質量 353.2， m/z 實驗值 354·3 [Μ+Η]+，NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.44 (d， J=7.1，2H)，7.39 (t，J=7.1，2H)，7·33 (d，J=7.2, 1H)，7·18 (d，J=8.2， 2H)，6·94 (2H，J=8.6, 2H)，5·08 (s，2H)，4.04 (q，J=7.09, 2H)，2·72 (d， J=11·5, 2H)，2.32-2.18 (m，1H)，1·94 (t，J=11.6, 2H)，1·76 (d，J=l〇.2，鲁 2H)，1.59-1.48 (m，2H)，1.17 (t，J=7.1，3H)。 B. l-(4_基·+基六風ip比咬-4·叛酸乙B旨·將1 -(4-午氧基午基)-六 氫吡啶-4-羧酸乙酯（1〇·〇克，28·3毫莫耳）溶解在1:1乙醇/醋酸乙酯 (150毫升），在此溶液中加入在乙醇(5·〇毫升）中的懸浮液之Pd/C (10 重量％，503毫克），將所得的懸浮液放在40psiH2之Parr氫化器 内並搖動過夜，將反應混合物經由矽藻土墊過濾，並將過濾液在減 壓下濃縮後得到透明金色油，將此油在Si02 (90克；50%丙酮 /CH2C12)純化，得到白色固體(2.0克，27%產量），TLC(Si02，50% 丙酮/CH2C12) ·· R产0.32，MS(ESI): C15H21N03 計算質量 263.2, m/z 162 200520756 實驗值 264·2 [Μ+Η]+，NMR (400 MHz，DMSO-d6): 9·25 (s，1H)， 7.05 (d，J=8.4, 2H)，6·68 (d，J=8.4, 2H)，4.04 (q，J=7.1，2H)，3.34 (s， 2H)，2.71 (d，J=11·5, 2H)，2·32-2·18 (m，1H)，1.92 (t，J=11.6, 2H)， 1.76 (d，J=10.2, 2H)，1.59-1.48 (m，2H)，1.17 (t，J=7.1，3H)。 C. 1 -「4-(笨並p塞唾-2-基氧基)-卞基1-六虱p比淀-4-護酸乙西皆.在1-(4_ 羥基-苄基)-六氫吡啶-4-羧酸乙酯（508毫克，1.93毫莫耳)於CH3CN (15毫升）之攪拌溶液中加入K2C〇3 (564毫克，4·1毫莫耳)及2-氯· 苯並嗔嗤(0·50毫升，4.0毫莫耳），將懸浮液加熱至80°C並授拌過 夜，使反應混合物冷卻至室溫後經由石夕藻土過渡，將過渡液在減壓 下濃縮，將殘留物在Si〇2(12克；0-15%丙酮/CH2C12)純化，得到 透明無色的稠狀油（717毫克，94%產量），TLC (Si02，15%丙酮 /CH2C12) : Rf=0.5, MS (ESI): C22H24N203S 計算質量 396.2, m/z 實 驗值 397.3 [Μ+Η]+, 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·92 (d，J=8.0, 1H)，7.68 (d，J=8.0，1H)，7.48-7.33 (m，5H)，7.33 (t，J=7.1，1H)，4·〇6 (q，J=7.1，2H), 3.49 (s，2H)，2.76 (d，J=11.5, 2H)，2·34-2·22 (m，1H)， 2·02 (t，J=11.6, 2H)，1.80 (d，J=10.2, 2H)，1.64-1.54 (m，2H)，1.18 (t， J=7.1，3H)。 Ρ· 苯並p塞嗤-2-基氧基)-爷基1-六氫p比ϋ定_4·難醢.在1-[4-(苯 並喧嗤-2-基氧基)-午基]-六氫吡咬-4-羧酸乙酯（663毫克，1·7毫莫 耳)於25°/。iPrOH/H2〇 (20毫升）之攪拌溶液中加入氫氧化鉀(206毫 克，3.1毫莫耳），將反應混合物在室溫授拌2〇小時，將溶液用iM 110：1處理至卩115.5，將所得的溶液用1〇〇/〇1?1>〇11/〇：11(：13(3乂50毫升） 萃取，將合併的萃取液乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮而得到 白色固體（561毫克，91%產量），MS(ESI):C20H22N2O3S計算質量 368.1，m/z 實驗值 369.3 [M+H]+，iNMRGOOMHADMSO-cU 7.92 (d，J=7.6, 1H)，7·69 (d，J=7.6, 1H)，7.48-7.34 (m，5H)，7.33 (t， J=7.1，1H)，3·49 (s，2H)，2·76 (d，J=11.4, 2H)，2.22-2.11 (m，1H)，2.02 200520756 (t，J-11·2, 2H)，1·80 (d，J=13.2, 2H), 1.62-1.48 (m，2H)，1·18 (t，J=7.1， 3H) 〇 實例251
1-{1-[4-(笨並嘧π坐_2_基氧基)-苄基]六氫吡啶冰基卜吡嘻咬_2_酮 Α·_4-(冬並隻達^2-基氧基)-笨甲搭.在4-經基笨甲醒克，8·2毫莫 耳）及2-氣-苯並噻唑(2·〇3毫升，16.4毫莫耳)於CH3CN(100毫升) 。之混合物中加入CS2C〇3(5.5克，17·2毫莫耳），將反應混合物在6〇 C攪拌24小時，使所得的混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾並 在減壓下浪縮，得到粗產物之橙色油，將此油用己烧/CH2C12(1〇〇 毫升)碾製，將溶劑層傾析並在減壓下濃縮後得到橙色油，將其在 Si〇2(120克；0_50%醋酸乙酯/己烷）進一步純化得到白色固體（853 毫克，41%產量），NMR (4〇〇 MHz，CDCl3): 1〇」（s，1H)，7 97-7 78 (m，2H)，7·78·7·70 (m，2H)，7.60-7.50 (m，2H)，7·48-7·38 (m，1H)， 7·36_7·30 (m，1H) 〇 坐_2_基氣基）_苄基i-六i,吡啶·咯嘧_2_ 显·將4-(苯並噻唑-2_基氧基>苯甲醛(5〇〇毫克，h9毫莫耳^ 八氫吼咬-4_基·吡咯啶_2·酮鹽酸鹽(440毫克，2.2毫莫耳）、Et3N(300 微升，2·2毫莫耳)及分子篩（500毫克，粉碎，4A)於C1CH2CH2C1 (10 毫升）之混合物在室溫攪拌1小時，在所得的混合物中加入
NaBH(OAc)3 (800毫克，3.92毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小 時，經由矽藻土過濾，用CH2C12(50毫升）清洗，在減壓下濃縮後 得到粗產物之黃色油，將粗產物在si〇2 (40克；0-100%丙酮/CH2C12) 純化，得到無色油，其放置後結晶（287毫克，36%產量），MS (ESI): 〇231125凡〇28計算質量 407.5，111/2實驗值 408.3|>1+11]+，111\]^11 164 200520756 (400 MHz, CDCI3): 7.76 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (d, J=8.0, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 4.46-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (t, J=6.9, 2H), 2.97 (d, 1=11.7, 2H), 2.40 (t, J=8.l, 2H), 2.17-1.97 (m, 4H)，1.81-1.62 (m，4H)。 實例252
2-(2-氣-4-六風吼咬_i_基甲基_苯氧基）_苯並嗔嗤 氟-4々基·苯基六氫啤啶小基_甲_將3-氟-4-羥基苯甲酸 (5.0克，32毫莫耳）、六氳吡啶(5毫升，51毫莫耳)及EDCI (9·3克， 49毫莫耳)於CHAl2 (100毫升）之溶液在室溫攪拌2〇小時將反應 混合物添加至CH2C12 (200毫升）並用1M HC1 (2x100毫升）清洗， 將有機層合併，乾燥(MgS〇4)，並在減壓下濃縮而得到透明金色油， 將此油在Si〇2 (120克；0-10%丙酮/CH2C12)純化，得到白色固體（2.4 克，34%產量），TLC(Si02, 15%丙_/(^2(：12):11产〇.35，MS(ESI): Ci2H14FN02計算質量 223·1，ηι/ζ 實驗值 224.3 [M+H]VHNMR(400 MHz，DMSO-d6): 10.26 (s，1H)，7.18 (d，J=11.6, 1H)，7·00 (d，J=8.3, 1H)，6.98 (t，J=8.5, 1H)，3.42 (br s，4H)，1.65-1.45 (m，6H)。 氟-4-六氫吡啶_i_基曱基酚.將氫化鋁鋰（ι·9克，50毫莫耳） 在THF(40毫升)之溶液在5°C攪拌，在混合物中加入在THF(10毫 升）之(3-氟-4·羥基-苯基)_六氫吡啶小基-甲酮(2·3克，1〇·4毫莫耳） 歷經15分鐘並將混合物加熱至⑼艽，經2〇小時後，使混合物冷 卻至5°C並加入飽和的NH4C1(200毫升）及CH2C12 (200毫升），將 有機層分離，乾燥(MgS04)，在減壓下濃縮後得到白色固體(812毫 克，37%產量），TLC(Si02，丙酮）：Rf=0.22，MS(ESI):C12H16FNO 計算質量 209.1，m/z 實驗值 210.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， 165 200520756 DMSO-d6): 6·58 (d，J=13.4，1H)，6·48 (d，J=8.2，1H)，6·40 (t，J=9.9， 1H)，3·14 (s，2H)，2.24 (br s，4H)，1.54-1.30 (m，6H)。 C. 2·(2-氣-4-六氮p比咬-1 -基甲基-笨氧基笨# p室4 在2-氣-4-六 氮口比喷-1-基甲基-盼（152宅克，0.73毫莫耳)於CH3CN (10毫升）之 攪拌溶液中加入K2C〇3 (201毫克，1.5毫莫耳）及2-氣-苯並噻唑 (0.14毫升，1·1毫莫耳），將懸浮液加熱至80°C並攪拌過夜，使反 應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土過濾，將過濾液在減壓下濃縮， 將殘留物在Si02(12克；0-50%丙酮/CH2C12)純化，得到透明金色 油（142 毫克，57%產量），TLC(Si02, 0-50%丙酮/CH2Cl2):Rf=0.44, MS (ESI): C19H19FN2OS 計算質量 342.1，m/z 實驗值 343.3 [M+H]' 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.95 (d，J=7.9, 1H)，7.69 (d，J=7.5， 1H)，7.56 (t，J=8.2, 1H)，7.47-7.32 (m，3H)，7.44 (d，J=15.4, 1H)，3.48 (s，2H)，2·36 (s，4H)，1.63-1.37 (m，6H)。 實例253
N-{l-[4_(苯並嗔嗤_2_基氧基)哼基]_六氳吡啶冰基}冬經基-乙醯 胺
NaBH(OAc)3 歷經 1β5 小畴 合物在室溫攪拌24小時， 清洗，將過濾液用飽和的 &1丨_丨4-(苯並0寒基氣基芊基-六氫吡啶_4_基}_胺 m將4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(實例251，步驟a, 50〇 毫克，丨·9毫莫耳）、六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（785毫克， 3·9毫莫耳)及分子篩（500毫克，粉碎，4A)於ClCH2CH2Cl(l〇毫升) 之混合物在室溫授拌4〇分鐘，在所得的反應混合物中逐份加入 >小時(4x207毫克，3·9毫莫耳），將所得的混 心時，經由矽藻土過濾並用CHaCl2 (5〇亳升） 【和的NaHC〇3水溶液（1x25毫升）清洗，乾燥 166 200520756 (NajCU)並在減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油，將粗產物在 Si〇2 (40 克；〇·5% 2M NH3 於 CH3OH/CH2Cl2)純化，得到白色泡沫 (504 毫克，59%產量），MS (ESI): C24H29N303S 計算質量 439.6，m/z 實驗值 440·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H)，7·67 (d，J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7·32-7·24 (m，3H)，4·44 (br s，1H)，3·50 (s，2H)，2·82-2·76 (m，2H)，2.16-2.06 (m，2H)， 1·96-1·88 (m，2H)，1.45 (s，9H)，1.48-1.38 (m，2H)。 g二卜「4-(苯並噻唑-2-基氣基芊某1-六氫吡啶-4-某胺.在{1-[4-(苯 並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4-基}-胺基甲酸第三丁酯（200毫 克，0.45毫莫耳)於CH2C12(2毫升)在〇°C之溶液中逐滴加入在二啐 烧中的4NHC1(1.8毫升，7.2毫莫耳），將所得的反應混合物在室 溫攪拌2小時，經由過濾分離所要的產物並用Et2〇 (5〇毫升）清洗， 得到白色粉末（187毫克，1〇〇〇/0產量），MS(ESI):C19H21N3OS計算 質量 339.5, m/z 實驗值 340.4 [M+H]' hNMRGOO MHz, CDC13): 7.68-7.64 (m，1H)，7·58-7·52 (m，2H)，7.48-7.44 (m，1H)，7.40-7.35 (m，2H)，7.30-7.24 (m，1H)，7.20-7.14 (m，1H)，4·25 (s，2H)， 3.52-3.46 (m，2H)，3.36-3.28 (m，1H)，3.08-2.99 (m，2H)，2.16-2.08 (m，2H)，1.92-1.80 (m，2H)。 l醋酸{l-f4-(苯並噻唑_2_基氣某v芊基i-六氳吡啶基胺某甲醯 基UJL·在{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺二 鹽酸鹽(413毫克，1.0毫莫耳)於ch2C12 (20毫升)在室溫之溶液中 加入ΤΕΑ(0·70毫升，5·0毫莫耳)及乙醯氧基乙醯氣(0·16毫升，h5 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將反應混合物溶解在 CH2Cl2(l〇〇毫升），用飽和的NaHC03水溶液（1x25毫升）清洗，乾 燥(NazSCXO並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在 S!〇2(40 克；〇-1〇〇/〇CH3〇H/CH2C12)純化，得到白色固體(410 毫克， 93%產量），MS (ESI): C23H25N304S 計算質量 439.2，m/z 實驗值 440.4 167 200520756 [m+h]+， H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J-7.8,
2H) 〇 =7.8, 1H)，7.65 (d， 3H)，6·11 (d，J=8.3, 1H)， ,2.83 (d5 J-11.9, 2H)5 12·1，2H)，1.56-1.45 (m， 旦·N-{1 -「4-(苯並嚓蟀羥某乙 舰·在醋酸{1·[4_(苯並射_2·基氧基卜午基]·六氫吼咬·4基胺基 甲醯基卜甲酯（368毫克，〇·84毫莫耳)於THF (3〇毫升）、CH3〇H (1〇 毫升）及Η2〇(ι〇毫升）之溶液中加入氫氧化鋰（8〇 2毫克，3.34毫莫 耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將混合物用CH2C12(3〇毫鲁 升x3)萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固 體，將粗產物在SiO2(40克；0-1〇%CH3OH/CH2C12)純化，得到白 色固體(297毫克，82%產量），MS(ESI):C21H23N303S計算質量 397.2，m/z 實驗值 398.3 [M+H]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=7.8, 1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)，7.40-7.35 (m，3H)，7·31-7·23 (m， 3H)，6.83 (d5 J=8.1，1H)，5·33 (br s，1H)，3.99 (s，2H)，3.87-3.75 (m， 1H)，3.50 (s，2H)，2.85 (d，M 1.4, 2H)，2.14 (t，J=1(K9, 2H)，1.92 (d， J=12.6, 2H)，1.56-1.43 (m，2H)。 癱 實例254
l-(2_{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基l·環丙基-胺基}_乙基)-4-羧基-吡咯啶-2-酮 Λ_·笨並噻唑-2-某氮基胺.將4-(苯並噻唑-2-基 氧基)-苯甲醛(5·0克，19·6毫莫耳）、環丙胺(3.35克，58.7毫莫耳) 於C1CH2CH2C1 (80毫补）之混合物在室溫攪拌40分鐘，在所得的 168 200520756 反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1·5小時(4x2.1克，39.29 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過渡並 用CH2C12 (500毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC03水溶液 (1x250毫升）清洗，乾燥(NajO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之 淡黃色油，將粗產物在SiO2 (330克；〇_5%CH3OH/CH2C12)純化， 得到白色固體（3·95克，68%產量），MS(ESI):C17H16N2OS計算質 量 296· 1 ,m/z 實驗值 297.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d，J=8.1，1H)，7.40-7.33 (m，3H)，7.32-7.27 (m， 2H)，7·24 (t，J=8.1，1H)，3·85 (s，2H)，2.19-2.12 (m，1H)，1·86 (br s， 1H)，0·48-0·35 (m，4H)。 ϋ2_{『4_(苯並噻唑-2-基氣某V芊基1-璟丙基-胺基丨-乙基)-胳篡兄 藍J三丁酯_·在[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺(2.96克，
1〇毫莫耳）於CH3CN(40毫升）在室溫之溶液中加入n，N-二異丙基 乙基胺(3.48毫升，20毫莫耳)及(2_溴-乙基)_胺基甲酸第三丁酯（3 % 克，15毫莫耳），將所得的混合物在60°C攪拌過夜，使混合物冷卻 並溶解在CH2C12 (200毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液（1x25毫升） 及H2〇(2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃縮，得到粗產 物之淡黃色固體，將粗產物在Si〇2 (12〇克；〇 5〇%醋酸乙酯/己烷） 純化，得到白色固體（3·44克，78%產量），ms(esi):C24H29N3〇3S 计算質量 439.2，m/z 實驗值 440.4 [M+H]+，hNMR (400 MHz， CDC13): 7·73 (d，J=8.1，1H)，7.64 (d，J=8.1，1H)，7.39-7.22 (m，6H)， 4.75 (br s，1H)，3.74 (s5 2H)，3.25 (dd，J=5.8, 6·1，2H)，2.65 (t，J=6.3, 2H)，1.82-1.75 (m，1H)，1.43 (s，9H)，0·54-0·48 (m，2H)，0.43-0.37 (m 2H) 〇 ’ 氧基芊某KNi-璞丙基-乙—12-二胺.右 (2-{[4-(苯並嗔嗤_2_基氧基>苄基環丙基-胺基卜乙基分胺基甲酸 第二丁醋於CHaCl2 (16毫升）在〇°C之溶液中逐滴加入在二哼烷中 200520756 的三氟醋酸(4毫升），將所得的反應混合物在室溫攪拌2小時並在 減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油，將此油溶解在CH2C12(100 毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液（1x25毫升）清洗，乾燥(Na2S04) 並在減壓下濃縮得到產物之透明油，MS (ESI): C19H21N3OS計算質 量 339.1，m/z 實驗值 340.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d，J=8.1，1H)，7.61 (d，J=8.1，1H)，7.37-7.18 (m，6H)，3.75 (s，2H)， 2·76 (t，J=6.3, 2H)，2·60 (t，J=6.3, 2H)，1.98 (s，2H)，1.79-1.73 (m， 1H)，0·51-0·45 (m，2H)，0.42-0.37 (m，2H)。 D，丄-_(2- {「4-[苯並咳嗤-2-基氧基)-苦基l-環丙基·胺某卜Λ基經基 m2-酮·在ni_[4_(苯並噻唑基氧基基]環丙基·乙 _ ·1，2-—胺（U克，4.4毫莫耳)於CHKN (18毫升)在室溫之溶液中 加入Ν，Ν·二異丙基乙基胺（1.15毫升，6.63毫莫耳）及4-(R)-溴-3· 羥基，丁酸乙酯（1.11克，5·3毫莫耳），將所得的混合物在6〇〇c加熱 過夜，使混合物冷卻並溶解在CHaCl2 (1〇〇毫升），用飽和的NaHC〇3 水溶液（1x10毫升)及Ηβ (2x10毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓 下濃縮付到產物之淡標色油，將粗產物經由逆相Hplc (0-99% 0.05% TFA於H20/CH3CN)而得到透明油（435毫克，i8·3%產量）， MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.2，m/z 實驗值 424.3 [Μ+Η]+， H NMR (400 MHz，CD3OD): 7.64 (d，J=8.1，1Η)，7·58·7·54 (m，2Η)， 7.49 (d，J=8.1，1H)，7.37-7.33 (m，2H)，7.26 (t，J=7.6, 1H)，7.16 (t， J一7·6, 1H)，4.48 (dd，J=8.8, 12·9, 2H)，4.32 (t，J=5.8, 1H)，3.84-3.75 (m，1H)，3.64-3.56 (m，2H)，3.38 (t，J=6.3, 2H)，3·24 (t，J=10.9, 1H)， 2.73-2.66 (m，1H)，2.59 (dd，J=6.3, 11.1，1H)，2·15 (d，J=17.2, 1H)， 0.79 (d，J=6.6, 4H)。 實例255
200520756 &{1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-辛基]-六氫吼咬-4-基}-]^-甲基-甲續 醯胺 Α· {1-「4-(笨並氣基1-午基1-六Ip比咬_4-基}-甲基·胳基甲 酸第三丁酯.將4-(苯ji噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(4·4克，17.2毫莫 耳）、甲基-六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三丁酯（4.06克，18.9毫莫耳） 於C1CH2CH2C1 (172毫升）之混合物在室溫攪拌40分鐘，在所得的 反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1·5小時(4x1.82克，34.4 毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過濾並 用CH2C12 (300毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC03水溶液（1x50 毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮，得到粗產物之淡黃色油， 將粗產物在Si〇2 (330克；0-100%醋酸乙酯/己烷）純化，得到淡黃 色泡沫(3·75 克，48%產量），MS (ESI)·· C25H31N303S 計算質量 453.2, m/z 實驗值 454.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.1， 1H)，7·66 (d，J=8.1，1H)，7·41-7·35 (m，3H)，7.33-7.23 (m，3H)， 4.13-3.94 (m，1H)，3.53 (s，2H)，2.93 (d，J=11·6, 2H)，2·74 (s，3H)， 2·08 (t，J=11.6, 2H)，1.8M.69 (m，2H)，1.65-1.57 (m，2H)，1.46 (s， 9H) 〇 (苯l嗔嗤_2_基基苄基i_六氫吡啶_4_基甲基-胺.在 {1_[4·(苯並喧嗤_2_基氧基)_午基]_六氫吡啶_4_基}_甲基，基甲酸 第三丁醋（3.7克，8.2毫莫耳)於ch2C12(41毫升)在0°C之溶液中逐 滴加入在二崎烧之4ΝΗα(8·2毫升，32.6毫莫耳），將所得的混合 物在室溫攪拌2小時，經由過濾分離所要的產物並用Et2〇(15〇毫 升）清洗而得到白色粉末(3.38克，97%產量），MS (ESI): C20H23N3OS 計算質量 353.2，m/z 實驗值 354 4 [m+H]+，hNMRGOOMHz， CDC13): 8.92 (br s，1H)，7·72 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d，J=8.1，1H)， 7.39-7.33 (m，3H)，7·30-7·21 (m，3H)，3.49 (s，2H)，2.98-2.86 (m，3H)， 2.63 (s，3H)，2.08-1.98 (m，4H)，1.84-1.71 (m，2H)。 200520756 苯並噻唑二2-基氧基上六氫吡啶_4_^^n-甲某-甲 ϋΜ篮·在{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]_六氫吡啶·4_基卜甲基_ 胺二鹽酸鹽（354毫克，1.0毫莫耳）於CH2Cl2(2〇毫升）在室溫之溶 液中加入ΤΕΑ(0·70毫升，5·0毫莫耳）及甲磺醯氯(〇12毫升，15 耄莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌過夜，將混合物溶解在CH2Cl2 (1〇〇毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液（1χ25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下濃縮得到產物之淡黃色固體，將粗產物在Si〇2(4〇克； o-io%ch3oh/ch2ci2)純化，得到白色固體(378毫克，88%產量）， MS (ESI): C21H25N303S2 計算質量 431.1, m/z 實驗值 432.4 [M+H]+， 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1，1H)，7.66 (d，J=8.1，1H)， 7.41-7.35 (m，3H)，7.33-7.23 (m，3H)，3.80-3.70 (m，1H)，3·50 (s，2H)， 2.96 (d，J=11.6, 2H)，2·82 (s，3H)，2·80 (s，3H)，2·08 (t，J=11.6, 2H)， 1·89_1·77 (m，2H)，1.70-1.60 (m，2H)。 實例256
2-{4-[4-(lH-四唑-5-基)-六氫吡啶-丨-基甲基;μ苯氧基卜苯並噻唑 將4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯甲醛(實例251步驟A, 620毫克， 2.4毫莫耳）、4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶鹽酸鹽（565毫克，3.0毫莫 耳)及Et3N(0.43毫升，3.1毫莫耳)於30%THF/CH2C12(35毫升)之 溶液在室溫攪拌30分鐘，在所得的混合物中加入NaBH(OAc)3 (787 毫克，3·7毫莫耳），經20小時後將反應混合物添加至10% iPrOH/H2〇(50毫升），將有機層分離並乾燥(MgS04)，在減壓下將 溶劑去除後得到透明黃色黏稠油，將此物質用乙醇（10毫升)稀釋， 加熱至80°C並趁熱過濾，在過濾液中加入Et20 (10毫升)並將燒瓶 在冰上冷卻，固體形成並得到白色固體(48毫克，5%產量），MS (ESI): 172 200520756 C2〇H2〇N6〇S 計算質量 392·1，m/z 實驗值 4393 45 [M+H]+，1H nmr (400 MHz，DMSO-d6): 7·95 (d，J=7.9, 1H)，7.70 (d，J=7.9, 1H)， 7.53-7.35 (m，5H)，7·33 (t，7.9, 1H)，3.59 (s，2H)，3.09-3.00 (m，1H)， 2.91 (d，J=10.8, 2H)，2·22 (t，J=9.8, 2H)，1.85-1.72 (m，2H)。 實例257 ο
l-{4-[4-(本並喧嗤-2-基氧基)-午基]•六氫吼σ井_1_基}_2_經基_乙_ U_Llr(本並坐·2_基氧基午基1_六氡吡畊小羧酸第三丁酯將 · 4-(苯並噻唑-2-基氧基笨甲醛(2·5克，9·8毫莫耳）、六氫吡畊―卜 羧酸第三丁酯-2-_(3·7克，19·6毫莫耳)及分子篩（2·5克，粉碎， 4人)於C1CH2CH2C1(25毫升）之混合物在室溫攪拌4〇分鐘，在所得 的反應混合物中逐份加入NaBH(〇Ac)3歷經丨5小時(4χ5〇4毫克， 19.6毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過 濾並用CH2C12 (200毫升）清洗，將過濾液用飽和的NaHC〇3水溶液 (1x50毫升）清洗，乾燥(NhSCXO並在減壓下濃縮，得到粗產物之淡 黃色半固體，將粗產物在Si〇2(l20克；0-100%丙酮/CH2C12)純化， 得到灰色固體（1.72克，42%產量），MS(ESI):C23H27N303S計算質 量 425.5，m/z 實驗值 426.4 [M+H]VHNMR (400 MHz，CDC13)·· 7.74 (d，J=8.2, 1H)，7.67 (d，J=8.2, 1H)，7.42-7.37 (m，3H)，7.4-7.25 (m， 3H)，3.53 (s，2H)，3.45 (br t，J=4.9, 4H)，2.41 (br t，J=4.5, 4H)，1·46 (s， 9H)。 g· 2二(^六氫^屯进^基甲基-茉氣某y苯祐在4-[4-(苯並噻唑 -2-基氧基)-午基]-六氫吡畊+羧酸第三丁酯（17克，4 〇毫莫耳)於 CH2Cl2 (20毫升)在〇°C之溶液中逐滴加入在二噚烷之4N HC1 (5毫 升，20毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌2小時，在減壓下濃 173 200520756
縮後得到粗產物之白色固體，將粗產物用Et2〇(5〇毫升)碾製，經· 由過濾分離後得到所要的產物之白色粉末（1·37克，87%產量），MS (ESI):C18H19N3OS 計算質量 325.4，m/z 實驗值 326 3 [M+H]+，1H NMR (400 MHz，CD3OD): 7·81 (d，J=8.〇, 1H)，7·77-7·72 (m，2H)， 7.62 (d，J=8.2, 1H)，7.57-7.53 (m，2H)，7.45-7.40 (m，1H)，7.35-7.31 (m，1H)，4.45 (s，2H)，3.62 (br s，8H)。 匕一l-{4-『4-(苯並嗦唑基氧基基i_六氳吡畊-丨·某n麵其 里·在乙醇酸(47毫克，〇·62毫莫耳)及η〇ΒΤ(1·25毫升，〇·62毫莫 耳，0·5 Μ於DMF)於CHbCl2 (25毫升）之混合物中加入2-(4_六氫吡 畊-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑（150毫克，〇·42毫莫耳)及EDCI (15〇 · 毫克，0·79毫莫耳），將所得的混合物在室溫攪拌24小時，用CH2Cl2 (50毫升)稀釋，用飽和的NaHC〇3水溶液（1χ2〇毫升）清洗，將有機 層乾燥(NajO4)並在減壓下濃縮，得到產物之淡黃色油，將粗產物 在 Si02 (40 克；0_3% 2M NH3 於 CH30H/CH2C12：^化，得到白色泡 沫(93 毫克，59%產量），]^(£31):0：20112眞〇38計算質量 383.5， m/z 實驗值 384.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·74 (d，J=8.0， 1H)，7·68 (d，J=8.0, 1H)，7.45-7.25 (m，6H)，4.16 (d，J=4.1，2H), 3.71-3.68 (m，2H)，3.64-3.61 (m，1H)，3.55 (s，2H)，3.32-3.25 (m，2H)， φ 2.53-2.44 (m，4H)。 實例258
N-{l-[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-甲磺醯胺 4ι_{1-丨4-(苯並噻唾-2-某氫某苄基1-六氫吡啶-4-基甲某}_脍篡甲 敗第三丁酷.將4-(苯並嗟n坐-2-基氧基)-苯甲駿（1.0克，3·9毫莫耳）、 六氫吡啶-4-基甲基-胺基甲酸第三丁酯（1.3克，5.9毫莫耳）及分子 174 200520756 篩（1·〇克，粉碎，4A)於C1CH2CH2C1 (15毫升）之混合物在室溫授拌 40分鐘，在所得的反應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1.5小 時(4x412毫克，7.8毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時，經由 矽藻土過濾並用CH2C12 (100毫升）清洗，將過濾液用飽和的 NaHC〇3水溶液（1x50毫升）清洗，乾燥(Na2S04)並在減壓下濃縮， 得到粗產物之黃色半固體，將粗產物在SiO2(40克；0-100%丙酮 /CH2C12)純化，得到白色泡珠(890毫克，50%產量），MS (ESI): C25H31N303S 計算質量 453·6，m/z 實驗值 454·4 [M+H]+，hNMR (400 MHz，CDC13): 7·74 (d，J=8.0, 1H)，7·67 (d，J=8.0, 1H)，7·41-7·36 (m，3H)，7·32-7·24 (m，3H)，4.59 (br s，1H)，3·50 (s，2H)，3.06-3.00 (m， 2H)，2.94-2.88 (m，2H)，1.97 (t，J=11.4, 2H)，1.68 (d，J=11.4, 2H)， 1·44 (s，9H)，1.22-1 ·33 (m，2H)。 苯並噻唑-2-某氧基苄基1-六氤吡啶_4_jga_甲脸在 {1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶_4_基甲基}•胺基甲酸第 三丁酯（866毫克，1.9毫莫耳)於CH2C12(50毫升)在〇°C之溶液中逐 滴加入在二呤烧之4NHC1(2.4毫升，9.5毫莫耳），將所得的混合 物在室溫擾拌24小時，在減壓下濃縮後得到粗產物之白色固體， 將粗產物用Et2〇(50毫升)礙製，經由過濾分離後得到所要的產物 之白色粉末(813毫克，1〇〇%產量），]^8(£81):0：2〇1123]^308計算質 1 353.5，m/z 實驗值 354·4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.80 (d，J=8.0, 1H)，7·69 (d，J=8.6, 2H)，7·60 (d，J=8.0, 1H)，7.51 (d，J=8.6, 1H)，7.42-7.38 (m，1H)，7.33-7.28 (m，1H)，4.37 (s，2H)，3.78 (br d， J=12.7, 1H)，3.13-3.04 (m，2Η)，2·89 (d，J=6.6, 2H)，2.08-1.92 (m， 3H)，1·68-1·56 (m，2H)。 HHW4-(苯並嗔氧基午基 > 六氫吡啶冰某甲基卜甲旖 座避_·在C-{l-[4-(苯並噻唑_2_基氧基>苄基]_六氫吡啶基卜甲胺 (150毫克，〇·39毫莫耳)於CH2Cl2 (5毫升）之混合物中加入玢以（4〇〇 175 200520756 微升，2·86毫莫耳），將所得的混合物冷卻至o°c並經由注射針加入 CH3S〇2Cl(41微升，0.52毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時， 用CHWUUO毫升)稀釋，用飽和的NaHC03水溶液（1x5毫升）清洗， 將有機層乾燥(NazSO4)並在減壓下濃縮，得到產物之白色固體，將 粗產物在 SiO2(10 克；〇_3%2MNH3 於 CH30H/CH2C12)純化，得到 白色固體（112毫克，67%產量），MS(ESI):C21H25N303S〇t算質量 431.6，m/z 實驗值 432.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H)，7·67 (d，J=8.0, 1H)，7·42-7·36 (m，3H)，7.33-7.25 (m， 3H)，4·25 (br t，J=6.6, 1H)，3·51 (s，2H)，3.04 (d，J=6*6, 2H)，2·96 (s， 3H)，2.91-2.84 (m，2H)，1.98 (t，J=11.7, 2H)，1·74 (br d，J=12.7, 2H)， 參 1.60-1.48 (m，2H)，1·36·1·24 (m，2H)。 實例259
3 {1 [4 (本並嗔ϋ坐-2-基氧基）_卞基]_六氫吼吟嗤咬 氫吼咬基-喝_啶_2_酮鹽酸鹽.在1-苄基-4-六氫吡啶酮 (1〇·3克，54毫莫耳)及乙醇胺（13 2毫升，218毫莫耳)於cH3〇H(2〇 毫升）之溶液中加入氰基硼氫化鈉（10·2克，163毫莫耳）及三氟甲磺 k(5毫升）並將反應在23 C授拌3天，使混合物冷卻至並緩慢 加入12NHC1直到停止釋出氣體並將所得的混合物再攪拌3小時， 將混合物過濾並將過濾液在減壓下濃縮，將粗由再度溶解在H2〇 (5〇毫升），經由加入i0NNaOH將溶液鹼話，將混合物用CH2Ci2 (8x70毫升）萃取，將合併的萃取液乾燥並在減壓下濃縮， 得到粗產物（12.0克，95%)，在2-(1-苄基-六氫吡啶_4•基胺基)_乙醇 (3.6克，15·3毫莫耳)於C1CH2CH2C1(5毫升）之溶液中加入羰基二 咪唑(CDI)(2.6克，16毫莫耳)並將混合物在2rc攪拌3〇分鐘將 176 200520756 混合物用CH2C12(100毫升）稀釋，用Η2〇(1χ5〇毫升）及飽和的 NaHC〇3水溶液（1x50毫升）清洗，乾燥並在減壓下濃縮，得到2.85 克(65%)之3-(1-苄基-六氫π比啶基)—π等唑啶_2_酮，在3兴卜苄基-六氫吡啶-4-基唑啶-2-綱(2·3克，8·8毫莫耳)於C1CH2CH2C1 (4G 毫升)之溶液中加入氣乙基乙醯氣（1·5克，1〇·6毫莫耳)並將混合 物在100°C加熱90分鐘，使混合物冷卻至23〇c並在減壓下濃縮， 將粗殘留物溶解在CHgOH並在迴流下加熱丨小時，將混合物冷卻 至〇c並在減壓下濃縮，得到標題化合物（189克，99%)，MS (ESI): C8H14N202 計异質量 170.1，m/z 實驗值 171 2 [M+H]+，1H NMR (4〇〇 MHz，DMSO-d6): 8·97 (br s，2H)，4·27 (dd，J=9.1，7·8, 2H)，3·80 (tt， , J=11.8, 4·2, 1H)，3.49 (dd，J4〇, 6·6, 1H)，3·3〇 (br d，J=12 7, 2H)， 2.97 (dt，J=12.6, 2.3, 2H)，1·90 (ddd，J=16.6, 13.0, 4.1，2H)，1.86-1.75 (m，2H)。 良·『4-(苯並喧嗤-2-基氧基V苯基i-〒醇在4-羥基苄醇（π克，97 毫莫耳)於含KfO3 (22克，159毫莫耳）之CH3CN (200毫升）之溶 液中加入2-氣苯並噻唑(22克，130毫莫耳)並將混合物在迴流下加 熱72小時，將混合物冷卻至室溫，過濾，在減壓下濃縮後得到粗 產物之金色油，將粗油在Si〇2 (300克；5%丙酮/CH2Cl2)純化，得 到透明無色油（15克，60%產量），MS (ESI): C^HnNC^S計算質量 ^ 257.1，m/z 實驗值 258·3[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.92 (d，J=7.4, 1H)，7.69 (d，J=8.0, 1H)，7.50-7.31 (m，5H)，7·32 (t， >7·5, 1H)，5·32 (t，J=5.7, 1H)，4.55 (d，J=5.7, 2H)。 匕-2_(4_乳甲基-本氧某）-笨並〇塞峻·在[4_(苯並嗔峻-2-基氧基)_苯 基]-曱醇01克，43毫莫耳)於含三乙胺(9毫升，65毫莫耳)2CH2Cl2 (100毫升)在5°c之溶液中逐滴加入亞硫醯氣(4毫升，55毫莫耳） 歷經15分鐘，將冰浴移開並使混合物溫熱至室溫並攪拌24小時 將混合物再用飽和的K2C〇3(1〇〇毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，並在 177 200520756 減壓下濃縮後得到黑色油，將粗油在si〇2 (300克；100%CH2C12) 純化，得到透明橙色油（10克，84%產量），MSCESIVChHhjCINOS 計算質量 275.0，m/z 實驗值 276.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7·95 (d，J=7.3, 1H)，7·70 (d，J=7.6, 1H)，7·59 (d，J=8.6， 2H)，7.47 (d，J=8.6, 2H)，7·37 (t，J=7.4, 1H)，7·33 (t，J=7.5, 1H)，4·84 (s，2H) 〇 笔並噻唑-2-某氧其芊基i_六氧毗嘧-4-基丨-峄唑啶-2-乳在2-(4_氣甲基-苯氧基>苯並噻唑(67〇毫克，2·4毫莫耳)於含 K2C〇3 (544毫克，3.9毫莫耳）之CH3CN(15毫升）之混合物中加入 3·六氫吼啶-4-基_今唑啶_2_酮鹽酸鹽（355毫克，口毫莫耳）並將混 合物在60°C加熱24小時，使混合物冷卻，過濾並在減壓下濃縮， 得到粗產物之金色油，將粗油在Si〇2 (12克；丙酮）純化，得到白 色固體(591毫克，84%產量），MS(ESI):C22H23N303S計算質量 409.2，m/z 實驗值 410.3 [M+H]+,咕 NMR (400 MHz，DMS0-d6): 7.94 (d，J=8.7, 1H)，7.70 (d，J=7.5, 1H)，7.48-7.37 (m，5H)，7.33 (d， J=8.0, 1H)，4.25 (t，J=7.7, 2H)，3·60·3·42 (m，5H)，2.85 (d，J=11.5， 2H), 2.04 (t, J=11.4, 2H)5 1.78-1.58 (m5 4H) 〇 實例260
4-{l-[4-(苯並噻唑基氧基)_苄基]_六氫吡啶基卜嗎福咁_3_酮 4·_1-六氫吡兔揭啡-3-酮·在卜苄基_4_六氫吡啶_(1〇·3克， 54毫莫耳）及乙醇胺（13.2毫升，218毫莫耳)於CH3〇h(2〇毫升）之 溶液中加入氰基硼氫化鈉（10·2克，163毫莫耳)及三氟甲磺酸(5毫 升）並將反應混合物在23°C攪拌3天，使混合物冷卻至〇它並緩慢 加入12NHC1直到停止釋出氣體並將所得的混合物再攪拌3小時 200520756 將混合物過濾並將過濾液在減壓下濃縮，將粗由再度溶解在Η"、 (50毫升），經由加入lONNaOH將溶液鹼話，將混合物用CH2ci2 (8x70毫升）萃取，將合併的CH2C12萃取液乾燥並在減壓下濃縮 得到12·0克（95%產量）粗產物，在2_(1-苄基_六氫吡啶_4_基胺基’)、 乙醇(2.13克，9.1毫莫耳）於乙醇（11毫升）及112〇(5毫升)之〇1溶 液中同時加入氯乙醯氯（1·8毫升，22.7毫莫耳）及35¼ NaOH水溶 液並將混合物在低於20°C攪拌3小時，將反應用H2〇(2〇毫升）稀 釋並用醋酸乙酯（2x50毫升）萃取，將合併的有機層用鹽水清洗，乾 燥，濃縮後得到1.83克（66%產量）之4-(1-苄基-六氫吡啶_4_基)_嗎 福啉-3-酮，在3-(1-苄基-六氫吡啶_4-基>嗎福咁酮（11克，3 9 φ 毫莫耳）於C1CH2CH2C1 (20毫升）之溶液中加入氣乙基乙醯氣 (660毫克，4·6毫莫耳）並將反應混合物在1〇(rc加熱16小時，使 混合物冷卻至23°C並在減壓下濃縮，將所得的粗物質在si〇2(12 克；（M0%2MNH3 於 CH30H/CH2C12)純化，得到 282 毫克(53%產 量）之4-六氳吡啶-4-基，嗎福咁-3_酮，MS (ESI): C8H14N202計算質 量 184.1 ,m/z 實驗值 185.4 [M+H]VH NMR (400 MHz, CDC13): 3.72 (s, 2H), 2.94 (t? J=6.6? 2H), 2.55 (t5 J=3.6, 2H), 2.46 (tt, J=10.3, 3.7, 1H), 1.92 (dd, J=12.3, 2.3, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m5 1H), · 1·40_1·02 (m，4H) 〇 氐4-Π·Γ4-(笨並噻唑-2-基氣基)-芊某1-六氣吡啶-4-基丨-嗎福咁-3-里·根據實例259步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 423·16，m/z實驗值 424·3[M+H]+，1HNMR(400 MHz， CDC13)·· 7·77 (dd，J=8.1，0·6, 1H)，7·70 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·45_7·40 (m，2H)，7.36-7.28 (m，4H)，4·57 (tt，J=12.1，4.2, 1H)，4·22 (s，2H)， 3·90 (t，J=4.9, 2H)，3.56 (s，2H)，3·34 (t，J=5.1，2H)，3.01 (br d， J=11.6, 2H)，2·18 (ddd，J=11.7, 1 V,，2·2, 2H)，1.79 (dddd，J=12.1， 12.1，12.0, 3·8, 2H)，1·72-1·65 (m，2H)。 179 200520756 實例261
pH
(R> 1·(1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基l·乙基六氫吼。定冬 基)-4•經基-u比嘻咬_2·_ 幾基小六氫π比啶-4-基ϋ咳_2_酮醋酸！將4-胺基-1-苄基六氫吡啶（1.0克，5.2毫莫耳)及Ν，Ν·二異丙基乙基胺(2 3毫升， 13.1毫莫耳)於CH3CN(12毫升）之溶液中加入(R)-4H經基丁酸 醋（1.4克，6.8毫莫耳）並將反應混合物在65 C加熱48小時，將混 合物冷卻並用醋酸乙酯（70毫升)稀釋，用HA (2〇毫升）清洗，將有 機層乾燥並在減壓下濃縮，將粗殘留物在Si〇2 (丨2克；〇-5% 2Μ ΝΙΪ3 於CHsOH/CE^Cl2)純化，得到346毫克(25%產量）之丨_(1•午基-六氮 口比咬-4-基)-4-經基-吼洛咬-2-酿I，在1-(1-午基-六氫ϋ比咬基)-4-輕 基-吼咯啶-2-酮(346毫克，1·3毫莫耳)於乙醇(7毫升）之溶液中加入 Pd(OH)2 (60毫克)並在Parr裝置中將混合物充填氫氣至5〇 psi並搖 動5天，將混合物經由矽藻土過濾，濃縮後得到28〇毫克(91%產量） 之標題化合物，其不再純化而用在下一個步驟，MS (Esi)· C9Hi6N2〇2 計算質量 184.1，m/z 實驗值 185.2 [M+H]+。 B· (&)」( 1:·{Μ4-(苯並噻唑-2-基氣基V装氲某1 _乙某} _六氤咄嘧-4_ 基)-4-羥基咯啶-2-酮.根據實例24使用4-羥基-1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮醋酸鹽製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計 算質量 453.2,m/z 實驗值 454·5 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，J=8.1，0.5, 1H)，7.69 (dd，J=8.0, 0.7, 1H)，7.42 (dt，J=8.5， 1·3, 1H)，7.34-7.27 (m，5H)，7.02-6.97 (m，2H)，4.58-4.53 (m，1H)， 4·18-4·04 (m，3H)，3.62 (dd，J=l〇.7, 5.6, 1H)，3·34 (dd，J=10.7, 2.2， 1H)，3.15-3.08 (m，1H)，2.87 (t，J=5.7, 2H)，2.75 (dd，J=17.2, 6.6, 1H)， 180 200520756 2.44 (dd，J=17.2, 2.6, 2H)，2.34-2.24 (m，2H)，1·9(Μ·68 (m，3H)。 實例262
2-(4-{2-[4·(1Η-四嗤-5_基)六氫17比唆_1_基]•乙基}-苯氧基)-苯並口塞 口坐 (笨並噻唑-2-基氣基V·茉基1-乙醛.將（4-羥基-苯基)-醋酸甲酯 (11·2克，62毫莫耳)及2-氣苯並噻唑(9·5毫升，56毫莫耳)於Ch3CN 之溶液中加入微細粉末狀的Cs2C03 (27克，84毫莫耳）並將所得的 混合物在40°C攪拌17小時及在60°C攪拌2小時，將反應混合物經 由矽藻土過濾，並將過濾液在減壓下濃縮，將粗固體溶解在醋酸乙 酯(350毫升)並用10% NaOH (3x30毫升）、〇·5 Μ檸檬酸(1x30毫升）、 飽和的NaHC03水溶液（1x30毫升)及鹽水（1x30毫升）清洗，然後經 由Na2S04乾燥，過濾並在減壓下濃縮後得到16克(95%產量）之 [4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-醋酸甲酯之白色固體，將[4-(苯並噻 唑-2-基氧基)-苯基]-醋酸甲酯（5.4克，18毫莫耳)在80毫升甲苯在 -90°C之溶液中逐滴加入二異丁基氫化鋁在己燒中的ΐ·〇Μ溶液(27c 毫升，27毫莫耳），使反應緩慢溫熱至-68°C歷時30分鐘並經由加 入甲醇(2.0毫升）淬火，使反應混合物溫熱至-20°C並用乙醚（1〇〇毫 升)及2·0 M HC1 (60毫升)稀釋並激烈攪拌30分鐘，將有機層分離， 用飽和的NaHC03水溶液清洗，經由Na2S〇4乾燥，過濾並在減壓 下濃縮，得到標題化合物(4.84克，99%產量）。 互·^丨2-Γ4-(1Η-四嗤_5_基六氧ρεΚρ免-1-基1-乙基丨-笨氧基V装祐 •將[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙醛(628毫克，2.3毫莫耳) 及4-(1Η·四唑-5-基）·六氫吡啶(443毫克，2.34毫莫耳）於含三乙胺 (360微升，2.6毫莫耳）之CH2C12 (1〇毫升）之溶液中加入三乙醯氧 200520756 基棚氫化納（599宅克，2.7笔莫耳）並將混合物在室溫攪拌24小時， 將混合物用飽和的NaHC〇3水溶液（15毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)並 在減壓下濃縮後得到白色固體，將此固體用乙醚清洗並空氣乾燥後 得到產物之白色固體(214毫克，23%產量），MS(ESI):C21H22N6OS 計算質量 406.2，m/z 實驗值 407.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7·93 (d，J=7.9, 1H)，7·69 (d，J=7.7, 1H)，7·48-7·30 (m， 6H)，3·10 (d，J=11.6, 2H)，3.08-2.97 (m，1H)，2·87 (t，J=6.7, 2H)，2.72 (t，J=8.6, 2H)，2.34 (t，J=11.0, 2H)，2.01 (d，J=11.2, 2H)，1·79 (q， J=9-9, 2H) 〇 實例263
(l-{2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜六氫u比咬_2_基)_甲醇 根據實例24之步驟使用六氫吡啶_2_基-曱醇製備標題化合物， MS (ESI): 計算質量 384.2, m/z 實驗值 385.3 [M+H]+， 咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·91 (d，J=7.9, 1H)，7·68 (d，J=8.0， 1H)，7.42 (t，J=7.3, 1H)，7.37 (d，J=9.0, 2H)，7.31 (t，J=8.1，1H)，7.05 (d，J=9.1，2H)，4.43 (t，J=5.3, 1H)，4·08 (t，J=6.2, 2H)，3.60-3.51 (m， 1H)，3.48-3.39 (m，1H)，3.17-3.09 (m，1H)，2·94-2·84 (m，1H)， 2.80-2.70 (m，1H)，2.33 (t，J=10.4, 2H)，1.62 (d，J=9.3, 2H)，1.58-1.47 (m，1H)，1.47-1.35 (m，1H)，1.35-1.20 (m，2H)。
實例264 (l-{2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)_苯氧基]-乙基卜1H_四唑_5_基)_醋酸 200520756 乙酯 根據實例24之步驟使用（1H-四唑-5-基）-醋酸乙酯製備標題化 合物，MS (ESI): C2〇Hi9N504S 計算質量 425.1，m/z 實驗值 426.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.91 (d5 J=8.05 1H)5 7.67 (d5 J=7.6, 1H)，7.46-7.36 (m，3H)，7.32 (t，J=8.4, 1H)，7·03 (d，J=9.1，2H)， 4.88 (t，J=5.0, 2H)，4·43 (t，J=5.0, 2H)，4.35 (s，2H)，4·14 (q，J=7.1， 2H)，1.20 (t，J=7.1，3H)。 實例265
(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜六氫吼啶-3-基)·甲醇 根據實例24之步驟使用六氫吡啶-3·基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): C21H24N203S 計算質量 384.2, m/z 實驗值 385·1 [M+H]+， lU NMR (400 MHz, CDC13)： 1.11 (d, J=8.1, 1H), 7.68 (d, J=7.9, 1H)5 7.42 (dt，J=8.4, 1·2, 1H)，7.34-7.26 (m，3H)，7.02-6.97 (m，2H)，4·15 (t，J=5.9, 2H)，3.68 (dd，J=10.6, 5.2, 1H)，3·56 (dd，J=10.4, 6.3, 1H)， 3.00 (d, J=5.3, 1H), 2.84 (t, J=5.9, 2H), 2.83-2.79 (m5 1H), 2.75-2.60 (m，1H), 2·30 (t，J=9.5, 1H)，2.16 (t，J=9.5, 1H)，1.92-1.78 (m，2H)， 1.77-1.68 (m，1H)，1.68-1.60 (m，1H)，1.24-1.12 (m，1H)。 實例266
2-{4-[2-(5-六氫吡啶-4-基-四唑-2-基)·乙氧基]-苯氧基卜苯並噻唑鹽 酸鹽 A. 4-(2-丨2_「4-(笨並°塞。坐—2-基氧基笨氧某Ί-乙基}-2H-四唾-5-基)- 183 200520756 n.哒啶-km.酸第三na.在2-[4-(2-溴-乙氧基)-苯氧基苯並噻 · 唑（實例9，· 500毫克，1·4毫莫耳）及4-(2H-四唑-5-基)-六氫吡啶^ 羧酸第三丁酯（404毫克，ι·6毫莫耳)於CH3CN(1〇毫升）之攪拌溶 液中加入Cs2C〇3 (537毫克，L7毫莫耳），將混合物在6〇它加熱 小時後過濾，將過濾液在減壓下濃縮成透明金色油，將其在Si〇2(4〇 克^:^/❶丙酮/^^从純化^到白色固體^幻毫克：砂/❹產量），， TLC (Si02, 15%丙酮/CH2C12): Rf=0.84, MS (ESI): C26H30N6O4S 計 算質量 522.2，m/z 實驗值 523.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， DMSO-d6): 7.90 (d，J=7.7，1H), 7.67 (d，J=7.9，1H)，7.42 (t，1=7.1, 1H)，7.36 (d，J=6.8, 2H)，7.31 (t，J=8.1，1H)，7.01 (d，J=6.9, 2H)，5·05 · (t，J=4.7, 2H)，4·57 (t，J=4.8, 2H)，3.92 (d，J=12.4, 2H)，3·20·3·12 (m， 1H)，2.96 (br s，2H)，1.97 (dd，J=13.3, 3, 2H)，1.65-1.52 (m，2H)，1.40 (s，9H) 〇 B· 2-{4-丨2：^二六氫吡啶·4_某-四唑-2-基)-乙氧基i_苯氧某丨-策並噻 ϋ坐鹽酸霞·在4-(2-{2_[4·(苯並噻唾·2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-2Η-四唑-5-基）-六氳吡啶-1-羧酸第三丁醋（440毫克，〇·84毫莫耳）於 88%甲酸(7·5毫升）之攪拌溶液中加入濃HC1 (75微升，0.009毫莫 耳），將混合物在室溫攪拌20小時後在減壓下濃縮，得到透明無色 油，將此油在高真空下乾燥2小時後得到白色固體(337毫克；99% 產里），MS (ESI)· C21H22N6O2S 計算質篁 422.2，m/z 實驗值 423.3 [M+H]+，iH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·92 (d，J=7.9, 1H)，7.67 (d， J=8.0, 1H)，7.42 (t，J=7.8, 1H)，7·39 (d，J=9.4, 2H)，7.32 (t，J=7.4, 1H)， 5.08 (t，J=4.7, 2H)，4.58 (t，J=4.8, 2H)，3.40-3.22 (m，4H)，3.03 (q， J=15.1，2H)，2.16 (d，J=14.1，2H)，1·92 (q，J=14.3, 2H)。
實例267 184 200520756 7·{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-4-螺-[3-苯酞]-六氫吡 啶 根據實例24之步驟使用4-螺-[3-苯酞]-六氫吡啶製備標題化合 物，]^18(£31):0：2711241^2〇48計算質量 472.2，111々實驗值 473.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.92 (d? J=7.9, 1H), 7.83 (d, J=7.7, 1H)，7.82-7.75 (m，2H)，7.70 (d，J=10.2, 1H)，7·61 (t，J=11.6, 1H)，7·48-7·38 (m，3H)，7.32 (t，J=8.2, 1H)，7.10 (d，J=9.1，2H)，4.19 (t，J=5.7, 2H)，3.05 (d，J=13.0, 2H)，2.86 (t，J=5.6, 2H)，2.50-2.44 (m， 2H)，2.28 (t，J=13.5, 2H)，1·65 (d，J=12.5, 2H)。 實例268
l-{3-[4-(苯並噻唾-2-基氧基)_苯基]_丙基卜六氫吡啶羧酸乙酯 根據實例35之步驟使用六氫吡啶-4_羧酸乙酯於步驟a及2-氯苯並喧唾於步驟C製備標題化合物，ms (ESI): C24H28N203S計算 質量 424·2，m/z 實驗值 425.3 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·92 (d，J=7.9, 1H)，7·68 (d，JN8.0, 1H)，7.43 (t，J=8.1，1H)，7.38-7.28 (m，5H)，4.05 (q，J=7.1，2H)，2·78 (d，J=11·3, 2H)，2.63 (t，J=7.5, 2H)， 2·25 (t，J=7.0, 3H)，1.93 (t，】=13·2, 2H)，1·84-1·68 (m，4H)，1·54 (q， J=14.9, 2H)，1·18 (t，>7·1，3H)。 實例269
2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]—乙胺鹽酸鹽 A. 經基-苯基丄胺基甲酸第三丁酯.在二碳酸二第三丁 200520756 酯（34.2克，157毫莫耳)於THF (200毫升）之攪拌溶液中加入在THF (100毫升）之酪胺(21.3克，155毫莫耳）歷經1小時，將混合物攪拌 2.5小時，在減壓下濃縮後得到透明金色油，將其在si〇2 (3〇〇克； 0-25%丙_ /CH2C12)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮後 得到產物之透明粉紅色油（37克；100%產量），TLC(Si02,5%丙酮 /(：出(：12):11产0.31，]^(£81):0：131'1191^〇3計算質量 237.1，111/2實驗 值 260.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 9.16 (s，1H)，6·96 (d，J=8.4, 2Η)，6.82 (s，1Η)，6.66 (d，J=8.4, 2Η)，3·05 (q，J=8.3, 2Η)， 2.56 (t，J=8.1，2H)，1.37 (s，9H)。 苯並噻唑-2-基氣基策基i-乙基μ胺基甲酸第三丁酯.根 據實例30步驟Β之步驟使用[2-(4-羥基-苯基)·乙基]-胺基甲酸第三 丁酯製備標題化合物，得到白色固體(9克，56%產量），TLC(Si02, <：112(：12):&产0.19，]^8作31):(：201122：^2〇38計算質量 370.1，111/2實 驗值 371.3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz, DMSO-d6》7.92 (d，J=7.9, 1H)，7·68 (d，J=8.0, 1H)，7·48-7·30 (m，6H)，7.34 (t，J=7.8, 1H)，7·09 (d，J=7.1，2H)，2·75 (t，J=7.4, 2H)，1·38 (s，9H)。 _C· 2-「4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基l-乙胺鹽酸鹽.根據實例266步 驟B之步驟製備標題化合物，得到白色固體(6·4克，1〇〇〇/0產量）， MS (ESI)·· C15H14N2OS 計算質量 270.1, m/z 實驗值 271.3 [Μ+Η]+， 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.05 (br s，2H)，7.94 (d，J=7.8, 1Η)， 7·68 (d，J=7.8, 1H)，7.53-7.39 (m，5H)，7·34 (t，J=7.9, 1H)，3.09 (t， J=6.9, 2H)，2.95 (t，J=8.6, 2H)。 實例270
2-(4_{2-[4_(lH_四唑-5-基)-六氫u比啶-i-基]•乙氧基}_笨氧基)-苯並 186 200520756 嗔嗤 ； 4J4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧暮pjl里曱酯·在氩化鈉（75克 187.5毫莫耳)於DMS0 (刚毫升)之攪拌溶液中加入氳酿（1〇 〇克， 91·2毫莫耳)歷經30分鐘，將混合物在8〇它加熱2小時後冷卻至室 溫，在攪拌混合物中加入2-氣苯並噻唑（11·3毫升，91·2毫莫耳)歷 經30分鐘並將混合物在室溫攪拌24小時，在混合物中加入孓溴醋 酸甲酯（8·6毫升，90.8毫莫耳）歷經30分鐘並將混合物攪拌24 = 時，在混合物中加入Ηβ (1升)並將產物用玢2〇 (2χ5〇〇毫升）萃取， 乾燥（MgSCU),在減壓下濃縮後得到米黃色固體，將此固體在’ CHaCI2 (2〇〇毫升）中攪拌，過滤後得到產物之白色固體(μ』克；Μ% 書 產量），1^(£31):(：161113]^043計算質量315.1,111/2實驗值3162 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.92 (d, J=8.0, 1H)5 7.66 (d5 J==8.1, 1H), 7.47-7.40 (m? 3H), 7.32 (t, J=7.5, 1H), 7.07 (d, J=8.6, 2H) 4.87 (s，2H)，3·73 (s，3H)。 ’ ’ lllzl苯並嗔p坐-2·基氣基)-笨氣基1-乙酸：.在[4-(苯並嗔嗤_2_基氧 基)_苯氧基]-醋酸甲酯（1·0克，3.17毫莫耳)於THF(15毫升)在-78 °C之攪拌溶液中加入DIBAL-H(5毫升，5毫莫耳)並維持溫度低於 •75°C,將混合物在-72°C攪拌4小時並用H2〇(l〇毫升）淬火，用 CHaCl2 (2x10毫升）萃取，乾燥(MgS〇4)，在減壓下濃縮後得到透明 _ 金色油（708毫克，78%產量），MS (ESI): C15HuN03S計算質量285 j m/z 實驗值 286.3 [M+H]+。 丨2-|~4-(1Η-四唑-5-基六氫吡啶·1_基1-乙氧華卜y九上 盖遠皇·根據實例262步驟B之步驟使用4-(1Η-四唑-5_基)-六氯吼 唆製備標題化合物，：\^(£31):(：21出2：^6023計算質量422.2，111/2 實驗值 422.3 [M+H]VH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7·93 (d，J=7 8 出)，7·68 (d，J=7.9, 1H)，7.49-7.40 (m，3H)，7·33 (t，J=7.3, 1H)，7·Η (d，J=9.〇, 2H)，4·43 (t，J=4.3, 2H)，3·62-3·43 (m，4H)，3.25-3.10 (m 187 200520756 3H)，2·25 (d，J=12.0, 2H)，2·18-2·〇2 (m，2H)。 實例271
2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)_苯並σ号唑 Α· 4-六氫吡啶-1·基甲基-酚.將私羥基苯曱醛（1〇克，82毫莫耳）、 六氫吡啶（16毫升，164毫莫耳）及分子篩（10克，粉碎，4Α)於 C1CH2CH2C1(150毫升）之混合物在室溫攪拌4〇分鐘，在所得的反 應混合物中逐份加入NaBH(OAc)3歷經1.5小時(7x5克，164毫莫 耳），將混合物在室溫攪拌24小時，將所得的混合物用CH2C12 (300 · 毫升）稀釋，經由矽藻土過濾並再用CH2C12(100毫升）清洗，將過 漉液用飽和的NaHC〇3水溶液(3x150毫升）清洗，並用25%異丙醇 /CHCI3萃取，乾燥(NajO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之橙色半 固體，將粗產物在SiO2(120克；0-100%丙酮/CH2C12)純化，得到 黃色固體(3.08克，48%產量），MS (ESI): C12H17NO計算質量191.1， m/z 實驗值 192.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·18 (d，J=8.4， 2H)，6·75 (d，J=8.4, 2H)，3.83 (s, 2H)，2·81 (br s，4H)，1.77 (五裂峰， J=5.7, 4H), 1.54 (br s, 2H) φ B. 2-(4-六氤吡啶-1-基甲某-笼氣基)-茉並峄唑.根據實例13步驟B 之步驟使用4·六氳吡啶-1-基甲基-酚製備標題化合物，MS (ESI): C19H20N2O2S 計算質量 308·2, m/z 實驗值 309·4[Μ+Η]+，hNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.64 (d，J=3.1 Hz，1H)，7·52 (d，J=8.9 Hz，1H)， 7.3 (q，J=8.3 Hz，3H)，7.34-7.26 (m，2H)，3·45 (s，2H)，2·33 (br s，4H)， 1·57·1·46 (m，4H)，1·44-1·32 (m，2H)。 實例272
200520756 [4-(苯並σ塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-壞己基-乙基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用環己基-乙基-胺製備標題化合 物，]\^(£31):€：221126；^203計算質量 366.2，111/2實驗值 367.4 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.93 (d, J=8.5, 1H), 7.70 (d? J=8.0, 1H)，7.45 (t, J=8.5, 3H), 7.37 (d，J=S.6, 2H)，7.33 (t, J=8.3, 1H)， 3.63 (s，2H)，2.58-2.41 (m，3H)，1·76 (t，J=11.9, 4H)，1.58 (d，J=12.1， 1H)，1.32-1.01 (m，5H)，0-95 (t，J=7.1，3H)。 實例273
[4-(苯並嗔嗤_2_基氧基)-卞基]-環丙基甲基-丙基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用（2·環丙基-甲基)-乙基-胺製備 標題化合物，1^(£81):(：2111241^208計算質量352.2，11^實驗值 353.3 [M+Hf, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d，J=8.1，1H)，7·45 (t，J=8.5, 3H)，7.39 (d，J=8.6, 2H), 7.33 (t， J=8.0, 1H)，3·66 (s，2H)，2.53-2.44 (m，3H)，2.32 (d，J=6.5, 2H)， 1.54-1.42 (m，2H)，1.32-1.01 (m, 5H)，0.85 (d，J=7.3, 4H)，0.45 (d， J=9.7, 2H)，0.06 (t，J=6.2, 2H) ° 實例274
苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]-六氮叛酸酿胺 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸醯胺製備標 題化合物，MS (ESI): C2〇H21N302S 計算質量 367.1，m/z 實驗值 368·3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d, J=7.4? 1H), 7.70 (d5 189 200520756 J=7.9, 1Η)，7·48-7·38 (m，5H)，7·33 (d，J=7.1，1Η)，7·22 (s，1Η)，6·73 (s，1H)，3·49 (s，2H)，2·83 (d，J=11.4, 2H)，2.14-2.02 (m，1H)， 2.00-1.93 (m，2H)，1.73-1.62 (m，2H)，1.58 (t，2H) ° 實例275
l，-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-[l，4，]聯六氫吡啶_2_酮
根據實例259步驟D之步驟使用[1，4，]聯六氫吼σ定酮製備標 題化合物，MS (ESI): C24H27N302S 計算質量 421.2，m/z 實驗值 422.5 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=8.8, 1H), 7.70 (d, J=8.6, 1H), 7.48-7.38 (m, 5H), 7.33 (d, J=9.0? 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (t, J=5.2, 2H), 2.89 (d, J=11.2, 2H), 2.22 (t? J=6.6, 2H)，2·03 (t，J=11.1，2H), 1·78-1·58 (m，6H)，1.45 (d，J=10.8, 2H)。 實例270 {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜吡啶-3-基-甲酮 φ 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡畊-1-基-吡啶-3-基-甲 酮製備標題化合物，^^斤81):(：241122>14〇28計算質量430.2，111/2 實驗值 431.4 [M+H]VH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.65 (d，J=4.8， 1H)，8·61 (d，J=1.9, 1H)，7.94 (d，J=7.9, 1H)，7.84 (d，J=7.8, 1H)，7.69 (d，J=8.0, 1H)，7·60_7·40 (m，6H)，7.33 (d，J=8.3, 1H)，3.64 (br s，2H)， 3·58 (s，2H)，3·37 (br s，2H)，2·41 (br s，4H)。 實例277 200520756 {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吼啶-4-基甲基卜胺基曱酸第 三丁酯 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-基甲基-胺基甲酸 第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI): C25H31N303S計算質量453.2, m/z 實驗值 454·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·94 (d， J=7.3, 1H)，7.70 (d，J=7.9, 1H)，7·48_7·37 (m，5H)，7·33 (d，J=8.2, 1H)， 6.85 (t，J=5.9, 1H)，3·48 (s，2H)，2·86-2·76 (m，4H)，1·90 (t，J=11.1， 2H)，1·56 (d，J=11·8, 2H)，1.37 (s，10H)，1.11 (t，J=9.9, 2H)。 實例278
{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氳吡啶-4-基甲基卜胺基曱酸曱 酯 根據實例258步驟C之步驟使用氣甲酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H25N303S 計算質量 411.2, m/z 實驗值 412.4 [Μ+Η]' 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d，J=7.9, 1H)，7.70 (d，J=8.0， 1H)，7.48-7.36 (m，5H)，7·33 (d，J=8.0, 1H)，7.17 (t，J=5.6, 1H)，3·51 ❿ (s，3H)，3.48 (s，2H)，2.87 (t，J=6.2, 2H)，2·80 (d，J=ll.l，2H)，1·90 (t， J=10.5, 2H)，1.60 (t，J=12.8, 2H)，1.38 (br s，1H)，1·20_1·06 (m，2H)。 實例279
N- {C-[[4·(苯並嗔0坐-2-基氧基)_卞基]-六氮批咬-4-基]-甲基胺基續 醯基卜胺基曱酸第三丁酯 在C-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲胺 191 200520756 1,5毫莫耳)於含三乙胺（1毫升，7.2 拌溶液中加入胺基甲酸N-(磺醯氯) (實例258，步驟B，657毫克，u毫莫耳> 毫莫耳）之CH/l2 (15毫升）之攪拌溶液中加 第二丁酯（440毫克，2·1毫莫耳），將混合物攪拌料小時並加入 CH2C12(50毫升），用Η2〇(75毫升）清洗一次，乾燥(MgS〇4)並在減 壓下濃縮，得到透明無色油，將此油在Si02 (12克；0-50%丙酮 /CH2C12)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到白色固 體（112 毫克，14%產量），TLC(SiO2,50%丙酮/CH2C12):R尸0.40， MS (ESI): C25H32N405S2 計算質量 532.2, m/z 實驗值 533·4 [M+H]' lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.74 (br s, 1H), 7.90 (d, J=7.9, 1H), 7.66 (d5 J=8.0, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J=8.3, 1H)，3·48 (s，2H)，2.84-2.70 (m，4H)，1·90 (t，J=10.4, 2H)，1.64 (d， J=11.4, 2H)，1·38 (s，10H)，1·16·1·02 (m，2H)。
實例280 N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基卜硫醯胺鹽 酸鹽 從實例279根據實例266步驟B之步驟製備標題化合物，MS φ (ESI):C20H24N4O3S2 計算質量 432.1，m/z 實驗值 433·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz, DMSOd6): 10.08 (br s，1Η)，7·80 (d，J=8.2, 1Η)， 7.76-7.68 (m, 3H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.45 (t, J=8.4, 2H), 7.36 (t, J=8.8, 2H)，6·70-6·50 (br s，2H)，4·33 (d，J=5.4, 2H)，3.00-2.86 (br s， 1H)，2·77 (t，J=6.2, 2H)，1.91 (d，J=13.4, 2H)，1.71 (br s，1H)，
1.50-1.36 (m，2H)，1·34_1·26 (m，1H)。 ψΜ 981 192 200520756 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-乙醯胺 根據實例258步驟C之步驟使用乙醯氯製備標題化合物，MS (ESI):C22H25N302S 計算質量 395.2，m/z 實驗值 396·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d，J=7.8, 1Η)，7.83 (t，J=5.5, 1Η)， 7.70 (d，J=8.0, 1H)，7·48_7·36 (m，5H)，7.33 (d，J=8.2, 1H)，3.48 (s， 2H)，2·93 (t，J=6.2, 2H)，2·81 (d，J=11.4, 2H)，1.91 (t，J=11.3, 2H)， 1.80(s，3H)，1.61 (d，J=11.0,2H)，1.38 (brs，1H)，1.20-1.06 (m，2H)。 實例282
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜醋酸 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-基-醋酸乙酯及實 例250步驟D製僑標題化合物，MS (ESI): C21H22N203S計算質量 382.1，m/z 實驗值 383.4 []\1+11]+，111\]\411(400 1^112,〇]\18〇-(16): 10·1 (br s，1H)，7·97 (d，J=7.9, 1H)，7.70 (d，J=7.6, 3H)，7·58 (br s， 2H)，7·45 (t，J=7.2, 1H)，7.36 (t，J=7.3, 1H)，4.31 (br s，1H)，2.98 (br s， 3H)，2·20 (d，J=5.6, 3H)，1.87 (br s，4H)，1·51 (br s，2H)。 實例283
醋酸（{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}胺基曱 醯基)-甲酯
根據實例258步驟D之步驟使用醋酸[(六氫吡啶-4-基甲基)-胺 基甲醯基]-甲酯及實例253步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S 計算質量 453.2, m/z 實驗值 454·4[Μ+Η]+，iHNMR 200520756 (400 MHz，DMSO-d6): 8·01 (t，J=5.8, 1H)，7.94 (d，J=7.5, 1Η)，7·70 (d， J=8.0, 1H)，7.80-7.36 (m，5H)，7.33 (t，J=7.2, 1H)，4·43 (s，2H)，3.48 (s，2H)，2.98 (t，J=6.3, 2H)，2.81 (d，J=11.4, 2H)，2.08 (s，3H)，1.91 (t， J=11.2,2H)，1.60 (d，J=l 1.2, 2H)，1.42 (brs，1H)，1.20-1.08 (m，2H)。 實例284
[2-({l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫批啶-4-基甲基}胺基甲 醯基）-環丁基]-胺基甲酸第三丁酯 從實例258步驟B根據實例257步驟C使用2-第三丁酯基胺基-環丁羧酸製備標題化合物，MS (ESI): C3GH38N404S計算質量550.3, m/z 實驗值 551·5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·94 (d， J=7.9, 1H)，7·70 (d，J=8.0, 1H)，7.47-7.35 (m，7H)，7·33 (t，J=7.3, 1H)， 3.47 (s, 2H), 2.95 (t, J=6.1, 2H), 2.78 (t, J=9.6, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H)? 2.13 (s, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.93-1.70 (m, 4H), 1.59 (d5 J=10.9, 2H)，1.38 (s，9H)，1.20-1.05 (m，2H)。 實例285
2-胺基-環丁羧酸（{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基 甲基}-醯胺二鹽酸鹽 根據實例266步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C25H3oN402S計算質量 450·2,m/z實驗值451·4[M+H；Γ，1HNMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.78_8·55 (m，4H)，7·97 (d，J=8.1，1H)，7.78 (d， J=8.6, 3H)，7.71 (d，J=7.8, 1H)，7·45 (t，】=8·5, 1H)，7.36 (t，J=7.1，1H)， 194 200520756 4·32 (s，2H)，3·20_3·05 (m，2H)，3.00-2.85 (m，2H)，2.472 (d，J=4.7, 2H), 2.62-2.50 (m? 2H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.38-2.05 (m, 1H)? 2.02-1.70 (m，6H)，1.68-1.50 (s，2H) 〇 實例280
2-(4-ϋ比洛ϋ定-1-基甲基-苯氧基)-苯並σ塞ϋ坐 根據實例259步驟D之步驟使用吡咯啶製備標題化合物，MS (£31):(3181118]^2〇8計算質量310.1，111/2實驗值311.3[]^+11]+，111 NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=9.0? 1H), 7.70 (d, J=8.0, 1H), 7.48-7.37 (m，5H)，7.33 (t，J=7.7, 1H)，3·62 (s，2H)，2.49-2.40 (m，4H)， 1.78-1.65 (m，4H)。 實例287
2-{[4-(苯並嗔α坐-2·基氧基)·卞基]-乙基·胺基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2-乙胺基-乙醇製備標題化合 物，MS(ESiyC18H20N2O2S 計算質量 328.1, m/z 實驗值 329.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d? J=8.0, 1H), 7.70 (d, J=7.7, 1H)，7.50-7.36 (m，5H)，7.33 (t，J=7.7, 1H)，4.39 (t，J=5.4, 1H), 3.63 (s，2H)，3·49 (q，J=6.4, 2H)，2.57-2.45 (m，4H)，1.00 (t，J=7.1， 3H)。 實例288
195
V 200520756 2·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2·六氩吡啶-2-基-乙醇製備標 題化合物，MS (ESI): C21H24N202S 計算質量 368.2，m/z 實驗值 369·4 [Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·93 (d，J=8.0, 1Η)，7·70 (d， J=7.7, 1H)，7.48-7.36 (m，5H)，7.33 (t，J=6.9, 1H)，4.42 (s，1H)，3.92 (d, J=14.05 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.31 (d, J=6.4, 1H), 2.70-2.60 (m5 1H)，2·14·2·03 (m，1H)，1.87-1.75 (m，1H)，1·70-1·55 (m，3H)， 1.53-1.27 (m，5H) 〇 實例289
l-{4-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)·卞基]-六氮σ比11 井-1 -基}-乙闕 根據實例259步驟D之步驟使用1-六氳吡啡-1-基-乙酮製備標 題化合物，MS (ESI): C2〇H21N302S 計算質量 367.1，m/z 實驗值 368.3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=8.0? 1H), 7.70 (d, J=7.5, 1H)3 7.48-7.39 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.7, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.50-3.40 (m，4H)，2.40 (t，J=4.9, 2H)，2.33 (t，J=5.0, 2H)，1.99 (s， 3H)。 實例290
8-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 根據實例259步驟D之步驟使用2,8-二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮製 備標題化合物，1^(£31):(：221123]^3023計算質量393.2，111/2實驗 值 394.3 [M+H]' 巾 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d，J=7.4, 1H)， 196 200520756 7·70 (d，J=8.0, 1Η)，7·54 (s，1H), 7.48-7.36 (m，5H)，7·33 (t，J=8.2， 1H)，3.51 (s, 2H), 3·15 (t，J=6.8, 2H)，2·75 (d，J=11.6, 2H)，2.05 (t， J=10.0, 2H)，1.91 (t，J=6.8, 2H)，1.70 (t，J=12.6, 2H)，1.33 (d，J=12.8, 2H) 〇 實例291
螺[異苯並呋喃_1(3H)，4，_六氫吡啶]-3-酮，l，-[4-(苯並噻唑-2-基氧 基)-苄基] 根據實例259步驟D之步驟使用螺[異苯並呋喃-1(3H)，4’-六氫 吡啶]-3_酮製備標題化合物，MS (ESI): C26H22N203S計算質量 442·1，m/z 實驗值 443.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·95 (d，J=7.9, 1H)，7·83 (d，J=7.6, 1H)，7.82-7.76 (m，2H)，7·70 (d， J=8.0, 1H), 7.61 (t, J=7.8, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7·33 (t，J=7.4, 1H)，3·66 (s，2H)，2.90 (d，J=ll.l，2H)，2.41 (t，J=11.0, 2H)，2.28 (t，J=13.3, 2H)，1.66 (d，J=12.6, 2H)。 實例292
(r)_1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-吡咯啶-3-醇 根據實例259步驟D之步驟使用（R)-吡咯啶-3-醇製備標題化合 物，]^3^81):(：181118]^2023計算質量 326.1，111/2實驗值 327.2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.94 (d5 J=8.0, 1H), 7.70 (d? J=8.1，1H)，7·48-7·36 (m，5H)，7·33 (t, J=7.2, 1H)，4.72 (d，J=4.5, 1H), 4.27-4.16 (m，1H)，3·60 (q，J=13.2, 2H)，2.73-2.65 (m，1H)，2.60 (q， 200520756 J=8.1, 1H)? 2.47-2.38 (m5 1H)? 2.36-2.30 (m5 1H)? 2.07-1.95 (m? 1H)5 1.62-1.50 (m，1H)。 實例293
2-[4-(2-甲基-六氮17比σ定-1-基曱基)-苯氧基]-苯並嗔嗤 根據實例259步驟D之步驟使用2-甲基六氫吡啶製備標題化 合物，MS (ESI): C2〇H22N2OS 計算質量 338.2，m/z 實驗值 339.3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d, J=8.0, 1H), 7.70 (d5 J=8.1, 1H), 7.30-7.33 (m, 5H), 7.33 (t, J=7.9, 1H), 3.96 (d, J=13.9, 1H), 3.19 (d, J=13.9, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H)? 1.98 (t5 J=13.0, 1H)? 1.68-1.56 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H)，1.11 (d，J=6.2, 3H)。 實例294
[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-二甲基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用二甲胺製備標題化合物，MS @31):0：18112(^2〇3計算質量312.1，111/2實驗值313.3|>1+11]+，111 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7·94 (d，J=7.9, 1H)，7.70 (d，J=8.0, 1H)， 7.48-7.36 (m，5H)，7·33 (t，J=7.2, 1H)，3.57 (s，2H)，2·48 (q，J=7.1， 4H)，1.00 (t，J=7.1，6H)。 實例295 200520756 [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-丁基-甲基-胺 根據實例259步驟D之步驟使用丁基-甲基-胺製備標題化合 物，：^3(£31):0：191122>12〇8計算質量 326.2，111/2實驗值 327.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.94 (d，J=7.9, 1H)，7.70 (d， J=7.5, 1H)，7.48-7.36 (m，5H)，7.33 (t，J=8.0, 1H)，3.49 (s，2H)，2·34 (t，J=7.1，2H)，2.13 (s，3H)，1.50-1.40 (m，2H)，1·38-1·324 (m，2H)， 0.88 (t，J=7.3, 3H) 〇 實例296
2-{ l-[4-(苯並0塞唾-2-基氧基)-卞基]-六氮11比σ定-4-基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2·六氫吡啶-4-基-乙醇製備標 題化合物，MS (ESI): C21H24N202S 計算質量 368.2，m/z 實驗值 369.4 [M+H]\ lU NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.74 (d, J=7.9, 1H)? 7.49 (d? J=8.0, 1H)，7.30-7.16 (m，5H)，7.13 (t，J=7.9, 1H)，4.13 (t，J=5.1，1H)， 3.27 (s，2H)，3.23 (q，J=6.2, 2H)，2.59 (d，J=ll.l，2H)，1.72 (t，J=10.3, 2H)，1.42 (d，J=12.1，2H)，1.16 (t，J=3.8, 3H)，1·00_0·85 (m，2H)。 實例297
l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-4-醇製備標題化合 物，]^18@81):0：19112(^2〇28計算質量 340.1，111/2實驗值341.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.94 (d5 J=7.95 1H), 7.68 (d? J=8.0, 1H)，7.46-7.36 (m，5H)，7·32 (t，J=8.1，1H)，4.60 (d, J=4.9, 1H)， 200520756 3·58-3·40 (m，3H)，2·80 (d，J=9.9, 1H)，2.65 (d，J=10.7, 1H)，1.87 (t， J=9.2, 1H)，1.80 (d，J=8.6, 1H)，1.71 (t，J=9.8, 1H)，1.62 (d，J=13.3, 1H)，1·48-1·38 (m，1H)，1.12-1.00 (m，1H)。 實例298
{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-甲醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氳吡啶-2-基-甲醇製備標題 化合物，]\^(£31):(：2〇11221^023計算質量 354.1，111/2實驗值 355.3 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.98 (d, J=7.2, 1H), 7.74 (d? J=8.0, 1H)，7.53-7.42 (m，5H)，7·37 (t，J=8.3, 1H)，4.60 (t，J=5.2, 1H)， 4.18 (d，J=14.1，1H)，3.75-3.65 (m，1H)，3·56-3·46 (m，1H)，3.37 (d， J=3.85 1H), 2.72 (d, J=11.9, 1H), 2.36 (d, J=4.8, 1H), 2.07 (t, J=9.7? 1H)，1.72 (t，J=13.2, 2H)，1.58-1.26 (m，4H)。 實例299
(R)-{1 _[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-卞基]比洛唆-2_基}-甲醇 根據實例259步驟D之步驟使用（R)-吡咯啶-2-基-甲醇製備標 題化合物，MS (ESI): C19H2GN202S 計算質量 340.1，m/z 實驗值 340.1 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.97 (d3 J=7.2? 1H), 7.73 (d, J=7.8, 1H)，7.50-7.38 (m，5H), 7·36 (t, J=7.9, 1H)，4·90 (t，J=5.4, 1H)， 4.14 (d，J=13.4, 1H)，3.55-3.48 (m，1H)，3.42 (d，J=13.4, 2H)，2.84 (t， J=6.6, 1H)，2.68-2.58 (m，1H)，2·20 (q，J=8.6, 1H)，1.95-1.83 (m，1H)， 1.72-1.55 (m，3H) 〇 200 200520756 實例300
Ό 2-(4·^丫 丁淀-1 -基甲基-苯氧基)-苯並喧。坐 根據實例259步驟D之步驟使用吖丁啶製備標題化合物，MS 氓81):(：171116；^208計算質量 296.1，111/2實驗值 297.3|>1+11]+，111 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.80 (d，J=8.5, 1H)，7·56 (d，J=8.0, 1H)， 7.35-7.24 (m，5H)，7.19 (t，J=7.3, 1H)，3·43 (s，2H)，3.02 (t，J=7.0， 4H)，1·92_1·80 (m，2H) 〇 實例301
l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-[1，4’]二吖庚因-5-酮 根據實例259步驟D之步驟使用[1，4’]二吖庚因-5-酮製備標題 化合物，]^3@81):(：191119；^3028計算質量 353.1，111/2實驗值 354.3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，DMSO_d6): 7.94 (d，J=7.9, 1H)，7.69 (d， · J=7.9, 1H)，7·57 (t，J=5.4, 1H)，7.44-7.33 (m，5H)，7.33 (t，J=8.2, 1H)， 3.62 (s，2H)，3.18-3.10 (m，2H)，2·58·2·40 (m，6H)。 實例302
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-3-基}-曱醇 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-3-基-甲醇製備標題 化合物，^^卩81):(：201122]^2〇28計算質量 354.1，111/2實驗值 355.3 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.98 (d? J=7.2, 1H), 7.74 (d? 201 200520756 J=7.9, 1H)，7.50-7.42 (m，5H)，7·38 (t，J=8.2, 1H)，4.46 (t，J=5.3, 1H)， 3.52 (d，J=3.4, 2H)，3·36,3·29 (m，1H), 3·27_3·18 (m，1H)，2·92 (d， J=8.1，1H)，2·77 (d，J=10.8, 1H)，1.96 (d，J=12.8, 1H)，1.75-1.60 (m， 4H)，1.58-1.45 (m，1H), 1.00-0.85 (m，1H)。 實例303
1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-3-羧酸醯胺 根據實例259步驟D之步驟使用六氫吡啶-3-羧酸醯胺製備標 題化合物，MS (ESI): C2〇H21N302S 計算質量 367.1,m/z 實驗值 368.4 [M+H]+, lVL NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.70 (d, J=7.8, 1H)5 7.46 (d? J=8.05 1H)? 7.25-7.00 (m, 7H)? 6.53 (s? 1H)5 3.26 (d5 J=2.9, 2H), 2.57 (d，J=10.3, 1H)，2·49 (d，J=11·3, 1H)，2.15-2.00 (m, 1H)，1·78 (t， J=10.7, 1H)，1·69 (t，J=9.4, 1H)，1.51 (d，J=10.0, 1H)，1·40 (d，J=12.9, 1H)，1.22 (q，J=12.6, 1H)，1·09 (q，J=12.2, 1H)。 實例304
9-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)_苄基]-3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳-3-羧酸 第三丁酯 根據實例259步驟D之步驟使用3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳-3-羧酸第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI)·· C28H35N303S計算質量 493.2，m/z 實驗值 494.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8·13 (d，J=7.9, 1H)，7·89 (d，J=8.0, 1H)，7.68-7.56 (m，5H)，7.53 (t， J=7.1，1H)，3·70 (s，2H)，3·51-3·45 (m，4H)，2.60-2.50 (m5 4H)，1.66 202 200520756 (t，J=5.3, 4H)，1.58 (s，9H)，1.54 (t，J=5.4, 4H)。 實例305
2-{l -[4-(苯並喧e坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠σ比唆-3-基}-乙醇 根據實例259步驟D之步驟使用2-六氫吡啶-3-基-乙醇製備標 題化合物，MS (ESI): C21H24N202S 計算質量 368.2，m/z 實驗值 369.4 [Μ+Η]+, ιΤΛ NMR (400 MHz, DMSO-d6)： 7.71 (d5 J=8.4? 1H), 7.47 (d5 J=7.9, 1H)，7.25-7.15 (m，5H)，7·10 (t, J=8.1，1H)，4.12 (t, J=5.1，1H)， 3.33-3.15 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 2H), 1.67 (t, J=9.6, 1H), 1.53-1.33 (m，4H)，1.30-1.00 (m，3H)，0.70-0.58 (m，1H)。 實例306
順-4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基卜環己羧酸三氟甲 磺酸鹽 根據實例262步驟B之步驟使用順-4-胺基-環己羧酸製備標題 φ 化合物，]^18(£31):(：221124]^2033計算質量 396.2，111/2實驗值 397.3 [M+H]Vh NMR (400 MHz，CDC13): 9.15 (s，1H)，7.75 (d，J=7.6, 1H)， 7·72 (dd，J=8.0, 0.7, 1H)，7·43 (dt，J=7.2, 1.2, 1H)，7·37_7·29 (m，5H)， 5.10 (br s，1H)，3.29 (br s，2H)，3·10 (t, J=7.4, 3H)，2.73 (br s，1H)， 2.27 (br d，J=10.6, 2H), 2.09 (br d，J=9.3, 2H)，1·72_1·52 (m，3H)。 實例307
203 200520756 (4]2_[4_(苯並嗟。坐_2_基氧基)·苯基]_乙基}•六氣吼呼小基Η四氫‘ 咬喃-2-基）-甲嗣 A..2-f4-(2-六氫吼〇井-1-暴-乙D·苯氧基卜笔蓮遠逢雙三氤甲减酿睡 根據實例262步驟Β使用六氫吡畊-1-竣酸第三丁酯製備 4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡畊_丨_羧酸第三丁 g旨，將4]2-[4-(苯並嗟嗤-2·基氧基苯基乙基卜六氮咖井小魏酸 第三丁醋（3·9克，8·9毫莫耳）於CH2Cl2 (5毫升）之溶液加入5〇%三 氟甲磺酸在CH2C12(35毫升)之溶液並在23°C攪拌4小時，將反應 濃縮並將殘留物懸浮在乙醚，過濾並乾燥後得到標題化合物之白色 固體(5.4 克，94%產量），MS (ESI): C19H21N3〇S 計算質量 mi, 籲 m/z 實驗值 340.4 [M+H]VH NMR (400 MHz, D6-DMSO): 9·50-9·30 (br s，1Η)，7.94 (dd，J=7.9, 0.6, 1Η)，7·68 (d，J=7.6 Ηζ，1Η)，7.48-7.41 (m，5H)，7.39-7.30 (m，1H)，4·15-3·50 (br s，1H)，3.45-3.32 (m，8H)， 3.32- 3.20 (m，2H)，3·01 (dd，J=8.8, 5·2 Hz，2H)。 B^_ (4-丨2-『4-(笨並喧峻·2·基氣基)-笨基1-乙基1-六氡p比p井_i_基）-(四 氫p夫喃-2-基)-甲_.根據實例254步驟C之步驟使用四氫σ夫喃-2-羧酸及三乙胺製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S計算質量 437.2，m/z 實驗值 438·5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 φ (d，J=7.3, 1H)，7.71 (dd，J=7.8, 0·8, 1H)，7.72 (dt，J=7.3, 1·2, 1H)， 7.33- 7.26 (m，5H)，4·65 (dd，J=7.0, 5.3, 1H)，3.99 (ddd，J=7.7, 7.1，6.7， 1H)，3·92·3·86 (m，1H)，3·82·3·72 (m，2H)，3·76 (s，1H)，3.70-3.58 (m， 2H)，2.90 (dd，J=10.3, 7·3, 2H)，2.70 (dd，J=8.6, 5·6, 2H)，2·64-2·54 (m，3H)，2.38-2.28 (m，1H)，2.14-1.90 (m，4H)。 實例308 200520756 丙-2-續酸（ι_{2_[4_(苯並噻唑_2_基氧基)_苯氧基]_乙基}_六氫吼咬 -4-幾基)_酿胺 將1-{2-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫^比唆竣 遊酿胺（實例22, 197毫克，0.5毫莫耳)於THF (5毫升)之溶液加入 NaH(14毫克，〇·6毫莫耳）及異丙基磺醯氯(86毫克，〇·6毫莫耳） 並將反應在60。(：攪拌16小時，使反應冷卻，並經由加入ch3〇H(5 毫升)及H2〇(5毫升）淬火，將pH調整至PH7,將溶液用醋酸乙醋 (2x25毫升）清洗並將醋酸乙酯溶液用iMNaOH(2x30毫升）清洗， 將合併的鹼清洗液經由加入2MHC1中合併用氯仿（2x30毫升）萃 取，將氣仿溶液經由NajO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將粗產 物在 Si02(4 克；〇-1〇%2MNH3/CH3OH:CH2C12)純化，得到標題化 合物之固體(45毫克，18%產量），MS(ESI):C24H29N305S2計算質量 503.2, m/z 實驗值 504.5 [M+H]VH NMR (400 MHz，C6D6): 7.77 (d， J=7.8, 1H)，7.20 (dd，J=8.0, 0·8 Hz，1H)，7·16-7·10 (m，2H)，7·07 (dt， J=8.3, 1.0, 1H), 6.90 (dt, J=8.0, 1.0, 1H), 6.76 (d, J=8.8, 1H), 6.13 (s, 1H)，3.98 (br s，2H)，3.51 (sept· j=6.8, 2H)，3.20 (br s，2H)，2.82 (br s， 1H), 2.37-2.00 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.33 (d, J=6.6, 6H), 1·38·1·28 (m，2H)。 實例309
(4-{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡4-1-基)-酮基- 醋酸甲酯 在2-[4_(2·六氫吼畊-1-基-乙基)_苯氧基]_苯迆噻唑雙三氟甲基 續酸酯（296毫克，〇·52毫莫耳)於ch2C12 (3毫升）之溶液中加入三 乙胺(0.25毫升，1·8毫莫耳），隨後加入氣酮基醋酸甲酯（〇·〇7毫升， 205 200520756 〇·8毫莫耳）並將反應在23°C攪拌20分鐘，將反應用CH2C12(10毫 升）稀釋並用飽和的NaHC〇3水溶液（1〇毫升）清洗，將有機層經由 NajO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物（234毫克， 99/ί>產；g：)，MS (ESI): C22H23N3O4S 計算質量 425.1 ,m/z 實驗值 426·3 [M+H]+, lB NMR (400 MHz, CDC13)： 7.76 (d, J=7.6, 0·5, 1H)? 7.70 (d, J=7.8 Hz，1H)，7·41 (dt，J=7.3, 1·0, 1H)，7.34-7.26 (m，5H)，3.91 (s， 3H), 3.72 (t, J=4.8, 2H), 3.51 (t, J-4.8, 2H), 2.86 (dd, J=10, 6.8, 2H), 2.70 (dd，J=8.6, 5.6, 2H)，2.62-2.57 (m，4H)。 實例310
Ν-(1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶_4_羰基)_苯 磺醯胺三氟甲基磺酸鹽 根據實例34步驟B之步驟使用苯磺醯胺製備標題化合物，ms (ESI): C27H27N304S2 計算質量 521·1，ιη/ζ 實驗值 522.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CD3OD): 8.60-8.00 (m，2H)，7.82-7.76 (m，1H)， 7.73-7.57 (m，4H)，7·48-7·28 (m，5H)，3.70 (br s，1H)，3·41·3·34 (m， 2H)，3.14-2.98 (m，3H)，2.60 (br s，1H)，2.08 (br d，J=13.6, 2H)，1.86 (br s，2H)，1.30 (br s，2H)，0·94-0·88 (m，2H)。 實例311
N-(l-{2_[4_(苯並噻唑-2_基氧基)-苯基乙基}-六氫吡啶冰羰基>甲 磺醢胺三氟甲基磺酸鹽 206 200520756 根據實例34步驟B之步驟使用甲磺醯胺製備標題化合物，MS 作81):€221125；^3〇482計算質量 459.1，111々實驗值 460.3 []^+11]+，111 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·81 (d，J=7.8, 1H)，7.62 (d，J=8.1，1H)， 7·49_7·43 (m，3H)，7.43-7.38 (m，2H)，7.34 (t，J=7.8, 1H)，3.80 (br d， J=10.4, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H)3 3.33 (s5 3H), 3.28 (s, 2H), 3.20-3.04 (m，3H)，2.70-2.60 (m，1H)，2.21 (br d，J=12.4, 2H)，2.06-1.93 (m， 2H)。 實例312
(4-{2-[4-(苯並喧11坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮17比。井-1-基)-嗣基-醋酸三氟曱基磺酸鹽 根據實例253步驟D之步驟製備標題化合物，MS (ESI)·· C21H21N304S 計算質量 411.1，m/z 實驗值 412·3[Μ+Η]+, WNMR (400 MHz，CDC13): 7·75 (t，J=8.3, 2H)，7·70 (dt, J=8.0, 0.8, 1H)， 7.28-7.22 (m，5H)，7.28-3.88 (br m，4H)，3.58-3.20 (br m，6H)， 3.16-3.04 (br m5 2H) 〇 實例313
(4- {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮p比ϋ井-1-基)-嗎福咐 -4-基-甲酮 在2-[4-(2-六氮^比17井-1·基-乙基)-苯氧基]-苯並ϋ塞σ坐雙三氣甲基 磺酸酯（實例307步驟A，268毫克，0.47毫莫耳)於CH2C12 (6毫升) 200520756 之溶液中加入PS-二甲胺樹脂（1.3克，〇·90毫莫耳），隨後加入4_ 嗎福啉羰基氣(0·07毫升，〇·6毫莫耳）並將反應搖動丨小時，在反 應中加入PS-異氰酸酯樹脂去除過剩的異氰酸酯且經15分鐘後，將 反應過滤並濃縮，得到標題化合物(225毫克，99%產量），MS (ESI): C24H28N403S 計算質量 452.2，m/z 實驗值 453.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 (dd，J=8.0, 0.5, 1H)，7.71 (dd, J=7.8, 0·5 Hz， 1H)，7.42 (dt，J=7.3, 1·2, 1H)，7·34-7·28 (m，5H)，3.78-3.70 (m，4H)， 3·39 (br t，J=4.35 4H)，3.31 (t，J=4.8, 4H)，2.90 (dd，J=10.4, 7·3, 2H)， 2.70 (dd，J=8.3, 7.3, 2H)，2.59 (br s，4H)。 實例314
l-(4_{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡畊-1-基)-2-噻 吩-2-基-乙嗣 根據實例313之步驟使用2-噻吩乙醯氣製備標題化合物，MS (ESI):C25H25N303S；^t 算質量 463·1, m/z 實驗值 464·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，J=8.0, 0.5, 1Η)，7.71 (dd，J=7.8, 0.8, 1H)，7.43 (dt，J=7.3, 1.2, 1H)，7.34-7.28 (m，5H)，7.25 (dd，J=5.3, 1·2, 1H)，7·00 (dd，J=5.0, 3·2, 1H)，6.96-6.93 (m，1H)，3·96 (d，J=0.8, 2H)，3.74 (t，J=4.8, 2H)，3.59 (t，J=4.8, 2H)，2·86 (dd，J=10.4, 7.6， 2H>，2·66 (dd，J=8.3, 5.6, 2H)，2·55 (t，J=5.3, 2H)，2.47 (t，J=5.0， 2H) 〇 實例315
〇 208 200520756 (4-{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-基)-吼啶-3-基-甲酮 根據實例313之步驟使用2-菸鹼醯氣-鹽酸鹽製備標題化合物， MS (ESI): C25H24N402S 計算質量 444.2，m/z 實驗值 445·4 [M+H]+， 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 8.73-8.70 (m，2H)，7.81(dt，J=7.9, 1·9， 1H)，7.77 (dd，J=8.1，0·5, 1H)，7·71 (ddd，J=7.9, 0.7, 0.4, 1H)， 7.45-7.39 (m，2H)，7·34_7·28 (m，5H)，3.90 (br s，2H)，3.52 (br s，2H)， 2.92-2.85 (m，2H)，2.71 (dd，J=8.9, 5.6, 2H)，2.74-2.60 (m，2H)，2.54 (br s，2H)。 實例316
(4 -{2·[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風ιϋ比n井-1 -基)-¾丙基 _甲嗣· 根據實例313之步驟使用環丙醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N302S 計算質量 407.2, m/z 實驗值 408.3 [M+H]+，WNMR (400 MHz, CDC13): 7.77(dd，J=8.1，0·5, 1H)，7.71 (dd，J=7.9, 0.8, 1H)， 7.43 (dt，J=7.4, 1·3, 1H)，7.34-7.28 (m，5H)，3·74 (d，J=16.0, 4H)， 2.89 (dd，J=9.4, 6.5, 2H)，2.70 (dd，J=9.4, 6·5, 2H)，2.58 (br d，J=20.8, 4H)，1.78 (tt，J=8.0, 4·7, 1H)，1.06-1.01 (m，2H)，0·83-0·78 (m，2H)。 實例317
1 - (4 -{2_[4-(苯並。塞°坐-2-基氧基)·苯基]-乙基}-六氮σ比°井-1 -基)-2-甲 氧基-乙嗣 209 200520756 在2-[4-(2-六氫吼β井-1-基·乙基)-苯氧基]-苯並嗔嗤雙三氣甲基 磺酸酯（實例307步驟A，200毫克，〇·35毫莫耳)於CHC13(14毫升) 之溶液中加入PS-二甲胺樹脂(740毫克，1·〇毫莫耳)並將反應搖動 1小時，將樹脂過滤，並將所得無驗的溶液加入甲氧基醋酸(〇·〇4 毫升，〇·5毫莫耳)及PS-羰基二咪唑樹脂(500毫克，0.6毫莫耳)並 將反應搖動1小時，將反應過濾並濃縮，將粗產物在Si02 (12克； 0-10%2MNH3/CH3OH:CH2C12)純化，得到標題化合物（143毫克， 99%產量），MS (ESI)·· C22H25N302S 計算質量 411.2，m/z 實驗值 412·4 [Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 (dd，J=8.1，0·6, 1Η)，7.71 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J=7.5, 1.3, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 4.14 (s，2H)，3.72 (t，J=4.8, 2H)，3·58 (t，J=4.8, 2H)，3.47 (s，3H)，2.89 (dd，J=10.6, 7·3, 2H)，2.70 (dd，J=8.5, 5.6, 2H)，2·58 (t，J=5.1，4H)。 實例318
1-(4-{2-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)_苯基]-乙基}-六氫11比11井-1-基）-2,2,2-三氟-乙嗣 根據實例317之步驟使用三氟甲磺酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H2〇F3N302S 計算質量 435.1，m/z 實驗值 436.3 [M+H]+， 'H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77(dd, J=8.2, 0.5, 1H), 7.71 (dd, J=7.9, 0·7, 1H)，7.43 (dt，J=8.5, 1·2, 1H)，7.35-7.28 (m，5H)，4·14 (s，2H)， 3.76 (t，J=4.8, 2H)，3.68 (t5 J=4.7, 2H)，2·88 (dd，J=10.0, 7.0, 2H)， 2·70 (dd，J=8.7，5.6，2H)，2.62 (t，J=4.6，4H)。
實例319 210 200520756 4-(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼畊-1-羰基)-苯 甲酸 根據實例262步驟A之步驟使用對酞酸單甲酯及實例250步驟 〇製備標題化合物，]^8(£81):(：271125；^3043計算質量 487.2，111/2 實驗值 488.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，DMSO-d6): 8.00 (d，J=8.3, 2H)，7·93 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7·69 (dd，J=8.0, 0·4, 1H)，7·50 (d， J=8.3, 2H)，7.43 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7·40-7·29 (m，5H)，3·66 (br s， 2H)，3.30 (br s，2H)，2·88 (dd，J=7.0, 7·0, 2H)，2.60 (dd，J=8.3, 8.3， 2H)，2·55 (br s，2H)，2.44 (br s，2H)。 實例320
(4-{2-[4·(苯並嗔吐-2-基氧基)_苯基]-乙基}•六氫吡畊小基)-吡咬_4_ 基-甲酮 根據實例317之步驟使用異菸鹼酸製備標題化合物，ms (ESI): C25H24N4〇2S 計算質量 444.2，m/z 實驗值 445.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.74 (dd，J=4.4, 1.6, 1H)，7.77 (dd，J=8.1，0.5， 1H)，7·71 (dd，J=7.9, 0·8, 1H)，7·43 (dt，J=7.4, 1.3, 1H)，7·45·7·39 (m， 2H)，7.35-7.28 (m，7H)，3·87 (br s，2H)，3·44 (br t，J=3.9, 2H)，2.88 (dd，J=10.1，6·9, 2H)，2.71 (dd，J=8.8, 5·5, 2H)，2.70-2.64 (m，2H)， 2.54-2.49 (m，2H) 〇 實例321
(4-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基;μ乙基卜六氫吡甲基 200520756 比11 井-2-基)-甲嗣
根據實例317之步驟使用5_甲基-吡畊-2-羧酸製備標題化合 物，1^@31):(：251125：^5023計算質量 444.2,111々實驗值 445.4 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13): 8.89 (d5 J=1.4, 1H), 8.45 (d? J=1.0, 1H)，7.76 (dd，J=8.1，0·5, 1H)，7.70 (dd，J=8.0, 0.8, 1H)，7·43 (dt, J=7.4, 1.3, 1H), 7.33-7.28 (m, 5H), 3.90 (br t5 J=4.7, 2H), 3.77 (br t，J=4.8, 2H)，2.92 (dd，J=10.5, 6.5, 2H)，2.80-2.72 (m，2H)，2.69-2.64 (m，2H)，2.66 (s，3H) 〇 實例322 {2-[4_(本並嗟吐_2-基氧基)-苯基]-乙基六氮17比ϋ井_ 1 -基)-(四 氮17夫喃-2-基)-曱納 根據實例317之步驟使用5-(R)-四氫呋喃-2-羧酸製備標題化合 物，1^作81):(：241127：^3033計算質量 437.2,111/2實驗值 438.5 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.77 (d, J=7.3, 1H)5 7.71 (dd, J=7.8, 0.8, 1H)，7.42 (dt，J=7.3, 1.2, 1H), 7·33_7·26 (m，5H), 4.65 (dd， _ J=7.0, 5.3, 1H)，3·99 (ddd，J=7.1，6·7, 6·7, 1H)，3.92-3.86 (m，1H)， 3.82-3.72 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.90 (dd5 J=10.3? 7.3, 2H), 2.70 (dd, J=8.6, 5.6, 2H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H)，2·14·1·90 (m，4H)。 實例323
(S)-(4-{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苯基]-乙基卜六氫吼畊-i-基)-(四 212 200520756 氫呋喃-2-基)-甲酮 根據實例317之步驟使用5-(S)-四氫呋喃-2-羧酸製備標題化合 物，MS(ESI):C24H27N303S 計算質量 437.2，m/z 實驗值 438.5 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： Ί.11 (d, J=7.3? 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.8, 1H), 7.42 (dt, J=7.3, 1.2, 1H), 7.33-7.26 (m, 5H), 4.65 (dd, J=7.0, 5·3, 1H)，3·99 (ddd，J=7.1，6.7, 6.7, 1H)，3·89 (ddd，J=7.7, 7.5, 5.8, 1H)，3.82-3.72 (m，2H)，3·76 (s，1H)，3.70-3.58 (m，2H)，2·90 (dd， J=10.3, 7.3, 2H)，2.70 (dd，J=8.6, 5·6, 2H)，2.64-2.54 (m，3H)， 2.38-2.28 (m，1H)，2.14-1.90 (m，4H) 〇 實例324
(4-{2-[4-(苯並嘆嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫比0井-1-基)-(四氫 17夫喃-3-基)-甲酮 根據實例317之步驟使用5-四氫呋喃-3-羧酸製備標題化合物， MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.2, m/z 實驗值 438·5 [M+H]+， 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 (dd，J=8.1，0·5, 1H)，7·71 (dd, J=7.9， φ 〇·8, 1H)，7·42 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7·33·7·26 (m，5H)，4.06 (t，J=8.2， 1H), 3.97-3.87 (m, 3H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.59 (t, J=5.1, 1H), 3.35-3.24 (m，1H)，2·88 (dd，J=10.2, 7.3, 2H)，2.79 (dd，J=8.5, 5.7， 2H)，2.60-2.50 (m，4H)，2.29 (dddd，J=12.6, 7.6, 6.4, 6.4, 1H)， 2.17-2.08 (m，1H)。 實例325
213 200520756 1 - (4 - {2-[4-(苯並嗟σ坐-2-基氧基）-苯基]-乙基}-六氣0比u井-1 -基）-2-¾ 基-乙嗣 根據實例317之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N303S 計算質量 397.2，m/z 實驗值 398.3 [M+H]+，^NMR (400 MHz，CDC13): 7·77 (dd，J=8.1，0.5, 1H)，7·71 (dd，J=8.0, 0.7， 1H)，7·43 (dt，J=7.5, 1.3, 1H)，7.35-7.28 (m，5H)，4.21 (s，2H)，3.75 (t， J=5.0, 2H)，3.68 (br s，1H)，3.35 (t，J=5.0, 2H)，2.88 (dd，J=10.1，7.0, 2H)，2.70 (dd，J=8.6, 5·6, 2H)，2.58 (ddd，J=8.4, 8.3, 5.2, 1H)。 實例326
2- [2-(4- {2-[4-(苯並嗔σ坐_ 2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氮吼ϋ井-1 -基)-2-酮基-乙基]-環戊酮 根據實例317之步驟使用5-(2-酮基·環戊基)-醋酸製備標題化 合物，MS (ESI): C26H29N303S 計算質量 463.2，m/z 實驗值 464.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.77 (d, J=7.7, 1H), 7.71 (dd? J=7.9, 0·7, 1H)，7·42 (dt，J=7.5, 1·2, 1H)，7.33-7.28 (m，5H)， 3.80-3.64 (m，2H)，3·54 (dd，J=9.2, 3.9, 1H)，2.92-2.84 (m，3H)，2.88 (dd，J=10.1，7.0, 2H)，2·68 (dd，J=8.5, 5.6, 2H)，2.60-2.25 (m，2H)， 2.15-2.06 (m，1H)，1.93-1.80 (m，1H)，1.78-1.64 (m，2H)。 實例327
3-(4_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜六氫批畊-1-基)-丙酸 三氟曱磺酸鹽 200520756 . 根據實例262步驟A之步驟使用3-六氫吡畊-1-基-丙酸製備標 · 題化合物，MS (ESI): C21H23N303S 計算質量 411.2，m/z 實驗值 412.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz? CDC13)： 11.25 (br s, 1H), 7.76 (dd5 J=8.0, 0.5, 1H)，7.69 (dd，J=7.8, 0·6, 1H)，7·42 (dt，J=7.4, 1.2, 1H)， 7.35-7.28 (m, 5H), 3.76 (s, 1H), 3.04 (t, J=6.4, 4H), 2.91 (dd, J=10.3, 5·4, 4H)，2.86-2.79 (m，2H)，2·63 (t，J=6.4, 1H)，2.08 (s，4H)。 實例328
0 ： · 3-(1-{2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六風'1比唆-4-基)-1:7亏11坐 口定-2-_ 根據實例262步驟Α之步驟使用3-六氫吡啶-4-基-畤唑啶-2-酮鹽酸鹽及實例259步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.2, m/z 實驗值 424.4 [M+H]+，iNMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，J=8.1，0·5, 1H)，7.69 (dd，J=7.9, 1·1， 1H), 7.41 (dt, J=8.5, 1.2, 1H), 7-35-7.28 (m, 5H), 4.36 (t, J=7.8, 2H)5 3.72 (t, J=4.8, 2H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.1, 2H), 3.11 (br d, · J=11·8, 2H)，2·86 (dd，J=11.0, 7·6, 2H)，2.66 (dd，J=8.6, 5.2, 2H)， 2.18 (dt，J=11.7, 2.7, 2H)，1.89-1.72 (m，4H)。 實例329
4-( 1 - {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苯基]-乙基} _六氮吼咬基)-嗎福 琳-3-嗣 215 200520756 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-嗎福啉-3-酮鹽 酸鹽及實例260步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.2，m/z 實驗值 438·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.76 (d，J=8.0, 1H)，7·70 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7·42 (dt，J=7.4, 1.2, 1H)，7.33-7.28 (m，5H)，4.57 (tt，J=11·9, 4·3, 1H)，4·23 (s，2H)， 3·91 (t，J=4.9, 2H)，3.34 (t，J=5.1，2H)，3·12 (br d，J=11.6, 2H)，2.87 (dd，J=10.9, 7·6, 2H)，2·67 (dd，J=8.7, 5.2, 2H)，2·23 (ddd，J=l 1.7， 11·6, 2.5, 2H)，1.82 (ddd，J=24.1，12.1，3·8, 2H)，1.76-1.70 (m，2H)。 實例330
4-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-嗎 福咁-3-酮 根據實例17步驟A之步驟使用六氫吡啶_4_基-嗎福啉-3-酮及 實例260步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計算質 量 453.2，m/z 實驗值 454.4 [M+Hf/HNMR (400 MHz，CDC13): 7.76 (dd，】=8·1，0·5, 1H)，7.68 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·40 (dt，J=7.4, 1.3， 1H)，7.31-7.28 (m，3H)，7.02-6.96 (m，2H)，4.57 (tt，J=12.1，4.2, 1H)， 4.22 (s, 2H), 4.14 (t, J=5.6, 2H), 3.90 (t, J=5.0, 2H), 3.33 (t, J=5.1, 2H)，3.12 (br d，J=11.7, 2H)，2.87 (t，J=5.7, 2H)，2.32 (ddd，J=11.8， 11.8, 2.4, 2H)，1·82 (dddd，J=12.2, 12.1，12.1，3.8, 2H)，1.75-1.68 (m， 2H)。 實例331
216 200520756 3-(1-{2-[4.(苯並喧唾_2_基氧基苯氧基]_乙基卜六氫吼咬冰基)“夸 唑啶-2-酮 根據實例17步驟A之步驟使用3_六氩㈣_4基·十坐咬心嗣 實例259步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N304S 々算質里 439·2，m/z 實驗值 44〇 5[μ+η广 1hi^mr(4G()mHz， CDC13)· 7·76 (dd，J-8·1，〇·7, 1Η)，7·69 ⑽，J=8 〇, 〇 7, 1H)，7 42 ⑼， J 8.6’ 1.3’ 1H)，7·35·7·26 (m，3H)，7·02-6·97 (m，2H)，4.36 (dd，J=8.7, 7.3, 2H)，4.14 (t，5.7, 2H)，3.80 (ddd，JN16.4, 11.0, 5.6, 1H)， 3.60 3.53 (m, 2H), 3.12 (br d, J=12.0, 2H), 2.87 (d, J=5.7, 2H), 2.28 (ddd，J一 11·7, 11.6, 3.8, 2H)，1·9〇·1·74 (m，4H)。 實例332
W2-[4-(苯並嗟嗤4基氧基)苯基乙基卜六氫吼咬冬叛酸 -醯胺 ^ 在1-{2-[4-(苯並噻唑基氧基>苯基]_乙基}_六氫吡啶_4_鲮酸 (實例34步驟A ; 383毫克，毫莫耳)於CHA (10毫升)之溶液_ 中加入N-甲基嗎福琳(〇·24毫升，η毫莫耳)及氰尿醯氣⑹毫克， 〇·3毫莫耳)並將所得的溶液攪拌丨小時，然後在反應中加入苄基 羥基胺並攪拌16小時，將反應經由矽藻土過濾並在si〇2(12克， 0-10%2MNH3/MeOH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物（81毫克，17% 產量），MS (ESI): C28H29N303S 計算質量 487.2, m/z 實驗值 488 5 [M+H] VH NMR (400 MHz，CDC13): 8·34 (br s，1H)，7·76 (dd，Ju 0.5, 1H)，7·70 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7.45-7.39 (m，6H)，7·34·7·28 (m’ 4H)，4·96 (br s，2H), 3.05 (br d，J=11·6, 2H)，2.85 (dd，J=10.6, 7·6 217 200520756 2H)，2·63 (dd，J=8.5, 5.5, 2H)，2.04 (ddd，J=11.0, 11.0, 2·8, 2H)， 1.91-1.76 (m，2H) 〇 實例333
(l-{2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}_六氳吼咬-4-基)-醋酸 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-醋酸乙酯及實 例250步驟D製備標題化合物，MS (ESI): C22H24N203S計算質量 396.2, m/z 實驗值 397.4 [M+H]+, iHNMR (400 MHz，CD3OD): 8.34 (br s，1H)，7.82 (dd，J=7.9, 0.6, 1H)，7·67 (dd，J=8.1，0·5, 1H)， 7.53-7.33 (m，6H)，3.78-3.66 (m，2H)，3.46-3.38 (m，2H)，3·22-3·14 (m，2H)，3.14-3.07 (m，2H)，2.39 (br d，J=6.1，1H)，2·20-2·08 (br s， 1Η)，2·11 (brd，J=13.5, 1H)，1.72-1-54 (m，2H)。
(R)_l_(l-{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼啶_4_ 實例334 基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮 根據實例262步驟A之步驟使用（R)-4-羥基-1_六氫吡啶-4-基· 吡咯啶-2-酮醋酸鹽及實例261步驟A製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.2, m/z 實驗值 438·4[Μ+Η]+, bNMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，J=8.l·，0.5, 1H)，7.66 (dd，J=7,9, 0.7， 1H)，7.40 (dt，J=7.7, 1.3, 1H)，7.28-7.24 (m，5H)，4·52 (ddd，J=8.5， 5.9, 2.4, 1H)，4.11-4.00 (m，1H)，3.60 (dd，J=10.7, 5·6, 1H)，3·31 (dd， J=10.7, 2.2, 1H)，3.12-3.04 (m，2H)，2·83 (dd，J=9.7, 6·5, 2H)，2.72 200520756 (dd，J=17.2, 6·6, 1H)，2.63 (dd，J=9.8, 6·4, 2H)，2·72 (dd，J=17.2, 2.6, 1H)，2.21-2.12 (m，2H)，1·85-1·67 (m，4H)。 實例335
1-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-羧酸羥基醯 胺
根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-羧酸羥基醯胺製 備標題化合物，1^(£31):(：21112#3033計算質量397.2，11^實驗 值 398.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73-7.60 (m，2H)， 7·40·7·30 (m，1H)，7.30-7.16 (m，5H)，3.48-3.36 (br s，2H)，3.10-2.95 (m，4H)，2·80-2·50 (br m，3H)，2.23-1.96 (br m，5H)。
(S)-l-(l - {2-[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氯ϋ比咬-4-基）_4 -經基-吼鳴►咬-2 -銅 根據實例262步驟Α之步驟使用（S)-4-羥基-1-六氫吡啶-4-基-吡咯啶-2-酮醋酸鹽及實例261步驟A使用（S)-4-溴-3-羥基丁酸酯製 備標題化合物，？^(£81):€：241127；^3033計算質量437.2，111/2實驗 值 438.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.77 (dd，J=8.1，0.5, 1H)，7.66 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7·40 (dt，J=7.7, 1.3, 1H)，7·28_7·24 (m， 5H)，4·52 (ddd，J=8.5, 5.9, 2.4, 1H)，4.11-4.00 (m，1H)，3·60 (dd， J=10.7, 5.6, 1H)，3.31 (dd，J=10.7, 2·2, 1H)，3.12-3.04 (m，2H)，2.83 (dd，J=9.7, 6.5, 2H)，2.72 (dd，J=17.2, 6·6, 1H)，2.63 (dd，J=9.8, 6.4, 219 200520756 2H)，2·72 (dd，J=17.2, 2.6, 1H)，2.21-2.12 (m，2H)，1.85-1.67 (m， 4H)。 實例337
丨 (l-{2-[4-(苯並嘍唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜六氫吡啶基)-胺基甲 酸第三丁酯 根據實例262步驟A之步驟使用六氫吡啶-4-基-胺基甲酸第三 丁酯製備標題化合物，]^(£81):<：25113以3038計算質量453.2,〇1/2 實驗值 454.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (dd，J二8.2, 0·6, 1H)，7·65 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7·39 (dt, J=7.4, 1.3, 1H)， 7.29-7.23 (m, 5H), 4.47 (br d, J=6.6, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.93 (br d，J=11.3, 2H)，2.82 (dd，J=11.0, 7.7, 1H)，2·60 (dd，J=8.6, 5·3, 2H)， 2.16 (t，J=11.3, 2H)，1.97 (br d，J=11.1，2H)，1.45 (s，9H)。 實例338
2-{4_[2-(4-氣-六風w比咬-1 _基)-乙基]-苯氣基}-苯並喧σ坐 根據實例262步驟Α之步驟使用4-氟·六氫吡啶製備標題化合 物，旭8作81):(：201121?>13〇3計算質量 356.1，11^實驗值 357-3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (dd, J=8.1, 0.5, 1H)5 7.65 (dd，J=8.0, 0.7, 1H)，7.41-7.36 (m，1H)，7.28-7.24 (m，5H)，4.70 (dm， J=48.6, 1H)，2.85 (dd，J=10.9, 7.7, 2H)，2.71-2.63 (m，2H)，2.62 (dd， J=8.3, 5.4, 2H)，2.52-2.44 (m，2H)，2.03-1.86 (m，4H)。 實例339 220 200520756
•F F 2-{4-[2-(4,4_二氟-六氫吼唆-1_基)-乙基]-苯氧基}-苯並11塞12坐 根據實例262步驟A之步驟使用4,4-二氟-六氫吡啶製備標題 化合物，MS (ESI): C20H2〇F2N3OS 計算質量 374.1，m/z 實驗值 375.3 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (dd, J=8.1, 0.6, 1H)? 7.65 (dd，J=8.0, 0·7, 1H)，7.41-7.36 (m, 1H)，7·28_7·24 (m，5H)，2·82 (dd， J=10.2, 6·4, 2H)，2·71_2·60 (m，6H)，2.09-1.97 (m，4H)。 實例340
(R)-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜批咯啶-3-醇 根據實例262步驟A之步驟使用（R)-3-羥基吡咯啶製備標題化 合物，MS (ESI):C19H20N2O2S 計算質量 340.1, m/z 實驗值 341.1 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (dd, J=8.0, 0.4, 1H), 7.66 (dd, J=7.9, 0.8? 1H), 7.39 (dt, J=7.4, 1.2, 1H)? 7.31-7.24 (m? 5H), 4.36 φ (dddd, J=7.3, 4.8, 2.2, 2.2, 1H), 2.96 (ddd, J=8.5, 8.5, 5.1, 1H)? 2.90-2.83 (m5 2H)? 2.79-2.70 (m, 3H), 2.58 (dd, J=10.0, 5.2, 2H), 2.36 (ddd, J=8.8, 8.8, 6.5, 1H)，2·21 (dddd，J=13.7, 8.6, 7·2, 5·1，1H)， 1·82-1·73 (m，1H) 〇 實例341
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-6基卜六氫吼啶基)_甲醯 221 200520756 從實例337根據實例266步驟B與實例317之步驟製備標題化 合物，MS (ESI): 02111231^028計算質量 381.2, m/z 實驗值 382 4 [M+H]Vh NMR (400 MHz, CDC13): 8.16 (s，1H)，7·72 (d J=8 6 1H) 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7 ^3 (m 5H) 4·03·3·93 (m，1H)，3.13-3.03 (m，2H)，2·90 (dd，Jyn 7 2 2H) 2·75-2·69 (m，2H)，2.34 (t，J=9.2, 2H)，2·08-2·0〇 (m，2H) i 721 6〇 (m，2H)。 ’ 實例342
(M2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡咬_4•基)_脈 根據實例266步驟B從（1-{2-[4-(苯並噻唑1基氧基^苯基]_乙 基六氳吡啶-4·基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)製備(苯並 嗔唾-2·基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼咬·4-基胺鹽酸鹽在所得的胺 鹽酸鹽（227毫克，0.58毫莫耳)於C^Cl2 (5毫升)之溶液中^入吼 啶(0.14毫升，1.7毫莫耳）、異氰酸三甲酯(〇·〇9毫升，〇64毫莫耳) 及三乙胺（0.08毫升，0.58毫莫耳）並將反應攪拌16小時，將反應 用CH2C12(25毫升)稀釋並用NaHC〇3水溶液(30毫升）清洗，將有 機層經由NajO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，將粗產物在si〇2(12 克，0-10% [2M NH3] CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物（134 毫克，58%產量），1^(£81):(：2111241^4028計算質量 396.2,111/2實 驗值 397.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.7, 1H)， 7.65 (dd，J=7.9, 0.7，1H)，7.42-7.36 (m，1H)，7·31-7·23 (m，5H)，4.93 (d，J=8.0, 1H)，4.78 (s，2H)，3·93 (br d，>11·7, 1H)，2·82 (dd，J=10.7, 7·6, 2H)，2·60 (dd，J=8.5, 5.4, 2H)，2.16 (t，J=11.3, 2H)，1·97 (dd， 200520756 J=12.7, 3.1，2H)，1.47 (dddd，J=12.8, 12·6, 12·6, 3.7, 2H)。 實例343
1-(1-{2-[4-(苯並噻唑_2•基氧基>苯基]_乙基卜六氫吡啶基)_3_氰 基-2-苯基_異脲 根據實例266步驟β從（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙 基卜六氫吼咬基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)經由去除Boc基製 _ 備1-{2_[4-(苯並噻唑_2_基氧基苯基>乙基卜六氳吡啶基胺鹽酸 鹽，經由懸浮1·{2-[4·(苯並噻唑_2_基氧基 > 苯基乙基}_六氫咄啶 基胺鹽酸鹽（1.3克，3·3毫莫耳）於CH2C12(20毫升)並用飽和的 NaHC〇3’溶液(20毫升）清洗而製備自由態鹼，將有機層經由Na2S04 乾燥，過濾並在減壓下濃縮，得到1〇克(83%產量）之•(苯 並喧σ坐·2·基氧基)_苯基]-乙基}-六氫吡啶_4_基胺自由態鹼，在 1-{2-[4-(苯並嘍唑·2_基氧基苯基卜乙基卜六氫吡啶基胺（145毫 克，〇·4毫莫耳)於乙醇(5毫升）之溶液中加入氰基碳化二脒酸二苯馨 酯（319毫克，1·34毫莫耳)並在80°c加熱16小時，反應在減壓下 濃縮並在 Si02(12 克，〇_1〇%|；2MNH3]CH3OH/CH2C12)純化，得到 標題化合物（173亳克，85%產量），MS(ESI):C28H27N502S計算質 量 496.2，m/z 實驗值 498.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.7, 1Η), 7·66 (dd，>7.9, 〇·7, 1Η)，7.45-7.36 (m，4Η)，7.31-7.24 (m5 5H), 7.08 (d, J=7.8, 2H), 6.36 (br d, J=6.5, 1H), 3.87-3.76 (m5 1H), 3.02 (br d，J=11.2, 2H)，2.83 (dd，J=8.4, 7.3, 2H), 2.64 (dd，J=8.6, 5.4， 2H)，2·21 (t，J=ll.l，2H)，2·07 (d，J=11.0, 2H)，1.76 (dd，J=20.7, 10.4， 2H)。 223 200520756 實例344
N Η 1-(1·{2·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-3-氰 基-2-曱基-異脈 根據實例266步驟B從（1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙 基卜六氫吡啶-4·基)胺基甲酸第三丁酯（實例337)經由去除Boc基製 備1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基胺鹽酸 ® 鹽，根據實例343製備自由態鹼，在1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基胺（145毫克，0.4毫莫耳)於乙醇(5毫升） 之溶液中加入N_氰基二硫亞胺基碳酸二甲酯（180毫克，1.34毫莫 耳）並在80t加熱16小時，反應在減壓下濃縮並在Si02 (12克， 0-10%2MNH3/CH3OH/CH2C12)純化，得到標題化合物（143毫克， 69%產量），MS (ESI): C23H25N5OS2計算質量 451.2，m/z 實驗值 452·3 [M+H]+，iNMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (dd，J=8.1，0.5, 1Η)，7.66 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7.41-7.36 (m，2H)，7.29-7.24 (m，5H)，6.13 (br d， ❿ J=196, 2H)，2.97 (br d，J=12.0, 2H)，2.82 (dd，J=10.3, 7.3, 2H)，2.62 (dd，J=8.5, 5.5, 2H)，2·60·2·44 (br s，3Ή), 2.18 (t，J=11.5, 2H)，2.03 (d， J=13.5, 2H)，1.7-1.55 (m，2H)。 實例345
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4-基)-甲磺 醯胺 224 200520756 根據實例266步驟B從（1_{2-[4-(苯並噻唑基氧基)_苯基]-乙 基卜六氫吡啶-4·基）胺基曱酸第三丁酯（實例337)經由去除B〇c基製 備1 {2 [4 (笨並噻唑_2_基氧基)_苯基]•乙基卜六氳吡啶_4_基胺鹽酸 鹽，根據實例343製備自由態驗，在自由態驗(24〇毫克，〇·68毫莫 耳）於CH2C12(7毫升）之溶液中加入三乙胺（142微升，1〇毫莫耳） 及甲續醯氯(77微升，丨.0毫莫耳)並將溶液授拌16小時，將反應用 CH2C12(20毫升)稀釋並用NaHC〇3溶液(3〇毫升）清洗，將有機層乾 燥並在減壓下濃縮，然後在Si〇2(12克，〇-1〇%2]^见13/1^011: CHei2)純化，得到168毫克（57%產量）之標題化合物，ms(esi): 〇21私51^30382計算質量431.1,111/2實驗值 432.3|>1+11]+，11^]^11 (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (dd, J=7.9, 0.7, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 5H), 4.45 (d? J=7.6, 1H)? 3.42-3.31 (m，1H)，2.99 (s，3H)，2·93 (br d，J=12.0, 2H)，2.81 (dd，J=10.6, 7.5, 2H)，2.60 (dd，J=8.5, 5.4, 2H)，2·18 (t，J=11.0, 2H)，2·02 (d，J=12.5, 2H)，1·47 (dddd，J=11.2, 11.1，11.1，3.7, 2H)。 實例346
l-(l-{2_[4-(苯並噻唑·2-基氧基)-苯基]乙基卜六氳吡啶冰基)冬氰 基_2_甲基-脈 在1-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶冬 基)-3-氰基-2-苯基-異脲實例343 (76毫克，〇·15毫莫耳)於乙醇(3 毫升）之溶液中加入40%甲胺在水中的溶液(〇·2毫升）並將溶液在8〇 °C攪拌1小時，使反應冷卻至23。(：並在減壓下濃縮後得到粗固體， 將其在 Si02(4 克，0-10%2MNH3/MeOH:CH2Cl2)純化，得到 50 毫 克（76%產量）之標題化合物，MS (ESI): C23H26N6OS計算質量434.2, 225 200520756 m/z 實驗值 435.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1， 1H)，7.67 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7.42-7.36 (m, 2H)，7.29-7.24 (m，5H)， 5·67 (br s，1H)，4.75 (br s，1H)，3.63 (br s，1H)，2.94 (br d，J=11.9， 2H)，2.86 (d，J=4.9, 2H)，2.82 (dd，J=10.4, 7·4, 2H)，2.61 (dd，J=8.5, 5.5, 2H)，2.18 (t，J=11.4, 2H)，2.05-1.96 (m，2H)，2.61 (dddd，J=12.3, 12·3, 12·3, 3·6, 2H)。 實例347
8_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜1-苯基-1，3,8-三氮雜-螺 [4.5]癸-4-嗣 根據實例262步驟A之步驟使用1_苯基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸_4_酮製備標題化合物，MS(ESI): C28H28N402S計算質量484.2， m/z 實驗值 485.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (dd， J=8.0, 0.5, 1H)，7·66 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·52 (s，1H)，7.42-7.36 (m， 1H)，7.34-7.24 (m，6H)，6.91 (d，J=8.0, 1H)，6.87 (t，J=7.3, 1H)，4·75 φ (s，2H)，2.95-2.85 (m，4H)，2.76-2.66 (m，4H)，1·76 (d，J=13.9, 2H)。 實例348
N Η 8-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-l，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸 -2,4-二酮 根據實例262步驟A之步驟使用1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸_2,4· 226 200520756 二酮製備標題化合物，MS(ESI):C22H24N403S計算質量422.1，m/z 實驗值 423.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (dd，J=8.1， 0.5, 1H)，7·67 (dd，J=7.9, 1.1，1H), 7·42·7·36 (m，1H)，7.34-7.24 (m， 5H)，3·0 (ddd, J=9.2, 4.3, 4.3, 2H)，2.86 (dd，J=10.6, 6.9, 2H)，2.69 (dd，J=9.0, 5.3, 2H)，2·72 (t，J=10.2, 2H)，2.19-2.10 (m，2H)，1.75 (d， J=13.6, 2H)。 實例349
(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼啶-4-基)-甲基-胺基甲酸第三丁酯 根據實例262步驟A之步驟使用甲基-六氫吡啶-4-基-胺基甲酸 第三丁酯製備標題化合物，MS (ESI): C26H23N303S計算質量467.2, m/z 實驗值 468·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (dd， J=8.1，0.5, 1H)，7.66 (dd，J=7.9, 0·7, 1H)，7·41_7·36 (m，1H)， 7.29-7.25 (m，5H)，4.10-3.95 (brm，1H)，3·07 (d，J=11.6, 2H)，2·83 (dd，J=1L1，7.8, 2H)，2.75 (s，3H)，2·61 (d，J=8.6, 5.2, 2H)，2.11 (t， J=10.9, 2H)，2·19-2·10 (m，2H)，1.77 (dddd，J=12.1，12.0, 12.0, 3.3, 2H)，1.70-1.64 (m，2H)，1.47 (s，9H)。 實例350
N-(l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}六氫吼啶-4_基)_1<[-甲 227 200520756 基-乙醯胺 從實例349根據實例262步驟B、實例343及實例345使用乙 醯氯製備標題化合物，MS(ESI):C23H27N302S計算質量409.2, m/z 實驗值 410.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (dd，J=8.1， 0.6, 1H)，7·66 (dd，J=8.0, 1.1，1H)，7.41-7.36 (m，1H)，7,31-7.25 (m， 5H)，4.53 (tt，J=12.0, 4·2, 0.5H)，3.54 (tt，J=11.7, 4.0, 0·5Η)， 3.15-3.04 (m, 2H)? 2.90-2.78 (m? 5H), 2.70-2.58 (m? 2H), 2.24-2.06 (m，5H)，2.00-1.96 (m，1H)，1·82-1·60 (m，3H)。 實例351
N-(l_{2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基}•六氫吡啶-4-基)-N-甲 基-甲績酿胺 從實例349根據實例262步驟B、實例343及實例345使用甲 磺醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C25H29N304S計算質量467.2， m/z 實驗值 468·4 [M+H]VHNMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1， φ 1H)，7.66 (dd, J=7.9, 0·7, 1H)，7·42-7·36 (m，1H)，7.29-7.24 (m，5H), 3.78 (tt，J=11.9, 4.2, 1H)，3.08 (dd, J=9.6, 2·1, 1H)，2·84 (s，3H), 2·82 (s，3H)，2.83-2.79 (m，2H)，2.61 (dd，J=8.5, 5·3, 2H)，2·18 (ddd， J=11.8, 11·8, 2·2, 2H)，1.86 (dddd，J=12.2, 12·0, 12·0, 3.4, 2H)， 1.76-1.69 (m，2H) 〇 實例352
228 200520756 醋酸[(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吡啶-4-基)-曱基-胺基甲醯基]-曱酯 從實例349根據實例262步驟B、實例343及實例345使用醋 酸氯羰基甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S計算質量 467.2，m/z 實驗值 468·4[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，CDC13):7.73 (dd，J=8.1，0.5, 1H)，7.66 (d，J=7.9, 1H)，7.42-7.36 (m，1H)，7.29-7.24 (m，5H)，4.76 (s，0·6Η)，4·71 (s，1.4H)，4.48 (tt，J=12.0, 4.3, 0_7H)， 3.36 (tt，J=11.6, 4.4, 0·3Η)，3.16-3.04 (m，2H)，2.90-2.78 (m，5H)， 2.68-2.58 (m，2H)，2.19 (s，3H), 2.19-2.05 (m，2H), 2.01-1.84 (m，1H)， 1·82-1·60 (m，3H)。 實例353
N-(l_{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-六氫吼啶-4·基)_N-乙 醯胺 從實例337根據實例262步驟B、實例343及實例345使用乙 醯氣製備標題化合物，：^^(£81):(：2汨29：^3048計算質量395.2,111/2 實驗值 396.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.0, 1H)，7·66 (dd，J=7.9, 0.6, 1H)，7.42-7.36 (m，1H)，7.29-7.24 (m，5H)， 5.48 (d，J=7.8, 1H)，3·87-3·77 (m，1H)，2·95 (dd，J=11.6, 2H)，2·83 (dd，J=10.8, 7·6, 2H)，2·62 (dd，J=8.5, 5·3, 2H)，2.18 (d，J=11.4, 2H), 2.00-1.94 (m，2H)，1.98 (m，2H)，1.49 (dddd，J=12.3, 12.2, 12.2, 3.6, 2H) 〇
實例354 229 200520756 醋酸-(1-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼啶-4-基胺 基曱醯基)-甲酯 從實例337根據實例262步驟B、實例343及實例345使用醋 酸氯羰基甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N304S計算質量 453.2, m/z 實驗值 454·3[Μ+Η]+，WNMRGOOMI^CDCIO:?·?] (dd，J=8.2, 0·6, 1H)，7·67 (dd，J=7.9, 0.7, 1H)，7·42-7·36 (m，1H)， 7.29-7.24 (m，5H)，6·05 (d，J=8-0, 1H)，4·54 (s，2H)，3.96-3.85 (m， 1H)，3·00 (d，J=8.2, 0.6, 2H)，2·85 (dd，J=10.6, 7.4, 2H)，2·85 (dd， J=10.6, 7·4, 2H)，2.66 (dd，J=8.6, 5.3, 2H)，2.23 (t，J=ll_4, 2H)，2.18 (s，3H)，1·98 (d，J=9.7, 2H)，1.57 (dddd，J=12.4, 12.4, 12.3, 3·6, 2H)。 實例355
(S)-2-({2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺基)-3-(1Η-味嗤-2-基)-丙酸 根據實例262步驟A之步驟使用（S)-3-(lH-咪唑-2-基)-2-曱基 胺基-丙酸製備標題化合物，MS (ESI): C22H22N403S計算質量422· 1， m/z 實驗值 423·3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CD3OD): 8·85 (s，1H), 7·81 (dd，J=7.9, 0·6, 1H)，7·72 (dd，J=8.1，0·5, 1H)，7·58-7·42 (m5 4H)， 7.39-7.34 (m，3H)，4.34 (dd，J=9.3, 4·9, 3H)，3.71-3.42 (m，4H)， 3.35-3.32 (m，2H)，3·20 (d，J=8.6, 2H)，3·08 (s，3H)。 實例356
2-(4-{2-[4-(3-石肖基-11比11定-2-基)-[1，4]二11丫庚因-1-基]-乙基}-苯氧基)_ 200520756 苯並噻唑 根據實例262步驟A之步驟使用1 - (3-确基-吼咬-2-基)-[1，4] ^一 吖庚因製備標題化合物，MS (ESI): C25H25N5〇3S計算質量475·2, m/z 實驗值 476·1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 8.36 (dd， J=4.5, 1.7, 1H)，8.14 (dd，J=8.1，1·7, 1H)，7·77 (dd，J=8.1，0·5, 1H)， 7·70 (dd，J=8_〇, 〇·7, 1H)，7.45-7.40 (m5 1H)，7·29·7·24 (m，5H)，6.73 (dd，J=8.0, 4.4, 1H)，3.80-3.75 (br s，2H)，3.47-3.40 (br s，2H)， 3.07-3.01 (br s，2H)，2·95-2·88 (m，2H)，2.86-2.79 (m，4H)，2.20-2.10 (br s，2H)。 實例357
2-(4-吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑 根據實例251步驟B之步驟使用六氫吡啶製備標題化合物， MS (ESI): C19H2〇N2OS 計算質量 324.4，m/z 實驗值 325.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.75 (d5 J=8.2? 1H)? 7.73 (d5 J=8.2, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.24-7.32 (m, 3H), 3.49 (s, 2H)? 2.39 (br s? 3H)? 1.56-1.64 (m，5H)，1.40-1.48 (m，2H) 〇 實例358
1-[4-(苯並喧唾·2_基氧基)辛基]-4-苯基-六氫吼n定-4-醇 根據實例251步驟Β之步驟使用（4-苯基-六氫吡啶-4-醇製備標 題化合物，MS (ESI): C25H24N202S 計算質量 416.5，m/z 實驗值 417.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.75 (d? J=8.0? 1H)5 7.66 (d? J=8.0, 1H)，7·55-7·51 (m，2H)，7.47-7.25 (m，9H)，3.63 (s，2H)， 200520756 2.85-2.77 (m，2H)，2·50 (dt，J=11.8, 2·5, 2H)，2·18 (dt，】=ΐ3·〇, 4.4, 2H)，1.80-1.74 (m，2H)，1·55 (br s，1H)。 實例359
l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇 根據實例251步驟B之步驟使用4_六氫吡啶醇製備標題化合 物，1^(£81):€：191120]^2〇23計算質量 340.4，111/2實驗值341.3 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d, J=8.0, 1H), 7.67 (d, J=8.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.32-7.24 (m, 3H), 3.68-3.64 (m5 1H), 3.46 (s5 2H), 2.81-2.25 (m, 2H), 2.20-2.15 (m5 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.67-1.58 (m，3H)。 實例360
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲醇 根據實例251步驟B之步驟使用六氫吡啶-4-基甲醇製備標題 化合物，MS (ESI): C20H22N2O2S 計算質量 354.5, m/z 實驗值 355.3 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d5 J=8.0, 1H)5 7.67 (d, J=8.0, 1H)，7.42-7.37 (m，3H)，7.32-7.25 (m，3H)，3.54 (s，2H)，3.51 (d，J=6.5, 2H)，2·97·2·90 (m，2H)，2.01 (dt，J=11.6, 2.4, 3H)，1.73 (d， J=12.1，2H)，1.58-1.47 (m，1H)，1·37_1·26 (m，2H)。 實例361
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基卜甲磺醯胺 232 200520756 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟製備標題 化合物，MS (ESI): C20H23N3O3S2計算質量 417.6, m/z 實驗值 418.3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13): 7.74 (d5 J=8.0? 1H)? 7.68 (d5 J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.35-7.25 (m，3H)，4.32-4·5 (m，1H)， 3·58 (s，2H)，3.43-3.32 (m，1H)，2.99 (s，3H)，2.87-2.80 (m5 2H)， 2.18-2.10 (m，2H)，2.04-1.96 (m，2H)，1·64-1·54 (m，2H)。 實例362
Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基甲基}-2_羥基-乙醯胺 根據實例258步驟A及B與實例253步驟C之步驟使用乙醇 酸製備標題化合物，MS(ESI):C22H25N303S計算質量411.5，m/z 實驗值 412·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7·74 (d，J=8.2， 1H)，7.67 (d，J=8.2, 1H)，7·42_7·37 (m，3H)，7·32_7·25 (m，3H)，4·11 (s，2H)，3·51 (s，2H)，3·24 (t，J=6.3, 2H)，2.88-2.94 (m，2H)，2.20 (d， J=11.5, 1H)，2·02-1·92 (m，2H)，1.72-1.65 (m，2H)，1.62-1.50 (m，2H)， φ 1·36_1·26 (m，2H)。 實例363
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸曱酯 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用異氰 酸甲酯製備標題化合物，MS (ESI): C21H23N303S計算質量397.5， m/z 實驗值 398·3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 233 200520756 1H)，7.67 (d，J=8.0, 1Η)，7·42-7·36 (m，3H)，7·32-7·24 (m，3H)，4·57 (br s，1H)，3·66 (s，3H)，3.51 (s，2H)，2.85-2.79 (m，2H)，2·18-2·09 (m， 2H)，1·98·1·90 (m，2H)，1.51-1.40 (m，2H)。 實例364
{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基甲基卜脲 根據實例258步驟A、B及C之步驟使用異氰酸三甲基矽烷酯 製備標題化合物，]^18@81):(：211124队023計算質量396.5，111/2實 驗值 397.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·74 (d，J=8.0, 1H)， 7·67 (d5 J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.32-7.24 (m，3H)，4·64 (br s， 1H)，4.35 (s，2H)，3.50 (s，2H)，3.07 (br t，J=6.3, 2H)，2.94-2.88 (m， 2H)，1·86-2·01 (m，2H)，1.72-1.66 (m，2H)，1.56-1.44 (s，1H)， 1·24·1·23 (m，2H) 〇 實例365
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-2,2,2-三 氟-乙醯胺 根據實例258步驟A及B與實例257步驟C之步驟使用三氟 醋酸製備標題化合物，MS (ESI): C22H22F3N302S計算質量449.5， m/z 實驗值 450.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.0, 1H)，7.67 (d，J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.32-7.24 (m，3H)，6·41 (br s，1H)，3·51 (s，2H)，3·28 (t5 J=6.46, 2H)，2·92 (d，J=11.5, 2H)， 2·02-1·94 (m，2H)，1.74-1.54 (m，3H)，1·38-1.27 (m，2H)。 234 200520756 實例366 {4-[4·(苯並喧吐-2-基氧基)-节基]-六氳U比α井-l-基}-醋酸 根據實例259步驟C及D與實例250步驟D之步驟使用六氫 吡畊-1-基-醋酸製備標題化合物，MS (ESI): C2GH21N303S計算質量 383.5, m/z 實驗值 384·4[Μ+Η]+，iHNMRGOOMHz^DsOD):?·?? (d，J=8.0, 1H)，7·62 (d，J=8.0, 1H)，7·50-7·46 (m，2H)，7·42·7·26 (m， 4H)，6.67 (s，2H)，3.60 (s，2H)，3.34 (br s，4H)，2.77 (br s，4H)。 實例367 Ο 2-[4-(4-甲績醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並嗜唾
根據實例257步驟Α及Β與實例258步驟〇之步驟製備標題 化合物，MS (ESI): C19H21N303S2 計算質量 403.53 , m/z 實驗值 4二 3 [M+H]+, 'H NMR (400 MHz5 CDC13)： 7.74 (d5 j=8e〇) 111)? 7 6g ((J J=8.0, 1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.35-7.26 (m，3H)，3·57 (s，2H)，3 % (br t，J=4.7, 4H)，2.79 (s，3H)，2.58 (br t，J=4.7, 4H)。 ’ 〇 Λ 實例368 cf3 卜{4-[4-(苯並嗔i7坐·2·基氧基)_辛基]-六氫u比基卜2 2 2-:氣乙 酮 根據實例257步驟A、B及C之步驟使用三氟醋酸製備標題化 合物，MS (ESI): C20H18F3N3O2S 計算質量 421.44, m/z 實驗值 422 4 [M+H]' 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，j=8 〇, 1H)，7 68 (d. J=8.0, 1H)，7.42-7.27 (m，6H)，3.74-3.70 (m，2H)，3.65-3.60 (m 2H) 235 200520756 3·57 (s，2H)，2.56-2.50 (m，4H) 〇 實例369
之步驟使用嗎福啡製備標題化合物，
2-(4-嗎福咐-4-基甲基-苯氧基)-苯並咳嗤 根據實例259步驟C及D之步驟使J 咕 NMR (500 MHz, CDC13): 7.74 (d，J=7.7, 1H)，7·67 (d，J=7 7, m)’， 7.42-7.37 (m，3H)，7.33-7.25 (m，3H)，3.72 (t，>3·7, 4H)，’3 52 (:，2H〇 2.46 (br s，4H)。 實例370
MS (ESI): CuHmN^S 計算質量 326.42，m/z 實驗值 327 4 [m+h]+ {1_[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡咬_4-基卜胺基甲酸苯酯 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用異氰 酸苯酯製備標題化合物，MS (ESI): C26H25N303S計算質量459.57, m/z 實驗值 460.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·74 (d，J=8.0, 1H)，7·67 (d，J=8.0, 1H)，7·42_7·10 (m，11H)，4·95 (br d，J=7-8, 1H)， 3·67-3·58 (m，1H)，3·53 (s，2H)，2.88-2.82 (m，2H)，2·21·2·06 (m，2H)， 2.03-1.99 (m，2H)，1.61-1.44 (m，2H)。 實例371
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫响啶-4-基卜苯磺醯胺 根據實例253步驟A及B與實例258步驟C之步驟使用苯磺 236 200520756 醯氯製備標題化合物，MS (ESI)·· C25H25N303S2計算質量479.62， m/z 實驗值 480.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.86-7.84 (m， 2H)，7.75 (d，J=8.0, 1H)，7·67 (d，J=8.0, 1H)，7.60-7.48 (m，3H)， 7·41-7·24 (m，6H)，4.56 (br d5 J=7.8, 1H)，3.48 (s，2H)，3.26-3-16 (m， 1H)，2.76-2.68 (m，2H)，2.06-1.97 (m，2H)，1.78-1.70 (m，1H)， 1.52-1.42 (m，2H) 〇 實例372
0
3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯 根據實例251步驟A及B之步驟使用3-胺基-丙酸乙酯製備標 題化合物，]^8@81):(：19112(^2038計算質量 356.45，111/2實驗值 357.3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz? CDC13)： 7.74 (d? J=8.0, 1H)? Ί.61 (d，J=8.0, 1H), 7.44-7.25 (m，6H)，4.21 (br s，1H), 4·15 (q，J=7.2, 2H)， 3.87 (s，2H)，2.95 (t，J=6.3, 2H)，2.58 (t，J=6.3, 2H)，1·26 (t，J=7.2， 3H)。
實例373
3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸 根據實例372與實例250步驟D之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C17H16N203S 計算質量 328.39, m/z 實驗值 329·3 [M+H]' 咕 NMR (400 MHz，DMSO): 7.87 (d，J=8.0, 1Η)，7·62 (d，J=8.0, 1Η)， 7.44-7.23 (m，6H)，3·77 (s，2H)，2.72 (t，J=6.6, 2H)，2·29 (t，J=6.6， 2H) 〇 237 200520756 實例374 Ο
[(l-{2-[4-(苯並喧11 坐-2-基氧基)·苯氧基]-乙基}-六氮17比咬-4-幾基)-甲基_胺基]-醋酸乙酯 根據實例18步驟A與實例20之步驟使用3-甲胺基-丙酸乙酯 製備標題化合物，MS(ESI):C26H31N305S計算質量497.62，m/z實 驗值 498.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=8.0, 1H)， 7.65 (d，J=8.0, 1H)，7.41-7.35 (m，1H)，7.28-7.23 (m，3H)，6·99-6·94 (m，2H)，4.28-4.08 (m，5H)，3·12 (s，3H)，3.10-3.04 (m，1H)， 2.98-2.81 (m，4H)，2.62-2.53 (m，1H)，2.24-2.12 (m，2H)，1·97-1·83 (m，2H)，1.81-1.64 (m，2H)，1.32-1.24 (m，3H)。 實例376
Γ-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜[1，4’]聯六氫吡啶-4-羧酸乙酯 根據實例9與實例24之步驟使用[1，4’]聯六氫吡啶-4-羧酸乙酯 製備標題化合物，厘8@81):0：281135>13〇48計算質量509.67，111々實 驗值 510·4[Μ+Η]+，J=8.0, 1H)， 7.65 (d，J=8.0, 1H)，7.41-7.35 (m，1H)，7.29-7.23 (m，3H)，6·99-6·92 (m，2H)，4.16-4.08 (m，4H)，3.10-3·04 (m，2H)，2.92麵2.86 (m，2H)， 2.80 (t，J=5.9, 1H)，2.36-2.20 (m，4H)，2.16-2.07 (m，2H)，1.95-1.87 (m，2H)，1.82-1.57 (m，7H)，1.24 (t，J=7.0, 3H)。 200520756 實例377
1’-{2-[4_(苯並料-2-基氧基)-笨氧基]_乙基Ηι，4，]聯六氫批咬_4_ 羧酸 根據實例376與實例250步驟D之步驟製備標題化合物，細 (ESI): C26H31N304S 計算質量 481.62, m/z 實驗值 482 3 [M+H]+，lH 丽R (400 MHz，CDCl3): 7.76 (d，j=8.〇, 1H)，7 64 汍㈣ 〇, m)， 7·44-7·38 (m, 1H)，7·32-7·27 (m，3H)，7·〇8·7·〇3 (m，2h)，4·17 (t， J=5.4, 2H)，3.44-3.36 (m，2H)，3.24-3.19 (m，2H)，3.05-2.84 (m，5H)， 2·40_2·20 (m，3H)，2.14-2.04 (m，4H)，1.86-1.72 (m，4H)。 實例378
{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}_環丙基_乙基-胺 A.丨2-Γ4-(苯楚座唾-2-基氧基）-笨基1-乙基卜璟丙篡-脸將[4-(苯並 噻唑-2-基氧基)_苯基]_乙醛（實例262步驟Α, 4·2克，15.6毫莫耳）、 環丙胺(5·4毫升，78.0毫莫耳)及醋酸(4.5毫升，78毫莫耳)於CH2C12 (156毫升）之混合物在室溫攪拌1小時，在所得的混合物中加入 NaBH(OAc)3 (6.61克，31·2毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時， 經由矽藻土過濾，用CH2C12 (200毫升）清洗，用lNNaOH(3x50 毫升）清洗，在減壓下濃縮後得到粗產物之黃色油，將粗產物在Si〇2 (330克，〇-1〇%CH3〇H/CH2C12)純化，得到透明油其放置後結晶（3·4 克，71%產量），MS(ESI):C18H18N2OS 計算質量 310.11，m/z 實驗 239 200520756 值 311.2 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.76 (d，J=8.1，1H) 7.62 (d，J=8.1，1H)，7·46-7·27 (m，6H)，3.41 (t，J=7.6, 2H)，3.08 (t， J=7.6, 2H)，2·38_2·76 (m，1H)，0.95-0.89 (m，4H)。 笨並噻唑-2-某氧基)-苯基1-乙某μ璟丙篡胺·將乙 酸（180微升，3.2毫莫耳）、{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_笨基p乙基卜 環丙基·胺(500毫克，1·6毫莫耳)於CH2C12(32毫升)之混合物在室 溫攪拌1小時，在所得的混合物中加入NaBH(OAc)3(i.〇2克，4 8 毫莫耳），將混合物在室溫攪拌24小時，經由矽藻土過據，用CH2cl2 U〇〇毫升）清洗，在減壓下濃縮後得到粗產物之黃色油，將粗產物 在8幻2(40克，0_10%〇33〇11/^2(：12)純化，得到透明油（465毫克， 86¼產量），MS (ESI)·· C20H22N2OS 計算質量 338.15,m/z 實驗值 339 3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz5 CDC13): 7.66 (d, J=8.1, 1H)5 7.58 (d, J 8·1，1H)，7.31 (t，J=8.1，1H)，7·23-7·15 (m，5H)，2.80 (s，4H)，2.72 (dd，J-7.3, 7.1，2H)，1.78-1.70 (m，1H)，1·05 (t，J=7.1，3H)，0.50-0.36 (m, 4H) 〇 ’ 實例379
3-({2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]_乙基}_環丙基胺基)2曱基· 丙酸三氟甲磺酸鹽 AOiUMM苯並嗔至_2-基氣某芏篡1_ Λ其} 璜而其-胗其甲其 在{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]_乙基}_環丙基-胺 (5〇〇毫克，1.6宅莫耳)於CH3CN (1〇毫升)在室溫之溶液中加入Ν，Ν-一異丙基乙基胺(349微升，2毫莫耳），隨後加入3-溴_2-甲基-丙酸 甲酉曰（362毫克，2毫莫耳），將所得的混合物在⑼艽加熱過夜，使 此。物冷卻並溶解在CH2C12(1〇〇毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液 240 200520756
(1 x25毫升)及出0 (2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃縮， 得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2(4〇克，〇_1〇% CHsOH/CK^Cl2)純化，得到淡灰色固體（158毫克，39〇/。產量），MS (ESI): C23H26N2O3S 計算質量 410.17，m/z 實驗值 411.3 [M+H]' 4 NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.73 (d，J=8.3, 1H)，7·65 (d，J=8.3, 1H)， 7.38 (t，J=8.1，1H)，7.28-7.23 (m，5H)，3·66 (s5 3H)，3.01 (dd，J=8.8, 3.8, 1H)，2.89-2.76 (m，5H)，3.60 (dd，J=6.6, 6.1，1H)，1.84-1.78 (m， 1H)，1·12 (d，J=7.1，3H)，0.51-0.30 (m，4H)。 Β·3-({2-『4_·(苯並虞基氧紅苯基[乙某環丙某·胳基V2_甲篡 -丙賤ϋΐ.磺酸邕.在3-({2_[4_(苯並噻唑-2-基氧基)苯基]•乙 基}-環丙基-胺基)-2·甲基-丙酸甲g旨（158毫克，〇·38毫莫耳)於3:1:1 THF/CH3〇H (13毫升)之溶液中加入氫氧化鋰(37毫克，154毫莫耳) 在HW (3毫升）之溶液，將反應溶液在室溫攪拌16小時後在減壓 下濃縮，將殘留物溶解在CHsOH並經由逆相HPLC純化，收集所 要的流洗份並在減壓下濃縮，得到標題化合物之透明油(179毫克 92%產量），]^18(£81):0：2211241^〇38計算質量 396.15，111/2:實驗值 397.3 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CD3〇D): 7.78 (d，J=8.3, 1H)，7.64 (d，J=8.1，1H)，7.51-7.27 (m, 6H)，3·83 (t，J=12.4, 1H)，3·55 (t， 2H)，3·37 (d，J=13.1，1H)，3.25 (t，J=8.8, 2H)，3.21-3.11 (m，1H)， 2.99-2.90 (m5 1H), 1.33 (d, J=7.3, 3H)5 1.17-0.97 (m, 4H) 〇 實例380
2-({2-[4-(苯並噻唑基氧基)_苯基]•乙基卜環丙基曱基_胺基)_乙醇 根據實例378步驟A使用環丙基-甲胺及實例379步驟a使用 2-溴乙醇製備標題化合物，MS (ESI): C2lH24N2〇2S計算質量368 i6 200520756 m/z 實驗值 369.3 [M+H]VHNMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=8.1， 1H)，7.62 (d，J=8.1，1H)，7.34 (t，J=7.3, 1H)，7.27-7.18 (m，5H)，3·56 (t，J=5.3, 2H)，2.92-2.86 (m，2H)，2.84-2.73 (m，4H)，2.49 (d，J=6.6， 2H)，0.92-0.81 (m5 1H)，0·55-0·49 (m5 2H)，0.16-0.09 (m，2H)。 實例381
2-[2-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-乙氧基]-乙醇 根據實例380之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C23H28N203S 計算質量 412.18，m/z 實驗值 413·3[Μ+Η]—，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7.64 (d，J=8.3, 2H)，7.41 (d，J=8.3, 2H)，7.31 (t，J=8.3, 1H)， 7.25-7.17 (m，3H)，4.08 (br s，1H)，3.84-3.68 (m，6H)，3.59-3.49 (m， 2H)，3.26-3.16 (m，2H)，1.11-0.99 (m，1H)，0.79-0.70 (m，2H)， 0.55-0.48 (m，2H) 〇 實例382
3-({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-胺基)-丙 _1_醇 根據實例378步驟A使用環丙基-甲胺及實例379步驟A使用 3-溴-丙-1-醇製備標題化合物，MS (ESI): C22H26N202S計算質量 382.17, m/z 實驗值 383·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13):7.70 (d，J=8.1，1Η)，7.62 (d，J=8.1，1H)，7.34 (t，J=8.1，1H)，7·27-7·18 (m， 5H)，3·77 (t，J=5.3, 2H)，2·84_2·76 (m，6H)，2·43 (d，J=6.6, 2H)， 242 200520756 1.72-1.65 (m? 2H)5 0.94-0.83 (m5 1H)5 〇.57.〇.49 2H)5 ! (tn，2H)。 實例383 α气〜、 Ν’ 叫4-(苯並嗔嗤_2.基氧基)_苯基]_乙基}•環丙基曱基·(3令坐_2_基- 丙基）·胺三氟曱磺酸鹽 在3-({2-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)_苯基]_乙基}環丙基甲基胺 基丙醇(實例382, 22〇毫克，〇·58毫莫耳)及犯导坐⑹毫克， 0.87毫莫耳)於CH2Cl2(12毫升)之溶液中加人支撑在聚合物上的三 苯基膦(290毫克，0.87毫莫耳)及偶氮二賴二第三丁醋(細毫克， 0.87毫莫耳），將反應混合物在室溫、時，㈣並將收集的 固體用CHAUO毫升）清洗，將過渡液在減壓下濃縮得到粗產 物之淡黃色油，將粗產物溶解在CH3〇H並經由逆相HPLC純化， 收集所要的流洗份並在減壓下濃縮，得到標題化合物之透明油（100 毫克，40%產量），]^阳1):€23112眞〇8計算質量434 19，111/2實 驗值 435.3 [M+H]+，hNMRGOOMHz，CDC13): 8·75 (s，1Η)，7·75 (d， J=8.1，1Η)，7·60 (d，J=8.1，1Η)，7·45-7·32 (m，5Η)，7·28 (t，j=8.1，1Η)， 3·54-3·40 (m，4H)，3.29-3.25 (m，2H)，3.19 (d，J=7.3, 2H)，3 〇9 (t， J~~8.65 2H)? 2.56-2.47 (m, 2H)5 1.16-1.05 (m? 1H)5 0.78-0.71 (m, 2H), 〇·46-〇·40 (m，2H)。 實例384
{2-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)_苯基]乙基}-環丙基_(3_吡洛小基-丙 243 200520756 基)-胺 根據實例379步驟A使用1-(3-溴-丙基)-1Η-吡咯製備標題化合 物，MS (ESI): C25H27N3OS 計算質量 417.19，m/z 實驗值 418.3 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13)： 7.65 (d, J=7.6, 1H)? 7.57 (d, J=8.1，1H)，7.30 (t，J=8.1，1H)，7.2卜7.13 (m，5H)，6.57 (t，J=2.0, 2H)， 6·07 (t，J=2.0, 2H)，3·80 (t，J=7.1，2H)，2·80·2·69 (m，4H)，2.57 (t， J=7.1，2H)，1.98-1.88 (m，2H)，1.74-1.67 (m，1H)，0.47-0.40 (m，2H)， 0·37-0·31 (m，2H)。 實例385
o 4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)· 丁腈 根據實例378步驟A使用環丙基-甲胺及實例319步驟A使用 4·溴-丁腈製備標題化合物，MS (ESI): C23H25N3OS計算質量391.17, m/z 實驗值 392·3 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7·70 (d，J=8.1， 1H)，7·63 (d，J=8.1，1H)，7.35 (t，J=8.1，1H)，7·27-7·20 (m，5H)， 2·77·2·73 (m，4H)，2·64 (t，J=6.6, 2H)，2.39 (d，J=6.3, 2H)，2.29 (t， J=6.8, 2H)，1.74-1.66 (m，2H)，0.89-0.78 (m，1H), 0·55_0·48 (m，2H)， 0.13-0.08 (m，2H) 〇 實例386 l-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基}-六氫°比啶-4-羧酸(2_氰基 -乙基）-酿胺
根據實例33步驟IB使用3-胺基-丙腈製備標題化合物，MS 244 200520756 (ESI): C24H26N402S 計算質量 434.18, m/z 實驗值 435.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.3, 1H)，7.67 (d，J=8.1，1H)， 7.40 (t5 J=8.1, 1H), 7.32-7.24 (m? 5H)? 6.39 (t, J=6.65 1H), 3.51 (dd, J=6.3, 6.1，2H)，3.11-3.00 (m，2H)，2·89-2·82 (m，2H)，2.69-2.58 (m， 4H)，2.23-2.13 (m，1H)，2.08 (t，J=12.1，2H)，1.94-1.76 (m，4H)。
實例387 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}•環丙基甲基_[3-(2H•四唑 -5-基)-丙基]-胺、 在4-({2-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基環丙基甲基_胺 基)-丁腈（實例385, 250毫克，〇·6毫莫耳)於甲苯(32毫升)在室溫 之溶液中加入三甲基鋁（在甲苯中的2.0M溶液，1.53毫升，3.08 毫莫耳），隨後加入偶氮三甲基石夕烧(404微升，3.08毫莫耳），將所 得的混合物在80°C加熱18小時，使混合物冷卻至室溫並用ch2C12 (200毫升）稀釋，用飽和的NaHC03水溶液（1x25毫升)及H2〇(2x25 毫升）清洗，乾燥(NaJO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體， 將粗產物在SiO2(40克，0-20%CH3OH/CH2C12)純化，得到灰色固 體(246 毫克，88%產量），]^18(£31):0：231126：^6〇3計算質量 434.19， m/z 實驗值 435.3 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz，CDC13): 11.25 (brs， 1H)，7·54 (dd，J=7.8, 5.0, 2H)，7.23 (dd，J=8.1，7·3, 1H)，7.19-7.09 (m， 5H)，3.23-3.11 (m，4H)，3.01-2.90 (m，4H)，2·83 (d，J=7.3, 2H)， 2.18-2.07 (m，2H)，1.01-0.91 (m，1H)，0.57-0.50 (m，2H)，0.25-0.18 (m，2H)。
實例388 245 200520756 3-[5-(1-{2-[4_(苯並噻唑·2_基氧基)_苯基乙基卜六氫吡啶冬基)四 唑-1-基]-丙腈 在1-{2·[4-(本並喧ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吼咬4-羧酸 (2-氰基-乙基)-醯胺（實例386，5〇〇毫克，115毫莫耳)及三苯基膦 (755毫克，2.88毫莫耳)於無水CH3CN(1〇毫升)在叱之溶液中加 入偶氮二羧酸二異丙酯（567微升，2.88毫莫耳），經2分鐘後加入 偶氮三甲基矽烷(399微升，3.04毫莫耳）歷時20分鐘，使反應混合 物溫熱至室溫經30分鐘後再攪拌η小時，將反應混合物添加至冰 H2〇(2〇毫升）並用CH2C12(2x25毫升）萃取，將合併的有機層乾燥 (Na2S〇4)並濃縮，將殘留物在 SiO2(40 克，〇-15%CH3〇H/CH2C12) 純化，得到灰色固體(439毫克，83%產量），MS(ESI):C24H25N7OS 計算質量 459.18，m/z 實驗值 460.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7·71 (d，J=8.1，1H)，7·66 (d，J=8.1，1H)，7·38 (t，J=7.8, 1H)， 7·31-7·23 (m，5H)，4·62 (t，J=6.8, 2H)，3.20-3.10 (m，4H)，3.04-2.94 (m，1H)，2.91-2.82 (m，2H)，2.73-2.64 (m，2H)，2·25 (t，J=10.9, 2H)， 2.18-2.05 (m，2H)，2.04-1.95 (m，2H)。 實例389
{2-[4-(苯並噻唑·2_基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基_[3_(2H-四唑-5-基)-丙基]-胺 根據實例387之步驟製備標題化合物，MS(ESI):C2GH24N6OS 計算質量 420.17，m/z 實驗值 421.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 13.02 (br s，1H)，7.50 (dd，J=8.1，3.5, 2H)，7·20 (t，J=8.1，1H)， 7·12-7·04 (m，5H)，2.95-2.77 (m，8H)，2.06-1.93 (m，3H)，0.60-0.48 (m，4H)。 實例390 246 200520756
Η Ν >C〇H 1-{2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]乙基卜六氫吼啶-4遵酸(2嚷& -1，1 -二甲基-乙基)-酿胺 根據實例33步驟B及C之步驟使用2-胺基-2-甲基-丙·“醇製 備標題化合物，]^邙81):€251131仏〇38計算質量453.21，111/2實驗 值 454.5 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.75 (d，J=8.1，iH) 7·68 (d，J=8.1，1H)，7.40 (t，J=8.1，1H)，7.32-7.25 (m5 5H)，5.83 (s 1H)，5.06 (br s，1H)，3.59 (s，2H)，3.14-3.06 (m，2H)，2·91-2·84 (m 2H)，2.70-2.63 (m，2H)，2·20·2·10 (m，3H)，1.95-1.74 (m，4H)，i 32 (s 6H) 〇
實例391 {2-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基曱基-i 2 y 三唑-3-基)-丙基]-胺三氟曱磺酸鹽 笨並嗟咱:二2_基氣基笨基1-乙基}-環丙基甲某_峡早 ：IA乙酯鹽酸鹽.在4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜環 丙基甲基-胺基)-丁腈（實例385, 932毫克，2.38毫莫耳)於無水乙 醇(5毫升)及乙醚（10毫升)之溶液中加入氫氣酸氣泡經1小時，將 所得的懸浮液過濾並用乙醚清洗後得到標題化合物（112克％% 產量），因為不穩定性，不再純化並將粗物質立即使用。 Ι^Μ4·(笨並噻唑_2二基氣基V苯基丄·乙基卜環 £1^4]三唑-3-基丙基:胺三氟甲碏酸鹽.在4-({2-[4-(苯並嘍唑 基氣基)-苯基]•乙基卜環丙基甲基-胺基)-丁酸乙g旨鹽酸鹽(5η奢 247 200520756 ♦ 克，1毫莫耳)於乙醇(4·5毫开）之溶液中加入三乙胺(375微升，2.7 · 毫莫耳），隨後加入甲酸胼(60毫克，1毫莫耳)在乙醇(4·5毫升)之 溶液，將所得的混合物在室溫攪拌2小時後在迴流攪拌1小時，使 混合物冷卻並用CH2C12(150〇毫升）稀釋，用飽和的NaHC〇3水溶 液（1x25毫升)及H2〇 (2x25毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃 縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2(4〇克，〇_15% CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到灰色固體(317毫克，73〇/。產量），MS (ESI): C24H27N5OS 計算質量 433.19，m/z 實驗值 434·4[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·91 (s，1H)，7·68 (d，J=7.8, 1H)，7.63 (d，J=8.1， 1H)，7·34 (t，J=8.1，1H)，7.25-7.19 (m，5H)，2.90-2.76 (m，6H)，2.72 (t，_ J=6.3, 2H)，2.46 (d，J=6.6, 2H)，2·〇〇-ΐ·9〇 (m，2H)，0.93-0.82 (m，1H)， 0·56_0·49 (m，2H)，0.16-0.10 (m，2H) 〇
實例392 一八 {2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]_乙基卜環丙基甲基_[3-(5-甲基 -1H-[1，2,4]三唑-3·基）_丙基]•胺 根據實例391步驟B之步驟使用醋酸肼製備標題化合物，MS · (ESI): CmHmNsOS 計算質量 447.21，m/z 實驗值 448.4 [M+H]+,咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.65 (dd，J=8.1，8.1，2H)，7·35 (t，J=8.1，1H)， 7.27-7.21 (m，5H)，3.01-2.94 (m，2H)，2·93-2·84 (m，4H)，2.81 (t， J=6.6, 2H)，2·61 (d，J=6.8, 2H)，2·37 (s，3H)，2·07_1·97 (m，2H)， 1.01-0.89 (m，1H)，0.62-0.53 (m，2H)，0·25-0·17 (m，2H)。
實例393 248 200520756 {2-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-笨基p乙基卜環丙基甲基苯基 -1Η·[1，2,4]三唑-3-基）-丙基]-胺 根據實例391步驟Β之步驟使用苯甲酸胼製備標題化合物， MS (ESI): C3〇H3lN5〇S 計算質量 5〇9·22, m/z 實驗值 51〇 4 [Μ+Η]+， H NMR (400 MHz, CDC13): 8.06 (dd5 J=16.8, 0.5, 2H), 7.70 (d, J=8.1, 1H)，7.63 (d，J=8.1，1H)，7·42-7·30 (m，4H)，7.28-7.20 (m，5H)， 2.99-2.87 (m，6H)，2.85 (t，】=6·6, 2H)，2.58 (d，J=6.8, 2H)，2·09-2·00 (m，2H)，1·〇〇-〇·89 (m，1H)，〇·61-〇·53 (m，2H)，0.23-0.16 (m，2H)。 實例394
2-(4-{2-[4-(l-甲基-1H·四唑-5-基)-六氫吡啶基]-乙基卜苯氧基 苯並噻唑三氟醋酸鹽 在2_(4·{2-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶^-基扣乙基卜苯氧基)_ 苯並噻唑(實例262，80毫克，1.97毫莫耳)於DMF (2〇毫升）之溶 液中加入ΚβΟ3 (256毫克，1.85毫莫耳)及碳酸二甲酯（36〇微升， 4.27毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌18小時，過濾並在減壓下 濃縮，將粗產物溶解在CH3〇H並經由逆相HPLC純化，收集所要 的流洗伤並在減壓下濃縮，得到標題化合物之無色油（289毫克 27%產量），MS (ESI): CnHwNeOS 計算質量 42〇·丨 7，m/z 實驗值 42i ·3 [M+H]+, NMR (400 MHz5 CD3〇D)： 7.72 (d, J=7.8, 1H)5 7.58 (d, J=7.8, 1H)，7.44-7.28 (m，5H)，7·25 (t，J=8.1，1H)，4.06 (s，3H)，3.80 (d，J=12.1，1H)，3.66-3.35 (m，4H)，3·28-3·17 (m，2H)，3.16-3.08 (m， 2H)，2.33-2.23 (m，2H)，2·22-2·07 (m，2H)。 實例395 249 200520756
2-(4-{2-[4-(2•甲基·2Η-四°坐_5·基）-六虱1^^-1-基]-乙基}-本氧基）_ 苯並嗔峻 根據實例394之步驟製備標題化合物，MS(ESI):C22H24N6OS 計算質量 420.17，m/z 實驗值 421 ·3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CD3OD): 7.75 (d，J=7.8, 1H)，7·60 (d，J=7.8, 1H)，7.46-7.33 (m，5H)， 7.28 (t，J=7.8, 1H)，4.31 (s，3H)，3.79 (d，J=13.4, 1H)，3.62-3.06 (m， 8H)，2.48-2.30 (m，2H)，2.15-2.02 (m，2H)。 實例396
l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜六氫吡啶-4-腈 根據實例262之步驟使用六氫吡啶-4-腈製備標題化合物，MS (ESI):C21H21N3OS 計算質量 363.14，m/z 實驗值 364·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.63 (d，J=7.6, 1Η)，7·55 (d，J=7.6, 1Η)， 7.28 (t，J=8.1，1H)，7.20-7.12 (m，5H)，2.71 (dd，J=7.1，3·3, 2H)， 2.68-2.55 (m, 3H), 2.52 (dd, J=7.15 3.3, 2H)? 2.37-2.25 (m, 2H), 1.91-1.73 (m，2H) 〇 實例397
2_(4-{2-[4-(lH-[l，2,3]三唑-4_基)_六氫批啶-1-基]-乙基卜苯氧基)-苯 並w塞吐 250 200520756 在二甲矽烷基重氮甲烷（18毫升，3·6毫莫耳)於乙醚(3〇毫升）-在〇°c及氮氣壓下的溶液中逐滴加入正丁基鋰（2·5 M於己烷中， 1·44毫升，3.6毫莫耳）並將混合物在〇〇c攪拌2〇分鐘，在所得的溶 液中逐滴加入1-{2-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)_苯基]•乙基卜六氫吡啶 -4-腈（實例396，1·09克，3.07毫莫耳）於THF(l〇毫升)在〇。(：之溶 液，將所得的混合物在Ot：攪拌3小時，在混合物中加入飽和的 NH4C1水溶液並用CH2C12(2x100毫升）萃取，將萃取液用H20(2x25 毫升）清洗，乾燥(NaJO4)並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體， 將粗產物在Si〇2(40克，〇-1〇%CH3OH/CH2C12)純化，得到灰色固 體(768 毫克，54%產量），MS (ESI): C22H23N5OS 計算質量 405.16，鲁 m/z 實驗值 406.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.63 (d，J=8.1， 1H), 7.56 (d，J=8.1，1H)，7·42 (s，1H)，7·29 (t，J=7.8, 1H)，7·23-7·14 (m，5H)，4·67 (br s，1H)，3.04 (d，J=11.9, 2H)，2.84-2.70 (m，3H)， 2.63-2.56 (m, 2H), 2.16 (t, J=ll.l, 2H)? 1.97 (d5 J=12.6, 2H), 1·82-1·70 (m，2H。 實例398
4-{2-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-苯基]-乙基胺基}-丁酸乙醋 根據實例378步驟A之步驟使用4-胺基-丁酸乙酯製備標題化 合物，MS (ESI): C21H24N203S 計算質量 384.15，m/z 實驗值 385.3 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), Ί.66 (d? J=8.1，1H)，7·38 (t，J=8.1，1H)，7·31·7·22 (m，5H)，6.67 (br s，1H)， 4.12 (dd，J=7.3, 7·1，2H)，2·95·2·80 (m，2H)，2.69 (t，J=6.8, 2H)，2·35 (t，J=7.3, 2H)，2·29 (t，J=7.3, 2H)，1.86-1.77 (m，2H)，1.25 (t，J=7.1， 3H) 〇 251 200520756 實例399
4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)·丁酸 乙酯 根據實例378步驟A之步驟使用環丙基-甲胺及實例379步驟 A使用4-溴· 丁酸乙酯製備標題化合物，MS(ESI):C25H30N2O3S計 算質量 438.20,m/z實驗值 439.4 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d, J=8.1, 1H), 7.63 (d? J=8.1, 1H), 7.35 (t, J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m，5H)，6·67 (br s，1H)，4.10 (dd, J=7.1，7·1，2H)，2.83-2.71 (m，4H)， 2.60 (t，J=7-l，2H)，2.40 (t，J=6.6, 2H)，2.31 (t，J=7.3, 2H)，1.81-1.72 (m，2H)，1·23 (t，J=7.1，3H)，0.88-0.79 (m，1H)，0.52-0.45 (m，2H)， 0.13-0.07 (m，2H)。 實例400
2-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-環丙基甲基-胺基)-丙基]-異吲哚_1，3_二酮 根據實例378步驟A之步驟使用環丙基-甲胺及實例379步驟 A使用2·(3·溴-丙基)-丁異吲哚-1，3_二酮製備標題化合物，MS (ESI): C30H29N3O3S 計算質量 511.19，m/z 實驗值 512.3 [M+H]+，WNMR (400 MHz，CDC13): 7·84-7·77 (m，2H)，7·72讎7·63 (m，3H)，7·60 (d， J=7.8, 1Η)，7·34 (t，J=8.1，1Η)，7·27_7·18 (m，5Η)，3·71 (t，J=7.1，2Η)， 2.82-2.70 (m，4H)，2.65 (t，J=7.6, 2H)，2·39 (d，J=6.6, 2H)，1.88-1 ·79 (m，2H)，0.87-0.76 (m，1H)，0.50-0.42 (m，2H)，0.12-0.06 (m，2H)。 252 200520756 實例401
4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丁酸 從實例399根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C23H26N203S 計算質量 410.17, m/z 實驗值 411.4 [M+H]+,巾 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.42 (d，J=7.8, 1H)，7.31 (d，J=7.8, 1H)， 7.16-7.10 (m，2H)，7.07 (t，J=7.8, 1H)，7.04-7.00 (m，2H)，6·96 (t， J=7.8, 1H)，3.23-3.11 (m，2H)，3·07 (t，J=7.8, 2H)，2.91-2.77 (m，4H)， 2.19 (t，J=7.1，2H)，1.78-1.68 (m，2H)，0.91-0.82 (m，1H)，0.49-0.41 (m，2H)，0.20-0· 13 (m，2H)。 實例402
1 - (3_ {2-[4-(苯並ϋ塞e坐-2_基氧基)-苯基]-乙胺基} •丙基)-u比洛咬-2-嗣 根據實例378步驟A之步驟使用1 - (3-胺基-丙基)-n比洛咬-2-綱 製備標題化合物，^18(£81):€：221125：^3028計算質量395.17，111/2實 驗值 396.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.67 (d，J=8.1，1H)， 7·60 (d，J=8.1，1H)，7.32 (t，J=7.8, 1H)，7.28-7.15 (m，5H)，5.61 (br s， 1H)，3.34-3.25 (m，4H)，2.94-2.81 (m，4H)，2.65 (t，J=7.3, 2H)，2·32 (t， J=7.8, 2H)，1.94 (t，J=7.3, 2H)，1.79-1.69 (m，2H)。 實例403
253 200520756 N-HWW苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]_乙基卜Nl_環丙基曱基·丙 · -1，3-二胺 在2-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-異吲哚-1，3-二酮（實例400,3·0克，5·86毫莫耳)於Et0H (12毫升）之溶液中加入肼（220微升，7·03毫莫耳），將反應混合物 在室溫攪拌24小時，將混合物溶解在CH2C12(2〇〇毫升），用飽和 的NaHC〇3水溶液(2x20毫升）及氏0 (1X20毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2(33〇 克，0-10%CH3OH/CH2C12)純化，得到透明油（213克，96%產量）， MS (ESI): C22H27N3OS 計算質量 381.2，m/z 實驗值 382·4 [Μ+Η]+， · !H NMR (400 MHz, CDCls): 7.68 (d5 J=8.1? 1H)5 7.58 (d, 1=8.1, 1H), 7.31 (t，J-8.1，1H)，7.24-7.16 (m，5H)，2.79-2.71 (m，4H)，2·67 (t， J=6.8, 2H)，2·59 (t，J=6.8, 2H)，2.37 (d，J=6.6, 2H)，2.07 (s，2H)， 1.62-1.52 (m，2H)，0·87-0·77 (m，1H)，0.50-0.44 (m，2H)，0.12-0.06 (m，2H)。 實例404
5-{2-[4-(本並喧吐-2-基氧基)-苯基]-乙基}_環丙基-胺基)_戍酸甲g旨 根據實例379步驟A之步驟使用5-溴-戊酸甲酯製備標題化合 物，MS (ESI): C24H28N203S 計算質量 424.18，m/z 實驗值 425.3 [M+H]+, NMR (400 MHz5 CDC13): 7.72 (d, J=8.1? 1H), 7.63 (d5 J=8.1，1H)，7.36 (t，J=8.1，1H)，7.27-7.20 (m，5H)，3·65 (s，3H)， 2.85-2.80 (m，4H)，2_66 (t，J=7.6, 2H)，2.33 (t，J=7.6, 2H)，1.81-1.75 (m，1H)，1.67-1.50 (m，4H)，0·52·0·40 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例405 254 200520756
基]-乙醢胺 在N 1_{2_[4-(苯並嗔X»坐-2,基氧基)_苯基]_乙基卜N1_環丙基甲 基-丙_1，3-二胺（實例4〇3，180毫克， 升）之溶液中加入三乙胺（131微升，（ (76微升，0.71亳莫耳）將反應混名 ，0.47毫莫耳)於CH2C12(10毫 〇·94毫莫耳），隨後加入醋酸酐 (7 ， . 1毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌24小時，將混 合物令解在CH2C12(100毫升），用飽和的NaHC〇3水溶液(2xls毫# 升)及H2o(lxl5毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)並在減壓下濃縮，得到 粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2 (12克，〇_1〇% cH3〇H/CH2Cl2) 純化，^到白色固體（154毫克，產量），ms(esi):c24h29n3os 計算質里 423·2，m/z 實驗值 424·4[Μ+Η]+，iHNMRGOOMHz， CDC13): 9·69 (br s，1H)，7.67 (d，J=8.1，1H)，7·62 (d，J=8.1，1H)，7·33 (t，J=8.1，1H)，7.27-7.17 (m，5H)，3·27 (dd，J=6.6, 5·6, 2H)，2.96-2.89 (m, 2H)5 2.87-2.81 (m5 2H), 2.78 (t, J=6.8, 2H), 2.53 (d, J=6.8, 2H), 1·88 (s’ 3H)’ 1·76-1·67 (m，2H)，0.94-0.83 (m，1H)，0.60-0.53 (m，2H)，φ 〇·21-〇·15 (m，2H)。 實例406
嗎福吨-4-叛酸[3-({2-[4_(苯並噻唑基氧基)_苯基乙基卜環丙基 甲基-胺基)_丙基]_醯胺 根據實例405之步驟使用嗎福啉_4_羰基氯製備標題化合物， MS (ESI): C28H34N4〇3S 計算質量 494.24，m/z 實驗值 495·4 [M+H]+， 255 200520756 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·69 (t，J=8.5, 2H)，7·41-7·23 (m，6H)， 6.85 (br s，1H)，3.68-3.60 (m，4H)，3.51-3.40 (m，6H)，3.39-3.27 (m， 4H)，3.26-3.17 (m，2H)，3.09-3.01 (m，2H)，2.19-2.06 (m，2H)， 1.25-1.14 (m，1H)，0.85-0.76 (m，2H)，0.53-0.45 (m，2H)。 實例407
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-甲磺醯胺 根據實例405之步驟使用甲磺醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C23H29N303S2 計算質量 459.17, m/z 實驗值 460.3 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·67 (t，J=8.6, 2H)，7·39·7·17 (m，6H)，7·06 (br s， 1H)，3.43-3.09 (m，8H)，3.07-2.98 (m，2H)，2.96 (s，3H)，2·20-2·07 (m， 2H)，1.23-1.11 (m，1H)，0.79-0.67 (m，2H)，0.49-0.41 (m，2H)。 實例408
5-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-戊酸 從實例379及實例404步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI):C23H26N203S 計算質量 410·17, m/z 實驗值 411·3[Μ+Η]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 12.39 (br s，1Η)，7.71 (d，J=7.8, 1Η)，7.62 (d，J=7.8, 1H)，7.35 (t，J=7.8, 1H)，7.31-7.20 (m，5H)，3.04-2.90 (m5 4H)，2.82 (t，J=7.8, 2H)，2.30 (t，J=6.8, 2H)，1.98-1.91 (m，1H)， 1.72-1.54 (m，4H)，0·83·0·76 (m，2H)，0.63-0.55 (m，2H)。 實例409 200520756
1·[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜異丙基-胺基丙基]_ 吡咯啶-2-酮 將1-(3-{2-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基；μ乙胺基卜丙基比咯 啶_2·酮（實例402, 500毫克，1.26毫莫耳）、丙酮（丨85微升，2.52 毫莫耳)於CHaCl2 (25毫升）之混合物在室溫攪拌1小時，在所得的 混合物中加入NaBH(Oac)3 (536毫克，2.52毫莫耳），將混合物在室 溫攪拌16小時，經由矽藻土過濾，用CH2C12(100毫升）清洗並在 減壓下濃縮，得到粗產物之黃色油，將粗產物在Si〇2 (40克，0-10% CH3〇H/CH2Cl2)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到 透明油其放置後結晶（290毫克，53%產量），MS(ESI):C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7·73 (d，J=8-l，1H)，7.66 (d，J=8.3, 1H)，7.38 (t，J=8.3, 1H)， 7.28-7.23 (m，5H)，3.35 (t，J=6.8, 2H)，3·27 (t，J=7.3, 2H)，3·05·2·95 (m，1H)，2.78-2.70 (m，2H)，2·69-2·61 (m，2H)，2.47 (t，J=7.3, 2H)， 2.37 (t，J=8.1，2H)，2.04-1.94 (m，2H)，1.69-1.58 (m，2H)，0.99 (d， J=6.8, 6H)。 實例410
l-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基甲基-胺基)-丙基]-^比σ定-2 -嗣
根據實例409之步驟使用環丙醛製備標題化合物，MS (ESI): C26H31N302S 計算質量 449.21，m/z 實驗值 450.4 [M+H]+，4 NMR 257 200520756 (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=7.8, 1Η)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7 36 (t J=7.8, 1H)，7·32-7·21 (m，5H)，3.38 (t，J=7.1，2H)，3.31 (t，2H) 3.09-3.02 (m，2H)，2.95-2.83 (m，4H)，2·72 (d，J=7.1，2H)，2·37 (t J=7.8, 2H)，2·05_1·95 (m，2H)，1.92-1.82 (m，2H)，1·02-0·91 (m 1H) 0.66-0.59 (m，2H)，0.29-0.23 (m，2H)。 ’
實例411 l-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-笨基]-乙基卜環丙基-胺基丙基]_ 吡咯啶-2-酮 將1-(3-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基；j_乙胺基卜丙基)咄咯 啶-2-酮（實例402，500毫克，1.26毫莫耳)於EtOH (20毫升）之溶 液中加入醋酸(716微升，1·26毫莫耳）、分子篩（5〇〇毫克，3A) (1-乙氧基-環丙氧基)-三曱基-矽烷（1.51毫升，7.58毫莫耳)及氛基 硼風化納（357宅克，5.69毫莫耳），將反應混合物在迴流下加熱a 小時，冷卻並經由石夕藻土過濾，用CH2C12 (100毫升）清洗並在減壓 下濃縮，得到粗產物之透明油，將粗產物在Si02 (40克，0-10% CH3〇H/CH2Cl2)純化，將所要的流洗份合併並在減壓下濃縮，得到 白色固體(434毫克，66%產量），MS(ESI):C25H29N302S計算質量 435.2，m/z 實驗值 436.4 [M+H]+，^NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=7.8, 1H)，7·64 (d，J=7.8, 1H)，7·36 (t，J=7.8, 1H)，7.28-7.19 (m， 5H)，3.36 (t，J=7.1，2H)，3.28 (t，J=7.1，2H)，2·87-2·80 (m，4H)，2.67 (t，J=7.3, 2H)，2.37 (t，J=7.8, 2H)，2.03-1.94 (m，2H)，1.82-1.70 (m， 3H)，0·53-0·47 (m，2H)，0·43-0·38 (m，2H)。 實例412
258 200520756 1 -[3-({2 -[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-苯基]•乙基}-丙基-胺基)-丙基]-°比 洛啶-2-酮 根據實例409之步驟使用丙醛製備標題化合物，MS (ESI): C25H31N302S計算質量 437·21，m/z實驗值 438·4[M+H]+，1HNMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7.66 (d，J=8.1，1H)，7.38 (t， J=8.1，1H)，7·29_7·24 (m，5H)，3.39 (t，J=7.1，2H)，3·30 (t，J=7.1，2H)， 2.86-2.80 (m，4H)，2·64 (t，J=7.6, 2H)，2.58 (t，J=7.6, 2H)，2.42-2.35 (m，2H)，2.07-1.97 (m5 2H)，1·80-1.71 (m，2H)，1.59-1.47 (m，2H)， 0·92 (d，J=7.3, 3H) 〇 實例413
〇人 4-(( 1 -乙酿基-六氯17比唆-4·基)-{2-[4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-苯基]-乙 基卜胺基）-丁酸乙酯 根據實例409之步驟使用1-乙醯基-六氫吡啶-4-酮製備標題化 合物，MS (ESI): C28H35N304S 計算質量 509.23，m/z 實驗值 510.4 · [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： Ί.12 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1，1H)，7.38 (t，J=8.1，1H)，7.29-7.23 (m，5H)，4.69 (d，J=13.1， 1H)，4.13 (dd，J=7.8, 6.8, 2H)，3.85 (d，J=13.4, 1H)，3.09-2.98 (m， 2H)，2.79-2.74 (m，4H)，2.60 (t，J=6.8, 2H)，2.52-2.44 (m，3H)，2.04 (s， 3H)，1.85-1.73 (m，4H)，1.48-1.35 (m，2H)，1.26 (t，J=7.1，3H)。 實例414
259 200520756 4-(( 1 -乙酿基-六鼠σ比淀-4-基）-{2-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基）-苯基]-乙 基}-胺基）-丁酸乙酯 根據實例409之步驟使用1-甲基-六氫吡啶-4-酮製備標題化合 物，]\18作31):(：271135：^3038計算質量481.2，111/2實驗值 482.4 [M+H]+, ln NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d? J=8.1, 1H)? 7.65 (d5 J=8.1，1H)，7.37 (t，J=8.1，1H)，7.28-7.19 (m，5H)，4·12 (dd，J=7.3， 7·1，2H)，3.11 (d，J=12.1，2H)，2.75-2.69 (m，4H)，2.58-2.50 (m，3H)， 2.38 (s，3H)，2.29 (t，J=7.1，2H)，2.24-2.15 (m，2H)，2.03-1.97 (m，2H)， 1.73 (t，J=6.3, 4H)，1.25 (t，J=7.1，3H)。 實例415
4-( {2-[4-(苯並17塞17坐-2-基氧基)-苯基]-乙基} •甲績酿基-胺基)-丁酸 從實例398根據實例407及實例379步驟B之步驟製備標題化 合物，MS (ESI):C2〇H22N205S2 計算質量 434.1，m/z 實驗值 435.3 [M+H]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d? J=8.1, 1H)? 7.66 (d, J=8.1, 1H)? 7.38 (t, J=8.1, 1H), 7.33-7.24 (m, 5H), 3.48 (t5 J=7.6, 2H), 3·20 (t，J=7.6, 2H)，2.96 (t，J=7.3, 2H)，2.77 (s，3H)，2.37 (t，J=6.6， 2H)，1.91-1.81 (m，2H)。 實例416
({2-[4-(苯並喧ϋ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基}- ¾丙基-胺基)-醋酸 根據實例379步驟A及B之步驟使用溴-醋酸甲酯製備標題化 合物，MS (ESI): C2〇H2〇N203S 計算質量 368.12，m/z 實驗值 369.3 200520756 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.70 (d，J=8.1，1H)，7.64 (d， J=8.1，1H)，7.37 (t，J=8.1，1H)，7-31-7.22 (m，5H)，3·64 (s，2H)，3·26 (dd，J=7.6, 3·3, 2H)，2.98 (dd, J=7.6, 3.3, 2H)，2.50-2.43 (m，1H)， 0.84-0.79 (m，2H)，0·71-0·65 (m，2H)。 實例417
6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]•乙基卜環丙基-胺基)-己酸乙酯 根據實例379步驟A之步驟使用6-溴-己酸乙酯製備標題化合 物，]\18(£81):0：261132^[2〇38計算質量 452.21，111/2實驗值 453.4 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d, J=8.1, 1H), 7.64 (d, J=8.1, 1H)5 7.36 (t, J=8.1, 1H), 7.28-7.20 (m, 5H), 4.12 (dd, J=7.3, 7.1, 2H), 2.87-2.81 (m5 4H), 2.65 (t, J=7.8? 2H), 2.30 (t, J=7.6? 2H), 1.81-1.74 (m, 1H)5 1.69-1.60 (m, 2H), 1.59-1.50 (m5 2H), 1.37-1.27 (m，2H)，1·24 (t, J=7.1，3H)，0.52-0.46 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例418
A 7-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-庚酸乙酯 根據實例379步驟A之步驟使用7·溴-庚酸乙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C27H34N203S 計算質量 466.23，m/z 實驗值 467.4 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.71 (d5 J=8.15 1H)5 7.60 (d5 J=8.1，1H)，7.34 (t，J=8.1，1H)，7.27-7.18 (m，5H)，4.10 (dd，J=7.1， 7.1，2H)，2.86-2.79 (m，4H)，2.63 (t，J=7.6, 2H)，2.28 (t，J=7.6, 2H)， 261 200520756
1.80-1.74 (m，1H)，1.67-1.58 (m，2H)，1.57-1.47 (m，2H)，1·38-1·25 (m，4H)，1.23 (t，J=7.1，3H)，0.50-0.44 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例419 6-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-己酸 從實例417根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C24H28N203S 計算質量 424.18, m/z 實驗值 425.4 [M+H]' 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 11.17 (br s，1H)，7·69 (d，J=8.1，1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)，7.39-7.21 (m，6H)，3.35-3.28 (m，2H)，3.24-3.10 (m， 4H)，2.53-2.45 (m，1H)，2·31 (t，J=7.1，2H)，1.92-1.81 (m，2H)， 1.70-1.61 (m，2H)，1·44-1·34 (m，4H)，0.91-0.83 (m，2H)。 實例420
7-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-庚酸 從實例418根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS φ (ESI):C25H3〇N203S 計算質量 438.2，m/z 實驗值 439·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 12.57 (br s，1Η)，7.72 (d，J=8.1，1Η)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7.36 (t，J=8.1，1H)，7.31義7.20 (m，5H)，3·02-2·90 (m， 4H)，2·78 (t，J=7.8, 2H)，2·26 (t，J=7.6, 2H)，1.97-1.90 (m，1H)， 1.67-1.56 (m，4H)，1.41-1.26 (m，4H)，0.80-0.73 (m，2H)，0.62-0.55 (m，2H)。 實例421
262 200520756 N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苯基]-乙基}-Ν1-環丙基-丙-1，3-二 胺 根據實例378步驟A使用環丙胺、實例379步驟A使用2-(3-溴-丙基）異吲哚-1，3-二酮及實例403之步驟製備標題化合物，MS (ESI):C21H25N3OS 計算質量 367.17，m/z 實驗值 468·4[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·73 (d，J=7.6, 1Η)，7·65 (d，J=7.8, 1Η)， 7.38 (t，J=7.6, 1H)，7.29-7.23 (m，5H)，2.89-2.82 (m，4H)，2·71 (t， J=7.1，4H)，1·83·1·77 (m，1H)，1·72·1·64 (m，2H)，1·55 (br s，2H)， 0.54-0.48 (m5 2H)5 0.44-0.39 (m, 2H) 〇 實例422
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙基]-乙醯胺 從實例421根據實例405之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18，m/z 實驗值 410·4[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·71 (d，J=8.1，1H)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7.36 (t， J=8.0, 1H)，7.28-7.21 (m，5H)，6.77 (br s，1H)，3·26 (dd，J=6.1，5.8， 2H)，2.89-2.83 (m，4H)，2.75 (t，J=6.8, 2H)，1.89 (s，3H)，1.84-1.78 (m， 1H)，1.75-1.67 (m，2H)，0.57-0.51 (m，2H)，0.47-0.42 (m，2H)。 實例423
N-[3-({2-[4·(苯並σ塞哇-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙基]-異丁醯胺 263 200520756 根據實例421之步驟使用異丁醯氣製備標題化合物，MS (ESI)·· C25H31N302S 計算質量 437.21，m/z 實驗值 438.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7.66 (d，J=8.1，1H)，7.37 (t， J=8.1，1H)，7·30-7·23 (m，5H)，6.54 (br s，1H)，3·30 (dd，J=6.1, 5.8， 2H)，2.90-2.83 (m，4H)，2·77 (t，J=6.3, 2H)，2.31-2.19 (m，1H)， 1.85-1.78 (m，1H)，1·75·1·67 (m，2H)，1.12 (d，J=6.8, 6H)，0.58-0.52 (m，2H)，0.45-0.40 (m，2H) 〇 實例424
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苯基]-乙基}-環丙基-胺基)_丙基]- 苄醯胺 根據實例422之步驟使用苯甲醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C28H29N302S 計算質量 471.20，m/z 實驗值 472·4 [Μ+Η]+, hNMR (400 MHz, CDC13)： 7.78-7.67 (m, 4H), 7.61 (d, J=7.85 1H), 7.44-7.39 (m，1H)，7.38-7.31 (m，3H)，7.25-7.13 (m，5H)，3.50 (dd，J=6.1，5.6, 2H)，2.89-2.77 (m，6H)，1.85-1.75 (m，3H)，0.56-0.49 (m，2H)， 0.45-0.38 (m，2H)。 實例425
N-[3-({2-[4-(苯並噻唑_2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙 基]-4-氯-苄醯胺 根據實例422之步驟使用4-氯-苯甲醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C28H29aN302S 計算質量 505.16，m/z 實驗值 506.3 [M+H]' 200520756 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·80 (t，J=5.0, 1Η)，7·68 (d，J=7.6, 1H)， 7.65-7.59 (m，3H)，7.37-7.29 (m，3H)，7·25·7·15 (m，5H)，3·47 (dd， J=6.1，5·31，2H)，2.89-2.77 (m，6H)，1.84-1.75 (m，3H)，0.57-0.51 (m， 2H)，0·42-0·36 (m，2H)。 實例426
N-[3-({2 · [4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-苯基]-乙基哀丙基-胺基)-丙基]-甲磺醯胺 根據實例422之步驟使用甲磺醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C22H27N303S2 計算質量 445.15, m/z 實驗值 446.3 [M+H]' ^NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=7.8, 1H)，7·64 (d，J=7.8, 1H)，7·36 (t， J=7.8, 1H)，7.28-7.21 (m，5H)，6.03 (br s，1H)，3.15 (t，J=6.1，2H)， 2.88 (s，3H), 2.87-2.82 (m，4H)，2.78 (t，J=6.1，2H)，1.82-1.71 (m，3H)， 0.58-0.52 (m，2H)，0·49_0·43 (m，2H) 〇 實例427
丙-2-磺酸[3·({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺 基)-丙基]•醯胺三氟甲磺酸鹽 根據實例422之步驟使用丙-2-磺醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C24H31N303S2 計算質量 473.18，m/z 實驗值 474.4 [M+H]+, 咕 NMR (400 MHz, CD3OD): 7.65 (d，J=7.8, 1H)，7.53 (d，J=8.1，1H)， 7·39-7·16 (m，6H)，3.44 (t，J=8.3, 2H)，3.37 (t，J=8.3, 2H)，3.24-3.19 (m，2H)，3.16-3.06 (m，4H)，2.87-2.78 (m，1H)，2.07-1.94 (m，2H)， 200520756 1·67 (d，J=4.04, 3H)，1.23 (d，J=6.1，3H)，1.07-1.00 (m，2H)， 0.98-0.91 (m，2H)。 實例428
8-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-辛酸乙酯 根據實例379步驟A之步驟使用8-溴-辛酸乙酯製備標題化合 物，]\13@81):0：281136^[2〇38計算質量 480.24，111/2實驗值481.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d， J=8.1, 1H), 7.36 (t5 J=8.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 5H), 4.11 (dd, J=7.3, 7·1，2H)，2.87-2.81 (m，4H)，2.64 (t，J=7.3, 2H)，2.28 (t，J=7.1，2H)， 1.82-1.75 (m，1H)，1·66-1·58 (m，2H)，1·56·1·47 (m，2H)，1.36-1.27 (m，6H)，1.24 (t，J=7.1，3H)，0.51-0.45 (m，2H)，0.43-0.38 (m，2H)。 實例429
A H H l-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙基-胺基)-丙 基]-3-苯基-脲 根據實例422之步驟使用異氰酸苯酯製備標題化合物，MS (ESI): C28H30N4O2S 計算質量 486.21，m/z 實驗值 487.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.61 (d，J=8.1，1H)，7·57 (d，J=8.1，1H), 7.28 (t5 J=8.1，1H)，7.20-7.09 (m，10H)，6·89 (t，J=7.3, 1H)，5.64 (br s， 1H)，3.16-3.09 (m，2H)，2.70-2.64 (m，4H)，2·57 (t，J=7.1，2H)， 1.67-1.60 (m，1H)，1.60-1.52 (m，2H)，0.39-0.33 (m，2H)，0.25-0.20 266 200520756 (m，2H)。 實例430
8·({2_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基乙基}•環丙基_胺基)_辛酸 從實例428根據實例379步驟B之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C26H32N203S 計算質量 452.21, m/z 實驗值 453.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 12.76 (br s，1H)，7.72 (d，J=7.6, 1H)，7·63 (d，J=7.8, 1H)，7·36 (t，J=7.6, 1H)，7.30-7.21 (m，5H)，3·01-2·88 (m，鲁 4H), 2.77 (t, J=8.1, 2H)5 2.27 (t5 J-7.8, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.66-1.54 (m，4H)，1.38-1.23 (m，6H)，0.77-0.70 (m，2H)，0.61-0.54 (m，2H) 〇 實例431
四氫吱喃-2-叛酸[3-({2-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-苯基]-乙基卜環丙 基-胺基)-丙基醢胺 在N-l-{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基卜Nl_環丙基_丙 -1，3-二胺(實例421，330毫克，〇·9毫莫耳)於CH2C12(18毫升）之溶 液中加入2-四氫呋喃酸（129微升，1.35毫莫耳）及Si-碳化二亞胺 (1·05毫莫耳/克，1.71克，1.8毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌 過夜，過濾並濃縮，將粗產物在Si02 (40克，0-10% CH3OH/CH2Cl2) 純化，得到白色固體(267毫克，64%產量），MS(ESI):C26H31N303S 計算質量 465.21，m/z 實驗值 466.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz， CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1H)，7.64 (d，J=8.1，1H)，7·36 (t，J=8.1，1H)， 267 200520756 7·32 (br s，1Η)，7·29·7·21 (m，5H)，4·32 (dd，J=6.1，2.3, 1H)， 3.93-3.81 (m，2H)，3.41-3.31 (m，1H)，3.30-3.21 (m，1H)，2·90-2·80 (m，4H)，2.75 (t，J=6.8, 2H)，2.32-2.21 (m，1H)，2.08-1.97 (m，1H)， 1.92-1.77 (m，3H)，1.76-1.67 (m，2H)，0.56-0.49 (m，2H)，0.48-0.41 (m，2H)。 實例432
〇
人0H
A Η Ν-[3-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯基]-乙基}-環丙基-胺基)-丙 基]-2-經基-乙酿胺 根據實例431之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N303S 計算質量 425.18，m/z 實驗值 426.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73-7.63 (m，2H)，7.44 (br s，1H)，7.40-7.33 (m， 1H)，7.29-7.18 (m，5H)，4.21 (s，1H)，3·91 (s，2H)，3.3^7-3.28 (m，2H)， 2.90-2.82 (m，4H)，2·75 (t，J=6.1, 2H)，1.85-1.78 (m，1H)，1.77-1.70 (m，2H)，0.58-0.38 (m，4H)。 實例433
4-({2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]•乙基}-環丙基-胺基)-丁酸 A.丨2-Γ4_(笨並噻唑-2-基氣基)-笨氣基1-乙基丨-環丙基-胺.在 2-[4-(2-溴·乙氧基)-苯氧基]-苯並嘍唑(實例9, 1.1克，3·14毫莫耳) 於CH3CN (31毫升）之攪拌溶液中加入環丙胺（1.09毫升，15.7毫莫 耳)及N，N-二異丙基乙基胺（1.1毫升，6.28毫莫耳），將反應混合物 在60°C加熱16小時，冷卻至室溫，然後溶解在CH2C12(100毫升）， 200520756 將溶液用Ηβ (2x20毫升）清洗，乾燥並濃縮，所得的油在si〇2 (40 克，0·15% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到透明油（999毫克，98%產量）， MS (ESI): C18H18N2〇2S 計算質量 326.11 ,m/z 實驗值 327.2 [M+H]+， NMR (400 MHz，CDC13): 7·71 (d，J=8.1，1H)，7.59 (d，J=8.1，1H)， 7.33 (t，J=8.1，1H)，7.27-7.17 (m，3H)，6.95-6.89 (m，2H)，4·03 (t， J=5.3, 2H)，3·06 (t，J=5.3, 2H)，2.20-2.14 (m，1H)，2.02 (bs，1H)， 0.47-0.41 (m，2H)，0.39-0.34 (m，2H)。 屯4-({2-『4-(苯基0塞唑-2-基氣基V笨氣基1·乙基丨瑗而基-胺基)·丁 K酯·在{2-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜環丙基_胺 (950毫克，2·91毫莫耳)於CHsCN (29毫升）之攪拌溶液中加入4-溴-丁酸乙酯（625微升，4.37毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺（1力毫 升，5·82毫莫耳），將混合物在60 C加熱16小時，冷卻至室溫，然 後溶解在CHaCh (100毫升），將溶液用η20 (2x20毫升）清洗，乾燥 並濃縮，所得的油在Si〇2(40克，0-50%EtOAc/己烷）純化，得到 透明油（1·0 克，78%產量），MS (ESI): C24H28N204S 計算質量 440.18, m/z 實驗值 441.3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·71 (d，J=8.1， 1H)，7·61 (d，J=8.1，1H)，7.34 (t，J=8.1，1H)，7.28-7.18 (m，3H)， 6.95-6.90 (m，2H)，4·14-4·〇4 (m，4H)，3.00 (t，Ι=6·3, 2H)，2.71 (t， J=7.1，2H)，2·31 (t，J=7.1，2H)，1·90-1·80 (m，3H)，1.23 (t，J=7.1，3H)， 0.51-0.44 (m，2H)，0.43-0·38 (m，2H)。 14-({2-『4-(苯並嗔基氧基笨氣基[乙篡卜環丙某-胳篡）_丁 藍·在4-({2-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)_苯氧基]_乙基卜環丙基_胺基)_ 丁酸乙酯（970毫克，2.2毫莫耳）於3:1 TGF/CH3OH(80毫升）之溶 液中加入在水(20毫升）中的氫氧化鋰(211毫克，8·8毫莫耳），將此 溶液在室溫攪拌16小時，用1NHC1水溶液調整至1)11是7，將混 合物用CHKl2 (2x100毫升）萃取，將合併的有機層在減壓下濃縮， 將所得的油在Si〇2(40克，〇-10%CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到白色 200520756 固體(877 毫克，97%產量），MS (ESI): C22H24N204S 計算質量 412· 15， m/z 實驗值 413.3 [M+H]+，iHNMRGOOMH^CDCh): 11.44(brs， 1H)，7·68 (d，J=8.l·，1H)，7.62 (d，J=8.1，1H)，7.35 (t，J=8.1，1H)， 7.27-7.20 (m，3H)，7.01-6.95 (m，2H)，4.44 (t，J=5.0, 2H)，3.56 (t， J=5.005, 2H)，3.32 (t，J=8.1，2H)，2·67-2·60 (m，1H)，2.46 (t，J=6.8, 2H)，2.18-2.09 (m，2H)，1.32-1.25 (m，2H), 0.88-0.81 (m，2H)。 實例434
l-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙基卜吡咯啶-2-酮 根據實例251步驟B之步驟使用1-(3-胺基-丙基)-吡咯啶-2-酮 製備標題化合物，1^^81):(：211123]^3028計算質量381.15，111/2實 驗值 382.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13)·· 7.71 (d，J=8.1，1H)， 7.64 (d，J=8.1，1H)，7.45-7.41 (m，2H), 7.36 (t，J=8.1，1H)，7·32-7·28 (m, 2H), 7.24 (t, J=8.1? 1H), 3.81 (s, 2H), 3.38-3.27 (m, 5H), 3.63 (t, J=6.8, 2H)，3.35 (t，J=7.6, 2H)，2·02·1·93 (m，2H)，1·82-1·73 (m，2H)。 實例435
- {[4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-辛基]-甲基-胺基}-丙基)·吼洛咬>2-酮 根據實例409之步驟使用甲醛製備標題化合物，MS (ESI): C22H25N302S 計算質量 395.17，m/z 實驗值 396·4[Μ+Η]+，iHNMR (400 MHz，CDC13): 7·71 (d，J=8.1，1H)，7·64 (d，J=8.1，1H)，7.43-7.27 (m，5H)，7.24 (t，J=8.1, 1H)，3.54 (s，2H)，3·32 (dd，J=7.1，7.1，4H)， 200520756 2·43 (t，J=7.1，2H)，2·34 (t，J=7.1，2H)，2.23 (s，3H)，2.00-1.91 (m， 2H)，1·80·1·70 (m，2H) 〇 實例436
l-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-異丙基-胺基卜丙基)-吼咯啶 -2-酮 根據實例409之步驟使用丙酮製備標題化合物，MS (ESI): C24H29N302S 計算質量 423.20，m/z 實驗值 424.4 [M+H]+，WNMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d5 J=8.1, 1H), 7.65 (d, J=8.1, 1H), 7.45-7.40 (m，2H)，7·37 (t，J=7.8, 1H)，7.30-7.21 (m，3H)，3.55 (s，2H)， 3.29-3.20 (m，4H)，3.01-2.90 (m，1H)，2.42 (t，J=7.1，2H)，2·32 (t， J=7.8, 2H)，1.97-1.83 (m，2H)，1.63-1.53 (m，2H)，1.02 (d，J=6.6， 6H)。 實例437
1-(3-{[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-爷基]-乙基-胺基}-丙基)比洛咬-2-酮 根據實例409之步驟使用乙醛製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18, m/z 實驗值 410.4 [M+H]+, 4 NMR (400 MHz, CDCI3)： 7.72 (d5 J=8.1, 1H), 7.66 (d5 J=8.1, 1H), 7.43-7.34 (m，3H)，7.32-7.23 (m，3H)，3·56 (s，2H)，3.30 (dd，J=7.1，7.1，4H)， 2·53 (dd，J=7.1，7.1，2H)，2.45 (t，J=7.1，2H)，2.34 (t，J=7.8, 2H)， 2·0(Μ·91 (m，2H)，1.73-1.64 (m，2H)，1.04 (t，J=7.1，3H)。 200520756 實例438
[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺 根據實例251步驟B之步驟使用環丙胺製備標題化合物，MS (ESI):C17H16N2OS 計算質量 296.10，m/z 實驗值 297·3[Μ+Η]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1Η)，7.63 (d，J=8.1，1Η)， 7.40-7.33 (m，3H)，7.32-7.27 (m，2H)，7.24 (t，J=8.1，1H)，3.85 (s，2H)， 2.19-2.12 (m，1H)，1·86 (br s，1H)，0.48-0.35 (m，4H)。 實例439
N-1 -[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]-N1 -壞丙基-丙-1，3-二胺 根據實例421之步驟使用實例438之化合物製備標題化合物， MS (ESI): C20H23N3OS 計算質量 353.16, m/z 實驗值 354·3 [M+H]' 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1，1H)，7.65 (d，J=8.1，1H)， 7.41-7.32 (m，3H)，7.30-7.23 (m，3H)，3.75 (s，2H)，2·67 (t，J=7.1，2H)， 2.58 (t，J=7.1，2H)，1.80-1.73 (m，1H)，1.72-1.64 (m，2H)，1.19 (br s， 2H), 0.52-0.46 (m? 2H)? 0.42-0.36 (m5 2H) 〇 實例440
N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-異丁醯 胺 272 200520756 根據實例422之步驟使用異丁醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C24H29N302S 計算質量 423.20，m/z 實驗值 424.4 [M+H]+，^NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)，7·40-7·22 (m，6Ή)，6·26 (br s，1H)，3.73 (s，2H)，3.23 (dd，J=6.3, 5.8, 2H)，2.61 (t，J=6.6, 2H)，2.29-2.18 (m，1H)，1·79-1·68 (m，3H)，1.09 (d，J=6.8, 6H)，0.54-0.47 (m，2H)，0.43-0.37 (m，2H)。 實例441
l-(3_{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基l·環丙基·胺基卜丙基)-3-異丙基 -脲 根據實例422之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合物，MS (ESI): C24H30N4O2S 計算質量 438.21, m/z 實驗值 439·4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.69 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d，J=8.1，1H)， 7.38-7.29 (m，3H)，7.27-7.20 (m，3H)，5·44 (br s，1H)，5.15 (d，J=7.8， 1H)，3·87-3·76 (m，1H)，3·70 (s, 2H)，3.12 (dd，J=6.3, 6·1，2H)，2.56 (t， J=7.1，2H)，1.76-1.67 (m，3H)，1.07 (d，J=6.3, 6H)，0.49-0.42 (m，2H)，參 〇·4〇_〇·34 (m，2H)。 實例442
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-異丙基·脲 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合 物，MS (ESI)·· C23H28N402S 計算質量 424.19，m/z 實驗值 425.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d? J=8.1? 1H)3 7.67 (d5 273 200520756 J=8.1，1H)，7.41-7.35 (m，3H), 7·32-7·24 (m，3H)，4·77 (dd，J=8.1，7·8, 1H)，3.88-3.78 (m，1H)，3·66-3·55 (m，1H)，3.51 (s，2H)，2.82 (d， J=11.6,2H)，2.13 (t，J=10.9,2H)，1.94 (d，J=11.9, 2H)，1.69 (brs，1H)， 1.48-1.36 (m，2H)，1.14 (d，J=6.6, 6H)。 實例443
Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜草酸甲酯 根據實例253步驟C之步驟使用氣-酮基-醋酸甲酯製備標題化 合物，MS (ESI):C22H23N304S 計算質量 425.14，m/z 實驗值 426·2 [M+H]+, lU NMR (400 MHz, CDC13)： 7.78 (d, J=8.1, 1H)5 7.64 (d, J=8.15 1H)5 7.55-7.50 (m5 2H), 7.44-7.36 (m? 3H), 7.31 (t, J=8.1, 1H), 3.84 (s, 2H)5 3.81-3.72 (m? 1H)5 3.41 (s, 3H), 3.11 (d, J=10.9, 2H)5 2.59-2.47 (m，2H)，2·00-1·91 (m，2H)，1.79-1.66 (m，2H)。 實例444
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜異丁醯胺 根據實例253之步驟使用異丁醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18, m/z 實驗值 410.3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·84 (d，J=8.6, 2H)，7.69 (d，J=7.8, 2H)，7·44 (d， J=8.6, 2H)，7.41-7.33 (m，2H)，7.27 (t，J=8.1，1H)，4.33 (s，2H)， 4.16-4.00 (m，1H)，3.57-3.42 (m，2H)，3.31-3.16 (m，2H)，2.58-2.45 (m，1H)，2.31-2.07 (m，4H)，1.10 (d，J=6.8, 6H)。 實例445 200520756
四氫呋喃-2-羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-醯胺 從實例253步驟D根據實例431之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C24H27N303S 計算質量 437.18, m/z 實驗值 438·3 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 11.03 (br s，1H)，7·73 (d，J=7.8, 1H)，7·67 (d，J=7.8, 1H)，7.46-7.42 (m，2H)，7.41-7.32 (m，3H)，7·27 (d，J=7.8, 1H)，4.31 (t，J=8.34, 1H)，3.98-3.89 (m，1H)，3·84 (s，2H)，3·19 (d， J=11.6, 2H)，2.43 (t，J=10.4, 2H)，2.34-2.21 (m，2H)，2·08·1·69 (m， 8H) 〇 實例446
、、〇H
1-{1·[4-(苯並11 塞11 坐-2-基氧基)-卞基]-六曼11比咬-4-基}-4-經基-17比洛咬 2-酮 從實例253步驟D根據實例254步驟D之步驟製備標題化合 物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.16，m/z 實驗值 424.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7.80 (d，J=8.1，1H)，7.68-7.62 (m，3H)，7.53-7.49 (m，2H)，7.42 (t，J=8.1，1H)，7.32 (t，J=8.3, 1H)， 4.44 (t，J=6.3, 1H)，4.38 (s，2H)，4.25-4.15 (m，1H)，3.68-3.57 (m，3H)， 3.33-3.13 (m，3H)，2.71 (dd，J=10.9, 6.3, 1H)，2.28 (t，J=17.7, 1H)， 2.13-2.02 (m，2H)，2.01-1.92 (m，2H)。 實例447 275 200520756
1-{1-[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠ϋ比咬-4-基}_4-經基-11比洛唆 -2-嗣 從實例253步驟D根據實例254步驟D之步驟製備標題化合 物，MS (ESI): C23H25N303S 計算質量 423.16，m/z 實驗值 424.3 [M+H]+, !H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.80 (d, J=8.15 1H), 7.68-7.62 (m，3H)，7.53-7.49 (m，2H)，7·42 (t, J=8.1，1H), 7.32 (t, J=8.3, 1H)， 4.44 (t，J=6.3, 1H)，4·38 (s，2H)，4.25-4.15 (m，1H)，3.68-3.57 (m，3H)， 3.33-3.13 (m，3H)，2.71 (dd，J=10.9, 6.3, 1H)，2.28 (t，J=17.7, 1H)， 2.13-2.02 (m，2H)，2·01-1·92 (m，2H)。 實例448
{1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]•六氯11比咬-4-基}-脈 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸三曱基矽烷酯製備標題 化合物，MS (ESI): C20H22N4O2S 計算質量 382.15, m/z 實驗值 383.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d，J=7.8, 1H)，7.63 (d， J=7.8, 1H)，7.40-7.33 (m，3H)，7.30-7.21 (m，3H)，5.82 (d，J=7.8, 1H)， 5·10 (d，J=4.6, 1H)，3.84 (s，1H)，3·56 (br s，1H)，3.49 (s，2H), 2.81 (d， J=11.6, 2H)，2.12 (t，J=ll.l，2H)，1·90 (d，J=11.9, 2H)，1.51-1.39 (m， 2H)。
實例449 N_{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜草酸 276 200520756 從實例443根據實例433步驟C之步驟製備標題化合物，MS (ESI): C21H21N304S 計算質量 411.13, m/z 實驗值 412.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CD3OD): 7·78 (d，J=8.1，1Η)，7·64 (d，J=8.1，1H)， 7.55-7.50 (m，2H)，7.44-7.36 (m，3H)，7.31 (t，J=8.1，1H)，3.84 (s，2H)， 3.81-3.72 (m，1H)，3.11 (d5 J=10.9, 2H), 2.59-2.47 (m，2H)，2.00-1.91 (m，2H)，1·79-1.66 (m，2H)。 實例450
N- {1 - [4-(苯並喧σ坐-2-基氣基)-卞基]-六氮σ比咬-4-基}-2-經基-乙酿 胺 根據實例431之步驟使用乙醇酸製備標題化合物，MS (ESI): 。211123仏038計算質量 397.15，111/2實驗值 398.3 []\4+11]+，111\]^11 (400 MHz，CDC13): 7.71 (d，J=7.8, 1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)，7·40·7·35 (m，3H)，7.31-7.23 (m，3H)，6·83 (d，J=8.1，1H)，5·33 (br s，1H)，3·99 (s，2H)，3.87-3.75 (m5 1H)，3·50 (s，2H)，2.85 (d，J=11·4, 2H)，2.14 (t， J=10.9, 2H)，1.92 (d，J=12.6, 2H)，1.56-1.43 (m，2H)。 實例451
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2,2,2-三氟-乙 醯胺 根據實例431之步驟使用三氟醋酸製備標題化合物，MS (ESI): C21H2〇F3N302S 計算質量 435·12，πι/ζ 實驗值 436.3 [M+H]VHNMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d，J=8.3, 2H)，7.54 (d，J=8.6, 2H)，7.47 (d， J=8.8, 2H)，7.41 (t，J=8.3, 1H)，7·34-7·28 (m，1H)，4·24 (s，2H), 277 200520756 4.15-4.02 (m，1H)，3·59 (d，J=12.1，2H)，3.40 (br s，1H)，2.87 (t J=1L9, 2H)，2.22-2.02 (m，4H)。 實例452
2-[4-(l，l-二酮基-6-硫嗎福π林基甲基)_苯氧基]-苯並噻唑 根據實例251之步驟使用硫嗎福啉二氧化物製備標題化 合物，MSCES^CuHmNAS2 計算質量 374.08, m/z 實驗值 375·2 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d, J=8.1, 1H)5 7.67 (d, J=8.1, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.27 (t, J=7.8, 1H), 3.66 (s5 2H), 3.03 _ (d，J=26.3, 8H)。 實例453 Η Η
丫0 Ο Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-胺基-續醯基}-胺 基曱酸第三丁酯 根據實例253之步驟使用胺基甲酸N-(磺醯氣）第三丁酯製備標 題化合物，MS (ESI): C24H3〇N4〇5S2計算質量518.17，m/z實驗值 鲁 519.5 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 7.73 (d, J=8.2? 1H)? 7.67 (d，J=8.2, 1H)，7.42-7.35 (m，3H)，7.34-7.24 (m，3H)，5.18 (br s，1H)， 3.55 (s，2H)，3.39-3.29 (m，1H)，2.83 (d，J=11.7, 2H)，2.31-2.18 (m， 2H)，1.98 (d，J=11.7, 2H)，1.72-1.59 (m，2H)，1.47 (s，9H)。 實例454
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜乙醯胺
根據實例253步驟C之步驟使用乙醯氯製備標題化合物，MS 278 200520756 (ESI): C21H23N302S 計算質量 381.15, m/z 實驗值 382.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=7.8, 1H)，7·67 (d，J=8.1，1H)， 7.43-7.36 (m5 3H)，7.33-7.24 (m，3H)，5·65 (br s，1H)，3.87-3.76 (m， 1H)，3.54 (s，2H)，2.86 (d，J=12.1，2H)，2.17 (t，J=11·4, 2H)，1.97 (s， 3H)，1·93 (d，J=11.9, 2H), 1.56-1.44 (m，2H)。 實例455
Ν_{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}·Ν，Ν-二甲基硫 醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用Ν，Ν-二甲基-胺磺醯氣製備標 題化合物，MS (ESI):C21H26N403Sdf 算質量 446.14，m/z 實驗值 447.4 [Μ+Η]+, NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d，J=8.1，1H)，7.41-7.35 (m，3H)，7.32-7.23 (m，3H)，4·37 (d，J=7.8, 1H)，3.49 (s，2H)，3.28-3.17 (m5 1H)，2.81 (d，J=10.9, 2H)，2·78 (s， 6H)，2.11 (t，J=11·1，2H)，1·98 (d，J=10.9, 2H)，1.61:1.50 (m，2H)。 實例456 Η Η
1-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸乙酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N402S 計算質量 410.18，m/z 實驗值 411·5 [M+H]+， 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H)，7.66 (d，J=8.1，1H)， 7.42-7.34 (m，3H)，7.32-7.23 (m，3H)，4.54 (br s，1H)，4.45 (d，J=7.6, 1H)，3·67·3·55 (m，1H)，3·50 (s，2H)，3.23-3.14 (m，2H)，2.80 (d， J=11.39, 2H)，2·13 (t，J=11.4, 2H)，1·93 (d，J=12.6, 2H)，1.48-1.36 (m， 2H)，1.12 (t，J=7.3, 3H) 〇 279 200520756 實例457
1 - {1 - [4-(苯並ϋ塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氣17比唆-4-基} - 3 -乙基-硫脈 根據實例253步驟C之步驟使用異硫氰酸乙酯製備標題化合 物，]\^(丑81):(：2211261^4032計算質量 426.15，111/2實驗值 427.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·71 (d，J=7.8, 1H)，7.67 (d， J=8.1，1H)，7·41·7·34 (m，3H)，7.32-7.24 (m，3H)，6·03 (br s，1H)， 5.74 (br s，1H), 4.20-4.00 (m，1H)，3.51 (s，2H)，3.47-3.35 (m，2H)， 2·82 (d，J=11·6, 2H)，2.05 (t，J=11.1，2H)，2·05 (d，J=11.9, 2H)， 1.57-1.45 (m，2H)，1.21 (t，J=7.3, 3H) 〇 實例458
丙-1-磺酸{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用1-丙磺醯氣製備標題化合物， ]\13作31):0：221127^[3〇382計算質量 445.15，111/2實驗值446.4[>1+111+， 4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1，1H)，7.65 (d，J=8.1，1H)， 7·40-7·34 (m，3H)，7.32-7.22 (m，3H)，4.85 (d，J=8.1，1H)，3.48 (s， 2H)，3·36-3·24 (m，1H)，3.02-2.94 (m，2H)，2.81 (d，J=11.9, 2H)，2·11 (t，J=10.6, 2H)，1.95 (d，J=12.6, 2H)，1.89-1.78 (m，2H), 1.65-1.54 (m， 2H)，1·04 (t，J=7.3, 3H)。 實例459
丙-2-續酸{1 - [4-(苯並喧ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠n比唆-4-基}-酸胺 280 200520756 根據實例253步驟C之步驟使用2,續醯氣製備標題化合物， MS (卿 C22H27N3〇3S2計算質量 445.15，m/z 實驗值概 4 [m+h]+， NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d Ί ^ J-8.1, 1H)?7.66 (d51=8.1, 1H)5 7·41-7·35 (m，3H)，7.32-7.24 (m，3H) 3 7〇 , n)，3.79 (d，J=5 6, 1H)，3 51 (s， 2H)? 3.38-3.27 (m, 1H), 2.89-2.78 (m 2m . 1，2H)，2.19-1.94(m，5H)，1.76(d， J=30.8, 6H)，1.69-1.55 (m，2H)。 實例460
Ν_{Η4·(苯並射·2_基氧基)午基六氣㈣Μ孙硫酿胺 從實例453根據實例253步驟B之步驟製備標題化合物，⑽ c19H22N4〇3s2計算質量 418.u，m/z 實驗值 4i9 4 [m+h]+， Ή NMR (400 MHz, CDC13): 10.68 (br s, lH), 7.6〇 (d, J=8.3, 1H), 7.56 (d，J=8.3, 1H)，7.48-7.38 (m，2H)，7·32_7·24 (m，3H)，7·18 (t， J=7.8, 1H)，6·24 (br s，2H)，4·10 (s，2H)，3.80-3.66 (m，1H)，3.57-3.10 (m，2H)，3.04-2.61 (m，2H)，2.41-1.61 (m，4H)。 實例461
0^i〇Xl.CrVH N-{1-[4-(苯並11 塞σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮ϋ比咬·4-基}-曱酿胺 根據實例431之步驟使用曱酸製備標題化合物，MS (ESI): C20H21N3O2S 計算質量 367.14, m/z 實驗值 368·4[Μ+Η]+，WNMR (400 MHz，CDC13): 12.28 (br s，1H)，7·73 (d，J=7.8, 1H)，7.68 (d， J=7.8, 1H)，7.47-7.24 (m，6H)，6.33 (d，J=7.3, 1H)，4·05-3·94 (m，1H)， 3.80 (s，2H)，3.14 (d，J=11.6, 2H)，2.41 (t，J=11.9, 2H)，1.99 (d， J=13.1，2H)，1·83-1·70 (m，2H)。 實例462 281 200520756
{1-[4-(苯並嗔11坐-2-基氧基)-午基]-六氮u比咬-4-基}-胺基甲酸乙酉旨 根據實例253步驟C之步驟使用氯甲酸乙酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H25N303S 計算質量 411.16,m/z 實驗值 412.4 [M+H]+， 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1，1H)，7.66 (d，J=8.1，1H)， 7.41-7.34 (m，3H)，7.32-7.22 (m，3H)，4.62 (br s，1H)，4-10 (dd，J=7.3, 6·8, 2H)，3.59-3.51 (m，1H)，3·49 (s，2H)，2.80 (d，J=11.6, 2H)，2.12 (t， J=11.6, 2H)，1.93 (d，J=12.1，2H)，1·51-1·39 (m，2H)，1·23 (t，J=7.1， 3H)。 實例463
Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·基卜丙醯胺 根據實例253步驟C之步驟使用丙醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C22H25N302S 計算質量 395.17, m/z 實驗值 396.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz, CDC13): 7.72 (d，J=8.1，1H), 7.65 (d，J=8.1，1H)， 7·41_7·34 (m，3H)，7.32-7.22 (m，3H)，5.61 (d，J=8.1，1H)，3.87-3.76 (m，1H)，3.49 (s，2H)，2·82 (d，J=11·9, 2H)，2.22-2.07 (m，4H)，1.90 (d， J=13.1，2H)，1.51-1.39 (m，2H)，1.14 (t，J=7.6, 3H)。 實例464
N- {1 - [4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-午基]-六鼠σ比咬-4-基} - 丁酿胺 根據實例253步驟C之步驟使用丁醯氯製備標題化合物，MS (ESI): C23H27N302S 計算質量 409.18, m/z 實驗值 410·4[Μ+Η]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (山 J=8.1，1Η)，7.65 (d，J=8.1，1Η)， 282 200520756 7.40-7.35 (m，3H)，7.31-7.23 (m，3H)，5·64 (d，J=8.1，1H)，3.87-3.77 (m，1H)，3.49 (s，2H)，2.81 (d，J=11.6, 2H)，2.16-2.07 (m，4H)，1.91 (d， J=12.9, 2H)，1.71-1.60 (m，2H)，1.51-1.39 (m，2H)，0.93 (t，J=7.3， 3H) 〇 實例465
Η H N 丫
O
1 - {1 - [4_(苯並17塞u坐-2-基氧基)-辛基]-六氮吼唆-4-基}·3 -丙基•脈 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸丙酯製備標題化合物， MS (ESI): C23H28N402S 計算質量 424.19，m/z 實驗值 425·5 [Μ+Η]' 咕 NMR (400 MHz, CDC13): 7.70 (d，J=8.1，1H)，7.63 (d，J=8.1，1H)， 7.39-7.33 (m，3H)，7.28-7.21 (m，3H)，5.54 (br s，1H)，5.37 (d，J=8.1， 1H)，3.66-3.56 (m，1H)，3.48 (s，2H)，3.11 (dd，J=7.1，6.8, 2H)，2·80 (d，J=ll.l，2H)，2.11 (t5 J=ll.l，2H)，1·91 (d，J=ll.l，2H)，1·54·1·38 (m，4H)，0·91 (t，J=7.3, 3H)。 實例466 Η
Ο {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸丙酯 根據實例253步驟C之步驟使用氣甲酸丙酯製備標題化合物， MS (ESI): C23H27N303S 計算質量 425.18，m/z 實驗值 426·4 [Μ+Η]' 巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1Η)，7·63 (d，J=8.1，1Η)， 7·39-7·33 (m，3H)，7·31·7·21 (m，3H)，4.83 (d，J=7.6, 1H)，4.00 (t， J=6.6, 2H)，3.58-3.49 (m，1H)，3·47 (s，2H)，2.79 (d，J=11.6, 2H)，2·10 (t，J=10.9, 2H)，1·91 (d，J=11·1，2H)，1·67_1·56 (m，2H)，1.52-1.40 (m， 2H)，0.92 (t，J=7.6, 3H)。 實例467 283 200520756 Η Η
1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基}-3-甲基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI): C21H24N402S 計算質量 396.16，m/z 實驗值 397.4 [Μ+Η]+, lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.71 (d? J=8.1? 1H)5 7.65 (d? J=8.1? 1H), 7·45·7·34 (m，3H)，7.33-7.22 (m，3H)，5.71 (br s，2H)，3.69-3.59 (m， 1H)，3.56 (s，2H)，2.87 (d，J=11.9, 2H)，2·73 (d，J=4.8, 3H)，2.21 (t， J=10.1，2H)，1.93 (d，J=10.4, 2H)，1.58-1.45 (m，2H)。 實例469
I H
1-{1-[4-(苯並1^塞。坐-2-基氧基)-午基]-六氮ϋ比咬-4-基}-1，3-二甲基-脈 根據實例255步驟C之步驟使用異氰酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI): C22H26N402S 計算質量 410.18,m/z 實驗值 411.1 [Μ+Η]' !H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.72 (d5 J=8.1, 1H), 7.65 (d5 J=8.1, 1H)? 7.41-7.34 (m，3H)，7.31-7.22 (m，3H)，4.63 (dd, J=4.6, 4.6, 1H)， 4.21-4.11 (m，1H)，3·49 (s，2H)，2.93 (d，J=11.9, 2H)，2.79 (d，J=4.8， 鲁 3H)，2·71 (s，3H)，2·08 (t，J=11·9, 2H)，1·76_1·64 (m，2H)，1.63-1.54 (m，2H)。 實例470 , ，
苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1-曱基-脲 根據實例255步驟C之步驟使用異氰酸三甲基矽烷酯製備標題 化合物，MS (ESI): C21H24N402S 計算質量 396.16, m/z 實驗值 397.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1H)，7.65 (d， 284 200520756 J=8.1，1H)，7.42-7.34 (m，3H)，7.32-7.21 (m，3H)，4.93 (s，2H)， 4.16-4.03 (m，1H)，3·50 (s，2H)，2.94 (d，J=11.4, 2H)，2.76 (s5 3H)， 2.09 (t，J=11.4, 2H)，1.79-1.66 (m，2H)，1.65-1.56 (m，2H)。 實例471
N-{l_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶甲基-乙醢 胺 根據實例255步驟C之步驟使用乙醯氣製備標題化合物，MS (ESI): C22H25N302S 計算質量 395.17, m/z 實驗值 396·4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，JN8.1，1H)，7·65 (d，J=8.1，1H)， 7.41-7.34 (m，3H)，7.31-7.22 (m，3H)，4.55-4.44 (m，1H)，3·49 (s，2H)， 3.01-2.90 (m，2H)，2.84 (s，3H)，2.15-2.09 (m，2H)，2.07 (s，3H)， 1.77-1·65 (m，2H)，1.64-1.53 (m，2H) 〇 實例472
{l-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺基甲酸 曱酯 根據實例255步驟C之步驟使用氯甲酸甲酯製備標題化合物， MS (ESI》C21H25N303S 計算質量 411.16，m/z 實驗值 412.3 [M+H]+， 咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7.73 (d，J=8.1，1H)，7·66 (d，J=8.1，1H)， 7.42-7.35 (m，3H)，7.33-7.24 (m，3H)，4·16-3·96 (m，1H)，3.69 (s，3H)， 3.51 (s，2H)，2.95 (d5 J=11.4, 2H)，2.78 (s，3H)，2.08 (t，J=10.9, 2H)， 1.82-1.69 (m，2H)，1.65-1.57 (m，2H)。 285 200520756 實例473
Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-沁甲基-草酸 甲酯 根據實例255步驟C之步驟使用氯-酮基-醋酸甲酯製備標題化 合物，MS (ESI): C23H25N304S 計算質量 439.16，m/z 實驗值 440.4 [M+H]+, ]H NMR (400 MHz, CDC13)： 7.73 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (d, J=8.1，1H)，7·41_7·34 (m，3H)，7.33-7.23 (m，3H)，4.41-4.32 (m, 1H)， 3·78 (s，3H)，3·51 (s，2H)，2.97 (d，J=11.9, 2H)，2.88 (s，3H)，2.13 (t， J=11.9, 2H)，1.95-1.83 (m，2H)，1.72-1.62 (m，2H)。 實例474
N-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜N-甲基-草酸 從實例473根據實例433步驟C之步驟製備標題化合物，MS φ (ESI》C22H23N304S 計算質量 425.14, m/z 實驗值 426.3 [Μ+Η]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.68 (d，J=8.1，1Η)，7.59 (d，J=8.1，1Η)， 7.37-7.28 (m，3H)，7.27-7.16 (m，3H)，4.27-4.16 (m，1H)，3.43 (s，2H)， 2.93 (d，J=11.897, 2H)，2.75 (s，3H)，2.01 (t，J=11.9, 2H)，1.82-1.65 (m，2H)，1.58-1.47 (m，2H)。 實例475 Η
286 200520756 Ν-{1-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-苄基]-六氫吼咬-4-基卜N，-經基脈 A· l-μ-(笨並噻唑-2-某氳基芊基1-六氫吡啶-4-其-_畔在 1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-苄基]-六氫批咬_4_基胺（339毫克，1·〇毫 莫耳）於CH3〇H(2.0毫升）之懸浮液中在室溫下加入醋酸鈉（18〇毫 克，2.2毫莫耳），懸浮液變成透明溶液，將溶液冷卻至〇艺，逐滴 加入在CH3〇H(0.7毫升）中的氰基溴（159毫克，1·5毫莫耳），將反 應混合物在5°C攪拌2小時後在環境溫度攪拌過夜，將混合物經由 玻璃料漏斗過濾，並使過濾液吸附在矽膠(40克）並純化(0_10% CH3OH/CH2Cl2)，得到不安定的油（123毫克，34%產量），MS(ESI): C2〇H2〇N4OS 計算質量 364.14，m/z 實驗值 365.3 [M+H]+。
ϋί_{Η4-(苯並碟嗤二2-基氧基苄暮·!_六氤吡啶_4_其1\，_麵其邮 在1·[4·(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶基-氰胺（123毫克， 〇·34毫莫耳)於DMF (2毫升）之溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(41.5毫 克，0.60毫莫耳），隨後每次少量加入碳酸鈉（119毫克，112毫莫 耳），將反應混合物在室溫攪拌2小時並分配在Et〇Ac(2〇毫升）及 H2〇(20毫升），將有機層用鹽水清洗，乾燥並在減壓下濃縮，得到 粗產物之礼色固體，將粗產物在Si〇2 (丨2克，〇_丨〇% CH3〇H/CH2C12) 純化，知到白色固體（117毫克，86%產量），MS(ESI):C2〇H23N5〇4S 计算質量 397· 16，m/z 實驗值 398.4 [m+H]+, iHNMR (400 MHz， CDC13): 7.71 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d，J=8.1，1H)，7·38-7·32 (m，3H)， 7.28-7.21 (m? 3H)? 4.69 (br s5 2H)? 3.46 (s5 2H)? 3.27-3.16 (m, 1H)5 2.78 (d，J=10.9, 2H)，2·04 (t，】=ΐι·ι，2h)，ΐ·92 (d，1.1，2H)， 1.51-1.38 (m，2H)。 實例476
287 200520756 {1 - [4-(苯並嗟σ坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠17比咬-4-基}-胺基甲酸異丙醋 根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸異丙酯製備標題化合 物，MS (ESI): C23H27N303S 計算質量 425.18，m/z 實驗值 426.4 [M+H]+，咕 NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1H)，7·63 (d， J=8.1，1H)，7.38-7.33 (m，3H)，7.31-7.21 (m5 3H)，4.95-4.85 (m，1H)， 4·75 (d，J=7.1，1H)，3.58-3.49 (m，1H)，3.47 (s，2H)，2·79 (d，J=11.6, 2H)，2.09 (t，J=11.4, 2H)，1.91 (d，J=11.9, 2H)，1·50_1·39 (m，2H)， 1.21 (d，J=6.5, 6H)。 實例477
3_{l_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，1-二甲基-脲 根據實例253步驟C之步驟使用N，N-二甲基胺基甲醯氯製備 標題化合物，MS(ESI):C22H26N402S計算質量410.18，m/z實驗值 411.4 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.71 (d，J=8.1，1H)，7.64 (d，J=8.1，1H)，7·39·7·33 (m，3H)，7.30-7.21 (m，3H)，4.41 (d，J=7.8, 1H)，3·73-3·62 (m，1H)，3.48 (s，2H)，2.87 (s，6H)，2·81 (d，J=11.6， 2H)，2·11 (t，J=11.9, 2H)，1.93 (d，J=ll-6, 2H)，1.50-1.28 (m，2H)。 實例478
醋酸{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺基甲醯基}-甲酯 根據實例253步驟C之步驟使用醋酸氣羰基甲酯製備標題化合 物，MS (ESI): C23H25N304S 計算質量 439.16，m/z 實驗值 440.4 200520756 [M+H]+，巾 NMR (400 MHz，CDC13): 7.72 (d，J=7.8, 1Η)，7·65 (d， J=8.1，1H)，7.40-7.35 (m，3H)，7.32-7.23 (m，3H)，6.11 (d，J=8.3，1H)， 4.53 (s，2H)，3.93-3.82 (m，1H)，3.50 (s，2H)，2.83 (d，J=11·9, 2H)， 2·15 (s，3H)，2·14 (t，J=11.9, 2H)，1·93 (d，J=12.1，2H)，1·56-1·45 (m， 2H)。 實例479
{l-[4-(苯並σ塞嗤-2-基氧基)_午基]-六氫π比咬-4-基}-硫腺 _ Α· 1 -丨1 ·Τ4-(笨並〇塞ρ坐-2-基氣基苦基1-六氣ρ比淀-4-基丨-3-苯甲醢某 :疏服·根據實例253步驟C之步驟使用異氰酸苯甲醯酯製備標題 化合物，MS (ESI): C27H26N402S2 計算質量 502.15，m/z 實驗值 503 3 [M+H]+, lH NMR (400 MHz, CDC13): 10.80 (d? J=8.15 1H), 9.06 (s, 1H)，7·81 (d，J=8.3, 2H)，7·72 (d，J=8.3, 1H)，7·65 (d, J=7.8, 1H)，7·59 (t，J=7.6, 1H)，7·50-7·45 (m，2H)，7.42-7.34 (m，3H)，7.33-7.22 (m， 3H)，4·40-4·29 (m，1H)，3.53 (s，2H)，2·80 (d，J=ll.l，2H)，2·26 (t， J=10.1，2H)，2.12 (d，J=11.9, 2H)，1.76-1.64 (m，2H)。 Β·丨1-「4-(苯並嗔唾-2-基氣基V午基1-六比咬-4-基丨-硫碑-在 1-{1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-午基]-六氫。比唆-4-基}-3-苯甲醜基_硫 脲(300毫克，0·60毫莫耳）中加入10%氫氧化鈉水溶液（1〇毫升）， 將反應混合物在迴流下加熱1小時，將所得的白色懸浮液冷卻至室 溫並用10% CHsOH/CHaCl2 (3x50毫升）萃取，將有機層乾燥(Na2S〇〇 並在減壓下濃縮，得到粗產物之灰色固體，將粗產物在Si〇2(4〇克 0-10% CH3〇H/CH2Cl2)純化，得到標題化合物之白色固體(219毫克 92%產量），]^(£81):0—4032計算質量 398.12，111/2實驗值’ 399.3 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7·72 (d，J=8.1，1H)，7 68 289 200520756 (d，J=8.1，1H)，7.42-7.36 (m，3H)，7.34-7.26 (m，3H)，6·09 (m，1H)， 4.29-4.02 (m，lH)，3.57 (s，2H)，2·88 (d，J=11.1，2H)，2.29 (s，2H)， 2·20 (t，J=11·1，2H)，2.04 (d，J=l〇.l，2H)，1·6(Μ·45 (m，2H)。 實例480
(1-{2-[4-(1Η·苯並咪唑·2-基氧基)-苯氧基]•乙基卜六氫吡啶基)_ 根據實例37之步驟使用六氫吡啶_4_基-甲醇製備標題化合物， MS (ESI): ChHhN3。3 計算質量 Mm，m/z 實驗值 368 4 [M+H]+， JH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.24 (s, 1H)3 7.32 (s5 2H), 7.27 (d, J=8.9, 2H)，7·08 (s，2H)，7.00 (d，J=8.9, 2H)，4·41 (s，1H)，4.09 (s， 2H)，3.24 (s，2H)，2.92 (d，J=ll.l，2H)，2.68 (s，2H)，1.98 (t，J=11.6, 2H)，1.62 (d，J=11·6, 2H)，1.24 (br s，1H)，1·ΐι (d，j=9.2, 2H)。 實例481
2-[4-(2-嗎福咐-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並n号嗤 根據實例11之步驟使用4-(2-氣-乙基y嗎福啉製備標題化合 物，]^斤81):€：19112(^2〇4計算質量 340.14，111/2實驗值3411 [M+H]+，iHNMR (400 MHz，DMSO-d6): 7.51 (d，J=7.1，lH)，7.42(d J=7.2, 2H)，7.36-7.30 (m，2H)，7·29-7·20 (m，2H)，7 〇3-6·95 (m，2办 4.14 (t，J=5.7, 2H)，3·80-3·72 (m，4H)，2.83 (t，J=5.7, 2H)，2·60 (t J=4.6, 4H) 〇 ’ 實例482 290 200520756
2-[4-(2-嗎福σ林-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並喧σ坐 根據實例12之步驟使用4-(2-氯-乙基)-嗎福咁及2-氯-苯並噻 唑製備標題化合物，MS(ESI):C19H2〇N203S計算質量35, m/z實驗 值 341.1 [M+H]+，4 NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=7.6, 1H)， 7·66 (d，J=7.3, 1H)，7.39 (t，J=7.3, 1H)，7·31-7·20 (m，3H)，7.00-6.93 (m，2H)，4.14 (t，J=5.7, 2H)，3.80-3.72 (m，4H)，2.83 (t，J=5.7, 2H)， 2-60 (t，J=4.6, 4H)。 實例483
2-[4-(2-六氮吼咬-4-基-乙氧基)-苯氧基]-苯並n塞σ坐 根據實例12之步驟使用4-(2-氣-乙基)-六氫吡啶及2-氣-苯並 噻唑製備標題化合物，MS (ESI): C2〇H22N202S計算質量354.14， m/z 實驗值 355.1 [M+H]VH NMR (400 MHz，CDC13): 7.74 (d，J=8.1， 1H)，7·65 (d，J=8.0, 1H)，7·39 (t，J=7.3, 1H)，7.30-7.22 (m，3H)， 7.00-6.92 (m，2H)，4.13 (t，J=6.0, 2H)，2.81 (t，J=6.0, 2H)，2.58-2.48 (br s，4H)，1.68-1.58 (m，4H)，1·52_1·42 (m，2H)。 實例484
{2-[4-(苯並畤唑-2-基氧基)-苯氧基]-乙基卜二乙基-胺 291 200520756 根據實例11之步驟使用（2-氯-乙基)-二乙基-胺製備標題化合 物，MS (ESI): C19H22N203 計算質量 326.16，m/z 實驗值 327.1 [M+H]+, lR NMR (400 MHz, CDC13): 7.51 (d? J=7.6, 1H)? 7.42 (d5 J=7.2, 1H)，7·36-7·29 (m，2H), 7·28-7·19 (m，2H)，7·02-6·94 (m，2H)， 4.07 (t，J=6.3, 2H)，2.90 (t，J=6.3, 2H)，2.65 (q，J=7.2, 4H)，1.09 (t， J=7.1，6H) 〇 測試方法 本文提供的測試結果是本發明化合物進行的測試之說明用結 用於LTA4水解醢抑制命】活性之再重組的人類LTA4水解醢測試法 — 測試本發明化合物對抗再重組的人類LTA4水解酶(rhLTA4H) 之LTA4水解酶抑制劑活性，實質上根據下述製備介體並用於表達 rhLTA4H:使用人類胎盤cdNA基因庫作為樣板經由聚合物酶鏈反 應將LTA4水解酶編碼DNA放大，用於PCR反應之寡核苷酸引物 是根據用於人類LTA4水解酶基因之編碼區域之公告的核苷酸序列 之 5，-端，及 3，_端之補體（CD. Funk et al.，Proc· Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681)，將編碼LTA4水解酶之放大的1·9 kb DNA碎 片分離並複製至pFastBacl介體(Invitrogen)，根據製造商之說明產 · 生再重組的桿狀病毒，並用於感染Spodoptera frugiperda (Sf-9)細 胞，實質上根據 J.K· Gierse et al· (Proten Expression and Purification 1993, 4:358-366)之揭示從感染的Sf-9細胞純化再重組的LTA4水 解酶，純化的酶溶液調整至含0.29毫克/毫升LTA4水解酶、50毫 莫耳濃度Tris(PH8.0)、150毫莫耳濃度NaCl、5毫莫耳濃度二硫 蘇糖醇、50%甘油、及無EDTA的完全蛋白酶抑制劑混合劑(R〇che)， 酶之特定活性是約3·8微莫耳/分鐘/毫克。 在氮氣壓及至溫下經由從LTA4之甲醋（Cayman Chemical)用 67當量之NaOH處理40分鐘而製備LTA4作用物，將自由態酸形 292 200520756 式之LTA作用物在-就保持冷康直到需要，在含i 〇% DMS〇之測 試緩衝液(0.1莫耳濃度冑酸鉀(PH 7.4)、5毫克/毫升無脂肪酸的BSA) 中將各化合物稀釋至不同》辰度，將各化合物稀釋液之25-微升等分 试樣與等體積含36毫微克再重組的人類LTA4H之測試緩衝液在室 溫培養1 〇分鐘，然後用測试緩衝液將溶液調整至200微升，將LTA4 (自由態酸)解凍並在測試緩衝液中稀釋至濃度是357毫微克/毫升， 在時間零將2 5微升（9毫微克）之L T A 4作用物添加至反應混合物（總 體積=225微升），各反應在室溫進行分鐘，經由用200微升之測 試緩衝液稀釋丨〇微升之反應混合物使反應停止，根據製造商的建 議，經由商業化供應的與酶連結之免疫測試法（Cayman Chemical C〇·)定量在豨釋樣本中的LTB4，在實質上相同情形但是沒有加入 抑制劑化合物之正對照組，及除了酶以外含全部測試成份之負對照 組，在各實驗中例行性進行，使用Grafit程式（Erithacus軟體)將在 不同化合物濃度之活性數據套入4-參數方程式而測定lC5〇值。 下表列出的IC5G值可以預期是落在此種測試法之典型3倍變異 範圍内，在此提出的值，一般是一至三次測試之平均。 表1 實例 ic5〇 (nM) 實例 IC5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) ._ 11 6 45 15 94 1 13 2 46 17 135 92 14 9 59 5 136 25 27 — 7 77 10 271 2 s 36 14 78 3 481 55 .__ 44 8 92 1 484 19 表2 293 200520756 實例 ic5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 12 100 176 12 298 15 15 22 180 2 302 60 18 6 183 18 325 12 22 7 192 3 328 22 23 1 195 58 331 13 25 4 202 4 334 100 31 17 206 4 336 24 80 23 207 16 353 7 81 5 211 9 357 45 102 3 214 18 358 11 104 14 224 14 359 48 109 21 225 25 360 33 110 40 250 26 361 8 143 64 251 16 363 4 146 43 255 1 366 39 147 33 259 14 380 6 150 1 261 33 389 2 153 8 262 4 419 4 155 9 263 5 437 21 156 7 265 112 446 8 157 1 270 16 447 28 161 1 274 29 450 7 163 9 285 76 454 4 167 37 287 28 462 27
294 200520756
實例 ic5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 37 10 134 110 123 4 230 36 127 29 231 18 132 139 485 39 133 111
經由舞離子載體刺激的老鼠血液製造τ TB4用於LTA4H
活 將CDd小鼠殺死，經由心臟穿刺將血液收集在含肝素之注射 針内，用RPMI-1640介質將血液稀釋1:15，並將2〇〇微升等分試 樣之稀釋血液添加至96槽微滴定盤之槽内，在含1%〇馗8〇之 RPMI-1640介質中製備不同濃度之LTA4H抑制劑測試化合物，將 20微升各測試溶液添加至含稀釋全血（最終dms〇濃度是〇·ι%)之 槽内，將微滴定盤内容物在37°C之溼化培養器内培養15分鐘後， 將#5離子載體 A23187 (Sigma Chemical Co” St. Louis，Μο·)添加至 各樣本槽内（最終濃度=20毫微克/毫升），在相同情形下持續培養j〇 分鐘使LTB4形成，經由離心（833xg，10分鐘在4°C)使反應停止， 根據製造商的說明，經由商業化供應的與酶連結之免疫測試法 (Cayman Chemical Co·)分析上清液的LTB4，在實質上相同情形但 是沒有加入抑制劑化合物之正對照組，及除了鈣離子載體以外含全 部測試成份之負未刺激對照組，在各實驗中例行性進行，使用Grafit 295 200520756
程式（Erithacus軟體）將在不同化合物濃度之活性數據套入4-參數方 程式而測定IC5〇值。 表4 實例 ic5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 實例 ic5〇 (nM) 11 44 27 143 94 72 13 41 44 23 481 264 14 89 46 29 484 11 表5 15 251 250 99 328 143 18 162 198 39 331 85 22 123 206 43 334 453 23 93 207 81 336 153 81 41 251 159 359 446 102 55 259 49 360 246 104 520 261 81 380 17 109 189 263 49 437 105 150 52 274 331 446 131 155 127 288 57 447 240 156 2000 296 133 462 144 161 100 298 69 483 161 180 15 302 212 表6 實例 IC50 實例 IC5〇 (nM) (nM) 127 376 133 290 296 200520756 132 347 134 436 老鼠化生四婦酸辨發的發炎模式 將本發明之LTA4H抑制劑化合物在3毫克/毫升之濃度下溶解 在20%環葡聚糖/Η"，經由口服灌食將溶液用藥至重量各約2〇克 之雌性Balb/c小鼠（每隻小鼠〇·2毫升，每公斤3〇毫克之LTA4h 抑制劑化合物），用藥LTA4抑制劑經6〇分鐘後，每隻小鼠接受局 部施加20微升之花生四烯酸（100毫克/毫升在丙酮中）至左耳並只 施加20微升丙酮至右耳，經3小時後，將小鼠殺死，將血液抽取 至肝素化之注射針内，且取出8毫米耳活組織，秤重耳活組織測定 水腫後在-80°C冷凍直到需要測定嗜中性白血球匯集。 將100微升等分試樣之肝素化血液添加至微滴定盤之槽内，伴 隨著等體積之RPMI-1640介質，將鈣離子載體A23187添加至各 樣本槽内（最終濃度=20毫微克/毫升），將微滴定盤内容物在37。〇之 溼化培養器内培養1〇分鐘後，經由離心（833xg，1〇分鐘在4。〇使 反應停止，根據製造商的說明，經由商業化供應的與酶連結之免疫 測試法(Cayman Chemical Co·)分析上清液的LTB4，經由與除了沒 有口服灌食用藥抑制劑化合物以外在相同方式處理的動物比較，測 定活體外刺激的LTB生產之抑制百分比（％ Int· LTB4)。 經由測量一種嗜中性白血球專一性酶之骨髓過氧酶(Mp〇)活 性而定量嗜中性白血球匯集，在〇·5毫升萃取缓衝液(〇 3 M蔗糖， 0.22% (w/v)十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)及從〇·5莫耳濃度檸檬 酸鹽儲備溶液(pH 5.0)製備之2.5毫莫耳濃度擰檬酸鹽）中將耳活組 織均勻化，經由在140〇〇xg離心1〇分鐘將碎片去除，將1〇微升等 分試樣之所得的上清液添加至微滴定盤之槽内，伴隨著9〇微升等 分試樣之稀釋緩衝液（10毫莫耳濃度檸檬酸鹽，〇.22%CTAB)，隨 後加入20微升TMB液體作用物系統(sigma chemical Co·)至各樣本 槽，將微滴定盤内容物在室溫保持1小時，經由加入1〇〇微升1莫 297 200520756 耳濃度H2S〇4至各樣本槽使反應停止，從在405毫微米之吸收測定 各樣本中的骨髓過氧酶活性，各動物將從只用丙酮處理的右耳之背 景值從用在丙酮中的花生四烯酸處理的左耳扣除，經由與除了口服 灌食的用藥溶液無抑制劑化合物以外在相同方式處理的動物比較， 測定本發明化合物之嗜中性白血球匯集抑制百分比（％ Int. MPO)。 表7 實例 % Int. LTB4 % Int. MPO 11 83 95 14 81 56 27 50 72 表8 實例 % Int. % Int. 實例 % Int. % Int. LTB4 MPO LTB4 MPO 15 32 29 251 79 66 18 78 83 259 95 74 22 79 79 263 0 19 23 67 84 274 93 87 81 78 83 325 76 67 109 51 44 336 67 0 150 81 91 360 87 88 155 96 93 361 86 90 180 87 87 446 64 43 250 80 94 447 90 48 206 67 76 471 90 89 250 80 94 經由在特定細節下說明本發明並在可以實施的方式下舉例，從 200520756 事此藝者將了解相關的基本原理可有許多變化、應用、修改及延伸 而沒有偏離其精神或範圍，當然上述只是舉例，且本發明不受限於 本文說明及列出的部份之特定形式或排列。
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Claims (1)

  1. 200520756 十、申請專利範圍： 1·一種在病人中用於治療或預防LTA4H-仲介的情形之方法，其包括將有效 醫療量選自式(I)化合物之至少一種LTA4H調節劑用藥至病人：
    或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、鲁 溶劑化物、 、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺。 其中： x是選自包括NR5、〇及s，r5是η及ch3之 γ是選自包括CH2及〇;
    CH3; R6是Η或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 A) H、Cw烧基、C3-7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、C3_7炔基，其中在該炔基上連接至氣成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的（^巧環烷基、c5-7環烯基、-C3-7 壤烧基Cw烧基、烷基c3-7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經0、1或2個RQ取代，且各該RQ是在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; CXw烷基C(0)Rx，視需要經CH2RAr或CH2RAr，取代； D) -C2-5烧基C(0)Rx，其中二價容許在該a烧基c(〇)RX的& 300 200520756 烷基中的碳成員是飽和的Cs-6碳環之一部份， E) -C2-5烷基OH，其中二價容許在該烷基〇H的C2·5烷基 中的碳成員是飽和的C3·6碳環之一部份， F) -C〇_4烷基苯基，其中在該-C〇-4烷基苯基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf，或是苯並稠合， G) -C〇-4烷基Ar6，其中A’是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-N=雜原子成員真苯I稠合之6-員雜芳基， H) _C0-4烷基Ar5，其中Ar5是有一個選自包括〇、S及〉NRYi 雜原子成員且有〇或1個-N=其他雜原子成貝之員雜方基， 視需要含兩個羰基，且視需要苯並稠合； I) -Cw烷基Ar5，，其中Ar5’是含3或4個氮成員之員雜芳基， 視需要經RY取代，且有一個價數容許的位置作為連接點； J) -C〇4烷基Ar6-6,其中Ar“是C〇·4烧基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至卜員雜方基’其中該貝雜方基有一或兩個 -N=雜原子成員； K) -C〇4烷基Ar6_5,其中Al>5是C(M烧基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至員雜芳基’該員雜芳基有一個選自包括 〇 S及〉NRY之雜原子成貝，且該5 -貝雜方基有〇或1個-N= 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2-(4-乙基-苯氧基)-苯並喧嗤、2-(4-乙基-苯氧基)-苯並崎ϋ坐及2-(4-乙基-苯氧基)-1Η-苯並咪嗤； IVOSC^Cw 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i)4-7員雜環HetRb，該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、-CN、-C(；〇)RY、 200520756 -c0_4烷基 co2ry、-cG_4烷基 c(o)co2ry、-CG-4烷基 ORY、 -C〇_4 烷基 C(0)NRYRz、-CG_4 烷基 NRYC(0)Rz、-C(0)NRz0RY、 -C〇-4 烷基 nryc(o)ch2ory、-c〇.4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、 •Co-4 烷基 NRyC02Ry、-Cg-4 烷基 NRyC(0)NRyRz、-C(M 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H四唑-5-基、RY_三唑基、2-RY-2H· 四口坐-5-基、吼洛唆-2-?-1·基、六氫比唆-2-?-1·基、_C〇-4炫基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C(M 烷基 N(Ry)(S02)NRyRy、-C〇-4 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、
    N-CN 又 -RY n-cn Η 反 Ν〆 RY Η OH ^RY ii)5-7員雜環1^1^，該5-7員雜環沿111。有一個與該連换氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇_2及〉NRM，該5-7員雜環HetF/^0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經〇、1成2 個取代基取代，該取代基是選自包栝-C(0)RY、_C〇2RY、义3_4
    烷基C02RY及Rz; iii) 其中一個_0坐唆-1-基、2-咪唾u林-1-基、吼嗤-1-基、0米冰1 基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1_基、吡咯-1-基、2_吡咯啉-1-基及3-吡咯啉-1-基，其中各該2H-四唑冬基及1四峻-1· 基在碳成員經〇或1個-C(M燒基RZ、-C〇-4烧基SRY、 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 iv) 其中一個1，2,3,4-四氫-喳唯-1_基、1，2,3,4-四氫-異喳4-2_ 基、弓丨ϋ朵-1-基、異,11朵基、,η朵琳-1-基、苯並0米冰1 基、2,8-二氮雜-螺[4·5]癸基、4-{[(2·第三丁醋基胺基 -環丁羰基)-胺基]-甲基卜六氫咄啶-1-基、4-{[(2-胺基-環丁獄 302 200520756 基)-胺基]-曱基}-六氫吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-羧酸-9-基第三丁酯、4-酮基-1-苯基-l，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-8-基及4·酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸-8-基； 其中，取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>NRM作為雜 原子成員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至 少1個其他碳成員； RK是選自包括H、-C^烷基、_C0-4烷基RAr各視需要 經1、2或3個取代基RN取代； RL 是選自包括-C02Rs 及 _C(0)NRsRs’ ； RM 是選自包括 Rz、吲哚-7·基、-S02Ry、-C3_4 烷基 C02Ry、_C02Ry、 -C(0)NRz0RY、-C(0)RY、_C(0)Cμ 烷基 ORY、-C〇.4 烷基 C(0)NRsRs’、 C〇_4烧基C(0)C〇2RY、1，3·二風-弓丨°朵-2-酿I-1 -基、1，3-二氮-苯並口米 唑-2-酮-1-基、四唾-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2-Ry_2H-四唑_5_基及-Cm烷基C(0)N(Ry)(S02Ry)，各視需要經1、2或3個 取代基RN取代； RN 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、-C2_4 烷基 〇RY、R' -Cr 烷基 c〇2Ry、-Cw 烷基CONRsRs’、吲哚_7-基及-SC^Cm烷基； RQ是選自包括氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氣甲基、-CN、 烷基、-CG-4 烷基 Ra' -Ccm 烷基 RAf’、-CG_4 烷基 〇RY、-C(M 烧基 C02RY、-C〇-4 烷基 NRYRZ、-C〇_4 烷基 NRYCORY、-C0_4 烷基 NRYCONRYRz、-Qm 烷基 NRYS02RY、及 _C(m 烷基 SRY; Rs及Rs’是獨立地選自包括H、-C!·4烷基及-C(m烷基苯基；或者是 以及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含0或1個選自包括 0、S&〉NRY的其他雜原子成員之4-7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該Rs及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 303 200520756 是當RY*C(m烷基RAr，則RAr不是經RL取代； RW是選自包括RY及-C3.7環烷基； RX是選自包括-ORY、-NRYRZ、-Ci-4烷基及*"C()-4烧基RAr; RY是選自包括H、-Cm烷基、-C〇-4炫基rAH〇-4烧基RAr，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代； RZ是選自包括RY、-C2_4烷基ORY、_Ci-2烧基C02RY、-CK2烷基 C(0)NRsRs’及 _C2-4 烷基 NRSRS’； 當RY& Rz是連接至氮成員，1^及RZ是根據上述定義選擇，或ry 及Rz與連接RY-及rz-之氮成員一起形成含0或1個選自包括〇、 S&>NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 HetRd含0或1個羰基成員，且該4-7員雜環1^1^含0或工個價 數容許的碳成員經至少一個RM、-C〇2H及-C〇-i烧基ORY取代； 是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吼咬基、喷咬 基及吡畊基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個1^及〇或1個RL取代； RAf’是3-8員環，含〇、1或2個選自包括0、S&>NRY的雜原子 成員，含0、1或2個不飽和的鍵，含0或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個1^取代； Rf是直鏈3·至5 -員烴基，含0或1個不飽和的碳-碳鍵並含〇或1 個羰基成員。
    2·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是選自 式(II)化合物： 304 200520756 或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， 其中 R4、R6、X及Y是根據式⑴化合物之定義，R2’是根據式(I)化合物 中R2之定義，且R3’是根據式（I)化合物中R3之定義，條件是 (a)該R2’及R3’還滿足下列條件： (el):當Y是0，且X是S時，該R2’及R3’不同時是H; (e2):當Y是鍵，X是N且該R2’及R3’是一級或二級胺基之一部份 時，則該R2’及R3’不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Η且 R3’是甲基因而不容許；選擇R2’是甲基且R3’是Η因而不容許；選 ® 擇R2’是Η且R3’是Η因而不容許；但選擇R2’是甲基且R3’是甲基 因而是容許）； (e3):當X是0，且Υ是Ο及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成六氫吡畊基； (e4) ·•當X是0，且Y是Ο及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-員環狀基單取代之六氫吼咬基；及 (e5):該R2’及R3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫吡啶 基或經取代之六氫吡畊基，其中該經取代之六氫吡啶基或該經取代 φ 之六氫吡畊基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構 XR1
    OSG (XG) 其中n=0、1，且當ne=l則XL是Cu烷基，OSG是Ο或S，且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福咁基、硫嗎福咁基、及吡咯啶基之一，或各XR1及XR2獨立 地是H、Cw烷基、芳基、芳烷基、03_8環烷基、C3_8環烷基-Cw 305 200520756 烷基、雜烷基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基-c!_6烷基； 其中該芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可視需要經一或 多個獨立地選自函基、羥基、Cw烷基、C〗-6烷氧基、產化Cu烷 基、南化Ci-6烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cw烷胺基、二(Cm烷 基）胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 (b)另外條件是當X是S，且Y是0,則其中一個R2’及R3’不是xcg 當另一個是（^_6烷基，其中XCG是下式基 CN 1-4 GO (XCG) HC16 其中HC16是其中一個h、Ck烷基、鹵基cN6烷基、烯丙基及cN6 烷氧基甲基，且G0是經由含一個取代基與連接該基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(〇)-)之碳成員連接的基。 3·根據巾請專概圍第丨項之方法，其巾該^是^ 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自包括根射請專利範圍第1項定義之A)、B)、C)、D)、幻及！）。 5·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第！項定義之A)。 6. 根據申請專利範圍第i項之方法其中該^及^是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之B)。 7. 根，申請專利範圍第！項之方法，其中該^及^是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之〇。 請專利範圍第1項之方法，其中㈣心3是各獨立地選 自根據申睛專利範圍第1項定義之D)。 、 9.根據申請專利範圍第1之方法，其中該以以是各獨立地選 306 200520756 自根據申請專利範圍第1項定義之E)。 10·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該以及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第1項定義之j)。 11·根據申請專利範圍第i項之方法，其中該“及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第1項定義之i)及ii)。 12·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該化2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第1項定義之〇。 13·根據申請專利範圍第1項之方法，其中該R2&R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第1項定義之^)。 14·根據申請專利範面第丨項之方法，其中該LTA4H仲介的情形是 由於至少一種氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性 關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癬之發炎。 15·根據申請專利範圍第丨項之方法，其中該至少一種1/1八411調節 劑是下列之一： 2-(4-六氫吡啶_1_基_苯氧基>苯並嘮唑；及 2-(2-氟-4-六氫吡啶_丨_基甲基_苯氧基>苯並哼唑。 16·根據申請專利範圍帛！項之方法，其中該至少—種匕丁讀調節 劑是下列之一： 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_六氫吡啶羧酸； (苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]_六氫対冰基卜比㈣·2·綱； 2- (2-氟-4-六氫吡啶—丨―基甲基_苯氧基)_苯並噻唑； N {1 [4 (苯並u塞唾基氧基>爷基]_六氣吼咬冰基卜玲基-乙醯 胺； 1-(2-{[4-(苯並料·2_基氧基η基]•環丙基_胺基卜乙基)_4-經基· 200520756 ϋ比洛咬-2-酮； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义甲基-甲磺 醯胺； 2- {4-[4-(1Η-θ °坐-5-基）-六鼠吼。定-1 -基甲基]-苯乳基}-本並ϋ塞峻， 1- {4-[4·(苯並。塞唾-2-基氧基)-午基]-六氮σ比啡-1-基}-2-經基-乙嗣， Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基}-甲磺醯 胺； 3- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基卜哼唑啶-2-酮； 4- {1 - [4·(苯並11 塞峻-2-基氧基)-午基]-六氮17比唆-4-基}-嗎福咐-3-嗣， 2- [4-(六氮ϋ比淀-1 -基甲基-苯氧基)-苯並〇亏ϋ坐， 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-4-苯基-六氫吡啶-4-醇； 1- [4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-甲醇； Ν·{1，[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲硫醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-2-羥基-乙醯胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸甲酯； {1-[4-(苯並。塞0坐-2-基氧基)-午基]-六氮σ比贫-4-基甲基}-脈， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-2,2,2-三 氟-乙醯胺； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸； 2- [4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 1_{4-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啡-1-基}-2,2,2-三氟-乙 酮； 2-(4-嗎福。林-4-基甲基-苯氧基)-苯並喧嗤， {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基卜胺基甲酸苯酯； Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜苯磺醯胺； 308 200520756 3-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 1 - {3-[4_(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基胺基]-丙基} 比哈咬-2-嗣； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-吡咯啶-2-酮； 1 -(3- {[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-午基]-異丙基-胺基}-丙基)-σ比洛ϋ定 •2_ 酮； 1-(3·{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-乙基-胺基}-丙基)_吡咯啶-2-酮； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-環丙基-胺.； Ν-1 - [4-(苯並嗟唾_2_基氧基)-午基]-Ν1 -環丙基-丙-1，3-二胺； Ν_(3·{[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}•丙基)-異丁醯 胺； 1-(3-{[4-(苯並嗔11 坐-2-基氧基)-午基]-環丙基-胺基丙基)-3-異丙基 -脈； * 1-{ 1-[4-(苯並11 塞ϋ坐_2_基氧基)-辛基]-六氮吼β定-4-基}-3-異丙基-脈； Ν-{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸甲酯； Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-異丁醯胺； 四氮咬喃-2·叛酸{1-[4-(苯並嗔峻-2·基氧基)·辛基]-六氫0比咬_4_ 基}-醯胺； 1·{1_[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-4-羥基-吡咯 口定_2__ ; 1-{1-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-辛基]-六氮吼0定-4_基}-4-經基-σ比洛 咬_2-嗣， {1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-脲； Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸； 309 200520756 Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]•六氳吡啶-4-基}-2,2,2_三氟-乙 ,醯胺； 2-[4-(1，1-二酮基-116·硫嗎福咁-4-基甲基)-苯氧基]•苯並噻唑； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氳吡啶-4-胺基磺醯基}-胺 基甲酸第三丁酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-乙醯胺； N-{1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-午基]-六氮0比ϋ定-4-基}-N，N-二甲基 硫醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-3-乙基-脲； 1-{1-[4·(苯並嗔嗅-2-基氧基)-午基]-六氮σ比咬-4-基}-3-乙基-硫脈； 丙-1-績酸{1·[4·(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-六氮。比。定-4-基}-酿胺， 丙-2-確酸{1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)·午基]-六氮咐》0定-4-基}-酿胺， Ν·{1_[4_(苯並確0坐-2-基氧基)-午基]-六氛吼11 定-4-基}_硫酿胺： Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲醯胺； {1-[4-(苯並嗟ΰ坐-2·基氧基)-午基]-六氮π比β定-4-基}-胺基甲酸乙酉旨， Ν-{1·[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-午基]-六氮比咬-4-基}-丙酿胺， Ν-{1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基卜丁醯胺； 1-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-3-丙基-脲； {1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基p六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸丙酯； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-3-甲基-脲； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，3-二甲基-脲； 1-{1_[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-1-甲基-脲； Ν-{ 1-[4-(苯並σ塞嗤-2-基氧基)-辛基]-六氮吼°定-4-基}-Ν-甲基-乙酿 胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}•甲基-胺基甲酸 310 200520756 甲酯； Ν-{1-[4-(苯並喧唾·2-基乳基）-午基]-六氮°比咬-4-基}-N-甲基-草酸 甲酯； N - {1 - [4-(苯並嗔β坐-2-基氧基）-卞基]-六風。比σ定-4-基} -N-甲基-卓 酸； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-Ν’·羥基胍； {1-[4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)_卞基]-六鼠ϋ比唆-4-基}-胺基甲酸異丙 酯； 3- {1-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-午基]-六氯11比咬-4-基} -1，1 -二甲基_ 脲； 醋酸{1 - [4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-午基]-六氮17比咬-4-基胺基甲酿 基}-甲S旨； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基}·硫脲； Γ-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)·苄基]-[1.4’]聯六氫吡啶； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基Η四氫呋喃-2-基)-甲酮； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三 丁酯； 4- [4-(苯並、嗔唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 1- [4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-卞基]-六氣σ比唆-4-基胺， 2- (4·六鼠。比11 井-1-基曱基-苯氧基)-苯並嗔σ坐， 4-[4-(苯並ϋ塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼ϋ井· 1 -叛酸酿胺， 2-[4-(4-苯績酿基-六氮11比w井-1-基甲基)-苯氧基]-苯並嗔ϋ坐； C-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲胺； 2-(2-{4-[4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮比ϋ井-1 -基} -2 -嗣基-乙 基)-環戊酮； {4-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮12比π井-1 -基}-醋酸乙醋， 311 200520756 4-{1-[4-(苯並σ塞嗤-2-基乳基）-卞基]-六鼠^比咬-4-基}-丁酸4-(苯並 噻唑-2-基氧基)-苄酯； 1-(3-{[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基)-ϋ比洛唆 -2_ 酮； (3 -{[4-(苯並17塞嗤-2-基氧基)-午基]-¾丙基-胺基}-丙基)-胺基甲酸 第三丁酯； 四氫呋喃-2-羧酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基）-醯胺； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-4-羥基-11比1^- 2 -嗣， (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-胺基曱酸 第三丁酯； Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_N1-環丙基-乙·1，2-二胺； 乙磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吨啶-4-基}-醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜吡咯-2,5-二 酮； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺基甲酸 第三丁酯； {1 - [4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比唆-4-基}-甲基-胺， 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡畊-2-羧酸； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺； 苯並噻唑-2-基-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺； (3-{[4-(苯並11 塞吐-2-基氧基)-卞基]-曱基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第 三丁酯； 4-({[4-(苯並11塞1|坐-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-甲基)-紛， Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-曱基-丙-1,3-二胺； 312 200520756 醋酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基卜丙基胺基甲醯 基)-甲醋， N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-2-羥基-乙 醯胺； N-(3- {[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-丙基)-曱續酿胺， 6-氣-2-(4-六虱u比咬-1-基甲基·苯氧基)-苯並嗔11 坐， 6-甲氧基- 2-(4·六氮〇比咬-1 -基甲基·苯氧基)-苯並0塞17坐， 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-磺酸二甲基醯胺； 2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡畊-1-基}-1-吡咯啶-1-基 -乙酮； 2- {4-[4_(苯並σ塞σ坐-2-基氧基)-卞基]•六氮^比ϋ井-1 -基} -1 ·嗎福。林-4-基 -乙酮； {4-[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-午基]-六氮11比11井-1-基}-喧吩-2-基-甲 酮； 4-甲基·2-(4-六氮11比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔ϋ坐， 4-氣-2-(4-六氮吼。定-1-基甲基-苯氧基)-苯並w塞嗤， 2-[4-(4,4-二氣-六氮11比1|定-1-基曱基)-苯氧基]-苯並11塞|7坐， 2- 胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基 甲基卜醯胺； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-(1-曱基六氫咐啶-4-基)-胺； 3- {[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙腈； 4- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-酮； 2-[4-(3-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-曱基-胺基 甲醯基)-甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基-N-甲 基-乙醯胺；及 313 200520756 1-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯。 17. 根據申請專利範圍第1項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是下列 之一： 2-(4-六鼠吼11定-1-基甲基-苯氧基)-1Η-苯並嗔。坐，及 1-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸。 18. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R4是Η。 19. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自包括根據申請專利範圍第2項定義之A)、B)、C)、D)、Ε)及I)。 20. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之Α)。 φ 21. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之Β)。 22. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之C)。 23. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之D)。 24. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 自根據申請專利範圍第2項定義之Ε)。 25. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是各獨立地選 · 自根據申請專利範圍第2項定義之I)。 26. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之i)及ii)。 27. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是與和其連接 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之i)。 28. 根據申請專利範圍第2項之方法，其中該R2及R3是與和其連接 314 200520756 之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該雜 環是選自包括根據申請專利範圍第2項定義之ii)。 29·根據申請專利範圍第2項之方法，其中該LTA4H仲介的情形是 由於至少一種氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性 關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癖之發炎。 30.—種在病人中用於治療、預防或抑制發炎之方法，其包括將有效醫療量 選自式(I)化合物之至少一種LTA4H調節劑用藥至病人：
    或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺。 其中： X是選自包括NR5、〇及s，R5是Η及CH3之一； Y是選自包括ch2及〇; R 是選自包括 H、〇CH3、ci、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 CH3； R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A)H、Cu燒基、c^7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只Ϊ單鍵、炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 1單鍵、視需要苯並稠合的C3-7環烷基、C5_7環烯基、-C3-7 %烧基Cw燒基、_Ci 7烷基c3-7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經〇、1或2個rq取代，且各該rq是在至少 315 200520756 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； · B)取代基HetRa ; Q-Cu烷基C(0)Rx，視需要經CH2RAr或CH2RAr’取代； D) -C2_5烷基C(0)Rx，其中二價容許在該_C25烷基c(〇)Rx的c25 烧基中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； E) -C2·5烷基OH，其中二價容許在該-c2_5烷基OH的C2-5烷基 中的碳成員是飽和的（1：3-6碳環之一部份； F) -C(m烧基本基，其中在該-C〇-4烧基苯基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf，或是苯並稠合； G) -C〇_4烷基Ar6，其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩鲁 個-N=雜原子成員且苯並稠合之6-員雜芳基； H) -C〇·4烷基Ar5，其中Ar5是有一個選自包括〇、s&>nrY之 雜原子成員且有0或1個-N=其他雜原子成員之5_員雜芳基， 視需要含兩個羰基，且視需要笨並稠合； I) -Cm烷基Ar5 ,其中Ar5是含3或4個氮成員之5-員雜芳基， 視需要經RY取代，且有一個價數容許的位置作為連接點； J) _C〇_4炫基Ar ，其中Ar6 6是C(m烧基_連接的苯基在價數容 許的位置稍合至6_員雜芳基，其中該6-員雜芳基有一或兩個 -N=雜原子成員； · K) -C〇·4烷基Ar6·5,其中Ar6·5是C〇·4烷基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至5·員雜芳基，該5-員雜芳基有一個選自包括 0、S &〉NRY之雜原子成員，且該5-員雜芳基有〇或1個七= 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2-(4-乙基-苯氧基)-苯並嗔ϋ坐、2-(4·乙基-苯氧基)_ 苯並崎。坐及2-(4-乙基-苯氧基)-ΐΗ-苯並u米嗤； Μ)8〇2(^.4 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 316 200520756 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4_7員雜環HetRb，該4_7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、-CN、-C(0)RY、 C〇-4 烧基 C〇2RY、-Cg_4 烧基 C(0)C〇2RY、-C〇.4 烧基 ORY、 -C〇-4 烷基 C(0)NRyRz、_Cg.4 烷基 NRyC(0)Rz、-C(0)NRz0Ry、 -C〇-4 烷基 NRyC(0)CH20Ry、_C(m 烷基 NRyC(0)CH2C(0)Ry、 -C〇_4 烷基 NRyC02Ry、-C〇-4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-C〇_4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYcCCOCC^rY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑-5-基、RY-三唑基、2_RY-2H-四嗤-5-基、ϋ比洛咬基、六氣11比唆-2-?-1·基、-C〇_4烧基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C()_4 烷基 N(Ry)(S02)NRyRy、-C〇-4 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、 n-cn n-cn n-cn ijj-0h 、又〆又s』Y、又。，rY 飞f Η Η Η H •及 RYri; 1 I » ii) 5-7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇.2&>NRM，該5-7員雜環HetRe有0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經0、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-C(0)RY、-C02RY、-C3-4 烷基C02RY及Rz; iii) 其中一個咪嗤咬-1-基、2-咪嗤咁-1-基、吡唑-1-基、咪嗤-1-基、2H_四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2-吡咯啉-1 -基及3-吡咯啉-1-基，其中各該2H_四唑-2_基及1H-四唑-1-基在碳成貝經0或1個-C〇-4燒基RZ、-C〇-4烧基SR、-C〇_4 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 317 200520756 iv)其中一個1，2,3,4-四氫-喳咁-l·基、1，2,3,4-四氫-異喳啉-2-基、吲哚-1-基、異崎哚-2-基、吲哚唯-；1-基、苯並咪唑-1-基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸小酮-8-基、4_{[(2·第三丁醋基胺基 -環丁羰基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基、4-{[(2-胺基-環丁羰 基)-胺基]-甲基}-六氫吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-敌酸_9_基第三丁酯、4-酮基-1-苯基三氮雜_螺[4.5] 癸-8_基及4-_基-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸-8-基； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>1^1^作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少i個 其他碳成員， RK是選自包括H、-Cm烷基、-Qm烷基RAr各視需要 經1、2或3個取代基1^取代； 是選自包括_C02Rs 及-C(0)NRsRs’； RM 是選自包括 Rz、吲哚-7-基、-S02Ry、-C3_4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -CXCONRZOR'-C^C^RYrC^COCM烷基 ORy、-C(M烷基 C(0)NRsRs’、 C〇-4 烧基 C(0)C〇2RY、1，3-二氫^引 12朵基、i，3-二氫-苯並咪 ϋ坐-2·酮-1-基、四唾-5_基、1-RY-1H-四唑_5_基、RY-三嗤基、2-Ry_2H-四唑-5-基及-C〇-4烷基C(0)N(Ry)(S02Ry)，各視需要經1、2或3個 取代基RN取代； RN 是選自包括 0CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、_C2-4 烷基 〇RY、R' -Cw 烷基 C02Ry、_(^.2 烷基CONRsRS’、吲哚-7-基及-SC^Cw烷基； RQ是選自包括氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氣甲基、_CN、-Cm 烷基、-C(m 烷基 R' -CG-4 烷基 RAr’、_CG_4 烷基 ORY、-CG_4 烷基 C02RY、-C0-4 烷基 NRYRZ、-C"烷基 NRYCORY、-C〇-4 烷基 318 200520756 NRYCONRYRz、-Co-4 烷 *nrYS〇2R、及-C(M 烷基 SR , Rs& Rs’是獨立地選自包括H、-Ci·4炫基及-C(M烧基笨基，或者是， Rs& Rs，與連接該Rs及RS’的氮成員一起形成含0或1個選自包括 0、S&>NRY的其他雜原子成員之4刀員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該Rs及Rs，的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY是C〇_4烷基RAr，則RAr不是經1^取代； Rw是選自包括RY及<3_7環烷基； Rx是選自包括-ORY、-NRYRZ、-Ci·4烧基及-C()-4烧基RAr; RY是選自包括H、-Cm烷基、-C〇-4烷基RAr及-C〇-4烷基RAl*，各视 需要經1、2或3個取代*RN取代； Rz是選自包括RY、-C2.4烷基〇RY、_Ci-2烷基C02RY、-Cw烷基 C(0)NRsRs’及-C2_4 烷基 NRSRS’； 當RY及Rz是連接至氮成員，RY& Rz是根據上述定義選擇，或RY 及Rz與連接RY-及Rz-之氮成員一起形成含〇或1個選自包括〇、 S&>NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 HetRd含0或1個羰基成員，且該4_7員雜環HetRd含0或1個價 數容許的碳成員經至少一個rm、_c〇2h&_C(M烷基〇ry取代； RAr是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、嘧啶 基及"比"井基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個rna 〇或1個rl取代； RA"是3·8員環，含〇、1或2個選自包括〇、S &>NRY的雜原子 成員，含〇、1或2個不飽和的鍵，含〇或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經0、1或2個RK取代； Rf是直鏈3 —至5-員烴基，含0或1個不飽和的碳-碳鍵並含0或1 個羰基成員。 31. 根據申請專利範圍第3〇項之方法，其中該R4是η。 32. 根據申請專利範圍第3〇項之方法，其中該以及R3是各獨立地 319 200520756 選自包括根據申請專利範圍第30項定義之A)、B)、C)、D)、E)及 Ό。 33. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之A)。 34. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之B)。 35. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之C)。 36·根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之D)。 ^ 37. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之E)。 38. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第30項定義之I)。 39. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第30項定義之i)及ii)。 40. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是與和其連 · 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第30項定義之i)。 41. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第30項定義之ii)。 42. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該發炎是與至少一種氣 喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕性關節炎、多發性 硬化症、發炎性腸疾及牛皮癬相關。 43. 根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種LTA4H調 320 200520756 節劑是下列之一·· 2-(4-六鼠咐咬-丨-基-苯氧基）-苯並517坐，及 2- (2-氟-4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並啐唑。 44.根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種LTA4H調 節劑是下列之一： 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸； 1_{1-[4-(苯並^塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-六風11比唆-4-基} -11比洛唆-2-嗣， 2·(2-氟-4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； Ν- {1 ^[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基）-卞基]•六風π比淀-4-基} -2-經基-乙酿 胺； 1 -(2- {[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]•環丙基-胺基}-乙基)-4-經基-吡咯啶_2_酮； N- {1 - [4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮ϋ比唆-4-基} -N-甲基-甲績 醯胺； 2·{4-[4_(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1·基甲基]-苯氧基}-苯並噻唑； 1 - {4-[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六氮11比井-1-基}-2-經基-乙嗣， Ν-{1 - [4-(苯並嗔σ坐-2·基氧基)-午基]•六氮〇比咬-4-基甲基}-甲績酿 胺； 3- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-畤唑啶-2-酮； 4- {1 - [4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-卞基]-六氮w比咬-4-基}-嗎福σ林-3-嗣， 2- [4-(六氫吼啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並呤唑； 1-[4-(本並0塞。坐-2-基氧基）_午基]-4-苯基-六風ϋ比咬-4-醉， 1-[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮^比咬-4_醇； {1 - [4-(苯並0塞。坐-2-基乳基)·午基]-六鼠π比唆-2-基}-甲酵， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基卜甲硫醯胺； Ν-{1-[4-(苯並11 塞嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮11比咬-4·基甲基}-2-經基_ 乙醯胺； 200520756 {1-[小(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸甲酯； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基甲基}-脲； Ν_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基曱基卜2,2,2-三 氟-乙醯胺； {4-[4-(苯並嗔17坐-2-基乳基)-卞基]-六座411比°井-1-基}_醋酸， 2-[4-(4-甲績酿基-六鼠吼。井-1 -基甲基)-苯氧基]-苯並嗔σ坐， 1- {4-[4-(苯並嗔峻-2-基乳基)-卞基]-六氮11比17井-1-基}-2,2,2-二亂-乙 酮； 2- (4-嗎福咁-4-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸苯酯； Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4_基}_苯磺醯胺； 3- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 1-{3-[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-午基胺基]-丙基}-吼洛唆-2 -嗣， 1-(3-{[4_(苯並喧唾_2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-丙基)-11比嘻唆-2- 酮； 1_(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-異丙基-胺基卜丙基)-吼咯啶 -2-嗣， 1_(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•乙基-胺基卜丙基)-吼咯啶-2-酮； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-環丙基-胺； N-l_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-環丙基-丙-1，3-二胺； Ν-(3-{[4·(苯並°塞17坐-2·基氧基）-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基）-異丁酿 胺； 1 -(3- {[4-(苯並11 塞σ坐_2_基氧基)-卞基]-環丙基-胺基}-丙基)-3-異丙基 -脲； 1-{1_[4-(苯並。塞ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六氣π比咬-4-基} - 3-異丙基-脈， 322 200520756 Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-草酸甲酯； Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-異丁醯胺； 四氮咬喃-2-叛酸{1_[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-乎基]-六氮吼唆-4-基}-醯胺； 1-{1-[4·(苯並σ塞σ坐-2-基氧基)_午基]-六氮咐》12定_4-基}-4-幾基-π比洛 啶-2-酮； 1- {1-[4·(苯並咳唾_2_基氧基)-午基]-六氮吼淀-心基丨-心經基-咕洛 咬-2-綱； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜脲； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-心基}-草酸； Ν_{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2,2,2-三氟-乙 醯胺； 2- [4-(1，1-二酮基-116-硫嗎福咁-4-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-胺基磺醯基}•胺 基甲酸第三丁酯； Ν_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶_4_*}-Ν，Ν-二甲基 硫醯胺； 1·{1-[4-(苯並π塞峻-2-基氧基)-辛基]•六氮吼咬-4-基}_3-乙基-脈； 1-{1-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-午基]-六氮吼0定-4-基}-3-乙基-硫脈， 丙-1-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-醯胺； 丙-2-磺酸{1-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4·基卜硫醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-甲醯胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸乙酯； 200520756 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基卜丙醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4·基卜丁醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基}-3·丙基·脲； {1 - [4-(苯並嗔α坐-2-基乳基)·卞基]-六鼠。比唆-4-基}-胺基甲酸丙S旨， 1-{1-[4-(苯並β塞吐-2·基氧基)-午基]-六鼠11比淀-4-基}- 3-甲基-脈， 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-1，3-二甲基-脲； 1-{1-[4-(苯並17塞σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮σ比咬-4-基}-1 -甲基·脈； Ν- {1 - [4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮σ比咬-4-基} -Ν_甲基-乙酿 胺； {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]•六敦11比σ定-4-基}-甲基-胺基甲酸 甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-沁甲基-草酸 曱酯； Ν-{1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-六氮1:1比咬-4-基}-Ν-甲基-草 酸； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶羥基胍； {1-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]-六氮σ比变-4-基}-胺基甲酸異丙 酯； 3-{1-[4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮11比咬-4-基} -1，1 -二甲基_ 脲； 醋酸{1-[4-(苯並ϋ塞σ坐-2_基氧基)·卞基]-六氮σ比α定-4-基胺基甲酿 基}-曱酉旨； {1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜硫脲； 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-[1.4’]聯六氫批啶； {4-[4-(苯並嗟0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮咐》1：1井-1_基}_(四氮咬喃-2-基)-甲酮； 324 200520756 · {1 - [4-(苯並嗟°坐-2-基氧基）·卞基]-六氮σ比咬-4-基}-胺基甲酸第三 丁酯； 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 1- [4-(苯並喧嗤-2-基氧基）-午基]-六鼠17比咬-4-基胺， 2- (4·六氫吡畊-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 4-[4-(本並喧σ坐-2-基氧基）-卞基]-六風吼ϋ井-1 -叛酸酿胺， 2-[4-(4-苯磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； C-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲胺； 2-(2-{4-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2-酮基-乙 基)-環戊酮； ^ {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸乙酯； 4-{1-[4-(苯並°塞ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六氮吼唆-4-基}•丁酸4-(苯並 噻唑-2-基氧基)-苄酯； 1 -(3-{[4-(苯並。塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基)-^比洛咬 -2_ 酮； (3-{[4-(苯並17塞嗤-2-基氧基)-午基]_環丙基-胺基}-丙基)-胺基甲酸 第三丁酯； 四氫呋喃-2-羧酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜 · 丙基）-醢胺； 1 -(3 - {[4-(苯並σ塞嗤-2-基氧基)-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基基-吡咯啶-2-酮； (2- {[4-(苯並ϋ塞嗤-2-基氧基)-卞基]-環丙基-胺基}-乙基)·胺基甲酸 第三丁酯； Ν1 - [4-(苯並嗔唾-2-基氧基）-卞基]-Ν1 -環丙基-乙-1，2-二胺， 乙績酸{1-[4·(苯並嗔17坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼唆-4-基}-酿胺， 1-{1-[4-(本並σ塞ϋ坐-2-基氧基）-卞基]-六氣比唆-^-基丨-^比洛-2,5-二 酮； 325 200520756 {1 - [4-(苯並嗟11坐-2-基氧基）-卞基]-六氮σ比咬-4-基}-甲基-胺基甲酸 第三丁酯； {1 - [4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-午基]•六氮π比咬-4-基}-曱基-胺， 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-羧酸； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺； 苯並σ塞11 坐-2-基-{1-[4-(苯並11 塞17坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠ϋ比咬-4-基}_ 胺； (3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-胺基曱酸第 三丁酯； 4-({[4-(苯並σ塞17坐-2-基氧基)-+基]-甲基-胺基}-甲基)-盼； Ν1 - [4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-午基]-Ν1 -甲基-丙-1，3-二胺， 醋酸(3- {[4-(苯並ϋ塞嗤-2-基氧基)-午基]-甲基-胺基}-丙基胺基甲酿 基)-甲酯； Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-2•羥基-乙 醯胺； Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-甲磺醯胺； 6-氣-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 6-甲氧基-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 4-[4-(苯並。塞σ坐-2-基氧基)-午基]-六氮哎喷-1 -績酸二甲基酿胺， 2- {4-[4-(苯並ϋ塞11 坐-2-基氧基)-卞基]•六氮11比比洛0定-1-基 -乙酮； 2-{4-[4-(苯並。塞17坐-2-基氧基)·卞基]-六氮吼ϋ井-1 -基} -1 -嗎福σ林-4-基 -乙酮； {4-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮11比11井-1-基}-嗔吩-2-基-甲 酮； 4-甲基-2-(4-六氮π比唆-1-基曱基-苯氧基)-苯並1坐； 4-氣-2-(4-六氮π比σ定-1-基甲基-苯氧基)-苯並喧°坐； 326 200520756 2-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2- 胺基-J哀丁幾酸{1-[4-(苯並11 塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼咬-4-基 甲基}-醯胺； [4-(苯並嗔17坐-2-基氧基）-卞基]-甲基- (1-甲基六氯比淀-4-基)-胺， 3- {[4-(苯並嗔β坐-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-丙骑； 4_[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基）-卞基]-六風17比11 井-2-嗣， 2-[4-(3-甲基-六氮17比咬-1 -基甲基)-苯氧基]-苯並17塞17坐； 醋酸（{1 - [4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮11比咬-4-基} _甲基-胺基 甲醢基)-甲酯； Ν- {1 - [4-(苯並喧β坐-2-基氧基）-卞基]-六氮σ比咬-4-基} -2-經基_Ν-甲 基-乙醢胺；及 1 _[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基）-卞基]•六風11比唆-4-叛酸乙S旨。 45·根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是下 列之一： 2-(4_六氫吡啶·1-基曱基-苯氧基>1Η-苯並噻唑；及 1-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶-4-羧酸。 46·根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是選 自式(II)化合物：
    或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， 其中 200520756 R4、R6、X及γ是根據式（I)化合物之定義，r2’是根據式⑴化合物 中R2之定義，且R3,是根據式⑴化合物中R3之定義，條件是 ⑷該R2及R3’還滿足下列條件： (el):當Y是〇，且X是s時，該R2’及R3’不同時是H; (e2):當Y是鍵，X是N且該R2’及R3’是一级或二級胺基之一部伤 時，則該R2,及R3’不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Η且 R3是甲基因而不容許；選擇R2,是甲基且R3’是Η因而不容許；選 擇R2是Η且R3’是η因而不容許；但選擇R2’是甲基且r3是甲基 因而是容許）； (e3):當X是〇，且γ是〇及ch2之一時，該r2及r3與和其連 接之氮成員不會形成六氫吼畊基； (e4):當X是〇,且γ是〇及ch2之一時，該r2及r3與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-員環狀基單取代之六氫吡啶基；及 (e5) ··該R2’及r3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫吡啶 基或經取代之六氫吡畊基，其中該經取代之六氫吡啶基或該經取代 之六氫吡啡基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構 XR1
    OSG (XG) 其中n=0、1,且當加=1則又1^是（^-6烷基，OSG是〇或S，且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福咁基、硫嗎福咁基、及吡哈咬基之一，或各XR1及XR2獨立 地是H、Cw烷基、芳基、芳烷基、Cw環烷基、C3-8環烷基-Cw 烷基、雜烷基、雜芳基-Ci_6烷基、雜環烷基及雜環烷基<1-6烧基； 其中該芳基、芳烧基、環烧基、雜芳基或雜環燒基可視需要經一或 多個獨立地選自函基、輕基、Ci_6烧基、Ci-(5烧氧基、鹵化C16烧 200520756 基、函化Cl·6垸氧基、硝基、氰基、胺基、Cm烧胺基、二(Cl.4燒， 基)胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 ⑻另外條件是當乂是s，且Y是0,則其中-個R2’及R3,不是XCG 當另-個是C“6烷基，其中腦是下式基 CN ： N-GO ! (XCG) ! HC16 ' 其中HC16是其中一個H、Cl-6烷基、鹵基Cl-6烷基、烯丙基及Ci 6 φ 炫氧基甲基，且GO是經由含一個=〇取代基與連接該GO基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(0)_)之碳成員連接的基。 47·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R4是H。 48·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自包括根據申請專利範圍第46項定義之A)、B)、C)、D)、E)及 1)° 49·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該汉2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第46項定義之A)。 50·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地着 選自根據申請專利範圍第46項定義之B)。 51·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第46項定義之C)。 52·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第46項定義之D)。 53·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第46項定義之E)。 54.根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 329 200520756 選自根據申請專利範圍第46項定義之 55·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該以及R3是與和其連 接之氛一起形成含至少一個雜原子成貞也就疋、連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範園第46項定義之0及ii)。 56·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第46項定義之i)。 57·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第46項定義之ii)。 58·根據申請專利範圍第46項之方法，其中該LTA4H仲介的情形 疋由於至^種氣喘、陵性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕 性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癬之發炎。 59·-種抑制LTMH酶活性之方法，其包括暴露LTA4H酶至抑制量之至少 一種選自式(I)化合物之LTA4H調節劑：
    、、咖⑽一 構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 =化物、或藥學上可接受的鹽、s旨或酿胺。 X是選自包括NR5、〇 & s r5 3 Y ew 夂 ^ R 疋11及 Ch3 之一； Y疋選自包括ch2及0; R4是選自包括H、〇CH C1 4 n3、u、F、Br、I、〇H、NH2、CN、CF3 及 330 200520756 ch3; R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cu烷基、Cp烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、C3—7炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的C3-7環烷基、c5_7環烯基、-C3-7 環燒基C1-7烧基、_Ci_7烧基C3_7環烧基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經0、1或2個RQ取代，且各該RQ是在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; CXu烷基C(0)Rx，視需要經CH2RAr或CH2RAr，取代； D) -C2-5烷基C(0)Rx，其中二價容許在該<25烷基c(〇)RX的c ^ 烧基中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； E) -Cw烷基OH，其中二價容許在該/Μ烷基〇H的c2 5烷基 中的碳成員是飽和的C3_6碳環之一部份； F) -C0·4烧基苯基，其中在該_c〇·4燒基苯基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至，或是苯並稠合； G) -C0.4烧基Ar6mr6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個_N=雜原子成員且苯並稠合之6_員雜芳基； H) -C〇-4烧基Ar5，其巾Ar5是有一個選自包括〇、s及〉咖之 雜原子成員且有0或1個·N：=其他雜原子成員之5員雜芳基， 視需要含兩個幾基，且視需要苯並稠合； I) '烧基，，其中Ar5’是含3或4個氮成員之5•員雜芳基， 視需要經^取代，且有—個價數容許的位置作為連接點； J) -C"烧基Ar“，其中Ar“是c〇 4燒基-連接的苯基在價數容 許的位㈣合至6.員雜芳基，其中該6_M雜芳基有一或兩個 -N=雜原子成員； 331 200520756 K) -CG·4烷基Αγ6_5,其中Ar6-5是c"烷基_連接的苯基在價數容， 許的位置稠合至5-員雜芳基，該5_員雜芳基有一個選自包括 0、S&>NRY之雜原子成員，且該5_員雜芳基有〇或i個…二 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2-(4-乙基-苯氧基)_苯並噻唑、2-(4_乙基-苯氧基)_ 苯並哼唑及2-(4-乙基-笨氧基苯並咪唑； M^SC^Cw 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i)4-7員雜環HetRb，該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員馨 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括_!^、_CN、-C(0)ry、 -C0-4 烷基 C02Ry、_C(M 烷基 c(o)co2ry、·〇ν4 烷基 ORY、 -C〇-4 烷基 C(0)NRyRz、-C(m 烷基 nryc(o)rz、-c(o)nrzory、 •C〇_4 烷基 nryc(o)ch2ory、-c〇.4 烷基 NRyC(0)CH2C(〇)Ry、 -C〇_4 烧基 NRyC〇2Ry、-C〇.4 烧基 NRYC(0)NRYRz、-Cg-4 烧基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS02RY、1，3_二氫，哚-2_酮小基、1，3_二氫·苯並咪唑-2- φ 酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H_四唑·5·基、RY-三唑基、2-Ry-2H-四口坐-5-基、吼嘻咬_2_?-1·基、六氮ϋ比淀基、-(11()-4炫基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C〇-4 烷基 N(Ry)(S02)NRyRy、-C〇-4 烷基 N(RY)(S02)NRYC02RY、齒基、 Ν/〇η -νΛν^υ RY Η N-CN Η Η fv]-CN fvj-CN 、又〆、又〇-#仅 Η ， Η •及 ii)5-7員雜環HetRe，該5·7員雜環HetRe有一個與該連接氣 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成負 332 200520756 是選自包括〇、S(=0)〇-2及〉NRM，該5-7員雜環HetRc有0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-c(〇)rY、-co2ry、-C3_4 烷基C02RY及Rz; iii)其中一個咪唑啶-1-基、2-咪唑咁-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、2H-四嗤-2_基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2-吡嘻啉-1-基及3·σ比洛17林-1-基，其中各該2H-四唾-2-基及1H-四σ坐-1-基在碳成員經〇或1個_C(m烷基rZ、-C〇_4烷基SRY、-C〇-4 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 1丫)其中一個1，2,3,4-四氮_啥咐-1-基、1，2,3,4-四氨-異啥咐-2-基、吲哚-1-基、異吲哚-2-基、吲哚啡-1-基、苯並咪唑-1-基、2,8·二氮雜-螺[4.5]癸-1-酮各基、4-{[(2-第三丁酯基胺基 -環丁羰基)-胺基]-甲基卜六氫吡啶-1-基、4-{[(2-胺基-環丁羰 基)-胺基]-甲基卜六氳吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3·羧酸-9-基第三丁酯、4-酮基-1_苯基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5] 癸-8·基及4-酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4.5]癸-8_基； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員〉NRM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 其他碳成員； RK是選自包括H、-Cw烷基、-C〇_4烷基RAf各視需要 經1、2或3個取代*RN取代； RL 是選自包括_C02Rs 及-C(0)NRsRs’； RM 是選自包括 Rz、吲哚 _7-基、-S02Ry、-C3-4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -C(0)NRz0RY、-C(0)RY、烷基 〇RY、-C(M 烷基 C(〇)NRsRs’、 C〇_4烷基C(0)C02RY、1，3-二氫4丨哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪 唑-2-酮-1·基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑_5_基、RY·三唑基、2_RY-2H- 200520756 四嗤-5-基及-C(M烧基C(0)N(R )(S〇2R )，各視需要經i、2或3個 * 取代基RN取代； RN 是選自包括0CH3、Cl、F、B1·、I、OH、NH2、CN、CF3、ch3、 oc(o)ch3 及 no2; Rp是選自包括 RY、-C2-4烷基 〇RY、RAf、-Cw烷基 co2ry、-c12 烷基CONRsRs’、吲哚-7-基及-SOfw烷基； RQ是選自包括氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氣甲基、-CN、-cl4 烷基、-Co.4 烷基 RAr、-C(M 烷基 RAr’、-C(M 烷基 〇RY、-C(M 烷基 C02RY、-C〇-4 烷基 NRYRZ、-C〇-4 烷基 NRYCORY、_C〇-4 烷基 NRYCONRYRz、_C()_4 烷基 NRyS02RY、及_CG-4 烷基 SRY; # RS&RS’是獨立地選自包括烷基及-Co·4烷基苯基；或者是， 以及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含〇或1個選自包括 〇、S &>NRY的其他雜原子成員之4_7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該Rs及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY是C〇-4烷基RAr,則RAr不是經rL取代； Rw是選自包括Ry&-C3_7環烷基； RX是選自包括-ORY、-NRYRZ、-Ci-4烧基及_Cg·4烧基RAr; RY是選自包括H、_Ci·4烷基、-C(M炫基RAr及-C。-4烧基rA，各視 φ 需要經1、2或3個取代*RN取代； RZ是選自包括RY、-C2_4烷基〇RY、-Cl_2烧基c〇2RY、-Cl·2烧基 C(0)NRsRs’及-C2-4 烷基 NRSRS’； 當11¥及Rz是連接至氮成員，RyA rZ是根據上述定義選擇，或RY 及RZ與連接RY-&RZ-之氮成員〆起形成含〇或1個選自包括〇、 S &〉NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 HetRd含〇或1個幾基成員，且該4-7員雜環HetRd含0或1個價 數容許的碳成員經至少一個RM、-C〇2li及-Co·!烷基ORY取代； RAr是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、嘧啶 334 200520756 基及吼畊基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個0及〇或i個rl取代； RAr是3-8員環，含〇、1或2個選自包括〇、S及〉NRy的雜原子 成員，含〇、1或2個不飽和的鍵，含0或丨個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經〇、丨或2個rk取代； Rf是直鏈3-至5-員烴基，含〇或i個不飽和的碳·碳鍵並含〇或j 個羰基成員。 60·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該R4是η。
    61·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自包括根據申請專利範圍第59項定義之A)、B)、c)、D)、幻及 I)。 62·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該R2及R3是各獨立由 選自根據申請專利範圍第59項定義之A)。 63·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該^及^是各獨立炎 選自根據申請專利範圍第5 9項定義之B)。 64·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該以“是各獨立扣 選自根據申請專利範圍第59項定義之c)。
    65·根據申請專利範圍第59項之方法，其中該以“是各獨立扣 選自根據申請專利範圍第59項定義之D)。 66. 根據申請專利範圍第59項之方法其中°触2及汉3是各獨划 選自根據申睛專利範圍第5 9項定義之e)。 67. 根據申請專利範圍第59項之方法，其” ^及 選自根據申請專利範圍第59項定義之1}。 合掏立利 68. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中心以是與和^ 個雜原子成員也就是該連接氮之… 純疋選自包括根射請專鄉_ 69. 根據申請專利範圍第59項 =I11) 法，其中該R2及R3是與和其達 335 200520756 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第91項定義之i)。 70. 根據申請專利範圍第91項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第59項定義之ii)。 71. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該LTA4H仲介的情形 是由於至少一種氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕 性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癬之發炎。 72. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該至少一種LTA4H調 節劑是下列之一： 2-(4-六風^比淀-1-基-苯氧基）-苯並σ亏°坐，及 2-(2 -氣_4-六氮0比唆-1 -基甲基-苯氧基)-苯並ρ亏0坐。 73. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該至少一種LTA4H調 節劑是下列之一： 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸； 1-{1-[4-(苯並嗔β坐-2·基氧基)-卞基]-六氮11比咬-4-基}-σ比洛咬-2-綱， 2·(2·敗-4-六氮。比咬-1-基曱基-苯氧基)-苯並喧嗤； Ν- {1 - [4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比嗓-4-基} -2-經基-乙酿 胺； 1- (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-環丙基-胺基}•乙基)-4-羥基-σ比^各17定-2-酮； Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·*}·Ν-甲基-曱磺 醯胺； 2- {4-[4-(1 Η-四吐-5-基)_六氮。比咬-1 -基甲基]-苯氧基}-苯並嗔ϋ坐， 1-{4-[4-(苯並嗟ϋ坐_2_基氧基)-卞基]-六氮。比u井-1-基}-2-經基-乙01¾， N-{1 - [4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-卞基]-六氮。比咬-4-基甲基}-曱石黃酿 胺； 336 200520756 3- {1-[4-(苯並嗔吐-2_基氧基)-卞基]-六鼠吼唆-4-基}-11亏17坐咬-2-嗣， 4- {1-[4-(苯並嗔0坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠π比淀-4-基} ·嗎福咐-3-嗣， 2-[4-(六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並啐唑； 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_4_苯基-六氫吼啶-4-醇； 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基}-曱醇； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲硫醯胺； Ν-{1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氣11比咬-4-基甲基}-2-經基-乙醯胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基曱酸甲酯； {1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比咬-4-基甲基}-脈， Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基甲基}-2,2,2-三 氟-乙醯胺； {4-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮17比17井-1-基}-醋酸， 2- [4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基曱基)-苯氧基]-苯並噻唑； 1- {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2,2,2-三氟-乙 酮； 2- (4-嗎福σ林-4-基甲基-苯氧基)-苯並11 塞σ坐， {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮比17定-4-基}-胺基甲酸苯S旨， Ν_ {1-[4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-卞基]-六氮17比唆-4-基}-苯確酿胺， 3- [4-(苯並。塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基胺基]-丙酸乙醋， 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 1-{3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙基卜吡咯啶-2-酮； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基}-丙基)-吼咯啶-2-酮； 1_(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-異丙基-胺基卜丙基)-吡咯啶 -2-01¾ > 337 200520756 1 -(3- {[4·(苯並°塞嗤-2-基氧基)·午基]-乙基-胺基}-丙基比洛咬-2-酮； · [4-(苯並π塞峻-2-基氧基)_午基]-環丙基-胺； N-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Nl_環丙基-丙-1，3-二胺； Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-異丁醢 胺； ^ - 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-3-異丙基 脈； 1-{1-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-辛基]-六氮0比唆-4_基}-3-異丙基-脈； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]•六氩吡啶-4-基}-草酸甲酯； Ν-{1_[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜異丁醯胺； 四氫呋喃-2-羧酸{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-4-羥基-吡咯 咬-2-闕， 1- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-4-羥基-吡咯 c定-2-闕， {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-脲； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸； Ν-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4-基}-2,2,2_三氟-乙 醯胺； 2- [4-(1，1-二酮基-116·硫嗎福咁-4-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-胺基磺醯基}-胺 基曱酸第三丁酯； Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯胺； 338 200520756 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-N，N-二甲基 硫醯胺； 1 - {1 - [4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)·午基]-六氮ϋ比咬_4-基} - 3-乙基-脈， 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-硫脲； 丙-1-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜醯胺； 丙-2-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-醯胺； Ν-{1-[4-(苯並喧17坐-2-基氧基)-卞基]•六鼠ϋ比咬-4-基}-硫酿胺， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲醯胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基曱酸乙酯； Ν-{1-[4-(苯並0塞u坐-2-基氧基）-卞基]•六鼠ϋ比咬-4-基}-丙酿胺， Ν-{1-[4-(苯並嗟0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮u比咬-4-基}-丁酷胺， 1-{1-[4-(苯並11 塞0坐-2-基氧基)-午基]-六氮11比咬-4-基} - 3 -丙基-脈， {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸丙酯； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2·基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-3-甲基-脲； 1-{1-[4-(苯並嗔^1 坐-2-基氧基)_卞基]-六氮σ比唆-4-基}-1，3-二甲基_ 脲； 1 - {1 - [4_(苯並0塞ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六鼠°比咬-4-基} -1 -曱基-脈， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-Ν-甲基-乙醯 胺； {1-[4-(苯並嗔哇-2-基氧基)-卞基]-六氮u比咬-4-基}-甲基-胺基甲酸 甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义曱基·草酸 甲酯； Ν-{1-[4-(苯並嗟吐-2-基氧基)-卞基]-六氮11比σ定-4-基}-N-甲基-草 酸； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜Ν’-羥基胍； {1-[4-(苯並ϋ塞峻-2-基氧基）·卞基]-六氮1^唆-心基}-胺基甲酸異丙 339 200520756 酯； 3- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1，1-二甲基-脈， 醋酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氩吡啶-4-基胺基甲醯 基}-甲6旨； {1-[4-(苯並嗔0坐-2-基氧基）-卞基]-六鼠ΰ比淀-4-基}-硫脈， 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基;Κ1.4’]聯六氳吡啶； {4-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]•六氮吼11井-1 -基} _(四氛咬喃-2-基)-甲酮； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸第三 丁酯； 4- [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比啡-1-叛酸第二丁醋， 1 -[4-(苯並ϋ塞β坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼唆-4-基胺， 2-(4-六氮11比π井-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔σ坐， 4-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-羧酸醯胺； 2-[4-(4-苯磺醯基-六氫吼畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； C- {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]•六氮u比咬-4-基}-甲胺， 2-(2 - {4-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-六氮u比11井-1 -基} -2 -嗣基-乙 基)-環戊酮； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}-醋酸乙酯； 4-{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丁酸4-(苯並 噻唑-2-基氧基)-苄酯； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-吼咯啶 -2-嗣， (3-{[4-(苯並11塞11坐-2-基氧基)-卞基]-壞丙基-胺基}-丙基)-胺基甲酸 第三丁酯； 四氮咬0南-2-魏酸(3- {[4-(苯並喧。坐-2-基乳基)_卞基]-¾丙基-胺基}_ 340 200520756 丙基）-醯胺； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮； (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-胺基甲酸 第三丁酯； Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-N1-環丙基-乙-1，2-二胺； 乙磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-吡咯-2,5-二 酮； {1 - [4-(苯並嗔°坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠σ比咬-4-基}-甲基-胺基甲酸 第三丁酯； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺； 1 -[4-(苯並喧11 坐-2-基氧基)-午基]-六氮吼σ井-2-叛酸， [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺； 苯並噻唑-2-基-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺； (3-{[4-(苯並嗟11 坐-2-基氧基)-卞基]-曱基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第 三丁酯； 4-({[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-曱基)-酚； Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-曱基-丙-1，3-二胺； 醋酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基卜丙基胺基甲醯 基)-曱酯； Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-2-羥基-乙 醯胺； N-(3-{[4-(苯並噻唾-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-曱磺醯胺； 6-氯-2-(4-六鼠吨咬-1-基甲基-苯氧基)-苯並σ塞17坐， 6-甲氧基-2-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯氧基)-苯並噻唑； 341 200520756 4 - [4-(苯並嗟σ坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠ϋ比ϋ井-1 -續酸二甲基酿胺， 2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-1-吡咯啶-1-基 -乙酮； 2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼畊-1-基卜1-嗎福咁-4-基 -乙酮； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜噻吩-2-基-甲 酮； 4-甲基-2-(4·六氮11比唆-1 -基甲基-苯氧基)-苯並1^塞σ坐， 4-氯-2-(4 -六氮ϋ比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔°坐， 2-[4-(4,4-二氟-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2- 胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基 甲基卜醯胺； [4-(苯並口塞嗤-2-基氧基)-卞基]-曱基·( 1 -甲基六虱σ比咬-4-基)-胺， 3- {[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙腈； 4- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-酮； 2-[4-(3-甲基-六氫吡啶-1-基曱基)-苯氧基]-苯並噻唑； 醋酸（{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲基-胺基 甲醯基）-甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基-Ν-甲 基-乙醯胺；及 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯。 74. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是下 列之一： 2-(4-六氮11比σ定-1-基曱基-苯氧基)-1Η_苯並喧ϋ坐，及 1-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸。 75. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是選 自式(II)化合物： 200520756
    或其對掌異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， R4、R6、X及Y是根據式(I)化合物之定義，R2’是根據式(I)化合物 中R2之定義，且R3’是根據式（I)化合物中R3之定義，條件是 (a)該R2及R3還滿足下列條件： (el) ··當Y是0，且X是S時，該R2’及R3’不同時是H; (e2):當Y是鍵，X是N且該R2’及R3’是一級或二級胺基之一部份 時，則該R2’及R3’不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Η且 R3’是甲基因而不容許；選擇R2’是甲基且R3’是Η因而不容許；選 擇R2’是Η且R3’是Η因而不容許；但選擇R2’是曱基且R3’是曱基 因而是容許）； (e3):當X是0，且Υ是Ο及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成六氫吡畊基； (e4):當X是0，且Y是Ο及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-員環狀基單取代之六氫吡啶基；及 (e5):該R2’及R3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫吡啶 基或經取代之六氫吡畊基，其中該經取代之六氫吡啶基或該經取代 之六氫吡畊基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構
    200520756 其中n=0、1，且當ne=l則xlSCw烷基，OSG是0或S，且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福咁基、硫嗎福啉基、及吡咯啶基之一，或各XRi及XR2獨立 地是H、Cw烷基、芳基、芳烷基、〇：3_8環烷基、c3_8環烷基-Cw 烧基、雜烧基、雜方基-Ci_6烧基、雜環烧基及雜環烧基-Ci_6炫基， 其中該芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可視需要經一或 多個獨立地選自_基、羥基、Cw烷基、Cw烷氧基、函化Cw烷 基、由化Cw烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cl.4烷胺基、二(Cm烷 基）胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 (b)另外條件是當X是S，且γ是〇,則其中一個R2’及R3’不是XCG 當另一個是Cle6烷基，其中xCG是下式基
    其中HC16是其中一個h、Cl-6烷基、鹵基Cl_6烷基、烯丙基及c1-6 炫氧基甲基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(〇)_)之碳成員連接的基。 76·根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R4是η。 77·根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自包括根據申請專利範圍第75項定義之Α)、β)、C)、D)、Ε)及 I)。 78·根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之Α)。 79·根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之Β)。 344 200520756 80. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之C)。 81. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之D)。 82. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之E)。 83. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是各獨立地 選自根據申請專利範圍第75項定義之I)。 84·根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 W 雜環是選自包括根據申請專利範圍第75項定義之i)及ii)。 85. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第75項定義之i)。 86. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該R2及R3是與和其連 接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜環，該 雜環是選自包括根據申請專利範圍第75項定義之ii)。 87. 根據申請專利範圍第75項之方法，其中該LTA4H仲介的情形 @ 是由於至少一種氣喘、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化症、類風濕 性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸疾及牛皮癬之發炎。 88. —種醫藥組成物，其含有效醫療量之至少一種式(I)化合物：
    345 (I) 200520756 或其對4異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物、“ 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、s旨或醯胺。 其中： X是選自包括NR5、〇及S，R5是H及CH3之一； Y是選自包括CH2及0; R 疋選自包括 H、〇CH3、ci、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3 及 CH3； R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cu烷基、C：3·7烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳馨 只有單鍵、CP炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有單鍵、視需要苯並稠合的C3_7環烷基、c5_7環烯基、-C3_7 玉衣烧基Cl·7院基、-Ci_7烧基C3-7環烧基及笨基，其中各取代 基A)是獨立地經〇、1或2個1^取代，且各該rQ是在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; q-Cw烷基C(0)Rx，視需要經CH2RAl*或CH2RAr’取代； D) -C2-5烷基C(0)Rx，其中二價容許在該_C2-5烷基C(0)Rx的C2_5 ^ 烷基中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； E) -C2_5烷基OH，其中二價容許在該<2·5烷基〇H的C2_5烷基 中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； F) -C〇_4烷基苯基，其中在該-C(M烧基笨基中的苯基是在該苯基 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf，或是苯並稠合； G) -CG-4烷基Ar6，其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-N=雜原子成員且苯並稠合之員雜芳基； H) -C〇_4烷基Ar5，其中Ar5是有一個選自包括〇、S&>NRYi 雜原子成員且有〇或1個-N==其他雜原子成員之5-員雜芳基， 346 200520756 視需要含兩個幾基，且視需要笨並稠合； I) :c〗_4烷基Αγ5’ ’其中Αγ5’是含3或4個氮成員之5·員雜芳基， 視需要經RY取代，且有-個價數容許的位置作為連接點 J) -C“烧基Ar“，其中Ar “是c“燒基連接的苯基在價數容 許的位置稠合至6·員雜芳基，其中該雜芳基或兩個 -Ν==雜原子成員； K) -C“烧基Ar6-5,其中八产是‘烧基-連接的苯基在價數容 許的位置稠合至5-員雜芳基，該5_員雜芳基有一個選自包括 〇、S及〉NRY之雜原子成員，且該5_員雜芳基有〇或i個_N= 之其他雜原子成員；及 L) 其中一個2_(4-乙基-苯氧基)_苯並噻唑、2-(‘乙基-苯氧基> 本並π亏u坐及2-(4-乙基-本氧基)-iH-苯並味哇； Μ)802(^.4烷基； 或者疋R及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i)4_7員雜環HetRb，該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是该連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括_1^、_CN、-C(〇)RY、 -C〇-4 烷基 C02Ry、-Co-4 烷基 c(o)co2ry、-CG.4 烷基 ORY、 -C0-4 烷基 C(0)NRyRz、-C〇_4 烷基 NRYC(0)Rz、-C(0)NRzORY、 -C〇_4 烷基 NRyC(0)CH20Ry、-CG-4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、 -Qm 烷基 NRyC02Ry、-C〇_4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-Co-4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇-4 烷基 NRwS02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮-1-基、1，3-二氫-苯並咪唑-2-酮-1-基、四唑_5_基、1-RY-1H-四唑-5_基、RY_三唑基、2_RY-2H-四口坐-5-基、口比洛σ定基、六鼠吼0定-2-?-1-基、_C〇_4烧基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C〇.4 烷基 N(RY)(S02)NRYRY、-C〇-4 烷基 347 200520756 N(RY)(so2)NRYco2RY、鹵基、 (Jj - CN N-cn m-CN n-OH n-ry ^n^s-ry ^n^〇-ry 、义i\trY Ηη ·Η , H •及 ί^γΗ_ I 11)5-7員雜i哀HetRe，該5-7員雜環HetRc有一個與該連接氮 分開至少-個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)()_2&>NRm，該弘7員雜環沿说。有〇 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經〇、丨或2 個取代基取代，該取代基是選自包括_〇(〇)^¥、_c〇2rY、 烷基C02RY及Rz; lii)其中一個咪唑啶-1·基、2_咪唑啉基、吡唑_ι_基、咪唑小 基、2H·四唾-2-基、1H-四嗤-1_基、π比咯·1·基、2·吼洛咐小 基及3-吡咯啉-1-基，其中各該2Η-四唑-2-基及1Η-四唑-1-基在碳成員經0或1個-CG-4烷基Rz、-C〇-4烷基SRY、-C〇.4 烷基C02RY及取代基HetRa取代；及 iv)其中一個1，2,3,4_四氫-喳咁-1-基、1，2,3,4-四氫異〇奎咻冬 基、H11朵-1-基、異弓丨11朵-2-基、朵咐-1-基、苯並_11坐-1-基、2,8_二氮雜·螺[4.5]癸小酮各基、4_{[(2-第三丁酿基胺基 -環丁幾基)-胺基]-甲基}-六氫吼唆小基、4-{[(2-胺基-環丁罗炭 基)-胺基]-曱基}-六氮吼0定-1-基、3,9-一氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-羧酸_9_基第三丁酯、4-酮基-1-苯基-1，3,8-三氮雜_螺[4 5] 癸-8-基及4-酮基-1，3,8-三氮雜-螺[4·5]癸基； 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員>NrM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 其他碳成貝； RK是選自包括H、-(^—4烷基、-C〇_4烷基RAr各視需要 348 200520756 經1、2或3個取代基RN取代； RL 是選自包括-C02Rs 及-C(〇)NRsRs’； RM 是選自包括 RZ、吲哚-7-基、-so2ry、-C3-4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -C(0)NRz0RY、-C(0)RY、-C(0)C!_4 烷基 ORY、-C〇.4 烷基 C(0)NRsRs’、 C〇-4烷基C(0)C02RY、1，3-二氫-巧哚-2-酮-1_基、1，3-二氫-苯並咪 唑-2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-1H-四唑_5_基、RY-三唑基、2_RY-2H-四唑-5-基及-CG-4烷基C(0)N(RY)(S02RY)，各視需要經1、2或3個 取代基RN取代； RN 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、-C2_4 烷基 〇RY、R' -Cm 烷基 C02Ry、-Cl 2 烷基CONRsRs’、吲哚-7-基及-SC^Cw烷基； RQ是選自包括氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氯甲基、-CN、 烷基、-Qm烷基RAr、-C(m烷基Ra「、-CG-4烷基ORY、-Coy烷基 C02RY、-C〇-4 烷基 NRYRZ、-C〇_4 烷基 NRYCORY、-C〇_4 烷基 NRYCONRYRz、-Qm 烷基 NRyS02Ry、及_C〇_4 烷基 SRY; Rs及Rs’是獨立地選自包括H'-Cm烷基及-C〇·4烷基苯基；或者是， Rs及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含〇或1個選自包括 0、S&〉NRY的其他雜原子成員之4_7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該RS及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY是C〇-4烷基RAr，則RAr不是經RL取代； Rw是選自包括RY及-C3-7環烷基； Rx是選自包括-〇RY、_NRYRZ、-Cm烷基及-C〇-4烷基RAf; RY是選自包括H、-Cw烷基、-Ccm烷基RAr及-CG·4烷基RAr’，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代； Rz是選自包括RY、-C2-4烧基〇RY、-Ci_2烧基C02RY、-Ck燒基 C(0)NRsRs 及-C2.4 烷基 NRSRS’； 200520756 當RY及Rz是連接至氮成員，RY& Rz是根據上述定義選擇，或RY 及Rz與連接RY-及Rz-之氮成員一起形成含0或1個選自包括〇、 S&>NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 HetRd含0或1個羰基成員，且該4-7員雜環HetRd含0或1個價 數容許的碳成員經至少一個RM、-C02H及-C(m烷基ORY取代； RAf是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、嘧啶 基及吡畊基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個1^及0或1個RL取代； RAf’是3-8員環，含0、1或2個選自包括〇、S及〉NRY的雜原子 成員，含0、1或2個不飽和的鍵，含〇或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經0、1或2個RK取代； Rf是直鏈3-至5-員烴基，含〇或1個不飽和的碳-碳鍵並含〇或1 個羰基成員。 89·根據申請專利範圍第88項之醫藥組成物，其中該至少一種式①化合物是 至少一種式(II)化合物：
    或其對掌異構物、非對掌異構物、夕卜消旋物、互變異構物、水合物、 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、酯或醯胺， 其中 R4、R6、X及γ是根據式⑴化合物之定義，R2,是根據式⑴化合物 中R2之定義，且R3,是根據式⑴化合物中R3之定義，條件是 350 200520756 ⑷該R2及R3還滿足下列條件： (el):當Y是O，且X是s時，該R2’及R3’不同時是Η; (e2):當Υ是鍵，X是ν且該R2’及R3’是一级或二級胺基之一部份 時，則該R2’及R3’不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Η且 R3’是曱基因而不容許·，選擇R2’是甲基且R3’是Η因而不容許；選 擇R2’是Η且R3’是Η因而不容許；但選擇R2’是甲基且R3’是曱基 因而是容許）； (e3):當X是0，且γ是〇及CH2之一時，該r2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成六氫W比α井基； (e4):當X是〇，且γ是〇及CH2之一時，該r2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-員環狀基單取代之六氫吡啶基；及 (e5):該R2’及R3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫吡啶 基或經取代之六氫吡畊基，其中該經取代之六氫吡啶基或該經取代 之六氫吡畊基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構
    OSG 卿) 其中n-〇、1，且當ne=l則XL是Ci_6烧基，OSG是Ο或S，且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福咁基、硫嗎福啉基、及吡咯啶基之一，或各XR1及XR2獨立 地是H、C!_6烷基、芳基、芳烷基、C3-8環烷基、c3-8環烷基-Cw 烷基、雜烷基、雜芳基-Cw烷基、雜環烷基及雜環烷基-Cw烷基； 其中該芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可視需要經一或 多個獨立地選自i基、羥基、Ck烷基、CK6烷氧基、_化（^_6烷 基、齒化Ci·6烧氧基、石肖基、氰基、胺基、Cw烧胺基、二(Ci_4烧 200520756 基）胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 (b)另外條件是當X是S，且Y是0,則其中一個R2’及R3’不是XCG 奮另一個是<^·6烷基，其中XCG是下式基 (XCG)
    N-GO I HC16 其中HC16是其中一個H、Cl-6烷基、鹵基Cl-6烷基、烯丙基及（^_6 埝氣基甲基，且GO是經由含一個=〇取代基與連接該G〇基的氮 戍員形成醢胺基(>N_C(0)_)之碳成員連接的基。 9〇·板據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該圮是只。 91·根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中3 镯立地選自包括根據申請專利範圍第89項定 二及汉3是各 丘)及 D。 ^A)、b)、c)、d)、 92·拫據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該汉2 $ 镯立地選自根據申請專利範圍第89項定義之A)。 及玟是各 93.板據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該 ^ 镯立地選自根據申請專利範圍第89項定義之B)。μ 及是各 94·根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該 3 镯立地選自根據申請專利範圍第89項定義之c)及R3是各 9S•根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該 ^ 镯立地選自根據申請專利範圍第89項定義之D)。及R3是各 96.极據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該y 3 竭立地選自根據申請專利範圍第89項定義之幻。Λ及汉3是各 97·拫據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該 3 镯立地選自根據申請專利範圍第89項定義之D。 及玟是各 352 200520756 98. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第89項定義之i)及ii)。 99. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第89項定義之i)。 100. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該R2及R3是與 和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之 雜環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第89項定義之ii)。 101. 根據申請專利範圍第89項之醫藥組成物，其中該至少一種式（II) 化合物是下列之一： 2-(4-六氮ϋ比咬-1-基-苯氧基)-苯並^亏嗤，及 2-(2-氣-4-六氮口比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並ϋ亏σ坐。 102. 根據申請專利範圍第89項之方法，其中該至少一種LTA4H調 節劑是下列之一： 1 _[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]•六氮u比定-4-緩酸， 1- {1-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-卞基]-六氮u比咬-4-基比洛唆-2-酬， 2- (2-說-4-六氮比唆-1 -基甲基-苯氧基)-苯並喧11 坐， N- {1 - [4-(苯並11 塞ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六鼠w比唆-4-基} -2-經基-乙酿 胺； 1 - (2 -{[4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-卞基]-¾丙基-胺基}-乙基)-4·經基-σ比洛咬-2-酮； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-义甲基-甲磺 醯胺； 2-{4-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯氧基卜苯並噻唑； 1 - {4-[4-(苯並喧ϋ坐-2-基氧基)-卞基]•六氮ϋ比σ井-1 -基} 基-乙嗣， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基甲基卜甲磺醯 353 200520756 胺； 3 - {1 - [4-(苯並喧11 坐·2-基乳基）-卞基]-六鼠吼唆-4-基} -^亏坐唆-2·嗣， 4-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}•嗎福啉-3-酮； 2-[4-(六氯ϋ比唆-1 -基甲基-苯氧基)-苯並σ亏11 坐， 1-[4-(苯並嗔α坐-2-基氧基)-卞基]-4-苯基-六鼠吼咬-4-Sf*， 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-醇； {1 - [4-(苯並11 塞唾-2-基氧基)-卞基]•六氮11比淀-2-基}-甲酵， Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-甲硫醯胺； N- {1 - [4·(苯並嗔峻-2·基氧基)-午基]-六氮π比咬-4-基甲基} -2-經基_ 乙醯胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸甲酯； {1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基曱基}-脲； Ν-{1·[4·(苯並喧。坐-2-基氧基)-午基]-六風17比咬-4-基曱基}_2,2,2-二 氟-乙醯胺； {4-[4·(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]-六說咐ϋ井-1 -基} "醋酸， 2- [4-(4-曱績酿基-六氮ϋ比12井-1 -基甲基)-苯氧基]-苯並嗔嗤， 1- {4-[4-(苯並^塞。坐-2-基氧基)-午基]-六氮0比井-1 -基}-2,2,2-二氣-乙 酮； 2- (4-嗎福咐-4-基甲基-苯氧基)-苯並σ塞σ坐， {1-[4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼咬-4-基}-胺基甲酸苯醋， Ν- {1 - [4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六氣ϋ比咬-4-养} •苯績酿胺， 3- [4-(苯並嗔吐-2-基氧基)-卞基胺基]-丙酸乙醋， 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 1-{3-[4-(苯並嗔0坐-2-基氧基)-卞基胺基]-丙基} - ϋ比洛咬-2 -嗣， 1-(3-{[4-(苯並嗟0圭-2-基氧基)-卞基]-曱基-胺基}-丙基)-ϋ比洛咬-2-酮； 1 -(3 - {[4-(笨並。塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-異丙基-胺基}-丙基比洛σ定 200520756 -2·嗣， 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-乙基-胺基}•丙基)-吡咯啶-2-酮； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺； N-1 -[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-午基]_N1 ·環丙基丙-1，3-二胺， N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基】-環丙基-胺基卜丙基)-異丁醯 胺； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}•丙基)-3-異丙基 -脈； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-異丙基-脲； N-{1 _[4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六氮^比0定-4-基}-草酸甲S旨， N-{ 1-[4-(苯並π塞唾-2-基氧基)-午基]•六氮吼咬-4-基}-異丁酿胺， 四氫呋喃-2-羧酸{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-酿胺； 1 - {1 - [4·(苯並嗔唾-2-基氧基)-辛基]•六氮11比咬-4-基} -4-經基-0比洛 0定-2-嗣， 1- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-4-羥基-吡咯 °定-2-綱， {1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-脲； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸； Ν-{1 - [4-(苯並π塞唾-2-基氧基)-午基]•六氮吼0定-4-基}_2,2,2_二氣-乙 醢胺； 2- [4·(1，1-二酮基-116-硫嗎福咁_4_基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·胺基磺醯基}•胺 基甲酸第三丁酯； 200520756 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基）-苄基]-六氫吡啶-4-基卜乙醯胺； Ν_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4_*}-N，N-二甲基 硫醯胺； 1_{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-脲； 1_{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-乙基-硫脲； 丙-1 -績酸{1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮ϋ比咬-4-基}-酿胺， 丙-2-績酸{1 _[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮吼咬-4-基}-酿胺， Ν- {1 - [4-(苯並嗔ϋ坐-2-基氧基)-午基]-六氮u比唆-4-基}-硫酿胺， N-{1 - [4-(苯並嗟嗤-2-基氧基）-午基]•六鼠σ比唆-4-基}-甲酿胺， {1 - [4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮π比唆-4-基}-胺基甲酸乙S旨， Ν-{1 - [4-(苯並喧ϋ坐-2·基氧基)-午基]-六氮17比唆-4-基}-丙酿胺， Ν- {1 - [4_(苯並嗔唾-2-基氧基）_卞基]-六鼠吼咬-4-基} -丁酿胺， 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜3-丙基-脲； {1 - [4-(苯並11 塞σ坐-2_基氧基)-午基]-六負i 11比唆-4-基}•胺基曱酸丙S旨， 1_{1-[4·(苯並喧唾-2-基氧基)-午基]-六氮11比咬-4-基}-3 -甲基·"脈， 1_{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基}-1，3-二甲基-脲； 1 - {1 - [4-(苯並嗔吐-2-基氧基）-卞基]-六鼠11比咬-4-基}-1 -甲基-脈， N- {1 - [4-(苯並喧。坐-2-基氧基)-卞基]-六氮°比σ定-4-基} -N-甲基-乙酿 胺； {1-[4-(苯並1坐-2-基氧基)-午基]-六氮。比咬-4-基}-甲基-胺基曱酸 曱酯； Ν- {1 - [4-(苯並。塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六風^比咬-4-基} -Ν-曱基-卓酸 甲酯； Ν- {1 - [4-(苯並π塞β坐-2-基氧基)-卞基]-六氮吼咬-4-基} -Ν-甲基-卓 酸； Ν- {1 - [4-(苯並π塞σ坐-2-基氧基）-卞基]-六鼠。比唆-4-基} -Ν’_·基脈， 356 200520756 {1-[4-(苯並喧17坐-2-基氧基）-卞基]-六氮吼咬-4-基}-胺基曱酸異丙 酯； 3- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1,1-二曱基-脲； 醋酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺基甲醯 基}-甲醋； 乂 {1-[4-(苯並喧σ坐-2-基乳基）-卞基]-六氮ϋ比咬>4-基}-硫脈， 1’-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_[1·4’]聯六氫吡啶； {4-[4-(苯並嗟唾-2-基氧基)-午基]-六氮吼ΰ井-1-基}-(四氮咬喃-2· 基)·甲酮； {1 - [4-(苯並σ塞唾-2-基氧基)-午基]-六氮吼唆-4-基}-胺基甲酸第二 丁酯； 4- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡4-1-羧酸第三丁酯； 1 -[4-(苯並嗔11 坐-2-基氧基)-午基]-六氮吼咬基胺； 2-(4-六氣11比11井-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔ϋ坐； 4-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]-六氳吡畊-1-羧酸醯胺； 2-[4-(4-苯績酿基-六氮。比°井-1 -基甲基)-苯氧基]-苯並ρ塞嗤， C-{l-[4_(苯並11 塞11坐-2-基氧基)-卞基]-六氮σ比唆-4-基}-甲胺， 2-(2-{4-[4_(苯並ϋ塞σ坐-2-基氧基)-午基]•六氮比u井-1-基} ·2-嗣基-乙 基)-環戊酮； {4-[4-(苯並^塞嗤-2-基氧基)-卞基]•六鼠吼ϋ井-1 -基}-醋酸乙6旨， 4-{1-[4-(苯並喧唾-2-基氧基）-卞基]-六氮吼σ定-4-基}-丁酸4-(苯並 噻唑-2-基氧基)-苄酯； 1-(3-{[4-(苯並喧σ坐-2-基乳基)-卞基]-壤丙基-胺基}-丙基)-^比洛咬 -2-酿1， (3-{[4-(苯並11塞0坐-2-基氧基)-卞基]-環丙基-胺基}-丙基)-胺基甲酸 第三丁酯； 357 200520756 四氯咬喃-2-竣酸(3 -{[4-(苯並喧唾-2-基氧基)-卞基]•壞丙基-胺基}_ 丙基）-醯胺； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_環丙基-胺基卜丙基)-4-羥基-°比淀_ _ 2 -嗣， (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜乙基)-胺基曱酸 第三丁酯； Nl-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-Ν1-環丙基-乙-1，2-二胺； 乙磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜醯胺； 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-吡咯-2,5-二 酮； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲基-胺基甲酸 第三丁酯； {1 - [4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-午基]-六氮π比唆-4-基} •甲基-胺， 1-[4·(苯並噻唑·2·基氧基)-苄基]-六氫吡畊_2-羧酸； [4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺； 苯並嘆0坐-2-基-{1-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-卞基]-六氮咐咬-^·-基}_ 胺； (3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第 三丁酯； 4-({[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜甲基)-酚； Nl-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]-Ν1-甲基-丙-1，3-二胺； 醋酸(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基胺基曱醯 基)-甲酉旨， Ν-(3- {[4-(苯並嗟11 坐-2-基氧基)_午基]-曱基-胺基}-丙基)-2-經基-乙 醯胺； Ν-(3- {[4-(苯並1:7塞σ坐-2-基氧基)-卞基]-甲基胺基}-丙基)-曱續酿胺， 6 -氣- 2-(4 -六鼠1^π定-1 -基甲基-苯氧基)-苯並13塞17坐， 358 200520756 6-甲氧基-2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-磺酸二曱基醯胺； 2-{4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-1-吡咯啶-1-基 -乙酮； 2- {4-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-午基]-六鼠ϋ比11井-1 -基} -1 -嗎福咐-4-基 -乙酮； {4-[4-(苯並嗔。坐-2-基氧基)-卞基]六氮批ϋ井-1 -基} 塞吩-2-基-甲 酮； 4-甲基-2-(4 -六氮π比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗟σ坐， 4-氯-2-(4-六氮吼贫_1_基甲基-苯氧基)-苯並σ塞ϋ坐， 2-[4-(4,4-二氟-六氫吼啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 2-胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基 甲基卜醯胺； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基六氫吼啶-4-基)-胺； 3 -{[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-甲基-胺基}-丙月倉； 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-酮； 2-[4-(3-曱基-六氮。比σ定-1-基甲基)-苯氧基]-苯並喧11 坐， 醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基}-甲基-胺基 甲醯基)-甲酯； Ν-{1-[4-(苯並π塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮°比咬-4-基}_2-經基-Ν-甲 基-乙醯胺；及 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯。 103. 根據申請專利範圍第59項之方法，其中該至少一種LTA4H調節劑是下 列之一： 2-(4-六氫吡啶-1-基曱基-苯氧基)_1Η-苯並噻唑；及 1-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸。 104. —種式(II)化合物： 200520756
    或對4異構物、非對掌異構物、外消旋物、互變異構物、水合物 溶劑化物、或藥學上可接受的鹽、s旨或酿胺。 其中： X是選自包括nr5、〇及S, R5是Η及CH3之一； _ γ是選自包括ch2及〇; R 疋選自包括 H、OCH3、Cl、F、Br、I、〇H、NH2、CN、CF3 及 CH3； R6是H或F;且 R2及R3是各獨立地選自包括 A) H、Cw烷基、Cw烯基，其中在該烯基上連接至氮成員的碳 只有單鍵、Cp炔基，其中在該炔基上連接至氮成員的碳只 有皁鍵、視需要苯並稠合的C3-7環烧基、C5-7環嫦基、-C3-7 ^ 環烷基Cw烷基、-Cw烷基C3-7環烷基及苯基，其中各取代 基A)是獨立地經0、1或2個1^取代，且各該RQ*在至少 從氮成員去除一個碳成員之碳成員之取代基； B) 取代基HetRa ; CXm烷基C(0)Rx，視需要經CH2RAl*或CH2RAr’取代； β)<2-5烷基C(0)Rx，其中二價容許在該-C2_5烷基C(0)Rx的C2.5 烧基中的碳成員是飽和的C3-6碳環之一部份； E)-C2_5烷基OH，其中二價容許在該-C2-5烷基OH的C2_5烷基 中的碳成員是飽和的<^3_6碳環之一部份； 360 200520756 F) -C〇_4烷基苯基，其中在該-C〇_4烷基苯基中的苯基是在該苯基 · 中兩個相鄰的碳成員稠合至Rf，或是苯旗稠合； G) -CV4烷基Ar0，其中Ar6是有一個碳成員連接點及有一或兩 個-N=雜原子成員且苯並稠合之6-員雜芳基； H) _C(m烷基Ar5，其中Ar5是有一個選自包栝〇、S&〉NRY之 雜原子成員且有0或1個-N=其他雜原子成員之5_員雜芳基， 視需要含兩個羰基，且視需要苯並稠合； I) -Cw烷基Ar5’，其中Ar5’是含3或4個氮成員之5-員雜芳基， 視需要經rY取代，且有一個價數容許的位置作為連接點； J) -C〇_4垸基Ar6_6，其中Ar6·6是C〇-4烷基-速接的苯基在價數容 · 許的位置稠合至6-員雜芳基，其中該6-員雜芳基有一或兩個 -N==雜原子成員； K) -C〇_4烷基Ar6·5,其中Ar6·5是C〇-4烷基-速接的苯基在價數容 許的位置稠合至5-員雜芳基，該5-員雜芳基有一個選自包括 0、S &>NRY之雜原子成員，且該5-員雜芳基有〇或1個-N= 之其他雜原子成員；及 L)其中一個2-(4-乙基-苯氧基)-苯並噻唑、2-(4-乙基-苯氧基 笨並崎唑及2-(4-乙基-苯氧基)_1H-苯並咪唑； Μ)802(^.4 烷基； 或者是R2及R3與和其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也 就是該連接氮之雜環，該雜環是選自包括 i) 4-7員雜環HetRb，該4-7員雜環HetRb有一個雜原子成員 也就是該連接氮，且在相同或不同的取代成員經〇、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-RY、-CN、-C(0)RY、 -c0_4 烷基 C02Ry、-C(M 烷基 C(0)C02Ry、-C〇_4 烷基 ORY、 -c0.4 烷基 C(0)NRyRz、-Cg_4 烷基 NRYC(0)Rz、_C(0)NRzORY、 -C0-4 烷基 nryc(o)ch2ory、-c〇_4 烷基 nryc(o)ch2c(o)ry、 361 200520756 •C〇-4 烷基 NRyC02Ry、-C〇.4 烷基 NRYC(0)NRYRz、-CG_4 烷基 NRYC(S)NRYRZ、-NRYC(0)C02RY、-NRYRZ、-C〇.4 烷基 NRwS02RY、1，3-二氫-吲哚-2-酮 _1·基、1，3-二氫-苯並咪唑-2-嗣-1 -基、四 σ坐-5-基、1-RY-1 Η-四 u坐-5-基、RY-二11坐基、2-R -2Η· 四口坐-5-基、σ比唆基、六氮°比咬_-2-?-1-基、-C〇_4姨》基 C(0)N(RY)(S02RY)、-C(M 烷基 N(Ry)(S〇2)NRyRy、-C〇-4 烷基 n(ry)(so2)nryco2ry、鹵基、 Ν - CN [s|-CN 、又〆、又crRY Η Η 及
    N-CN Λ RY 、ν ivrR
    Η Η ii)5-7員雜環HetRe，該5-7員雜環HetRe有一個與該連接氮 分開至少一個碳成員之其他雜原子成員，該其他雜原子成員 是選自包括0、S(=0)〇.2及〉NRM，該5-7員雜環HetRc有0 或1個羰基成員，且在相同或不同的碳取代成員經0、1或2 個取代基取代，該取代基是選自包括-C(0)RY、_C〇2RY、_C3-4 烷基C02RY及Rz;
    iii)其中一個咪嗤咬-1-基、2-咪唾咐-1-基、11比吐基、咪嗤小 基、2H-四唑-2-基、1H-四唑-1-基、吡咯-1-基、2_吡咯咁-1· 基及3_批洛咐-1-基，其中各該2H-四ϋ坐-2-基及1 H-四嗅-1-基在碳成員經〇或1個-Qm烷基Rz、-C(m烷基SRY、-C" 烷基C02RY&取代基HetRa取代；及 iv)其中一個1，2,3,4-四氫-喳咁-1-基、1，2,3,4-四氫·異喳咁-2-基、吲哚-1-基、異吲哚-2-基、吲哚啉-1-基、苯並咪嗤-1-基、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸·1_酮-8-基、4-{[(2·第三丁醋基胺基 -環丁羰基)_胺基]-甲基卜六氫吡啶小基、4_{[(2_胺基-環丁羰 基)·胺基]-曱基}-六氫吡啶-1-基、3,9-二氮雜-螺[5.5]十一碳 -3-敌酸-9-基第三丁酯、4-嗣基-1-苯基-1，3二氮雜·螺[4.5] 癸-8-基及4-酮基-1，3,8_三氮雜·螺[4·5]癸-8-基； 362 200520756 其中 取代基HetRa是有一個碳成員連接點並含成員〉NRM作為雜原子成 員之4-7員雜環，且該雜原子成員與該碳成員連接點分開至少1個 其他碳成貝， RK是選自包括H、-CN4烷基、-C〇_4烷基RAf各視需要 經1、2或3個取代基RN取代； RL 是選自包括-C02Rs 及-C(〇)NRsRs’； RM 是選自包括 RZ、吲哚-7-基、-S02Ry、-C3-4 烷基 C02Ry、-C02Ry、 -(^(CONRZORYrCXCORYrCCCOCM烷基 ORy、-C(m烷基 C(0)NRsRs’、 C〇-4烷基C(0)C02RY、1，3-二氫〆引哚-2-酮-1-基、1，3-二氫·苯並咪 馨 唑·2-酮-1-基、四唑-5-基、1-RY-IH·四唑-5-基、RY-三唑基、2-RY-2H-四唑-5-基及-C〇_4烷基C(0)N(RY)(S02RY)，各視需要經1、2或3個 取代基RN取代； RN 是選自包括 〇CH3、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、CF3、CH3、 oc(o)ch3 及 no2; RP 是選自包括 RY、-C2-4 烷基 ORY、R' -Cm 烷基 C02Ry、-Cl.2 烷基CONRsRs’、吲哚-7-基及-SC^Cm烷基； RQ是選自包括氟、氣、溴、碘、三氟甲基、三氣甲基、_CN、 烷基、-Co-4 烷基 RAr、-Cw 烷基 RAr’、-CG_4 烷基 ORY、烧基 _ C02RY、-C〇-4 烷基 NRYRZ、_C0-4 烷基 NRYCORY、-C〇-4 烷基 NRYCONRYRz、-C〇-4 烷基 NRYS02RY、及-C〇_4 烷基 SRY; Rs及Rs’是獨立地選自包括Η、_(^-4烷基及-Ccm烷基苯基；或者是 Rs及Rs’與連接該Rs及Rs’的氮成員一起形成含〇或1個選自包括 〇、S&>NR的其他雜原子成貝之4-7員雜環，條件是該其他雜原 子成員與連接該Rs及Rs’的該氮成員分開至少兩個碳成員，且條件 是當RY是CG-4烷基RAf，則RAf不是經RL取代； Rw是選自包括RY及-C3_7環烷基； 363 200520756 Rx是選自包括-ORY、-NRYRZ、-Cm炫基及-Cw烧基RAr; RY是選自包括H、-Cm烷基、-C〇-4烷基RAr及_C〇-4烷基RAr，各視 需要經1、2或3個取代*RN取代； Rz是選自包括RY、_C2_4烷基〇RY、-Cw烷基C02RY、-Cw烷基 C(0)NRsRs’及-C2-4 烷基 NRSRS’； 當RY及Rz是連接至氮成員，1^及Rz是根據上述定義選擇，或RY 及Rz與連接RY-及Rz-之氮成員一起形成含0或1個選自包括〇、 S&〉NRM的其他雜原子成員之4-7員雜環HetRd，該4-7員雜環 1^1^含〇或1個羰基成員，且該4-7員雜環1^1^含0或1個價 數容許的碳成員經至少一個Rm、-C〇2h及-C(M烷基〇ry取代； RAf是含碳成員連接點之基且該基是選自包括苯基、吡啶基、嘧啶 基及吼呼基，其中在各該基中的各價數容許的碳成員是獨立地經至 少其中一種0、1、2或3個RN及〇或1個rl取代； RAr是3-8員環，含〇、1或2個選自包括〇、s及>NRγ的雜原子 成員，含0、1或2個不飽和的鍵，含〇或1個羰基成員，其中在 各該環中的各價數容許的成員是獨立地經〇、1或2個rk取代；且 R是直鏈3-至5-員烴基，含0或丨個不飽和的碳_碳鍵並含〇或1 個羰基成員； 條件是 (a)該R2’及R3’還滿足下列條件： (el):當Y是〇，且X是8時，該&2’及R3’不同時是η; (e2):當Y是鍵，X是n且該R2’及R3,是一級或二級胺基之一部份 時，則該R2及R3不是選自包括Η及甲基，（例如選擇R2’是Η且 R是曱基因而不容許；選擇R2’是甲基且R3’是Η因而不容許；選 擇R2是Η且R3是η因而不容許；但選擇R2,是甲基且r3’是甲基 因而是容許）； (e3):當X是〇，且γ是〇及ch2之一時，該化2，及R3’與和其連 364 200520756 接之氮成員不會形成六氫α比n井基； (e4):當X是〇，且γ是〇及CH2之一時，該R2’及R3’與和其連 接之氮成員不會形成經飽和6-員環狀基單取代之六氫吡啶基；及 (e5) ··該R2’及R3’與和其連接之氮成員不會形成經取代之六氫吡咬 基或經取代之六風Π比Π井基，其中該經取代之六氣吼咬基或該經取代 之六氫吡畊基是在4-位置經取代基XG取代，該XG具有下式結構
    其中n=0、1，且當ne=i則xl是Cu烷基，OSG是Ο或S,且 XR1及XR2—起與和其連接之氮成員形成六氫吡啶基、六氫吡畊基、 嗎福咁基、硫嗎福咁基、及吡咯啶基之一，或各XR1及XR2獨立 地是H、Cw烷基、芳基、芳烷基、（：3-8環烷基、C3_8環烷基-Cw 烷基、雜烷基、雜芳基-Cw烷基、雜環烷基及雜環烷基-Cw烷基； 其中該芳基、芳烷基、環烷基、雜芳基或雜環烷基可視需要經一或 多個獨立地選自鹵基、羥基、Cl_6烷基、Cw烷氧基、鹵化Cw烷 基、鹵化Cw烷氧基、硝基、氰基、胺基、Cl_4烷胺基、二(Cm烷 基)胺基、雜芳基或雜環基之取代基取代；及 (b)另外條件是當又是8，且γ是〇,則其中一個R2’及R3’不是XCG 當另一個是Ci-6烷基，其中XCG是下式基
    (XCG) 其中HC16疋其中一個h、c16烧基、鹵基Ci_6烧基、烯丙基及Ci·6 200520756 烷氧基曱基，且GO是經由含一個=0取代基與連接該GO基的氮 成員形成醯胺基(>N-C(0)-)之碳成員連接的基。 105. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R4是H。 106. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自包括根據申請專利範圍第104項定義之A)、B)、C)、D)、 E)及 I)。 107. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之A)。 108. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之B)。 ·- 109. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之C)。 110. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之D)。 111. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之E)。 112. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是各獨 立地選自根據申請專利範圍第104項定義之I)。 _ 113. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是與和 其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜 環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第104項定義之i)及ii)。 114. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是與和 其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜 環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第104項定義之i)。 115. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該R2及R3是與和 其連接之氮一起形成含至少一個雜原子成員也就是該連接氮之雜 環，該雜環是選自包括根據申請專利範圍第104項定義之ii)。 366 200520756 116. 根據申請專利範圍第104項之化合物，其中該化合物是下列之 —I 2-(4-六鼠σ比淀-1-基-苯氧基)-苯並0亏峻，及 2-(2-氣-4-六氮π比咬>1 -基甲基-苯氧基)-苯並11亏17坐。 117. 根據申請專利範圍第104項之方法，其中該化合物是下列之一： 1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-六鼠吼ϋ定-4-叛酸， 1 - {1-[4-(苯並ϋ塞σ坐-2-基氧基)-午基]-六風σ比淀-4-基}比洛咬-2-嗣， 2- (2-敗-4-六氮咐0定-1-基甲基-苯氧基)-苯並喧17坐； N- {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮17比咬-4-基} -2-經基-乙酿 胺； 1 -(2 -{[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-環丙基-胺基}•"乙基)-4-經基_ 口比口各唆-2-_ ; Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-1<[-甲基-甲磺 醯胺； 2·{4-[4-(1Η-四唑-5-基)-六氫吡啶-1-基甲基]-苯氧基卜苯並噻唑； 1- {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-2-羥基-乙酮； Ν-{1 - [4-(苯並11塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮〇比咬-4-基甲基}-曱續酿 胺； 3- {1-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氯σ比咬-4-基}亏峻受-2-嗣， 4- {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜嗎福咁-3-酮； 2- [4-(六鼠σ比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並〇亏ϋ坐， 1-[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-卞基]-4-苯基-六鼠吼咬-4-醇， 1-[4-(苯並β塞σ坐-2_基氧基)-午基]-六氮吼咬-4-醇， {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-2-基卜甲醇； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲硫醯胺； Ν- {1-[4-(苯並0塞。坐-2-基氧基)-卞基]-六氮π比淀-4-基曱基} -2-經基-乙醯胺； 200520756 {1 - [4-(苯並喧唾-2-基氧基)-卞基]-六氣ϋ比咬-4-基}-胺基甲酸甲酉旨； {1 -[4-(苯並喧σ坐-2-基乳基)-午基]-六氮°比咬-4-基甲基}-脈， N-{l-[4-(苯並1：I塞t?坐-2-基氧基)-卞基]-六鼠ι7比σ定-4-基甲基}-2,2,2-二 氟-乙醯胺； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼畊-1-基卜醋酸； 2-[4-(4-甲磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 1- {4-[4-(苯並喧|7坐-2-基氧基)-卞基]-六風0比1：|井-1-基}-2,2,2-二氣-乙 酮； 2- (4-嗎福咁-4-基甲基-苯氧基)-苯並噻唑； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-胺基甲酸苯酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-苯磺醯胺； 3- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸乙酯； 3-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基胺基]-丙酸； 1-{3-[4-(苯並嗟嗤-2-基氧基)-午基胺基]-丙基}-吼洛咬-2 -綱， 1-(3-{[4-(苯並嗟σ坐-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基} •丙基)-ϋ比洛咬-2_ 酮； 1 -(3 - {[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-異丙基-胺基}-丙基)-吼洛淀 _2酮； 1-(3-{[4-(苯並喧σ坐-2-基氧基)-卞基]-乙基-胺基}-丙基)-wtb洛受·2_ 酮； [4-(苯並嗔0坐-2-基氧基)-午基]-環丙基-胺； N-l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_Ν1-環丙基·丙-1，3-二胺； Ν-(3·{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基卜丙基)-異丁醯 胺； 1 - (3-{[4-(苯並σ塞嗤_2_基氧基)-卞基]-¾丙基-胺基}-丙基)-3-異丙基 -脲； 1-{1_[4-(苯並ϋ塞峻-2-基氧基)-卞基]-六氮°比咬-4-基}-3_異丙基-脈， 200520756 Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-草酸甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氳吡啶-4-基}-異丁醯胺； 四氫呋喃-2-羧酸{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氳Hb啶-4· 基}-醯胺； 1 - {1 - [4-(苯並嗔α坐-2-基氧基)-午基]-六氮吼定-4-基} -4-經基·σ比洛 啶-2-酮； 1- {1-[4-(苯並嗔11 坐-2-基氧基)-午基]-六氮吼α定-4-基} -4-經基-π比洛 0定-2-9¾ ; {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氳吡啶-4-基}-脲； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氮吡啶-4-基}•草酸； N-{1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-六氮0比咬-4-基}-2,2,2-二氣-乙 醢胺； 2- [4-(1，1-二嗣基-116-硫嗎福咐-4-基甲基)-苯氧基]-苯並嗔11 坐， • Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-胺基磺醯基卜胺 基甲酸第三丁酯； Ν-{1-[4·(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氧吡啶-4-基}-乙醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2_基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4·*}-Ν，Ν-二甲基 硫醯胺； 1_{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4_基}-3_乙基-脲； 1_{1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶-4-基}-3-;乙基-硫脲； 丙-1·磺酸{1-[4-(苯並噻唑_2_基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺； 丙-2-磺酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-醯胺； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氮吡啶-4-基}-硫醯胺； Ν-{1-[4-(苯並嗔峻-2-基氧基)-辛基]-六氮σ比咬-4-基}-甲酿胺， {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}•胺基甲酸乙酯； 200520756 N-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-丙醯胺； N·{1 - [4-(苯並11塞17坐-2-基氧基）-卞基]-六氯ϋ比唆-4-基}-丁酿胺， 1-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4·基卜3-丙基-脲； {1·[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}_胺基甲酸丙酯； 1-{1_[4-(苯並0塞ϋ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮1^咬-4-基}-3 -甲基-脈， 1-{1-[4-(苯並0塞°坐-2-基氧基)-午基]-六氣吼咬_4-基}-1，3-二曱基_ 脲； 1 - {1-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基）-卞基]-六氮σ比咬-4-基} -1 -甲基-脈， Ν-{1-[4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶_4-*}-Ν-甲基-乙醯 胺； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]•六氫吡啶-4-基卜甲基-胺基甲酸 曱酯； Ν- {1 - [4-(苯並0塞坐-2·基氧基)-卞基]•六氣ϋ比淀-4-基} -Ν-甲基-草酸 甲酯； Ν·{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}-Ν-甲基-草 酸； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-*}·Ν’-羥基胍； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吼啶-4-基}-胺基甲酸異丙 酯； 3-{1-[4-(苯並嗔σ坐-2-基氧基)-卞基]-六氮。比唆-4-基}-1，1-二甲基_ 脲； 醋酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基胺基甲醯 基}-曱醋； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-硫脲； Γ-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-[1.4’]聯六氫吡啶； {4-[4-(本並ϋ塞嗤-2-基氧基）-卞基]-六鼠。比ϋ井-1 _基}-(四鼠咬喃-2_ 基)-曱酮； 370 200520756 {1_[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基卜胺基甲酸第三 丁酯； 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-羧酸第三丁酯； 1- [4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮π比淀-4·基胺； 2- (4-六氮。比π井-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗔ϋ坐； 4-[4-(苯並喧嗤-2-基氧基)-卞基]-六氮11比π井-1-叛酸酿胺， 2-[4-(4-苯磺醯基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； C-{l-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)_苄基]-六氫吡啶-4-基卜甲胺； 2-(2 - {4-[4-(苯並11 塞17坐-2-基氣基)·卞基]-六氮ϋ比σ井-1 -基} -2 -綱基-乙 基)-環戊酮； {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基卜醋酸乙酯； 4-{1-[4-(苯並喧0坐-2-基氧基)-卞基]-六氮π比唆-4-基}-丁酸4-(苯並 喧σ坐-2·基氧基)_卞醋； 1-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-吡咯啶 -2-嗣， (^{[^-(苯並嗔吐-^-基氧基彡-卞基卜環丙基-胺基丨-丙基彡-胺基甲酸 第三丁酯； 四氮峡喃-2-叛酸(3-{[4-(苯並嗔17坐-2-基氧基)-午基]-環丙基-胺基}_ 丙基)-醯胺； 1_(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-丙基)-4-羥基-吡咯啶-2-酮； (2-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-環丙基-胺基}-乙基)-胺基甲酸 第三丁酯； Nl-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-N1-環丙基·乙-1，2-二胺； 乙續酸{1 - [4-(苯並°塞°坐-2-基氧基)-午基]-六氯π比咬-4-基}-酿胺， 1-{1-[4-(苯並11 塞σ坐-2-基氧基)_卞基]-六氮11比咬-心基丨-^比洛-2,5-二 200520756 {1 - [4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-六鼠11比咬-4-基}-甲基-胺基甲酸 第三丁酯； {1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫咐啶-4-基卜甲基-胺； 1- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-羧酸； [4_(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺； 苯並ϋ塞17坐_2_基-{1-[4-(苯並。塞0坐-2-基氧基)-卞基]-六虱π比淀-4-基}_ 胺； (3-{[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-丙基)-胺基甲酸第 三丁酯； 4-({[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基卜甲基)·酚； Nl-[4-(苯並嗔嗤-2-基氧基)-午基]-Ν1 -甲基-丙-1，3_二胺， 醋酸(3- {[4-(苯並嗔唾-2-基氧基)-卞基]-甲基-胺基}-丙基胺基甲酿 基)-曱S旨； Ν-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基}-丙基)-2-羥基-乙 醯胺； N-(3-{[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-胺基卜丙基)-甲磺醯胺； 6-氣-2-(4-六說ϋ比咬-1-基甲基-苯氧基)-苯並嗔嗤， 6-甲氧基- 2-(4 -六氮w比咬-1 -基甲基-苯氧基)-苯並嗟ϋ坐， 4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)·苄基]-六氫吡畊-1-磺酸二甲基醯胺； 2- {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-1-基}-1-吡咯啶-1-基 -乙酮； 2- {4-[4-(苯並喧。坐_2_基氧基)-午基]-六氮ϋ比ϋ井-1 -基} -1 -嗎福咐-4-基 -乙嗣， {4-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-l-基}•噻吩-2-基-曱 酮； 4-甲基-2-(4 -六風°比α定-1 -基甲基-苯氧基)-苯並ϋ塞0坐， 4-氣-2-(4-六氮吼。定-1-基甲基-苯氧基)-苯並1?塞°坐， 372 200520756 2-[4-(4,4-二氣-六鼠u比咬-1 -基甲基）-本乳基]-本並σ塞σ坐， 2- 胺基-環丁羧酸{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]_六氫吡啶-4-基 甲基}-醯胺； [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基六氫吼啶-4-基)-胺； 3- {[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-曱基-胺基}_丙腈； 4- [4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡畊-2-酮； 2-[4-(3-甲基-六氫吡啶-1-基甲基)-苯氧基]-苯並噻唑； 醋酸（{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-曱基-胺基 甲醯基)-甲酯； Ν-{1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-基}-2-羥基·Ν-甲 基-乙醯胺；及 1-[4-(苯並噻唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸乙酯。 118.根據申請專利範圍第104項之方法，其中該化合物是下列之一： 2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯氧基)-1Η-苯並噻唑；及 1-[4-(1Η-苯並咪唑-2-基氧基)-苄基]-六氫吡啶-4-羧酸。 200520756
    (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    (I)
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