CN102459251A - 作为白三烯a4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I表示的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物和它们的药物组合物，以及将它们用作白三烯A4水解酶(LTA4H)调节剂以及用于治疗由LTA4H介导的疾病、障碍和病症的方法。

Description

作为白三烯A4水解酶的调节剂的具有两个稠合双环杂芳基部分的化合物
技术领域
本发明涉及某些包含两个稠合双环杂芳基部分的化合物、含有这些化合物的药物组合物、使用这些化合物的方法(包括白三烯A4水解酶(LTA4H)调节)以及用于治疗白三烯A4水解酶(LTA4H)所介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物。
背景技术
炎症通常是免疫系统对微生物病原体侵入、化学物质或物理损伤的急性应答。但是，在一些情况中，炎性应答可发展成慢性状态和成为炎性疾病的病因。在医学上需要对各式各样疾病中的这种慢性炎症进行治疗控制。
白三烯(LT)是花生四烯酸的生物活性代谢物(B.Samuelsson，Science 1983，220(4597)：568-575)，其已被指涉及炎性疾病，包括哮喘(D.A.Munafo等人，J.Clin.Invest.1994，93(3)：1042-1050；N.Miyahara等人，Allergol Int.，2006，55(2)：91-7；E.W.Gelfand等人，J.Allergy Clin.Immunol.2006，117(3)：577-82；K.Terawaki等人，J.Immunol.2005，175(7)：4217-25)、炎性肠疾病(IBD)(P.Sharon和W.F.Stenson，Gastroenterology 1984，86(3)：453-460)、慢性阻塞性肺病(COPD)(P.J.Barnes，Respiration 2001，68(5)：441-448)、关节炎(R.J.Griffiths等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995，92(2)：517-521；F.Tsuji等人，Life Sci.1998，64(3)：L51-L56)、牛皮癣(K.Ikai，J.Dermatol.Sci.1999，21(3)：135-146；Y.I.Zhu和M.J.Stiller，Skin Pharmacol.Appl.Skin Physiol.2000，13(5)：235-245)和动脉硬化症(Friedrich，E.B.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 23，1761-7(2003)；Subbarao，K.等人，Arterioscler Thromb Vasc Biol 24，369-75(2004)；Helgadottir，A.等人，Nat Genet 36，233-9(2004)；Jala，V.R.等人，Trends in Immun.25，315-322(2004))。白三烯的合成由5-脂氧合酶(5-LO)将花生四烯酸转化成不稳定的环氧化物中间体白三烯A4(LTA4)而引发(A.W.Ford-Hutchinson等人，Annu.Rev.Biochem.1994，63：383-347)。该酶主要由骨髓起源的细胞，特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞和肥大细胞表达(G.K.Reid等人，J.Biol.Chem.1990，265(32)：19818-19823)。LTA4可通过白三烯C4(LTC4)合酶与谷胱甘肽结合而产生半胱氨酰白三烯LTC4，或水解为二醇白三烯B4(LTB4)(B.Samuelsson，Science 1983，220(4597)：568-575)。LTC4及其代谢物LTD4和LTE4可诱导平滑肌收缩、支气管收缩和血管通透性，而LTB4是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和肥大细胞的强效化学引诱剂和活化剂。
LTA4向LTB4的立体特异性水解是由白三烯A4(LTA4H)水解酶(一种含锌的胞质酶)催化。该酶是在小肠上皮细胞、肺和主动脉中以高水平遍在表达(B.Samuelsson和C.D.Funk，J.Biol.Chem.1989，264(33)：19469-19472)。在白细胞特别是嗜中性粒细胞中观察到LTA4H的适度表达(T.Yokomizo等人，J.Lipid Mediators CellSignalling 1995，12(2，3)：321-332)。
白三烯B4是一种关键的促炎脂质介质，其能够募集并激活炎性细胞，如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和肥大细胞(F.A.Fitzpatrick等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.1994，714：64-74；S.W.Crooks和R.A.Stockley，Int.J.Biochem.Cell Biol.1998，30(2)：173-178；A.Klein等人，J.Immunol.2000，164：4271-4276)。LTB4通过结合至G蛋白偶联受体白三烯B4受体1(BLT1)和白三烯B4受体2(BLT2)介导其促炎作用(T.Yokomizo等人，Arch.Biochem.Biophys.2001，385(2)：231-241)。最初鉴定的受体BLT1以高亲和力结合LTB4，从而导致胞内信号传导和趋化性。BLT1主要在外周白细胞特别是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞(Huang，W.W.等人，J Exp Med 188，1063-74(1998))和单核细胞(Yokomizo，T.，Izumi，T.& Shimizu，T.Life Sci 68，2207-12(2001))中表达。该鼠受体还在效应T细胞上表达，最近被证实能介导效应CD8+ T细胞的LTB4依赖性迁移(Goodarzi，K.，Goodarzi，M.，Tager，A.M.，Luster，A.D.& von Andrian，U.H.Nat Immunol 4，965-73(2003)；Ott，V.L.，Cambier，J.C.，Kappler，J.，Marrack，P.& Swanson，B.J.Nat Immunol 4，974-81(2003))、1型早期效应CD4+T辅助细胞(TH1)和TH2趋化性和与内皮细胞的粘附以及在哮喘动物模型中的早期效应CD4+和CD8+ T细胞募集(Tager，A.M.等人，Nat Immunol 4，982-90(2003))。LTB4受体BLT2(S.Wang等人，J.Biol.Chem.2000，275(52)：40686-40694；T.Yokomizo等人，J.Exp.Med.2000，192(3)：421-431)与BLT1具有42％的氨基酸同源性，但被更广泛表达，包括在外周组织如脾脏、卵巢和肝脏中以及在白细胞中表达。BLT2以比BLT1低的亲和力结合LTB4，在更高LTB4浓度下介导趋化性，并且在其对某些拮抗剂的亲和力方面不同于BLT1。虽然LTB4受体拮抗剂在它们对BLT1的亲和力与对BLT2的亲和力方面可能有差异，但用LTA4H抑制剂阻断LTB4的产生将预计能抑制通过BLT1和BLT2二者介导的下游事件。
研究已表明，将外源LTB4引入正常组织中能诱导炎性症状(R.D.R.Camp等人，Br.J.Pharmacol.1983，80(3)：497-502；R.Camp等人，J.Invest.Dermatol.1984，82(2)：202-204)。LTB4的生成量增多被认为对于许多疾病中的炎性成分是重要的，这些疾病包括特应性皮炎(O.Koro等人，J.Allergy Clin.Immunol.1999，103，663-670)、哮喘(M.Frieri等人，Ann.Allergy Asthma Immunol.1998，81，331-336)、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺疾病(W.A.Biemacki等人，Thorax 2003，58，294-298；J.S.Seggev等人，Chest 1991，99，289-291)、动脉硬化症和心血管疾病、多发性硬化症(I.S.Neu等人，Acta Neurol.Scand.2002，105，63-66)、牛皮癣(D.M.Reilly，Acta Derm.Venereol.2000，80，171-174)、囊性纤维化(J.T.Zakrzewski等人，Br J Clin Pharmacol 1987，23：19-27)和类风湿性关节炎(N.Ahmadzadeh，Inflammation 1991，15，497-503)。因此，抑制LTB4生成的抑制剂作为这些病症的抗炎剂应该具有治疗价值。因此，通过LTA4H活性的抑制剂减少LTB4的生成将预计在众多疾病中具有治疗潜力。
这个想法得到了对LTA4H缺陷型小鼠(其要是不缺陷LTA4H的话是健康的)的研究的支持，该LTA4H缺陷型小鼠在花生四烯酸诱导的耳朵炎症和酵母聚糖诱导的腹膜炎模型中显示了嗜中性粒细胞流入的明显降低(R.S.Byrum等人，J.Immunol.1999，163(12)：6810-6819)。LTA4H抑制剂在临床前研究中已证实是有效的抗炎剂。例如，经口施用LTA4H抑制剂SC57461造成小鼠离体血液中和大鼠体内腹膜中由离子载体诱导的LTB4生成被抑制(J.K.Kachur等人，J.Pharm.Exp.Ther.2002，300(2)，583-587)。用同一抑制剂化合物处理八周显著改善了棉头绢毛猴中的结肠炎症状(T.D.Penning，Curr.Pharm.Des.2001，7(3)：163-179)。这些动物中发展的自发性结肠炎与人IBD非常相似。因此，这些结果表明LTA4H抑制剂会在这种和其他的人炎性疾病中具有治疗效用。
引发炎性应答的事件包括促炎介质白三烯B4的形成。水解酶LTA4催化该介质的形成，而LTA4H抑制剂会阻断促炎介质LTB4的生成，从而使得能够预防和/或治疗白三烯介导的病症，如炎症。炎性应答的特征为疼痛、体温升高、发红、肿胀或机能下降，或者两种或更多种这些症状的组合。就炎症的发作和进展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。
在体外测定中，本发明的化合物显示可抑制LTA4H。在含有人LTA4水解酶的重组酶测定中和在使用鼠血液(1∶15稀释)的细胞测定中显示了抑制作用。本发明的实施例也显示可抑制全血(1∶1稀释)中的鼠离体LTB4生成，以及抑制鼠耳组织中的花生四烯酸诱导的嗜中性粒细胞流入。
特应性皮炎(AD)是一种慢性炎性皮肤病，常出现在具有个人或家族性遗传性过敏症史的个体中。其主要特征是瘙痒和慢性或复发性湿疹性病变。并发症包括细菌性、真菌性和病毒性感染以及眼病。特应性皮炎是儿童中最普遍的炎性皮肤病，在美国有超过15％的儿童受其影响(Laughter，D.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2000，43，649-655)。特应性皮炎可在60％的受影响儿童中持续到成人(Sidbury，R.等人，Dermatol.Clin.2000，18(1)，1-11)。
特应性皮炎对社会造成重大的影响。照顾患有中度至严重AD的儿童的家庭所承受的压力，与I型糖尿病儿童的家庭所承受的压力相当(Su，J.C.等人，Arch.Dis.Child 1997，76，159-162)。在美国，每年用于治疗AD/湿疹的医疗服务和处方药的费用与用于气肿、牛皮癣和癫痫的费用相当(Ellis，C.N.等人，J.Am.Acad.Dermatol.2002，46，361-370)。
LTB4在AD中的作用得到若干条证据的支持。LTB4水平在AD的皮肤病变处(K.Fogh等人，J.Allergy Clin.Immunol.1989，83，450-455；T.Ruzicka等人，J.Invest.Dermatol.1986，86，105-108)和血浆中升高，并且通过对炎性细胞的趋化作用而促进炎症(Wedi和Kapp.BioDrugs.2001；15，729-743)。报道的体内和体外研究证实，白三烯特别是LTB4通过它们对炎性细胞的趋化作用而促进AD中的皮肤炎症。LTB4受体在肥大细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞和巨噬细胞上表达，所有这些细胞都在AD病变中积聚。LTB4自身为瘙痒介质，也已证明可介导P物质诱导的瘙痒症(T.Andoh等人，J.Invest.Dermatol.2001，117，1621-1626)，P物质也是AD中瘙痒的关键成分(T.Ohmura等人，Eur.J.Pharmacol.2004，491，191-194)。LTB4可诱导角质细胞的增生，这种效应被P物质进一步强化(M.J.Rabier等人，J.Invest.Dermatol.1993，110，132-136)。最近的报道指出了LTB4在Th2免疫应答的发展和IgE的生成中的作用。5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)在AD的小型开放标签试验中(Woodmansee，D.P.等人，Ann.Allergy Asthma Immunol.1999，83，548-552)和在减轻具有因LTB4降解受损导致LTB4水平升高的舍格伦-拉森综合征患者的瘙痒症中(Willemsen，M.A.等人，Eur.J.Pediatr.2001，160，711-717)的有益作用，支持了LTB4在AD中的作用。
虽然严重程度为轻度到中度的AD通常能响应局部疗法，但这些疗法的正确使用和患者的依从性在临床上仍是主要问题(T.Agner，Acta Derm.Verereol.Suppl.(Stockh)2005，213，33-35)。局部用皮质类固醇和润肤剂是AD治疗中的护理标准。然而，用于治疗严重AD的全身性免疫调节疗法和强效局部用皮质类固醇伴随有显著的皮肤副作用，如斑纹、萎缩以及毛细血管扩张，这限制了这些药剂的长期使用(Hanifin等人，J.Am.Acad.Dermatol.2004，50，391-404)。
润肤剂具有类固醇节省效应，既可用于预防又可用于维持疗法。粗煤焦油和含有煤焦油衍生物的制品多年来也已被用于治疗AD，但在美容上具有明显的缺点，因此影响到患者依从性(Hanifin等人，2004)。局部用多塞平可作为减轻瘙痒症的有用短期辅助疗法，但它的这个用途会并发出现镇静作用和接触性皮炎(Hanifin等人，2004)。
他克莫司(Protopic
Figure BPA00001498105900061
)和吡美莫司(Elidel
Figure BPA00001498105900062
)是局部用钙调磷酸酶抑制剂，其已被证实能减少成人和儿童中的AD的程度、严重性和症状，被批准用作AD的二线疗法。但是，最近在产品标签中增添了黑框警告，提示在用局部用钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者中有极少数病例据报道出现恶性肿瘤，这限制了这些药剂在AD治疗中的长期应用(美国食品与药物管理局[FDA]/药品评价和研究中心[CDER]资源页面)。
抗生素被用于治疗AD患者中的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)感染，但对皮炎的作用极微(Hanifin等人，2004)。尽管如果存在睡眠中断的话镇静性抗组胺剂可能是有用的，但口服抗组胺剂通常并不能有效治疗AD相关的瘙痒症(Hanifin等人，2004)。紫外(UV)光线疗法，包括使用补骨脂素的光化学疗法，在AD的治疗中已得到很好的确立，但常常出现停止治疗就复发的情况(Hanifin等人，2004)。
使用环胞菌素和皮质类固醇的全身性免疫调节疗法是有效的，但可能伴随出现严重副作用，因此通常留给患严重疾病的患者使用。全身用皮质类固醇与儿童生长迟缓、骨头缺血性坏死、骨质减少症、感染风险增加、创伤愈合不良、白内障、高血糖和高血压有关。环胞菌素在大多数患者中具有肾毒性，并与震颤、多毛症、高血压、高脂血症和牙龈增生有关。
虽然严重程度为轻度到中度的AD通常能响应局部疗法，但这些疗法的正确使用和患者依从性在临床上仍是个大问题。没有皮质类固醇和钙调磷酸酶抑制剂所伴有的风险的口服药剂或局部用药剂，将是严重程度为轻度到中度的AD的全套治疗法的可喜补充。副作用比全身用免疫调节疗法和强效局部用皮质类固醇更少的有效口服疗法或局部疗法，将填补在AD治疗上未得到满足的医疗需求。
舍格伦-拉森综合征为伴有严重鱼鳞癣的常染色体隐性神经皮肤疾病。其由微粒体脂肪醛脱氢酶(FALDH)编码基因的突变所造成，该突变导致脂肪醇代谢缺陷。FALDH催化中链至长链脂肪醛氧化成其对应的羧酸。LTB4是由花生四烯酸合成的促炎介质，其通过微粒体ω-氧化而失活，从而相继生成20-OH-LTB4、20-CHO-LTB4和20-COOH-LTB4。舍格伦-拉森综合征患者的尿液含有大幅升高水平的LTB4和20-OH-LTB4。目前认为，已有“明确的证据”证实舍格伦-拉森综合征患者中存在有缺陷的LTB4降解(Willemsen等人，J.Neurol.Sci.2001，183(1)，61-7)。舍格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其特征为某些腺体中具有炎症。舍格伦综合征还可具有腺外征候。当腺体炎症不伴随其他结缔组织疾病时，则该综合征被称为原发性舍格伦综合征。当其伴随有结缔组织疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或硬皮病时，则被称为继发性舍格伦综合征。本文术语“舍格伦综合征”指原发性舍格伦综合征和继发性舍格伦综合征中的任何一种。目前尚未知有治愈此综合征的方法。目前的治疗方法通常集中于身体中受影响的特定区域，并且也用于相关并发症的治疗。免疫抑制剂如可的松、硫唑嘌呤和环磷酰胺有时用于治疗某些严重的并发症，并且抗生素也用于治疗相关感染。
本发明的实施例显示在花生四烯酸诱导的鼠耳朵炎症模型中对皮肤炎症具有剂量依赖性的抑制作用。经口施用本发明的实施例剂量依赖性地抑制了嗜中性粒细胞流入和浮肿，并且证实在剂量介于0.3至30mg/kg之间时可抑制离体进行的离子载体刺激的LTB4生成。
据猜测LTA4H抑制剂能特异性阻断从LTA4生成LTB4，而不影响同样从LTA4生成的脂氧素的生物合成。增加或维持脂氧素A4(LXA4)生成可对皮肤炎症具有有益的治疗作用，因为已有报道说，局部施用稳定的脂氧素类似物能抑制鼠皮肤炎症模型中的浮肿、粒细胞浸润和表皮过度增殖。5-LO抑制剂能阻断LTA4的上游途径。这预期会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯(CysLT)的合成被阻断，而且LXA4的合成也被阻断。
哮喘是一种慢性疾病，其特征为不同程度的气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症(Busse & Lemanske，2001)。免疫组织病理学特征包括气道上皮剥脱、胶原沉积在基底膜下方、浮肿、肥大细胞活化以及嗜中性粒细胞的炎性细胞浸润(尤其是在突发性、致命哮喘恶化中)、嗜酸性粒细胞以及Th2淋巴细胞的炎性细胞浸润(Busse等人，N.Engl.J.Med.2001，344，350-362)。气道炎症会促成气道高反应性、气流受限(急性支气管收缩、气道浮肿、粘液栓形成以及气道壁重塑，从而导致支气管阻塞)、呼吸道症状以及疾病慢性(NIH Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma 1997)。
目前哮喘的疗法针对以β2-肾上腺素能受体激动剂控制急性支气管收缩症状，并使用以下药物处理潜在性气道炎症：吸入性皮质类固醇、铬酸盐(chromate)如色甘酸钠和奈多罗米(nedocromil)，以及抗白三烯剂，如半胱氨酰白三烯受体拮抗剂孟鲁司特和扎鲁司特，以及5-脂氧合酶抑制剂齐留通。全身性类固醇类用于严重疾病和哮喘急性恶化。人源化单克隆抗IgE抗体奥马珠单抗(omalizumab)被批准用于治疗患有中度至严重持续性哮喘的患者，这些患者的皮试呈阳性或对常年性空气变应原具有体外反应性，并且其症状无法用吸入性皮质类固醇充分控制(XOLAIR
Figure BPA00001498105900091
[奥马珠单抗]2007年7月)。
轻度持续性和中度哮喘的炎性成分通常可用吸入性皮质类固醇控制，但是患者依从性仍然是疾病管理中的主要问题(H.Milgrom等人，J.Allergy Clin.Immunol.1996，98，1051-1057)。尽管有最佳的疗法，包括长效β-激动剂和吸入性皮质类固醇，但许多患者的哮喘还是没控制好(Fitzgerald等人，Can.Respir.J.2006，13，253-259；Bellamy等人，Prim.Care Respir.J.2005，14，252-258)。严重的哮喘需要用高剂量吸入性类固醇治疗或频繁使用口服皮质类固醇(Moore等人，J.Allergy Clin.Immunol.2006，117，487-494)，这两种疗法均可与副作用如儿童骨质减少和生长延迟相关(Allen等人，Suppl.J.Allergy Clin.Immunol.，2003，112，S 1；Schimmer等人，Adrenocorticotropic Hormone；Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs；Inhibitors of theSynthesis and Action of Adrenocortical Hormones in Hardman JG，Limbird LE；Goodman和Gilman’s(编辑)The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，New York：McGraw-Hill；2001；1666-1668)。可有效治疗中度至严重哮喘并降低皮质类固醇需求的口服疗法将解决未得到满足的医疗需求。
白三烯为哮喘发病中的重要介质，包括两类：半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4和LTE4)和LTB4。白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特仅靶向半胱氨酰白三烯，而5-脂氧合酶抑制剂如齐留通可抑制这两类介质的途径上游，从而减少半胱氨酰白三烯和LTB4两者的形成。LTA4H抑制剂能选择性地抑制LTB4合成并且不会影响半胱氨酰白三烯(CysLT)合成。两类白三烯在哮喘中均有升高，而在伴随有增强的嗜中性粒细胞性炎症的严重哮喘中，LTB4更显著增加。
若干临床前和临床结果表明，通过LTA4抑制剂抑制LTB4合成在哮喘方面将具有治疗有益效果。在缺乏LTB4受体的小鼠中进行的研究已经实LTB4在嗜酸性粒细胞和效应T细胞募集、IL-13生成、杯状细胞增生和粘液分泌、IgE生成和气道高反应性中起作用(Miyahara等人，Allergy Intl.2006，55，91-97)。LTB4在气道高反应性发展中的重要性得到了用LTB4受体拮抗剂(CP-105，696)取得的数据的支持，该受体拮抗剂降低了灵长类动物模型中由多次抗原攻击诱导的气道高反应性(Turner等人，J.Clin.Invest.1996，97，381-387)。此外，5-LO抑制剂齐留通可降低人哮喘中的支气管高反应性是由于其抑制了LTB4合成(Dahlen等人，Eur.J.Pharmacol.2006，533(1-3)，40-56)。抑制LTB4还可有益于其中嗜中性粒细胞性炎症更突出的严重哮喘(Wenzel等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，737-743)和哮喘的病毒性恶化(S.D.Message，Eur.Respir.J.，2001，18，1013-1025)。CysLT拮抗剂和类固醇类对于严重哮喘患者的功效有限，而齐留通已证实可明显改善这些患者的生活质量(R.Menendez等人，AmericanThoracic Society Meeting，San Diego，2006)。
变态反应是致敏个体中对引发异常应答的变应原(通常是无害的物质)的异常反应。变应性鼻炎是鼻黏膜的炎症，因响应空气传播的抗原(变应原)而发生。变应性鼻炎也称变应性鼻结膜炎，其特征在于频繁或反复打喷嚏、流鼻涕或鼻塞以及鼻子、眼睛和喉咙发痒。它也可伴有其他症状，如头痛、嗅觉受损、鼻后滴漏、结膜症状(例如眼睛发痒流泪)、窦炎和其他并发的呼吸道症状。取决于暴露时间，变应性鼻炎可分类为常年性、季节性或职业性的。
根据已得到很好描述的白三烯生物合成途径，LTA4H抑制剂据猜测能特异性阻断从LTA4生成LTB4，而又不影响同样从LTA4生成的脂氧素的生物合成。脂氧素如LXA4已成为大量研究的焦点，已知作为解除炎性应答的自然过程的天然抗炎剂和关键介质而起到关键作用。此外，内源LXA4的生成在多种炎性疾病中已有描述，已发现严重哮喘患者中的LXA4水平低于中度哮喘患者。这些数据与LXA4在解除急性炎症中起到重要作用的见解相一致。不同于LTA4抑制剂，5-LO抑制剂在LTA4的上游阻断此途径。这会导致不仅LTA4、LTB4和半胱氨酰白三烯的合成被阻断，而且LXA4的合成也被阻断。此外还有这样的可能性，即LTA4H抑制剂会导致LTA4积聚，从而途径分流到促炎半胱氨酰白三烯，不过至今没有已知的数据支持这种可能性。
嗜中性粒细胞浸润是严重哮喘的显著特征。已提出靶向LTB4和半胱氨酰白三烯两者的齐留通(Zyflo
Figure BPA00001498105900111
)对于严重哮喘患者是有效的，而仅靶向半胱氨酰白三烯的CysLT拮抗剂(例如，孟鲁司特/顺尔宁
Figure BPA00001498105900112
(Montelukast/Singulair))表现出有限的功效。LTA4H抑制剂与CysLT受体拮抗剂(例如，孟鲁司特/顺尔宁
Figure BPA00001498105900114
)和LTC4合酶抑制剂中的至少一种的组合将靶向LTB4和半胱氨酰白三烯两者，同时使抗炎剂脂氧素的生成产生不受影响。本发明的实施例预想可减少对气道变应原攻击的炎性响应，从而导致炎性细胞气道募集的剂量依赖性降低。
本发明的实施例预期在治疗炎性肠疾病中有用。在大鼠中的三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎中，LTA4H抑制对于包括宏观结肠损伤在内的结肠炎症、炎性细胞含量以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、LTB4和IL-6的水平具有显著的抑制作用(Whittle等人，Br J Pharmacol.，2008，153，983-991)。LTA4H抑制据报道还显著减弱了关节炎鼠模型中与胶原的破坏有关的关节炎症和肿胀。在鼠模型中，LTB4受体缺陷小鼠或缺乏LTA4H的小鼠未产生关节炎(Mathis，S.等人，Role ofleukotriene B4 receptors in rheumatoid arthritis，Autoimmun.Rev.，2007Nov，7(1)：12-7)。因此，本发明的实施例预期在治疗关节炎(包括但不限于类风湿性关节炎)中有用。
腹主动脉瘤(AAA)是指超出正常直径(2cm)达50％以上的腹主动脉局部扩张。其由主动脉壁的退化过程所致。主动脉瘤也可能出现在胸部。最终需要手术来阻止AAA发展至破裂，这种破裂往往是致命事件。因此，延缓或避免需要进行手术的治疗剂是未得到满足的医疗需求。
近来在人类以及小鼠和兔子中进行的遗传学研究表明，白三烯合成途径与心血管疾病有关(综述见于Whatling等人，Expert OpinInvestig Drugs 2007，16(12)，1879-93)。在确立的鼠腹主动脉瘤(AAA)模型中，缺乏LTB4受体的小鼠表现出AAA形成发生率降低(Ahluwalia等人，J Immunol.2007，179(1)，691-7)。LTB4受体缺陷型小鼠中AAA形成的缩减伴随单核细胞化学引诱物的显著降低和白细胞在血管壁中的积聚，以及基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9的生成的惊人降低。因此，已证实LTB4通过其受体进行的信号传导有助于小鼠体内腹主动脉瘤的出现频率和尺寸，并且通过缺失LTB4受体的编码基因对LTB4信号传导的阻止继而能抑制促炎回路和抑制调节血管壁完整性的酶。因此LTB4信号传导是调节主动脉瘤的发展中的干预靶标。本发明情形中LTA4H的抑制剂预期在抑制主动脉瘤中有用。
肥胖症相关的炎症和胰岛素抵抗与II型糖尿病和动脉硬化症的发展相关。巨噬细胞被募集到脂肪组织和动脉粥样硬化斑块中，并被激活而释放炎性细胞因子和趋化因子。具体的讲，已证明MCP-1在巨噬细胞侵润进脂肪组织中起作用。白三烯B4是强效的促炎脂质介质，其为包括单核细胞和巨噬细胞在内的炎性白细胞的化学引诱物。此外，已证实LTB4可诱导单核细胞生成MCP-1，因而潜在地放大了巨噬细胞在脂肪组织和动脉粥样硬化斑块中的积聚和激活。LTA4H是5-脂氧合酶途径中的酶，其催化LTB4的生成中的限速步骤。该途径在糖尿病患者的动脉粥样硬化病变处被放大并且在遗传上与心血管疾病关联。因而，LTA4H的抑制剂可通过减少炎症而在代谢障碍中具有有益治疗效果。
肺泡中的LTB4释放被指涉及α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症的气肿(R.C.Hubbard等人，J.Clinical Investigation 1991，88，891-97)。因此，LTA4H抑制剂可在α1AT缺陷症的气肿的治疗或预防中具有有益治疗效果。
在本发明情形中，在DIO小鼠模型中的胰岛素抵抗的治疗中测试了LTA4H抑制剂(如美国专利申请公布No.US2005/0043378实例150中的化合物)的施用的作用。TA4H抑制剂施用(10mg/kg，经口施用)显著降低了进食和空腹血糖水平以及改善了胰岛素敏感性(通过胰岛素耐量试验测量)，并且显著降低了肝脏和肌肉的脂肪含量。在用LTA4H抑制剂治疗的小鼠中，在肝脏观察到MCP-1表达的降低，以及在脂肪组织中观察到作为巨噬细胞侵润标志物的F4/80免疫反应性的降低。我们的数据表明，LTA4H抑制剂可用于II型糖尿病和相关的代谢疾病。
本发明的实施例预期可用于治疗如下疾病的任何一种或它们的组合：特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮(Alestas等人，J.Mol.Med.2006，84(1)：75-87；Zouboulis等人，Dermatology，2005，210(1)：36-8；Arch.Dermatol.2003，139(5)：668-70)、心肌梗塞(Helgadottir等人，Nat.Genet.2006，38(1)：68-74；Nat.Genet.2004，36(3)：233-9；Hakonarson等人，JAMA 2005，293(18)：2245-56)、中风(Helgadottir等人，Nat.Genet.2004，36(3)：233-9；Barone等人，Mol.Chem.Neuropathol.1995，24(1)：13-30)、疼痛(Cunha等人，Br.J.Pharmacol.2003，139(6)：1135-45；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2000，97(11)：6155-60)、瘙痒(Andoh等人，Eur.J.Pharmacol.2006，547(1-3)：59-64；Andoh等人，J.Investigativ.Dermatol.2004，123(1)：196-201)；齿龈炎(Emingil等人，J.Periodontol.2001，72(8)：1025-31)、葡萄膜炎(Liao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2006，47(4)：1543-9)、支气管炎(Gompertz等人，Eur.Respir.J.2001，17(6)：1112-9)、变应性鼻炎、囊性纤维化(Carpagnano等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003，167(8)：1109-12)、上胃肠道癌(Chen等人，Curr.Cancer Drug Targets 2004，4(3)：267-83；J.Natl.Cancer Inst.2003，95(14)：1053-61)以及脓毒症(Nakae等人，Res.Commun.Chem.Pathol.Pharmacol.1994，83(2)：151-6，和84(3)：271-81)、舍格伦-拉森综合征、舍格伦综合征、皮肤烧伤如那些由于晒伤或某些其他试剂引起的皮肤烧伤，和II型糖尿病。
涉及炎症主题的教科书的例子包括：1)Gallin，J.I.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第3版；LippincottWilliams & Wilkins：Philadelphia，1999；2)Stvrtinova，V.等人，Inflammation and Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students)；Academic Press：New York，1995；3)Cecil等人，Textbook Of Medicine，第18版；W.B.Saunders Co.，1988；和4)Stedman’s Medical Dictionary。
涉及炎症和炎症相关病症的背景和综述资料可在例如如下文章中找到：C.Nathan，Points of control in inflammation，Nature 2002，420：846-852；K.J.Tracey，The inflammatory reflex，Nature 2002，420：853-859；L.M.Coussens和Z.Werb，Inflammation and cancer，Nature2002，420：860-867；P.Libby，Inflammation in atherosclerosis，Nature2002，420：868-874；C.Benoist和D.Mathis，Mast cells in autoimmunedisease，Nature 2002，420：875-878；H.L.Weiner和D.J.Selkoe，Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases，Nature 2002，420：879-884；J.Cohen，The immunopathogenesis of sepsis，Nature 2002，420：885-891；D.Steinberg，Atherogenesis in perspective：Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime，NatureMedicine 2002，8(11)：1211-1217。
炎症是由多种病症中的任何一种引起或与之相关，所述病症为例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉硬化症、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、痤疮、心肌梗塞、中风、疼痛、发痒(瘙痒症)、齿龈炎、葡萄膜炎、支气管炎、过敏性鼻炎、囊性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、舍格伦综合征、舍格伦-拉森综合征和皮肤烧伤，这些病症各自特征为在疾病某个阶段有过度或长时间的炎症。
用环加氧酶-2抑制剂和LTA4H抑制剂进行的器官移植排斥和自身免疫性疾病的治疗在WO1997/29774、美国专利申请公布No.US2003/004191和US2005/043355以及美国专利No.5,700,816、No.6,407,140中公开。LTA4H抑制剂在美国专利5,719,306、6,506,876、5,723,492、5,585,492和公布WO1996/11192中公开。环状和双环二氨基组胺-3受体拮抗剂在美国专利6,559,140中公开。某些吲哚衍生物化合物在美国专利No.5,639,752中公开。苯并噻唑和苯并唑LTA4H调节剂在美国专利申请公布No.US2005/0043378和No.US2005/0043379中进行了描述，并描述于：Grice等人(Abstracts ofPapers，234th ACS National Meeting，Boston，MA，United States，August19-23，2007(论文摘要，第234次ACS国际会议，2007年8月19-23日))、Rao等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.2007，321(3)，1154-1160)和Whittle等人(Br J Pharmacol.2008，153，983-991)。另外，二胺衍生物在美国专利申请公布No.2007/0155726和国际专利申请公布No.WO2007/079078中被描述为LTA4H抑制剂。芳基取代的桥联二胺在美国临时专利申请No.60/984,126中公开为LTA4H调节剂。用于治疗炎症和炎症相关疾病的环加氧酶-2抑制剂和LTA4H抑制剂的组合在美国专利5,990,148和专利公布WO1996/41625中公开。含氮衍生物在专利相关以及非专利相关的出版物中进行了公开，例如WO2008/016811；US2008/0057074；WO2006/002133；US 6,316,490；US 6,632,823；US 6,432,976；WO2006/133802；WO2003/037904；EP623621；EP 416521；S.Collin，J.Pharmacie de Belgique，1991，46(1)55-66；P.Dostert等人，European.J.Med.Chem.，1984，19(2)105-110；FR 2446823；US 4,410,535；US 4,352,802；US 4,471,120；US 4,424,358；US 4,321,378；US 4,329,466；US 4,536,580；US 4,273,778；US4,336,259；US 4,544,660；US 4,599,420；和US 4,705,858。某些含有1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[3，2-c]吡啶部分的化合物在Kennis等人，Bioorg & Med Chem Lett.，2000，10，71-74中进行了描述。1，2，3，4-四氢硫茚并[3，2-c]吡啶在Capps等人，J Am Chem Soc.，1953，75(3)，697-699进行了公开。某些三环δ3-哌啶在美国专利6,495,555中进行描述。某些噻唑并吡啶-2-基氧基-苯基胺和噻唑并吡嗪-2-基氧基-苯基胺化合物在美国专利申请No.12/421,406中公开。4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基的合成在国际专利No.WO 2000/50391中描述。但是，对于具有合乎需要的药物特性的强效LTA4H调节剂仍有需求。
在本发明的情形中，已发现某些稠合的双环杂芳基衍生物具有LTA4H调节活性。在本书面说明书中引述的参考文献均以引用方式并入本文中。
发明内容
在一个方面，本发明涉及涵盖式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物的化学实体
Figure BPA00001498105900161
其中
A为在位点a或在位点b处结合的O；
Z为O或S；
G1、G2和G3各自独立地为CR4或N；
R4为H、-C1-4烷基或卤代基；
X为CH或N；
Y为O、S或NR3；
R3为H或-C1-4烷基；
当Y为O时，则L为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；
当Y为S或NR3时，则L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、茚满-2-基、
Figure BPA00001498105900171
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代；前提条件是R1和R2二者不同时为H；
Ri为-CH3、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异
Figure BPA00001498105900173
唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或
Figure BPA00001498105900174
或者
R1和R2合在一起作为以下指派(assignment)(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5和(R5’)m取代；
m为0或1；
当m为1时，R5’为-C1-4烷基、卤代基或OH；
R5选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR3；-CF3；-S(O)(O)CH3；-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基(thiophenylmethyl)；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
Q为CH2或O；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中
所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure BPA00001498105900181
E为CH2、O或N(CH3)；
R9为H、-C1-4烷基或-C3-6环烷基；
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一
Figure BPA00001498105900182
Re为H、-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH2OH、-C(O)异
Figure BPA00001498105900183
唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH3或4-甲氧基羰基-苄基；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；
Rg为H或卤代基；并且
Rh在位点c或d处结合并且选自H、CF3和卤代基。
在某些实施例中，式(I)化合物为选自下文“具体实施方式”中所描述或例举的那些种类的化合物。
在又一个方面，本发明涉及一些药物组合物，它们各自包含有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐、式(I)化合物的可药用前药和式(I)化合物的溶剂化物的化学实体。根据本发明的药物组合物还可包含可药用赋形剂。
在另一个方面，本发明的实施例可用作LTA4调节剂。因此，本发明涉及调节LTA4H活性的方法，所述方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药的化学实体。
在另一个方面，本发明涉及治疗患有或诊断有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括将有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药的化学实体给予需要这种治疗的受试者。
在本发明方法的某些实施例中，该疾病、障碍或医学病症为炎症、特应性皮炎或哮喘。
本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一个缺点，或者为其提供可用的另选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
具体实施方式
为简明起见，将本说明书所引述的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。
术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意义使用。
术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团，除非另有明确指明。烷基的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与任一前述例子等同的基团。
术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子(除非另有明确指明)的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性例子包括以适当键合部分(properly bonded moieties)的形式出现的下述实体：
“杂环烷基”指每个环结构具有3至12个环原子(除非另有明确指明)的饱和或部分饱和的单环或者稠合多环、桥接多环或螺多环的环结构，其中环原子选自碳原子以及最多三个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可任选含有最多两个在碳或硫环成员上的氧代基基团。例示性的以适当键合部分的形式出现的实体包括：
Figure BPA00001498105900211
术语“杂芳基”指每个杂环具有3至12个环原子(除非另有明确指明)的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(具有选自碳原子和最多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子的环结构)。杂芳基的示例性例子包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
Figure BPA00001498105900212
本领域技术人员会认识到，以上列举或例示的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并不是穷举性的，也可选择落入这些定义的术语的范围内的另外种类。
术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。术语“卤代基”表示氯代基、氟代基、溴代基或碘代基。
术语“取代的”意指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”意指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用来描述结构体系的情况中，除非另有指明，否则取代意指在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
任何本文给出的化学式意在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变化或形式。具体地讲，任何本文给出的化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式所示的化合物的所有旋光异构体和立体异构体以及它们的混合物，则都认为落入该化学式的范围内。因此，在这种情况中，任何本文给出的化学式旨在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式以及它们的混合物。此外，在这种情况中，可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在的结构，也被设想落入本文给出的相应结构式的范围内。
本文给出的某些化学式可以是內消旋化合物，內消旋化合物是具有不对称中心(在这种情况中为不对称碳)但却是非手性分子的化合物。这种化合物在本文中称为內消旋化合物。在一些情况中，本文中用特定的立体化学构型描绘和命名內消旋化合物。但是，本领域技术人员会认识到这种化合物的內消旋性质。这种化合物的例子为内消旋(meso)-内型(endo)-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺和内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺。
下面列出的包含胺的化合物，如实例A、实例B、实例C和实例D，在其化学名中被描述为“内型”或“外型”，以代表该两亚甲基桥相对于官能化环外胺的取向。本领域技术人员将认识到，实例A与实例B为等同物，而实例C与实例D为等同物。此外，内消旋化合物中立构中心的立体化学标记(如R和/或S)已被省略，因为由于对称平面，这种标记是不重要的(extraneous)。
另外，本文给出的任何化学式意在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。某些式(I)化合物或式(I)化合物的可药用盐可作为溶剂化物获得。
为提供更简明的描述，一些本文给出的定量表述不用术语“约”进行限定。应理解，不管是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个数量都意在指实际给定的数值，也意在指根据本领域的普通技能能够合理推断的这个给定数值的近似值，包括因这个给定数值的实验和/或测量条件所得的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，这种收率是指被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。
本文中对化学实体的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和(b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH之类的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个例子中，R-COOH(s)指固体化合物，其可例如在片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指该化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指该化合物在溶剂中的解离形式，如该化合物在含水环境中的解离形式，无论这种解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自任何其它在所考虑的介质中解离后可产生R-COO-的实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其它在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。
在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它不被明确以其两性离子形式被提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI：27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。举个具体的例子，氨基乙酸(即甘氨酸这种氨基酸)化学式为H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是这么理解的。由于没有必要提出本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物有关联的两性离子化合物的结构。但是它们是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本文给出的任何结构式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式所描绘的结构，例外的是一个或多个原子被具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可掺入本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、32P、33P、35S、18F、36Cl和125I。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术[如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体来讲，18F或11C标记的化合物尤其可优选用于PET或SPECT研究。此外，用较重的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可以通过用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂以执行下文描述的“方案”中或“实例和制备”中所公开的程序来制备。
当提及任何本文给出的化学式时，从指定变量的可能种类的列表中选择具体部分，并不意味着规定对在别处出现的该变量也要同样选择该种类。换句话讲，除非另外说明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类独立于对化学式别处的同一变量选择该种类。
就取代基术语举第一个例子，如果取代基S1 例是S1和S2其中之一，且取代基S2 例是S3和S4其中之一，则这些指派(assignment)是指根据以下选择给出的本发明实施例：S1 例是S1且S2 例是S3；S1 例是S1且S2 例是S4；S1 例是S2且S2 例是S3；S1 例是S2且S2 例是S4；以及每一种此类选择的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1 例是S1和S2其中之一，且S2 例是S3和S4其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第一个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文对取代基给出的上述约定在适用的情况下可延伸到诸如R1、R2、R3、A、Z、G1、G2、X和E之类的成员，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施例包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语举第二个例子，如果本文描述到取代基S例是S1、S2和S3其中之一，则这个列举是指这样的本发明实施例：S例是S1；S例是S2；S例是S3；S例是S1和S2其中之一；S例是S1和S3其中之一；S例是S2和S3其中之一；S例是S1、S2和S3其中之一；以及S例是每一种此类选择中的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S例是S1、S2和S3其中之一”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个例子，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。本文对取代基给出的上述约定在适用的情况下可延伸到诸如R1、R2、R3、A、Z、G1、G2、X和E之类的成员，以及本文所用的任何其他通用取代基符号。
术语“Ci-j”(j＞i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施例：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。举例说，术语C1-3独立地指具有一个碳成员的实施例(C1)、具有两个碳成员的实施例(C2)和具有三个碳成员的实施例(C3)。
术语Cn-m烷基指无论是直链还是支链，链中碳成员的总数N满足n≤N≤m(m＞n)的脂族链。
本文提及的任何二取代基意在涵盖各种连接可能性，如果允许不止一种此类可能性的话。例如，本文提及二取代基-A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的二取代基。
根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施例，并且是提及被明确提及的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施例。
在式(I)的某些实施例中，L为-CH2-或-CH2CH2-。在式(I)的某些实施例中，当Y为O时，则L选自-CH2-、-CH2CH2-和-C(O)-。在式(I)的另外的实施例中，当Y为S或NR3时，则L选自-CH2-或-CH2CH2-。
在式(I)的某些实施例中，R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、
Figure BPA00001498105900271
或苄基，前提条件是R1和R2二者不同时为H。在式(I)的另外的实施例中，R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3或茚满-2-基，前提条件是R1和R2二者不同时为H。在式(I)的另外的实施例中，R1和R2各自独立地为
Figure BPA00001498105900272
Figure BPA00001498105900273
Figure BPA00001498105900274
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代。
在式(I)的某些实施例中，Ri为-CH3。
在式(I)的某些实施例中，Ri为4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基。
在式(I)的某些实施例中，Ri为3-甲基-异
Figure BPA00001498105900281
唑-5-基甲基。
在式(I)的某些实施例中，Ri选自4-羟基-环己基和
Figure BPA00001498105900282
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5取代。
在式(I)的某些实施例中，R5选自H、卤代基、-CF3、-S(O)(O)CH3、-C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-(CH2)0-1C(O)OR3、-NH2、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)0-1NHC(O)R7、-NHS(O)(O)CH3、-C(O)R8、苯基、吡啶基、嘧啶-2-基氧基和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；其中R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；R8为-C1-4烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯烷基或以及
E为CH2、O或N(CH3)。
在一些实施例中，E为O。在其他实施例中，E为N(CH3)。
在一些实施例中，Q为O。在其他实施例中，Q为CH2。
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
Figure BPA00001498105900284
其中Re为H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-S(O)(O)CH3或-C(O)NH2；Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；并且Rg为H或卤代基。
在式(I)的某些实施例中，R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基或苄基，前提条件是R1和R2二者不同时为H。
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的杂原子，该杂原子为N；所述部分任选被R5取代。
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的杂原子成员，该杂原子成员为O；所述部分任选被R5取代。
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的杂原子成员，该杂原子成员为S；所述部分任选被R5取代。
在式(I)的某些实施例中，R5选自H、卤代基、-S(O)(O)CH3、-C1-4烷基、-(CH2)0-1C(O)OR3、-NH2、-CH2OH、-NHC(O)R7、-NHS(O)(O)CH3、-C(O)R8、苯基、嘧啶-2-基氧基和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；并且其中R7为-CH3、-NH2或-OC1-4烷基；R8为-C1-4烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯烷基或
Figure BPA00001498105900291
以及E为CH2、O或N(CH3)。
在式(I)的另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
Figure BPA00001498105900292
其中Re为H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)NH2；Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；并且Rg为H或卤代基。
在式(I)的某些实施例中，Z为O。在其他实施例中，Z为S。
在某些实施例中，G1为N。在另外的实施例中，G1为CR4。
在某些实施例中，G2为N。在另外的实施例中，G2为CR4。
在某些实施例中，G3为N。在另外的实施例中，G3为CR4。
在另外的实施例中，Z为O且G1为N。
在其他实施例中，Y为O。在其他实施例中，Y为NR3。
在又另外的实施例中，Y为NR3且R3为H。
在另外的实施例中，Y为S。
在某些实施例中，Z为S且G1为N。在某些实施例中，Z为S，G1为N，且X为CH。在某些实施例中，Z为S，G1为N，且A在位点b处结合。
在式(I)的某些实施例中，L为-CH2-。在另外的实施例中，L为-CH2CH2-。在又另外的实施例中，L为-C(O)-且Y为O。
在式(I)的某些实施例中，R1和R2各自独立地为H、C1-4烷基、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、
Figure BPA00001498105900301
或苄基，前提条件是R1和R2二者不同时为H。
在另外的实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
Figure BPA00001498105900303
在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
Figure BPA00001498105900311
在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下中的一者
Figure BPA00001498105900312
在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下部分(moiety)中的一个：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或[1，4]-二氮杂环庚烷，其中所述部分中的每一者任选被R5和(R5’)m取代。
在一些实施例中，R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成任选被R5取代的哌啶，其中R5为-(CH2)0-2NR9C(O)R7。
在一些实施例中，R7为-C1-4烷基。
在其他实施例中，R7为-NH2或-OC1-4烷基。
在一些实施例中，R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure BPA00001498105900313
在一些实施例中，R9为H。
在一些实施例中，R9为-C1-4烷基或-C3-6环烷基。
在一些实施例中，m为0。
当m为1时，R5’在一些实施例中为-OH。
R5在一些实施例中选自H；卤代基；＝O；-OH；-CF3；-C3-6环烷基；-C1-4烷基；和-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代。
R5在一些实施例中选自-S(O)(O)CH3；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；和噻吩基甲基。
R5在一些实施例中选自-OR3；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-CH2OH；-CH2OCH3；-C(O)R8。
R5在一些实施例中选自-N(R3)2；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮。
R5在一些实施例中选自-S(O)(O)CH3；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮。
在一些实施例中，本发明的化学实体选自下面例示的化合物及其可药用盐、前药和溶剂化物。
本发明还包括式(I)化合物(包括但不限于本文例示的具体化合物)的可药用盐，以及使用这类盐的方法。
“可药用盐”旨在表示式(I)所示化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于给予受试者。一般参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19和Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，andUse，Stahl和Wermuth(编辑)，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。优选的可药用盐是那些药理学上有效且适于与患者的组织接触而不会有不当毒性、刺激或变应性应答的盐。式(I)化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而相应地可与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成可药用盐。可药用盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)化合物含有碱性氮，则所需的可药用盐可以通过本领域可用的任何合适方法制备，例如，用下述酸处理游离碱：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；或者有机酸，如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为例子给出的那些酸的任何相容混合物，以及根据本技术领域的普通技能水平视为等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。
如果式(I)化合物是酸，如羧酸或磺酸，则所需的可药用盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为例子给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性例子包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺(如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在另外的实施例中，式(I)化合物以游离碱形式，以及以盐形式如盐酸盐和甲酸盐形式获得。
本发明还涉及式(I)化合物的可药用前药以及采用这种可药用前药的方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，其在给予受试者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)化合物)。“可药用前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于给予受试者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法在以下文献中有描述：例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985。
前药的例子包括具有氨基酸残基或具有两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基所形成多肽链的化合物，所述氨基酸残基或多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的例子包括通常用三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
另外类型的前药可以通过(例如)将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的例子包括那些衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺的酰胺。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的例子包括那些衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的酰胺。本发明的酯的例子包括C1-7烷基酯、C5-7环烷基酯、苯酯和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可按照例如Adv.DrugDelivery Rev.1996，19，115中所述的方法，用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团使游离羟基基团衍生化来制备前药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以得到前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰基可为任选被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基为如上所述的氨基酸酯，也可用于生产前药。此种类型的前药可如J.Med.Chem.1996，39，10所述制备。游离胺也可衍生化为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前药部分都可掺入包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
式(I)化合物的药物活性代谢物以及这种代谢物在本发明方法中的用途也视为落入本发明的范围内。“药物活性代谢物”意指式(I)化合物或其盐的体内代谢的药理活性产物。化合物的前药和活性代谢物可用本领域公知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(ElsevierPress，1985)；以及Larsen，Design and Application of Prodrugs，DrugDesign and Development(Krogsgaard-Larsen等人(编辑)，HarwoodAcademic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物以及它们的可药用盐、可药用前药和药物活性代谢物(统称“活性剂”)可在本发明方法中用作LTA4H调节剂。这种调节LTA4H活性的方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药的化学实体。本发明的实施例可抑制LTA4H活性。
在一些实施例中，LTA4H在患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或医学病症(如本文中描述的那些)的受试者中。症状或疾病状态旨在包括在“医学病症、障碍或疾病”的范围内。
因此，本发明涉及用本文所述的活性剂治疗诊断有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症(如炎症)的受试者的方法。根据本发明的活性剂因此可用作抗炎剂。
在一些实施例中，施用本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与多种疾病、障碍或病症相关，如炎性障碍、变应性障碍、皮肤障碍、自身免疫性疾病、淋巴性障碍和免疫缺陷障碍，包括下文给出的更具体的病症和疾病在内。就炎症的发作和进展而言，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。
可用LTA4H调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由诸如以下的多种病症中的任何一种引起的炎症：过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、眼部发炎(例如手术后眼部发炎)、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、风疹(荨麻疹)、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠疾病(包括结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉粥样硬化、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化症、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、裹性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、自身免疫性甲状腺疾病和免疫介导的糖尿病(也称1型糖尿病)和狼疮，这些病症表征为在疾病某个阶段出现过度或长时间的炎症。其他导致炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病(如格-巴二氏综合征)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎(如韦格纳氏肉芽肿)、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病(如强直性脊椎炎)、舍格伦综合征和舍格伦-拉森综合征。
可用根据本发明的LTA4H调节剂治疗的瘙痒症包括属过敏性皮肤疾病(如特应性皮炎和荨麻疹)和其他代谢障碍(如慢性肾衰竭、肝脏胆汁郁积症和糖尿病)的症状的瘙痒症。
在其他实施例中，施用本发明的活性剂以治疗变态反应、主动脉瘤、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、II型糖尿病或心血管疾病，包括动脉粥样硬化和预防心肌梗塞在内。在另外的实施例中，单独施用或与某种其他试剂联合施用本发明的活性剂以治疗主动脉瘤，从而延迟介入外科手术来修复主动脉瘤的时间或避免该手术、减缓主动脉瘤的进展或者避免或减缓向主动脉破裂进展或发生主动脉破裂。在某些实施例中，单独施用或与某种其他试剂联合施用活性剂，以用于当主动脉瘤为腹主动脉瘤时需进行的任何此类治疗。这另一药剂的实施例的例子为CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂。
因此，所述活性剂可用来治疗诊断有或患有由LTA4H活性介导的疾病、障碍或病症的受试者。本文所用的术语术语“治疗”或“进行治疗”意在指为了通过调节LTA4H活性实现治疗或预防有益效果的目的而将本发明的活性剂或组合物给予受试者。治疗包括对通过LTA4H活性的调节介导的疾病、障碍或病症或者这种疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受试者”指需要这种治疗的哺乳动物患者，例如人。“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”指能降低、防止、失活、减敏或下调LTA4H表达或活性的化合物，而“激活剂”指能提高、激活、促进、致敏或上调LTA4H表达或活性的化合物。根据本发明的化学实体的实施例是LTA4H调节性化学实体。
本发明的实施例能抑制LTA4H活性。因此，本发明涉及抑制LTA4H活性的方法，所述方法包括使LTA4H暴露于有效量的至少一种选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药的化学实体。
在根据本发明的治疗方法中，将有效量的至少一种根据本发明的活性剂给予患有或诊断有这类疾病、障碍或病症的受试者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行这种治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。“有效量”当指调节靶受体时，意指足以至少影响此类受体的活性的量。靶受体活性的测量可通过常规的分析方法来进行。靶受体调节可用于多种情形中，包括分析和治疗由LTA4H活性调节的病症。
另外，本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法如建模、剂量递增研究或临床试验进行确定，和通过考虑例如以下的常规因素进行确定：给药或药物递送的方式或途径，药剂的药动学，疾病、障碍或病症的严重程度和进程，受试者之前进行的或正在进行的疗法，受试者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。示例性的剂量在约0.001至约200mg活性剂/kg受试者体重/天的范围内，优选约0.05至约100mg/kg/天，或者约0.5至约35mg/kg/天，或约0.5至约20mg/kg/天，或者约0.1至约10mg/kg/天，以单次剂量单位或分剂量单位(例如每天两次、每天三次、每天四次)的形式。对于70kg的人，合适剂量的示例性范围为约0.02至约7g/天或者约0.2至约2.5g/天。可以考虑使用约20mg/天至约60mg/天的剂量。在一些实施例中，此类剂量将以每天一次施用。给出的本发明实施例的例子为每片包含约0.005摩尔游离碱至约0.5摩尔游离碱的片剂。给出的其他实施例为每片包含约0.005摩尔游离碱至约0.01摩尔游离碱的片剂。给出的另外的实施例为每片包含约0.03摩尔游离碱至约0.06摩尔游离碱的片剂。给出的进一步的实施例为每片包含约0.3摩尔游离碱至约0.6摩尔游离碱的片剂。
一旦患者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量以进行预防性或维持性治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。但是，患者可能需要长期地在症状出现任何复发时进行间歇性治疗。
另外，本发明的活性剂可与治疗上述病症的另外的活性成分或其他活性成分联合使用。孟鲁司特盐为此类另外的活性成分的例子，例如孟鲁司特钠。由LTA4H活性介导的病症(如哮喘)可通过本发明实施例(如本发明的活性剂)来治疗，这些活性剂可单独施用或与其他药剂(如孟鲁司特盐)联合施用。所述另外的活性成分可单独地与式(I)的活性剂共同施用，或者与式(I)的活性剂一起包括在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗LTA4H活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种LTA4H调节剂或者对另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。这种组合可有助于提高功效(例如通过在该组合中包括能加强本发明活性剂的效价或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明的活性剂的所需剂量。
本发明的其他实施例还包括施用至少一种CysLT受体拮抗剂(例如孟鲁司特/顺尔宁
Figure BPA00001498105900391
)和/或至少一种LTC4合酶抑制剂。在本发明的一些实施例中，将这种LTA4H调节剂和CysLT受体拮抗剂和/或LTC4合酶抑制剂共同施用。CysLT受体拮抗剂的例子为CysLT1和CysLT2拮抗剂。
将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种另外的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含有效量的至少一种根据本发明的活性剂。这种组合物还可包含可药用赋形剂。
“可药用赋形剂”指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于给予受试者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或者用作溶媒、载体或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。合适的赋形剂还可包括抗氧化剂。这种抗氧化剂可用于药物组合物或储存介质中，以延长药物产品的储存寿命。
含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员知道的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、胃肠外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂(sachet)、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或经口施用。在另外优选的实施例中，本发明的化合物为LTA4H的口服活性抑制剂。
对于口服施用，本发明的活性剂可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液剂、乳剂或混悬剂提供。为制备口服组合物，可将活性剂配制成能产生例如约0.05至约50mg/kg/天或者约0.05至约20mg/kg/天或约0.1至约10mg/kg/天或约0.2至约1mg/kg/天的剂量。
口服片剂可包括与相容的药用赋形剂如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合在一起的活性成分。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇等。液体口服赋形剂的例子包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和藻酸是示例性的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。润滑剂如果存在的话可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。可用于制备本发明实施例的颗粒外赋形剂由润滑剂和崩解剂(如硬脂酸镁和交联聚维酮XL-10)示例性地给出。
用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂。为制备硬明胶胶囊剂，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊剂可通过将活性成分与水、油(如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
本发明实施例以片剂形式提供，活性化合物的量对应于约1％至约30％游离碱。其他实施例含有对应于约5％至约25％游离碱的活性化合物。又其他实施例含有对应于约1％至约10％游离碱的活性化合物。另外的实施例含有对应于约20％至约30％游离碱的活性化合物。另外的实施例含有对应于约10％至约20％游离碱的活性化合物。可将约5mg/片和约25mg/片的片剂剂量形式的本发明实施例制备成具有对应于约5％游离碱的活性化合物的组合物形式。可将约250mg/片的片剂剂量形式的本发明实施例制备成具有对应于约25％游离碱的活性化合物的组合物形式。实际量取决于所选择的盐。在一些实施例中，可将乳糖用作可调赋形剂，以根据所使用的具体盐形式进行适当的批次修正。在其他实施例中，可将微晶纤维素(avicel)用作可调赋形剂，以根据所使用的具体盐形式进行适当的批次修正。
片剂形式的本发明实施例包含约70％至约95％的非活性颗粒内赋形剂和约0.2％至约4％的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例包含约90％至约95％的非活性颗粒内赋形剂和约0.2％至约0.3％的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例包含约70％至约75％的非活性颗粒内赋形剂和约3％至约4％的非活性颗粒外赋形剂。片剂形式的本发明实施例可包含约65％至约95％的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例可包含约90％至约95％的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例可包含约65％至约70％的颗粒内填充剂。片剂形式的本发明实施例可包含约2.5％至约3.5％的颗粒内崩解剂。片剂形式的本发明实施例可包含约0.2％至约0.4％的颗粒内颜料。片剂形式的本发明实施例可包含约0.1％至约1.0％的颗粒内润滑剂。片剂形式的本发明实施例可包含约0.1％至约1.0％的颗粒外润滑剂。片剂形式的本发明实施例可包含约2.5％至约3.5％的颗粒外崩解剂。
可用于制备本发明一些实施例的压片设备可包括用来达到此效果的标准技术，包括60目筛网和称重天平、压实用TFC Labo辊式压实机(roller compactor)、制粒用TFC Labo制粒机、共混用Bohle bin共混机以及具有多个冲压组件(取决于药片图象的选择)的制片用Piccola压机。
可用于本发明实施例的制片方法包括赋形剂的低剪切共混、与润滑剂的低剪切共混、研磨和片剂形成。一些加工实施例可包括几何混合(geometric blending)。
口服施用的液体剂可以为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其他合适的介质进行重构。这种液体组合物可任选含有：可药用赋形剂如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非含水介质，例如油(例如杏仁油或分级椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)、湿润剂如卵磷脂；以及如果需要的话，还有矫味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下途径，本发明的活性剂可提供在无菌水溶液剂或混悬剂中，缓冲至适当的pH和等渗性，或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水介质包括林格溶液和等渗氯化钠。这类形式可以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)呈现，以可从中抽取适当剂量的多剂量形式(如小瓶)呈现，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物呈现。示例性的输注剂量范围为约1至1000μg/kg/分钟的与药用载体混合的活性剂，时间为几分钟到几天。
对于局部施用，可将活性剂与药用载体以药物-介质比为约0.1％至约10％的浓度混合。另一种施用本发明活性剂的方式可利用贴剂来实现透皮递送。
或者，在本发明方法中活性剂可以通过鼻内或口服途径经由吸入来施用，例如在还含有合适的载体的喷雾制剂中。
缩写列表：Ac＝乙酰基，AcOH＝乙酸，AIBN＝偶氮二异丁腈，BBr3＝三溴化硼，Boc＝叔丁基氨甲酰基，m-CPBA＝间氯过氧苯甲酸，DCE＝二氯乙烷，DCM＝二氯甲烷，DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIBALH＝二异丁基氢化铝，DIEA＝N，N-二异丙基乙胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DME＝二甲醚，DMF＝二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，Et3N＝三乙胺，Et2O＝二乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，IPA＝异丙醇，LAH＝氢化铝锂，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，Ms2O＝甲磺酸酐，MsCl＝甲磺酰氯，NMP＝N-甲基-吡咯烷，罗谢尔盐＝酒石酸钠钾，RT＝室温，TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层层析法，Q-Phos＝1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二叔丁基膦基)二茂铁。
现将描述可用于本发明方法的示例性化学实体，该描述是通过参照下文关于它们的一般制备的说明性合成方案和紧跟其后的具体实例进行。要认识到，为获得本文的各种化合物，可适当选择起始材料，使得最终需要的取代基将得以经历整个反应方案(视需要进行保护或不进行保护)，以得到所需的产物。或者，可能需要或者希望采用合适的基团代替该最终需要的取代基，该合适的基团可经历整个反应方案，然后在适当情况下用所需的取代基替换。另外，本领域普通技术人员将认识到，示出的合成步骤可以以不同于以下方案中所描述的顺序进行。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。
除非另外指明，否则下面方案中使用的基团和其他取代基以及变量名称具有如本说明书及其随附的权利要求书中定义的含义。
方案A
Figure BPA00001498105900441
式A3中间体可商购获得或根据方案A制备(参见国际专利申请No.WO 2007/146066和No.WO 2006/04475；以及L.Zhu等人，J.Heterocyclic Chem.，2005，42，第727-730页)。使化合物A1(其中HaL为溴代基或氯代基)与烷基黄原酸钾(优选乙基黄原酸钾)在诸如DMF或NMP之类的极性溶剂中，在约100℃至约150℃的温度下反应，得到式A2化合物。在存在或不存在DCM的情况下，加热至70℃或不加热，用SO2Cl2处理式A2化合物，得到式A3化合物。可任选将式A3化合物转化为其对应的盐酸盐，以便储存。
方案B
Figure BPA00001498105900442
式B4化合物根据方案B制备。通过在诸如CH3CN、DMF或DMSO之类的极性溶剂中，在存在合适的碱如K2CO3、Cs2CO3或Na2CO3的情况下，加入A3将市售的B1转化为B2。化合物B2与胺NHR1R2在二
Figure BPA00001498105900443
烷/AcOH混合物中，在存在甲醛的情况下进一步反应，得到化合物B3。在DMF中在存在C1-4烷基卤(如C1-4烷基碘)和NaH的情况下烷化B3，得到其中R3为C1-4烷基的B4。
方案C
Figure BPA00001498105900451
方案C中给出了生成化合物B3的另选路线。在DCM中在存在三乙胺的情况下用乙酸酐对B1进行初始酰化，得到化合物C1。C1与胺NHR1R2在二烷/AcOH混合物中，在存在甲醛的情况下进一步反应，得到化合物C2。用NaOH水解C2得到钠盐C3。在DMF中在存在Cs2CO3的情况下用化合物A3进一步处理C3，得到B3。
方案D
Figure BPA00001498105900453
化合物D4根据方案D制备。通过在DMF中在存在K2CO3的情况下加入A3，将市售的D1转化为D2。通过在MeCN中在存在DIEA的情况下，用甲磺酰氯处理D2，完成D2向甲磺酸酯D3的后续转化。化合物D3与胺NHR1R2在MeCN中进一步反应，得到化合物D4。化合物D3与胺NHR1R2的这一反应在一些实施例中是在存在K2CO3的情况下进行。
方案E.
Figure BPA00001498105900461
化合物E3根据方案E制备，其中Y为NR3或S。通过在DMF中在存在K2CO3的情况下加入A3，将其中Y为NH且J为C(O)OH的市售E1转化为E2。随后在DCM中在存在EDC的情况下用胺NHR1R2处理E2，提供其中J为-C(O)NR1R2的相应酰胺E2。在诸如THF或DCM之类的极性非质子溶剂中用LAH或DIBALH还原其中J为-C(O)NR1R2的酰胺E2，得到Y为NH的化合物E3。
还可通过形成E2酯而不是如上所述的E2酰胺来合成Y为NH的化合物E3。例如，在HCl中用MeOH处理其中Y为NH且J为-C(O)OH的E2得到其中J为-C(O)OMe的E2，将其在诸如THF和DCM之类的极性非质子溶剂中用LAH或DIBALH还原，以形成J为-CH2OH的E2醇。随后在CHCl3中用MnO2氧化该醇，得到其中J为-CHO的相应醛E2，其在DCE中在存在NaBH(OAc)3的情况下用胺NHR1R2处理得到其中Y为NH的E3。
如下制备Y为NC1-4烷基成员的化合物E3。在DMF中在存在Cs2CO3的情况下，用溴乙烷处理其中Y为NH且J为-C(O)OH的化合物E2，以获得其中Y为N-Et且J为-C(O)OEt的酯E2。通过在诸如THF和DCM之类的极性非质子溶剂中使用LAH或DIBALH，将这些酯还原为其中J为-CH2OH的醇E2。随后在CHCl3中用MnO2氧化这些E2醇，得到其中J为-CHO的相应醛E2，其在DCE中在存在NaBH(OAc)3的情况下用胺NHR1R2处理得到其中Y为N-Et的E3。
如下制备Y为S的化合物E3。根据文献程序制备J为-C(O)OMe的化合物E1，参见例如V.Fedi等人，J Med Chem.，2007，50，4793-4807。通过使用本方案中当Y为NH时上面描述的方法实现这种E1向E2以及随后向E3的进一步转化。
方案F
Figure BPA00001498105900471
苯并呋喃化合物F6根据方案F制备。在DMF中在存在K2CO3的情况下用其中R’为甲基或乙基的溴乙酸烷基酯F7对其中R为苄基或甲基的化合物F1进行初始的烷基化/环化，产生苯并呋喃F2。某些化合物F2也可从市售的前体如式
Figure BPA00001498105900472
化合物获得，通过在DCM中用BBr3以及在存在硫酸的情况下用MeOH接连处理而产生其中R为-H且R’为-CH3的F2实施例。在式F2化合物含有的R为苄基的情形中，用H2 Pd/C实现去保护。
在DMF中在存在K2CO3的情况下用化合物A3处理F2，得到中间体F3。用DIBALH或LAH还原F3得到F4。用SOCl2处理F4得到F5。随后在诸如DMF、MeCN和DMSO之类的极性溶剂中，在存在合适的碱如K2CO3或DIEA的情况下，用胺NHR1R2处理F5，得到苯并呋喃F6。
方案G
苯并呋喃化合物G6根据方案G制备。在本方案中，对化合物Gb进行初始的Wittig缩合生成酯Gc。用LAH还原该酯得到二醇G3，随后将其在DMF或MeCN中在存在K2CO3或Cs2CO3的情况下用化合物A3处理，以得到醇中间体G4。在MeCN中在存在DIEA的情况下用Ms2O活化该醇中间体得到G5。在诸如DMF、MeCN和DMSO之类的极性溶剂中，在存在合适的碱如K2CO3和DIEA的情况下，用胺NHR1R2进一步处理G5，得到苯并呋喃G6。
方案H
Figure BPA00001498105900482
苯并呋喃化合物H8根据方案H制备。在本方案中，最初在存在DIEA的情况下用叔丁基-氯-二甲基-硅烷(TBDMS)对Gb中的羟基基团进行保护生成H1，将其用三氟甲磺酸酐和DIEA转化为三氟甲磺酸酯(Tf)H2。使用CO(g)对H2进行钯催化的羰基化，产生3，6-取代的苯并呋喃中间体H3。在MeOH中用HCl水溶液移除TBDMS保护基团，得到酚H4。随后在DMF或MeCN中在存在合适的碱如K2CO3或Cs2CO3的情况下用A3处理H4，得到甲基酯中间体H5。用DIBALH进一步还原H5得到醇中间体H6，将其用SOCl2转化为H7。在诸如DMF、MeCN和DMSO之类的极性溶剂中，在存在合适的碱如K2CO3和DIEA的情况下，用胺NHR1R2进行氯置换，得到苯并呋喃H8。在某些另选的方法中，在诸如DMF之类的极性溶剂中用酰胺(用氢化钠进行预处理)进行氯置换，以提供苯并呋喃H8。
方案I
Figure BPA00001498105900491
在其他实施例中，苯并呋喃化合物H8根据方案I制备。在本程序中，在存在HBF4乙醚配合物的情况下用重氮乙酸乙酯处理2-羟基-4-甲氧基苯甲醛I1，然后通过例如在甲苯中回流来脱水，以提供3，6-取代的苯并呋喃I2。在DCM中用BBr3移除甲基保护基团得到酚I3。用DIBALH还原I3得到二醇中间体I4，将其在存在NaOH的情况下用乙酸酐在酚醇处进行选择性保护，得到I5。在存在三苯基膦的情况下用四氯化碳实现醇I5向氯化物I6的转化。在诸如DMF、MeCN和DMSO之类的极性溶剂中，在存在合适的碱如K2CO3和DIEA的情况下，用胺NHR1R2进行氯置换，然后用KOH进行乙酸酯水解，得到酚I7。随后在DMF或MeCN中在存在合适的碱如K2CO3和Cs2CO3的情况下用A3处理I7，得到并呋喃H8。
方案J
Figure BPA00001498105900501
化合物J4根据方案J制备。通过在DMF中在存在Cs2CO3的情况下加入A3，将市售的J1转化为J2。通过用亚硫酰氯处理将化合物J2转化为J3。在DMF中J3与胺HNR1R2进一步反应，得到化合物J4。
方案K
Figure BPA00001498105900502
化合物K4根据方案K制备。在DMF中用叠氮化钠处理H7得到K1。用三苯基膦还原K1，然后加入二碳酸二叔丁酯导致K2的分离。移除保护基团得到K3。使用本领域已知的方法，用醛进行还原性胺化或用羧酸或酰氯进行酰化得到化合物K4。
方案L
化合物L2根据方案L制备。在皂化条件下处理F3得到L1。L1与亚硫酰氯进一步反应得到酰氯，可将其在DCM中与胺HNR1R2反应以得到化合物L2。
方案M
化合物M2根据方案M制备。在皂化条件下处理H5得到M1。使用本领域已知的方法使M1在酰胺偶联条件下与胺HNR1R2进一步反应，得到化合物M2。
根据本文所述的方案以受保护形式合成的式(I)化合物(例如在胺用合适的保护基团(如BOC基团)保护的情形中)是使用通常已知的方法转化成式(I)化合物。例如，在保护基团为Boc基团的情形中，在诸如二乙醚、二
Figure BPA00001498105900521
烷和DCM之类的溶剂中使用诸如HCl或TFA之类的酸实现去保护。
根据本发明的实施例中的-N(R1)R2部分的合成程序在例如如下文献中进行了描述：Kennis等人，Bioorg & Med Chem Lett.，2000，10，71-74，关于1，2，3，4-四氢苯并呋喃并[3，2-c]吡啶部分；Capps等人，J AmChem Soc.，1953，75(3)，697-699，关于1，2，3，4-四氢硫茚并[3，2-c]吡啶部分；Mapes等人，Org.Process Res Dev.，2007，11，482-486，关于4R-哌啶-4-基}-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-吡咯烷-2-酮；美国专利6,495,555，关于某些三环δ3-哌啶；以及国际专利申请公布WO2000/50391，关于4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基部分，将这些参考文献全部以引用的方式并入本文。-NR1R2部分上的取代基可使用本领域已知的方法通过例如酰化、脲形成、磺酰化、氨甲酰化或烷化方案掺入。
式(I)化合物可用本领域描述的方法转化为它们相应的盐。例如，在诸如二乙醚、DCM、THF、MeOH或异丙醇之类的溶剂中用TFA、HCl或柠檬酸处理式(I)胺，得到相应的盐形式。
根据上述方案制备的化合物可以通过对映特异性合成、非对映特异性合成或区域特异性合成或者通过拆分来作为单一对映体、非对映体或区域异构体获得。或者，根据上面方案制备的化合物可以作为外消旋混合物(1∶1)或非外消旋混合物(非1∶1)或者作为非对映体或区域异构体的混合物获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况中，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
提供如下具体实例来进一步说明本发明和各种优选实施例。
实例
化学方法：
在获得下面实例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
除非另外指明，否则在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。通常用层析方法如薄层层析法(TLC)、高效液相层析法(HPLC)或液相层析质谱法(LCMS)监测反应。柱层析法通常在用于快速层析法的一次性硅胶柱(Teledyne Isco，Inc.)上进行。
分析型反相高效液相层析法(HPLC)是在Agilent 1100 Series仪器上用以下方案之一进行：1至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，用时5.0分钟或7.0分钟，流速1毫升/分钟(Waters XTerra MS C18(5μm，4.6×100mm)柱或Phenomenex Synergi max-RP(4μm，4.6×150mm)柱)；或1至99％乙腈/水(20mM NH4OH)，用时5.0分钟或7.0分钟，流速1.5毫升/分钟(Phenomenex Gemini C18(5μm，3.0×150mm)柱)。分析型反相LC/MS是在Agilent 1100 Series仪器上用以下方案进行：5至99％乙腈/水(0.05％三氟乙酸)，用时5.0分钟或7.0分钟，流速0.6毫升/分钟(Waters XTerra RP18(5μm，3.0×100mm)柱)；或者在Waters 2790仪器上用以下方案进行：5至99％乙腈/水(0.1％甲酸)，用时5.0分钟，流速0.6毫升/分钟(Waters XTerra RP18(5μm，3.0×100mm)柱)。
制备型反相HPLC是在Dionex APS2000 LC/MS或HPLC上用Phenomenex Gemini C18(5μm，30×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm，30×100mm)柱和乙腈/水(20mM NH4OH)可变梯度以30毫升/分钟的流速进行。作为另外一种选择，纯化可用Phenomenex GeminiC18(5μm，50×100mm)柱或Waters XBridge C18(5μm，50×100mm)柱和乙腈/水(20mM NH4OH)可变梯度以80毫升/分钟的流速进行。当对这些盐每一者的纯化是用Inertsil ODS-3 C18(3μm，30×100mm)柱在46℃下采用乙腈/水(0.1％甲酸或0.05％TFA)可变梯度以90mL/min的流速进行时，获得所需化合物的甲酸盐或三氟乙酸盐。在某些实施例中，通过使用诸如NaOH、NaHCO3等等之类的试剂中和该盐来获得游离碱。
除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent series 1100 MSD上使用电喷雾电离(ESI)以正离子模式获得。计算(calcd.)质量对应于精确质量。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得。以下1HNMR数据的格式是：在四甲基硅烷参照物的低场的化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。NMR解析是用MestReC或MestReNova软件赋给化学位移和多重度来进行。在观察到两个等高或不等高的相邻峰的情况中，这两个峰可标记为多重峰或为双峰。在双峰的情形中，可使用此软件赋给耦合常数。在某些情况中，质子信号峰可由于与溶剂峰重叠而丢失，因而未进行记录。在某些情况中，由于存在旋转异构体混合物，积分被分开。
化学名一般用ChemDraw Ultra版本6.0.2(CambridgeSoft.com，Cambridge，MA，USA)生成。
中间体1：2-(1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900541
向6-羟基吲哚(5.0g，37.6mmol)和Cs2CO3(36.7g，112.8mmol)在MeCN(75mL)中的悬浮液加入2-氯苯并噻唑(6.4g，4.7mL，37.6mmol)，搅拌所得的悬浮液(室温下，2天)。用盐水和EtOAc(各200mL)分配反应混合物，用EtOAc(200mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(300mL)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶柱层析，使用EtOAc∶己烷(0-40％)纯化所得的残余物，得到标题化合物，为棕褐色固体(6.1g，61％)。MS(ESI)：C15H10N2OS的质量计算值：266.3；m/z实测值：267.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(s，1H)，7.72(dd，J＝8.4，0.6，1H)，7.65-7.63(m，2H)，7.39-7.35(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.08(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.55-6.53(m，1H)。
使用与针对中间体1所述那些方法类似的方法制备中间体2至7。
中间体2：2-(1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900551
MS(ESI)：C15H10N2OS的质量计算值：266.3；m/z实测值：267.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.63-7.63(m，1H)，7.59(d，J＝2.4，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.15(dd，J＝8.7，2.4，1H)，6.58-6.57(m，1H)。
中间体3：2-(1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105900552
MS(ESI)：C14H9N3OS的质量计算值：267.0；m/z实测值：268.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝4.9，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.66(d，J＝8.6，1H)，7.55(d，J＝1.8，1H)，7.30(d，J＝3.2，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.9，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.57(d，J＝2.4，1H)。
中间体4：2-(1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶
MS(ESI)：C14H9N3OS的质量计算值：267.3；m/z实测值：268.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(s，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.96(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.70(d，J＝8.5，1H)，7.41-7.40(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.11(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.62(brs，1H)。
中间体5：4-氟-2-(1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900562
MS(ESI)：C15H9FN2OS的质量计算值：284.0；m/z实测值：285.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(br s，1H)，7.68(d，J＝8.4，1H)，7.46(d，J＝1.6，1H)，7.41(d，J＝8.0，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.61-6.59(m，1H)。
Figure BPA00001498105900563
Figure BPA00001498105900564
MS(ESI)：C15H10N2O2质量计算值：250.0；m/z实测值：251.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.40(s，1H)，7.66(d，J＝8.6，1H)，7.55-7.39(m，3H)，7.36-7.19(m，3H)，7.12(dd，J＝8.6，2.1，1H)，6.55(s，1H)。
中间体7：2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑
MS(ESI)：C14H9N3OS的质量计算值：267.0；m/z实测值：268.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.99(br s，1H)，5.84(d，J＝2.4，1H)，7.77(d，J＝2.3，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，6.74(br s，1H)。
中间体8：3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-醇钠盐
乙酸1H-吲哚-6-基酯。向1H-吲哚-6-醇(1.5g，11.4mmol)和乙酸酐(1.2mL，12.6mmol)在DCM(114mL)中的溶液加入Et3N(3.18mL，22.8mmol)，搅拌反应混合物(室温下，64小时)。将反应混合物用H2O(4×25mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物(2.0g，100％)。MS(ESI)：C10H9NO2的质量计算值：175.1；m/z实测值：176.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.23(s，1H)，7.62(d，J＝8.5，1H)，7.21(dd，J＝3.2，2.4，1H)，7.18-7.15(m，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.1，1H)，6.55(ddd，J＝3.1，2.0，0.9，1H)，2.35(s，3H)。
乙酸3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基酯。向乙酸1H-吲哚-6-基酯(2.0g，11.4mmol)在二烷/乙酸(1∶1，114mL)中的溶液加入甲醛(0.85mL，0.93g，11.4mmol)和吗啉(1mL，1g，11.4mmol)，搅拌所得的混合物(室温，16小时)。将反应混合物真空浓缩，用DCM(200mL)稀释并用1N NaOH(20mL)、4N NaOH(20mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物(2.87g，92％)。MS(ESI)：C15H18N2O3的质量计算值：274.1；m/z实测值：275.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.09(s，1H)，7.73(d，J＝8.5，1H)，7.11(dd，J＝11.7，2.1，2H)，6.85(dd，J＝8.5，2.0，1H)，3.71-3.68(m，4H)，3.67(s，2H)，2.48(s，4H)，2.32(s，3H)。
3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-醇钠盐。向DCM∶MeOH∶H2O(3∶2∶1，24mL)的混合物加入NaOH(413mg，10.32mmol)，然后加入乙酸3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基酯(2.83g，10.3mmol)，搅拌所得的悬浮液(室温下，15分钟)。真空浓缩该溶液以提供标题化合物，为黑色固体(2.62g，100％)。MS(ESI)：C13H16N2O2(酚)的质量计算值：232.1；m/z实测值：233.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.35(d，J＝8.5，1H)，6.94(s，1H)，6.69(d，J＝2.1，1H)，6.59(dd，J＝8.5，2.1，1H)，3.72-3.65(m，6H)，2.54(s，4H)。
中间体9：2-氯-噻唑并[4，5-b]吡嗪
Figure BPA00001498105900581
3H-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-硫酮。向2-氨基-3-氯吡嗪(5g，38.6mmol)和乙基黄原酸钾(9.28g，57.9mmol)的混合物加入1-甲基-2-吡咯烷酮(68mL)，加热该溶液(150℃，16小时)。将该悬浮液冷却(室温)，用冰醋酸(10mL)和H2O(1500mL)处理。过滤悬浮液并将所得的固体在乙醇∶H2O(1∶1，500mL)中悬浮并超声处理。过滤悬浮液，将固体用H2O洗涤，真空干燥(硫酸钙)以产生标题化合物固体(4.36g，67％)。MS(ESI)：C5H3N3S2的质量计算值：168.98；m/z实测值：170.00[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：14.69(s，1H)，8.42(d，J＝2.8，1H)，8.39(d，J＝2.8，1H)。
2-氯-噻唑并[4，5-b]吡嗪。将3H-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-硫酮(4.36g，25.8mmol)和DCM(60mL)的混合物进行超声处理(5分钟)。将该悬浮液用硫酰氯(99.9g，740mmol，60mL)处理并加热(40℃，16小时)。将反应混合物冷却(0℃)，用H2O(250mL)然后是4N NaOH(550mL)缓慢处理。用EtOAc(2×1800mL)萃取该含水混合物。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为固体(2.63g，53％)。MS(ESI)：C5H2ClN3S的质量计算值：170.9；m/z实测值：172.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.84(d，J＝2.5，1H)，8.75(d，J＝2.5，1H)。
使用与针对中间体9所述的那些方法类似的方法制备中间体10至14。
中间体10：2-氯-7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105900591
MS(ESI)：C7H5ClN2S的质量计算值：183.9；m/z实测值：185.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.61(d，J＝4.9，1H)，7.41(dd，J＝4.8，0.6，1H)，2.58(s，3H)。
中间体11：2-氯-6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C6H2ClFN2S的质量计算值：187.9；m/z实测值：189.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.75(dd，J＝2.8，0.9，1H)，8.58(dd，J＝8.2，2.9，1H)。
中间体12：2，6-二氯-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C6H2Cl2N2S的质量计算值：203.9；m/z实测值：204.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.78(s，1H)，8.75(s，1H)。
中间体13：2-氯-6-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶
Figure BPA00001498105900601
MS(ESI)：C6H2ClFN2S的质量计算值：187.9；m/z实测值：189.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.77(s，1H)，8.55-8.46(m，1H)。
中间体14：2-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶
Figure BPA00001498105900602
MS(ESI)：C6H3ClN2S的质量计算值：170.0；m/z实测值：171.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.7，1.5，1H)，8.19(dd，J＝8.2，1.6，1H)，7.45(dd，J＝8.2，4.7，1H)。
中间体15：内消旋-内型-[乙酰基-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨 基]-乙酸乙酯
内消旋-内型-3-(乙氧羰基甲基-氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。向内消旋-内型-3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.525g，2.3mmol)在DCM(46mL)中的溶液加入乙醛酸乙酯(50％甲苯，0.46mL，0.24g，2.3mmol)，加热所得的溶液(回流，2小时)。将反应混合物冷却(室温)，用NaBH(OAc)3(1.23g，5.8mmol)处理并搅拌(室温，14小时)。用EtOAc和1M NaOH水溶液(各200mL)分配该反应混合物。将有机层用1M NaOH(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为澄清油状物(0.6g，83％)。MS(ESI)：C16H28N4O2的质量计算值：312.2；m/z实测值：313.2[M+H]+。
内消旋-内型-[乙酰基-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨基]-乙酸乙酯。向内消旋-内型-3-(乙氧羰基甲基-氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.6g，1.92mmol)和Et3N(0.54mL，389mg，3.84mmol)在DCM(19mL)中的溶液加入乙酰氯(0.28mL，302mg，3.84mmol)，搅拌所得的溶液(室温，15小时)。用EtOAc和盐水(各75mL)分配反应混合物，将有机层干燥，过滤并真空浓缩。将所得的残余物用2M HCl二
Figure BPA00001498105900611
烷(20mL)处理并搅拌(室温，4小时)。浓缩所得的反应混合物，将所得的残余物溶解于MeOH(30mL)中，用Dowex碱性树脂处理并搅拌(室温，2小时)。将该悬浮液过滤并用MeOH(30mL)洗涤树脂。真空除去溶剂以提供标题化合物，为澄清油状物(310g，83％)。MS(ESI)：C13H22N2O3的质量计算值：354.1；m/z实测值：355.1[M+H]+。
中间体16：内消旋-内型-[(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-叔丁氧羰基 -氨基]-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001498105900612
内消旋-内型-[(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸叔丁酯。向8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺(3.0g，13.9mmol)在MeCN(15mL)中的浆液加入DIEA(7mL，41.6mmol)，然后用溴乙酸叔丁酯(2.0mL，13.9mmol)在MeCN(15mL)中的溶液滴加处理(5小时)，然后搅拌(室温，16小时)。真空浓缩该反应混合物并用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-10％)通过快速柱层析纯化所得的残余物，以提供黄色油状物。向该油状物在DCM(35mL)中的溶液加入DIEA(3.6mL，20.9mmol，1.5当量)和二碳酸二叔丁酯(3.2mL，13.9mmol)，搅拌反应混合物(室温，16小时)。将反应混合物用二碳酸二叔丁酯(1mL，4.6mmol)处理并搅拌(室温，23小时)。将该反应混合物用1N NaOH、H2O和盐水洗涤。将有机层干燥，过滤并真空浓缩。将所得的残余物用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-10％)通过快速柱层析纯化以提供标题化合物，为无色油状物(5.4g，90％)。MS(ESI)：C25H38N4O2的质量计算值：430.2；m/z实测值：431.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.18(m，5H)，3.39(s，2H)，3.30-3.16(m，2H)，2.39-2.24(m，2H)，2.16-2.07(m，2H)，1.52-1.37(m，20H)。
内消旋-内型-[(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸叔丁酯。向装有20％Pd(OH)2(537mg，10重量％)和乙醇(10mL)的烧瓶加入[(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸叔丁酯(5.4g，12.5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液。将该溶液进一步用乙醇(15mL)稀释，在氢气下搅拌(1个大气压，17小时)。将溶液过滤(Celite
Figure BPA00001498105900621
)，用MeOH冲洗固体。真空浓缩滤液以提供标题化合物，为棕黑色固体(2.8g，66％)。MS(ESI)：C18H32N2O4的质量计算值：340.2；m/z实测值：341.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.74-3.66(m，2H)，3.65-3.57(m，2H)，2.38-2.18(m，3H)，1.89-1.79(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.50-1.40(m，18H)，1.39-1.30(m，2H)。
中间体17：(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺盐酸盐
向(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(35.6g，179mmol)在CH2Cl2(600mL)中的溶液加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(82.5g，716mmol，4当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩后，将所得白色固体溶解于CH2Cl2(500mL)中，并用HCl溶液(4M于二
Figure BPA00001498105900631
烷中，135mL，3当量)进行处理。溶液迅速变为非均相的。然后将悬浮液在室温下搅拌过夜。浓缩后，分离出所需产物，为白色固体(33g，104％)。[注意：发现物料衡算为104％，其因未能通过标准的真空蒸发除去的额外HCl引起]。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.77(s，1H)，4.55(s，1H)，3.69和3.64(AB，JAB＝12.1，2H)，3.47和3.40(AB，JAB＝11.3，2H)，2.22和2.15(AB，JAB＝11.5，2H)。
使用与针对中间体17所述的那些方法类似的方法制备中间体18至23。
中间体18：(1R，4R)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105900632
MS(ESI)：C6H11N3O质量计算值：141.1；m/z实测值：142.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.82(s，1H)，9.21(s，1H)，4.50(s，1H)，4.34-4.31(m，2H)，3.57(s，1H)，3.54-3.45(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，3.18-3.09(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)。
中间体19：内消旋-内型-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲盐酸盐
1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.16-4.07(m，1H)，4.06-3,99(m，1H)，3.95-3.88(m，0.5H)，3.75-3.60(m，0.5H)，2.60(ddd，J＝16.4，7.3，4.7，1H)，2.40-2.23(m，3H)，2.23-2.12(m，2H)，2.12-1.98(m，2H)。
中间体20：内消旋-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105900641
MS(ESI)：C7H13N3O质量计算值：155.11；m/z实测值：156.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.41-4.24(m，1H)，4.17-4.07(m，2H)，4.02-3.87(m，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.41-3.33(m，3H)。
中间体21：内消旋-外型-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-脲盐酸盐
Figure BPA00001498105900642
MS(ESI)：C8H15N3O质量计算值：169.12；m/z实测值：170.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.09(s，2H)，4.07-3.99(m，1H)，2.20-2.06(m，6H)，1.81(t，J＝12.3，2H)。
中间体22：六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105900643
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.84(s，1H)，3.75(s，6H)，3.48-3.17(m，4H)，3.04-2.89(m，2H)。
中间体23：(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105900644
MS(ESI)：C7H13N3O的质量计算值：155.11；m/z实测值：156.15[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.36(s，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.66(s，2H)，3.65-3.59(m，1H)，3.53-3.39(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，2.03-1.88(m，2H)。
中间体24：内消旋-内型-N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺盐 酸盐
向内消旋-内型-3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(3.4g，15mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入乙酸酐(1.2mL，16.5mmol，1.1当量)。在室温下搅拌反应2小时。浓缩后，将所得白色固体溶解于CH2Cl2(50mL)中，用HCl(4M于二
Figure BPA00001498105900652
烷中，15mL，4当量)进行处理。溶液迅速变为非均相的。然后将悬浮液在室温下搅拌过夜。浓缩后，分离出所需产物，为白色固体(3.35g，109％)。[注意：发现物料衡算为109％，其归因于未能通过标准的减压蒸发除去的额外HCl]。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.05-3.99(m，2H)，3.99-3.94(m，1H)，2.40-2.24(m，4H)，2.21-2.07(m，4H)，2.04(s，3H)。
中间体24的另选合成：
内消旋-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酮盐酸盐。将内消旋-8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(1.0当量)在甲苯(1.2M)中的溶液用氯甲酸-1-氯乙酯(1.5当量)处理。将反应混合物加热回流过夜(18小时)，然后冷却至室温并浓缩为棕色油状物。在10分钟里，向此棕色油状物中缓慢加入MeOH(相对于原料为1.2M)，同时剧烈搅拌。加热回流3小时后，将反应混合物冷却至室温，然后浓缩为暗色油状物。伴随剧烈搅拌，加入MeCN(相对于原材料为4.8M)以形成沉淀。向此混合物中加入EtOAc(相对于原料为1.2M)。将所得浆液搅拌过夜并过滤，以回收标题化合物，为棕色固体。将滤液浓缩，然后加入MeCN/EtOAc(1∶4)。过滤固体以回收另一部分的产物，总体收率为78％。MS(ESI)：C7H11NO的质量计算值：125.08；m/z实测值：126.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：1.96-2.00(q，J＝7.0，15.5，2H)，2.24-2.27(m，2H)，2.55(d，J＝17.3，2H)，2.95(dd，J＝4.8，17.7，2H)，4.33-4.35(m，2H)。
内消旋-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮。将内消旋-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮盐酸盐(1.0当量)、苄基溴(1.0当量)和Na2CO3(2.5当量)在MeCN(0.8M)中的混合物回流加热2小时，然后浓缩至初始体积的一半。将混合物用水(相对于原料为1.2M)和叔丁基甲基醚(相对于原料为1.2M)猝灭，然后在剧烈搅拌下，用浓HCl将其缓慢酸化至pH 1-2。将分离的水层用NaOH粒料碱化，直至得到pH 13-14，然后用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层干燥、过滤、浓缩以得到标题化合物(75％)。MS(ESI)：C17H14NO的质量计算值：215.13；m/z实测值：216.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.62-1.64(d，J＝7.9，2H)，2.11-2.13(m，2H)，2.21(dd，J＝1.5，17.1，2H)，2.69(dd，J＝4.4，16.1，2H)，3.49-3.5(m，2H)，3.75(s，2H)，7.28(d，J＝7.3，1H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.42(d，J＝7.5，2H)。
内消旋-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-酮肟。向内消旋-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(1.0当量)在EtOH(0.78M)和水(0.78M)中的溶液加入羟胺盐酸盐(2.0当量)。该加入引起轻微的放热反应。在剧烈搅拌下，将NaHCO3以六份在15分钟里缓慢加入以使气体逸出减至最低。将反应混合物加热至50℃，保持1小时，外观变浑浊，然后发生沉淀。在室温下搅拌48小时后，将白色浆液过滤并用9∶1 水/EtOH(相对于原料为0.25M)洗涤。干燥白色固体，回收标题化合物(93％)。MS(ESI)：C14H18N2O质量计算值：230.14；m/z实测值：231.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.47-1.68(m，2H)，1.97-2.09(m，2H)，2.13(d，J＝14.7，1H)，2.23(dd，J＝3.9，15.5，1H)，2.59(dd，J＝3.5，14.7，1H)，2.96-3.0(d，J＝15.5，1H)，3.33-3.36(m，2H)，3.65(s，2H)。7.24-7.27(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，8.22(s，1H)。
内消旋-内型-N-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。向内消旋-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮肟(1.0当量)在EtOAc(1.6M)中的溶液加入乙酸酐(1.05M)、乙酸(15重量％)和10％Pt/C(41重量％)。在室温下，将混合物在55psi H2(g)下搅拌过夜。反应完成后，过滤催化剂并用EtOAc洗涤。将滤液用水猝灭，然后在冷水浴下用过量的NaOH粒料将其小心碱化至pH 10-11。需要小心进行，因为高放热可造成胺的部分脱酰和水解，从而产生内消旋-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮。将水层用EtOAc(6×)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗固体。将该粗产物在1∶1的叔丁基甲基醚/己烷(相对于原料为0.6M)中浆化过夜，过滤以回收标题化合物，收率为约75％，其中至少95％为内型形式。MS(ESI)：C16H22N2O质量计算值：258.17；m/z实测值：259.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.58(d，J＝14.8，2H)，1.73-1.77(m，2H)，1.96(s，3H)，2.13-2.17(m，2H)，2.19-2.24(m，2H)，3.19(s，2H)，3.52(s，2H)，4.11(q，J＝7.1，14.3，1H)，5.82(s，1H)，7.24(t，J＝7.2，1H)，7.31(t，J＝7.7，2H)7.36(d，J＝6.9，2H)。
在其他实施例中，向内消旋-8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮肟(1.0当量)在EtOAc(0.1M)中的溶液加入AcOH(0.5当量)和乙酸酐(10当量)，从而形成大约0.1M的乙酸乙酯、乙酸酐和乙酸溶液。利用H-Cube MidiTM连续流动氢化仪器和10％Pt/C，在80巴和60℃下，以3毫升/分钟的流速将混合物氢化。完成后，GC/MS分析显示内型/烯胺异构体比率为95/5。将得自连续流动氢化仪器的反应混合物浓缩成油状物，然后用1N的NaOH溶液和EtOAc洗涤。将有机层萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以回收标题化合物(80％)。
内消旋-内型-N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺。向内消旋-内型-N-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺(1.0当量)在EtOH(0.5M)中的溶液加入20％Pd(OH)2(16重量％)。在室温下，将混合物在55psi H2(g)下搅拌过夜。反应完成后，将催化剂过滤并用EtOH(相对于原料为1.2M)洗涤。将滤液浓缩成白色固体，然后干燥过夜，得到标题化合物(100％)。MS(ESI)：C9H16N2O质量计算值：168.13；m/z实测值：169.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：1.68(dd，J＝1.4，14.8，2H)，1.84-1.94(m，4H)，1.97(s，3H)，2.07-2.12(m，2H)，3.54(s，2H)，4.11(q，J＝6.9，14.0，1H)，5.84(s，1H)。13C NMR(500MHz，CDCl3)：169.01，53.31，41.97，37.34，29.08，23.55。
使用与针对中间体24所述的那些方法类似的方法制备中间体25至30。
中间体25：内消旋-1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105900681
MS(ESI)：C8H14N2O的质量计算值：154.14；m/z实测值：155.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.45-4.36(m，1H)，4.35-4.29(m，2H)，4.15-4.08(m，2H)，3.97-3.86(m，1H)，3.71-3.58(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.15(s，3H)。
中间体26：内消旋-外型-N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺盐 酸盐
Figure BPA00001498105900682
MS(ESI)：C9H16N2O的质量计算值：168.13；m/z实测值：169.20[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.20(tt，J＝11.6，5.6，1H)，4.09(s，2H)，2.19-2.03(m，6H)，1.96(d，J＝3.0，3H)，1.85-1.76(m，2H)。
中间体27：(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮盐酸盐
MS(ESI)：C7H12N2O的质量计算值：140.09；m/z实测值：141.10[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.98-4.78(m，1H)，4.52(d，J＝17.2，1H)，3.79-3.66(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，3.43(q，J＝11.6，1H)，3.36(s，1H)，2.23(d，J＝11.5，0.6H)，2.20-2.13(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，2.01(d，J＝11.5，0.4H)。
中间体28：(1R，4R)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮盐酸盐
MS(ESI)：C7H12N2O的质量计算值：140.1；m/z实测值：141.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.86-9.62(m，1H)，9.48-9.10(m，1H)，6.38(s，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.43-4.34(m，1H)，3.81-3.76(m，0.5H)，3.55-3.46(m，1H)，3.34-3.28(m，0.5H)，3.28-3.08(m，2H)，2.04-2.01(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.88-1.86(m，1H)。
中间体29：1-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105900693
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：9.59(s，1H)，3.86(s，8H)，3.50-3.42(m，1H)，3.38-3.29(m，2H)，3.09-2.90(m，2H)。
中间体30：(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105900701
MS(ESI)：C8H14N2O的质量计算值：154.11；m/z实测值：155.20[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.72-4.67(m，0.5H)，4.26-4.20(m，0.5H)，3.92(dt，J＝12.0，2.6，0.5H)，3.87-3.80(m，1H)，3.80-3.56(m，1.5H)，3.55-3.39(m，2H)，2.76(br s，1H)，2.22-1.87(m，6H)。
中间体31：六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯
Figure BPA00001498105900702
1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二甲酯。将苄基-甲氧基甲基-三甲基硅烷基甲基-胺(9.25g，39mmol)和马来酸二甲酯(6.19g，43mmol)在DCM(80mL)中的冷(0℃)溶液在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物用TFA(300μL，3.9mmol)处理并搅拌(0℃，1小时)。将反应混合物用NaHCO3(80mL)饱和水溶液处理并搅拌，伴随缓慢升温(室温，30分钟)。将该反应混合物用盐水(60mL)洗涤并用DCM(2×80mL)萃取水层。将水层的pH调节至pH＞12，用DCM(2×80mL)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-40％)，通过硅胶柱层析纯化所得的残余物以得到黄色油状物(8.66g)，该油状物具有约90％纯度的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36-7.23(m，5H)，3.72-3.65(m，8H)，3.39-3.29(m，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)。
(1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇。向1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸二甲酯(8.66g，31.2mmol)在THF(40mL)中的冷(0℃)溶液在十分钟里加入LAH(2M于THF中，62mL，62mmol)。在升温的同时搅拌该反应混合物(室温，17小时)。然后将该反应混合物冷却(0℃)，搅拌(15分钟)，依次加入H2O(2.8mL)、2M NaOH(4.3mL)和H2O(8.5mL)缓慢进行处理。然后将反应混合物加热至回流(64℃，1小时)。将该反应混合物冷却，滤过Celite
Figure BPA00001498105900711
并用EtOAc洗涤固体。真空浓缩滤液以得到标题化合物，为黄色油状物(7.89g，100％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.38-7.21(m，5H)，3.84-3.70(m，4H)，3.65-3.59(m，2H)，2.70-2.58(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)。
5-苄基-六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯。将(1-苄基-4-羟甲基-吡咯烷-3-基)-甲醇(7.89g，31.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(7.12g，37.4mmol)在甲苯(150mL)中的溶液在Dean Stark分离器下加热(120℃，20小时)。将该反应混合物冷却(室温)并用1N NaOH(50mL)处理。用甲基叔丁基醚(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-5％)，通过硅胶柱层析纯化所得的残余物以得到标题化合物，为黄色油状物(5.08g，80％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.37-7.29(m，4H)，7.29-7.24(m，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.65-3.56(m，4H)，2.86-2.75(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，2.34(dt，J＝12.2，6.1，2H)。
六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯。向装有催化量的10％Pd/C的EtOH(5mL)溶液的烧瓶加入5-苄基-六氢-呋喃并[3，4-c]吡咯(1.0g，4.9mmol)在EtOH(15mL)中的溶液。在H2(g)气氛下搅拌该浆液(室温，16小时)。将反应混合物滤过Celite
Figure BPA00001498105900712
，真空浓缩滤液以得到标题化合物，为黄色油状物(0.6g，100％)。MS(ESI)：C6H11NO的质量计算值：113.08；m/z实测值：114.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：3.87-3.77(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.82-2.66(m，4H)。
使用与针对实例139描述的那些方法类似的方法制备中间体32。
中间体32：(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-2-酮
MS(ESI)：C31H40N4O3SSi的质量计算值：576.8；m/z实测值：577.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.44(s，1H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝7.4，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.16(d，J＝2.2，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.33(t，J＝7.9，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.70(s，2H)，3.35(dt，J＝9.2，2.6，1H)，3.19-3.14(m，1H)，3.06-3.02(m，2H)，2.33-2.28(m，1H)，2.13-2.08(m，2H)，1.89-1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，4H)，0.92(s，9H)，0.18(s，3H)，0.16(s，3H)。
中间体33：[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲 酮
Figure BPA00001498105900722
5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸。向5-羟基吲哚-2-甲酸酯(5g，28.2mmol)、Cs2CO3(20g，62.1mmol)在DMSO(56mL)中的悬浮液加入2-氯苯并噻唑(3.5mL，4.8g，28.2mmol)，将所得的反应混合物加热(70℃，2天)。将反应混合物冷却(室温)并用H2O和EtOAc(各50mL)分配。用浓HCl处理水层以形成固体。过滤悬浮液，将固体用H2O洗涤并真空干燥以提供标题化合物，为棕色固体(7.55g，86％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：12.03(s，1H)，7.88(d，J＝7.5，1H)，7.73(d，J＝2.4，1H)，7.67(d，J＝7.5，1H)，7.55(d，J＝8.9，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.15(d，J＝1.4，1H)，CO2H质子未检测到。
[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮。向EDC(370mg，1.9mmol)、哌啶(0.24mL，0.21g，2.4mmol)、DIEA(0.33mL，0.25g，1.9mmol)和羟基苯并三唑(257mg，1.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，1.6mmol)并搅拌该反应混合物(室温，48小时)。使反应混合物在饱和NaHCO3(10mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-70％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色固体(374mg，63％)。MS(ESI)：C21H19N3O2S的质量计算值：377.1；m/z实测值：378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.77(s，1H)，7.74(d，J＝7.6，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.48(d，J＝8.8，1H)，7.37(t，J＝7.1，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.78(d，J＝1.3，1H)，3.99-3.74(m，4H)，1.90-1.64(m，J＝11.3，5.8，6H)。
使用与针对中间体33所述的那些方法类似的方法制备中间体34至35。
中间体34：[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-吗啉-4-基-甲 酮
Figure BPA00001498105900731
MS(ESI)：C20H17N3O3S的质量计算值：379.1；m/z实测值：380.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.62(s，1H)，7.73(d，J＝7.5，1H)，7.64(dd，J＝9.4，1.5，2H)，7.48(d，J＝8.9，1H)，7.38(td，J＝7.8，1.3，1H)，7.32-7.18(m，2H)，6.79(s，1H)，4.02-3.88(m，4H)，3.86-3.71(m，4H)。
中间体35：[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-吡咯烷-1-基- 甲酮
MS(ESI)：C20H17N3O2S的质量计算值：363.1；m/z实测值：364.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.74(s，1H)，7.74(d，J＝8.0，1H)，7.64(d，J＝8.2，2H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.37(dd，J＝11.3，4.2，1H)，7.31-7.19(m，2H)，6.91(d，J＝1.5，1H)，4.01-3.68(m，4H)，2.22-1.83(m，4H)。
中间体36：6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛
Figure BPA00001498105900742
6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。向6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸(5.0g，28.2mmol)在MeOH(250mL)中的溶液加入浓HCl(3mL)，加热该反应混合物(90℃，3小时)。将反应混合物冷却(室温)并真空浓缩。将所得的残余物在EtOAc(50mL)和H2O(200mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为黄色固体(4.2g，77％)。MS(ESI)：C10H9NO3的质量计算值：191.1；m/z实测值：192.1[M+H]+。
6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。向6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.7g，24.5mmol)在DMF(250mL)中的溶液加入Cs2CO3(8.0g，24.5mmol)，然后加入2-氯-苯并噻唑(3.0mL，4.2g，24.5mmol)，加热该反应混合物(70℃，12小时)。将反应混合物冷却(室温)并真空浓缩。将所得的残余物在EtOAc(200mL)和盐水(100mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(2×300mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-40％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色泡沫(3.6g，45％)。MS(ESI)：C17H12N2O3S的质量计算值：324.1；m/z实测值：325.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.17(s，1H)，7.77-7.63(m，3H)，7.46-7.42(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.14(dd，J＝8.7，2.1，1H)，3.94(s，3H)。
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇。向6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(200mg，0.61mmol)在THF(6mL)中的冷(-78℃)溶液加入LAH(2M于THF中，0.34mL，0.31g，0.68mmol)，搅拌该反应混合物(-78℃，1小时)。将该反应混合物用H2O(5mL)和EtOAc(10mL)处理。分离有机层，用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-4％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为米色固体(97mg，53％)。MS(ESI)：C16H12N2O2S的质量计算值：296.1；m/z实测值：297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.63(s，1H)，7.72(d，J＝8.1，1H)，7.64(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.57(d，J＝8.5，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.07(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.39(s，1H)，4.80(d，J＝5.9，2H)，1.87(t，J＝5.9，1H)。
6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛。向[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(97mg，0.32mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液加入MnO2(280mg，3.2mmol)并加热(80℃，2小时)。将该反应混合物冷却(室温)、过滤(Celite
Figure BPA00001498105900751
)并用EtOAc(100mL)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-50％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为米色固体(47mg，49％)。MS(ESI)：C16H10N2O2S的质量计算值：294.1；m/z实测值：295.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.80(s，1H)，9.80(s，1H)，7.79(d，J＝8.8，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.68(d，J＝8.0，1H)，7.49(s，1H)，7.40(dd，J＝11.3，4.1，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，2.1，1H)。
中间体37：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。向6-羟基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(4.0g，21mmol)和2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(4.3g，21mmol)在MeCN∶DMF(4∶1，250mL)中的溶液加入Cs2CO3(13.8g，42mmol)，加热该反应混合物(60℃，4小时)。将该反应混合物冷却(室温)并在EtOAc(300mL)和饱和NH4Cl(200mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(2×200mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-15％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为褐色固体(3.6g，53％)。MS(ESI)：C16H11N3O3S的质量计算值：325.1；m/z实测值：326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.18(s，1H)，8.52(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.39(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.82(d，J＝8.7，1H)，7.53(d，J＝2.2，1H)，7.34(dd，J＝8.0，4.8，1H)，7.26(dd，J＝2.2，0.9，1H)，7.19(dd，J＝8.7，2.2，1H)，3.88(s，3H)。
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇。向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(1.0g，3.1mmol)在DCM(30mL)中的冷(0℃)溶液加入DIBALH(1M于THF中，15.4mL，13.2g，15.4mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，2小时)。将该反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(1mL)处理，用EtOAc(50mL)和罗谢尔盐饱和水溶液(50mL)分配。分离有机层，用EtOAc(2×50mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-15％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(287mg，31％)。MS(ESI)：C15H11N3O2S的质量计算值：297.1；m/z实测值：298.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD 10∶1)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.53(d，J＝8.5，1H)，7.43(d，J＝2.0，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.9，1H)，6.99(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.36(s，1H)，4.77(s，2H)。
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛。向[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇(0.89g，3.0mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液加入MnO2(2.6g，30mmol)，加热该反应混合物(80℃，3小时)。将该反应混合物冷却(室温)、过滤(Celite
Figure BPA00001498105900771
)并用异丙醇∶DCM(15％，300mL)洗涤。将滤液干燥、过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色固体(139mg，16％)。MS(ESI)：C15H9N3O2S的质量计算值：295.0；m/z实测值：296.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.94(s，1H)，8.59(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.46(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.95(t，J＝18.7，1H)，7.61(d，J＝2.2，1H)，7.55(s，1H)，7.40(dd，J＝8.0，4.8，1H)，7.34-7.15(m，1H)。
中间体38：甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酯
Figure BPA00001498105900772
2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基-乙醇。向3-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚-5-醇(1.0g，5.6mmol)和K2CO3(1.29g，9.4mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液加入2-氯苯并噻唑(0.58mL，4.7mmol)，加热所得的反应混合物(80℃，16小时)。将反应混合物冷却(室温)，用NaHCO3(10mL)饱和水溶液处理并用DCM(3×15mL)萃取。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(20％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为白色固体(1.05g，72％)。MS(ESI)：C17H14N2O2S的质量计算值：310.3；m/z实测值：311.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝7.3，1H)，7.67(d，J＝7.6，1H)，7.56(d，J＝2.1，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.25(s，1H)，7.10(dd，J＝8.7，2.4，1H)，3.82(t，J＝7.1，2H)，2.98(t，J＝6.8，2H)。
甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酯。向2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基-乙醇(556mg，1.79mmol)和4-二甲基氨基吡啶(43.6mg，0.358mmol)在MeCN(13mL)中的溶液加入DIEA(0.74mL，4.29mmol)，然后加入MsCl(0.33mL，4.29mmol)，搅拌所得的反应混合物(室温，15分钟)。将该反应混合物用Na2CO3饱和水溶液(10mL)、5％硫酸水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为橙色油状物(676mg，97％)。MS(ESI)：C18H16N2O4S2质量计算值：388.4；m/z实测值：389.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.92(s，1H)，7.68(dd，J＝33.2，7.9，2H)，7.52(d，J＝2.2，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.26(dd，J＝13.2，5.6，1H)，7.19-7.10(m，2H)，4.43(t，J＝6.8，2H)，2.93-2.76(m，3H)，1.28(t，J＝7.1，2H)。
中间体39：5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛
Figure BPA00001498105900781
5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。向5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲酸(1.24g，4mmol)和Cs2CO3(1.3g，4mmol)在DMF(8mL)中的悬浮液加入溴乙烷(0.3mL，0.44g，4mmol)，搅拌所得的反应混合物(室温，2小时)。将该反应混合物用另外的溴乙烷(0.3mL，0.44g，4mmol)和Cs2CO3(1.3g，4mmol)处理并搅拌(室温，14小时)。用盐水和EtOAc(各50mL)分配该反应混合物。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(10-60％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为棕褐色固体(1.05g，72％)。MS(ESI)：C20H18N2O3S的质量计算值：366.1；m/z实测值：367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.76(d，J＝8.0，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.47(d，J＝9.0，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，4.66(q，J＝7.2，2H)，4.41(q，J＝7.2，2H)，1.46-1.43(m，6H)。
[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基]-甲醇。向[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.05g，3.1mmol)在THF(30mL)中的冷却(-78℃)溶液加入LAH(1M于THF中，0.8mL，0.72g，7.8mmol)，搅拌该反应混合物(-78℃，1小时)并让其升温(室温，12小时)。将该反应混合物用H2O(10mL)处理。分离有机层，用EtOAc(3×30mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(5-15％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色泡沫(0.5g，49％)。MS(ESI)：C18H16N2O2S的质量计算值：324.0；m/z实测值：325.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.85(d，J＝7.2，1H)，7.68(d，J＝7.6，1H)，7.56(s，1H)，7.55(d，J＝6.4，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.44(s，1H)，5.32(s，1H)，4.67(s，2H)，4.29(q，J＝7.1，2H)，1.33(t，J＝7.1，3H)。
5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛。向[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-基]-甲醇(0.5g，1.6mmol)在CHCl3(16mL)中的溶液加入MnO2(1.4g，16mmol)并加热(80℃，3小时)。将该反应混合物冷却(室温)、过滤(Celite
Figure BPA00001498105900791
)并用EtOAc(100mL)洗涤。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥、过滤并真空浓缩。用EtOAc∶己烷(1∶3)重结晶所得的残余物以得到标题化合物，为米色固体(0.3g，59％)。MS(ESI)：C18H14N2O2S的质量计算值：322.1；m/z实测值：323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.91(s，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.66(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.49(d，J＝9.1，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，4.63(q，J＝7.1，2H)，1.42(t，J＝7.1，3H)。
中间体40：[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
Figure BPA00001498105900792
5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸。向5-甲氧基-苯并呋喃-2-甲酸(5.0g，26.0mmol)在DCM(100mL)中的冷(-78℃)溶液加入BBr3(7.4mL，19.5g，78.0mmol)，搅拌该反应混合物(2小时)。将该反应混合物升温(室温)，随后冷却(0℃)并用饱和的NH4Cl(100mL)处理。使所得的双相混合物分配，用EtOAc(3×100mL)萃取水层，干燥，过滤并真空浓缩以得到标题化合物(4.6g，100％)。
5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。向5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸(4.6g，26.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加入浓硫酸(1.2g，13.0mmol)，加热所得的溶液(回流，18小时)。将反应物冷却(室温)并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(10％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物(4.14g，83％)。MS(ESI)：C10H8O4的质量计算值：192.0；m/z实测值：193.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.47(s，1H)，7.39(d，J＝9.0，1H)，7.04(d，J＝2.5，1H)，6.97(dd，J＝9.0，2.5，1H)，3.92(s，3H)。
5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。向5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(300mg，1.56mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入2-氯苯并噻唑(263mg，1.56mmol)和Cs2CO3(590mg，1.87mmol)。将所得的悬浮液升温(50℃，18小时)。将该反应混合物在氮气流下浓缩。使用EtOAc∶己烷(10-30％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物(406mg，80％)。MS(ESI)：C17H11NO4S的质量计算值：325.0；m/z实测值：326.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76-7.72(m，2H)，7.70(d，J＝8.0，1H)，7.67(d，J＝9.0，1H)，7.57(s，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，4.01(s，3H)。
[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇。向5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(170mg，0.52mmol)在DCM(2mL)中的冷(0℃)溶液加入DIBALH(0.63mL，89mg 0.63mmol)，将该反应混合物升温(室温，2.5小时)。将反应混合物用罗谢尔盐饱和水溶液(2mL)处理并搅拌(室温，2小时)。将该双相混合物倾注于NH4Cl饱和水溶液中并用DCM(2×50mL)萃取。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(3-40％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物(55mg，36％)。MS(ESI)：C16H11NO3S的质量计算值：297.04；m/z实测值：298.1[M+H]+。
使用与针对中间体40所述的那些方法类似的方法制备中间体41至43。
中间体41：[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
Figure BPA00001498105900811
MS(ESI)：C16H10NO3SF的质量计算值：315.0；m/z实测值：316.1[M+H]+。
中间体42：[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
MS(ESI)：C15H10N2O3S的质量计算值：298.0；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.65(d，J＝2.5，1H)，7.59(d，J＝8.8，1H)，7.35-7.29(m，2H)，6.79(s，1H)，4.71(s，2H)。
中间体43：[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
Figure BPA00001498105900813
MS(ESI)：C15H10N2O3S的质量计算值：298.0；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.39(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.62(d，J＝2.5，1H)，7.58(d，J＝8.8，1H)，7.46(dd，J＝8.2，4.8，1H)，7.29(dd，J＝8.8，2.5，1H)，6.79(d，J＝0.8，1H)，4.71(d，J＝0.6，2H)，3.54(t，J＝6.6，1H)。
中间体44：[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
Figure BPA00001498105900821
6-苄氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯。向4-苄氧基-2-羟基-苯甲醛(10.0g，44mmol)在DMF(400mL)中的溶液加入K2CO3(18.6g，131mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(5.4mL，8.1g，48mmol)，加热所得的混合物(80℃，12小时)。将该反应混合物冷却(室温)并用H2O(200mL)处理。过滤固体以提供标题化合物，为米色固体(8.1g，62％)。MS(ESI)：C18H16O4的质量计算值：296.1；m/z实测值：297.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.53(d，J＝8.7，1H)，7.48-7.30(m，6H)，7.12(d，J＝2.0，1H)，7.01(dt，J＝6.1，3.1，1H)，5.09(d，J＝28.6，2H)，4.42(q，J＝7.1，2H)，1.37(dt，J＝36.6，9.6，3H)。
6-羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯。向6-苄氧基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(8.1g，27mmol)在EtOAc/EtOH(3/1，130mL)中的溶液加入Pd/C(0.8g)。将反应混合物在Parr振荡器中在H2(50psi，12小时)下震荡。将反应混合物过滤(Celite
Figure BPA00001498105900822
)，用EtOAC(400mL)和EtOH(100mL)洗涤。将滤液浓缩，使用EtOAc∶己烷(0-50％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色固体(3.9g，70％)。MS(ESI)：C11H10O4的质量计算值：206.1.0；m/z实测值：207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50(d，J＝8.6，1H)，7.46(d，J＝0.8，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.12(s，1H)，4.57-4.30(m，2H)，1.49-1.31(m，3H)。
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯。向6-羟基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(2.0g，10mmol)在MeCN(100mL)中的溶液加入Cs2CO3(6.3g，19mmol)，然后加入2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(2.0g，10mmol)，搅拌该反应混合物(室温，12小时)。用H2O(50mL)处理反应混合物，过滤固体以提供标题化合物，为米色固体(2.3g，69％)。MS(ESI)：C17H12N2O4S的质量计算值：340.1；m/z实测值：341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.55(d，J＝0.8，1H)，7.42(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.46(q，J＝7.1，2H)，1.44(t，J＝7.1，3H)。
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇。向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(300mg，0.8mmol)在DCM(8mL)中的冷(0℃)溶液加入DIBALH(1M于THF中，3mL，3mmol)，将该反应混合物升温(室温，48小时)。将该反应混合物用罗谢尔盐饱和水溶液(2mL)猝灭并用DCM分配。分离有机层并用DCM(2×15mL)萃取水层。将有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(0-10％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(197mg，82％)。MS(ESI)：C15H10N2O3S的质量计算值：298.1；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.53(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.40(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.84(d，J＝1.7，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.44-7.26(m，2H)，6.86(s，1H)，5.54(t，J＝5.9，1H)，4.60(d，J＝5.9，2H)。
使用与针对中间体44描述的那些方法类似的方法制备中间体45。
中间体45：[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇
Figure BPA00001498105900831
MS(ESI)：C15H10N2O3S的质量计算值：298.0；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.39(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，4.8，1H)，7.27(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.79(d，J＝0.8，1H)，4.68(s，J＝10.3，2H)。
中间体46：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑
向[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基]-甲醇(55mg，0.19mmol)和DIEA(0.042mL，34mg，0.24mmol)在DCM(0.8mL)中的溶液加入亚硫酰氯(0.017mL，26mg，0.22mmol)，搅拌所得的混合物(室温，2小时)。将反应混合物在氮气流下浓缩以提供标题化合物(50mg，100％)。MS(ESI)：C16H10NO2SCl的质量计算值：315.0；m/z实测值：316.1[M+H]+。
使用与针对中间体46所述的那些方法类似的方法制备中间体47至51。
中间体47：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-4-氟-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900842
MS(ESI)：C16H9NO2SClF的质量计算值：333.0；m/z实测值：334.1[M+H]+。
中间体48：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105900843
MS(ESI)：C15H9N2O2SCl的质量计算值：316.0；m/z实测值：317.1[M+H]+。
中间体49：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C15H9ClN2O2S的质量计算值：316.0；m/z实测值：317.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.55(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.46(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.92(d，J＝1.6，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.46-7.35(m，2H)，7.12(s，1H)，5.03(s，2H)。
中间体50：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶
MS(ESI)：C15H9ClN2O2S的质量计算值：316.0；m/z实测值：317.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.52(dd，J＝5.6，1.2，1H)，8.42(dd，J＝8.3，1.2，1H)，7.83-7.70(m，1H)，7.60(d，J＝8.9，1H)，7.56(d，J＝2.5，1H)，7.29(dd，J＝8.9，2.5，1H)，6.82(s，1H)，4.72(s，2H)。
中间体51：2-(2-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶
Figure BPA00001498105900853
MS(ESI)：C15H9ClN2O2S的质量计算值：316.0；m/z实测值：317.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.51(dd，J＝5.5，1.1，1H)，8.39(dd，J＝8.3，1.2，1H)，7.73(dd，J＝8.2，5.6，1H)，7.66(d，J＝8.5，1H)，7.56(d，J＝2.0，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.82(s，1H)，4.72(s，2H)。
中间体52：甲磺酸2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙 酯
Figure BPA00001498105900861
(6-羟基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯。向6-羟基-苯并呋喃-3-酮(5.0g，33.3mmol)在二甲苯(100mL)中的悬浮液加入(三苯基膦烯)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(11.1g，33.3mmol)，加热所得的反应混合物(120℃，24小时)。真空浓缩反应混合物，将残余物用1M HCl处理从而将pH调节至3。用EtOAc(2×100mL)萃取有机层。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-70％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为澄清油状物(1.6g，23％)。MS(ESI)：C10H10NO4的质量计算值：206.2；m/z实测值：207.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.03-7.07(m，1H)，7.37(d，J＝8.4，1H)，6.93(d，J＝2.2，1H)，6.77(dd，J＝8.4，2.2，1H)，5.20(br s，1H)，3.74(s，3H)，3.67(s，2H)。
3-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-6-醇。向(6-羟基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(0.42g，2.0mmol)在THF(18mL)中的冷(0℃)溶液加入LAH(2M于THF中，3.1mL，6.1mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，1小时)。将反应混合物升温(室温，1小时)。用罗谢尔盐(20mL)处理该反应混合物并用饱和NH4Cl(20mL)中和。将水层用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(0-15％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为棕褐色半固体(0.34g，94％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，6.95(d，J＝2.5，1H)，6.78(dd，J＝8.3，2.5，1H)，3.93-3.91(br s，2H)，2.92-2.89(m，2H)，两个羟基质子未检测到。
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙醇。向3-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-6-醇(0.42g，2.4mmol)在MeCN(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.77g，2.4mmol)和2-氯苯并噻唑(0.29mL，2.4mmol)，搅拌反应混合物(室温，15小时)，然后加热(60℃，2小时)。将该反应混合物冷却(室温)并用EtOAc和盐水(各50mL)分配。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-100％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为琥珀色油状物(0.37g，50％)。MS(ESI)：C17H13NO3S的质量计算值：311.4；m/z实测值：312.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.0，1H)，7.67(d，J＝8.0，1H)，6.61(d，J＝8.5，1H)，7.58(br s，1H)，7.53(d，J＝2.0，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.96(t，J＝6.5，2H)，羟基质子未检测到。
甲磺酸2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙酯。向2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙醇(0.32g，1.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.10mmol)、DIEA(0.22mL，1.2mmol)和Ms2O(0.22g，1.2mmol)，搅拌所得的溶液(室温，15分钟)。将反应混合物用DCM(40mL)稀释。将有机层用饱和NH4Cl(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为澄清油状物(0.41g，100％)。MS(ESI)：C18H15NO5S2的质量计算值：389.5；m/z实测值：390.1[M+H]+。
中间体53：甲磺酸2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基]-乙酯
Figure BPA00001498105900871
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙醇。向3-(2-羟基-乙基)-苯并呋喃-6-醇(0.42g，2.4mmol)在DMF(24mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.77g，2.4mmol)和2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.49g，2.4mmol)，搅拌该反应混合物(室温，15小时)，然后加热(50℃，2小时)。将该反应混合物冷却(室温)并用EtOAc和盐水(各50mL)分配。将水层用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤、干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-100％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为琥珀色油状物(0.42g，57％)。MS(ESI)：C16H12N2O3S的质量计算值：312.3；m/z未发现。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.30(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.21(dd，J＝8.0，4.8，1H)，3.95(q，J＝6.1，2H)，2.97-2.94(m，2H)，1.75(t，J＝5.5，1H)。
甲磺酸2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙酯。向2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙醇(0.4g，1.3mmol)在DCM(13mL)中的溶液加入4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)、DIEA(0.27mL，1.5mmol)和Ms2O(0.27g，1.5mmol)，搅拌所得的溶液(室温，15分钟)。将反应混合物用DCM(40mL)稀释。将有机层用饱和NH4Cl(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为澄清油状物(0.52g，100％)。MS(ESI)：C17H14N2O5S2质量计算值：390.4；m/z实测值：391.1[M+H]+。
中间体54：2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900881
6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。向2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(4.0g，26mmol)在DMSO(200mL)中的溶液加入巯基-乙酸甲酯(3.6mL，3.9g，39mmol)和Et3N(10.8mL，7.8g，78mmol)，加热该反应混合物(80℃，12小时)。将该反应混合物冷却(室温)并用H2O(100mL)处理。过滤该悬浮液以提供标题化合物，为黄色固体(4.1g，71％)。MS(ESI)：C11H10O3S的质量计算值：222.0；m/z实测值：223.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3).7.97(d，J＝0.6，1H)，7.74(d，J＝8.8，1H)，7.28(d，J＝2.3，1H)，7.02(dt，J＝8.7，4.3，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)。
6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。向6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(4.7g，21mmol)在DCM(210mL)中的冷(-78℃)溶液滴加BBr3(6.0mL，15.9g，63mmol)，让该反应混合物升温(室温，4小时)。将反应混合物冷却(0℃)，用EtOAc(200mL)稀释并用H2O(25mL)处理。分离有机层，用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。将所得的残余物溶解于MeCN(150mL)中并用Cs2CO3(9.8g，30mmol)和2-氯苯并噻唑(1.9mL，2.5g，15mmol)处理，加热该反应混合物(60℃，4小时)。将反应混合物冷却(室温)并用1M HCl(50mL)处理，在EtOAc(100mL)和H2O(50mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(2×100mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-60％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色泡沫(0.27g，5％)。MS(ESI)：C11H10O3S2的质量计算值：341.0；m/z实测值：342.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.07(s，J＝0.6，1H)，7.93(dd，J＝5.4，3.2，2H)，7.75(dd，J＝8.1，0.6，1H)，7.70(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.50-7.37(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，3.96(s，3H)。
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲醇。向6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(274mg，0.8mmol)在DCM(8mL)中的冷(0℃)溶液加入LAH(2M于THF中，0.4mL，0.3g，0.8mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，3小时)。将反应混合物用NH4Cl(2mL)饱和水溶液处理并用DCM(20mL)分配。分离有机层并用DCM(2×15mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为黄色固体(259mg，77％)。MS(ESI)：C16H11O2S2的质量计算值：313.0；m/z实测值：314.0[M+H]+。
2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑。向[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲醇(256mg，0.8mmol)在DCM(8mL)中的冷(0℃)溶液加入亚硫酰氯(60μL，98mg，0.8mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，2小时)。将反应混合物在EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配。分离有机层，用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-40％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(0.17g，65％)。MS(ESI)：C16H10ClNOS2的质量计算值：331.0；m/z实测值：332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.84(d，J＝2.2，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)，7.74(dd，J＝8.1，0.6，1H)，7.68(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.43-7.26(m，4H)，4.86(s，2H)。
中间体55：2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡 啶
Figure BPA00001498105900901
4-苄氧基-2-氟-苯甲醛。向2-氟-4-羟基-苯甲醛(1.0g，7.1mmol)在DMF(70mL)中的溶液加入苄基溴(0.85mL，1.2g，7.1mmol)和K2CO3(1.1g，7.9mmol)，搅拌该反应混合物(室温，12小时)。将反应混合物用H2O(50mL)处理并过滤以提供标题化合物，为无色固体(1.4g，85％)。MS(ESI)：C14H11FO2的质量计算值：230.1；m/z实测值：231.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.21(s，1H)，7.82(t，J＝8.8，1H)，7.48-7.32(m，5H)，6.85(dd，J＝8.8，2.3，1H)，6.71(dd，J＝12.3，2.3，1H)，5.11(d，J＝14.8，2H)。
6-苄氧基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。向4-苄氧基-2-氟-苯甲醛(1.3g，5.6mmol)在DMSO(55mL)中的溶液加入巯基-乙酸甲酯(1.2mL，11.3mmol)和Et3N(2.4mL，1.7g，16.8mmol)，加热该反应混合物(80℃，12小时)。将该反应混合物冷却(室温)，用H2O(100mL)处理并过滤。使用EtOAc∶己烷(0-30％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(1.6g，96％)。MS(ESI)：C17H14O3S的质量计算值：298.1；m/z实测值：299.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.8，1H)，7.53-7.30(m，6H)，7.10(dd，J＝8.8，2.3，1H)，5.14(s，2H)，3.92(s，3H)。
6-羟基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。向4-苄氧基-2-氟-苯甲醛(0.6g，2.2mmol)在乙醇∶AcOH(3∶2，25mL)中的溶液加入Pd/C(10％，0.1g)和AcOH(0.10mL)。将反应混合物置于Parr振荡器的H2气(55psi，24小时)下。加入另外的Pd/C(2×0.1g)和AcOH(2×0.10mL)以驱动反应完成。将反应混合物过滤(Celite
Figure BPA00001498105900911
)，用乙醇(200mL)洗涤，真空浓缩滤液。使用EtOAc∶己烷(0-50％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(0.2g，44％)。MS(ESI)：C10H8O3S的质量计算值：208.0；m/z实测值：209.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.95(s，1H)，7.70(d，J＝8.7，1H)，7.24(d，J＝2.2，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.2，1H)，3.92(s，3H)，2.30(s，1H)。
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯。向6-羟基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.18g，0.9mmol)在MeCN(9mL)中的溶液加入Cs2CO3(0.6g，1.8mmol)、2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(0.18g，0.9mmol)，搅拌该反应混合物(室温，3小时)。过滤反应混合物并真空浓缩以提供标题化合物，为粉红色固体(0.18g，60％)。MS(ESI)：C11H10N2O3S2的质量计算值：342.0；m/z实测值：343.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.12-8.00(m，3H)，7.92(d，J＝8.8，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.2，1H)，7.24-7.18(m，1H)，3.96(s，3H)。
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲醇。向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(0.18g，0.5mmol)在DCM(5mL)中的冷(0℃)溶液加入LAH(2M于THF中，0.3mL，0.3g，0.5mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，1小时)。将反应混合物用罗谢尔盐饱和水溶液(2mL)处理，用EtOAc(15mL)分配。分离有机层，用EtOAc(2×15mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为橙色固体(0.13mg，82％)。MS(ESI)：C15H10O2S2的质量计算值：314.0；m/z实测值：315.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.95(d，J＝2.2，1H)，7.76(d，J＝8.7，1H)，7.38(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.9，2H)，4.94(s，2H)，2.14(s，1H)。
2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶。向[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲醇(0.13g，0.4mmol)在DCM(5mL)中的冷(0℃)溶液加入亚硫酰氯(30μL，49mg，0.4mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，3小时)。使反应混合物在DCM(20mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为黄色固体(0.11g，77％)。MS(ESI)：C15H9ClN2OS2的质量计算值：332.0；m/z实测值：333.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.07-7.91(m，2H)，7.77(d，J＝8.7，1H)，7.40(dd，J＝8.7，2.2，1H)，7.31(d，J＝0.4，1H)，7.25-7.14(m，1H)，4.86(s，2H)。
中间体56：2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105900921
6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-酮。向叔丁基-氯-二甲基-硅烷(12.6g，83.9mmol)在DMF(120mL)中的溶液加入DIEA(18.4g，24.9mL，142.7mmol)，搅拌该混合物(室温，0.5小时)。将该反应混合物用6-羟基-苯并呋喃-3-酮(12.0g，79.9mmol)处理并搅拌(室温，0.25小时)。用水(100mL)处理该反应混合物以形成固体。过滤固体以提供标题化合物，为黄色固体(20.4g，98％)。MS(ESI)：C14H20O3Si的质量计算值：264.1；m/z实测值：265.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.55(d，J＝8.4，1H)，6.57(dd，J＝8.5，2.0，1H)，6.51(d，J＝1.9，1H)，4.60(s，2H)，0.99(s，9H)，0.26(s，6H)。
三氟-甲磺酸6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-基酯。向6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-酮(20.4g，77.0mmol)在DCM(385mL)中的冷(0℃)溶液加入DIEA(18.4g，24.9mL，142.7mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(23.9g，84.7mmol)，搅拌该混合物(0℃，1小时)。将反应混合物在EtOAc(250mL)和水(150mL)之间分配。将有机层分离、干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-30％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色液体(23.5g，77％)。MS(ESI)：C15H19F3O5SSi的质量计算值：396.07；m/z实测值：396.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.71(s，1H)，7.42(d，J＝8.5，1H)，6.95(d，J＝1.9，1H)，6.89(dd，J＝8.5，2.0，1H)，1.00(s，J＝3.0，9H)，0.23(s，6H)。
6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯的制备向三氟-甲磺酸6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-基酯(2.4g，6.1mmol)在DMSO(20mL)和DCE(7mL)中的溶液加入TEA(1.2g，1.7mL，6.1mmol)，将所得的溶液用N2(g)吹扫(20分钟)。将该反应混合物用Pd(OAc)2(81.5mg，0.36mmol)和dppp(149.8mg，0.36mmol)处理并用N2(g)吹扫。加入脱气的MeOH(3.0mL)，将反应混合物用CO(g)气流吹扫并搅拌(70℃，2小时)。将该反应混合物冷却(室温)，滤过Celite
Figure BPA00001498105900931
并用EtOAc(500mL)洗涤。将滤液用盐水(3×200mL)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-40％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为澄清油状物(0.85g，46％)。MS(ESI)：C16H22O4Si的质量计算值：306.13；m/z实测值：326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(s，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，6.99(d，J＝2.0，1H)，6.89(dd，J＝8.5，2.1，1H)，3.92(s，3H)，1.00(s，J＝3.0，9H)，0.22(s，6H)。
6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。向6-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.4g，7.7mmol)加入1％HCl MeOH(70mL)溶液，搅拌所得的溶液(室温下，14小时)。真空浓缩反应混合物。将所得的固体溶解于DCM(100mL)中，加入饱和NaHCO3(50mL)。将形成的固体过滤以提供标题化合物，为白色固体(1.4g，94％)。MS(ESI)：C10H8O4的质量计算值：192.04；m/z实测值：193.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.24(s，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，6.94(d，J＝1.4，1H)，6.86(dd，J＝8.5，1.7，1H)，3.90(s，3H)。
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。向6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(1.7g，8.8mmol)在DMF(88mL)中的溶液加入Cs2CO3(8.6g，1.8mmol)，然后加入2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(1.8g，8.8mmol)，搅拌该反应混合物(室温，3小时)。用水(50mL)处理该反应混合物以形成固体。过滤固体以提供标题化合物，为白色固体(2.5g，87％)。MS(ESI)：C16H10N2O4S的质量计算值：326.0；m/z实测值：327.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，J＝8.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝2.1，1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.97(s，3H)。
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲醇。向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(6.0g，18.3mmol)在DCM(183mL)中的冷(0℃)溶液加入DIBALH(1M于THF中，54.8mL，54.8g，54.8mmol)，搅拌该反应混合物(0℃，1小时)。将反应混合物用罗谢尔盐饱和水溶液(100mL)处理，用DCM(50mL)分配。分离有机层并用DCM(2×100mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为黄色固体(4.9g，90％)。MS(ESI)：C15H10N2O3S的质量计算值：298.04；m/z实测值：299.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.53(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.40(dd，J＝8.0，1.7，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，J＝2.1，1H)，7.84(s，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.38-7.31(m，1H)，5.25(t，J＝5.5，1H)，4.67(dd，J＝5.5，0.8，2H)。
2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶。向[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲醇(1.0g，3.4mmol)在DCM(34mL)中的溶液加入SOCl2(0.49mL，0.83g，7.0mmol)，搅拌该反应混合物(室温，2小时)。过滤该反应混合物以提供标题化合物的盐酸盐，为黄色固体(1.0g，84％)。MS(ESI)：C15H9ClN2O2S的质量计算值：316.01；m/z实测值：317.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.93(dd，J＝8.1，1.4，1H)，8.69(dd，J＝5.9，1.4，1H)，8.02(s，1H)，7.90(d，J＝8.5，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.45(dd，J＝8.5，2.2，1H)，4.90(s，2H)。
使用与针对中间体56所述的那些程序类似的程序制备中间体57。
中间体57：2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105900951
6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。MS(ESI)：C17H11NO4S的质量计算值：325.0；m/z实测值：326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.30(s，1H)，8.12(d，J＝8.6，1H)，7.74(d，J＝7.5，1H)，7.69(d，J＝6.7，1H)，7.65(d，J＝1.9，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.31-7.26(m，1H)，3.96(s，3H)。
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲醇。MS(ESI)：C16H11NO3S的质量计算值：297.1；m/z实测值：297.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.76-7.64(m，4H)，7.56(d，J＝2.0，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，4.86(dd，J＝5.6，0.7，2H)，1.67(t，J＝5.7，1H)。
2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑。MS(ESI)：C16H10ClNO2S的质量计算值：315.0；m/z实测值：315.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.77-7.70(m，3H)，7.70-7.66(m，1H)，7.58(d，J＝2.0，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.75(s，J＝0.8，2H)。
中间体58：乙酸3-氯甲基-苯并呋喃-6-基酯
Figure BPA00001498105900952
6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。向2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(45g，295.76mmol)在DCM(80mL)中的溶液加入催化剂HBF4乙醚配合物(4mL，29.4mmol)并搅拌(室温，10分钟)。将该反应混合物冷却(0℃)，在维持控制温度(0℃至23℃)的同时在30分钟里滴加重氮乙酸乙酯(86mL，704.7mmol)进行缓慢处理。搅拌所得的混合物(室温，1小时)。将该反应混合物真空浓缩，将所得的暗色油状物与甲苯(200mL)通过rotovap(60℃)共沸。使用Dean Stark分离器，将粗混合物回流(24小时)。将反应物冷却(室温)并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(10％)，通过快速柱层析纯化所得的暗色油状物，以提供标题化合物，为白色固体(24.9g，38.2％)。MS(ESI)：C12H12O4的质量计算值：220.2；m/z实测值：221.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.16(s，1H)，7.90(d，J＝8.6，1H)，7.03(d，J＝2.2，1H)，6.98(dd，J＝6.4，2.3，1H)，4.39(q，J＝7.2，2H)，3.86(s，3H)，1.41(t，J＝7.2，3H)。
6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯。向6-甲氧基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(90.0g，408.67mmol)在DCM(700mL)中的冷(0℃)溶液缓慢加入BBr3(159.0g，634.67mmol)在DCM(200mL)中溶液，同时维持控制温度(＜5℃)。搅拌所得的混合物(10℃，6小时)。将反应混合物在剧烈搅拌下缓慢倾注进冰/水中，然后在温度梯度(0℃-室温，18小时)下搅拌。滤出固体，用EtOAc(2×250mL)萃取滤液。用合并的有机相溶解(需要加热)固体。将有机相用饱和NaHCO3(700mL)、H2O(700mL)洗涤，干燥、过滤并真空浓缩以提供黄色固体。将该粗固体悬浮于EtOAc∶己烷(20％)中，搅拌(24小时)并过滤以提供标题化合物，为固体(75.6g)。真空浓缩滤液，使用EtOAc∶己烷(20％)通过快速柱层析纯化所得的残余物以提供标题化合物(2.4g)，为白色固体(93％的合并收率)。MS(ESI)：C11H10O4的质量计算值：206.2；m/z实测值：207.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(s，1H)，7.88(d，J＝8.5，1H)，7.01(s，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.3，1H)，5.05(s，1H)，4.4(q，J＝7.1，2H)1.42(t，J＝7.2，3H)。
3-羟甲基-苯并呋喃-6-醇。向6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.85g，28.4mmol)在THF(250mL)中的冷(0℃)溶液加入DIBALH(作为在THF(100mL，100mmol)中的溶液)，让反应混合物升温(室温，1小时)。将反应物冷却(-78℃)，滴加罗谢尔盐(120mL)进行处理。搅拌所得的混合物(室温，过夜)。分离各层并用DCM(2×200mL)和EtOAc(2×200mL)萃取水层。合并有机层，干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为白色固体(4.72g，100％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.53(s，1H)，7.45(d，J＝8.4，1H)，6.85(d，J＝2.1，1H)，6.76(dd，J＝8.4，2.1，1H)，4.70(s，2H)。
乙酸3-氯甲基-苯并呋喃-6-基酯。向3-羟甲基-苯并呋喃-6-醇(4.72g，28.6mmol)在iPrOH(120mL)中的溶液加入NaOH(2.30g，57.5mmol)在H2O(25mL)中的溶液，然后加入乙酸酐(5.4mL，57.5mmol)，搅拌该反应混合物(室温，1小时)。真空浓缩反应物，用饱和NaHCO3(100mL)和EtOAc(100mL)分配所得的残余物。分离各层，用EtOAc(3×100mL)萃取水层。将有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(150mL)中，用CCl4(3.2mL，32.9mmol)和三苯基膦(8.64g，32.9mmol)(作为CH2Cl2(50mL)中的溶液)处理并搅拌(室温，12小时)。真空浓缩反应混合物，使用DCM∶己烷(0-100％)通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为白色固体(3.45g，65％)。MS(ESI)：C11H9ClO3的质量计算值：224.0；m/z实测值：225.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.68-7.64(m，2H)，7.28(d，J＝2.0，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.0，1H)，4.73(d，J＝0.8，2H)，2.33(s，3H)。
中间体59：N-[1-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酰胺
向4-乙酰胺基哌啶(429mg，3.00mmol)和K2CO3(1.14g，8.25mmol)在MeCN(5mL)中的溶液加入乙酸3-氯甲基-苯并呋喃-6-基酯(450mg，2.0mmol)在MeCN(5mL)中的溶液。将该反应混合物进一步用MeCN(10mL)稀释并加热(50℃，15小时)。真空除去溶剂，将剩下的残余物悬浮于5-10％CH3OH水溶液中，加入足够的浓乙酸直至所有固体溶解(pH约7-8)。用4N KOH缓慢碱化该溶液直至观察到沉淀。过滤沉淀并用水冲洗。进一步调节(4N KOH和浓乙酸)母液的pH以产生另外的沉淀，将其过滤并用水冲洗。重复该pH调节和固体过滤过程直至不观察到另外的沉淀。合并沉淀物并真空干燥以提供标题化合物，为灰白色固体(419mg，73％)。MS(ESI)：C16H20N2O3的质量计算值：288.15；m/z实测值：289.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.44(s，1H)，7.69(d，J＝7.6，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝8.4，1H)，6.86(d，J＝2.0，1H)，6.72(dd，J＝8.4，2.1，1H)，3.56-3.44(m，3H)，2.86-2.74(m，2H)，1.99(t，J＝10.6，2H)，1.76(s，3H)，1.74-1.62(m，2H)，1.43-1.27(m，2H)。
使用与针对中间体59所述的那些程序类似的程序制备中间体60至63。
中间体60：3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃 -6-醇
Figure BPA00001498105900981
MS(ESI)：C17H23NO3的质量计算值：289.2；m/z实测值：290.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.52(s，1H)，7.46(d，J＝8.4，1H)，6.85(d，J＝2.0，1H)，6.75(dd，J＝8.4，2.1，1H)，3.60(s，2H)，3.06(d，J＝11.6，2H)，2.03(t，J＝10.9，2H)，1.75(d，J＝13.0，2H)，1.39(qd，J＝12.5，3.6，2H)，1.30-1.24(m，1H)，1.12(s，6H)。
中间体61：1-[1-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-哌啶-4-基]-吡咯烷 -2-酮
Figure BPA00001498105900991
MS(ESI)：C18H22N2O3的质量计算值：314.16；m/z实测值：315.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.44(s，1H)，7.64(s，1H)，7.47(d，J＝8.4，1H)，6.86(d，J＝2.0，1H)，6.73(dd，J＝8.4，2.1，1H)，3.77-3.64(m，1H)，3.52(s，2H)，2.99-2.87(m，2H)，2.19(t，J＝8.1，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.71-1.55(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)。未检测到其余的质子，据信隐藏在溶剂峰中。
中间体62：内消旋-内型-N-[8-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-8-氮杂 -双环[3.2.1]辛-3-基]-乙酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001498105900992
MS(ESI)：C18H22N2O3的质量计算值：314.2；m/z实测值：315.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.91(s，1H)，7.58(d，J＝8.5，1H)，6.96(d，J＝1.9，1H)，6.88(dd，J＝8.5，2.1，1H)，4.34(s，2H)，4.04(s，2H)，3.92(t，J＝6.4，1H)，2.47(dd，J＝30.0，10.4，4H)，2.32(d，J＝16.7，2H)，2.16(d，J＝16.3，2H)，1.98(s，3H)。
中间体63：(1R，4R)-5-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-2，5-二氮杂-双 环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001498105901001
MS(ESI)：C15H17N3O3的质量计算值：287.1；m/z实测值：288.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.91(s，1H)，7.59(d，J＝8.5，1H)，6.95(d，J＝1.8，1H)，6.87(dd，J＝8.5，1.9，1H)，4.67(s，1H)，4.61(d，J＝13.8，1H)，4.51(d，J＝17.5，1H)，3.62(s，2H)，3.57(s，J＝20.5，2H)，3.45(s，1H)，2.40(s，1H)，2.20(s，J＝11.3，1H)。
中间体64：(1S，4S)-1-[5-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-2，5-二氮杂- 双环[2.2.1]庚-2-基]-乙酮
Figure BPA00001498105901002
向(1S，4S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮盐酸盐(330mg，2.35mmol)和K2CO3(0.831g，6.01mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入乙酸3-氯甲基-苯并呋喃-6-基酯(450mg，2.00mmol)，加热该反应混合物(50℃，20小时)。真空除去溶剂，将剩下的残余物溶解于水(10mL)中，缓慢加入2-3mL的4M KOH以达到pH 13-14。搅拌该暗绿色溶液(10分钟)并用浓乙酸处理直至溶液达到pH 10。用20％IPA/DCM(4×30mL)萃取该含水混合物。将有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为粘性黄色固体(540mg，94％)。MS(ESI)：C16H18N2O3的质量计算值：286.1；m/z实测值：287.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.54-7.51(m，1H)，7.48(dd，J＝8.4，2.5，1H)，6.84(t，J＝1.8，1H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.9，2.2，1H)，4.66(s，0.5H)，4.44(s，0.5H)，3.89-3.75(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，3.40(dd，J＝9.8，2.3，0.5H)，3.23(dd，J＝11.4，2.0，0.5H)，2.96(dd，J＝10.0，2.2，0.5H)，2.88(dd，J＝9.9，2.2，0.5H)，2.73(dd，J＝9.4，7.0，1H)，2.09(s，1.5H)，2.03-1.92(m，2.5H)，1.80(d，J＝10.1，0.5H)，1.71(d，J＝10.1，0.5H)。
中间体65：(2S，4S，5S)-N-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-乙酰胺盐酸 盐
Figure BPA00001498105901011
向(2S，4S，5S)-5-氨基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.29g，1.4mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入乙酸酐(0.14mL，1.5mmol，1.1当量)，搅拌该反应混合物(室温，1小时)。真空浓缩反应混合物。将所得的澄清油状物溶解于DCM(15mL)中，用HCl(4M于二
Figure BPA00001498105901012
烷中，3mL，7.9当量)处理，搅拌该溶液(室温，1.5小时)。真空浓缩该反应混合物以提供所需产物，为棕褐色固体(0.30g，104％)。[注意：104％的质量回收率归因于未能通过标准的减压蒸发除去的额外HCl]。MS(ESI)：C8H14N2O·HCl的质量计算值：154.21；m/z实测值：155.1[M+H]+
中间体66：1-(3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105901013
向3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(400mg，1.57mmol)在DCM(16mL)中的溶液加入乙酸酐(177μL，1.88mmol)和三乙胺(656μL，4.71mmol)，并搅拌该混合物(室温下，16小时)。将反应混合物用DCM(16mL)稀释，用水(3×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并真空浓缩，得到9-乙酰基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(466mg，100％)。将该中间体溶解于DCM(4mL)中，用HCl(在二烷中为4M，4mL)处理并进行搅拌(室温下，16小时)。真空浓缩该分散体得到标题化合物，为白色粉末(365mg，100％)。MS(ESI)：C11H20N2O的质量计算值：196.16；m/z实测值：197.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，MeOD)：3.63-3.51(m，4H)，3.23-3.17(m，4H)，2.13(s，3H)，1.82-1.73(m，4H)，1.67-1.53(m，4H)。
中间体67：1-(2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105901021
向2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(140mg，0.58mmol)在DCM(5.8mL)中的溶液加入乙酸酐(82μL，0.87mmol)和三乙胺(244μL，1.75mmol)，并搅拌该反应混合物(室温下，16小时)。将反应混合物用DCM(6mL)稀释，用水(3×4mL)和盐水(1×4mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并真空浓缩，得到7-乙酰基-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯，为褐色油状物(164mg，100％)。将该中间体溶解于DCM(0.75mL)中，用HCl(二
Figure BPA00001498105901022
烷中为4M，0.75mL)处理并进行搅拌(室温下，16小时)。随后真空浓缩该分散体得到所需产物(128mg，100％)。MS(ESI)：C10H18N2O的质量计算值：182.14；m/z实测值：183.1[M+H]+。
中间体68：(S，S)-1-(2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙酮盐酸盐
Figure BPA00001498105901023
向(S，S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯盐酸盐(645mg，2.59mmol)在DCM(26mL)中的溶液加入乙酸酐(490μL，5.19mmol)和三乙胺(1.08mL，7.77mmol)，并搅拌该混合物(室温下，16小时)。将反应混合物用水(3×8mL)和盐水(1×8mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并真空浓缩得到(S，S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯(658mg，100％)。将该中间体溶解于DCM(3.5mL)中，用HCl(在二
Figure BPA00001498105901031
烷中为4M，3.5mL)处理并进行搅拌(室温下，16小时)。真空浓缩该分散体得到标题化合物，为米色粉末(494mg，100％)。MS(ESI)：C8H14N2O的质量计算值：154.11；m/z实测值：155.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，MeOD)：4.71(s，0.5H)，4.25(s，0.5H)，3.97(dt，J＝12.1，2.8，0.5H)，3.87(d，J＝2.6，1H)，3.84-3.73(m，1H)，3.68(m，1H)，3.64(dd，J＝13.8，1.6，0.5H)，3.54(m，0.5H)，3.45(m，1.5H)，2.12(m，4.5H)，2.06-1.91(m，2.5H)。
中间体69：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酸 盐
Figure BPA00001498105901032
向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(200mg，0.59mmol)在THF(6mL)中的溶液加入4N LiOH(0.15mL，0.59mmol)。在2小时里加入另外两等份的4N LiOH(各0.30mL)。搅拌该混合物(室温下，24小时)。将反应混合物部分进行真空浓缩。将剩下的水溶液通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(92mg，44％)。MS(ESI)：C15H8N2O4S的质量计算值：312.02；m/z实测值：312.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.78(s，1H)，8.53(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.43(dd，J＝8.0，1.7，1H)，8.09(d，J＝8.6，1H)，8.04(d，J＝2.1，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)。未检测到其余的质子，据信隐藏在溶剂峰中。
使用针对中间体9所述的类似方法制备中间体70至71。
中间体70：2-氯-6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901033
MS(ESI)：C7H5ClN2S的质量计算值：183.99；m/z实测值：184.95[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61(d，J＝2.0，1H)，8.46(dd，J＝2.1，0.8，1H)，2.50(s，3H)。
中间体71：2-氯-5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901041
MS(ESI)：C7H5ClN2S的质量计算值：183.99；m/z实测值：185.00[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：8.46(d，J＝8.3，1H)，7.42(d，J＝8.3，1H)，2.61(s，3H)。
中间体72：[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2- 基]-甲醇
Figure BPA00001498105901042
向2-(羟甲基)呋喃并[3，2-b]吡啶-6-醇(200mg，1.21mmol)、2-氯-噻唑并-[4，5-b]吡啶盐酸盐(300mg，1.45mmol)和Cs2CO3(800mg，2.46mmol)的混合物加入DMF(12mL)。搅拌该悬浮液(室温下，16小时)，随后将其倾注入冰冷的NH4Cl饱和水溶液中。将所得沉淀物滤出、用水冲洗并干燥，得到产物，为米色固体(326mg，90％)。MS(ESI)：C14H9N3O3S的质量计算值：299.04；m/z实测值：300.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.63(d，J＝2.3，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.36(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.23(dd，J＝2.3，0.9，1H)，7.37(dd，J＝8.0，4.9，1H)，6.95(s，1H)，4.76(s，2H)。
中间体73：2-(2-氯甲基-呋喃并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
向[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基]-甲醇(50mg，0.17mmol)在DCM(1.6mL)中的悬浮液加入亚硫酰氯(0.020mL，0.25mmol)。5分钟后，加入更多的亚硫酰氯(0.020mL，0.25mmol)至该悬浮液。2小时后，加入另外的亚硫酰氯(0.020mL，0.25mmol)。将溶液搅拌(室温下，16小时)并浓缩以除去所有挥发物，以得到产物，为米色固体(53mg，99％)。MS(ESI)：C14H8ClN3O2S的质量计算值：317.00；m/z实测值：317.9[M+H]+。
中间体74：2-(3-叠氮基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
Figure BPA00001498105901052
在0℃下向2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶(2.7g，8.5mmol)在DMF(42mL)中的溶液加入叠氮化钠(0.61g，9.3mmol)。将混合物搅拌(室温下，3小时)，在乙酸乙酯和盐水之间分配，干燥，过滤并浓缩。加入乙酸乙酯和己烷后，形成沉淀物，将其滤出。浓缩并使用乙酸乙酯/己烷，通过硅胶快速层析纯化得到固体物质，将其与先前滤出的沉淀物合并以得到标题化合物(1.8g，65％)。MS(ESI)：C15H9N5O2S的质量计算值：323.05；m/z实测值：324.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.09-7.95(m，1H)，7.74-7.64(m，3H)，7.36(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.50(s，2H)。
中间体75：2[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-氨基甲酸叔丁酯
向2-(3-叠氮基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶(1.8g，5.5mmol)和三苯基膦(1.6g，6.1mmol)在THF(55mL)中的溶液加入水(0.3mL)。搅拌该混合物(55℃，3小时)。TLC监测发现反应不完全，因此加入更多的三苯基膦(80mg)。在55℃下30分钟后，反应完成，冷却至室温。向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mmol)。将反应混合物搅拌(室温下，3小时)，然后过滤以移除三苯基膦氧化物。将溶液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过硅胶快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化以产生标题化合物，为无色泡沫(1.2g，52％)。MS(ESI)：C20H19N3O4S的质量计算值：397.11；m/z实测值：398.1[M+H]+。
中间体76：C-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]- 甲胺盐酸盐
Figure BPA00001498105901062
向2[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.25mmol)在DCM(1.2mL)中的溶液加入2M HCl在二乙醚(0.38mL)溶液。搅拌该反应物(室温下，16小时)，然后加入另外的HCl(0.38mL)。将反应物搅拌(室温下，24小时)并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(98mg，130％)。额外的质量可能是因残留下来的HCl和/或溶剂所致。MS(ESI)：C15H11N3O2S的质量计算值：297.06；m/z实测值：298.1[M+H]+.
中间体77：N-环丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105901071
4-(乙酰基-环丙基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-环丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.2mmol)在DCM(22mL)中的溶液加入DIEA(0.8mL，4.6mmol)和乙酸酐(0.42mL，4.4mmol)。搅拌该混合物(室温下，16小时)。用1N NaOH和盐水洗涤溶液后，将有机层干燥并浓缩成橙色油状物(1.15g，98％)。MS(ESI)：C15H26N2O3的质量计算值：282.19；m/z实测值：283.2[M+H]+。
N-环丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐。向4-(乙酰基-环丙基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.50g，1.8mmol)在DCM(9mL)中的溶液加入2M HCl在二乙醚(4.5mL)中的溶液。搅拌(30℃，16小时)该反应混合物。将反应物浓缩成橙色固体并无需另外纯化而使用。MS(ESI)：C10H18N2O质量计算值：182.14；m/z实测值：183.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.07-3.95(m，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.11-2.98(m，2H)，2.77(s，1H)，2.49-2.36(m，2H)，2.22(s，3H)，1.97-1.89(m，2H)，1.00-0.94(m，2H)，0.90-0.82(m，2H)。
中间体78：N-异丙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105901072
使用与针对中间体77所述的那些方法类似的方法制备本化合物。MS(ESI)：C10H20N2O质量计算值：184.16；m/z实测值：185.1[M+H]+。
中间体79：N-乙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001498105901073
使用与针对中间体77所述的那些方法类似的方法制备本化合物。MS(ESI)：C9H18N2O的质量计算值：170.14；m/z实测值：171.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.39-4.18(m，1H)，3.78-3.72(m，0.4H)，3.71-3.64(m，0.6H)，3.61-3.56(m，0.25H)，3.56-3.40(m，3.75H)，3.33-3.30(m，0.4H)，3.27-3.18(m，0.6H)，3.15-3.06(m，1H)，2.36(s，1H)，2.33-2.11(m，3H)，2.09-2.02(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.27(t，J＝7.2，1.75H)，1.19(t，J＝7.1，1.25H)。
中间体80：内消旋-内型-1-(3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙 酮
Figure BPA00001498105901081
内消旋-内型-(8-乙酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。向内消旋-内型-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.3mmol)在DCM(6.5mL)中的溶液加入DIEA(0.35mL，2.0mmol)和乙酸酐(0.135mL，1.4mmol)。搅拌反应混合物(室温下，16小时)，用1N NaOH洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩成白色固体(341mg，96％)。MS(ESI)：C14H24N2O3的质量计算值：268.18；m/z实测值：269.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.00-4.77(m，1H)，4.73-4.62(m，1H)，4.17-4.06(m，1H)，3.94-3.76(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，2.15-1.96(m，7H)，1.95-1.82(m，2H)，1.74-1.65(m，1H)，1.45(s，9H)。
内消旋-内型-1-(3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。向内消旋-内型-(8-乙酰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(341mg，1.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入4N HCl在二
Figure BPA00001498105901082
烷(1mL)中的溶液。将混合物搅拌(室温下，19小时)并浓缩。将残余物重新溶解于DCM(20mL)中。将硅胶结合的碳酸酯(3g，装填量0.71mmol/g)加入混合物中并在轨道式震荡器上进行轻微搅动(室温下，16小时)。加入另一份硅胶结合的碳酸酯(1g)，将混合物另外搅动6小时。将硅胶滤出并用DCM和用1∶9∶90的2N NH3的MeOH/MeOH/DCM溶液洗脱。浓缩滤液得到标题化合物，为黄色油状物(229mg，108％)。另外的质量可能是因过量的溶剂所致。MS(ESI)：C9H16N2O的质量计算值：168.13；m/z实测值：169.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.61-4.47(m，1H)，4.28-4.18(m，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.26-2.00(m，8H)，2.00-1.85(m，1H)，1.72-1.52(m，2H)。
中间体81：内消旋-外型-1-(3-氨基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙 酮
Figure BPA00001498105901091
使用与针对中间体80所述的那些方法类似的方法制备本化合物。MS(ESI)：C9H16N2O的质量计算值：168.13；m/z实测值：169.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：4.66-4.54(m，1H)，4.38-4.26(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，2.15-1.67(m，9H)，1.59-1.42(m，2H)。
中间体82：内消旋-1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮
内消旋-1-(3-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。向内消旋-3-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(1.0g，4.9mmol)在DCM(24mL)中的溶液加入乙酸酐(0.55mL，5.4mmol)。将反应混合物搅拌(室温下，2小时)，用1N NaOH洗涤并用DCM萃取。将有机层干燥并浓缩得到黄色蜡质固体(1.1g，89％)。MS(ESI)：C15H20N2O的质量计算值：244.16；m/z实测值：245.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.35-7.28(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，4.63(d，J＝7.0，1H)，4.01(d，J＝6.4，1H)，3.56-3.42(m，2H)，2.77-2.60(m，2H)，2.37-2.19(m，2H)，2.05(s，3H)，2.04-1.73(m，4H)。
内消旋-1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮。向20％Pd(OH)2/C(130mg)在EtOH(5mL)中的溶液加入内消旋-1-(3-苄基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮(1.1g，4.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液。将混合物用另外的EtOH(10mL)稀释并在1个大气压的H2(g)下进行搅拌(室温下，14小时)。将混合物滤过Celite垫，用MeOH冲洗并浓缩得到标题化合物，为浅黄色蜡质固体(726mg，96％)。MS(ESI)：C8H14N2O的质量计算值：154.11；m/z实测值：155.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：4.51-4.42(m，1H)，4.19-4.09(m，1H)，2.93-2.81(m，2H)，2.78-2.61(m，2H)，2.13-1.83(m，7H)。
中间体83：1-(3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-乙酮
Figure BPA00001498105901101
使用与针对中间体82所述的那些方法类似的方法制备本化合物。MS(ESI)：C9H16N2O的质量计算值：168.13；m/z实测值：169.20[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.58(d，J＝13.8，1H)，3.87(d，J＝12.5，1H)，3.46-3.40(m，1H)，3.14-3.08(m，2H)，3.08-3.02(m，1H)，2.97(dd，J＝13.3，2.9，2H)，2.13(s，3H)，2.10-1.98(m，1H)，1.97-1.90(m，1H)，1.87-1.80(m，1H)，1.80-1.69(m，2H)。
中间体84：5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸
Figure BPA00001498105901102
5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。在-78℃下向4-(2-甲氧基-丙烯基)-呋喃-2-甲酸(10.0g，52mmol)在CH2Cl2(520mL)中的溶液滴加BBr3(24.6mL，260mmol)。让反应混合物升温(室温下，4小时)。将反应混合物冷却(0℃)并用饱和的NH4Cl水溶液(300mL)进行处理。将所得混合物过滤得到7.9g橙色固体。将固体粗产物溶解于MeOH(500mL)中并加入浓HCl(2mL)。将所得反应混合物加热(70℃，10小时)。将反应混合物冷却(室温下)，体积减少50％，加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)并过滤出固体物质。将滤液用CH2Cl2(3×200mL)萃取，干燥，浓缩并与滤出的固体合并，以得到标题化合物，为黄色固体(6.5g，65％)。MS(ESI)：C10H8O4的质量计算值：192.0；m/z实测值：193.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.61(s，1H)，7.51(d，J＝8.9，1H)，7.06(d，J＝2.5，1H)，6.98(dd，J＝8.9，2.5，1H)，3.94-3.82(m，3H)，3.25(br s，1H)。
5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。向5-羟基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(1.5g，7.8mmol)在DMF(78mL)中的溶液加入Cs2CO3(7.6g，26mmol)和2-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶(1.6g，7.8mmol)。将反应混合物加热(50℃，10h)、冷却(室温下)并加入水(50mL)。将所得固体物质滤出得到标题化合物，为无色固体(2.6g，100％)。MS(ESI)：C16H10N2O4S的质量计算值：326.0；m/z实测值：327.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.84(d，J＝2.4，1H)，7.64(d，J＝9.0，1H)，7.54(d，J＝0.9，1H)，7.47(dd，J＝9.0，2.5，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.04-3.86(m，3H)。
噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸。向5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸甲酯(0.5g，1.5mmol)在IPA(15mL)中的溶液加入2M KOH的水(0.8mL，15mmol)溶液，然后搅拌反应混合物(室温下，1小时)。将pH调节至6，将反应混合物用CH2Cl2∶IPA(10∶1，3×20mL)进行萃取。合并有机层，将其干燥和浓缩得到标题化合物，为无色固体(0.5g，102％)。MS(ESI)：C15H8N2O4S的质量计算值：312.0；m/z实测值：312.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.52(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.41(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.91(d，J＝2.4，1H)，7.85(d，J＝9.0，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)。
中间体85：5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-碳酰氯盐 酸盐
Figure BPA00001498105901121
将5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸(326mg，1.04mmol)和亚硫酰氯(10mL)的混合物加热至回流2小时。将粗混合物浓缩，重新溶解于CH2Cl2中，并再次浓缩得到产物，为黄色固体(375mg，98％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.61-8.51(m，2H)，7.97(d，J＝2.5，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.74(s，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.46-7.38(m，1H)。
中间体86：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-碳酰氯盐 酸盐
使用与针对中间体85所述的那些方法类似的方法制备本化合物。MS(ESI)：C15H7ClN2O3S的质量计算值：329.99；m/z实测值：330.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.82(s，1H)，8.64-8.57(m，2H)，8.15-8.04(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.51-7.44(m，1H)。
实例1至33使用与针对实例139所述的那些方法类似的方法制备。
实例1：2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901123
MS(ESI)：C20H19N3OS的质量计算值：349.4；m/z实测值：350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.52(s，1H)，7.75(d，J＝8.6，2H)，7.65(dd，J＝8.0，0.8，1H)，7.39(dt，J＝7.8，1.2，1H)，7.32(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝2.2，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.85(s，2H)，2.64-2.61(m，4H)，1.84-1.79(m，4H)。
实例2：2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901131
MS(ESI)：C21H21N3OS的质量计算值：363.4；m/z实测值：364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.31(s，1H)，7.79(d，J＝8.6，2H)，7.75(d，J＝8.2，1H)，7.65(d，J＝8.2，1H)，7.40(dt，J＝8.2，1.2，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝2.2，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.70(s，2H)，2.48(br s，4H)，1.63-1.58(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)。
实例3：2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑，
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.4；m/z实测值：366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.33(s，1H)，7.81(d，J＝8.6，1H)，7.74(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝8.1，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝2.2，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.74(t，J＝4.6，4H)，3.71(s，2H)，2.52(br s，4H)。
实例4：2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯 并噻唑
Figure BPA00001498105901141
MS(ESI)：C22H23N3O3S2的质量计算值：441.5；m/z实测值：442.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.35(br s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，+3.72(s，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.84-2.80(m，1H)，2.82(s，3H)，2.14-2.09(m，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)。
实例5：[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-苄基-甲基- 胺
Figure BPA00001498105901142
MS(ESI)：C24H21N3OS的质量计算值：399.5；m/z实测值：400.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.36(br s，1H)，7.78-7.44(m，2H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.30(m，6H)，7.28-7.25(m，2H)，7.16(d，J＝1.5，1H)，7.12-7.10(m，1H)，3.72(s，2H)，3.58(s，2H)，2.24(s，3H)。
实例6：2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并 噻唑
Figure BPA00001498105901143
MS(ESI)：C24H19N3OS的质量计算值：397.5；m/z实测值：398.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(br s，1H)，7.82(d，J＝8.6，1H)，7.76-7.75(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.31(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.21-7.18(m，5H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.11(s，2H)，4.01(s，4H)。
实例7：2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四 氢-异喹啉
MS(ESI)：C25H21N3OS的质量计算值：411.5；m/z实测值：412.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.28(br s，1H)，7.83(d，J＝8.6，1H)，7.76(d，J＝8.1，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，7.15-7.10(m，4H)，7.03-7.01(m，1H)，3.91(s，2H)，3.73-3.41(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.84-2.81(s，2H)。
实例8：2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻 唑
Figure BPA00001498105901152
MS(ESI)：C27H25N3OS的质量计算值：439.5；m/z实测值：440.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.35(br s，1H)，7.82(d，J＝8.6，1H)，7.76(d，J＝8.2，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.28-7.19(m，7H)，7.13(dd，J＝8.6，2.1，1H)，3.79(s，2H)，3.16-3.13(m，2H)，2.53-2.50(m，1H)，2.19-2.14(m，2H)，1.86-1.81(m，4H)。
实例9：2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
MS(ESI)：C20H19N3OS的质量计算值：349.4；m/z实测值：350.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.33(s，1H)，7.76(d，J＝8.2，1H)，7.71(d，J＝2.3，1H)，7.64(d，J＝8.01H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.18(dd，J＝8.7，2.3，1H)，3.82(s，2H)，2.60-2.57(m，4H)，1.80-1.78(m，4H)。
实例10：2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901162
MS(ESI)：C21H21N3OS的质量计算值：363.4；m/z实测值：364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.33(s，1H)，7.76(d，J＝8.1，1H)，7.73(d，J＝2.3，1H)，7.64(d，J＝7.4，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.22(d，J＝2.2，1H)，7.17(dd，J＝8.7，2.3，1H)，3.67(s，2H)，2.45(br s，4H)，1.59-1.55(m，4H)，1.46-1.40(m，2H)。
实例11：2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901163
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.4；m/z实测值：366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.34(s，1H)，7.77-7.75(m，2H)，7.65(d，J＝7.2，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.21(d，J＝8.7，2.4，1H)，3.71(t，J＝4.6，4H)，3.69(s，2H)，2.50(br s，4H)。
实例12：(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-1H- 吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901171
MS(ESI)：C21H19N3O2S的质量计算值：377.4；m/z实测值：378.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.26(br s，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝7.3，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝2.2，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝2.1，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.45(s，1H)，4.16(d，J＝7.7，1H)，3.99(d，J＝13.4，1H)，3.92(d，J＝13.4，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.56(s，1H)，2.95(dd，J＝10.3，1.7，1H)，2.69(d，J＝10.3，1H)，1.94(d，J＝7.7，1H)，1.75(d，J＝9.7，1H)。
实例13：内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3- 基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C25H26N4O2S的质量计算值：446.5；m/z实测值：447.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.05(br s，1H)，7.78-7.72(m，2H)，7.62(d，J＝7.9，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，5.96(d，J＝6.7，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.67(s，2H)，2.28(s，2H)，2.22-2.16(m，4H)，1.98(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)。
实例14：内消旋-内型-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚 -3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901181
MS (ESI)：C25H25FN4O2S的质量计算值：464.5；m/z实测值：465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.23(br s，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.19-7.16(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，5.97(d，J＝7.1，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.67(s，2H)，2.28(br s，2H)，2.20-2.16(m，4H)，1.98(s，3H)，1.77-1.75(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)。
Figure BPA00001498105901182
Figure BPA00001498105901183
MS(ESI)：C21H21N3O2的质量计算值：347.1；m/z实测值：348.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝8.7，1H)，7.58-7.40(m，3H)，7.38-7.24(m，3H)，7.10(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.79(s，2H)，2.57(s，4H)，1.73-1.58(m，4H)，1.47(s，2H)。
实例16.2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡 啶
Figure BPA00001498105901184
MS(ESI)：C20H20N4OS的质量计算值：364.1；m/z实测值：365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.51-8.47(m，1H)，8.28-8.23(m，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.45(d，J＝2.2，1H)，7.37(s，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，3.77(s，2H)，2.75-2.41(m，4H)，1.76-1.52(m，4H)，1.54-1.34(m，2H)。
实例17：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]- 哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105901191
MS(ESI)：C21H21N5O2S的质量计算值：407.1；m/z实测值：408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.16(s，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.34(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.76(d，J＝8.6，1H)，7.47(d，J＝2.2，1H)，7.40-7.22(m，2H)，7.15(s，1H)，7.07(dd，J＝8.6，2.2，1H)，6.65(s，1H)，3.63(s，2H)，2.90(d，J＝11.3，2H)，2.14-1.98(m，1H)，1.95-1.79(m，2H)，1.72-1.42(m，4H)。
实例18：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H- 吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901192
MS(ESI)：C24H25N5O2S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD，10∶1)：8.50-8.40(m，1H)，8.26-8.16(m，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.45-7.39(m，J＝2.1，1H)，7.37(s，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.04(s，1H)，5.48(s，2H)，3.97-3.83(m，1H)，3.79(s，2H)，3.33(s，1H)，2.28-2.10(m，4H)，2.03-1.86(m，5H)，1.72(d，J＝14.5，2H)。
实例19：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901201
MS(ESI)：C22H21N5O2S的质量计算值：419.1；m/z实测值：420.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体的1∶1混合物)：8.47(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.22(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.79(dd，J＝8.6，3.0，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，4.68(s，0.5H)，4.45(s，0.5H)，4.16-4.02(m，0.5H)，4.03-3.86(m，1H)，3.75-3.55(m，1.5H)，3.44-3.37(m，0.5H)，3.27-3.18(m，0.5H)，3.04-2.94(m，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.83-2.71(m，1H)，2.12-1.88(m，3H)，1.85-1.65(m，1H)，1.26-1.15(m，1H)。
实例20：1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105901202
MS(ESI)：C24H25N5O2S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，8.61-8.48(m，1H)，7.97(d，J＝6.6，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，7.44(s，1H)，7.22-6.89(m，3H)，4.10-3.88(m，1H)，3.70(s，2H)，3.34(t，J＝7.0，2H)，3.09-2.96(m，2H)，2.38(t，J＝8.0，2H)，2.19-2.05(m，2H)，2.07-1.87(m，2H)，1.82-1.46(m，4H)。
实例21：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲 酰胺
Figure BPA00001498105901211
MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.5；m/z实测值：407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.21(s，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.76(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝7.6，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19(br s，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.1，1H)，5.46(br s，1H)，5.24(br s，1H)，3.73(s，2H)，3.05(d，J＝11.7，2H)，2.20-2.17(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)。
实例22：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲 酸甲基酰胺
Figure BPA00001498105901212
MS(ESI)：C23H24N4O2S的质量计算值：420.5；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.45(s，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.74(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.38(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.17(d，J＝2.3，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.1，1H)，5.54(br s，1H)，3.71(s，2H)，3.05-3.01(m，2H)，2.82(d，J＝4.8，1H)，2.12-2.01(m，3H)，1.85-1.69(m，6H)。
实例23：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-吡咯烷-1-基-甲酮
Figure BPA00001498105901213
MS(ESI)：C26H28N4O2S的质量计算值：460.6；m/z实测值：461.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.72(br s，1H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.2，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.36(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝2.3，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.73(s，2H)，3.49-3.46(m，4H)，3.08-3.05(m，2H)，2.37-2.31(m，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.97-1.90(m，4H)，1.87-1.82(m，2H)，1.72-1.70(m，2H)。
实例24：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-哌啶-1-基-甲酮
Figure BPA00001498105901221
MS(ESI)：C27H30N4O2S的质量计算值：474.6；m/z实测值：475.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.42(br s，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝7.4，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝2.2，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20(d，J＝2.3，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.74(s，2H)，3.58-3.54(m，2H)，3.44-3.40(m，2H)，3.08-3.04(m，2H)，1.48-1.43(m，1H)，2.09-2.04(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.70-1.65(m，4H)，1.58-1.52(m，4H)。
实例25：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-吗啉-4-基-甲酮
Figure BPA00001498105901222
MS(ESI)：C26H28N4O3S的质量计算值：476.6；m/z实测值：477.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.34(br s，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝7.3，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝2.3，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝2.2，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.74(s，2H)，3.73-3.51(m，8H)，3.09-3.04(m，2H)，2.46-2.42(m，1H)，2.09-2.03(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)。
实例26：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
MS(ESI)：C27H31N5O2S的质量计算值：489.6；m/z实测值：490.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.38(br s，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.2，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝2.2，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.19(d，J＝2.1，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.74(s，2H)，3.65(br s，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.47-2.36(m，5H)，2.31(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)。
实例27：(3S)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶 -3-甲酰胺
Figure BPA00001498105901232
MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.5；m/z实测值：407.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.40-7.37(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，5.41(br s，1H)，3.72(d，J＝13.3，1H)，3.60(d，J＝13.3，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.51(br s，1H)，2.42(br s，1H)，2.26(br s，1H)，1.91(br s，1H)，1.81-1.76(m，2H)，1.65-1.59(m，2H)。
实例28：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-甲醇
Figure BPA00001498105901241
MS(ESI)：C22H23N3O2S的质量计算值：393.5；m/z实测值：394.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.01(s，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.62(d，J＝7.8，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，3.69(s，2H)，3.46(d，J＝6.3，2H)，3.00(d，J＝11.0，2H)，2.20(br s，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)，1.49(br s，1H)，1.30-1.27(m，2H)。
实例29：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901242
MS(ESI)：C24H26N4O3S的质量计算值：450.5；m/z实测值：451.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.14(s，1H)，7.71(d，J＝9.0，2H)，7.62(d，J＝7.5，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，4.68(br s，1H)，4.11(d，J＝6.7，2H)，3.66(s，2H)，3.53(br s，1H)，2.87(d，J＝10.8，2H)，2.14(d，J＝10.8，2H)，1.91(d，J＝10.6，2H)，1.48-1.42(m，2H)，1.24(t，J＝7.0，3H)。
实例30：1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105901251
MS(ESI)：C25H26N4O2S的质量计算值：446.5；m/z实测值：447.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.01(s，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.63(d，J＝7.9，1H)，7.38(t，J＝7.4，1H)，7.31(br s，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.11-7.07(m，2H)，4.01-3.96(m，1H)，3.69(s，2H)，3.34(t，J＝6.9，2H)，3.02(d，J＝11.4，2H)，2.39(d，J＝8.1，2H)，2.12-1.97(m，4H)，1.75-1.69(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)。
实例31：2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯 并噻唑
MS(ESI)：C20H20N4OS的质量计算值：364.4；m/z实测值：365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.25(br s，1H)，8.52(d，J＝2.4，1H)，7.69(dd，J＝7.5，6.0，1H)，7.63(d，J＝2.4，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.31-7.25(m，1H)，3.83(s，2H)，2.55(br s，4H)，1.62-1.59(m，4H)，1.44(br s，2H)。
实例32：2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯 并噻唑
MS(ESI)：C19H18N4O2S的质量计算值：366.4；m/z实测值：367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.71(br s，1H)，8.56(d，J＝2.4，1H)，7.75(d，J＝2.4，1H)，7.70(dd，J＝7.7，0.8，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，3.86(s，2H)，3.76-3.72(m，4H)，3.60(br s，4H)。
实例33：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲 基]-哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105901261
MS(ESI)：C21H21N5O2S的质量计算值：407.5；m/z实测值：408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.44(d，J＝2.4，1H)，7.94(d，J＝2.4，1H)，7.81(d，J＝7.4，1H)，7.70(br s，1H)，7.66(d，J＝7.7，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.35-7.32(m，1H)，3.91(s，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.23-2.18(m，3H)，1.82-1.76(m，4H)。
实例34：2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-12，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105901262
向噻唑并[4，5-b]吡啶(50mg，0.19mmol)在二
Figure BPA00001498105901263
烷(0.9mL)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶(35mg，0.19mmol)、甲醛(35重量％水溶液，14μL，15mg，0.19mmol)和乙酸(0.9mL)。将反应混合物加热(50℃，16小时)。将反应混合物冷却(室温)并真空浓缩。将所得残余物进行反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(49mg，56％)。MS(ESI)：C26H20N4OS2的质量计算值：468.1；m/z实测值：469.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.25(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.86(d，J＝8.6，1H)，7.78(d，J＝7.8，1H)，7.51(d，J＝7.9，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.08(s，2H)，3.84(s，2H)，3.07-2.92(m，4H)。
实例35至43使用与针对实例34所述的那些方法类似的方法制备。
实例35：2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶
Figure BPA00001498105901271
MS(ESI)：C26H20N4OS2的质量计算值：468.1；m/z实测值：469.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.26(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.79(d，J＝7.9，1H)，7.63(d，J＝7.9，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.40-7.25(m，3H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.07(s，2H)，3.86(s，2H)，3.06(t，J＝5.8，2H)，2.96-2.89(m，2H)。
实例36：8-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105901272
MS(ESI)：C26H19ClN4OS2的质量计算值：502.0；m/z实测值：503.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝4.9，1H)，8.23(d，J＝7.9，1H)，7.85(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.52(s，1H)，7.47(d，J＝8.6，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，4.07(s，2H)，3.80(s，2H)，3.00(s，4H)。
实例37：6-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105901281
MS(ESI)：C26H19ClN4OS2的质量计算值：502.0；m/z实测值：503.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.37(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.13(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.74(d，J＝8.6，1H)，7.66(d，J＝8.5，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.26-7.12(m，2H)，7.02(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.13(s，2H)，3.88(s，2H)，3.12-3.02(m，2H)，3.00-2.91(m，2H)。
实例38：8-氟-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶
Figure BPA00001498105901282
MS(ESI)：C26H19FN4OS2的质量计算值：486.1；m/z实测值：487.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.38(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.14(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，7.65(dd，J＝8.8，4.8，1H)，7.37(d，J＝1.9，1H)，7.35(s，1H)，7.21(dd，J＝8.0，4.9，1H)，7.13(dd，J＝9.7，2.4，1H)，7.03-6.91(m，2H)，3.97(s，2H)，3.70(s，2H)，2.90(app s，4H)。
实例39：2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四 氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105901291
MS(ESI)：C27H21N3OS2的质量计算值：467.1；m/z实测值：468.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝8.6，1H)，7.68(d，J＝7.4，1H)，7.61(d，J＝8.0，1H)，7.52(d，J＝7.6，1H)，7.44(s，1H)，7.41(d，J＝7.2，1H)，7.34(d，J＝2.0，1H)，7.31-7.12(m，4H)，6.99(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.27(s，2H)，4.05(s，2H)，3.27-3.20(m，2H)，3.05-2.94(m，2H)。
实例40：2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡 啶
Figure BPA00001498105901292
MS(ESI)：C19H18N4O2S的质量计算值：366.4；m/z实测值：367.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.93(br s，1H)，8.57(dd，J＝4.9，1.7，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，7.46(br s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.11(dd，J＝8.6，2.1，1H)，3.74(s，6H)，2.56(s，4H)。
实例41：(3S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901293
MS(ESI)：C20H20N4O2S的质量计算值：380.4；m/z实测值：381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.9，1.7，1H)，8.50(brs，1H)，7.97(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.46(d，J＝2.2，1H)，7.19-7.16(m，2H)，7.10(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.22(d，J＝13.4，1H)，3.73-3.70(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，3.38(d，J＝13.4，1H)，3.34-3.29(m，1H)，2.70-2.67(m，1H)，2.53-2.49(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.17(d，J＝6.2，3H)。
实例42：2-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901301
MS(ESI)：C19H18N4OS2的质量计算值：382.5；m/z实测值：383.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.22(br s，1H)，8.51(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.35(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.76(d，J＝8.6，1H)，7.47(d，J＝2.2，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.07(dd，J＝8.6，2.2，1H)，2.67-2.64(m，4H)，2.59-2.55(m，4H)。
实例43：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H- 吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901302
MS(ESI)：C24H25N5O2S的质量计算值：447.5；m/z实测值：448.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.18(br s，1H)，8.38(d，J＝4.0，1H)，7.92(d，J＝8.0，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.33-7.28(m，2H)，7.17(br s，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.98(d，J＝6.9，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.68(s，2H)，3.29(br s，2H)，2.20-2.16(m，4H)，1.98(s，3H)，1.79-1.74(m，2H)，1.61-1.58(m，2H)。
实例44：(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105901311
向(R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-吡咯烷-2-酮(200mg，0.35mmol)在MeOH∶DCM(1∶1，15mL)中的溶液加入4M HCl在二
Figure BPA00001498105901312
烷(5mL)中的溶液，将所得反应混合物搅拌(室温下，3小时)。真空浓缩反应混合物得到标题化合物，为棕褐色固体(112mg，70％)。MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.5；m/z实测值：463.1[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.00(br s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.62(d，J＝7.9，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，4.35(t，J＝8.4，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.69(s，2H)，3.37-3.33(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.04-3.02(m，2H)，3.41-3.38(m，1H)，2.10-2.04(m，2H)，1.94-1.89(m，1H)，1.77-1.73(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)
实例45：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲 酸
Figure BPA00001498105901313
向1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(410mg，0.094mmol)在异丙醇(10mL)中的溶液加入KOH水溶液(2M，53mg，0.42mL，0.94mmol)，将所得溶液加热(90℃，24h)。将反应混合物用H2O(10mL)稀释并用1M HCl水溶液中和。过滤该悬浮液，将固体物质用EtOAc(20mL)洗涤并真空干燥得到标题化合物，为棕褐色固体(128mg，33％)。MS(ESI)：C22H21N3O3S的质量计算值：407.4；m/z实测值：408.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.18(s，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝10.8，1H)，7.68(d，J＝10.0，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.06-7.03(m，1H)，3.66(s，2H)，2.88-2.84(m，2H)，2.22-2.16(m，1H)，2.04-2.00(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)，1.58-1.55(m，2H)，CO2H质子未检测到。
实例46至49使用与针对实例45所述那些方法类似的方法制备。
实例46：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-乙酸
MS(ESI)：C23H23N3O3S的质量计算值：421.5；m/z实测值：422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.70(br s，1H)，10.15(br s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.70(d，J＝3.1，1H)，7.67(d，J＝9.5，1H)，7.54(d，J＝2.7，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝10.8，2.7，1H)，4.45-4.40(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，3.00-2.84(m，2H)，2.20-2.17(m，2H)，1.90-1.84(m，3H)，1.50-1.44(m，2H)。
实例47：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲 酸
MS(ESI)：C22H21N3O3S的质量计算值：407.4；m/z实测值：408.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：11.78(s，1H)，10.70(br s，1H)，7.93(d，J＝8.7，1H)，7.89(d，J＝8.0，1H)，7.76(d，J＝2.5，1H)，7.67(d，J＝7.7，1H)，7.55(d，J＝2.2，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，7.18(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.52-4.47(m，2H)，3.60-3.56(m，2H)，2.96-2.92(m，3H)，2.06-2.00(m，1H)，1.90-1.84(m，2H)，1.43-1.40(m，1H)。
实例48：内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲 哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸
Figure BPA00001498105901331
MS(ESI)：C27H28N4O4S的质量计算值：504.6；m/z实测值：505.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.43-11.27(m，1H)，8.31(s，1H)，7.80-7.88(m，2H)，7.66(d，J＝7.8，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.16-7.13(m 1H)，4.70-4.60(m，0.5H)，4.26(br s，0.5H)，3.95(br s，1H)，3.69(s，2H)，2.24-2.12(m，4H)，1.82-1.60(m，5H)，1.35-1.20(m，2H)，剩余的三种质子未检测到，据信隐藏在3.39ppm和2.50ppm处的溶剂峰中。
实例49：内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲 哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸
MS(ESI)：C27H28N4O4S的质量计算值：504.6；m/z实测值：505.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.40-11.20(m，1H)，8.31(s，1H)，7.90-7.83(m，2H)，7.67(d，J＝8.1，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.76-4.70(m，0.5H)，4.35(br s，0.5H)，3.98(br s，1H)，3.74(s，2H)，2.26-2.15(m，4H)，2.05(s，2H)，1.87(s，1H)，1.76-1.60(m，2H)，1.32-1.24(m，2H)，剩余的三种质子未检测到，据信隐藏在3.39ppm和2.50ppm处的溶剂峰中。
实例50：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基 胺2HCl
Figure BPA00001498105901341
向{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.04mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入4MHCl在二
Figure BPA00001498105901342
烷(20mL)中的溶液，搅拌所得的反应混合物(室温下，4小时)。真空浓缩反应混合物得到标题化合物，为棕褐色固体(470mg，100％)。MS(ESI)：C21H22N4OS的质量计算值：378.5；m/z实测值：379.2[M+H]+。
实例51至52使用与针对实例50所述那些方法类似的方法制备。
实例51：2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧 基]-苯并噻唑2HCl.
Figure BPA00001498105901343
MS(ESI)：C22H22N4OS的质量计算值：390.51；m/z实测值：391.2[M+H]+。
实例52：(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吲 哚-6-基氧基]-苯并噻唑2HCl.
Figure BPA00001498105901351
MS(ESI)：C21H20N4OS的质量计算值：376.48；m/z实测值：377.1[M+H]+。
实例53：N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901352
向1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基胺2HCl(200mg，0.44mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液加入Et3N(0.37mL，270mg，2.7mmol)和乙酸酐(0.067mL，68mg，0.66mmol)，搅拌所得的反应混合物(室温下，24小时)。用EtOAc(50mL)和盐水(50mL)分配反应混合物，将有机层干燥、过滤并真空浓缩。将所得残余物使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-15％)进行硅胶快速柱层析纯化，得到标题化合物，为白色固体(111mg，60％)。MS(ESI)：C23H24N4O2S的质量计算值：420.5；m/z实测值：421.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.00(s，1H)，7.73(d，J＝6.0，1H)，7.71(d，J＝5.2，1H)，7.63(d，J＝7.5，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.10(br s，1H)，7.07(dd，J＝8.6，2.1，1H)，5.55(br d，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.68(s，2H)，2.89(d，J＝11.7，2H)，2.17-2.13(m，2H)，1.96(s，3H)，1.89(d，J＝11.0，2H)，1.48-1.40(m，2H)。
实例54至55使用与针对实例53所述那些方法类似的方法制备。
实例54：1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢- 吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901361
MS(ESI)：C24H24N4O2S的质量计算值：432.5；m/z实测值：433.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.48(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.61(d，J＝7.7，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.30(br s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.62-3.58(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.29-3.27(m，1H)，2.85(br s，1H)，2.78(br s，1H)，2.65-2.60(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)，2.03(s，3H)。
实例55：(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901362
MS(ESI)：C23H22N4O2S的质量计算值：418.5；m/z实测值：419.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.27-8.25(m，1H)，7.80(t，J＝8.0，1H)，7.75(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.14-7.11(m，1H)，4.80(s，0.53H)，4.25(s，0.47H)，3.99-3.88(m，2H)，3.78(d，J＝11.2，0.53H)，3.63-3.58(m，1.47H)，3.23-3.27(m，1H)，3.05-3.04(m，0.47H)，2.88-2.85(m，1H)，2.65(d，J＝9.7，0.47H)，2.11(s，1.44H)，2.02-1.99(m，2H)，1.93(d，J＝10.3，0.53H)，1.79(d，J＝9.6，0.47H)，1.66(d，J＝9.6，0.53H)。
实例56：2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡 嗪
Figure BPA00001498105901363
向3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-醇钠盐(130mg，0.51mmol)和2-氯-噻唑并[4，5-b]吡嗪(70mg，0.41mmol)在DMF(1.4mL)中的溶液加入Cs2CO3(43mg，0.12mmol)，搅拌所得的悬浮液(室温下，16小时)。将反应混合物过滤，将固体物质用EtOAc冲洗。真空浓缩反应混合物。将所得残余物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色粉末(38.3mg，26％)。MS(ESI)：C18H17N5O2S，367.1；m/z实测值：368.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝2.6，1H)，8.32(d，J＝2.6，1H)，8.21(s，1H)，7.83(d，J＝8.6，1H)，7.45(d，J＝2.2，1H)，7.21(d，J＝2.3，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.75-3.69(m，6H)，2.51(s，4H)。
实例57至60使用与针对实例56所述的那些方法类似的方法制备。
实例57：7-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901371
MS(ESI)：C20H20N4O2S的质量计算值：380.1；m/z实测值：381.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.45(d，J＝5.0，1H)，8.23(s，1H)，7.81(d，J＝8.6，1H)，7.50(d，J＝2.1，1H)，7.20(d，J＝2.3，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.00(d，J＝5.0，1H)，3.76-3.68(m，6H)，2.51(s，4H)，2.47(s，3H)。
实例58：6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901372
MS(ESI)：C19H17FN4O2S的质量计算值：384.1；m/z实测值：385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.42(dd，J＝2.8，1.1，1H)，8.24(s，1H)，7.81(d，J＝8.6，1H)，7.73(dd，J＝7.4，2.8，1H)，7.47(d，J＝2.1，1H)，7.19(d，J＝2.3，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.76-3.66(m，6H)，2.53-2.47(m，4H)。
实例59：6-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901381
MS(ESI)：C19H17ClN4O2S的质量计算值：400.0；m/z实测值：401.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.51(d，J＝2.3，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，J＝2.4，1H)，7.82(d，J＝8.6，1H)，7.47(d，J＝2.1，1H)，7.22(d，J＝2.3，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.80-3.66(m，6H)，2.52(s，4H)。
实例60：6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并 [5，4-b]吡啶
MS(ESI)：C19H17FN4O2S的质量计算值：384.1；m/z实测值：385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.32(dd，J＝2.6，0.9，1H)，8.21(s，1H)，7.86(d，J＝8.6，1H)，7.70(dd，J＝9.1，2.6，1H)，7.38(d，J＝2.1，1H)，7.23(d，J＝2.3，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.77-3.70(m，6H)，2.53(s，4H)。
实例61：2-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901391
向2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑(280mg，0.77mmol)在DMF(4mL)中的冷(0℃)溶液加入NaH(95％，29mg，1.15mmol)，搅拌(0℃，15min)所得的悬浮液，然后将其升温(室温下，30分钟)。将反应混合物冷却(0℃)并用甲基碘(72μL，163mg，1.15mmol)处理，然后升温(室温下，30分钟)。将反应混合物用EtOAc和盐水(各20mL)分配。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。将所得残余物用MeOH∶DCM(0-20％)，通过硅胶快速层析纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(126mg，43％)。MS(ESI)：C21H21N3O2S的质量计算值：379.4；m/z实测值：380.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.79(d，J＝8.6，1H)，7.76(d，J＝7.7，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.29(d，J＝2.1，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12(dd，J＝8.6，2.1，1H)，3.77(s，3H)，3.74(t，J＝4.6，4H)，3.71(s，2H)，2.53(br s，4H)。
实例62：2-(1-乙基-2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901392
向5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(100mg，0.3mmol)在DCE(3mL)中的悬浮液加入哌啶(0.06mL，51mg，0.62mmol)、Na(OAc)3BH(131mg，0.62mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，60小时)。将反应混合物在饱和NaHCO3(10mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M NH3)∶DCM(0-8％)，通过硅胶快速层析纯化所得残余物得到标题化合物，为黄色固体(82mg，68％)。MS(ESI)：C23H25N3OS的质量计算值：391.2；m/z实测值：392.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1，1H)，7.59(d，J＝7.9，1H)，7.49(d，J＝2.3，1H)，7.39-7.29(m，2H)，7.23(d，J＝13.2，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.35(s，1H)，4.36-4.21(m，2H)，3.56(s，2H)，2.49-2.25(m，4H)，1.54(d，J＝5.3，4H)，1.51-1.32(m，5H)。
实例63至64使用与针对实例62所述那些方法类似的方法制备。
实例63：2-(1-乙基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
MS(ESI)：C22H23N3O2S的质量计算值：393.2；m/z实测值：394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1，1H)，7.60(d，J＝8.0，1H)，7.50(d，J＝2.3，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.22(td，J＝7.9，1.2，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.38(s，1H)，4.34-4.19(m，2H)，3.70(dd，J＝10.0，5.3，4H)，3.62(s，2H)，2.55-2.39(m，4H)，1.42(t，J＝7.2，3H)。
实例64：2-(1-乙基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻 唑
Figure BPA00001498105901402
MS(ESI)：C22H23N3OS的质量计算值：377.2；m/z实测值：378.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(dd，J＝8.1，0.6，1H)，7.59(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.49(d，J＝2.3，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.31(d，J＝8.8，1H)，7.20(td，J＝7.9，1.2，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.4，1H)，6.36(s，1H)，4.28(q，J＝7.2，2H)，3.73(s，2H)，2.56-2.46(m，4H)，1.84-1.66(m，4H)，1.37(t，J＝7.2，3H)。
实例65：2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901411
向[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基]-哌啶-1-基-甲酮(150mg，0.40mmol)在THF(5mL)中的冷(-78℃)溶液加入LAH(2M THF溶液，0.2mL，18mg，0.40mmol)，搅拌(-78℃，1小时)该反应混合物并让其升温(室温下，1小时)。将反应混合物冷却(0℃)并用H2O(5mL)处理。分离有机层，用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(0-8％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色泡沫(78mg，54％)。MS(ESI)：C21H21N3OS的质量计算值：363.1；m/z实测值：364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.64(s，1H)，7.77-7.70(m，1H)，7.61(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.48(d，J＝2.3，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.22(dd，J＝11.0，4.3，1H)，7.10(dd，J＝8.7，2.4，1H)，6.35(s，1H)，3.62(s，2H)，2.60-2.30(m，4H)，1.65-1.54(m，4H)，1.53-1.41(m，2H)。
实例66使用与针对实例65所述的那些方法类似的方法制备。
实例66：2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901412
MS(ESI)：C20H19N3OS的质量计算值：349.1；m/z实测值：350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.69(s，1H)，7.74(d，J＝7.6，1H)，7.61(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.49(d，J＝2.3，1H)，7.42-7.29(m，2H)，7.25-7.18(m，1H)，7.10(dd，J＝8.7，2.4，1H)，6.36(d，J＝1.1，1H)，3.79(s，2H)，2.69-2.47(m，4H)，1.90-1.72(m，4H)。
实例67：2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901421
向6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(47mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液加入哌啶(0.14mL，0.12g，0.48mmol)、Na(OAc)3BH(51mg，0.24mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，12小时)。将反应混合物在饱和NaHCO3(10mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2M)∶DCM(0-8％)，通过硅胶快速层析纯化所得的残余物以提供标题化合物，为黄色固体(18mg，31％)。MS(ESI)：C21H21N3OS的质量计算值：363.1；m/z实测值：364.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.80(s，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.62(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.30(d，J＝2.0，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.34(d，J＝1.0，1H)，3.61(s，J＝5.4，2H)，2.62-2.26(m，4H)，1.72-1.53(m，J＝10.9，5.6，4H)，1.54-1.30(m，J＝5.1，2H)。
实例68至70使用与针对实例67所述的那些方法类似的方法制备。
实例68：2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901422
MS(ESI)：C20H19N3OS的质量计算值：349.1；m/z实测值：350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.12(s，1H)，7.73(d，J＝7.7，1H)，7.61(d，J＝7.3，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.28(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.35(s，1H)，3.78(s，2H)，2.70-2.45(m，4H)，1.88-1.68(m，4H)。
实例69：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-4-甲 酰胺
Figure BPA00001498105901431
MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.1；m/z实测值：407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝7.4，1H)，7.65(d，J＝8.1，1H)，7.57(d，J＝8.5，1H)，7.41(t，J＝7.2，1H)，7.34(d，J＝2.0，1H)，7.28(t，J＝7.1，1H)，6.98(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.42(s，1H)，3.88-3.59(m，2H)，2.96-2.68(m，2H)，2.60-2.42(m，1H)，2.42-2.11(m，2H)，1.92-1.43(m，4H)。
实例70：内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2- 基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901432
MS(ESI)：C25H26N4O2S的质量计算值：446.18；m/z实测值：447.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.71(d，J＝7.9，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝8.5，1H)，7.44-7.32(m，2H)，7.27(t，J＝7.2，1H)，6.97(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.41(s，1H)，3.90(t，J＝6.9，1H)，3.70(s，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.33-2.01(m，4H)，2.01-1.89(m，5H)，1.70(d，J＝14.7，2H)。
实例71：2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡 啶
Figure BPA00001498105901441
向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-甲醛(76mg，0.26mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液加入哌啶(0.05mL，43mg，0.51mmol)、Na(OAc)3BH(65mg，0.31mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，12小时)。将反应混合物在饱和NaHCO3(10mL)和DCM(20mL)之间分配。分离有机层并用DCM(2×25mL)萃取水层。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化所得的残余物以提供标题化合物，为无色固体(12mg，13％)。MS(ESI)：C20H20N4OS的质量计算值：364.1；m/z实测值：365.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3/CD3OD，10/1)：8.51(d，J＝4.8，1H)，7.97(d，J＝7.9，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.40(s，1H)，7.18(dd，J＝7.9，4.9，1H)，7.02(d，J＝8.5，1H)，6.36(s，1H)，3.63(s，2H)，2.53-2.47(m，2H)，2.47-2.36(m，2H)，1.76-1.44(m，6H)。
实例72使用与针对实例71所述的那些方法类似的方法制备。
实例72：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H- 吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901442
MS(ESI)：C24H25N5O2S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.9，1.6，1H)，7.98(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.55(d，J＝8.6，1H)，7.46(d，J＝2.1，1H)，7.18(dd，J＝7.9，4.9，1H)，7.05(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.34(s，1H)，5.90(s，1H)，4.23-4.01(m，1H)，3.68(s，2H)，3.31-3.14(m，2H)，2.29-2.10(m，4H)，1.99(s，3H)，1.89-1.75(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)。
实例73：1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶 -4-甲酸
Figure BPA00001498105901451
向1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯(44mg，0.098mmol)在异丙醇(2.5mL)中的溶液加入H2O(1.1mL)，然后加入KOH(11mg，0.19mmol)在H2O(2.5mL)中的溶液，搅拌所得的反应混合物(室温下，16小时)。将反应混合物用6N HCl酸化至pH 6，并用DCM(10mL)处理。分离各层，将水层用25％异丙醇/DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并真空浓缩以提供标题化合物，为白色固体(43mg，100％)。MS(ESI)：C23H23N3O3S的质量计算值：421.5；m/z实测值：422.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.0，1H)，7.66(m，2H)，7.51(d，J＝8.7，1H)，7.43(m，1H)，7.36(s，1H)，7.31(m，1H)，7.16(dd，J＝8.7，2.3，1H)，5.20(s，2H)，3.94(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.54-2.30(m，1H)，2.23-2.04(m，2H)，1.30(s，2H)，1.17(d，J＝6.2，4H)。
实例74：2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901452
向甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酯(100mg，0.26mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入哌啶(0.03mL，0.31mmol)，将反应混合物加热(80℃，2小时)。将反应混合物冷却(室温)、过滤并通过碱性反相HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体(47.2mg，49％)。MS(ESI)：C22H23N3OS的质量计算值：377.5；m/z实测值：378.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.08(s，1H)，7.77(d，J＝7.6，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.59(d，J＝2.3，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.26(s，1H)，7.18(dd，J＝8.7，2.3，1H)，7.14(s，1H)，3.02-2.90(m，2H)，2.71-2.63(m，2H)，2.51(s，4H)，1.63(dd，J＝11.3，5.6，4H)，1.47(s，2H)。
实例75：1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶 -4-甲酰胺
向甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酯(100mg，0.26mmol)和4-哌啶甲酰胺(isonipocotamide)(39mg，0.31mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入K2CO3(36mg，0.26mmol)，将该反应混合物加热(80℃，16小时)。将反应混合物冷却(室温)，过滤并使用反相HPLC纯化以得到标题化合物，为白色固体(8.5mg，8％)。MS(ESI)：C23H24N4O2S的质量计算值：420.5；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.21(s，1H)，7.76(d，J＝7.6，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.57(d，J＝2.3，1H)，7.39(dd，J＝11.9，4.9，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，3.09(d，J＝11.8，2H)，2.99-2.88(m，2H)，2.70(dd，J＝8.9，6.9，2H)，2.27-2.13(m，1H)，2.08(m，2H)，1.93(d，J＝11.5，2H)，1.79(m，2H)，1.64(s，2H)。
实例76至80使用与针对实例45所述的那些方法类似的方法制备。
实例76：1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4- 甲酸
Figure BPA00001498105901471
MS(ESI)：C22H20N2O4S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(d，J＝7.6，1H)，7.66(d，J＝7.2，1H)，7.55(d，J＝2.4，1H)，7.51(d，J＝8.9，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.81(s，1H)，3.95(s，2H)，3.11(s，2H)，2.66-2.29(m，3H)，2.17-1.89(m，4H)，羧酸质子未检测到。
实例77：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4- 甲酸
MS(ESI)：C22H20N2O4S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝7.6，1H)，7.67(d，J＝8.0，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.43-7.33(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.72(s，1H)，3.84(s，2H)，3.15-2.93(m，2H)，2.48-2.23(m，3H)，2.01-1.77(m，4H)，羧酸质子未检测到。
实例78：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4- 基}-乙酸甲酸盐
Figure BPA00001498105901473
MS(ESI)：C23H22N2O4S的质量计算值：422.1；m/z实测值：423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.0，1H)，7.67(d，J＝7.9，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.38(s，1H)，7.30-7.17(m，2H)，6.86(s，1H)，4.06(s，2H)，3.30(s，2H)，2.53-2.38(m，2H)，2.32(s，2H)，1.88-1.67(m，5H)。
实例79：{4-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1- 基}-乙酸甲酸盐
MS(ESI)：C22H21N3O4S的质量计算值：423.1；m/z实测值：424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝7.6，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝8.5，2H)，7.39(s，1H)，7.31-7.18(m，2H)，6.65(s，1H)，3.76(s，2H)，3.59(s，1H)，3.37(s，2H)，3.09(s，4H)，2.81(s，4H)。
实例80：1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌 啶-4-甲酸
Figure BPA00001498105901482
MS(ESI)：C23H22N2O4S的质量计算值：422.5；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：7.93-7.91(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.68(d，J＝7.5，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，2.91-2.83(m，4H)，2.61-2.58(m，2H)，2.02-1.96(m，3H)，1.77-1.75(m，2H)，1.57-1.52(m，2H)，羧酸质子未检测到。
实例81：内消旋-内型-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基 甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基}-乙酸
Figure BPA00001498105901491
向({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯(186mg，0.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入TFA(1.3mL，1.92g，17mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，12小时)。将反应混合物用1M NaOH中和至pH 7，并将其用DCM∶异丙醇(10∶1，3×30mL)萃取。将各有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。将所得残余物悬浮于DMF(5mL)中，收集固体并干燥以获得标题化合物，为无色晶体(22mg，15％)。MS(ESI)：C25H25N3O4S的质量计算值：463.2；m/z实测值：464.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.92(d，J＝7.4，1H)，7.79(s，1H)，7.69(d，J＝8.4，2H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝8.3，2H)，6.85(s，1H)，3.60(s，3H)，3.45-3.27(m，4H)，2.23-2.07(m，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.84(s，2H)，1.58-1.41(m，2H)，1.04(d，J＝6.1，1H)。
实例82：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑甲酸 盐
Figure BPA00001498105901492
向K2CO3(33mg，0.24mmol)在MeCN(1mL)中的悬浮液加入2-(2-氯甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑(27mg，0.08mmol)和哌啶(5mg，0.09mmol)，使该反应混合物升温(55℃，12小时)。将反应混合物过滤并浓缩，将所得残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物(22mg，67％)。MS(ESI)：C21H20N2O2S的质量计算值：364.1；m/z实测值：365.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75(d，J＝8.0，1H)，7.64(d，J＝8.1，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.40(dt，J＝8.0，1.3，1H)，7.35-7.18(m，2H)，6.85(s，1H)，3.85(s，2H)，2.76-2.53(m，4H)，1.73-1.60(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
实例83至114使用与针对实例82所述的那些方法类似的方法制备，但对每个具体实例说明了修改之处(如果有的话)。
实例83：内消旋-内型-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105901501
MS(ESI)：C25H25N3O3S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.77(d，J＝8.0，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.42(dt，J＝8.0，1.3，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.99(s，1H)，4.08(s，2H)，3.93(t，J＝6.7，1H)，3.66-3.56(m，2H)，2.35-2.23(m，4H)，2.23-2.14(m，2H)，1.97(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)。
实例84：4-氟-2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑 甲酸盐
MS(ESI)：C21H19N2O2SF的质量计算值：382.1；m/z实测值：383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.64(d，J＝2.4，1H)，7.59(d，J＝8.9，1H)，7.55(dd，J＝8.0，1.0，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.16(ddd，J＝10.7，8.2，1.0，1H)，6.87(s，1H)，3.89(s，2H)，2.83-2.53(m，4H)，1.76-1.60(m，4H)，1.57-1.44(m，2H)。
实例85：内消旋-内型-N-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋 喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901511
MS(ESI)：C25H24N3O3SF的质量计算值：465.1；m/z实测值：466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68(d，J＝2.3，1H)，7.63(d，J＝8.9，1H)，7.58(dd，J＝8.0，1.0，1H)，7.36(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.30(dt，J＝8.0，4.7，1H)，7.18(ddd，J＝10.7，8.2，1.0，1H)，6.99(s，1H)，4.08(s，2H)，3.98-3.87(m，1H)，3.66-3.51(m，2H)，2.37-2.22(m，4H)，2.22-2.10(m，2H)，1.96(s，3H)，1.95-1.84(m，2H)。
实例86：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
Figure BPA00001498105901512
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.1；m/z实测值：366.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.67(d，J＝2.3，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H)，7.39-7.26(m，2H)，6.83(s，1H)，3.75(s，2H)，2.65-2.45(m，4H)，1.73-1.58(m，4H)，1.56-1.42(m，2H)。
实例87：内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901521
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.10[M+H]+。1H NM[R(400MHz，CD3OD)：8.50(d，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.67(d，J＝2.3，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H)，7.38-7.27(m，2H)，6.84(s，1H)，4.00-3.82(m，1H)，3.77(s，2H)，2.30-2.09(m，4H)，2.09-1.98(m，2H)，1.96(s，3H)，1.83-1.67(m，2H)。
实例88：1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]- 哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105901522
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.62(s，1H)，5.46(s，1H)，5.28(s，1H)，3.72(s，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.20-2.12(m，3H)，1.98-1.88(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)。
实例89：2-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-5-基 氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901523
MS(ESI)：C24H21N5O3S的质量计算值：459.1；m/z实测值：460.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.50-8.49(m，2H)，8.00(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.91-6.89(m，1H)，6.64(s，1H)，5.13-5.05(m，1H)，3.75(s，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.15-2.06(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)。
实例90：1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901531
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.24(dd，J＝6.9，3.3，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.60(s，1H)，3.81-3.76(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.38-3.32(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.91-2.83(m，3H)，2.56-2.46(m，2H)，2.05(s，3H)。
实例91：5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]- 六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901532
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.1；m/z实测值：436.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.61(s，1H)，4.40(s，2H)，3.80(s，2H)，3.61-3.53(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.56-2.48(m，2H)。
实例92：2-[2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901541
MS(ESI)：C21H21N3O4S2的质量计算值：443.1；m/z实测值：444.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.64(s，1H)，3.75(s，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.84-2.79(m，4H)，2.23-2.14(m，4H)，1.98-1.89(m，2H)。
实例93：内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901542
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57-8.53(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.66(s，1H)，4.24-4.18(m，1H)，3.68(s，2H)，3.43(s，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.99-2.91(m，1H)，2.07(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
实例94：内消旋-8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
Figure BPA00001498105901551
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.1；m/z实测值：436.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.58-8.54(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.9，1H)，6.66(s，1H)，4.43(s，2H)，3.70(s，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.25-3.19(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)。
实例95：(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901552
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.58-8.53(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.82-4.78(m，0.5H)，4.27-4.22(m，0.5H)，3.93-3.90(m，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.81-3.75(m，0.5H)，3.69-3.65(m，1H)，3.63-3.58(m，0.5H)，3.38-3.33(m，0.5H)，3.33-3.27(m，0.5H)，3.19-3.12(m，0.5H)，2.98-2.88(m，1H)，2.70-2.64(m，0.5H)，2.10(s，1H)，2.00(s，2H)，1.92-1.81(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)。
实例96：1-{1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105901561
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.59-8.54(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.63(s，1H)，4.07-3.95(m，1H)，3.70(s，2H)，3.40-3.31(m，2H)，3.08-2.99(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，2.28-2.16(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)。
实例97：2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
Figure BPA00001498105901562
MS(ESI)：C19H17N3O3S的质量计算值：367.1；m/z实测值：368.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(d，J＝2.4，1H)，7.51(d，J＝8.9，1H)，7.25(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.64(d，J＝0.6，1H)，3.80-3.73(m，4H)，3.70(s，2H)，2.61-2.50(m，4H)。
实例98：(3S)-2-[2-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901571
MS(ESI)：C20H19N3O3S的质量计算值：381.1；m/z实测值：382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.7，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59(d，J＝2.4，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.25(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.18(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.63(s，1H)，4.03(d，J＝14.8，1H)，3.80(dt，J＝11.3，2.5，1H)，3.77-3.58(m，3H)，3.38-3.24(m，1H)，2.74(dt，J＝11.7，2.5，1H)，2.61-2.40(m，2H)，1.11(d，J＝6.3，3H)。
实例99：(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.21]庚-5-基甲基)-苯 并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901572
MS(ESI)：C20H17N3O3S的质量计算值：379.1；m/z实测值：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59(d，J＝2.4，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.18(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.62(d，J＝0.6，1H)，4.44(s，1H)，4.13(d，J＝8.0，1H)，3.92(q，J＝14.4，2H)，3.68(dd，J＝8.0，1.7，1H)，3.59(s，1H)，3.01(dd，J＝10.2，1.6，1H)，2.71(d，J＝10.2，1H)，1.94(dd，J＝9.9，1.9，1H)，1.83-1.72(m，1H)。
实例100：(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901573
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.1；m/z实测值：422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.58(d，J＝2.5，1H)，7.49(d，J＝8.9，1H)，7.24(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.62(s，1H)，4.54(s，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.57(s，1H)，3.27(dd，J＝9.1，2.1，1H)，3.27(dd，J＝9.1，2.1，1H)，3.02(dd，J＝9.7，1.8，1H)，2.86(d，J＝9.7，1H)，1.93(d，J＝9.8，1H)，1.78(d，J＝9.8，1H)。
实例101：(1R，4R)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901581
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.1；m/z实测值：422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.7，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59(d，J＝2.4，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.63(s，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.75-3.60(m，3H)，3.37-3.25(m，1H)，2.80-2.69(m，1H)，2.62-2.45(m，2H)，1.13(d，J＝6.3，3H)。
实例102：(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901582
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体的1∶1混合物)：8.55(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.00(dt，J＝7.9，1.5，1H)，7.60(dd，J＝3.8，2.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.25(dt，J＝8.9，2.3，1H)，7.19(ddd，J＝7.9，4.8，0.9，1H)，6.65-6.58(m，1H)，4.80(s，0.5H)，4.26(s，0.5H)，3.91(s，1H)，3.88(s，1H)，3.78(d，J＝11.6，0.5H)，3.67(s，1H)，3.60(d，J＝9.5，0.5H)，3.36(dd，J＝9.5，2.3，0.5H)，3.31(dd，J＝11.6，1.9，0.5H)，3.15(dd，J＝9.6，2.1，0.5H)，2.99-2.83(m，1H)，2.69-2.64(m，0.5H)，2.09(s，1H)，2.01(d，J＝9.8，2H)，1.90-1.77(m，J＝22.6，9.9，1.5H)，1.70(d，J＝10.0，0.5H)。
实例103：内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.2；m/z实测值：450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(d，J＝4.7，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.4，1H)，7.55(s，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.24-7.15(m，2H)，6.62(s，1H)，5.54(s，1H)，4.79(s，2H)，3.95-3.78(m，1H)，3.66(s，2H)，3.26(s，2H)，2.34-2.14(m，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.97-1.80(m，2H)，1.68(d，J＝14.3，2H)。
实例104：内消旋-外型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59(d，J＝2.5，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.25-7.17(m，2H)，5.16(s，1H)，4.25-4.03(m，1H)，3.68(s，2H)，3.41-3.25(m，2H)，2.16-1.99(m，2H)，1.91(s，3H)，1.89-1.71(m，4H)，1.65-1.52(m，3H)。
实例105：1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4- 甲酰胺
Figure BPA00001498105901601
MS(ESI)：C22H21N3O3S的质量计算值：407.1；m/z实测值：408.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72(d，J＝8.0，1H)，7.65(d，J＝7.8，1H)，7.51(dd，J＝5.4，3.0，2H)，7.37(t，J＝7.4，1H)，7.29-7.17(m，2H)，6.61(s，1H)，5.61(s，2H)，3.70(s，2H)，3.08-2.91(m，2H)，2.24-2.03(m，3H)，1.99-1.66(m，4H)。
实例106：内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901602
相对于针对实例82所述的合成程序，使用50℃的具有K2CO3的1∶5DMF/CH3CN溶剂替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.1；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.56(d，J＝1.7，1H)，7.54(d，J＝8.5，1H)，7.25(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.20(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.61(d，J＝2.2，1H)，5.48(d，J＝8.3，1H)，4.23-4.08(m，1H)，3.67(s，2H)，3.37-3.30(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，1.94(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
实例107：(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901611
相对于针对实例82所述的合成程序，使用室温下的具有与K2CO3的1∶5DMF/CH3CN溶剂替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.65-6.61(m，1H)，4.80(s，0.5H)，4.26(s，0.5H)，3.91(s，1H)，3.88(s，1H)，3.80-3.76(m，0.5H)，3.70-3.66(m，1H)，3.62-3.59(m，0.5H)，3.37(dd，J＝9.5，2.3，0.5H)，3.31(dd，J＝11.6，1.8，0.5H)，3.16(dd，J＝9.7，2.1，0.5H)，2.96-2.90(m，1H)，2.68(dd，J＝9.7，0.9，0.5H)，2.10(s，1.3H)，2.03-2.00(m，0.5H)，2.00(s，1.7H)，1.89(d，J＝10.0，0.5H)，1.83(d，J＝9.8，0.5H)，1.72-1.68(m，0.5H)。
实例108：1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮甲酸盐
Figure BPA00001498105901612
相对于针对实例82所述的合成程序，使用50℃的具有K2CO3的DMF溶剂替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.1；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(s，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.07(s，1H)，4.20(s，2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.45(t，J＝7.0，2H)，3.41-3.34(m，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.37(t，J＝8.1，2H)，2.08-1.94(m，4H)，1.86-1.76(m，2H)。
实例109：(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)- 苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
相对于针对实例82所述的合成程序，使用50°的具有CK2CO3的DMF溶剂替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C20H17N3O3S的质量计算值：379.1；m/z实测值：380.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CD3OD)：8.53-8.45(m，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.14(s，1H)，4.63-4.59(m，1H)，4.50(d，J＝14.4，1H)，4.41(d，J＝14.4，1H)，4.25-4.16(m，2H)，3.79(dd，J＝9.4，1.8，1H)，3.30-3.24(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，2.07-2.01(m，1H)。
实例110：2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-6- 基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105901622
相对于针对实例82所述的合成程序，使用50℃的具有K2CO3的DMF溶剂替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C21H19N3O3S的质量计算值：393.1；m/z实测值：394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.51-8.45(m，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.09(s，1H)，4.35(s，2H)，3.77(d，J＝8.4，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.11-3.06(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)。
实例111：2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901631
MS(ESI)：C20H18FN3O2S的质量计算值：383.1；m/z实测值：384.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58-8.52(m，1H)，8.00(d，J＝7.9，1H)，7.60(d，J＝2.4，1H)，7.51(d，J＝8.9，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.62(s，1H)，4.81-4.56(m，1H)，3.71(s，2H)，2.76-2.64(m，J＝6.4，2H)，2.61-2.45(m，J＝5.7，2H)，2.10-1.87(m，4H)。
实例112：二甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-胺
MS(ESI)：C17H15N3O2S的质量计算值：325.1；m/z实测值：326.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(d，J＝2.5，1H)，7.50(d，J＝8.8，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.61(s，1H)，3.63(s，2H)，2.35(s，6H)。
实例113：2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-5- 基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901641
MS(ESI)：C21H19N3O3S的质量计算值：393.1；m/z实测值：394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59(d，J＝2.5，1H)，7.49(d，J＝8.8，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.9，1H)，6.60(d，J＝0.6，1H)，3.77(s，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.64(dd，J＝8.9，2.7，2H)，2.95-2.81(m，4H)，2.41-2.33(m，2H)。
实例114：苄基-甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-胺
MS(ESI)：C23H19N3O2S的质量计算值：401.1；m/z实测值：402.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(d，J＝2.5，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.42-7.30(m，4H)，7.30-7.21(m，2H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.63(s，1H)，3.74(s，2H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)。
实例115：2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
向2-(2-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶(110mg，0.3mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入DIEA(209μL，0.155mg，0.8mmol)，然后加入吗啉(27μL，27mg，0.3mmol)并搅拌(室温下，12小时)。使反应混合物在DCM(15mL)和饱和NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用饱和的NH4Cl(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过反相层析纯化得到标题化合物，为无色晶体(41mg，37％)。MS(ESI)：C19H17N3O3S的质量计算值：367.1；m/z实测值：368.1.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.59-7.51(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8，1H)，6.65(s，1H)，3.75(dd，J＝15.5，10.8，4H)，3.70(s，2H)，2.62-2.49(m，4H)。
实例116至126使用与针对实例115所述的那些方法类似的方法制备。
实例116：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105901651
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(d，J＝4.8，1H)，8.01(d，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝9.2，2H)，7.26-7.16(m，J＝7.9，4.9，2H)，6.62(s，1H)，5.25(s，2H)，3.71(s，2H)，3.03(d，J＝11.6，2H)，2.17(t，J＝11.5，3H)，1.86(m，4H)。
实例117：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.1；m/z实测值：422.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dt，J＝6.5，3.2，1H)，7.65(dd，J＝12.9，4.9，2H)，7.38-7.23(m，2H)，6.81(s，1H)，4.40(s，1H)，3.94(s，2H)，3.78-3.48(m，2H)，3.29-3.24(m，1H)，2.99(dd，J＝9.9，2.0，1H)，2.83(d，J＝9.9，1H)，1.94-1.75(m，2H)。
实例118：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901662
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.55(d，J＝8.5，2H)，7.25(d，J＝2.2，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.64(s，1H)，5.84(s，1H)，4.18-4.03(m，1H)，3.68(s，2H)，3.38-3.26(m，2H)，2.33-2.09(m，4H)，1.97(s，3H)，1.83(m，2H)，1.72-1.60(m，2H)。
实例119：内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901663
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(d，J＝4.8，1H)，8.02(d，J＝7.9，1H)，7.63-7.48(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.22(d，J＝12.8，1H)，3.68(s，2H)，3.44(s，2H)，3.34(s，2H)，2.95(d，J＝12.6，1H)，2.07(s，4H)，2.07-1.97(m，2H)，1.68(m，2H)。
实例120：N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃 -2-基]甲基}吡咯烷-3-基)乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105901671
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(d，J＝4.0，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.39-7.31(m，2H)，7.18(s，1H)，4.53(s，2H)，4.50-4.43(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.36-3.33(m，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.93(s，3H)。
实例121：(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901672
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物，1∶1)：8.39(dd，J＝4.8，1.4，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.32(dd，J＝8.2，4.8，1H)，7.25-7.18(m，1H)，6.64(dd，J＝4.9，0.6，1H)，4.80(s，0.5H)，4.26(s，0.5H)，3.90(d，J＝11.1，2H)，3.78(dd，J＝11.6，1.4，0.5H)，3.68(s，1H)，3.60(dd，J＝9.5，1.0，0.5H)，3.36(dd，J＝9.5，2.3，0.5H)，3.31(dd，J＝11.7，1.9，0.5H)，3.16(dd，J＝9.6，2.1，0.5H)，3.00-2.87(m，1H)，2.67(dd，J＝9.6，1.2，0.5H)，2.09(s，1H)，2.06-2.00(m，0.5H)，2.00(s，2H)，1.94-1.87(m，0.5H)，1.88-1.80(m，0.5H)，1.74-1.67(m，0.5H)。
实例122：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901681
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的混合物，1∶1)：8.43-8.37(m，1H)，7.94(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.58(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.52(s，1H)，7.33(dd，J＝8.1，4.8，1H)，7.23(dt，J＝8.4，2.3，1H)，6.65(dd，J＝12.3，6.9，1H)，4.80(s，0.5H)，4.26(s，0.5H)，3.90(d，J＝8.0，1H)，3.89(s，1H)，3.79(d，J＝11.7，0.5H)，3.68(s，1H)，3.64-3.56(m，0.5H)，3.37(dd，J＝9.5，2.2，0.5H)，3.31(dd，J＝11.7，1.7，0.5H)，3.17(dd，J＝9.7，2.1，0.5H)，3.00-2.86(m，1H)，2.67(dd，J＝9.7，0.9，0.5H)，2.10(s，1.5H)，2.04-2.01(m，0.5H)，2.00(s，1.5H)，1.90-1.81(m，0.5H)，1.71(d，J＝10.1，0.5H)。
实例123：内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901682
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.92(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.54(d，J＝8.8，1H)，7.52(d，J＝2.4，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8，1H)，7.23(dd，J＝8.8，2.5，1H)，4.21(dd，J＝12.8，2.6，1H)，3.78-3.64(m，2H)，3.43(d，J＝2.2，2H)，3.38-3.28(m，2H)，2.94(d，J＝12.4，1H)，2.07(s，3H)，2.06-1.95(m，3H)，1.80-1.57(m，2H)。
实例124：内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901691
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.41(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.94(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.59(d，J＝8.4，1H)，7.54(d，J＝1.7，1H)，7.34(dd，J＝8.1，4.8，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.67(s，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.72-3.64(m，2H)，3.44(d，J＝2.1，2H)，3.39-3.27(m，2H)，2.95(d，J＝12.5，1H)，2.14-2.06(m，3H)，2.06-1.99(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)。
实例125：内消旋-内型-N-{8-[5-(，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(dd，J＝4.8，1.5，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.5，1H)，7.52(d，J＝8.8，1H)，7.50(d，J＝2.4，1H)，7.32(dd，J＝8.2，4.8，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.5，1H)，6.64(s，1H)，5.77(s，1H)，4.21-4.04(m，1H)，3.69(s，2H)，3.32(s，2H)，2.38-2.07(m，4H)，1.97(s，3H)，1.87-1.76(m，2H)，1.64(d，J＝14.9，2H)。
实例126：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901701
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.45-8.35(m，1H)，7.94(dt，J＝8.1，1.5，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.53(s，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，6.65(s，1H)，5.85(d，J＝6.3，1H)，4.19-4.04(m，1H)，3.67(d，J＝10.9，2H)，3.32(s，2H)，2.34-2.22(m，2H)，2.21-2.09(m，2H)，1.97(d，J＝1.4，3H)，1.85-1.77(m，2H)，1.65(d，J＝14.4，2H)。
实例127：1-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃 -2-基]甲基}吡咯烷-3-基)脲甲酸盐
Figure BPA00001498105901702
向1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺盐酸盐(70mg，0.174mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液加入Et3N(0.12mL，0.869mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.19mL，1.39mmol)，搅拌所得溶液(室温下，14小时)。将反应混合物浓缩，将所得残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(33mg，42％)。MS(ESI)：C20H19N5O3S的质量计算值：409.1；m/z实测值：410.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(bs，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.4，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.70(d，J＝1.8，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.10(s，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.33(s，1H)，3.52-3.38(m，2H)，3.25-3.14(m，2H)，2.45-2.34(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)。
实例128：N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃 -2-基]甲基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105901711
向1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺(126mg，0.313mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入DIEA(125μL，0.938mmol)，然后加入MsCl(72μL，0.938mmol)，搅拌所得溶液(室温下，1小时)。将反应混合物过滤(Celite
Figure BPA00001498105901712
)并真空浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(46mg，30％)。MS(ESI)：C20H20N4O4S2的质量计算值：444.1；m/z实测值：445.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(d，J＝3.9，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.70(d，J＝1.9，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.01(s，1H)，4.26(s，2H)，4.16-4.07(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.14-3.03(m，2H)，2.97(s，3H)，2.45-2.35(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)。
实例129至131使用与针对实例149所述的那些方法类似的方法制备。
实例129：内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺
Figure BPA00001498105901721
MS(ESI)：C26H27N3O3S的质量计算值：461.6；m/z实测值：462.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.75-7.74(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.59(d，J＝8.5，1H)，7.54(s，1H)，7.52(d，J＝2.0，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，5.81-5.79(m，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.33(br s，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，2.26-2.21(m，2H)，2.11-2.08(m，2H)，1.97(s，3H)，1.79-1.75(m，2H)，1.65-1.62(m，2H)。
实例130：内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮
Figure BPA00001498105901722
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.6；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(500M[Hz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.59-7.57(m，3H)，7.30-7.28(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，4.19(d，J＝12，1H)，3.44-3.27(m，4H)，2.92-2.86(m，3H)，2.68(t，J＝7.5，2H)2.07(s，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.65-1.57(m，2H)。
实例131：内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺
Figure BPA00001498105901723
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.6；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：855(br s，1H)，8.02(d，J＝7.7，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.29-7.21(m，2H)，5.95(br s，1H)，4.09(br s，1H)，3.32(s，2H)，2.85-2.83(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.22(br s，2H)，2.07(br s，2H)，1.97(s，3H)，1.79-1.77(m，2H)，1.66-1.62(m，2H)。
实例132：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901731
向2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑(86mg，0.26mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入DIEA(0.014mL，11mg，0.8mmol)，然后加入哌啶(0.051mL，44mg，0.52mmol)并进行搅拌(室温下，12小时)。使反应混合物在DCM(15mL)和饱和NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层用饱和的NH4Cl(10mL)洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过反相层析纯化得到标题化合物，为无色固体(48mg，49％)。MS(ESI)：C21H20N2OS2的质量计算值：380.1；m/z实测值：381.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.79(d，J＝2.3，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.70(d，J＝8.6，1H)，7.65(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.29(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.13(s，1H)，3.75(s，2H)，2.55-2.40(m，4H)，1.69-1.54(m，4H)，1.52-1.32(m，2H)。
实例133至134使用与针对实例132所述的那些方法类似的方法制备。
实例133：(2-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑
Figure BPA00001498105901732
MS(ESI)：C20H18N2O2S2的质量计算值：382.1；m/z实测值：383.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80(d，J＝2.3，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.66(ddd，J＝7.9，1.2，0.5，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，7.16(s，1H)，3.78(s，2H)，3.76-3.70(m，4H)，2.67-2.34(m，4H)。
实例134：内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩 -2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901741
MS(ESI)：C25H25N3O2S2的质量计算值：463.1；m/z实测值：464.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.83-7.79(m，1H)，7.76-7.63(m，J＝16.3，14.9，7.8，3H)，7.42-7.35(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，5.90-5.68(m，J＝3.8，3.2，1H)，4.20-4.03(m，1H)，3.88-3.72(m，2H)，3.36-3.15(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.20-2.08(m，2H)，1.96(s，3H)，1.84-1.74(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)。
实例135：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901742
向2-(2-氯甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑(56mg，0.17mmol)在MeCN(3mL)中的溶液加入DIEA(0.058mL，44mg，0.33mmol)、N-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺(28mg，0.17mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，12小时)。使反应混合物在DCM(15mL)和饱和NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层分离并用饱和的NH4Cl(10mL)洗涤。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。将所得残余物通过反相层析纯化得到标题化合物，为无色固体(14mg，18％)。MS(ESI)：C24H24N4O2S2的质量计算值：464.13；m/z实测值：465.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.88(d，J＝2.1，1H)，7.70(d，J＝8.6，1H)，7.34(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，7.13(s，1H)，5.81(s，1H)，4.18-4.05(m，J＝6.9，1H)，3.80(s，2H)，3.30(s，2H)，2.38-2.05(m，4H)，1.99(s，J＝25.8，3H)，1.88-1.53(m，4H)。
实例136至138使用与针对实例135所述的那些方法类似的方法制备。
实例136：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C20H19N3OS2的质量计算值：381.1；m/z实测值：382.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.88(d，J＝2.25Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.76(s，2H)，2.48(s，4H)，1.68-1.53(m，4H)，1.53-1.39(m，2H)。
实例137：2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901752
MS(ESI)：C19H17N3O2S2的质量计算值：383.1；m/z实测值：384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.9Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.79(s，1H)，3.77-3.72(m，4H)，2.62-2.39(m，4H)。
实例138：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲 基]-哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105901761
MS(ESI)：C21H20N4O2S2的质量计算值：424.1；m/z实测值：425.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.61-5.17(m，2H)，3.79(s，2H)，3.11-2.93(m，2H)，2.29-2.05(m，3H)，2.04-1.65(m，4H)。
实例139：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901762
向2-(1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑(500mg，1.9mmol)在二
Figure BPA00001498105901763
烷∶AcOH(1∶1，19mL)中的溶液加入哌啶-4-甲酸乙酯(0.29mL，296mg，1.9mmol)，然后加入甲醛(140μL，56mg，1.9mmol)，搅拌所得溶液(室温下，18小时)。将反应混合物部分浓缩并用1M NaOH和EtOAc(各100mL)进行分配。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH(0.2MNH3)∶DCM(0-20％)，通过硅胶柱层析纯化所得残余物得到标题化合物，为棕褐色固体(568mg，69％)。MS(ESI)：C24H25N3O3S的质量计算值：435.5；m/z实测值：436.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.31(s，1H)，7.79(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝7.6，1H)，7.66(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16(d，J＝2.3，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，4.14(q，J＝7.2，2H)，3.71(s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.31-2.27(m，1H)，2.11-2.07(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.81-1.75(m，2H)，1.26(t，J＝7.2，3H)。
实例140至147使用与针对实例139所述的那些方法类似的方法制备。
实例140：1-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]- 哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901771
MS(ESI)：C23H24N4O3S的质量计算值：436.5；m/z实测值：437.1[M+H]+。
实例141：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-乙酸甲酯
Figure BPA00001498105901772
MS(ESI)：C24H25N3O3S的质量计算值：435.5；m/z实测值：436.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.37(s，1H)，7.76(t，J＝8.9，2H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.34(d，J＝2.2，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16(d，J＝2.2，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.71(s，2H)，3.68(s，3H)，2.97(d，J＝11.6，2H)，2.25(d，J＝7.1，2H)，2.07-2.03(m，2H)，1.81-1.77(m，1H)，1.72-1.68(m，2H)，1.37-1.31(m，2H)。
实例142：内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H- 吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001498105901781
MS(ESI)：C29H32N4O4S的质量计算值：532.2；m/z实测值：533.2[M+H]+。
实例143：内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H- 吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯
Figure BPA00001498105901782
MS(ESI)：C29H32N4O4S的质量计算值：532.2；m/z实测值：533.1[M+H]+。
实例144：(3R)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌 啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901783
MS(ESI)：C24H25N3O3S的质量计算值：435.5；m/z实测值：436.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.37(s，1H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，7.76(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝7.9，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.35(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14(d，J＝2.0，1H)，7.10(dd，J＝8.6，2.1，1H)，4.14-4.08(m，2H)，3.73(d，J＝13.6，1H)，3.71(d，J＝13.6，1H)，3.05(d，J＝9.5，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，3.11-3.08(m，1H)，2.12-2.08(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.76-1.73(m，1H)，1.62-1.58(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，1.23(t，J＝7.1，1H)。
实例145：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105901791
MS(ESI)：C26H30N4O3S的质量计算值：478.6；m/z实测值：479.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.30(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.66(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.17(brs，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.1，1H)，4.44(br s，1H)，3.70(s，2H)，3.50(br s，1H)，2.89(br d，2H)，2.18-2.13(br t，2H)，1.93(br d，2H)，1.48-1.44(m，2H)，1.46(s，9H)。
实例146：5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡 咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105901792
MS(ESI)：C27H30N4O3S的质量计算值：490.6；m/z实测值：491.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.34(s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.27-7.25(m，1H)，7.16(brd，J＝2.3，1H)，7.11(dd，J＝8.6，2.2，1H)，3.80(s，2H)，3.55(br s，2H)，2.27(br s，2H)，2.81(br m，2H)，2.74-2.70(m，2H)，2.48(br s，2H)，1.47(s，9H)。
实例147：(1S，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲 基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105901801
MS(ESI)：C26H28N4O3S的质量计算值：476.6；m/z实测值：477.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.27(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(brs，1H)，7.11(d，J＝8.6，1H)，4.41(s，0.46H)，4.27(s，0.54H)，3.95-3.8(m，2H)，3.66(d，J＝10.5，0.54H)，3.55-3.50(m，1.46H)，3.20-3.16(m，1H)，2.97-3.89(m，1H)，2.83-2.80(m，0.46H)，2.66-2.63(m，0.54H)，1.88(d，J＝9.3，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.49(s，9H)。
实例148：1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌 啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901802
向甲磺酸2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙酯(250mg，0.64mmol)在MeCN(7mL)中的溶液加入4-哌啶甲酸乙酯(ethylisonipocoate)(0.11mL，0.77mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，16小时)。将反应混合物过滤并使用反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(44.3mg，15％)。MS(ESI)：C25H27N3O3S的质量计算值：449.5；m/z实测值：450.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.19(s，1H)，7.76(d，J＝7.6，1H)，7.65(d，J＝7.3，1H)，7.57(d，J＝2.3，1H)，7.39(dd，J＝10.3，5.0，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.20-7.11(m，2H)，4.15(q，J＝7.1，2H)，3.07-2.91(m，5H)，2.73-2.63(m，2H)，2.32(s，1H)，2.13(s，2H)，1.95(d，J＝10.1，3H)，1.87-1.74(m，3H)。
实例149：1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌 啶-4-甲酸乙酯
Figure BPA00001498105901811
向甲磺酸2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙酯(200mg，0.5mmol)和K2CO3(78mg，0.6mmol)在MeCN(5.2mL)中的悬浮液加入4-哌啶甲酸乙酯(0.08mL，0.5mmol)，使反应混合物加热(70℃，48小时)。将反应混合物过滤、真空浓缩，将所得残余物在EtOAc和盐水(各20mL)之间分配。将有机层干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(20-80％)，通过硅胶快速层析纯化所得残余物，得到标题化合物，为澄清油状物(108mg，47％)。MS(ESI)：C25H26N2O4S的质量计算值：450.6；m/z实测值：451.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.43(d，J＝8.5，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝8.5，1H)，7.54(s，1H)，7.51(d，J＝1.5，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，4.14(q，J＝7.0，2H)，2.98(d，J＝11.5，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.34-2.29(m，1H)，2.14-2.10(m，2H)，1.96-2.94(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.26(t，J＝7.0，3H)。
实例150：内消旋-内型-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯
Figure BPA00001498105901821
向2-(2-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑(200mg，0.6mmol)在MeCN(6mL)中的溶液加入K2CO3(236mg，1.7mmol)，然后加入内消旋-内型-[(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-叔丁氧羰基-氨基]-乙酸叔丁酯(194mg，0.6mmol)并进行搅拌(室温下，12小时)。将反应混合物用EtOAc(30mL)和饱和NaHCO3(10mL)分配。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。将各有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。使用EtOAc∶己烷(0-50％)通过快速柱层析纯化所得残余物，得到标题化合物，为无色晶体(186mg，53％)。MS(ESI)：C34H41N3O6S的质量计算值：619.3；m/z实测值：620.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.74(d，J＝7.6，1H)，7.66(d，J＝7.3，1H)，7.55(d，J＝8.4，1H)，7.49(d，J＝1.7，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.21(dd，J＝8.4，2.1，1H)，3.68(s，2H)，3.52(s，2H)，3.38(s，2H)，2.39(dd，J＝21.8，8.9，2H)，2.13(d，J＝4.4，2H)，1.57(s，1H)，1.43(s，18H)，1.34-1.19(m，3H)，1.01-0.80(m，1H)。
实例151使用与针对实例150所述的那些方法类似的方法制备。
实例151：{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯甲酸盐
MS(ESI)：C24H26N4O4S的质量计算值：466.2；m/z实测值：467.1[M+H]+。
实例152：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-吡咯烷-3-基胺盐酸盐
向{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯甲酸酯(435mg，0.849mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入4M HCl在二
Figure BPA00001498105901832
烷(1.06mL，4.25mmol)中的溶液，搅拌该反应混合物(室温下，14小时)。将反应混合物真空浓缩得到标题化合物，为黄色固体(320mg，95％)。MS(ESI)：C19H18N4O2S的质量计算值：366.1；m/z实测值：367.1[M+H]+。
实例153：1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901833
向2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶(120mg，0.31mmol)在CH3CN/DMF(4∶1，3mL)中的溶液加入K2CO3(169mg，1.2mmol)，然后加入1-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮(47mg，0.31mmol)，并搅拌该反应混合物(室温下，48小时)。将反应混合物在DCM (10mL)和饱和NaHCO3(5mL)之间分配。将有机层分离并真空浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为无色固体(47mg，35％)。MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.14；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.20(dd，J＝12.7，1.5，1H)，3.72-3.58(m，2H)，3.48-3.19(m，4H)，2.89(d，J＝12.3，1H)，2.06(s，J＝2.8，3H)，2.03-1.93(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)。
实例154至189使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备。
实例154：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901841
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.13；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶1混合物)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dt，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.20(ddd，J＝7.9，4.8，1.1，1H)，4.80(s，0.5H)，4.24(s，0.5H)，3.93-3.78(m，2H)，3.76-3.71(m，0.5H)，3.62-3.57(m，1H)，3.57-3.52(m，1H)，3.32(dd，J＝9.3，2.3，0.5H)，3.28(dd，J＝11.5，2.0，0.5H)，3.02(dd，J＝9.6，2.1，0.5H)，2.85(s，J＝1.2，1H)，2.65-2.59(m，0.5H)，2.09(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，1.99-1.86(m，1H)，1.84-1.77(m，0.5H)，1.70-1.66(m，1H)。
实例155：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝1.7，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.83(d，J＝6.9，1H)，4.16-4.02(m，1H)，3.63(s，J＝4.0，2H)，3.27(s，2H)，2.26-2.10(m，4H)，1.97(s，3H)，1.82-1.75(m，2H)，1.62(d，J＝14.1，2H)。
实例156：2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
Figure BPA00001498105901851
MS(ESI)：C19H17N3O3S的质量计算值：367.16；m/z实测值：368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.5，1H)，7.60(s，1H)，7.58(d，J＝2.0，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.75-3.70(m，4H)，3.63(d，J＝0.7，2H)，2.55-2.42(m，4H)。
实例157：(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.13；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶1混合物)：8.56(d，J＝4.8，1H)，8.02(d，J＝7.1，1H)，7.75(d，J＝8.4，1H)，7.59(d，J＝1.6，2H)，7.30(d，J＝7.0，1H)，7.25-7.15(m，1H)，4.79(s，0.5H)，4.24(s，0.5H)，3.97-3.77(m，2H)，3.74(d，J＝11.4，0.5H)，3.59(d，J＝6.3，1H)，3.54(d，J＝9.4，0.5H)，3.38-3.23(m，1H)，3.02(d，J＝9.6，0.5H)，2.85(s，1H)，2.62(d，J＝9.6，0.5H)，2.08(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，1.98-1.78(m，1.5H)，1.70-1.66(m，0.5H)。
实例158：(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)- 苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C20H17N3O3S的质量计算值：379.10；m/z实测值：380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.60-7.57(m，2H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.43(s，1H)，4.10(d，J＝7.7，1H)，3.87(dd，J＝17.7，1.0，2H)，3.66(dd，J＝7.7，1.8，1H)，3.52(s，1H)，2.90(dd，J＝10.1，1.7，1H)，2.66(d，J＝10.2，1H)，1.89(d，J＝1.9，1H)，1.77-1.72(m，1H)。
实例159：(S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901862
MS(ESI)：C20H19N3O3S的质量计算值：381.11；m/z实测值：382.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.79(d，J＝8.5，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.13(dd，J＝13.7，1.1，1H)，3.82-3.67(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，3.40-3.24(m，2H)，2.68(dt，J＝11.8，2.7，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，1.15(d，J＝6.3，3H)。
实例160：(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901871
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.12；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.2，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8，1H)，4.42(s，1H)，4.35(s，2H)，3.85(qd，J＝13.8，1.0，2H)，3.58(s，1H)，3.51(d，J＝8.6，1H)，3.23(dd，J＝8.8，2.2，1H)，3.00-2.73(m，2H)，1.92(d，J＝9.7，1H)，1.75(d，J＝9.6，1H)。
实例161：5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901872
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.14；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.2，2H)，7.28(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8，1H)，4.35(s，2H)，3.73(s，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.27(dd，J＝10.3，3.2，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.68-2.51(m，4H)。
实例162：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901873
MS(ESI)：C23H24N4O3S的质量计算值：436.16；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.65(s，1H)，3.62(d，J＝0.8，2H)，3.14(t，J＝6.4，2H)，2.94(d，J＝11.5，2H)，2.06-1.95(m，5H)，1.72(d，J＝26.9，2H)，1.56-1.43(m，1H)，1.35-1.22(m，2H)。
实例163：2-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901881
MS(ESI)：C21H18F3N3O2S的质量计算值：433.11；m/z实测值：434.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.64(d，J＝0.8，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.08-1.92(m，3H)，1.90-1.80(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)。
实例164：(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901882
MS(ESI)：C23H21N3O3S的质量计算值：419.13；m/z实测值：420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶1混合物)：7.77-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.0，1H)，7.58(d，J＝6.4，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.39(t，J＝7.5，1H)，7.31-7.23(m，2H)，4.80(s，0.5H)，4.24(s，0.5H)，3.98-3.71(m，2.5H)，3.61(s，1.0H)，3.55(d，J＝9.1，0.5H)，3.37-3.24(m，1H)，3.02(dd，J＝9.6，2.1，0.5H)，2.91-2.80(m，1H)，2.63(d，J＝10.7，0.5H)，2.09(s，1.5H)，2.00(s，1.5H)，1.99-1.86(m，1H)，1.81(d，J＝9.8，0.5H)，1.73-1.63(m，0.5H)。
实例165：2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑
MS(ESI)：C20H18N2O3S的质量计算值：366.10；m/z实测值：367.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77(d，J＝8.5，1H)，7.73(d，J＝8.1，0.4，1H)，7.67-7.63(m，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，3.75-3.67(m，4H)，3.61(s，2H)，2.53-2.41(m，4H)。
实例166：1-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901892
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：476.2；m/z实测值：477.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶2混合物)：8.60-8.52(m，1H)，8.00(ddd，J＝7.9，2.8，1.7，1H)，7.59(dd，J＝13.2，2.4，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.24(td，J＝8.9，2.5，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.62(s，0.4H)，6.59(s，0.6H)，3.83(t，J＝13.0，1.6H)，3.73(t，J＝15.0，1H)，3.49(s，0.4H)，3.45(s，1H)，3.38-3.31(m，0.6H)，3.24-3.14(m，0.6H)，3.09(d，J＝13.0，0.6H)，3.03-2.94(m，0.6H)，2.87-2.78(m，0.4H)，2.73(d，J＝9.4，0.6H)，2.72-2.66(m，0.4H)，2.58-2.49(m，1H)，2.42(d，J＝9.4，0.4H)，2.13(d，J＝9.4，0.6H)，2.10(s，1H)，2.04(s，2H)，1.76-1.51(m，5.6H)，1.51-1.38(m，0.6H)。
实例167：1-{9-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901901
MS(ESI)：C26H28N4O3S的质量计算值：476.2；m/z实测值：477.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(d，J＝2.4，1H)，7.51(d，J＝8.8，1H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.61(s，1H)，3.72(s，2H)，3.63-3.45(m，2H)，3.44-3.28(m，2H)，2.53(d，J＝5.2，4H)，2.08(d，J＝8.6，3H)，1.60(t，J＝5.5，4H)，1.52-1.40(m，4H)。
实例168：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901902
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体的1∶1混合物)：8.59-8.51(m，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.26(ddd，J＝8.5，2.1，0.7，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.63(dd，J＝6.8，0.7，1H)，4.80(s，0.5H)，4.26(s，0.5H)，3.89(d，J＝13.8，2H)，3.78(d，J＝11.6，0.5H)，3.68(s，1H)，3.61(d，J＝10.4，0.5H)，3.37(dd，J＝9.5，2.3，0.5H)，3.31(dd，J＝11.6，1.9，0.5H)，3.16(dd，J＝9.7，2.1，0.5H)，2.99-2.87(m，1H)，2.72-2.64(m，0.5H)，2.10(s，1.5H)，2.05-1.96(m，2H)，1.86(m，1H)，1.70(d，J＝10.1，0.5H)。
实例169：内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901911
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3；旋转异构体的混合物)：8.55(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.04-7.93(m，1H)，7.60(t，J＝2.8，1H)，7.50(d，J＝8.9，1H)，7.27-7.22(m，J＝8.9，2.5，1.3，1H)，7.19(ddd，J＝8.0，4.8，0.8，1H)，6.63(d，J＝3.0，1H)，4.59(s，0.5H)，3.98-3.76(m，3.5H)，3.44(ddd，J＝12.5，11.6，2.0，1H)，3.20-3.07(m，1H)，3.05-2.91(m，2H)，2.23-2.09(m，1H)，2.08(s，1.5H)，2.03(s，1.5H)，1.94-1.77(m，2H)，1.73-1.58(m，1H)。
实例170：内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105901912
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3；旋转异构体的混合物，1∶1)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.64(d，J＝3.6，1H)，4.59(s，0.5H)，3.97-3.72(m，3.5H)，3.47(d，J＝12.7，0.5H)，3.40(dd，J＝10.5，2.0，0.5H)，3.21-3.06(m，1H)，3.06-2.92(m，2H)，2.25-2.09(m，0.5H)，2.08(s，1.5H)，2.03(s，1.5H)，1.95-1.78(m，2H)，1.68(s，1.5H)。
实例171：1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌嗪-1-基}-乙酮
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.57(dd，J＝10.1，5.1，2H)，7.31-7.26(m，J＝2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.64(s，1H)，3.73(s，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.58-3.45(m，2H)，2.64-2.46(m，J＝10.7，6.1，4H)，2.09(s，3H)。
实例172：内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲
Figure BPA00001498105901922
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.2；m/z实测值：450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.55(dd，J＝7.9，5.0，2H)，7.28-7.19(m，2H)，6.67(s，1H)，3.84(s，1H)，3.69(s，2H)，3.30(s，2H)，2.50(s，3H)，2.32-2.04(m，4H)，1.92(t，J＝7.3，2H)，1.67(d，J＝14.3，2H)。
实例173：内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
Figure BPA00001498105901931
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.1[M+H]+。1H NMR(400M[Hz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.0，1H)，7.65(d，J＝7.4，1H)，7.52(dd，J＝5.7，3.1，2H)，7.38(t，J＝7.2，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.65(s，1H)，4.48(s，2H)，3.69(s，2H)，3.52(s，1H)，3.33(s，2H)，3.22(d，J＝11.6，2H)，2.12-1.95(m，J＝8.1，3H)，1.84-1.70(m，J＝7.0，2H)。
实例174：(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105901932
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.73(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝8.0，1H)，7.57-7.48(m，2H)，7.44-7.33(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.61(s，1H)，3.69(s，2H)，2.94(d，J＝11.7，2H)，2.36-2.22(m，1H)，2.18(dd，J＝11.2，8.5，2H)，2.06-1.73(m，5H)。
实例175：内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.2；m/z实测值：450.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3Cl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.9，1H)，5.04(d，J＝6.8，1H)，4.44(s，2H)，3.88-3.80(m，1H)，3.62(d，J＝0.9，2H)，3.25(s，2H)，2.26-2.05(m，4H)，1.88-1.78(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)。
实例176：呋喃-2-基甲基-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺
MS(ESI)：C21H17N3O3S的质量计算值：391.10；m/z实测值：392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.71(d，J＝8.5，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.42(dd，J＝1.8，0.8，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.36-6.33(m，1H)，6.25-6.20(m，1H)，3.66(s，2H)，3.65(s，2H)，2.30(s，3H)。
实例177：甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105901943
MS(ESI)：C22H18N4O2S的质量计算值：402.12；m/z实测值：403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.59-8.53(m，3H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.32(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.74-3.66(m，2H)，3.54(d，J＝16.9，2H)，2.28(d，J＝21.8，3H)。
实例178：甲基-吡啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105901951
MS(ESI)：C22H18N4O2S的质量计算值：402.1；m/z实测值：403.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60-8.55(m，2H)，8.51(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.68(s，J＝0.6，2H)，3.58(s，2H)，2.24(s，3H)。
实例179：1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105901952
MS(ESI)：C25H25N3O3S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.72(m，2H)，7.67(d，J＝7.3，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.39(td，J＝7.8，1.2，1H)，7.32-7.21(m，2H)，4.09-3.93(m，1H)，3.63(s，2H)，3.36(t，J＝7.0，2H)，3.02(d，J＝11.3，2H)，2.38(t，J＝8.1，2H)，2.15(t，J＝10.4，2H)，2.07-1.91(m，2H)，1.81-1.61(m，4H)。
实例180：N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C23H23N3O3S的质量计算值：421.2；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.71(m，2H)，7.67(dd，J＝7.9，0.8，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.39(td，J＝7.8，1.3，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，1H)，5.36-5.20(m，1H)，3.88-3.74(m，1H)，3.62(s，J＝0.6，2H)，2.97-2.78(m，2H)，2.17(t，J＝10.4，2H)，1.96(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，1.49-1.37(m，2H)。
实例181：内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901962
MS(ESI)：C25H25N3O3S的质量计算值：447.2；m/z实测值：448.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.80(d，J＝8.5，1H)，7.74(d，J＝8.1，1H)，7.67(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝2.1，1H)，7.39(td，J＝7.8，1.3，1H)，7.31-7.22(m，2H)，5.78(s，1H)，4.23-3.98(m，1H)，3.63(s，2H)，3.28(s，2H)，2.36-2.06(m，4H)，1.96(s，3H)，1.84-1.72(m，2H)，1.62(d，J＝14.2，2H)。
实例182：1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.14；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3，旋转异构体的1∶1混合物)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.04-7.99(m，1H)，7.76(dd，J＝8.5，5.0，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.24-7.15(m，1H)，3.76(dd，J＝5.7，0.8，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.58-3.43(m，2H)，2.78-2.60(m，4H)，2.10(s，1.5H)，2.07(s，1.5H)，1.93-1.82(m，2H)。
实例183：2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901972
MS(ESI)：C21H21N3O4S2的质量计算值：443.55；m/z实测值：444.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.28(dd，J＝8.3，1.9，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.66(s，2H)，3.13(d，J＝11.6，2H)，2.90-2.76(m，4H)，2.19-2.01(m，4H)，1.87(qd，J＝12.4，3.9，2H)。
实例184：(2-甲氧基-乙基)-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105901973
MS(ESI)：C21H21N3O4S2的质量计算值：369.1；m/z实测值：370.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.28(dd，J＝8.3，2.3，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.71(s，2H)，3.56(t，J＝5.7，2H)，3.37(d，J＝7.1，3H)，2.67(t，J＝5.7，2H)，2.32(s，3H)。
实例185：2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105901981
MS(ESI)：C19H17N3O2S的质量计算值：351.43；m/z实测值：352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.73(d，J＝8.5，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝2.1，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.76(s，2H)，2.58(t，J＝5.8，4H)，1.81(dt，J＝6.6，3.1，4H)。
实例186：(2S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6- 基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C21H21N3O3S的质量计算值：395.48；m/z实测值：396.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，J＝2.0，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.19(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.22(d，J＝13.8，1H)，3.62(d，J＝13.8，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.46-3.36(m，4H)，3.00(dd，J＝11.2，4.7，1H)，2.78(dq，J＝11.8，5.9，1H)，2.28(dt，J＝16.8，8.4，1H)，1.94(tt，J＝12.2，11.7，1H)，1.81-1.67(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)。
实例187：(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.52；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.83(s，1H)，4.21(dd，J＝10.6，6.5，1H)，3.82(dd，J＝13.7，0.9，1H)，3.66(dd，J＝13.8，0.8，1H)，3.21(s，1H)，2.89(d，J＝10.2，1H)，2.67(s，1H)，2.55-2.42(m，1H)，2.06(ddd，J＝11.2，9.3，3.4，1H)，1.99(s，3H)，1.80(d，J＝10.2，1H)，1.44(d，J＝10.3，1H)，1.25(dt，J＝12.9，3.7，1H)。
实例188：(1S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105901992
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.52；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60-8.51(m，1H)，8.01(d，J＝7.9，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.62(s，1H)，6.17(s，1H)，4.22(s，1H)，3.86(d，J＝14.4，1H)，3.76(d，J＝14.3，1H)，3.29(s，1H)，3.03(d，J＝10.0，1H)，2.71(s，1H)，2.59(d，J＝10.3，1H)，2.14-2.02(m，1H)，1.98(s，3H)，1.77(d，J＝10.1，1H)，1.47(d，J＝10.4，1H)，1.38-1.31(m，1H)。
实例189：(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902001
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.52；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(d，J＝3.2，1H)，8.07-7.97(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.27-7.17(m，2H)，6.62(d，J＝6.6，1H)，6.31(d，J＝43.9，1H)，4.22(s，1H)，3.86(d，J＝14.4，1H)，3.75(dd，J＝14.3，5.4，1H)，3.30(s，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.70(s，1H)，2.58(d，J＝10.1，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.97(d，J＝3.9，3H)，1.77(d，J＝10.1，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.36(d，J＝13.5，1H)。
实例190至222按照实例153制备，但对每个具体实例说明了修改之处(如果有的话)，并进行如下改变：采用50℃的具有K2CO3的DMF进行16小时，而不是采用室温下的具有K2CO3的4∶1CH3CN/DMF进行48小时。
实例190：2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并 [4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902002
MS(ESI)：C20H18FN3O2S的质量计算值：383.11；m/z实测值：384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝4.0，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.3，1H)，7.71(dd，J＝16.1，5.0，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.11(s，1H)，4.87-4.73(m，1H)，4.26(s，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.21-1.98(m，4H)。
实例191：2-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902011
MS(ESI)：C21H18F3N3O2S的质量计算值：433.11；m/z实测值：434.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.51-8.45(m，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.65(d，J＝1.8，1H)，7.37-7.27(m，2H)，6.87(s，1H)，3.87(s，2H)，3.19-3.10(m，2H)，2.35-2.27(m，2H)，2.26-2.15(m，1H)，1.95-1.86(m，2H)，1.74-1.61(m，2H)。
实例192：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902012
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.12；m/z实测值：366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.76-7.64(m，2H)，7.39-7.26(m，2H)，6.95(s，1H)，4.04(s，2H)，2.93-2.75(m，4H)，1.83-1.63(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)。
实例193：(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105902021
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.12；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.52-8.46(m，1H)，7.98-7.92(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，6.70(s，1H)，4.54-4.38(m，2H)，4.00-3.89(m，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.25(d，J＝7.8，1H)，3.10-3.01(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.76(d，J＝9.6，1H)。未检测到其余的质子，据信隐藏在溶剂峰中。
实例194：5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.14；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.37-7.22(m，2H)，6.78(s，1H)，3.81(s，2H)，3.55-3.46(m，2H)，3.30-3.26(m，1H)，2.96-2.84(m，4H)，2.57-2.44(m，2H)，2.03(d，J＝5.2，1H)。
实例195：1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902031
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.14；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.51-8.43(m，1H)，8.27(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，6.77(s，1H)，3.81(s，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.92-2.78(m，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.03(s，3H)。
实例196：1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌嗪-1-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902032
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.13；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.29(m，2H)，3.77(s，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.08(s，3H)。
实例197：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902033
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.14；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.51-8.45(m，1H)，8.33-8.27(m，1H)，7.99(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.75-7.68(m，1H)，7.43-7.29(m，2H)，4.15(s，2H)，3.86-3.73(m，1H)，2.86-2.69(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.92(s，3H)，1.76-1.60(m，2H)。未检测到其余的质子，据信隐藏在溶剂峰中。
实例198：二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-胺甲酸盐
MS(ESI)：C19H19N3O2S的质量计算值：353.1；m/z实测值：353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝3.9，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.38(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.35(dd，J＝8.0，4.9，1H)，7.30(s，1H)，4.59(s，2H)，3.22(q，J＝7.2，4H)，1.42(t，J＝7.3，6H)。
实例199：(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902042
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.2；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.82(s，1H)，8.36(d，J＝5.4，1H)，7.91(d，J＝5.3，1H)，7.64(d，J＝2.4，1H)，7.59(d，J＝8.9，1H)，7.31(ddd，J＝8.9，2.5，0.7，1H)，6.84(s，1H)，4.71(s，0.5H)，4.50(s，0.5H)，4.07-3.94(m，2H)，3.83-3.62(m，2H)，3.48(dd，J＝10.1，2.3，0.5H)，3.30-3.25(m，0.5H)，3.09(dd，J＝10.1，2.1，0.5H)，3.00(dd，J＝10.0，2.2，0.5H)，2.90-2.82(m，1H)，2.11(s，1.5H)，2.03-1.99(m，2H)，1.95(d，J＝10.3，0.5H)，1.91-1.85(m，0.5H)，1.79(d，J＝10.3，0.5H)。
实例200：内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902051
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.81(s，1H)，8.43(br s，1H)，8.37(d，J＝5.5，1H)，7.93(d，J＝5.5，1H)，7.72(d，J＝2.4，1H)，7.67(d，J＝8.9，1H)，7.40(dd，J＝8.9，2.5，1H)，7.09(s，1H)，4.25(s，2H)，3.93(t，J＝6.7，1H)，3.76(br s，2H)，2.40-2.24(m，6H)，2.02-1.97(m，5H)。
实例201：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902052
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.00(s，1H)，8.44(d，J＝5.3，1H)，7.64(d，J＝5.3，1H)，7.58(d，J＝8.4，1H)，7.54(d，J＝1.5，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.65(s，1H)，5.81(d，J＝6.2，1H)，4.11(q，J＝6.9，1H)，3.68(s，2H)，3.33(br s，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，1.97(s，3H)，1.85-1.79(m，2H)，1.64-1.62(m，1H)。
实例202：内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902061
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.00(s，1H)，8.45(d，J＝5.3，1H)，7.65(d，J＝5.3，1H)，7.59(d，J＝8.4，1H)，7.56(d，J＝1.5，1H)，7.24(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.68(s，1H)，4.21(dd，J＝12.9，2.5，1H)，3.68(s，2H)，3.45-3.42(m，2H)，3.36-3.31(m，2H)，2.94(d，J＝12.9，1H)，2.07(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.75-1.62(m，2H)。
实例203：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902062
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.00(d，J＝0.8，1H)，8.45(d，J＝5.4，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.59(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.24(dt，J＝8.4，2.1，1H)，6.65(dd，J＝5.0，0.8，1H)，4.81(s，0.6H)，4.26(s，0.4H)，3.91(s，1H)，3.88(s，1H)，3.79(dd，J＝11.7，1.4，0.4H)，3.68(br s，1H)，3.61(dd，J＝9.5，1.0，0.6H)，3.37(dd，J＝9.5，2.3，0.6H)，3.31(dd，J＝11.7，1.9，0.4H)，3.17(dd，J＝9.7，2.1，0.4H)，2.97-2.88(m，1H)，2.67(dd，J＝9.6，1.2，0.4H)，2.10(s，1.5H)，2.06-1.98(m，2.5H)，1.93-1.82(m，1H)，1.73-1.69(m，1H)。
实例204：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺
Figure BPA00001498105902071
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.1；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.61(s，1H)，5.62(br s，1H)，3.70(s，2H)，3.04-2.98(m，2H)，2.79(d，J＝4.8，3H)，2.20-2.03(m，3H)，1.92-1.75(m，4H)。
实例205：吡咯烷-1-基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酮
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.61(s，1H)，3.74(s，2H)，3.46(t，J＝6.8，4H)，3.07-3.01(m，2H)，2.36-2.28(m，1H)，2.18(td，J＝11.7，2.4，2H)，2.02-1.89(m，4H)，1.88-1.78(m，2H)，1.73(d，J＝12.4，2H)。
实例206：内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902081
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.99(d，J＝0.7，1H)，8.44(d，J＝5.3，1H)，7.64(dd，J＝5.3，0.8，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.24(dd，J＝8.8，2.5，1H)，6.68(s，1H)，4.21(dd，J＝12.8，2.6，1H)，3.69(s，2H)，3.44(d，J＝2.3，2H)，3.36-3.31(m，2H)，2.95(d，J＝11.5，1H)，2.07(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)。
实例207：内消旋-外型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲
Figure BPA00001498105902082
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.1；m/z实测值：450.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.06(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝2.0，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.24(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.48(br s，1H)，4.45(s，2H)，3.96-3.86(m，1H)，3.61(s，2H)，3.28(br s，1H)，2.07-2.02(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.79-1.70(m，1H)，1.48(t，J＝11.0，2H)。
实例208：内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902091
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.92(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.29(m，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.74(s，2H)，3.36-3.31(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.89(s，3H)，1.81-1.69(m，4H)，1.63-1.57(m，2H)。
实例209：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺甲酸盐
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.1；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J＝8.5，1H)，7.70(d，J＝2.1，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.50(s，1H)，4.21(d，J＝13.9，1H)，4.13(d，J＝13.9，1H)，3.97(s，1H)，3.62(d，J＝10.3，1H)，3.36(dd，J＝10.4，2.2，1H)，3.14-3.06(m，2H)，2.13(d，J＝10.5，1H)，1.93(d，J＝10.5，1H)。
实例210：内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.1；m/z实测值：436.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.95(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝2.2，1H)，7.36-7.32(m，2H)，3.73(d，J＝0.8，2H)，3.60(d，J＝10.7，2H)，3.06(d，J＝11.8，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)。未检测到其余的质子，据信隐藏在溶剂峰中。
实例211：内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902102
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31-8.24(m，1H)，7.83(d，J＝8.5，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，J＝2.0，1H)，7.35-7.29(m，2H)，3.83-3.69(m，3H)，3.61(dd，J＝12.4，8.5，1H)，3.46-3.38(m，2H)，3.01-2.82(m，2H)，2.72-2.57(m，4H)，2.03(s，3H)。
实例212：2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶
Figure BPA00001498105902103
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.1；m/z实测值：366.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.85(d，J＝8.5，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，J＝2.3，1H)，7.37-7.31(m，2H)，3.69(d，J＝0.7，2H)，2.52(br s，4H)，1.66-1.59(m，4H)，1.51-1.43(m，2H)。
实例213：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105902111
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.35-7.31(m，2H)，3.71(s，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，2.12(td，J＝11.4，3.2，2H)，1.85-1.70(m，4H)。
实例214：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺
Figure BPA00001498105902112
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.1；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.66(d，J＝1.9，1H)，7.36-7.31(m，2H)，3.71(s，2H)，3.06-3.00(m，2H)，2.69(s，3H)，2.20-2.06(m，3H)，1.80-1.72(m，4H)。
实例215：1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105902121
在本实例中，在加热16小时后，加入2当量的TEA，同时将溶液加热至70℃。分配和后续步骤如实例153中所述进行。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.2；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.38(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.22(m，2H)，3.78(tt，J＝12.1，4.2，1H)，3.63(s，2H)，3.34(t，J＝7.0，2H)，3.01-2.95(m，2H)，2.27(t，J＝8.1，2H)，2.09(td，J＝11.9，2.3，2H)，1.96-1.87(m，2H)，1.70(qd，J＝12.4，3.9，2H)，1.60-1.52(m，2H)。
实例216：(3S)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基 甲基]-哌啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001498105902122
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.39(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.57(d，J＝1.9，1H)，7.26-7.22(m，2H)，3.62(s，2H)，2.81(d，J＝9.5，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.59-1.37(m，2H)。
实例217：2-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-6- 基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902123
MS(ESI)：C24H21N5O3S的质量计算值：459.1；m/z实测值：460.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.53(d，J＝4.8，2H)，8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.88(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.05(t，J＝4.8，1H)，5.15-5.08(m，1H)，3.76(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.52-2.43(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)。
实例218：2-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇
Figure BPA00001498105902131
MS(ESI)：C23H25N3O3S的质量计算值：423.2；m/z实测值：424.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.85(d，J＝8.5，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.30(m，2H)，3.71(s，2H)，3.12-3.05(m，2H)，2.07(t，J＝11.7，2H)，1.77(d，J＝12.7，2H)，1.42(qd，J＝12.4，3.6，2H)，1.34-1.26(m，1H)，1.14(s，6H)。
实例219：二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902132
MS(ESI)：C19H19N3O2S的质量计算值：353.1；m/z实测值：354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，7.35-7.31(m，2H)，3.79(s，2H)，2.61(q，J＝7.2，4H)，1.13(t，J＝7.2，6H)。
实例220：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶
Figure BPA00001498105902141
MS(ESI)：C25H22N4O2S的质量计算值：442.1；m/z实测值：443.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝3.6，1H)，8.42(br s，2H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.89(d，J＝8.5，1H)，7.84(s，1H)，7.66(d，J＝2.0，1H)，7.38-7.30(m，4H)，3.77(s，2H)，3.17-3.11(m，2H)，2.62(tt，J＝11.8，3.9，1H)，2.25(td，J＝11.7，2.6，2H)，1.93-1.74(m，4H)。
实例221：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902142
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.40(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.00(dd，J＝8.2，1.5，1H)，7.86(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.46(dd，J＝8.2，4.8，1H)，7.30(dt，J＝8.5，2.1，1H)，4.69(s，0.5H)，4.46(s，0.5H)，3.99-3.85(m，2H)，3.71-3.61(m，2H)，3.43(dd，J＝9.9，2.3，0.5H)，3.26(dd，J＝11.4，2.0，0.5H)，2.98(dd，J＝9.9，2.1，0.5H)，2.91(dd，J＝9.8，2.2，0.5H)，2.79-2.71(m，1H)，2.10(s，1.5H)，2.05-1.95(m，2.5H)，1.83(d，J＝10.1，0.5H)，1.74(d，J＝10.0，0.5H)。
实例222：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902151
MS(ESI)：C22H20N4O3S的质量计算值：420.1；m/z实测值：420.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.52(d，J＝4.2，1H)，7.48(dd，J＝8.4，2.5，1H)，6.84(t，J＝1.8，1H)，6.75(ddd，J＝8.4，2.9，2.2，1H)，4.66(s，0.5H)，4.44(s，0.5H)，3.89-3.75(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，3.40(dd，J＝9.8，2.3，0.5H)，3.23(dd，J＝11.4，2.0，0.5H)，2.96(dd，J＝10.0，2.2，0.5H)，2.88(dd，J＝9.9，2.2，0.5H)，2.73(dd，J＝9.4，7.0，1H)，2.09(s，1.5H)，2.03-1.92(m，2.5H)，1.80(d，J＝10.1，0.5H)，1.71(d，J＝10.1，0.5H)。
实例223至230使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但对每个具体实例说明了修改之处(如果有的话)。
实例223：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4- 甲酸乙酯
Figure BPA00001498105902152
MS(ESI)：C24H24N2O4S的质量计算值：436.2；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.77(d，J＝8.5，1H)，7.74(dd，J＝8.2，0.5，1H)，7.67(dd，J＝7.9，0.8，1H)，7.56(s，1H)，7.52(d，J＝2.1，1H)，7.39(td，J＝7.8，1.3，1H)，7.30-7.23(m，2H)，4.13(d，J＝7.1，2H)，3.62(s，J＝0.6，2H)，2.97-2.88(m，2H)，2.34-2.23(m，1H)，2.08(td，J＝11.3，2.2，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.84-1.71(m，2H)，1.25(t，J＝7.1，3H)。
实例224：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-甲酸乙酯
MS(ESI)：C23H23N3O4S的质量计算值：437.1；m/z实测值：438.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.27(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.23-4.02(m，2H)，3.61(t，J＝10.5，2H)，2.92(s，J＝11.5，2H)，2.36-2.21(m，1H)，2.15-2.04(m，2H)，1.90(dd，J＝13.2，3.2，2H)，1.77(ddd，J＝24.5，11.4，3.7，2H)，1.32-1.14(m，3H)。
实例225：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902162
使用50℃的具有K2CO3的DMF溶剂替换室温下的具有K2CO3的4∶1CH3CN/DMF。MS(ESI)：C25H27N3O4S的质量计算值：465.2；m/z实测值：466.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.62(s，1H)，3.69(s，2H)，2.96-2.90(m，2H)，2.24-2.12(m，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.43(s，9H)。
实例226：4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902171
MS(ESI)：C24H26N4O4S的质量计算值：466.56；m/z实测值：467.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.59(d，J＝2.4，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8，1H)，3.65(d，J＝0.7，2H)，3.49-3.41(m，4H)，2.45(s，4H)，1.46(s，9H)。
实例227：{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
MS(ESI)：C25H28N4O4S的质量计算值：480.59；m/z实测值：481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.57(d，J＝2.3，2H)，7.31-7.26(m，1H)，7.20(dd，J＝8.0，4.8，1H)，4.43(s，1H)，3.61(d，J＝0.6，2H)，3.48(s，1H)，2.86(d，J＝11.6，2H)，2.15(t，J＝10.3，2H)，2.04(s，1H)，1.93(d，J＝11.3，2H)，1.69(s，1H)，1.50-1.36(m，9H)。
实例228：4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902173
MS(ESI)：C25H28N4O4S的质量计算值：480.2；m/z实测值：481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.07-7.97(m，1H)，7.76(t，J＝7.4，1H)，7.58(s，2H)，7.27(d，J＝7.1，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.75(d，J＝0.8，2H)，3.58-3.38(m，4H)，2.78-2.59(m，4H)，1.90-1.75(m，2H)，1.47(s，J＝1.7，9H)。
实例229：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
Figure BPA00001498105902181
MS(ESI)：C26H28N4O4S的质量计算值：492.2；m/z实测值：493.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝5.0，1.6，1H)，8.35(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.22(s，1H)，7.95(d，J＝8.6，1H)，7.82(d，J＝2.1，1H)，7.48(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.37(dd，J＝8.0，5.0，1H)，4.75(s，2H)，4.36-4.30(m，1H)，3.92(d，J＝14.1，1H)，3.73-3.55(m，3H)，2.16-1.94(m，3H)，1.48(d，J＝8.3，9H)。
实例230：4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902182
MS(ESI)：C28H32N4O4S的质量计算值：520.2；m/z实测值：521.1[M+H]+。
实例231：2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b] 吡啶盐酸盐
Figure BPA00001498105902191
向4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.22g，0.47mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入HCl(4M的二
Figure BPA00001498105902192
烷溶液，1mL，8.5当量)，搅拌该溶液(室温下，1小时)。将反应混合物真空浓缩得到所需产物，为白色固体(0.25g，129％)。[注意：129％的质量回收率归因于未能通过标准的减压蒸发除去的额外HCl]。MS(ESI)：C19H18N4O2S的质量计算值：366.44；m/z实测值：367.1[M+H]+。
实例232至235使用与针对实例231所述的那些方法类似的方法制备。
实例232：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基胺盐酸盐
Figure BPA00001498105902193
MS(ESI)：C20H20N4O2S的质量计算值：380.47；m/z实测值：381.0[M+H]+。
实例233：2-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902194
MS(ESI)：C20H20N4O2S的质量计算值：380.1；m/z实测值：381.1[M+H]+。
实例234：(1S，4S)-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
Figure BPA00001498105902201
MS(ESI)：C21H20N4O2S的质量计算值：392.1；m/z实测值：393.0[M+H]+。
实例235：环丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902202
MS(ESI)：C23H24N4O2S的质量计算值：420.2；m/z实测值：421.0[M+H]+。
实例236：2，2-二甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902203
向1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺盐酸盐(65mg，0.161mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入DIEA(64μL，0.484mmol)，然后加入新戊酰氯(20μL，0.484mmol)，搅拌所得溶液(室温下，1小时)。将反应混合物用DCM(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)分配。分离各层，用DCM(3×10mL)萃取水层。将各有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。使用MeOH∶DCM(0-10％)，通过快速柱层析纯化所得残余物，然后通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色固体(32mg，40％)。MS(ESI)：C24H26N4O3S的质量计算值：450.2；m/z实测值：451.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.8，1.3，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，6.92(s，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.13-4.02(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，2.89-2.75(m，2H)，2.38-2.30(m，1H)，1.84-1.77(m，1H)，1.16(s，9H)。
实例237至238使用与针对实例53所述的那些方法类似的方法制备。
实例237：(1S，4S)1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902211
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.32(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.91(dd，J＝8.5，2.5，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.38-7.33(m，2H)，4.49-4.44(m，0.5H)，4.02-3.89(m，3H)，3.84-3.79(m，0.5H)，3.52(dd，J＝10.9，2.0，0.5H)，3.42(dd，J＝12.6，1.8，0.5H)，3.11-2.96(m，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.10(s，1.5H)，2.07(s，1.5H)，1.99-1.84(m，2H)，1.76-1.63(m，1H)。
实例238：1-(4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酮
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.2；m/z实测值：463.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.65(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.1，1H)，7.55(s，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.69(dd，J＝13.2，2.2，1H)，3.96(s，2H)，3.83(d，J＝13.4，1H)，2.95(td，J＝13.3，2.4，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.43(td，J＝13.0，2.3，1H)，2.02-1.93(m，1H)，1.91-1.78(m，2H)，1.73-1.57(m，4H)，0.59-0.38(m，4H)。
实例239：4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌嗪-1-甲酰胺
向2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(122mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液加入Et3N(0.21mL，1.51mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，15分钟)。将所得溶液用三甲基甲硅烷基异氰酸酯(0.14mL，0.91mmol)处理并进行搅拌(室温下，4小时)。将反应混合物真空浓缩，通过反相HPLC纯化所得残余物得到标题化合物，为白色固体(55mg，44％)。MS(ESI)：C20H19N5O3S的质量计算值：409.47；m/z实测值：410.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.59(d，J＝1.9，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.43(s，2H)，3.66(d，J＝0.7，2H)，3.47-3.36(m，4H)，2.55-2.46(m，4H)。
实例240至242使用与针对实例239所述的那些方法类似的方法制备。
实例240：{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-脲
Figure BPA00001498105902231
MS(ESI)：C21H21N5O3S的质量计算值：423.50；m/z实测值：424.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.28-7.19(m，2H)，5.30(d，J＝7.5，1H)，4.50(s，2H)，3.65(s，2H)，3.63-3.46(m，1H)，2.83(d，J＝11.6，2H)，2.20(t，J＝9.9，2H)，1.99-1.85(m，2H)，1.57-1.40(m，2H)。
实例241：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺甲酸盐
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.1；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.69(d，J＝2.0，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.18-4.05(m，3H)，3.87-3.83(m，1H)，3.41-3.36(m，1H)，3.22(s，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.00-1.82(m，2H)，1.78-1.72(m，1H)。
实例242：4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酰胺
MS(ESI)：C24H25N5O3S的质量计算值：463.17；m/z实测值：464.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.65(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.1，1H)，7.55(s，1H)，7.26-7.17(m，2H)，4.44(s，2H)，4.01(s，1H)，3.96(s，2H)，2.84-2.65(m，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.83(d，J＝12.1，2H)，1.77-1.61(m，3H)，0.60-0.38(m，4H)。
实例243：2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902242
向2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(122mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入DIEA(158μL，0.91mmol)，搅拌该反应混合物(室温下，15分钟)。将所得溶液用MsCl(26μL，0.33mmol)处理，并搅拌所得溶液(室温下，2小时)。用EtOAc和盐水(各20mL)分配反应混合物，将有机层干燥、过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化所得残余物，得到标题化合物，为白色固体(42mg，31％)。MS(ESI)：C20H20N4O4S2的质量计算值：444.54；m/z实测值：445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.62-7.56(m，2H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝8.0，4.8，1H)，3.69(d，J＝0.5，2H)，3.32-3.21(m，4H)，2.79(s，3H)，2.67-2.54(m，4H)。
实例244至247使用与针对实例243所述的那些方法类似的方法制备。
实例244：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001498105902251
MS(ESI)：C21H22N4O4S2的质量计算值：458.56；m/z实测值：459.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.1，2H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.40(dd，J＝5.3，3.6，1H)，3.64(s，2H)，3.42-3.28(m，1H)，2.98(s，3H)，2.89(d，J＝11.2，2H)，2.18(t，J＝10.5，2H)，2.00(d，J＝11.3，2H)，1.60(td，J＝13.9，3.6，2H)。
实例245：(1S，4S)-2-甲磺酰基-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷
Figure BPA00001498105902252
MS(ESI)：C22H22N4O4S2的质量计算值：470.1；m/z实测值：471.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.89(d，J＝4.2，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，J＝1.9，1H)，7.37-7.30(m，2H)，3.94(s，2H)，3.81-3.76(m，2H)，3.34(d，J＝10.1，2.0，1H)，3.11(dt，J＝10.7，2.8，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.95-2.87(m，4H)，2.21-2.09(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.77-1.68，1H)。
实例246：环丙基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶 -2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902261
MS(ESI)：C24H26N4O4S2的质量计算值：498.1；m/z实测值：498.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.65(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.1，1H)，7.55(s，1H)，7.25(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.97(s，J＝0.7，2H)，3.94-3.80(m，4H)，2.74(s，J＝4.6，3H)，2.72-2.51(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.03-0.95(m，1H)，0.90-0.80(m，1H)，0.61-0.52(m，2H)，0.51-0.41(m，2H)。
实例247：2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯并呋 喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902262
MS(ESI)：C21H22N4O4S2的质量计算值：458.1；m/z实测值：459.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.59(d，J＝1.6，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.83-3.72(m，2H)，3.52-3.38(m，4H)，2.83(s，3H)，2.82-2.75(m，4H)，2.00-1.86(m，2H)。
实例248：1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4- 甲酸甲酸盐
Figure BPA00001498105902271
向1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(342mg，0.783mmol)在IPA(8mL)中的溶液加入2M KOH(3.9mL，7.8mmol)并搅拌(室温下，2小时)。将反应混合物的pH用1M HCl(1.7mL)调节至pH 8并用DCM(30mL)进行分配。用DCM(3×30mL)萃取水相。将有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩。通过反相HPLC纯化所得的残余物，得到标题化合物，为无色固体(86mg，24％)。MS(ESI)：C22H20N2O4S的质量计算值：408.1；m/z实测值：408.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.64(m，4H)，7.56(d，J＝2.0，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，3.90(s，2H)，3.61(s，J＝135.2，1H)，3.17(d，J＝11.3，3H)，2.36(t，J＝10.9，3H)，2.11-1.77(m，4H)。
实例249：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-甲酸
Figure BPA00001498105902272
向1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯(77mg，0.18mmol)在IPA(1.7mL)中的溶液加入2M KOH(0.9mL，1.8mmol)并搅拌(室温下，2小时)。将反应混合物的pH用1M HCl(1.7mL)调节至pH 8并用DCM(30mL)进行分配。用DCM(3×30mL)萃取水相。将有机层合并、干燥、过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(28mg，39％)。MS(ESI)：C21H19N3O4S的质量计算值：409.1；m/z实测值：410.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.8，1.4，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.98(s，1H)，7.89(d，J＝8.6，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.44-7.29(m，2H)，4.06(s，2H)，3.28-3.08(m，2H)，2.72-2.47(m，2H)，2.34-2.22(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)。未检测到其余的质子(COOH)。
例250：N-{1-[6-(5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902281
向N-[1-(6-羟基-苯并呋喃-3-基甲基)-哌啶-4-基]-乙酰胺(50mg，0.17mmol)、Cs2CO3(170mg，0.52mmol)在DMF(1.73mL)中的悬浮液加入2-氯-5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶(40mg，0.22mmol)，并搅拌该反应混合物(室温下，16小时)。将反应混合物过滤并通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(67mg，79％)。MS(ESI)：C23H24N4O3S的质量计算值：436.16；m/z实测值：437.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.91(d，J＝8.1，1H)，7.83(s，1H)，7.71(d，J＝8.3，1H)，7.63(s，1H)，7.32(d，J＝7.9，1H)，7.09(d，J＝8.1，1H)，5.77(s，1H)，3.93(s，3H)，3.17(s，2H)，2.61(s，3H)，2.47(s，2H)，1.97(s，5H)，1.78(s，2H)。
实例251至255使用与针对实例250所述的那些方法类似的方法制备。
实例251：N-{1-[6-(6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902282
MS(ESI)：C23H24N4O3S的质量计算值：436.16；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.43-8.36(m，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.63(s，1H)，7.59(d，J＝2.1，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.2，1H)，5.38(d，J＝7.1，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.72(s，2H)，2.98(d，J＝10.6，2H)，2.43(s，3H)，2.26(t，J＝10.9，2H)，1.98-1.93(m，5H)，1.59-1.48(m，2H)。
实例252：N-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902291
MS(ESI)：C23H24N4O3S的质量计算值：436.16；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.45(d，J＝5.0，1H)，7.72(d，J＝8.5，1H)，7.66(s，1H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.03(dd，J＝5.0，0.7，1H)，5.47(d，J＝7.9，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.77(s，2H)，3.03(d，J＝11.1，2H)，2.51(s，3H)，2.31(t，J＝11.1，2H)，1.99-1.94(m，5H)，1.62-1.54(m，2H)。
实例253：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902292
MS(ESI)：C21H21N5O3S的质量计算值：423.14；m/z实测值：424.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.52(d，J＝2.6，1H)，8.35(d，J＝2.5，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.66(s，1H)，7.58(d，J＝1.8，1H)，7.32-7.27(m，1H)，5.47-5.36(m，1H)，3.91-3.78(m，1H)，3.73(s，2H)，3.07-2.94(m，2H)，2.26(t，J＝11.0，2H)，2.04-1.93(m，5H)，1.62-1.48(m，2H)。
实例254：N-{1-[6-(6-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902301
MS(ESI)：C22H21ClN4O3S的质量计算值：456.10；m/z实测值：456.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，8.03(d，J＝2.3，1H)，7.94(s，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.61(s，1H)，7.32(d，J＝8.4，1H)，6.08(s，1H)，4.02(s，2H)，3.92(s，1H)，3.34-3.17(m，2H)，2.63-2.50(m，2H)，2.05-1.95(m，5H)，1.87(s，2H)。
实例255：N-{1-[6-(6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902302
MS(ESI)：C22H21FN4O3S的质量计算值：440.13；m/z实测值：441.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.43(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83-7.73(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.0，1H)，5.98(s，1H)，4.01(s，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.25(d，J＝11.1，2H)，2.64-2.54(m，2H)，2.07-1.95(m，5H)，1.93-1.82(m，2H)。
实例256至258使用与针对实例149所述的那些方法类似的方法制备。
实例256：2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902311
MS(ESI)：C20H19N3O3S的质量计算值：381.45；m/z实测值：382.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.58(dd，J＝6.7，4.4，3H)，7.30(dd，J＝8.5，2.0，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.82-3.71(m，4H)，2.93-2.83(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.56(s，4H)。
实例257：1-(4-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001498105902312
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.51；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.58(d，J＝9.3，3H)，7.30(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.89(t，J＝7.5，2H)，2.73(t，J＝7.6，2H)，2.61-2.48(m，4H)，2.11(s，3H)。
实例258：(1S，4S)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮
Figure BPA00001498105902313
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.52；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝3.6，1.2，1H)，8.04-8.00(m，1H)，7.57(dd，J＝13.6，5.2，3H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，4.79(s，0.6H)，4.24(s，0.4H)，3.74-3.53(m，2H)，3.31(dd，J＝24.7，10.5，1H)，3.13(d，J＝9.5，0.4H)，3.01-2.71(m，5.2H)，2.58(d，J＝9.4，0.4H)，2.09(s，1.4H)，2.03-1.93(m，1.8H)，1.90(d，J＝10.1，0.6H)，1.81(d，J＝9.7，0.6H)，1.69(d，J＝9.5，0.6H)。
实例259：1-{4-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲 基]-哌嗪-1-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902321
本化合物使用与针对实例82所述的那些方法类似的方法制备，用35℃的具有K2CO3的DMF替换55℃的具有K2CO3的MeCN。MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.13；m/z实测值：408.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.51-8.45(m，1H)，8.31-8.25(m，1H)，7.65(d，J＝2.5，1H)，7.59(d，J＝8.8，1H)，7.36-7.27(m，2H)，6.83(s，1H)，3.81(s，2H)，3.66-3.55(m，4H)，2.66-2.53(m，4H)，2.09(s，3H)。
实例260：5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用60℃的具有K2CO3的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。MS(ESI)：C26H28N4O4S的质量计算值：492.18；m/z实测值：493.0[M+H]+。
实例261：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902331
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用60℃的具有K2CO3的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。MS(ESI)：C25H26N4O4S的质量计算值：478.17；m/z实测值：479.0[M+H]+。
实例262：2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6- 基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐
Figure BPA00001498105902332
本化合物用与针对实例152所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C21H20N4O2S的质量计算值：392.13；m/z实测值：393.0[M+H]+。
实例263：(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并 呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐
Figure BPA00001498105902333
本化合物用与针对实例152所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C20H18N4O2S的质量计算值：378.12；m/z实测值：378.9[M+H]+。
实例264：2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4，5]癸-8-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧 基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902341
本化合物用与针对实例152所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C23H24N4O2S的质量计算值：420.16；m/z实测值：421.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：9.02(d，J＝8.0，1H)，8.73(d，J＝5.4，1H)，8.31(s，1H)，8.19-8.13(m，1H)，7.90(d，J＝1.7，1H)，7.83(dd，J＝8.0，5.9，1H)，7.58-7.53(m，1H)，3.77-3.71(m，2H)，3.69-3.64(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.50-3.33(m，4H)，2.21-1.92(m，6H)。
实例265：1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902342
本化合物用与针对实例53所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.17；m/z实测值：463.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.61-8.54(m，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.36-7.29(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，3.85(d，J＝13.7，3H)，3.55-3.46(m，2H)，3.36(s，1.25H)，3.26(s，0.75H)，2.88(s，1H)，2.65(s，1H)，2.52(s，1H)，2.05(s，3H)，1.84(t，J＝7.1，1H)，1.79-1.60(m，5H)。
实例266至278使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，50℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。
实例266：2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-十氢-异喹啉甲酸盐
Figure BPA00001498105902351
MS(ESI)：C24H25N3O2S的质量计算值：419.17；m/z实测值：420.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.95-7.83(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.31-0.68(m，18H)。
实例267：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-十氢-喹啉甲酸盐
Figure BPA00001498105902352
MS(ESI)：C24H25N3O2S的质量计算值：419.17；m/z实测值：420.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.50-8.45(m，1H)，8.32-8.27(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.82(d，J＝8.5，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.40-7.29(m，2H)，4.29(d，J＝14.3，1H)，3.85(d，J＝14.3，1H)，3.33-3.29(m，1H)，3.13(d，J＝11.0，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.77-1.58(m，4H)，1.46-1.23(m，4H)，1.14-1.01(m，2H)。
实例268：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-醇
Figure BPA00001498105902361
MS(ESI)：C20H19N3O3S的质量计算值：381.11；m/z实测值：381.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.73(s，1H)，3.67-3.63(m，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.28-2.19(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)，1.67-1.55(m，3H)。
实例269：{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-甲醇
Figure BPA00001498105902362
MS(ESI)：C21H21N3O3S的质量计算值：395.13；m/z实测值：396.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.62-7.55(m，2H)，7.31-7.24(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.66(d，J＝19.1，2H)，3.51(d，J＝6.4，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.08-1.99(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)，1.56-1.46(m，1.5H)，1.36-1.22(m，2.5H)。
实例270：2-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并 [4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902363
MS(ESI)：C20H18FN3O2S的质量计算值：383.11；m/z实测值：384.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.50-8.46(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，7.94(s，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，4.80(s，0.5H)，4.70(s，0.5H)，4.03(s，2H)，3.00-2.81(m，4H)，2.07-1.91(m，4H)。
实例271：2-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902371
MS(ESI)：C21H21N3O3S的质量计算值：395.13；m/z实测值：396.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.50-8.47(m，1H)，8.33-8.28(m，1H)，8.02(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.73(d，J＝2.1，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.23(s，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.34(d，J＝11.4，3H)，3.23-3.15(m，2H)，3.01-2.90(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)，1.89-1.78(m，2H)。
实例272：1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-[1，4′]联哌啶-2-酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902372
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.17；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.98(s，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.73(d，J＝2.1，1H)，7.42-7.31(m，2H)，4.53-4.40(m，1H)，4.11(s，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.76-2.62(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.07-1.92(m，2H)，1.86-1.69(m，6H)。
实例273：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡 啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902381
MS(ESI)：C21H21N5O3S的质量计算值：423.14；m/z实测值：423.9[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.63-8.60(m，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.04(dd，J＝2.3，0.9，1H)，7.27-7.24(m，1H)，6.92(d，J＝0.5，1H)，3.94-3.77(m，3H)，3.10-2.98(m，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.02-1.92(m，5H)，1.69-1.51(m，2H)。
实例274：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并 [3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902382
此反应加热8小时而不是16小时。MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.12；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.63(dd，J＝2.3，1.2，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.36(dd，J＝8.0，4.9，1H)，7.01-6.97(m，1H)，4.71(s，0.5H)，4.51(s，0.5H)，4.12-4.01(m，2H)，3.79(d，J＝12.8，1H)，3.74-3.69(m，0.5H)，3.68-3.62(m，0.5H)，3.51-3.46(m，0.5H)，3.33-3.28(m，0.5H)，3.14-3.07(m，0.5H)，3.05-2.99(m，0.5H)，2.91-2.83(m，1H)，2.14-1.99(m，3.5H)，1.99-1.94(m，0.5H)，1.92-1.85(m，0.5H)，1.83-1.77(m，0.5H)。
实例275：4-苯基-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-哌啶-4-醇
Figure BPA00001498105902391
MS(ESI)：C26H23N3O3S的质量计算值：457.2；m/z实测值：458.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.32(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.92(d，J＝8.5，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝2.1，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.40-7.30(m，4H)，7.25-7.20(m，1H)，3.83(s，2H)，2.93-2.87(m，2H)，2.74-2.64(m，2H)，2.17(td，J＝13.4，4.4，2H)，1.81-1.75(m，2H)。
实例276：环丙基-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮甲酸盐
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.1；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.90(d，J＝8.5，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.31(m，2H)，3.80(s，4H)，3.67-3.60(m，2H)，2.67-2.54(m，4H)，1.98-1.91(m，1H)，0.90-0.76(m，4H)。
实例277：2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.2；m/z实测值：407.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.31(m，2H)，3.72(d，J＝0.6，2H)，2.75-2.45(m，8H)，1.70-1.64m，1H)，0.51-0.45(m，2H)，0.44-0.38(m，2H)。
实例278：8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯
MS(ESI)：C28H32N4O4S的质量计算值：520.21；m/z实测值：521.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.62(s，1H)，7.59(d，J＝2.1，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.70(s，2H)，3.42-3.31(m，2H)，3.21(s，1H)，3.13(s，1H)，2.73-2.24(m，4H)，1.70(t，J＝7.0，2H)，1.66-1.57(m，4H)，1.49-1.44(m，9H)。
实例279至296使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，35℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。
实例279：2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑 并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902402
MS(ESI)：C27H25N3O2S的质量计算值：455.17；m/z实测值：456.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.31-7.10(m，7H)，3.65-3.60(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.53(d，J＝7.1，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.58-1.46(m，1H)，1.39-1.23(m，2H)。
实例280：2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑 并[4，5-b]吡啶甲酸盐
MS(ESI)：C26H23N3O2S的质量计算值：441.15；m/z实测值：441.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50-8.46(m，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.98(s，1H)，7.91(d，J＝8.5，1H)，7.72(d，J＝2.1，1H)，7.44-7.13(m，7H)，4.07(s，2H)，3.41-3.27(m，2H)，2.72-2.54(m，3H)，1.98-1.79(m，4H)。
实例281：2-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902412
MS(ESI)：C22H23N3O2S的质量计算值：393.15；m/z实测值：394.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.52-8.46(m，1H)，8.35-8.29(m，1H)，8.11-7.97(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.46-7.31(m，2H)，4.31(s，1.5H)，4.18-4.07(m，0.5H)，3.38-3.29(m，1.5H)，3.02-2.91(m，0.5H)，2.70-2.57(m，0.5H)，2.41-2.29(m，1.5H)，2.14-2.05(m，0.5H)，1.98-1.76(m，2H)，1.49-1.39(m，0.5H)，1.07-0.89(m，6H)，0.85-0.71(m，1H)。
实例282：二甲基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902421
MS(ESI)：C22H24N4O2S的质量计算值：408.16；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.91-7.81(m，2H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.39-7.29(m，2H)，3.78(s，2H)，3.23-3.10(m，3H)，2.83(s，6H)，2.27-2.16(m，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)。
实例283：2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧 基]-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
MS(ESI)：C24H26N4O2S的质量计算值：434.18；m/z实测值：435.3[M+H]+。1H NMR(600M[Hz，CD3OD)：8.51-8.47(m，1H)，8.33-8.27(m，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.38-7.30(m，2H)，3.77(s，2H)，3.42-3.28(m，4H)，3.18-3.06(m，3H)，2.24-2.11(m，4H)，2.10-2.00(m，4H)，1.82-1.71(m，2H)。
实例284：1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-[1，4′]联哌啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902423
MS(ESI)：C25H28N4O2S的质量计算值：448.19；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.51-8.46(m，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.30(m，2H)，3.79(s，2H)，3.32-3.08(m，7H)，2.29-2.17(m，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.93-1.75(m，6H)，1.66(s，2H)。
实例285：2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902431
MS(ESI)：C24H26N4O3S的质量计算值：450.17；m/z实测值：451.2[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.72(d，J＝2.1，1H)，7.40-7.32(m，2H)，4.09(s，2H)，3.80-3.74(m，4H)，3.40-3.33(m，2H)，2.88-2.80(m，4H)，2.74-2.67(m，1H)，2.65-2.55(m，2H)，2.14-2.06(m，2H)，1.82-1.71(m，2H)。
实例286：2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑 并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902432
MS(ESI)：C21H21N3O2S的质量计算值：379.14；m/z实测值：380.1[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.50-8.46(m，1H)，8.33-8.29(m，1H)，8.04(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.74(d，J＝2.1，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.37-7.32(m，1H)，4.25(s，2H)，3.38(d，J＝12.1，2H)，2.83-2.73(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)，1.47-1.36(m，2H)，1.01-0.96(m，3H)。
实例287：2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑 并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902441
MS(ESI)：C25H22N4O2S的质量计算值：442.15；m/z实测值：443.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.80(d，J＝8.5，1H)，7.64(s，1H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.32-7.18(m，4H)，6.97-6.91(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，3.72(s，2H)，3.27-3.19(m，4H)，2.75-2.64(m，4H)。
实例288：2-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902442
MS(ESI)：C24H21N5O2S的质量计算值：443.14；m/z实测值：444.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.59-8.54(m，1H)，8.22-8.17(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.68-6.59(m，2H)，3.76(s，2H)，3.64-3.54(m，4H)，2.74-2.64(m，4H)。
实例289：2-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902443
MS(ESI)：C24H21N5O2S的质量计算值：443.14；m/z实测值：444.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.31-8.25(m，2H)，8.04(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.62(app s，1H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.74(d，J＝7.1，2H)，3.72(s，2H)，3.52-3.45(m，4H)，2.69-2.62(m，4H)。
实例290：2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并呋喃-6- 基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902451
MS(ESI)：C26H24N4O3S的质量计算值：472.16；m/z实测值：473.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.86-6.81(m，2H)，3.79(s，2H)，3.77(s，3H)，3.18-3.11(m，4H)，2.79-2.74(m，4H)。
实例291：2-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902452
MS(ESI)：C27H26N4O2S的质量计算值：470.18；m/z实测值：471.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.62(s，1H)，7.58(d，J＝2.1，1H)，7.33-7.25(m，3H)，7.25-7.17(m，4H)，3.72(s，2H)，3.10-2.49(m，12H)。
实例292：2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902461
MS(ESI)：C23H20N6O2S的质量计算值：444.14；m/z实测值：444.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.30(d，J＝4.8，2H)，8.02(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.81(d，J＝8.5，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.48(t，J＝4.7，1H)，3.89-3.81(m，4H)，3.69(s，2H)，2.61-2.53(m，4H)。
实例293：2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉甲酸盐
Figure BPA00001498105902462
MS(ESI)：C24H19N3O2S的质量计算值：413.12；m/z实测值：414.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.68(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.15-7.06(m，3H)，7.05-6.99(m，1H)，3.96(s，2H)，3.78(s，2H)，2.97-2.88(m，4H)。
实例294：甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧 基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺
MS(ESI)：C22H24N4O2S的质量计算值：408.16；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50-8.46(m，1H)，8.32-8.27(m，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.29(m，2H)，3.80(s，2H)，3.03-2.91(m，2H)，2.61-2.48(m，1H)，2.35-2.23(m，6H)，2.12-1.99(m，2H)，1.97-1.85(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)。
实例295：内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902471
MS(ESI)：C23H22N4O3S的质量计算值：434.14；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.91(d，J＝8.5，1H)，7.78(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.39-7.32(m，2H)，4.56(d，J＝6.8，1H)，4.23(d，J＝5.7，1H)，3.75-3.64(m，2H)，2.90-2.72(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.08(s，3H)，2.06-1.71(m，4H)。
实例296：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋 喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902472
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.15；m/z实测值：450.0[M+H]+。1H NM[R(600MHz，CD3OD)：8.70-8.66(m，1H)，8.50(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.39-8.34(m，1H)，8.32-8.28(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.18(s，1H)，4.20(s，2H)，3.95-3.90(m，1H)，3.68(br s，2H)，3.33-3.29(m，1H)，2.37-2.17(m，6H)，2.00-1.92(m，5H)。
实例297至301使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3和5当量的适当胺亲核体，35℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3和1当量的适当胺亲核体，室温下48小时。
实例297：环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902481
MS(ESI)：C18H15N3O2S的质量计算值：337.09；m/z实测值：338.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，7.62(s，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.99(s，2H)，2.29-2.19(m，1H)，0.54-0.39(m，4H)。
实例298：环戊基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902482
MS(ESI)：C20H19N3O2S的质量计算值：365.12；m/z实测值：366.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，7.62(d，J＝0.9，1H)，7.59(d，J＝2.0，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.91(d，J＝1.0，2H)，3.24-3.16(m，1H)，1.95-1.35(m，9H)。
实例299：环己基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902491
MS(ESI)：C21H21N3O2S的质量计算值：379.14；m/z实测值：380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.66(d，J＝8.5，1H)，7.62(s，1H)，7.59(dd，J＝7.4，2.3，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，3.96(s，2H)，2.63-2.49(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.69-1.57(m，1H)，1.37-1.08(m，6H)。
实例300：[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]- 噻吩-2-基甲基-胺
Figure BPA00001498105902492
MS(ESI)：C20H15N3O2S2的质量计算值：393.06；m/z实测值：393.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.71(d，J＝8.5，1H)，7.63(d，J＝7.2，1H)，7.59(d，J＝2.1，1H)，7.32-7.17(m，3H)，7.00-6.92(m，2H)，4.07(s，2H)，3.97(s，2H)，1.90(br s，1H)。
实例301：叔丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902493
MS(ESI)：C19H19N3O2S的质量计算值：353.12；m/z实测值：354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.46(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.12(s，1H)，7.88(d，J＝8.6，1H)，7.75(d，J＝2.1，1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.37-7.30(m，1H)，4.41(s，2H)，1.54(s，9H)。
实例302：2-[3-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902501
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，35℃下15小时，然后在50℃下加热8小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C24H27N3O2S的质量计算值：421.18；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.51-8.46(m，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.95(s，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.71(d，J＝2.1，1H)，7.41-7.30(m，2H)，4.01(s，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.51-2.38(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，1.22-1.11(m，1H)，0.88(s，9H)。
实例303：丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基 甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902502
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3和1.5当量胺亲核体，室温下16小时，然后加入另外的1.5当量胺并在室温下另外搅拌2小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3和1当量胺亲核体，室温下48小时。MS(ESI)：C18H17N3O2S的质量计算值：339.10；m/z实测值：340.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.73(d，J＝2.0，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.37-7.31(m，1H)，4.31(s，2H)，3.03-2.92(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.06-0.97(m，3H)。
实例304：异丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺甲酸盐
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用室温下的具有K2CO3和1.5当量胺亲核体的DMF进行16小时，然后加入另外的1.5当量胺并在室温下另外搅拌2小时，而不是用室温下的具有K2CO3和1当量胺亲核体的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。MS(ESI)：C19H19N3O2S的质量计算值：353.12；m/z实测值：354.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.34-8.29(m，1H)，8.07(s，1H)，7.88(d，J＝8.6，1H)，7.74(d，J＝2.1，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.37-7.32(m，1H)，4.34(s，2H)，2.89(d，J＝7.2，2H)，2.11-1.96(m，1H)，1.02(d，J＝6.7，6H)。
实例305至316使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用室温下的具有K2CO3的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。
实例305：(2-哌啶-1-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺
MS(ESI)：C22H24N4O2S的质量计算值：408.16；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60-8.54(m，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，3.95(app s，2H)，2.84-2.73(m，2H)，2.55-2.26(m，6H)，1.64-1.36(m，6H)。
实例306：(2-吗啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-胺甲酸盐
MS(ESI)：C21H22N4O3S的质量计算值：410.14；m/z实测值：411.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.50-8.47(m，1H)，8.35-8.31(m，1H)，8.09(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.78(d，J＝1.9，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.42(s，2H)，3.70-3.65(m，4H)，3.22-3.16(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，2.54-2.45(m，4H)。
实例307：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902522
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：408.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8.5，1H)，7.74(d，J＝2.0，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.35(dd，J＝8.0，4.9，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.29-4.19(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.04(dt，J＝10.4，7.7，1H)，2.98(dd，J＝11.0，4.7，1H)，2.41-2.33(m，1H)，1.92(s，3H)，1.91-1.83(m，1H)。
实例308：2-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻 唑并[4，5-b]吡啶甲酸盐
Figure BPA00001498105902531
MS(ESI)：C23H26N4O2S的质量计算值：422.2；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.67(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.31(m，2H)，3.79(s，2H)，2.95-2.78(br s，4H)，2.78-2.60(br s，4H)，2.48(d，J＝7.2，2H)，2.00-1.89(m，1H)，0.96(s，3H)，0.95(s，3H)。
实例309：N-甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902532
MS(ESI)：C22H22N4O3S的质量计算值：422.1；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.88-7.80(m，2H)，7.67-7.64(m，1H)，7.37-7.30(m，2H)，5.23-5.12(m，0.6H)，4.63-4.53(m，0.4H)，3.85-3.70(m，2H)，3.03(s，1.7H)，3.00-2.91(m，1H)，2.89(s，1.3H)，2.80-2.64(m，1.4H)，2.56(dd，J＝10.2，8.4，0.6H)，2.48-2.35(m，1H)，2.30-2.13(m，1H)，2.12(s，1.3H)，2.04(d，J＝4.6，1.7H)，1.91-1.72(m，1H)。
实例310：(S)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902533
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.36-7.31(m，2H)，4.35-4.28(m，1H)，3.87-3.78(m，2H)，2.91-2.77(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.52(dd，J＝9.8，4.7，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.90(s，3H)，1.72-1.63(m，1H)。
实例311：4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨 基}-乙基)-苯磺酰胺
MS(ESI)：C24H21N3O4S2的质量计算值：479.10；m/z实测值：480.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.83(d，J＝8.4，2H)，7.75(dd，J＝8.1，0.5，1H)，7.68(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(d，J＝2.0，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.35(d，J＝8.3，2H)，7.28(dd，J＝10.6，3.8，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.1，1H)，3.93(s，2H)，2.95(br s，4H)，1.49(brs，3H)。
实例312：(S)-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡 咯烷-2-基}-甲醇
MS(ESI)：C21H20N2O3S的质量计算值：380.12；m/z实测值：m/z381.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.50(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.5，2H)，7.70(d，J＝7.1，1H)，7.61(d，J＝2.1，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.33-7.27(m，1H)，4.46(d，J＝14.1，1H)，4.16(d，J＝14.0，1H)，3.85(d，J＝5.3，2H)，3.45-3.29(m，2H)，2.85-2.74(m，1H)，2.09-1.77(m，4H)。
实例313：{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902551
MS(ESI)：C26H29N3O4S的质量计算值：479.19；m/z实测值：480.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.78-7.72(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝2.1，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.43(s，1H)，3.61(s，2H)，3.48(s，1H)，2.90-2.81(m，2H)，2.15(t，J＝10.8，2H)，1.93(d，J＝10.3，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.39(m，2H)。
实例314：2-[3-(3-丙氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧 基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902552
MS(ESI)：C21H21N3O3S的质量计算值：395.48；m/z实测值：396.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.53(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.08(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.26(dd，J＝8.0，4.9，1H)，4.20(t，J＝6.0，1H)，3.93(s，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.36-3.30(m，2H)，3.20(dd，J＝9.0，6.2，2H)，1.58(dd，J＝14.2，6.9，2H)，0.92(t，J＝7.4，3H)。
实例315：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001498105902561
MS(ESI)：C18H15N3O3S的质量计算值：353.40；m/z实测值：354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.43(s，1H)，8.34-8.24(m，1H)，7.97-7.69(m，2H)，7.44-7.38(m，2H)，4.59-4.47(m，1H)，4.27(s，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)。
实例316：2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧 基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902562
MS(ESI)：C18H13F2N3O2S的质量计算值：373.38；m/z实测值：374.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.57-8.47(m，1H)，8.21(d，J＝7.5，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝8.4，2H)，3.92(s，2H)，3.69(t，J＝12.0，4H)。
实例317：N，N-二乙基-N′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺
Figure BPA00001498105902563
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3和1.5当量胺亲核体，室温下16小时，然后加入另外的1.0当量的胺并在室温下搅拌2小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3和1当量胺亲核体，室温下48小时。MS(ESI)：C21H24N4O2S的质量计算值：396.16；m/z实测值：397.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.59-8.56(m，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.68(d，J＝8.5，1H)，7.63(d，J＝2.8，1H)，7.59(d，J＝2.1，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.24-7.17(m，1H)，3.95(app s，2H)，2.82-2.71(m，2H)，2.64-2.46(m，6H)，1.08-0.93(m，6H)。
实例318：环己基-乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902571
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用35℃的具有K2CO3的DMF进行20.5小时，然后在75℃下搅拌1.5小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1CH3CN/DMF进行48小时。MS(ESI)：C23H25N3O2S的质量计算值：407.17；m/z实测值：408.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.71(d，J＝2.1，1H)，7.40-7.31(m，2H)，4.18(s，2H)，3.05-2.90(m，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.75-1.63(m，1H)，1.61-1.45(m，2H)，1.41-1.14(m，6H)。
实例319至321使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3和1.5当量胺亲核体，室温下17小时，然后在35℃下搅拌3小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3和1当量胺亲核体，室温下48小时。
实例319：(2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902572
MS(ESI)：C23H19N3O3S的质量计算值：417.11；m/z实测值：417.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.46(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.69(d，J＝2.0，1H)，7.39-7.22(m，4H)，6.99-6.87(m，3H)，4.26(s，2H)，4.23-4.18(m，2H)，3.34-3.26(m，2H)。
实例320：茚满-2-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902581
MS(ESI)：C24H19N3O2S的质量计算值：413.12；m/z实测值：414.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.76-7.66(m，2H)，7.57(d，J＝2.1，1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.24-7.11(m，5H)，4.75(br s，1H)，4.03(s，2H)，3.83-3.74(m，1H)，3.28-3.16(m，2H)，3.03-2.91(m，2H)。
实例321：苯乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902582
MS(ESI)：C23H19N3O2S的质量计算值：401.12；m/z实测值：402.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.90(s，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.69(d，J＝2.0，1H)，7.38-7.17(m，7H)，4.12(s，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.96-2.87(m，2H)。
实例322至331使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，40℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。
实例322：N-环丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902591
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.17；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.90-7.81(m，2H)，7.67(d，J＝2.0，1H)，7.40-7.29(m，2H)，4.01-3.88(m，1H)，3.72(s，2H)，3.15-3.01(m，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.27-2.06(m，7H)，1.79-1.62(m，2H)，1.00-0.77(m，4H)。
实例323：N-异丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C25H28N4O3S的质量计算值：464.19；m/z实测值：465.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝4.3，1H)，8.36-8.27(m，1H)，7.88(dd，J＝8.5，3.8，1H)，7.83(d，J＝5.0，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.40-7.30(m，2H)，4.12-4.00(m，1H)，3.73(d，J＝11.9，2H)，3.64-3.50(m，1H)，3.15-2.97(m，2H)，2.84-2.67(m，1H)，2.26-2.12(m，2H)，2.08(d，J＝4.0，3H)，1.99-1.85(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.52-1.42(m，1H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.22(d，J＝6.7，3H)。
实例324：(R)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902601
MS(ESI)：C21H20N4O3S的质量计算值：408.1；m/z实测值：409.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝2.0，1H)，7.36-7.32(m，2H)，4.35-4.28(m，1H)，3.86-3.78(m，2H)，2.88(dd，J＝9.8，7.1，1H)，2.81(td，J＝8.6，5.6，1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.52(dd，J＝9.8，4.7，1H)，2.29-2.22(m，1H)，1.90(s，3H)，1.71-1.64(m，1H)。
实例325：2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基 氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902602
MS(ESI)：C24H22N4O2S2的质量计算值：462.1；m/z实测值：462.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.86(d，J＝8.5，1H)，7.82(s，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.29(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，3.75(s，2H)，3.72(d，J＝0.6，2H)，2.57(br s，8H)。
实例326：2-[3-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯并呋喃-6- 基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902603
MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.2；m/z实测值：407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.66(d，J＝2.2，1H)，7.36-7.31(m，2H)，3.83-3.71(m，2H)，3.09-3.00(m，3H)，2.95-2.90(m，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，1.99(t，J＝10.4，1H)，1.87-1.72(m，3H)，1.45-1.33(m，1H)。
实例327：二乙基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-胺
Figure BPA00001498105902611
MS(ESI)：C23H26N4O2S的质量计算值：422.2；m/z实测值：423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.31(m，2H)，3.84(d，J＝14.0，1H)，3.76(d，J＝13.9，1H)，3.46-3.37(m，1H)，2.88(dd，J＝9.3，7.5，1H)，2.79-2.56(m，6H)，2.51(dd，J＝9.4，7.2，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.83-1.73m，1H)，1.04(t，J＝7.2，6H)。
实例328：(R)-2-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902612
MS(ESI)：C19H16FN3O2S的质量计算值：369.1；m/z实测值：370.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.66(d，J＝2.0，1H)，7.37-7.30(m，2H)，5.28-5.21(m，0.5H)，5.11(td，J＝5.1，1.6，0.5H)，3.91-3.79(m，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.80(dd，J＝11.6，5.0，0.5H)，2.73(dd，J＝11.7，5.0，0.5H)，2.57-2.47(m，1H)，2.31-2.12(m，1H)，2.11-1.92(m，1H)。
实例329：二乙基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2- 基甲基]-胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902621
MS(ESI)：C19H19N3O2S的质量计算值：353.1；m/z实测值：354.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.47(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.27(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.64(d，J＝2.4，1H)，7.58(d，J＝8.8，1H)，7.35-7.28(m，2H)，6.81(s，1H)，3.88(s，2H)，2.63(q，J＝7.2，4H)，1.15(t，J＝7.2，6H)。
实例330：2-[3-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧 基]-噻唑并[4，5-b]吡啶
MS(ESI)：C23H16FN3O2S的质量计算值：417.09；m/z实测值：417.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.36(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.25(s，1H)，7.99(d，J＝8.6，1H)，7.85(d，J＝1.9，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.24-7.13(m，2H)，4.83-4.75(m，4H)。
实例331：2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902623
MS(ESI)：C23H17N3O2S的质量计算值：399.10；m/z实测值：399.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.50(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.35(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.25(s，1H)，7.99(d，J＝8.6，1H)，7.85(d，J＝2.0，1H)，7.50(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.46-7.34(m，5H)，4.82(s，4H)。
实例332：内消旋-内型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮甲酸盐
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，75℃下1小时，而不是4∶1CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.33-8.28(m，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝8.5，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)，7.40-7.32(m，2H)，4.65-4.58(m，1H)，4.33-4.27(m，1H)，4.15(s，2H)，3.18-3.07(m，1H)，2.41-2.27(m，2H)，2.18-2.01(m，6H)，2.01-1.89(m，1H)，1.87-1.67(m，2H)。
实例333：内消旋-外型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902632
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，75℃下2小时，然后在室温下搅拌16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.32(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.06(s，1H)，7.88(d，J＝8.6，1H)，7.77(d，J＝2.0，1H)，7.48-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，4.76-4.68(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，4.35(s，2H)，3.83-3.71(m，1H)，2.34-1.66(m，11H)。
实例334：3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-氨基}-丙酸乙酯
Figure BPA00001498105902641
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，75℃下7小时，而不是4∶1CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C21H21N3O4S的质量计算值：411.13；m/z实测值：411.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，4.17-4.08(m，2H)，3.66(s，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.59-2.49(m，2H)，2.25(s，3H)，1.30-1.18(m，3H)。
实例335：3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-氨基}-丙酸甲酸盐
向3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯(30mg，0.07mmol)在THF(0.75mL)中的溶液加入4NLiOH(0.1mL)。搅拌该混合物(室温下，6.5小时)。通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(7mg，21％)。MS(ESI)：C19H17N3O4S的质量计算值：383.09；m/z实测值：384.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.32(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.15(s，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.80(d，J＝2.1，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.38-7.32(m，1H)，4.48(s，2H)，3.35(t，J＝6.5，2H)，2.80(s，3H)，2.66(t，J＝6.5，2H)。
实例336至337使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用50℃的具有6当量K2CO3的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有4当量的K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。
实例336：内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋 喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902651
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.15；m/z实测值：450.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.62-8.55(m，2H)，8.07(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.02-7.99(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，6.87(s，1H)，5.27-5.22(m，1H)，4.23-4.13(m，1H)，3.72(s，2H)，3.39-3.32(m，2H)，2.11-2.04(m，2H)，1.95(s，3H)，1.91-1.84(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)。
实例337：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b] 吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902652
MS(ESI)：C20H18N6O3S的质量计算值：422.12；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.67-8.62(m，1H)，8.51-8.47(m，1H)，8.38-8.32(m，1H)，8.27-8.23(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.44(br s，1H)，4.13-4.04(m，2H)，3.80(s，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.37-3.27(m，3H)，3.10-3.03(m，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)，1.89-1.82(m，1H)。
实例338至341使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与6当量K2CO3，75℃下1-2小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与4当量K2CO3，室温下48小时。
实例338：内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并 [3，2-b]吡啶-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902661
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.14；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.66-8.62(m，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.36(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.24(dd，J＝2.3，0.9，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，4.19-4.11(m，1H)，3.84(s，2H)，3.67-3.59(m，1H)，3.47-3.39(m，3H)，2.99-2.87(m，1H)，2.21-1.98(m，5H)，1.82-1.56(m，2H)。
实例339：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并 [3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902671
MS(ESI)：C22H21N5O3S的质量计算值：435.14；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.63(d，J＝2.3，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.35(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.25-8.21(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.00(s，1H)，4.51-4.45(m，0.5H)，4.13-3.93(m，3H)，3.84-3.75(m，0.5H)，3.59-3.50(m，0.5H)，3.48-3.38(m，0.5H)，3.19-3.01(m，3H)，2.27-1.61(m，7H)。
实例340：(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并 [3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902672
MS(ESI)：C21H19N5O3S的质量计算值：421.12；m/z实测值：422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.66-8.62(m，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.35(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.27-8.22(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.00(s，1H)，4.71(app s，0.5H)，4.51(app s，0.5H)，4.14-4.00(m，2H)，3.83-3.77(m，1H)，3.75-3.62(m，1H)，3.53-3.46(m，0.5H)，3.15-2.99(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.15-1.75(m，5H)。
实例341：1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡 啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮
MS(ESI)：C23H23N5O3S的质量计算值：449.15；m/z实测值：450.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60(d，J＝2.3，1H)，8.58(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.07(dd，J＝8.0，1.7，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，6.86(d，J＝0.6，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.75(s，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.11-3.00(m，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.06-1.96(m，2H)，1.89-1.75(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)。
实例342：4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌嗪-2-酮
Figure BPA00001498105902682
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3和2.0当量胺亲核体，室温下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3和1当量胺亲核体，室温下48小时。MS(ESI)：C19H16N4O3S的质量计算值：380.1；m/z实测值：381.0[M+H]+。1H NM[R(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.68(d，J＝2.0，1H)，7.36-7.32(m，2H)，3.81(s，2H)，3.34-3.31(m，2H)，3.17(s，2H)，2.76-2.71(m，2H)。
实例343：{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡 啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮甲酸盐
Figure BPA00001498105902691
本化合物使用与针对实例322所述的那些方法类似的方法制备，利用2.2当量的胺亲核体。MS(ESI)：C20H19N5O3S的质量计算值：409.12；m/z实测值：410.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CD3OD)：8.63(dd，J＝6.2，2.3，1H)，8.49(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.38-8.32(m，1H)，8.24(dd，J＝2.3，0.9，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.00(d，J＝0.6，1H)，3.88(s，2H)，3.67-3.55(m，4H)，2.69-2.55(m，4H)，2.11(s，3H)。
实例344至348使用针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，70℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。
实例344：苄基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基 甲基]-胺
Figure BPA00001498105902692
MS(ESI)：C22H17N3O2S的质量计算值：387.46；m/z实测值：388.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.49(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，J＝8.4，1H)，7.46(d，J＝1.7，1H)，7.33(d，J＝7.5，2H)，7.31-7.25(m，2H)，7.22(t，J＝7.2，1H)，7.15(dd，J＝7.9，4.8，1H)，7.11(d，J＝8.3，1H)，3.93(s，2H)，3.88(s，2H)。
实例345：(4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902701
MS(ESI)：C22H16FN3O2S的质量计算值：405.45；m/z实测值：406.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.49(dd，J＝4.8，1.4，1H)，7.96(d，J＝7.8，1H)，7.62(d，J＝5.0，1H)，7.56(t，J＝8.8，1H)，7.48(s，1H)，7.33-7.24(m，2H)，7.14(dd，J＝7.7，5.0，2H)，7.00-6.92(m，2H)，3.90(s，2H)，3.82(s，2H)。
实例346：(4-甲氧基-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902702
MS(ESI)：C23H19N3O3S的质量计算值：417.49；m/z实测值：418.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.49(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.68(s，1H)，7.54(dd，J＝7.3，3.3，1H)，7.44(d，J＝2.0，1H)，7.25(dd，J＝12.3，5.4，2H)，7.15(ddd，J＝10.0，8.0，4.9，1H)，7.07(d，J＝8.1，1H)，6.84-6.78(m，2H)，3.93(s，2H)，3.84(s，2H)，3.77-3.71(m，3H)。
实例347：4-(4-氯-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇
Figure BPA00001498105902703
MS(ESI)：C26H22ClN3O3S的质量计算值：491.99；m/z实测值：492.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.50-8.44(m，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.71(d，J＝8.5，1H)，7.65(d，J＝13.9，1H)，7.51(d，J＝2.0，1H)，7.41-7.36(m，2H)，7.23(dd，J＝8.6，2.2，3H)，7.14(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.71(s，2H)，2.85(s，2H)，2.58(s，2H)，2.13(s，2H)，1.70(d，J＝13.6，2H)。
实例348：4-(4-溴-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇
MS(ESI)：C26H22BrN3O3S的质量计算值：535.1；m/z实测值：535.8[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.47(dd，J＝4.8，1.6，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.71(d，J＝8.5，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.51(d，J＝2.1，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.23(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.14(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.75(s，2H)，2.86(s，2H)，2.63(s，2H)，2.15(s，2H)，1.70(d，J＝13.0，2H)。
实例349至352使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用50℃的具有Et3N的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。
实例349：2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]- 噻唑并[4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902712
MS(ESI)：C21H21N3O3S的质量计算值：395.13；m/z实测值：396.0[M+H]+。1H NMR(600MHz，CDCl3)：8.58-8.56(m，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.81-7.76(m，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.29(dd，J＝8.4，2.2，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.07-4.01(m，0.4H)，3.74-3.66(m，1.6H)，3.61(s，1.6H)，3.56(s，0.4H)，2.77(d，J＝10.4，1.6H)，2.52(dd，J＝10.9，2.7，0.4H)，2.23-2.16(m，0.4H)，1.79(t，J＝10.7，1.6H)，1.24(d，J＝6.4，1H)，1.16(d，J＝6.3，5H)。
实例350：2-[3-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并 [4，5-b]吡啶
Figure BPA00001498105902721
MS(ESI)：C20H18FN3O2S的质量计算值：383.11；m/z实测值：384.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.76(d，J＝8.5，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.74-4.67(m，0.5H)，4.64-4.57(m，0.5H)，3.74-3.65(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.61-2.42(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，1.95-1.79(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)。
实例351：4-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮
Figure BPA00001498105902722
MS(ESI)：C22H20N6O3S的质量计算值：448.13；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(600M[Hz，CDCl3)：8.61(s，1H)，8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.77(d，J＝8.4，1H)，7.60(s，1H)，7.59(d，J＝2.0，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.31(dd，J＝8.5，2.0，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.68(s，2H)，3.11-3.07(m，2H)，2.22-2.16(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)。
实例352：1-{7-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙酮
MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.66(d，J＝8.4，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.60(d，J＝13.4，1H)，3.68-3.58(m，2H)，3.32(dd，J＝3.8，1.6，0.5H)，3.31-3.27(m，1H)，3.26(s，0.5H)，3.16(d，J＝10.8，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.37-2.32(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，2.00(s，1H)，1.94-1.87(m，4H)，1.78-1.70(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)。
实例353：N-乙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902732
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与Et3N，室温下16小时，而不是4∶1CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C24H26N4O3S的质量计算值：450.17；m/z实测值：451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.32-8.28(m，1H)，7.87(d，J＝8.5，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.31-4.20(m，0.5H)，3.73(d，J＝11.0，2H)，3.70-3.61(m，0.5H)，3.39-3.33(m，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.19(q，J＝11.8，2H)，2.11(d，J＝3.6，3H)，1.96-1.78(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.69-1.61(m，1H)，1.20(t，J＝7.1，1.5H)，1.10(t，J＝7.0，1.5H)。
实例354：(四氢-呋喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮
Figure BPA00001498105902741
在室温下搅拌2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐(50mg，0.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.11mmol)、1-羟基苯并三唑(73mg，0.54mmol)、N-甲基吗啉(33mg，0.32mmol)和四氢-呋喃-3-甲酸(13mg，0.11mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液。反应完成后，将混合物浓缩，重新溶解于DMF中并用反相HPLC纯化得到标题化合物(24mg，45％)。MS(ESI)：C26H26N4O4S的质量计算值：490.17；m/z实测值：491.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.5，1H)，7.70(dd，J＝8.5，2.9，1H)，7.59(dd，J＝5.6，3.4，2H)，7.27-7.18(m，2H)，4.08-3.95(m，1H)，3.94-3.60(m，7H)，3.53-3.42(m，1H)，3.40-3.26(m，1H)，3.17-3.06(m，1H)，2.99-2.77(m，2H)，2.71-2.46(m，4H)，2.29-2.14(m，1H)，2.14-1.99(m，1H)。
实例355：2-羟基-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮
本化合物用与针对实例354所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C23H22N4O4S的质量计算值：450.14；m/z实测值：451.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.69(d，J＝8.5，1H)，7.62-7.54(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.13-4.00(m，2H)，3.86-3.73(m，2H)，3.71-3.44(m，4H)，3.20-3.09(m，1H)，3.00-2.79(m，2H)，2.71-2.58(m，2H)，2.58-2.51(m，2H)。
实例356至359使用与针对实例236所述的那些方法类似的方法制备，用Et3N替换DIEA。
实例356：(1S，4S)-吡嗪-2-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮
Figure BPA00001498105902751
MS(ESI)：C25H20N6O3S的质量计算值：484.13；m/z实测值：485.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：9.09-9.00(m，1H)，8.73-8.68(m，1H)，8.68-8.63(m，1H)，8.50-8.45(m，1H)，8.34-8.25(m，1H)，7.93-7.80(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，7.39-7.27(m，2H)，4.99-4.91(m，1H)，4.08-3.88(m，2H)，3.87-3.66(m，2H)，3.61-3.52(m，1H)，3.07-2.90(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)。
实例357：(1S，4S)-环丁基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮
Figure BPA00001498105902752
MS(ESI)：C25H24N4O3S的质量计算值：460.16；m/z实测值：461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.59-8.53(m，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，4.77(s，0.5H)，4.17(s，0.5H)，3.89-3.75(m，2H)，3.74-3.63(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.33-3.08(m，2H)，3.02-2.96(m，0.5H)，2.91-2.83(m，0.5H)，2.83-2.75(m，0.5H)，2.56-2.48(m，0.5H)，2.46-2.26(m，2H)，2.24-2.04(m，2H)，2.04-1.80(m，3H)。
基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮
Figure BPA00001498105902762
MS(ESI)：C24H19N5O4S的质量计算值：473.12；m/z实测值：474.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.52(d，J＝1.9，1H)，8.50-8.46(m，1H)，8.32-8.26(m，1H)，7.92-7.80(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.37-7.29(m，2H)，6.98(d，J＝1.9，0.5H)，6.94(d，J＝1.9，0.5H)，5.02-4.88(m，1H)，4.07-3.87(m，3H)，3.87-3.71(m，2H)，3.12-3.05(m，0.5H)，3.03-2.96(m，0.5H)，2.95-2.84(m，1H)，2.16-2.03(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)。
实例359：呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮
Figure BPA00001498105902763
MS(ESI)：C26H22N4O4S的质量计算值：486.14；m/z实测值：486.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.63-7.55(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06-3.58(m，4H)，3.49(s，2H)，3.01-2.84(m，2H)，2.78-2.44(m，4H)。
实例360：(1S，4S)-4-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯甲酸甲酯
Figure BPA00001498105902771
在室温下搅拌(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶二盐酸盐(50mg，0.11mmol)、4-溴甲基-苯甲酸甲酯(28mg，0.12mmol)和K2CO3(38mg，0.28mmol)在CH3CN(0.4mL)中的混合物。反应完成后，将混合物浓缩，重新溶解于DMF中并通过反相HPLC纯化得到标题化合物(10mg，16％)。MS(ESI)：C29H26N4O4S的质量计算值：526.17；m/z实测值：527.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05-7.96(m，3H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.58(dd，J＝7.8，4.3，2H)，7.45(d，J＝8.3，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.91(s，3H)，3.90-3.69(m，2H)，3.41-3.27(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.74-2.66(m，2H)，1.77(s，2H)，1.47(s，2H)。
实例361：二甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-胺
Figure BPA00001498105902772
向C-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲胺盐酸盐(67mg，0.20mmol)在甲醇(1.7mL)中的溶液加入甲醛(20μL，0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(143mg，0.67mmol)。LCMS监测显示反应不完全。加入更多甲醛(20μL)以使反应完全。将混合物用NaHCO3饱和水溶液洗涤，用DCM萃取，干燥并浓缩。通过反相HPLC纯化得到标题化合物，为浅黄色油状物(29mg，43％)。MS(ESI)：C17H15N3O2S的质量计算值：325.09；m/z实测值：326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.73(d，J＝8.5，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.29(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.9，1H)，3.56(s，2H)，2.30(s，6H)。
实例362：(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌 啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001498105902781
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，室温下16小时，而不是4∶1CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C28H33N3O4S的质量计算值：507.22；m/z实测值：508.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.80-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.0，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝1.9，1H)，7.39(t，J＝7.7，1H)，7.31-7.21(m，2H)，3.62(s，2H)，3.15(d，J＝5.9，2H)，2.97-2.89(m，2H)，1.99(t，J＝10.4，2H)，1.68(d，J＝10.0，2H)，1.44(s，9H)，1.47-1.37(m，2H)，1.34-1.21(m，4H)。
实例363：N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-甲磺酰胺
Figure BPA00001498105902782
向{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.23mmol)在DCM(1.1mL)中的溶液加入2MHCl在二乙醚(0.34mL)中的溶液。搅拌反应混合物(室温下，16小时)，然后将其加热至40℃(24小时)。加入另外的HCl(1mL)，将混合物加热(40℃，4小时)。浓缩后，将残余物重新溶解于DCM(1.5mL)中。向该溶液加入Et3N(0.16mL，0.92mmol)和甲磺酸酐(44mg，0.25mmol)。搅拌该混合物(室温下，16小时)。加入另外的甲磺酸酐，并搅拌反应混合物(室温下，30分钟)。浓缩后，通过反相HPLC纯化粗产物得到标题化合物，为白色固体(22mg，21％)。MS(ESI)：C22H23N3O4S2的质量计算值：457.11；m/z实测值：458.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.77-7.72(m，2H)，7.68(dd，J＝7.9，0.7，1H)，7.57(s，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，4.31(d，J＝7.6，1H)，3.63(s，2H)，3.43-3.30(m，1H)，2.98(s，3H)，2.89(d，J＝11.5，2H)，2.23-2.12(m，2H)，2.00(d，J＝11.2，2H)，1.68-1.52(m，2H)。
实例364：N-(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-乙基)-甲磺酰胺
Figure BPA00001498105902791
本化合物用与针对实例363所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C24H27N3O4S2的质量计算值：485.14；m/z实测值：486.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.70(m，2H)，7.67(dd，J＝8.0，0.7，1H)，7.58(s，1H)，7.52(d，J＝2.1，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，4.23(t，J＝5.7，1H)，3.63(s，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.95(s，3H)，3.01-2.92(m，2H)，2.00(d，J＝11.2，2H)，1.68(d，J＝12.1，2H)，1.52(dd，J＝14.1，6.9，2H)，1.37-1.22(m，3H)。
实例365：5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸苄基- 甲基-酰胺
Figure BPA00001498105902801
向5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-碳酰氯盐酸盐(150mg，0.43mmol)在CH2Cl2(4.3mL)中的溶液加入N-苄基-N-甲基胺(55μL，0.43mmol)和Et3N(0.12mL，0.86mmol)。搅拌反应混合物(室温下，2小时)，然后加入另外的N-苄基-N-甲基胺(55μL，0.43mmol)。将混合物浓缩并通过反相层析纯化得到标题化合物，为橙色油状物(27mg，15％)。MS(ESI)：C23H17N3O3S的质量计算值：415.10；m/z实测值：416.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(d，J＝3.7，1H)，8.09(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.75(br s，1H)，7.66-7.49(m，1H)，7.46-7.28(m，8H)，5.05-4.62(m，2H)，3.45-2.94(m，3H)。
实例366：(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋 喃-2-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902802
本化合物用与针对实例365所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C22H18N4O4S的质量计算值：434.10；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.52(d，J＝4.2，1H)，8.42(d，J＝8.0，1H)，7.90-7.82(m，1H)，7.81-7.68(m，1H)，7.61-7.48(m，2H)，7.47-7.36(m，1H)，5.48(d，J＝21.1，0H)，5.10(d，J＝14.0，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.21-3.92(m，1H)，3.88-3.41(m，3H)，2.27-1.89(m，5H)。
实例367：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基 酰胺
Figure BPA00001498105902811
向6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-碳酰氯盐酸盐(256mg，0.77mmol)在CH2Cl2(7.7mL)中的溶液加入Et3N(0.32mL，2.32mmol)和甲胺二盐酸盐(81mg，0.77mmol)。搅拌反应混合物(室温下，1小时)。向该混合物中加入水，随后加入NaHCO3饱和水溶液。将所得沉淀物过滤并浓缩得到标题化合物(115mg，45％)。MS(ESI)：C16H11N3O3S的质量计算值：325.05；m/z实测值：326.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.23(s，1H)，8.17-8.01(m，2H)，7.37(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.24(dd，J＝7.9，4.8，1H)，7.01(d，J＝26.5，1H)，3.00(d，J＝4.8，3H)。
实例368至369使用与针对实例367所述的那些方法类似的方法制备。
实例368：N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰 基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
MS(ESI)：C22H20N4O4S的质量计算值：436.12；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.90(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.38(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.28-7.15(m，1H)，5.69-5.53(m，1H)，4.18-3.99(m，1H)，3.14(s，2H)，2.15-1.92(m，5H)，1.85-1.58(m，2H)，1.54-1.31(m，2H)。
实例369：内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯 并呋喃-3-羰基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺
Figure BPA00001498105902821
MS(ESI)：C24H22N4O4S的质量计算值：462.14；m/z实测值：462.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.95(s，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.70(d，J＝2.1，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.11(d，J＝6.4，1H)，4.88(br s，1H)，4.42(br s，1H)，4.25-4.15(m，1H)，2.35(br s，1H)，2.22-2.11(m，2H)，2.06-1.94(m，6H)，1.89-1.80(m，2H)。
实例370：1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰 基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮
Figure BPA00001498105902822
本化合物使用与针对实例367所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：使反应进行16小时而不是1小时。MS(ESI)：C24H22N4O4S的质量计算值：462.14；m/z实测值：462.9[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.93(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.26-7.19(m，1H)，4.36-4.22(m，1H)，3.37(t，J＝7.0，2H)，2.48-2.37(m，2H)，2.17(s，1H)，2.10-1.96(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.75-1.54(m，5H)。
实例371：(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3--羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮
向(1S，4S)-1-(2，5-重氮-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮盐酸盐(94mg，0.53mmol)在DCM(3.8mL)中的混合物加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(103mg，0.76mmol)、1-羟基苯并三唑(146mg，0.76mmol)、DIEA(0.27mL，1.53mmol)和6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(119mg，0.38mmol)。将反应混合物搅拌(室温下，16小时)，浓缩并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(35mg，21％)。MS(ESI)：C22H18N4O4S的质量计算值：434.10；m/z实测值：435.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.19(d，J＝8.2，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.94(d，J＝8.5，1H)，7.74(dd，J＝4.1，2.1，1H)，7.44-7.35(m，1H)，7.23(dd，J＝8.0，4.8，1H)，5.29-4.97(m，1.4H)，4.85-4.67(m，0.3H)，4.56(s，0.3H)，3.89-3.44(m，4H)，2.25-1.84(m，5H)。
实例372至380使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备。
实例372：1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰 基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902831
MS(ESI)：C22H20N4O4S的质量计算值：436.12；m/z实测值：437.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝3.4，1.4，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.89(s，1H)，7.81-7.67(m，2H)，7.42-7.33(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.08-3.41(m，8H)，2.14(s，3H)，2.03-1.66(m，2H)。
实例373：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙 基-甲基-酰胺
Figure BPA00001498105902832
MS(ESI)：C19H17N3O3S的质量计算值：367.10；m/z实测值：368.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.58(d，J＝3.7，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝8.6，1H)，7.70(d，J＝2.1，1H)，7.37(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.02(d，J＝20.0，3H)，1.24(t，J＝10.2，7H)。
实例374：内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 羰基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺
Figure BPA00001498105902841
MS(ESI)：C22H19N5O4S的质量计算值：449.12；m/z实测值：450.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J＝5.0，1.5，1H)，8.15(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.73(d，J＝1.9，1H)，7.41(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.32(dd，J＝8.0，5.0，1H)，5.45(s，2H)，3.76(s，4H)，3.30(s，2H)，2.16-2.02(m，2H)，1.91(d，J＝7.9，2H)。
实例375：(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺
Figure BPA00001498105902842
MS(ESI)：C21H17N5O4S的质量计算值：435.10；m/z实测值：435.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.20-8.07(m，2H)，7.97(s，1H)，7.72(d，J＝2.1，1H)，7.40(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.30-7.27(m，1H)，5.20(s，2H)，4.83(s，1H)，3.85-3.72(m，3H)，3.66-3.44(m，2H)，2.09-1.95(m，2H)。
实例376：(4-氟-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并 呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902851
MS(ESI)：C20H16FN3O3S的质量计算值：397.09；m/z实测值：398.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.61(dd，J＝5.0，1.6，1H)，8.11(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.93(d，J＝6.2，1H)，7.71(dd，J＝5.4，3.1，2H)，7.39(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.32-7.27(m，1H)，5.04-4.96(m，0.5H)，4.94-4.87(m，0.5H)，3.76-3.64(m，2H)，3.38(s，2H)，2.04-1.85(m，4H)。
实例377：(4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902852
MS(ESI)：C26H21N3O3S的质量计算值：455.13；m/z实测值：456.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.95(d，J＝6.2，1H)，7.76(d，J＝8.6，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)，7.39(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.25-7.20(m，3H)，4.17(br s，2H)，3.11(br s，2H)，2.89-2.79(m，1H)，2.05-1.93(m，2H)，1.76(br s，2H)。
实例378：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]- 哌啶-4-甲酰胺
Figure BPA00001498105902853
MS(ESI)：C21H18N4O4S的质量计算值：422.10；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.61(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1，1H)，7.28(dd，J＝7.1，4.0，1H)，5.83-5.53(m，2H)，3.21-2.99(m，2H)，2.57-2.44(m，1H)，2.07-1.91(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)。
实例379：(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902861
MS(ESI)：C25H26N4O3S的质量计算值：462.17；m/z实测值：463.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.60(dd，J＝4.9，1.5，1H)，8.13(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.99(s，1H)，7.73(dd，J＝12.3，5.3，2H)，7.44-7.39(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，3.93-3.65(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.22-3.13(m，2H)，2.95-2.76(m，3H)，2.19-2.06(m，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.53-1.28(m，5H)，1.23-1.10(m，1H)。
实例380：1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰 基]-哌嗪-1-基}-乙酮
Figure BPA00001498105902862
MS(ESI)：C21H18N4O4S的质量计算值：422.10；m/z实测值：423.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.64-8.57(m，1H)，8.10(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.95(s，1H)，7.73(dd，J＝9.7，5.3，2H)，7.40(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.30-7.27(m，1H)，3.87-3.66(m，5H)，3.57(s，2H)，2.17(s，4H)。
实例381：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸环己 基-乙基-酰胺
Figure BPA00001498105902871
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：使反应进行5天而不是16小时。MS(ESI)：C23H23N3O3S的质量计算值：421.15；m/z实测值：422.0[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.60-8.56(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.81(s，1H)，7.74(d，J＝8.6，1H)，7.72-7.68(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.26-7.20(m，1H)，3.49(s，2H)，1.90-1.73(m，4H)，1.72-1.54(m，4H)，1.37-1.02(m，6H)。
实例382：[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2- 基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902872
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要使用MeOH/DCM(0至10％)通过快速柱层析进行第二次纯化。MS(ESI)：C24H19N5O4S的质量计算值：473.12；m/z实测值：474.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.53(d，J＝4.8，2H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.94(s，1H)，7.72(dd，J＝5.3，3.0，2H)，7.38(dd，J＝8.7，2.1，1H)，7.23(dd，J＝8.0，4.9，1H)，6.96(t，J＝4.8，1H)，5.35(q，J＝6.9，3.5，1H)，4.01(s，2H)，3.72(s，2H)，2.00(s，2H)，1.65-1.52(m，2H)。
实例383：哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃 -3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902881
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要使用乙酸乙酯/己烷(0至60％)通过快速柱层析进行第二次纯化。MS(ESI)：C20H17N3O3S的质量计算值：379.10；m/z实测值：380.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.89(s，1H)，7.70(dd，J＝7.4，5.4，2H)，7.37(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.77-3.54(m，4H)，1.75-1.60(m，6H)。
实例384：[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2- 基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902882
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要使用乙酸乙酯/己烷(0至60％)和MeOH/DCM(0-5％)通过快速柱层析进行第二次纯化。MS(ESI)：C26H26N4O4S的质量计算值：490.17；m/z实测值：491.0[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.92(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.37(dd，J＝8.7，2.0，1H)，7.23(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.61-3.43(m，4H)，3.09(s，2H)，2.88-2.76(m，1H)，1.94-1.74(m，4H)，1.72-1.51(m，8H)。
实例385：(八氢-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基]-甲酮
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要通过快速柱层析(使用乙酸乙酯/己烷(0至70％))和随后的另外的反相HPLC来进行另外的纯化。MS(ESI)：C24H23N3O3S的质量计算值：433.15；m/z实测值：434.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.7，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.89(s，1H)，7.71(d，J＝8.6，1H)，7.68(d，J＝2.1，1H)，7.36(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.73-3.41(m，3H)，2.32(d，J＝8.0，1H)，1.89-1.63(m，6H)，1.56-1.05(m，6H)。
实例386：(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基 氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902892
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要通过快速柱层析(使用乙酸乙酯/己烷(0至70％))和随后的另外的反相HPLC来进行另外的纯化。MS(ESI)：C24H17N3O3S的质量计算值：427.10；m/z实测值：428.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.96(s，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.37(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.25-7.15(m，5H)，4.88(s，2H)，3.94(s，2H)，2.93(d，J＝41.7，2H)。
实例387：(4-苯甲酰-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基]-甲酮
Figure BPA00001498105902901
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要使用乙酸乙酯/己烷(0至60％)和MeOH/DCM(0-5％)通过快速柱层析进行第二次纯化。MS(ESI)：C27H21N3O4S的质量计算值：483.13；m/z实测值：484.1[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.5，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，8.00-7.92(m，3H)，7.73(d，J＝8.8，2H)，7.60(t，J＝7.4，1H)，7.50(t，J＝7.6，2H)，7.38(dd，J＝8.5，2.2，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.23(s，2H)，1.99(s，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.60(s，1H)，1.32-1.21(m，1H)。
实例388：6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-二 甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺
Figure BPA00001498105902902
本化合物使用与针对实例371所述的那些方法类似的方法制备，但使反应进行30小时并且需要使用MeOH/DCM(0-20％)通过快速柱层析进行第二次纯化。MS(ESI)：C21H22N4O3S的质量计算值：410.14；m/z实测值：411.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.7，1H)，7.96(s，1H)，7.82(d，J＝8.4，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)，7.37(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，3.77-3.48(m，2H)，3.19(s，3H)，2.62(s，3H)，2.60-1.59(m，7H)。
实例389：内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2- 基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001498105902911
向内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(38mg，0.27mmol)在DCM(2.7mL)中的混合物加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(73mg，0.54mmol)、1-羟基苯并三唑(103mg，0.54mmol)、DIEA(0.19mL，1.08mmol)和C-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲基胺盐酸盐(90mg，0.27mmol)。将反应混合物搅拌(室温下，16小时)、浓缩并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(36mg，32％)。MS(ESI)：C23H21N3O3S的质量计算值：419.13；m/z实测值：420.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.66(s，1H)，4.67-4.54(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.44-2.36(m，1H)，2.31-2.24(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.54-1.29(m，6H)。
实例390至393使用与针对实例389所述的那些方法类似的方法制备。
实例390：2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基 氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺
Figure BPA00001498105902912
MS(ESI)：C23H23N5O4S的质量计算值：465.15；m/z实测值：466.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.05(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.68-7.62(m，3H)，7.30(dd，J＝8.5，2.1，2H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，4.63(d，J＝6.0，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.46-3.36(m，2H)，3.11(s，2H)，2.52-2.43(m，4H)，2.06(s，3H)。
基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺
Figure BPA00001498105902922
MS(ESI)：C21H16N4O4S的质量计算值：420.09；m/z实测值：420.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.28(dd，J＝8.6，2.1，1H)，7.22(dd，J＝7.9，4.8，1H)，6.19-6.13(m，1H)，6.08(s，1H)，4.58(d，J＝5.7，2H)，3.74(s，2H)，2.28(s，3H)。
实例392：4-羟基-环己烷甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)- 苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺
Figure BPA00001498105902923
MS(ESI)：C22H21N3O4S的质量计算值：423.13；m/z实测值：423.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.57-8.54(m，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22(m，1H)，5.93-5.78(m，1H)，4.58(t，J＝5.2，2H)，4.04-3.95(m，0.6H)，3.67-3.55(m，0.4H)，2.28-2.15(m，0.6H)，2.14-1.98(m，1.4H)，1.97-1.75(m，3.6H)，1.72-1.65(m，1.4H)，1.54(m，2H)，1.34-1.18(m，1H)。
实例393：N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-对氨羰基苯甲酸(terephthalamic acid)甲基酯
Figure BPA00001498105902924
MS(ESI)：C24H17N3O5S的质量计算值：459.09；m/z实测值：459.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.54(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.12-8.07(m，2H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.89-7.83(m，2H)，7.69(dd，J＝11.7，2.9，2H)，7.61(d，J＝2.1，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.21(dd，J＝8.0，4.8，1H)，4.78(d，J＝5.5，2H)，3.94(d，J＝5.9，3H)。
实例394：2-(4-氯-苯基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-基并 呋喃-3-基甲基]-乙酰胺
向C-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲基胺盐酸盐(100mg，0.30mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入4-氯苯基乙酰氯(57mg，0.30mmol)和Et3N(0.13mL，0.90mmol)。搅拌反应混合物(室温下，16小时)。加入另一当量的4-氯苯基乙酰氯(57mg，0.30mmol)，但该反应仍然为50％的转化率。加入两当量的4-氯苯基乙酰氯(114mg，0.60mmol)和三当量的Et3N(0.13mL，0.90mmol)。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并用DCM萃取。干燥并浓缩后，通过反相HPLC纯化残余物得到标题化合物(47mg，35％)。MS(ESI)：C23H16ClN3O3S的质量计算值：449.06；m/z实测值：449.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.56(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.04(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，5.70(s，1H)，4.55(d，J＝5.8，2H)，3.58(s，2H)。
实例395：N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-乙酰胺
Figure BPA00001498105902932
本化合物使用与针对实例394所述的那些方法类似的方法制备，但反应的完成不需要额外当量的试剂。MS(ESI)：C17H13N3O3S的质量计算值：339.07；m/z实测值：339.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.55(dd，J＝4.8，1.6，1H)，8.03(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.65(d，J＝8.5，1H)，7.63(s，1H)，7.60(d，J＝2.0，1H)，7.28(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.21(dd，J＝7.9，4.8，1H)，5.92(s，1H)，4.73-4.44(m，2H)，2.14-1.90(m，3H)。
实例396：N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-对氨羰基苯甲酸
Figure BPA00001498105902941
本化合物用与针对实例248所述的那些方法类似的方法制备。MS(ESI)：C23H15N3O5S的质量计算值：445.07；m/z实测值：446.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.59(dd，J＝4.9，1.6，1H)，8.12-8.06(m，3H)，7.86(d，J＝8.4，2H)，7.69(s，1H)，7.67(d，J＝8.5，1H)，7.58(d，J＝2.0，1H)，7.33-7.27(m，3H)，6.73(s，1H)，4.77(d，J＝5.6，2H)。
实例397：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
Figure BPA00001498105902942
在0℃下向60％NaH(68mg，1.7mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液加入3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(208mg，1.4mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液。搅拌反应混合物(0℃，30min)，然后加入2-(3-氯甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶盐酸盐(50mg，0.14mmol)。搅拌反应混合物(室温下，30分钟)，将其用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物得到标题化合物(22mg，36％)。MS(ESI)：C24H17N3O3S的质量计算值：427.10；m/z实测值：428.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.54-8.48(m，1H)，8.43-8.36(m，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.78(d，J＝8.5，1H)，7.64(d，J＝2.1，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.30-7.16(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，5.38(s，2H)，2.98-2.85(m，2H)，2.79-2.70(m，2H)。
实例398至403使用与针对实例397所述的那些方法类似的方法制备。
实例398：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
MS(ESI)：C24H14F3N3O3S的质量计算值：481.07；m/z实测值：482.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.51(dd，J＝5.1，1.6，1H)，8.43-8.37(m，1H)，7.73(d，J＝8.6，1H)，7.61(d，J＝2.0，1H)，7.50(s，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.03(s，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)。
实例399：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BPA00001498105902952
MS(ESI)：C23H15N3O3S的质量计算值：413.08；m/z实测值：413.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.63(dd，J＝5.0，1.6，1H)，8.12(dd，J＝8.0，1.6，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝8.5，1H)，7.55(d，J＝1.9，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.25-7.18(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.52-3.36(m，1H)，3.34-3.24(m，1H)。
实例400：1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲 基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BPA00001498105902961
MS(ESI)：C24H14F3N3O3S的质量计算值：481.07；m/z实测值：482.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.62(dd，J＝5.0，1.6，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.6，1H)，7.73(s，1H)，7.57(d，J＝8.6，1H)，7.53(d，J＝2.1，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.41(s，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.87(d，J＝8.1，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.50-3.33(m，2H)。
实例401：5-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
MS(ESI)：C23H14ClN3O3S的质量计算值：447.04；m/z实测值：447.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.66-8.60(m，1H)，8.13(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.6，1H)，7.54(d，J＝2.1，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.21-7.15(m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.38-3.28(m，1H)。
实例402：6-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BPA00001498105902971
MS(ESI)：C23H14ClN3O3S的质量计算值：447.04；m/z实测值：447.9[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.66-8.60(m，1H)，8.17-8.12(m，1H)，8.00(s，1H)，7.63(dd，J＝12.0，5.4，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.02-6.96(m，2H)，6.84(s，1H)，3.87-3.74(m，1H)，3.49-3.37(m，1H)，3.33-3.20(m，1H)。
实例403：5-氟-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3- 基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure BPA00001498105902972
MS(ESI)：C23H14FN3O3S的质量计算值：431.07；m/z实测值：431.9[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.69-8.56(m，1H)，8.16-8.06(m，2H)，7.62(d，J＝8.5，1H)，7.54(d，J＝2.1，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.26-7.20(m，1H)，6.96-6.82(m，2H)，6.81-6.70(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.34-3.24(m，1H)。
实例404：(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b] 吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺甲酸盐
Figure BPA00001498105902973
(R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺。本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与Et3N，50℃下16小时，而不是4∶1 CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。粗物质无需另外进行纯化即用于下一步骤。MS(ESI)：C22H22N4O2S的质量计算值：406.15；m/z实测值：407.0[M+H]+。
(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺甲酸盐。本化合物使用与针对实例53所述的那些方法类似的方法制备，但使用10当量的乙酰氯和10当量的Et3N。MS(ESI)：C24H24N4O3S的质量计算值：448.16；m/z实测值：449.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.52-8.46(m，1H)，8.34(dd，J＝8.0，1.6，1H)，8.25(s，1H)，7.94-7.84(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.41-7.32(m，1H)，4.70-4.59(m，2H)，4.31-4.20(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.70-3.44(m，5H)，2.28-2.16(m，2H)，2.16-2.04(m，2H)，2.04-1.87(m，4H)。
实例405：2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下改变：用室温下的具有K2CO3的DMF进行16小时，而不是用室温下的具有K2CO3的4∶1 CH3CN/DMF进行48小时。MS(ESI)：C21H20N2O2S的质量计算值：364.1；m/z实测值：364.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.83(d，J＝8.5，1H)，7.81(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.60(d，J＝2.1，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.33-7.28(m，2H)，3.70(s，2H)，2.54(br s，4H)，1.70-1.57(m，4H)，1.47(d，J＝4.9，2H)。
实例406：2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑
本化合物使用与针对实例153所述的那些方法类似的方法制备，但进行如下修改：采用DMF与K2CO3，室温下16小时，而不是4∶1CH3CN/DMF与K2CO3，室温下48小时。MS(ESI)：C21H20N2O2S的质量计算值：364.1；m/z实测值：364.9[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.77-7.74(m，1H)，7.65(d，J＝8.5，2H)，7.57(d，J＝1.9，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.79(s，1H)，3.71(s，2H)，2.54(br s，4H)，1.67-1.58(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)。
生物学方法：
在如下测定法中测试游离碱(‘)、盐酸盐(“)或甲酸盐(^)形式的本发明化合物。
测定法1：重组人LTA 4 水解酶测定法测定LTA 4 水解酶抑制剂活 性
测试了本发明化合物对重组人LTA4水解酶(rhLTA4H)的LTA4水解酶抑制剂活性。基本上如下所述制备载体并用来表达rhLTA4H：用人胎盘cDNA文库作为模板，通过聚合酶链反应(PCR)扩增LTA4水解酶编码DNA。PCR反应用寡核苷酸引物是基于所公布的人LTA4水解酶基因编码区核苷酸序列的5′端，以及3′端互补序列(C.D.Funk等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84：6677-6681)。将扩增的编码LTA4水解酶的1.9kb DNA片段分离并克隆到pFastBac1载体(Invitrogen)中。如厂商所述产生重组杆状病毒，并用来感染草地贪夜蛾(Spodopterafrugiperda)(Sf-9)细胞。基本上如J.K.Gierse等人(Protein Expression andPurification 1993，4：358-366)所述，从感染的Sf-9细胞纯化重组LTA4水解酶。将纯化的酶溶液调节成含有0.29mg/mL LTA4水解酶、50mMTris(pH 8.0)、150mM NaCl、5mM二硫苏糖醇、50％甘油和无EDTA完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)。该酶的比活性为约3.8微摩尔/分钟/毫克。
通过在室温下，在氮气下用67当量的NaOH处理40分钟，从LTA4的甲酯(Cayman Chemical)制备LTA4底物。将游离酸形式的LTA4底物冷冻保存于-80℃备用。将每种化合物在含有10％DMSO的测定缓冲液(得自Assay Designs)中稀释为不同的浓度。将每种化合物稀释液的25μL等分试样在室温下与等体积的含有10ng重组人LTA4H的测定缓冲液温育10分钟。然后用测定缓冲液将溶液调整至200μL。将LTA4(游离酸)解冻，在测定缓冲液中稀释成313ng/mL的浓度，在时间“0”时将25μL(8ng)的LTA4底物加至反应混合物(总体积＝225μL)。每个反应在室温下进行30分钟。通过用200μL的测定缓冲液稀释10μL的反应混合物使反应停止。通过市售的酶联免疫测定法(Cayman Chemical Co.)按厂商的推荐在稀释的样品中定量LTB4。在每个实验中常规进行阳性对照和阴性对照，阳性对照是在基本上相同的条件下，但不加抑制剂化合物，阴性对照含有除了酶之外的所有测定组分。使用Graphpad Prism 4.0(一位点结合竞争)，通过对不同化合物浓度下的活性数据进行非线性回归来确定IC50值。
本测定法中测试的化合物所获得的IC50值在表1中示出。预期这些值应落在此类型测定法的典型三倍变异率的范围内。这里示出的值是单次测定的结果或者是两次或更多次测定的平均值。未测定的化合物以“NT”标记表示。
表1
Figure BPA00001498105903001
  实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)
  153   0.002’   185   0.004’   217   0.004’
  154   0.007’   186   0.001’   218   0.005’
  155   0.002’   187   0.001’   219   0.002’
  156   0.017’   188   0.026’   220   0.005’
  157   0.008’   189   0.003’   221   0.227’
  158   0.006’   190   0.116^   222   0.365’
  159   0.016’   191   0.010^   223   0.175’
  160   0.005’   192   0.043^   224   0.002’
  161   0.009’   193   0.052’   225   0.765’
  162   0.001’   194   0.039’   236   0.060^
  163   0.107’   195   0.080’   237   0.002’
  164   0.026’   196   0.011^   238   0.005’
  165   0.095’   197   0.004^或’   239   0.006’
  166   0.286’   198   0.011^   240   0.005’
  167   0.088’   199   0.338^   241   0.004^或’
  168   0.036’   200   1.134^   242   0.032’
  169   0.003’   201   0.236’   243   0.006’
  170   0.005’   202   1.517’   244   0.005’
  171   0.059’   203   2.567’   245   0.004’
  172   0.009’   204   0.169’   246   0.014’
  173   0.187’   205   0.120’   247   0.009’
  174   0.130’   206   0.147’   248   0.012^或’
  175   0.002’   207   0.001’   249   0.012’
  176   0.060’   208   0.001’   250   0.467^
  177   0.013’   209   0.053^或’   251   0.027^
  178   0.020’   210   0.005’   252   0.024^
  179   0.011’   211   0.011’   253   0.039^
  180   0.021’   212   0.004’   254   0.108^
  181   0.003’   213   0.005’   255   0.031^
  182   0.009’   214   0.002’   256   0.061’
  183   0.006’   215   0.003’   257   0.003’
  184   0.008’   216   0.003’   258   0.022’
  实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)
  259   0.005^   312   0.022^   360   0.017’
  265   ＜0.001^   314   0.015’   361   0.020’
  266   0.002^   315   0.010’   363   0.037’
  267   0.009^   316   0.029’   364   0.018’
  268   0.008’   317   0.035’   365   0.110’
  269   0.004’   318   ＜0.001^   366   0.020’
  270   0.026^   319   0.052^   367   0.160’
  271   0.005^   320   0.015^   368   0.026’
  272   0.005^   321   0.040^   369   0.019’
  273   0.160^   322   0.006’   370   0.009’
  274   0.250^   323   0.009’   371   0.025’
  275   0.002’   324   0.008’   372   0.030’
  276   0.003^   325   0.026’   373   0.034’
  277   0.012’   326   0.021’   374   0.011’
  279   0.044’   327   0.029’   375   0.041’
  280   0.010^   328   0.012’   376   0.013’
  281   0.028^   329   0.054^   377   0.020’
  282   0.017^   330   0.054’   378   0.022’
  283   0.035^   331   0.054’   379   0.010’
  284   0.024^   332   0.008^   380   0.007’
  285   0.016^   333   0.006^   381   0.110’
  286   0.001^   334   0.020’   382   0.010’
  287   0.026^   335   0.005^   383   0.050’
  288   0.019^   336   0.110’   384   0.012’
  289   0.004^   337   0.270^   385   1.530’
  290   0.040^   338   0.450^   386   0.210’
  291   0.014^   339   0.012^   387   0.150’
  292   0.040^   340   0.012^   388   0.150’
  293   0.019^   341   0.470’   389   0.120’
  294   0.024’   342   0.016’   390   0.027’
  295   0.004^   343   0.250^   391   0.074’
  296   0.850^   344   0.021’   392   0.029’
  297   0.019’   345   0.007’   393   0.100’
  298   0.012’   346   0.013’   394   0.085’
  299   0.016’   347   0.024’   395   0.085’
  300   0.020’   348   0.067’   396   0.052’
  301   0.015^   349   0.026^   397   0.016’
  302   0.020^   350   0.026’   398   0.470’
  303   0.011^   351   0.002^   399   0.013’
  304   0.003^   352   0.050’   400   1.120’
  305   0.031’   353   0.006’   401   1.020’
  306   0.095^   354   0.007’   402   0.032’
  307   0.005^   355   0.003’   403   0.047’
  308   0.009^   356   0.018’   404   0.002’
  309   0.005’   357   0.007’   405   0.077’
  310   0.013’   358   0.009’   406   0.492’
  311   0.230’   359   0.008’
测定法2：通过钙离子载体刺激的鼠血产生LTB 4 用于测定LTA 4 H 抑制剂活性
处死CD-1小鼠，通过心脏穿刺将血液采集在含有肝素的注射器中。将血液用RPMI-1640培养基以1∶15进行稀释，并将稀释血液的200μL等分试样加入96孔微量滴定板的孔中。在含有1％DMSO的RPMI-1640培养基中制备不同浓度的LTA4H抑制剂测试化合物，将20μL的每种测试溶液加入至装有稀释全血的孔中(0.1％的最终DMSO浓度)。在将微量滴定板内容物在调湿培养箱中在37℃下温育15分钟后，将钙离子载体A23187(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)加入至每个样品孔(终浓度＝7μg/mL)。在相同的条件下继续温育30分钟以便形成LTB4。通过离心(833×g，4℃下10分钟)终止反应，通过市售的酶联免疫测定法(Cayman Chemical Co.)根据生产商说明书分析上清液的LTB4。在各实验中例行地进行阳性对照(处于基本上相同的条件但不加抑制剂化合物)和阴性无刺激对照(除了钙离子载体外，含所有测定组分)。使用Graphpad Prism 4.0(一位点结合竞争)，通过对不同化合物浓度下的活性数据进行非线性回归来确定此测定法中测试的化合物的IC50值，并在表2中示出。这里给出的值是单次测定的结果或两次或更多次测定的平均值。
表2
Figure BPA00001498105903051
Figure BPA00001498105903061
  实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)   实例   IC50(μM)
  153   0.025’   184   0.049’   217   0.036’
  154   0.026’   185   0.012’   218   0.053’
  155   0.009’   186   0.006’   219   0.020’
  156   0.021’   187   0.021’   220   0.012’
  157   0.016’   188   0.063’   224   0.366’
  158   0.032’   189   0.070’   236   0.190^
  159   0.079’   191   0.833^   237   0.022’
  160   0.049’   192   0.120^   238   0.044’
  161   0.069’   193   0.260’   239   0.018’
  162   0.026’   194   0.260’   240   0.070’
  164   0.230’   195   0.151’   241   0.069^或’
  165   0.840’   196   0.038^   242   0.068’
  167   0.220’   197   0.015^或’   243   0.080’
  168   0.210’   198   0.110^^   244   0.024’
  169   0.023’   202   2.700’   245   0.032’
  170   0.080’   206   0.340’   246   0.090’
  171   0.280’   207   0.160’   247   0.024’
  172   0.230’   208   0.024’   248   0.020^或’
  175   0.176’   209   0.054^或’   249   0.054’
  176   0.200’   210   0.034’   251   0.220^
  177   0.110’   211   0.013’   252   0.048^
  178   0.290’   212   0.019’   253   0.091^
  179   0.075’   213   0.025’   255   0.072^
  180   0.038’   214   0.019’   256   0.260’
  181   0.033’   215   0.021’   257   0.169’
  182   0.039’   216   0.028’   258   0.088’
  183   0.057’
Figure BPA00001498105903071
Figure BPA00001498105903081
测定法3：花生四烯酸诱导的鼠炎症模型
将本发明的LTA4H抑制剂化合物以3mg/mL的浓度溶解于20％环糊精/H2O中。对每只体重约20克的雌性Balb/c小鼠经口灌服给予溶液(每只小鼠0.2mL，每kg体重给予30mg LTA4H抑制剂化合物)。给予LTA4抑制剂60分钟后，向每只小鼠的左耳局部给予20μL的花生四烯酸(100mg/mL的丙酮溶液)，向右耳仅给予20μL的丙酮。3小时后，处死小鼠，以肝素化注射器抽取血液，并获取8mm耳活检样品。对耳活检样品称重以确定浮肿，然后在-80℃下冷冻直至需要用于测定嗜中性粒细胞流入量。
将100微升肝素化血液等分试样连同等体积的RPMI-1640培养基加入至微量滴定板各孔中，将钙离子载体A23187加入至各样品孔(终浓度＝7μg/μL)。将微量滴定板内容物在37℃下在调湿的培养箱中温育30分钟。通过离心(833×g，在4℃下10分钟)使反应终止。通过市售的酶联免疫测定法(Cayman Chemical Co.)，根据生产商的说明书分析上清液的LTB4。通过与除经口灌服给予的溶液不含抑制剂化合物外进行相同处理的动物进行比较，测定离体刺激的LTB4生成的抑制百分数(LTB4抑制％)。
通过测量髓过氧化酶(MPO)(一种嗜中性粒细胞特异性酶)的活性，定量嗜中性粒细胞流入量。在Fast-Prep-24(MPTM)(以6mps进行40秒)中，将耳活检样品在0.5mL的提取缓冲液(0.3M蔗糖、0.22％(w/v)十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和从0.5M柠檬酸盐母液(pH 5.0)制备的2.5mM柠檬酸盐)中均质化。通过在14000×g下离心10分钟除去碎屑。将10μL所得上清液等分试样连同90μL稀释缓冲液等分试样(10mM柠檬酸盐，0.22％CTAB)加入至微量滴定板各孔，然后将20μL TMB液体底物体系(Sigma Chemical Co.)加入至各样品孔。将微量滴定板内容物保持在室温下，直到具有最高浓度的MPO的样品在650nm下的吸光度值达到0.4。通过向各样品孔中加入50μL 1MH2SO4使反应终止，由405nm下的吸光度确定各样品中的髓过氧物酶活性。对于每只动物，从用花生四烯酸的丙酮溶液处理的左耳得到的数值减去从仅用丙酮处理的右耳得到的背景值。通过与除经口灌服给予的溶液不含抑制剂化合物外进行相同处理的动物进行比较，测定本发明化合物对嗜中性粒细胞流入的抑制百分数(MPO抑制％)。本测定中测试的化合物的结果示于表3中。所有的化合物均以其游离碱形式测定。
表3
  实例  MPO抑制％   LTB4抑制％   实例  MPO抑制％   LTB4抑制％
  41  62’   65’   101  65’   53’
  56  45’   40’   103  18’   0’
  58  57’   84’   104  92’   83’
  76  89’   85’   106  81’   85’
  77  77’   85’   107  82’   75’
  90  50’   61’   112  17’   56’
  93  87’   85’   116  66’   76’
  95  79’   80’   118  97’   89’
  96  53’   66’   119  83’   78’
  99  58’   15’   135  42’   85’
  100  33’   44’
  实例  MPO抑制％   LTB4抑制％   实例   MPO抑制％   LTB4抑制％
  153  82’   84’   196   93^   91^
  154  83’   83’   197   92^或’   91^或’
  155  88’   85’   198   74^   80^
  156  86’   91’   208   92’   93’
  157   93’   97’   209   82^或’   68^或’
  158   87’   95’   211   86’   92’
  159   78’   83’   213   92’   80’
  160   77’   90’   214   88’   90’
  162   87’   90’   215   78’   88’
  167   77’   78’   216   87’   87’
  168   74’   70’   218   98’   83’
  169   92’   85’   236   34^   39^
  170   70’   76’   237   81’   90’
  177   12’   70’   238   77’   93’
  182   67’   85’   239   90’   71’
  183   85’   83’   240   0’   50’
  184   53’   82’   241   85^或’   77^或’
  185   64’   75’   244   89’   80.7’
  186   79’   86’   248   90^或’   83.0^或’
  187   88’   83’   256   83’   68.4’
  188   78’   73’   257   87’   68.7’
  189   84’   76’   258   72’   70.9’
  实例  MPO抑制％   LTB4抑制％   实例  MPO抑制％   LTB4抑制％
  269  92’   74’   370  69’   78’
  307  78^   81^   371  82’   54’
  309  81’   70’   372  53’   62’
  339  50^   50^   374  37’   7’
  366  50’   78’
  369  76’   58’
尽管已通过参照实例说明了本发明，但应该理解本发明无意于受前述“具体实施方式”的限制。

Claims (54)

1.一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药
Figure FPA00001498105800011
其中
A为在位点a或在位点b处结合的O；
Z为O或S；
G1、G2和G3各自独立地为CR4或N；
R4为H、-C1-4烷基或卤代基；
X为CH或N；
Y为O、S或NR3；
R3为H或-C1-4烷基；
当Y为O时，则L为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；
当Y为S或NR3时，则L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、茚满-2-基、
Figure FPA00001498105800012
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代；前提条件是R1和R2二者不同时为H；
Ri为-CH3、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异
Figure FPA00001498105800021
唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或或者
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5和(R5’)m取代；
m为0或1；
当m为1时，R5’为-C1-4烷基、卤代基或OH；
R5选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR3；-CF3；-S(O)(O)CH3；-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
Q为CH2或O；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure FPA00001498105800023
E为CH2、O或N(CH3)；
R9为H、-C1-4烷基或-C3-6环烷基；
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一：
Figure FPA00001498105800031
Re为H、-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH2OH、-C(O)异
Figure FPA00001498105800032
唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH3或4-甲氧基羰基-苄基；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；
Rg为H或卤代基；并且
Rh在位点c或d处结合并且选自H、CF3和卤代基。
2.根据权利要求1所述的化学实体，
其中
L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、
Figure FPA00001498105800033
或苄基，前提条件是R1和R2二者不同时为H；或者
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5取代；
R5选自H、卤代基、-CF3、-S(O)(O)CH3、-C1-4烷基、-C(CH3)2OH、-(CH2)0-1C(O)OR3、-NH2、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)0-1NHC(O)R7、-NHS(O)(O)CH3、-C(O)R8、苯基、吡啶基、嘧啶-2-基氧基，以及任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯烷基或
Figure FPA00001498105800041
E为CH2、O或N(CH3)；或者
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一：
Re为H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-S(O)(O)CH3或-C(O)NH2；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；并且
Rg为H或卤代基。
3.根据权利要求1所述的化学实体，其中
L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基或苄基，前提条件是R1和R2二者不同时为H；或
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5取代；
R5选自H、卤代基、-S(O)(O)CH3、-C1-4烷基、-(CH2)0-1C(O)OR3、-NH2、-CH2OH、-NHC(O)R7、-NHS(O)(O)CH3、-C(O)R8、苯基、嘧啶-2-基氧基，以及任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
R7为-CH3、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基、-NH2、-NHCH3、1-吡咯烷基或
Figure FPA00001498105800051
E为CH2、O或N(CH3)；或者
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下基团之一：
Figure FPA00001498105800052
Re为H、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)NH2；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；并且
Rg为H或卤代基。
4.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z为O。
5.根据权利要求1所述的化学实体，其中Z为S。
6.根据权利要求1所述的化学实体，其中G1为N。
7.根据权利要求1所述的化学实体，其中G1为CR4。
8.根据权利要求1所述的化学实体，其中G2为N。
9.根据权利要求1所述的化学实体，其中G2为CR4。
10.根据权利要求4所述的化学实体，其中G1为N。
11.根据权利要求5所述的化学实体，其中G1为N。
12.根据权利要求11所述的化学实体，其中X为CH。
13.根据权利要求1所述的化学实体，其中Y为NR3。
14.根据权利要求13所述的化学实体，其中R3为H。
15.根据权利要求1所述的化学实体，其中Y为O。
16.根据权利要求1所述的化学实体，其中Y为S。
17.根据权利要求1所述的化学实体，其中L为-CH2-。
18.根据权利要求1所述的化学实体，其中L为-CH2CH2-。
19.根据权利要求11所述的化学实体，其中A在位点b处结合。
20.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下基团之一：
Figure FPA00001498105800061
21.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下基团之一：
Figure FPA00001498105800062
22.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述R1和R2各自独立地为H、C1-4烷基或苄基。
23.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5取代。
24.根据权利要求1所述的化学实体，其中R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下部分中的一个：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪或[1，4]-二氮杂环庚烷，其中所述部分各自任选被R5和(R5’)m取代。
25.根据权利要求1所述的化学实体，其中所述R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下基团之一：
Figure FPA00001498105800071
26.一种化学实体，所述化学实体选自：
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-苄基-甲基-胺；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并
Figure FPA00001498105800081
唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-哌啶-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3S)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸乙酯；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
6-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氟-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡嗪；
7-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶；
2-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-苯并噻唑；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{4-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酸；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
内消旋-内型-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基}-乙酸；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-氟-2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-5-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
2-[2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[2-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
苄基-甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)脲；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
(2-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
(3R)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
内消旋-内型-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮；
1-{9-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
呋喃-2-基甲基-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2-甲氧基-乙基)-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
吡咯烷-1-基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-外型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(3-S)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
2-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2，2-二甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺；
(1S，4S)1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-(4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酰胺；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酰胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
(1S，4S)-2-甲磺酰基-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
N-{1-[6-(5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-(4-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1S，4S)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
以及它们的可药用盐和前药。
27.一种化学实体，所述化学实体选自：
1-{4-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基}-乙酮；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-异喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
2-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶-2-酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
4-苯基-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
环丙基-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶；
2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环戊基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环己基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-噻吩-2-基甲基-胺；
叔丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
异丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-哌啶-1-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-吗啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-乙基)-苯磺酰胺；
(S)-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[3-(3-丙氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N，N-二乙基-N′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺；
环己基-乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
茚满-2-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
苯乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-环丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-异丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(R)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-胺；
(R)-2-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[3-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-2-酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
苄基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-甲氧基-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
4-(4-氯-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
4-(4-溴-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
4-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；
1-{7-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙酮；
N-乙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(四氢-呋喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-羟基-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-吡嗪-2-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-环丁基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-异
Figure FPA00001498105800301
唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-4-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯甲酸甲基酯；
二甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(4-氟-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸环己基-乙基-酰胺；
[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(八氢-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯甲酰-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺；
内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-甲基-异
Figure FPA00001498105800321
唑-5-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
4-羟基-环己烷甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸甲基酯；
2-(4-氯-苯基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
以及它们的可药用盐和前药。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种选自以下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药
Figure FPA00001498105800331
其中
A为在位点a或在位点b处结合的O；
Z为O或S；
G1、G2和G3各自独立地为CR4或N；
R4为H、-C1-4烷基或卤代基；
X为CH或N；
Y为O、S或NR3；
R3为H或-C1-4烷基；
当Y为O时，则L为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；
当Y为S或NR3时，则L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、茚满-2-基、
Figure FPA00001498105800342
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代；前提条件是R1和R2二者不同时为H；
Ri为-CH3、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异
Figure FPA00001498105800343
唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或
Figure FPA00001498105800344
或者
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5和(R5’)m取代；
m为0或1；
当m为1时，R5’为-C1-4烷基、卤代基或OH；
R5选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR3；-CF3；-S(O)(O)CH3；-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
Q为CH2或O；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure FPA00001498105800351
E为CH2、O或N(CH3)；
R9为H、-C1-4烷基或-C3-6环烷基；
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一：
Re为H、-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH2OH、-C(O)异
Figure FPA00001498105800353
唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH3或4-甲氧基羰基-苄基；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；
Rg为H或卤代基；并且
Rh在位点c或d处结合并且选自H、CF3和卤代基。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述化学实体选自：
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-苄基-甲基-胺；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并
Figure FPA00001498105800361
唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-哌啶-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3S)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸乙酯；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
6-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氟-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡嗪；
7-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶；
2-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-苯并噻唑；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{4-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酸；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
内消旋-内型-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基}-乙酸；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-氟-2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-5-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
2-[2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[2-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
苄基-甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)脲；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
(2-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
(3R)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
内消旋-内型-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮；
1-{9-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
呋喃-2-基甲基-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2-甲氧基-乙基)-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
吡咯烷-1-基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-外型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(3-S)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
2-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2，2-二甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺；
(1S，4S)1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-(4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酰胺；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酰胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
(1S，4S)-2-甲磺酰基-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
N-{1-[6-(5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-(4-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1S，4S)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
以及它们的可药用盐和前药。
30.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述化学实体选自：
1-{4-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基}-乙酮；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-异喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
2-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶-2-酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
4-苯基-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
环丙基-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶；
2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环戊基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环己基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-噻吩-2-基甲基-胺；
叔-丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
异丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-哌啶-1-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-吗啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-乙基)-苯磺酰胺；
(S)-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[3-(3-丙氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N，N-二乙基-N′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺；
环己基-乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
茚满-2-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
苯乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-环丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-异丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(R)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-胺；
(R)-2-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[3-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-2-酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
苄基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-甲氧基-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
4-(4-氯-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
4-(4-溴-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
4-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；
1-{7-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙酮；
N-乙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(四氢-呋喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-羟基-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-吡嗪-2-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-环丁基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-异
Figure FPA00001498105800591
唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-4-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯甲酸甲基酯；
二甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(4-氟-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸环己基-乙基-酰胺；
[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(八氢-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯甲酰-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺；
内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-甲基-异
Figure FPA00001498105800611
唑-5-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
4-羟基-环己烷甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸甲基酯；
2-(4-氯-苯基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
以及它们的可药用盐和前药。
31.一种调节白三烯A4水解酶活性的方法，所述方法包括：
使白三烯A4水解酶暴露于有效量的至少一种选自以下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐，以及式(I)化合物的可药用前药
其中
A为在位点a或在位点b处结合的O；
Z为O或S；
G1、G2和G3各自独立地为CR4或N；
R4为H、-C1-4烷基或卤代基；
X为CH或N；
Y为O、S或NR3；
R3为H或-C1-4烷基；
当Y为O时，则L为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；
当Y为S或NR3时，则L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、茚满-2-基、
Figure FPA00001498105800631
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代；前提条件是R1和R2二者不同时为H；
Ri为-CH3、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或
Figure FPA00001498105800634
或者
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5和(R5’)m取代；
m为0或1；
当m为1时，R5’为-C1-4烷基、卤代基或OH；
R5选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR3；-CF3；-S(O)(O)CH3；-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
Q为CH2或O；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure FPA00001498105800641
E为CH2、O或N(CH3)；
R9为H、-C1-4烷基或-C3-6环烷基；
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一：
Re为H、-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH2OH、-C(O)异唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH3或4-甲氧基羰基-苄基；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；
Rg为H或卤代基；并且
Rh在位点c或d处结合并且选自H、CF3和卤代基。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述白三烯A4水解酶在患有由白三烯A4水解酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者中。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、风疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠疾病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉粥样硬化、II型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉森综合征。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、主动脉瘤、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和心血管疾病。
37.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-苄基-甲基-胺；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并
Figure FPA00001498105800661
唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-哌啶-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3S)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸乙酯；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
6-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氟-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡嗪；
7-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶；
2-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-苯并噻唑；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{4-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酸；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
内消旋-内型-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基}-乙酸；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-氟-2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-5-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
2-[2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[2-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
苄基-甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)脲；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
(2-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
(3R)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
内消旋-内型-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮；
1-{9-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
呋喃-2-基甲基-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2-甲氧基-乙基)-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
吡咯烷-1-基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-外型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(3-S)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
2-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2，2-二甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺；
(1S，4S)1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-(4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酰胺；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酰胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
(1S，4S)-2-甲磺酰基-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
N-{1-[6-(5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-(4-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1S，4S)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
以及它们的可药用盐和前药。
38.根据权利要求31所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
1-{4-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基}-乙酮；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-异喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
2-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶-2-酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
4-苯基-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
环丙基-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶；
2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环戊基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环己基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-噻吩-2-基甲基-胺；
叔-丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
异丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-哌啶-1-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-吗啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-乙基)-苯磺酰胺；
(S)-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[3-(3-丙氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N，N-二乙基-N′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺；
环己基-乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
茚满-2-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
苯乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-环丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-异丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(R)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-胺；
(R)-2-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[3-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-2-酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
苄基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-甲氧基-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
4-(4-氯-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
4-(4-溴-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
4-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；
1-{7-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙酮；
N-乙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(四氢-呋喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-羟基-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-吡嗪-2-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-环丁基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-异
Figure FPA00001498105800891
唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-4-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯甲酸甲基酯；
二甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸苄基-甲基-胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(4-氟-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸环己基-乙基-酰胺；
[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(八氢-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯甲酰-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺；
内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-甲基-异
Figure FPA00001498105800911
唑-5-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
4-羟基-环己烷甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸甲基酯；
2-(4-氯-苯基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
以及它们的可药用盐和前药。
39.一种治疗患有或诊断有由白三烯A4水解酶活性介导的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，所述方法包括：
将有效量的至少一种化学实体给予需要这种治疗的受试者，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的可药用盐和式(I)化合物的可药用前药
Figure FPA00001498105800921
其中
A为在位点a或在位点b处结合的O；
Z为O或S；
G1、G2和G3各自独立地为CR4或N；
R4为H、-C1-4烷基或卤代基；
X为CH或N；
Y为O、S或NR3；
R3为H或-C1-4烷基；
当Y为O时，则L为-CH2-、-CH2CH2-或-C(O)-；
当Y为S或NR3时，则L为-CH2-或-CH2CH2-；
R1和R2各自独立地为H、-C1-4烷基、-C(O)Ri、-(CH2)2C(O)OR3、-(CH2)2N(CH2CH3)2、-(CH2)3N(CH3)2、-C3-6环烷基、-(CH2)1-4OCH3、茚满-2-基、
Figure FPA00001498105800931
Figure FPA00001498105800932
或-(CH2)0-2-(O)0-1-苯基，其中所述苯基任选被卤代基、-OCH3或-SO2NH2取代；前提条件是R1和R2二者不同时为H；
Ri为-CH3、4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基、3-甲基-异唑-5-基甲基、4-羟基-环己基或
Figure FPA00001498105800934
或者
R1和R2合在一起作为以下指派(i)和(ii)其中之一；
(i)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成非桥接的单环部分，所述部分任选含有一个另外的选自N、O和S的杂原子成员；所述部分任选被R5和(R5’)m取代；
m为0或1；
当m为1时，R5’为-C1-4烷基、卤代基或OH；
R5选自H；卤代基；＝O；-OH；-OR3；-CF3；-S(O)(O)CH3；-C1-4烷基；-OC1-4烷基；-C(CH3)2OH；-(CH2)0-1C(O)OR3；-N(R3)2；-CH2OH；-CH2OCH3；-(CH2)0-2NR9C(O)R7；-(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3；-C(O)R8；-C3-6环烷基；嘧啶-2-基氧基；1-哌啶基；1-哌啶基-2-酮；1-吡咯烷基；4-吗啉基；吡啶基；嘧啶基；噻吩基甲基；5-氧代-1；5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基；-(CH2)0-2苯基，其中所述苯基任选被卤代基或OCH3取代；和任选被-OH取代的1-吡咯烷基-2-酮；
Q为CH2或O；
R7为-C1-4烷基、-NH2或-OC1-4烷基；
R8为-C1-4烷基；-NH2；-NHCH3；-C3-6环烷基；-(CH2)0-1苯基，其中所述苯基任选被卤代基或CO2H取代；1-吡咯烷基；或
Figure FPA00001498105800941
E为CH2、O或N(CH3)；
R9为H、-C1-4烷基或-C3-6环烷基；
(ii)R1和R2与它们连接的氮成员合在一起形成以下之一
Figure FPA00001498105800942
Re为H、-C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)-四氢呋喃基、-C(O)CH2OH、-C(O)异
Figure FPA00001498105800943
唑-5-基、-C(O)呋喃-3-基、-C(O)吡嗪-2-基、-C(O)环丁基、-S(O)(O)CH3或4-甲氧基羰基-苄基；
Rf为H、-CH3或-CH2C(O)OR3；
Rg为H或卤代基；并且
Rh在位点c或d处结合并且选自H、CF3和卤代基。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症是炎症。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：炎性疾病、变态反应性疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、风疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠疾病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉粥样硬化、II型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉森综合征。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、主动脉瘤、哮喘、自身免疫性疾病、瘙痒症、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和心血管疾病。
44.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-苄基-甲基-胺；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并
Figure FPA00001498105800961
唑；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-哌啶-1-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吗啉-4-基-甲酮；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(3S)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸乙酯；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
6-氯-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶；
8-氟-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[3，2-c]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-硫代吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(4R)-1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-羟基-吡咯烷-2-酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-1H-吲哚-6-基氧基]-苯并噻唑；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡嗪；
7-甲基-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氯-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
6-氟-2-(3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶；
2-(1-甲基-3-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(1-乙基-2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
2-[3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-5-基氧基]-苯并噻唑；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸；
{4-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酸；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸；
内消旋-内型-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氨基}-乙酸；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
4-氟-2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[5-(4-氟-苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
2-{2-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-5-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
2-[2-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-5-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(3S)-2-[2-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-2-[2-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[2-(四氢-呋喃并[3，4-c]吡咯-5-基甲基)-苯并呋喃-5-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
苄基-甲基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-(2-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)脲；
N-(1-{[6-([1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-1-苯并呋喃-2-基]甲基}吡咯烷-3-基)甲磺酰胺；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
内消旋-1-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酮；
内消旋-内型-N-(8-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
(2-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-苯并噻唑；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并[b]噻吩-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸甲酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
内消旋-内型-(乙酰基-{8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-氨基)-乙酸乙酯；
(3R)-1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
1-{2-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-1H-吲哚-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-{2-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌啶-4-甲酸乙酯；
内消旋-内型-({8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-叔丁氧羰基-氨基)-乙酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基胺；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-2-[3-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(S)-2-[3-(3-甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-乙酰胺；
2-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
2-(3-吗啉-4-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
1-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-7-基}-乙酮；
1-{9-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-8-[5-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S，4S)-5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-内型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
呋喃-2-基甲基-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-4-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
甲基-吡啶-3-基甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2-甲氧基-乙基)-甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(2S)-2-[3-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
(1S，4S，5S)-N-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基}-乙酰胺；
2-[2-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1R，4R)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酰胺；
1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
(1S，4S)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
吡咯烷-1-基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酮；
内消旋-1-{8-[5-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
内消旋-外型-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-脲；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
内消旋-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸甲基酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(3-S)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-3-甲酰胺；
2-{3-[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
二乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4，5，6-六氢-[4，4′]联吡啶；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-c]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌啶-4-甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(3-哌嗪-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-(3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-哌啶-4-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2，2-二甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺；
(1S，4S)1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
1-(4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-甲酰胺；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-脲；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺；
4-{环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-哌啶-1-甲酰胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
(1S，4S)-2-甲磺酰基-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷；
环丙基-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-甲磺酰基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-甲酸；
N-{1-[6-(5-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(7-甲基-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氯-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-{1-[6-(6-氟-噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
2-[3-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-(4-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1S，4S)-1-(5-{2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-乙基}-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙酮；
以及它们的可药用盐和前药。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
1-{4-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
(1S，4S)-2-[3-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基}-乙酮；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-异喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-十氢-喹啉；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
2-[3-(4-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲氧基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶-2-酮；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
4-苯基-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
环丙基-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-甲酮；
2-[3-(4-环丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯；
2-[3-(4-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二甲基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-胺；
2-[3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-[1，4′]联哌啶；
2-[3-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-{3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并呋喃-6-基氧基}-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；
甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
内消旋-1-{3-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-乙酮；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
环丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环戊基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
环己基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-噻吩-2-基甲基-胺；
叔-丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
2-[3-(4-叔丁基-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
丙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
异丁基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-哌啶-1-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-吗啉-4-基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N-甲基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
(S)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
4-(2-{[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-乙基)-苯磺酰胺；
(S)-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-2-基}-甲醇；
{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯；
2-[3-(3-丙氧基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氮杂环丁烷-3-醇；
2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
N，N-二乙基-N′-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙烷-1，2-二胺；
环己基-乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-苯氧基-乙基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
茚满-2-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
苯乙基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
N-环丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
N-异丙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(R)-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺；
2-[3-(4-噻吩-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-吡咯烷-3-基}-胺；
(R)-2-[3-(3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
二乙基-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-基甲基]-胺；
2-[3-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
内消旋-内型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
内消旋-外型-1-(3-{[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-乙酮；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸乙酯；
3-{甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-氨基}-丙酸；
内消旋-外型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
(1S，4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
内消旋-1-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基}-乙酮；
(1R，4R)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌嗪-2-酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
苄基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-氟-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(4-甲氧基-苄基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
4-(4-氯-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
4-(4-溴-苯基)-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-醇；
2-[3-(2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
2-[3-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-苯并呋喃-6-基氧基]-噻唑并[4，5-b]吡啶；
4-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮；
1-{7-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，7-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基}-乙酮；
N-乙基-N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
(四氢-呋喃-3-基)-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
2-羟基-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-乙酮；
(1S，4S)-吡嗪-2-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-环丁基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-异
Figure FPA00001498105801191
唑-5-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-甲酮；
呋喃-3-基-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基}-甲酮；
(1S，4S)-4-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基甲基}-苯甲酸甲基酯；
二甲基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-胺；
(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
N-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-甲磺酰胺；
N-(2-{1-[6-(苯并噻唑-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-哌啶-4-基}-乙基)-甲磺酰胺；
5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-甲酸苄基-甲基-酰胺；
(1R，4R)-1-{5-[5-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-2-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲基酰胺；
N-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-乙酰胺；
内消旋-内型-N-{8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基}-乙酰胺；
1-{1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-酮；
(1S，4S)-1-{5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基}-乙酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
内消旋-8-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
(1S,4S)-5-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
(4-氟-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯基-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌啶-4-甲酰胺；
(4-环己基-哌嗪-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
1-{4-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸环己基-乙基-酰胺；
[4-(嘧啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
哌啶-1-基-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
[4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(八氢-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
(4-苯甲酰-哌啶-1-基)-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基]-甲酮；
6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-酰胺；
内型-双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-甲基-异
Figure FPA00001498105801211
唑-5-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
4-羟基-环己烷甲酸[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸甲基酯；
2-(4-氯-苯基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-对氨羰基苯甲酸；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-6-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-5-三氟甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
6-氯-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
5-氟-1-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
(R)-N-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-N-[6-(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基氧基)-苯并呋喃-3-基甲基]-乙酰胺；
2-(3-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
2-(2-哌啶-1-基甲基-苯并呋喃-6-基氧基)-苯并噻唑；
以及它们的可药用盐和前药。
46.根据权利要求39所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
47.根据权利要求40所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
48.根据权利要求41所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
49.根据权利要求42所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
50.根据权利要求43所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
51.根据权利要求44所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
52.根据权利要求44所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、风疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠疾病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉粥样硬化、II型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉森综合征。
53.根据权利要求45所述的方法，所述方法还包括将有效量的CysLT受体拮抗剂和LTC4合酶抑制剂中的至少一种给予需要这种治疗的受试者。
54.根据权利要求45所述的方法，其中所述疾病、障碍或医学病症选自：过敏、腹主动脉瘤、哮喘、鼻息肉、变应性鼻炎、鼻痒、眼部发炎、手术后眼部发炎、结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、牛皮癣、瘙痒症、发痒、皮肤瘙痒、特应性皮炎、荨麻疹、风疹、接触性皮炎、硬皮病、皮肤烧伤、痤疮、炎性肠疾病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性阻塞性肺疾病、α1-抗胰蛋白酶(α1AT)缺陷症、动脉粥样硬化、II型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、心肌梗塞、中风、疼痛、齿龈炎、支气管炎、囊性纤维化、上胃肠道癌、脓毒症、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫性神经病、格-巴二氏综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦格纳氏肉芽肿、贝赛特氏病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肌炎、脊柱关节病、强直性脊椎炎、舍格伦综合征和舍格伦-拉森综合征。
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