KR20120060783A - 류코트리엔 ａ4 하이드롤라아제의 조절제로서의 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 갖는 화합물 - Google Patents

류코트리엔 ａ4 하이드롤라아제의 조절제로서의 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 갖는 화합물 Download PDF

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셰릴 에이. 그라이스
아론 엠. 키어니
아드리엔 랜드리-베일
엘리스 리-두트라
알레한드로 산틸란
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Abstract

화학식 I의 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 갖는 화합물 및 그들의 약제학적 조성물 및 그들을 LTA4H에 의해 매개되는 질환, 장애 및 병상의 치료를 위한, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H) 조절제로서 사용하는 방법이 제공된다.

Description

류코트리엔 Ａ4 하이드롤라아제의 조절제로서의 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 갖는 화합물{COMPOUNDS WITH TWO FUSED BICYCLIC HETEROARYL MOIETIES AS MODULATORS OF LEUKOTRIENE A4 HYDROLASE}
본 발명은 2개의 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 부분을 포함하는 특정 화합물, 그들을 함유하는 약제학적 조성물, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H)에 의해 매개되는 질환 상태, 장애 및 병상의 치료를 위하여 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H) 조절을 포함하는 이 화합물의 사용 방법 및 약제학적 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
염증은 보통 미생물 병원균에 의한 침입, 화학물질 또는 물리적 손상에 대한 면역계에 의한 급성 반응이다. 그러나, 일부 경우에는, 염증 반응은 만성 상태로 진행할 수 있으며, 염증성 질환의 원인일 수 있다. 다양한 질환에서 이러한 만성 염증의 치료적 조절은 의학적으로 필요하다.
류코트리엔 (LT)은 천식 (문헌[D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3): 1042-1050]; 문헌[N. Miyahara, et al., Allergol Int., 2006, 55(2): 91-7]; 문헌[E.W. Gelfand, et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117(3): 577-82]; 문헌[K. Terawaki, et al., J. Immunol. 2005, 175(7): 4217-25]), 염증성 장 질환 (IBD) (문헌[P. Sharon and W.F. Stenson, Gastroenterology 1984, 86(3): 453-460]), 만성 폐색성 폐 질환 (COPD) (문헌[P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5): 441-448]), 관절염 (문헌[R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2): 517-521]; 문헌[F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3): L51-L56]), 건선 (문헌[K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3): 135-146]; 문헌[Y.I. Zhu and M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5): 235-245]) 및 죽상 동맥 경화증 (문헌[Friedrich, E. B. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003)]; 문헌[Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004)]; 문헌[Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9 (2004)]; 문헌[Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)])을 비롯한 염증성 질환에 관련된 아라키돈산의 생물학적 활성 대사물질이다 (문헌[B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568?575]). 류코트리엔의 합성은 5-리폭시게나아제 (5-LO)에 의해, 아라키돈산이 불안정한 에폭시드 중간체인 류코트리엔 A4 (LTA4)로 전환됨으로써 시작된다(문헌[A.W. Ford-Hutchinson et al., Annu. Rev. Biochem. 1994, 63: 383-347]). 이 효소는 골수 기원의 세포, 특히 호중구, 호산구, 단핵구/대식구 및 비만 세포에 의해 대부분 발현된다 (문헌[G.K. Reid et al., J. Biol. Chem. 1990, 265(32): 19818-19823]). LTA4는 류코트리엔 C4 (LTC4) 합성효소(synthase)에 의해 글루타티온과 접합되어 시스테이닐 류코트리엔, LTC4를 생성하거나, 또는 다이올, 류코트리엔 B4 (LTB4)로 가수분해될 수 있다 (문헌[B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568-575]). LTC4 및 그의 대사물질인 LTD4 및 LTE4는 평활근 수축, 기관지-수축 및 혈관 투과성을 유도하고, 한편, LTB4는 호중구, 호산구, 단핵구/대식구, T 세포 및 비만 세포의 강력한 화학-주성 및 활성화제이다.
LTA4의 LTB4로의 입체특이적 가수분해는 아연-함유 세포질 효소인 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 (LTA4H)에 의해 촉매작용된다. 이 효소는 도처에서 발현되며, 소장 상피 세포, 폐 및 대동맥에서 수준이 높다 (문헌[B. Samuelsson and C.D. Funk, J. Biol. Chem. 1989, 264(33): 19469-19472]). LTA4H의 온건한 발현은 백혈구, 특히 호중구에서 관찰된다 (문헌[T. Yokomizo et al., J. Lipid Mediators Cell Signalling 1995, 12(2,3): 321-332]).
류코트리엔 B4는 주요 전-염증성 지질 매개체이고, 호중구, 호산구, 단핵구/대식구, T세포 및 비만 세포와 같은 염증 세포를 보충 및 활성화시킬 수 있다 (문헌[F.A. Fitzpatrick et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714: 64-74]; 문헌[S.W. Crooks and R.A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2): 173-178]; 문헌[A. Klein et al., J. Immunol. 2000, 164: 4271-4276]). LTB4는 G 단백질-커플링된 수용체, 류코트리엔 B4 수용체 1 (BLT1) 및 류코트리엔 B4 수용체 2 (BLT2)에의 결합에 의해 전-염증 효과를 매개한다 (문헌[T. Yokomizo et al., Arch. Biochem. Biophys. 2001, 385(2): 231-241]). 먼저 확인된 수용체인 BLT1은 높은 친화성으로 LTB4에 결합하여, 세포내 신호전달과 화학주성을 유도한다. BLT1은 말초 백혈구, 특히 호중구, 호산구, 대식구 (문헌[Huang, W. W. et al. J Exp Med 188, 1063-74 (1998)]) 및 단핵구 (문헌[Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T. Life Sci 68, 2207-12 (2001)])에서 주로 발현된다. 뮤린 (murine) 수용체는 또한 효과기 T 세포에서 발현되며 최근에는 효과기 CD8+ T 세포의 LTB4-의존성 이동 (문헌[Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. & von Andrian, U. H. Nat Immunol 4, 965-73 (2003)]; 문헌[Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. & Swanson, B. J. Nat Immunol 4, 974-81 (2003)]), 초기 효과기 CD4+ T 헬퍼 유형 1 (TH1) 및 TH2 화학주성 및 내피 세포에의 부착, 및 천식 동물 모델에서 초기 효과기 CD4+ 및 CD8+ T 세포 동원 (문헌[Tager, A. M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)])을 매개하는 것으로 나타났다. LTB4 수용체 BLT2 (문헌[S. Wang et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(52): 40686-40694]; 문헌[T. Yokomizo et al., J. Exp. Med. 2000, 192(3): 421-431])는 BLT1과 42% 아미노산 상동성을 공유하지만, 비장, 난소 및 간과 같은 말초 조직에서뿐만 아니라 백혈구에서를 비롯하여 보다 넓게 발현된다. BLT2는 BLT1보다 낮은 친화성으로 LTB4에 결합하며, 더 높은 농도의 LTB4에서 화학주성을 매개하며, 소정의 길항제에 대한 그 친화성에 있어서 BLT1과 상이하다. LTB4 수용체 길항제는 BLT1 대 BLT2에 대한 그들의 친화성이 상이할 수 있는 한편, LTA4H 억제제를 이용하여 LTB4의 생성을 차단하면 BLT1과 BLT2 둘 모두를 통해 매개되는 다운스트림의 사건을 억제할 것으로 예상될 것이다.
연구는 정상 조직내로 외인성 LTB4를 도입하면 염증성 징후를 유도할 수 있음을 보여주었다 (문헌[R.D.R. Camp et al., Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3): 497-502]; 문헌[R. Camp et al., J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2): 202-204]). LTB4의 증가된 생성은 아토피 피부염 (문헌[O. Koro et al. J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 103, 663-670]), 천식 (문헌[M. Frieri et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 1998, 81, 331-336]), 염증성 장 질환, 만성 폐색성 폐 질환 (문헌[W.A. Biernacki et al. Thorax 2003, 58, 294-298]; 문헌[J.S. Seggev et al., Chest 1991, 99, 289-291]), 죽상 동맥 경화증 및 심혈관 질환, 다발성 경화증 (문헌[I.S. Neu et al., Acta Neurol. Scand. 2002, 105, 63-66]), 건선 (문헌[D.M. Reilly, Acta Derm. Venereol. 2000, 80, 171-174]), 낭성 섬유종 (문헌[J.T. Zakrzewski, et al., Br J Clin Pharmacol 1987, 23:19-27]) 및 류마티스 관절염 (문헌[N. Ahmadzadeh, Inflammation 1991, 15, 497-503])을 포함한 많은 질환에서의 염증성 성분에 대해 중요한 것으로 생각된다. 따라서, LTB4 생성의 억제제는 이들 병상에 대한 항염증제로서의 치료적 가치를 가져야 할 것이다. 따라서, LTA4H 활성의 억제제에 의한 LTB4 생성의 감소는 광범위한 질환에서 치료적 잠재성을 갖는 것으로 예측될 것이다.
이러한 아이디어는 LTA4H-결핍 마우스의 연구에 의해 지지되는데, 이 연구에서 마우스는 달리 건강한 한편, 아라키돈산-유도 귀 염증 및 자이모산-유도 복막염 모델에서 확연하게 감소된 호중구 유입을 나타내었다 (문헌[R.S. Byrum et al., J. Immunol. 1999, 163(12): 6810-6819]. LTA4H 억제제는 예비임상 연구에서 효과적인 항염증제로 나타났다. 예를 들어, LTA4H 억제제 SC57461의 경구 투여는 마우스 혈액 생체 외에서 그리고 래트 복막 생체내에서 아이오노포어-유도된 LTB4 생성의 억제를 야기하였다 (문헌[J.K. Kachur et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587]). 동일한 억제제 화합물로 8주 치료한 결과 타마린 원숭이 (cotton top tamarins)에서 대장염 징후를 유의미하게 개선시켰다 (문헌[T.D. Penning, Curr. Pharm. Des. 2001, 7(3): 163-179]). 이들 동물에서 발생하는 자발적 대장염은 인간 IBD와 매우 유사하다. 따라서 그 결과는 LTA4H 억제제가 이것 및 다른 인간 염증성 질환에서 치료적 유용성을 가질 것임을 나타낸다.
염증 반응을 유도하는 사건들은 전-염증성 매개체 류코트리엔 B4의 형성을 포함한다. 하이드롤라아제 LTA4H는 이 매개체의 형성을 촉매작용시키며, 그리고 LTA4H 억제제는 전-염증성 매개체 LTB4의 생성을 차단하여, 염증과 같은 류코트리엔-매개 병상을 예방 및/또는 치료하는 능력을 제공한다. 염증 반응은 통증, 체온 상승, 발적, 부기, 또는 기능 저하, 또는 이들 징후 중 둘 이상의 조합을 특징으로 한다. 염증의 발병 및 진행과 관련하여, 염증성 질환이나, 또는 염증-매개 질환 또는 병상에는 급성 염증, 알러지성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 시험관내 검정법에서 LTA4H를 억제시키는 것으로 나타났다. 억제는 인간 LTA4 하이드롤라아제를 함유하는 재조합 효소 검정법 및 뮤린 혈액 (1:15 희석)을 사용하는 세포 검정법에서 나타났다. 본 발명의 실시형태 또한, 전혈 (1:1 희석)에서의 뮤린 생체외 LTB4 생성, 뿐만 아니라 뮤린 귀 조직에서의 아라키돈산-유도 호중구 유입을 억제하는 것을 보여주었다.
아토피 피부염 (AD)은 아토피의 개인적 또는 가족 이력을 가진 개인에서 보통 발생하는 만성 염증성 피부 질환이다. 주요 특징은 소양증 및 만성 또는 재발성 습진성 병변이다. 합병증은 세균, 진균 및 바이러스 감염 및 안구 질환을 포함한다. 아토피 피부염은 아동에서 가장 일반적인 염증성 피부 질환이며 미국에서 15%를 넘는 아동에게 발생한다 (문헌[Laughter, D., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2000, 43, 649-655]). 아토피 피부염은 아동기에 아토피를 가졌던 성인의 60%에서 지속될 수 있다 (문헌[Sidbury, R., et al., Dermatol. Clin. 2000, 18(1), 1-11]).
아토피 피부염은 상당한 사회적 영향을 갖는다. 온건하거나 심각한 AD를 가진 아동을 돌보는 것과 관련한 가족의 스트레스는 제1형 당뇨병을 가진 아동의 가족에서 나타나는 스트레스와 견줄만하다 (문헌[Su, J.C., et al., Arch. Dis. Child 1997, 76, 159-162]). 미국에서, AD/습진의 치료를 위한 의료 서비스와 처방약의 연간 비용은 폐기종, 건선 및 간질을 위한 비용과 유사하다 (문헌[Ellis, C.N., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2002, 46, 361-370]).
몇몇 라인의 증거는 AD에서의 LTB4의 역할을 지지한다. LTB4 수준은 AD에서 피부 병변 (문헌[K. Fogh et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1989, 83, 450-455]; 문헌[T. Ruzicka et al., J. Invest. Dermatol. 1986, 86, 105-108]) 및 혈장에서 상승되고, 염증 세포에서의 화학주성 효과를 통해 염증에 기여한다 (문헌[Wedi and Kapp .BioDrugs. 2001;15, 729-743]). 보고된 생체 내 및 시험관 내 연구는, 류코트리엔, 특히 LTB4가 염증 세포에서의 그의 화학주성 효과를 통해 AD에서의 피부 염증에 기여함을 보여준다. LTB4 수용체는 비만 세포, T 세포, 호산구, 수지상 세포 및 대식구에서 발현되며, 이들 모두는 AD 병변에서 축적된다. LTB4 자체는 가려움제이고, 또한 AD에서 가려움의 주요 성분, 물질 P-유도 가려움증 (문헌[T. Andoh et al., J. Invest. Dermatol. 2001, 117, 1621-1626])을 매개하는 것으로도 나타났다 (문헌[T. Ohmura et al., Eur. J. Pharmacol. 2004, 491, 191-194]). LTB4는 케라틴세포의 증식을 유도하고, 이는 물질 P에 의해 추가로 조장되는 효과이다 (문헌[M.J. Rabier et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 110, 132-136]). 최근의 보고는 Th2 면역 반응의 발생 및 IgE 생성에서 LTB4의 역할을 나타낸다. AD에서의 LTB4의 역할은 AD의 작은 개방-라벨형 임상 시도에서 (문헌[Woodmansee et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999, 83, 548-552]), 그리고 분해의 손상으로 인한 상승된 LTB4를 갖는 쇼그렌-라슨 증후군 환자에서 가려움증을 완화시키는데 있어서의 (문헌[Willemsen et al., Eur. J. Pediatr. 2001, 160, 711-717]) 5-리폭시게나아제 억제제인 지레우톤의 유익한 효과에 의해 지지된다.
중증도 면에서 경미 내지 온건한 AD가 일반적으로 국소 요법에 반응하는 한편, 이들 요법의 올바른 사용 및 준수는 임상에서 주요한 이슈로 남아 있다 (문헌[T. Agner, Acta Derm. Verereol. Suppl. (Stockh) 2005, 213, 33-35]). 국소 코르티코스테로이드 및 연화제는 AD 치료에서 케어의 표준이다. 그러나, 중증의 AD를 치료하는데 사용되는 전신성 면역조절 치료 및 잠재적인 국소 코르티코스테로이드는 이들 제제의 장기간 사용을 제한하는, 줄 (striae), 위축증 및 모세관 확장증과 같은 유의한 피부 부작용과 연관 있다 (문헌[Hanifin et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2004, 50, 391-404]).
연화제는 스테로이드-감소 효과를 가지며 예방 및 유지 요법 둘 모두를 위해 유용하다. 미정제 콜타르 및 콜타르 유도체 함유 제제 또한 수년 동안 AD의 치료에 사용되어 왔으며 준수에 영향을 주는 상당한 미용상의 단점을 갖는다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 국소 독세핀은 소양증의 완화를 위해 유용한 단기 부수 요법이지만 진정작용 및 접촉 피부염은 그 사용을 복잡하게 할 수 있다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]).
국소 칼시뉴린 억제제 타크로리무스 (프로토픽 (Protopic)®) 및 피메크로리무스 (엘리델(Elidel)®)는 성인 및 아동에서 AD의 정도, 중증도 및 징후를 감소시키는 것으로 나타났으며 AD의 2차 치료로서의 사용에 대해 허가되었다. 그러나, 국소 칼시뉴린 억제제로 치료된 환자에서 보고된 악성종양의 희귀 케이스에 관한 박스형 경고문을 제품 라벨에 최근에 첨가한 것은 AD의 치료에서 이들 제제의 장기 사용을 제한한다 (식약청(Food and Drug Administration) [FDA]/약물 평가 및 연구 센터 (Center for Drug Evaluation and Research) [CDER] 자료 페이지).
항생제는 AD를 가진 환자에서 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 감염의 치료에서 사용되지만 피부염에는 최소의 효과를 갖는다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 수면 방해가 있으면 진정성 항히스타민이 유용할 수 있지만, 경구용 항히스타민은 일반적으로 AD-관련 소양증의 치료에 효과적이지 않다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]). 프소라렌을 이용한 광화학요법을 비롯한 자외선 (UV) 광요법이 AD의 치료에서 잘 확립되어 있으나 치료 중단시에 재발이 자주 발생한다 (문헌[Hanifin, et al., 2004]).
사이클로스포린 및 코르티코스테로이드를 이용한 전신성 면역조절 요법이 효과적이지만 심각한 부작용과 관련될 수 있으며 일반적으로 심각한 질환을 가진 환자를 위해 유보된다. 전신성 코르티코스테로이드는 아동에서의 성장 지연, 뼈의 무혈성 괴사, 골감소증, 감염 위험 증가, 상처 치유 약화, 백내장, 고혈당증 및 고혈압과 관련된다. 사이클로스포린은 대부분의 환자에서 신독성이며 떨림, 다모증, 고혈압, 고지혈증 및 치은증식증과 관련된다.
중증도 면에서 경미 내지 온건한 AD는 일반적으로 국소 요법에 반응하는 반면, 이들 요법의 정확한 사용 및 순응은 임상에서 주요 문제로 남아 있다. 코르티코스테로이드 및 칼시뉴린 억제제와 관련된 위험이 없는 경구 또는 국소 제제는 중증도 면에서 경미 내지 온건한 AD를 위한 치료의 모든 설비에 환영받는 추가가 될 것이다. 전신성 면역조절 요법 및 강력한 국소 코르티코스테로이드보다 부작용이 적은 효과적인 경구 또는 국소 요법은 AD의 치료에서 충족되지 못한 의료적 필요를 충족시킬 것이다.
쇼그렌-라슨 증후군은 중증의 어린선 (ichthyosis)을 갖는 상염색체 열성 피부신경 장애이다. 이는 지방 알콜 대사 부족을 초래하는, 마이크로좀성 지방 알데히드 데하이드로게나아제 (FALDH)를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기된다. FALDH는 중간- 내지 긴-사슬 지방 알데히드를 그의 상응하는 카복실산으로 산화시키는 것을 촉매작용시킨다. 아라키돈산으로부터 합성되는 전-염증성 매개체인 LTB4는 마이크로좀성 오메가-산화에 의해 불활성화되어, 20-OH-LTB4, 20-CHO-LTB4 및 20-COOH-LTB4를 성공적으로 산출한다. 쇼그렌-라슨 증후군 환자의 소변은 고도로 상승된 수준의 LTB4 및 20-OH-LTB4를 함유한다. 쇼그렌-라슨 증후군 환자에서의 결핍성 LTB4 분해는 현재, "명백한 증거"와 함께 나타나는 것으로 생각된다 (문헌[Willemsen et al., J. Neurol. Sci. 2001, 183(1), 61-7]). 쇼그렌 증후군은 일부 샘 (gland)에서의 염증을 특징으로 하는 자가면역 질환이다. 쇼그렌 증후군은 또한, 샘외 증후 (extraglandular manifestation)를 특징으로 할 수 있다. 샘 염증이 또다른 결합 조직 질환과 연관있지 않는 경우, 증후군은 1차 쇼그렌 증후군이라고 한다. 류마티스 관절염, 전신 홍반성 낭창, 또는 경피증과 같은 결합 조직 질환과 연관 있는 경우, 이는 2차 쇼그렌 증후군이라고 한다. 본 명세서의 용어 "쇼그렌 증후군"은 1차 및 2차 쇼그렌 증후군 중 어느 하나를 말한다. 이 증후군에 대해 현재로서는 알려진 치료법이 없다. 현재의 치료법은 보통 영향을 받은 신체의 특정 영역, 및 또한 연관된 합병증의 치료에 초점을 맞춘다. 코르티손, 아자티오프라인 및 사이클로포스파미드와 같은 면역-저해제가 종종 일부 중증의 합병증을 치료하는데 사용되고, 항생제가 또한 연관된 감염을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 실시형태는 아라키돈산-유도 뮤린 귀 염증 모델에서 피부 염증의 용량-의존적 억제를 보여준다. 본 발명의 실시형태의 경구 투여는 호중구 유입 및 부종을 용량-의존적으로 억제시켰고, 0.3 내지 30㎎/㎏의 투여량에서 생체외 아이오노포어-자극 LTB4 생성을 억제시키는 것으로 나타났다.
LTA4H 억제제는 역시 LTA4로부터 생성되는 리폭신의 생합성에 영향을 주지 않고서, LTA4로부터 LTB4의 생성을 특이적으로 차단하는 것으로 가정된다. 리폭신 A4 (LXA4) 생성을 증가시키거나 유지하는 것은 피부 염증에서 유익한 치료 효과를 가질 수 있으며 이는 안정적인 리폭신 유사체의 국소 적용이 뮤린 피부 염증 모델에서 부종, 과립구 침윤 및 상피 과다증식을 억제함이 보고되었기 때문이다. 5-LO 억제제는 LTA4의 경로 업스트림을 차단한다. 이는 LTA4, LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔 (CysLT)의 합성뿐 아니라 LXA4를 차단하도록 초래하는 것으로 예상될 것이다.
천식은 다양한 정도의 기도 폐색, 기관지 과민성 및 기도 염증을 특징으로 하는 만성 질환이다 (Busse & Lemanske, 2001). 면역조직병리학적 특징에는, 기도 상피의 노출화, 기저막 하 콜라겐 침착, 부종, 비만 세포 활성화, 및 호중구 (특히, 갑작스런 시작, 치명적 천식 악화에서), 호산구, 및 Th2 림프구에 의한 염증 세포 침윤이 포함된다 (문헌[Busse et al., N. Engl. J. Med. 2001, 344, 350-362]). 기도 염증은 기도 과민성, 기도 폐쇄 (기관지 폐색을 초래하는, 급성 기관지수축, 기도 부종, 점액 마개 형성 및 기도 벽 재형성), 호흡기 증후군 및 질환 만성화에 기여한다 (문헌[NIH Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma 1997]).
현재의 천식 치료법은 베타2-아드레날린 작용성 수용체 작용제를 사용해 급성 기관지수축 징후를 조절하고, 흡입된 코르티코스테로이드, 크로메이트, 예컨대 크로몰린 나트륨 및 네도크로밀, 및 항류코트리엔 제제, 예컨대 시스테이닐 류코트리엔 수용체 길항제 몬테루카스트 및 자피르루카스트 및 5-리폭시게나아제 억제제 자일루톤을 사용하여 하부 기도 염증을 관리하는 것에 관한 것이다. 전신성 스테로이드는 중증 질환 및 천식의 급성 악화에 사용된다. 인간화된 모노클로날 항-IgE 항체 오말리주마브는, 지속적인 공기 알러지원에 대한 양성 피부 시험 또는 시험관내 반응성을 갖고 그의 징후가 흡입된 코르티코스테로이드를 사용해 부적절하게 조절되는, 온건-내지-중증의 지속적인 천식을 갖는 환자의 치료에 대해 승인되었다 (2007년 7월, 엑소레어 (XOLAIR)® [오말리주마브 (omalizumab)]).
약한 지속적인 및 온건한 천식의 염증성 성분은 일반적으로 흡입된 코르티코스테로이드를 사용해 조절될 수 있으나, 환자 순응도는 질환 관리에 있어서 주요 논점으로 남아 있다 (문헌[H. Milgrom et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1996, 98, 1051-1057]). 오래 작용하는 베타-작용제 및 흡입된 코르티코스테로이드를 포함한 최적의 치료법에도 불구하고, 많은 환자가 불량하게 조절되는 천식을 갖는다 (문헌[Fitzgerald et al., Can. Respir. J. 2006, 13, 253-259]; 문헌[Bellamy et al., Prim. Care Respir. J. 2005, 14, 252-258]). 중증 천식은 고-용량의 흡입된 스테로이드, 또는 경구 코르티코스테로이드의 빈번한 사용을 이용하는 치료를 필요로 하며 (문헌[Moore et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117, 487-494]), 이 둘다는 아동에서의 골감소증 및 성장 지연과 같은 음성 부작용과 연관 있을 수 있다 (문헌[Allen et al., Suppl. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112, S1]; 문헌[Schimmer et al., Adrenocorticotropic Hormone]; 문헌[Adrenocortical Steroids and Their Synthetic Analogs]; 문헌[Inhibitors of the Synthesis and Action of Adrenocortical Hormones in Hardman JG, Limbird LE; eds. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2001; 1666-1668]). 온건-내지-중증 천식을 효과적으로 치료할 수 있고 코르티코스테로이드 요건을 감소시킬 수 있는 경구 치료법은 충족되지 않은 의료적 요구를 충족시킬 것이다.
류코트리엔은 천식 발병에서의 중요한 매개체이고, 2가지 부류 - 시스테이닐 류코트리엔 (LTC4, LTD4 및 LTE4) 및 LTB4를 포함한다. 몬테루카스트 또는 자피르루카스트와 같은 류코트리엔 수용체 길항제는 단지 시스테이닐 류코트리엔을 표적으로 하고, 한편, 자일루톤과 같은 5-리폭시게나아제 억제제는 2가지 부류 모두의 경로 업스트림을 억제시키고, 따라서, 시스테이닐 류코트리엔 및 LTB4 둘다의 형성을 감소시킨다. LTA4H 억제제는 선택적으로 LTA4H 합성을 억제시키고, 시스테이닐 류코트리엔 (CysLT) 합성에는 영향을 주지 않는다. 2가지 부류 모두의 류코트리엔은 천식에서 상승되고, LTB4는 중증 천식에서 더욱 유의미하게 증가되며, 이는 증가된 호중구성 염증과 연관 있다.
여러 예비임상 및 임상 발견은, LTA4H 억제제에 의한 LTB4 합성의 억제가 천식에서 치료적 이점을 가질 것을 제안한다. LTB4 수용체가 없는 마우스에서의 연구는, LTB4가 호산구 및 효과기 T 세포 보충, IL-13 생성, 배상 세포 과형성 및 점액 분비, IgE 생성 및 기도 과반응성에서 역할을 함을 보여준다 (문헌[Miyahara et al., Allergy Intl. 2006, 55, 91-97]). 기도 과반응성의 발달에서의 LTB4의 중요성은 LTB4 수용체 길항제를 사용한 데이터에 의해 지지되고 (CP-105,696), 이는 영장류 모델에서 다발성 항원 접종에 의해 유도되는 기도 과민성을 감소시켰다 (문헌[Turner et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 381-387]). 더욱이, 5-LO 억제제인 자일루톤에 의한 인간 천식에서의 기관지 과민성의 감소는 그의 LTB4 합성 억제로 인한 것이었다 (문헌[Dahlen et al., Eur. J. Pharmacol. 2006, 533(1-3), 40-56]). 또한, LTB4의 억제는 중증 천식 (문헌[Wenzel et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 737-743]) 및 천식의 바이러스성 악화에 유리할 수 있으며 (S.D. Message, Eur. Respir. J., 2001, 18, 1013-1025]), 이 경우 호중구성 염증이 더욱 지배적이다. CysLT 길항제 및 스테로이드는 중증 천식에서 제한된 효능을 갖고, 한편, 자일루톤은 이들 환자에서 삶의 질을 유의미하게 향상시키는 것으로 보여졌다 (문헌[R. Menendez et al., American Thoracic Society Meeting, San Diego, 2006]).
알러지는 감작된 개인에서 비정상 반응을 야기하는 알러겐 (보통은 무해한 물질)에 대한 비정상 반응이다. 알러지성 비염은 공기중 항원 (알러겐)에 대한 반응으로 발생하는 코의 점막의 염증이다. 알러지성 비결막염으로도 불리는 알러지성 비염은 빈번하거나 반복적인 재채기, 콧물이 흐르거나 막힌 코, 및 코, 눈 및 목의 소양증을 특징으로 한다. 이는 두통, 후각 손상, 후비루, 결막 징후 (예를 들어, 가렵고 눈물이 나는 눈), 축농증 및 다른 합병증 호흡기 징후와 같은 다른 징후와 관련될 수 있다. 노출 시기에 따라, 알러지성 비염은 지속성, 계절성 또는 직업성으로 분류될 수 있다.
잘-기재되어 있는 류코트리엔 생합성 경로에 기초하여, LTA4H 억제제는 역시 LTA4로부터 생성되는 리폭신의 생합성에 영향을 주지 않고서, LTA4로부터 LTB4의 생성을 특이적으로 차단하는 것으로 가정된다. LXA4와 같은 리폭신은 집중적인 연구 대상이었으며 천연 항염증제 및 염증 반응을 삭히는 천연 과정의 핵심 매개체로서 핵심 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 내인성 LXA4의 생성이 다양한 염증성 질환에서 개시되었으며 온건한 천식에 비하여 중증 천식을 가진 환자에서 낮은 수준의 LXA4가 발견되었다. 이들 데이터는 LXA4가 급성 염증의 해결에서 중요한 역할을 한다는 제안과 일치한다. LTA4H 억제제와는 달리, 5-LO 억제제는 LTA4의 이러한 경로 업스트림을 차단한다. 이것은 LTA4, LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔의 합성뿐만 아니라 LXA4의 차단을 야기할 것이다. 더욱이, 현재까지 이 가능성을 지지할 알려진 데이터가 없지만, LTA4H 억제제가 LTA4의 축적을 야기하고 경로를 전-염증성 시스테이닐 류코트리엔으로 바꿀 가능성이 있다.
호중구 침윤은 중증 천식의 주요 특징이다. LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔 둘 다를 표적으로 하는 자일루톤 (자일플로 (Zyflo)®)은 중증 천식 환자에서 효능이 있는 것으로 제안되어 왔으며, 한편, CysLT 길항제 (예를 들어, 몬테루카스트/싱글레어 (Singulair)®)는 단지 시스테이닐 류코트리엔만을 표적으로 하고 제한된 효능을 보여준다. LTA4H 억제제 및 적어도 하나의 CysLT 수용체 길항제(예를 들어, 몬테루카스트/싱글레어®) 및 LTC4 합성효소 억제제의 조합물은 LTB4 및 시스테이닐 류코트리엔 둘다를 표적을 할 것이며, 한편, 항-염증성 리폭신의 생성은 그대로 놔둘 것이다. 본 발명의 실시형태는 기도 알러지원 접종에 대한 염증 반응을 감소시켜서, 염증 세포의 기도 보충의 용량-의존적 감소를 초래하였다.
본 발명의 실시형태는 염증성 장질환을 치료하는데 있어서의 유용성을 발견할 것으로 기대된다. 래트(rat)에서의 트라이니트로벤젠 설폰산 (TNBS)-유도 대장염에서, LTA4H 억제는 거시적 결장 손상, 염증성 세포 함량, 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), LTB4, 및 IL-6의 수준을 포함하여, 결장 염증에 대한 유의한 억제 효과를 가졌다 (문헌[Whittle et al., Br J Pharmacol., 2008,153, 983-991]). LTA4H 억제는 또한, 관절염의 뮤린 모델에서 콜라겐의 파괴와 연관된 관절 염증 및 부기를 유의미하게 약화시키는 것으로 보고되어 있다. LTB4에 대한 수용체가 결핍되어 있거나 LTA4H가 없는 마우스는 뮤린 모델에서 관절염을 발달시키지 않는다 (문헌[Mathis, S., et al. Role of leukotriene B4 receptors in rheumatoid arthritis, Autoimmun. Rev., 2007 Nov, 7(1):12-7]). 따라서, 본 발명의 실시형태는 류마티스 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않는 관절염 치료에 있어서의 유용성을 발견할 것으로 예상된다.
복부 대동맥류 (AAA)는 정상 직경 (2cm)을 50%가 넘게 초과하는 복부 대동맥의 국소화된 팽창이다. 이는 대동맥 벽의 퇴행성 진행에 의해 야기된다. 대동맥류는 또한, 흉곽에서 발생할 수 있다. 결과적으로, 가장 흔하게 치명적인 사건인 AAA 파열로의 진행을 예방하기 위해서는 수술이 필요하다. 따라서, 수술 필요성을 지연시키거나 예방하는 치료법은 충족되지 않은 의료적 요구이다.
인간에서의 최근의 유전적 연구, 뿐만 아니라 마우스 및 토끼에서의 연구는 심혈관 질환에 있어서 류코트리엔 합성 경로가 연루되었음을 보여주었다 (문헌[Whatling et al., Expert Opin Investig Drugs 2007, 16(12), 1879-93]에서 리뷰된다). 잘-구축된 뮤린 복부 대동맥류 (AAA) 모델에서, LTB4에 대한 수용체가 없는 마우스는 AAA 형성의 감소된 발생을 나타낸다 (문헌[Ahluwalia et al., J Immunol. 2007, 179(1), 691-7]). LTB4-수용체-결핍 마우스에서의 감소된 AAA 형성은 혈관벽에서의 단핵 세포 화학주성 물질 및 백혈구 축적의 유의미한 감소, 뿐만 아니라 매트릭스 메탈로프로테이나아제-2 및 -9의 생성에 있어서의 놀라운 감소와 연관 있었다. 따라서, LTB4의 수용체를 통한 LTB4의 신호전달은 마우스에서 복부 대동맥류의 빈도 및 크기에 기여하고, LTB4 수용체를 코딩하는 유전자의 결실에 의한 LTB4 신호전달의 예방은 결과적으로 혈관벽 온전성 (integrity)을 조절하는 전염증성 회로 및 효소를 억제시키는 것으로 나타났다. 따라서, LTB4 신호전달은 대동맥류의 발달을 조절하는 개입에 대한 표적이다. 본 발명의 맥락에서 LTA4H 억제제는 대동맥류의 억제에 있어서의 유용성을 갖는 것으로 예상된다.
지방증-관련 염증 및 인슐린 내성은 II형 당뇨병 및 죽상 동맥 경화증의 발생과 관련이 있다. 대식구는 지방증 조직 및 죽상 동맥 경화증 플라크에 동원되고 활성화되어, 염증성 사이토카인 및 케모카인을 분비시킨다. 특히, MCP-1은 지방 조직으로의 대식구의 침윤에서 역할을 수행하는 것으로 보인다. 류코트리엔 B4는 유력한 전-염증 지질 매개체이며, 이는 단핵구 및 대식구를 비롯한 염증성 백혈구에 대해 화학주성이다. 또한, LTB4는 단핵구에 의해 MCP-1 생성을 유도하며, 이에 따라 지방 조직 및 죽상 동맥 경화증 플라그에서 대식구의 축적 및 활성화를 증폭시키는 것으로 보인다. LTA4H는 LTB4의 생성에서 속도-제한 단계를 촉매작용시키는 5-리폭시게나아제 경로 내의 효소이다. 이러한 경로는 당뇨병 환자의 죽상 동맥 경화증 병변에서 증폭되며, 일반적으로 심혈관 질환과 연결된다. 따라서, LTA4H의 억제제는 염증의 감소를 통하여 대사 장애에서 유익한 치료적 효과를 가질 수 있다.
폐포에서의 LTB4 분비는 α1-항트립신 (α1AT) 결핍의 폐기종에 연루된다 (문헌[R.C. Hubbard, et al., J. Clinical Investigation 1991, 88, 891-97]). 결과적으로, LTA4H 억제제는 α1AT 결핍의 폐기종의 치료 또는 예방에서 유익한 치료적 효과를 가질 수 있다.
LTA4H 억제제, 예컨대 미국 특허 공개 제2005/0043378호의 실시예 150에서의 화합물의 투여의 효과를 본 발명의 문맥에서 DIO 마우스 모델의 인슐린 내성의 치료에서 시험하였다. LTA4H 억제제 투여 (10 ㎎/㎏ PO)는 급식혈당수준 및 공복혈당수준을 유의미하게 감소시키고, 인슐린 내성 시험으로 측정되는 경우 인슐린 감수성을 증가시키고, 간 및 근육의 지방 함량을 유의미하게 감소시켰다. LTA4H 억제제로 처리한 마우스에서, MCP-1 발현의 감소가 간에서 관찰되었을 뿐 아니라, 지방 조직에서 대식구 침윤의 마커로서 F4/80 면역반응성을 감소시켰다. 본 발명자들의 데이터는 LTA4H 억제제가 II형 당뇨병 및 관련 대사 질환에 유용할 수 있음을 시사한다.
본 발명의 실시형태는 또한 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 여드름 (문헌[Alestas, et al., J. Mol. Med. 2006, 84(1): 75-87]; 문헌[Zouboulis, et al., Dermatology, 2005, 210(1): 36-8]; 문헌[Arch. Dermatol. 2003, 139(5): 668-70]), 심근경색증 (문헌[Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2006, 38(1): 68-74]; 문헌[Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9]; 문헌[Hakonarson, et al., JAMA 2005, 293(18): 2245-56]), 뇌졸중 (문헌[Helgadottir, et al., Nat. Genet. 2004, 36(3): 233-9]; 문헌[Barone, et al., Mol. Chem. Neuropathol. 1995, 24(1): 13-30]), 통증 (문헌[Cunha, et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 139(6): 1135-45]; 문헌[Hwang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97(11): 6155-60]), 가려움 (문헌[Andoh, et al., Eur. J. Pharmacol. 2006, 547(1-3): 59-64]; 문헌[Andoh et al., J. Investigativ. Dermatol. 2004, 123(1): 196-201]); 치은염 (문헌[Emingil, et al., J. Periodontol. 2001, 72(8): 1025-31]), 포도막염 (문헌[Liao, et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006, 47(4): 1543-9]), 기관지염 (문헌[Gompertz, et al., Eur. Respir. J. 2001, 17(6): 1112-9]), 알러지성 비염, 낭성 섬유종 (문헌[Carpagnano, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167(8): 1109-12]), 상부 위장관 암 (문헌[Chen, et al., Curr. Cancer Drug Targets 2004, 4(3): 267-83]; 문헌[J. Natl. Cancer Inst. 2003, 95(14): 1053-61]) 및 패혈증 (문헌[Nakae, et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1994, 83(2): 151-6, and 84(3): 271-81]), 쇼그렌-라슨 증후군, 쇼그렌 증후군, 피부 화상, 예컨대 일광화상 또는 몇몇 다른 제제로 인한 피부 화상 및 II형 당뇨병 중 어느 하나 또는 그 조합을 치료하는데 유용한 것으로 예상된다.
염증의 주제에 관한 교과서의 예에는 1) 문헌[Gallin, J.I.; Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999]; 2) 문헌[Stvrtinova, V., et al., Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students); Academic Press: New York, 1995]; 3) 문헌[Cecil; et al. Textbook Of Medicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988]; 및 4) 문헌[Stedman's Medical Dictionary]이 포함된다.
염증 및 염증에 관련된 병상에 대한 배경 및 리뷰 자료는 하기와 같은 논문에서 찾을 수 있다: 문헌[C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420: 846-852]; 문헌[K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420: 853-859]; 문헌[L.M. Coussens and Z. Werb, Inflammation and cancer, Nature 2002, 420: 860-867]; 문헌[P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420: 868-874]; 문헌[C. Benoist and D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420: 875-878]; 문헌[H.L. Weiner and D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases, Nature 2002, 420: 879-884]; 문헌[J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420: 885-891]; 문헌[D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11): 1211-1217].
염증은 천식, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장질환 (크론병 및 궤양성 대장염 포함), 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 여드름, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 가려움 (소양증), 치은염, 포도막염, 기관지염, 알러지성 비염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 쇼그렌 증후군, 쇼그렌-라슨 증후군, 및 피부 화상 (각각은 질환의 어느 단계에서 과도한 또는 연장된 염증을 특징으로 한다)과 같은 다수의 병상 중 임의의 하나의 병상으로 인한 것이거나 그와 연관되어 있다.
사이클로옥시게나아제-2 억제제 및 LTA4H 억제제를 사용한 기관 이식 거부 및 자가면역 질환 치료는 WO 1997/29774호, 미국 특허 출원 공개 US2003/004191호 및 US2005/043355호, 및 미국 특허 5,700,816호, 제6,407,140호에 개시되어 있다. LTA4H 억제제는 미국 특허 5,719,306호, 6,506,876호, 5,723,492호, 5,585,492호, 및 공개 WO1996/11192호에 개시되어 있다. 사이클릭 및 바이사이클릭 다이아미노 히스타민-3 수용체 길항제는 미국 특허 6,559,140호에 개시되어 있다. 특정 인돌 유도체 화합물은 미국 특허 5,639,752호에 개시되어 있다. 벤조티아졸 및 벤족사졸 LTA4H 조절제는 미국 특허 출원 공개 US2005/0043378호 및 US2005/0043379호, 및 문헌[Grice et al. (Abstracts of Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, United States, August 19-23, 2007)], 문헌[Rao et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321(3), 1154-1160)] 및 문헌[Whittle et al. (Br J Pharmacol. 2008,153, 983-991)]에 기재되어 있다. 또한, 다이아민 유도체는 미국 특허 출원 공개 2007/0155726호 및 국제 특허 출원 공개 WO2007/079078호에 LTA4H 억제제로 기재되어 있다. 아릴-치환 가교결합된 다이아민은 미국 가특허 출원 60/984,126호에서 LTA4H 조절제로서 개시되어 있다. 염증 및 염증-관련 장애의 치료를 위한 사이클로옥시게나아제-2 억제제 및 LTA4H 억제제의 병용은 미국 특허 5,990,148호 및 WO1996/41625호에 개시되어 있다. 질소 유도체는 특허-관련 공보뿐 아니라 비특허-관련 공보, 예컨대 WO2008/016811호; US2008/0057074호; WO2006/002133호; US 6,316,490호; US 6,632,823호; US 6,432,976호; WO2006/133802호; WO2003/037904호; EP 623621호; EP 416521호; 문헌[S. Collin, J. Pharmacie de Belgique, 1991, 46(1) 55-66]; 문헌[P. Dostert, et al., European. J. Med. Chem., 1984, 19(2) 105-110]; FR 2446823호; US 4,410,535호; US 4,352,802호; US 4,471,120호; US 4,424,358호; US 4,321,378호; US 4,329,466호; US 4,536,580호; US 4,273,778호; US 4,336,259호; US 4,544,660호; US 4,599,420호; 및 US 4,705,858호에 개시되어 있다. 1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘 부분을 함유하는 특정 화합물은 문헌[Kennis et al., Bioorg & Med Chem Lett., 2000, 10, 71-74]에 기재되어 있다. 1,2,3,4-테트라하이드로티아나프테노[3,2-c]피리딘의 합성은 문헌[Capps et al., J Am Chem Soc., 1953, 75(3), 697-699]에 개시되어 있다. 특정 트라이사이클릭 델타3-피페리딘은 미국 특허 6,495,555호에 기재되어 있다. 특정 티아졸로피리딘-2-일옥시-페닐 및 티아졸로피라진-2-일옥시-페닐 아민 화합물은 미국 특허 출원 12/421,406호에 개시되어 있다. 4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸의 합성은 국제 특허 출원 WO 2000/50391호에 기재되어 있다. 그러나, 바람직한 약제학적 특성을 갖는 유력한 LTA4H 조절제가 필요하다.
특정 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴 유도체는 본 발명의 문맥 내에서 LTA4H-조절 활성을 갖는 것으로 관찰되었다. 기재된 상세한 설명 전체를 통틀어서 언급된 참조문헌은 참조로서 본 명세서에 삽입된다.
일 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 (prodrug), 및 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함하는 화학 물질 (chemical entity)에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 위치 a 또는 위치 b에서 결합된 O이며;
Z는 O 또는 S이고;
G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며;
R4는 H, -C1 - 4알킬 또는 할로이고;
X는 CH 또는 N이며;
Y는 O, S 또는 NR3이고;
R3은 H 또는 -C1 - 4알킬이며;
Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고;
Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3, 인단-2-일,
Figure pct00002
Figure pct00003
또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이나 (여기서, 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환되며, Ri는 -CH3, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는
Figure pct00004
이다); 단, R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
R1 및 R2는 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해진다:
(i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되며;
m은 0 또는 1이고;
m이 1인 경우, R5'는 -C1 - 4알킬, 할로 또는 OH이며;
R5는 H; 할로; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; -C1 - 4알킬; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3-6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는℃H3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
Q는 CH2 또는 O이며;
R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고;
R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환된다); 1-피롤리디닐; 또는
Figure pct00005
이며;
E는 CH2, O 또는 N(CH3)이고;
R9는 H, -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다);
(ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
Figure pct00006
중 하나를 형성함
(Re는 H, -C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -C(O)NH2, -C(O)-테트라하이드로푸라닐, -C(O)CH2OH, -C(O)아이속사졸-5-일, -C(O)푸란-3-일, -C(O)피라진-2-일, -C(O)사이클로부틸, -S(O)(O)CH3 또는 4-메톡시카보닐-벤질이고;
Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
Rg는 H 또는 할로이고;
Rh는 위치 c 또는 d에서 결합되고, H, CF3 및 할로로부터 선택된다).
특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기의 상세한 설명에서 개시되거나 예시되는 화학종들로부터 선택되는 화합물이다.
추가 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 화학식 I의 화합물의 용매화물로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 각각 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명의 실시형태는 LTA4H 조절제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 LTA4H 활성을 조절하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 LTA4H를 노출시키는 것을 포함한다.
또다른 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량을 LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상을 앓고 있거나 또는 이를 진단받은 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정 실시형태에서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상은 염증, 아토피 피부염, 또는 천식이다.
본 발명의 목적은 종래의 방법론 및/또는 선행 기술의 단점들 중 적어도 하나를 극복 또는 개선하거나, 또는 그에 대한 유용한 대안을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 실시형태, 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명으로부터, 그리고 본 발명의 실시를 통하여 자명해질 것이다.
간략함을 위해, 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 간행물들의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
"포함하는", "함유하는" 및 "포함하고 있는"이라는 용어는 그들의 열린 비-제한적인 의미로 본 명세서에서 사용된다.
"알킬"이라는 용어는 명백히 다르게 나타내지 않는 한, 사슬 내에 1 내지 12개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예에는, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 (tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 당업자의 견해에 있는 기가 포함되고, 본 명세서에서 제공된 교시는 전술한 예 중 임의의 하나에 대한 대응물을 고려할 것이다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 명백히 다르게 나타내지 않는 한, 카보사이클당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 말한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure pct00007
"헤테로사이클로알킬"은 명백히 다르게 나타내지 않는 한, 고리 구조 당, 탄소 원자들과 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 3개의 헤테로원자로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는, 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 또는 융합, 가교결합, 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 구조를 말한다. 이러한 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 구성원 상에 최대 2개의 옥소 기를 선택적으로 포함할 수 있다. 적절하게 결합된 부분의 형태의 예시적인 물질에는 하기가 포함된다:
Figure pct00008
"헤테로아릴"이라는 용어는 명백히 달리 나타내지 않는 한, 헤테로사이클 당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭, 융합 바이사이클릭, 또는 융합 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클 (탄소 원자들 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자들을 가진 고리 구조)을 말한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예에는 적절하게 결합된 부분의 형태의 하기 물질이 포함된다:
Figure pct00009
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 및 헤테로아릴 기의 화학종이 포괄적이 아니며, 이들 정의된 용어의 범위내의 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
"치환된"이라는 용어는 명시된 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 가짐을 의미한다. "비치환된"이라는 용어는 명시된 기가 치환기를 갖지 않음을 의미한다. "선택적으로 치환된"이라는 용어는 명시된 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다. "치환된"이라는 용어가 구조 시스템을 설명하기 위하여 사용될 경우, 달리 특정되지 않으면, 치환은 시스템 상의 임의의 원자가-허용 위치에서 일어나는 것을 의미한다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 그 구조식으로 나타낸 구조를 가진 화합물뿐만 아니라 소정의 변형 또는 형태도 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상 이성체 형태로 존재한다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체와 이들의 혼합물이 그 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성체 형태, 하나 이상의 회전장애 이성체 형태, 및 이들의 혼합물의 경우를 나타내는 것으로 의도된다. 더욱이, 기하 이성체 (즉, 시스 및 트랜스 이성체), 토토머, 또는 부분입체 이성체로 존재할 수 있는 구조도 또한 본 명세서에 주어진 상응하는 구조식(들)의 범주에서 예상되는 경우이다.
본 명세서에서 주어진 일부 화학식은 메조 화합물일 수 있으며, 이것은 비대칭 중심 (이 경우에는, 비대칭 탄소)을 보유하지만 비키랄 분자인 화합물이다. 그러한 화합물은 본 명세서에서 메조 화합물로 명명된다. 일부 경우에,메조 화합물은 본 명세서에서 특정 입체화학 형태를 가지고 도시되며 명명된다. 그러나, 당업자는 그러한 화합물의 메조 특성을 인식할 것이다. 화합물의 예는 메조-엔도-N-{8-[6-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드 및 메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드이다.
ExA, ExB, ExC, 및 ExD와 같은 아민을 혼입하는 화합물은 하기에 열거되며, 이를 관능화된 엑소사이클릭 아민에 대한 2-메틸렌 가교의 배향을 말하기 위해 그의 화학명에서 "엔도" 또는 "엑소"로서 기술한다. 당업자는 ExA 및 ExB가 등가물이고, ExC 및 ExD가 등가물임을 알게 될 것이다. 더욱이, 메조 화합물에서 입체중심 (예를 들어, R 및/또는 S)에 대한 입체화학적 라벨은, 그러한 라벨이 대칭면으로 인해 외부적 (extraneous)이라서, 생략되었다.
Figure pct00010
추가로, 본 명세서에서 주어진 임의의 화학식은 또한, 수화물, 용매화물, 및 그와 같은 화합물의 다형체, 및 그의 혼합물 (비록 그러한 형태가 명쾌하게 열거되지는 않지만)을 말한다. 특정 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 용매화물로서 수득될 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해서, 본 명세서에 주어진 정량적인 표현의 일부는 "약"이라는 용어로 한정되지 않는다. "약"이라는 용어가 명시적으로 사용되든 사용되지 않든, 본 명세서에 주어진 모든 양은 실제로 주어진 값을 언급하는 것임을 의미하며, 또한 당업계의 통상적인 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 그러한 주어진 값에 대한 근사치 - 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함함 - 를 언급하는 것임을 의미함이 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때에는 언제든지, 그러한 수율은 그 수율이 주어진 물질의, 특정 화학량론적 조건 하에서 획득될 수 있는 동일한 물질의 최대량과 관련된 질량을 말한다. 백분율로서 주어진 농도는 상이하게 지시되지 않으면 질량비를 말한다.
본 명세서에서 화학 물질에 대한 언급은 하기 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다: (a) 그러한 화학 물질의 실제적으로 인용된 형태, 및 (b) 화합물이 거명될 때 고려되고 있는 매질 내에서의 그러한 화학 물질의 임의의 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 화합물, 예를 들어 R-COOH에 대한 언급은, 예를 들어 R-COOH(s), R-COOH(sol), 및 R-COO- (sol)중 임의의 것에 대한 언급을 포함한다. 이 예에서, R-COOH(s)는 고체 화합물을 말하며, 이는 그것이, 예를 들어 정제 또는 어떠한 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제 형태로 있을 수 있기 때문이며; R-COOH( sol )는 용매 내에서의 비해리된 형태의 화합물을 말하며; R-COO- ( sol )은 용매 내에서의 해리된 형태의 화합물, 예를 들어 수성 환경 내에서의 해리된 형태의 화합물 - 그러한 해리된 형태가 R-COOH, 그의 염, 또는 고려되고 있는 매질 내에서 해리시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 물질로부터 유도되든지 아니든지 간에 - 을 말한다. 다른 예에서, "물질을 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는 것"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에의 그러한 물질의 노출을 말한다. 또 다른 실시예에서, "물질과 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는 것"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 물질의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 물질과, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 말한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH( aq ) 및/또는 R-COO- (aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되고 있음이 이해된다. 카복실산 작용기가 이들 명명법 예에 선택되었지만, 이 선택은 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 단지 예시일 뿐이다. 유사한 예가 다른 작용기의 견지에서 제공될 수 있음이 이해되며, 이러한 다른 작용기에는 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예를 들어 아민 내의 것, 및 상기 화합물을 포함하는 매질에서 공지된 방법에 따라 상호작용하거나 변형되는 임의의 다른 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 상호작용 및 변형에는 해리, 회합, 상호변이성, 가용매분해 - 가수분해를 포함함 - , 용매화 - 수화를 포함함 - , 양성자화, 및 탈양성자화가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC-보증 명칭이다. 이점에서, 명칭 쯔비터이온은 분자 실체의 생물학적 관심의 화학 물질 사전(Chemical Entities of Biological Inerest (ChEBI) 다이ctionary of molecular entities)에 의해 명칭 확인 CHEBI:27369 가 지정된다. 일반적으로 알려진 바처럼, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 기호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 때때로 이들 화합물은 용어 "내부 염"으로 불린다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "이극성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 미스노머(misnomer)로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH을 가지며, 이것은 일부 매질에서는(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 공지의 그리고 잘 확립된 이들 용어의 의미에서 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내부 염 및 이극성 이온은 당업자가 그렇게 이해할 임의의 경우에서처럼, 본 발명의 범위내이다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 그들은 본 발명의 실시형태의 일부이다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않으며 이는 주어진 화합물의 다양한 형태를 야기하는 주어진 매질에서의 상호작용과 변형이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태도 나타내는 것으로 또한 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 가진 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본 명세서에 주어진 화학식에 의해 나타내어진 구조를 가진다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I를 포함한다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(positron emission tomography, PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(single-photon emission computed tomography, SPECT)]이나, 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 더욱이, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성에서 생기는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 프로드럭은 하기에 기재된 도식에 개시되거나 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여, 동위원소로 비-표지된 시약 대신에 용이하게 이용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 부분을 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 바꿔 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 달리 진술되지 않으면, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환기 술어에 대한 첫 번째 예로서, 치환기 S1 실시예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 실시예가 S3 및 S4 중 하나라면, 이들 할당은 S1 실시예가 S1이고 S2 실시예가 S3이며; S1 실시예가 S1이고 S2 실시예가 S4이며; S1 실시예가 S2이고 S2 실시예가 S3이며; S1 실시예가 S2이고 S2 실시예가 S4인 선택; 및 그러한 선택들 중 각각 하나의 등가에 따라 주어진 본 발명의 실시형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S1 실시예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 실시예는 S3 및 S4 중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 첫 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대한 본 명세서에 주어진 전술한 약속은 적용가능한 경우 R1, R2, R3, A, Z, G1, G2, X 및 E와 같은 구성원, 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기에까지 확장된다.
더욱이, 하나보다 많은 할당이 임의의 구성원 또는 치환기에 대하여 주어질 때, 본 발명의 실시형태는 열거된 할당들로부터 독립적으로 취해져 만들어질 수 있는 다양한 그룹 및 그들의 등가를 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예로서, 본 명세서에 치환기 S실시예이 S1, S2, 및 S3 중 하나라고 기재되어 있다면, 이러한 열거는 S실시예은 S1이고; S실시예은 S2이고; S실시예은 S3이고; S실시예은 S1 및 S2중 하나이고; S실시예은 S1 및 S3중 하나이고; S실시예은 S2 및 S3중 하나이고; S실시예은 S1, S2 및 S3중 하나이고; S실시예은 이들 선택들 중 각각의 하나의 임의의 등가인 본 발명의 실시형태를 말한다. 따라서, 보다 짧은 술어 "S실시예는 S1, S2, 및 S3중 하나이다"가 제한하는 것이 아닌 간략함을 위해 본 명세서에서 사용된다. 치환기 술어에 대한 전술된 두 번째 예 - 이는 일반 용어로 기술됨 - 는 본 명세서에 기재된 다양한 치환기 할당들을 예시함을 의미한다. 치환기에 대한 본 명세서에 주어진 전술한 약속은 적용가능한 경우 R1, R2, R3, A, Z, G1, G2, X 및 E와 같은 구성원, 및 본 명세서에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기 기호에까지 확장된다.
명명법 "Ci -j" (이때, j > i)는, 본 명세서에서 치환기의 부류에 적용될 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 개수 각각이 그리고 그 모두가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 말하는 것으로 의미된다. 예로서, C1-3이라는 용어는 독립적으로, 1개의 탄소 구성원 (C1)을 갖는 실시형태, 2개의 탄소 구성원 (C2)을 갖는 실시형태, 그리고 3개의 탄소 구성원 (C3)을 갖는 실시형태를 말한다.
Cn -m알킬이라는 용어는 직쇄이든 분지형이든 간에, 사슬 내의 탄소 구성원의 총수가 N이고, n ≤ N ≤ m (이때, m > n)을 만족하는 지방족인 사슬을 말한다.
본 명세서에서 언급되는 임의의 이치환기(disubstituent)는 하나보다 많은 부착 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B임)에 대한 언급은 본 명세서에서, 제1 치환 구성원에 부착된 A 및 제2 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말하며, 그것은 또한, 제2 치환 구성원에 부착된 A 및 제1 치환 구성원에 부착된 B를 갖는 그러한 이치환기를 말한다.
할당 및 명명법에 대한 전술된 해석적인 고려사항에 따르면, 한 세트에 대한 본 명세서에서의 명시적인 언급이, 화학적으로 유의미하고 달리 지시되지 않으면, 그러한 세트의 실시형태에 대한 독립적인 언급, 및 명시적으로 언급된 상기 세트의 하위세트의 가능한 실시형태들 각각에 대한 그리고 모두에 대한 언급을 의미함이 이해된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이다. 화학식 I의 특정 실시형태에서, Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 및 -C(O)-로부터 선택된다. 화학식 I의 추가의 실시형태에서, Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-로부터 선택된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C3-6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3,
Figure pct00011
또는 벤질이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니다. 화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 -4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3-6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3 또는 인단-2-일이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니다. 화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로,
Figure pct00012
Figure pct00013
또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이며, 여기서 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, Ri는 -CH3이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, Ri는 4-아세틸-피페라진-1-일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, Ri는 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, Ri는 4-하이드록시-사이클로헥실 및
Figure pct00014
로부터 선택된다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께, 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성하며, 상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하며; 상기 부분은 R5로 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R5는 H, 할로, -CF3, -S(O)(O)CH3, -C1 - 4알킬, -C(CH3)2OH, -(CH2)0-1C(O)OR3, -NH2, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)0-1NHC(O)R7, -NHS(O)(O)CH3, -C(O)R8, 페닐, 피리디닐, 피리미딘-2-일옥시 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되며; 여기서, R7은 -C1-4알킬, -NH2 또는 -OC1-4알킬이고; R8은 -C1 - 4알킬, -NH2, -NHCH3, 1-피롤리디닐 또는
Figure pct00015
이며;
E는 CH2, O 또는 N(CH3)이다.
몇몇 실시형태에서, E는 O이다. 다른 실시형태에서, E는 N(CH3)이다.
몇몇 실시형태에서, Q는 O이다. 다른 실시형태에서, Q는 CH2이다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
Figure pct00016
중 하나를 형성하며,
여기서, Re는 H, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -S(O)(O)CH3 또는 -C(O)NH2이고; Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며; Rg는 H 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬 또는 벤질이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성하며, 상기 부분은 임의로 N인 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하며; 상기 부분은 R5로 임의로 치환된다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성하며, 상기 부분은 임의로 O인 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하며; 상기 부분은 R5로 임의로 치환된다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성하며, 상기 부분은 임의로 S인 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하며; 상기 부분은 R5로 임의로 치환된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R5는 H, 할로, -S(O)(O)CH3, -C1 - 4알킬, -(CH2)0-1C(O)OR3, -NH2, -CH2OH, -NHC(O)R7, -NHS(O)(O)CH3, -C(O)R8, 페닐, 피리미딘-2-일옥시 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되며; 여기서, R7은 -CH3, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고; R8은 -C1 - 4알킬, -NH2, -NHCH3, 1-피롤리디닐 또는
Figure pct00017
이며; E는 CH2, O 또는 N(CH3)이다.
화학식 I의 추가의 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
Figure pct00018
중 하나를 형성하며,
여기서, Re는 H, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬 또는 -C(O)NH2이고; Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며; Rg는 H 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, Z는 O이다. 다른 실시형태에서, Z는 S이다.
특정 실시형태에서, G1은 N이다. 추가의 실시형태에서, G1은 CR4이다.
특정 실시형태에서, G2는 N이다. 추가의 실시형태에서, G2는 CR4이다.
특정 실시형태에서, G3은 N이다. 추가의 실시형태에서, G3은 CR4이다.
추가의 실시형태에서, Z는 O이고, G1은 N이다.
다른 실시형태에서, Y는 O이다. 다른 실시형태에서, Y는 NR3이다.
추가의 실시형태에서, Y는 NR3 이고, R3은 H이다.
추가의 실시형태에서, Y는 S이다.
특정 실시형태에서, Z는 S이고, G1은 N이다. 특정 실시형태에서, Z는 S이고, G1은 N이며, X는 CH이다. 특정 실시형태에서, Z는 S이고, G1은 N이며, A는 위치 b에서 결합된다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, L은 -CH2-이다. 추가의 실시형태에서, L은 -CH2CH2-이다. 추가의 실시형태에서, L은 -C(O)-이고, Y는 O이다.
화학식 I의 특정 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬, -C3-6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3,
Figure pct00019
또는 벤질이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니다.
추가의 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께, 다음 중 하나를 형성한다:
Figure pct00020
몇몇 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께, 다음 중 하나를 형성한다:
Figure pct00021
몇몇 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께, 다음 중 하나를 형성한다:
Figure pct00022
몇몇 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
Figure pct00023
중 하나를 형성한다.
몇몇 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 [1,4]-다이아제판의 부분 중 하나를 형성하며, 여기서, 상기 부분은 각각 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환된다.
몇몇 실시형태에서, R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께, R5로 임의로 치환된 피페리딘을 형성하며, R5는 -(CH2)0-2NR9C(O)R7이다.
몇몇 실시형태에서, R7은 -C1 - 4알킬이다.
다른 실시형태에서, R7은 -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이다.
몇몇 실시형태에서, R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환된다); 1-피롤리디닐; 또는
Figure pct00024
이다.
몇몇 실시형태에서, R9는 H이다.
몇몇 실시형태에서, R9는 -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다.
몇몇 실시형태에서, m은 0이다.
몇몇 실시형태에서, m이 1이면, R5'는 -OH이다.
몇몇 실시형태에서, R5는 H; 할로; =O; -OH; -CF3; -C3 - 6사이클로알킬; -C1 - 4알킬; 및 -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는℃H3로 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R5는 -S(O)(O)CH3; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; 및 티오페닐메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R5는 -OR3; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -CH2OH; -CH2OCH3; -C(O)R8로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R5는 -N(R3)2; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, R5는 -S(O)(O)CH3; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3-6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐(상기 페닐은 할로 또는℃H3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화학 물질은 하기에 예시된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 및 용매화물로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 비제한적으로 본 명세서에 예시된 특정 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이러한 염의 사용 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 대상에의 투여에 대하여 비-독성이거나, 생물학적으로 견딜 수 있거나, 달리 생물학적으로 적합한, 화학식 I로 표시되는 화합물의 유리 산 또는 유리 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참고한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극, 또는 알러지 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다. 화학식 I의 화합물은 충분하게 산성인 기, 충분하게 염기성인 기, 또는 이들 둘 모두의 유형의 작용기를 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예에는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로익산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시 부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염이 포함된다.
화학식 I의 화합물이 염기성 질소를 포함하면, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등이나; 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 (예컨대, 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산 (예컨대, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산 (예컨대, 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족 산 (예컨대, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산), 설폰산 (예컨대, 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산), 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 산들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 산 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 카복실산 또는 설폰산과 같은 산이면, 원하는 약제학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 본 명세서에서 예로서 주어진 것들과 같은 염기들의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상적인 기술 수준에 비추어 등가 또는 허용가능한 치환기로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 그의 혼합물로 처리함에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예시적인 예에는 아미노산, 예를 들어 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민과 환형 아민, 예를 들어 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 및 피페라진으로부터 유도된 유기 염 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄, 및 리튬으로부터 유도된 무기 염이 포함된다.
추가의 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태 및 염 형태, 예컨대 하이드로클로라이드 염 및 포르메이트 염으로 수득되었다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 이러한 약제학적으로 허용가능한 프로드럭을 사용하는 방법에 관한 것이다. "프로드럭"이라는 용어는, 대상에게 투여 후, 생체 내에서 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통하여, 또는 생리학적 조건 하에서 (예를 들어, 생리학적 pH로 되었을 때에 프로드럭은 화학식 I의 화합물로 전환됨) 당해 화합물을 생성하는, 표기된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 프로드럭"은 비독성이며, 생물학적으로 용인되며, 다르게는 대상에 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 개시된다.
프로드럭의 예에는 아미드 또는 에스테르 결합을 통하여 화학식 I의 화합물의 유리 아미노 기, 하이드록시 기, 또는 카복실산 기에 공유 결합되는, 아미노산 잔기, 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 가진 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기의 예에는 3개의 문자 기호에 의해 일반적으로 표기되는 20개의 자연 발생 아미노산뿐만 아니라 4-하이드록시프롤린, 하이드록실라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 포함된다.
프로드럭의 추가적인 유형이, 예를 들어 화학식 I의 구조의 유리 카복실 기를 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예에는 암모니아, 1차 C1-6알킬 아민 및 2차 다이(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 2차 아민에는 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 고리 부분이 포함된다. 아미드의 예에는 암모니아, C1 - 3알킬 1차 아민 및 다이(C1-2알킬)아민으로부터 유도된 것들이 포함된다. 본 발명의 에스테르의 예에는 C1 - 7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1 - 6알킬) 에스테르가 포함된다. 바람직한 에스테르에는 메틸 에스테르가 포함된다. 프로드럭은 또한 문헌[Adv . Drug Delivery Rev . 1996, 19, 115]에 요약된 것과 같은 절차를 따라, 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 다이메틸아미노아세테이트, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 비롯한 기들을 이용하여 유리 하이드록시 기를 유도체화함으로써 제조할 수 있다. 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 유도체 또한 프로드럭을 생성할 수 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르, 및 설페이트 에스테르가 또한 프로드럭을 제공할 수 있다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 - 여기서, 아실 기는 하나 이상의 에테르, 아민, 또는 카복실산 작용기로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기가 전술된 아미노산 에스테르임 - 로서의 하이드록시 기의 유도체화가 또한 프로드럭을 생성하는 데 유용하다. 이러한 유형의 프로드럭은 문헌 [J. Med . Chem . 1996, 39, 10]에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드, 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 모든 이들 프로드럭의 부분은 에테르, 아민, 및 카복실산 작용기를 비롯한 기들을 포함할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물질, 및 본 발명의 방법에 있어서 그러한 대사물질의 사용이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. "약제학적으로 활성인 대사물질"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 신체 내 대사 작용의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사물질은 당업계에 알려져 있거나 이용가능한 일상적 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016]; 문헌[Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767]; 문헌[Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331]; 문헌[Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조하길 바란다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 프로드럭, 및 약제학적으로 활성인 대사 산물(총체적으로, "활성제")은 본 발명의 방법에서 LTA4H 조절제로서 유용하다. LTA4H 활성을 조절하기 위한 그러한 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 LTA4H를 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명의 실시형태는 LTA4H 활성을 억제한다.
몇몇 실시형태에서, LTA4H는 본 명세서에서 개시된 것과 같은, LTA4H 활성에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 병상를 가진 대상 내에 있다. 징후 또는 질환 상태는 "의학적 병상, 장애, 또는 질환"의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본 발명은 염증과 같은, LTA4H 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병상으로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위하여 본 명세서에 개시된 활성제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명에 따른 활성제는 항염증제로 사용될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 활성제가 염증을 치료하기 위해 투여된다. 염증은 다양한 질환, 장애, 또는 병상과 관련될 수 있으며, 예를 들어 염증성 장애, 알러지성 장애, 피부학적 장애, 자가면역 질환, 림프성 장애, 및 면역결핍 장애 - 이하에 주어진 더욱 구체적인 병상 및 질환을 포함함 - 이다. 염증의 발병 및 진행과 관련하여, 염증성 질환이나, 또는 염증-매개 질환 또는 병상에는 급성 염증, 알러지성 염증, 및 만성 염증이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
LTA4H 조절제로 치료될 수 있는 염증의 예시적인 예에는, 알러지, 복부 대동맥류, 천식, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 눈 염증(예를 들어, 수술-후 눈 염증), 결막염, 포도막염, 건안, 건선, 소양증, 가려움, 가려운 피부, 아토피 피부염, 두드러기 (발진(hives)), 접촉 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장질환(대장염, 크론병 및 궤양성 대장염 포함), 만성 폐색성 폐 질환(COPD), α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, 관절염(류마티스 관절염 포함), 다발성 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 자가면역 갑상선 질환, 및 면역-매개(유형 1이라고도 알려져 있다) 당뇨병 및 낭창과 같은 다수의 병상 중 임의의 한 병상으로 인한 염증이 포함되며, 이는 질환의 어느 단계에서의 과도한 또는 연장된 염증을 특징으로 한다. 염증을 초래하는 다른 자가면역 질환에는, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 예컨대 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 예컨대 베게너 육아종증, 베쳇 질환, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성근염, 피부근육염, 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군, 및 쇼그렌-라슨 증후군이 포함된다.
본 발명에 따른 LTA4H-조절제로 치료가능한 소양증은 알러지성 피부 질환(예를 들어, 아토피 피부염 및 발진) 및 다른 대사 장애(예를 들어, 만성 신부전, 간성 담즙정체, 및 당뇨병)의 징후인 것을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 활성제는 알러지, 대동맥류, 천식, 자가면역 질환, 소양증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, II형 당뇨병 또는 죽상 동맥 경화증을 포함한 심혈관 질환을 치료하고 심근 경색을 예방하기 위해 투여된다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 활성제는 단독으로 또는 일부 다른 제제와 병용해서 투여되어, 대동맥류를 치료하거나, 대동맥류의 복구를 위한 수술적 개입까지의 시간을 지연시키거나 수술적 개입을 피하거나, 대동맥류의 진행을 느리게 하거나, 또는 대동맥 파열에 이르는 진행 또는 이의 발생을 피하거나 또는 느리게 한다. 특정 실시형태에서, 활성제는 단독으로 또는 일부 다른 제제와 병용하여, 동맥류가 복부 대동맥류인 경우 그러한 치료 중 임의의 치료를 위해 투여된다. 그러한 다른 제제의 실시형태의 예는 CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제에 의해 주어진다.
따라서, 활성제는 LTA4H 활성을 통해 매개되는 질환, 장애, 또는 병상으로 진단되거나 이를 앓고 있는 대상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다" 또는 "치료하는"은 LTA4H 활성의 조절을 통해 치료적 또는 예방적 효과를 일으킬 목적으로 대상에게 본 발명의 활성제 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다. 치료는 LTA4H 활성의 조절을 통해 매개되는 질환, 장애 또는 병상 또는 그러한 질환, 장애 또는 병상의 하나 이상의 징후를 역전하거나, 완화하거나, 약화하거나, 진행을 억제하거나, 중증도를 경감시키거나, 예방하는 것을 포함한다. "대상"이라는 용어는 인간과 같은, 치료를 필요로 하는 포유류 환자를 말한다. "조절제"는 억제제 및 활성화제 둘 모두를 포함하며, 여기서 "억제제"는 LTA4H 발현 또는 활성을 감소시키거나, 방지하거나, 불활성화하거나, 탈감작하거나 하향조절하는 화합물을 말하며, "활성화제"는 LTA4H 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 감작시키거나, 상향 조절하는 화합물이다. 본 발명에 따른 화학 물질의 실시형태는 LTA4H-조절 화학 물질이다.
본 발명의 실시형태는 LTA4H 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명은 LTA4H 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 LTA4H를 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 치료 방법에서, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제가 그러한 질환, 장애, 또는 병상을 앓고 있거나 그로 진단받은 대상에게 투여된다. "유효량"은 표기된 질환, 장애, 또는 병상에 대하여 치료를 필요로 하는 환자에서 원하는 치료적 또는 예방적 이득을 일반적으로 일으키기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 표적 수용체의 조절을 지칭할 때, "유효량"은 그러한 수용체의 활성에 적어도 영향을 주기에 충분한 양을 의미한다. 표적 수용체의 활성의 측정은 일상적 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 표적 수용체 조절은 LTA4H 활성을 통해 조절되는 병상을 치료하는 것 및 검정법을 포함하는 다양한 세팅에서 유용하다.
또한, 본 발명의 활성제의 유효량 또는 유효 용량은 모델링, 용량 상승 연구 또는 임상 시험과 같은 일상적 방법에 의해, 그리고 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동력학, 질환, 장애 또는 병상의 중증도 및 과정, 대상의 이전의 또는 진행중인 치료법, 대상의 건강 상태 및 약물에의 반응, 및 치료 의사의 판단과 같은 일상적 인자를 고려하여 확인할 수 있다. 예시적인 용량은 단일 또는 분리된 용량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)에서 일일 당 대상의 체중 ㎏ 당 약 0.001 내지 약 200㎎의 활성제, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100㎎/㎏/일, 또는 약 0.5 내지 약 35㎎/㎏/일, 또는 약 0.5 내지 약 20㎎/㎏/일, 또는 매일 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏의 범위이다. 70-㎏ 인간에 대해, 적합한 용량 양에 대한 예시적인 범위는 약 0.02 내지 약 7g/일, 또는 약 0.2 내지 약 2.5g/일이다. 약 20㎎/일 내지 약 60㎎/일의 용량이 고려된다. 몇몇 실시형태에서, 그러한 용량은 매일 1회 투여될 것이다. 본 발명의 실시형태의 예는 정제 당 약 0.005몰의 유리 염기 내지 정제 당 약 0.5몰의 유리 염기를 함유하는 정제에 의해 주어진다. 다른 실시형태는 정제 당 약 0.005몰의 유리 염기 내지 정제 당 약 0.01몰의 유리 염기를 함유하는 정제에 의해 주어진다. 추가의 실시형태는 정제 당 약 0.03몰의 유리 염기 내지 정제 당 약 0.06몰의 유리 염기를 함유하는 정제에 의해 주어진다. 추가의 실시형태는 정제 당 약 0.3몰의 유리 염기 내지 정제 당 약 0.6몰의 유리 염기를 함유하는 정제에 의해 주어진다.
일단 환자의 질환, 장애, 또는 병상의 개선이 일어나면, 예방 치료 또는 유지 치료(maintenance treatment)를 위하여 용량이 조절될 수 있다. 예를 들어, 투여의 용량 또는 빈도, 또는 이들 둘 모두는 징후의 함수로서, 원하는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 물론, 징후가 적절한 수준으로 경감되었다면, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자들은 징후의 임의의 재발시에 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성제는 상기 병상의 치료에서의 추가의 활성 성분 또는 다른 활성 성분과 함께 병용되어 사용될 수 있다. 몬테루카스트염은 그러한 추가의 활성 성분의 예로서, 예컨대 몬테루카스트 나트륨이다. 천식과 같이 LTA4H 활성에 의해 매개되는 병상은 예를 들어, 본 발명의 활성제와 같은 본 발명의 실시형태 단독으로 또는 몬테루카스트염과 같은 다른 제제와의 병용에 의해 치료될 수 있었다. 추가의 활성 성분들은 화학식 I의 활성제와 별도로 동시 투여될 수 있거나, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에 그러한 약제와 함께 포함될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 추가의 활성 성분은 LTA4H 활성에 의해 매개되는 병상, 장애, 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들, 예를 들어, 특정 병상, 장애, 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대해 활성인 다른 LTA4H 조절제 또는 화합물이다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나(예를 들어, 그 조합에 본 발명에 따른 활성제의 효능 또는 유효성을 높여주는 화합물을 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 활성제의 필요 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
다른 본 발명의 실시형태는 적어도 하나의 CysLT 수용체 길항제 (예를 들어, 몬테루카스트/싱굴레어(Singulair)®) 및/또는 적어도 하나의 LTC4 합성효소 억제제의 투여를 추가로 포함한다. 일부 본 발명의 실시형태에서, 그러한 LTA4H 조절제 및 CysLT 수용체 길항제 및/또는 LTC4 합성효소 억제제가 공동투여된다. CysLT 수용체 길항제의 예는 CysLT1 및 CysLT2 길항제이다.
본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나, 하나 이상의 추가의 활성 성분들과 조합되어 사용되어, 본 발명의 약제학적 조성물을 제형화한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 그러한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제"는 약제학적 조성물에 첨가되거나, 그렇지 않으면 비히클, 담체, 또는 희석제로서 사용되어 약제의 투여를 용이하게 하고, 그 약제와 상용성인 불활성 물질과 같이, 대상에의 투여에 대하여 비-독성이고, 생물학적으로 견딜 수 있으며, 달리 생물학적으로 적합한 물질을 말한다. 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 각종 유형의 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물유, 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 부형제는 또한 항산화제를 포함할 수 있다. 그러한 항산화제는 약제학적 조성물 내 또는 저장 매질 내에서 사용되어, 약물 생성물의 반감기를 연장시킬 수 있다.
활성제의 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당업자들에게 알려져 있거나 당업자가 이용가능하게 된, 적합한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 조성물은 본 발명의 방법에서 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안내(ocular) 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세제(sachet), 당의정제, 분말제, 과립제, 로젠지(lozenge), 재구성용 분말제, 액체 제제, 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여, 또는 경구 투여용으로 제형화된다. 추가의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 LTA4H의 경구 활성 억제제이다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 활성제는 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 용액, 에멀젼, 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 활성제는 예를 들어, 매일 약 0.05 내지 약 50㎎/㎏, 또는 매일 약 0.05 내지 약 20㎎/㎏, 또는 매일 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏, 또는 매일 약 0.2 내지 약 1㎎/㎏의 용량을 산출하도록 제형될 수 있다.
경구 정제는 상용성인 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 착향제, 착색제 및 방부제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제에는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등이 포함된다. 액체 경구 부형제의 예에는 에탄올, 글리세롤, 물 등이 포함된다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미정질 셀룰로오스, 및 알긴산은 예시적인 붕해제이다. 결합제에는 전분 및 젤라틴이 포함될 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원한다면, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 재료로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있거나, 정제는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 본 발명의 실시형태의 제조에 사용될 수 있는 과립외 부형제는 윤활제 및 붕해제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 폴리플라스돈 XL-10에 의해 예시적으로 주어진다.
경구 투여용 캡슐에는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐이 포함된다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서, 활성 성분(들)이 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예를 들어 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 다이-글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 실시형태는 약 1% 내지 약 30%의 유리 염기에 상응하는 활성 화합물의 양을 이용한 정제 형태에 의해 제공된다. 다른 실시형태는 약 5% 내지 약 25%의 유리 염기에 상응하는 활성 화합물을 함유한다. 더욱 다른 실시형태는 약 1% 내지 약 10%의 유리 염기에 상응하는 활성 화합물을 함유한다. 추가의 실시형태는 약 20% 내지 약 30%의 유리 염기에 상응하는 활성 화합물을 함유한다. 추가의 실시형태는 약 10% 내지 약 20%의 유리 염기에 상응하는 활성 화합물을 함유한다. 정제 당 약 5㎎ 내지 정제 당 약 25㎎의 정제 용량의 형태의 본 발명의 실시형태는 약 5% 유리 염기에 상응하는 활성 화합물이 있는 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 정제 당 약 250㎎의 정제 용량의 형태의 본 발명의 실시형태는 약 25% 유리 염기에 상응하는 활성 화합물이 있는 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 실제 양은 염의 선택에 달려 있다. 몇몇 실시형태에서, 락토스는 사용되는 특정 염에 따라 적합한 배치 보정을 위한 조절가능한 부형제로서 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 아비셀은 사용되는 특정 염에 따라 적합한 배치 보정을 위한 조절가능한 부형제로서 사용될 수 있다.
정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 70% 내지 약 95%의 비-활성 과립내 부형제, 및 약 0.2% 내지 약 4%의 비-활성 과립외 부형제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 90% 내지 약 95%의 비-활성 과립내 부형제, 및 약 0.2% 내지 약 0.3%의 비-활성 과립외 부형제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 70% 내지 약 75%의 비-활성 과립내 부형제, 및 약 3% 내지 약 4%의 비-활성 과립외 부형제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 65% 내지 약 95%의 과립내 충전제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 90% 내지 약 95%의 과립내 충전제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 65% 내지 약 70%의 과립내 충전제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 2.5% 내지 약 3.5%의 과립내 붕해제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 0.2% 내지 약 0.4%의 과립내 염료를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 과립내 윤활제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 과립외 윤활제를 포함할 수 있다. 정제 형태의 본 발명의 실시형태는 약 2.5% 내지 약 3.5%의 과립외 붕해제를 포함할 수 있다.
일부 본 발명의 실시형태의 제조에 사용될 수 있는 타정 장비는, 60메쉬 체 및 중량을 재기 위한 저울, 압축을 위한 TFC 라보(Labo) 롤러 압축기, 과립화를 위한 TFC 라보 과립화기, 블렌딩을 위한 볼레 빈 블렌더(Bohle bin blender) 및 정제 형상의 선택에 따른 다양한 펀치 세트를 가진 타정을 위한 피콜라 프레스(Piccola press)를 포함하여, 이러한 효과에 사용되는 표준 기술을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 사용될 수 있는 타정 방법은 부형제의 낮은 전단 블렌딩, 윤활제를 이용한 낮은 전단 블렌딩, 분쇄 및 정제 형성을 포함한다. 몇몇 방법 실시형태는 기하학적 블렌딩을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클과의 재구성을 위한 건조 제품으로서 제공되거나 냉동건조될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예컨대, 소르비톨, 메틸 셀룰로오스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 및 스테아르산알루미늄 겔 등); 비-수성 비히클, 예를 들어 오일(예컨대, 아몬드유 또는 분획화된 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 방부제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예를 들어 레시틴; 그리고 원한다면, 착향제 또는 착색제를 선택적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 활성제는 비-경구 경로로 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 직장 투여용으로 좌제로서 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내, 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용의 경우, 본 발명의 약제는 적절한 pH 및 등장성이 되도록 완충된, 살균 수성 용액 또는 현탁액이나, 또는 비경구용으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클에는 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨이 포함된다. 그러한 형태는 앰풀 또는 일회용 주사 기구와 같은 단위-용량 형태, 적절한 용량을 꺼낼 수 있는 바이알과 같은 다회-용량 형태, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데 사용될 수 있는 고체 형태나 예비-농축물(pre-concentrate)로 제공될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수 일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합되는 약제가 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분인 범위이다.
국소 투여의 경우, 약제는 비히클에 대하여 약 0.1% 내지 약 10%의 약물의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 약제를 투여하는 다른 방식은 경피 전달에 영향을 주기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.
대안적으로, 활성제는 본 발명의 방법에서, 예를 들어 적합한 담체를 또한 포함하는 분무 제형으로 비강 또는 경구 경로를 통하여 흡입에 의해 투여될 수 있다.
약어의 목록: Ac = 아세틸, AcOH = 아세트산, AIBN = 아조비스아이소부티로니트릴, BBr3 = 보론 트라이브로마이드, Boc = tert-부틸카바모일, m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산, DCE = 다이클로로에탄, DCM = 다이클로로메탄, DEAD = 다이에틸다이아조다이카복실레이트, DIBALH = 다이아이소부틸 알루미늄 하이드라이드, DIEA = N,N-다이아이소프로필에틸아민, DMA = N,N-다이메틸아세트아미드, DME = 다이메틸 에테르, DMF = 다이메틸포름아미드, DMSO = 다이메틸 설폭사이드, EDC = 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드, Et3N = 트라이에틸아민, Et2O = 다이에틸 에테르, EtOAc = 에틸 아세테이트, IPA = 아이소프로판올, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, MeCN = 아세토니트릴, MeOH = 메탄올, Ms2O = 메탄 설폰산 무수물, MsCl = 메탄설포닐 클로라이드, NMP = N-메틸-피롤리딘, 로셸 염 (Rochelle's Salt) = 칼륨 나트륨 타르트레이트, RT = 실온, TBDMS = tert-부틸다이메틸실릴, TEA = 트라이에틸아민, TFA = 트라이플루오로아세트산, TFAA = 트라이플루오로아세트산 무수물, THF = 테트라하이드로푸란, TLC = 박막 크로마토그래피, Q-Phos=1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-tert-부틸포스피노)페로센.
이제, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화학 물질을 하기의 이들의 일반적 제조를 위한 예시적인 합성 도식 및 뒤따르는 특정 실시예를 참조하여 설명할 것이다. 본 발명의 각종 화합물을 획득하기 위해서, 최종적으로 원하는 치환체들을 반응 도식을 통하여, 적절할 경우 보호하거나 보호하지 않고서 갖게 되어 원하는 생성물을 생성하도록 출발 물질이 적합하게 선택될 수 있음을 인식된다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환기 대신에, 반응 도식을 통하여 갖게 되고, 적절할 경우 원하는 치환기로 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 추가로, 당업자는 보여진 합성 단계가 하기 도식에서 도시된 것과 상이한 순서로 수행될 수 있음을 인지할 것이다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 도식에 사용되는 기와 다른 치환기 및 다양한 지정은 본 명세서에 첨부된 상세한 설명 및 청구범위에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
도식 A
Figure pct00025
화학식 A3의 중간체는 시판되거나 도식 A에 따라 제조된다(국제 특허 출원 WO 2007/146066호 및 WO 2006/04475호; 및 문헌[L. Zhu, et al. J. Heterocyclic Chem., 2005, 42, pp. 727-730] 참고). 화합물 A1 (여기서, Hal은 브로모 또는 클로로이다)은 약 100℃ 내지 약 150℃의 온도에서 극성 용매 예컨대 DMF 또는 NMP 중에서 칼륨 알킬 잔테이트, 바람직하게는 칼륨 에틸 잔테이트와 반응하여, 화합식 A2의 화합물을 제공한다. 화학식 A2의 화합물은 70℃로의 가열과 함께, 또는 70℃로의 가열 없이, DCM의 존재 또는 부재 하에서, SO2Cl2로 처리하여, 화학식 A3의 화합물을 제공한다. 화학식 A3의 화합물은 임의로, 보관을 위한 그들의 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환될 수 있다.
도식 B
Figure pct00026
화학식 B4의 화합물은 도식 B에 따라 제조된다. 시판되는 B1은 적합한 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Na2CO3의 존재 하에, 극성 용매, 예컨대 CH3CN, DMF 또는 DMSO 중에서 A3의 첨가에 의해 B2로 전환된다. 다이옥산/AcOH 혼합물 중의 포름알데히드의 존재 하에서의 화합물 B2와 아민 NHR1R2의 추가의 반응으로, 화합물 B3이 제공된다. C1 - 4알킬할라이드, 예컨대 C1 - 4알킬아이오다이드 및 DMF 중의 NaH의 존재 하에서의 B3의 알킬화로, B4가 제공된다 (R3은 C1 - 4알킬이다).
도식 C
Figure pct00027
화합물 B3을 생성하기 위한 대안적인 경로가 도식 C에 제공된다. DCM 중의 트라이에틸아민의 존재 하에서 아세트산 무수물을 사용한 B1의 초기 아실화로, 화합물 C1이 제공된다. 다이옥산/AcOH 혼합물 중의 포름알데히드의 존재 하에서의 C1과 아민 NHR1R2의 추가의 반응으로, 화합물 C2가 제공된다. NAOH를 사용한 C2의 가수분해로, 나트륨 염 C3이 제공된다. DMF 중의 Cs2CO3의 존재 하에서 화합물 A3으로의 C3의 추가의 처리로, B3이 제공된다.
도식 D
Figure pct00028
화합물 D4는 도식 D에 따라 제조된다. 시판되는 D1은 DMF 중의 K2CO3의 존재 하에서 A3의 첨가에 의해 D2로 전환된다. D2의 메실레이트 D3으로의 이후의 전환은 D2를 MeCN 중의 DIEA의 존재 하에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리함으로써 행해진다. 화합물 D3과 MeCN 중의 아민 NHR1R2의 추가의 반응으로, 화합물 D4가 제공된다. 일부 실시형태에서, 화합물 D3과 아민 NHR1R2의 이러한 반응은 K2CO3의 존재 하에서 수행된다.
도식 E
Figure pct00029
화합물 E3은 도식 E (여기서, Y는 NR3 또는 S이다)에 따라 제조된다.
시판되는 E1 (여기서, Y는 NH이며, J는 C(O)OH이다)은 DMF 중의 K2CO3의 존재 하에서 A3의 첨가에 의하여 E2로 전환된다. DCM 중의 EDC의 존재 하에서 E2의 아민 NHR1R2로의 이후의 처리로, 상응하는 아미드 E2 (여기서, J는 -C(O)NR1R2이다)가 제공된다. 극성 비양자성 용매, 예컨대, THF 또는 DCM 중에서 LAH 또는 DIBALH를 사용한 아미드 E2 (여기서, J는 -C(O)NR1R2이다)의 환원으로, 화합물 E3 (Y는 NH이다)이 제공된다.
또한, 화합물 E3 (Y는 NH이다)은 상술된 바와 같은 E2 아미드보다는 오히려 E2 에스테르를 형성함으로써 합성된다. 예를 들어, E2 (여기서, Y는 NH이고, J는 -C(O)OH이다)의 HCl 중의 MeOH로의 처리로, E2 (여기서, J는 -C(O)OMe이다)가 제공되며, 이는 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF 및 DCM 중의 LAH 또는 DIBALH로 환원되어, E2 알코올 (J는 -CH2OH이다)을 형성한다. CHCl3 중의 MnO2를 사용한 이러한 알코올의 이후의 산화로, 상응하는 알데히드 E2 (여기서, J는 -CHO이다)가 제공되며, 이는 DCE 중의 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 아민 NHR1R2로의 처리 시에, E3 (여기서, Y는 NH이다)을 제공한다.
화합물 E3 (Y는 NC1-4알킬 구성원이다)은 다음과 같이 제조된다. 화합물 E2 (여기서, Y는 NH이고, J는 -C(O)OH이다)를 DMF 중의 Cs2CO3의 존재 하에서 에틸브로마이드로 처리하여, 에스테르 E2 (여기서, Y는 N-Et이며, J는 -C(O)OEt이다)를 얻는다. 이들 에스테르는 극성 비양자성 용매, 예컨대 THF 및 DCM 중의 LAH 또는 DIBALH의 사용에 의하여, 알코올 E2 (여기서, J는 -CH2OH이다)로 환원된다. CHCl3 중의 MnO2를 사용한 이들 E2 알코올의 이후의 산화로, 상응하는 알데히드 E2 (여기서, J는 -CHO이다)가 제공되며, 이는 DCE 중의 NaBH(OAc)3의 존재 하에서 아민 NHR1R2 로의 처리 시에, E3 (여기서, Y는 N-Et이다)를 제공한다.
화합물 E3 (Y는 S이다)은 다음과 같이 제조된다. 화합물 E1 (J는 -C(O)OMe이다)은 문헌의 절차에 따라 제조되며, 예를 들어, 문헌[V. Fedi et al., J Med Chem., 2007, 50, 4793-4807]을 참조한다. 이러한 E1의 E2에 이어서, E3으로의 추가의 전환은 이러한 도식 (Y는 NH이다)에서 상술된 방법을 사용함으로써 달성된다.
도식 F
Figure pct00030
벤조푸란 화합물 F6은 도식 F에 따라 제조된다. DMF 중의 K2CO3의 존재 하에서 알킬브로모아세테이트 F7 (여기서, R'는 메틸 또는 에틸이다)를 사용한 화합물 F1 (여기서, R은 벤질 또는 메틸이다)의 초기 알킬화/고리화로, 벤조푸란 F2가 제공된다. 또한, 특정 화합물 F2는 이러한 화합물을 황산의 존재 하에서 MeOH 및 DCM 중의 BBr3로 연속 처리하여, F2의 구현예 (여기서, R은 -H이고, R'는 -CH3이다)를 제공함으로써, 시판되는 전구체, 예컨대 화학식
Figure pct00031
의 화합물로부터 수득된다. 화학식 F2의 화합물이 벤질인 R을 함유하는 경우, 탈보호는 H2 Pd/C를 사용해 달성된다.
DMF 중의 K2CO3의 존재 하에서, F2의 화합물 A3으로의 처리로, 중간체 F3이 제공된다. DIBALH 또는 LAH를 사용한 F3의 환원으로 F4가 제공된다. F4의 SOCl2로의 처리로, F5가 제공된다. 극성 용매, 예컨대 DMF, MeCN 및 DMSO 중에, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 DIEA의 존재 하에서, F5의 아민 NHR1R2로의 이후의 처리로, 벤조푸란 F6이 제공된다.
도식 G
Figure pct00032
벤조푸란 화합물 G6은 도식 G에 따라 제조된다. 이러한 도식에서, 화합물 Gb의 초기 위티그(Wittig) 축합으로, 에스테르 Gc가 생성된다. LAH를 사용한 이러한 에스테르의 환원으로 다이올 G3이 제공되며, 이를 이후에 MeCN 또는 DMF 중의 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 화합물 A3으로 처리하여, 알코올 중간체 G4가 제공된다. MeCN 중의 DIEA의 존재 하에서 Ms2O를 사용한 알코올 중간체의 활성화로, G5가 제공된다. 극성 용매, 예컨대 DMF, MeCN 및 DMSO 중에, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 및 DIEA의 존재 하에서의 G5의 아민 NHR1R2로의 추가의 처리로, 벤조푸란 G6이 제공된다.
도식 H
Figure pct00033
벤조푸란 화합물 H8은 도식 H에 따라 제조된다. 이러한 도식에서, DIEA의 존재 하에서 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란 (TBDMS)을 사용한 Gb 내의 하이드록시 기의 초기 보호로, H1이 생성되며, 이는 트리플레이트 무수물 및 DIEA를 사용하여 트리플레이트 (Tf) H2로 전환된다. CO(g)를 사용한 H2의 팔라듐 촉매작용된 카보닐화로, 3,6-치환된 벤조푸란 중간체 H3이 제공된다. MeOH 중의 수성 HCl을 사용한 TBDMS 보호기의 제거로, 페놀 H4가 제공된다. DMF 또는 MeCN 중의 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서, H4의 A3으로의 이후의 처리로, 메틸 에스테르 중간체 H5가 제공된다. DIBALH를 사용한 H5의 추가의 환원으로, 알코올 중간체 H6이 제공되며, 이는 SOCl2를 사용하여 H7로 전환된다. 극성 용매, 예컨대 DMF, MeCN 및 DMSO 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 및 DIEA의 존재 하에, 아민 NHR1R2으로의 염화물 대체로, 벤조푸란 H8이 제공된다. 대안적인 특정 방법에서, 극성 용매, 예컨대 DMF 중에서, 나트륨 하이드라이드로 사전 처리된 아미드를 사용하여 염화물 대체가 수행되어, 벤조푸란 H8을 제공한다.
도식 I
Figure pct00034
다른 실시형태에서, 벤조푸란 화합물 H8은 도식 I에 따라 제조된다. 이러한 순서에서, 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 I1을 HBF4 에테레이트의 존재 하에서 에틸 다이아조아세테이트로 처리하고, 예컨대 톨루엔 중에서의 환류에 의한 탈수로 이어져, 3,6-치환된 벤조푸란 I2가 제공된다. DCM 중의 BBr3를 사용한, 메틸 보호기의 제거로, 페놀 I3이 제공된다. DIBALH를 사용한 I3의 환원으로, 다이올 중간체 I4가 제공되며, 이는 NaOH의 존재 하에 아세트산 무수물을 사용하여 페놀산 알코올에서 선택적으로 보호되어, I5가 제공된다. 알코올 I5의 클로라이드 I6으로의 전환은 트라이페닐포스핀의 존재 하에서 사염화탄소를 사용하여 달성된다. 극성 용매, 예컨대 DMF, MeCN 및 DMSO 중에서, 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 및 DIEA의 존재 하에, 아민 NHR1R2를 사용한 클로라이드 대체에 이어서, KOH를 사용한 아세테이트 가수분해로, 페놀 I7이 제공된다. DMF 또는 MeCN 중에서 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 및 Cs2CO3의 존재 하에, I7의 A3으로의 이후의 처리로, 벤조푸란 H8이 제공된다.
도식 J
Figure pct00035
화합물 J4는 도식 J에 따라 제조된다. 시판되는 J1은 DMF 중의 Cs2CO3의 존재 하에서 A3의 첨가에 의하여 J2로 전환된다. 화합물 J2는 염화티오닐로의 처리에 의하여 J3으로 전환된다. J3과 DMF 중의 아민 HNR1R2의 추가의 반응으로, 화합물 J4가 제공된다.
도식 K
Figure pct00036
화합물 K4는 도식 K에 따라 제조된다. H7의 DMF 중의 나트륨 아지드로의 처리로, K1이 제공된다. 트라이페닐포스핀을 사용한 K1의 환원에 이어서, 다이-tert-부틸 다이카보네이트의 첨가로, K2의 단리가 야기된다. 보호기의 제거로, K3이 제공된다. 해당 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여, 알데히드를 사용한 환원적 아민화 또는 카복실산 또는 카복실산 무수물을 사용한 아실화로, 화합물 K4가 제공된다.
도식 L
Figure pct00037
화합물 L2는 도식 L에 따라 제조된다. 비누화 조건 하에서의 F3의 처리로, L1이 제공된다. L1과 염화티오닐의 추가의 반응으로 산 염화물이 제공되며, 이는 DCM 중의 아민 HNR1R2과 반응하여, 화합물 L2를 제공할 수 있다.
도식 M
Figure pct00038
화합물 M2는 도식 M에 따라 제조된다. 비누화 조건 하에서의 H5의 처리로, M1이 제공된다. 해당 분야에 알려져 있는 방법을 사용한, 아미드 커플링 조건 하에서의 M1과 아민 HNR1R2의 추가의 반응으로, 화합물 M2가 제공된다.
본 명세서에 기재된 도식에 따라 보호된 형태로 합성되는 화학식 I의 화합물 (예컨대, 아민이 적합한 보호기 (예컨대 Boc 기)로 보호되는 경우)은 일반적으로 알려져 있는 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환된다. 예를 들어, 보호기가 Boc 기인 경우, 탈보호는 용매, 예컨대 다이에틸 에테르, 다이옥산 및 DCM 중에서, 산, 예컨대 HCl 및 TFA로 달성된다.
본 발명에 따른 실시형태에서 -N(R1)R2 부분에 대한 합성 절차는 예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조푸로[3,2-c]피리딘 부분을 위해서는 문헌[Kennis et al., Bioorg & Med Chem Lett., 2000, 10, 71-74]; 1,2,3,4-테트라하이드로티아나프테노[3,2-c]피리딘 부분의 합성을 위해서는 문헌[Capps et al., J Am Chem Soc., 1953, 75(3), 697-699]; 4R-피페리딘-4-일}-4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-2-온에 대해서는 문헌[Mapes et al., Org. Process Res Dev., 2007, 11, 482-486]; 특정 트라이사이클릭 델타3-피페리딘에 대해서는 미국 특허 제6,495,555호; 및 4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸 부분에 대해서는 국제 특허 출원 WO 2000/50391호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다. -NR1R2 부분 상의 치환기는 해당 분야에 알려져 있는 방법을 사용하여, 예를 들어, 아실화, 우레아 형성, 설포닐화, 카바모일화 또는 알킬화 프로토콜에 의해 혼입될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 개시된 방법을 이용하여 그들의 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 아민은 TFA, HCl 또는 시트르산으로, 용매 예컨대 다이에틸 에테르, DCM, THF, MeOH, 또는 아이소프로판올 중에서 처리되어, 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다.
전술된 도식들에 따라 제조된 화합물은 거울상 특이적, 부분입체 특이적, 또는 입체 특이적 합성이나, 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 또는 위치 이성체로서 획득할 수 있다. 상기의 도식들에 따라 제조된 화합물은 대안적으로, 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1이 아님) 혼합물로서 또는 부분입체 이성체들 또는 위치 이성체들의 혼합물로서 획득할 수 있다. 거울상 이성체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 획득될 경우, 당업계에 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체 이성체 염 형성, 부분입체 이성체 부가물로의 유도체화, 생물변환(biotransformation), 또는 효소 변환을 이용하여 단일 거울상 이성체를 단리할 수 있다. 위치이성체 혼합물 또는 부분입체 이성체 혼합물이 획득될 경우, 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 단일 이성체를 분리할 수 있다.
하기의 특정 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시형태를 추가로 예시하기 위하여 제공된다.
실시예
화학적 방법:
이하의 실시예에 기재된 화합물들 및 그것에 대응하는 분석 데이터를 획득함에 있어서, 달리 지시되지 않으면, 하기의 실험 프로토콜 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 기재되지 않으면, 반응 혼합물은 실온(rt)에서 자기 교반하였다. 용액이 "건조되는" 경우, 그들은 일반적으로 Na2SO4 또는 MgSO4와 같은 건조제에서 건조되었다. 혼합물, 용액, 및 추출물을 "농축"시킬 경우, 이들은 전형적으로, 감압 하에서 회전 증발기에서 농축시켰다. 크로마토그래피 방법, 예컨대 박막 크로마토그래피 (TLC), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량분석법 (LCMS)을 사용하여 반응을 전형적으로 모니터링하였다. 컬럼 크로마토그래피는 전형적으로 플래시 크로마토그래피용 일회용 실리카 젤 컬럼(Teledyne Isco, Inc.) 상에서 수행하였다.
분석 역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 하기 프로토콜 중 하나를 사용하여 알리전트 1100 (Agilent 1100) 시리즈 장비 상에서 수행하였다: 1㎖/분의 유속으로 5.0분 또는 7.0분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산) (워터스 엑스테라 (Waters XTerra) MS C18 (5㎛, 4.6×100mm) 컬럼 또는 페노메넥스 사이너지 맥스-RP (Phenomenex Synergi max-RP) (4㎛, 4.6×150㎜) 컬럼), 또는 1.5㎖/분의 유속으로 5.0분 또는 7.0분에 걸쳐 1 내지 99% 아세토니트릴/물 (20mM NH4OH) (페노메넥스 저미니 C18 (Phenomenex Gemini C18) (5㎛, 3.0×150㎜) 컬럼). 분석 역상 LC/MS는 0.6 ㎖/분의 유속으로 5.0분 또는 7.0분에 걸쳐 5 내지 99% 아세토니트릴/물 (0.05% 트라이플루오로아세트산)을 이용하여 아질런트 1100 시리즈 장비에서 (워터스 엑스테라 RP18 (5 ㎛, 3.0×100 ㎜) 컬럼) 또는 0.6 ㎖/분의 유속으로 5.0분에 걸쳐 5 내지 99% 아세토니트릴/물(0.1% 포름산)을 이용하여 워터스 2790 장비에서(워터스 엑스테라 RP18 (5 ㎛, 3.0×100 ㎜) 컬럼) 실시하였다.
예비 역상 HPLC는 30 ㎖/분의 유속에서 페노메넥스 저미니 C18 (5 ㎛, 30×100 ㎜) 컬럼 또는 워터스 엑스브리지(XBridge) C18 (5 ㎛, 30×100 ㎜) 컬럼 및 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH)의 가변성 구배를 이용하여 디오넥스(Dionex) APS2000 LC/MS 또는 HPLC에서 실시하였다. 대안적으로, 정제는 80 ㎖/분의 유속에서 페노메넥스 저미니 C18 (5 ㎛, 50×100 ㎜) 컬럼 또는 워터스 엑스브리지 C18 (5 ㎛, 50×100 ㎜) 컬럼 및 가변성 아세토니트릴/물 (20 mM NH4OH) 구배를 이용하여 실시하였다. 90 ㎖/분의 유속으로, 다양한 구배의 아세토니트릴/물 (0.1% 포름산 또는 0.05% TFA)과 함께, 46℃에서 이너트실 (Inertsil) ODS-3 C18 (3 ㎛, 30×100 ㎜) 컬럼을 사용하여 이들 염의 각각에 대한 정제가 수행된 경우, 목적 화합물의 포르메이트 또는 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 특정 실시형태에서, NaOH, NaHCO3 등과 같은 시약을 사용하여, 염의 중화를 통해 유리 염기 화합물을 수득하였다.
질량 스펙트럼 (MS)은 달리 지시되지 않으면, 포지티브 모드에서 전기분무 이온화(electrospray ionization, ESI)를 사용하여 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD 상에서 획득하였다. 계산된 (calcd.) 질량은 정확한 질량에 상응한다.
핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 모델 DRX 분광계 상에서 획득하였다. 하기의 1H NMR 데이터의 형식은 테트라메틸실란 기준물질의 필드 아래로의 화학적 이동(단위ppm)이다 (다중도, 커플링 상수 J (단위 Hz), 인테그레이션(integration)). NMR 해석은 화학적 변이와 다중도를 지정하기 위하여 메스트렉 (MestReC) 또는 메스트레노바 (MestReNova) 소프트웨어를 이용하여 실시하였다. 동일한 또는 동일하지 않은 높이의 2개의 인접한 피크가 관찰된 경우, 이들 2개의 피크를 다중선 또는 이중선으로 표지할 수 있다. 이중선의 경우에, 이 소프트웨어를 이용한 커플링 상수가 지정될 수 있다. 특정 예에서, 양성자 신호 피크는 용매 피크와의 중첩으로 인해 소실될 수 있으며, 보고하지 않았다. 특정 예에서, 로타머 혼합물의 존재 때문에 인테그레이션이 나뉜다.
화학 명칭은 전형적으로 켐드로우 (ChemDraw) 울트라 버젼 6.0.2 (CambridgeSoft.com, Cambridge, MA, USA)를 이용하여 생성하였다.
중간체 1: 2-(1 H -인돌-6-일옥시)-벤조티아졸.
Figure pct00039
MeCN (75 ㎖) 중의 6-하이드록시인돌 (5.0 g, 37.6 mmol) 및 Cs2CO3 (36.7 g, 112.8 mmol)의 현탁액에 2-클로로벤즈티아졸 (6.4 g, 4.7 ㎖, 37.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하였다 (실온, 2 일). 반응 혼합물을 염수와 EtOAc (각각 200 ㎖)에 분배하고, 수성층을 EtOAc (200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수 (300 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하였으며, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-40%)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (6.1 g, 61%). MS (ESI): C15H10N2OS에 대한 질량 계산치, 266.3; m/z 실측치, 267.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.6, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H).
중간체 2 내지 7을 중간체 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 2: 2-(1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00040
MS (ESI): C15H10N2OS에 대한 질량 계산치, 266.3; m/z 실측치, 267.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.63-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 6.58-6.57 (m, 1H).
중간체 3: 2-(1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00041
MS (ESI): C14H9N3OS에 대한 질량 계산치, 267.0; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.51 (d, J = 4.9, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.6, 1H), 7.55 (d, J = 1.8, 1H), 7.30 (d, J = 3.2, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.57 (d, J = 2.4, 1H).
중간체 4: 2-(1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[5,4-b]피리딘 .
Figure pct00042
MS (ESI): C14H9N3OS에 대한 질량 계산치, 267.3; m/z 실측치, 268.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.47 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.70 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.62 (br s, 1H).
중간체 5: 4- 플루오로 -2-(1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00043
MS (ESI): C15H9FN2OS에 대한 질량 계산치, 284.0; m/z 실측치, 285.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.43 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4, 1H), 7.46 (d, J = 1.6, 1H), 7.41 (d, J = 8.0, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.61-6.59 (m, 1H).
중간체 6: 2-(1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조옥사졸 .
Figure pct00044
MS (ESI): C15H10N2O2에 대한 질량 계산치, 250.0; m/z 실측치, 251.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.40 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6, 1H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 6.55 (s, 1H).
중간체 7: 2-(1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00045
MS (ESI): C14H9N3OS에 대한 질량 계산치, 267.0; m/z 실측치, 268.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.99 (br s, 1H), 5.84 (d, J = 2.4, 1H), 7.77 (d, J = 2.3, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H).
중간체 8: 3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6-올 나트륨 염 .
Figure pct00046
아세트산 1H-인돌-6-일 에스테르. DCM (114 ㎖) 중의 1H-인돌-6-올 (1.5 g, 11.4 mmol) 및 아세트산 무수물 (1.2 ㎖, 12.6 mmol)의 용액에 Et3N (3.18 ㎖, 22.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 64시간). 반응 혼합물을 H2O (4 × 25 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.0 g, 100%)을 제공하였다. MS (ESI): C10H9NO2에 대한 질량 계산치, 175.1; m/z 실측치, 176.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.23 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5, 1H), 7.21 (dd, J = 3.2, 2.4, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 6.55 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9, 1H), 2.35 (s, 3H).
아세트산 3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일 에스테르. 다이옥산/아세트산 (1:1, 114 ㎖) 중의 아세트산 1H-인돌-6-일 에스테르 (2.0 g, 11.4 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.85 ㎖, 0.93 g, 11.4 mmol) 및 모르폴린 (1 ㎖, 1g, 11.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, DCM (200 ㎖)으로 희석하고, 1N NaOH (20 ㎖), 4 N NaOH (20 ㎖) 및 염수 (2 × 10 ㎖)를 사용하여 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 (2.87 g, 92%)을 제공하였다. MS (ESI): C15H18N2O3에 대한 질량 계산치, 274.1; m/z 실측치, 275.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.09 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5, 1H), 7.11 (dd, J = 11.7, 2.1, 2H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 3.71-3.68 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 2.32 (s, 3H).
3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-올 나트륨 염. DCM:MeOH:H2O (3:2:1, 24 ㎖)의 혼합물에 NaOH (413 ㎎, 10.32 mmol)에 이어서, 아세트산 3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일 에스테르 (2.83 g, 10.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하였다 (실온, 15 분). 용액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 흑색 고체로서 제공하였다 (2.62 g, 100%). MS (ESI): C13H16N2O2 (페놀)에 대한 질량 계산치, 232.1; m/z 실측치, 233.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.35 (d, J = 8.5, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.1, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 3.72-3.65 (m, 6H), 2.54 (s, 4H).
중간체 9: 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피라진.
Figure pct00047
3H-티아졸로[4,5-b]피라진-2-티온. 2-아미노-3-클로로피라진 (5 g, 38.6 mmol) 및 칼륨 에틸 잔테이트 (9.28 g, 57.9 mmol)의 혼합물에 1-메틸-2-피롤리디논 (68 ㎖)을 첨가하고, 용액을 가열하였다 (150℃, 16시간). 현탁액을 냉각시키고 (실온), 빙초산 (10 ㎖) 및 H2O (1500 ㎖)로 처리하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 고체를 현탁화시키고, 에탄올:H2O (1:1, 500 ㎖) 중에서 초음파처리하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 H2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 (황산칼슘), 표제 화합물을 고체로 얻었다 (4.36 g, 67%). MS (ESI): C5H3N3S2에 대한 질량 계산치, 168.98; m/z 실측치, 170.00 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 14.69 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8, 1H), 8.39 (d, J = 2.8, 1H).
2-클로로-티아졸로[4,5-b]피라진. 3H-티아졸로[4,5-b]피라진-2-티온 (4.36 g, 25.8 mmol) 및 DCM (60 ㎖)의 혼합물을 초음파처리하였다 (5 분). 현탁액을 설포닐 클로라이드 (99.9 g, 740 mmol, 60 ㎖)로 처리하고 가열하였다 (40℃, 16시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), H2O (250 ㎖)에 이어서 4 N NaOH (550 ㎖)로 천천히 처리하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2 × 1800 ㎖). 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 고체로서 제공하였다 (2.63 g, 53%). MS (ESI): C5H2ClN3S에 대한 질량 계산치, 170.9; m/z 실측치, 172.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 8.84 (d, J = 2.5, 1H), 8.75 (d, J = 2.5, 1H).
중간체 10 내지 14를 중간체 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 10: 2-클로로-7-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘.
Figure pct00048
MS (ESI): C7H5ClN2S에 대한 질량 계산치, 183.9; m/z 실측치, 185.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6): 8.61 (d, J = 4.9, 1H), 7.41 (dd, J = 4.8, 0.6, 1H), 2.58 (s, 3H).
중간체 11: 2-클로로-6-플루오로-티아졸로[4,5-b]피리딘.
Figure pct00049
MS (ESI): C6H2ClFN2S에 대한 질량 계산치, 187.9; m/z 실측치, 189.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6): 8.75 (dd, J = 2.8, 0.9, 1H), 8.58 (dd, J = 8.2, 2.9, 1H).
중간체 12: 2,6-다이클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘.
Figure pct00050
MS (ESI): C6H2Cl2N2S에 대한 질량 계산치, 203.9; m/z 실측치, 204.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 8.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
중간체 13: 2-클로로-6-플루오로-티아졸로[5,4-b]피리딘.
Figure pct00051
MS (ESI): C6H2ClFN2S에 대한 질량 계산치, 187.9; m/z 실측치, 189.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 8.77 (s, 1H), 8.55-8.46 (m, 1H).
중간체 14: 2-클로로-티아졸로[5,4-b]피리딘.
Figure pct00052
MS (ESI): C6H3ClN2S에 대한 질량 계산치, 170.0; m/z 실측치, 171.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.7, 1.5, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.6, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 4.7, 1H).
중간체 15: 메조-엔도 -[아세틸-(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르.
Figure pct00053
메조-엔도-3-(에톡시카보닐메틸-아미노)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르. DCM (46 ㎖) 중의 메조-엔도-3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.525 g, 2.3 mmol)의 용액에 에틸글리옥실레이트 (50% 톨루엔, 0.46 ㎖, 0.24 g, 2.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 가열시켰다 (환류, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고(실온), NaBH(OAc)3 (1.23 g, 5.8 mmol)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 14시간). 반응 혼합물을 EtOAc와 1 M 수성 NaOH (각각 200 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 1 M NaOH (200 ㎖) 및 염수 (200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (0.6 g, 83%). MS (ESI): C16H28N2O4에 대한 질량 계산치, 312.2; m/z 실측치, 313.2 [M+H]+.
메조-엔도-[아세틸-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아미노]-아세트산 에틸 에스테르. DCM (19 ㎖) 중의 메조-엔도-3-(에톡시카보닐메틸-아미노)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.6 g, 1.92 mmol) 및 Et3N (0.54 ㎖, 389 ㎎, 3.84 mmol)의 용액에, 아세틸 클로라이드 (0.28 ㎖, 302 ㎎, 3.84 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 15시간). 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 (각각 75 ㎖)에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 2 M HCl 다이옥산 (20 ㎖)으로 처리하고, 교반하였다 (실온, 4시간). 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH (30 ㎖)에 용해시키고, 다웩스(Dowex) 염기성 수지로 처리하고 교반하였다 (실온, 2시간). 현탁액을 여과하고, 수지를 MeOH (30 ㎖)로 세정하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (310 g, 83%). MS (ESI): C13H22N2O3에 대한 질량 계산치, 354.1; m/z 실측치, 355.1 [M+H]+.
중간체 16: 메조-엔도 -[(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- tert - 부톡시카보닐 -아미노]-아세트산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00054
메조-엔도-[(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르. MeCN (15 ㎖) 중의 8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민 (3.0 g, 13.9 mmol)의 슬러리에, DIEA (7 ㎖, 41.6 mmol)를 첨가한 다음, MeCN (15 ㎖) 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 (2.0 ㎖, 13.9 mmol)의 용액으로 점적 처리한 다음 (5시간), 교반하였다(실온, 16시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-10%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일을 제공하였다. DCM (35 ㎖) 중의 이러한 오일의 용액에, DIEA (3.6 ㎖, 20.9 mmol, 1.5 당량) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (3.2 ㎖, 13.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (1 ㎖, 4.6 mmol)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 23시간). 반응 혼합물을 1 N NaOH, H2O 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-10%)을 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 무색의 오일로서 제공하였다 (5.4 g, 90%). MS (ESI): C25H38N2O4에 대한 질량 계산치, 430.2; m/z 실측치, 431.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 5H), 3.39 (s, 2H), 3.30-3.16 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 20H).
메조-엔도-[(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르. 20% Pd(OH)2 (537 ㎎, 10 중량%) 및 에탄올 (10 ㎖)이 채워진 플라스크에, 에탄올 (20 ㎖) 중의 [(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (5.4 g, 12.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 용액을 에탄올 (15 ㎖)로 추가로 희석하고, 수소 기체 (101.3 kPa (1 atm), 17시간) 하에서 교반하였다. 용액을 여과하고 (셀라이트 (Celite)®), 고체를 MeOH로 헹구었다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 흑갈색 오일로서 제공하였다 (2.8 g, 66%). MS (ESI): C18H32N2O4에 대한 질량 계산치, 340.2; m/z 실측치, 341.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 3.74-3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 2.38-2.18 (m, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 18H), 1.39-1.30 (m, 2H).
중간체 17: (1 S ,4 S )-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00055
CH2Cl2 (600 ㎖) 중의 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (35.6 g, 179 mmol)의 용액에, 트라이메틸실릴아이소시아네이트 (82.5 g, 716 mmol, 4 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 생성 백색 고체를 CH2Cl2(500㎖)에서 용해시키고, HCl 용액(다이옥산 내 4M , 135㎖, 3당량)으로 처리하였다. 용액은 재빨리 비균질화되었다. 다음, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 시에, 원하는 생성물을 백색 고체 (33 g, 104%)로서 단리하였다. [주의: 질량 균형이 104%인 것으로 관찰되었으며, 이는 진공 하에 표준 증발에 의해 제거될 수 없는 추가의 HCl로부터 발생한다]. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.77 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.69 및 3.64 (AB, J AB = 12.1, 2H), 3.47 및 3.40 (AB, J AB = 11.3, 2H), 2.22 및 2.15 (AB, J AB = 11.5, 2H).
중간체 18 내지 23을 중간체 17에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 18: (1 R ,4 R )-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00056
MS (ESI): C6H11N3O에 대한 질량 계산치, 141.1; m/z 실측치, 142.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.82 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H).
중간체 19: 메조 - 엔도 -(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 하이드로클로라이드 .
Figure pct00057
1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.16-4.07 (m, 1H), 4.06-3,99 (m, 1H), 3.95-3.88 (m, 0.5H), 3.75-3.60 (m, 0.5H), 2.60 (ddd, J = 16.4, 7.3, 4.7, 1H), 2.40-2.23 (m, 3H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H).
중간체 20: 메조 -3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00058
MS (ESI): C7H13N3O에 대한 질량 계산치, 155.11; m/z 실측치, 156.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.41-4.24 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.41-3.33 (m, 3H).
중간체 21: 메조 - 엑소 -(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 우레아 하이드로클로라이드 .
Figure pct00059
MS (ESI): C8H15N3O에 대한 질량 계산치, 169.12; m/z 실측치, 170.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.09 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 6H), 1.81 (t, J = 12.3, 2H).
중간체 22: 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00060
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.84 (s, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.48-3.17 (m, 4H), 3.04-2.89 (m, 2H).
중간체 23: (1 S ,4 S )-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2- 카복실산 아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00061
MS (ESI): C7H13N3O에 대한 질량 계산치, 155.11; m/z 실측치, 156.15 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.36 (s, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H).
중간체 24: 메조 - 엔도 - N -(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00062
CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 메조-엔도-3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스테르 (3.4 g, 15 mmol)의 용액에, 아세트산 무수물 (1.2 ㎖, 16.5 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 생성 백색 고체를 CH2Cl2(50㎖)에서 용해시키고, HCl(다이옥산 내 4M, 15㎖, 4당량)로 처리하였다. 용액은 재빨리 비균질화되었다. 다음, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축 시에, 원하는 생성물을 백색 고체로서 단리하였다 (3.35 g, 109%). [주의: 질량 균형이 109%인 것으로 관찰되었으며, 이는 감압 하에 표준 증발에 의해 제거될 수 없는 추가의 HCl 때문이다]. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.05-3.99 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 4H), 2.21-2.07 (m, 4H), 2.04 (s, 3H).
중간체 24의 대안적인 합성:
메조-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드. 톨루엔 (1.2 M) 중의 메조-8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (1.0 당량)의 용액을 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.5 당량)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새(18시간) 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 갈색 오일로 농축시켰다. 이러한 갈색 오일에 MeOH (출발 물질에 대해 1.2M)를 격렬히 교반하면서 10분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 환류에서 3시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 어두운 색 오일로 농축시켰다. 격렬히 교반하면서, MeCN (출발 물질에 대해 4.8 M)을 첨가하여, 침전물을 형성하였다. 이러한 혼합물에, EtOAc(출발 물질에 대해 1.2M)를 첨가하였다. 생성 슬러리를 밤새 교반하고, 여과하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 회수하였다. MeCN/EtOAc (1:4)의 첨가 전에 여액을 농축하였다. 고체를 여과하여, 총 78%의 수율에 대하여 다른 분획의 생성물을 회수하였다. MS (ESI): C7H11NO에 대한 질량 계산치, 125.08; m/z 실측치, 126.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 1.96-2.00 (q, J = 7.0, 15.5, 2H), 2.24-2.27 (m, 2H), 2.55 (d, J = 17.3, 2H), 2.95 (dd, J = 4.8, 17.7, 2H), 4.33-4.35 (m, 2H).
메조-8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온. MeCN (0.8 M) 중의 메조-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 하이드로클로라이드 (1.0 당량), 벤질 브로마이드 (1.0 당량) 및 Na2CO3 (2.5 당량)의 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하고, 원래 부피의 절반까지 농축시켰다. 혼합물을 물(출발 물질에 대해 1.2M) 및 tert-부틸 메틸 에테르(출발 물질에 대해 1.2M)를 사용해 켄칭한 다음, 격렬히 교반하면서, 진한 HCl을 사용해 pH 1-2로 천천히 산성화시켰다. 분리된 수성층을, pH 13-14가 수득될 때까지 NaOH 펠렛으로 염기성화시키고, tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물(75%)을 수득하였다. MS (ESI): C14H17NO에 대한 질량 계산치, 215.13; m/z 실측치, 216.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 1.62-1.64 (d, J = 7.9, 2H), 2.11-2.13 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 1.5, 17.1, 2H), 2.69 (dd, J = 4.4, 16.1, 2H), 3.49-3.5 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.28 (d, J = 7.3, 1H), 7.35 (t, J = 7.5, 2H), 7.42 (d, J = 7.5, 2H).
메조-8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심. EtOH (0.78 M) 및 물 (0.78 M) 중의 메조-8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 (1.0 당량)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.0 당량)를 첨가하였다. 이러한 첨가로, 온건한 발열 반응을 야기하였다. 격렬히 교반하면서, NaHCO3를 15분의 기간에 걸쳐 6번으로 나누어서 서서히 첨가하여, 기체 증발을 최소화하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였고, 혼합물은 침전이 발생하기 전에 외양 면에서 흐릿하게 되었다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 백색 슬러리를 여과하고, 이를 9:1 물/EtOH(출발 물질에 대해 0.25M)로 세정하였다. 백색 고체를 건조시켜, 표제 화합물(93%)을 회수하였다. MS (ESI): C14H18N2O에 대한 질량 계산치, 230.14; m/z 실측치, 231.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 1.47-1.68 (m, 2H), 1.97-2.09 (m, 2H), 2.13 (d, J = 14.7, 1H), 2.23 (dd, J = 3.9, 15.5, 1H), 2.59 (dd, J = 3.5, 14.7, 1H), 2.96-3.0 (d, J = 15.5, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.65 (s, 2H). 7.24-7.27 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
메조-엔도-N-(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드. EtOAc (1.6 M) 중의 메조-8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심 (1.0 당량)의 용액에 아세트산 무수물 (1.05 M), 아세트산 (15 중량%) 및 10% Pt/C (41 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 379.2 kPa (55psi) H2(g) 하에 진탕하였다. 반응을 완료한 후, 촉매를 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 물로 켄칭한 다음, 차가운 수조 하에 초과량의 NaOH 펠렛을 사용하여 pH 10-11로 조심스럽게 염기성화시켰다. 고 발열이 아민의 가수분해 및 부분 탈아세틸화를 야기하여 메조-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온을 제공할 수 있기 때문에, 주의가 필요하였다. 수성층을 EtOAc(6x)로 추출하였다. 조합된 유기층을 건조, 여과시키고, 미정제 고체로 농축시켰다. 미정제 생성물을 1:1 tert-부틸 메틸 에테르/헥산(출발 물질에 대해 0.6M) 내에서 밤새 슬러리화시키고, 여과하여, 수율이 약 75%인 표제 화합물을 회수하였고, 이 중 적어도 95%는 엔도 형태였다. MS (ESI): C16H22N2O에 대한 질량 계산치, 258.17; m/z 실측치, 259.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 1.58 (d, J = 14.8, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.1, 14.3, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.2, 1H), 7.31 (t, J = 7.7, 2H) 7.36 (d, J = 6.9, 2H).
다른 실시형태에서, EtOAc (0.1 M) 중의 메조-8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 옥심 (1.0 당량)의 용액에 AcOH (0.5 당량) 및 아세트산 무수물 (10 당량)을 첨가하고, 대략 0.1 M의 에틸 아세테이트, 아세트산 무수물 및 아세트산 용액을 형성하였다. 10% Pt/C를 갖는 H-큐브 미디 (H-Cube Midi)™ 연속 유동 수소화 장비를 이용하여, 3㎖/분의 유속, 80 bar 및 60℃에서 혼합물을 수소화시켰다. 완료 후, GC/MS 분석으로, 95/5 엔도/엔아민 이성체 비율이 나타났다. 연속 유동 수소화 장비로부터의 반응 혼합물을 오일로 농축시킨 다음, 1N NaOH 용액 및 EtOAc로 세정하였다. 유기층을 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물(80%)을 회수하였다.
메조-엔도-N-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드. EtOH (0.5 M) 중의 메조-엔도-N-(8-벤질-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드 (1.0 당량)의 용액에 20% Pd(OH)2 (16 중량%)를 첨가하였다. 혼합물을 379.2 kPa (55psi) H2 (g) 하에 실온에서 밤새 진탕시켰다. 반응을 완료한 후, 촉매를 여과하고, EtOH(출발 물질에 대해 1.2M)로 세정하였다. 여액을 백색 고체로 농축시킨 다음, 밤새 건조시켜, 표제 화합물(100%)을 수득하였다. MS (ESI): C9H16N2O에 대한 질량 계산치, 168.13; m/z 실측치, 169.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 1.68 (dd, J = 1.4, 14.8, 2H), 1.84-1.94 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 2.07-2.12 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.9, 14.0, 1H), 5.84 (s, 1H). 13C NMR (500 ㎒, CDCl3): 169.01, 53.31, 41.97, 37.34, 29.08, 23.55.
중간체 25 내지 30을 중간체 24에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 25: 메조 -1-(3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00063
MS (ESI): C8H14N2O에 대한 질량 계산치, 154.14; m/z 실측치, 155.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.45-4.36 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.97-3.86 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.15 (s, 3H).
중간체 26: 메조 - 엑소 - N -(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00064
MS (ESI): C9H16N2O에 대한 질량 계산치, 168.13; m/z 실측치, 169.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.20 (tt, J = 11.6, 5.6, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19-2.03 (m, 6H), 1.96 (d, J = 3.0, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H).
중간체 27: (1 S ,4 S )-1-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00065
MS (ESI): C7H12N2O에 대한 질량 계산치, 140.09; m/z 실측치, 141.10 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.98-4.78 (m, 1H), 4.52 (d, J = 17.2, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.43 (q, J = 11.6, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.23 (d, J = 11.5, 0.6H), 2.20-2.13 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.5, 0.4H).
중간체 28: (1 R ,4 R )-1-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00066
MS (ESI): C7H12N2O에 대한 질량 계산치, 140.1; m/z 실측치, 141.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.86-9.62 (m, 1H), 9.48-9.10 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 0.5H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 0.5H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H).
중간체 29: 1-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00067
1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.59 (s, 1H), 3.86 (s, 8H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.09-2.90 (m, 2H).
중간체 30: (1 S ,4 S )-1-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00068
MS (ESI): C8H14N2O에 대한 질량 계산치, 154.11; m/z 실측치, 155.20 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.72-4.67 (m, 0.5H), 4.26-4.20 (m, 0.5H), 3.92 (dt, J = 12.0, 2.6, 0.5H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.80-3.56 (m, 1.5H), 3.55-3.39 (m, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.22-1.87 (m, 6H).
중간체 31: 헥사하이드로 - 푸로[3,4- c ]피롤 .
Figure pct00069
1-벤질-피롤리딘-3,4-다이카복실산 다이메틸 에스테르. DCM (80 ㎖) 중의 벤질-메톡시메틸-트라이메틸실라닐메틸-아민 (9.25 g, 39 mmol) 및 다이메틸 말레이트 (6.19 g, 43 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA (300 ㎕, 3.9 mmol)로 처리하고, 교반하였다 (0℃, 1시간). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (80 ㎖)으로 처리하고, 천천히 가온하면서 교반하였다 (실온, 30 분). 반응 혼합물을 염수 (60 ㎖)로 세정하고, 수성 층을 DCM (2 × 80 ㎖)으로 추출하였다. 수성 층의 pH를 12 초과의 pH로 조절하고, DCM (2 × 80 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-40%)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 약 90% 순도의 표제 화합물을 갖는 황색 오일 (8.66 g)을 제공하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.36-7.23 (m, 5H), 3.72-3.65 (m, 8H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H).
(1-벤질-4-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올. THF (40 ㎖) 중의 1-벤질-피롤리딘-3,4-다이카복실산 다이메틸 에스테르 (8.66 g, 31.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 10분의 기간에 걸쳐 LAH (THF 중의 2 M, 62 ㎖, 62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온시키면서 교반하였다 (실온, 17시간). 그 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), 교반하고 (15 분), 순차적인 H2O (2.8 ㎖), 2 M NaOH (4.3 ㎖) 및 H2O (8.5 ㎖)의 첨가로 천천히 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 환류 하에 가열하였다 (64℃, 1시간). 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (7.89 g, 100%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.38-7.21 (m, 5H), 3.84-3.70 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 4H), 2.58-2.47 (m, 2H).
5-벤질-헥사하이드로-푸로[3,4-c]피롤. 톨루엔 (150 ㎖) 중의 (1-벤질-4-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올 (7.89 g, 31.2 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (7.12g, 37.4 mmol)의 용액을 딘 스타크 트랩(Dean Stark trap) 하에서 가열하였다 (120℃, 20시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 1 N NaOH (50 ㎖)로 처리하였다. 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 (3 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-5%)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (5.08 g, 80%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.37-7.29 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.34 (dt, J = 12.2, 6.1, 2H).
헥사하이드로-푸로[3,4-c]피롤. EtOH (5 ㎖) 중의 촉매량의 10% Pd/C를 채운 플라스크에 EtOH (15 ㎖) 중의 5-벤질-헥사하이드로-푸로[3,4-c]피롤 (1.0 g, 4.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 슬러리를 101.3 kPa (1 기압)의 H2 (g) 하에서 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (0.6 g, 100%). MS (ESI): C6H11NO에 대한 질량 계산치, 113.08; m/z 실측치, 114.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 3.87-3.77 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 4H).
중간체 32를 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 32: (4 R )-1-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-4-( tert -부틸- 다이메틸 - 실라닐옥시 )- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00070
MS (ESI): C31H40N4O3SSi에 대한 질량 계산치, 576.8; m/z 실측치, 577.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.44 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.2, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.33 (t, J = 7.9, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (dt, J = 9.2, 2.6, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.16 (s, 3H).
중간체 33: [5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2-일]-피페리딘-1-일- 메탄온 .
Figure pct00071
5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산. DMSO (56 ㎖) 중의 5-하이드록시인돌-2-카복실레이트 (5 g, 28.2 mmol), Cs2CO3 (20 g, 62.1 mmol)의 현탁액에, 2-클로로벤즈티아졸 (3.5 ㎖, 4.8 g, 28.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하였다 (70℃, 2 일). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), H2O 및 EtOAc (각각 50 ㎖)에 분배하였다. 수성 층을 진한 HCl로 처리하여 고체를 형성하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 H2O로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다 (7.55 g, 86%). 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 12.03 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.5, 1H), 7.73 (d, J = 2.4, 1H), 7.67 (d, J = 7.5, 1H), 7.55 (d, J = 8.9, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.4, 1H), CO2H 양성자는 검출되지 않았다.
[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온. DCM (15 ㎖) 중의 EDC (370 ㎎, 1.9 mmol), 피페리딘 (0.24 ㎖, 0.21 g, 2.4 mmol), DIEA (0.33 ㎖, 0.25 g, 1.9 mmol) 및 하이드록시벤조트라이아졸 (257 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (500 ㎎, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 48시간). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 ㎖) 및 DCM (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-70%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (374 ㎎, 63%). MS (ESI): C21H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 377.1; m/z 실측치, 378.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.77 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7.37 (t, J = 7.1, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.3, 1H), 3.99-3.74 (m, 4H), 1.90-1.64 (m, J = 11.3, 5.8, 6H).
중간체 34 및 35를 중간체 33에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 34: [6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3-일]-모르폴린-4-일- 메탄온 .
Figure pct00072
MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.62 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.5, 1H), 7.64 (dd, J = 9.4, 1.5, 2H), 7.48 (d, J = 8.9, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.86-3.71 (m, 4H).
중간체 35: [5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2-일]- 피롤리딘 -1-일- 메탄온 .
Figure pct00073
MS (ESI): C20H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.74 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (d, J = 8.2, 2H), 7.51 (d, J = 8.8, 1H), 7.37 (dd, J = 11.3, 4.2, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.5, 1H), 4.01-3.68 (m, 4H), 2.22-1.83 (m, 4H).
중간체 36: 6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2- 카브알데히드 .
Figure pct00074
6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르. MeOH (250 ㎖) 중의 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 (5.0 g, 28.2 mmol)의 용액에 진한 HCl (3 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (90℃, 3시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (50 ㎖)와 H2O (200 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (4.2 g, 77%). MS (ESI): C10H9NO3에 대한 질량 계산치, 191.1; m/z 실측치, 192.1 [M+H]+.
6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르. DMF (250 ㎖) 중의 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (4.7 g, 24.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (8.0 g, 24.5 mmol)에 이어서, 2-클로로-벤조티아졸 (3.0 ㎖, 4.2 g, 24.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (70℃, 12시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc (200 ㎖)와 염수 (100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-40%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 폼으로서 제공하였다 (3.6 g, 45%). MS (ESI): C17H12N2O3S에 대한 질량 계산치, 324.1; m/z 실측치, 325.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.17 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 3.94 (s, 3H).
[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메탄올. THF (6 ㎖) 중의 6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (200 ㎎, 0.61 mmol)의 냉각(-78℃) 용액에, LAH (THF 중의 2 M, 0.34 ㎖, 0.31 g, 0.68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (-78℃, 1시간). 반응 혼합물을 H2O (5 ㎖) 및 EtOAc (10 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 25 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-4%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (97 ㎎, 53%). MS (ESI): C16H12N2O2S에 대한 질량 계산치, 296.1; m/z 실측치, 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.1, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.57 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (d, J = 5.9, 2H), 1.87 (t, J = 5.9, 1H).
6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카브알데히드. CHCl3 (5 ㎖) 중의 [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메탄올 (97 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 MnO2 (280 ㎎, 3.2 mmol)를 첨가하고, 가열하였다 (80℃, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 여과하고 (셀라이트®), EtOAc (100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-50%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다(47 ㎎, 49%). MS (ESI): C16H10N2O2S에 대한 질량 계산치, 294.1; m/z 실측치, 295.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.68 (d, J = 8.0, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11.3, 4.1, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.1, 1H).
중간체 37: 6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2- 카브알데히드 .
Figure pct00075
6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르. MeCN:DMF (4:1, 250 ㎖) 중의 6-하이드록시-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (4.0 g, 21 mmol) 및 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (4.3 g, 21 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (13.8 g, 42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (60℃, 4시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), EtOAc (300 ㎖)와 포화 NH4Cl (200 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-15%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다 (3.6 g, 53%). MS (ESI): C16H11N3O3S에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.0[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 12.18 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.39 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.82 (d, J = 8.7, 1H), 7.53 (d, J = 2.2, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 0.9, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 3.88 (s, 3H).
[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메탄올. DCM (30 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.1 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, DIBALH (THF 중의 1 M, 15.4 ㎖, 13.2 g, 15.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 2시간). 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 ㎖)로 처리하고, EtOAc (50 ㎖)와 포화 수성 로셸 염 (50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-15%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (287 ㎎, 31%). MS (ESI): C15H11N3O2S에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 298.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3/CD3OD 10:1): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 7.43 (d, J = 2.0, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.77 (s, 2H).
6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카브알데히드. CHCl3 (30 ㎖) 중의 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-메탄올 (0.89 g, 3.0 mmol)의 용액에, MnO2 (2.6 g, 30 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 3시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 여과하고 (셀라이트®), 아이소프로판올:DCM (15%, 300 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (139 ㎎, 16%). MS (ESI): C15H9N3O2S에 대한 질량 계산치, 295.0; m/z 실측치, 296.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 9.94 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.95 (t, J = 18.7, 1H), 7.61 (d, J = 2.2, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 7.34-7.15 (m, 1H).
중간체 38: 메탄설폰산 2-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3-일]-에틸 에스테르.
Figure pct00076
2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일-에탄올. DMF (10 ㎖) 중의 3-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-5-올 (1.0 g, 5.6 mmol) 및 K2CO3 (1.29 g, 9.4 mmol)의 현탁액에, 2-클로로벤즈티아졸 (0.58 ㎖, 4.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 16시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 포화 수성 NaHCO3 (10 ㎖)로 처리하고, DCM (3 × 15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (20%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (1.05 g, 72%). MS (ESI): C17H14N2O2S에 대한 질량 계산치, 310.3; m/z 실측치, 311.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.74 (d, J = 7.3, 1H), 7.67 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (d, J = 2.1, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 3.82 (t, J = 7.1, 2H), 2.98 (t, J = 6.8, 2H).
메탄설폰산 2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸 에스테르.
MeCN (13 ㎖) 중의 2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일-에탄올 (556 ㎎, 1.79 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘 (43.6 ㎎, 0.358 mmol)의 용액에, DIEA (0.74 ㎖, 4.29 mmol)를 첨가하고, 이어서 MsCl (0.33 ㎖, 4.29 mmol)을 첨가하였으며, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 15 분). 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 (10 ㎖), 수성 5% 황산 (10 ㎖) 및 염수 (10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 주황색 오일로서 제공하였다 (676 ㎎, 97%). MS (ESI): C18H16N2O4S2에 대한 질량 계산치, 388.4; m/z 실측치, 389.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.92 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 33.2, 7.9, 2H), 7.52 (d, J = 2.2, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 13.2, 5.6, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.8, 2H), 2.93-2.76 (m, 3H), 1.28 (t, J = 7.1, 2H).
중간체 39: 5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1-에틸-1 H -인돌-2- 카브알데히드
Figure pct00077
5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르. DMF (8 ㎖) 중의 5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카복실산 (1.24 g, 4 mmol) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol)의 현탁액에 에틸브로마이드 (0.3 ㎖, 0.44 g, 4 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물을 추가의 에틸브로마이드 (0.3 ㎖, 0.44 g, 4 mmol) 및 Cs2CO3 (1.3 g, 4 mmol)으로 처리하고, 교반하였다 (실온, 14시간). 반응 혼합물을 염수와 EtOAc (각각 50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (10-60%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (1.05 g, 72%). MS (ESI): C20H18N2O3S에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.76 (d, J = 8.0, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.66 (q, J = 7.2, 2H), 4.41 (q, J = 7.2, 2H), 1.46-1.43 (m, 6H).
[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-일]-메탄올. THF (30 ㎖) 중의 [5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르 (1.05 g, 3.1 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 LAH (THF 중의 1 M, 0.8 ㎖, 0.72 g, 7.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 (-78℃, 1시간), 실온으로 가온시켰다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 H2O (10 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (5-15%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 폼으로서 제공하였다 (0.5 g, 49%). MS (ESI): C18H16N2O2S에 대한 질량 계산치, 324.0; m/z 실측치, 325.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ): 7.85 (d, J = 7.2, 1H), 7.68 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.4, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1, 2H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H).
5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-카브알데히드. CHCl3 (16 ㎖) 중의 [5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-일]-메탄올 (0.5 g, 1.6 mmol)의 용액에 MnO2 (1.4 g, 16 mmol)를 첨가하고, 가열하였다 (80℃, 3시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 여과하고 (셀라이트®), EtOAc (100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (1:3)을 사용하여 재결정화하여, 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (0.3 g, 59%). MS (ESI): C18H14N2O2S에 대한 질량 계산치, 322.1; m/z 실측치, 323.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.91 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.49 (d, J = 9.1, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 4.63 (q, J = 7.1, 2H), 1.42 (t, J = 7.1, 3H).
중간체 40: [5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00078
5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산. DCM (100 ㎖) 중의 5-메톡시-벤조푸란-2-카복실산 (5.0 g, 26.0 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 BBr3 (7.4 ㎖, 19.5 g, 78.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (2시간). 반응 혼합물을 가온시키고 (실온), 이어서 냉각시키고 (0℃), 포화 NH4Cl (100 ㎖)로 처리하였다. 생성된 2상 혼합물을 분배하고, 수성층을 EtOAc (3 × 100㎖)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다 (4.6 g, 100%).
5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. MeOH (100 ㎖) 중의 5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 (4.6 g, 26.0 mmol)의 용액에 진한 황산 (1.2 g, 13.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 가열하였다 (환류, 18시간). 반응물을 냉각시키고 (실온), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (10%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (4.14 g, 83%). MS (ESI): C10H8O4에 대한 질량 계산치, 192.0; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.0, 1H), 7.04 (d, J = 2.5, 1H), 6.97 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 3.92 (s, 3H).
5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. DMF (5 ㎖) 중의 5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 (300 ㎎, 1.56 mmol)의 용액에 2-클로로벤조티아졸 (263 ㎎, 1.56 mmol) 및 Cs2CO3 (590 ㎎, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 가온시켰다 (50℃, 18시간). 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (10-30%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (406 ㎎, 80%). MS (ESI): C17H11NO4S에 대한 질량 계산치, 325.0; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.76-7.72 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 9.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49- 7.44 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올. DCM (2 ㎖) 중의 5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 (170 ㎎, 0.52 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DIBALH (0.63 ㎖, 89 ㎎ 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가온시켰다 (실온, 2.5시간). 반응 혼합물을 포화 수성 로셸 염 (2 ㎖)으로 처리하고, 교반하였다 (실온, 2시간). 2상 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, DCM (2 × 50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (3-40%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다 (55 ㎎, 36%). MS (ESI): C16H11NO3S에 대한 질량 계산치, 297.04; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+.
중간체 41 내지 43을 중간체 40에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 41: [5-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00079
MS (ESI): C16H10NO3SF에 대한 질량 계산치, 315.0; m/z 실측치, 316.1 [M+H]+.
중간체 42: [5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00080
MS (ESI): C15H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 298.0; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.65 (d, J = 2.5, 1H), 7.59 (d, J = 8.8, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 4.71 (s, 2H).
중간체 43: [5-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00081
MS (ESI): C15H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 298.0; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.62 (d, J = 2.5, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.79 (d, J = 0.8, 1H), 4.71 (d, J = 0.6, 2H), 3.54 (t, J = 6.6, 1H).
중간체 44: [6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00082
6-벤질옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르. DMF (400 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-하이드록시-벤즈알데히드 (10.0 g, 44 mmol)의 용액에 K2CO3 (18.6 g, 131 mmol)에 이어서 브로모-아세트산 에틸 에스테르 (5.4 ㎖, 8.1 g, 48 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 가열하였다 (80℃, 12시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), H2O (200 ㎖)로 처리하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 공급하였다 (8.1 g, 62 %). MS (ESI): C18H16O4에 대한 질량 계산치, 296.1; m/z 실측치, 297.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.53 (d, J = 8.7, 1H), 7.48-7.30 (m, 6H), 7.12 (d, J = 2.0, 1H), 7.01 (dt, J = 6.1, 3.1, 1H), 5.09 (d, J = 28.6, 2H), 4.42 (q, J = 7.1, 2H), 1.37 (dt, J = 36.6, 9.6, 3H).
6-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르. EtOAc/EtOH (3/1, 130 ㎖) 중의 6-벤질옥시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (8.1 g, 27 mmol)의 용액에 Pd/C (0.8 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (344.7 kPa (50 psi), 12시간) 하에서 파르 쉐이커(Parr Shaker)에서 쉐이킹하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트®), EtOAC (400 ㎖) 및 EtOH (100 ㎖)로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-50%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (3.9 g, 70 %). MS (ESI): C11H10O4에 대한 질량 계산치, 206.1.0; m/z 실측치, 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.50 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 0.8, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.57-4.30 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 3H).
6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르. MeCN (100 ㎖) 중의 6-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 10 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.3 g, 19 mmol)에 이어서, 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (2.0 g, 10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 H2O (50 ㎖)로 처리하고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (2.3 g, 69%). MS (ESI): C17H12N2O4S에 대한 질량 계산치, 340.1; m/z 실측치, 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.55 (d, J = 0.8, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.46 (q, J = 7.1, 2H), 1.44 (t, J = 7.1, 3H).
[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올. DCM (8 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 에틸 에스테르 (300 ㎎, 0.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DIBALH (THF 중의 1 M, 3 ㎖, 3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가온시켰다 (실온, 48시간). 반응 혼합물을 포화 수성 로셸 염 (2 ㎖)으로 켄칭하고, DCM에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (0-10%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (197 ㎎, 82%). MS (ESI): C15H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 298.1; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d6): 8.53 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.84 (d, J = 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.4, 1H), 7.44-7.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.54 (t, J = 5.9, 1H), 4.60 (d, J = 5.9, 2H).
중간체 45를 중간체 44에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 45: [6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일]-메탄올.
Figure pct00083
MS (ESI): C15H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 298.0; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.67 (d, J = 8.4, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.79 (d, J = 0.8, 1H), 4.68 (s, J = 10.3, 2H).
중간체 46: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00084
DCM (0.8 ㎖) 중의 [5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일]-메탄올 (55 ㎎, 0.19 mmol) 및 DIEA (0.042 ㎖, 34 ㎎, 0.24 mmol)의 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.017 ㎖, 26 ㎎, 0.22 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물을 질소의 스트림 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (50 ㎎, 100%). MS (ESI): C16H10NO2SCl에 대한 질량 계산치, 315.0; m/z 실측치 316.1 [M+H]+.
중간체 47 내지 51을 중간체 46에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 47: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )-4- 플루오로 - 벤조티아졸 .
Figure pct00085
MS (ESI): C16H9NO2SClF에 대한 질량 계산치, 333.0; m/z 실측치, 334.1 [M+H]+.
중간체 48: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00086
MS (ESI): C15H9N2O2SCl에 대한 질량 계산치, 316.0; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+.
중간체 49: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00087
MS (ESI): C15H9ClN2O2S에 대한 질량 계산치, 316.0; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.55 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.46 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.92 (d, J = 1.6, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.03 (s, 2H).
중간체 50: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 티아졸로[5,4- b ]피리딘 .
Figure pct00088
MS (ESI): C15H9ClN2O2S에 대한 질량 계산치, 316.0; m/z 실측치, 317.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.52 (dd, J = 5.6, 1.2, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.83-7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.9, 1H), 7.56 (d, J = 2.5, 1H), 7.29 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).
중간체 51: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[5,4- b ]피리딘 .
Figure pct00089
MS (ESI): C15H9ClN2O2S에 대한 질량 계산치, 316.0; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.51 (dd, J = 5.5, 1.1, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 1.2, 1H), 7.73 (dd, J = 8.2, 5.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1H), 7.56 (d, J = 2.0, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.72 (s, 2H).
중간체 52: 메탄설폰산 2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸 에스테르.
Figure pct00090
(6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르. 자일렌 (100 ㎖) 중의 6-하이드록시-벤조푸란-3-온 (5.0 g, 33.3 mmol)의 현탁액에 메틸 (트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (11.1 g, 33.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 가열하였다 (120℃, 24시간). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 1 M HCl로 처리하여, pH를 3으로 조절하였다. 유기층을 EtOAc (2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-70%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (1.6 g, 23%). MS (ESI): C10H10NO4에 대한 질량 계산치, 206.2; m/z 실측치, 207.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.03-7.07 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.4, 1H), 6.93 (d, J = 2.2, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 5.20 (br s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 2H).
3-(2-하이드록시-에틸)-벤조푸란-6-올. THF (18 ㎖) 중의 (6-하이드록시-벤조푸란-3-일)-아세트산 메틸 에스테르 (0.42 g, 2.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LAH (THF 중의 2 M, 3.1 ㎖, 6.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 1시간). 반응 혼합물을 가온시켰다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 로셸 염 (20 ㎖)으로 처리하고, 포화 NH4Cl (20 ㎖)로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc (2 × 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 여과하였으며, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (0-15%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 반고체로서 제공하였다 (0.34 g, 94%). 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.3, 1H), 6.95 (d, J = 2.5, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3, 2.5, 1H), 3.93-3.91 (br s, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2개의 하이드록실 양성자는 검출되지 않았다.
2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에탄올. MeCN (10 ㎖) 중의 3-(2-하이드록시-에틸)-벤조푸란-6-올 (0.42 g, 2.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.77 g, 2.4 mmol) 및 2-클로로벤즈티아졸 (0.29 ㎖, 2.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 다음 (실온, 15시간), 가열하였다 (60℃, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), EtOAc와 염수 (각각 50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고 여과하였으며, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-100%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 호박색 오일로서 제공하였다 (0.37 g, 50%). MS (ESI): C17H13NO3S에 대한 질량 계산치, 311.4; m/z 실측치, 312.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 6.61 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (d, J = 2.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.5, 2H), 하이드록실 양자가 검출되지 않았다.
메탄설폰산 2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸 에스테르. DCM (15 ㎖) 중의 2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에탄올 (0.32 g, 1.0 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘 (13 ㎎, 0.10 mmol), DIEA (0.22 ㎖, 1.2 mmol) 및 Ms2O (0.22 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 15 분). 반응 혼합물을 DCM (40 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl (2 × 50 ㎖), 염수 (2 × 50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (0.41 g, 100%). MS (ESI): C18H15NO5S2에 대한 질량 계산치, 389.5; m/z 실측치, 390.1 [M+H]+.
중간체 53: 메탄설폰산 2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸 에스테르.
Figure pct00091
2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에탄올. DMF (24 ㎖) 중의 3-(2-하이드록시-에틸)-벤조푸란-6-올 (0.42 g, 2.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.77 g, 2.4 mmol) 및 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (0.49 g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반한 다음 (실온, 15시간), 가열하였다 (50℃, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), EtOAc와 염수 (각각 50 ㎖)에 분배하였다. 수성층을 EtOAc (50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-100%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 호박색 오일로서 제공하였다 (0.42 g, 57%). MS (ESI): C16H12N2O3S에 대한 질량 계산치, 312.3; m/z 실측되지 않음. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.61-7.57 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 3.95 (q, J = 6.1, 2H), 2.97-2.94 (m, 2H), 1.75 (t, J = 5.5, 1H).
메탄설폰산 2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸 에스테르. DCM (13 ㎖) 중의 2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에탄올 (0.4 g, 1.3 mmol)의 용액에 4-다이메틸아미노피리딘 (16 ㎎, 0.13 mmol), DIEA (0.27 ㎖, 1.5 mmol) 및 Ms2O (0.27 g, 1.5 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 15 분). 반응 혼합물을 DCM (40 ㎖)으로 희석하였다. 유기층을 포화 NH4Cl (2 × 50 ㎖), 염수 (2 × 50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (0.52 g, 100%). MS (ESI): C17H14N2O5S2에 대한 질량 계산치, 390.4; m/z 실측치, 391.1 [M+H]+.
중간체 54: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00092
6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. DMSO (200 ㎖) 중의 2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (4.0 g, 26 mmol)의 용액에 머캅토-아세트산 메틸 에스테르 (3.6 ㎖, 3.9 g, 39 mmol) 및 Et3N (10.8 ㎖, 7.8 g, 78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 12시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), H2O (100 ㎖)로 처리하였다. 현탁액을 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (4.1 g, 71%). MS (ESI): C11H10O3S에 대한 질량 계산치, 222.0; m/z 실측치, 223.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.97 (d, J = 0.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.8, 1H), 7.28 (d, J = 2.3, 1H), 7.02 (dt, J = 8.7, 4.3, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. DCM (210 ㎖) 중의 6-메톡시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (4.7 g, 21 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 BBr3 (6.0 ㎖, 15.9 g, 63 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물이 가온되게 하였다 (실온, 4시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), EtOAc (200 ㎖)로 희석하고, H2O (25 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeCN (150 ㎖)에 용해시키고, Cs2CO3 (9.8 g, 30 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸 (1.9 ㎖, 2.5 g, 15 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (60℃, 4시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 1 M HCl (50 ㎖)로 처리하고, EtOAc (100 ㎖)와 H2O (50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-60%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 폼으로서 제공하였다 (0.27 g, 5%). MS (ESI): C11H10O3S2에 대한 질량 계산치, 341.0; m/z 실측치, 342.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.07 (s, J = 0.6, 1H), 7.93 (dd, J = 5.4, 3.2, 2H), 7.75 (dd, J = 8.1, 0.6, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄올. DCM (8 ㎖) 중의 6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (274 ㎎, 0.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LAH (THF 중의 2 M, 0.4 ㎖, 0.3 g, 0.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 3시간). 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (2 ㎖)로 처리하고, DCM (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 15 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (259 ㎎, 77%). MS (ESI): C16H11O2S2에 대한 질량 계산치, 313.0; m/z 실측치, 314.0 [M+H]+.
2-(2-클로로메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸. DCM (8 ㎖) 중의 [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄올 (256 ㎎, 0.8 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 염화티오닐 (60 ㎕, 98 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 2시간). 반응 혼합물을 EtOAc (20 ㎖)와 포화 NaHCO3 (10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-40%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (0.17 g, 65%). MS (ESI): C16H10ClNOS2에 대한 질량 계산치, 331.0; m/z 실측치, 332.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.84 (d, J = 2.2, 1H), 7.78 (d, J = 8.7, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 0.6, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.43-7.26 (m, 4H), 4.86 (s, 2H).
중간체 55: 2-(2- 클로로메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00093
4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데히드. DMF (70 ㎖) 중의 2-플루오로-4-하이드록시-벤즈알데히드 (1.0 g, 7.1 mmol)의 용액에 벤질브로마이드 (0.85 ㎖, 1.2 g, 7.1 mmol) 및 K2CO3 (1.1 g, 7.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 H2O (50 ㎖)로 처리하고, 여과하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (1.4 g, 85%). MS (ESI): C14H11FO2에 대한 질량 계산치, 230.1; m/z 실측치, 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 10.21 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.8, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 6.71 (dd, J = 12.3, 2.3, 1H), 5.11 (d, J = 14.8, 2H).
6-벤질옥시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. DMSO (55 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데히드 (1.3 g, 5.6 mmol)의 용액에 머캅토-아세트산 메틸 에스테르 (1.2 ㎖, 11.3 mmol) 및 Et3N (2.4 ㎖, 1.7 g, 16.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 12시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), H2O (100 ㎖)로 처리하고, 여과하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-30%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (1.6 g, 96%). MS (ESI): C17H14O3S에 대한 질량 계산치, 298.1; m/z 실측치, 299.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8, 1H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.3, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. 에탄올:AcOH (3:2, 25 ㎖) 중의 4-벤질옥시-2-플루오로-벤즈알데히드 (0.6 g, 2.2 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 0.1g) 및 AcOH (0.10 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 기체 (379.2 kPa (55 psi), 24시간) 하에서 파르 쉐이커에 두었다. 추가의 Pd/C (2 × 0.1 g) 및 AcOH (2 × 0.10 ㎖)를 가하여 반응이 완료되게 추진하였다. 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트®), 에탄올 (200 ㎖)로 세정하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-50%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (0.2 g, 44%). MS (ESI): C10H8O3S에 대한 질량 계산치, 208.0; m/z 실측치, 209.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7, 1H), 7.24 (d, J = 2.2, 1H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 1H).
6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르. MeCN (9 ㎖) 중의 6-하이드록시-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (0.6 g, 1.8 mmol), 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (0.18 g, 0.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 3시간). 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 분홍색 고체로서 제공하였다 (0.18 g, 60%). MS (ESI): C11H10N2O3S2에 대한 질량 계산치, 342.0; m/z 실측치, 343.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.8, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 2.2, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄올. DCM (5 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.18 g, 0.5 mmol)의 냉각된 용액에, LAH (THF 중에 2 M, 0.3 ㎖, 0.3 g, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 1시간). 반응 혼합물을 포화 수성 로셸 염 (2 ㎖)으로 처리하고, EtOAc (15 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (2 × 15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 주황색 오일로서 제공하였다 (0.13 ㎎, 82%). MS (ESI): C15H10O2S2에 대한 질량 계산치, 314.0; m/z 실측치, 315.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.95 (d, J = 2.2, 1H), 7.76 (d, J = 8.7, 1H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9, 2H), 4.94 (s, 2H), 2.14 (s, 1H).
2-(2-클로로메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘. DCM (5 ㎖) 중의 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일]-메탄올 (0.13 g, 0.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 염화티오닐 (30 ㎕, 49 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 3시간). 반응 혼합물을 DCM (20 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (0.11 g, 77%). MS (ESI): C15H9ClN2OS2에 대한 질량 계산치, 332.0; m/z 실측치, 333.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.07-7.91 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.7, 1H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 7.31 (d, J = 0.4, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 4.86 (s, 2H).
중간체 56: 2-(3- 클로로메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00094
6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-온. DMF (120 ㎖) 중의 tert-부틸-클로로-다이메틸-실란 (12.6 g, 83.9 mmol)의 용액에 DIEA (18.4 g, 24.9 ㎖, 142.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하였다 (실온, 0.5시간). 반응 혼합물을 6-하이드록시-벤조푸란-3-온 (12.0 g, 79.9 mmol)으로 처리하고, 교반하였다 (실온, 0.25시간). 반응 혼합물을 물 (100 ㎖)로 처리하여, 고체를 형성하였다. 고체를 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (20.4 g, 98%). MS (ESI): C14H20O3Si에 대한 질량 계산치, 264.1; m/z 실측치, 265.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.55 (d, J = 8.4, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 6.51 (d, J = 1.9, 1H), 4.60 (s, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
트라이플루오로-메탄설폰산 6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-일 에스테르. DCM (385 ㎖) 중의 6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-온 (20.4 g, 77.0 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DIEA (18.4 g, 24.9 ㎖, 142.7 mmol)에 이어서, 트리플산 무수물 (23.9 g, 84.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다 (0℃, 1시간). 반응 혼합물을 EtOAc (250 ㎖)와 물 (150 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-30%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 액체로서 제공하였다 (23.5 g, 77%). MS (ESI): C15H19F3O5SSi에 대한 질량 계산치, 396.07; m/z 실측치, 396.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5, 1H), 6.95 (d, J = 1.9, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 1.00 (s, J = 3.0, 9H), 0.23 (s, 6H).
6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르의 제조. DMSO (20 ㎖) 및 DCE (7 ㎖) 중의 트라이플루오로-메탄설폰산 6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-일 에스테르 (2.4 g, 6.1 mmol)의 용액에 TEA (1.2 g, 1.7 ㎖, 6.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 N2 (g)로 퍼징(purged)하였다 (20 분). 반응 혼합물을 Pd(OAc)2 (81.5 ㎎, 0.36 mmol) 및 dppp (149.8 ㎎, 0.36 mmol)로 처리하고, N2 (g)로 퍼징하였다. 탈기된 MeOH (3.0 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 CO (g)의 스트림으로 퍼징하고, 교반하였다 (70℃, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (500 ㎖)로 세정하였다. 여액을 염수 (3 × 200 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-40%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (0.85 g, 46%). MS (ESI): C16H22O4Si에 대한 질량 계산치, 306.13; m/z 실측치, 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 6.99 (d, J = 2.0, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.00 (s, J = 3.0, 9H), 0.22 (s, 6H).
6-하이드록시-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르. 6-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 (2.4 g, 7.7 mmol)에 MeOH 중의 1% HCl (70 ㎖)을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 14시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 DCM (100 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 (50 ㎖)를 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (1.4 g, 94%). MS (ESI): C10H8O4에 대한 질량 계산치, 192.04; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 6.94 (d, J = 1.4, 1H), 6.86 (dd, J = 8.5, 1.7, 1H), 3.90 (s, 3H).
6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르. DMF (88 ㎖) 중의 6-하이드록시-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르 (1.7 g, 8.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (8.6 g, 1.8 mmol)에 이어서 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (1.8 g, 8.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 3시간). 반응 혼합물을 물 (50 ㎖)로 처리하여, 고체를 형성하였다. 고체를 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (2.5 g, 87%). MS (ESI): C16H10N2O4S에 대한 질량 계산치, 326.0; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 2.1, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.97 (s, 3H).
[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄올. DCM (183 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 (6.0 g, 18.3 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DIBALH (THF 중의 1 M, 54.8 ㎖, 54.8 g, 54.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 1시간). 반응 혼합물을 포화 수성 로셸 염 (100 ㎖)으로 처리하고, DCM (50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (4.9 g, 90%). MS (ESI): C15H10N2O3S에 대한 질량 계산치, 298.04; m/z 실측치, 299.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 8.53 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.1, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 5.25 (t, J = 5.5, 1H), 4.67 (dd, J = 5.5, 0.8, 2H).
2-(3-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘. DCM (34 ㎖) 중의 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄올 (1.0 g, 3.4 mmol)의 용액에 SOCl2 (0.49 ㎖, 0.83 g, 7.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물을 여과하여, 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염을 황색 고체로서 제공하였다 (1.0 g, 84%). MS (ESI): C15H9ClN2O2S에 대한 질량 계산치, 316.01; m/z 실측치, 317.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4, 1H), 8.69 (dd, J = 5.9, 1.4, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 4.90 (s, 2H).
중간체 57을 중간체 56에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 57: 2-(3- 클로로메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00095
6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸 에스테르. MS (ESI): C17H11NO4S에 대한 질량 계산치, 325.0; m/z 실측치, 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6, 1H), 7.74 (d, J = 7.5, 1H), 7.69 (d, J = 6.7, 1H), 7.65 (d, J = 1.9, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄올. MS (ESI): C16H11NO3S에 대한 질량 계산치, 297.1; m/z 실측치, 297.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.76-7.64 (m, 4H), 7.56 (d, J = 2.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 5.6, 0.7, 2H), 1.67 (t, J = 5.7, 1H).
2-(3-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸. MS (ESI): C16H10ClNO2S에 대한 질량 계산치, 315.0; m/z 실측치, 315.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.77-7.70 (m, 3H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 2.0, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.75 (s, J = 0.8, 2H).
중간체 58: 아세트산 3- 클로로메틸 - 벤조푸란 -6-일 에스테르
Figure pct00096
6-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르. DCM (80 ㎖) 중의 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (45 g, 295.76 mmol)의 용액에 촉매적 HBF4 에테레이트 (4 ㎖, 29.4 mmol)를 첨가하고, 교반하였다 (실온, 10 분). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), 제어된 온도 (0℃ 내지 23℃)를 유지하면서, 30분의 기간에 걸쳐, 에틸 다이아조아세테이트 (86 ㎖, 704.7 mmol)를 천천히 적가하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 어두운 색의 오일을 회전 증발기 (60℃)를 통해 톨루엔 (200 ㎖)으로 공비증류시켰다. 딘 스타크 트랩을 사용하여, 미정제 혼합물을 환류시켰다 (24시간). 반응물을 냉각시키고 (실온), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 어두운 색의 오일을 EtOAc:헥산 (10%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (24.9 g, 38.2%). MS (ESI): C12H12O4에 대한 질량 계산치, 220.2; m/z 실측치, 221.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6, 1H), 7.03 (d, J = 2.2, 1H), 6.98 (dd, J = 6.4, 2.3, 1H), 4.39 (q, J = 7.2, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2, 3H).
6-하이드록시-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르. 제어된 온도(5℃ 미만)를 유지하면서, DCM (700 ㎖) 중의 6-메톡시-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르 (90.0 g, 408.67 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 DCM (200 ㎖) 중의 BBr3(159.0 g, 634.67 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하였다 (10℃, 6시간). 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 얼음/물에 천천히 붓고, 이어서 온도 기울기 하에 교반하였다 (0℃ - 실온, 18시간). 고체를 여과해내고, 여액을 EtOAc (2 × 250 ㎖)로 추출하였다. 고체를 합한 유기상으로 용해시켰다 (열 필요). 유기상을 포화 NaHCO3 (700 ㎖), H2O (700 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 고체를 제공하였다. 미정제 고체를 EtOAc:헥산 (20%) 중에 현탁화시키고, 교반하고 (24시간), 여과하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다 (75.6 g). 여액을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (20%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (2.4 g)을 백색 고체로서 제공하였다 (합한 수율, 93%). MS (ESI): C11H10O4에 대한 질량 계산치, 206.2; m/z 실측치, 207.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.3, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.4 (q, J = 7.1, 2H) 1.42 (t, J = 7.2, 3H).
3-하이드록시메틸-벤조푸란-6-올. THF (250 ㎖) 중의 6-하이드록시-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르 (5.85 g, 28.4 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 THF 중의 용액으로서 DIBALH (100 ㎖, 100 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물이 가온되게 하였다 (실온, 1시간). 반응물을 냉각시키고 (-78℃), 로셸 염 (120 ㎖)으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 교반하였다 (실온, 하룻밤). 층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 200 ㎖) 및 EtOAc (2 × 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (4.72 g, 100%). 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4, 1H), 6.85 (d, J = 2.1, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 4.70 (s, 2H).
아세트산 3-클로로메틸-벤조푸란-6-일 에스테르. iPrOH (120 ㎖) 중의 3-하이드록시메틸-벤조푸란-6-올 (4.72 g, 28.6 mmol)의 용액에 H2O (25 ㎖) 중의 NaOH (2.30 g, 57.5 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (5.4 ㎖, 57.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 포화 NaHCO3 (100 ㎖) 및 EtOAc (100 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 ㎖) 중에 용해시키고, CCl4 (3.2 ㎖, 32.9 mmol) 및 CH2Cl2 (50 ㎖) 중의 용액으로서의 트라이페닐포스핀 (8.64 g, 32.9 mmol)으로 처리하고, 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 DCM:헥산 (0-100%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (3.45 g, 65%). MS (ESI): C11H9ClO3에 대한 질량 계산치, 224.0; m/z 실측치, 225.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.68-7.64 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.0, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 4.73 (d, J = 0.8, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체 59: N -[1-(6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 아세트아미드 .
Figure pct00097
MeCN (5 ㎖) 중의 4-아세트아미도피페리딘 (429 ㎎, 3.00 mmol) 및 K2CO3 (1.14 g, 8.25 mmol)의 용액에 MeCN (5 ㎖) 중의 아세트산 3-클로로메틸-벤조푸란-6-일 에스테르 (450 ㎎, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MeCN (10 ㎖)으로 추가로 희석하고, 가열하였다 (50℃, 15시간). 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 수 중의 5-10% CH3OH 중에 현탁화시키고, 고체가 용해될 때까지 충분한 진한 아세트산을 첨가하였다 (pH 약 7-8). 침전물이 관찰될 때까지, 용액을 4 N KOH를 사용하여 천천히 염기성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 헹구었다. 모액의 pH를 추가로 조절하여 (4 N KOH 및 진한 아세트산), 추가의 침전물을 생성하였으며, 이를 여과하고, 물로 헹구었다. 추가의 침전물이 관찰되지 않을 때까지, 이러한 pH 조절 및 고체 여과 과정을 반복하였다. 침전물을 합하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (419 ㎎, 73%). MS (ESI): C16H20N2O3에 대한 질량 계산치, 288.15; m/z 실측치, 289.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.44 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4, 1H), 6.86 (d, J = 2.0, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 3.56-3.44 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 1.99 (t, J = 10.6, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.43-1.27 (m, 2H).
중간체 60 내지 63을 중간체 59에 기재된 것과 유사한 절차를 사용해 제조하였다.
중간체 60: 3-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-6-올.
Figure pct00098
MS (ESI): C17H23NO3에 대한 질량 계산치, 289.2; m/z 실측치, 290.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4, 1H), 6.85 (d, J = 2.0, 1H), 6.75 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.6, 2H), 2.03 (t, J = 10.9, 2H), 1.75 (d, J = 13.0, 2H), 1.39 (qd, J = 12.5, 3.6, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.12 (s, 6H).
중간체 61: 1-[1-(6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00099
MS (ESI): C18H22N2O3에 대한 질량 계산치, 314.16; m/z 실측치, 315.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 9.44 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4, 1H), 6.86 (d, J = 2.0, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.19 (t, J = 8.1, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.53-1.44 (m, 2H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았으며, 용매 피크에 숨겨진 것으로 여겨진다.
중간체 62: 메조-엔도 - N -[8-(6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3- 일메틸 )-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]- 아세트아미드 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00100
MS (ESI): C18H22N2O3에 대한 질량 계산치, 314.2; m/z 실측치, 315.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5, 1H), 6.96 (d, J = 1.9, 1H), 6.88 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4, 1H), 2.47 (dd, J = 30.0, 10.4, 4H), 2.32 (d, J = 16.7, 2H), 2.16 (d, J = 16.3, 2H), 1.98 (s, 3H).
중간체 63: ( 1R,4R )-5-(6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3- 일메틸 )-2,5- 다이아자 - 바이사이클 로[ 2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드 트라이플루오로아세테이트 .
Figure pct00101
MS (ESI): C15H17N3O3에 대한 질량 계산치, 287.1; m/z 실측치, 288.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5, 1H), 6.95 (d, J = 1.8, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 1.9, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.61 (d, J = 13.8, 1H), 4.51 (d, J = 17.5, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, J = 20.5, 2H), 3.45 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.20 (s, J = 11.3, 1H).
중간체 64: ( 1S,4S )-1-[5-(6- 하이드록시 - 벤조푸란 -3- 일메틸 )-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일]- 에탄온 .
Figure pct00102
MeCN (20 ㎖) 중의 (1S,4S)-1-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온 하이드로클로라이드 (330 ㎎, 2.35 mmol) 및 K2CO3 (0.831 g, 6.01 mmol)의 용액에 아세트산 3-클로로메틸-벤조푸란-6-일 에스테르 (450 ㎎, 2.00 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (50℃, 20시간). 용매를 진공 하에 제거하고, 남아있는 잔류물을 물 (10 ㎖)에 용해시키고, pH 13-14에 도달하도록 2-3 ㎖의 4 M KOH를 천천히 첨가하였다. 암녹색 용액을 교반하고 (10 분), 용액이 pH 10에 도달할 때까지 진한 아세트산으로 처리하였다. 수성 혼합물을 20% IPA/DCM (4 × 30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 고무질의(gummy) 황색 고체로서 제공하였다 (540 ㎎, 94%). MS (ESI): C16H18N2O3에 대한 질량 계산치, 286.1; m/z 실측치, 287.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.54-7.51 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 6.84 (t, J = 1.8, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.4, 2.9, 2.2, 1H), 4.66 (s, 0.5H), 4.44 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.3, 0.5H), 3.23 (dd, J = 11.4, 2.0, 0.5H), 2.96 (dd, J = 10.0, 2.2, 0.5H), 2.88 (dd, J = 9.9, 2.2, 0.5H), 2.73 (dd, J = 9.4, 7.0, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.03-1.92 (m, 2.5H), 1.80 (d, J = 10.1, 0.5H), 1.71 (d, J = 10.1, 0.5H).
중간체 65: (2S,4S,5S)- N -(2- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일)- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00103
DCM (8 ㎖) 중의 (2S,4S,5S)-5-아미노-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.29 g, 1.4 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.14 ㎖, 1.5 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 투명한 오일을 DCM (15 ㎖) 중에 용해시키고, HCl (다이옥산 중의 4 M, 3 ㎖, 7.9 당량)로 처리하고, 용액을 교반하였다 (실온, 1.5시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (0.30 g, 104%). [주의: 104%의 질량 회수율은 감압 하의 표준 증발에 의해 제거될 수 없었던 추가의 HCl 때문이다]. MS (ESI): C8H14N2O?HCl에 대한 질량 계산치, 154.21; m/z 실측치, 155.1 [M+H]+.
중간체 66: 1-(3,9- 다이아자 - 스피로[5.5]운데크 -3-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00104
DCM (16 ㎖) 중의 3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르 (400 ㎎, 1.57 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (177 ㎕, 1.88 mmol) 및 트라이에틸아민 (656 ㎕, 4.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 DCM (16 ㎖)으로 희석하고, 물 (3 × 10 ㎖) 및 염수 (1 × 10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 9-아세틸-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데칸-3-카복실산 tert-부틸 에스테르 (466 ㎎, 100%)를 제공하였다. 이러한 중간체를 DCM (4 ㎖) 중에 용해시키고, HCl (다이옥산 중의 4 M, 4 ㎖)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 16시간). 현탁액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다 (365 ㎎, 100%). MS (ESI): C11H20N2O에 대한 질량 계산치, 196.16; m/z 실측치, 197.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD): 3.63-3.51 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.67-1.53 (m, 4H).
중간체 67: 1-(2,7- 다이아자 - 스피로[4.5]데크 -7-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00105
DCM (5.8 ㎖) 중의 2,7-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (140 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (82 ㎕, 0.87 mmol) 및 트라이에틸아민 (244 ㎕, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 DCM (6 ㎖)으로 희석하고, 물 (3 × 4 ㎖) 및 염수 (1 × 4 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 7-아세틸-2,7-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 갈색 오일로서 제공하였다 (164 ㎎, 100%). 이러한 중간체를 DCM (0.75 ㎖) 중에 용해시키고, HCl (다이옥산 중의 4M, 0.75 ㎖)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 16시간). 그 다음, 현탁액을 진공 하에 농축시켜, 원하는 생성물을 얻었다 (128 ㎎, 100%). MS (ESI): C10H18N2O에 대한 질량 계산치, 182.14; m/z 실측치, 183.1 [M+H]+.
중간체 68: (S,S) -1-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일)- 에탄온 하이드로클로라이드 .
Figure pct00106
DCM (26 ㎖) 중의 (S,S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (645 ㎎, 2.59 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (490 ㎕, 5.19 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.08 ㎖, 7.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 물 (3 × 8 ㎖) 및 염수 (1 × 8 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, (S,S)-5-아세틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다 (658 ㎎, 100%). 이러한 중간체를 DCM (3.5 ㎖) 중에 용해시키고, HCl (다이옥산 중의 4 M, 3.5 ㎖)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 16시간). 현탁액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 베이지색 분말로서 제공하였다 (494 ㎎, 100%). MS (ESI): C8H14N2O에 대한 질량 계산치, 154.11; m/z 실측치, 155.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, MeOD): 4.71 (s, 0.5H), 4.25 (s, 0.5H), 3.97 (dt, J = 12.1, 2.8, 0.5H), 3.87 (d, J = 2.6, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 13.8, 1.6, 0.5H), 3.54 (m, 0.5H), 3.45 (m, 1.5H), 2.12 (m, 4.5H), 2.06-1.91 (m, 2.5H).
중간체 69: 6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 포르메이트 .
Figure pct00107
THF (6 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 에틸 에스테르 (200 ㎎, 0.59 mmol)의 용액에 4 N LiOH (0.15 ㎖, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 4 N LiOH의 2개의 추가의 분취물 (각각 0.30 ㎖)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (실온, 24시간). 반응 혼합물을 진공 하에 부분 농축시켰다. 남아있는 수성 용액을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (92 ㎎, 44%). MS (ESI): C15H8N2O4S에 대한 질량 계산치, 312.02; m/z 실측치, 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.78 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.43 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 8.09 (d, J = 8.6, 1H), 8.04 (d, J = 2.1, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았으며, 용매 피크에 숨겨진 것으로 여겨진다.
중간체 70 내지 71을 중간체 9에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
중간체 70: 2- 클로로 -6- 메틸 - 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00108
MS (ESI): C7H5ClN2S에 대한 질량 계산치, 183.99; m/z 실측치, 184.95 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.61 (d, J = 2.0, 1H), 8.46 (dd, J = 2.1, 0.8, 1H), 2.50 (s, 3H).
중간체 71: 2- 클로로 -5- 메틸 - 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00109
MS (ESI): C7H5ClN2S에 대한 질량 계산치, 183.99; m/z 실측치, 185.00 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.46 (d, J = 8.3, 1H), 7.42 (d, J = 8.3, 1H), 2.61 (s, 3H).
중간체 72: [6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2-일]-메탄올.
Figure pct00110
2-(하이드록시메틸)푸로[3,2-b]피리딘-6-올 (200 ㎎, 1.21 mmol), 2-클로로-티아졸로-[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (300 ㎎, 1.45 mmol) 및 Cs2CO3 (800 ㎎, 2.46 mmol)의 혼합물에 DMF (12 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 교반한 다음 (실온, 16시간), 빙냉 포화 수성 NH4Cl에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 건조시켜, 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (326 ㎎, 90%). MS (ESI): C14H9N3O3S에 대한 질량 계산치, 299.04; m/z 실측치, 300.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.63 (d, J = 2.3, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.23 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.76 (s, 2H).
중간체 73: 2-(2- 클로로메틸 - 푸로[3,2-b]피리딘 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00111
DCM (1.6 ㎖) 중의 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일]-메탄올 (50 ㎎, 0.17 mmol)의 현탁액에 염화티오닐 (0.020 ㎖, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 염화티오닐 (0.020 ㎖, 0.25 mmol)을 현탁액에 더 첨가하였다. 2시간 후에, 추가의 염화티오닐 (0.020 ㎖, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 교반하고 (실온, 16시간), 농축시켜, 모든 휘발물질을 제거하여, 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다 (53 ㎎, 99%). MS (ESI): C14H8ClN3O2S에 대한 질량 계산치, 317.00; m/z 실측치, 317.9 [M+H]+.
중간체 74: 2-(3-아지도메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘.
Figure pct00112
DMF (42 ㎖) 중의 2-(3-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 (2.7 g, 8.5 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.61 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 염수에 분배하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 첨가 시에, 침전물이 형성되었고, 이를 여과하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의한 농축 및 정제로, 이전에 여과된 침전물과 합한 고체를 제공하여, 표제 화합물을 제공하였다 (1.8 g, 65%). MS (ESI): C15H9N5O2S에 대한 질량 계산치, 323.05; m/z 실측치, 324.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.09-7.95 (m, 1H), 7.74-7.64 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.50 (s, 2H).
중간체 75: 2 [6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 카밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00113
THF (55 ㎖) 중의 2-(3-아지도메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 (1.8 g, 5.5 mmol) 및 트라이페닐포스핀 (1.6 g, 6.1 mmol)의 용액에 물 (0.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (55℃, 3시간). TLC로 모니터링한 불완전한 반응은 더 많은 트라이페닐포스핀 (80 ㎎)의 첨가로 이어졌다. 55℃에서 30분 후에, 반응이 완료되었으며, 실온으로 냉각시켰다. 이러한 혼합물에 다이-tert-부틸 다이카보네이트 (1.2 g, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반한 다음 (실온, 3시간), 여과하여 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제는 무색의 폼으로서의 표제 화합물에 이르게 하였다 (1.2 g, 52%). MS (ESI): C20H19N3O4S에 대한 질량 계산치, 397.11; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+.
중간체 76: C-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-메틸아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00114
DCM (1.2 ㎖) 중의 2 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.10 g, 0.25 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르 (0.38 ㎖) 중의 2 M HCl을 첨가하였다. 추가의 HCl (0.38 ㎖)을 첨가하기 전에, 반응물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응물을 교반하고 (실온, 24시간), 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (98 ㎎, 130%). 추가의 질량은 아마도 보유하고 있는 HCl 및/또는 용매 때문일 것이다. MS (ESI): C15H11N3O2S에 대한 질량 계산치, 297.06; m/z 실측치, 298.1 [M+H]+.
중간체 77: N - 사이클로프로필 - N -피페리딘-4-일- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00115
4-(아세틸-사이클로프로필-아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르. DCM (22 ㎖) 중의 4-사이클로프로필아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 DIEA (0.8 ㎖, 4.6 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.42 ㎖, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 1 N NaOH 및 염수로 용액을 세정한 후에, 유기층을 건조시키고 주황색 오일로 농축시켰다 (1.15 g, 98%). MS (ESI): C15H26N2O3에 대한 질량 계산치, 282.19; m/z 실측치, 283.2 [M+H]+.
N-사이클로프로필-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 하이드로클로라이드. DCM (9 ㎖) 중의 4-(아세틸-사이클로프로필-아미노)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 1.8 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르 (4.5 ㎖) 중의 2 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다 (30℃, 16시간). 혼합물을 주황색 고체로 농축시키고, 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): C10H18N2O에 대한 질량 계산치, 182.14; m/z 실측치, 183.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.07-3.95 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.49-2.36 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.90-0.82 (m, 2H).
중간체 78: N - 아이소프로필 - N -피페리딘-4-일- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00116
이러한 화합물을 중간체 77에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C10H20N2O에 대한 질량 계산치, 184.16; m/z 실측치, 185.1 [M+H]+.
중간체 79: N -에틸- N -피페리딘-4-일- 아세트아미드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00117
이러한 화합물을 중간체 77에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C9H18N2O에 대한 질량 계산치, 170.14; m/z 실측치, 171.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.39-4.18 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 0.4H), 3.71-3.64 (m, 0.6H), 3.61-3.56 (m, 0.25H), 3.56-3.40 (m, 3.75H), 3.33-3.30 (m, 0.4H), 3.27-3.18 (m, 0.6H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.33-2.11 (m, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2, 1.75H), 1.19 (t, J = 7.1, 1.25H).
중간체 80: 메조 - 엔도 -1-(3-아미노-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에탄온 .
Figure pct00118
메조-엔도-(8-아세틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르. DCM (6.5 ㎖) 중의 메조-엔도-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (300 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 DIEA (0.35 ㎖, 2.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.135 ㎖, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 (실온, 16시간), 1 N NaOH로 세정하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 백색 고체로 농축시켰다 (341 ㎎, 96%). MS (ESI): C14H24N2O3에 대한 질량 계산치, 268.18; m/z 실측치, 269.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 5.00-4.77 (m, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.94-3.76 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 7H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
메조-엔도-1-(3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온. DCM (5 ㎖) 중의 메조-엔도-(8-아세틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-카밤산 tert-부틸 에스테르 (341 ㎎, 1.3 mmol)의 용액에 다이옥산 (1 ㎖) 중의 4 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 (실온, 19시간), 농축시켰다. 잔류물을 DCM (20 ㎖)에 재용해시켰다. 실리카 겔-결합 카보네이트 (3 g, 로딩 수준 0.71 mmol/g)를 혼합물에 첨가하고, 오비탈 쉐이커(orbital shaker)에서 약하게 진탕시켰다 (실온, 16시간). 다른 부분의 실리카 겔-결합 카보네이트 (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 다시 6시간 동안 진탕시켰다. 실리카 겔을 여과하고, DCM 및 MeOH/MeOH/DCM(1:9:90) 중의 2 N NH3로 용리시켰다. 여액을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다 (229 ㎎, 108%). 추가의 질량은 아마도 과량의 용매 때문인 것 같다. MS (ESI): C9H16N2O에 대한 질량 계산치, 168.13; m/z 실측치, 169.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.61-4.47 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 2.26-2.00 (m, 8H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H).
중간체 81: 메조 - 엑소 -1-(3-아미노-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에탄온 .
Figure pct00119
이러한 화합물을 중간체 80에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C9H16N2O에 대한 질량 계산치, 168.13; m/z 실측치, 169.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 4.66-4.54 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 1H), 2.15-1.67 (m, 9H), 1.59-1.42 (m, 2H).
중간체 82: 메조 -1-(3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에탄온 .
Figure pct00120
메조-1-(3-벤질-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온. DCM (24 ㎖) 중의 메조-3-벤질-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 (1.0 g, 4.9 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (0.55 ㎖, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 (실온, 2시간), 1 N NaOH로 세정하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 황색 왁스질(waxy) 고체로 농축시켰다 (1.1 g, 89%). MS (ESI): C15H20N2O에 대한 질량 계산치, 244.16; m/z 실측치, 245.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.63 (d, J = 7.0, 1H), 4.01 (d, J = 6.4, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04-1.73 (m, 4H).
메조-1-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온. EtOH (5 ㎖) 중의 20% Pd(OH)2/C (130 ㎎)의 용액에 EtOH (10 ㎖) 중의 메조-1-(3-벤질-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온 (1.1 g, 4.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 추가의 EtOH (10 ㎖)로 희석하고, 101.3 kPa (1 atm) H2 (g) 하에 교반하였다 (실온,14시간). 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고 농축시켜, 표제 화합물을 연황색 왁스질 고체로서 제공하였다 (726 ㎎, 96%). MS (ESI): C8H14N2O에 대한 질량 계산치, 154.11; m/z 실측치, 155.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 4.51-4.42 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 2.93-2.81 (m, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.13-1.83 (m, 7H).
중간체 83: 1-(3,7- 다이아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -3-일)- 에탄온 .
Figure pct00121
이러한 화합물을 중간체 82에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C9H16N2O에 대한 질량 계산치, 168.13; m/z 실측치, 169.20 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 4.58 (d, J = 13.8, 1H), 3.87 (d, J = 12.5, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 2H), 3.08-3.02 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 13.3, 2.9, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H).
중간체 84: 5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 카복실산 .
Figure pct00122
5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. -78℃에서, CH2Cl2 (520 ㎖) 중의 4-(2-메톡시-프로페닐)-푸란-2-카복실산 (10.0 g, 52 mmol)의 용액에 BBr3 (24.6 ㎖, 260 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 가온되게 하였다 (실온, 4시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), 포화 수성 NH4Cl (300 ㎖)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하여, 7.9 g의 주황색 고체를 제공하였다. 미정제 고체를 MeOH (500 ㎖) 중에 용해시키고, 진한 HCl을 첨가하였다 (2 ㎖). 생성된 반응 혼합물을 가열하였다 (70℃, 10시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 부피를 50%로 감소시키고, 포화 수성 NaHCO3 (100 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 여액을 CH2Cl2 (3×200 ㎖)로 추출하고, 건조시키고, 농축하고, 여과된 고체와 합하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (6.5 g, 65%). MS (ESI): C10H8O4에 대한 질량 계산치, 192.0; m/z 실측치, 193.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.06 (d, J = 2.5, 1H), 6.98 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.25 (br s, 1H).
5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르. DMF (78 ㎖) 중의 5-하이드록시-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 (1.5 g, 7.8 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.6 g, 26 mmol) 및 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘 (1.6 g, 7.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 (50℃, 10시간), 냉각시키고 (실온), 물을 첨가하였다 (50 ㎖). 생성된 고체를 여과하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (2.6 g, 100%). MS (ESI): C16H10N2O4S에 대한 질량 계산치, 326.0; m/z 실측치, 327.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.84 (d, J = 2.4, 1H), 7.64 (d, J = 9.0, 1H), 7.54 (d, J = 0.9, 1H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.04-3.86 (m, 3H).
티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산. IPA (15 ㎖) 중의 5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 수 (0.8 ㎖, 15 mmol) 중의 2M KOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 1시간). pH를 6으로 조절하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2:IPA (10:1, 3×20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (0.5 g, 102%). MS (ESI): C15H8N2O4S에 대한 질량 계산치, 312.0; m/z 실측치, 312.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.52 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.91 (d, J = 2.4, 1H), 7.85 (d, J = 9.0, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H).
중간체 85: 5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00123
5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 (326 ㎎, 1.04 mmol) 및 염화티오닐 (10 ㎖)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 미정제 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 중에 재용해시키고, 다시 농축시켜, 생성물을 황색 고체로서 제공하였다 (375 ㎎, 98%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.61-8.51 (m, 2H), 7.97 (d, J = 2.5, 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H).
중간체 86: 6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 .
Figure pct00124
이러한 화합물을 중간체 85에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C15H7ClN2O3S에 대한 질량 계산치, 329.99; m/z 실측치, 330.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ): 8.82 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 2H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H).
실시예 1 내지 33을 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 1: 2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00125
MS (ESI): C20H19N3OS에 대한 질량 계산치, 349.4; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.52 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.8, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.2, 1H), 7.32 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.2, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.64-2.61 (m, 4H), 1.84-1.79 (m, 4H).
실시예 2: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00126
MS (ESI): C21H21N3OS에 대한 질량 계산치, 363.4; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 2H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7.65 (d, J = 8.2, 1H), 7.40 (dt, J = 8.2, 1.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.2, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.48 (br s, 4H), 1.63-1.58 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H).
실시예 3: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00127
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.4; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 2.2, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.74 (t, J = 4.6, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.52 (br s, 4H).
실시예 4: 2-[3-(4- 메탄설포닐 -피페리딘-1- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 벤조티아졸 .
Figure pct00128
MS (ESI): C22H23N3O3S2에 대한 질량 계산치, 441.5; m/z 실측치, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.35 (br s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H),+ 3.72 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).
실시예 5: [6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-벤질- 메틸 -아민.
Figure pct00129
MS (ESI): C24H21N3OS에 대한 질량 계산치, 399.5; m/z 실측치, 400.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.36 (br s, 1H), 7.78-7.44 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.30 (m, 6H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 1.5, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 6: 2-[3-(1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 벤조티아졸 .
Figure pct00130
MS (ESI): C24H19N3OS에 대한 질량 계산치, 397.5; m/z 실측치, 398.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 5H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.01 (s, 4H).
실시예 7: 2-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 -아 이소퀴놀린 .
Figure pct00131
MS (ESI): C25H21N3OS에 대한 질량 계산치, 411.5; m/z 실측치, 412.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.28 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 7.03-7.01 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.73-3.41 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.84-2.81 (s, 2H).
실시예 8: 2-[3-(4- 페닐 -피페리딘-1- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 벤조티아졸 .
Figure pct00132
MS (ESI): C27H25N3OS에 대한 질량 계산치, 439.5; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.35 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.2, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 7H), 7.13 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 4H).
실시예 9: 2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00133
MS (ESI): C20H19N3OS에 대한 질량 계산치, 349.4; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2, 1H), 7.71 (d, J = 2.3, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.60-2.57 (m, 4H), 1.80-1.78 (m, 4H).
실시예 10: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00134
MS (ESI): C21H21N3OS에 대한 질량 계산치, 363.4; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (d, J = 2.3, 1H), 7.64 (d, J = 7.4, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.2, 1H), 7.17 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.45 (br s, 4H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.46-1.40 (m, 2H).
실시예 11: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00135
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.4; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.34 (s, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.7, 2.4, 1H), 3.71 (t, J = 4.6, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.50 (br s, 4H).
실시예 12: (1 S ,4 S )-2-[3-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 벤조티아졸 .
Figure pct00136
MS (ESI): C21H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 377.4; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.26 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 7.3, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.16 (d, J = 7.7, 1H), 3.99 (d, J = 13.4, 1H), 3.92 (d, J = 13.4, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 10.3, 1.7, 1H), 2.69 (d, J = 10.3, 1H), 1.94 (d, J = 7.7, 1H), 1.75 (d, J = 9.7, 1H).
실시예 13: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00137
MS (ESI): C25H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 446.5; m/z 실측치, 447.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.05 (br s, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 5.96 (d, J = 6.7, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
실시예 14: 메조-엔도 - N -{8-[6-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00138
MS (ESI): C25H25FN4O2S에 대한 질량 계산치, 464.5; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.23 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.97 (d, J = 7.1, 1H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.28 (br s, 2H), 2.20-2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
실시예 15: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조옥사졸 .
Figure pct00139
MS (ESI): C21H21N3O2에 대한 질량 계산치, 347.1; m/z 실측치, 348.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 8.7, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.57 (s, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.47 (s, 2H).
실시예 16: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00140
MS (ESI): C20H20N4OS에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.51-8.47 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 2.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.75 - 2.41 (m, 4H), 1.76-1.52 (m, 4H), 1.54-1.34 (m, 2H).
실시예 17: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 아미드.
Figure pct00141
MS (ESI): C21H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 11.16 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.34 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.76 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (d, J = 2.2, 1H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.3, 2H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.72-1.42 (m, 4H).
실시예 18: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메 틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00142
MS (ESI): C24H25N5O2S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3/CD3OD, 10:1): 8.50-8.40 (m, 1H), 8.26-8.16 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.6, 1H), 7.45-7.39 (m, J = 2.1, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.97-3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.28-2.10 (m, 4H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.72 (d, J = 14.5, 2H).
실시예 19: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00143
MS (ESI): C22H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 419.1; m/z 실측치, 420.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD, 로타머의 1:1 혼합물): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 3.0, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 4.68 (s, 0.5H), 4.45 (s, 0.5H), 4.16-4.02 (m, 0.5H), 4.03-3.86 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1.5H), 3.44-3.37 (m, 0.5H), 3.27-3.18 (m, 0.5H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.12-1.88 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 1H).
실시예 20: 1-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00144
MS (ESI): C24H25N5O2S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.78 (s, 1H), 8.61-8.48 (m, 1H), 7.97 (d, J = 6.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22-6.89 (m, 3H), 4.10-3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7.0, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.38 (t, J = 8.0, 2H), 2.19-2.05 (m, 2H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.82-1.46 (m, 4H).
실시예 21: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00145
MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.5; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 7.6, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 5.46 (br s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.05 (d, J = 11.7, 2H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 2H).
실시예 22: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 메틸아미드.
Figure pct00146
MS (ESI): C23H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.5; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.1, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.3, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.82 (d, J = 4.8, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.85-1.69 (m, 6H).
실시예 23: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -1-일- 메탄온 .
Figure pct00147
MS (ESI): C26H28N4O2S에 대한 질량 계산치, 460.6; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.72 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 4H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H).
실시예 24: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-피페리딘-1-일- 메탄온 .
Figure pct00148
MS (ESI): C27H30N4O2S에 대한 질량 계산치, 474.6; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.42 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 7.4, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, J = 2.3, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.58-1.52 (m, 4H).
실시예 25: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-모르폴린-4-일- 메탄온 .
Figure pct00149
MS (ESI): C26H28N4O3S에 대한 질량 계산치, 476.6; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.34 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.1, 1H), 7.66 (d, J = 7.3, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.3, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.2, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.73-3.51 (m, 8H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H).
실시예 26: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온 .
Figure pct00150
MS (ESI): C27H31N5O2S에 대한 질량 계산치, 489.6; m/z 실측치, 490.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.38 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.2, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.1, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.65 (br s, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 2H).
실시예 27: (3 S )-1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-3- 카복실산 아미드.
Figure pct00151
MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.5; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.75 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 5.41 (br s, 1H), 3.72 (d, J = 13.3, 1H), 3.60 (d, J = 13.3, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.51 (br s, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.26 (br s, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H).
실시예 28: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-메탄올.
Figure pct00152
MS (ESI): C22H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 393.5; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.8, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.3, 2H), 3.00 (d, J = 11.0, 2H), 2.20 (br s, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.30-1.27 (m, 2H).
실시예 29: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 카밤산 에틸 에스테르.
Figure pct00153
MS (ESI): C24H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 450.5; m/z 실측치, 451.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.14 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.0, 2H), 7.62 (d, J = 7.5, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.68 (br s, 1H), 4.11 (d, J = 6.7, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (br s, 1H), 2.87 (d, J = 10.8, 2H), 2.14 (d, J = 10.8, 2H), 1.91 (d, J = 10.6, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.0, 3H).
실시예 30: 1-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00154
MS (ESI): C25H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 446.5; m/z 실측치, 447.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.01 (s, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.38 (t, J = 7.4, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.9, 2H), 3.02 (d, J = 11.4, 2H), 2.39 (d, J = 8.1, 2H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H).
실시예 31: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00155
MS (ESI): C20H20N4OS에 대한 질량 계산치, 364.4; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.25 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4, 1H), 7.69 (dd, J = 7.5, 6.0, 1H), 7.63 (d, J = 2.4, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.55 (br s, 4H), 1.62-1.59 (m, 4H), 1.44 (br s, 2H).
실시예 32: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00156
MS (ESI): C19H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.4; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.71 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 2.4, 1H), 7.75 (d, J = 2.4, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 0.8, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.60 (br s, 4H).
실시예 33: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H - 피롤로[3,2- b ]피리딘 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00157
MS (ESI): C21H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 407.5; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.44 (d, J = 2.4, 1H), 7.94 (d, J = 2.4, 1H), 7.81 (d, J = 7.4, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 4H).
실시예 34: 2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2- c ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00158
다이옥산 (0.9 ㎖) 중의 티아졸로[4,5-b]피리딘 (50 ㎎, 0.19 mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘 (35 ㎎, 0.19 mmol), 포름알데히드 (수 중에 35 중량%, 14 ㎕, 15 ㎎, 0.19 mmol) 및 아세트산 (0.9 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하였다 (50℃, 16시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색의 고체로서 제공하였다 (49 ㎎, 56%). MS (ESI): C26H20N4OS2에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.25 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, J = 8.6, 1H), 7.78 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (d, J = 7.9, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.07-2.92 (m, 4H).
실시예 35 내지 43을 실시예 34에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 35: 2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [2,3- c ]피리딘.
Figure pct00159
MS (ESI): C26H20N4OS2에 대한 질량 계산치, 468.1; m/z 실측치, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.26 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.79 (d, J = 7.9, 1H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.40-7.25 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.06 (t, J = 5.8, 2H), 2.96-2.89 (m, 2H).
실시예 36: 8- 클로로 -2-[6-( 티아졸로[4,5- b] 피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4-테 트라 하이드로- 벤조[4,5]티에노 [3,2- c ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00160
MS (ESI): C26H19ClN4OS2에 대한 질량 계산치, 502.0; m/z 실측치, 503.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 4.9, 1H), 8.23 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.6, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (s, 4H).
실시예 37: 6- 클로로 -2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4-테 트라 하이드로- 벤조[4,5]티에노 [2,3- c ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00161
MS (ESI): C26H19ClN4OS2에 대한 질량 계산치, 502.0; m/z 실측치, 503.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.37 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H).
실시예 38: 8- 플루오로 -2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2- c ]피리딘.
Figure pct00162
MS (ESI): C26H19FN4OS2에 대한 질량 계산치, 486.1; m/z 실측치, 487.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.38 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.14 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 4.8, 1H), 7.37 (d, J = 1.9, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 7.13 (dd, J = 9.7, 2.4, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (app s, 4H).
실시예 39: 2-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2- c ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00163
MS (ESI): C27H21N3OS2에 대한 질량 계산치, 467.1; m/z 실측치, 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 (d, J = 7.4, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 7.52 (d, J = 7.6, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.34 (d, J = 2.0, 1H), 7.31-7.12 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H).
실시예 40: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00164
MS (ESI): C19H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.4; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.93 (br s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.9, 1.7, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 3.74 (s, 6H), 2.56 (s, 4H).
실시예 41: (3 S )-2-[3-(3- 메틸 -모르폴린-4- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00165
MS (ESI): C20H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 380.4; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.9, 1.7, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 2.2, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.22 (d, J = 13.4, 1H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.38 (d, J = 13.4, 1H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.2, 3H).
실시예 42: 2-(3- 티오모르폴린 -4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00166
MS (ESI): C19H18N4OS2에 대한 질량 계산치, 382.5; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 11.22 (br s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.76 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (d, J = 2.2, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.59-2.55 (m, 4H).
실시예 43: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00167
MS (ESI): C24H25N5O2S에 대한 질량 계산치, 447.5; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.18 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 4.0, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.98 (d, J = 6.9, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 2.20-2.16 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H).
실시예 44: (4 R )-1-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00168
MeOH:DCM (1:1, 15 ㎖) 중의 (R)-1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-2-온 (200 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 다이옥산 (5 ㎖) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 3시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (112 ㎎, 70%). MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.5; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.00 (br s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 4.35 (t, J = 8.4, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.04-3.02 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H)
실시예 45: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 .
Figure pct00169
아이소프로판올 (10 ㎖) 중의 1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (410 ㎎, 0.094 mmol)의 용액에 수성 KOH (2 M, 53 ㎎, 0.42 ㎖, 0.94 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 가열하였다 (90℃, 24시간). 반응 혼합물을 H2O (10 ㎖)로 희석하고, 수성 1 M HCl로 중화시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 EtOAc (20 ㎖)로 세정하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (128 ㎎, 33%). MS (ESI): C22H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 407.4; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 11.18 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.7, 1H), 7.73 (d, J = 10.8, 1H), 7.68 (d, J = 10.0, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), CO2H 양성자는 검출되지 않았다.
실시예 46 내지 49를 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 46: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-아세트산.
Figure pct00170
MS (ESI): C23H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 421.5; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 11.70 (br s, 1H), 10.15 (br s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.1, 1H), 7.67 (d, J = 9.5, 1H), 7.54 (d, J = 2.7, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.8, 2.7, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H).
실시예 47: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-3- 카복실산 .
Figure pct00171
MS (ESI): C22H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 407.4; m/z 실측치, 408.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 11.78 (s, 1H), 10.70 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7, 1H), 7.89 (d, J = 8.0, 1H), 7.76 (d, J = 2.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 (d, J = 2.2, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 1H).
실시예 48: 메조-엔도 -(아세틸-{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-아미노)-아세트산.
Figure pct00172
MS (ESI): C27H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 504.6; m/z 실측치, 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 11.43-11.27 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.8, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.16-7.13 (m 1H), 4.70-4.60 (m, 0.5H), 4.26 (br s, 0.5H), 3.95 (br s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.24-2.12 (m, 4H), 1.82-1.60 (m, 5H), 1.35-1.20 (m, 2H), 나머지 3개의 양성자는 검출되지 않았으며, 3.39 및 2.50 ppm에서 용매 피크에 숨겨져 있는 것으로 여겨진다.
실시예 49: 메조-엔도 -(아세틸-{8-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-아미노)-아세트산.
Figure pct00173
MS (ESI): C27H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 504.6; m/z 실측치, 505.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 11.40-11.20 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.1, 1H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 0.5H), 4.35 (br s, 0.5H), 3.98 (br s, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.26-2.15 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.87 (s, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 나머지 3개의 양성자는 검출되지 않았으며, 3.39 및 2.50 ppm에서 용매 피크에 숨겨져 있는 것으로 여겨진다.
실시예 50: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 일아민 2 HCl .
Figure pct00174
DCM (20 ㎖) 중의 {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎, 1.04 mmol)의 용액에 다이옥산 (20 ㎖) 중의 4 M HCl을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 4시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (470 ㎎, 100%). MS (ESI): C21H22N4OS에 대한 질량 계산치, 378.5; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+.
실시예 51 및 52를 실시예 50에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 51: 2-[3-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]-벤조티아졸 2 HCl .
Figure pct00175
MS (ESI): C22H22N4OS에 대한 질량 계산치, 390.51; m/z 실측치, 391.2 [M+H]+.
실시예 52: (1 S ,4 S )-2-[3-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )-1 H -인돌-6- 일옥시 ]- 벤조티아졸 2 HCl .
Figure pct00176
MS (ESI): C21H20N4OS에 대한 질량 계산치, 376.48; m/z 실측치, 377.1 [M+H]+.
실시예 53: N -{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00177
DCM (4 ㎖) 중의 1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민 2HCl (200 ㎎, 0.44 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.37 ㎖, 270 ㎎, 2.7 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.067 ㎖, 68 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 24시간). 반응 혼합물을 EtOAc (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-15%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (111 ㎎, 60%). MS (ESI): C23H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.5; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 6.0, 1H), 7.71 (d, J = 5.2, 1H), 7.63 (d, J = 7.5, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 5.55 (br d, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.89 (d, J = 11.7, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.89 (d, J = 11.0, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H).
실시예 54 및 55를 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 54: 1-{5-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00178
MS (ESI): C24H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 432.5; m/z 실측치, 433.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.48 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 55: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00179
MS (ESI): C23H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 418.5; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.27-8.25 (m, 1H), 7.80 (t, J = 8.0, 1H), 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 4.80 (s, 0.53H), 4.25 (s, 0.47H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.2, 0.53H), 3.63-3.58 (m, 1.47H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.05-3.04 (m, 0.47H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.65 (d, J = 9.7, 0.47H), 2.11 (s, 1.44H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.3, 0.53H), 1.79 (d, J = 9.6, 0.47H), 1.66 (d, J = 9.6, 0.53H).
실시예 56: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피라진 .
Figure pct00180
DMF (1.4 ㎖) 중의 3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-올 나트륨 염 (130 ㎎, 0.51 mmol) 및 2-클로로-티아졸로[4,5-b]피라진 (70 ㎎, 0.41 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (43 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc로 헹구었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC를 통해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다 (38.3 ㎎, 26%). MS (ESI): C18H17N5O2S에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.51 (d, J = 2.6, 1H), 8.32 (d, J = 2.6, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6, 1H), 7.45 (d, J = 2.2, 1H), 7.21 (d, J = 2.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.75-3.69 (m, 6H), 2.51 (s, 4H).
실시예 57 내지 60을 실시예 56에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 57: 7- 메틸 -2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00181
MS (ESI): C20H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.45 (d, J = 5.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6, 1H), 7.50 (d, J = 2.1, 1H), 7.20 (d, J = 2.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.00 (d, J = 5.0, 1H), 3.76-3.68 (m, 6H), 2.51 (s, 4H), 2.47 (s, 3H).
실시예 58: 6- 플루오로 -2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00182
MS (ESI): C19H17FN4O2S에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.42 (dd, J = 2.8, 1.1, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 2.8, 1H), 7.47 (d, J = 2.1, 1H), 7.19 (d, J = 2.3, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.76-3.66 (m, 6H), 2.53-2.47 (m, 4H).
실시예 59: 6- 클로로 -2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00183
MS (ESI): C19H17ClN4O2S에 대한 질량 계산치, 400.0; m/z 실측치, 401.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.51 (d, J = 2.3, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4, 1H), 7.82 (d, J = 8.6, 1H), 7.47 (d, J = 2.1, 1H), 7.22 (d, J = 2.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.80-3.66 (m, 6H), 2.52 (s, 4H).
실시예 60: 6- 플루오로 -2-(3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[5,4- b ]피리딘.
Figure pct00184
MS (ESI): C19H17FN4O2S에 대한 질량 계산치, 384.1; m/z 실측치, 385.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.32 (dd, J = 2.6, 0.9, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 2.6, 1H), 7.38 (d, J = 2.1, 1H), 7.23 (d, J = 2.3, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.77-3.70 (m, 6H), 2.53 (s, 4H).
실시예 61: 2-(1- 메틸 -3-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00185
DMF (4 ㎖) 중의 2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸 (280 ㎎, 0.77 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NaH (95%, 29 ㎎, 1.15 mmol)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반한 다음 (0℃, 15 분), 가온시켰다 (실온, 30 분). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), 메틸아이오다이드 (72 ㎕, 163 ㎎, 1.15 mmol)로 처리한 다음, 가온시켰다 (실온, 30 분). 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 (각각 20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (0-20%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (126 ㎎, 43%). MS (ESI): C21H21N3O2S에 대한 질량 계산치, 379.4; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 7.7, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.1, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, J = 4.6, 4H), 3.71 (s, 2H), 2.53 (br s, 4H).
실시예 62: 2-(1-에틸-2-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00186
DCE (3 ㎖) 중의 5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1-에틸-1H-인돌-2-카브알데히드 (100 ㎎, 0.3 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.06 ㎖, 51 ㎎, 0.62 mmol), Na(OAc)3BH (131 ㎎, 0.62 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 60시간). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 ㎖) 및 DCM (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M NH3):DCM (0-8%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (82 ㎎, 68 %). MS (ESI): C23H25N3OS에 대한 질량 계산치, 391.2; m/z 실측치, 392.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.59 (d, J = 7.9, 1H), 7.49 (d, J = 2.3, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 13.2, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.49-2.25 (m, 4H), 1.54 (d, J = 5.3, 4H), 1.51-1.32 (m, 5H).
실시예 63 및 64를 실시예 62에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 63: 2-(1-에틸-2-모르폴린-4- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00187
MS (ESI): C22H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 393.2; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.60 (d, J = 8.0, 1H), 7.50 (d, J = 2.3, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.22 (td, J = 7.9, 1.2, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.70 (dd, J = 10.0, 5.3, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.55-2.39 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 64: 2-(1-에틸-2- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00188
MS (ESI): C22H23N3OS에 대한 질량 계산치, 377.2; m/z 실측치, 378.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (dd, J = 8.1, 0.6, 1H), 7.59 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.49 (d, J = 2.3, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.8, 1H), 7.20 (td, J = 7.9, 1.2, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.4, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 65: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00189
THF (5 ㎖) 중의 [5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일]-피페리딘-1-일-메탄온 (150 ㎎, 0.40 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 LAH (THF 중의 2 M, 0.2 ㎖, 18 ㎎, 0.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하고 (-78℃, 1시간), 가온되게 하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (0℃), H2O (5 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc (3 × 15 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (0-8%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 폼으로 제공하였다 (78 ㎎, 54%). MS (ESI): C21H21N3OS에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.64 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.48 (d, J = 2.3, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 11.0, 4.3, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.60-2.30 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 4H), 1.53-1.41 (m, 2H).
실시예 66을 실시예 65에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 66: 2-(2- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1 H -인돌-5- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00190
MS (ESI): C20H19N3OS에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.61 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.49 (d, J = 2.3, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.4, 1H), 6.36 (d, J = 1.1, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.69-2.47 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H).
실시예 67: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00191
DCM (3 ㎖) 중의 6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-카브알데히드 (47 ㎎, 0.16 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.14 ㎖, 0.12 g, 0.48 mmol), Na(OAc)3BH (51 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 ㎖) 및 DCM (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2 M):DCM (0-8%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (18 ㎎, 31%). MS (ESI): C21H21N3OS에 대한 질량 계산치, 363.1; m/z 실측치, 364.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.0, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.34 (d, J = 1.0, 1H), 3.61 (s, J = 5.4, 2H), 2.62-2.26 (m, 4H), 1.72-1.53 (m, J = 10.9, 5.6, 4H), 1.54-1.30 (m, J = 5.1, 2H).
실시예 68 내지 70을 실시예 67에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 68: 2-(2- 피롤리딘 -1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00192
MS (ESI): C20H19N3OS에 대한 질량 계산치, 349.1; m/z 실측치, 350.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.12 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (d, J = 7.3, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.70-2.45 (m, 4H), 1.88-1.68 (m, 4H).
실시예 69: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00193
MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.1; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.72 (d, J = 7.4, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (d, J = 8.5, 1H), 7.41 (t, J = 7.2, 1H), 7.34 (d, J = 2.0, 1H), 7.28 (t, J = 7.1, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.88-3.59 (m, 2H), 2.96-2.68 (m, 2H), 2.60-2.42 (m, 1H), 2.42-2.11 (m, 2H), 1.92-1.43 (m, 4H).
실시예 70: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2- 일메틸 ]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00194
MS (ESI): C25H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 446.18; m/z 실측치, 447.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.71 (d, J = 7.9, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.9, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.33-2.01 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 5H), 1.70 (d, J = 14.7, 2H).
실시예 71: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 -1 H -인돌-6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00195
DCM (3 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-카브알데히드 (76 ㎎, 0.26 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.05 ㎖, 43 ㎎, 0.51 mmol), Na(OAc)3BH (65 ㎎, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (10 ㎖)와 DCM (20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM (2 × 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (12 ㎎, 13%). MS (ESI): C20H20N4OS에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 365.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3/CD3OD, 10/1): 8.51 (d, J = 4.8, 1H), 7.97 (d, J = 7.9, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.02 (d, J = 8.5, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 2H), 1.76-1.44 (m, 6H).
실시예 72를 실시예 71에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 72: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00196
MS (ESI): C24H25N5O2S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 7.98 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.55 (d, J = 8.6, 1H), 7.46 (d, J = 2.1, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 7.05 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.23-4.01 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.31-3.14 (m, 2H), 2.29-2.10 (m, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H).
실시예 73: 1-{2-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 .
Figure pct00197
아이소프로판올 (2.5 ㎖) 중의 1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (44 ㎎, 0.098 mmol)의 용액에 H2O (1.1 ㎖)에 이어서 H2O (2.5 ㎖) 중의 KOH (11 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, DCM (10 ㎖)으로 처리하였다. 층을 분리하고, 수성층을 25% 아이소프로판올/DCM (2 × 10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (43 ㎎, 100%). MS (ESI): C23H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 421.5; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.0, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.7, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.30 (s, 2H), 1.17 (d, J = 6.2, 4H).
실시예 74: 2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1 H -인돌-5- 일옥시 ]- 벤조티아졸 .
Figure pct00198
MeCN (3 ㎖) 중의 메탄설폰산 2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸 에스테르 (100 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 피페리딘 (0.03 ㎖, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 2시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 여과하고, 염기성 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (47.2 ㎎, 49%). MS (ESI): C22H23N3OS에 대한 질량 계산치, 377.5; m/z 실측치, 378.3 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.59 (d, J = 2.3, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.7, 2.3, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 1.63 (dd, J = 11.3, 5.6, 4H), 1.47 (s, 2H).
실시예 75: 1-{2-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00199
MeCN (3 ㎖) 중의 메탄설폰산 2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸 에스테르 (100 ㎎, 0.26 mmol) 및 아이소니페코타미드 (39 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 K2CO3 (36 ㎎, 0.26 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (80℃, 16시간). 반응 혼합물을 냉각시키고 (실온), 여과하고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (8.5 ㎎, 8%). MS (ESI): C23H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.5; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 1H), 7.39 (dd, J = 11.9, 4.9, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 3.09 (d, J = 11.8, 2H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 8.9, 6.9, 2H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.93 (d, J = 11.5, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 2H).
실시예 76 내지 80을 실시예 45에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 76: 1-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 .
Figure pct00200
MS (ESI): C22H20N2O4S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.72 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 (d, J = 7.2, 1H), 7.55 (d, J = 2.4, 1H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.66-2.29 (m, 3H), 2.17-1.89 (m, 4H), 카복실레이트 양성자는 검출되지 않았다.
실시예 77: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 .
MS (ESI): C22H20N2O4S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.6, 1H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.15-2.93 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H), 카복실레이트 양성자는 검출되지 않았다.
실시예 78: {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산 포르메이트 .
Figure pct00202
MS (ESI): C23H22N2O4S에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.67 (d, J = 7.9, 1H), 7.61-7.49 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.53-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.88-1.67 (m, 5H).
실시예 79: {4-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페라진-1-일}- 아세트산포르메이트 .
Figure pct00203
MS (ESI): C22H21N3O4S에 대한 질량 계산치, 423.1; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.81 (s, 4H).
실시예 80: 1-{2-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-피페리딘-4- 카복실 산.
Figure pct00204
MS (ESI): C23H22N2O4S에 대한 질량 계산치, 422.5; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, DMSO-d 6): 7.93-7.91 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.5, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 카복실레이트 양성자는 검출되지 않았다.
실시예 81: 메조-엔도 -{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 }-아세트산.
Figure pct00205
DCM (3 ㎖) 중의 ({8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-tert-부톡시카보닐-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (186 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 TFA (1.3 ㎖, 1.92 g, 17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 1 M NaOH를 사용하여 pH 7로 중화시키고, DCM:아이소프로판올 (10:1, 3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (5 ㎖) 중에 현탁화시키고, 고체를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색의 결정으로서 제공하였다 (22 ㎎, 15%). MS (ESI): C25H25N3O4S에 대한 질량 계산치, 463.2; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6): 7.92 (d, J = 7.4, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 4H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.84 (s, 2H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.04 (d, J = 6.1, 1H).
실시예 82: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 벤조티아졸 포르메이트 .
Figure pct00206
MeCN (1 ㎖) 중의 K2CO3 (33 ㎎, 0.24 mmol)의 현탁액에 2-(2-클로로메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸 (27 ㎎, 0.08 mmol) 및 피페리딘 (5 ㎎, 0.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 가온시켰다 (55℃, 12시간). 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (22 ㎎, 67%). MS (ESI): C21H20N2O2S에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.75 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 (d, J = 8.1, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 8.0, 1.3, 1H), 7.35-7.18 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.76-2.53 (m, 4H), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
만일 있었다면, 각각의 특정 실시예에 기재된 변형과 함께, 실시예 83 내지 114를 실시예 82에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 83: 메조-엔도 - N -{8-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00207
MS (ESI): C25H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.77 (d, J = 8.0, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.42 (dt, J = 8.0, 1.3, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.7, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H).
실시예 84: 4- 플루오로 -2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 벤조티아졸 포르메이트 .
Figure pct00208
MS (ESI): C21H19N2O2SF에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.59 (d, J = 8.9, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.0, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 10.7, 8.2, 1.0, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.83-2.53 (m, 4H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 2H).
실시예 85: 메조-엔도 - N -{8-[5-(4- 플루오로 - 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00209
MS (ESI): C25H24N3O3SF에 대한 질량 계산치, 465.1; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.68 (d, J = 2.3, 1H), 7.63 (d, J = 8.9, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 1.0, 1H), 7.36 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.30 (dt, J = 8.0, 4.7, 1H), 7.18 (ddd, J = 10.7, 8.2, 1.0, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 2H), 2.37-2.22 (m, 4H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H).
실시예 86: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00210
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.67 (d, J = 2.3, 1H), 7.61 (d, J = 8.8, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.65-2.45 (m, 4H), 1.73-1.58 (m, 4H), 1.56-1.42 (m, 2H).
실시예 87: 메조-엔도 - N -{8-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메 틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00211
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.10 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (d, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.67 (d, J = 2.3, 1H), 7.61 (d, J = 8.8, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.00-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.30-2.09 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.67 (m, 2H).
실시예 88: 1-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 아미드.
Figure pct00212
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치 409.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.65-7.57 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 2H).
실시예 89: 2-{2-[4-(피리미딘-2- 일옥시 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 벤조푸란 -5- 일옥시 }-티아졸로[ 4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00213
MS (ESI): C24H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 459.1; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.50-8.49 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H).
실시예 90: 1-{5-[5-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00214
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 6.9, 3.3, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.56-2.46 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
실시예 91: 5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00215
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.56-2.48 (m, 2H).
실시예 92: 2-[2-(4- 메탄설포닐 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -5- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00216
MS (ESI): C21H21N3O4S2에 대한 질량 계산치, 443.1; m/z 실측치, 444.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 4H), 2.23-2.14 (m, 4H), 1.98-1.89 (m, 2H).
실시예 93: 메조- 1-{8-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00217
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57-8.53 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H).
실시예 94: 메조- 8-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다이아자- 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실산 아미드.
Figure pct00218
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.58-8.54 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H).
실시예 95: (1 S ,4 S )-1-{5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00219
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.58-8.53 (m, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.65-6.60 (m, 1H), 4.82-4.78 (m, 0.5H), 4.27-4.22 (m, 0.5H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 0.5H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 0.5H), 3.38-3.33 (m, 0.5H), 3.33-3.27 (m, 0.5H), 3.19-3.12 (m, 0.5H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 0.5H), 2.10 (s, 1H), 2.00 (s, 2H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H).
실시예 96: 1-{1-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00220
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.59-8.54 (m, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
실시예 97: 2-(2-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조푸란 -5- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00221
MS (ESI): C19H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.64 (d, J = 0.6, 1H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.61-2.50 (m, 4H).
실시예 98: (3 S )-2-[2-(3- 메틸 -모르폴린-4- 일메틸 )- 벤조푸란 -5- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00222
MS (ESI): C20H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.03 (d, J = 14.8, 1H), 3.80 (dt, J = 11.3, 2.5, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 1H), 2.74 (dt, J = 11.7, 2.5, 1H), 2.61-2.40 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 99: (1 S ,4 S )-2-[2-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5- 일메틸 )- 벤조푸란 -5- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00223
MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (d, J = 0.6, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.13 (d, J = 8.0, 1H), 3.92 (q, J = 14.4, 2H), 3.68 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 10.2, 1.6, 1H), 2.71 (d, J = 10.2, 1H), 1.94 (dd, J = 9.9, 1.9, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H).
실시예 100: (1 S ,4 S )-5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00224
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.58 (d, J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.9, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 9.1, 2.1, 1H), 3.27 (dd, J = 9.1, 2.1, 1H), 3.02 (dd, J = 9.7, 1.8, 1H), 2.86 (d, J = 9.7, 1H), 1.93 (d, J = 9.8, 1H), 1.78 (d, J = 9.8, 1H).
실시예 101: (1 R ,4 R )-5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00225
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 102: (1 R ,4 R )-1-{5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메 틸]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00226
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD, 로타머의 1:1 혼합물): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.60 (dd, J = 3.8, 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.25 (dt, J = 8.9, 2.3, 1H), 7.19 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9, 1H), 6.65-6.58 (m, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.78 (d, J = 11.6, 0.5H), 3.67 (s, 1H), 3.60 (d, J = 9.5, 0.5H), 3.36 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.6, 1.9, 0.5H), 3.15 (dd, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 0.5H), 2.09 (s, 1H), 2.01 (d, J = 9.8, 2H), 1.90-1.77 (m, J = 22.6, 9.9, 1.5H), 1.70 (d, J = 10.0, 0.5H).
실시예 103: 메조 - 엔도-N -{8-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
Figure pct00227
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 (d, J = 4.7, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.4, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95-3.78 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.34-2.14 (m, 2H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 14.3, 2H).
실시예 104: 메조 - 엑소 -N -{8-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00228
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.5, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.25-4.03 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.41-3.25 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 3H).
실시예 105: 1-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00229
MS (ESI): C22H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 407.1; m/z 실측치, 408.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.72 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (dd, J = 5.4, 3.0, 2H), 7.37 (t, J = 7.4, 1H), 7.29-7.17 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.99-1.66 (m, 4H).
실시예 106: 메조 - 엑소 -N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일메틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00230
실시예 82에 기재된 것과 유사한 합성 절차에 관하여, 50℃에서 K2CO3와 1:5 DMF/CH3CN의 용매를 55℃에서 K2CO3와 MeCN 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.56 (d, J = 1.7, 1H), 7.54 (d, J = 8.5, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 6.61 (d, J = 2.2, 1H), 5.48 (d, J = 8.3, 1H), 4.23-4.08 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H).
실시예 107: (1R ,4 R) -1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00231
실시예 82에 기재된 것과 유사한 합성 절차에 관하여, 실온에서 K2CO3와 1:5 DMF/CH3CN의 용매를 55℃에서 K2CO3와 MeCN 대신에 사용하였다. MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3, 로타머의 혼합물): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80-3.76 (m, 0.5H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 0.5H), 3.37 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.6, 1.8, 0.5H), 3.16 (dd, J = 9.7, 2.1, 0.5H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 9.7, 0.9, 0.5H), 2.10 (s, 1.3H), 2.03-2.00 (m, 0.5H), 2.00 (s, 1.7H), 1.89 (d, J = 10.0, 0.5H), 1.83 (d, J = 9.8, 0.5H), 1.72-1.68 (m, 0.5H).
실시예 108: 1-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온 포르메이트 .
Figure pct00232
실시예 82에 기재된 것과 유사한 합성 절차에 관하여, 50℃에서 K2CO3와 DMF의 용매를 55℃에서 K2CO3와 MeCN 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.1; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.45 (t, J = 7.0, 2H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.37 (t, J = 8.1, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.86-1.76 (m, 2H).
실시예 109: (1 S ,4 S )-2-[2-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00233
실시예 82에 기재된 것과 유사한 합성 절차에 관하여, 50℃에서 K2CO3와 DMF의 용매를 55℃에서 K2CO3와 MeCN 대신에 사용하였다. MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.1; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.53-8.45 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.50 (d, J = 14.4, 1H), 4.41 (d, J = 14.4, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 9.4, 1.8, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H).
실시예 110: 2-[2-( 테트라하이드로 - 푸로[3,4- c ]피롤 -5- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00234
실시예 82에 기재된 것과 유사한 합성 절차에 관하여, 50℃에서 K2CO3와 DMF의 용매를 55℃에서 K2CO3와 MeCN 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.77 (d, J = 8.4, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H).
실시예 111: 2-[2-(4- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -5- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00235
MS (ESI): C20H18FN3O2S에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58-8.52 (m, 1H), 8.00 (d, J = 7.9, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.51 (d, J = 8.9, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.81-4.56 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.76-2.64 (m, J = 6.4, 2H), 2.61-2.45 (m, J = 5.7, 2H), 2.10-1.87 (m, 4H).
실시예 112: 다이메틸 -[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00236
MS (ESI): C17H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 325.1; m/z 실측치, 326.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J = 2.5, 1H), 7.50 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.35 (s, 6H).
실시예 113: 2-[2-( 테트라하이드로 - 푸로[3,4- c ]피롤 -5- 일메틸 )- 벤조푸란 -5- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00237
MS (ESI): C21H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 393.1; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59 (d, J = 2.5, 1H), 7.49 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 6.60 (d, J = 0.6, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 8.9, 2.7, 2H), 2.95-2.81 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 2H).
실시예 114: 벤질- 메틸 -[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00238
MS (ESI): C23H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 401.1; m/z 실측치, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.99 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J = 2.5, 1H), 7.51 (d, J = 8.8, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 115: 2-(2-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00239
MeCN (3 ㎖) 중의 2-(2-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 (110 ㎎, 0.3 mmol)의 용액에 DIEA (209 ㎕, 0.155 ㎎, 0.8 mmol)에 이어서, 모르폴린 (27 ㎕, 27 ㎎, 0.3 mmol)을 첨가하고, 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 DCM (15 ㎖)과 포화 NaHCO3 (5 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 NH4Cl (10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 결정 (41 ㎎, 37%)으로 제공하였다. MS (ESI): C19H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 367.1; m/z 실측치, 368.1.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 15.5, 10.8, 4H), 3.70 (s, 2H), 2.62-2.49 (m, 4H).
실시예 116 내지 126을 실시예 115에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 116: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 아미드.
Figure pct00240
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (d, J = 4.8, 1H), 8.01 (d, J = 8.0, 1H), 7.55 (d, J = 9.2, 2H), 7.26-7.16 (m, J = 7.9, 4.9, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.03 (d, J = 11.6, 2H), 2.17 (t, J = 11.5, 3H), 1.86 (m, 4H).
실시예 117: (1S,4S)-5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00241
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dt, J = 6.5, 3.2, 1H), 7.65 (dd, J = 12.9, 4.9, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.78-3.48 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 9.9, 2.0, 1H), 2.83 (d, J = 9.9, 1H), 1.94-1.75 (m, 2H).
실시예 118: 메조 - 엔도-N -{8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00242
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.55 (d, J = 8.5, 2H), 7.25 (d, J = 2.2, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 2.33-2.09 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H).
실시예 119: 메조 -1-{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00243
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (d, J = 4.8, 1H), 8.02 (d, J = 7.9, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.22 (d, J = 12.8, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.95 (d, J = 12.6, 1H), 2.07 (s, 4H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 2H).
실시예 120: N -(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5- b ]피리딘-2- 일옥시 )-1- 벤조푸란 -2-일] 메 틸} 피롤리딘 -3-일) 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00244
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (d, J = 4.0, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.93 (s, 3H).
실시예 121: (1 S ,4 S )-1-{5-[5-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00245
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3 , 로타머의 1:1 혼합물): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.4, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 4.9, 0.6, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.90 (d, J = 11.1, 2H), 3.78 (dd, J = 11.6, 1.4, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.60 (dd, J = 9.5, 1.0, 0.5H), 3.36 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.7, 1.9, 0.5H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 9.6, 1.2, 0.5H), 2.09 (s, 1H), 2.06-2.00 (m, 0.5H), 2.00 (s, 2H), 1.94-1.87 (m, 0.5H), 1.88-1.80 (m, 0.5H), 1.74-1.67 (m, 0.5H).
실시예 122: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00246
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 1:1 혼합물): 8.43-8.37 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dt, J = 8.4, 2.3, 1H), 6.65 (dd, J = 12.3, 6.9, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.90 (d, J = 8.0, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.79 (d, J = 11.7, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.64-3.56 (m, 0.5H), 3.37 (dd, J = 9.5, 2.2, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.7, 1.7, 0.5H), 3.17 (dd, J = 9.7, 2.1, 0.5H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 9.7, 0.9, 0.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.04-2.01 (m, 0.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.90-1.81 (m, 0.5H), 1.71 (d, J = 10.1, 0.5H).
실시예 123: 메조 -1-{8-[5-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00247
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.54 (d, J = 8.8, 1H), 7.52 (d, J = 2.4, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 2.6, 1H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.43 (d, J = 2.2, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.94 (d, J = 12.4, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H).
실시예 124: 메조 -1-{8-[6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00248
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.59 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 1.7, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 4.8, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.44 (d, J = 2.1, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.95 (d, J = 12.5, 1H), 2.14-2.06 (m, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H).
실시예 125: 메조-엔도 - N -{8-[5-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00249
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.52 (d, J = 8.8, 1H), 7.50 (d, J = 2.4, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.38-2.07 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J = 14.9, 2H).
실시예 126: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일 메틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00250
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.45-8.35 (m, 1H), 7.94 (dt, J = 8.1, 1.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.85 (d, J = 6.3, 1H), 4.19-4.04 (m, 1H), 3.67 (d, J = 10.9, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H), 1.97 (d, J = 1.4, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.65 (d, J = 14.4, 2H).
실시예 127: 1-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5- b ]피리딘-2- 일옥시 )-1- 벤조푸란 -2-일] 메틸 } 피롤리딘 -3-일) 우레아 포르메이트 .
Figure pct00251
DCM (3 ㎖) 중의 1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 (70 ㎎, 0.174 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.12 ㎖, 0.869 mmol)에 이어서 트라이메틸실릴 아이소시아네이트 (0.19 ㎖, 1.39 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 14시간). 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (33 ㎎, 42%). MS (ESI): C20H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (bs, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (d, J = 1.8, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H).
실시예 128: N -(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5- b ]피리딘-2- 일옥시 )-1- 벤조푸란 -2-일] 메틸 } 피롤리딘 -3-일) 메탄설폰아미드 포르메이트 .
Figure pct00252
DMF (2 ㎖) 중의 1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민 (126 ㎎, 0.313 mmol)의 용액에 DIEA (125 ㎕, 0.938 mmol)에 이어서 MsCl (72 ㎕, 0.938 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 여과하고 (셀라이트®), 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (46 ㎎, 30%). MS (ESI): C20H20N4O4S2에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (d, J = 3.9, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (d, J = 1.9, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H).
실시예 129 내지 131을 실시예 149에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 129: 메조 - 엔도-N -(8-{2-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
Figure pct00253
MS (ESI): C26H27N3O3S에 대한 질량 계산치, 461.6; m/z 실측치, 462.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.75-7.74 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.5, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.81-5.79 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.33 (br s, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H).
실시예 130: 메조- 1-(8-{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 에탄온 .
Figure pct00254
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.6; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.19 (d, J = 12, 1H), 3.44-3.27 (m, 4H), 2.92-2.86 (m, 3H), 2.68 (t, J = 7.5, 2H) 2.07 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H).
실시예 131: 메조-엔도-N -(8-{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)- 아세트아미드 .
Figure pct00255
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.6; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 855 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.29-7.21 (m, 2H), 5.95 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.22 (br s, 2H), 2.07 (br s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H).
실시예 132: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00256
MeCN (3 ㎖) 중의 2-(2-클로로메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸 (86 ㎎, 0.26 mmol)의 용액에 DIEA (0.014 ㎖, 11 ㎎, 0.8 mmol)에 이어서 피페리딘 (0.051 ㎖, 44 ㎎, 0.52 mmol)을 첨가하고, 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 DCM (15 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (5 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 NH4Cl (10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (48 ㎎, 49%). MS (ESI): C21H20N2OS2에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.79 (d, J = 2.3, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.6, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.3, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 4H), 1.69-1.54 (m, 4H), 1.52-1.32 (m, 2H).
실시예 133 및 134를 실시예 132에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 133: (2-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00257
MS (ESI): C20H18N2O2S2에 대한 질량 계산치, 382.1; m/z 실측치, 383.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.80 (d, J = 2.3, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 7.9, 1.2, 0.5, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 2.67-2.34 (m, 4H).
실시예 134: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조[ b ]티오펜 -2- 일메틸 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00258
MS (ESI): C25H25N3O2S2에 대한 질량 계산치, 463.1; m/z 실측치, 464.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76-7.63 (m, J = 16.3, 14.9, 7.8, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.90-5.68 (m, J = 3.8, 3.2, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 3.88-3.72 (m, 2H), 3.36-3.15 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H).
실시예 135: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조[ b ]티오펜 -2-일 메 틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00259
MeCN (3 ㎖) 중의 2-(2-클로로메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸 (56 ㎎, 0.17 mmol)의 용액에 DIEA (0.058 ㎖, 44 ㎎, 0.33 mmol), N-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드 (28 ㎎, 0.17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 DCM (15 ㎖)과 포화 NaHCO3 (5 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NH4Cl (10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (14 ㎎, 18%). MS (ESI): C24H24N4O2S2에 대한 질량 계산치, 464.13; m/z 실측치, 465.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.88 (d, J = 2.1, 1H), 7.70 (d, J = 8.6, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, J = 6.9, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.38-2.05 (m, 4H), 1.99 (s, J = 25.8, 3H), 1.88-1.53 (m, 4H).
실시예 136 내지 138을 실시예 135에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 136: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00260
MS (ESI): C20H19N3OS2에 대한 질량 계산치, 381.1; m/z 실측치, 382.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.48 (s, 4H), 1.68-1.53 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H).
실시예 137: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조[ b ]티오펜 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00261
MS (ESI): C19H17N3O2S2에 대한 질량 계산치, 383.1; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 2.62-2.39 (m, 4H).
실시예 138: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조[ b ]티오펜 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 아미드.
Figure pct00262
MS (ESI): C21H20N4O2S2에 대한 질량 계산치, 424.1; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.61-5.17 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.11-2.93 (m, 2H), 2.29-2.05 (m, 3H), 2.04-1.65 (m, 4H).
실시예 139: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르.
Figure pct00263
다이옥산:AcOH (1:1, 19 ㎖) 중의 2-(1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸 (500 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (0.29 ㎖, 296 ㎎, 1.9 mmol)에 이어서 포름알데히드 (140 ㎕, 56 ㎎, 1.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 18시간). 반응 혼합물을 부분 농축시키고, 1 M NaOH 및 EtOAc (각각 100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (0.2M NH3):DCM (0-20%)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 제공하였다 (568 ㎎, 69%). MS (ESI): C24H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 435.5; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.31 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.3, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 4.14 (q, J = 7.2, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.75(m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2, 3H).
실시예 140 내지 147을 실시예 139에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 140: 1-[6-( 티아졸로[5,4-b]피리딘 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 에틸 에스테르.
Figure pct00264
MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.5; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+.
실시예 141: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르.
Figure pct00265
MS (ESI): C24H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 435.5; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.37 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.9, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.2, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.2, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.97 (d, J = 11.6, 2H), 2.25 (d, J = 7.1, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H).
실시예 142: 메조-엔도 -(아세틸-{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르.
Figure pct00266
MS (ESI): C29H32N4O4S에 대한 질량 계산치, 532.2; m/z 실측치, 533.2 [M+H]+.
실시예 143: 메조-엔도 -(아세틸-{8-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르.
Figure pct00267
MS (ESI): C29H32N4O4S에 대한 질량 계산치, 532.2; m/z 실측치, 533.1 [M+H]+.
실시예 144: (3 R )-1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-3- 카복실산 에틸 에스테르.
Figure pct00268
MS (ESI): C24H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 435.5; m/z 실측치, 436.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.1, 1H), 7.65 (d, J = 7.9, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.73 (d, J = 13.6, 1H), 3.71 (d, J = 13.6, 1H), 3.05 (d, J = 9.5, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.1, 1H).
실시예 145: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 카밤 산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00269
MS (ESI): C26H30N4O3S에 대한 질량 계산치, 478.6; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.30 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.50 (br s, 1H), 2.89 (br d, 2H), 2.18-2.13 (br t, 2H), 1.93 (br d, 2H), 1.48-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
실시예 146: 5-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00270
MS (ESI): C27H30N4O3S에 대한 질량 계산치, 490.6; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.34 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.16 (br d, J = 2.3, 1H), 7.11 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.27 (br s, 2H), 2.81 (br m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.48 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H).
실시예 147: (1 S ,4 S )-5-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 -바 이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00271
MS (ESI): C26H28N4O3S에 대한 질량 계산치, 476.6; m/z 실측치, 477.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.27 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.6, 1H), 4.41 (s, 0.46H), 4.27 (s, 0.54H), 3.95-3.8 (m, 2H), 3.66 (d, J = 10.5, 0.54H), 3.55-3.50 (m, 1.46H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.97-3.89 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 0.46H), 2.66-2.63 (m, 0.54H), 1.88 (d, J = 9.3, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
실시예 148: 1-{2-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )-1 H -인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르.
Figure pct00272
MeCN (7 ㎖) 중의 메탄설폰산 2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸 에스테르 (250 ㎎, 0.64 mmol)의 용액에 에틸 아이소니페코테이트 (0.11 ㎖, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 여과하고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다 (44.3 ㎎, 15%). MS (ESI): C25H27N3O3S에 대한 질량 계산치, 449.5; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (d, J = 7.3, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 1H), 7.39 (dd, J = 10.3, 5.0, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 4.15 (q, J = 7.1, 2H), 3.07-2.91 (m, 5H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.95 (d, J = 10.1, 3H), 1.87-1.74 (m, 3H).
실시예 149: 1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
Figure pct00273
MeCN (5.2 ㎖) 중의 메탄설폰산 2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸 에스테르 (200 ㎎, 0.5 mmol) 및 K2CO3 (78 ㎎, 0.6 mmol)의 현탁액에 에틸 아이소니페코테이트 (0.08 ㎖, 0.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 가열하였다 (70℃, 48시간). 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc와 염수에 분배하였다 (각각 20 ㎖). 유기층을 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (20-80%)을 사용하여 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다 (108 ㎎, 47%). MS (ESI): C25H26N2O4S에 대한 질량 계산치, 450.6; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.43 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 8.5, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.5, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0, 2H), 2.98 (d, J = 11.5, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.96-2.94 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.0, 3H).
실시예 150: 메조-엔도- ({8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -3-일}- tert - 부톡시카보닐 -아미노)-아세트산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00274
MeCN (6 ㎖) 중의 2-(2-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸 (200 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (236 ㎎, 1.7 mmol)에 이어서 메조-엔도-[(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-tert-부톡시카보닐-아미노]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (194 ㎎, 0.6 mmol)를 첨가하고, 교반하였다 (실온, 12시간). 반응 혼합물을 EtOAc (30 ㎖)와 포화 NaHCO3 (10 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 EtOAc (3 × 30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc:헥산 (0-50%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색의 결정으로서 제공하였다 (186 ㎎, 53%). MS (ESI): C34H41N3O6S에 대한 질량 계산치, 619.3; m/z 실측치, 620.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 (d, J = 7.3, 1H), 7.55 (d, J = 8.4, 1H), 7.49 (d, J = 1.7, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.39 (dd, J = 21.8, 8.9, 2H), 2.13 (d, J = 4.4, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.43 (s, 18H), 1.34-1.19 (m, 3H), 1.01-0.80 (m, 1H).
실시예 151을 실시예 150에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 151: {1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르 포르메이트 .
Figure pct00275
MS (ESI): C24H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 466.2; m/z 실측치, 467.1 [M+H]+.
실시예 152: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00276
DCM (10 ㎖) 중의 {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 포르메이트 (435 ㎎, 0.849 mmol)의 현탁액에 다이옥산 중의 4 M HCl (1.06 ㎖, 4.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 14시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (320 ㎎, 95%). MS (ESI): C19H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.1; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+.
실시예 153: 1-{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-3,8-다이아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00277
CH3CN/DMF (4:1, 3 ㎖) 중의 2-(3-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 (120 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 K2CO3 (169 ㎎, 1.2 mmol)에 이어서 1-(3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-에탄온 (47 ㎎, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 48시간). 반응 혼합물을 DCM (10 ㎖) 및 포화 NaHCO3 (5 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 제공하였다 (47 ㎎, 35%). MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.14; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.20 (dd, J = 12.7, 1.5, 1H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.48-3.19 (m, 4H), 2.89 (d, J = 12.3, 1H), 2.06 (s, J = 2.8, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
실시예 154 내지 189를 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 154: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00278
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.13; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 1:1 혼합물): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dt, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.9, 4.8, 1.1, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 0.5H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 9.3, 2.3, 0.5H), 3.28 (dd, J = 11.5, 2.0, 0.5H), 3.02 (dd, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 2.85 (s, J = 1.2, 1H), 2.65-2.59 (m, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 0.5H), 1.70-1.66 (m, 1H).
실시예 155: 메조-엔도-N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00279
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 1.7, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.83 (d, J = 6.9, 1H), 4.16-4.02 (m, 1H), 3.63 (s, J = 4.0, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.26-2.10 (m, 4H), 1.97 (s, 3H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.1, 2H).
실시예 156: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00280
MS (ESI): C19H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 367.16; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.63 (d, J = 0.7, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H).
실시예 157: (1 R, 4 R )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00281
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.13; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 1:1 혼합물): 8.56 (d, J = 4.8, 1H), 8.02 (d, J = 7.1, 1H), 7.75 (d, J = 8.4, 1H), 7.59 (d, J = 1.6, 2H), 7.30 (d, J = 7.0, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 4.79 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.97-3.77 (m, 2H), 3.74 (d, J = 11.4, 0.5H), 3.59 (d, J = 6.3, 1H), 3.54 (d, J = 9.4, 0.5H), 3.38-3.23 (m, 1H), 3.02 (d, J = 9.6, 0.5H), 2.85 (s, 1H), 2.62 (d, J = 9.6, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.98-1.78 (m, 1.5H), 1.70-1.66 (m, 0.5H).
실시예 158: (1 S, 4 S )-2-[3-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00282
MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.10; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.10 (d, J = 7.7, 1H), 3.87 (dd, J = 17.7, 1.0, 2H), 3.66 (dd, J = 7.7, 1.8, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 10.1, 1.7, 1H), 2.66 (d, J = 10.2, 1H), 1.89 (d, J = 1.9, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H).
실시예 159: ( S )-2-[3-(3- 메틸 -모르폴린-4- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00283
MS (ESI): C20H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 381.11; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.79 (d, J = 8.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.13 (dd, J = 13.7, 1.1, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 2H), 2.68 (dt, J = 11.8, 2.7, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.32-2.15 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.3, 3H).
실시예 160: (1 R, 4 R )-5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00284
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.12; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.2, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.85 (qd, J = 13.8, 1.0, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.51 (d, J = 8.6, 1H), 3.23 (dd, J = 8.8, 2.2, 1H), 3.00-2.73 (m, 2H), 1.92 (d, J = 9.7, 1H), 1.75 (d, J = 9.6, 1H).
실시예 161: 5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 헥사하이 드로- 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00285
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.14; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.2, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 10.3, 3.2, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 4H).
실시예 162: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 일메틸 }- 아세트아미드 .
Figure pct00286
MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.16; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.62 (d, J = 0.8, 2H), 3.14 (t, J = 6.4, 2H), 2.94 (d, J = 11.5, 2H), 2.06-1.95 (m, 5H), 1.72 (d, J = 26.9, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 2H).
실시예 163: 2-[3-(4- 트라이플루오로메틸 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]-티아졸로[ 4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00287
MS (ESI): C21H18F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 433.11; m/z 실측치, 434.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.64 (d, J = 0.8, 2H), 3.09-2.97 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H).
실시예 164: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00288
MS (ESI): C23H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 419.13; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 1:1 혼합물): 7.77-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 6.4, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.5, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 4.80 (s, 0.5H), 4.24 (s, 0.5H), 3.98-3.71 (m, 2.5H), 3.61 (s, 1.0H), 3.55 (d, J = 9.1, 0.5H), 3.37-3.24 (m, 1 H), 3.02 (dd, J = 9.6, 2.1, 0.5H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.63 (d, J = 10.7, 0.5H), 2.09 (s, 1.5H), 2.00 (s, 1.5H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.81 (d, J = 9.8, 0.5H), 1.73-1.63 (m, 0.5H).
실시예 165: 2-(3-모르폴린-4- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00289
MS (ESI): C20H18N2O3S에 대한 질량 계산치, 366.10; m/z 실측치, 367.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (d, J = 8.1, 0.4, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 3.75-3.67 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 2.53-2.41 (m, 4H).
실시예 166: 1-{2-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,7-다이아자- 스피로[4.5]데크 -7-일}- 에탄온 .
Figure pct00290
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3 , 로타머 1:2의 혼합물): 8.60-8.52 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.9, 2.8, 1.7, 1H), 7.59 (dd, J = 13.2, 2.4, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.24 (td, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.62 (s, 0.4H), 6.59 (s, 0.6H), 3.83 (t, J = 13.0, 1.6H), 3.73 (t, J = 15.0, 1H), 3.49 (s, 0.4H), 3.45 (s, 1H), 3.38-3.31 (m, 0.6H), 3.24-3.14 (m, 0.6H), 3.09 (d, J = 13.0, 0.6H), 3.03-2.94 (m, 0.6H), 2.87-2.78 (m, 0.4H), 2.73 (d, J = 9.4, 0.6H), 2.72-2.66 (m, 0.4H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.42 (d, J = 9.4, 0.4H), 2.13 (d, J = 9.4, 0.6H), 2.10 (s, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.76-1.51 (m, 5.6H), 1.51-1.38 (m, 0.6H).
실시예 167: 1-{9-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,9-다이아자- 스피로[5.5]운데크 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00291
MS (ESI): C26H28N4O3S에 대한 질량 계산치, 476.2; m/z 실측치, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J = 2.4, 1H), 7.51 (d, J = 8.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 2.53 (d, J = 5.2, 4H), 2.08 (d, J = 8.6, 3H), 1.60 (t, J = 5.5, 4H), 1.52-1.40 (m, 4H).
실시예 168: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00292
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD, 로타머의 1:1 혼합물): 8.59-8.51 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.5, 2.1, 0.7, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 6.8, 0.7, 1H), 4.80 (s, 0.5H), 4.26 (s, 0.5H), 3.89 (d, J = 13.8, 2H), 3.78 (d, J = 11.6, 0.5H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (d, J = 10.4, 0.5H), 3.37 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.5H), 3.31 (dd, J = 11.6, 1.9, 0.5H), 3.16 (dd, J = 9.7, 2.1, 0.5H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 0.5H), 2.10 (s, 1.5H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (d, J = 10.1, 0.5H).
실시예 169: 메조 -1-{5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00293
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3; 로타머의 혼합물): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.93 (m, 1H), 7.60 (t, J = 2.8, 1H), 7.50 (d, J = 8.9, 1H), 7.27-7.22 (m, J = 8.9, 2.5, 1.3, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8, 1H), 6.63 (d, J = 3.0, 1H), 4.59 (s, 0.5H), 3.98-3.76 (m, 3.5H), 3.44 (ddd, J = 12.5, 11.6, 2.0, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 1H).
실시예 170: 메조 -1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00294
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3; 로타머의 1:1 혼합물): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04-7.96 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.64 (d, J = 3.6, 1H), 4.59 (s, 0.5H), 3.97-3.72 (m, 3.5H), 3.47 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.40 (dd, J = 10.5, 2.0, 0.5H), 3.21-3.06 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.25-2.09 (m, 0.5H), 2.08 (s, 1.5H), 2.03 (s, 1.5H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.68 (s, 1.5H).
실시예 171: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온 .
Figure pct00295
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.57 (dd, J = 10.1, 5.1, 2H), 7.31-7.26 (m, J = 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, J = 10.7, 6.1, 4H), 2.09 (s, 3H).
실시예 172: 메조-엔도 -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
Figure pct00296
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 5.0, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.32-2.04 (m, 4H), 1.92 (t, J = 7.3, 2H), 1.67 (d, J = 14.3, 2H).
실시예 173: 메조 -8-[5-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8- 다이아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥탄 -3- 카복실산 아미드.
Figure pct00297
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 1H), 7.52 (dd, J = 5.7, 3.1, 2H), 7.38 (t, J = 7.2, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (d, J = 11.6, 2H), 2.12-1.95 (m, J = 8.1, 3H), 1.84-1.70 (m, J = 7.0, 2H).
실시예 174: (1 S, 4 S )-5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00298
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.73 (d, J = 8.1, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.94 (d, J = 11.7, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.18 (dd, J = 11.2, 8.5, 2H), 2.06-1.73 (m, 5H).
실시예 175: 메조-엔도 -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메 틸]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
Figure pct00299
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.2; m/z 실측치, 450.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3Cl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 5.04 (d, J = 6.8, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.62 (d, J = 0.9, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.26-2.05 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H).
실시예 176: 푸란-2- 일메틸 - 메틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일 메 틸]-아민.
Figure pct00300
MS (ESI): C21H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 391.10; m/z 실측치, 392.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 1.8, 0.8, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 6.25-6.20 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
실시예 177: 메틸 -피리딘-4- 일메틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민.
Figure pct00301
MS (ESI): C22H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 402.12; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.59-8.53 (m, 3H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.83-7.72 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.9, 2H), 2.28 (d, J = 21.8, 3H).
실시예 178: 메틸 -피리딘-3- 일메틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민.
Figure pct00302
MS (ESI): C22H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 402.1; m/z 실측치, 403.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.60-8.55 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.68 (s, J = 0.6, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
실시예 179: 1-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00303
MS (ESI): C25H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.72 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.3, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.2, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.36 (t, J = 7.0, 2H), 3.02 (d, J = 11.3, 2H), 2.38 (t, J = 8.1, 2H), 2.15 (t, J = 10.4, 2H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.81-1.61 (m, 4H).
실시예 180: N -{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-아세트아미드.
Figure pct00304
MS (ESI): C23H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 421.2; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.71 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 7.9, 0.8, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 5.36-5.20 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, J = 0.6, 2H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.17 (t, J = 10.4, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H).
실시예 181: 메조-엔도-N -{8-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-8- 아자 -바 이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00305
MS (ESI): C25H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 447.2; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.80 (d, J = 8.5, 1H), 7.74 (d, J = 8.1, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.23-3.98 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.36-2.06 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.62 (d, J = 14.2, 2H).
실시예 182: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-[1,4]다이아제판-1-일}- 에탄온 .
Figure pct00306
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.14; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3, 로타머의 1:1 혼합물): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.99 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 5.0, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 5.7, 0.8, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 4H), 2.10 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.93-1.82 (m, 2H).
실시예 183: 2-[3-(4- 메탄설포닐 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00307
MS (ESI): C21H21N3O4S2에 대한 질량 계산치, 443.55; m/z 실측치, 444.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.13 (d, J = 11.6, 2H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.19-2.01 (m, 4H), 1.87 (qd, J = 12.4, 3.9, 2H).
실시예 184: (2- 메톡시 -에틸)- 메틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민.
Figure pct00308
MS (ESI): C21H21N3O4S2에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 2.3, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.7, 2H), 3.37 (d, J = 7.1, 3H), 2.67 (t, J = 5.7, 2H), 2.32 (s, 3H).
실시예 185: 2-(3- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00309
MS (ESI): C19H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 351.43; m/z 실측치, 352.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.73 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.8, 4H), 1.81 (dt, J = 6.6, 3.1, 4H).
실시예 186: (2 S )-2-[3-(2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00310
MS (ESI): C21H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 395.48; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.22 (d, J = 13.8, 1H), 3.62 (d, J = 13.8, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 11.2, 4.7, 1H), 2.78 (dq, J = 11.8, 5.9, 1H), 2.28 (dt, J = 16.8, 8.4, 1H), 1.94 (tt, J = 12.2, 11.7, 1H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 1H).
실시예 187: (1S,4S,5S)- N -{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00311
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.52; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 10.6, 6.5, 1H), 3.82 (dd, J = 13.7, 0.9, 1H), 3.66 (dd, J = 13.8, 0.8, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.89 (d, J = 10.2, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.06 (ddd, J = 11.2, 9.3, 3.4, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J = 10.2, 1H), 1.44 (d, J = 10.3, 1H), 1.25 (dt, J = 12.9, 3.7, 1H).
실시예 188: (1S,4S,5S)- N -{2-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00312
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.52; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60-8.51 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.9, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.86 (d, J = 14.4, 1H), 3.76 (d, J = 14.3, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.03 (d, J = 10.0, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.59 (d, J = 10.3, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.77 (d, J = 10.1, 1H), 1.47 (d, J = 10.4, 1H), 1.38-1.31 (m, 1H).
실시예 189: (1S,4S,5S)- N -{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00313
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.52; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (d, J = 3.2, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.62 (d, J = 6.6, 1H), 6.31 (d, J = 43.9, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.86 (d, J = 14.4, 1H), 3.75 (dd, J = 14.3, 5.4, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.58 (d, J = 10.1, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.97 (d, J = 3.9, 3H), 1.77 (d, J = 10.1, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.36 (d, J = 13.5, 1H).
만일 있었다면, 각각의 특정 실시예에 기재된 변형과 함께, 실시예 190 내지 222를 다음의 변경과 함께 실시예 153과 같이 제조하였다: 50℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3 와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 190: 2-[2-(4- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00314
MS (ESI): C20H18FN3O2S에 대한 질량 계산치, 383.11; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 4.0, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.3, 1H), 7.71 (dd, J = 16.1, 5.0, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.21-1.98 (m, 4H).
실시예 191: 2-[2-(4- 트라이플루오로메틸 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]-티아졸로[ 4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00315
MS (ESI): C21H18F3N3O2S에 대한 질량 계산치, 433.11; m/z 실측치, 434.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.69 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (d, J = 1.8, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.74-1.61 (m, 2H).
실시예 192: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 포르메이트.
Figure pct00316
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.12; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.93-2.75 (m, 4H), 1.83-1.63 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 2H).
실시예 193: (1R,4R)-5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00317
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.12; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.52-8.46 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.8, 1H), 3.10-3.01 (m, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 9.6, 1H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았으며, 용매 피크에 숨겨진 것으로 여겨진다.
실시예 194: 5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00318
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.14; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.03 (d, J = 5.2, 1H).
실시예 195: 1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4- c ]피롤 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00319
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.14; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.51-8.43 (m, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 3H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.03 (s, 3H).
실시예 196: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00320
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.13; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 197: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피페 리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00321
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.14; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.43-7.29 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.86-3.73 (m, 1H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.76-1.60 (m, 2H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았으며, 용매 피크에 숨겨진 것으로 여겨진다.
실시예 198: 다이에틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00322
MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 353.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 3.9, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.22 (q, J = 7.2, 4H), 1.42 (t, J = 7.3, 6H).
실시예 199: (1 S, 4 S )-1-{5-[5-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00323
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.82 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4, 1H), 7.91 (d, J = 5.3, 1H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.59 (d, J = 8.9, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.9, 2.5, 0.7, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.50 (s, 0.5H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.83-3.62 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.1, 2.3, 0.5H), 3.30-3.25 (m, 0.5H), 3.09 (dd, J = 10.1, 2.1, 0.5H), 3.00 (dd, J = 10.0, 2.2, 0.5H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.11 (s, 1.5H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.95 (d, J = 10.3, 0.5H), 1.91-1.85 (m, 0.5H), 1.79 (d, J = 10.3, 0.5H).
실시예 200: 메조-엔도 - N -{8-[5-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00324
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.81 (s, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5, 1H), 7.93 (d, J = 5.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.4, 1H), 7.67 (d, J = 8.9, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.7, 1H), 3.76 (br s, 2H), 2.40-2.24 (m, 6H), 2.02-1.97 (m, 5H).
실시예 201: 메조-엔도 - N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00325
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.3, 1H), 7.64 (d, J = 5.3, 1H), 7.58 (d, J = 8.4, 1H), 7.54 (d, J = 1.5, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.81 (d, J = 6.2, 1H), 4.11 (q, J = 6.9, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.64-1.62 (m, 1H).
실시예 202: 메조 -1-{8-[6-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00326
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.3, 1H), 7.65 (d, J = 5.3, 1H), 7.59 (d, J = 8.4, 1H), 7.56 (d, J = 1.5, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 12.9, 2.5, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.36-3.31(m, 2H), 2.94 (d, J = 12.9, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H).
실시예 203: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00327
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 9.00 (d, J = 0.8, 1H), 8.45 (d, J = 5.4, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 1.6, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 8.4, 2.1, 1H), 6.65 (dd, J = 5.0, 0.8, 1H), 4.81 (s, 0.6H), 4.26 (s, 0.4H), 3.91 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 11.7, 1.4, 0.4H), 3.68 (br s, 1H), 3.61 (dd, J = 9.5, 1.0, 0.6H), 3.37 (dd, J = 9.5, 2.3, 0.6H), 3.31 (dd, J = 11.7, 1.9, 0.4H), 3.17 (dd, J = 9.7, 2.1, 0.4H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 9.6, 1.2, 0.4H), 2.10 (s, 1.5H), 2.06 - 1.98 (m, 2.5H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H).
실시예 204: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 메틸아미드 .
Figure pct00328
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.62 (br s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.79 (d, J = 4.8, 3H), 2.20-2.03 (m, 3H), 1.92-1.75 (m, 4H).
실시예 205: 피롤리딘 -1-일-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일메틸]-피페리딘-4-일}- 메탄온 .
Figure pct00329
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.8, 4H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.18 (td, J = 11.7, 2.4, 2H), 2.02-1.89 (m, 4H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.73 (d, J = 12.4, 2H).
실시예 206: 메조 -1-{8-[5-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00330
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.99 (d, J = 0.7, 1H), 8.44 (d, J = 5.3, 1H), 7.64 (dd, J = 5.3, 0.8, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8, 2.6, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.44 (d, J = 2.3, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.95 (d, J = 11.5, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).
실시예 207: 메조- 엑소 - {8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 우레아 .
Figure pct00331
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.1; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.06 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.48 (br s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.48 (t, J = 11.0, 2H).
실시예 208: 메조- 엑소 - N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00332
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.92 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 2H).
실시예 209: ( 1 S, 4 S)- 5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드 포르메이트 .
Figure pct00333
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.1; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.21 (d, J = 13.9, 1H), 4.13 (d, J = 13.9, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.62 (d, J = 10.3, 1H), 3.36 (dd, J = 10.4, 2.2, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.13 (d, J = 10.5, 1H), 1.93 (d, J = 10.5, 1H).
실시예 210: 메조 -8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실산 아미드.
Figure pct00334
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 436.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.95 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.2, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.73 (d, J = 0.8, 2H), 3.60 (d, J = 10.7, 2H), 3.06 (d, J = 11.8, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았으며, 용매 피크에 숨겨진 것으로 여겨진다.
실시예 211: 메조 -1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-헥사하이드로- 피롤로[3,4- c ]피롤 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00335
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31-8.24 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.5, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.0, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 12.4, 8.5, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.01-2.82 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 4H), 2.03 (s, 3H).
실시예 212: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00336
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.1; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.85 (d, J = 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.3, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.69 (d, J = 0.7, 2H), 2.52 (br s, 4H), 1.66-1.59 (m, 4H), 1.51-1.43 (m, 2H).
실시예 213: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 아미드.
Figure pct00337
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.12 (td, J = 11.4, 3.2, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H).
실시예 214: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 메틸아미드 .
Figure pct00338
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.9, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.20-2.06 (m, 3H), 1.80-1.72 (m, 4H).
실시예 215: 1-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00339
이러한 실시예에서, 그리고 16시간의 가열 후에, 용액을 70℃로 가열하면서 2 당량의 TEA를 첨가하였다. 분배 및 다음의 단계를 실시예 153에 기재된 바와 같이 수행하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.2; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.38 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.78 (tt, J = 12.1, 4.2, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (t, J = 7.0, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.27 (t, J = 8.1, 2H), 2.09 (td, J = 11.9, 2.3, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.4, 3.9, 2H), 1.60-1.52 (m, 2H).
실시예 216: (3 S) -1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-3- 카복실산 아미드.
Figure pct00340
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.39 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.9, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.81 (d, J = 9.5, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H).
실시예 217: 2-{3-[4-(피리미딘-2- 일옥시 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 벤조푸란 -6- 일옥시 }- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00341
MS (ESI): C24H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 459.1; m/z 실측치, 460.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.53 (d, J = 4.8, 2H), 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.05 (t, J = 4.8, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H).
실시예 218: 2-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-프로판-2-올.
Figure pct00342
MS (ESI): C23H25N3O3S에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.85 (d, J = 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.07 (t, J = 11.7, 2H), 1.77 (d, J = 12.7, 2H), 1.42 (qd, J = 12.4, 3.6, 2H), 1.34-1.26 (m, 1H), 1.14 (s, 6H).
실시예 219: 다이에틸 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00343
MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.61 (q, J = 7.2, 4H), 1.13 (t, J = 7.2, 6H).
실시예 220: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4'] 바이피리디닐 .
Figure pct00344
MS (ESI): C25H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 442.1; m/z 실측치, 443.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 3.6, 1H), 8.42 (br s, 2H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89 (d, J = 8.5, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.62 (tt, J = 11.8, 3.9, 1H), 2.25 (td, J = 11.7, 2.6, 2H), 1.93-1.74 (m, 4H).
실시예 221: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[5,4- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00345
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 421.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.40 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 4.8, 1H), 7.30 (dt, J = 8.5, 2.1, 1H), 4.69 (s, 0.5H), 4.46 (s, 0.5H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 9.9, 2.3, 0.5H), 3.26 (dd, J = 11.4, 2.0, 0.5H), 2.98 (dd, J = 9.9, 2.1, 0.5H), 2.91 (dd, J = 9.8, 2.2, 0.5H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.10 (s, 1.5H), 2.05-1.95 (m, 2.5H), 1.83 (d, J = 10.1, 0.5H), 1.74 (d, J = 10.0, 0.5H).
실시예 222: (1 S, 4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- c ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00346
MS (ESI): C22H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 420.1; m/z 실측치, 420.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 7.52 (d, J = 4.2, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 6.84 (t, J = 1.8, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.4, 2.9, 2.2, 1H), 4.66 (s, 0.5H), 4.44 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.3, 0.5H), 3.23 (dd, J = 11.4, 2.0, 0.5H), 2.96 (dd, J = 10.0, 2.2, 0.5H), 2.88 (dd, J = 9.9, 2.2, 0.5H), 2.73 (dd, J = 9.4, 7.0, 1H), 2.09 (s, 1.5H), 2.03-1.92 (m, 2.5H), 1.80 (d, J = 10.1, 0.5H), 1.71 (d, J = 10.1, 0.5H).
만일 있었다면, 각각의 특정 실시예에 기재된 변형과 함께, 실시예 223 내지 230을 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 223: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 에틸 에스테르.
Figure pct00347
MS (ESI): C24H24N2O4S에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 0.5, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 0.8, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.39 (td, J = 7.8, 1.3, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 4.13 (d, J = 7.1, 2H), 3.62 (s, J = 0.6, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.08 (td, J = 11.3, 2.2, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1, 3H).
실시예 224: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 에틸 에스테르.
Figure pct00348
MS (ESI): C23H23N3O4S에 대한 질량 계산치, 437.1; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.61 (t, J = 10.5, 2H), 2.92 (s, J = 11.5, 2H), 2.36-2.21 (m, 1H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 13.2, 3.2, 2H), 1.77 (ddd, J = 24.5, 11.4, 3.7, 2H), 1.32-1.14 (m, 3H).
실시예 225: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00349
50℃에서 K2CO3와 함께 DMF의 용매를 실온에서 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C25H27N3O4S에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 226: 4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페라진-1-카 복실 산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00350
MS (ESI): C24H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 466.56; m/z 실측치, 467.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.59 (d, J = 2.4, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 3.65 (d, J = 0.7, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.45 (s, 4H), 1.46 (s, 9H).
실시예 227: {1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 카밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00351
MS (ESI): C25H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 480.59; m/z 실측치, 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.57 (d, J = 2.3, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61 (d, J = 0.6, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.86 (d, J = 11.6, 2H), 2.15 (t, J = 10.3, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.93 (d, J = 11.3, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.50-1.36 (m, 9H).
실시예 228: 4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-[1,4] 다이아제판 -1- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00352
MS (ESI): C25H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 480.2; m/z 실측치, 481.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.07-7.97 (m, 1H), 7.76 (t, J = 7.4, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.1, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.75 (d, J = 0.8, 2H), 3.58-3.38 (m, 4H), 2.78-2.59 (m, 4H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.47 (s, J = 1.7, 9H).
실시예 229: (1 S, 4 S )-5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00353
MS (ESI): C26H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 492.2; m/z 실측치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6, 1H), 7.82 (d, J = 2.1, 1H), 7.48 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 5.0, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.92 (d, J = 14.1, 1H), 3.73-3.55 (m, 3H), 2.16-1.94 (m, 3H), 1.48 (d, J = 8.3, 9H).
실시예 230: 4-{ 사이클로프로필 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00354
MS (ESI): C28H32N4O4S에 대한 질량 계산치, 520.2; m/z 실측치, 521.1 [M+H]+.
실시예 231: 2-(3-피페라진-1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 하이드로클로라이드.
Figure pct00355
DCM (5 ㎖) 중의 4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.22 g, 0.47 mmol)의 용액에 HCl (다이옥산 중의 4 M, 1 ㎖, 8.5 당량)을 첨가하고, 용액을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 원하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.25 g, 129%). [주의: 129%의 질량 회수율은 감압 하에 표준 증발로 제거될 수 없었던 추가의 HCl 때문이다]. MS (ESI): C19H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 366.44; m/z 실측치, 367.1 [M+H]+.
실시예 232 내지 235를 실시예 231에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 232: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일아민 하이드로클로라이드 .
Figure pct00356
MS (ESI): C20H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 380.47; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+.
실시예 233: 2-(3-[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00357
MS (ESI): C20H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.1 [M+H]+.
실시예 234: (1 S, 4 S )-2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 하이드로클로라이드 .
Figure pct00358
MS (ESI): C21H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 392.1; m/z 실측치, 393.0 [M+H]+.
실시예 235: 사이클로프로필 -피페리딘-4-일-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-벤조푸란-3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00359
MS (ESI): C23H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+.
실시예 236: 2,2- 다이메틸 - N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2-일메틸]- 피롤리딘 -3-일}- 프로피온아미드 포르메이트 .
Figure pct00360
DCM (2 ㎖) 중의 1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민 하이드로클로라이드 (65 ㎎, 0.161 mmol)의 용액에 DIEA (64 ㎕, 0.484 mmol)에 이어서 피발로일 클로라이드 (20 ㎕, 0.484 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 1시간). 반응 혼합물을 DCM (5 ㎖)과 포화 NaHCO3 (5 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3 × 10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH:DCM (0-10%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (32 ㎎, 40%). MS (ESI): C24H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 450.2; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.8, 1.3, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.16 (s, 9H).
실시예 237 및 238을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 237: (1 S, 4 S )1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00361
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 2.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 0.5H), 4.02-3.89 (m, 3H), 3.84-3.79 (m, 0.5H), 3.52 (dd, J = 10.9, 2.0, 0.5H), 3.42 (dd, J = 12.6, 1.8, 0.5H), 3.11-2.96 (m, 3H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 1.5H), 2.07 (s, 1.5H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 1H).
실시예 238: 1-(4-{ 사이클로프로필 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)- 에탄온 .
Figure pct00362
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.2; m/z 실측치, 463.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.69 (dd, J = 13.2, 2.2, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (d, J = 13.4, 1H), 2.95 (td, J = 13.3, 2.4, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.43 (td, J = 13.0, 2.3, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.73-1.57 (m, 4H), 0.59-0.38 (m, 4H).
실시예 239: 4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페라진-1-카 복실 산 아미드.
Figure pct00363
DCM (3 ㎖) 중의 2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (122 ㎎, 0.30 mmol)의 현탁액에 Et3N (0.21 ㎖, 1.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 15 분). 생성된 용액을 트라이메틸실릴 아이소시아네이트 (0.14 ㎖, 0.91 mmol)로 처리하고, 교반하였다 (실온, 4시간). 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (55 ㎎, 44%). MS (ESI): C20H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 409.47; m/z 실측치, 410.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.59 (d, J = 1.9, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.66 (d, J = 0.7, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 4H).
실시예 240 내지 242를 실시예 239에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 240: {1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 우레아 .
Figure pct00364
MS (ESI): C21H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 423.50; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 5.30 (d, J = 7.5, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.63-3.46 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.6, 2H), 2.20 (t, J = 9.9, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H).
실시예 241: (1 S, 4 S )-5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.2]옥탄 -2- 카복실산 아미드 포르메이트 .
Figure pct00365
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.1; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.0, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 3H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H).
실시예 242: 4-{ 사이클로프로필 -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1- 카복실산 아미드.
Figure pct00366
MS (ESI): C24H25N5O3S에 대한 질량 계산치, 463.17; m/z 실측치, 464.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.84-2.65 (m, 3H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.83 (d, J = 12.1, 2H), 1.77-1.61 (m, 3H), 0.60-0.38 (m, 4H).
실시예 243: 2-[3-(4- 메탄설포닐 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00367
DCM (3 ㎖) 중의 2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (122 ㎎, 0.30 mmol)의 현탁액에 DIEA (158 ㎕, 0.91 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 15 분). 생성된 용액을 MsCl (26 ㎕, 0.33 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 (각각 20 ㎖)에 분배하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (42 ㎎, 31%). MS (ESI): C20H20N4O4S2에 대한 질량 계산치, 444.54; m/z 실측치, 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 3.69 (d, J = 0.5, 2H), 3.32-3.21 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.67-2.54 (m, 4H).
실시예 244 내지 247을 실시예 243에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 244: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 메탄설폰아미드 .
Figure pct00368
MS (ESI): C21H22N4O4S2에 대한 질량 계산치, 458.56; m/z 실측치, 459.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.40 (dd, J = 5.3, 3.6, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.2, 2H), 2.18 (t, J = 10.5, 2H), 2.00 (d, J = 11.3, 2H), 1.60 (td, J = 13.9, 3.6, 2H).
실시예 245: (1 S, 4 S )-2- 메탄설포닐 -5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥탄 .
Figure pct00369
MS (ESI): C22H22N4O4S2에 대한 질량 계산치, 470.1; m/z 실측치, 471.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.89 (d, J = 4.2, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.9, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.34 (d, J =10.1, 2.0, 1H), 3.11 (dt, J = 10.7, 2.8, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.77-1.68, 1H).
실시예 246: 사이클로프로필 -(1- 메탄설포닐 -피페리딘-4-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00370
MS (ESI): C24H26N4O4S2에 대한 질량 계산치, 498.1; m/z 실측치, 498.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.97 (s, J = 0.7, 2H), 3.94-3.80 (m, 4H), 2.74 (s, J = 4.6, 3H), 2.72-2.51 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.61-0.52 (m, 2H), 0.51-0.41 (m, 2H).
실시예 247: 2-[3-(4- 메탄설포닐 -[1,4] 다이아제판 -1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]-티아졸로[ 4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00371
MS (ESI): C21H22N4O4S2에 대한 질량 계산치, 458.1; m/z 실측치, 459.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.59 (d, J = 1.6, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 4H), 2.00-1.86 (m, 2H).
실시예 248: 1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4- 카복실산 포르메이트.
Figure pct00372
IPA (8 ㎖) 중의 1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (342 ㎎, 0.783 mmol)의 용액에 2 M KOH (3.9 ㎖, 7.8 mmol)를 첨가하고, 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물의 pH를 1 M HCl (1.7 ㎖)을 사용하여 pH 8로 조절하고, DCM (30 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 DCM (3 × 30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 제공하였다 (86 ㎎, 24%). MS (ESI): C22H20N2O4S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 408.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.64 (m, 4H), 7.56 (d, J = 2.0, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.61 (s, J = 135.2, 1H), 3.17 (d, J = 11.3, 3H), 2.36 (t, J = 10.9, 3H), 2.11-1.77 (m, 4H).
실시예 249: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-카 복실 산.
Figure pct00373
IPA (1.7 ㎖) 중의 1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르 (77 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 2 M KOH (0.9 ㎖,1.8 mmol)를 첨가하고, 교반하였다 (실온, 2시간). 반응 혼합물의 pH를 1 M HCl (1.7 ㎖)을 사용하여 pH 8로 조절하고, DCM (30 ㎖)에 분배하였다. 수성상을 DCM (3 × 30 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다 (28 ㎎, 39%). MS (ESI): C21H19N3O4S에 대한 질량 계산치, 409.1; m/z 실측치, 410.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.4, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.44-7.29 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.28-3.08 (m, 2H), 2.72-2.47 (m, 2H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 2H). 남아있는 양성자는 검출되지 않았다 (COOH).
실시예 250: N -{1-[6-(5- 메틸 - 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00374
DMF (1.73 ㎖) 중의 N-[1-(6-하이드록시-벤조푸란-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드 (50 ㎎, 0.17 mmol), Cs2CO3 (170 ㎎, 0.52 mmol)의 현탁액에 2-클로로-5-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘 (40 ㎎, 0.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16시간). 반응 혼합물을 여과하고, 역상 분취용 HPLC를 통해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (67 ㎎, 79%). MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.16; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.91 (d, J = 8.1, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.9, 1H), 7.09 (d, J = 8.1, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.97 (s, 5H), 1.78 (s, 2H).
실시예 251 내지 255를 실시예 250에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 251: N -{1-[6-(6- 메틸 - 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메 틸]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00375
MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.16; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.43-8.36 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 5.38 (d, J = 7.1, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.98 (d, J = 10.6, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (t, J = 10.9, 2H), 1.98-1.93 (m, 5H), 1.59-1.48 (m, 2H).
실시예 252: N -{1-[6-(7- 메틸 - 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00376
MS (ESI): C23H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 436.16; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.45 (d, J = 5.0, 1H), 7.72 (d, J = 8.5, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.03 (dd, J = 5.0, 0.7, 1H), 5.47 (d, J = 7.9, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.03 (d, J = 11.1, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (t, J = 11.1, 2H), 1.99-1.94 (m, 5H), 1.62-1.54 (m, 2H).
실시예 253: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피라진 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피페 리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00377
MS (ESI): C21H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 423.14; m/z 실측치, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.52 (d, J = 2.6, 1H), 8.35 (d, J = 2.5, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.47-5.36 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.07-2.94 (m, 2H), 2.26 (t, J = 11.0, 2H), 2.04-1.93 (m, 5H), 1.62-1.48 (m, 2H).
실시예 254: N -{1-[6-(6- 클로로 - 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00378
MS (ESI): C22H21ClN4O3S에 대한 질량 계산치, 456.10; m/z 실측치, 456.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.3, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.4, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 5H), 1.87 (s, 2H).
실시예 255: N -{1-[6-(6- 플루오로 - 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00379
MS (ESI): C22H21FN4O3S에 대한 질량 계산치, 440.13; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.1, 2H), 2.64-2.54 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 5H), 1.93-1.82 (m, 2H).
실시예 256 내지 258을 실시예 149에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 256: 2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00380
MS (ESI): C20H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 381.45; m/z 실측치, 382.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.58 (dd, J = 6.7, 4.4, 3H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.82-3.71 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 4H).
실시예 257: 1-(4-{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-피페라진-1-일)- 에탄온 .
Figure pct00381
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.51; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.58 (d, J = 9.3, 3H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.5, 2H), 2.73 (t, J = 7.6, 2H), 2.61-2.48 (m, 4H), 2.11 (s, 3H).
실시예 258: (1S,4S)-1-(5-{2-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-에틸}-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일)- 에탄온 .
Figure pct00382
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.52; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 3.6, 1.2, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 13.6, 5.2, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.79 (s, 0.6H), 4.24 (s, 0.4H), 3.74-3.53 (m, 2H), 3.31 (dd, J = 24.7, 10.5, 1H), 3.13 (d, J = 9.5, 0.4H), 3.01-2.71 (m, 5.2H), 2.58 (d, J = 9.4, 0.4H), 2.09 (s, 1.4H), 2.03-1.93 (m, 1.8H), 1.90 (d, J = 10.1, 0.6H), 1.81 (d, J = 9.7, 0.6H), 1.69 (d, J = 9.5, 0.6H).
실시예 259: 1-{4-[5-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00383
이러한 화합물을 55℃에서 K2CO3에서 K2CO3와 함께 MeCN을 35℃에서 K2CO3와 함께한 DMF로 대체하여, 실시예 82에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.13; m/z 실측치, 408.9 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.51-8.45 (m, 1H), 8.31-8.25 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.5, 1H), 7.59 (d, J = 8.8, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.66-3.55 (m, 4H), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.09 (s, 3H).
실시예 260: 5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00384
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 60℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C26H28N4O4S에 대한 질량 계산치, 492.18; m/z 실측치, 493.0 [M+H]+.
실시예 261: (1 S ,4 S )-5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00385
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 60℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C25H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 478.17; m/z 실측치, 479.0 [M+H]+.
실시예 262: 2-[3-( 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00386
이러한 화합물을 실시예 152에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C21H20N4O2S에 대한 질량 계산치, 392.13; m/z 실측치, 393.0 [M+H]+.
실시예 263: (1 S ,4 S )-2-[3-(2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 다이하이드로클로라이드 .
Figure pct00387
이러한 화합물을 실시예 152에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C20H18N4O2S에 대한 질량 계산치, 378.12; m/z 실측치, 378.9 [M+H]+.
실시예 264: 2-[3-(2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데크 -8- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]-티아졸로[ 4,5-b]피리딘 .
Figure pct00388
이러한 화합물을 실시예 152에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C23H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 420.16; m/z 실측치, 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 9.02 (d, J = 8.0, 1H), 8.73 (d, J = 5.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19-8.13 (m, 1H), 7.90 (d, J = 1.7, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 5.9, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.21-1.92 (m, 6H).
실시예 265: 1-{8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,8-다이아자- 스피로[4.5]데크 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00389
이러한 화합물을 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.17; m/z 실측치, 463.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.61-8.54 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.7, 3H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 1.25H), 3.26 (s, 0.75H), 2.88 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.52 (s, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.84 (t, J = 7.1, 1H), 1.79-1.60 (m, 5H).
실시예 266 내지 278을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 50℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 266: 2-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 데카하이드로 - 아이소퀴놀린 포르메이트 .
Figure pct00390
MS (ESI): C24H25N3O2S에 대한 질량 계산치, 419.17; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.95-7.83 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.31-0.68 (m, 18H).
실시예 267: 1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 데카하이드로 -퀴놀린 포르메이트 .
Figure pct00391
MS (ESI): C24H25N3O2S에 대한 질량 계산치, 419.17; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.50-8.45 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.5, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.29 (d, J = 14.3, 1H), 3.85 (d, J = 14.3, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.13 (d, J = 11.0, 1H), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.46-1.23 (m, 4H), 1.14-1.01 (m, 2H).
실시예 268: 1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-올.
Figure pct00392
MS (ESI): C20H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 381.11; m/z 실측치, 381.9 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 3H).
실시예 269: {1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-메탄올.
Figure pct00393
MS (ESI): C21H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 395.13; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.66 (d, J = 19.1, 2H), 3.51 (d, J = 6.4, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 1.5H), 1.36-1.22 (m, 2.5H).
실시예 270: 2-[3-(4- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00394
MS (ESI): C20H18FN3O2S에 대한 질량 계산치, 383.11; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.80 (s, 0.5H), 4.70 (s, 0.5H), 4.03 (s, 2H), 3.00-2.81 (m, 4H), 2.07-1.91 (m, 4H).
실시예 271: 2-[3-(4- 메톡시 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00395
MS (ESI): C21H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 395.13; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.50-8.47 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (d, J = 2.1, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.34 (d, J = 11.4, 3H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H).
실시예 272: 1'-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-[1,4']바이피페리디닐-2-온 포르메이트 .
Figure pct00396
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.17; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 6H).
실시예 273: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00397
MS (ESI): C21H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 423.14; m/z 실측치, 423.9 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.63-8.60 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.92 (d, J = 0.5, 1H), 3.94-3.77 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 5H), 1.69-1.51 (m, 2H).
실시예 274: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00398
이러한 반응을 16시간 대신 8시간 동안 가열하였다. MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.12; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.63 (dd, J = 2.3, 1.2, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.71 (s, 0.5H), 4.51 (s, 0.5H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.79 (d, J = 12.8, 1H), 3.74-3.69 (m, 0.5H), 3.68-3.62 (m, 0.5H), 3.51-3.46 (m, 0.5H), 3.33-3.28 (m, 0.5H), 3.14-3.07 (m, 0.5H), 3.05-2.99 (m, 0.5H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 3.5H), 1.99-1.94 (m, 0.5H), 1.92-1.85 (m, 0.5H), 1.83-1.77 (m, 0.5H).
실시예 275: 4- 페닐 -1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-올.
Figure pct00399
MS (ESI): C26H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 457.2; m/z 실측치, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.92 (d, J = 8.5, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.1, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.17 (td, J = 13.4, 4.4, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H).
실시예 276: 사이클로프로필 -{4-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-피페라진-1-일}- 메탄온 포르메이트 .
Figure pct00400
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.1; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.67-3.60 (m, 2H), 2.67-2.54 (m, 4H), 1.98-1.91 (m, 1H), 0.90-0.76 (m, 4H).
실시예 277: 2-[3-(4- 사이클로프로필 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00401
MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.72 (d, J = 0.6, 2H), 2.75-2.45 (m, 8H), 1.70-1.64 m, 1H), 0.51-0.45 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 2H).
실시예 278: 8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -2- 카복실산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00402
MS (ESI): C28H32N4O4S에 대한 질량 계산치, 520.21; m/z 실측치, 521.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.21 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.73-2.24 (m, 4H), 1.70 (t, J = 7.0, 2H), 1.66-1.57 (m, 4H), 1.49-1.44 (m, 9H).
실시예 279 내지 296을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 35℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 279: 2-[3-(4-벤질-피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00403
MS (ESI): C27H25N3O2S에 대한 질량 계산치, 455.17; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.31-7.10 (m, 7H), 3.65-3.60 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.53 (d, J = 7.1, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 2H).
실시예 280: 2-[3-(4- 페닐 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00404
MS (ESI): C26H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 441.15; m/z 실측치, 441.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.1, 1H), 7.44-7.13 (m, 7H), 4.07 (s, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 4H).
실시예 281: 2-[3-(3,5- 다이메틸 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00405
MS (ESI): C22H23N3O2S에 대한 질량 계산치, 393.15; m/z 실측치, 394.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.52-8.46 (m, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H), 8.11-7.97 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 2H), 4.31 (s, 1.5H), 4.18-4.07 (m, 0.5H), 3.38-3.29 (m, 1.5H), 3.02-2.91 (m, 0.5H), 2.70-2.57 (m, 0.5H), 2.41-2.29 (m, 1.5H), 2.14-2.05 (m, 0.5H), 1.98-1.76 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 0.5H), 1.07-0.89 (m, 6H), 0.85-0.71 (m, 1H).
실시예 282: 다이메틸 -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-아민 포르메이트 .
Figure pct00406
MS (ESI): C22H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 408.16; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.23-3.10 (m, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H).
실시예 283: 2-[3-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00407
MS (ESI): C24H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 434.18; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.51-8.47 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.42-3.28 (m, 4H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.24-2.11 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H).
실시예 284: 1'-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-[1,4']바이피페리디닐 포르메이트 .
Figure pct00408
MS (ESI): C25H28N4O2S에 대한 질량 계산치, 448.19; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.51-8.46 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.32-3.08 (m, 7H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 2H), 1.93-1.75 (m, 6H), 1.66 (s, 2H).
실시예 285: 2-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00409
MS (ESI): C24H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 450.17; m/z 실측치, 451.2 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.1, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.80-3.74 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
실시예 286: 2-[3-(4- 메틸 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00410
MS (ESI): C21H21N3O2S에 대한 질량 계산치, 379.14; m/z 실측치, 380.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.74 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.38 (d, J = 12.1, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H).
실시예 287: 2-[3-(4- 페닐 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00411
MS (ESI): C25H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 442.15; m/z 실측치, 443.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.80 (d, J = 8.5, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0, 1H), 7.32-7.18 (m, 4H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.89-6.83 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 4H).
실시예 288: 2-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00412
MS (ESI): C24H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 443.14; m/z 실측치, 444.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.59-8.54 (m, 1H), 8.22-8.17 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 4H), 2.74-2.64 (m, 4H).
실시예 289: 2-[3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00413
MS (ESI): C24H21N5O2S에 대한 질량 계산치, 443.14; m/z 실측치, 444.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (app s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.1, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52-3.45 (m, 4H), 2.69-2.62 (m, 4H).
실시예 290: 2-{3-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1- 일메틸 ]- 벤조푸란 -6- 일옥시 }- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00414
MS (ESI): C26H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 472.16; m/z 실측치, 473.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.79-2.74 (m, 4H).
실시예 291: 2-[3-(4- 페네틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00415
MS (ESI): C27H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 470.18; m/z 실측치, 471.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.75 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.1, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.25-7.17 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.10-2.49 (m, 12H).
실시예 292: 2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00416
MS (ESI): C23H20N6O2S에 대한 질량 계산치, 444.14; m/z 실측치, 444.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.30 (d, J = 4.8, 2H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.48 (t, J = 4.7, 1H), 3.89-3.81 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.61-2.53 (m, 4H).
실시예 293: 2-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,2,3,4-테트라하이드로- 아이소퀴놀린 포르메이트 .
Figure pct00417
MS (ESI): C24H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 413.12; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.97-2.88 (m, 4H).
실시예 294: 메틸 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )-벤조푸란-3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00418
MS (ESI): C22H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 408.16; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.03 -2.91 (m, 2H), 2.61-2.48 (m, 1H), 2.35-2.23 (m, 6H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H).
실시예 295: 메조 -1-{3-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00419
MS (ESI): C23H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 434.14; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.91 (d, J = 8.5, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 4.56 (d, J = 6.8, 1H), 4.23 (d, J = 5.7, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.71 (m, 4H).
실시예 296: 메조 - 엔도-N -{8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00420
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.15; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.70-8.66 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.68 (br s, 2H), 3.33-3.29 (m, 1H), 2.37-2.17 (m, 6H), 2.00-1.92 (m, 5H).
실시예 297 내지 301을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 35℃에서 16시간 동안 5당량의 적절한 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 적절한 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 297: 사이클로프로필 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민.
Figure pct00421
MS (ESI): C18H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 337.09; m/z 실측치, 338.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.67 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 0.54-0.39 (m, 4H).
실시예 298: 사이클로펜틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메 틸]-아민.
Figure pct00422
MS (ESI): C20H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 365.12; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.67 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (d, J = 0.9, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.0, 2H), 3.24-3.16 (m, 1H), 1.95-1.35 (m, 9H).
실시예 299: 사이클로헥실 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00423
MS (ESI): C21H21N3O2S에 대한 질량 계산치, 379.14; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.5, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.4, 2.3, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.37-1.08 (m, 6H).
실시예 300: [6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-티오펜-2-일메틸-아민.
Figure pct00424
MS (ESI): C20H15N3O2S2에 대한 질량 계산치, 393.06; m/z 실측치, 393.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (d, J = 7.2, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.90 (br s, 1H).
실시예 301: tert -부틸-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00425
MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 353.12; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.46 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.75 (d, J = 2.1, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.54 (s, 9H).
실시예 302: 2-[3-(4- tert -부틸-피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00426
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 50℃에서 8시간 동안 가열 전에, 35℃에서 15시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H27N3O2S에 대한 질량 계산치, 421.18; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.51-8.46 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.22-1.11 (m, 1H), 0.88 (s, 9H).
실시예 303: 프로필-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00427
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 다시 1.5 당량의 아민을 첨가하고, 실온에서 다시 2시간 동안 교반하기 전에, 실온에서 16시간 동안 1.5 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C18H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 339.10; m/z 실측치, 340.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (d, J = 2.0, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 3H).
실시예 304: 아이소부틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00428
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 추가의 1.5 당량의 아민을 첨가하고, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하기 전에, 실온에서 16시간 동안 1.5 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 353.12; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.74 (d, J = 2.1, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.89 (d, J = 7.2, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7, 6H).
실시예 305 내지 316을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 305: (2-피페리딘-1-일-에틸)-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00429
MS (ESI): C22H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 408.16; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.60-8.54 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 3.95 (app s, 2H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 6H), 1.64-1.36 (m, 6H).
실시예 306: (2-모르폴린-4-일-에틸)-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00430
MS (ESI): C21H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 410.14; m/z 실측치, 411.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.50-8.47 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.78 (d, J = 1.9, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.22-3.16 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.54-2.45 (m, 4H).
실시예 307: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00431
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 408.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5, 1H), 7.74 (d, J = 2.0, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 10.4, 7.7, 1H), 2.98 (dd, J = 11.0, 4.7, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H).
실시예 308: 2-[3-(4- 아이소부틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 포르메이트 .
Figure pct00432
MS (ESI): C23H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.95-2.78 (br s, 4H), 2.78-2.60 (br s, 4H), 2.48 (d, J = 7.2, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
실시예 309: N - 메틸 - N -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00433
MS (ESI): C22H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 422.1; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.23-5.12 (m, 0.6H), 4.63-4.53 (m, 0.4H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.03 (s, 1.7H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.89 (s, 1.3H), 2.80-2.64 (m, 1.4H), 2.56 (dd, J = 10.2, 8.4, 0.6H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.12 (s, 1.3H), 2.04 (d, J = 4.6, 1.7H), 1.91-1.72 (m, 1H).
실시예 310: ( S )- N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피롤리딘-3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00434
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.87-3.78 (m, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 9.8, 4.7, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.72-1.63 (m, 1H).
실시예 311: 4-(2-{[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드.
Figure pct00435
MS (ESI): C24H21N3O4S2에 대한 질량 계산치, 479.10; m/z 실측치, 480.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.83 (d, J = 8.4, 2H), 7.75 (dd, J = 8.1, 0.5, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.3, 2H), 7.28 (dd, J = 10.6, 3.8, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.95 (br s, 4H), 1.49 (br s, 3H).
실시예 312: ( S) -{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -2-일}-메탄올.
Figure pct00436
MS (ESI): C21H20N2O3S에 대한 질량 계산치, 380.12; m/z 실측치, m/z 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5, 2H), 7.70 (d, J = 7.1, 1H), 7.61 (d, J = 2.1, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 4.46 (d, J = 14.1, 1H), 4.16 (d, J = 14.0, 1H), 3.85 (d, J = 5.3, 2H), 3.45-3.29 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 4H).
실시예 313: {1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 카 밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00437
MS (ESI): C26H29N3O4S에 대한 질량 계산치, 479.19; m/z 실측치, 480.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.78-7.72 (m, 2H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.15 (t, J = 10.8, 2H), 1.93 (d, J = 10.3, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.48-1.39 (m, 2H).
실시예 314: 2-[3-(3- 프로폭시 - 아제티딘 -1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00438
MS (ESI): C21H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 395.48; m/z 실측치, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.53 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 4.20 (t, J = 6.0, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 9.0, 6.2, 2H), 1.58 (dd, J = 14.2, 6.9, 2H), 0.92 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 315: 1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 아제티딘 -3-올.
Figure pct00439
MS (ESI): C18H15N3O3S에 대한 질량 계산치, 353.40; m/z 실측치, 354.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34-8.24 (m, 1H), 7.97-7.69 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H).
실시예 316: 2-[3-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00440
MS (ESI): C18H13F2N3O2S에 대한 질량 계산치, 373.38; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.57-8.47 (m, 1H), 8.21 (d, J = 7.5, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (t, J = 12.0, 4H).
실시예 317: N,N - 다이에틸 - N' -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-에탄-1,2- 다이아민 .
Figure pct00441
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 추가의 1.0 당량의 아민을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하기 전에, 실온에서 16시간 동안 1.5 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H24N4O2S에 대한 질량 계산치, 396.16; m/z 실측치, 397.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.59-8.56 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.68 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (d, J = 2.8, 1H), 7.59 (d, J = 2.1, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.95 (app s, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.64-2.46 (m, 6H), 1.08-0.93 (m, 6H).
실시예 318: 사이클로헥실 -에틸-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민 포르메이트 .
Figure pct00442
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 75℃에서 1.5시간 동안 교반하기 전에 35℃에서 20.5 시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C23H25N3O2S에 대한 질량 계산치, 407.17; m/z 실측치, 408.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 2.1, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.41-1.14 (m, 6H).실시예 319 내지 321을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 35℃에서 3시간 동안 교반하기 전에, 실온에서 17시간 동안 1.5 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 319: (2-페녹시-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민 포르메이트.
Figure pct00443
MS (ESI): C23H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 417.11; m/z 실측치, 417.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.46 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), 7.69 (d, J = 2.0, 1H), 7.39-7.22 (m, 4H), 6.99-6.87 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H).
실시예 320: 인단-2-일-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00444
MS (ESI): C24H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 413.12; m/z 실측치, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76-7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J = 2.1, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 4.75 (br s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.03-2.91 (m, 2H).
실시예 321: 페네틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00445
MS (ESI): C23H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 401.12; m/z 실측치, 402.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.69 (d, J = 2.0, 1H), 7.38-7.17 (m, 7H), 4.12 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H).
실시예 322 내지 331을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 40℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 322: N - 사이클로프로필 - N -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00446
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.17; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.0, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 4.01-3.88 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.15-3.01 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.27-2.06 (m, 7H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.00-0.77 (m, 4H).
실시예 323: N - 아이소프로필 - N -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일 메 틸]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00447
MS (ESI): C25H28N4O3S에 대한 질량 계산치, 464.19; m/z 실측치, 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (d, J = 4.3, 1H), 8.36-8.27 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 3.8, 1H), 7.83 (d, J = 5.0, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.73 (d, J = 11.9, 2H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.84-2.67 (m, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 2.08 (d, J = 4.0, 3H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8, 3H), 1.22 (d, J = 6.7, 3H).
실시예 324: ( R )- N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피롤리딘-3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00448
MS (ESI): C21H20N4O3S에 대한 질량 계산치, 408.1; m/z 실측치, 409.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.0, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 9.8, 7.1, 1H), 2.81 (td, J = 8.6, 5.6, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 9.8, 4.7, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.71-1.64 (m, 1H).
실시예 325: 2-[3-(4-티오펜-2- 일메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00449
MS (ESI): C24H22N4O2S2에 대한 질량 계산치, 462.1; m/z 실측치, 462.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (d, J = 0.6, 2H), 2.57 (br s, 8H).
실시예 326: 2-[3-( 헥사하이드로 - 피롤로[1,2- a ]피라진 -2- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00450
MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.2; m/z 실측치, 407.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.2, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.99 (t, J = 10.4, 1H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.45-1.33 (m, 1H).
실시예 327: 다이에틸 -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 피롤리딘 -3-일}-아민.
Figure pct00451
MS (ESI): C23H26N4O2S에 대한 질량 계산치, 422.2; m/z 실측치, 423.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 3.84 (d, J = 14.0, 1H), 3.76 (d, J = 13.9, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 9.3, 7.5, 1H), 2.79-2.56 (m, 6H), 2.51 (dd, J = 9.4, 7.2, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.83-1.73 m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2, 6H).
실시예 328: ( R )-2-[3-(3- 플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5- b ]피리딘 .
Figure pct00452
MS (ESI): C19H16FN3O2S에 대한 질량 계산치, 369.1; m/z 실측치, 370.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.29 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.0, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 5.28-5.21 (m, 0.5H), 5.11 (td, J = 5.1, 1.6, 0.5H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 11.6, 5.0, 0.5H), 2.73 (dd, J = 11.7, 5.0, 0.5H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 1H).
실시예 329: 다이에틸 -[5-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 일메틸 ]-아민 포르메이트 .
Figure pct00453
MS (ESI): C19H19N3O2S에 대한 질량 계산치, 353.1; m/z 실측치, 354.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.47 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.64 (d, J = 2.4, 1H), 7.58 (d, J = 8.8, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.2, 4H), 1.15 (t, J = 7.2, 6H).
실시예 330: 2-[3-(5- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )- 벤조푸란 -6-일 옥 시]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00454
MS (ESI): C23H16FN3O2S에 대한 질량 계산치, 417.09; m/z 실측치, 417.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 1.9, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 2H), 4.83-4.75 (m, 4H).
실시예 331: 2-[3-(1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00455
MS (ESI): C23H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 399.10; m/z 실측치, 399.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.50 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6, 1H), 7.85 (d, J = 2.0, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.46-7.34 (m, 5H), 4.82 (s, 4H).
실시예 332: 메조 - 엔도 -1-(3-{[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00456
이러한 화합물을 하기의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 75℃에서 1시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 2.0, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 6H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.87-1.67 (m, 2H).
실시예 333: 메조 - 엑소 -1-(3-{[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미노}-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00457
이러한 화합물은 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 교반하기 전에, 75℃에서 2시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6, 1H), 7.77 (d, J = 2.0, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.83-3.71 (m, 1H), 2.34-1.66 (m, 11H).
실시예 334: 3-{ 메틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르.
Figure pct00458
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 75℃에서 7시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H21N3O4S에 대한 질량 계산치, 411.13; m/z 실측치, 411.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.30-1.18 (m, 3H).
실시예 335: 3-{ 메틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미노}-프로피온산 포르메이트 .
Figure pct00459
THF (0.75 ㎖) 중의 3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르 (30 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 4 N LiOH (0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (실온, 6.5 시간). 역상 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (7 ㎎, 21%). MS (ESI): C19H17N3O4S에 대한 질량 계산치, 383.09; m/z 실측치, 384.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.1, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.35 (t, J = 6.5, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.5, 2H).
실시예 336 내지 337을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 50℃에서 16시간 동안 6 당량의 K2CO3와 함께, DMF를 실온에서 48시간 동안 4 당량의 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 336: 메조 - 엑소 -N -{8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00460
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.15; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.62-8.55 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.61-1.52 (m, 2H).
실시예 337: (1 S ,4 S )-5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2-일 메 틸]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드 포르메이트 .
Figure pct00461
MS (ESI): C20H18N6O3S에 대한 질량 계산치, 422.12; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.67-8.62 (m, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.27-8.23 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H).
실시예 338 내지 341을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 75℃에서 1 내지 2시간 동안 6 당량의 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 4 당량의 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 338: 메조 -1-{8-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2-일 메 틸]-3,8- 다이아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00462
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.14; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.66-8.62 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.36 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.24 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.21-1.98 (m, 5H), 1.82-1.56 (m, 2H).
실시예 339: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -2-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00463
MS (ESI): C22H21N5O3S에 대한 질량 계산치, 435.14; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.63 (d, J = 2.3, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.25-8.21 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 0.5H), 4.13-3.93 (m, 3H), 3.84-3.75 (m, 0.5H), 3.59-3.50 (m, 0.5H), 3.48-3.38 (m, 0.5H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.27-1.61 (m, 7H).
실시예 340: (1 R ,4 R )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00464
MS (ESI): C21H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 421.12; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.66-8.62 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.71 (app s, 0.5H), 4.51 (app s, 0.5H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.53-3.46 (m, 0.5H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 5H).
실시예 341: 1-{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00465
MS (ESI): C23H23N5O3S에 대한 질량 계산치, 449.15; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60 (d, J = 2.3, 1H), 8.58 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.07 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.86 (d, J = 0.6, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H).
실시예 342: 4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페라진-2-온.
Figure pct00466
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 2.0 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 1 당량의 아민 친핵체 및 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C19H16N4O3S에 대한 질량 계산치, 380.1; m/z 실측치, 381.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.30 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.0, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H).
실시예 343: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 푸로[3,2-b]피리딘 -2- 일메틸 ]-피페라진-1-일}- 에탄온 포르메이트 .
Figure pct00467
이러한 화합물을 2.2 당량의 아민 친핵체를 사용하여, 실시예 322에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C20H19N5O3S에 대한 질량 계산치, 409.12; m/z 실측치, 410.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CD3OD): 8.63 (dd, J = 6.2, 2.3, 1H), 8.49 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 2.3, 0.9, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.00 (d, J = 0.6, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67-3.55 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.11 (s, 3H).
실시예 344 내지 348을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 70℃에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 344: 벤질-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00468
MS (ESI): C22H17N3O2S에 대한 질량 계산치, 387.46; m/z 실측치, 388.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 7.46 (d, J = 1.7, 1H), 7.33 (d, J = 7.5, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.2, 1H), 7.15 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 7.11 (d, J = 8.3, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.88 (s, 2H).
실시예 345: (4- 플루오로 -벤질)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]-아민.
Figure pct00469
MS (ESI): C22H16FN3O2S에 대한 질량 계산치, 405.45; m/z 실측치, 406.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.4, 1H), 7.96 (d, J = 7.8, 1H), 7.62 (d, J = 5.0, 1H), 7.56 (t, J = 8.8, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.7, 5.0, 2H), 7.00-6.92 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
실시예 346: (4- 메톡시 -벤질)-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00470
MS (ESI): C23H19N3O3S에 대한 질량 계산치, 417.49; m/z 실측치, 418.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 7.3, 3.3, 1H), 7.44 (d, J = 2.0, 1H), 7.25 (dd, J = 12.3, 5.4, 2H), 7.15 (ddd, J = 10.0, 8.0, 4.9, 1H), 7.07 (d, J = 8.1, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.77-3.71 (m, 3H).
실시예 347: 4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일 메 틸]-피페리딘-4-올.
Figure pct00471
MS (ESI): C26H22ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 491.99; m/z 실측치, 492.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.50-8.44 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H), 7.65 (d, J = 13.9, 1H), 7.51 (d, J = 2.0, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.2, 3H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.70 (d, J = 13.6, 2H).
실시예 348: 4-(4- 브로모 - 페닐 )-1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일 메 틸]-피페리딘-4-올.
Figure pct00472
MS (ESI): C26H22BrN3O3S에 대한 질량 계산치, 535.1; m/z 실측치, 535.8 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.47 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.71 (d, J = 8.5, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.70 (d, J = 13.0, 2H).
실시예 349 내지 352를 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 50℃에서 16시간 동안 Et3N과 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다.
실시예 349: 2-[3-(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘.
Figure pct00473
MS (ESI): C21H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 395.13; m/z 실측치, 396.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.58-8.56 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.2, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.07-4.01 (m, 0.4H), 3.74-3.66 (m, 1.6H), 3.61 (s, 1.6H), 3.56 (s, 0.4H), 2.77 (d, J = 10.4, 1.6H), 2.52 (dd, J = 10.9, 2.7, 0.4H), 2.23-2.16 (m, 0.4H), 1.79 (t, J = 10.7, 1.6H), 1.24 (d, J = 6.4, 1H), 1.16 (d, J = 6.3, 5H).
실시예 350: 2-[3-(3- 플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )- 벤조푸란 -6- 일옥시 ]- 티아졸로[4,5-b]피리딘 .
Figure pct00474
MS (ESI): C20H18FN3O2S에 대한 질량 계산치, 383.11; m/z 실측치, 384.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.76 (d, J = 8.5, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.74-4.67 (m, 0.5H), 4.64-4.57 (m, 0.5H), 3.74-3.65 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H).
실시예 351: 4-{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-2,4- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸 -3-온.
Figure pct00475
MS (ESI): C22H20N6O3S에 대한 질량 계산치, 448.13; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, CDCl3): 8.61 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.77 (d, J = 8.4, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.0, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 2.0, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.85-1.77 (m, 2H).
실시예 352: 1-{7-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-3,7-다이아자- 바이사이클로[3.3.1]논 -3-일}- 에탄온 .
Figure pct00476
MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.66 (d, J = 8.4, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.60 (d, J = 13.4, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 3.8, 1.6, 0.5H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.26 (s, 0.5H), 3.16 (d, J = 10.8, 1H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.94-1.87 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.70-1.65 (m, 1H).
실시예 353: N -에틸- N -{1-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00477
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 Et3N과 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C24H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 450.17; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.48 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 0.5H), 3.73 (d, J = 11.0, 2H), 3.70-3.61 (m, 0.5H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.19 (q, J = 11.8, 2H), 2.11 (d, J = 3.6, 3H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.1, 1.5H), 1.10 (t, J = 7.0, 1.5H).
실시예 354: ( 테트라하이드로 -푸란-3-일)-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 메탄온 .
Figure pct00478
DMF (0.4 ㎖) 중의 2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘 다이하이드로클로라이드 (50 ㎎, 0.11mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카브다이이미드 하이드로클로라이드 (21 ㎎, 0.11 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (73 ㎎, 0.54 mmol), N-메틸모르폴린 (33 ㎎, 0.32 mmol) 및 테트라하이드로-푸란-3-카복실산 (13 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 농축시키고, DMF에 재용해시키고, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (24 ㎎, 45%). MS (ESI): C26H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 490.17; m/z 실측치, 491.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.9, 1H), 7.59 (dd, J = 5.6, 3.4, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.94-3.60 (m, 7H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.99-2.77 (m, 2H), 2.71-2.46 (m, 4H), 2.29-2.14 (m, 1H), 2.14-1.99 (m, 1H).
실시예 355: 2- 하이드록시 -1-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일메틸]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00479
이러한 화합물을 실시예 354에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C23H22N4O4S에 대한 질량 계산치, 450.14; m/z 실측치, 451.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.69 (d, J = 8.5, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.71-3.44 (m, 4H), 3.20-3.09 (m, 1H), 3.00-2.79 (m, 2H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H).
실시예 356 내지 359는 DIEA를 Et3N으로 치환하여, 실시예 236에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 356: (1 S ,4 S )-피라진-2-일-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 메탄온 .
Figure pct00480
MS (ESI): C25H20N6O3S에 대한 질량 계산치, 484.13; m/z 실측치, 485.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 9.09-9.00 (m, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.93-7.80 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.87-3.66 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H).
실시예 357: (1 S ,4 S )- 사이클로부틸 -{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 메탄온 .
Figure pct00481
MS (ESI): C25H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 460.16; m/z 실측치, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.59-8.53 (m, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 4.77 (s, 0.5H), 4.17 (s, 0.5H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.33-3.08 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 0.5H), 2.91-2.83 (m, 0.5H), 2.83-2.75 (m, 0.5H), 2.56-2.48 (m, 0.5H), 2.46-2.26 (m, 2H), 2.24-2.04 (m, 2H), 2.04-1.80 (m, 3H).
실시예 358: (1 S ,4 S )- 아이속사졸 -5-일-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 메탄온 .
Figure pct00482
MS (ESI): C24H19N5O4S에 대한 질량 계산치, 473.12; m/z 실측치, 474.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.52 (d, J = 1.9, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.32-8.26 (m, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.98 (d, J = 1.9, 0.5H), 6.94 (d, J = 1.9, 0.5H), 5.02-4.88 (m, 1H), 4.07-3.87 (m, 3H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 3.03-2.96 (m, 0.5H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H).
실시예 359: 푸란-3-일-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 헥사하이드로 - 피롤로[3,4-c]피롤 -2-일}- 메탄온 .
Figure pct00483
MS (ESI): C26H22N4O4S에 대한 질량 계산치, 486.14; m/z 실측치, 486.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06-3.58 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.01-2.84 (m, 2H), 2.78-2.44 (m, 4H).
실시예 360: (1 S ,4 S )-4-{5-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2- 일메틸 }-벤조산 메틸 에스테르.
Figure pct00484
CH3CN (0.4 ㎖) 중의 (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘 다이하이드로클로라이드 (50 ㎎, 0.11 mmol), 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (28 ㎎, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (38 ㎎, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 농축시키고, DMF에 재용해시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (10 ㎎, 16%). MS (ESI): C29H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 526.17; m/z 실측치, 527.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05-7.96 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 4.3, 2H), 7.45 (d, J = 8.3, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.69 (m, 2H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.47 (s, 2H).
실시예 361: 다이메틸 -[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아민.
Figure pct00485
메탄올 (1.7 ㎖) 중의 C-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메틸아민 하이드로클로라이드 (67 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 포름알데히드 (20 ㎕, 0.34 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 (143 ㎎, 0.67 mmol)를 첨가하였다. LCMS에 의한 모니터링으로 반응이 불완전한 것을 확인하였다. 더 많은 포름알데히드 (20 ㎕)를 첨가하여, 반응 완료를 가능하게 하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세정하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 역상 HPLC에 의한 정제로, 표제 화합물을 연황색 오일로 제공하였다 (29 ㎎, 43%). MS (ESI): C17H15N3O2S에 대한 질량 계산치, 325.09; m/z 실측치, 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.73 (d, J = 8.5, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 362: (2-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-에틸)- 카밤산 tert -부틸 에스테르.
Figure pct00486
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C28H33N3O4S에 대한 질량 계산치, 507.22; m/z 실측치, 508.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 7.80-7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.9, 1H), 7.39 (t, J = 7.7, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (d, J = 5.9, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 1.99 (t, J = 10.4, 2H), 1.68 (d, J = 10.0, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 4H).
실시예 363: N -{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드.
Figure pct00487
DCM (1.1 ㎖) 중의 {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르 (110 ㎎, 0.23 mmol)의 용액에 다이에틸 에테르 (0.34 ㎖) 중의 2 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반한 다음 (실온, 16 시간), 40℃로 가열하였다 (24 시간). 추가의 HCl (1 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 가열하였다 (40℃, 4 시간). 농축 후에, 잔류물을 DCM (1.5 ㎖)에 재용해시켰다. 이러한 용액에 Et3N (0.16 ㎖, 0.92 mmol) 및 메탄설폰산 무수물 (44 ㎎, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다 (실온, 16 시간). 추가의 메탄설폰산 무수물을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 30 분). 농축 후에, 미정제 물질을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (22 ㎎, 21%). MS (ESI): C22H23N3O4S2에 대한 질량 계산치, 457.11; m/z 실측치, 458.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.77-7.72 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 0.7, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.6, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.5, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.00 (d, J = 11.2, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H).
실시예 364: N -(2-{1-[6-( 벤조티아졸 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-피페리딘-4-일}-에틸)- 메탄설폰아미드 .
Figure pct00488
이러한 화합물을 실시예 363에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H27N3O4S2에 대한 질량 계산치, 485.14; m/z 실측치, 486.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 7.78-7.70 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.0, 0.7, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.1, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 4.23 (t, J = 5.7, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 2H), 2.00 (d, J = 11.2, 2H), 1.68 (d, J = 12.1, 2H), 1.52 (dd, J = 14.1, 6.9, 2H), 1.37-1.22 (m, 3H).
실시예 365: 5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 카복실산 벤질- 메틸 -아미드.
Figure pct00489
CH2Cl2 (4.3 ㎖) 중의 5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (150 ㎎, 0.43 mmol)의 용액에 N-벤질-N-메틸아민 (55 ㎕, 0.43 mmol) 및 Et3N (0.12 ㎖, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 추가의 N-벤질-N-메틸아민 (55 ㎕, 0.43 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 2 시간). 혼합물을 농축시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 주황색 오일로서 제공하였다 (27 ㎎, 15%). MS (ESI): C23H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 415.10; m/z 실측치, 416.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.60 (d, J = 3.7, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 7.46-7.28 (m, 8H), 5.05-4.62 (m, 2H), 3.45-2.94 (m, 3H).
실시예 366: (1 R ,4 R )-1-{5-[5-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -2- 카보닐 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00490
이러한 화합물은 실시예 365에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C22H18N4O4S에 대한 질량 계산치, 434.10; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.52 (d, J = 4.2, 1H), 8.42 (d, J = 8.0, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.61-7.48 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 1H), 5.48 (d, J = 21.1, 0H), 5.10 (d, J = 14.0, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.21-3.92 (m, 1H), 3.88-3.41 (m, 3H), 2.27-1.89 (m, 5H).
실시예 367: 6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 메틸아미드 .
Figure pct00491
CH2Cl2 (7.7 ㎖) 중의 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐 클로라이드 하이드로클로라이드 (256 ㎎, 0.77 mmol)의 용액에 Et3N (0.32 ㎖, 2.32 mmol) 및 메틸아민 다이하이드로클로라이드 (81 ㎎, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 1 시간). 물에 이어서 포화 수성 NaHCO3를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다 (115 ㎎, 45%). MS (ESI): C16H11N3O3S에 대한 질량 계산치, 325.05; m/z 실측치, 326.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17-8.01 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 7.01 (d, J = 26.5, 1H), 3.00 (d, J = 4.8, 3H).
실시예 368 및 369를 실시예 367에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 368: N -{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00492
MS (ESI): C22H20N4O4S에 대한 질량 계산치, 436.12; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.28-7.15 (m, 1H), 5.69-5.53 (m, 1H), 4.18-3.99 (m, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.15-1.92 (m, 5H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.54-1.31 (m, 2H).
실시예 369: 메조 - 엔도-N -{8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일}- 아세트아미드 .
Figure pct00493
MS (ESI): C24H22N4O4S에 대한 질량 계산치, 462.14; m/z 실측치, 462.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.70 (d, J = 2.1, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 6.11 (d, J = 6.4, 1H), 4.88 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 2.35 (br s, 1H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 6H), 1.89-1.80 (m, 2H).
실시예 370: 1-{1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -2-온.
Figure pct00494
이러한 화합물을 반응을 1시간 대신 16시간 동안 수행하였다는 변경과 함께, 실시예 367에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. MS (ESI): C24H22N4O4S에 대한 질량 계산치, 462.14; m/z 실측치, 462.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 3.37 (t, J = 7.0, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.54 (m, 5H).
실시예 371: (1 S ,4 S )-1-{5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-2,5- 다이아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -2-일}- 에탄온 .
Figure pct00495
DCM (3.8 ㎖) 중의 (1S,4S)-1-(2,5-다이아조-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온 하이드로클로라이드 (94 ㎎, 0.53 mmol)의 혼합물에, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카브다이이미드 하이드로클로라이드 (103 ㎎, 0.76 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (146 ㎎, 0.76 mmol), DIEA (0.27 ㎖, 1.53 mmol) 및 6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 (119 ㎎, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 (실온, 16 시간), 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (35 ㎎, 21%). MS (ESI): C22H18N4O4S에 대한 질량 계산치, 434.10; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.19 (d, J = 8.2, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.94 (d, J = 8.5, 1H), 7.74 (dd, J = 4.1, 2.1, 1H), 7.44-7.35 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 5.29-4.97 (m, 1.4H), 4.85-4.67 (m, 0.3H), 4.56 (s, 0.3H), 3.89-3.44 (m, 4H), 2.25-1.84 (m, 5H).
실시예 372 내지 380을 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 372: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-[1,4]다이아제판-1-일}- 에탄온 .
Figure pct00496
MS (ESI): C22H20N4O4S에 대한 질량 계산치, 436.12; m/z 실측치, 437.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 3.4, 1.4, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.08-3.41 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.03-1.66 (m, 2H).
실시예 373: 6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 아이소프로필 - 메틸 -아미드.
Figure pct00497
MS (ESI): C19H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 367.10; m/z 실측치, 368.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.58 (d, J = 3.7, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6, 1H), 7.70 (d, J = 2.1, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.02 (d, J = 20.0, 3H), 1.24 (t, J = 10.2, 7H).
실시예 374: 메조 -8-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-3,8-다 이 아자- 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3- 카복실산 아미드.
Figure pct00498
MS (ESI): C22H19N5O4S에 대한 질량 계산치, 449.12; m/z 실측치, 450.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 5.0, 1.5, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 (d, J = 1.9, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 5.0, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.91 (d, J = 7.9, 2H).
실시예 375: (1 S ,4 S )-5-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-2,5-다 이 아자- 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 아미드.
Figure pct00499
MS (ESI): C21H17N5O4S에 대한 질량 계산치, 435.10; m/z 실측치, 435.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.1, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.85-3.72 (m, 3H), 3.66-3.44 (m, 2H), 2.09-1.95 (m, 2H).
실시예 376: (4- 플루오로 -피페리딘-1-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00500
MS (ESI): C20H16FN3O3S에 대한 질량 계산치, 397.09; m/z 실측치, 398.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.61 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.93 (d, J = 6.2, 1H), 7.71 (dd, J = 5.4, 3.1, 2H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 0.5H), 4.94-4.87 (m, 0.5H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.04-1.85 (m, 4H).
실시예 377: (4- 페닐 -피페리딘-1-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00501
MS (ESI): C26H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 455.13; m/z 실측치, 456.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.95 (d, J = 6.2, 1H), 7.76 (d, J = 8.6, 1H), 7.71 (d, J = 2.0, 1H), 7.39 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.17 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.76 (br s, 2H).
실시예 378: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-피페리딘-4-카 복실 산 아미드.
Figure pct00502
MS (ESI): C21H18N4O4S에 대한 질량 계산치, 422.10; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.61 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.28 (dd, J = 7.1, 4.0, 1H), 5.83-5.53 (m, 2H), 3.21-2.99 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H).
실시예 379: (4- 사이클로헥실 -피페라진-1-일)-[6-( 티아졸로[4,5-b]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00503
MS (ESI): C25H26N4O3S에 대한 질량 계산치, 462.17; m/z 실측치, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60 (dd, J = 4.9, 1.5, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 12.3, 5.3, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 3.93-3.65 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.53-1.28 (m, 5H), 1.23-1.10 (m, 1H).
실시예 380: 1-{4-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카보닐 ]-피페라진-1-일}- 에탄온 .
Figure pct00504
MS (ESI): C21H18N4O4S에 대한 질량 계산치, 422.10; m/z 실측치, 423.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.64-8.57 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.7, 5.3, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.87-3.66 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.17 (s, 4H).
실시예 381: 6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 사이클로헥실 -에틸-아미드.
Figure pct00505
이러한 화합물을 반응을 16시간 대신에 5일 동안 수행하였다는 변경과 함께, 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C23H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 421.15; m/z 실측치, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.60-8.56 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.72-1.54 (m, 4H), 1.37-1.02 (m, 6H).
실시예 382: [4-(피리미딘-2- 일옥시 )-피페리딘-1-일]-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2-일 옥 시)- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00506
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, MeOH/DCM (0 내지 10%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 2차 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C24H19N5O4S에 대한 질량 계산치, 473.12; m/z 실측치, 474.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.53 (d, J = 4.8, 2H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.3, 3.0, 2H), 7.38 (dd, J = 8.7, 2.1, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.9, 1H), 6.96 (t, J = 4.8, 1H), 5.35 (q, J = 6.9, 3.5, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H).
실시예 383: 피페리딘-1-일-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]-메탄온.
Figure pct00507
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 60%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 2차 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C20H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 379.10; m/z 실측치, 380.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 7.4, 5.4, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.77-3.54 (m, 4H), 1.75-1.60 (m, 6H).
실시예 384: [4-(피페리딘-1- 카보닐 )-피페리딘-1-일]-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2-일 옥 시)- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00508
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 60%) 및 MeOH/DCM (0-5%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 2차 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C26H26N4O4S에 대한 질량 계산치, 490.17; m/z 실측치, 491.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.61-3.43 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.72-1.51 (m, 8H).
실시예 385: ( 옥타하이드로 - 아이소퀴놀린 -2-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00509
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 70%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서, 추가의 역상 HPLC에 의한 추가의 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C24H23N3O3S에 대한 질량 계산치, 433.15; m/z 실측치, 434.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6, 1H), 7.68 (d, J = 2.1, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.73-3.41 (m, 3H), 2.32 (d, J = 8.0, 1H), 1.89-1.63 (m, 6H), 1.56-1.05 (m, 6H).
실시예 386: (3,4- 다이하이드로 -1H- 아이소퀴놀린 -2-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2-일옥시)- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00510
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 70%)을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피에 이어서, 추가의 역상 HPLC에 의한 추가의 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C24H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 427.10; m/z 실측치, 428.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.25-7.15 (m, 5H), 4.88 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.93 (d, J = 41.7, 2H).
실시예 387: (4- 벤조일 -피페리딘-1-일)-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일]- 메탄온 .
Figure pct00511
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, 에틸 아세테이트/헥산 (0 내지 60%) 및 MeOH/DCM (0-5%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 2차 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C27H21N3O4S에 대한 질량 계산치, 483.13; m/z 실측치, 484.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.5, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8, 2H), 7.60 (t, J = 7.4, 1H), 7.50 (t, J = 7.6, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.32-1.21 (m, 1H).
실시예 388: 6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 카복실산 (3- 다이메틸아미노 -프로필)- 메틸 -아미드.
Figure pct00512
이러한 화합물을 반응을 30시간 동안 수행하고, MeOH/DCM (0 내지 20%)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 2차 정제를 필요로 하는 것 외에는 실시예 371에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C21H22N4O3S에 대한 질량 계산치, 410.14; m/z 실측치, 411.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4, 1H), 7.71 (d, J = 2.0, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 3.77-3.48 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.60-1.59 (m, 7H).
실시예 389: 엔도 - 바이사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카복실산 [6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2-일옥시)- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미드.
Figure pct00513
DCM (2.7 ㎖) 중의 엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 (38 ㎎, 0.27 mmol)의 혼합물에 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카브다이이미드 하이드로클로라이드 (73 ㎎, 0.54 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 (103 ㎎, 0.54 mmol), DIEA (0.19 ㎖, 1.08 mmol) 및 C-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메틸아민 하이드로클로라이드 (90 ㎎, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 (실온, 16 시간), 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (36 ㎎, 32%). MS (ESI): C23H21N3O3S에 대한 질량 계산치, 419.13; m/z 실측치, 420.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.67-4.54 (m, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.75-1.59 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 6H).
실시예 390 내지 393을 실시예 389에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 390: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-벤조푸란-3- 일메틸 ]- 아세트아미드 .
Figure pct00514
MS (ESI): C23H23N5O4S에 대한 질량 계산치, 465.15; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.68-7.62 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.1, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 4.63 (d, J = 6.0, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.52-2.43 (m, 4H), 2.06 (s, 3H).
실시예 391: 2-(3- 메틸 - 아이속사졸 -5-일)- N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )-벤조푸란-3- 일메틸 ]- 아세트아미드 .
Figure pct00515
MS (ESI): C21H16N4O4S에 대한 질량 계산치, 420.09; m/z 실측치, 420.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.1, 1H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 6.19-6.13 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58 (d, J = 5.7, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
실시예 392: 4- 하이드록시 - 사이클로헥산카복실산 [6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-아미드.
Figure pct00516
MS (ESI): C22H21N3O4S에 대한 질량 계산치, 423.13; m/z 실측치, 423.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.57-8.54 (m, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.65-7.59 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 5.93-5.78 (m, 1H), 4.58 (t, J = 5.2, 2H), 4.04-3.95 (m, 0.6H), 3.67-3.55 (m, 0.4H), 2.28-2.15 (m, 0.6H), 2.14-1.98 (m, 1.4H), 1.97-1.75 (m, 3.6H), 1.72-1.65 (m, 1.4H), 1.54 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 1H).
실시예 393: N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 테레프탈람산 메틸 에스테르.
Figure pct00517
MS (ESI): C24H17N3O5S에 대한 질량 계산치, 459.09; m/z 실측치, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3): 8.54 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 11.7, 2.9, 2H), 7.61 (d, J = 2.1, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.8, 1H), 4.78 (d, J = 5.5, 2H), 3.94 (d, J = 5.9, 3H).
실시예 394: 2-(4- 클로로 - 페닐 )- N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3-일 메 틸]- 아세트아미드 .
Figure pct00518
DCM (3 ㎖) 중의 C-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메틸아민 하이드로클로라이드 (100 ㎎, 0.30 mmol)에 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (57 ㎎, 0.30 mmol) 및 Et3N (0.13 ㎖, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하였다 (실온, 16 시간). 추가의 당량의 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (57 ㎎, 0.30 mmol)를 첨가하였으나, 반응을 50% 전환에 유지시켰다. 2 당량의 4-클로로페닐아세틸 클로라이드 (114 ㎎, 0.60 mmol) 및 3 당량의 Et3N (0.13 ㎖, 0.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 완료 시에, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고, DCM으로 추출하였다. 건조 및 농축 후에, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (47 ㎎, 35%). MS (ESI): C23H16ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 449.06; m/z 실측치, 449.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.56 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.04 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.60 (d, J = 2.0, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 5.70 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.8, 2H), 3.58 (s, 2H).
실시예 395: N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 아세트아미드 .
Figure pct00519
이러한 화합물을 추가의 당량의 시약이 반응 완료에 필요하였던 것 외에는 실시예 394에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C17H13N3O3S에 대한 질량 계산치, 339.07; m/z 실측치, 339.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6, 1H), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.1, 1H), 7.21 (dd, J = 7.9, 4.8, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.73-4.44 (m, 2H), 2.14-1.90 (m, 3H).
실시예 396: N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 테레프탈람산 .
Figure pct00520
이러한 화합물을 실시예 248에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C23H15N3O5S에 대한 질량 계산치, 445.07; m/z 실측치, 446.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.59 (dd, J = 4.9, 1.6, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.4, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5, 1H), 7.58 (d, J = 2.0, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.77 (d, J = 5.6, 2H).
실시예 397: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-3,4- 다이하이드로 -1H-퀴놀린-2-온.
Figure pct00521
0℃에서 DMF (2.5 ㎖) 중의 60% NaH (68 ㎎, 1.7 mmol)의 용액에 DMF (2.0 ㎖) 중의 3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온 (208 ㎎, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2-(3-클로로메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드 (50 ㎎, 0.14 mmol)의 첨가 이전에, 반응 혼합물을 교반하였다 (0℃, 30 분). 반응 혼합물을 교반하고 (실온, 30 분), 물로 세정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다 (22 ㎎, 36%). MS (ESI): C24H17N3O3S에 대한 질량 계산치, 427.10; m/z 실측치, 428.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CD3OD): 8.54-8.48 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.5, 1H), 7.64 (d, J = 2.1, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H).
실시예 398 내지 403을 실시예 397에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다.
실시예 398: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00522
MS (ESI): C24H14F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 481.07; m/z 실측치, 482.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.51 (dd, J = 5.1, 1.6, 1H), 8.43-8.37 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.6, 1H), 7.61 (d, J = 2.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H).
실시예 399: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00523
MS (ESI): C23H15N3O3S에 대한 질량 계산치, 413.08; m/z 실측치, 413.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.63 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5, 1H), 7.55 (d, J = 1.9, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.52-3.36 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H).
실시예 400: 1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-5- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00524
MS (ESI): C24H14F3N3O3S에 대한 질량 계산치, 481.07; m/z 실측치, 482.0 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.62 (dd, J = 5.0, 1.6, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.6, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.6, 1H), 7.53 (d, J = 2.1, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8.1, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 2H).
실시예 401: 5- 클로로 -1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00525
MS (ESI): C23H14ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 447.04; m/z 실측치, 447.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.66-8.60 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6, 1H), 7.54 (d, J = 2.1, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.2, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H).
실시예 402: 6- 클로로 -1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00526
MS (ESI): C23H14ClN3O3S에 대한 질량 계산치, 447.04; m/z 실측치, 447.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.66-8.60 (m, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 12.0, 5.4, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 1H), 3.33-3.20 (m, 1H).
실시예 403: 5- 플루오로 -1-[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온.
Figure pct00527
MS (ESI): C23H14FN3O3S에 대한 질량 계산치, 431.07; m/z 실측치, 431.9 [M+H]+. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3): 8.69-8.56 (m, 1H), 8.16-8.06 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.5, 1H), 7.54 (d, J = 2.1, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.96-6.82 (m, 2H), 6.81-6.70 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H).
실시예 404: ( R )- N -(1- 아자 - 바이사이클로[2.2.2]옥트 -3-일)- N -[6-( 티아졸로[4,5- b ]피리딘 -2- 일옥시 )- 벤조푸란 -3- 일메틸 ]- 아세트아미드 포르메이트 .
Figure pct00528
(R)-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민. 이러한 화합물을 다음의 변경과 함께 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 50℃에서 16시간 동안 Et3N과 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. 미정제 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI): C22H22N4O2S에 대한 질량 계산치, 406.15; m/z 실측치, 407.0 [M+H]+.
(R)-N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드 포르메이트. 이러한 화합물을 10 당량의 아세틸 클로라이드 및 10 당량의 Et3N을 사용한 것 외에, 실시예 53에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다. MS (ESI): C24H24N4O3S에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 8.52-8.46 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.70-3.44 (m, 5H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 2.04-1.87 (m, 4H).
실시예 405: 2-(3-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00529
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H20N2O2S에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 364.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.83 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.1, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.70-1.57 (m, 4H), 1.47 (d, J = 4.9, 2H).
실시예 406: 2-(2-피페리딘-1- 일메틸 - 벤조푸란 -6- 일옥시 )- 벤조티아졸 .
Figure pct00530
이러한 화합물을 다음의 변경과 함께, 실시예 153에 기재된 것과 유사한 방법을 사용해 제조하였다: 실온에서 16시간 동안 K2CO3와 함께 DMF를 실온에서 48시간 동안 K2CO3와 함께한 4:1 CH3CN/DMF 대신에 사용하였다. MS (ESI): C21H20N2O2S에 대한 질량 계산치, 364.1; m/z 실측치, 364.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD): 7.77-7.74 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.5, 2H), 7.57 (d, J = 1.9, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.54 (br s, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H).
생물학적 방법:
본 발명의 화합물을 그의 유리 염기 ('), 하이드로클로라이드 (") 또는 포르메이트 (^) 염형태로 하기 검정법에서 시험하였다.
검정법 1: LTA 4 하이드롤라아제 억제제 활성에 대한 재조합 인간 LTA 4 하이드롤라아제 검정법
본 발명의 화합물을 재조합 인간 LTA4 하이드롤라아제 (rhLTA4H)에 대한 LTA4 하이드롤라아제 억제제 활성에 대해 시험하였다. 본질적으로 하기와 같이 벡터를 제조하여 rhLTA4H를 발현하기 위하여 사용하였다: LTA4 하이드롤라아제를 코딩하는 DNA를 주형으로서 인간 태반 cDNA 라이브러리를 이용하여 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해 증폭시켰다. PCR 반응을 위한 올리고뉴클레오티드 프라이머는 인간 LTA4 하이드롤라아제 유전자의 코딩 영역을 위한 공개된 뉴클레오티드 서열의 5'-말단, 및 3'-말단의 보체에 기초하였다 (문헌[C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681]). LTA4 하이드롤라아제를 코딩하는 증폭된 1.9 kb DNA 단편을 단리하여 pFastBac1 벡터(Invitrogen)내로 클로닝하였다. 제조사에 의해 설명된 바와 같이 재조합 바큘로바이러스를 생성하고, 스포돕테라 프루지페르다(Spodoptera frugiperda) (Sf-9) 세포를 감염시키기 위하여 사용하였다. 재조합 LTA4 하이드롤라아제 효소를 본질적으로 제이.케이.지얼스(J.K. Gierse) 등 (문헌[Protein Expression and Purification 1993, 4:358-366])에 의해 개시된 바처럼 감염된 Sf-9 세포로부터 정제하였다. 정제된 효소 용액은 0.29 ㎎/㎖ LTA4 하이드롤라아제, 50 mM Tris (pH 8.0), 150 mM NaCl, 5 mM 다이티오트레이톨, 50% 글리세롤, 및 무-EDTA 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Complete protease inhibitor cocktail) (Roche)을 함유하도록 조절하였다. 효소의 비활성은 약 3.8 μmol/분/㎎이었다.
LTA4 기질은 40분 동안 실온에서 질소하에서 67 당량의 NaOH로 처리하여 LTA4의 메틸 에스테르 (Cayman Chemical)로부터 제조하였다. 그 유리산 형태의 LTA4 기질을 필요할 때까지 -80℃에서 동결 상태로 유지하였다. 각각의 화합물을 10% DMSO를 함유하는 검정법 완충액(Assay Designs) 내에서 상이한 농도로 희석시켰다. 각각의 화합물 희석액 중 25-㎕ 분취물을 10ng의 재조합 인간 LTA4H를 함유하는 동일 부피의 검정법 완충액과 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 용액을 검정법 완충액으로 200 ㎕로 조절하였다. LTA4 (유리산)를 해동시키고 313 ng/㎖의 농도로 검정법 완충액에서 희석하고, 25 ㎕ (8 ng)의 LTA4 기질을 시간 0에서 반응 혼합물 (전체 부피 = 225 ㎕)에 첨가하였다. 각 반응을 30분 동안 실온에서 실시하였다. 반응 혼합물 10 ㎕를 200 ㎕의 검정법 완충액으로 희석시켜 반응을 중단시켰다. LTB4를 제조사에 의해 권장되는 바처럼, 구매가능한 효소-결합 면역검정 (Cayman Chemical Co.)에 의해 희석된 샘플에서 정량하였다. 본질적으로 동일하지만 억제제 화합물을 첨가하지 않는 조건하의 양성 대조군, 및 효소를 제외한 모든 검정법 성분을 함유한 음성 대조군을 각 실험에서 일상적으로 실시하였다. IC50값을 그래프패드 프리즘 4.0(Graphpad Prism 4.0), 한 위치 결합 경쟁(one site binding competition)을 사용하여, 상이한 화합물 농도에서, 활성 데이터의 비선형 회귀에 의해 측정하였다.
이러한 검정법에서 시험된 화합물에 대해 수득된 IC50 값을 표 1에 나타낸다. 그러한 값은 이러한 유형의 검정법의 전형적인 3-배 가변성 내에 속하는 것으로 예상될 것이다. 본 명세서에서 제시되는 값은 단일 측정 또는 2개 이상의 측정의 평균의 결과이다. 시험되지 않은 화합물은 "NT" 명칭에 의해서와 같이 표시되어 있다.
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
검정법 2: LTA 4 H 억제제 활성을 위한, 칼슘 아이오노포어 -자극 뮤린 혈액에 의한 LTB 4 생성
CD-1 마우스를 희생시키고, 심장 천공에 의해 헤파린-함유 주사기에 혈액을 수집하였다. 혈액을 RPMI-1640 배지 15 내에 1로 희석시키고, 희석된 혈액 중 200-㎕ 분취물을 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하였다. LTA4H 억제제 시험 화합물을 1% DMSO를 함유하는 RPMI-1640 배지 내에서 상이한 농도로 제조하였고, 각각의 시험 용액 중 20 ㎕를 희석된 전혈 (최종 DMSO 농도: 0.1%)을 함유하는 웰에 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트 내용물을 37℃에서, 습기가 조절된 인큐베이터 내에서 15분 동안 인큐베이션한 후에, 칼슘 아이오노포어 A23187(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)을 각각의 표본 웰에 첨가하였다(최종 농도 = 7 ㎍/㎖). 동일한 조건 하에서 추가로 30분 동안 인큐베이션을 계속하여, LTB4가 형성되게 하였다. 반응을 원심분리 (833 xg, 4℃에서 10분)에 의해 종료시키고, 상층액을 제조사의 지시에 따라 시판되는 효소-연결 면역검정법(Cayman Chemical Co.)에 의해 LTB4에 대해 분석하였다. 본질적으로 동일한 조건 하에 있으나 억제제 화합물이 첨가되지 않은 양성 대조군, 및 칼슘 아이오노포어를 제외한 모든 검정법 성분을 함유한 음성 비자극 대조군을 각각의 실험에서 일상적으로 진행시켰다. 이러한 검정법에서 시험되는 화합물에 대한 IC50 값을 그래프패드 프리즘 4.0, 한 부위 결합 경쟁을 이용해 상이한 화합물 농도에서의 활성 데이터의 비선형 회귀에 의해 측정하였고, 이를 표 2에 제시하였다. 본 명세서에 제시되는 값은 단일 측정 또는 2개 이상의 측정의 평균의 결과이다.
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
검정법 3: 뮤린 아라키돈산-유도 염증 모델
본 발명의 LTA4H 억제제 화합물을 20% 사이클로덱스트란/H2O에서 3㎎/㎖의 농도로 용해시켰다. 용액을 경구 위관영양법(gavage)에 의해 각각의 체중이 대략 20그램인 암컷 Balb/c 마우스에 투여하였다(마우스 당 0.2㎖, ㎏ 당 30㎎의 LTA4H 억제제 화합물). LTA4H 억제제를 투여받은 후 60분째에, 각각의 마우스의 왼쪽 귀에 20 ㎕의 아라키돈산 (아세톤 내 100 ㎎/㎖)을 국소 적용하고, 오른쪽 귀에는 20 ㎕의 아세톤만을 국소 적용하였다. 3시간 후, 마우스를 희생시키고, 헤파린처리된 주사기 내에 혈액을 채취하고, 8㎜ 귀 생검을 취하였다. 귀 생검의 중량을 재어, 부종을 측정한 다음, 호중구 유입의 측정이 필요할 때까지 이를 -80℃에서 동결시켰다.
헤파린처리된 혈액 중 100-마이크로리터 분취물을 동일 부피의 RPMI-1640 배지와 함께 마이크로타이터 플레이트의 웰에 첨가하고, 칼슘 아이오노포어 A23187을 각각의 표본 웰에 첨가하였다 (최종 농도 = 7 ㎍/㎕). 마이크로타이터 플레이트 내용물을 37℃, 습도조절된 인큐베이터 내에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 원심분리(833 xg, 4℃에서 10분)에 의해 종료하였다. 상층액을 시판의 효소-연결 면역검정법 (Cayman Chemical Co.)에 의해 제조사의 지시에 따라 LTB4에 대해 분석하였다. 생체외 자극된 LTB4 생성의 억제 백분율 (억제%)을, 경구 위관영양법에 의해 투여된 용액에 억제제 화합물이 없는 것을 제외하고는, 동일하게 처리된 동물과 비교하여 측정하였다.
호중구 유입을 호중구-특이적 효소인 마이엘로퍼옥시다아제(MPO)의 활성을 측정함으로써 정량화하였다. 귀 생검을, 0.5 ㎖ 추출 완충액(0.3M 수크로스, 0.22%(w/v) 헥사데실 트라이메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 및 0.5M 시트레이트 스탁 용액(pH 5.0)으로부터 제조된 2.5 mM 시트레이트) 내에서, 패스트-프렙-24(Fast-Prep-24)(MP™)(6mp에서 40초)에서 균질화하였다. 데브리스(debris)를 14000 x g에서 10분 동안 원심분리에 의해 제거하였다. 생성된 상층액 중 10 ㎕의 분취물을 마이크로타이터 플레이트의 웰에 희석 완충액 중 90-㎕ 분취물 (10mM 시트레이트, 0.22% CTAB)과 함께 첨가하고, 이어서, 20 ㎕ TMB 액체 기질 시스템 (Sigma Chemical Co.)을 각각의 표본 웰에 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트 내용물을, MPO의 최고 농도를 갖는 표본이 650㎚에서 0.4의 흡광값에 도달할 때까지, 실온에서 유지시켰다. 각 표본 웰에 50 ㎕ 1M H2SO4를 첨가하여 반응을 중지시키고, 각 표본 내 마이엘로퍼옥시다아제 활성을 405㎚에서의 흡광도로부터 측정하였다. 각각의 동물에 대해, 아세톤만을 처리한 오른쪽 귀로부터의 배경값을, 아세톤 내 아라키돈산을 처리한 왼쪽 귀로부터의 값에서 제하였다. 본 발명의 화합물에 의한 호중구 유입의 억제%(MPO 억제%)를, 경구 위관영양법에 의해 투여된 용액에 억제제 화합물이 없는 점을 제외하고는, 동일하게 처리된 동물과 비교하여 측정하였다. 본 검정법에서 시험된 화합물에 대한 결과를 표 3에 제시하였다. 모든 화합물을 그들의 염기 형태에서 검정하였다.
Figure pct00538
Figure pct00539
본 발명이 실시예를 참고하여 예시되어 있지만, 본 발명은 전술된 상세한 설명으로 제한되지 않는 것으로 의도됨이 이해된다.

Claims (54)

  1. 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭 (prodrug)으로부터 선택되는 화학 물질 (chemical entity):
    [화학식 I]
    Figure pct00540

    상기 식에서,
    A는 위치 a 또는 위치 b에서 결합된 O이며;
    Z는 O 또는 S이고;
    G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    R4는 H, -C1 - 4알킬 또는 할로이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 O, S 또는 NR3이고;
    R3은 H 또는 -C1 - 4알킬이며;
    Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3, 인단-2-일,
    Figure pct00541
    또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이나(여기서, 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환되며, Ri는 -CH3, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는
    Figure pct00542
    이다); 단, R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 할당 (assignment) (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해진다:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되며;
    m은 0 또는 1이고;
    m이 1인 경우, R5'는 -C1 - 4알킬, 할로 또는 OH이며;
    R5는 H; 할로; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; -C1 - 4알킬; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3 - 6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 OCH3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    Q는 CH2 또는 O이며;
    R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고;
    R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환된다); 1-피롤리디닐; 또는
    Figure pct00543
    이며;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이고;
    R9는 H, -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다);
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00544

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -C(O)NH2, -C(O)-테트라하이드로푸라닐, -C(O)CH2OH, -C(O)아이속사졸-5-일, -C(O)푸란-3-일, -C(O)피라진-2-일, -C(O)사이클로부틸, -S(O)(O)CH3 또는 4-메톡시카보닐-벤질이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이고;
    Rh는 위치 c 또는 d에서 결합되고, H, CF3 및 할로로부터 선택된다).
  2. 제1항에 있어서,
    L이 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3,
    Figure pct00545
    또는 벤질이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해지는 화학 물질:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5로 임의로 치환되며;
    R5는 H, 할로, -CF3, -S(O)(O)CH3, -C1 - 4알킬, -C(CH3)2OH, -(CH2)0-1C(O)OR3, -NH2, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)0-1NHC(O)R7, -NHS(O)(O)CH3, -C(O)R8, 페닐, 피리디닐, 피리미딘-2-일옥시 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이며;
    R8은 -C1 - 4알킬, -NH2, -NHCH3, 1-피롤리디닐 또는
    Figure pct00546
    이고;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이다); 또는
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00547

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -S(O)(O)CH3 또는 -C(O)NH2이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이다).
  3. 제1항에 있어서,
    L이 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬 또는 벤질이나, 단 R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해지는 화학 물질:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5로 임의로 치환되며;
    R5는 H, 할로, -S(O)(O)CH3, -C1 - 4알킬, -(CH2)0-1C(O)OR3, -NH2, -CH2OH, - NHC(O)R7, -NHS(O)(O)CH3, -C(O)R8, 페닐, 피리미딘-2-일옥시 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    R7은 -CH3, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이며;
    R8은 -C1 - 4알킬, -NH2, -NHCH3, 1-피롤리디닐 또는
    Figure pct00548
    이며;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이다); 또는
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00549

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, 또는 -C(O)NH2이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이다).
  4. 제1항에 있어서, Z가 O인 화학 물질.
  5. 제1항에 있어서, Z가 S인 화학 물질.
  6. 제1항에 있어서, G1이 N인 화학 물질.
  7. 제1항에 있어서, G1이 CR4인 화학 물질.
  8. 제1항에 있어서, G2가 N인 화학 물질.
  9. 제1항에 있어서, G2가 CR4인 화학 물질.
  10. 제4항에 있어서, G1이 N인 화학 물질.
  11. 제5항에 있어서, G1이 N인 화학 물질.
  12. 제11항에 있어서, X가 CH인 화학 물질.
  13. 제1항에 있어서, Y가 NR3인 화학 물질.
  14. 제13항에 있어서, R3이 H인 화학 물질.
  15. 제1항에 있어서, Y가 O인 화학 물질.
  16. 제1항에 있어서, Y가 S인 화학 물질.
  17. 제1항에 있어서, L이 -CH2-인 화학 물질.
  18. 제1항에 있어서, L이 -CH2CH2-인 화학 물질.
  19. 제11항에 있어서, A가 위치 b에서 결합되는 화학 물질.
  20. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00550

    중 하나를 형성하는 화학 물질.
  21. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2는 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00551

    중 하나를 형성하는 화학 물질.
  22. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 각각 독립적으로 H, C1 - 4알킬 또는 벤질인 화학 물질.
  23. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께, 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성하며, 상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하며; 상기 부분은 R5로 임의로 치환되는 화학 물질.
  24. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 또는 [1,4]-다이아제판의 부분 중 하나를 형성하며, 여기서, 상기 부분은 각각 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되는 화학 물질.
  25. 제1항에 있어서, 상기 R1 및 R2가 그들이 부착되는 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00552

    중 하나를 형성하는 화학 물질.
  26. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질:
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-벤질-메틸-아민;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조옥사졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피페리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-모르폴린-4-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3S)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    6-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-플루오로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-티오모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (4R)-1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피라진;
    7-메틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(1-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    {4-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-아세트산;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    메조-엔도-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-아세트산;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    4-플루오로-2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-{2-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-5-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    2-[2-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[2-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조- 엑소-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조- 엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    벤질-메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)우레아;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    메조-1-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-에탄온;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    (2-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    (3R)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-({8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-tert-부톡시카보닐-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드;
    2-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,7-다이아자-스피로[4.5]데크-7-일}-에탄온;
    1-{9-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    푸란-2-일메틸-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-4-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-3-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2-메톡시-에틸)-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2S)-2-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    피롤리딘-1-일-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엑소-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (3-S)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    2-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-프로판-2-올;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']바이피리디닐;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-(3-[1,4]다이아제판-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-피페리딘-4-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2,2-다이메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드;
    (1S,4S)1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-(4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-에탄온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 아미드;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-우레아;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 아미드;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 아미드;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    (1S,4S)-2-메탄설포닐-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    N-{1-[6-(5-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(7-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피라진-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-플루오로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-(4-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (1S,4S)-1-(5-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  27. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학 물질:
    1-{4-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-2-일}-에탄온;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-아이소퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    2-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐-2-온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    4-페닐-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    사이클로프로필-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-메탄온;
    2-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아민;
    2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐;
    2-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메조-1-{3-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로펜틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로헥실-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-티오펜-2-일메틸-아민;
    tert-부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    아이소부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-피페리딘-1-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-모르폴린-4-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-아이소부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    (S)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    4-(2-{[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
    (S)-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(3-프로폭시-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아제티딘-3-올;
    2-[3-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N,N-다이에틸-N'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-에탄-1,2-다이아민;
    사이클로헥실-에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-페녹시-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    인단-2-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    페네틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-사이클로프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-아이소프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (R)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아민;
    (R)-2-[3-(3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[3-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    메조-엑소-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산;
    메조-엑소 -N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-2-온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    벤질-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-플루오로-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-메톡시-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    4-(4-클로로-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    4-(4-브로모-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    2-[3-(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온;
    1-{7-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,7-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일}-에탄온;
    N-에틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (테트라하이드로-푸란-3-일)-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    2-하이드록시-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-피라진-2-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-사이클로부틸-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-아이속사졸-5-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    푸란-3-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-4-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    다이메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    N-(2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-메탄설폰아미드;
    5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 아이소프로필-메틸-아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-페닐-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아미드;
    [4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    피페리딘-1-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    [4-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-벤조일-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
    엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-페닐)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    6-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-플루오로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    (R)-N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  28. 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 하나의 화학 물질을 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure pct00553

    상기 식에서,
    A는 위치 a 또는 위치 b에서 결합된 O이며;
    Z는 O 또는 S이고;
    G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    R4는 H, -C1 - 4알킬 또는 할로이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 O, S 또는 NR3이고;
    R3은 H 또는 -C1 - 4알킬이며;
    Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3, 인단-2-일,
    Figure pct00554
    또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이나(여기서, 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환되며, Ri는 -CH3, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는
    Figure pct00555
    이다); 단, R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해진다:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되며;
    m은 0 또는 1이고;
    m이 1인 경우, R5'는 -C1 - 4알킬, 할로 또는 OH이며;
    R5는 H; 할로; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; -C1 - 4알킬; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3 - 6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 OCH3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    Q는 CH2 또는 O이며;
    R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고;
    R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환된다); 1-피롤리디닐; 또는
    Figure pct00556
    이며;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이고;
    R9는 H, -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다);
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00557

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -C(O)NH2, -C(O)-테트라하이드로푸라닐, -C(O)CH2OH, -C(O)아이속사졸-5-일, -C(O)푸란-3-일, -C(O)피라진-2-일, -C(O)사이클로부틸, -S(O)(O)CH3 또는 4-메톡시카보닐-벤질이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이고;
    Rh는 위치 c 또는 d에서 결합되고, H, CF3 및 할로로부터 선택된다).
  29. 제28항에 있어서, 상기 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물:
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-벤질-메틸-아민;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조옥사졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피페리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-모르폴린-4-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3S)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    6-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-플루오로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-티오모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (4R)-1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피라진;
    7-메틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(1-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    {4-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-아세트산;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    메조-엔도-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-아세트산;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    4-플루오로-2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-{2-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-5-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    2-[2-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[2-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조- 엑소-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조- 엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    벤질-메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)우레아;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    메조-1-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-에탄온;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    (2-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    (3R)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-({8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-tert-부톡시카보닐-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드;
    2-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,7-다이아자-스피로[4.5]데크-7-일}-에탄온;
    1-{9-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    푸란-2-일메틸-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-4-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-3-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2-메톡시-에틸)-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2S)-2-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    피롤리딘-1-일-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엑소-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (3-S)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    2-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-프로판-2-올;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']바이피리디닐;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-(3-[1,4]다이아제판-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-피페리딘-4-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2,2-다이메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드;
    (1S,4S)1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-(4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-에탄온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 아미드;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-우레아;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 아미드;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 아미드;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    (1S,4S)-2-메탄설포닐-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    N-{1-[6-(5-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(7-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피라진-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-플루오로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-(4-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (1S,4S)-1-(5-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  30. 제28항에 있어서, 상기 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물:
    1-{4-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-2-일}-에탄온;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-아이소퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    2-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐-2-온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    4-페닐-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    사이클로프로필-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-메탄온;
    2-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아민;
    2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐;
    2-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메조-1-{3-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로펜틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로헥실-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-티오펜-2-일메틸-아민;
    tert-부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    아이소부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-피페리딘-1-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-모르폴린-4-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-아이소부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    (S)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    4-(2-{[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
    (S)-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(3-프로폭시-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아제티딘-3-올;
    2-[3-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N,N-다이에틸-N'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-에탄-1,2-다이아민;
    사이클로헥실-에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-페녹시-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    인단-2-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    페네틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-사이클로프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-아이소프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (R)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아민;
    (R)-2-[3-(3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[3-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    메조-엑소-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산;
    메조-엑소 -N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-2-온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    벤질-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-플루오로-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-메톡시-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    4-(4-클로로-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    4-(4-브로모-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    2-[3-(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온;
    1-{7-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,7-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일}-에탄온;
    N-에틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (테트라하이드로-푸란-3-일)-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    2-하이드록시-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-피라진-2-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-사이클로부틸-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-아이속사졸-5-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    푸란-3-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-4-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    다이메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    N-(2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-메탄설폰아미드;
    5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 아이소프로필-메틸-아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-페닐-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아미드;
    [4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    피페리딘-1-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    [4-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-벤조일-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
    엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-페닐)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    6-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-플루오로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    (R)-N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  31. 류코트리엔 A4 하이드롤라아제를 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 활성의 조절 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00558

    상기 식에서,
    A는 위치 a 또는 위치 b에서 결합된 O이며;
    Z는 O 또는 S이고;
    G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    R4는 H, -C1 - 4알킬 또는 할로이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 O, S 또는 NR3이고;
    R3은 H 또는 -C1 - 4알킬이며;
    Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3, 인단-2-일,
    Figure pct00559
    또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이나(여기서, 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환되며, Ri는 -CH3, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는
    Figure pct00560
    이다); 단, R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해진다:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되며;
    m은 0 또는 1이고;
    m이 1인 경우, R5'는 -C1 - 4알킬, 할로 또는 OH이며;
    R5는 H; 할로; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; -C1 - 4알킬; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3 - 6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 OCH3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    Q는 CH2 또는 O이며;
    R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고;
    R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환된다); 1-피롤리디닐; 또는
    Figure pct00561
    이며;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이고;
    R9는 H, -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다);
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00562

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -C(O)NH2, -C(O)-테트라하이드로푸라닐, -C(O)CH2OH, -C(O)아이속사졸-5-일, -C(O)푸란-3-일, -C(O)피라진-2-일, -C(O)사이클로부틸, -S(O)(O)CH3 또는 4-메톡시카보닐-벤질이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이고;
    Rh는 위치 c 또는 d에서 결합되고, H, CF3 및 할로로부터 선택된다).
  32. 제31항에 있어서, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제가 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상이 있는 대상 내에 있는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이 염증인 방법.
  34. 제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    염증성 장애, 알러지성 장애,
    피부학적 장애, 자가면역 질환, 림프성 장애, 및
    면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    알러지, 복부 대동맥류, 천식, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 눈 염증, 수술-후 눈 염증, 결막염, 포도막염, 건안, 건선, 소양증, 가려움, 가려운 피부, 아토피 피부염, 두드러기, 발진(hives), 접촉 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐색성 폐 질환, α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, II형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 자가면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병, 낭창, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베게너 육아종증, 베쳇 질환, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성근염, 피부근육염, 척추관절증, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌-라슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이 알러지, 대동맥류, 천식, 자가면역 질환, 소양증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  37. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-벤질-메틸-아민;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조옥사졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피페리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-모르폴린-4-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3S)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    6-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-플루오로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-티오모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (4R)-1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피라진;
    7-메틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(1-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    {4-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-아세트산;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    메조-엔도-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-아세트산;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    4-플루오로-2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-{2-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-5-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    2-[2-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[2-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조- 엑소-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조- 엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    벤질-메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)우레아;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    메조-1-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-에탄온;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    (2-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    (3R)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-({8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-tert-부톡시카보닐-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드;
    2-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,7-다이아자-스피로[4.5]데크-7-일}-에탄온;
    1-{9-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    푸란-2-일메틸-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-4-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-3-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2-메톡시-에틸)-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2S)-2-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    피롤리딘-1-일-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엑소-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (3-S)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    2-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-프로판-2-올;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']바이피리디닐;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-(3-[1,4]다이아제판-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-피페리딘-4-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2,2-다이메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드;
    (1S,4S)1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-(4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-에탄온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 아미드;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-우레아;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 아미드;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 아미드;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    (1S,4S)-2-메탄설포닐-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    N-{1-[6-(5-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(7-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피라진-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-플루오로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-(4-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (1S,4S)-1-(5-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  38. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    1-{4-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-2-일}-에탄온;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-아이소퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    2-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐-2-온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    4-페닐-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    사이클로프로필-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-메탄온;
    2-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아민;
    2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐;
    2-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메조-1-{3-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로펜틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로헥실-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-티오펜-2-일메틸-아민;
    tert-부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    아이소부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-피페리딘-1-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-모르폴린-4-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-아이소부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    (S)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    4-(2-{[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
    (S)-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(3-프로폭시-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아제티딘-3-올;
    2-[3-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N,N-다이에틸-N'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-에탄-1,2-다이아민;
    사이클로헥실-에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-페녹시-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    인단-2-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    페네틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-사이클로프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-아이소프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (R)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아민;
    (R)-2-[3-(3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[3-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    메조-엑소-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산;
    메조-엑소 -N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-2-온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    벤질-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-플루오로-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-메톡시-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    4-(4-클로로-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    4-(4-브로모-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    2-[3-(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온;
    1-{7-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,7-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일}-에탄온;
    N-에틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (테트라하이드로-푸란-3-일)-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    2-하이드록시-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-피라진-2-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-사이클로부틸-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-아이속사졸-5-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    푸란-3-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-4-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    다이메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    N-(2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-메탄설폰아미드;
    5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 아이소프로필-메틸-아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-페닐-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아미드;
    [4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    피페리딘-1-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    [4-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-벤조일-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
    엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-페닐)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    6-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-플루오로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    (R)-N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  39. 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화학 물질을 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상의 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 류코트리엔 A4 하이드롤라아제 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 의학적 병상을 앓고 있거나 이로 진단된 대상의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00563

    상기 식에서,
    A는 위치 a 또는 위치 b에서 결합된 O이며;
    Z는 O 또는 S이고;
    G1, G2 및 G3은 각각 독립적으로 CR4 또는 N이며;
    R4는 H, -C1 - 4알킬 또는 할로이고;
    X는 CH 또는 N이며;
    Y는 O, S 또는 NR3이고;
    R3은 H 또는 -C1 - 4알킬이며;
    Y가 O이면, L은 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -C(O)-이고;
    Y가 S 또는 NR3이면, L은 -CH2- 또는 -CH2CH2-이며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, -C1 - 4알킬, -C(O)Ri, -(CH2)2C(O)OR3, -(CH2)2N(CH2CH3)2, -(CH2)3N(CH3)2, -C3 - 6사이클로알킬, -(CH2)1-4OCH3, 인단-2-일,
    Figure pct00564
    또는 -(CH2)0-2-(O)0-1-페닐이나(여기서, 상기 페닐은 할로, -OCH3 또는 -SO2NH2로 임의로 치환되며, Ri는 -CH3, 4-아세틸-피페라진-1-일메틸, 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸, 4-하이드록시-사이클로헥실 또는
    Figure pct00565
    이다); 단, R1 및 R2는 둘 모두 동시에 H가 아니거나; 또는
    R1 및 R2는 함께 할당 (i) 및 (ii) 중 하나에서와 같이 취해진다:
    (i) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께 비가교형 모노사이클릭 부분을 형성함 (상기 부분은 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자 구성원을 함유하고; 상기 부분은 R5 및 (R5')m으로 임의로 치환되며;
    m은 0 또는 1이고;
    m이 1인 경우, R5'는 -C1 - 4알킬, 할로 또는 OH이며;
    R5는 H; 할로; =O; -OH; -OR3; -CF3; -S(O)(O)CH3; -C1 - 4알킬; -OC1 - 4알킬; -C(CH3)2OH; -(CH2)0-1C(O)OR3; -N(R3)2; -CH2OH; -CH2OCH3; -(CH2)0-2NR9C(O)R7; -(CH2)0-2NHS(O)(O)CH3; -C(O)R8; -C3 - 6사이클로알킬; 피리미딘-2-일옥시; 1-피페리디닐; 1-피페리디닐-2-온; 1-피롤리디닐; 4-모르폴리닐; 피리디닐; 피리미딜; 티오페닐메틸; 5-옥소-1; 5-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-4-일; -(CH2)0-2페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 OCH3으로 임의로 치환된다); 및 -OH로 임의로 치환된 1-피롤리디닐-2-온으로부터 선택되고;
    Q는 CH2 또는 O이며;
    R7은 -C1 - 4알킬, -NH2 또는 -OC1 - 4알킬이고;
    R8은 -C1 - 4알킬; -NH2; -NHCH3; -C3 - 6사이클로알킬; -(CH2)0-1페닐 (여기서, 상기 페닐은 할로 또는 CO2H로 임의로 치환됨); 1-피롤리디닐; 또는
    Figure pct00566
    이며;
    E는 CH2, O 또는 N(CH3)이고;
    R9는 H, -C1 - 4알킬 또는 -C3 - 6사이클로알킬이다);
    (ii) R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 구성원과 함께,
    Figure pct00567

    중 하나를 형성함
    (Re는 H, -C1 - 4알킬, -C(O)C1- 4알킬, -C(O)OC1- 4알킬, -C(O)NH2, -C(O)-테트라하이드로푸라닐, -C(O)CH2OH, -C(O)아이속사졸-5-일, -C(O)푸란-3-일, -C(O)피라진-2-일, -C(O)사이클로부틸, -S(O)(O)CH3 또는 4-메톡시카보닐-벤질이고;
    Rf는 H, -CH3 또는 -CH2C(O)OR3이며;
    Rg는 H 또는 할로이고;
    Rh는 위치 c 또는 d에서 결합되고, H, CF3 및 할로로부터 선택된다).
  40. 제39항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이 염증인 방법.
  41. 제39에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    염증성 장애, 알러지성 장애,
    피부학적 장애, 자가면역 질환, 림프성 장애, 및
    면역결핍 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 제39항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    알러지, 복부 대동맥류, 천식, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 눈 염증, 수술-후 눈 염증, 결막염, 포도막염, 건안, 건선, 소양증, 가려움, 가려운 피부, 아토피 피부염, 두드러기, 발진, 접촉 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐색성 폐 질환, α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, II형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 자가면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병, 낭창, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베게너 육아종증, 베쳇 질환, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성근염, 피부근육염, 척추관절증, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌-라슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  43. 제39항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    알러지, 대동맥류, 천식, 자가면역 질환, 소양증, 염증성 장질환, 궤양성 대장염 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  44. 제39항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    [6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-벤질-메틸-아민;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조옥사졸;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피페리딘-1-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-모르폴린-4-일-메탄온;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온;
    (3S)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 에틸 에스테르;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    6-클로로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리딘;
    8-플루오로-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-티오모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (4R)-1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-4-하이드록시-피롤리딘-2-온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-1H-인돌-6-일옥시]-벤조티아졸;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피라진;
    7-메틸-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-클로로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-플루오로-2-(3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[5,4-b]피리딘;
    2-(1-메틸-3-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-모르폴린-4-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(1-에틸-2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-5-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-1H-인돌-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    2-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1H-인돌-5-일옥시]-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산;
    {4-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-아세트산;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산;
    메조-엔도-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노}-아세트산;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    4-플루오로-2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[5-(4-플루오로-벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    2-{2-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-5-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    2-[2-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-5-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (3S)-2-[2-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조- 엑소-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    메조- 엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-2-[2-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[2-(테트라하이드로-푸로[3,4-c]피롤-5-일메틸)-벤조푸란-5-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    벤질-메틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-(2-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)우레아;
    N-(1-{[6-([1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-1-벤조푸란-2-일]메틸}피롤리딘-3-일)메탄설폰아미드;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    메조-1-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-에탄온;
    메조-엔도-N-(8-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    (2-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-벤조티아졸;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조[b]티오펜-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조[b]티오펜-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트산 메틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-(아세틸-{8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
    (3R)-1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    1-{2-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-1H-인돌-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-{2-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    메조-엔도-({8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-tert-부톡시카보닐-아미노)-아세트산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일아민;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-2-[3-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (S)-2-[3-(3-메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일메틸}-아세트아미드;
    2-[3-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    2-(3-모르폴린-4-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    1-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,7-다이아자-스피로[4.5]데크-7-일}-에탄온;
    1-{9-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,9-다이아자-스피로[5.5]운데크-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-8-[5-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-엔도-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    푸란-2-일메틸-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-4-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메틸-피리딘-3-일메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (2-메톡시-에틸)-메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;(2S)-2-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    (1S,4S,5S)-N-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일}-아세트아미드;
    2-[2-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[2-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1R,4R)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 아미드;
    1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    (1S,4S)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    피롤리딘-1-일-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄온;
    메조-1-{8-[5-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    메조-엑소-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-우레아;
    메조-엑소-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    메조-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 메틸아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (3-S)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-3-카복실산 아미드;
    2-{3-[4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-프로판-2-올;
    다이에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']바이피리디닐;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페리딘-4-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4]다이아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-(3-피페라진-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일아민;
    2-(3-[1,4]다이아제판-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-피페리딘-4-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2,2-다이메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-프로피온아미드;
    (1S,4S)1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    1-(4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-에탄온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-카복실산 아미드;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-우레아;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산 아미드;
    4-{사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-피페리딘-1-카복실산 아미드;
    2-[3-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    (1S,4S)-2-메탄설포닐-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄;
    사이클로프로필-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-메탄설포닐-[1,4]다이아제판-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-카복실산;
    N-{1-[6-(5-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(7-메틸-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피라진-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-{1-[6-(6-플루오로-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    2-[3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-(4-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-피페라진-1-일)-에탄온;
    (1S,4S)-1-(5-{2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-에틸}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에탄온; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  45. 제39항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화학 물질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법:
    1-{4-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    (1S,4S)-2-[3-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-8-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데크-2-일}-에탄온;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-아이소퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-데카하이드로-퀴놀린;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    {1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄올;
    2-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐-2-온;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    4-페닐-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    사이클로프로필-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-1-일}-메탄온;
    2-[3-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,8-다이아자-스피로[4.5]데칸-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(4-벤질-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이메틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아민;
    2-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-[1,4']바이피페리디닐;
    2-[3-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-{3-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-벤조푸란-6-일옥시}-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-페네틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린;
    메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    메조-1-{3-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-에탄온;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    사이클로프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로펜틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    사이클로헥실-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-티오펜-2-일메틸-아민;
    tert-부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    2-[3-(4-tert-부틸-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    프로필-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    아이소부틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-피페리딘-1-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-모르폴린-4-일-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-아이소부틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    (S)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    4-(2-{[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-에틸)-벤젠설폰아미드;
    (S)-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    {1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    2-[3-(3-프로폭시-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아제티딘-3-올;
    2-[3-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N,N-다이에틸-N'-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-에탄-1,2-다이아민;
    사이클로헥실-에틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-페녹시-에틸)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    인단-2-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    페네틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    N-사이클로프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    N-아이소프로필-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (R)-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    2-[3-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피롤리딘-3-일}-아민;
    (R)-2-[3-(3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    다이에틸-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-일메틸]-아민;
    2-[3-(5-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    메조-엔도-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    메조-엑소-1-(3-{[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-에탄온;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르;
    3-{메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미노}-프로피온산;
    메조-엑소 -N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    메조-1-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-에탄온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일}-에탄온;
    (1R,4R)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페라진-2-온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-푸로[3,2-b]피리딘-2-일메틸]-피페라진-1-일}-에탄온;
    벤질-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-플루오로-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (4-메톡시-벤질)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    4-(4-클로로-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    4-(4-브로모-페닐)-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-올;
    2-[3-(2,6-다이메틸-모르폴린-4-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-[3-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-벤조푸란-6-일옥시]-티아졸로[4,5-b]피리딘;
    4-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-2,4-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸-3-온;
    1-{7-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,7-다이아자-바이사이클로[3.3.1]논-3-일}-에탄온;
    N-에틸-N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    (테트라하이드로-푸란-3-일)-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    2-하이드록시-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-에탄온;
    (1S,4S)-피라진-2-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-사이클로부틸-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-아이속사졸-5-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-메탄온;
    푸란-3-일-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일}-메탄온;
    (1S,4S)-4-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
    다이메틸-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아민;
    (2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-카밤산 tert-부틸 에스테르;
    N-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-메탄설폰아미드;
    N-(2-{1-[6-(벤조티아졸-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-피페리딘-4-일}-에틸)-메탄설폰아미드;
    5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카복실산 벤질-메틸-아미드;
    (1R,4R)-1-{5-[5-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-2-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 메틸아미드;
    N-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-아세트아미드;
    메조-엔도-N-{8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-아세트아미드;
    1-{1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-온;
    (1S,4S)-1-{5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일}-에탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-[1,4]다이아제판-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 아이소프로필-메틸-아미드;
    메조-8-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 아미드;
    (1S,4S)-5-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 아미드;
    (4-플루오로-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-페닐-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페리딘-4-카복실산 아미드;
    (4-사이클로헥실-피페라진-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    1-{4-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카보닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아미드;
    [4-(피리미딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    피페리딘-1-일-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    [4-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-일]-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    (4-벤조일-피페리딘-1-일)-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일]-메탄온;
    6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-카복실산 (3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미드;
    엔도-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-메틸-아이속사졸-5-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    4-하이드록시-사이클로헥산카복실산 [6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산 메틸 에스테르;
    2-(4-클로로-페닐)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-테레프탈람산;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    6-클로로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-플루오로-1-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    (R)-N-(1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-[6-(티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일옥시)-벤조푸란-3-일메틸]-아세트아미드;
    2-(3-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸;
    2-(2-피페리딘-1-일메틸-벤조푸란-6-일옥시)-벤조티아졸; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭.
  46. 제39항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제40항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제41항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  49. 제42항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를, 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제43항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제44항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제44항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    알러지, 복부 대동맥류, 천식, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 눈 염증, 수술-후 눈 염증, 결막염, 포도막염, 건안, 건선, 소양증, 가려움, 가려운 피부, 아토피 피부염, 두드러기, 발진, 접촉 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐색성 폐 질환, α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, II형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 자가면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병, 낭창, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베게너 육아종증, 베쳇 질환, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성근염, 피부근육염, 척추관절증, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌-라슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  53. 제45항에 있어서, CysLT 수용체 길항제 및 LTC4 합성효소 억제제 중 적어도 하나를 치료를 필요로 하는 대상에 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  54. 제45항에 있어서, 질환, 장애, 또는 의학적 병상이
    알러지, 복부 대동맥류, 천식, 비용종, 알러지성 비염, 코 가려움, 눈 염증, 수술-후 눈 염증, 결막염, 포도막염, 건안, 건선, 소양증, 가려움, 가려운 피부, 아토피 피부염, 두드러기, 발진, 접촉 피부염, 경피증, 피부 화상, 여드름, 염증성 장질환, 대장염, 크론병, 궤양성 대장염, 만성 폐색성 폐 질환, α1-항트립신 (α1AT) 결핍, 죽상 동맥 경화증, II형 당뇨병, 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 심근 경색, 뇌졸중, 통증, 치은염, 기관지염, 낭성 섬유종, 상부 위장관암, 패혈증, 자가면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병, 낭창, 중증 근무력증, 자가면역 신경병증, 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈성 빈혈, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 측두동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관병증, 베게너 육아종증, 베쳇 질환, 포진 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 원발성 담도 경화증, 자가면역 간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발성근염, 피부근육염, 척추관절증, 강직성 척추염, 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌-라슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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