MX2007012235A - Moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa de fenilo y piridilo. - Google Patents

Moduladores de leucotrieno a4 hidrolasa de fenilo y piridilo.

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MX2007012235A
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MX
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alkyl
piperidin
ethyl
ester
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MX2007012235A
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Kevin L Tays
Lars Karlsson
Jianmei Wei
Christopher R Butler
James P Edwards
Cheryl A Grice
Brad M Savall
Anne M Fourie
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Johnson & Johnson
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Abstract

Inhibidores de leucotrifeno A4 hidrolasa (LTA4H), composiciones que los contienen, y metodos de uso para la inhibicion de la actividad enzimatica de LTA4H y el tratamiento, la prevencion o la inhibicion de la inflamacion y de condiciones inflamatorias.

Description

MODULADORES DE LA LEUCOTRIENO A4 HIDROLASA DE FENILO Y PIRIDILO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con inhibidores de la leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) para el tratamiento de la inflamación. Más particularmente, esta invención se relaciona con ciertos compuestos de fenil y piridilamina útiles como inhibidores selectivos de la enzima LTA4H para el tratamiento de las condiciones inflamatorias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es normalmente una respuesta aguda por el sistema inmune a la invasión por patógenos microbianos, productos químicos o lesión física. En algunos casos, sin embargo, la respuesta inflamatoria puede progresar a un estado crónico, y puede ser la causa de enfermedad inflamatoria. El control terapéutico de la inflamación en diversas enfermedades es una necesidad médica principal. Los leucotrienos (LT), son metabolitos biológicamente activos del ácido araquidónico (Samuelsson, B. Science 1983, 220(4597):568-575), que se han implicado en enfermedades inflamatorias, incluyendo el asma (Munafo, D.A., et al. J. Clin. Invest. 1994, 93(3), 1042-1050), enfermedad ¡nflamatoria del intestino (IBD) (Sharon, P. et al. Gastroenterology 1984, 86(3), 453-460), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (Barnes, P. J. Respiration 2001 , 68(5), 441-448), artritis (Griffiths, R. J., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2), 517-521 ; Tsuji, F., et al. Life Sci. 1998, 64(3), L51 -L56), soriasis (Ikai, K. J. Dermatol. Sci. 1999, 21 (3), 135-146; Zhu, Y.l. et al. Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 2000, 13(5), 235-245) y aterosclerosis (Friedrich, E. B., et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23, 1761-7; Subbarao, K., et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004, 24, 369-75; Helgadottir, A., et al. Nat. Genet. 2004, 36(3), 233-9; Jala, V.R. et al. Trends Immunol. 2004, 25(6), 315-322). La síntesis de los leucotrienos se inicia por la conversión del ácido araquidónico a un intermediario de epóxido inestable, el leucotrieno A4 (LTA4), por la 5-lipoxigenasa (5-LO) (Ford-Hutchinson, F.A., et al. Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 383-347). Esta enzima se expresa de manera predominante en las células de origen mieloide, particularmente neutrófilos, eosinófilos, monocitos/macrófagos y mastocitos (Reid, G. K., et al. J. Biol. Chem. 1990, 265(32), 19818-19823). El LTA4 puede conjugarse con glutationa por la leucotrieno C4 (LTC4) sintasa para producir el cisteinil leucotrieno, LTC4, o hidrolizarse al diol, leucotrieno B4 (LTB4) (Samuelsson, B., 1983). El LTC4 y sus metabolitos, LTD4 y LTE4, inducen la contracción del músculo liso, la broncoconstricción y la permeabilidad vascular, mientras que el LTB4 es un potente quimioatrayente y activador de los neutrófilos. La hidrólisis estereoespecífica de LTA4 a LTB4 se cataliza por la leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H), una enzima citosólica que contiene zinc.
Esta enzima se expresa de manera ubicua, con altos niveles en las células epiteliales del intestino delgado, el pulmón y la aorta (Samuelsson, B. et al. J. Biol. Chem. 1989, 264(33), 19469-19472). Se observa una expresión moderada de LTA4H en los leucocitos, particularmente los neutrófilos (Yokomizo, T., et al. J. Lipid Mediat. Cell Signal. 1995, 12(2,3), 321-332). El leucotrieno B4 es un mediador proinflamatorio clave, capaz de reclutar células inflamatorias, tales como neutrófilos y eosinófilos, así como activar lo neutrófilos (Fitzpatrick, F.A., et al. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1994, 714, 64-74; Crooks, S.W. et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2), 173-178; Klein, A., et al. J. Immunol. 2000, 164(8), 4271-4276). El LTB4 media sus efectos proinflamatorios uniéndose a los receptores acoplados a la proteína G, el receptor 1 del leucotrieno B4 (BLT1) y el receptor 2 del leucotrieno B4 (BLT2) (Yokomizo, T., et al. Arch. Biochem. Biophys. 2001 , 385(2), 231-241). El receptor identificado primero, BLT1 , se une a LTB4 con alta afinidad, conduciendo a la señalización intracelular y a quimiotaxis. BLT1 se expresa principalmente en los leucocitos periféricos, particularmente los neutrófilos, eosinófilos, macrófagos (Huang, W. W., et al. J. Exp. Med. 1998, 188(6), 1063-74) y monocitos (Yokomizo, T., et al. Life Sci. 2001 , 68, 2207-12). El receptor murino también se expresa en los linfocitos T efectores y se demostró recientemente que media la migración dependiente de LTB4 en los linfocitos T CD8+ efectores (Goodarzi, K., et al. Nat. Immunol. 2003, 4(10), 965-73; Ott, V.L. et al. Nat. Immunol. 2003, 4(10), 974-81), el tipo 1 del linfocito T auxiliar (TH1) CD4+ efector y la quimiotaxis de TH2 y la adhesión a células endoteliales, así como un reclutamiento de los linfocitos T CD4+ y CD8+ efectores iniciales, en un modelo animal de asma (Tager, A.M., et al. Nat. Immunol. 2003, 4(10), 982-90). El receptor de LTB4 BLT2 (Wang, S., et al. J. Biol. Chem. 2000, 275(52), 40686-40694; Yokomizo, T., et al. J. Exp. Med. 2000, 192(3), 421-431), comparte un 42% de homología de aminoácidos con BLT1 , pero se expresa más ampliamente, incluyendo los tejidos periféricos tales como el bazo, ovario e hígado, así como en los leucocitos. BLT2 se une a LTB4 con una afinidad menor que BLT1 , media la quimiotaxis a concentraciones más altas de LTB4, y difiere de BLT1 en su afinidad por ciertos antagonistas. Aunque los antagonistas del receptor de LTB4 pueden diferir en su afinidad para BLT1 versus BLT2, se espera que el bloqueo de la producción de LTB4 utilizando inhibidores de LTA4H inhiban los eventos corriente abajo mediados a través de BLT1 y BLT2. Los estudios han mostrado que la introducción de LTB4 exógeno en tejidos normales puede inducir síntomas inflamatorios (Camp, R.D.R., et al. Br. J. Pharmacol. 1983, 80(3), 497-502; Camp, R., et al. J. Invest. Dermatol. 1984, 82(2), 202-204). Se han observado niveles elevados de LTB4 en varias enfermedades inflamatorias incluyendo IBD, COPD, soriasis, artritis reumatoide (RA), fibrosis quística y asma (Crooks, S.W. et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 1998, 30(2), 173-178). Por lo tanto, se espera que la reducción de LTB4 por un inhibidor de la actividad de LTA4H tenga un potencial terapéutico en una amplia gama de enfermedades.
El apoyo de estos efectos incluyen estudios de ratones deficientes de LTA4H, que aunque de otra manera son sanos, exhiben un flujo de neutrófilos disminuido en gran medida en los modelos de inflamación de la oreja inducida por ácido araquidónico y peritonitis inducida por zymosan (Byrum, R.S., et al. J. Immunol. 1999, 163(12), 6810-6819). Además, los inhibidores de LTA4H han mostrado ser agentes antiinflamatorios efectivos en estudios preclínicos. Por ejemplo, la administración oral del inhibidor de LTA4H SC57461 , causó la inhibición de la producción del LTB4 inducida por el iontóforo en sangre de ratón ex vivo, y en peritoneo de rata in vivo (Kachur, J. K., et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 300(2), 583-587). Ocho semanas de tratamiento con el mismo compuesto inhibidor, mejoraron de manera significativa los síntomas de colitis en monos tití con copete de algodón (Penning, T.D. Curr. Pharm. Des. 2001 , 7(3), 163-179). La colitis espontánea que se desarrolla en estos animales es muy similar a la IBD humana. Por lo tanto, los resultados indican que los inhibidores de LTA4H tendrían utilidad terapéutica en ésta y otras enfermedades inflamatorias humanas. Los eventos que provocan la respuesta inflamatoria ¡ncluyen la formación del mediador proinflamatoho leucotrieno B4. La hidrolasa LTA4H cataliza la formación de este mediador, y los inhibidores de LTA4H bloquean la producción del mediador proinflamatorio LTB4, proporcionando así la capacidad de evitar y/o tratar las condiciones mediadas por el leucotrieno, tales como inflamación. La respuesta inflamatoria está caracterizada por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón o función reducida, o por una combinación de dos o más de estos síntomas. Con respecto al inicio y evolución de la inflamación, las enfermedades inflamatorias o las enfermedades o condiciones mediadas por la inflamación incluyen, de manera no exclusiva, inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. Los ejemplos de libros de texto sobre la materia de inflamación incluyen J. I. Gallin y R. Snyderman, Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a Edición, (Lippincott Williams & Wiikins, Filadelfia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky e I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principies of Diseases (Libro de Texto para Estudiantes de Medicina, Academic Press, 1995); Cecil et al., Libro de Texto de Medicina, 18a Edición (W. B. Saunders Company, 1988); y Diccionario Médico Steadmans. Los antecedentes y un material revisado sobre la inflamación y condiciones relacionadas con la inflamación, pueden encontrarse en artículos tales como los siguientes: Nathan, C. Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K. J. Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L. M. et al. Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P. Nature 2002, 420(6917), 868-874; Benoist, C. et al. Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H. L. et al. Nature 2002, 420(6917), 879-884; Cohén, J. Nature 2002, 420(6917), 885-891 ; Steinberg, D. Nat. Med. 2002, 8(11), 1211-1217. Las referencias citadas se incorporan en la presente como referencia.
La inflamación es debida a cualquiera de una pluralidad de condiciones, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) o soriasis, que están caracterizadas cada una por una inflamación excesiva prolongada en alguna etapa de la enfermedad. Se espera que los modificadores del leucotrieno tengan un papel benéfico en el campo cardiovascular bloqueando los aspectos del componente inflamatorio de las enfermedades cardiovasculares. Se nota a este respecto, que la inflamación y los mecanismos inmunes son importantes en la aterosclerosis, y los estudios en el campo apoyan la razón para bloquear la inflamación como un medio para mejorar las condiciones cardiovasculares clínicas. Varios estudios han expuesto una función importante de los leucotrienos en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis, una enfermedad que está reconocida ahora como una enfermedad ¡nflamatoria. Basándose en el papel de los inhibidores de LTA4H en la inflamación, y en la evidencia que relaciona la trayectoria del leucotrieno a la enfermedad cardiovascular, los inhibidores de LTA4H también probablemente son útiles para tratar enfermedades cardiovasculares que tienen un componente inflamatorio. Probablemente, los inhibidores de LTA4H pueden ser útiles para tratar, por ejemplo, el infarto al miocardio, aneurisma aórtico, reperfusión isquémica y apoplejía (Funk, CD., Nat. Rev. Drug Disc. 2005, 4, 664-672; Jala, V. R. et al., 2004).
Las solicitantes han descubierto compuestos de fenil y piridil amina y los derivados de los mismos; su uso como inhibidores de enzimas, tales como la enzima LTA4H, en la formación de mediadores proinflamatorios, tales como el mediador LTB4; también su uso para el tratamiento de condiciones inflamatorias; y la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la inflamación. Los derivados de alcoxifenilalquilamina que tienen acción antisicótica, se han descrito en la Patente de E.U.A. 5,495,046. Los derivados de fenilalquil amina que tienen actividad antiisquémica se han descrito en la solicitud EP 89202383.9.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se proporcionan por la presente invención, compuestos que tienen la siguiente fórmula general (I): en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; Y se selecciona del grupo que consiste de R1(CH2)2-3?-, R7N(R8)CO2-, R7N(R8)C(O)N(R8)-, R7N(R8)CO2CH2-, R7N(R8)C(O)CH2-, R1OC(0)N(R8)-, R1OC0 -, R1CO2-, R1CH(R9)CO2-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; R1 es una porción seleccionada del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2> -CN, -CF3 y -CH3; R7 es -alquilo de C- O se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, ¡ndanilo y tetrahidronaftilo, en donde R7 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R8 es -H o -alquilo de CM; o, R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es -H, -alquilo de d-4, -Cl u -OH; R10 es -H, -alquilo de C- o se toma junto con uno de R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-; R11 es -H u -OH; con la condición de que cuando Z en un enlace, entonces Y es uno de R1(CH2)2-3?-, R1CO2-, R1CH(R9)CO2-, R C(O)CH(R10)O- y R1CH(OH)CH(R10)O-; R6 es -H o -F; y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de A) -H, -alquilo de C-?. > -alquenilo de C3.7, en donde el carbono en el alquenilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -alquinilo de C3. , en donde el carbono en el alquinilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5-7, -cicloalquil de C3.7alquilo de C?-7, -alquil de C?- cicloalquilo de C3-7 y fenilo, en donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes RQ, y cada uno de RQ es un sustituyente en un miembro de carbono que es al menos un miembro de carbono eliminado del miembro de nitrógeno; B) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NRM como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; C) -alquil de C .7C(O)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CHsR^; D) -alquil de C2-5C(O)Rx, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2-5C(O)Rx son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; E) -alquil de C2.5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2-5OH son parte de un carbociclo de C3-6 saturado; F) -alquilfenilo de C0-4) en donde el fenilo en el -alquilfenilo de Co-4 está unido a dos miembros de carbono adyacentes en el fenilo a Rf, o está benzofusionado; G) -alquil de C0-4Ar6, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión del miembro de carbono y tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo -N=, y está benzofusionado; H) -alquil de Co-^r5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo de -N= adicionales, que contiene opcionalmente 1 ó 2 grupos carbonilo, y está benzofusionado opcionalmente; I) -alquil de en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituidos opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; J) -alquil de C0- Ar6"6, en donde Ar6"6 es un fenilo unido a alquilo de C0- fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo de 6 miembros tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo de -N=; K) -alquil de C0-4Ar6"5, en donde Ar6"5 es un fenilo unido al alquilo de Co-4 fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, el heteroarilo de 5 miembros tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y el heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales, que es -N=; L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzooxazol y 2-(4-etil-fenoxi)-1 H-benzoímidazol; y M) -SO2alquilo de C^; de manera alterna R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico que contiene al menos un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetR tiene un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(O)R?, -alquil de C< C02RY, -alquil de C0^C(O)CO2R?, -alquil de C0- ORY, -alquil de C0^C(O)NRYRZ, -alquil de C0^NRYC(O)RZ, -C(O)NRzOR?, -alquil de C< NRYC(0)CH2ORY, -alquil de C0- NRYC(O)CH2C(O)RY1 -alquil de C0-4NRYCO2RY, -alquil de C0. NRYC(O)NRYRZ, -alquil de C0-4NRYC(S)NRYRZ, -NR?C(O)CO2R?, -NRYRZ, -alquil de C0- NRWSO2RY, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1- ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, Ry-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piper¡din-2-tion-1-ilo, -alquil de C0-4C(O)N(RY)(SO2RY), -alquil de C0.4N(RY)(SO2)NRYRY, -alquil de N-CN N-CN N-CN Jl N N' -Rr s- ' -N-^0' C0-4N(RY)(SO2)NRYCO2RY, halo, H H H ii) un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene un miembro del heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono, el miembro del heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de O, S(=O)o-2, y >NRM, el anillo heterocíclíco saturado de 5-7 miembros HetRc tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros de carbono del anillo ¡guales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -C(0)R?, -CO2R?, -alquil de C3-4CO2R? y Rz; iii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, ¡midazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo y 3-pirrolin-1-ilo, en donde cada uno del 2H-tetrazol-2-ilo y el 1 H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el miembro de carbono con 0 ó 1 de -alquil de C0-4RZ, -alquil de C0-4SRY, -alquil de C<MC02RY, y un sustituyente HetRa; y iv) uno de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, ¡ndolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-on-8-ilo, 4-{[(2-ter-butoxicarbonilamino-ciclobutancarbonil)-amino)-metil}-piperidin-1-ilo, 4-{[(2-amino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, éster 9-il ter-butílico del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ílo y 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-?. y -alquil de Co-4RAr, cada uno del alquilo de -C-?-4 y el -alquil de C0.4RAr está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; R se selecciona del grupo que consiste de -C02Rs y -C(O)NRsRs'; RM se selecciona del grupo que consiste de Rz, indol-7-ilo, -S02R?, -alquil de C3-4CO2R?, -CO2R?, -C(O)NRzOR?, -C(O)R?, -C(0)alquil de C^OR?, -alquil de C0.4C(O)NRsRs', alquil de C0- C(O)CO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-RY-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil de C0.4C(O)N(RY)(SO2RY), cada uno de R que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo que consiste de -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -CH3, -OC(O)CH3 y -NO2; RQ se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CN, -alquilo de C^, -alquil de C0-4RAr, -alquil de C0- RAr', -alquil de C0- ORY, -alquil de C0-4CO2RY, -alquil de C0-4NRYRZ, -alquil de C0-4NRYCORY, -alquil de C0-4NRYCONRYRZ, -alquil de C0-4NRYSO2RY y -alquil de C0-4SRY; Rs y Rs se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C- y -alquilfenilo de C0- ; de manera alterna, Rs y Rs se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicional, seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRY, con la condición de que el miembro del heteroátomo adicional está separado por al menos dos miembros de carbono del miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, y con la condición de que en donde R? es alquil de Co^R^, entonces RAr no está sustituido con R ; Rw se selecciona del grupo que consiste de R? y -cicloalquilo de C3.7; Rx se selecciona del grupo que consiste de -OR?, -NRYRZ, -alquilo de C^ y alquil de C0^RAr; R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C^, -alquil de C0^R?r y -alquil de Co-4RAr, cada uno de R? que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; Rz se selecciona del grupo que consiste de R?, -alquil de CMOR?, -alquil de C?-2CO2R?, -alquil de C?.2C(O)NRsRs' y -alquil de C2- NRSRS ; con la condición de que cuando R? y Rz están unidos a un miembro de nitrógeno, entonces R? y Rz se seleccionan como se definió anteriormente, o R? y Rz se toman junto con el miembro de nitrógeno unido a R? y Rz para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRM, el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbono de valencia permitida, sustituidos con al menos uno de R , -CO2H y -alquil de C0-?OR?; RAr es una porción con un punto de unión del miembro de carbono y RAr se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo, en donde cada miembro de carbono de valencia permitida en cada uno de RAr está sustituido de manera independiente con al menos uno de 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN, y 0 ó 1 sustituyentes RL; RA es un anillo de 3-8 miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros del heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y >NRY, RAr tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados y tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, en donde cada miembro de valencia permitida en cada uno del anillo de RAr está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R?; y Rf es una porción de hidrocarbono de 3 a 5 miembros, lineal, que tiene 0 ó 1 enlaces de carbono-carbono no saturados y que tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo; y enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las modalidades de los compuestos de fórmula (I) son moduladores de LTA4H. Las modalidades de los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de LTA4H. Las modalidades de esta invención comprenden mezclas de los compuestos de fórmula (I). Las modalidades de la presente invención comprenden compuestos que tienen la siguiente fórmula general (II), y enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos y sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; Y' se selecciona del grupo que consiste de R1(CH2)2-3?-, R7N(R8)C02-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)C02CH2-, R7N(R8)C(0)CH2-, R1OC(0)N(R8)-, R1OCO2-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; R1 es una porción seleccionada del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2) -CN, -CF3 y -CH3; R7 es -alquilo de C-?-4 o se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R7 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R8 es -H o -alquilo de C?-4; o, R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es -H, -alquilo de C^, -Cl u -OH; R10 es -H, -alquilo de C-?- o se toma junto con uno de R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; R11 es -H u -OH; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-; con la condición de que cuando Z en un enlace, entonces Y' es uno de R1(CH2)2.3O-, R1C02-, R1CH(R9)CO2-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(OH)CH(R10)O-; R6 es -H o -F; y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de A) -H, -alquilo de C-?- , -alquenilo de C3. , en donde el carbono en el alquenilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -alquinilo de C3. , en donde el carbono en el alquinilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5.7, -cicloalquil de C3. alquilo de C-?.7, -alquil de C?- cicloalquilo de C3-7 y fenilo, en donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes RQ, y cada uno de RQ es un sustituyente en un miembro de carbono que es al menos un miembro de carbono eliminado del miembro de nitrógeno; B) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NRM como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; C) -alquil de C-?.7C(O)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr'; D) -alquil de C2.5C(O)Rx, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5C(O)Rx son parte de un carbociclo de C3-6 saturado; E) -alquil de C2.5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5OH son parte de un carbociclo de C3-6 saturado; F) -alquilfenilo de C0-4, en donde el fenilo en el -alquilfenilo de C0-4 está unido a dos miembros de carbono adyacentes en el fenilo a Rf, o está benzofusionado; G) -alquil de CCMAG6, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión del miembro de carbono y tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo -N=, y está benzofusionado; H) -alquil de Co.-iAr5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo de -N= adicionales, que contiene opcionalmente 1 ó 2 grupos carbonilo, y está benzofusionado opcionalmente; I) -alquil de Ci-.iAr5 , en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituidos opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; J) -alquil de Co-^r6"6, en donde Ar6"6 es un fenilo unido a alquilo de C0-4 fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo de 6 miembros tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo de -N=; K) -alquil de Co-4Ar6"5, en donde Ar6"5 es un fenilo unido al alquilo de C0^ fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, el heteroarilo de 5 miembros tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y el heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales, que es -N=; L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenox¡)-benzooxazol y 2-(4-etil-fenoxi)-1 H-benzoimidazol; y M) -S02alquilo de C^; de manera alterna R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterociclico que contiene al menos un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb tiene un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(O)R?, -alquil de C0- CO2RY, -alquil de C0-4C(O)CO2RY, -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0-4C(O)NR?Rz, -alquil de C0^NRYC(O)RZ, -C(O)NRzOR?, -alquil de C0. NRYC(O)CH2ORY, -alquil de C0- NRYC(O)CH2C(O)RY, -alquil de C0- NRYCO2RY, -alquil de C0^NRYC(O)NRYRZ, -alquil de C0. NRYC(S)NRYRZ, -NR?C(O)CO2R?, -NRYRZ, -alquil de C0- NRWSO2RY, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil de C0.4C(O)N(RY)(SO2RY), -alquil de C0^N(RY)(SO2)NRYRY, -alquil de N'OH ~ ^N-RY R? H . ii) un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene un miembro del heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono, el miembro del heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de O, S(=O)0.2, y >NRM, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros de carbono del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -C(0)R?, -CO2R?, -alquil de C3-4CO2R? y Rz; ¡ii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-¡midazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo y 3-pirrolin-1-ilo, en donde cada uno del 2H-tetrazol-2-ilo y el 1 H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el miembro de carbono con 0 ó 1 de -alquil de Co-4Rz, -alquil de C0^SRY, -alquil de C0-4CO2RY, y un sustituyente HetRa; y iv) uno de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-on-8-ilo, 4-{[(2-ter-butoxicarbonilamino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, 4-{[(2-amino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piper¡din-1-ilo, éster 9-il ter-butílico del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo y 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de Cw y -alquil de C0-4RAr, cada uno del alquilo de -C y el -alquil de C0.4RAr está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RL se selecciona del grupo que consiste de -CO2Rs y -C(0)NRsRs'; RM se selecciona del grupo que consiste de Rz, indol-7-ilo, -SO2R?, -alquil de C3.4CO2RY, -CO2R?, -C(O)NRzOR?, -C(O)R?, -C(O)alquil de d-4OR?, -alquil de C0-4C(O)NRSRS', alquil de Co^C^CO^, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-RY-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil de C0- C(O)N(RY)(SO2RY), cada uno de RM que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo que consiste de -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3) -CH3, -OC(O)CH3 y -NO2; RQ se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CN, -alquilo de C1- , -alquil de Co^R^, -alquil de Co- RAr', -alquil de C0.4ORY, -alquil de C0- CO2RY, -alquil de C0-4NRYRZ, -alquil de C0-4NRYCORY, -alquil de C0^NRYCONRYRZ, -alquil de C0- NRYSO2RY y -alquil de C0. SRY; Rs y Rs se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C- y -alquilfenilo de C0-4; de manera alterna, Rs y Rs se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicional, seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRY, con la condición de que el miembro del heteroátomo adicional está separado por al menos dos miembros de carbono del miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, y con la condición de que en donde R? es alquil de C0-4RAr, entonces RAr no está sustituido con RL; Rw se selecciona del grupo que consiste de R? y -cicloalquilo de C3. ; Rx se selecciona del grupo que consiste de -OR?, -NRYRZ, -alquilo de C- y alquil de Co^R^; R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?_4, -alquil de Co^R^ y -alquil de C0-4RAr, cada uno de R? que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; Rz se selecciona del grupo que consiste de R?, -alquil de C2^,OR?, -alquil de C1.2CO2RY, -alquil de d-2C(O)NRsRs' y -alquil de C2^NRSRS ; con la condición de que cuando R? y Rz están unidos a un miembro de nitrógeno, entonces R? y Rz se seleccionan como se definió anteriormente, o R? y Rz se toman junto con el miembro de nitrógeno unido a R? y Rz para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRM, el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbono de valencia permitida, sustituidos con al menos uno de RM, -CO2H y -alquil de C0.?OR?; RAr es una porción con un punto de unión del miembro de carbono y RAr se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo, en donde cada miembro de carbono de valencia permitida en cada uno de RAr está sustituido de manera independiente con al menos uno de 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN, y 0 ó 1 sustituyentes RL; RAr< es un anillo de 3-8 miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros del heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y >NRY, RAr tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados y tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, en donde cada miembro de valencia permitida en cada uno del anillo de RAr está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R?; y Rf es una porción de hidrocarbono de 3 a 5 miembros, lineal, que tiene 0 ó 1 enlaces de carbono-carbono no saturados y que tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo; con la condición de que cuando (d) Y' es R1(CH2)2.30-, (c2) Z es -CH2-, y (c3) X es CH, entonces R2 y R3 de manera independiente no son -H, -alquilo de d-7, o -alquil de d. C(O)Rx no sustituido; o R2 y R3 tomados junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos, no forman HetRb o HetRc, en donde R? o RM son fenilo, piridilo o pirimidilo.
Las modalidades de los compuestos de fórmula (II) son moduladores de LTA4H. Las modalidades de los compuestos de fórmula (II) son inhibidores de LTA4H. Las formas isoméricas de los compuestos de fórmulas (I) y (II), y de sus sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables, están abarcadas dentro de la presente invención, y la referencia en la presente a una de tales formas isoméricas, pretende referirse a al menos una de tales formas isoméricas. Alguien con experiencia ordinaria en la técnica, reconocerá que los compuestos de acuerdo con esta invención pueden existir, por ejemplo, en una sola forma isomérica, mientras que otros compuestos pueden existir en la forma de una mezcla isomérica. Ya sea que se indique de manera explícita o no en cualquier parte de la descripción escrita y las reivindicaciones, se entiende que cada asignación del sustituyente y miembro en el contexto de esta invención se hace de manera independiente de cualquier otra asignación del miembro y sustituyente, a menos que se indique de otra manera. A manera de un primer ejemplo en la terminología de los sustituyentes, si el sustituyente S1ejempio es uno de SÍ y S2, y el sustituyente S2ejempio es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a las modalidades de esta invención dadas de acuerdo a las elecciones S ejemplo es Si y S ejemplo es S3; S ejemplo es Si y S ejemplo es S4J o ejemplo ßS S2 y S ejemplo S S3¡ o ejemplo ßS S y S ejemplo s o4, y equivalentes de cada una de tales elecciones. La terminología más corta "S1ejemPio es uno de S-| y S2, y S ejempio es uno de S3 y S4", se utiliza en consecuencia en la presente por brevedad, pero no a manera limitante. El primer ejemplo anterior en la terminología del sustituyente, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las varias asignaciones del sustituyente R descritas en la presente. La convención anterior dada en la presente para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como X y Z, y a cualquier índice si es aplicable. Además, cuando se proporciona más de una asignación para cualquier miembro sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden los varios agrupamientos que pueden hacerse de las asignaciones listadas, tomadas de manera independiente, y equivalentes de las mismas. A manera de un segundo ejemplo en la terminología del sustituyente, si en la presente se describe que el sustituyente SejemPio es uno de S-i, S2 y S3, esta lista se refiere a modalidades de esta invención para las cuales Seje pio es S-? ¡ Sejempio es S2; Sßjempio es S3; Sejempio es uno de S-i y S2; Sejemplo es uno de S-i y S3; Sejempio es uno de S2 y S3; es uno de S-i, S2 y S3; y es cualquiera equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejempio es uno de S-i, S2 y S3" se utiliza en consecuencia en la presente por brevedad, pero no a manera de limitación. El segundo ejemplo anterior en la terminología del sustituyente, que se indica en términos genéricos, pretende ilustrar las varias asignaciones del sustituyente R descritas en la presente. La convención anterior proporcionada en la presente para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como X y Z, y a cualquier índice si es aplicable.
La nomenclatura "C¡-j" con j > i, cuando se aplica la presente a una clase de sustituyentes, pretende referirse a modalidades de esta invención para las cuales todos y cada uno del número de miembros de carbono, de i a j, incluyendo i y j, se realizan de manera independiente. A manera de ejemplo, el término d.3 se refiere de manera independiente a modalidades que tienen un miembro de carbono (d), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3). El término alquilo de Cn.m, se refiere a una cadena alifática, ya sea lineal o ramificada, con un número total N de miembros de carbono en la cadena que satisface n < N < m, con m > n. Cuando cualquier variable que se refiere a un sustituyente, miembro del compuesto o índice, aparece más de una vez, el intervalo completo de asignaciones pretende aplicarse a cada aparición, de manera independiente de la asignación específica a cualquier otra aparición de tal variable. De acuerdo con las consideraciones interpretativas anteriores en las asignaciones y nomenclatura, se entiende que una referencia explícita en la presente a un conjunto implica, en donde sea químicamente significativo y a menos que se indique de otra manera, referencia independiente a modalidades de tal conjunto, y referencia a cada una de las posibles modalidades de subconjuntos del conjunto referido de manera explícita.
Cualquier enlazante referido en la presente pretende abarcar las varias posibilidades de unión cuando más de una de tales posibilidades están permitidas. Por ejemplo, la referencia al enlazante -A-B-, en donde A ? B, se refiere en la presente a tal miembro con A unido a un primer término y B unido a un segundo término, y también se refiere a tal enlazante con A unido al segundo término y B unido al primer término. Los ejemplos de tales enlazantes se proporcionan por las asignaciones de Z tales como -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-. La presente invención también tiene como característica métodos para inhibir la actividad de la enzima LTA4H con tales compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones que están mediadas por la actividad de la enzima LTA4H. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen al menos uno de los compuestos de la presente invención. Si más de uno de tales compuestos incluyen una composición, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad efectiva conjunta. Por lo tanto, los inhibidores de la enzima LTA4H, los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención, son útiles en la prevención, inhibición o tratamiento de la inflamación. La invención también tiene como característica una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por LTA4H en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador de LTA4H seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención tiene como característica una composición farmacéutica para inhibir la respuesta ¡nflamatoria en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de LTA4H seleccionado de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención tiene como característica además, una composición antiinflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención tiene como característica métodos para tratar o prevenir inflamación en un sujeto, que comprenden administrar al sujeto con relación a una respuesta inflamatoria, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también tiene como característica métodos para tratar o prevenir una condición mediada por LTA4H en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador de LTA4H seleccionado de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención tiene como característica métodos para inhibir la inflamación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor de LTA4H seleccionado de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Esta invención tiene como característica métodos para el tratamiento, prevención y/o inhibición de las condiciones que están asociadas con y/o causan inflamación, tales como cualquiera o una pluralidad de las siguientes condiciones: Asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) o soriasis, que están caracterizadas cada una por una inflamación excesiva prolongada en alguna etapa de la enfermedad. Además, esta invención tiene como características métodos para el tratamiento, prevención y/o inhibición de una enfermedad cardiovascular con un componente inflamatorio, tal como infarto al miocardio, aneurisma aórtico, reperfusión isquémica o apoplejía, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador de LTA4H seleccionado de los compuestos de fórmula (I), fórmula (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las características y ventajas adicionales de la invención, se volverá evidentes de la descripción detallada siguiente, incluyendo los ejemplos y las reivindicaciones anexas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I) y (II), como se define en la presente, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, composición farmacéuticas que contienen al menos uno de tales compuestos, métodos de uso, incluyendo el tratamiento y/o prevención de condiciones tales como aquéllas que están mediadas por LTA4H, y métodos para hacer tales composiciones farmacéuticas. Los siguientes términos se definen a continuación, y por su uso a través de la descripción.
"Alquilo", incluye hidrocarbonos de cadena lineal y ramificada, con al menos un hidrógeno eliminado para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo y así sucesivamente. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo", incluye radicales de hidrocarbono de cadena lineal y ramificada como en lo anterior, con al menos un doble enlace carbono-carbono (sp2). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1 -enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo y así sucesivamente. "Alquinílo" incluye radicales de hidrocarbono de cadena lineal y ramificada como en lo anterior, con al menos un triple enlace carbono-carbono (sp). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarbono que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y así sucesivamente. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazado el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S y SO2. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y así sucesivamente. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros en la estructura cíclica, "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" es un sistema anular sencillo o fusionado, saturado o parcialmente saturado, aromático, de 3 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono, en donde los heteroátomos se seleccionan de N, O y S. Los ejemplos de heterociclilos incluyen tiazoililo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinílo, indolicínilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperacinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterociclilos o heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperacinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y de manera más preferida, piperidilo. "Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo y así sucesivamente, cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema anular que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros, sustituido opcionalmente, el sistema puede ser bicíclico, con puentes y/o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcial o completamente saturados. Los ejemplos de los sistemas anulares incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo y así sucesivamente. A menos que se indique de otra manera, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático", se refieren a aquellos heterociclos que son de naturaleza aromática. Los ejemplos que ¡lustran al heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridilo y pirimidinilo. "Halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, y es de manera preferida flúor o cloro. El término "carbonilo" se refiere a una porción >C=O, tal que cuando este término está caracterizado como parte de una cadena o estructura cíclica, el miembro de carbono en el grupo carbonilo se toma como que es uno de los miembros de carbono de tal cadena o estructura cíclica. Los términos "carbociclo" y "carbocíclico", se refieren a un cicloalquilo o a un cicloalquilo parcialmente saturado que no es benzo Como en la nomenclatura química estándar, el grupo fenilo se refiere en la presente como "fenilo" o como "Ph".
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente, no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, si el término "aproximadamente" se utiliza de manera explícita o no, cada cantidad proporcionada en la presente pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a tal valor dado que razonablemente, se deduciría basándose en la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo los equivalentes y aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Cada vez que un rendimiento se proporciona como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual el rendimiento se proporciona con respecto a la masa máxima de la misma entidad que podría obtenerse bajo las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se proporcionan como porcentajes se refieren a relaciones másicas, a menos que se indique de manera diferente. Se entiende que las sustituciones y combinaciones de sustituciones expuestas en la presente, ya sea que se indiquen de manera explícita o no, se refieren a sustituciones que son consistentes con la valencia del miembro que se está sustituyendo. Los términos tales como "sitio de valencia permitida", "miembro de valencia permitida" y las variaciones morfológicas de los mismos se utilizan en este sentido. Por ejemplo, "valencia permitida" cuando se aplica a un miembro de carbono, se refiere a la tetravalencia de C; se refiere a la trivalencia de N cuando se aplica a un miembro de nitrógeno; y se refiere al enlace de un miembro de nitrógeno que está caracterizado convencionalmente con una carga eléctrica positiva o que está en una forma cuaternaria. La presente invención también abarca compuestos como se describe en la presente y equivalentes de los mismos con al menos un miembro de nitrógeno con valencia permitida, incluyendo de manera no exclusiva, un miembro de nitrógeno cuaternario y un óxido de nitrógeno, cada uno de los cuales puede prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica (véase, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a ed., 1991 , pp. 411-412, 1200-1201 ; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp. 397-400, 421-425; y las referencias citadas en la presente). Los compuestos preferidos particulares de la invención comprenden un compuesto de fórmula (I) o (II), o un enantiómero, diastereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato de los mismos, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Y, Y', X, R6, Z, R2, R3, R2 y R3 tienen cualquiera de los significados definidos aquí anteriormente y equivalentes de los mismos, o al menos una de las siguientes asignaciones y equivalentes de los mismos. Tales asignaciones pueden utilizarse cuando sea apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente: X es CH; Y' se selecciona del grupo que consiste de R7N(R8)CO2-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)CO2CH2-, R7N(R8)C(O)CH2-, R1OC(O)N(R8)-, R OCO2-, R1CO2-, R1CH(R9)CO2-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; Y' es R1 (CH2)2.3O-; R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, indolilo y tetrahidronaftilo, y R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3 y -CH3; R1 es fenilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -Cl, -F y -OH; R4 es -H; R7 es -alquilo de C- ; R7 es metilo o etilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo; R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo; R7 es fenilo; R8 es -alquilo de C-M; R8 es metilo o etilo; R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo; R9 es -H, -Cl, metilo, etilo u -OH; R9 es -H, metilo u -OH; R9 es metilo; R10 es -H, metilo, etilo, isopropilo o butilo; R10 es -H; R11 es -H; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2- y -CH2CH2-; Z es un enlace, y Y' es uno de R1(CH2)2.3O-, R1CO2-, R1CH(R9)CO2-, R1C(O)CH(R10)O- o R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R 0 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; Z es un enlace, y Y' es R1(CH2)2.3O-; R6 es -H; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de d.7, -alquenilo de C3.7, -alquinilo de C3.7, -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5.7, -cicloalquil de C3. alquilo de C-?.7, -alquil de C?_7c¡cloalqu¡lo de C3. y fenilo; Y' es R1(CH2)2.3O- y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquenilo de C3-7, -alquinilo de C3.7, -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5.7, -cicloalquil de C3. alquilo de d- , -alquil de C?-7cicloalquilo de C3.7 y fenilo; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NR como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de d-7C(O)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr'; Y' es R1(CH2)2.3O- y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de d.7C(O)Rx, sustituido con CH2RAr o CH2RAr'; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de C2-5C(O)Rx, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5C(0)Rx son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de C2.sOH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5OH son parte de un carbociclo de C3.ß saturado; R2 y R3 son cada uno de manera independiente -alquilo de d-^r5 , en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituido opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u homopiperidinilo; R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo; Y' es R1(CH2)2.3O-, y R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo, el piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, - C(O)R?, -alquil de C0- CO2RY, -alquil de C0-4C(O)CO2RY, -alquil de C0.4ORY -alquil de C0.4C(O)NRYRZ, -alquil de CCMNR^OJR2, -C(O)NRzOR?, -alquil de C0-4NRYC(O)CH2ORY, -alquil de C0- NR?C(O)CH2C(O)R?, -alquil de C0-4NRYCO2RY, -alquil de C0^NR?C(O)NR?Rz, -alquil de C0-4NR?C(S)NR?Rz, -NR?C(0)C02R?, -NRYRZ, -alquil de C0- NRwSO2R?,1 ,3-d¡hidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil de C0. C(O)N(RY)(SO2RY), -alquil de C0--?N(R?)(SO2)NR?R?, -alquil de C0-4N(RY)(SO2)NRYCO2RY, halo, y R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperacinilo o piperacinonilo; Los compuestos de fórmula (I) o (II) comprenden compuestos que satisfacen cualquiera de las combinaciones de las definiciones proporcionadas en la presente y equivalentes de las mismas. Se entiende que algunos de los compuestos referidos en la presente son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo, isómeros E y Z. La presente invención abarca todos de tales isómeros ópticos, incluyendo los diastereoisómeros y mezclas racémicas, y los isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Además, ciertos compuestos referidos en la presente pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas de tales formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de esta invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención que se han modificado para ser detectables mediante alguna técnica analítica, también están dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado isotópicamente con 8F, que puede utilizarse como una sonda en técnicas de detección y/o formación de imágenes, tales como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT). Otro ejemplo de tales compuestos es un compuesto marcado isotópicamente, tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio, que puede utilizarse en estudios de la cinética de la reacción. La presente invención incluye dentro de su alcance los profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", abarcará el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto descrito de manera específica o con un compuesto que puede no describirse de manera específica, pero que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", Bundgaard, H. ed., Elsevier, 1985. La referencia a un compuesto en la presente significa una referencia a cualquiera de: (a) la forma realmente expuesta de tal compuesto, y (b) cualquiera de las formas de tal compuesto en el medio en el cual el compuesto está siendo considerado cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en la presente a un compuesto tal como R-COOH, abarca la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(S), R-COOH(SOi) y R-COO"(Soi). En este ejemplo, R-COOH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser por ejemplo en una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-COOH(SOi) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un solvente, tal como agua; y R-COO"(SOi) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un medio acuoso, ya sea que tal forma disociada se derive de R-COOH, de una sal del mismo o de cualquier otra entidad que proporcione R-COO" tras la disociación en el medio que se está considerando. En otro ejemplo, una expresión tal como "exponer una entidad al compuesto de fórmula R-COOH", se refiere a la exposición de tal entidad a la forma o formas del compuesto R-COOH que existen, o existe en el medio en el cual tal exposición tiene lugar. A este respecto, si tal entidad está, por ejemplo, en un medio acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH está en el mismo medio, y por lo tanto la entidad se expone a especies tales como R-COOH(aC) y/o R-COO'(ac). en donde el subíndice "(ac)" significa "acuoso" de acuerdo con su significado convencional en química y bioquímica. Un grupo funcional de ácido carboxílico se ha elegido en estos ejemplos de nomenclatura; esta elección no pretende, sin embargo, ser una limitación sino simplemente una ilustración. Se entiende que pueden proporcionarse ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluyendo de manera no exclusiva, hidroxilo, miembros de nitrógeno básico, tales como aquéllos en las aminas y cualquier otro grupo que interactúe o se transforma de acuerdo con las maneras conocidas en el medio que contiene el compuesto. Tales interacciones y transformaciones incluyen, de manera no exclusiva, disociación, asociación, tautomerismo, solvólisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación y desprotonación. A este respecto, no se proporcionan más ejemplos en la presente debido a que estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquiera de experiencia ordinaria en la técnica. Las modalidades adicionales de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos expuestos en los Esquemas de Reacción A-K, han demostrado actividad inhibidora de LTA4H, y se seleccionan del grupo que consiste de: Las modalidades adicionales de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos expuestos en los Esquemas de Reacción A-K, han demostrado actividad inhibidora de LTA4H, y se seleccionan del grupo que consiste de: 10 15 20 Las modalidades adicionales de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos expuestos en los Esquemas de Reacción A-K, han demostrado actividad inhibidora de LTA4H, y se seleccionan del grupo que consiste de: Las modalidades adicionales de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos expuestos en los Esquemas de Reacción A-K, han demostrado actividad inhibidora de LTA4H, y se seleccionan del grupo que consiste de: 10 15 20 Las modalidades adicionales de esta invención se hacen de acuerdo con los métodos sintéticos expuestos en los Esquemas de Reacción A-K, han demostrado actividad inhibidora de LTA4H, y se seleccionan del grupo que consiste de: Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden hacerse de acuerdo con los procedimientos dentro de la experiencia de la técnica y/o de acuerdo con los procedimientos de esta invención, tales como aquéllos descritos en los Esquemas de Reacción y los Ejemplos que siguen y por métodos de matriz o combinatorios. Para obtener los varios compuestos de la presente, pueden emplearse materias primas que portan los sustituyentes deseados finalmente, a través del Esquema de Reacción con o sin protección conforme sea apropiado. Las materias primas pueden obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos conocidos por alguien con experiencia en la técnica. De manera alterna, puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente deseado finalmente, un grupo adecuado, que puede llevarse a través del Esquema de Reacción y reemplazarse conforme sea apropiado con el sustituyente deseado. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica serán capaces de modificar y adaptar la guía proporcionada en la presente para hacer los compuestos de acuerdo con la presente invención. Las modalidades de los procedimientos ilustrados en la presente incluyen, cuando son químicamente significativos, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección y desprotección. Estos pasos pueden implementarse a la luz de las enseñanzas proporcionadas en la presente y la experiencia ordinaria en la técnica. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Además, los compuestos de esta invención pueden modificarse utilizando grupos protectores; tales compuestos, precursores o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Esta modificación puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquéllos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa conveniente posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Cuadro de acrónimos ESQUEMA DE REACCIÓN A Refiriéndose al Esquema de Reacción A, el 4-benciloxifenol A1 comercialmente disponible, se alquila con haluros de aminoalquilo A2, de los cuales varios cloruros de aminoalquilo están comercialmente disponibles. Las reacciones pueden correrse bajo una amplía gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente y temperaturas más elevadas, en la presencia de una base inorgánica conocida para facilitar la O-alquilación, tal como, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos (Palkowitz, A. D., et al., J. Med. Chem. 1997, 40(10):1407-1416). Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, DMF. De manera alterna, A1 se alquila con dihaloalcanos A7, de manera preferida dibromoalcanos tales como 1 ,2-dibromoetano y 1 ,3-dibromopropano, ambos de los cuales están comercialmente disponibles, bajo una amplia gama de temperaturas, con las temperaturas elevadas siendo preferidas (Zhou, Z.-L, et al., J. Med. Chem. 1999, 42(15):2993-3000). Las reacciones se realizan en la presencia de una base inorgánica conocida por facilitar la O-alquilación tal como, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH3CN y DMF. Los bromuros intermediarios resultantes se tratan con aminas A8, ya sea en la presencia o ausencia de una base adecuada bajo una amplia gama de temperaturas, con las temperaturas elevadas siendo preferidas. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH3CN, CH2CI2 y DMF. La eliminación del grupo bencilo en A3 puede lograrse utilizando condiciones de hidrogenación catalítica bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., 1999.). Los catalizadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, Pd sobre carbono (Pd/C), en solventes tales como, de manera no exclusiva, acetato de etilo, alcoholes y mezclas de los mismos. Los ejemplos de alcoholes incluyen, de manera no exclusiva, CH3OH, EtOH e i-PrOH. Estas reacciones se corren típicamente a temperatura ambiente. La eliminación del grupo bencilo en A3 puede lograrse en algunas modalidades utilizando reducciones que disuelven el metal o condiciones de hidrogenación por transferencia a temperaturas adecuadas. Por ejemplo, las reducciones que disuelven el metal se realizan típicamente a temperaturas debajo de la temperatura ambiente (-33°C). La reacción de A4 con los ¡socianatos A5 puede lograrse dentro de una gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente y temperaturas más bajas en la presencia de una base adecuada, incluyendo, de manera no exclusiva, una amina o una base inorgánica como se definió anteriormente. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN B A4 Refiriéndose al Esquema de Reacción B, el grupo bencilo de los compuestos de estructura B1 , los bromuros intermediarios preparados como se describió en el Esquema de Reacción A, se eliminan utilizando condiciones como se describen para A3 en el Esquema de Reacción A. Los compuestos de estructura general B2 también se preparan a partir del 4-(2-hidrox¡etil)fenol o el 4-(2-hidroxipropil)fenol comercialmente disponibles, utilizando condiciones de bromación típicas. Estas condiciones incluyen, de manera no exclusiva, el tratamiento con una solución de HBr al 48% a temperaturas elevadas. Los compuestos B2 se tratan a continuación con las aminas A8, ya sea en la presencia o ausencia de una base bajo una amplia gama de temperaturas, con las temperaturas elevadas siendo preferidas. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2C03 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados ¡ncluyen, de manera no exclusiva, CH3CN, CH2CI2 y DMF. La conversión adicional de los productos resultantes A4 a los compuestos A6, es como se detalla anteriormente para el Esquema de Reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN C Refiriéndose al Esquema de Reacción C, C1 , n = 2, es un material comercialmente disponible y C1 , n = 1 , está disponible utilizando condiciones de alquilación y bromación estándar comenzando a partir del 4-(2-hidroxietil)fenol y el bromuro de bencilo, seguido por el tratamiento con HBr al 48% a temperaturas elevadas. Los compuestos con la estructura general C2 pueden obtenerse mediante el tratamiento de C3 con las aminas A8, ya sea en la presencia o ausencia de una base adecuada bajo una amplia gama de temperaturas. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2C03 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH3CN y DMF. La eliminación del grupo bencilo se logra utilizando condiciones de hidrogenación catalítica bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los catalizadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, paladio sobre carbono (Pd/C) en solventes tales como, de manera no exclusiva, acetato de etilo, alcoholes y mezclas de los mismos. Los ejemplos de alcoholes incluyen, de manera no exclusiva, CH3OH, EtOH e i-PrOH. Estas reacciones se corren típicamente a temperatura ambiente. La eliminación del grupo bencilo en C2 puede lograrse en algunas modalidades, utilizando condiciones de hidrogenación por transferencia a temperaturas adecuadas. La conversión adicional de los productos C3 resultantes a los compuestos C4 objetivos finales, es como se detalló anteriormente para el Esquema de Reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN D Refiriéndose al Esquema de Reacción D, los cloruros de carbamoilo D1 comercialmente disponibles se hacen reaccionar con los fenoles A4, preparados como se describió en el Esquema de Reacción A, para formar los carbamatos D2. Las reacciones se corren con una gama de temperaturas que incluye temperatura ambiente, temperaturas más bajas o elevadas en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, t-BuOK, NaH, CH3ONa, EtONa, K2CO3, Cs2CO3, TEA, DIEA, DBU y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, THF y CH3CN. De manera alterna, los compuestos de la estructura A4 pueden acoplarse con los compuestos D3 comercialmente disponibles, para proporcionar compuestos de estructura D4. Cuando LG es Cl, las reacciones pueden correrse a una amplia gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambientes y temperaturas bajas en la presencia de una base de amina. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF. Cuando LG es OH, los compuestos de la estructura D4 pueden prepararse utilizando condiciones de acoplamiento peptídico estándar bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tales como, de manera no exclusiva, EDCl, DCC, HATU, HBTU y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados ¡ncluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN E E1 E2 E3 Refiriéndose al Esquema de Reacción E, el alcohol 4-hidroxibencílico E1 disponible comercialmente, se alquila con haluros de aminoalquilo A2; en los cuales varios cloruros de aminoalquilo están comercialmente disponibles. Las reacciones pueden correrse bajo una amplia gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente, y temperaturas más elevadas, en la presencia de una base inorgánica conocida por facilitar la O alquilación, tal como, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, DMF y CH3CN. El acoplamiento de los alcoholes E2 con los isoacianatos aromáticos A5 para formar los carbamatos E3, puede lograrse con una gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente, y temperaturas elevadas en la presencia de una base adecuada, incluyendo, de manera no exclusiva, una amina o una base inorgánica. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de las mismas. Las bases de amina adecuadas ¡ncluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Los solventes adecuados ¡ncluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN F F4 F6 Refiriéndose al Esquema de Reacción F, el 4-nitrofenol F1 comercialmente disponible, se alquila con dihaloalcanos, de manera preferida dibromoalcanos tales como el 1 ,2-dibromoetano y 1 ,3-dibromopropano, A7, como se describió en el Esquema de Reacción A. Los compuestos de estructura F2 se tratan con las aminas A8 como se describió en el Esquema de Reacción A. La reducción del grupo nitro en F3 puede lograrse utilizando condiciones de hidrogenación catalítica bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Los catalizadores adecuados incluyen, de manera no exclusiva, paladio sobre carbono (Pd/C), en solventes tales como, de manera no exclusiva, acetato de etilo, alcoholes y mezclas de los mismos. Los ejemplos de alcoholes incluyen, de manera no exclusiva, CH3OH, EtOH e i-PrOH. Estas reacciones se corren típicamente a temperatura ambiente. La reacción de los productos F4 con los cloroformiatos F5, para formar los carbamatos F6, puede lograrse con una gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente y temperaturas más bajas en la presencia de una base adecuada, incluyendo, de manera no exclusiva, una amina o base inorgánica. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2C03, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Las bases de amina adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina, y mezclas de las mismas. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN G A4 G1 Refiriéndose al Esquema de Reacción G, los carbonatos G1 pueden prepararse mediante el acoplamiento de fenoles A4, preparados como se describió en el Esquema de Reacción A, y cloroformiatos F5, dentro de una gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente y temperaturas más bajas, en la presencia de una base adecuada, incluyendo, de manera no exclusiva, una amina o una base inorgánica. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Las bases de amina adecuadas ¡ncluyen, de manera no exclusiva, TEA, DIEA, DBU, bases de amina unidas a resina y mezclas de las mismas. Los solventes adecuados ¡ncluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN H H5 H4 Refiriéndose al Esquema de Reacción H, los fenoles H1 , algunos de los cuales están comercialmente disponibles, se alquilan con haluros de alquilo H2 (Q = O o Q = H,H), bajo una amplia gama de temperaturas, incluyendo temperatura ambiente y temperaturas más elevadas, en la presencia de una base inorgánica conocida por facilitar la O alquilación tal como, de manera no exclusiva, K2CO3, Cs2CO3 y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados incluyen, de manera no exclusiva, acetona, CH3CN y DMF. Los alcoholes H3 se convierten a las aminas H4 de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema de Reacción B. De manera alterna, los alcoholes H4 pueden oxidarse para proporcionar estructuras del tipo H5, utilizando condiciones oxidantes tales como, de manera no exclusiva, peryodinano de Dess-Martin (1 ,1 ,1-tris(acetiloxi)-1 ,1-dihidro-1 ,2-benyodoxol-3-(1H)-ona). Los aldehidos H5 se convierten a las aminas H4 utilizando condiciones de aminación reductora bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo, de manera no exclusiva, NaBH(OAc)3 en un solvente apropiado, tal como CH2CI2, CICH2CH2CI o CF3CH2OH (J. Org. Chem. 1996, 61 , 3849-3862).
ESQUEMA DE REACCIÓN I Refiriéndose al Esquema de Reacción I, los fenoles de la estructura B2, descritos en el Esquema de Reacción B (Z = O), o disponibles a partir de los compuestos C2 (Z = enlace), pueden acoplarse con alcoholes comercialmente disponibles, 11 , para proporcionar las estructuras del tipo 12 bajo condiciones de Mitsunobu, bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, incluyendo de manera no exclusiva, azodicarboxilato de diisopropílo y trifenilfosfina en solventes tales como, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF (Organic Reactions, 1992, 42, 335-656). Los compuestos de estructura 12 se tratan a continuación con las aminas, A8, como se describió en el Esquema de Reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN J Refiriéndose al Esquema de Reacción J, los esteres J1 comercialmente disponibles, se convierten a las aminas J2, de acuerdo con los procedimientos expuestos en el Esquema de Reacción A. Los compuestos de estructura J3 pueden obtenerse mediante hidrólisis de J2, utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica, tales como, de manera no exclusiva, el uso de soluciones acuosas de LiOH, KOH o NaOH, o soluciones acuosas de HCl o CH3CO2H, o el uso de (CH3)3SiOK. Además, las personas con experiencia en la técnica reconocerán que ciertos compuestos son producidos de manera más ventajosa por un método en comparación con otro, y las sales de los compuestos deseados pueden resultar inicialmente. Los compuestos de estructura J5 pueden prepararse utilizando condiciones de acoplamiento peptídico estándar, bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica, tales como, de manera no exclusiva, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o (HBTU) y mezclas de los mismos. Los solventes adecuados ¡ncluyen, de manera no exclusiva, CH2CI2 y THF.
ESQUEMA DE REACCIÓN K Refiriéndose al Esquema de Reacción K, los alcoholes de estructura K1 , en donde Y" = R1(CH2)2.3-, R1C(O)-, R1CH(R9)C(0)-, o R1C(O)CH2- protegido de manera adecuada, pueden acoplarse con el 4-hidroxibenzaldehído K2 comercialmente disponible, para proporcionar las estructuras del tipo K3 bajo condiciones de Mitsunobu o condiciones de acoplamiento peptídico, como se describió en los Esquemas de Reacción I y J anteriores. Los compuestos de estructura K3 se tratan con las aminas A8, bajo condiciones de aminación reductora estándar, como se describió en el Esquema de Reacción H, para proporcionar los compuestos de la estructura K4. Se entiende a la luz de la nomenclatura para R2, R3, R2 y R3 , que los métodos sintéticos descritos en la presente y los equivalentes de los mismos, se aplican no sólo a las estructuras que comprenden los grupos R2 y R3, sino también a las estructuras que comprenden R2 y R3. De manera análoga, los métodos sintéticos descritos en la presente y los equivalentes de los mismos son aplicables en donde las estructuras comprendan Y o Y'. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como resolución, por ejemplo, mediante la formación de lasa sales diastereoméricas, resolución cinética incluyendo variantes de la misma, tales como resolución dinámica, cristalización preferencial, biotransformación, transformación enzimática y cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes medíante técnicas estándar, tales como la formación de los pares diastereoméricos mediante la formación de la sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguido por la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de aminas, esteres o amidas diastereoméricos, seguido por la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. De manera alterna, los compuestos pueden separarse utilizando una columna de HPLC quiral. Las mezclas regioisoméricas pueden también separarse en sus regioísómeros constituyentes mediante técnicas convencionales.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquéllas que son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables, esteres y amidas de los compuestos de acuerdo con la presente invención, se refieren a aquellas formas de sal, éster y amida de los compuestos de la presente invención, que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquéllas que no son tóxicas y que afectarían de manera favorable las propiedades farmacocinéticas de los compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacocinéticas favorables serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquéllos que no son tóxicos y que poseen tales propiedades farmacocinéticas para proporcionar suficiente sabor agradable, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que también son importantes en la selección, son el costo de las materias primas, la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, higroscopicidad y capacidad de flujo del fármaco a granel resultante. Los ejemplos de ácidos que pueden utilizarse en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1S)-camfor-1 O-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobíónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoíco, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amíno-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico. Los compuestos de la presente invención que contienen protones ácidos pueden convertirse en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas, terapéuticamente activas, mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de las sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos (por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, que pueden prepararse mediante el tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio); y las sales de amina hechas con bases orgánicas (por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperacina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propandiol y trometamina). Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora en la presente como referencia. "Sal" también comprende las formas de adición de hidratos y solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas son hidratos, alcoholatos y generalmente solvatos. Los ejemplos de esteres adecuados incluyen esteres de alquilo de C?.7, de cicloalquilo de C5. , de fenilo, fenilo sustituido y fenilalquilo de C?-6.
Los esteres preferidos incluyen esteres metílicos. Además, los ejemplos de esteres adecuados ¡ncluyen tales esteres en donde uno o más sustítuyentes carboxilo están reemplazados con p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxi-carbonilo, fur-2-iloxicarbonilo, benzoilmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Ya sea que se refieran en la presente de manera explícita o no, cada uno de los términos "sales farmacéuticamente aceptables", "esteres farmacéuticamente aceptables" y "amidas farmacéuticamente aceptables", incluyen aquellas sales, esteres y amidas, respectivamente, que no cambian las propiedades intrínsecas del ingrediente activo. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 704 (20a ed., 2000). "Sujeto" o "paciente" incluye mamíferos tales como seres humanos y animales (por ejemplo perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) en necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención con relación a la enfermedad o condición relevante. De manera preferida, el paciente o sujeto es un ser humano.
"Composición", incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, incluyendo en las cantidades efectivas, así como cualquier producto que resulte de manera directa o indirecta de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" y los términos relacionados gramaticalmente, significan aquella cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema in vitro, un sistema de tejido, un animal o ser humano, que se busca por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye, de manera no exclusiva, alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno siendo tratado. De manera análoga, los términos tales como "cantidad inhibidora", "cantidad antiinflamatoria" y términos relacionados gramaticalmente, se refieren a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta referida, tal como la inhibición y un efecto antiinflamatorio, respectivamente, en el sistema que se está estudiando, ya sea un sistema in vitro, un sistema de tejido, un animal o un ser humano que es buscado por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye, de manera no exclusiva, alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno siendo tratado. Como se utiliza en la presente, "tratar" un trastorno, y los términos relacionados gramaticalmente, significan eliminar o de otra manera aliviar la causa y/o efectos del mismo. Los términos tales como "inhibir", y los términos relacionados gramaticalmente, el inicio de un trastorno o evento, y "prevenir" un trastorno o condición, y los términos gramaticalmente relacionados, significan prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de tal inicio. Los términos "dosis unitaria" y sus formas equivalentes gramaticales se utilizan en la presente para referirse a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes humanos y otros animales, cada unidad contiene una cantidad farmacológica efectiva predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el efecto farmacológico deseado. Las especificaciones para las formas de dosificación unitaria novedosas de esta invención se determinan mediante, y dependen directamente las características del agente activo, y de las limitaciones inherentes en la técnica de composición de tal ingrediente activo para uso terapéutico en humano y otros animales. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (humanos y otros mamíferos) con trastornos que involucran la acción de la enzima LTA4H. En particular, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para tratar la inflamación. Más particularmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para tratar condiciones inflamatorias, tales como enfermedad ¡nflamatoria del intestino (IBD) (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), artritis, soriasis, asma, fibrosis quística, aterosclerosis, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas para tratar, prevenir o inhibir condiciones inflamatorias tales como enfermedad cardiovascular, infarto al miocardio, aneurisma aórtico o apoplejía. La presente invención tiene como característica composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y métodos para utilizar tales composiciones en el tratamiento o prevención de las condiciones que están mediadas por la actividad de la enzima LTA4H. En consecuencia, la presente invención también contempla una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con esta invención, de manera preferida en un portador farmacéuticamente aceptable. El al menos un compuesto de acuerdo con esta invención está presente en tal composición en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de la enzima LTA4H. Más particularmente, el al menos un compuesto de acuerdo con está invención, está presente en tal composición en una cantidad antiinflamatoria. En consecuencia, una composición farmacéutica que comprende una cantidad antiinflamatoria de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención en un portador farmacéuticamente aceptable, también se contempla en la presente. La composición comprende una dosificación unitaria del al menos un compuesto de acuerdo con esta invención. En la práctica preferida, el al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención que está comprendido en la composición farmacéutica, es capaz de inhibir la actividad de la enzima LTA4H en la cantidad a la cual el compuesto está presente en la composición farmacéutica, cuando esa composición farmacéutica se introduce como una dosis unitaria en un paciente o sujeto apropiado. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando excipientes y técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los ejemplos de formas de dosificación unitaria adecuadas son tabletas, cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, granulos, obleas y lo similar, múltiples segregados de cualquier forma de dosificación unitaria, así como soluciones y suspensiones líquidas. Las formas de dosificación oral pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y lo similar. Los ejemplos de portadores sólidos incluyen aquellos materiales empleados usualmente en la fabricación de pildoras o tabletas, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol, y lo similar, espesantes tales como tragacanto y metilcelulosa USP, SiO2 finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio y lo similar. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y lo similar. Todos los excipientes pueden mezclarse conforme se necesite con diluyentes inertes (por ejemplo, carbonatos de sodio y calcio, fosfatos de sodio y calcio y lactosa), desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz y ácido algínico), diluyentes, agentes de granulación, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco), aglutinantes (por ejemplo, almidón y gelatina), espesantes (por ejemplo, parafina, ceras y petrolato), agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y lo similar, mediante técnicas conocidas por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica para preparar formas de dosificación. Los recubrimientos pueden estar presentes e incluyen, por ejemplo, monoestearato de glicerilo y/o diestearato de glicerilo. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluente sólido, y cápsulas de gelatina blanda, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o aceite, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse utilizando agua u otro portador estéril. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenoso, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en soluciones o suspensiones acuosas estériles, amortiguadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma de tragacanto y un agente humectante tal como lecitina. Los conservadores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo. Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Los ejemplos de portadores incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los portadores para las formas de dosificación sólida incluyen (a) rellenos o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes amortiguantes y G) propelentes. Para ayudar a la solubilidad, pueden incluirse ingredientes adecuados, tales como ciclodextrinas en las composiciones. Las ciclodextrinas (CD) apropiadas son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados de las mismas, en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de C-?-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, ß-CD metilada de manera aleatoria; hidroxialquilo de C-?-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxíbutilo; carboxialquilo de d-e, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo de C-?-6, particularmente acetilo. Especialmente notables como complejantes y/o solubilizantes son las ß-CD, ß-CD metilada de manera aleatoria, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mezclado denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos, tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.
Las composiciones pueden contener también adyuvantes tales como agentes de conservación, humectantes, emulsificantes y de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro de sodio; agentes que prolongan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que mejoran la absorción. Los portadores fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de portadores líquidos son soluciones en los cuales los compuestos de acuerdo con la presente invención forman soluciones, emulsiones y dispersiones. Los antioxidantes compatibles, tales como metilparabeno y propilparabeno, pueden estar presentes en las composiciones sólidas y líquidas, así como los edulcorantes. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden incluir emulsificantes adecuados utilizados típicamente en las composiciones de emulsión. Tales emulsificantes se describen en las publicaciones estándar tales como HP. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Alemania, y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, RU, que se incorporan en la presente como referencia. Los ejemplos de emulsificantes se proporcionan en la Patente de E.U.A. número 6,352,998, columnas 4-5. Los agentes gelíficantes también pueden agregarse a las composiciones de acuerdo con esta invención. Los derivados de ácido poliacrílico, tales como carbómeros, son ejemplos de agentes gelificantes, y más particularmente, varios tipos de carbopol, que se utilizan típicamente en cantidades de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%. Las suspensiones pueden prepararse como una crema, un ungüento, incluyendo un ungüento libre de agua, una emulsión agua en aceite, una emulsión aceite en agua, un gel en emulsión o un gel. Se anticipa que los compuestos de la invención pueden administrarse mediante rutas oral o parenteral, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica e inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención se proporcionarán generalmente en la forma de tabletas, cápsulas o como una solución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos y parches dérmicos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención y las mezclas de los mismos, proporcionan modalidades de la sustancia activa en composiciones farmacéuticas que pueden hacerse con excipientes e ingredientes y con experiencia ordinaria en la técnica. Las listas de excipientes e ingredientes para las composiciones farmacéuticas están disponibles en las referencias estándar. Por ejemplo, un texto estándar tal como The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro, ed., proporciona 20 capítulos en la parte 5, páginas 669-1050, sobre la fabricación farmacéutica, incluyendo listas de ingredientes para fabricar las composiciones farmacéuticas tales como soluciones (incluyendo aguas aromáticas, ácidos acuosos, duchas, enemas, gárgaras, lavados bucales, jugos, soluciones nasales, soluciones ópticas, soluciones para irrigación, jarabes, mieles, mucílagos, jaleas, colodiones, elíxires, glicerinas, inhalantes, linimentos, preparaciones oleosas, tinturas alcohólicas y gotas), emulsiones (incluyendo emulsiones múltiples y microemulsiones), suspensiones, (incluyendo geles, lociones, suspensiones formuladas con tabletas, magmas y leches, mezclas y suspensiones oficiales), extractos, preparaciones parenterales, preparaciones intravenosas, preparaciones oftálmicas, preparaciones tópicas, formas de dosificación sólidas orales, recubrimientos, sistemas de suministro del fármaco de liberación controlada, aerosoles, materiales de empaque, antioxidantes, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes diluyentes, vehículos, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, bases para ungüento, solventes farmacéuticos y necesidades farmacéuticas misceláneas, incluyendo las técnicas y dispositivos para fabricar tales preparaciones. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante métodos convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para cualquier paciente particular, dependerá de varios factores, incluyendo la severidad de la condición, el tipo de síntomas que necesitan tratamiento, la ruta de administración, el peso, la edad y la condición general del paciente, y la administración de otros medicamentos.
En general, se anticipa que la dosis diaria (administrada ya sea como una sola dosis o como dosis divididas), estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, más usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y más usualmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día. Expresada como una dosificación por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica este entre aproximadamente 0.0001 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, especialmente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 7 mg/kg, y más especialmente entre aproximadamente 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Los intervalos anticipados de la dosis oral incluyen de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, diariamente, de manera más preferida de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg, tomados en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden dosificarse oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, mientras que otros pueden dosificarse de 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente. Las dosis de infusión pueden variar de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.0 x 104 µg/(kg. minuto) de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un periodo que varía de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% del fármaco a vehículo. Las cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas recubiertas con película), pueden ser de entre 0.5 y 200 mg, tales como 1 , 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg, y pueden administrarse de acuerdo con los métodos descritos. Las dosificaciones diarias están consideradas, por ejemplo, para ser de entre 10 mg y 5000 mg para un ser humano adulto de peso normal. Un método para tratar la inflamación en un paciente que exhibe o es susceptible a una condición inflamatoria también se contempla. Un método para tratar una condición mediada por LTA4H también se contempla. Los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que incluye una dosis unitaria de un ingrediente activo, que es al menos uno de los compuestos de acuerdo con esta invención, dispersos en un portador farmacéuticamente aceptable.
EJEMPLOS Con el fin de ilustrar la invención, se proporcionan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no limitan la invención. Pretenden ilustrar las modalidades de la invención. Aquellos con experiencia en la técnica pueden encontrar modalidades adicionales a la luz de las enseñanzas y ejemplos proporcionados en la presente, las modalidades adicionales están consideradas como dentro del alcance de esta invención.
Procedimientos experimentales generales: Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN siguientes es: desplazamiento químico en ppm campo debajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Los espectros de masas se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización con electrorrocío (ESI) en el modo positivo o negativo como se indica. La "masa calculada" para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto. Los tiempos de retención de la HPLC en Fase Inversa se reportan en minutos, utilizando los métodos y condiciones reportados a continuación. Instrumento: Gilson 215 Solvente: CH3CN (ácido trifluoroacético al 0.05%, TFA)/H2O (TFA al 0.05%) Velocidad de flujo: 25 mlJminuto Gradiente: 0 minutos a CH3CN al 10%; 20 minutos en rampa lineal a CH3CN al 99%; Columna: YMC-Pack ODS-A AA 12505-1530WT SH-362-5 (S-5 um, 12 nM, 150 x 30 mm) Temperatura: 25°C Longitud de onda: Detección doble a 220 y 254 nM La cromatografía instantánea en columna se logró utilizando los sistemas ISCO Foxy 200 o ISCO OPTIX 10X, que emplean una de las siguientes columnas preempacadas comercialmente disponibles: Biotage 40S (Si02 40 g), Biotage 40M (SiO2 90 g), Biotage 40L (SiO2 120 g), Biotage 65M (Si02 300 g) o ISCO Redisep (SiO2, 10 g, 12 g, 35 g, 40 g o 120 g).
EJEMPLO 1 Bromuro de 2-(4-benciloxi-fenoxi)-etilo A una solución agitada de 4-benciloxifenol (72 g, 359.6 mmoles) en CH3CN (600 mL), se le agregó dibromoetano (155 mL, 1.80 moles) y K2CO3 (105 g, 759.9 mmoles). Esta suspensión marrón se calentó a reflujo y se dejó agitar durante 96 horas. La suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente (ta), se diluyó con acetona (250 mL), y se filtró a través de tierra diatomácea, la cual se enjuagó a continuación con acetona adicional. El filtrado se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH3OH (500 mL), y la solución se agitó durante 2 horas. El compuesto del título se obtuvo mediante filtración y se secó con aire para proporcionar 70 g (228 mmoles, 63%) como un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.60-7.30 (m, 5H), 6.88 (d, J = 8.4, H), 6.80 (d, J = 8.4, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (t, J = 5.8, 2H), 3.07 (t, J = 5.8, H).
EJEMPLO 2 Bromuro de 1-r3-(4-benciloxi-fenoxi)-propilol A una solución agitada de 4-benciloxifenol (25 g, 124.9 mmoles) en CH3CN (125 mL), se le agregó dibromopropano (63 mL, 624 mmoles) y K2CO3 (34.5 g, 250 mmoles). Esta suspensión marrón se calentó a reflujo y se agitó durante 66 horas. La suspensión se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se filtró dos veces a través de almohadillas de tierra diatomácea. Las almohadillas se enjuagaron con CH3CN, y los filtrados combinados se concentraron. El aceite resultante se purificó sobre Si02 (300 g; 33% de CH2CI2/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 35.4 g (110 mmoles, 88%) de un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.46-7.29 (m, 5H), 6.85 y 6.82 (c, J = 8.0 y 7.2, 4H), 5.03 (s, 2H), 4.06 (t, J = 5.8, 2H), 3.61 (t, J = 6.5, 2H), 2.39 (m, J = 6.2, 2H).
EJEMPLO 3 4-(2-Bromo-etoxi)-fenol El bromuro de 2-(4-benciloxi-fenoxi)-etilo (EJEMPLO 1 ; 70 g, 227 mmoles) se disolvió en THF (500 mL). A esta solución se le agregó Pd/C al 10% (7 g) como una suspensión en etanol (50 mL). La suspensión resultante se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2 y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar 48.5 g (224 mmoles, 99%) de un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.83 (d, J = 9.1 , 2H), 6.77 (d, J = 9.1 , 2H), 4.51 (s, 1 H), 4.24 (t, J = 6.3, 2H), 3.62 (t, J = 6.3, 2H).
EJEMPLO 4 4-(3-Bromo-propoxi)-fenol El bromuro de [3-(4-benciloxi-fenoxi)-propilo] (10 g, 31.1 mmoles) se disolvió en THF (100 mL). A esta solución se le agregó Pd/C al 10% (1 g) como una suspensión en THF (20 mL). La suspensión resultante se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar 7 g (30.5 mmoles, 98%) de un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.76 (d, J = 9.1 , 2H), 6.69 (d, 9.1 , 2H), 4.00 (t, J = 5.9, 2H), 3.60 (t, J = 6.6, 2H), 2.23 (m, J = 6.1 , 2H).
EJEMPLO 5 4-(2-Bromo-etil)-fenol El 4-(2-hidroxi-etil)-fenol (50 g, 362 mmoles) se disolvió en HBr al 48% en peso (250 mL). Esta solución amarilla clara se calentó a 80°C y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y a continuación se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 72 g (100% crudo) de un sólido tostado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.25 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 8.4, 2H), 6.67 (d, J = 8.4, 2H), 3.62 (t, J = 7.4, 2H), 2.97 (t, J = 7.4, 2H).
EJEMPLO 6 4-(3-Bromo-propil)-fenol Una mezcla de 4-(3-hidroxi-propil)-fenol (52.7 g, 346.3 mmoles) en HBr al 48% en peso (265 mL) se agitó a 80°C durante 20 horas, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se le agregó agua (400 mL), y el producto se extrajo con CH2CI2 (500 mL). El extracto se secó (MgS0 ) y se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido beige (69 g, 92%). TLC (SiO2, CH2CI2): Rf = 0.37. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1 H), 6.99 (d, J = 8.3, 2H), .67 (d, J = 8.4, 2H), 3.47 (t, J = 6.6, 2H)1 2.58 (t, J = 7.2, 2H), 2.05-1.95 (m, H).
EJEMPLO 7 Bromuro de 1-(4-fenetiloxi-fenil)-etilo A una solución agitada de 4-(2-bromo-etoxi)-fenol (2.01 g, 10 mmoles) en CH2CI2 (200 mL), se le agregó 2-feniletanol (1.79 mL, 15 mmoles), seguido por trifenilfosfina soportada en polímero (5 g, 15 mmoles) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (4.6 g, 20 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró. El aceite resultante se purificó sobre SiO2 (110 g; 10-100% de EtOAc/hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 2.58 g (85%) de un aceite marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.36-7.19 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.8, 2H), 6.83 (d, J = 8.8, 2H), 4.14 (t, J = 7.1 , 2H), 3.50 (t, J = 7.6, 2H), 3.1 1-3.04 (m, 4H).
EJEMPLO 8 Ester etílico del ácido 1-(2^4-[(3-hidroxi-fenil)-metil-carbamoilox¡1- fenoxi)-etil)-piperidin-4-carboxílico Ester etilico del ácido 1-[2-(4-h¡droxi-fenoxi)-etil1-piperidin-4-carboxílico A una solución agitada de 4-(2-bromo-etoxi)-fenol (5 g, 23.1 mmoles) en CH3CN (200 mL), se le agregó isonipecotato de etilo (5.3 mL, 34.7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 16 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre S¡O2 (300 g; 0-25% de acetona/CH2CI2). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron, proporcionando un sólido blanco (6.3 g, 93%). MS (ESI): masa calculada para C16H23N04, 293.16; m/z encontrada, 294.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 6.74-6.56 (m, 4H), 4.07 (c, J = 7.2, 2H), 3.96 (t, J = 5.7, 2H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.74 (t, J = 5.6, 2H), 2.26-2.23 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.2, 3H).
B. N-(3-Benciloxi-fenil)-formamida Una mezcla agitada de formiato de etilo (10 mL, 124 mmoles) y 3-benciloxianilina (7.0 g, 35 mmoles) se calentó a reflujo y se agitó durante 20 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El aceite resultante se secó bajo alto vacío y se formó un sólido blanco. El sólido se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre Si02 (110 g, 0-5% de acetona/CH2CI2). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para proporcionar un sólido blanco (7.0 g, 88%). TLC (SiO2, 5% de acetona/CH2CI2): Rf = 0.28. MS (ESI): masa calculada para C14H13N02, 227.09; m/z encontrada, 228.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.17 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 1.8, 1 H), 7.51-7.28 (m, 6H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 8.1 , 1 H), 6.74 (d, J = 8.2, 1H), 5.06 (s, 2H).
C. (3-Bencilox¡-fen¡l)-met¡l-amina A una solución agitada de N-(3- benciloxi-fenil)-formamida (7.0 g, 31 mmoles) en THF (100 mL) a 5°C, se le agregó BH3-Me2NH 2.0 M en THF (46 mL, 92 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se extinguió mediante la adición lenta de NH CI saturado acuoso (400 mL). A la mezcla se le agregó CH2CI2 (200 mL), y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite marrón oscuro (5.3 g, 80%). MS (ESI): masa calculada para C14H15NO, 213.12; m/z encontrada, 214.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.48-7.25 (m, 5H), 6.97 (t, J = 8.3, 1 H), 6.20 (d, J = 8.9, 1 H), 6.18-6.12 (m, 2H), 5.63 (s, 1 H), 5.02 (s, 2H), 2.64 (s, 3H).
D. Cloruro de (3-benciloxi-fenil)-metil-carbamoilo A una solución agitada de (3-benciloxi-fenil)-metil-amina (5.3 g, 25 mmoles) en CH2CI2 (50 mL) a 5°C, se le agregó fosgeno al 20% en tolueno (20 mL, 37.8 mmoles), seguido por DIEA (5.0 mL, 29 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 24 horas, a continuación se le agregó H2O (150 mL), y la capa orgánica se separó. La solución orgánica se secó (MgSO ) y se concentró para proporcionar un aceite dorado transparente. El aceite se disolvió en 2:1 hexanos/CH2CI2 y se purificó sobre SiO2 (120 g, 60-0% de hexanos/CH2CI2). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron para proporcionar un sólido marrón (5.1 g, 74%). MS (ESI): masa calculada para C15H-? CINO2, 275.07; m/z encontrada, 276.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.52-7.25 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.9, 1 H), 6.97 (d, J = 8.1 , 1 H), 5.12 (s, 2H), 3.30 (s, 3H).
E. Ester etílico del ácido 1-(2-{4-[(3-benciloxi-fenil)-metil-carbamo¡loxil-fenoxi)-etil)-piperidin-4-carboxilico A una solución agitada del éster etílico del ácido 1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico (993 mg, 3.39 mmoles) en THF (15 mL) a 5°C, se le agregó ter-butóxido de potasio (411 mg, 3.48 mmoles). Después de 15 minutos, se agregó cloruro de (3-benciloxi-fenil)-metil-carbamoilo (944 mg, 3.42 mmoles) en una porción, y la mezcla se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante 72 horas, a continuación se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera (50 mL), se secó (MgS0 ) y se concentró para proporcionar un aceite dorado claro transparente. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre SiO2 (40 g, 0-50% de acetona/CH2CI2), para proporcionar un aceite transparente e incoloro (1.26 g, 70%). TLC (Si02, 50% de acetona/CH2CI2): Rf = 0.62.). MS (ESI): masa calculada para C3?H36N206, 532.26; m/z encontrada, 533.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, J = 7.05, 2H), 7.38 (t, J = 7.6, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.14 (t, J = 2.1 , 1 H), 7.08-6.98 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (d, J = 11.6, 2H), 2.66 (t, J = 5.80, 2H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.09 (dt, J = 11.4, 2.1 , 2H), 1.78 (d, J = 13.3, 2H), 1.57 (c, J = 7.86, 2H), 1.18 (t, J = 7.09, 3H).
F. Ester etílico del ácido 1-(2-{4-[(3-hidroxi-fen¡l)-metil-carbamoiloxi1-fenoxi)-etil)-piper¡din-4-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 1-(2-{4-[(3-benciloxi-fenil)-metil-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico (1.13 g, 2.12 mmoles) en THF (15 mL), se le agregó Pd sobre carbono (10% en peso, 102 mg). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2 durante 20 horas. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite transparente e incoloro (1.06 g, 100%). TLC (Si02, 50% de acetona/CH2CI2): Rf = 0.35. MS (ESI): masa calculada para C24H30N2O6, 442.21 ; m/z encontrada, 443.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.62 (s, 1 H), 7.19 (t, J = 8.03, 1 H), 7.02 (d, J = 8.89, 2H), 6.91 (d, J = 7.00, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.14, 2.13, 1 H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.86 (d, J = 11.6, 2H), 2.66 (t, J = 5.80, 2H), 2.32-2.20 (m, 1 H), 2.09 (dt, J = 11.4, 2.1 , 2H), 1.78 (d, J = 13.3, 2H), 1.57 (c, J = 7.86, 2H), 1.18 (t, J = 7.09, 3H).
EJEMPLO 9 Acido 1-(2-|4-r(3-hidroxi-fenip-metil-carbamoiloxil-fenoxil-etil -piperid¡n- 4-carboxíIico A una solución agitada del éster etílico del ácido 1-(2-{4-[(3-hidroxi-fenil)-metil-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico (987 mg, 2.23 mmoles) en 25% de i-PrOH/CHCI3 (20 mL), se le agregó KOH (438 mg, 7.81 mmoles). Después de 20 horas, se agregó HCl 1 M a la mezcla hasta que el pH se ajustó a 5. La mezcla se extrajo con CHCI3 (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0 ) y se concentraron para proporcionar un sólido beige claro (612 mg, 66%). MS (ESI): masa calculada para C22H26N206, 414.18; m/z encontrada, 415.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.62 (s, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0, 1H), 7.02 (d, J = 8.9, 2H), 6.91 (d, J = 9.0, 2H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.1 , 1.8, 1 H), 4.04 (t, J = 5.8, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.86 (d, J = 11.4, 2H), 2.66 (t, J = 5.7, 2H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.07 (t, J = 10.9, 2H), 1.78 (d, J = 13.1 , 2H), 1.53 (d, J = 9.6, 2H).
EJEMPLO 10 Ester 4-f2-(4-hidroxi- -fenil-piperidin-1-il)-etoxi1-fenílico del ácido dimetil- carbámico A. 1 -[2-(4-hidroxi-fenoxi)-et¡l1-4-fenil-piperidin-4-ol A una solución de 4-(2-bromo-etoxi)-fenol (8.0 g, 36.8 mmoles) y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (8.2 g, 46.3 mmoles) en CH3CN (150 mL), se le agregó DIEA (7.0 mL, 40.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas adicionales a 65°C. La mezcla se concentró a continuación para proporcionar un sólido marrón. El sólido se disolvió en EtOAc (250 mL), y la solución se lavó con H20 (250 mL), se secó (MgS04), y se concentró para proporcionar un sólido marrón. El sólido se purificó sobre Si02 (120 g; 0-100% de acetona/CH2CI2). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 8.9 g (77%) del producto deseado como un sólido tostado. TLC (Si02, acetona): Rf = 0.42. MS (ESI): masa calculada para C19H23N03, 313.17; m/z encontrada, 314.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 8.6, 2H), 7.37 (t, J = 7.3, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.75 (s, 4H), 4.08 (t, J = 5.8, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H)1 1.81 (d, J = 11.8, 2H).
B. Ester 4-[2-(4-h¡drox¡-4-fen¡l-piperidin-1-il)-etox¡1-fenílico del ácido dimetil-carbámico A una solución agitada de 1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-fenil-piperidin-4-ol (150 mg, 0.48 mmoles) en CH3CN (5 mL) que contiene K2C03 (100 mg, 0.72 mmoles), se le agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (66 µL, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 20 horas, a continuación se filtró y se concentró para proporcionar un aceite dorado transparente. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre Si02 (12 g, 100-0% de CH2CI2/acetona). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar un sólido blanco (145 mg, 79%). TLC (Si02, acetona): Rf = 0.31. MS (ESI): masa calculada para C22H28N204, 384.20; m/z encontrada 385.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.48 (d, J = 8.5, 2H), 7.31 (t, J = .4, 2H), 7.19 (t, J = 7.4, 1 H), 7.00 (d, J = 9.1 , 2H), 6.93 (d, J = 6.8, 2H), 4.79 s, 1H), 4.08 (t, J = 5.9, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.0, 4H), .54-2.45 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 11.4, 2.1 , 2H), 1.57 (d, J = 12.0, 2H).
EJEMPLO 11 Ester 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxfl-fenílico del ácido (3- hidroxi-feniD-carbámico A. 1-[2-(4-Hidrox¡-fenoxi)-et¡n-4-fenil-p¡peridin-4-ol A una solución de 4-(2-bromo-etoxi)-fenol (8.0 g, 37 mmoles) y 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (8.2 g, 46 mmoles) en CH3CN (150 mL), se le agregó DIEA (7.0 mL, 40.2 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y durante 4 horas adicionales a 65°C, a continuación se concentró para proporcionar un sólido marrón. El sólido se disolvió en EtOAc (250 mL), y la solución se lavó con H20 (250 mL), se secó (MgS0 ), y se concentró para proporcionar un sólido marrón. El sólido se purificó sobre Si02 (120 g; 0-100% de acetona/CH2CI2). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar 8.9 g (77%) del producto deseado como un sólido tostado. TLC (Si02, acetona): Rf = 0.42. MS (ESI): masa calculada para C19H23N03, 313.17; m/z encontrada 314.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.52 (d, J = 8.6, 2H), 7.37 (t, J = 7.3, 2H), 7.27 (m, 1 H), 6.75 (s, 4H), 4.08 (t, J = 5.8, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.88 (t, J = 5.8, 2H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 2H), 1.81 (d, J = 11.8, 2H).
B. Isocianato de 3-benciloxifenilo A una solución agitada de 3-benciloxianilina (507 mg, 2.54 mmoles) en tolueno (5 mL) que contenía TEA (740 µL, 5.34 mmoles), se le agregó fosgeno al 20% en tolueno (1.5 mL, 2.83 mmoles). La reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se lavó con H20 (20 mL), se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite marrón transparente (497 mg, 87%). El material se utilizó en los pasos posteriores sin caracterización.
C. Ester 4-f2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxil-fenílico del ácido (3-benciloxi-fenil)-carbámico A una solución agitada de 1-[2-(4-hidroxi-fenoxí)-etil]-4-fenil-piperidin-4-ol (504 mg, 1.61 mmoles) y TEA (383 µL, 2.8 mmoles) en CH2CI2, se le agregó isocianato de 3-benciloxifenilo (497 mg, 2.21 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 horas y se concentró para proporcionar un aceite dorado transparente. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre Si02 (12 g, 100-0% de CH2CI2/acetona). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar un aceite transparente e incoloro (460 mg, 53%). TLC (Si02, acetona): Rf = 0.52. MS (ESI): masa calculada para C33H34N205, 538.25; m/z encontrada, 539.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.18 (s, 1 H), 7.55-7.36 (m, 10H), 7.35-7.06 (m, 6H), 6.97 (d, J = 7.0, 2H), 6.65 (d, J = 7.3, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (s, 1 H), 4.08 (t, J = 5.8, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.52 (m, 2H), 1.93 (dt, J = 11.3, 1.9, 2H), 1.57 (d, J = 12.1 , 2H).
EJEMPLO 12 Clorhidrato del éster 4-(3-dibutilamino-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico A. [3-(4-Benciloxi-fenil)-propil1-dibutil-amina A una solución agitada de 3-(4-benciloxi-fenil)-propil-1 -bromuro (985 mg, 3.23 mmoles) y K2C03 (1.4 g, 10.1 mmoles) en CH3CN (20 mL), se le agregó dibutilamina (1.1 mL, 6.5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite dorado transparente. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre Si02 (40 g, 100-50% de CH2CI2/acetona). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar un líquido amarillo claro transparente (1.0 g, 88%). TLC (Si02, 50% de CH2CI2/acetona): Rf = 0.34. MS (ESI): masa calculada para C24H35NO, 353.27; m/z encontrada, 354.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.50-7.30 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.6, 2H), 6.89 (d, J = 8.6, 2H), 5.05 (s, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 6H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.1 , 6H).
B. 4-(3-Dibutilamino-propil)-fenol A una solución de la [3-(4-benciloxi-fenil)-propil]-dibutil-amina (962 mg, 2.72 mmoles) en 1 :1 de EtOH/EtOAc (25 mL), se le agregó Pd/C al 10% (104 mg). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2 durante 20 horas. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite amarillo transparente (700 mg, 98%). TLC (Si02, acetona): Rf = 0.22. MS (ESI): masa calculada para C17H29NO, 263.22; m/z encontrada, 264.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.09 (s, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4, 2H), 6.64 (d, J = 6.6, 2H), 2.49 (t, J = 3.5, 2H), 2.31 (t, J = 7.0, 6H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.35-1.21 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.1 , 6H).
C. Clorhidrato de (3-[4-(benzotiazol-2-iloxi)-fenill-propil)-dibutil-amina A una solución agitada de 4-(3-dibutilamino-propil)-fenol (116 mg, 0.44 mmoles) y DIEA (85 µL, 0.49 mmoles) en CH2CI2 (8 mL), se le agregó isocianato de fenilo (53 µL, 0.49 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se concentró para proporcionar un aceite dorado transparente. El aceite se disolvió en CH2CI2 y se purificó sobre Si02 (12 g, 100-0% de CH2CI /acetona). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron para proporcionar la base libre como un aceite dorado claro transparente (86 mg, 51%). TLC (Si02, acetona): Rf = 0.22. El aceite se disolvió en CH3OH (3 mL) y se le agregó HCl 1 M en Et20 (0.5 mL, 0.5 mmoles). Se formó un sólido blanco, el cual se filtró y se secó con aire para proporcionar un sólido beige claro (92 mg, 50%). MS (ESI): masa calculada para C2 H34N202, 382.26; m/z encontrada, 383.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.31 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9, 2H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.4, 2H), 7.11-6.98 (m, 1 H), 3.08-2.95 (m, 6H), 2.68-2.57 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 4H), 1.38-1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3, 6H).
EJEMPLO 13 N-(2-Hidroxi-fenil)-2-{4-r2-f4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxn-fenilV acetamida A. Ester metílico del ácido [4-(2-bromo-etoxi)-fenill-acético A una suspensión agitada de Cs2C03 (226 g, 693 mmoles) y éster metílico de 4-hidroxifenilacetato (90 g, 542 mmoles) en CH3CN (270 mL), se le agregó 1 ,2-dibromoetano (270 mL, 3.1 mol), y la suspensión resultante se calentó a 78°C y se agitó durante 18 horas. La suspensión se enfrió a continuación, y se le agregó Et20 (1.35 L), y la suspensión se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en CH2Cl2 (65 mL) y se purificó sobre Si02 (1 L, CH2CI2). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron, y a continuación se destilaron a vacío (155°C, ~2 torr), para proporcionar 57.9 g (39%) de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.24 (d, J = 8.6, 2H), 6.91 (d, J = 8.6, 2H), 4.31 (t, J = 6.3, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (t, J = 6.3, 2H), 3.61 (s, 2H).
B. Ester metílico del ácido {4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etox¡1-fenil)-acético A una solución agitada del éster metílico del ácido [4-(2-bromo-etoxi)-fenil]-acético (5 g, 18.3 mmoles) en CH3CN (92 mL), se le agregó 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (4.8 g, 28 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 60°C, y se le agregó TEA (2.54 mL, 18.3 mmoles). La solución resultante se agitó durante 90 minutos, se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La suspensión se filtró a continuación y se concentró. El aceite resultante se purificó sobre Si02 (110 g, 25-100% de acetona/CH2CI2), para proporcionar 2.6 g (39%) de un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H27N04, 369.19; m/z encontrada, 370.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52 (d, J = 7.6, 2H), 7.38 (t, J = 7.8, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.6, 2H), 6.91 (d, J = 8.6, 2H) 4.57 (t, J = 4.4, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.43 (m, 8H), 2.90 (dt, J = 14.5, 4.6, 2H), 1.96 (d, J = 13.9, 2H).
C. Acido {4-[2-(4-hidrox¡-4-fen¡l-piperidin-1-il)-etoxi1-fenil)-acético A una solución agitada del éster metílico del ácido {4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético (2.6 g, 7 mmoles) en THF (17 mL) y H20 (17 mL), se le agregó LiOH (552 mg, 23.1 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche, y a continuación se concentró para proporcionar 3.1 g (>100%) de un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C21H25N0 , 355.18; m/z encontrada, 356.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.47 (d, J = 7.4, 2H), 7.30 (t, J = 7.5, 2H), 7.19 (t, J = 7.3, 1 H), 7.12 (d, J = 8.5, 2H), 6.78 (d, J = 8.5, 2H), 4.04 (t, J = 5.8, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.72 (t, J = 5.8, 4H), 2.50 (m, 4H), 1.94 (dt, J = 12.7, 3.8, 2H), 1.56 (d, J = 12.4, 2H).
D. N-(2-Hidroxi-fenin-2-{4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-p¡peridin-1-in-etoxfl-feniD-acetamida Una solución agitada del ácido {4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-acético (2.2 g, 6.2 mmoles) en DMF (30 mL), se calentó a 50°C. A esta solución se le agregó hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU, 3.5 g, 9.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, a continuación se le agregó 2-aminofenol (1.35 g, 12.4 mmoles). La solución se calentó a continuación a 70°C y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente, se concentró y se dividió entre EtOAc (150 mL) y NaHC03 saturado acuoso (150 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se concentró y se purificó sobre Si02 (110 g, 0-5% de NH3 2 M en CH3OH/CH2CI2), para proporcionar 370 mg (13%) de un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H30N2O4, 446.22; m/z encontrada, 447.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.70 (dd, J = 8.0, 1.5, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.1 , 1.3, 2H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.3, 1 H), 6.97-6.93 (m, 3H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.18 (t, J = 5.5, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.90 (c, J = 5.2, 4H), 2.69 (t, J = 10.7, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.3, 2H).
EJEMPLO 14 Clorhidrato del éster fenílico del ácido f4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenin- carbámico A. 1 -(2-Bromo-etoxi)-4-nitro-benceno Una solución de 4-nitrofenol (13.6 g, 97.8 mmoles) y 1 ,2-dibromoetano (42.1 mL, 489 mmoles) en CH3CN (100 mL), se trató con K2C03 en polvo fino (27 g, 196 mmoles), y la suspensión resultante se agitó durante 24 horas a 85°C. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró hasta un sólido crudo que se trituró con Et20 y se filtró para proporcionar 20 g del sólido crudo. La recristalización a partir de hexanos proporcionó 11.6 g (48%) de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.25-8.18 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.43, (t, J = 6.9, 2H), 3.72 (t, J = 6.9, 2H).
B. 1 -[2-(4-Nitro-fenoxi)-etil1-piperidina Una solución de 1-(2-bromo-etoxi)-4-nitro-benceno (5.0 g, 20.3 mmoles) en CH3CN (100 mL), se trató con piperidina (3.0 mL, 30.4 mmoles) y DIEA (8.8 mL, 50.8 mmoles). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, a continuación se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El aceite crudo resultante se disolvió en EtOAc (250 mL), y la solución se lavó de manera sucesiva con H20 (3 x 30 mL) y salmuera (30 mL), se secó y se concentró para proporcionar 4.15 g (82%) de un aceite marrón, el cual se utilizó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.25-8.18 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.8, 2H), 2.89 (t, J = 5.8, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 2H).
C. 4-(2-Piperidin-1 -il-etoxi)-fenilamina A una solución de 1-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-piperidina (300 mg, 1.20 mmoles) en EtOH (50 mL), se le agregó Pd/C al 10% (50 mg). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2 durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar un aceite transparente e incoloro (264 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6.64 (d, J = 8.7, 2H), 6.50 (d, J = 8.0, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.0, 2H), 2.57 (t, J = 6.0, 2H), 2.39 (s, 4H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 2H).
D. Clorhidrato del éster fenílico del ácido [4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fen¡p-carbámico A una solución de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilamina (142 mg, 0.64 mmoles) en CH2CI2 (3 mL), se le agregó cloroformiato de fenilo (100 mg, 0.64 mmoles), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y el sólido resultante se trituró con Et20 y se filtró para proporcionar 120 mg (50%) de un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C20H24N2O3, 340.18; m/z encontrada, 341.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.12 (S, 1H), 7.58-7.35 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.4, 1 H), 7.22 (d, J = 7.5, 2H), 6.98 (d, J = 9.1 , 2H), 4.34 (t, J = 4.9, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.37 (t, J = 4.9, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.85-1.55 (m, 5H), 1.40 (s, 1 H).
EJEMPLO 15 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico A. 1 -f2-(4-benc¡loxi-fenoxi)-etil1-piperidina A una mezcla de 4-(benciloxi)fenol (24.6 g, 123 mmoles) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (20.6 g, 112 mmoles) en DMF (175 mL), se le agregó K2C03 (25 g, 181 mmoles) y Cs2C03 (40 g, 123 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregaron H20 (300 mL) y CH2CI2. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con NaOH acuoso al 10% y salmuera, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para proporcionar 33 g de un líquido púrpura transparente, oscuro. El líquido se purificó sobre Si02 (300 g; 0-50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 23.4 g (67%) de un sólido amarillo claro. TLC (Si02, 50% de hexanos/EtOAc): Rf = 0.11. MS (ESI): masa calculada para C20H25NO2, 311.19; m/z encontrada, 312.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.50-7.26 (m, 5H), 6.91 (d, J = 9.2, 2H), 6.85 (d, J = 9.2, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.1 , 2H), 2.76 (t, J = 6.1 , 2H), 2.51 (s amplio, 4H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.45 (s amplio, 2H).
B. 4-(2-P¡peridin-1 -il-etoxi)-fenol A una solución de 1-[2-(4-benciloxi-fenoxi)-etil]-piperidina (15.0 g, 48.2 mmoles) en 1 :1 de EtOH/EtOAc (400 mL), se le agregó Pd/C al 10% (1.5 g). La mezcla se colocó en un hidrogenador Parr a 2.812 kgf/cm2 (40 psi) de H2 durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra diatomácea, y el filtrado se concentró para proporcionar 9.4 g (88%) del producto deseado como un sólido gris claro. TLC (Si02, 50% de acetona/CH2CI2): Rf = 0.16. MS (ESI): masa calculada para C13H19N02, 221.14; m/z encontrada, 222.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1 H), 6.73 (d, J = 6.6, 2H), 6.65 (d, J = 6.6, 2H), 3.93 (t, J = 6.0, 2H), 2.58 (t, J = 6.0, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.51-1.45 (m, 4H), 1.35 (s amplio, 2H).
C. Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico Una solución de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (1.0 g, 4.5 mmoles, isocianato de fenilo (588 µL, 4.97 mmoles) y TEA (865 µL, 6.21 mmoles) en CH2CI2 (20 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaOH 1 N (3 x 10 mL) y H20 (1 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido blanco. El sólido se trituró con Et20 (100 mL) y se filtró. La cromatografía en columna instantánea (0-100% de acetona/CH2CI2), proporcionó 1.15 g (75%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H2 N2Os, 340.18; m/z encontrada, 341.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.11 (t, J = 6.1 , 2H), 2.79 (t, J = 6.1 , 2H), 2.56-2.47 (t amplio, 2H), 1.66-1.60 (m, 6H), 1.49-1.47 (m, 2H).
EJEMPLO 16 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencilico del ácido fenilcarbámico A. f4-(2-P¡peridin-1-il-etoxi)-fenil1-metanol A una mezcla del alcohol 4-hidroxibencílico (30 g, 241 mmoles) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (53 g, 289 mmoles) en CH3CN (600 mL), se le agregó K2C03 (40 g, 289 mmoles) y Cs2C03 (79 g, 241 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 90°C. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 (300 mL) y se filtró a través de tierra diatomácea. La capa orgánica se concentró hasta el producto crudo como un aceite marrón. El aceite se purificó sobre Si02 (300 g; 0-100% de acetona/CH2CI2) para proporcionar un aceite marrón. El aceite se trató con carbono, se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (25.1 g, 44%) como un aceite marrón. MS (ESI): masa calculada para C1 H2-|N02, 235.16; m/z encontrada, 236.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.29-7.27 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 , 2H), 2.77 (t, J = 6.1 , 2H), 2.53-2.46 (t amplio, 4H), 1.64-1.54 (m, 5H), 1.48-1.43 (m, 2H).
B. Ester 4-(2-piperidin-1-¡l-etoxi)-bencílico del ácido fenilcarbámico Una solución de [4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metanol (750 mg, 3.2 mmoles), isocianato de fenilo (380 µL, 3.5 mmoles) y TEA (480 µL, 3.4 mmoles) en CH2CI2 (20 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (50 mL) y se lavó con NaOH 1 N (3 x 10 mL) y H20 (1 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo como un aceite pálido. El aceite se purificó sobre Si02 (35 g; 0-100% de acetona/CH2CI2) para proporcionar el producto deseado (534 mg, 47%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa exacta calculada para C2-|H26N203, 354.19; m/z encontrada, 355.3.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.27 (m, 6H), 7.12-7.03 (m, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.65 (s amplio, 1 H), 5.14 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 , 2H), 2.79 (t, J = 6.1 , 2H), 2.52 (s amplio, 3H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.50-1.42 (m, 2H).
EJEMPLO 17 Ester 4-f2-(4-hidroxi~4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico A. 1-[2-(4-hidroxi-fenip-etil1-4-fenil-piper¡din-4-ol Una solución de 4-(2-bromo-etil)-fenol (3.6 g, 18.1 mmoles), 4-fenil-piperidin-4-ol (4.8 g, 27.1 mmoles) y DIEA (4.7 mL, 27.1 mmoles) en CH3CN (75 mL), se agitó a 60°C durante 18 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar un sólido anaranjado pálido. Se agregó éter dietílico (100 mL), y el compuesto deseado se recolectó mediante filtración como un sólido pálido (5.4 g, 100% crudo). TLC (Si02, 5% de NH3 2 M en CH30H/CH2CI2): R, = 0.19. MS (ESI): masa calculada para C19H23N02, 297.17; m/z encontrada, 298.1 M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.51-7.48 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.4, 1 H), 6.75 (d, J = 8.4, 1 H), 3.48-3.24 (m, 5H), 3.00-2.96 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H).
B. Ester 4-f2-(4-hidroxi-4-fen¡l-piperid¡n-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico Una solución de 1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-4-fenil-piperidin-4-ol (800 mg, 2.69 mmoles), isocianato de fenilo (350 µL, 2.95 mmoles) y TEA (412 µL, 2.95 mmoles) en CH2CI2 (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido pálido. El sólido se purificó sobre Si02 (90 g; 0-100% de acetona/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco, el cual se purificó adicionalmente mediante trituración con Et20. El producto deseado se recolectó mediante filtración como un sólido pálido (458 mg, 41%). MS (ESI): masa exacta calculada para C26H28N203, 416.21 ; m/z encontrada, 417.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52-7.46 (m, 4H), 7.36-7.22 (m, 7H), 7.16-7.11 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.02-2.69 (m, 6H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H).
EJEMPLO 18 Ester etílico del ácido 1'-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-ri.4'lbipiperidinil-3- carboxílico A. 2-(4-fenetiloxi-fenil)-etanol A una solución de 4-(2-hidroxi-etil)-fenol (10 g, 72.3 mmoles) y 2-bromoetil-benceno (14.7 mL, 79.6 mmoles) en CH3CN (150 mL), se le agregó K2C03 (10 g, 72.3 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, seguido por calentamiento a reflujo durante 48 horas. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los sólidos y se concentró para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se purificó sobre Si02 (300 g; 0-100% de CH2CI2/hexano), para proporcionar 6.9 g (39%) del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C16H?802, 242.12; m/z encontrada, 243.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.35-7.25 (m, 5H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 , 2H), 3.83 (t, J = 6.4, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 , 2H), 2.81 (t, J = 6.5, 2H), 1.37 (t, J = 6.0, 1 H).
B. (4-fenetiloxi-fenil)-acetaldehído Una solución de 2-(4-fenetiloxi-fenil)-etanol (200 mg, 0.83 mmoles) y peryodinano de Dess-Martin (650 mg, 1.53 mmoles) en CH2CI2 (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas. Se agregaron NaHC03 saturado acuoso (5 mL) y 1.0 g de Na2S203 y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con CH2CI2 (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto crudo como un aceite pálido. Este material se utilizó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.73 (t, J = 2.4, 1 H), 7.34-7.25 (m, 5H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 4.18 (t, J = 7.1 , 2H), 3.63 (t, J = 2.4, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 , 2H).
C. Ester 3-etílico del éster 1 '-ter-butílico del ácido [1 ,4'1bipiper¡din¡l-3,1 '-dicarboxílico Una mezcla del éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (5 g, 25.1 mmoles), nipecotato de etilo (4.67 mL, 30.1 mmoles) y tamices moleculares triturados (4 Á, 5 g) en CF3CH2OH (20 mL), se agitó durante 1 hora. A esta mezcla se la agregó NaBH(OAc)3 (9.56 g, 45.1 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de tierra diatomácea y se concentró para proporcionar un aceite marrón. El aceite marrón se purificó utilizado Si02 (120 g; 0-100% de acetona/CH2CI2) para proporcionar 6.9 g (81%) del producto deseado como un aceite anaranjado. MS (ESI): masa calculada para C18H32N204, 340.2; m/z encontrada, 341.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 4.13 (c, J = 7.1 , 2H), 3.25-3.21 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1 H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.55-1.37 (m, 14H), 1.25 (t, J = 7.1 , 3H).
D. Ester etílico del ácido [1 ,4'1b¡p¡peridin¡l-3-carboxílico A una solución del éster 3-etílico del éster 1 '-ter-butílico del ácido [1 ,4']bipiperid¡nil-3,1 '-dicarboxílico (6.9 g, 20.3 mmoles) en CH2CI2 (100 mL), se le agregaron 25.4 mL de HCl 4 N (101 mmoles). La solución resultante se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar un sólido. El sólido se trituró con Et20 y se recolectó mediante filtración para proporcionar 4.6 g del producto deseado (97%). MS (ESI): masa calculada para C?6H28N20 , 240.2; m/z encontrada, 241.2 [M+H]\ 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 4.18 (c, J = 7.1 , 2H), 3.77-3.58 (m, 6H), 3.37-3.00 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 4H), 2.23-1.90 (m, 6H), 1.76-1.58 (m, 1 H), 1.27 (t. J = 7.1 , 31-1).
E. Ester etilico del ácido 1 '-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etill-f1.4'1bipiperidinil-3-carboxílico Una mezcla de (4-fenetiloxi-fenil)-acetaldehído (500 mg, 2.1 mmoles) y éster etílico del ácido [1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico (2.5 mmoles) en dicloroetano (5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante se le agregó NaBH(OAc)3 (668 mg, 3.2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (20 mL) y se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1 x 10 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar un aceite marrón. El aceite se purificó sobre Si02 (40 g; 0-10% de NH3 2 M en CH3OH/CH2CI2), para proporcionar 390 mg (41 %) del producto deseado como un aceite amarillo. MS (ESI): masa calculada para C29H40N2O3, 464.3; m/z encontrada, 465.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34-7.22 (m, 5H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 5H), 2.81-2.72 (m, 3H), 2.54-2.51 (m, 3H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 3H) 1.76-1.43 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.1 , 2H).
EJEMPLO 19 Acido 1'-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-f1,4']bipiperidinil-3-carboxílico A una solución agitada del éster etílico del ácido 1 '-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico (350 mg, 0.75 mmoles) en THF (10 mL), se le agregó trimetilsilanoato de potasio (386 mg, 3.01 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, a continuación se almacenó durante la noche a 5°C. La mezcla de reacción se concentró. El semisólido resultante se disolvió en H2O (3 mL), y la solución se ajustó a pH 5 con HCl 1 M. La solución resultante se extrajo con 1 :3 de ¡-PrOH/CHCh (3 x 25 mL). Los extractos combinados se concentraron para proporcionar un sólido blanco que se trituró con Et20 y se filtró para proporcionar un sólido blanco (232 mg, 71%). MS (ESI): masa calculada para C27H36N203, 436.6; m/z encontrada, 437.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.27 (d, J = 4.3, 4H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.5, 2H), 4.15 (t, J = 4.3, 2H), 3.65-3.54 (d amplio, 2H), 3.30-3.12 (m, 6H), 3.04 (t, J = 6.8, 2H), 2.96-2.87 (m, 5H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.08-1.91 (m, 4H) 1.82-1.72 (m, 2H).
EJEMPLO 20 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del éster fenílico del ácido carbónico A una mezcla de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (221 mg, 1.0 mmoles) y cloroformiato de fenilo (151 µL, 1.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó TEA (279 µL, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido marrón claro (340 mg, 99%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.60. MS (ESI): masa calculada para C20H23NO , 341.41 ; m/z encontrada, 342.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42-7.34 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.93-6.86 (m, 2H), 4.07 (t, J = 5.9, 2H), 2.74 (t, J = 5.9, 2H), 2.47 (s amplio, 4H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 21 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilacético A una mezcla de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (221 mg, 1.0 mmoles) y cloruro de fenilacetilo (159 µL, 1.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó TEA (279 µL, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo claro (303 mg, 89%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.60. MS (ESI): masa calculada para C2?H25N03, 339.44; m/z encontrada, 340.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.39-7.32 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 13.1 , 9.2, 4H), 4.26 (t, J = 4.5, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.54 (d, J = 12.3, 2H), 3.45 (t, J = 4.5, 2H), 2.96 (t, J = 11.7, 2H), 1.92-1.71 (m, 5H), 1.54-1.40 (m, 1 H).
EJEMPLO 22 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 2-fenil-propiónico A una mezcla de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (221 mg, 1.0 mmoles) y ácido 2-fenil-propiónico (164 µL, 1.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl, 288 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo claro (208 mg, 59%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.65. MS (ESI): masa calculada para C22H27N03, 353.47; m/z encontrada, 354.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.41-7.32 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 6.86 (dd, J = 10.8, 9.4, 4H), 4.05 (t, J = 6.1 , 2H), 3.93 (dd, J = 7.2, 7.0, 1 H), 2.73 (t, J = 6.1 , 2H), 2.47 (s amplio, 4H), 1.62-1.55 (m, 7H), 1.46-1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 23 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 1H-lndol-2 -carboxílico A una mezcla de 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (221 mg, 1.0 mmoles) y ácido 1H-indol-2-carboxílico (240 mg, 1.5 mmoles) en CH2CI2 (10 mL), se le agregó EDCl (288 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (160 mg, 44%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.55. MS (ESI): masa calculada para C22H2 N203, 364.45; m/z encontrada, 365.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.56 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.2, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.2, 1 H), 7.11 (d, J = 9.0, 2H), 6.90 (d, J = 9.0, 2H), 4.15 (t, J = 6.1 , 2H), 2.79 (t, J = 5.9, 2H), 2.53 (s amplio, 4H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 24 1 -Fenil-2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxil-etanona A una mezcla de 2-bromo-1-fenil-etanona (119 mg, 1.0 mmoles) y 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (332 mg, 1.5 mmoles) en acetona (10 mL), se le agregó Cs2CO3 (652 mg, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido marrón, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2), para proporcionar un sólido amarillo claro (175 mg, 51%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.50. MS (ESI): masa calculada para C21 H25N03, 339.44; m/z encontrada, 340.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.00 (d, J = 7.2, 2H), 7.61 (t, J = 7.4, 1 H), 7.49 (t, J = 7.6, 2H), 6.85 (dd, J = 12.1 , 9.0, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.1 , 2H), 2.74 (t, J = 6.1 , 2H), 2.49 (s amplio, 4H), 1.63-1.55 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 25 Oxima de la 1-fenil-2-r4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxil-etanona A una solución agitada de 1-fenil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)- fenoxij-etanona (340 mg, 1.0 mmoles) en piridina (10 mL), se le agregó clorhidrato de la hidroxilamina (104 mg, 1.5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20 y NaHC03 saturado acuoso, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre S¡02 (10 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2), para proporcionar un sólido blanco (173 mg, 49%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.50. MS (ESI): masa calculada para C21H26N203, 354.45; m/z encontrada, 355.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.68-7.61 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H)1 6.80 (dd, J = 11.0, 9.2, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.09 (t, J = 5.9, 2H), 2.79 (t, J = 5.9, 2H), 2.59 (s amplio, 4H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H).
EJEMPLO 26 1'-(2-r4-(2-Oxo-2-fenil-etoxi)-fenin-etil)-ri.4,1bipiperidinil-2-ona A. 1 '-[2-(4-hidroxi-fenil)-et¡l1-p ,4'1bip¡perid¡nil-2-ona A una solución agitada de 4-(2-bromo-etil)-fenol (7.3 g, 36.2 mmoles) en CH3CN (150 mL), se le agregó [1 ,4']bipiperidinil-2-ona (5.28 g, 24.1 mmoles), seguido por DIEA (10.5 mL, 60.3 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C, proporcionando una suspensión. La suspensión se filtró, y el filtrado se concentró. Al aceite resultante se le agregó Et20, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 minutos, formando un precipitado blanco. Esta suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se filtró, proporcionando 6.54 g (90%) de un sólido blanco mate. MS (ESI): masa calculada para C?8H26N202, 302.42; m/z encontrada, 303.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 6.99 (d, J = 8.4, 2H), 6.76 (d, J = 8.4, 2H), 4.60-4.51 (m, 1 H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.05 (d, J = 11.5, 2H), 2.70 (dd, J = 6.6, 5.3, 2H), 2.53 (dd, J = 4.9, 4.9, 2H), 2.42 (t, J = 6.1 , 2H), 2.07 (t, J = 11.4, 2H), 1.85-1.69 (m, 6H), 1.61 (d, J = 11.9, 2H).
B. 1'-(2-[4-(2-Oxo-2-fenil-etoxi)-fenil1-etil)-[1 ,4'1bipiperidinil-2-ona A una mezcla de 2-bromo-1-fenil-etanona (1.32 g, 6.6 mmoles) y 1'-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-2-ona (1.0 mg, 3.3 mmoles) en acetona (26 mL), se le agregó Cs2C03 (2.15, 6.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (200 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido marrón, el cual se purificó sobre S¡02 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo (2.42 g, 87%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): R, = 0.33. MS (ESI): masa calculada para C26H32N203, 420.56; m/z encontrada, 421.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.97 (d, J = 7.1 , 2H), 7.58 (t, J = 7.3, 1H), 7.46 (t, J = 7.3, 2H), 7.09 (d, J = 9.1 , 2H), 6.85 (d, J = 9.1 , 2H), 5.22 (s, 2H), 4.60-4.49 (m, 1 H), 3.17 (t, J = 5.3, 2H), 3.02 (d, J = 11.4, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.6, 2H), 2.12 (dd, J = 11.1 , 4.8, 2H), 1.79-1.67 (m, 6H), 1.60 (d, J = 11.1 , 2H).
EJEMPLO 27 1W2-f4-(2-Hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenill-etil)-ri.4'1bipiperidinil-2-ona A una solución agitada de 1'-{2-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}- [1,4']bipiperidinil-2-ona (700 mg, 1.66 mmoles) en EtOH (33 mL), se le agregó borohidruro de sodio (126 mg, 3.33 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido marrón, el cual se purificó sobre Si02 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (421 mg, 60%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): R, = 0.35. MS (ESI): masa calculada para C26H34N203, 422.57; m/z encontrada, 423.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.44 (d, J = 7.1 , 2H), 7.33 (t, J = 7.1 , 2H), 7.28 (dd, J = 7.3, 6.6, 1 H), 7.03 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 5.05 (t, J = 6.1 , 1 H), 4.92 (s amplio, 1H), 4.56-4.45 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.09 (s amplio, 2H), 2.98 (d, J = 11.1 , 2H), 2.69 (dd, J = 7.3, 4.29, 2H), 2.49 (dd, J = 5.3, 5.0, 2H), 2.33 (t, J = 5.3, 2H), 2.09 (t, J = 11.1 , 2H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.55 (d, J = 10.6, 2H).
EJEMPLO 28 3 2-r4-í2-P¡peridin-1-il-etoxi)-fenoxn-etil)-fenol A una mezcla de 3-(2-hidroxi-etil)-fenol (276 mg, 2.0 mmoles) y 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenol (221 mg, 1.0 mmoles) en tolueno (20 mL), se le agregó trifenilfosfina (534 mg, 2 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (364 µL, 2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido marrón, el cual se purificó sobre SiO2 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un aceite amarillo claro (220 mg, 64%). MS (ESI): masa calculada para C21H27N03, 341.45; m/z encontrada, 342.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.13-6.99 (m, 1H), 6.88 (dd, J = 13.7, 9.0, 4H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.64-6.59 (m, 1 H), 4.26 (t, J = 5.1 , 2H), 4.09 (t, J = 6.8, 2H), 3.59 (d, J = 12.1 , 2H), 3.50 (t, J = 4.9, 2H), 3.03 (t, J = 11.5, 2H), 2.94 (t, J = 7.0, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 3H), 1.59-1.47 (m, 1 H).
EJEMPLO 29 1-[2-(4-fenet¡loxi-fenil)-etill-piperidin-4-carbonitrilo A una solución agitada de bromuro de 1-(4-fenetiloxi-fenil)-etilo (1.83 g, 6 mmoles) en CH3CN (24 mL), se le (sic) piperidin-4-carbonitrilo (881 mg, 8 mmoles) y DIEA (2.09 mL, 12 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (200 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (110 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (1.76 g, 88%). TLC (Si02, 10% de CH30H/CH2CI2): Rf = 0.75. MS (ESI): masa calculada para C22H26N20, 334.45; m/z encontrada, 335.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.23-7.08 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.6, 2H), 6.71 (d, J = 8.6, 2H), 4.02 (t, J = 7.1 , 2H), 2.96 (t, J = 7.1 , 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H).
EJEMPLO 30 1 -r2-(4-fenetiloxi-fenil)-eti_1-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina A una solución agitada de 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carbonitrilo (0.50 g, 1.49 mmoles) en tolueno (10 mL), se le agregó trimetilaluminio (2.0 M en hexanos, 3.7 mL, 7.47 mmoles) y azida de trimetilsililo (982 µL, 7.47 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H20 y NaHC03 saturado acuoso, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo claro, el cual se purificó sobre Si02 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (503 mg, 89%). TLC (Si02, 15% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.4. MS (ESI): masa calculada para C22H27N50, 377.48; m/z encontrada, 378.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.25-7.10 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.8, 2H), 6.73 (d, J = 8.8, 2H), 4.21 (s amplio, 1 H), 4.05 (t, J = 7.1 , 2H), 3.02-2.09 (m, 4H), 2.83-2.73 (m, 1 H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.07 (t, J = 10.6, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H).
EJEMPLO 31 1 -í2-(4-fenet¡loxi-fenil)-etil -(1 H-M ,2,31triazol-4-il)-piperidina A. 1-f2-(4-fenetilox¡-fenil)-etill-4-(5-trimetilsilanil-1 H-[1.2,31triazol-4-il)-piperid¡na Se agregó gota a gota n-butillitio (2.5 M en hexano, 3.0 mL, 7.5 mmoles) a una solución de trimetilsilildiazometano (3.6 mL, 7.2 mmoles) en Et20 (30 mL) a 0°C bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a 0°C. A la solución resultante se le agregó gota a gota una solución de 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carbonitrilo (1.0 g, 3 mmoles) en THF (10 mL) a 0°C, a continuación la mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C. La mezcla se trató con NH4CI saturado acuoso y se extrajo con CH2CI2. Los extractos orgánicos se lavaron con H20 y NaHC03 saturado acuoso, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo claro, el cual se purificó sobre Si02 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (765 mg, 57%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.60. MS (ESI): masa calculada para C26H36N4OSi, 448.68; m/z encontrada, 449.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.18-7.04 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.3, 2H), 6.66 (d, J = 8.3, 2H), 3.99 (t, J = 7.3, 2H), 3.03 (d, J = 9.4, 2H), 2.92 (t, J = 7.1 , 2H), 2.69-2.60 (m, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.77-1.67 (m, 2H), 0.21 (s, 9H).
B. 1-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-4-(1 H-p .2,3ltr¡azol-4-il)-piperidina A una solución agitada de 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-4-(5-trimetils¡lanil-1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-piperidina (755 mg, 1.68 mmoles) en CH3OH (17 mL), se le agregó fluoruro de amonio (0.5 M en CH3OH, 17 mL, 8.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 18 horas, a continuación se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 y se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido amarillo claro, el cual se purificó sobre Si02 (10 g; 0-15% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar a sólido blanco (493 mg, 78%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): R, = 0.40. MS (ESI): masa calculada para C23H28N 0, 376.49; m/z encontrada, 377.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.58 (s, 1 H), 7.39-7.26 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.8, 2H), 6.88 (d, J = 8.8, 2H), 4.19 (t, J = 7.3, 2H), 3.21 (d, J = 11.6, 2H), 3.13 (t, J = 7.1 , 2H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 10.6, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H).
EJEMPLO 32 Ciclopropil-F2-(4-fenetiloxi-fenil)-et¡n-amina A una solución agitada de bromuro de 1-(4-fenetiloxi-fenil)-etilo (6.4 g, 21 mmoles) en CH3CN (100 mL), se le agregó ciclopropilamina (12 g, 210 mmoles) y DIEA (11 mL, 63 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (400 mL). La capa orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (330 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (5.2 g, 88%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.5. MS (ESI): masa calculada para C19H23NO, 281.39; m/z encontrada, 282.3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.19-7.03 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.6, 2H), 6.69 (d, J = 8.6, 2H), 3.99 (t, J = 7.1 , 2H), 2.93 (t, J = 7.1 , 2H), 2.77 (t, J = 7.1 , 2H), 2.58 (t, J = 7.1 , 2H), 2.00-1.92 (m, 1 H), 0.31^0724 m72H)Ts:23-0.16 (m, 2H).
EJEMPLO 33 4- Ciclopropil-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino)-butironitrilo A una solución agitada de ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amina (800 mg, 2.84 mmoles) en CH3CN (30 mL), se le agregó 4-bromobutironitrilo (842 mg, 5.69 mmoles) y DIEA (0.99 mL, 5.69 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (40 g; 10-100% de EtOAc/hexanos), para proporcionar un aceite transparente (874 mg, 88%). TLC (S¡02, 50% de EtOAc/hexanos): R, = 0.70. MS (ESI): masa calculada para C23H28N20, 348.48; m/z encontrada, 349.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.26 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.6, 2H), 6.88 (d, J = 8.6, 2H), 4.20 (t, J = 7.1 , 2H), 3.14 (t, J = 7.1 , 2H), 2.84-2.75 (m, 6H), 2.33 (t, J = 7.1 , 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 0.59-0.52 (m, 2H), 0.47-0.40 (m, 2H).
EJEMPLO 34 Ester etílico del ácido 3-(ciclopropil-r2-(4-fenetiloxi-fenil)-et¡l]-amino)- propiónico A una solución agitada de ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amina (800 mg, 2.84 mmoles) en CH3CN (30 mL), se le agregó 3-bromopropionato de 4-etilo (1.03 mg, 5.69 mmoles) y DIEA (0.99 mL, 5.69 mmoles). La solución resultante se agitó durante la noche a 60°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla se le agregó CH2CI2 (100 mL). La capa orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se fíltró y se concentró para proporcionar un líquido transparente, el cual se purificó sobre Si02 (40 g; 10-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar un aceite transparente (958 mg, 82%). TLC (Si02, 10% de CH3OH/CH2CI2): Rf = 0.75. MS (ESI): masa calculada para C24H31N03, 381.51 ; m/z encontrada, 382.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.19 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.16-4.07 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.1 , 2H), 3.00 (t, J = 7.1 , 2H), 2.82-2.68 (m, 4H), 2.53 (t, J = 7.1 , 2H), 1.81-1.73 (m, 1 H), 1.24 (t, J = 7.1 , 3H), 0.50-0.43 (m, 2H), 0.42-0.35 (m, 2H).
EJEMPLO 35 Sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-fciclopropil-r2-(4-fenetiloxi- fenil)-etil]-amino)-propiónico A una solución del éster etílico del ácido 3-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico (330 mg, 0.8 mmoles) en 3:1 de THF/CH3OH (20 mL), se le agregó LiOH (77 mg, 3.2 mmoles) en H20 (10 mL). Esta solución amarilla clara se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y a continuación se concentró. El residuo se disolvió en CH3OH y se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar la sal de TFA del producto deseado como un aceite transparente (334 mg, 84%). MS (ESI): masa calculada para C22H27N03, 353.45; m/z encontrada, 354.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.30-7.22 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6, 2H), 6.85 (d, J = 8.6, 2H), 4.10 (t, J = 7.1 , 2H), 3.56 (t, J = 7.1 , 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H).
EJEMPLO 36 Ester 4-f3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-prop¡n-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 12, utilizando isocianato de fenilo y 4-fenil-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C27H3oN2O3, 430.23; m/z encontrada, 431.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.18 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.3, 4H), 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20 (t, J = 7.2, 2H), 7.12 (d, J = 8.4, 2H), 7.05 (t, J = 7.4, 1 H), 4.76 (s, 2H), 2.69-2.58 (m, 4H), 2.41-2.28 (m, 4H), 1.93 (dt, J = 12.9, 3.9, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.2, 2H).
EJEMPLO 37 H Ester 4-(3-piperidin-1-il-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 12, utilizando isocianato de fenilo y piperidina. MS (ESI): masa calculada para C2?H26N202, 338.20; m/z encontrada, 339.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.9, 2H), 7.32 (t, J = 7.6, 2H), 7.24 (d, J = 8.4, 2H), 7.11 (d, J = 8.4, 2H), 7.05 (t, J = 7.4, 1 H), 2.59 (t, J = 7.6, 2H), 2.31 (s, 4H), 2.25 (t, J = 7.2, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.55-1.42 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 2H).
EJEMPLO 38 Clorhidrato del éster 4-f3-(ciclopropilmetil-propil-amino)-propin-fenilico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 12, utilizando isocianato de fenilo y N-propilciclopropanmetilamina. MS (ESI): masa calculada para C23H30N2O2, 366.23; m/z encontrada, 367.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10.21 (s, 1 H), 9.76 (s, 12H), 7.51 (d, J = 7.9, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.5, 2H), 7.05 (t, J = 7.4, 1 H), 3.21-2.93 (m, 7H), 2.66 (t, J = 7.5, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3, 3H), 0.60 (d, J = 6.4, 2H), 0.36 (d, J = 4.5, 2H).
EJEMPLO 39 Ester 4-r2-(4-h¡droxi-4-fepil-p¡peridin-1-il)-etoxil-fenílico del ácido (4- hidroxi-feniO-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando 4-benciloxifenilamina y 4-fenil-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H28N20 , 448.20; m/z encontrada, 449.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1 H), 9.76 (s, 12H), 7.49 (d, J = 7.4, 2H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.20 (t, J = 7.2, 1 H), 7.09 (d, J = 9.0, 2H), 6.96 (d, J = 9.0, 2H), 6.70 (d, J = 8.8, 2H), 4.80 (s, 1 H), 4.10 (t, J = 5.7, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.95 (t, J = 12.4, 2H), 1.58 (d, J = 12.3, 2H).
EJEMPLO 40 Ester 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido metil- fenil-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 8, utilizando cloruro de N-metil-N-fenilcarbamoilo y N-fenil-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C27H30N2O4, 446.22; m/z encontrada, 447.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7.55-7.35 (m, 6H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.3, 1 H), 7.05 (d, J = 8.8, 2H), 6.93 (d, J = 9.0, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.08 (t, J = 5.8, 2H), 2.78-2.68 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 12.8, 4.0, 2H), 1.58 (d, J = 12.3, 2H).
EJEMPLO 41 Ester 4-f2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoxi1-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-propilpiperidina. MS (ESI): masa exacta calculada para C22H30N2O3, 382.23; m/z encontrada, 383.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52 (d, J = 7.9, 2H), 7.34 (t, J = 8.4, 2H), 7.14 (d, J = 9.0, 2H), 7.10 (t, J = 6.8, 1 H), 7.00 (d, J = 9.1 , 2H), 4.18 (t, J = 5.6, 2H), 3.09 (d, J = 11.8, 2H), 2,85 (t, J = 5.6, 2H), 2.19 (t, J = 11.0, 2H), 1.76 (d, J = 9.8, 2H), 1.41-1.27 (m, 7H), 0.96 (t, J = 7.1 , 3H).
EJEMPLO 42 Ester 4-f3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propoxp-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 15, utilizando 4-(3-bromo-propoxi)-fenol en el paso A, isocianato de fenilo y N-fenil-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa exacta calculada para C27H30N2O , 446.22; m/z encontrada, 447.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.49 (t, J = 8.4, 4H), 7.31 (c, J = 10.8 y 7.6, 4H), 7.21 (t, J = 7.1 , 1 H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.0, 2H), 4.06 (t, J = 5.9, 2H), 2.85 (d, J = 10.8, 2H), 2.67-2.55 (m, 5H), 2.17-2.02 (m, 4H), 1.74 (d, J = 13.0, 2H).
EJEMPLO 43 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido (2-fluoro-fenil)-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 15, utilizando 2-fluoroisocianato de fenilo y piperidina. MS (ESI): masa exacta calculada para C2oH23FN203, 358.17; m/z encontrada, 359.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.89 (s amplio, 1 H), 7.21-7.14 (m, 5H), 7.00 (d, J = 9.1 , 2H), 4.17 (t, J = 5.6, 2H), 2.83 (d, J = 5.6, 2H), 2.61 (s amplio, 4H), 1.67 (quinteto, J = 5.6, 4H), 1.53 (m, 2H).
EJEMPLO 44 N-(2-H¡droxi-fenil)-2-r4-(2-piperidin-1-il-etox¡)-fen¡n-acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 13, utilizando 2-hidroxianilina y piperidina. MS (ESI): masa exacta calculada para C2?H28N203, 354.19; m/z encontrada, 355.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.8, 1 H), 7.30 (d, J = 8.5, 2H), 6.96 (d, J = 8.5, 2H), 6.91 (d, J = 8.0, 1H), 6.84 (d, J = 8.0, 1 H), 6.74 (t, J = 6.8, 1 H), 4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.24 (m, 2H).
EJEMPLO 45 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido (3-cloro-fenil)-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 15, utilizando isocianato de 3-clorofenilo y piperidina. MS (ESI): masa exacta calculada para C20H23CIN2O3, 374.14; m/z encontrada, 375.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.49 (s amplio, 1 H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 7.00 (d, J = 9.0, 2H), 6.82 (d, J = 9.1 , 2H), 4.17 (s amplio, 2H), 2.89 (s amplio, 2H), 2.65 (s amplio, 4H), 1.69 (s amplio, 4H), 1.44 (s amplio, 2H).
EJEMPLO 46 Ester 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 15, utilizando isocianato de fenilo y dietilamina. MS (ESI): masa exacta calculada para C19H24N203, 328.18 m/z encontrada, 329.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, C6D6): 7.03 (d, J = 7.8, 2H), 6.81 (t, J = 8.9, 4H), 6.58 (t, J = 7.4, 1 H), 6.53 (d, J = 9.0, 2H), 5.95 (s amplio, 1 H), 3.52 (t, J = 6.4, 2H), 2.45 (d, J = 6.4, 2H), 2.18 (c, J = 7.1 , 4H), 0.69 (t, J = 7.1 , 6H), 1.58-1.47 (m, 2H).
EJEMPLO 47 Ester 4-f2-(4-hidrox¡-4-fen¡l-piperid¡n-1-il)-etoxi1-feníl¡co del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-4-fenil-piperidin-4-ol. MS (ESI): masa calculada para C26H28N204, 432.20; m/z encontrada, 433.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.56-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 4H), 7.14-7.10 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 3H), 4.17 (t, J = 5.8, 2H), 2.95-2.90 (m, 4H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.23-2.19 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.59 (s amplio, 1H).
EJEMPLO 48 Ester 4-(2-dibutilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y dibutilamina. MS (ESI): masa calculada para C23H32N203, 384.24; m/z encontrada, 385.3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.46-7.28 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 8H), 0.97-0.93 (m, 6H).
EJEMPLO 49 Ester 4-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etoxi1-fen¡lico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11, utilizando isocianato de fenilo y N-propilciclopropanmetilamina. MS (ESI): masa calculada para C22H28N203, 368.21 ; m/z encontrada, 369.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.94-6.90 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.2, 2H), 3.00 (t, J = 6.2, 2H), 2.61 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (d, J = 6.4, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3, 4H), 0.55-0.52 (m, 2H), 0.16-0.13 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Ester 4-r2-(4-bencil-piperidin-1-il)-etoxi1-fen¡lico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-bencilpiperidina. MS (ESI): masa calculada para C27H3oN203, 430.23; m/z encontrada, 431.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.44 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22-7.08 (m, 6H), 6.94-6.89 (m, 3H), 4.10 (t, J = 6.0, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.79 (t, J = 6.0, 2H), 2.55 (d, J = 7.1 , 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 3H), 1.41-1.34 (m, 2H).
EJEMPLO 51 Ester 4-r2-(4-hidrox¡met¡l-piperidin-1-il)-etoxi1-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-hidroximetilpiperidina. MS (ESI): masa calculada para C2?H26N20 , 370.19; m/z encontrada, 371.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), .14-7.09 (m, 3H), 6.94-6.91 (m, 3H), 4.12 (t, J = 6.0, 2H), 3.52 (t, J = 6.4, 2H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 1 H), 1.36-1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 52 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenolpiperidina. MS (ESI): masa calculada para C20H24N2O2, 324.18; m/z encontrada, 325.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 3H), 2.85-2.811 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.48 (s amplio, 3H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 53 Ester 4-f2-f4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxil-fen¡lico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C20H2 N2O , 356.17; m/z encontrada, 357.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.95-6.91 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.9, 2H), 3.73 (s amplio, 1H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.83 (t, J = 5.9, 2H), 2.34-2.29 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 3H).
EJEMPLO 54 Ester 4-{2-r4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-¡n-etoxi>- fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-[4-cloro-3-(tr¡fluorometil)fenil]-4-piperidinol. MS (ESI): masa calculada para C20H24N2O4, 356.17; m/z encontrada, 357.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.94 (s, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 6H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.02-1.99 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Ester 4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y homopiperidina. MS (ESI): masa calculada para C2-?H 6N203, 354.19; m/z encontrada, 355.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.47-7.45 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 3H), 4.35 (t, J = 5.0, 2H), 3.63-3.54 (m, H), 3.35-3.30 (m, 2H), 1.94 (s amplio, 4H), 1.75 (s amplio, 4H).
EJEMPLO 56 Ester 4-(2-[4-(4-bromo-fenil)-4-hidroxi-piperídin-1 -ip-etoxi)-fenilico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-(4'-bromofenil)-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H2 BrN20 , 510.12; m/z encontrada, 511.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.54-7.43 (m, 6H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 4.44-4.41 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 6H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.02-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 57 Ester 4 2-r4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -ill-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando isocianato de fenilo y 4-(4'-clorofenil)-4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H27CIN204, 466.17; m/z encontrada, 467.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 9.73 (s amplio, 1 H), 7.52-7.46 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.09-7.06 (m, 3H), 4.44-4.42 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 6H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H).
EJEMPLO 58 Ester 4-f2-(4-h¡droxi-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y 4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C20H24N2O3, 340.18; m/z encontrada, 341.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.44 (d, J = 8.0, 2H), 7.34 (d, J = 7.4, 2H), 7.23 (d, J = 8.4, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.72 (s, 1 H), 2.90-2.75 (m, 4H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.22 (t, J = 9.8, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H).
EJEMPLO 59 Ester 4-[2-(ciclohexil-etil-amino)-etil1-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y N-cicIohexil-N-etilamina. MS (ESI): masa calculada para C23H30N2O2, 366.23; m/z encontrada, 367.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.13 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4, 2H), .27 (t, J = 8.4, 2H), 7.18 (d, J = 8.6, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H)1 3.29-3.08 (m, 7H), 2.22 (d, J = 11.0, 2H), 1.87 (d, J = 12.9, 2H), 1.67 (d, J = 12.5, 1 H), 1.53-1.41 (m, 5H), 1.34-1.21 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 1 H).
EJEMPLO 60 H Ester 4-(2-pirrolidin-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y pirrolidina. MS (ESI): masa calculada para C19H22N202, 310.17; m/z encontrada, 311.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.35-7.25 (m, 4H), 7.16-7.05 (m, 3H), 3.93 (s amplio, 1 H), 3.73 (t, J = 6.5, 1 H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 4H), 1.37 (t, J = 7.2, 4H).
EJEMPLO 61 Ester 4-(2-azepan-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y homopiperidina. MS (ESI): masa calculada para C2-|H26N202, 338.20; m/z encontrada, 339.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.47 (d, J = 8.2, 2H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.12-7.02 (m, 3H), 2.87-2.72 (m, 8H), 1.77-1.06 (m, 8H).
EJEMPLO 62 Ester 4-f2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etin-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y N-propilciclopropanmetilamina. MS (ESI): masa calculada para C22H28N202, 352.22; m/z encontrada, 353.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7 46 (d, J = 8.2, 2H), 7.30 (t, J = 7.8, 2H), 7.19 (d, J = 8.8, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.75 (t, J = 17.4, 2H), 2.62 (d, J = 6.6, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 1 H), 0.92 (t, J = 7.4, 4H), 0.59 (dd, J = 7.2, 5.7, 2H), 0.22 (dd, J = 6.3, 5.7, 2H).
EJEMPLO 63 Ester 4-(2-dibutilamino-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 17, utilizando isocianato de fenilo y dibutilamina. MS (ESI): masa calculada para C23H32N202, 368.25; m/z encontrada, 369.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.41 (d, J = 8.0, 2H), 7.28 (t, J = 8.2, 2H), 7.17 (d, J = 8.4, 2H), 7.09-7.03 (m, 3H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.50 (t, J = 7.6, 4H), 1.50-1.40 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4, 6H).
EJEMPLO 64 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-3-il-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando 3-isocianato-tiofeno y piperidina. MS (ESI): masa calculada para C?8H22N203S, 346.14; m/z encontrada, 347.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.32-7.26 (m, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 9.1 , 2H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 9.1 , 2H), 4.29 (t, J = 5.0, 2H), 3.56 (d, J = 5.0, 2H), 3.48 (t, J = 5.0, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.99 (t, J = 12.1 , 2H), 1.94-1.70 (m, 5H), 1.54-1.41 (m, 1 H).
EJEMPLO 65 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-2-il-carbámico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 11 , utilizando 2-isocianato-tiofeno y piperidina. MS (ESI): masa calculada para C?8H22N203S, 346.14; m/z encontrada, 347.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.13 (d, J = 9.1 , 2H), 7.01 (d, J = 9.1 , 2H), 6.90-6.85 (m, 1 H), 6.84-6.79 (m, 1 H), 6.69-6.63 (m, 1 H), 4.33 (t, J = 5.0, 2H), 3.60 (d, J = 11.6, 2H), 3.53 (t, J = 5.0, 2H), 3.30-3.26 (m, 1 H), 3.04 (t, J = 12.6, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 1 H).
EJEMPLO 66 Ester etílico del ácido 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etip-[ ,4'1bipiperidtnil-2- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 18, utilizando 2-bromoetil-benceno y éster etílico del ácido [1 ,4']bipiperidinil-2-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C29H40N2O3, 464.30; m/z encontrada, 465.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34-7.22 (m, 5H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 1 H), 3.11-2.99 (m, 5H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.54-2.34 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 5H), 1.68-1.56 (m, 4H), 1.36-1.26 (m, 4H).
EJEMPLO 67 1-f2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil1-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando alcohol fenetílico. MS (ESI): masa calculada para C21H27N02, 325.20; m/z encontrada, 326.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.20 (m, 5H), 6.81 (s, 4H), 4.11 (t, J = 7.2, 2H), 4.05 (t, J = 6.3, 2H), 3.06 (t, J = 7.2, 2H), 2.76 (t, J = 6.3, 2H), 2.51 (s amplio, 4H), 1.65-1.57 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 68 Ester 4-(2-piperid¡n-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 1H-lndol-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 23, utilizando ácido 1 H-indol-3-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C22H24N203, 364.18; m/z encontrada, 365.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.89 (s amplio, 1 H), 8.25-8.19 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.0, 2H), 6.84 (d, J = 9.0, 2H), 4.09 (t, J = 5.9, 2H), 2.82 (t, J = 5.9, 2H), 2.58 (s amplio, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H).
EJEMPLO 69 1-(2-r4-(lndan-2-iloxi)-fenoxil-etil)-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando indan-2-ol. MS (ESI): masa calculada para C22H27N02, 337.20; m/z encontrada, 338.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.25-7.20 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.82 (s amplio, 4H), 5.10-5.03 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 6.3, 2H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.3, 2H), 2.50 (s amplio, 4H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 70 1-(2-{4-[2-(2-Fluoro-fenil)-etoxi]-fenoxi)-etil)-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando alcohol 2-fluorofenetílico. MS (ESI): masa calculada para C2-|H26FN02, 343.19; m/z encontrada, 344.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.17 (m, 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.81 (s, 4H), 4.12 (t, J = 7.0, 2H), 4.04 (t, J = 6.3, 2H), 3.10 (t, J = 7.0, 2H), 2.74 (t, J = 6.3, 2H), 2.49 (s amplio, 4H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.47-1.39 (m, 2H).
EJEMPLO 71 1 -Fenil-2-f4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-e tanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando 1-feniletan-1 ,2-diol. MS (ESI): masa calculada para C2-|H27N03, 341.20; m/z encontrada, 342.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 6.81 (s, 41-1)1 5.09-5.03 (m, 1 H), 4.05-3.98 (m, 3H), 3.95 (t, J = 8.6, 1 H), 3.46 (s amplio, 1 H), 2.71 (t, J = 6.3, 2H), 2.47 (s amplio, 4H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.46-1.38 (171, 2H).
EJEMPLO 72 2-{4-r2-(Ciclohexil-etil-amino)-etip-fenoxi)-1-fenil-etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 26, utilizando 2-bromo-1-fenil-etanona y N-cicIohexiletilamina. MS (ESI): masa calculada para C2 H31N02, 365.24; m/z encontrada, 366.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 7.2, 2H), 7.60 (t, J = 7.2, 1H), 7.48 (d, J = 7.2, 2H), 7.10 (d, J = 8.4, 2H), 6.86 (d, J = 8.8, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.96-2.57 (m, 6H), 2.56-2.46 (m, 1 H), 1.78 (t, J = 10.6, 4H), 1.61 (d, J = 11.7, 1 H), 1.28-1.13 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.2, 4H).
EJEMPLO 73 2-(4-[2-(Ciclohexil-etil-amino)-etip-fenoxi)-1-fenil-etanol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 27, utilizando 1-feniletan-1 ,2-diol y N-cicIohexiletilamina. MS (ESI): masa calculada para C24H33N02, 367.25; m/z encontrada, 368.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (d, J = 7.2, 2H), 7.35 (t, J = 7.2, 1 H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.4, 2H), 6.81 (d, J = 8.4, 2H), 5.07 (dd, J = 5.3, 3.3, 1 H), 4.04 (dd, J = 6.1 , 3.3, 1 H), 3.97 (t, J = 9.6, 1 H), 3.41 (s amplio, 1 H), 2.67-2.54 (m, 6H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 1.77 (t, J = 10.8, 4H), 1.60 (d, J = 12.5, 1 H), 1.24-1.13 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.2, 4H).
EJEMPLO 74 4 2-r4-(2-Piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi1-etil)-fenol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando 4-(2-hidroxi-etil)-fenol. MS (ESI): masa calculada para C2iH27N03, 341.20; m/z encontrada, 342.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.06 (d, J = 8.2, 2H), 6.86 (dd, J = 15.3, 9.2, 4H), 6.69 (d, J = 8.2, 2H), 4.25 (t, J = 5.1 , 2H), 4.04 (t, J = 6.8, 2H), .58 (d, J = 12.1 , 2H), 3.48 (t, J = 5.1 , 2H), 3.28 (s, 1 H), 3.01 (t, J = 12.1 , 2H), .90 (t, J = 6.6, 2H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H).
EJEMPLO 75 Ester metílico del ácido 1- 2-f4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil)-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 26, utilizando 2-bromo-1-fenil-etanona y metil-4-piperidincarboxilato. MS (ESI): masa calculada para C23H2 N04, 381.19; m/z encontrada, 382.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.99 (d, J = 7.3, 2H), 7.61 (t, J = 7.3, 1H), 7.49 (t, J = 7.6, 2H), 7.10 (d, J = 8.6, 2H), 6.86 (d, J = 8.6, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 7.3, 3.8, 2H), 2.53 (dd, J = 7.8, 3.5, 2H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 2.08 (t, J = 11.1 , 2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H).
EJEMPLO 76 Ester metílico del ácido 1-{2-f4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenin-etil - piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 27, utilizando 1-feniletan-1 ,2-diol y metil-4-piperidincarboxilato. MS (ESI): masa calculada para C23H2gNO4, 383.21 ; , m/z encontrada, 384.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.42 (d, J = 7.1 , 2H), 7.34 (t, J = 7.1 , 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.3, 2H), 6.80 (d, J = 8.3, 2H), 5.05 (dd, J = 4.0, 3.8, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 7.6, 3.3, 2H), 2.38 (dd, J = 7.6, 3.3, 2H), 2.32-2.22 (m, 1 H), 2.03 (t, J = 10.6, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H).
EJEMPLO 77 Ester metílico del ácido 1-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-et¡n-Piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 29, utilizando metil-4-piperidincarboxilato. MS (ESI): masa calculada para C23H29N03, 367.21 ; m/z encontrada, 368.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.17 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.12 (t, J = 7.1 , 2H), 3.66 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.1 , 2H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 7.3, 4.0, 2H), 2.52 (dd, J = 7.8, 4.0, 2H), 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.05 (t, J = 10.1 , 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 2H).
EJEMPLO 78 Amida del ácido 1-{2-r4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil)-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 27, utilizando 1-feniletan-1 ,2-diol y amida del ácido piperidin-4-carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C22H28N203, 368.21 ; m/z encontrada, 369.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.57-7.22 (m, 5H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.99 (s, 1 H), 5.69 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 5.3, 3.3, 1 H), 4.28-3.95 (m, 2H), 3.82-3.49 (m, 1 H), 2.99 (d, J = 11.7, 2H), 2.70 (dd, J = 7.0, 3.9, 2H), 2.51 (dd, J = 7.0, 3.9, 2H), 2.19-2.06 (m, 1 H), 1.99 (t, J = 11.4, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H).
EJEMPLO 79 Amida del ácido 1-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-et¡n-piperidin- -carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 29, utilizando amida del ácido piperidin-4- carboxílico. MS (ESI): masa calculada para C22H28N202, 352.22; m/z encontrada, 353.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34-7.18 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 6.30 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.12 (t, J = 7.3, 2H), 3.10-2.98 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 7.3, 4.6, 2H), 2.54 (dd, J = 7.3, 4.6, 2H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 2.04 (t, J = 10.4, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H).
EJEMPLO 80 1 '-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-ri .4']bipiperidinil-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 29, utilizando [1,4']bipiperidinil-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C26H3 N202, 406.26; m/z encontrada, 407.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.61-4.50 (m, 1H), 4.12 (t, J = 7.1 , 2H), 3.17 (t, J = 5.6, 2H), 3.09-2.99 (m, 4H), 2.71 (dd, J = 7.3, 4.0, 2H), 2.54 (dd, J = 7.3, 4.0, 2H)1 2.38 (t, J = 6.1 , 2H), 2.14 (t, J = 11.6, 2H), 1.81-1.68 (m, 6H), 1.64-1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 81 Acido 1-[2-(4-fenetiloxi-feniD-etill-piperidin-4-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C22H27N03, 353.20; m/z encontrada, 354.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.27 (d, J = 4.3, 4H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.8, 2.H), 4.14 (t, J = 6.8, 2H), 3.66 (t, J = 12 9, 2H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.17-2.93 (m, 6H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H).
EJEMPLO 82 1-f1-f2-(4-fenetilox¡-fenoxi)-etil1-piper¡din-4-il)-pirrolidin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28, utilizando 2-fenil-etanol y 1-{1 -[2-(4-h¡droxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-¡l}-pirrolidin-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C25H32N203, 408.24; m/z encontrada, 409.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.17 (m, 5H), 6.81 (s, 4H), 4.09 (t, J = 7.3, 2H), 4.04-3.94 (m, 3H), 3.31 (t, J = 7.1 , 2H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.8, 2H), 2.36 (t, J = 7.8, 2H), 2.20 (t, J = 11.6, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.67-1.60 (171, 2H).
EJEMPLO 83 4-f2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-piperacin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 29, utilizando piperacin-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C2oH2 N202, 324.18; m/z encontrada, 325.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.77 (s, 1 H), 7.32-7.16 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.10 (t, J = 7.1 , 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.04 (t, J = 7.1 , 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H).
EJEMPLO 84 Ester etílico del ácido 3-í2-(4-fenetiloxi-fen¡l)-etilamino1-propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 32, utilizando éster etílico del ácido 3-amino-propiónico. MS (ESI): masa calculada para C21H27N03, 341.20; m/z encontrada, 342.2 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34-7.19 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.6, 2H), 6.82 (d, J = 8.6, 2H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.08 (t, J = 7.1 , 2H), 2.89 (t, J = 7.1 , 2H), 2.83 (t, J = 7.1 , 2H), 2.72 (t, J = 7.1 , 2H), 2.48 (t, J = 6.6, 2H), 1.63 (s amplio, 1 H), 1.21 (t, J = 7.1, 3H).
EJEMPLO 85 Ester etílico del ácido 3-{metil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-amino - propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 34, utilizando yoduro de metilo. MS (ESI): masa calculada para C22H29N03, 355.21 ; m/z encontrada, 356.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.18 (m, 5H), 7.08 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.15-4.08 (m, 4H), 3.05 (t, J = 7.1 , 2H), 2.90 (t, J = 7.1 , 2H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.56 (t, J = 7.1 , 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 , 3H).
EJEMPLO 86 Acido 1 -f2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etin-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para~eM?JEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C22H27N04, 369.19; m/z encontrada, 370.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.28 (d, J = 4.3, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 4H), 4.11 (t, J = 7.1 , 2H), 4.05 (t, J = 6.1 , 2H), 3.06-2.97 (m, H), 2.75 (t, J = 6.1 , 2H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, H).
EJEMPLO 87 Ester etílico del ácido 3-{ciclohex¡l-f2-(4-fenet¡loxi-fenil)-etil]-amino)- propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 32, utilizando ciclohexilamina y el EJEMPLO 34, utilizando 4-etil-3-bromopropionato. MS (ESI): masa calculada para C27H37N03, 423.28; m/z encontrada, 424.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.18 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.6, 2H), 6.81 (d, J = 8.6, 2H), 4.16-4.08 (m, 4H), 3.07 (t, J = 7.1 , 2H), 2.95 (t, J = 7.1 , 2H), 2.73 (s amplio, 4H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.55 (t, J = 7.1 , 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 1 H), 1.27-1.18 (m, 7H), 1.14-1.00 (m, 1 H).
EJEMPLO 88 Acido 3-(metil-r2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino)-propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C20H25NO3, 327.18; m/z encontrada, 328.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.30-7.24 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8, 2H), 4.13 (t, J = 6.8, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.1 , 3H).
EJEMPLO 89 Acido 3-{c¡clohexil-f2-(4-fenet¡loxi-fenil)-et¡n-amino)-propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C25H33N?3, 395.25; m/z encontrada, 396.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.30-7.15 (m, 7H), 6.87 (d, J = 8.6, 2H), 4.13 (t, J = 7.1 , 2H), 3.52-3.27 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 4H), 2.83 (t, J = 7.1 , 2H), 2.00 (d, J = 10.6, 2H), 1.88 (d, J = 13.1 , 2H), 1.67 (d, J = 12.6, 1 H), 1.52 (dd, J = 11.6, 10.9, 2H), 1.35 (dd, J = 12.8, 12.8, 2H), 1.26-1.12 (m, 1 H).
EJEMPLO 90 Ester etílico del ácido 3-{(1-acetil-piperidin- -il)-r2-(4-fenetiloxi-fenil)-etip- amino)-propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 32, utilizando 1-(4-amino-piperidin-1-il)-etanona y el EJEMPLO 34, utilizando 4-etil-3-bromopropionato MS (ESI): masa calculada para C28H38N204, 466.28; m/z encontrada, 467.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.34-7.18 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.6, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 2H), 4.63 (d, J = 12.1 , 1 H), 4.16-4.07 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.6, 2H), 3.74 (t, J = 6.1 , 1 H), 3.69 (t, J = 12.1 , 1 H), 3.48 (t, J = 6.6, 2H), 3.35 (t, J = 8.3, 2H), 3.15 (t, J = 12.1 , 1 H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.6, 2H), .62 (t, J = 12.1, 1H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.25 (t,J = 7.3, 3H).
EJEMPLO 91 Acido 3-{(1-acetil-piperidin-4-il)-r2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino>- propiónico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C26H34N204, 438.25; m/z encontrada, 439.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.28-7.15 (m, 7H), 6.86 (d, J = 8.3, 2H), 4.67 (d, J = 13.4, 1H), 4.12 (t, J = 7.1, 2H), 4.03 (d, J = 13.6, 1H), 3.69 (t, J = 12.1, 1H), 3.48 (t, J = 6.6, 2H), 3.35 (t, J = 8.3, 2H), 3.15 (t, J = 12.1, 1H), 3.07-2.96 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.6, 2H), 2.62 (t, J = 12.1, 1H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.87-1.73 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H).
EJEMPLO 92 Acido 1-{2-r4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenin-etil>-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C22H27NO4, 369.19; m/z encontrada, 370.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.44 (d, J = 7.1 , 2H), 7.34 (t, J = 7.1 , 2H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 7.17 (d, J = 8.6, 2H), 6.89 (d, J = 8.6, 2H), 5.00 (dd, J = 4.0, 3.8, 1H), 4.03 (d, J = 5.8, 2H), 3.65 (d, J = 12.6, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.66-2.56 (m, 1 H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 93 N-ri-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-inmetansulfonamida A. 4-feneti oxi-benza dehido A una solución agitada de 4-hidroxi-benzaldehído (6.1 g, 50 mmoles) en CH2CI2 (500 mL), se le agregó 2-feniletanol (6.1 g, 50 mmoles), seguido por trifenilfosfina soportada en polímero (16.7 g, 50 mmoles) y azodicarboxilato de di-ter-butilo (11.5 g, 50 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se concentró. El aceite resultante se purificó sobre Si02 (330 g; 10-30% de EtOAc/hexanos), para proporcionar 8.68 g (77%) de un aceite transparente. MS (ESI): masa calculada para C-|5H1 ?2, 226.10; m/z encontrada, 227.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.86 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.5, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.97 (d, J = 8.5, 2H)1 4.24 (t, J = 7.1 , 2H), 3.12 (t, J = 7.1 , 2H).
B. Ester ter-butílico del ácido f1-(4-fenetiloxi-benc¡l)-piper¡din-4-¡p-carbámico Una mezcla de 4-fenetiloxi-benzaldehído (5.1 g, 22.5 mmoles) y el éster ter-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (5.4 g, 27.0 mmoles) en CH2CI2 (225 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción resultante se le agregó NaBH(OAc)3 (7.15 g, 33.8 mmoles) en porciones durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtró a través de tierra diatomácea y se enjuagó con CH2CI2 (300 mL). El filtrado se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1 x 50 mL), se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido blanco. El producto crudo se purificó sobre Si02 (330 g; 0-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar un sólido blanco (7.56 g, 82%). MS (ESI): masa calculada para C25H34N203, 410.2; m/z encontrada, 411.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.00 (s amplio, 1 H), 7.33-7.15 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.5, 2H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 4.53 (d, J = 8.5, 1 H), 4.15 (t, J = 7.3, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.08 (t, J = 7.1 , 2H), 2.85 (d, J = 10.6, 2H), 2.10 (t, J = 11.1 , 2H), 1.89 (d, J = 11.6, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
C. 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ilamina A una solución del éster ter-butílico del ácido [1-(4-fenetilox¡-bencil)-piperidin-4-il]-carbámico (7.5 g, 18.3 mmoles) en CH2CI2 (90 mL) a 0°C, se le agregó gota a gota HCl 4 N en dioxano (18.3 mL, 73.0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto deseado se aisló mediante filtración y se lavó con Et20 (300 mL) para proporcionar un polvo blanco (5.3 g, 69%). MS (ESI): masa calculada para C20H26N2O, 310.2; m/z encontrada, 311.5 [M+H]+.
D. N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il1metansulfonamida A una solución de diclorhidrato de 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ilamina (420 mg, 1.0 mmoles) en CH2CI2 (20 mL) a temperatura ambiente se le agregó trietilamina (0.70 mL, 5.0 mmoles), seguido por cloruro de metansulfonilo (0.12 mL, 1.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se disolvió en CH2CI2 (100 mL), se lavó con NaHC03 saturado acuoso (1 x 25 mL), se secó (Na2S04) y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido blanco. El producto crudo se purificó sobre Si02 (40 g; 0-10% de CH3OH/CH2CI2) para proporcionar un sólido blanco (299 mg, 77%). MS (ESI): masa calculada para C2?H28N203S, 388.1 ; m/z encontrada, 389.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.19 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.5, 2H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 4.66 (d, J = 7.3, 1 H), 4.14 (t, J = 7.1 , 2H), 3.39 (s, 2H), 3.34-3.24 (m, 1 H), 3.07 (t, J = 7.1 , 2H), 2.94 (s, 3H), 2.77 (d, J = 11.6, 2H), 2.05 (t, J = 11.1 , 2H), 1.92 (d, J = 11.6, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H).
EJEMPLO 94 Acido 1 -(6-fenetiloxi-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos al Paso B para el EJEMPLO 93 (utilizando el ácido etil 4-piperidincarboxílico), seguido por el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C20H24N2O3, 340.18; m/z encontrada, 341.4 [M+H]+.
EJEMPLO 95 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando piperidina. MS (ESI): masa calculada para C20H25NO, 295.19; m/z encontrada, 296.4 [M+H]+.
EJEMPLO 96 Acido 1 -(4-fenetilox¡-benc¡l)-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando procedimientos análogos al Paso B para el EJEMPLO 93 (utilizando el ácido etil 4-piperidincarboxílico), seguido por el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C20H25NO3, 339.18; m/z encontrada, 340.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 12.60 (s amplio, 1 H), 7.32-7.18 (m, 7H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.05 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1 H), 2.00-1.82 (m, 4H).
EJEMPLO 97 1-r4-(3-Fenil-propoxi)-bencil1-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol, seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando piperidina. MS (ESI): masa calculada para C21H27NO, 309.21; m/z encontrada, 310.4 [M+H]+.
EJEMPLO 98 1-[4-(4-Fenil-butoxi)-bencil]-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenbutanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando piperidina. MS (ESI): masa calculada para C22H29NO, 323.22; m/z encontrada, 324.4 [M+H]+.
EJEMPLO 99 1 -f1 -(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-in-pirrolidin-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C24H30N2O2, 378.23; m/z encontrada, 379.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.23 (m, 4H), 7.17-7.22 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 4.13 (t, J = 7.3, 2H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.30 (t, J = 7.3, 2H), 3.06 (t, J = 7.0, 2H), 3.01 (d, J = 11.8, 2H), 2.34 (t, J = 8.1 , 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H).
EJEMPLO 100 8-(4-fenetiloxi-bencil)-2,8-diaza-espirof4.51decan-1-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona. MS (ESI): masa calculada para C23H28N202, 364.22; m/z encontrada, 365.5 [M+H]+.
EJEMPLO 101 Amida del ácido 1-(4-fenetilox¡-bencil)-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando isonipecotamida. MS (ESI): masa calculada para C21H26N202, 338.2; m/z encontrada, 339.5 [M+H]+.
EJEMPLO 102 Amida del ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando nipecotamida. MS (ESI): masa calculada para C21H26N202, 338.2; m/z encontrada, 339.5 [M+H]+.
EJEMPLO 103 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 4-hidroxípiperidina. MS (ESI): masa calculada para C20H25NO2, 311.19; m/z encontrada, 312.4 [M+H]+.
EJEMPLO 104 1 -(4-fenetiloxi-benc¡l)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C2?H25N50, 363.21 ; m/z encontrada, 364.5 [M+H]+.
EJEMPLO 105 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con los Pasos A, B y C para el EJEMPLO 93. MS (ESI): masa calculada para C20H26N2O, 310.2; m/z encontrada, 311.5 [M+H]+.
EJEMPLO 106 Ester etílico del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencip-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando el ácido etil 4-piperidincarboxílico. MS (ESI): masa calculada para C24H31N03, 381.23; m/z encontrada, 382.5 [M+H]+.
EJEMPLO 107 1-{1-f4-(3-Fenil-propoxi)-bencip-PÍperidin-4-il)-pirrol¡din-2-ona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 1-piperidin-4-il-pirrolidin-2-ona. MS (ESI): masa calculada para C25H35N202, 392.25; m/z encontrada, 393.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.33-7.11 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.5, 2H), 4.04-3.96 (m, 1 H), 3.93 (t, J = 6.3, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.31 (t, J = 6.8, 2H), 3.05 (d, J = 11.6, 2H), 2.79 (t, J = 7.3, 2H), 2.35 (t, J = 7.8, 2H), 2.20-2.05 (m, 5H), 2.03 (s, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 2H).
EJEMPLO 108 1-[4-(3-Fenil-propoxi)-bencM1-piperidin-4-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 4-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C21H27N02, 325.2; m/z encontrada, 326.5 [M+H]+.
EJEMPLO 109 1-r4-(3-Fenil-propoxi)-bencill-piperidin-3-ol El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando 3-hidroxipiperidina. MS (ESI): masa calculada para C21H27N02, 325.2; m/z encontrada, 326.5 [M+H]+.
EJEMPLO 110 Amida del ácido 1-f4-(3-fenil-propoxi)-bencil1-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando isonipecotamida. MS (ESI): masa calculada para C22H28N202, 352.22; m/z encontrada, 353.4 [M+H]+.
EJEMPLO 111 Amida del ácido 1-f4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-3-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando nipecotamida. MS (ESI): masa calculada para C22H28N202, 352.22; m/z encontrada, 353.4 [M+H]+.
EJEMPLO 112 Acido 1 -r4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 106 de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C22H27N03, 353.20; m/z encontrada, 354.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.25 (m, 4H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8, 2H), 3.95 (t, J = 6.3, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.24 (d, J = 11.6, 2H), 2.80 (t, J = 7.5, 2H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.93-1.81 (m, 2H).
EJEMPLO 113 H N-M-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-i-l-acetamida El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 105 de acuerdo con el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando cloruro de acetilo. MS (ESI): masa calculada para C22H28N202, 352.22; m/z encontrada, 353.4 [M+H]+.
EJEMPLO 114 H ri-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-urea El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 105 de acuerdo con el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando isocianato de trimetilsililo. MS (ESI): masa calculada para C2-|H27N302, 353.21 ; m/z encontrada, 354.4 [M+H]+.
EJEMPL0 115 H Ester metílico del ácido [1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-in-carbámico El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 105 de acuerdo con el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando cloroformiato de metilo. MS (ESI): masa calculada para C22H28N203, 368.21 ; m/z encontrada, 369.4 [M+H]+.
EJEMPLO 116 Ester etílico del ácido 1-{2-f4-(3-fenil-propoxi)-fenoxil-etil>-piperidin-4- carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el éster etílico del ácido 1-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico del Paso A para el EJEMPLO 35 y el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol. MS (ESI): masa calculada para C25H33N04, 411.24; m/z encontrada, 412.5 [M+H]+.
EJEMPLO 117 Acido 1- 2-[4-(3-fen¡l-propox¡)-fenox¡]-etil)-piperid¡n-4-carboxílico El compuesto del título se preparó utilizando el EJEMPLO 116 de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 35. MS (ESI): masa calculada para C23H29N04, 383.21 ; m/z encontrada, 384.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.87-6.78 (m, 4H), 4.40 (s amplio, 3H), 3.89 (t, J = 6.3, 2H), 3.78-3.22 (m, 5H), 2.78 (t, J = 7.5, 2H), 2.77-2.73 (m, 1 H), 2.32-2.19 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 2H).
EJEMPLO 118 1-[4-(3-Fenil-propoxi)-bencil1-piperidin-4-ilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Paso A para el EJEMPLO 93, utilizando 3-fenpropanol, seguido por el Paso B para el EJEMPLO 93, utilizando el éster ter-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico, seguido por el Paso C para el EJEMPLO 93. MS (ESI): masa calculada para C21H28N20, 324.22; m/z encontrada, 325.4 [M+H]+.
EJEMPLO 119 N-{1-f4-(3-Fenil-propox¡)-benc¡n-piperidin-4-il)-metansulfonamida El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 118 siguiendo el Paso C para el EJEMPLO 93. MS (ESI): masa calculada para C22H30N2O3S, 402.20; m/z encontrada, 403.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.32-7.14 (m, 7H), 6.83 (d, J = 8.5, 2H), 4.73 (d, J = 7.5, 1 H), 3.94 (t, J = 6.8, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.35-3.23 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.8, 4H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).
EJEMPL0 120 N-{1-f4-(3-Fenil-propoxi)-bencin-piperidin-4-il)-acetamida El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 118 siguiendo el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando cloruro de acetilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30N2O2, 366.23; m/z encontrada, 367.5 [M+H]+.
EJEMPLO 121 Ester metílico del ácido {1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il)- carbámico El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 118 siguiendo el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando cloroformiato de metilo. MS (ESI): masa calculada para C23H30N2O3, 382.23; m/z encontrada, 383.4 [M+H]+.
EJEMPLO 122 (1-[4-(3-Fenil-propoxi)-benc¡p-PÍperidin-4-il)-urea El compuesto del título se preparó a partir del EJEMPLO 118 siguiendo el Paso C para el EJEMPLO 93, utilizando isocianato de trimetilsililo. MS (ESI): masa calculada para C22H29N302, 367.23; m/z encontrada, 368.5 [M+H]+. Los siguientes Ejemplos 123-126 se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en los ejemplos precedentes.
EJEMPL0 123 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilico del ácido clorofenilacético MS (ESI): masa calculada para C21H24CINO3, 373.14; m/z encontrada, 374.3 [M+H]+.
EJEMPLO 124 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico MS (ESI): masa calculada para C23H27N03, 365.20; m/z encontrada, 366.4 [M+H]+.
EJEMPLO 125 2-r4-(2-Piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi1-indan-1 -ol MS (ESI): masa calculada para C22H27N03, 353.20; m/z encontrada, 354.4 [M+H]+.
EJEMPLO 126 2-r4-(2-Piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxil-indan-1 -ona MS (ESI): masa calculada para C22H25N03, 351.18; m/z encontrada, 352.4 [M+H]+.
Los siguientes Ejemplos 127-164 se prepararon de acuerdo con ocedimientos descritos en los ejemplos precedentes. EJEMPLO 127 2-[4-(2-Piperidin-1 -il-etil)-fenoxi1-indan-1 -ona EJEMPLO 128 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido cloro-fenil-acético EJEMPLO 129 Ester 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico EJEMPLO 130 2-f4-(2-Piperidin-1 -il-etil)-fenoxi]-indan-1 -ol EJEMPLO 131 Acido 1-(2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil)-piperidin-4-carboxílico EJEMPLO 132 -Hidroxi-N-(1-(2-r4-(3-fenil-propoxi)-fenoxp-etil>-piperidin-4-il)-acetamida EJEMPLO 133 2-Hidroxi-N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil1-piperidin-4-il -acetamida EJEMPLO 134 Ester 4- 2-[4-(2-h¡droxi-acetilamino)-piperidin-1-¡n-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 135 Ester 4-{2-r4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]- etoxi)-fenílico del ácido metilfenilcarbámico EJEMPLO 136 H 2-Hidroxi-N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenin-etil)-piperidin-4-il)-acetamida EJEMPLO 137 H 2-Hidroxi-N-(1-f2-f4-fenetiloxi-fenil)-etin-piperidin-4-il>-acetamida EJEMPLO 138 H Ester 4-(2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-in-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 139 H Ester 4-(2-r4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-in-etil]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico EJEMPLO 140 2-H¡drox¡-N-f1-r4-(3-fenil-propoxi)-benc¡n-P¡peridin-4-il>-acetam¡da EJEMPLO 141 2-Hidroxi-N-ri-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida EJEMPLO 142 N-(1-f2-r4-(3-Fenil-propoxi)-fenoxp-etil>-piperidin-4-il)-metansulfonamida EJEMPLO 143 H N- 1-f2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etin-piperidin-4-il>-metansulfonamida EJEMPLO 144 Ester 4-r2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etoxil-fenílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 145 Ester 4-f2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etoxp-fenílico del ácido metilfenilcarbámico EJEMPLO 146 N-(1-{2-r4-(3-Fenil-propoxi)-fenin-etil)-piperidin-4-il)-metansulfonamida EJEMPLO 147 N- 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etin-piperidin-4-il)-metansulfonamida EJEMPLO 148 H H Ester 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 149 H Ester 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenilico del ácido metilfenilcarbámico EJEMPLO 150 Ester 5-{2-r4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-in-etoxi)-piridin-2-ílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 151 Ester 5-f2-(4-acetilam¡no-piper¡din-1-il)-etoxil-pir¡din-2 -ílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 152 N-{1-r2-(6-fenetiloxi-piridin-3-iloxi)-et¡n-piperidin- -il)-metansulfonamida EJEMPLO 153 Acido 1- 2-r6-(3-fen¡l-propoxi)-piridin-3-iloxil-etil)-piperidin-4-carbox¡lico EJEMPLO 154 N-{1-f2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etin-piperidin-4-il)-metansulfonamida EJEMPLO 155 -Hidroxi-N-l1-r2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-et¡n-piperidin-4-il)-acetamida EJEMPLO 156 1-{1-f2-(6-fenet¡loxi-pirid¡n-3-¡l)-etin-piper¡din-4-il)-pirrol¡din-2-ona EJEMPLO 157 N-(1-[6-(3-Fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil1-piperidin-4-il)-acetamida EJEMPLO 158 N-{1-f6-(3-Fenil-propox¡)-p¡ridin-3-ilmetin-piperidin-4-il>- metansulfonamida EJEMPLO 159 -f1-r6-(3-Fenil-propoxi)-piridin-3-ilmet¡n-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona EJEMPLO 160 1 -(4-fenetiloxi-fenoxi)-3-piperidin-1 -il-propan-2-ol EJEMPLO 161 OH -Hidroxi-N-(1-{2-hidroxi-3-f4-(3-fen¡l-propoxi)-fenoxi1-propil)-piperidin-4- il)-acetamida EJEMPLO 162 N- 1-r2-(3-Fluoro-4-fenet¡lox¡-fenoxi)-etin-Piperidin-4-il>-2-hidrox¡- acetamida EJEMPLO 163 H N-F1-(3-Fluoro-4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida EJEMPLO 164 H Ester 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico EJEMPLO 165 1-(2-{4-[2-(3-Fluoro-fenil)-etoxil-fenoxi)-etil)-piperidina El compuesto del título se preparó a partir del alcohol 3-fluorofenetílico de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28. MS (ESI): masa calculada para C2?H28FN02, 343.19; m/z encontrada, 344.4 [M+H]+.
EJEMPLO 166 1-(2-{4-r2-(4-Fluoro-fenil)-etoxi1-fenoxi)-etil)-piperidina El compuesto del título se preparó a partir del alcohol 4-fluorofenetílico de acuerdo con el procedimiento para el EJEMPLO 28. MS (ESI): masa calculada para C2?H26FN02, 343.19; m/z encontrada, 344.4 [M+H]+. Los ejemplos adicionales de esta invención se proporcionan por las formas de la sal, éster y amida de los compuestos ejemplificados en la presente y los equivalentes de los mismos. A manera de ilustración, el grupo carboxílico en los compuestos tales como el Ejemplo 117 puede formar sales y esteres, de manera preferida, sales y esteres farmacéuticamente aceptables; el miembro del nitrógeno básico en los compuestos tales como los Ejemplos 1-166 pueden formar sales, de manera preferida, sales farmacéuticamente aceptables; y el grupo de ácido carboxílico en los compuestos tales como el Ejemplo 117 puede formar amidas, en donde tales sales, esteres y amidas se forman mediante los métodos conocidos en la técnica.
Métodos de Ensayo Los resultados de los ensayos proporcionados en la presente son resultados ilustrativos de los ensayos que se realizaron para los compuestos de esta invención.
Ensayo de la LTA4 hidrolasa humana recombinante para la actividad del inhibidor de la LTA4 hidrolasa Los compuestos de la presente invención se probaron para la actividad del inhibidor de la LTA4 hidrolasa contra la LTA4 hidrolasa humana recombinante (rhLTA4H). Se prepararon y utilizaron vectores para expresar la rhLTA4H esencialmente como sigue: el ADN que codifica la LTA4 hidrolasa se amplificó mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), utilizando una biblioteca de ADNc de placenta humana como una plantilla. Los cebadores oligonucleotídicos para la reacción de PCR se basaron en el extremo 5 y el complemento del extremo 3', de la secuencia nucleotídica publicada para la región codificante del gen de la LTA4 hidrolasa humana (C.D. Funk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987, 84:6677-6681 ). El fragmento de ADN de 1.9 kD amplificado que codifica la LTA4 hidrolasa se aisló y clonó en el vector pFastBad (Invitrogen). Se generó un baculovirus recombinante como se describe por el fabricante, y se utilizó para infectar células de Spodoptera frugiperda (Sf-9). La enzima LTA4 hidrolasa recombinante se purificó de las células Sf-9 infectadas esencialmente como se describe por J. K. Gierse et al. (Protein Expr. Purif. 1993, 4(5):358-366). La solución de la enzima purificada se ajustó para contener 0.29 mg/mL de LTA4 hidrolasa, Tris 50 mM (pH 8.0), NaCI 150 mM, ditiotreitol 5 mM, glicerol al 50% y cóctel inhibidor de la proteasa completo, libre de EDTA (Roche). La actividad específica de la enzima fue de aproximadamente 3.8 µmol/minuto/mg. El sustrato LTA4 se preparó a partir del éster metílico de LTA4 (Cayman Chemical) mediante el tratamiento con 67 equivalentes de NaOH bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 40 minutos. El sustrato LTA4 en su forma libre de ácido se mantuvo congelado a -80°C hasta que se necesitó. Cada compuesto se diluyó a concentraciones diferentes en el amortiguador de ensayo (fosfato de potasio 0.1 M (pH 7.4), 5 mg/mL de BSA libre de ácido graso) que contiene DMSO al 10%. Una alícuota de 25 µL de cada dilución del compuesto se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente con un volumen igual de amortiguador de ensayo que contiene 36 ng de LTA4H humana recombinante. La solución se ajustó entonces a 200 µL con amortiguador de ensayo. El LTA4 (libre de ácido) se descongeló y diluyó en amortiguador de ensayo a una concentración de 357 ng/mL, y 25 µL (9 ng) del sustrato LTA4 se agregaron a la mezcla de reacción (volumen total = 225 µL) al tiempo cero. Cada reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se detuvo diluyendo 10 µL de la mezcla de reacción con 200 µL de amortiguador de ensayo. El LTB4 se cuantificó en la muestra diluida mediante un inmunoanálisis enlazado a enzima comercialmente disponible (Cayman Chemical Co.), como se recomienda por el fabricante. Los controles positivos, bajo condiciones esencialmente idénticas pero sin la adición de un compuesto inhibidor, y los controles negativos, que contienen todos los componentes del ensayo excepto la enzima, se corrieron de manera rutinaria en cada experimento. Los valores de CI5o se determinaron ajustando los datos de la actividad a diferentes concentraciones del compuesto a una ecuación de 4 parámetros, utilizando el programa Grafit (programa Erithacus). Se debe esperar que los valores de CI50 presentados en el Cuadro siguiente caigan dentro de la variabilidad típica de tres veces de los ensayos de este tipo. Los valores presentados aquí son, en general, un promedio de una a tres determinaciones.
CUADRO 1 Producción de LTB4 mediante sangre murina estimulada con ionóforo de calcio para la actividad del inhibidor de la LTA4H Se sacrificaron ratones CD-1 y la sangre se recolectó en jeringas que contienen heparina mediante punción cardiaca. La sangre se diluyó 1 :15 con medio RPMI-1640 y se agregaron alícuotas de 200 µL de la sangre diluida a los pozos de una placa de microtitulación de 96 pozos. Los compuestos de prueba de LTA4H se prepararon a diferentes concentraciones en medio RPMI-1640 que contiene DMSO al 1%, y 20 µL de cada solución de prueba se agregaron a un pozo que contiene la sangre completa diluida (concentración final de DMSO de 0.1 %). Después, el contenido de la placa de microtitulación se incubó durante 15 minutos a 37°C en un incubador humidificado, se le agregó ionóforo de calcio A23187 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.), a cada pozo de la muestra (concentración final = 20 ng/mL). La incubación se continuó bajo las mismas condiciones durante 10 minutos adicionales para permitir la formación de LTB4. La reacción se terminó mediante centrifugación (833 x g, 10 minutos a 4°C), y los sobrenadantes se analizaron para LTB4 mediante un inmunoanálisis enlazado a enzimas comercialmente disponible (Cayman Chemical Co.), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los controles positivos, bajo condiciones esencialmente idénticas pero sin la adición de un compuesto inhibidor, y los controles negativos no estimulados, que contienen todos los componentes del ensayo excepto ionóforo de calcio, se corrieron de manera rutinaria en cada experimento. Los valores de CI50 se determinaron mediante el ajuste de los datos de la actividad a diferentes concentraciones del compuesto a una ecuación de 4 parámetros, utilizando el programa Grafit (programa Erithacus). Los datos se muestran en el Cuadro 2.
CUADRO 2 Modelo murino de la inflamación inducida por ácido araquidónico Los compuestos inhibidores de LTA4H de la presente invención se disolvieron en ciclodextrano al 20%/H2O a una concentración de 3 mg/mL. Las soluciones se administraron mediante sonda oral a ratones Balb/c hembra que pesan aproximadamente 20 gramos cada uno (0.2 mL por ratón, 30 mg del compuesto inhibidor de LTA4H por kg). Sesenta minutos después de haberse administrado un inhibidor de LTA4, cada ratón recibió una aplicación tópica de 20 µL de ácido araquidónico (100 mg/mL en acetona) en la oreja izquierda y 20 µL de acetona únicamente en la oreja derecha. Después de 3 horas, los ratones se sacrificaron, la sangre se extrajo en jeringas heparinizadas y se tomaron biopsias de 8 mm de la oreja. Las biopsias de la oreja se pesaron para determinar el edema y a continuación se congelaron a -80°C hasta que se necesitaron para la determinación del flujo de neutrófilos. Se agregaron alícuotas de cien microlitros de la sangre heparinizada a los pozos de una placa de microtitulación, junto con volúmenes iguales de medio RPMI-1640, y el ionóforo de calcio A23187 se agregó a cada pozo de muestra (concentración final = 20 ng/µL). El contenido de la placa de microtitulación se incubó durante 10 minutos a 37°C en un incubador humidificado. La reacción se terminó mediante centrifugación (833 x g, 10 minutos a 4°C). Los sobrenadantes se analizaron para LTB4 mediante un inmunoanálisis enlazado a enzimas comercíalmente disponible (Cayman Chemical Co.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El por ciento de inhibición de la producción de LTB4 estimulada ex vivo (% Inhibición de LTB4), se determinó mediante comparación con los animales tratados de manera idéntica, excepto que la solución administrada mediante sonda oral estaba desprovista del compuesto inhibidor. El flujo de neutrófilos se cuantificó midiendo la actividad de la mieloperoxidasa (MPO), una enzima específica del neutrófilo. Las biopsias de oreja se homogeneizaron en 0.5 mL de amortiguador de extracción (sacarosa 0.3 M, bromuro de hexadecil trimetil amonio al 0.22% (peso/volumen) (CTAB), y citrato 2.5 mM preparado a partir de una solución patrón de citrato 0.5 M (pH 5.0)). Los desechos se eliminaron mediante centrifugación a 14000 x g durante 10 minutos. Se agregaron alícuotas de 10 µL del sobrenadante resultante a los pozos de una placa de microtitulación, junto con alícuotas de 90 µL del amortiguador de dilución (citrato 10 mM, CTAB al 0.22%), seguido por la adición de 20 µL del sistema de sustrato líquido TMB (Sigma Chemical Co.) a cada pozo de muestra. El contenido de la placa de microtitulación se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante la adición de 100 µL de H2S04 1 M a cada pozo de muestra, y la actividad de la mieloperoxidasa en cada muestra se determinó a partir de la absorbancia a 405 nm. El valor de fondo de la oreja derecha, tratada solamente con acetona, se sustrajo de aquél para la oreja izquierda, tratada con ácido araquidónico en acetona, para cada animal. El por ciento de inhibición del flujo de neutrófilo (% de Inhibición de MPO) por los compuestos de la invención se determinó mediante comparación con animales tratados de manera idéntica, excepto que la solución administrada mediante sonda oral estaba desprovista del compuesto inhibidor. Los datos se muestran en el Cuadro 3.
CUADRO 3 Las referencias citadas en la especificación se incorporan en la presente como referencia. Habiendo descrito la invención con detalle específico, y ejemplificada de manera en la cual puede llevarse a la práctica, serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica que innumerables variaciones, aplicaciones, modificaciones y extensiones de los principios básicos involucrados pueden hacerse sin apartarse de su espíritu o alcance. Se entenderá que lo anterior es simplemente ejemplar y la presente invención no está limitada a la forma específica o a los arreglos de las partes descritos y mostrados en la presente.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un método para inhibir la actividad de la enzima LTA4H, que comprende exponer la enzima LTA4H a una cantidad inhibidora de al menos un compuesto de fórmula (I): en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; Y se selecciona del grupo que consiste de R1(CH2)2-3O-, R7N(R8)C02-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)C02CH2-, R7N(R8)C(0)CH2-, R1OC(0)N(R8)-, R1OC02-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; R1 es una porción seleccionada del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3 y -CH3; R7 es -alquilo de C- O se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R7 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R8 es -H o -alquilo de C- ; O, R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es -H, -alquilo de C1. , -Cl u -OH; R10 es -H, -alquilo de C- O se toma junto con uno de R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-; R11 es -H u -OH; con la condición de que cuando Z en un enlace, entonces Y es uno de R1(CH2)2-30-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(OH)CH(R10)O-; R6 es -H o -F; y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de A) -H, -alquilo de C1-7, -alquenilo de C3.7, en donde el carbono en el alquenilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -alquinilo de C3.7, en donde el carbono en el alquinilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -cicloalquilo de C3.7 benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de Cd- , -cicloalquil de C3-7alquilo de Cw, -alquil de Cwcicloalquilo de C3-7 y fenilo, en donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes RQ, y cada uno de RQ es un sustituyente en un miembro de carbono que es al menos un miembro de carbono eliminado del miembro de nitrógeno; B) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NRM como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; C) -alquil de C1-7C(0)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr'; D) -alquil de C2.5C(0)RX, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2.5C(0)Rx son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; E) -alquil de C2-5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2.5OH son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; F) -alquilfenilo de C0-4, en donde el fenilo en el -alquilfenilo de CC está unido a dos miembros de carbono adyacentes en el fenilo a Rf, o está benzofusionado; G) -alquil de Co-^r6, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión del miembro de carbono y tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo -N=, y está benzofusionado; H) -alquil de Co-^r5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo de -N= adicionales, que contiene opcionalmente 1 ó 2 grupos carbonilo, y está benzofusionado opcionalmente; I) -alquil de en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituidos opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; J) -alquil de Co-^r6"6, en donde Ar6"6 es un fenilo unido a alquilo de Co^ fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo de 6 miembros tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo de -N=; K) -alquil de Co.-tAr6"5, en donde Ar6"5 es un fenilo unido al alquilo de CCM fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, el heteroarilo de 5 miembros tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y el heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales, que es -N=; L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzooxazol y 2-(4-etil-fenoxi)-1 H-benzoimidazol; y M) -S02alquilo de C- ; de manera alterna R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico que contiene al menos un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb tiene un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(0)R?, -alquil de C0-4CO2R?, -alquil de C0^C(O)CO2R?, -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0.4C(O)NR?Rz, -alquil de C0-4NR?C(O)Rz, -C(0)NRzOR?, -alquil de C0- NR?C(O)CH2OR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2C(O)R?, -alquil de C0- NR?CO2R?, -alquil de C0-4NR?C(O)NR?Rz, -alquil de C0-4NRYC(S)NRYRZ, -NR?C(0)C02R?, -NRYRZ, -alquil de C0-4NRwSO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil de C0-4C(O)N(R?)(SO2R?), -alquil de C0-4N(R?)(SO2)NR?R?, -alquil de NT0H RY ; ii) un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetR , el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene un miembro del heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono, el miembro del heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de O, S(=0)o-2, y >NRM, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros de carbono del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -C(0)R?, -C02R?, -alquil de C3-4C02R? y Rz; iii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolín-1-ilo y 3-pirrolin-1-ilo, en donde cada uno del 2H-tetrazol-2-ilo y el 1 H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el miembro de carbono con 0 ó 1 de -alquil de Co^R2, -alquil de C0-4SRY, -alquil de C0^CO2R?, y un sustituyente HetRa; y iv) uno de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-on-8-ilo, 4-{[(2-ter-butoxicarbonilamino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, 4-{[(2-amino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, éster 9-il ter-butílico del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1 -fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo y 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de CM y -alquil de Co^R^, cada uno del alquilo de -C-M y el -alquil de Co^R^ está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RL se selecciona del grupo que consiste de -C02Rs y -C(0)NRsRs ; RM se selecciona del grupo que consiste de Rz, indol-7-ilo, -S02R?, -alquil de C3-4C02R?, -C02R?, -C(0)NRzOR?, -C(0)R?, -C(0)alquil de C?-4OR?, -alquil de Co^CíOJNR^5', alquil de C0-4C(O)CO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil de C0-4C(O)N(R?)(SO2R?), cada uno de RM que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo que consiste de -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -CH3, -OC(O)CH3 y -NO2; RQ se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CN, -alquilo de C1-4, -alquil de Co^R^, -alquil de Co^R^, -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0-4CO2RY, -alquil de C0-4NRYRZ, -alquil de C0. 4NR?COR?, -alquil de C0-4NRYCONRYRZ, -alquil de C0-4NR?SO2R? y -alquil de C0- SRY; Rs y Rs se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C y -alquilfenilo de Co^; de manera alterna, Rs y Rs se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicional, seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRY, con la condición de que el miembro del heteroátomo adicional está separado por al menos dos miembros de carbono del miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, y con la condición de que en donde R? es alquil de C0- RAG, entonces RAr no está sustituido con RL; Rw se selecciona del grupo que consiste de R? y -cicloalquilo de C3. ; R se selecciona del grupo que consiste de -OR?, -NRYRZ, -alquilo de C-M y alquil de C(MRAG; RY se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-M, -alquil de C0.4RAr y -alquil de Co-4RAr, cada uno de R? que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; Rz se selecciona del grupo que consiste de R?, -alquil de C2-4?R?, -alquil de Cv2C02R?, -alquil de C?-2C(0)NRsRs' y -alquil de C2- NRSRS ; con la condición de que cuando R? y Rz están unidos a un miembro de nitrógeno, entonces R? y Rz se seleccionan como se definió anteriormente, o R? y Rz se toman junto con el miembro de nitrógeno unido a R? y Rz para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRM, el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbono de valencia permitida, sustituidos con al menos uno de RM, -C02H y -alquil de C0-?OR?; RAr es una porción con un punto de unión del miembro de carbono y RAr se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo, en donde cada miembro de carbono de valencia permitida en cada uno de RAr está sustituido de manera independiente con al menos uno de 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN, y 0 ó 1 sustituyentes RL; RAr es un anillo de 3-8 miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros del heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y >NRY, RM tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados y tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, en donde cada miembro de valencia permitida en cada uno del anillo de RAr está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R?; y Rf es una porción de hidrocarbono de 3 a 5 miembros, lineal, que tiene 0 ó 1 enlaces de carbono-carbono no saturados y que tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo; o un enantiómero, diastereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos un compuesto de fórmula (I) es al menos un compuesto de fórmula (II): en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; Y' se selecciona del grupo que consiste de R1(CH2)2-30-, R7N(R8)C02-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)C02CH2-, R7N(R8)C(0)CH2-, R1OC(0)N(R8)-, R1OC02-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; R1 es una porción seleccionada del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3 y -CH3; R7 es -alquilo de CM O se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R7 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R8 es -H o -alquilo de Cw; o, R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es -H, -alquilo de C?- , -Cl u -OH; R10 es -H, -alquilo de C-M O se toma junto con uno de R4 para formar un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros; R1 es -H u -OH; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-; con la condición de que cuando Z en un enlace, entonces Y es uno de R1(CH2)2.30-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(OH)CH(R10)O-; R6 es -H o -F; y R2' y R3' se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de A) -H, -alquilo de Cw, -alquenilo de C3.7, en donde el carbono en el alquenilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -alquinilo de C3.7, en donde el carbono en el alquinilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -cicloalquilo de C3.7 benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5- , -cicloalquil de C3. alquílo de Cw, -alquil de Cwcicloalquilo de C3. y fenilo, en donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes RQ, y cada uno de RQ es un sustituyente en un miembro de carbono que es al menos un miembro de carbono eliminado del miembro de nitrógeno; B) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NRM como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; C) -alquil de CwC(0)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr'; D) -alquil de C2.5C(0)RX, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5C(0)Rx son parte de un carbociclo de C3-6 saturado; E) -alquil de C2.5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2.5OH son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; F) -alquilfenilo de C0.4, en donde el fenilo en el -alquilfenilo de Co-4 está unido a dos miembros de carbono adyacentes en el fenilo a Rf, o está benzofusionado; G) -alquil de Co- Ar6, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión del miembro de carbono y tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo -N=, y está benzofusionado; H) -alquil de Co.-tAr5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo de -N= adicionales, que contiene opcionalmente 1 ó 2 grupos carbonilo, y está benzofusionado opcionalmente; I) -alquil de Ci^Ar5 , en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituidos opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; J) -alquil de Cc^Ar6"6, en donde Ar6"6 es un fenilo unido a alquilo de Co-4 fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo de 6 miembros tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo de -N=; K) -alquil de Co-^r6"5, en donde Ar6"5 es un fenilo unido al alquilo de CC fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, el heteroarilo de 5 miembros tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y el heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales, que es -N=; L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzooxazol y 2-(4-etil-fenoxi)-1 H-benzoimidazol; y M) -S02alquilo de C^; de manera alterna R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico que contiene al menos un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de i) un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb tiene un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(0)R?, -alquil de C0-4CO2R?, -alquil de C0-4C(O)CO2R?, -alquil de C0^ORY, -alquil de Co-4C(0)NR?Rz, -alquil de C0-4NR?C(O)Rz, -C(0)NRzOR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2OR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2C(O)R?, -alquil de C0-4NR?CO2R?, -alquil de C0^NR?C(O)NR?Rz, -alquil de C0^NR?C(S)NR?Rz, -NR?C(0)C02R?, -NR?Rz, -alquil de C0.4NRwSO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, p¡peridin-2-tion-1-¡lo, -alquil de C0. C(O)N(R?)(SO2R?), -alquil de C0-4N(R?)(SO2)NR Y?nRY?, -alquil de N -CN -CN N -CN -N^N-RY \ ;-Rt O -Rt H H H C0-4N(RY)(SO2)NRYCO2RY, halo, N-OH ^N^ -RY ¿Y H R ; ii) un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene un miembro del heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono, el miembro del heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de O, S(=0)o-2, y >NR , el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros de carbono del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -C(0)RY, -C02RY, -alquil de C3- C02RY y Rz; iii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1 H-tetrazol-1- ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo y 3-pirrolin-1-ilo, en donde cada uno del 2H-tetrazol-2-ilo y el 1 H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el miembro de carbono con 0 ó 1 de -alquil de C0- Rz, -alquil de Co-4SRY, -alquil de C0-4CO2RY, y un sustituyente HetRa; y iv) uno de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1 ,2,3,4- tetrahidro-isoquinolin-2- ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, bencimidazol-1 -ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1 -on-8-ilo, 4-{[(2-ter- butoxicarbonilamino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, 4-{[(2- amino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, éster 9-il ter-butílico del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo y 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de d-4 y -alquil de Co^R^, cada uno del alquilo de -C y el -alquil de C(MRAG está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes R ; RL se selecciona del grupo que consiste de -C02Rs y -C(0)NRsRs ; RM se selecciona del grupo que consiste de Rz, indol-7-ilo, -S02R?, -alquil de C3-4C02R?, -C02R?, -C(0)NRzOR?, -C(0)R?, -C(0)alquil de C?-4OR?, -alquil de C0. C(O)NRsRs', alquil de C0-4C(O)CO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihídro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil de C0^C(O)N(R?)(SO2R?), cada uno de RM que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo que consiste de -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -CH3, -OC(0)CH3 y -N02; RQ se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CN, -alquilo de C?- , -alquil de C0^RAr, -alquil de Co^R^, -alquil de C0.4ORY, -alquil de C0^CO2R?, -alquil de C0-4NRYRZ, -alquil de C0^NRYCORY, -alquil de C0-4NRYCONRYRZ, -alquil de C0-4NR?SO2R? y -alquil de C0-4SRY; Rs y Rs se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C?.4 y -alquilfenilo de C0- ; de manera alterna, Rs y Rs se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicional, seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRY, con la condición de que el miembro del heteroátomo adicional está separado por al menos dos miembros de carbono del miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, y con la condición de que en donde R? es alquil de C0-4RAr, entonces RAr no está sustituido con RL; Rw se selecciona del grupo que consiste de R? y -cicloalquilo de C3. ; Rx se selecciona del grupo que consiste de -OR?, -NRYRZ, -alquilo de C?-4 y alquil de C0. RAr; R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de CM, -alquil de C0-4RAr y -alquil de C0-4RAr, cada uno de R? que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; Rz se selecciona del grupo que consiste de R?, -alquil de C2-4?R?, -alquil de C?.2CO2R?, -alquil de d-2C(O)NRsRs' y -alquil de C2-4NRSRS ; con la condición de que cuando R? y Rz están unidos a un miembro de nitrógeno, entonces R? y Rz se seleccionan como se definió anteriormente, o R? y Rz se toman junto con el miembro de nitrógeno unido a R? y Rz para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRM, el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbono de valencia permitida, sustituidos con al menos uno de RM, -C02H y -alquil de Co--?OR?; RAr es una porción con un punto de unión del miembro de carbono y RAr se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo, en donde cada miembro de carbono de valencia permitida en cada uno de RAr está sustituido de manera independiente con al menos uno de 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN, y 0 ó 1 sustituyentes RL; RAr es un anillo de 3-8 miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros del heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y >NRY, RAr tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados y tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, en donde cada miembro de valencia permitida en cada uno del anillo de RAr está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R?; y Rf es una porción de hidrocarbono de 3 a 5 miembros, lineal, que tiene 0 ó 1 enlaces de carbono-carbono no saturados y que tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo; o un enantiómero, diastereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que cuando (d) Y' es R (CH2)2-3O-, (c2) Z es -CH2-, y (c3) X es CH, entonces R2' y R3' de manera independiente no son -H, -alquilo de Cw, o -alquil de CwC(0)Rx no sustituido; o R2 y R3 tomados junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos, no forman HetRb o HetRc, en donde R? o RM son fenilo, piridilo o pirimidilo. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el al menos un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: clorhidrato del éster 4-(3-dibutilamino-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(3-piperidin-1-il-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; clorhidrato del éster 4-[3-(ciclopropilmetil-propil-amino)-propil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]- fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclohexil-etil-amino)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-pirrolídin-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-azepan-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-dibutilamino-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etil}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1 -il]-etil}-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; y éster 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el al menos un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: éster etilico del ácido 1-(2-{4-[(3-Hidroxi-fenil)-metil-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(2-{4-[(3-hidroxi-fenil)-metil-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-¡l)-etoxi]-fenílico del ácido dimetil-carbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido (3-hidroxi-fenil)-carbámico; N-(2-hidroxi-fenil)-2-{4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenil}-acetamida; clorhidrato del éster fenílico del ácido [4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-carbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido (4-hidroxi-fenil)-carbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxij-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoxij-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenílico del ácido (2-fluoro-fenil)-carbámico; N-(2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-acetamida; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido (3-cloro-fenil)-carbámico; éster 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-dibutilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-etoxí]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etox¡]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -il]-etoxi}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-bromo-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etoxij-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidrox¡-piperidín-1-il]-etoxi}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-3-il-carbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-2-il-carbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1 -il]-etoxi}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperídin-1-il]-etoxi}-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1 -il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1 -il)-etoxi]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 5-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etoxi}-piridin-2-ílico del ácido fenilcarbámico; y éster 5-[2-(4-acetilamino-piperidin-1-il)-etoxi]-piridin-2-ílico del ácido fenilcarbámico. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el al menos un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-iljmetansulfonamida; ácido 1-(6-fenetiloxi-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidina; ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-carboxílico; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidina; 1-[4-(4-fenil-butoxi)-bencil]-piperidina; 1-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-pirrolidin-2-ona; 8-(4-fenetiloxi-bencil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; amida del ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-3-carboxílico; 1 -(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ol; 1 -(4-fenetiloxi-bencil)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ilamina; éster etílico del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; 1-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-3-ol; amida del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-3-carboxílico; ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-¡l]-acetamida; [1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-urea; éster metílico del ácido [1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-carbámico; 1-[4-(3-fenil-propoxi)- bencil]-piperidin-4-ilamina; N-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-acetamida; éster metílico del ácido {1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-carbámico; {1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-urea; 2-hidroxi-N-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-acetamida; 2-hidroxi-N-[1 -(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida; N-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-il}-acetamida; N-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-il)-metansulfonamida; 1-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; N-[1-(3-fluoro-4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el al menos un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: éster etílico del ácido 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico; ácido 1 '-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico; 1 '-{2-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-[1 ,4']bipiperidinil-2-ona; 1 '-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}- [1 ,4']bipiperidinil-2-ona; 1 -[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carbonitrilo; 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-4-(1H-tetrazol-5-il)-piperidina; 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-4-(1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-piperidina; ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etilj-amina; 4-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-butironitrilo; éster etílico del ácido 3-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-aminoj-propiónico; éster etílico del ácido 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1,4']bipiperidinil-2-carboxílico; 1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidina; 2-{4-[2- (ciclohexil-etil-amino)-etil]-fenoxi}-1-fenil-etanona; 2-{4-[2-(ciclohexil-etil-amino)-etil]-fenoxi}-1-fenil-etanol; éster metílico del ácido 1-{2-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 1-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-p¡peridin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1 -[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etilj- [1 ,4']bipiperidinil-2-ona; ácido 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; 4-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperacin-2-ona; éster etílico del ácido 3-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etilamino]-propiónico; éster etílico del ácido 3-{metil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{ciclohexil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{metil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{ciclohexil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 1 -{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenoxi]-indan-1-ona; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido cloro-fenil-acético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenoxi]-indan-1-ol; ácido 1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; 2-hidroxi-N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetamida; 2-hidroxi-N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-acetamida; 2-hidroxi-N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-acetam¡da; N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)- etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-metansulfonamida; N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; 2-hidroxi-N-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}-acetamida; y 1-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona. 7 '.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el al menos un compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de: éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del éster fenílico del ácido carbónico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilacético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 2-fenil-propiónico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 1 H-indol-2-carboxílico; 1 -fenil-2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-etanona; 3-{2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-etil}-fenol; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 1 H-indol-3-carboxílico; 1-{2-[4-(indan-2-iloxi)-fenoxi]-etil}-píperidina; 1-(2-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina; 1 -fenil-2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-etanol; 4-{2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-etil}-fenol; 1-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; ácido 1 -[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico; éster etílico del ácido 1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-carboxílico; ácido 1 -{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-carboxílico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido cloro-fenil-acético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-indan-1-ol; 2-[4-(2-piperidín-1-il-etoxi)-fenoxi]-indan-1-ona; 2-hidroxi-N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}- piperidin-4-il)-acetamida; N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-il)-metansulfonamida; N-{1-[2-(6-fenet¡loxi-piridin-3-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; ácido 1-{2-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-iloxi]-etil}-piperidin-4-carboxílico; 1-(4-fenetiloxi-fenoxi)-3-piperidin-1-il-propan-2-ol; 2-hidroxi-N-(1-{2-hidroxi-3-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-acetamida; N-{1-[2-(3-fluoro-4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-2-hidroxi-acetamida; 1 -(2-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina; y 1 -(2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi)-fenoxi}-etil)-piperidina. 8.- El uso de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, inhibir o tratar una inflamación en un sujeto. 9.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el al menos un compuesto de fórmula (I) es al menos un compuesto de fórmula (II). 10 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde la inflamación es debida a al menos una de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, soriasis, asma, fibrosis quística, aterosclerosís, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. 11.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde la inflamación es debida a al menos una de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis, soriasis, asma, fibrosis quística, aterosclerosis, artritis reumatoide y esclerosis múltiple. 12.- Un compuesto de fórmula (II): en donde X se selecciona del grupo que consiste de CH y N; Y' se selecciona del grupo que consiste de R (CH2)2.30-, R7N(R8)C02-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)C02CH2-, R7N(R8)C(0)CH2-, R1OC(0)N(R8)-, R1OC02-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H; R1 es una porción seleccionada del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3 y -CH3; R7 es -alquilo de CM O se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo, en donde R7 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes R4; R8 es -H o -alquilo de C ; O, R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo; R9 es -H, -alquilo de C-M, -Cl U -OH; R10 es -H, -alquilo de C- o se toma junto con uno de R4 para formar un anillo carbocíclíco de 5 ó 6 miembros; R11 es -H u -OH; Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH(R11)- y -CH2CH(R11)-; con la condición de que cuando Z en un enlace, entonces Y es uno de R1(CH2)2-30-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- y R1CH(OH)CH(R10)O-; R6 es -H o -F; y R2' y R3' se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de A) -H, -alquilo de Cw, -alquenilo de C3.7, en donde el carbono en el alquenilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -alquinilo de C3. , en donde el carbono en el alquinilo que está unido al miembro de nitrógeno tiene únicamente enlaces sencillos, -cicloalquilo de C3.7 benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5-7, -cicloalquil de C3-7alquilo de Cw, -alquil de Cwcicloalquilo de C3.7 y fenilo, en donde cada uno de los sustituyentes A) está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes RQ, y cada uno de RQ es un sustituyente en un miembro de carbono que es al menos un miembro de carbono eliminado del miembro de nitrógeno; B) un anillo heterocíclíco saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión de un miembro de carbono y contiene un miembro >NRM como un miembro del heteroátomo, y el miembro del heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional; C) -alquil de C1.7C(0)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr"; D) -alquil de C2.5C(0)Rx, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2.5C(0)Rx son parte de un carbociclo de C3.6 saturado; E) -alquil de C2.5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2.5 del -alquil de C2-5OH son parte de un carbociclo de C3-6 saturado; F) -alquilfenilo de C0.4, en donde el fenilo en el -alquilfenilo de Co-4 está unido a dos miembros de carbono adyacentes en el fenilo a Rf, o está benzofusionado; G) -alquil de Co-^r6, en donde Ar6 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un punto de unión del miembro de carbono y tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo -N=, y está benzofusionado; H) -alquil de Co-.tAr5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo de -N= adicionales, que contiene opcionalmente 1 ó 2 grupos carbonilo, y está benzofusionado opcionalmente; I) -alquil de C?-4Ar5 , en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituidos opcionalmente con R?, y que tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión; J) -alquil de C0-4Ar6~6, en donde Ar6"6 es un fenilo unido a alquilo de C0- fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 6 miembros, en donde el heteroarilo de 6 miembros tiene 1 ó 2 miembros del heteroátomo de -N=; K) -alquil de Cc^Ar6"5, en donde Ar6"5 es un fenilo unido al alquilo de Co^ fusionado en los sitios de valencia permitida a un heteroarilo de 5 miembros, el heteroarilo de 5 miembros tiene un miembro del heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y >NRY, y el heteroarilo de 5 miembros tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales, que es -N=; L) uno de 2-(4-etil-fenoxi)-benzotiazol, 2-(4-etil-fenoxi)-benzooxazol y 2-(4-etil-fenox¡)-1 H-benzoimidazol; y M) -S02alquilo de C- ; de manera alterna R2 y R3 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico que contiene al menos un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste de i) un anillo heterocíclíco saturado de 4-7 miembros HetRb, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRb tiene un miembro del heteroátomo que es el nitrógeno de unión, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(0)R?, -alquil de C0-4CO2R?, -alquil de C0-4C(O)CO2R?, -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0-4C(O)NR?Rz, -alquil de CCMNR^OJR2, -C(0)NRzOR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2OR?, -alquil de C<MNRYC(0)CH2C(0)RY, -alquil de C0-4NR?CO2R?, -alquil de C0.4NR?C(O)NR?Rz, -alquil de C0--?NR?C(S)NR?Rz, -NR?C(0)C02R?, -NRYRZ, -alquil de C0.4NRwSO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil de C0. C(O)N(R?)(SO2R?), -alquil de C0-4N(R?)(SO2)NR?R?, -alquil de C0-4N(R?)(SO2)NR?CO2R?, halo, ; ii) un anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene un miembro del heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro de carbono, el miembro del heteroátomo adicional se selecciona del grupo que consiste de O, S(=O)0-2, y >NRM, el anillo heterocíclico saturado de 5-7 miembros HetRc tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes en los miembros de carbono del anillo ¡guales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -C(0)R?, -C02R?, -alquil de C3-4C02R? y Rz; iii) uno de imidazolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, 1 H-tetrazol-1-ilo, pirrol-1-ilo, 2-pirrolin-1-ilo y 3-pirrolin-1-ilo, en donde cada uno del 2H-tetrazol-2-ilo y el 1 H-tetrazol-1-ilo está sustituido en el miembro de carbono con 0 ó 1 de -alquil de Co^R2, -alquil de C0-4SRY, -alquil de C0-4CO2R?, y un sustituyente HetRa; y iv) uno de 1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-1-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2- ilo, indol-1-ilo, isoindol-2-ilo, indolin-1-ilo, bencimidazol-1-ilo, 2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-on-8-ilo, 4-{[(2-ter-butoxicarbonilamino-cíclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperid¡n-1-ilo, 4-{[(2-amino-ciclobutancarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-ilo, éster 9-il ter-butílico del ácido 3,9-diaza-espiro[5.5]undecan-3-carboxílico, 4-oxo-1-fenil-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo y 4-oxo-1 ,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-8-ilo; en donde R? se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-M y -alquil de Co^R^, cada uno del alquilo de -C?-4 y el -alquil de Co-4RAr está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RL se selecciona del grupo que consiste de -C02Rs y -C(0)NRsRs ; R se selecciona del grupo que consiste de Rz, indol-7-ilo, -S02R?, -alquil de C3.4C02R?, -C02R?, -C(0)NRzOR?, -C(0)R?, -C(0)alquil de C^OR , -alquil de C0-4C(O)NRsRs', alquil de C0- C(O)CO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-1- ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo y -alquil de C0-4C(O)N(R?)(SO2R?), cada uno de RM que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; RN se selecciona del grupo que consiste de -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -OH, -NH2, -CN, -CF3, -CH3, -OC(0)CH3 y -N02; RQ se selecciona del grupo que consiste de -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CCI3, -CN, -alquilo de CM, -alquil de C0-4RAr, -alquil de C0-4RA , -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0-4CO2R?, -alquil de C0-4NRYRZ, -alquil de C0-4NRYCORY, -alquil de C0-4NRYCONRYRZ, -alquil de C0- NR?SO2R? y -alquil de C0-4SRY; Rs y Rs se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-M y -alquilfenilo de Co^; de manera alterna, Rs y Rs se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicional, seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRY, con la condición de que el miembro del heteroátomo adicional está separado por al menos dos miembros de carbono del miembro de nitrógeno al cual Rs y Rs están unidos, y con la condición de que en donde R? es alquil de C0- RAr, entonces RAr no está sustituido con RL; Rw se selecciona del grupo que consiste de R? y -cicloalquilo de C3.7; Rx se selecciona del grupo que consiste de -OR?, -NRYRZ, -alquilo de C-M y alquil de C0- RAr; RY se selecciona del grupo que consiste de -H, -alquilo de C-M, -alquil de Co^R^ y -alquil de C0-4RAr, cada uno de R? que no es -H, está sustituido opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN; Rz se selecciona del grupo que consiste de R?, -alquil de C2.4OR?, -alquil de d-2C02R?, -alquil de C1.2C(0)NRsRs' y -alquil de C2- NR R ; con la condición de que cuando R y R están unidos a un miembro de nitrógeno, entonces R? y Rz se seleccionan como se definió anteriormente, o R? y Rz se toman junto con el miembro de nitrógeno unido a R? y Rz para formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd que tiene 0 ó 1 miembros del heteroátomo adicionales seleccionados del grupo que consiste de O, S y >NRM, el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, y el anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetRd tiene 0 ó 1 miembros de carbono de valencia permitida, sustituidos con al menos uno de RM, -C02H y -alquil de C0-?OR?; RAr es una porción con un punto de unión del miembro de carbono y RAr se selecciona del grupo que consiste de fenilo, piridilo, pirimidilo y piracinilo, en donde cada miembro de carbono de valencia permitida en cada uno de RAr está sustituido de manera independiente con al menos uno de 0, 1 , 2 ó 3 sustituyentes RN, y 0 ó 1 sustituyentes RL; RA es un anillo de 3-8 miembros que tiene 0, 1 ó 2 miembros del heteroátomo seleccionados del grupo que consiste de O, S, N y >NRY, RAf tiene 0, 1 ó 2 enlaces no saturados y tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo, en donde cada miembro de valencia permitida en cada uno del anillo de RAr" está sustituido de manera independiente con 0, 1 ó 2 sustituyentes R?; y Rf es una porción de hidrocarbono de 3 a 5 miembros, lineal, que tiene 0 ó 1 enlaces de carbono-carbono no saturados y que tiene 0 ó 1 miembros de carbonilo; o un enantiómero, diastereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato, o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la condición de que cuando (d) Y' es R1(CH2)2. 30-, (c2) Z es -CH2-, y (c3) X es CH, entonces R2' y R3' de manera independiente no son -H, -alquilo de Cw, o -alquil de CwC(0)Rx no sustituido; o R2 y R3 tomados junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos, no forman HetR o HetRc, en donde R? o RM son fenilo, piridilo o pirimidilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque X es CH. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y' se selecciona del grupo que consiste de R7N(R8)C02-, R7N(R8)C(0)N(R8)-, R7N(R8)C02CH2-, R7N(R8)C(0)CH2-, R OC(0)N(R8)-, R1OC02-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O-, y R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y' es R1(CH2)2.30-. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, indolilo y tetrahidronaftilo, y R1 está sustituido con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -H, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -l, -OH, -NH2) -CN, -CF3 y -CH3. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es fenilo. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de -H, -Cl, -F y -OH. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R4 es -H. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 es -alquilo de C-M. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 es metilo o etilo. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, pirrolilo, furanilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo. 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tienilo, indolilo, indanilo y tetrahidronaftilo. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 es fenilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R8 es -alquilo de C-M. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R8 es metilo o etilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R7 y R8 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R9 es -H, -Cl, metilo, etilo o -OH. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R9 es -H, metilo u -OH. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R9 es metilo. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R10 es -H, metilo, etilo, isopropilo o butilo. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R10 es -H. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R11 es -H. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Z se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -CH2-, -OCH2-, -OCH2CH2- y -CH2CH2-. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Z es un enlacen, y Y' es uno de R1(CH2)2-30-, R1C02-, R1CH(R9)C02-, R1C(O)CH(R10)O- o R1CH(R9)CH(R10)O-, con la condición de que cuando uno de R9 y R10 en R1CH(R9)CH(R10)O- es -H, entonces el otro no es -H. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Z es un enlace, y Y' es R1(CH2)2-30-. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R6 es -H. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independíente del grupo que consiste de -H, -alquilo de Cw, -alquenilo de C3.7, -alquinilo de C3. , -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5-7, -cicloalquil de C3.7alquilo de Cw, -alquil de Cwcicloalquilo de C3.7 y fenilo. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y' es R1(CH2)2.30- y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquenilo de C3- , -alquinilo de C3. , -cicloalquilo de C3. benzofusionado opcionalmente, -cicloalquenilo de C5. , -cicloalquil de C3. alquilo de Cw, -alquil de Cwcicloalquilo de C3.7 y fenilo. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, el anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros HetRa, tiene 0 ó 1 enlaces dobles, tiene un punto de unión del miembro de carbono y contiene un miembro >NR como un miembro de heteroátomo, y el miembro de heteroátomo está separado del punto de unión del miembro de carbono por al menos un miembro de carbono adicional. 42.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de C1.7C(0)Rx, sustituido opcionalmente con CH2RAr o CH2RAr'. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y' es R1(CH2)2.30-, y R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de CwC(0)Rx, sustituido con CH2RAr o CH2RAr'. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de C2.5C(0)Rx, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2-5 del -alquil de C2-5C(0)RX son parte de un carbociclo de C3.6 saturado. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste de -alquil de C2.5OH, en donde dos miembros de carbono con valencia permitida en el alquilo de C2. del -alquil de C2-5OH son parte de un carbociclo de C3.6 saturado. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 son cada uno de manera independiente -alquil de C^-iAr5, en donde Ar5 es un heteroarilo de 5 miembros que contiene 3 ó 4 miembros de nitrógeno, sustituido opcionalmente con R?, y tiene un sitio de valencia permitida como un punto de unión. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar azetídinílo, pirrolidinilo, piperidinilo, u homopiperidinilo. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque Y' es R1(CH2)2-30-, y R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperidinilo, el piperidinilo está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes en los miembros del anillo iguales o diferentes, los sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de -R?, -CN, -C(0)R?, -alquil de C0-4CO2R?, -alquil de C0-4C(O)CO2R?, -alquil de C0-4ORY, -alquil de C0^C(O)NR?Rz, -alquil de C0-4NR?C(O)Rz, -C(0)NRzOR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2OR?, -alquil de C0-4NR?C(O)CH2C(O)R?, -alquil de C0-4NR?CO2R?, -alquil de C0.4NR?C(O)NR?Rz, -alquil de C0-4NRYC(S)NRYRZ, -NR?C(0)C02R?, -NRYRZ, -alquil de C0-4NRwSO2R?, 1 ,3-dihidro-indol-2-on-1-ilo, 1 ,3-dihidro- benzoimidazol-2-on-1-ilo, tetrazol-5-ilo, 1-R?-1 H-tetrazol-5-ilo, R?-triazolilo, 2-R?-2H-tetrazol-5-ilo, pirrolidin-2-tion-1-ilo, piperidin-2-tion-1-ilo, -alquil de C0-4C(O)N(R?)(SO2R?), -alquil de C0-4N(R?)(SO2)NR?R?, -alquil de C0- N(R?)(SO2)NR?CO2R?, halo, N-OH ^ ^N-RY RY H 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 y R3 se toman junto con el miembro de nitrógeno al cual están unidos para formar piperacinilo o piperacinonilo. 51 - Un compuesto seleccionado de: clorhidrato del éster 4-(3- dibutilamino-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4- fenil-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[3-(4-hidroxi-4- fenil-piperidin-1-il)-propil]-fenílico del ácido fenílcarbámico; éster 4-(3-piperidin- 1-il-propil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; clorhidrato del éster 4-[3- (ciclopropilmetil-propil-amino)-propil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-feníl¡co del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclohexil-etil- amino)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-azepan-1-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etil]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-dibutilamino-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etil}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etil]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etilj-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etil]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenílico del ácido fenilcarbámico; y mezclas de los mismos. 52.- Un compuesto seleccionado de: éster etílico del ácido 1-(2-{4-[(3-hidroxi-fenil)-metíl-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico; ácido 1-(2-{4-[(3-hidroxi-fenil)-metil-carbamoiloxi]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-carboxílico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido dimetilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido (3-hidroxi-fenil)-carbámico; N-(2-hidroxi-fen¡l)-2-{4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fen¡l}-acetamida; clorhidrato del éster fenílico del ácido [4-(2-píperidin-1-il-etoxi)-fenil]-carbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del (4-hidroxi-fenil)-carbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-propil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)- propoxij-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido (2-fluoro-fenil)-carbámico; N-(2-hidroxi-fenil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenilj-acetamida; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido (3-cloro-fenil)-carbámico; éster 4-(2-dietilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-dibutilamino-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1 -¡l]-etoxi}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-bromo-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etoxij-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etoxi}-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-3-il-carbámico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido tiofen-2-il-carbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1 -il]-etoxi}- fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etoxi}-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1-il)-etoxi]-fenílico del ácido fenilcarbámico; éster 4-[2-(4-metansulfonilamino-piperidin-1 -il)-etoxi]-fenílico del ácido metilfenilcarbámico; éster 5-{2-[4-(2-hidroxi-acetilamino)-piperidin-1-il]-etoxi}-piridin-2-ílico del ácido fenilcarbámico; éster 5-[2-(4-acetilamino- piperidin-1-il)-etoxi]-piridin-2-ílico del ácido fenilcarbámico; y mezclas de los mismos. 53.- Un compuesto seleccionado de: N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]metansulfonamida; ácido 1-(6-fenetiloxi-piridin-3-ilmetil)-piperidin-4-carboxílico; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidina; ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-carboxílico; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidina; 1-[4-(4-fenil-butoxi)-bencil]-piperidina; 1-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il)-pirrolidin-2-ona; 8-(4-fenetiloxi-bencil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decan-1-ona; amida del ácido 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-(4-fenetilox¡-bencil)-piperidin-3-carboxílico; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ol; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina; 1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-ilamina; éster etílico del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; 1-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-ol; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-3-ol; amida del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-3-carboxílico; ácido 1 -[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-carboxílico; N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida; [1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-urea; éster metílico del ácido [1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-carbámico; 1-[4-(3-fenil-propoxi)-benc¡l]-piperidin-4-ilamina; N-{1 -[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-{1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-acetamida; éster metílico del ácido {1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-carbámico; {1-[4-(3-fenil-propoxi)-bencil]-piperidin-4-il}-urea; 2-hidroxi-N-{1-[4-(3-fenil- propoxi)-bencil)-piperidin-4-il}-acetamida; 2-hidroxi-N-[1-(4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida; N-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-¡l}-acetamida; N-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; 1-{1-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-ilmetil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; N-[1-(3-fluoro-4-fenetiloxi-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida; y mezclas de los mismos. 54.- Un compuesto seleccionado de: éster etílico del ácido 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico; ácido 1'-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-3-carboxílico; 1 '-{2-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-[1 ,4']bipiperidinil-2-ona; 1 '-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}- [1,4']bipiperidinil-2-ona; 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carbonitrilo; 1-[2-(4 -fenet¡loxi-fenil)-etil]-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina; 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-4-(1 H-[1 ,2,3]triazol-4-il)-piperidina; ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etilj-amina; 4-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino)-butironitrilo; éster etílico del ácido 3-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; sal del ácido trifluoroacético del ácido 3-{ciclopropil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-aminoj-propiónico; éster etílico del ácido 1 '-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-[1 ,4']bipiperidinil-2-carboxílico; 1 -[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidina; 2-{4-[2-(ciclohexil-etil-amino)-etil]-fenoxi}-1-fenil-etanona; 2-{4-[2-(ciclohexil-etil-amino)-etil]-fenoxi}-1-fenil-etanol; éster metílico del ácido 1-{2-[4-(2-oxo-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 1-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; éster metílico del ácido 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-{2-[4-(2- hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; amida del ácido 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; 1 '-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]- [1 ,4']bipiperidinil-2-ona; ácido 1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-carboxílico; 4-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil)-piperacin-2-ona; éster etílico del ácido 3-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etilamino]-propiónico; éster etílico del ácido 3-{metil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{ciclohexil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{metil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{ciclohexil-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 3-{(1-acetil-piperidin-4-il)-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-amino}-propiónico; ácido 1-{2-[4-(2-hidroxi-2-fenil-etoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1 -il-etil)-fenoxi]-indan-1 -ona; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido cloro-fenil-acético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1-il-etil)-fenoxi]-indan-1-ol; ácido 1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-carboxílico; 2-hidroxi-N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-píper¡din-4-il}-acetamida; 2-hidroxi-N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-acetamida; 2-hidroxi-N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-acetamida; N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenox¡)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-etil}-piperidin-4-il)-metansulfonamida; N-{1-[2-(4-fenetiloxi-fenil)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; N-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; 2-hidroxi-N-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}- acetamida; 1-{1-[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-il)-etil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; y mezclas de los mismos. 55.- Un compuesto seleccionado de: éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del éster fenílico del ácido carbónico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido fenil-acético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido 2-fenil-propiónico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del 1 H-indol-2-carboxílico; 1-fenil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-etanona; 3-{2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-etil}-fenol; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del 1H-indol-3-carboxílico; 1-{2-[4-(indan-2-iloxi)-fenoxi)-etil}-piperidina; 1-(2-{4-[2-(2-fluoro-fenil)-etoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina; 1-fenil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxij-etanol; 4-{2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-etil}-fenol; 1 -{1 -[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; ácido 1 -[2-(4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico; éster etílico del ácido 1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-carboxílico; ácido 1 -{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi)-etil}-piperidin-4-carboxílico; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido cloro-fenil-acético; éster 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenílico del ácido indan-2-carboxílico; 2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxi)-fenoxi]-indan-1 -ol; 2-[4-(2-piperidin-1 -il-etoxí)-fenoxi]-indan-1-ona; 2-hidroxi-N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-il)-acetamida; N-(1-{2-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-etil}-piperidin-4-il)-metansulfonamida; N-{1 -[2-(6-fenetiloxi-piridin-3-iloxi)-etil]-piperidin-4-il}-metansulfonamida; ácido 1 -{2-[6-(3-fenil-propoxi)-piridin-3-iloxi]-etil}-piperidin-4-carboxílico; 1-(4-fenetiloxi-fenoxi)-3-piperidin-1-il-propan-2-ol; 2-hidroxi-N-(1-{2-hidroxi-3-[4-(3-fenil-propoxi)-fenoxi]-propil}-piperidin-4-il)-acetamída; N-{1- [2-(3-fluoro-4-fenetiloxi-fenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-2-hidroxi-acetamida; 1-(2-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etoxi]-fenoxi}-etil)-piperidina; 1-(2-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etox¡]-fenoxi}-etil)-piperidina; y mezclas de los mismos. 56.- Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 12. 57.- El uso de al menos un compuesto de la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y soriasis en un mamífero. 58.- El uso de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: fibrosis quística, artritis y enfermedad cardiovascular con un componente inflamatorio en un sujeto. 59.- El uso de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 12, en la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: infarto al miocardio, aneurisma aórtico, reperfusión isquémica y apoplejía, en un sujeto. 60.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 58, en donde la enfermedad es una enfermedad cardiovascular con un componente inflamatorio. 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 60, en donde la enfermedad es al menos una de infarto al miocardio, aneurisma aórtico, reperfusión isquémica y apoplejía.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009269819A (ja) * 2006-08-25 2009-11-19 Asahi Kasei Pharma Kk アミン化合物
WO2009126806A2 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Thiazolopyridin-2-yloxy-phenyl and thiazolopyrazin-2-yloxy-phenyl amines as modulators of leukotriene a4 hydrolase
EP2430019B1 (en) * 2009-05-14 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Compounds with two fused bicyclic heteroaryl moieties as modulators of leukotriene a4 hydrolase
WO2012125598A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
US9139567B2 (en) 2011-07-19 2015-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene A4 hydrolase
FR2984730A1 (fr) * 2011-12-22 2013-06-28 Diverchim Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes
AR091315A1 (es) 2012-03-06 2015-01-28 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno
US9662339B2 (en) 2012-03-06 2017-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production for combination therapy
TW201416354A (zh) 2012-07-17 2014-05-01 Boehringer Ingelheim Int 白三烯生成抑制劑
AU2014249168B2 (en) 2013-03-12 2018-07-12 Celltaxis, Llc Methods of inhibiting leukotriene A4 hydrolase
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
BR112015022227A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Celtaxsys Inc inibidores de leucotrieno a4 hidrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015009611A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
BR102013020313B1 (pt) * 2013-08-09 2021-07-06 Fundação Oswaldo Cruz derivados bifeniloxi-alquil-aminas e ariloxi-alquil-aminas, e, composição farmacêutica
JP2017501164A (ja) 2013-12-19 2017-01-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されたピペリジニルテトラヒドロキノリン類
CA2934134A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives as adrenoreceptor alpha 2c antagonists
JP2017503783A (ja) 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体アルファ２ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
KR101499007B1 (ko) * 2014-04-24 2015-03-05 고려대학교 산학협력단 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3215489B1 (en) * 2014-11-03 2019-07-24 OLON S.p.A. Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
PT109740B (pt) 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
HRP20220790T1 (hr) 2017-05-04 2022-09-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivati 2-{[2-(feniloksimetil)piridin-5-il]oksi}etanamina i srodni spojevi kao pesticidi, primjerice namijenjeni zaštiti bilja
EP3801559A4 (en) 2018-05-31 2022-03-02 Celltaxis, LLC METHOD FOR REDUCING LUNG EXACERBATIONS IN PATIENTS SUFFERING FROM RESPIRATORY DISEASE
BR112021001435A2 (pt) * 2018-07-31 2021-04-27 Novartis Ag formas cristalinas de um inibidor de lta4h
EP3908278A4 (en) 2019-01-11 2022-09-28 Naegis Pharmaceuticals Inc. LEUCOTRIENE SYNTHESIS INHIBITORS
CN110229091B (zh) * 2019-06-21 2022-11-22 天津科技大学 具有白三烯a4水解酶抑制作用的1，5-二取代吲哚衍生物及应用
CN113683491A (zh) * 2021-09-01 2021-11-23 王传良 一种4-(2-溴乙基)苯酚的制备方法
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038412A (en) * 1975-08-25 1977-07-26 Richardson-Merrell Inc. N-(phenylether-substituted benzyl)alkanediamines
JPH0696532B2 (ja) * 1988-08-11 1994-11-30 山之内製薬株式会社 血小板活性化因子拮抗剤
EP0641766B1 (en) * 1991-10-04 1998-11-11 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Alkoxyphenylalkylamine derivative
US5585492A (en) * 1994-10-11 1996-12-17 G. D. Searle & Co. LTA4 Hydrolase inhibitors
US6506876B1 (en) * 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6110944A (en) * 1997-03-12 2000-08-29 G. D. Searle & Co. LTA4, hydrolase inhibitors
US5925654A (en) * 1997-03-12 1999-07-20 G.D. Searle & Co. LTA4 , hydrolase inhibitors
JPWO2002044130A1 (ja) * 2000-11-29 2004-04-02 杏林製薬株式会社 置換カルボン酸誘導体
KR101149379B1 (ko) * 2003-07-28 2012-06-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤즈이미다졸, 벤즈티아졸 및 벤즈옥사졸 유도체 및ｌｔａ4 ｈ 조정자로서의 그의 용도
WO2005020882A2 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
CN101407471A (zh) * 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途

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