WO2005020882A2 - Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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Shinji Nakade
Hirotaka Mizuno
Takeji Ono
Masashi Minami
Hiroshi Saga
Hiroshi Hagiya
Takaki Komiya
Hiromu Habashita
Haruto Kurata
Kazuhiro Ohtsuki
Kensuke Kusumi
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Ono Pharmaceutical Co
Shinji Nakade
Hirotaka Mizuno
Takeji Ono
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Hiroshi Saga
Hiroshi Hagiya
Takaki Komiya
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Haruto Kurata
Kazuhiro Ohtsuki
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    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a clear binding activity to a sphingosine mono-monophosphate (hereinafter sometimes abbreviated as S 1 P) useful as a medicament, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • S 1 P sphingosine mono-monophosphate
  • the present invention relates to a medicament containing a compound represented by the general formula (I), a prodrug thereof and a salt thereof as an active ingredient.
  • Sphingosine-1-phosphate (S1P), whose structural formula is shown in formula (A), is a lipid synthesized by the turnover of sphingolipids inside cells and the action of secreted sphingosine kinase outside cells. It has been proposed to work as an intercellular and intracellular messenger (Biochem. Pharm., 58, 201 (1999)).
  • the S 1 P receptors include the G protein-coupled receptor EDG-1 and its analogs EDG-3, EDG-5, EDG-6 and EDG-8 (each of which S 1 P 3, S 1 P 2, S 1 P 4 and S 1 P 5 both that are named.) are known, they are lysophosphatidic acid (LPA) is a receptor EDG- 2, EDG It is called EDG receptor family together with —4 and EDG-7.
  • LPA lysophosphatidic acid
  • the S 1 P receptor binds to S 1 P and transmits a signal into cells via a G protein coupled to the receptor.
  • the G-protein capable of binding to S 1 P receptor G s, Gi, and G have G 12/13 and the like are known, the receptor cell proliferation enhancing effect, cytostatic, cell migration activity, the cell It is thought to be involved in responses such as migration inhibitory effects.
  • S 1 P smooth muscle cell and cancer cell motility suppression, platelet aggregation, cell migration promotion, cell migration suppression, and the like.
  • blood pressure regulation, angiogenesis promotion, renal blood flow reduction, pulmonary fibrosis suppression, lymphocyte homing to lymphoid organs, etc. are known.
  • EDG-1 agonists may be used as therapeutics for diseases resulting from angiogenesis. For example, peripheral movements such as atherosclerosis obliterans, thromboangiitis obliterans, Bajaja disease, diabetic neuropathy, etc.
  • Pulse disease hemorrhoids, anal fissures, varicose veins such as anal fistulas, dissociative aortic aneurysms or inflammatory diseases such as sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, ischemic abnormalities of various organs, various edemas caused by abnormal blood permeability
  • sexual diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, angina, DIC (Disseminated intravascular coagulation), prevention of pleurisy, pleurisy, depression and live heart failure, multiple organ failure, etc.
  • It can also be used as a therapeutic agent, and can also be used as an agent for enhancing wound healing of the cornea, skin, digestive organs, etc., for example, as a preventive and / or therapeutic agent for sores, burns, ulcerative colitis, Crohn's disease. It can also be used as a preoperative, postoperative and / or prognostic vascular activator associated with various organ transplants, for example, as an agent for promoting engraftment of transplanted organs in heart transplant, kidney transplant, skin transplant, liver transplant and the like.
  • EDG-6 is highly localized in lymphoid and hematopoietic cells and tissues such as spleen, leukocytes, lymph glands, thymus, bone marrow, and lung. It has been suggested that S1P may be deeply involved in the inflammatory process or the immune system (Biochemical. Biopys. Res. Commun.), 268, 583 (2000)).
  • EDG-6 polypeptide or its homologues may be involved in immunomodulatory effects, anti-inflammatory effects, etc., and these may be autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.) Can be used to treat allergic diseases (atopic dermatitis, asthma, etc.), inflammation, infectious diseases, ulcers, lymphomas, malignancies, leukemias, arteriosclerosis, diseases involving lymphocyte infiltration into tissues, etc. Performance is known.
  • drugs that act on EDG-6 include transplant rejection, transplant organ abolition, graft-versus-host disease, autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.), allergic diseases ( Atopic dermatitis, asthma, etc.), inflammation, infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor, leukemia, atherosclerosis, group It is considered to be useful as an agent for preventing and / or treating diseases associated with lymphocyte infiltration into tissues.
  • autoimmune diseases systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.
  • allergic diseases Atopic dermatitis, asthma, etc.
  • inflammation infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor, leukemia, atherosclerosis, group It is considered to be useful as an agent for preventing and / or treating diseases associated with lymphocyte infiltration into tissues.
  • This FTY720 has the general formula ( ⁇ )
  • RY is a linear or branched carbon chain which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, or a cycloalkyl which may have a substituent.
  • R 2Y , R 3Y , R 4Y and R 5Y are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, an acyl group or an alkoxycarbonyl group (only necessary parts are extracted). And disclosed as useful as an immunosuppressant (see WO94 / 008943).
  • FTY720 is currently undergoing clinical trials in humans for renal transplantation and has been shown to have a significant effect on reducing the incidence of acute rejection.
  • FTY 720 is the main effect of reducing the number of lymphocytes in peripheral blood. Activation, memory function and foreign body recognition function at the time of virus infection are not shown to be for suppression, and FTY720 may be useful in the treatment of diseases such as rejection to organ transplantation. It was suggested.
  • FTY720 has also been reported to have a side effect that bradycardia is observed after administration (J. Am. Soc. Nephrol., Journal 'Ob' The 'American' Society of Nephrology, 13, 1073 (2002) Care must be taken when using these drugs, and there is a need for highly safe drugs with high efficacy and few side effects.
  • EDG-1 agonist is useful as an immunosuppressant, but there is no description that EDG-6 agonist or antagonist is useful as an immunosuppressant (WO03 / 061567 pamphlet). See).
  • a r s Hue - represents a group or a naphthyl group
  • a s represents a carboxyl group
  • n s represents 2, 3 or 4
  • R 1 s and R 2 s are each independently A hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, a C1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms or a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • R 3 5 represents a hydrogen atom, or the 1-3 hydroxy groups or C port plasminogen atoms substituted by C 1 to 4 optionally alkyl groups, each of R 4 3 independently hydroxy group, halogen atom, a carboxyl group, etc.
  • C s is C. 1 to 8 alkyl group, C. 1 to 8 alkoxy group, shall or absent represents a Fueyuru group
  • B s is phenyl Group, C5-16 alkyl group, etc. (only necessary parts are extracted).
  • Ar T represents a phenyl group or a naphthyl group
  • ⁇ ⁇ represents a carboxyl group
  • m T represents 0 or 1
  • ⁇ ⁇ represents 0 or 1
  • R 1T and R 2T each represent Independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxyl group, a C1-4 alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • R 3T represents a hydrogen atom, a hydroxy group or A halogen atom, a C 1-4 alkyl group or the like which may be substituted
  • each R 4T represents a halogen atom, a C 1-4 alkyl group or a C 1-3 alkoxy group, etc.
  • ⁇ ⁇ ⁇ represents phenyl group, C5
  • 1 12 represents ⁇ 1-8 anoalkyl group, C 1-8 alkoxy group, halogen atom, dinitro group or trifluoromethyl group
  • a z ring is a C 5-7 monocyclic carbon ring, Or a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom
  • E z represents one CH 2 —, one O—, one S-ma Or 1 NR 6Z —
  • R 6Z represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • R 2Z represents a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 alkoxy group, a halogen atom
  • R 3Z represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl group
  • Immunosuppressants are useful in the prevention and / or treatment of inflammation 1 ⁇ live diseases, allergic diseases and rejection of Z or transplant.
  • immunosuppressants that are widely used at present have serious side effects at a considerable frequency, and the effects are often reduced in a short time.
  • FT Y720 is also concerned about the effects of metabolic enzymes, and side effects such as bradycardia have been reported when used in clinical practice. Therefore, there is an urgent need for a drug that has a long-lasting pharmacological effect, has few side effects, is safe, and is not affected by the enzyme.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a sphingosine mono-monophosphate (S 1 P) receptor which is useful as a medicament. Was found. It has also been found that some of the compounds of the present invention also have a strong EDG-1 agonist action. In addition, the compounds of the present invention which bind to ⁇ DG-6, in particular, have EDG-1 agonist activity. It was also found that the compound of the present invention reduces lymphocytes in peripheral blood and exerts an immunosuppressive effect. Surprisingly, they have also found that the pharmacological activity of these compounds of the present invention is long-lasting, and completed the present invention.
  • S 1 P sphingosine mono-monophosphate
  • the present invention is a.
  • ring A represents a cyclic group
  • ring B represents a cyclic group which may further have a substituent
  • X represents a bond or one atom of a spacer together with the substituent of ring B.
  • Y is a bond or one atom of the spacer is a ring B
  • n represents 0 or 1
  • R 1 represents a hydrogen atom or a substituent.
  • n 1, m represents 0 or an integer of 1 to 7, and R 1 represents a substituent (m When R is 2 or more, a plurality of R 1 may be the same or different.) ], A salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • 1 1 & represents ⁇ 1-8 alkyl group, C 1-8 alkoxy group, a halogen atom, Yutoro group or triflate Ruo Russia methyl
  • A a ring monocyclic carbon ring C. 5 to 7, Or a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom, and E i—CH 2 —, 1 O—, 1 S - or a NR 6 a -.
  • a represents (.
  • R 6a is, represents a hydrogen atom or a C 1-8 alkyl Le group), 1 23 8 Arukiru group, C L ⁇ 8 alkoxy group, a halo represents a Gen atom, a nitro group or a triflate Ruo Russia methyl
  • R 3 a is was or hydrogen atom represents C 1 to 8 alkyl group
  • R 4a represents a hydrogen atom or a C 1 to 8 alkyl group
  • R 5a is represented by (1) Cl-8 Alkyl group, (2) halogen atom, (3) nitro group, (4) cyano group, (5) trifluoromethyl group, (6) trifluoromethoxy group, (7) phenyl group,
  • R 21a group (17) — S ⁇ 2 R 22a group, or (18) -OP (O) represents the (OR 23a) 2 group (wherein, R 9a ⁇ R 18a, R 20a and R 2 3 a are each independently a hydrogen atom, C.
  • R 19a and R 21a each independently represent a C 1 to 8 alkyl group substituted C L ⁇ 8 alkyl group, by Cy c 2 or Cy c 2
  • R 22a Represents a hydroxyl group, a C1-8 anoalkyl group, a Cl-8 alkyl group substituted by Cyc2 or Cyc2
  • Cyc2 is a C5-7 monocyclic carbocyclic ring, or 1-2 Nitrification Atom, one oxygen
  • R 7 represents a hydrogen atom or a substituent, or forms a substituent together with one of the spacer atoms represented by Y 1 and / or Y 2 It may form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be possessed, and the other symbols have the same meanings as the symbols described in the preceding item 1.
  • ring B 1 is a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent formed by one nitrogen atom of the spacer represented by Y together with the substituent of ring B and Y 1 Represents a ring, and the other symbols have the same meanings as the symbols described in the above 1 and 3.
  • the compound according to the above item 2 wherein
  • Ring B is a C 5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring which may have a substituent.
  • Ring B may have a substituent, contains 1 to 3 hetero atoms selected from oxygen atom, nitrogen atom and sulfur atom, may be partially or fully saturated 5 to 12.
  • Y is an optionally substituted C 1-10 alkylene group, an optionally substituted C 2-10 alkylene group, an optionally substituted C 2-10 alkynylene group, substituted Nitrogen atom, one CO—, one O—, one S—, an optionally substituted phenylene group, one (optionally substituted aziridine) —, one (optionally substituted) Azetidine) 1, 1 (optionally substituted pyrrolidine) 1, 1 (optionally substituted pyridine) 1, 1 (optionally substituted pyrazine) 1 (substituted)
  • the compound according to the above item 2 which is a divalent group having 1 to 10 atoms in the main chain, comprising 1 to 4 combinations selected from the group consisting of
  • Y may be optionally substituted (CH 2 ) 3 — NHCH 2 —,-(CH 2 )
  • Y 1 is a divalent group having 1 to 4 atoms in the main chain composed of 1 to 4 combinations selected from the group consisting of an optionally substituted C 1-3 alkylene group and one CO—.
  • Y 1 may be substituted with one CH 2 —, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 2 — CO—, one CO— (CH 2 ) 2 — or one (CH 2 ) 3 —
  • Y 2 is ing from one to four combinations selected from the group consisting of optionally substituted C 1 to 3 alkylene and optionally substituted phenylene group, the number atoms of the main chain 1
  • R 1 substituent fluorine atom represented by R 1, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, compounds of the preceding paragraph 19 wherein the triflate Ruo b methyl group or a methoxy group, optionally 21.
  • R 7 is hydrogen atom or a substituent The compound according to the above item 3, which is a C 1-20 alkyl group,
  • X s has the same meaning as X described in the preceding item 1 (where X s does not represent one (CH 2 ) q — E a —), R so , R sl , R S2 , R S3, R S4, R s 5, R S6, R S7, R S8, R S9, R s 10 and R s 11 are each independently hydrogen atom, halogen atom or from 1 to 3 halogen atoms, Represents a C1-4 alkyl group which may be substituted, and E. a , q and other symbols have the same meanings as the symbols described in the above 1 and 2.
  • R so , R sl , R S2 , R S3 , R S4 , R s5 and R s6 each have the same meaning as described above, and R S12 , R S13 , R s14 and R 315 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or from 1 to 3 substituted with a halogen atom represent also good C 1 to 4 alkyl groups, E a, q and other symbols are the symbols of items 1 and 2, wherein, Has the same meaning as 23.
  • the compound according to the above 2 which is represented by the general formula (I-T)
  • R sl6 , R S17 , R sl8 , R 519 and R S20 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, or a C 1-4 alkyl which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. And the other symbols have the same meanings as the symbols described in the preceding items 1, 2 and 22. ] The compound according to the above item 2, wherein
  • R S21, R S22, R S23., R S24, R s 25 and R 326 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom or 1 may be substituted with 1-3 halogen atoms C, Represents a 1-4 alkyl group, and the other symbols have the same meanings as the symbols described in the above 1, 2, and 22. ]
  • the compound according to the above item 2 wherein
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to the above item 1, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof,
  • composition according to the above item 28 which is an EDG-6 binding agent which may have EDG-1 binding ability
  • EDG-1 and / or EDG-6 are rejection to transplantation, an autoimmune disease and ⁇ or allergic disease.
  • Diseases involving EDG-1 and / or EDG-6 include kidney, liver, heart, lung, skin graft, corneal, bone, bone marrow and / or islet cell transplant rejection, collagen disease, whole body
  • the pharmaceutical composition according to the preceding item 27 which is an immunosuppressant,
  • composition according to the preceding clause 27 which is a lymphopenia reducing agent.
  • an immunosuppressive agent and / or a lymphopenia agent comprising a compound having EDG-6 binding ability, which may have EDG-1 binding ability;
  • the immunosuppressive agent and / or lymphopenia agent according to the preceding item 38 which is a preventive and / or therapeutic agent for rejection, autoimmune disease and / or allergic disease of transplantation,
  • An EDG in a mammal comprising administering an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof to the mammal, Prevention and / or treatment of diseases involving 1 and Z or EDG-6,
  • An immunosuppression in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof according to the above item 1. And / or lymphopenia method,
  • a medicament comprising a compound having S 1 P receptor binding ability
  • the medicament according to the preceding clause 45 which is a preventive and / or Z or rejection agent for rejection, 51.
  • the preceding clause wherein the rejection is transplant rejection, T cell-mediated rejection, acute rejection and / or chronic rejection 50 pharmaceuticals,
  • the medicament according to the above item 45 which is an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases and Z or allergic diseases.
  • the lymphocyte-lowering agent is a homing promoting agent for secondary lymphoid tissue, Rinno. 45.
  • the medicament according to the preceding clause 45 which is an inhibitor of lymphocyte recirculation into the blood from the node or a peripheral blood lymphocyte protective agent during treatment of cancer.
  • Compounds with S 1 P receptor binding ability used for antimetabolites, alkylating agents, T cell activation inhibitors, calcineurin inhibitors, growth signal inhibitors, steroids, immunosuppressants, immunosuppression
  • a medicine comprising one or more selected from antibodies, rejection therapeutics, antibiotics, antivirals and antifungals, and
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • S 1 P refers to sphingosine-1-phosphate ((2S, 3R, 4E) —2-amino-3-hydroxyhydroxytadeca-4-eru-l-lin Acid).
  • EDG stands for "Endothelial Differentiation Gene J" and is a generic term for EDG-1 to EDG-8, of which EDG-1, EDG-3, EDG-5, .EDG-6 and EDG-8 (SIPs are named S 1 P 3 , S 1 P 2 S 1 P 4 and S 1 P 5 , respectively.)
  • the compound having the receptor binding ability includes agonist, antagonist and inverse agonist.
  • the term “agust” includes “fullagoest” and “partialagonist”.
  • examples of the disease in which EDG-6 is involved include, for example, rejection to transplantation, transplantation organ destruction, graft-versus-host disease, autoimmune disease (systemic erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis) Disease), allergic diseases (atopic dermatitis, asthma, etc.), inflammation, infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor, leukemia, arteriosclerosis, and diseases involving lymphocyte infiltration into tissues.
  • autoimmune disease systemic erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis
  • allergic diseases atopic dermatitis, asthma, etc.
  • inflammation infection, ulcer, lymphoma, malignant tumor, leukemia, arteriosclerosis, and diseases involving lymphocyte infiltration into tissues.
  • examples of the disease in which EDG-1 is involved include, for example, acute heart failure, angina pectoris, stroke, traumatic injury, hereditary disease, obstructive arteriosclerosis, obstructive thromboangitis, Bajaja disease, diabetes Peripheral artery disease, sepsis, vasculitis, nephritis, pneumonia, cerebral infarction, myocardial infarction, edema disease, hemorrhoids, anal fissure, anal fistula, varicose veins, dissecting aortic aneurysm, DIC, pleurisy, congestive heart failure , Multiple organ failure, burns, ulcerative colitis, Crohn's disease, osteoporosis, pulmonary fibrosis, interstitial pneumonia, chronic hepatitis, cirrhosis, chronic renal failure or renal glomerulosclerosis.
  • EDG-1 is also involved in preoperative, postoperative and / or prognostic vascular activation associated with various organ transplants, for example, promoting the survival of transplanted organs in heart transplants, kidney transplants, skin transplants, liver transplants, etc. are doing.
  • rejection to transplantation refers to acute rejection occurring within 3 months after transplantation of a graft and chronic rejection occurring thereafter, and graft-versus-host disease.
  • a transplant refers to a transplanted organ (eg, kidney, liver, heart, lung, small intestine, etc.), a transplanted tissue (eg, a skin graft (eg, a full-thickness skin graft, an epidermal transplant, Dermal graft, Davies graft, etc.), cornea, bone, fetal tissue, etc.) or transplanted cells (eg, bone marrow cells, hematopoietic stem cells, peripheral blood stem cells, umbilical cord blood stem cells, knee island cells, and part of Langenolle) Hans islet cells, hepatocytes, nerve cells, intestinal epithelial cells, etc.).
  • the preferred organs include kidney, liver, heart, and lung.
  • the tissue is preferably a skin graft or cornea.
  • the cells include bone marrow cells and knee island cells.
  • T cell-mediated refers to the involvement of ⁇ cells in any process of disease formation, exacerbation, or continuation.
  • the autoimmune disease includes, for example, collagen disease, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, nephrotic syndrome, lupus nephritis, Siedalen syndrome, scleroderma, polymyositis, psoriasis, Inflammatory bowel disease, Crohn's disease, mixed connective tissue disease, primary myxedema, Addison's disease, aplastic anemia, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune diabetes (type I diabetes) ), Pudou's meningitis, antireceptor disease, myasthenia gravis, thyrotoxicosis, thyroiditis and Hashimoto's disease.
  • collagen disease systemic lupus erythematosus
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis
  • nephrotic syndrome lupus nephritis
  • Siedalen syndrome
  • the allergic disease means, for example, atopic dermatitis, asthma, rhinitis, conjunctivitis, hay fever and the like.
  • the allergic disease includes atopic dermatitis.
  • the term "immunosuppressive agent” refers to a drug used for the purpose of preventing and / or treating transplant rejection, autoimmune diseases, various malignant tumors, cancer, allergic diseases, and the like.
  • Such drugs include antimetabolites, alkylidani Drugs, T cell activation inhibitors ( ⁇ cell function inhibitors), calcineurin inhibitors, proliferation signal inhibitors, steroids, antibodies used for immunosuppression, and other therapeutic agents for rejection are used.
  • lymphocyte-lowering agent refers to a decrease in lymphocytes in peripheral blood, a decrease in circulating lymphocytes, a decrease in the amount of lymphocytes infiltrated, promotion of homing of lymphocytes to secondary lymphoid tissues, It refers to drugs that have effects such as inhibiting lymphocyte recirculation from nodes to the blood and inhibiting enzymes in the lymphocyte nucleic acid synthesis pathway (pyrimidine metabolism and purine metabolism).
  • the secondary lymphoid tissue refers to lymph nodes, Peyer's patches (intestinal lymphoid tissue), spleen, and the like.
  • the homing promoting effect on the secondary lymphoid tissue refers to promoting lymphocyte migration to the secondary lymphoid tissue and isolating lymphocytes from the secondary lymphoid tissue. It refers to enhancing, prolonging the retention of lymphocytes in secondary lymphoid tissues, and the like, which can reduce lymphocytes from sites of inflammation or sites of rejection.
  • the peripheral blood lymphocyte protective action during cancer treatment means that lymphocytes in peripheral blood are homed to secondary lymphoid tissue in advance during cancer treatment (particularly chemotherapy, radiation therapy, etc.). Means to protect lymphocytes.
  • This effect includes lymphocyte protection at high doses of anticancer drugs before transplantation. It is known that when cancer is treated with chemotherapy using anticancer drugs, strong side effects such as reduced hematopoietic cell function occur and the cells become more susceptible to infection.However, this effect should be used to reduce these side effects. Can be.
  • a “cyclic group” refers to, for example, a “carbocycle” or a “heterocycle”.
  • “carbocycle” refers to, for example, “C3-15 carbocycle”.
  • “C 3-15 carbocycle” includes C 3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic aryl, partially or wholly saturated carbocycle, spiro bond Bicyclic Carbocycles include bridged bicyclic carbocycles.
  • -Hydroheptalene biphenenylene, as-indacene, s-indacene, acenaphthylene, acenaphthene, f / leolene, phenalene, phenanthrene, anthracene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [ 5.5] Dedecane, Bicyclo [2.2.1] heptane, Bicyclo [2.2.1] Hepta-2-ene, Bicyclo [3.1.1] Heptane, Bicyclo [3.1.1] Examples include hepter-2-ene, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [2.2.2] octa-2-ene, adamantane, and nonorea damantane ring.
  • C5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring refers to a C5-12 monocyclic or bicyclic carbocyclic aryl or a partially or wholly saturated one thereof.
  • C 5-7 monocyclic carbocyclic ring refers to a C 5-7 monocyclic carbocyclic aryl or a partially or fully saturated monocyclic carbocyclic aryl.
  • pentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclobutadiene, benzene ring, etc. may be mentioned.
  • heterocycle refers to, for example, "a 3- to 5-membered heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom".
  • 3- to 5-membered heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms includes 1 selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms.
  • a ⁇ 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic which may be partially or wholly saturated and contains 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • heterocyclic ring means a 5- to 12-membered monocyclic ring or a partially or wholly saturated monocyclic or heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • Bicyclic heterocycle aryl, spiro-bonded bicyclic heterocycle and bridged bicyclic heterocycle a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic, which may be partially or wholly saturated and contains 1 to 3 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a ⁇ 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom '' refers to 1 to 2 nitrogen atoms.
  • cyclic group which may further have a substituent the “cyclic group which may be substituted”, and the “cyclic group” in “substituted with a cyclic group” are the same as those described above. It has the same meaning as "cyclic group”.
  • the “substituent” in “may have a substituent” is not particularly limited as long as it is a substituent, and examples thereof include the following substituents.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or one sulfur atom may be formed.
  • l-8 alkyl, hydroxyl, or amino groups may be substituted by l-8 alkyl, hydroxyl, or amino groups.)), cyano group, amidino group which may be substituted (when there are two substituents, the nitrogen atom to which they are bonded) May form a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom.
  • This heterocyclic ring may be substituted by a Cl-8 alkyl group, a hydroxyl group, or an amino group.
  • An etro group, a nitroso group, an optionally substituted imino group, or an optionally substituted Good amino groups including two or more nitrogen atoms, one oxygen atom and Z or one sulfur atom, together with the nitrogen atom to which they are attached when there are two substituents; 5 It may form a monocyclic heterocyclic ring of up to 7 members (this heterocyclic ring may be substituted by a Cl-8 alkyl group, a hydroxyl group or an amino group.)), A halogen atom, etc. Is mentioned.
  • the “substituent” represented by RR 7 , R 27 , R 2 R 3 ° and R 31 refers to the “substituent in the aforementioned“ cyclic group which may further have a substituent ”.
  • the "substituted" group in “optionally substituted” includes, for example, a Cl-20 alkyl group, a C2-20 alkenyl group, a C2-20 alkynyl group, a C1-20 20 alkylidene group, cyclic group, C 1-20 alkyl group substituted with a cyclic group, oxo group, hydroxyl group, C 1-20 alkyloxy group, C 2-20 alkyleoxy group, C 2-20 alkyloxy group, cyclic group Substituted with a hydroxyl group, a C1-20 acyloxy group, a thioxo group, a mercapto group, a C1-20 alky
  • a C 1-2.0 alkynole group refers to methyl, ethyl, propyl, pentinole, pentinole, hexyl, heptinole, octinole, nunole, desinole, pendecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, Hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, icosyl groups and their isomers.
  • the C1-8 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group and isomers thereof.
  • a C 2-20 alkenyl group is defined as ether, propenyl, butenol, pentenol, hexeninole, hepteninole, octinole, noneninole, decenyl, pendeseel, dodecel, tridecenyl, Tetradecenyl, pentadecenyl, hexadeseninole, heptadeceninole, octadeceninole, nonadesell, icosenyl group and isomers thereof.
  • the C2-20 alkyl group is echul, probel, butynole, pentinole, hexinele, heptinole, otachur, nonininole, decyl, pendesiel, dodechel, tridecinyl, Tetradecynyl, pentadecienole, hexadesiel, heptadesul, octadesinyl, nonadecinyl, icosyl groups and isomers thereof.
  • a C 1-20 alkylidene group means methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene, pentylidene, hexylidene, heptylidene, otatilidene, nonylidene, decylidene, pentadecylidene, dodecylidene, tridecylidene, tetradecylidene, pentadecylidene, hexadelidene, hexadelidene Octadecylidene, nonadecylidene, and icosilidene groups, or their isomers.
  • a C 1-20 alkyloxy group means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentynoleoxy, hexinoleoxy, heptinoleoxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, pendecyloxy, dodecyloxy, tridecyloxy, tetradecyloxy, Xy, pentadecyloxy, hexadecyloxy, heptadecyloxy, octadecyloxy, nonadecyloxy, icosyloxy groups and isomers thereof.
  • the C1-8 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentinoleoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy group and isomers thereof.
  • the C. 2 to 2 0 Arukeyuruokishi group, ete Okishi, pro Bae Ninoreokishi, Puteyunoreokishi, pen tennis Honoré Puparuokishi oxy, to Kiseyunoreokishi to, Otateyuruokishi, Noneniruokishi, Deseniruokishi, ⁇ Ndeseyuruokishi, Dodeseniruokishi, tri de Seyu Ruo alkoxy, Tetradecenyloxy, pentadecyloxy, hexadeceynoleoxy, heptadecenylenoxy, octadecenyloxy, nonadecenyloxy, icoseluoxy groups and their different 1 "organisms.
  • a C 2-20 alkynyloxy group means ethuroxy, propyninoleoxy, petitenoleoxy, pentininoleoxy, hexininoleoxy, heptinyloxy, octynyloxy, noninyloxy, desuroxy, ⁇ ndesyloxy, dodecyloxy Xy, tetradecyloxy, pentadecyloxy, hexadecyeroxy, heptadecyl, octadecyloxy, nonadecyloxy, icosinyloxy and isomers thereof.
  • the C 1-20 alkylthio group is defined as methylthio, ethylthio, propinorethio, ptinorethio, pentinorethio, hexinorethio, heptinorethio, octylthio, nonylthio, decylthio, pendecylthio, dodecylthio, Tridecylthio, tetradecylthio, pentadecylthio, hexadecylthio, heptadecinolethio, octadecylthio, nonadecylthio, icos / rethio groups and isomers thereof.
  • a C 2-20 alkenylthio group is defined as ethenylthio, propylenolethio, buteninolethio, pente; noretio, hexeninolethio, hepteninolethio, octenulthio, noneneurthio, decelenthio, dodecenylthio, dodecenylthio Luthio, tridecenylthio, tetradecylthio, pentadecenylthio, hexadecenylthio, heptadeculthio, octadecenylthio, nonadecenylthio, icosenylthio groups and isomers thereof.
  • the C 2-20 alkynylthio group is --ethylthio, propynorethio, petitenorethio, pentinolethio, hexish / rethio, heptinourethio, octynylthio, noninylthio, desylthio.
  • Pentadecylthio dodecielthio, tridecylthio, tetradecylthio, pentadecylthio, hexadecynylthio, heptadesulthio, octadecylthio, nonadecylthio, icosilthio group and isomers thereof.
  • the C 1-20 alkylsulfier group means methylsulfinole, ethinolesnorefininole, propinolesnorefininole, butinolesnorefine-nore, and pentinoresnorefinenole.
  • the C 2-20 alkylsulfenyl group is defined as etulsulfinole, propeninolenes refinole, pteninolenesolefine, penteninolenesolefinil, hexenylsulfinyl, hepenyl Thulsulfiel, Otatul Snorefininole, Noneninolesnorefininole, Deseninoles / Refininole, Pendesenilsulfiel, Dodecylsulfiel, Tridecel-Sulfyl, Tetradecenylsulfienole, Pentadsellsnorefininolle, Hexadesenil / Heptadeceninolesulfinole, otatadeceninolesulfinole, nonadecenylsulfiel, i.cosselsulfinyl group and isomers thereof.
  • a C 2-20 alkynylsulfinyl group means ethursulfininole, propynoresnorjenole, ptininoresnorefinnole, pentininoresnofinyore, hexininolesnorefynole, heptin Enores nore fininore, octi-nore sulbuinil, nonnunores no refure, deshnores no refinore, pendesini nores no refue nore, dodesininores no refinore, tridesinino resno Refi-Nore, Tetradecynyl Sulfiel, Pentadesur Sulfiel, Hexadesinyl Sulfinyl, Heptadesur Sulfinyl, Otata Desulfur Sulfyl, Nonadesur Sulfiel, Icoshell Sulfiel Group and their is
  • the C 1-20 alkylsulfonyl group is defined as methylsulfolyl, ethylsulfonyl, propinolesulfonole, butylsnolehonole, pentylsulfonole, hexinolesnorenole, heptinolesulfonole, Otatinolesulfoninole, nonylsulfonyl, decylsulfonyl, pendecylsulfonyl, dodecylsulfur, tridecylsulfoel, tetradecylsulfonyl, pentadecylsulfonyl, hexadecylsulfonyl, heptadecylsulfonyl, otatadecylsulfonyl, natalesulfonyl Icosylsulfonyl
  • the C 2-20 alkyl sulfo- / re group means echersulfo-nore, propininoles-zolehoninole, petitenoresnoreho-nole, penchunoresnorehonore, hexishnoles Nolehoninole, Hepcenoles Nolehoninole, Otatininoles Nolehoninole, No Nininoles Nolehoninore, Desininoles Nolehoninole, Pedesininoles / Lehoninole, Dodecinil Sulfur, Tridesul Sulphonyl, Te.
  • Pentadecyl / resnolehoninole Pentadecyl / resnolehoninole, hexadesinylsulfonyl, heptadesulsnore honinole, octadesininolesnolehonizole, nonadesi-noresnolehonore, icosinolenosulfonyl group and isomers thereof.
  • the Cl-20 acyl group is defined as methanol, ethanol, propanoinole, butanoinole, pentanoinole, hexanoinole, heptanoinole, octanoyl, nonanoyl, decanol, dodecanoyl, dodecanol, dodecanol, dodecanol Pentadecanoyl, hexadecanol, heptadecanoyl, occtadecanoyl, nonadecanoyl, icosanoyl group and isomers thereof.
  • the C 1-20 alkoxy group means methanoyloxy, ethanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanyloxy, otatanyloxy, nonanoyloxy, decanoloxy. ⁇ , Nonadecanoyloxy, icosanoyloxy and their isomers is there.
  • the “protecting” group in the “optionally protected hydroxyl group” has the same meaning as the “substituted” group in the above “optionally substituted”.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a bond means directly bonding without interposing any other atom between the two.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain means The atoms in the chain
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the “substrate having 1 to 10 atoms in the main chain” include, for example, an optionally substituted C 1-10 alkylene group, a C 2-10 alkenylene group, a C 2-10 alkynylene group, an optionally substituted nitrogen atom (- NH-), one CO-, one O-, - S-, one SO-, one so 2 -, one (carbocyclic ring which may be substituted) one, 1 (optionally substituted heterocyclic ring) A divalent group having 1 to 4 atoms in the main chain, composed of 1 to 4 combinations selected from one group and the like.
  • the C 1-10 anoalkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene, decamethylene group and isomers thereof.
  • the C 2-10 alkenylene group includes an eturene, a propenylene, a puturene, a penturene, a hexenylene, a heptenylene, an octenylene, a nonenylene, a deceurene group and isomers thereof.
  • a C 2-10 alkynylene group refers to an ethynylene, propylene, pentylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene, octielene, noninylene, decylene group and isomers thereof. It is.
  • a spacer having 1 to 9 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 9 atoms in the main chain are continuous.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • substituted having 1 to 9 atoms in the main chain include, for example, an optionally substituted C 1-9 alkylene group, a C 2-9 alkenylene group, a C 2-9 alkylene group, which may be nitrogen atom (one NH-), one CO-, - O - s - S- , one SO-, one S 0 2 -, one
  • Optionally substituted carbocycle One, one (optionally substituted heterocycle) One to four groups selected from one or more groups, and a divalent group having 1 to 9 atoms in the main chain And the like.
  • the C 1-9 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, nonamethylene group or isomers thereof.
  • the C 2-9 alkenylene group includes eturene, produlene, buturene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, cyctenelen, noneurene, and isomers thereof.
  • the C 2-9 alkynylene group is defined as ethylene, propienylene, pentylene, pentylene, hexidylene, heptynylene, heptylenylene, noeurylene, and isomers thereof. Body.
  • spacer having 1 to 8 atoms in the main chain means an interval in which 1 to 8 main chain atoms are continuous.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • main chain having 1 to 8 atoms examples include, for example, an optionally substituted C1-8 alkylene group, a C2-8 alkenylene group, a C2-8 alkynylene group, and a substituted Nitrogen atom (—NH—), —CO—, one O—, —S—, —SO—, one S 0 2— , one (optionally substituted carbon ring) one, one (substituted A heterocyclic ring, which may be one or more selected from one group, etc. And a valence group.
  • the C1-8 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene group and isomers thereof.
  • the C 2-8 anolekenylene group includes eturene, probene, butenelen, pentenylene, hexenylene, heptenylene, octenylene group and isomers thereof.
  • the C2-8 alkynylene group is ethurene, propulene, pentylene, pentylene, hexylene, heptynylene, octynylene, and isomers thereof. .
  • the C1-3 alkylene group is a methylene, ethylene, trimethylene group and isomers thereof.
  • the C 3-6 cycloalkylene group refers to a cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene group, or a different group thereof.
  • the “optionally substituted ring” represented by one atom of the spacer represented by X together with the substituent of ring B is a spacer represented by X Is an “optionally substituted ring” formed by combining one atom of the above and one of the substituents on ring B together.
  • the “ring that may have a substituent” has the same meaning as the above-mentioned “cyclic group optionally having a substituent”.
  • the “optionally substituted ring” represented by one atom of the spacer represented by Y together with the substituent of ring B is a spacer represented by Y Is an “optionally substituted ring” formed by combining one atom of the above and one of the substituents on ring B together.
  • the “ring that may have a substituent” has the same meaning as the above-mentioned “cyclic group optionally having a substituent”.
  • one atom of the spacer represented by Y 1 and / or Y 2 is R 7 "Nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)", which is represented together with, represents one atom of a spacer represented by Y 1 and Z or Y 2 , R 7 , and Y 1 or It is a “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)” formed together with the nitrogen atoms to which Y 2 is bonded.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s)” include, for example, “containing one nitrogen atom and further selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a 3- to 15-membered heterocyclic ring which may contain up to 4 heteroatoms ".
  • a 3- to 15-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom and may further contain 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom '' includes: It contains one nitrogen atom and may further contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms, and may be partially or completely saturated
  • 3-1 Includes 5-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocycle aryls, spiro-bonded bicyclic heterocycles and bridged bicyclic heterocycles.
  • one nitrogen atom of the spacer one represented by Ganmaupushiron 1 for ring B 1 is connexion represents "nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent" such together with substituents of the ring ⁇ "Has the same meaning as the above-mentioned” nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s) ".
  • the ring is preferably a "C 3 to 15 carbocyclic ring", more preferably a "C 5 to 12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring", and is preferably benzene, indane, indene or naphthalene. Rings are most preferred.
  • examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” of ring B include “C 3 to 15 carbon ring” and “3 to 15 membered heterocyclic ring”.
  • a C5 to C12 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring and a part or all of which include 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom A 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocycle which may be saturated "is more preferable, and benzene, indene, naphthalene, dihydronaphthalene, 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulene are preferable.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic ring" for ring B 1, pyrrole, tetrahydropyridine, dihydropyrrole, tetrahydroazepine and the like are preferable.
  • the “substituent” of the “cyclic group optionally having substituent (s)” on ring B an optionally substituted C 1-20 alkyl group, an optionally substituted C 1-20 alkyloxy group, optionally substituted carboxy group, halogen atom is preferable, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, tert-butyl group, methoxy group, carboxy group, fluorine atom, chlorine atom And a trifluoromethyl group is more preferred.
  • X represents an optionally substituted C 1-8 alkylene group, 4012768
  • Optionally substituted C2-8 alkenylene group optionally substituted nitrogen atom (-NH-), one CO-, one O-, optionally substituted C3-6 cycloalkylene group,
  • a divalent group having 1 to 8 atoms in the main chain, which is a combination of 1 to 4 'selected from an optionally substituted fueurene group or the like, is preferable, and optionally substituted one CH 2 —, one ( (CH 2 ) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, one (CH 2 ) 4 one, one (CH 2 ) 5- , one (CH 2 ) 6 —,-(CH 2 ) mer, one (CH 2 ) 8 —, — CH 2 — 0—, one (CH 2 ) 2 — 0—, one (CH 2 ) “0—, one (CH 2 ) 4 — O—, one (CH 2 ) 5 — O—, one CH CH-CH 2 - O- , one Shikuropuropi Ren - CH
  • Y represents an optionally substituted C 1-10 alkylene group, an optionally substituted C 2-10 alkenylene group, an optionally substituted C 2-10 alkynylene group, Optionally substituted nitrogen atom (one NH—), one CO—, one O—, one S—, an optionally substituted phenylene group, one (optionally substituted aziridine) one, one (substituted) Azetidine which may be substituted) 1,-(optionally substituted pyrrolidine) 1, 1 (optionally substituted pyrididine) 1, 1 (optionally substituted pyrazine) 1, 1 (Optionally substituted morpholine) 1,-(optionally substituted azabicyclo [3.2.1] octane) 1, 1 (optionally substituted azabicyclo [2.2.2] octane) (Optionally substituted azabicyclo [2.1.1] hexa A) a divalent group having 1 to 10 atoms in the main chain, which is a
  • Y 1 a divalent group having 1 to 4 atoms in the main chain consisting of a combination of 1 to 4 carbon atoms selected from an optionally substituted C 1-3 alkylene group and 1 CO— And optionally substituted CH 2 —, mono (CH 2 ) 2 —, mono (CH 2 ) 2 —CO—, and — (CH 2 ) 3 —.
  • Y 2 is a main chain composed of 1 to 4 combinations selected from an optionally substituted C 1-3 alkylene group, an optionally substituted phenylene group, and the like.
  • a divalent group having 1 to 5 atoms is preferable, and may be substituted —CH 2 —, mono (CH 2 ) 2 —, and mono (m-phenylene) are more preferable.
  • the substituent represented by R 1 is preferably a halogen atom, an optionally substituted C 1-20 alkyl group, or an optionally substituted C 1-20 alkyloxy group, and a fluorine atom, chlorine An atom, a bromine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a methoxy group is more preferred.
  • R 7 is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-20 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring optionally having substituent (s)” formed by one atom of the spacer represented by Y 1 together with R 7 has a substituent (s)
  • a substituent (s) Preferably, piperidine, tetrahydropyridine, pyrazine and the like are preferable.
  • Tetrahydropyridine which may have a substituent is more preferred.
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocycle optionally having substituent (s) '' formed by one atom of the spacer represented by Y 2 together with R 7 includes a substituent
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyridine and the like are preferable, and azetidine optionally having a substituent is more preferable.
  • m is preferably 0, 1 or 2.
  • n is preferably 0 or 1.
  • the compound having an S 1 P receptor binding ability of the present invention is preferably a compound having an EDG-6 binding ability which may have an EDG-1 binding ability, and the compound having an EDG-1 binding action. More preferably, it is an operation.
  • More preferred compounds include those represented by the general formula (IA-l-l)
  • Upsilon 1 one 1 represents optionally substituted ethylene group, an optionally substituted flop propylene group or an optionally substituted propenyl Yuren group,
  • Upsilon 2 - 1 is substitution And other symbols have the same meanings as described above.
  • ring D 5 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described above.
  • ring B 1 represents a nitrogen-containing heterocyclic ring, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R S ( ⁇ is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or a trifluoromethyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by ring D 1, ring D 3 and ring D 5 includes, for example, one or two nitrogen atoms and one or two nitrogen atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom. May contain heteroatoms, partially or fully saturated And a 3- to 9-membered monocyclic heterocyclic aryl and a bridged bicyclic heterocyclic ring.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring represented by ring D 2 and ring D 4
  • octane azabicyclo [2.2.2] octane (2-azabicyclo [2.2.2] octane, etc.), diazabicyclo [2.2.2] octane, azabicyclo [2.1.1].
  • hexane eg, 5-azabicyclo [2.1.1] hexane
  • nitrogen-containing heterocyclic ring one 1, for example, one nitrogen atom seen including, contain a hetero atom further oxygen atom, 1-2 pieces of the selected from a nitrogen atom and a sulfur atom And 4- or 9-membered monocyclic heterocyclic aryl which may be partially or wholly saturated.
  • nitrogen-containing heterocyclic HataTamaki for ring B 1 one 2, for example, looking containing one nitrogen atom, further oxygen atoms, 1-2 pieces of the selected from a nitrogen atom and a sulfur atom Examples thereof include a 5- to 9-membered monocyclic heterocyclic aryl which may contain a terrorism atom and may be partially or completely saturated.
  • R la is preferably a C1-8 alkyl group, a C1-8 alkoxy group or a halogen atom, and a methyl group, a methoxy group A chlorine atom or a fluorine atom is more preferable;
  • a ring A a is preferably a C 5-7 monocyclic carbocyclic ring, and a benzene ring is more preferable;
  • E a is one O—, one S— or a NR 6 a - preferably one O- is more preferred;
  • the, C L ⁇ 8 alkyl group, C L ⁇ 8 alkoxy group or a halogen atom preferably R 2a, methyl group, methoxy group, chlorine atom or fluorine atoms are more preferred;
  • R the 3a hydrogen atom is C l ⁇ 4 alkyl group or a halogen atom preferably a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine atom is more favorable
  • a methylene group more preferably an ethylene group or a phenylene group; is a JJJ 3 and J 4, preferably a carbon atom or a nitrogen atom , is that all represent a carbon atom is more preferred; as the R 5 a, a halogen atom or a COOR lla is rather preferable, a chlorine atom or a COOH group is more preferable; as the p, 0, 1 or 2 is preferably , 0 or 1 are more preferable; q is preferably 4, 5 or 6; r is preferably 0 or 1; and s is preferably 0 or 1.
  • More specific embodiments include the following compounds, salts thereof, solvates thereof, or prodrugs thereof, or the compounds described in Examples.
  • the ren group, alkylene group, acryl group and acryloxy group include straight-chain and branched ones.
  • isomers E-form, Z-form, cis-form, trans-form
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R-form, S-form, a-configuration, J-configuration, enantiomer
  • Diastereomer optically active substance having optical activity
  • D-form, L-form, d-form, 1-body optically active substance having optical activity
  • polar form high polar form, low polar form
  • the compound of the present invention is converted into a salt by a known method. Salts are preferably non-toxic and 7] soluble.
  • salts of the compound of the present invention include salts of alkali metals (such as potassium, sodium and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and salts of ammonium (tetramethylammonium and tetrabutylammonium).
  • alkali metals such as potassium, sodium and lithium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium tetramethylammonium and tetrabutylammonium
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentamine, penzinoleamine, phenetamine, piperidin, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, argyen, ⁇ -Methyl-D-glucamine, etc.
  • acid adduct salts inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (Acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, C, fumarate, maleate, benzoate, click E emissions, methane sulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate Salt, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate, etc.).
  • the compound of the present invention or a salt thereof can also be converted to a solvate by a known method.
  • the solvates are preferably non-toxic and 7j-soluble.
  • solvates of the compound of the present invention include solvates of water, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, etc.).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) in a living body by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound wherein the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) may have an eicosanoyl group, an alanyl group, a pentylaminocarbonyl group, or (5-methinoly 2-oxo-1,3, -dioxolen-1-yl) methoxycarbo.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198. It may be changed to the compound represented by (I). Further, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
  • the prodrug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) includes, for example, the general formula (I-A)
  • R 24 represents a C 1-8 alkyl group or a C 1-8 alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups or amino groups, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups or amino groups. And the other symbols have the same meanings as described above.
  • R 25 and R 26 each independently represent a hydrogen atom, a C 1-8 alkyl group, or a C 1-8 alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups or amino groups. And the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has excellent solubility and absorbability, and has long-term pharmacological activity (S 1 P receptor (especially EDG-6, preferably EDG-1 and EDG-6) binding) It is a compound that has long-lasting activity, has a weak inhibition of drug-metabolizing enzymes, and has low toxicity. These properties are the most important physical, chemical, and pharmacological properties required for the development of a drug.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) satisfies these conditions, and is a very excellent drug. [The 'Menolek ⁇ Manyuanore Ob Ob Diagnosis & Therapy (17th Edition), Merck & Co. Publishing (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)].
  • the usefulness of the compound of the present invention represented by the general formula (I) as a pharmaceutical is evaluated by various experimental systems described below, the methods described in the biological examples, and methods which can be carried out by appropriately modifying them. be able to.
  • the fact that the compound of the present invention represented by the general formula (I) is kinetically superior in terms of, for example, blood half-life, stability in the digestive tract, oral absorption, bioavailability, and the like.
  • Can be easily evaluated by a known method for example, a method described in “Drug Bioavailability (Science of Evaluation and Improvement)”, published by Hyundai Medical Co., July 6, 1998.
  • the mixture is filtered with a filter (in principle, DISMIC-13cp, cellulose acetate, hydiopliilic 0.20 ⁇ m, advantec), and the filtrate is immediately washed with an organic solvent (acetonitrile) in which the test compound is easily soluble. Or 2 times with methanol) and stir.
  • a filter in principle, DISMIC-13cp, cellulose acetate, hydiopliilic 0.20 ⁇ m, advantec
  • an organic solvent acetonitrile
  • the solubility of the test compound can be evaluated by calculating the concentration by an external standard method using HP LC.
  • Pentagastrin (10 // g / kg) is administered to fasted adult beagle dogs by intramuscular injection (im). After 15 minutes, the test compound is orally administered using water (20 mL) each. (10 OmgZbody). In addition, 15 minutes later, pentagastrin (10 / z g / kg) is administered by intramuscular injection (i.m.). Blood is collected at 15, 30 minutes, 1, 2, 3, 4, 6, 8, and 10 hours after administration of the test compound, extracted with acetonitrile, and analyzed by high-performance liquid chromatography (internal standard method). Is measured. Using the obtained plasma compound concentration, the area under the plasma concentration curve (AUC, ⁇ g ⁇ min / mL) and the maximum plasma concentration (Cmax, ng / mL) can be determined.
  • AUC area under the plasma concentration curve
  • Cmax maximum plasma concentration
  • the effect of the compound of the present invention on the production of cytodynamic force can be confirmed and confirmed by the following experimental system.
  • the action of the compound of the present invention in a cytokine production system using a substance that induces cytodynamic force using a human monocyte cell line, THP-1, human diluted whole blood, mouse or rat was examined by using these systems.
  • Lipopolysaccharide (LPS; adjusted to 40 ng / mL) in a 96-well plate for cell culture using RPMI-1640 medium (hereinafter abbreviated as RPMI-1640) containing 10% fetal calf serum.
  • RPMI-1640 RPMI-1640 medium
  • a x Measured value in the presence of compound when LPS is induced. The inhibitory rate at each concentration of the compound is calculated, and the concentration (IC 5 value) showing 50% of the inhibitory rate can be determined from the inhibition curve.
  • Human peripheral blood is obtained by collecting heparin from healthy male volunteers, and the collected peripheral blood is finally diluted 10-fold with RPM1640 medium (manufactured by GibcoBRL) for use.
  • a lipopolysaccharide (LPS) solution final concentration 100 ng 1 (Bacto WE coli 05535; manufactured by DIFCO Lab.)
  • a solution of the test compound, and diluted whole blood are added to a 96-well plate for cell culture. After incubating the mixture at 37 ° C for 6 hours, centrifuge the 96-well plate and collect the supernatant.
  • the amount of TNF- ⁇ produced in the supernatant is measured using an ELISA kit (R & D system). The difference in TNF-a quantity of non-treated and LPS induction group was 100%, calculated the inhibition rate of the test compound (%) to calculate the 50% inhibitory concentration (IC 50 value).
  • TNF- ⁇ production inhibitory activity can be carried out by appropriately improving the method described in the literature (edited by Kazuo Ouchi, Laboratory for Biological Sciences, 12, 707 (1994) Hirokawa Shoten, Tokyo).
  • a female mouse BALB / c, 7 weeks old
  • LPS 100 / zg / mouse
  • Bacto WE coli 055: B5; DIFCO Lab. Administer intraperitoneally.
  • heparinized blood is collected from the abdominal aorta under ether anesthesia, and plasma is immediately prepared and stored at -80 ° C.
  • the amount of TNF- ⁇ in the plasma is measured using a mouse cytokinin-LISA kit (Genzyme).
  • the inhibition rate (%) and the 50% inhibitory dose (ED 50 ) of the test compound are calculated based on the difference between the plasma TNF- ⁇ level of the untreated group and the LPS administration group as 100%.
  • a test compound suspended in a solvent is orally administered to a mouse (male C57BLZ6), and 0.5 hour later, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Sigma) is intraperitoneally administered at a dose of 60 mg Zkg.
  • the control group is orally administered only the solvent.
  • Sixty minutes after LPS treatment blood is collected from the abdominal vena cava with heparin under anesthesia with ether, and plasma is obtained by centrifugation (12000 rpm) at 4 ° C for 3 minutes. Obtained Store the plasma samples at 80 ° C until use. TNF- ⁇ in plasma is quantified using an ELISA kit (R & D systems).
  • a solvent containing the test compound was orally administered to female Lew rats (Nippon Shyaku-Izuru Riva Co., Ltd.). Two hours later, lipopolysaccharide (LPS, 055: B5, Difco) was administered at a dose of 10 zgZkg. Administer intravenously (5 patients in each group). For the control group (control), only the vehicle is orally administered (5 cases). 90 minutes after LPS treatment, heparinized blood is collected from the abdominal vena cava under ether anesthesia, and plasma is obtained by centrifugation (12,000 rpm, 3 min, 4 ° C). Store the obtained plasma sample at 180 ° C until use. TNF- ⁇ in plasma is Quantification using ELISA kit (# 10516).
  • Inhibition rate (%) ((A c -A x ) / A c ) XI 00
  • a c Measured value under LPS induction and without compound administration
  • a x Measured value under LPS induction and compound administration
  • TNF-a the effect of the compound of the present invention on cytokine production can be evaluated by appropriately improving the above-mentioned method also for other sites.
  • TNF-a ELISA kit other commercially available cytokines (eg, IL_1, IL-2, IL-14, IL-5, IL-6, IL-6, IL-8 —12, TGF—] 3, Th1-type or Th2-type cytokines such as interferon- ⁇ ) ELISA kits are incubated for a time appropriate for each cytokine, and substances that induce each cytokine (for example, 1 2—Myristate 1 3—Acetate (PMA), Concanapalin A (Con A), etc.) it can.
  • PMA Myristate 1 3—Acetate
  • Concanapalin A (Con A) etc.
  • the compound of the present invention has a prophylactic and / or therapeutic effect on allergic diseases.
  • it can be confirmed by the following system that it has a prophylactic and / or therapeutic effect on atopic dermatitis or allergic rhinitis.
  • mice Male B a 1 b / c
  • a hair clipper a hair clipper
  • a 7% (w / v) 2,4,6-trinitroclo-mouth benzene (TNCB) ethanol solution 100 L was applied to the abdomen.
  • Sensitize Seven days after sensitization, apply 1% (w / v) TNCB olive oil solution (2 OL) to the auricles (both right ears) of mice. Is caused by the following.
  • the test compound is dissolved in a solvent and administered orally or applied to both sides of the right ear (20 ⁇ L) before TNCB application.
  • the control group is coated with the solvent only.
  • the thickness of the mouse pinna is measured using a Dialthickness gauge (Ozaki Seisakusho) and used as an index of efficacy in the mouse DTH model.
  • TNCB 4-ethoxyethoxymethylene 2-furox-2-oxazoline-5-one (4-ETHOXYMETHYLENE-2-PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE) as the hapten. You can also. Mouse hapten continuous application dermatitis model
  • the same operation as that of DayO is repeated for Day2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, and 16.
  • the test compound is dissolved in a solvent and administered orally or applied to both sides of the right ear (20 AL) before TNCB application.
  • the control group receives only the solvent.
  • the thickness of the mouse pinna is measured using a dialthickness gauge (Ozaki Seisakusho), and this is used as an index of efficacy in a mouse hapten continuous application dermatitis model.
  • mice with spontaneous dermatitis Male NC mice with spontaneous dermatitis are used. The mice are placed in an observation cage, acclimated to the environment for 30 minutes, and videotaped for 1 hour of contact behavior under unmanned conditions. Through video playback, a series of actions in which the mouse touches the face, ears, back of the neck, and its surroundings with the hind limbs are determined as one touching action, and the number of times is counted. Oral administration of 0.5% aqueous methylcellulose solution as a test compound or control every 30 minutes for a total of 3 to 5 times. Immediately after the second dose, video can be taken for 1 to 3 hours, and the number can be evaluated by counting the number of mouse strokes.
  • DNFB DNFB dissolved in a mixture of acetone and olive oil
  • a mixture of acetate and olive oil is applied as a non-raising group.
  • the rats were videotaped unattended.
  • a series of actions in which the rat touches the area around the hapten application site with the hind limb by video playback are determined as one action, and the number of such actions is counted.
  • a test compound or a 0.5% aqueous methylcellulose solution is orally administered as a control.
  • a 0.5% methylcellulose aqueous solution is orally administered.
  • the video can be taken from 30 minutes to 3 hours after administration, and the number can be evaluated by counting the number of rat strokes.
  • test compound or physiological saline is instilled 40 ⁇ L on both sides, and 10 minutes later, 40 ⁇ L of 1% ovalbumin is instilled on both sides.
  • 30 minutes after the nasal instillation of egg white albumin remove the water in the nose with absorbent cotton, and after 15 minutes, insert the weighed absorbent cotton into the nose for 15 minutes. The difference in weight before and after absorbent cotton can be used as the nasal discharge to evaluate.
  • the following system can confirm that the compound of the present invention has an immunosuppressive effect.
  • the therapeutic effect of rejection on transplantation can be confirmed by transplantation models of heart, kidney, liver, knee, lung, bone marrow, skin and the like.
  • a heart transplant model is shown below.
  • the heart is excised from the donor rat, and the heart is transplanted into the abdomen of the recipient rat.
  • the therapeutic effect can be measured by evaluating the number of days of heart survival. It can be confirmed by the following system that the compound of the present invention has a prophylactic and / or therapeutic effect on autoimmune diseases.
  • the following system can be used to confirm and prevent rheumatoid arthritis (eg, arthritis, osteoarthritis, etc.) and have Z or therapeutic effects.
  • the collagen arthritis model is prepared by the following method. That is, type II collagen.
  • test compound is suspended in a 0.5% carboxymethylcellulose solution and administered orally by gavage to the stomach using an oral probe 12 times in the morning and evening from the administration day to the 28th day.
  • the arthritis is evaluated by scoring the degree of arthritis according to the method of Osterman T. et al. (Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995).
  • foot volume of each individual can be measured using a plethysmometer (UNICOM, TK-101CMP).
  • test compound is dissolved in an equimolar solution of 0.02mo1 / L sodium hydroxide and then orally administered three times a day for 30 minutes before administration of lipopolysaccharide (Lipopolysaccharide) diluted with distilled water.
  • lipopolysaccharide Lipopolysaccharide
  • Evaluation is performed using Lewis male rats or female rats at the age of 7 weeks. After measuring the volume of the left hind limb of the rat, adjuvant was injected intradermally with 600 ⁇ g / 100 ⁇ L of dried mycobacterium subtilisum (D co) suspended in liquid paraffin into the right hind limb of the foot, and the adjuvant arthritis rat Is prepared. The therapeutic or prophylactic effect is measured by comparing the group to which the test compound was orally administered with the group to which the test compound was not administered.
  • D co dried mycobacterium subtilisum
  • the Inhibitory Effect of the Compound of the Present Invention on the Pain Response of the Adjuvant-Induced Arthritis Model The inhibitory effect of the test compound on the pain response of the adjuvant-induced arthritis model, which is a chronic arthritis pain model, was examined using the singing response as an index as follows. Wear.
  • Groups are divided into 10 groups per group based on the amount of left hind limb edema the day before, and the test compound at each dose and a 0.5% aqueous methylcellulose solution as a control are orally administered in a volume of SmL / kg. Observe the vocal response 1, 2, 3 and 4 hours after administration. The judgment of the analgesic effect using the vocal response as an index was as follows: at each observation point, the left hind limb knee flexion and extension were performed 5 times, and the vocal response was negative only if no vocalization occurred in all 5 times. Individuals that show a negative singing response at an evaluation point above the point are scored as positive for analgesia.
  • ⁇ Anesthesia is performed by administering a 2% injection of Seractal (0.05 ml / kg) subcutaneously to the back of the neck and a nembutal injection (2 Omg / kg) intravenously in the margin of the pinna. Disinfect the right knee with iodine tincture diluted 5-fold with distilled water. If necessary, apply 2% xylocaine injection to the incision, and perform local anesthesia. Next, the outer epithelial joint capsule of the right hind limb knee is incised at 90 ° to the patella ligament, the lateral collateral ligament is dissected, and then the trabecular ligament is dissected. At that time, Bosmin injection is dropped for hemostasis.
  • the tissue connected to the tissue in front of the outer meniscus is pinched with forceps, the meniscus is pulled out, and the central 13 is cut off. Rinse the operative site with saline injection and suture the synovium and joint capsule. In addition, the muscle layer and the outer skin are also sutured.
  • the statistical processing method can be evaluated by comparing the cartilage erosion area between the control group (vehicle) and the test compound-administered group using Williams' multiple comparison (EXSAS, Ver. 5.00).
  • the above experimental model can induce cartilage destruction very similar to human osteoarthritis, and is generally recognized as an OA model.
  • the compound of the present invention has a prophylactic and / or therapeutic effect on autoimmune diseases.
  • the following system can be confirmed to have a preventive and / or therapeutic effect on neurological diseases (such as multiple sclerosis), inflammatory bowel disease, and hepatitis.
  • Various antigens such as Spinal cord or 1 ⁇ 10 (myelin oligodendrocyte glycoprotein) for Lewis foot, are used to develop experimental allergic meningitis. By comparing the group to which the test compound was orally administered and the group to which the test compound was not administered, the therapeutic or preventive effect can be measured.
  • Insert up to m site After the injection, inject a 5% acetic acid solution (0.25 mL) into the large intestine for about 10 seconds. Pull out the sonde and close the anus for about 1 minute. Fill a 50 mL syringe equipped with a disposable oral probe (for small rats) with the required amount of physiological saline. Insert the sonde into the colon from the anus up to 8 cm from the tip. After insertion, wash the intestinal tract with physiological saline (about 10 mL).
  • test compound and the solvent are orally administered 30 minutes before the colitis induction and 8 hours after the induction.
  • a flexible oral probe was introduced from the anal tract into the large intestine of male SD (CD) GS rats (7 weeks old) to the 8C1XL site from the tip, and 50mg TNBS (2, 4, 6- Inject 20% ethanol / 0.25 mL / rat or 20% ethanol / 0.25 mL / rat. Close the injection site and let it stand for about 2 hours to induce colitis.
  • the test compound is orally administered 30 minutes before and 8 hours after the induction, and twice a day from morning to evening.
  • the rats are exsanguinated and killed under ether anesthesia, the entire large intestine is removed, the contents of the large intestine are washed with physiological saline, and the total length of the large intestine is measured. After trimming the large intestine, cut 9 cm from the anus, wipe off excess water from the cut large intestine, and measure the wet weight using an electronic balance.
  • DSS dextran sulfate sodium
  • Plasma GPT is measured with an automatic analyzer using a GPT measurement reagent (manufactured by Wako Pure Chemical).
  • the inhibition rate of the test compound can be calculated assuming that the difference between the GPT level in plasma between the untreated group and the group in which hepatic injury is induced is 100%.
  • the compound of the present invention has a prophylactic and / or therapeutic effect on multiple organ failure and sepsis.
  • Rats fasted for about 24 hours are anesthetized by intraperitoneal administration of pentovalpital (40 mg Zkg).
  • a catheter is attached to both femoral veins, and a pterygoid needle is attached to the tail vein. Administer more continuously. During the administration period, additional anesthesia is performed as appropriate according to the arousal state of the test animal.
  • blood is collected from the abdominal vena cava, elastase activity, coagulation / fibrinolysis parameters (ibrinogen, FDP, platelet count, etc.), blood biochemical parameters (GOT, GPT, Creathun, BUN, etc.) ) Is measured.
  • the lungs are removed and their wet weight is measured, or the leakage of systemically administered fluorescently-labeled protein into the alveoli is used as an indicator of lung injury.
  • the enzyme system used was CYP1A2 expressing microsome (Gentest) expressed and prepared in human lymphoblastoid cells, and the fluorescent substrate was 3-cyano 7-ethoxy. Use cyclmarin (CEC, Molecular Probes).
  • the inhibitory effect can be evaluated by the inhibition rate (%), using the test compound to suppress the formation of metabolites of the substrate as an index.
  • the present invention is improved by adding improvement of measurement accuracy and Z or measurement sensitivity.
  • CYP 2 C 9 inhibitory activity of a compound can be evaluated.
  • the compound of the present invention can be evaluated by appropriately improving the method described in DISPOSITION. Vol. 28, No. 12, 1440-1448, 2000.
  • potassium phosphate buffer H7.4 (final concentration 200 mM) and magnesium chloride 'hexahydrate (final concentration 5 mM), substrate (7-benzyloxyquinoline (7-BQ), final concentration 40 ⁇ ), expression
  • a reaction mixture to which microsomes (first chemical, final concentration O SmgZmL) are added.
  • 50 1 of a test compound solution prepared with water so that the concentration of acetonitrile becomes 0.8%, and preincubate at 37 ° C for 10 minutes.
  • the reaction is started by adding 50 ⁇ 1 of reduced nicotinamide amide dinucleotide phosphate (NADPH, 4 mM).
  • NADPH reduced nicotinamide amide dinucleotide phosphate
  • Hep G 2 cells are not required for Eagle's MEM medium in l / l 00 amount in modified Essential MEM medium Arnole (Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) With Earle's Salts without L_Glutamine, ICN, product number 1210254).
  • Amino acids Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100X), ICN, product number 1681049), Antibiotic- Antimycotic ((100X), GIBCO, product number 15240-096), L-glutamine 20 OmM (( 100X), GIBCO, product number 25030-081) and 10 volumes of fetal bovine serum (Fetal Bovine Serum, Sigma, product number F9423) mixed with a medium (MEM (+)).
  • MEM 100 L
  • hPXR vector lO ng
  • CYP3A4 vector 200 ng
  • pRL-TK vector 200 ng
  • Add the previously prepared TfX®-20 reagent (0.75 ⁇ L Promega, Cat.No.E2391, prepared according to the instruction manual) to the solution, invert several times, and release for 15 minutes at room temperature.
  • DNA and ribosome mixture After washing the cells cultured for 23 times once with PBS (-) (1 mL per well), add the prepared DNA 'ribosome mixture (100 // L), and heat at 37 ° C for 1 hour.
  • MEM (+) (440; L / "well) and test compound (MEM (+) containing 1% DMSO at 10 times the final concentration, 6 wells)
  • MEM (+) containing 1% DMSO at 10 times the final concentration, 6 wells
  • PBS -.
  • P LB Passive Lysis Buffer
  • CYP 3A4 inducing activity was determined by using rifampicin ( ⁇ ⁇ ) as a positive control. 1 / L) Calculate the increase in CYP 3A4 transcription activity when used as 100%. (V) Toxicity evaluation experiment system of the compound of the present invention
  • mutagenicity of the compound of the present invention is described in "Guidelines for Mutagenicity Testing in the ISHA-Test Guideline and GLP-.” Can be evaluated according to the method described in "
  • a 6-week-old C r j: CD (SD) strain male and female rat can be administered a single intravenous or single oral administration of the test compound, and the toxicity can be examined in comparison with the vehicle administration group. It is evaluated by performing basic toxicity evaluations such as observation of general condition and observation of spontaneous movement.
  • Catheters were introduced into the jugular vein and carotid artery (or femoral vein and femoral artery) under anesthesia using SD rats.
  • the tip of the arterial force neura is connected to a pressure transducer (DX-100, Nihon Kohden), and blood pressure is measured via a strain pressure amplifier (AP-641G, Nihon Kohden) and an instantaneous heart rate unit (AT-601G, Japan)
  • the heart rate was measured via photoelectric.
  • the test substance was administered intravenously or orally under anesthesia or under awakening to promote arousal, and changes in blood pressure and heart rate were measured.
  • HEK overexpressing human ether-a-go-go-related gene HEK overexpressing human ether-a-go-go-related gene (hERG).
  • the maximum tail current of the hERG I Kr current induced by the repolarization pulse Measure by the patch clamp method, and calculate the change rate (inhibition rate) of the maximum tail current before application of the test substance 10 minutes after application of the test substance.
  • the effect of the test substance on hERGI current can be evaluated based on this inhibition rate.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by known methods, for example, pamphlet of WO02 / 092068, Synthetic 'Commun., Vol. 33, No. 19, p. (2003), Comprehensive Organic Transformations (A Guide to Funcnonal Group Preparations, 2nd Ed.) (Richard dLaxock, John Wiley & Sons) Inc. (1999)), or the method described below, Z or a method analogous thereto, or a method described in Examples, which is appropriately modified and used in combination.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the compound represented by the above general formula (I) are used.
  • R 2 8 represents a hydrogen atom or a protecting group of a carboxy group, and the other Symbol represents. As defined above, to give a compound represented by the Mitsunobu reaction, followed by protection as needed It can be produced by deprotecting a group.
  • the Mitsunobu reaction is known, and examples thereof include azo compounds (getyl azodicarboxylate (DEAD), azodicarboxylic acid) in an organic solvent (dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, aceto-tolyl, benzene, toluene, etc.).
  • the deprotection reaction of the protecting group of the carboxy group can be carried out by a known method, for example, the method described in WO 02/092068 pamphlet, a method analogous thereto, or Z or Protective Gnorape's 'in' Organic Synthesis (Protective Groups). in Organic Synthesis) (to TWGreene, dohn Wiley & Sons Inc, (l999)).
  • the protecting group for the carboxy group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • L is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesnolephonyloxy group (OTf group), and an anorequiltio group ,
  • OMs group methanesulfonyloxy group
  • OTs group toluenesulfonyloxy group
  • OTf group trifluoromethanesnolephonyloxy group
  • an anorequiltio group A leaving group such as an alkylsnolefinyl group, an alkylsulfol group, or a hydroxysulfonyl group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • V a compound represented by the general formula (V)
  • Each compound is subjected to an etherification reaction, and then, if necessary, the protective group is removed to produce the compound.
  • This etherification reaction is known, and examples thereof include organic solvents (N, N-dimethinolephonoremamide, dimethinolesnolefoxide, chlorohonolem, dichloromethane, getinoleatenole, tetrahydrofuran, methinole t-butylinoleate).
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates The reaction is carried out at 0 to 100 ° C. in the presence of sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate or the like or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed according to the method described above.
  • Y 2 and Y 3 each independently represent a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain (however, the total number of atoms in the main chain of 2 and 3 ) shall not exceed 8.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a substituent
  • Upsilon one atom 1 of Rusupesa one indicated by 2 connection such together with R 7, the substituents May form a complex ring which may be present)
  • the compound represented by the formula (1) is subjected to a reductive amination reaction, and if necessary, the protective group is removed to produce the compound.
  • This reductive amination reaction is known.
  • an organic acid N, N-dimethylformamide, dichloromethane or the like alone or a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents
  • an organic solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane or the like alone or a mixed solvent of any ratio of a plurality of these solvents
  • the alkynoleidation reaction includes, for example, organic solvents (N, N-dimethinolehonolemamide, dimethinolesnorreoxide, chlorohonolem, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) Etc.)
  • organic solvents N, N-dimethinolehonolemamide, dimethinolesnorreoxide, chlorohonolem, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether) Etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates carbonate (Sodium, potassium carbonate, cesium carbonate and the like) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof at 0 to
  • R 2 9, R 3 Q, and R 3 1 are each independently, represent a hydrogen atom or a substituent, The other symbols have the same meanings as described above:), that is, a compound represented by the general formula (I-G)
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amine addition reaction, and then, if necessary, removing the protecting group.
  • the addition reaction of this amine is known, for example, in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, propylene, benzene, tonolene, getinoleatel, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or in the absence of a solvent. It is carried out by reacting at C to reflux temperature.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed according to the method described above.
  • the compounds represented by the general formulas (II) to (XIII) used as raw materials are known per se or can be easily produced by known methods.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange chromatography. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange chromatography. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • EDG-6 preferably EDG-1 and EDG-6
  • the binding mode of EDG-1 is preferably an agonizing action.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a compound thereof.
  • These prodrugs are compounds that have the ability to bind EDG-6 and have long-lasting pharmacological activity, so they can be used in mammals, especially humans, to reject transplants, eliminate transplanted organs, and transplant grafts.
  • Antihost disease autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.), allergic diseases (atopic dermatitis, asthma, etc.), inflammation, infection, ulcers, lymphoma, malignant tumors, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for leukemia, arteriosclerosis, sudden cardiac failure, angina pectoris, stroke, traumatic injury, genetic diseases, and the like.
  • some of the compounds of the present invention have an immunosuppressive effect by having an EDG-1 binding effect in addition to the EDG-6 binding ability, and also have a long-lasting pharmacological activity. It is more useful as a preventive and / or therapeutic drug for reactions, graft-versus-host disease, autoimmune diseases, allergic diseases, and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug is used for the above-mentioned purpose, usually, it is systemically or locally. Is administered orally or parenterally. Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but it is usually from 1 ng to 10 Omg per adult, once to several times a day. Oral single dose or parenteral once or several times daily, in the range of Olng to 1 Omg per adult per hour, or 1 to 24 hours daily It is continuously administered intravenously within the range. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
  • the composition When administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug, the composition is orally administered for oral administration. It is used as liquids, parenteral injections, external preparations, suppositories, eye drops, inhalants, etc.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules. Tablets include sublingual tablets, buccal patches, buccally disintegrating tablets and the like.
  • one or more of the active substances is intact or excipients (ratatose, manitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (calcium fiber dalicholate, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers, solubilizers (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is mixed and made into a formulation according to the usual method.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolyl phthalate
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropinoresenolylose, hydroxypropinolemethinoresenolyl phthalate
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • the sublingual tablet is produced according to a known method.
  • one or more active substances may include excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal silica, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyvinylinolepyrrolidone, metasilicate).
  • Magnesium aluminate, etc. Disintegrants (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethyl cenorellose, cros-canolemelose sodium, fibrinoglycanolate canolesum, etc.), Lubricants (magnesium stearate, etc.), swelling Agents (hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropyl / remethinoresenorelose, carboponole, lipoxymethinoresole / relose, polyvinyl alcohol, xanthan gum, guar gum etc.), swelling aids (glucose, full Toast, Manyutoru, carboxymethyl Li Tonore, erythritol Tonore, Manoretosu, trehalose, phosphate, Kuen salts, Kei salt, glycine, glutamic acid, arginine, etc.), stabilizers, dissolution It is mixed with adjuvants (polyethylene glycol, propylene glycol,
  • the oral patch is prepared according to a known method.
  • one or more active substances may contain excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloid ⁇ silica, starch, etc.), binders (hydroxypropyl cellulose, polybutylpyrrolidone, metasilicate) Magnesium aluminate, etc.) Disintegrants (starch, L-hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, calcium cellulose glycolate, etc.), Lubricants (magnesium stearate, etc.), adhesives (Hydroxypropynolecellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, carbopol, urenoxoxymethinoresenololose, polybutyl alcohol, xanthan gum, guar gum, etc.), adhesion aids (glucose, fructose, Mannitol, xylyl tonole, erythryl tonole, manoletose, tre
  • the inner fast disintegrating tablet is prepared according to a known method.
  • one or more active substances may be used as is, or as a coating suitable for bulk or granulated bulk powder (ethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropyl methylcellulose, methacrylic acid acrylate) Active substances coated with plasticizers (polyethylene glycol, triethyl citrate, etc.), excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, colloidal resiliency, starch, etc.), binding (Hydroxypropylcellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (starch, L-hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, calcium glycolate) ), Lubricants (magnesium stearate, etc.), dispersing aids (glucose, fnorectose, mannitol, xylyl-1, -norre, erythr
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylsenorelose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, hydroxypropylsenorelose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate
  • commonly used additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be added.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended, or emulsified in a commonly used diluent (such as purified water, ethanol, or a mixture thereof).
  • this solution is a wetting agent, suspending agent, emulsifier, sweetener, flavor, fragrance, preservative, buffer Etc. may be contained.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, tablets, poultices, patches, limentants, sprays, inhalants, sprays, eye drops, and nasal drops Agents and the like. These contain one or more active substances and are manufactured by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by grinding or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones.
  • higher fatty acids or higher fatty acid esters myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, myristic acid ester, amino acid, lumitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), waxes (beetle, whale) Wax, ceresin, etc.), surfactants (polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester, etc.), higher alcohols (cetanol, stearyl alcohol, setostearyl alcohol, etc.), silicone oil (dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons ( Hydrophilic petrolatum, white petrolatum, purified lanolin, liquid paraffin, etc.), glycols (ethylene glycol mono-, jetylene glycolone, propylene glycol, polyethylene glycol, macrogol, etc.), vegetable oils (castor oil, orip) , Sesame oil, turpentine oil etc.), animal oils (mink oil, yolk oil
  • the genole agent is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethinoresenorelose, hydroxyxetinoresenorelose, hydroxypropinoresole 7relo) Cellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine, etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, absorption promoters, anti-rash agents Used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the tarry agent is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (propylene glycol, 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (2-hexyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (polyoxyethylene) Alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoters, and rash inhibitors are used alone or as a mixture of two or more. Further, they may contain preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, viscosifiers (polyacrylic acid, polybutylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urea, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, dumbbell oxide, tark, force / Resins, magnesium, etc.), water, solubilizers, tackifiers, antifoggants, or a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones. Devour. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the remention agent is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active substances are dissolved or suspended in one or more selected from water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc.
  • it is manufactured by emulsification. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • Atomizers, inhalants, sprays and aerosols may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example sodium chloride, sodium taenate or It may contain isotonic agents such as citric acid.
  • stabilizers such as sodium bisulfite, for example sodium chloride, sodium taenate or It may contain isotonic agents such as citric acid.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are used by dissolving or suspending in a solvent for use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (daltamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Is also good. They are manufactured by sterilization or aseptic processing in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and then used after dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, Includes ready-to-use ophthalmic solutions and ointments. These eye drops are produced according to a known method. For example, one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oils) and the like and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (registered trademark), polyoxyl stearate 40, etc.). , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), stabilizing agents (sodium citrate, sodium edetate, etc.), preservatives (benzalcochem chloride, paraben, etc.), etc., which are optionally selected and contained as necessary. Is also good. They are manufactured by sterilizing power in the final process. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized purified water or another solvent before use.
  • isotonic agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • buffering agents sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • surfactants polysorbate 80 (registered trademark)
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation.
  • the inhalation solution is used by dissolving or suspending in water or other appropriate medium at the time of use. It may be in a form.
  • These inhalants are manufactured according to a known method. For example, in the case of liquids for inhalation, preservatives (benzolcodium chloride, paraben, etc.), coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated Glycerin, etc.), a thickener (eg, cariboxyvul polymer), an absorption promoter, etc., are appropriately selected and prepared as needed.
  • lubricants stearic acid salt and the like
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, senorelose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzalcoium chloride) , Parabens, etc.) and absorption promoters, etc.
  • a nebulizer for administration of inhaled liquids
  • an inhaler for powder drug is usually used.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration and pessaries for vaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner.
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs to reduce the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the present compound represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination drug containing both components in one drug product, or may be administered in separate drug products. It may take a form. When administered in the form of separate preparations, simultaneous administration and administration at different times are included. The administration at a time difference may be performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering another drug, or administering the other drug first and then administering the compound represented by the general formula (I)
  • the compound of the present invention represented by may be administered later, and the respective administration methods may be the same or different.
  • any disease may be used as long as it complements and prevents or enhances the prophylactic or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I).
  • other immunosuppressive drugs, antibiotics, and the like can be used to prevent transplant rejection, which is an indication for EDG-6, and to complement and / or enhance the effect of Z or therapeutic effects.
  • the drugs used to prevent and / or treat autoimmune diseases include steroids, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMA RDs N slow-acting anti-rheumatic drugs), and other drugs.
  • Immunosuppressants T cell inhibitors, anti-inflammatory enzymes, chondroprotectors, prostaglandins, prostaglandin synthase inhibitors, IL-11 inhibitors, IL-16 inhibitors (anti-IL16 receptor antibodies, etc.
  • Protein preparations TNF- ⁇ inhibitors (including protein preparations such as anti-TNF- ⁇ antibodies), interferons / agonists, phosphodiesterase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors and the like.
  • EDG-6 agost can be used in conjunction with these methods.
  • for use in preventing and / or enhancing the effect of preventing and / or treating allergic diseases for example, in order to supplement and / or enhance the effect of preventing and / or treating atopic dermatitis.
  • Other drugs include, for example, immunosuppressants, steroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, antiallergic drugs, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannabinoids 12 receptor stimulants and the like.
  • immunosuppressants include azathioprine (trade names: Imran, azanine), mizoribine (trade name: predinin), methotrexate (trade names: methotrexate, rheumatox), mofuethyl mycophenolate (trade name: selcebut), Cyclophosphamide (trade name: Endoxane ⁇ ), cyclosporin ⁇ (trade name: Neo-Iral, Sandimiyun), tacrolimus (FK506, trade name: Prograf), sirolimus (rapamycin), Everoli Mus (trade name: Certican), Prednisolone (trade name: prednin), Methylprednisolone (trade name: Medrol), Orthoclone OKT 3 (trade name: Moronab CD 3), anti-hyperlymphocyte globulin (ALG, trade name) : Arlpurine), deoxyspargarine (DSG, dasperimus hydrochloride, trade name: spanidine) and
  • Antibiotics include, for example, seproximum sodium, mepanem trihydrate, netilmicin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-14 20, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametipoxyl hydrochloride and the like.
  • Inhaled antibiotics include, for example, PA-186, IB-366, tobramycin, PA-140, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
  • Steroids include, for example, topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocynoxide, mometasone furancarbonate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate butyrate, betamethasone valerate, difluprednate, pudesonide , Diflucortron valerate, amcinodid, halcinodide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, decormethone propionate, valprodone acetate , Fluocino mouth nacetonide, Beclomethasone propionate, Triamcinolone acetate> Flumethasone pivalate, Anoleclomethasone propionate, Acid clobetasone, predni
  • Oral medicines and injections include cortisone acetate, hydrocortisone, sodium hydrocortisone phosphate, sodium hydroconoretisone sodium succinate, funoderoconoretisone acetate, preduzolone, prednisolone acetate, prednisolone succinate Thorium, Predoesone butylacetate, Prednisolone sodium phosphate, Halopredone acetate, Methylpredoesone, Methylprednisolone acetate, Methylpredo-succinate-Lon sodium, Triamcinolone, Triamcinolone acetate, Triamcinolone acetonide, Dexamethasone, Dexamethasone acetate Dexamethasone phosphate thorium, dexamethasone palmitate, paramethasone acetate, betamethasone and the like.
  • Inhalants include beclomethasone propionate, flutizone of propionate, pudesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cicleso-do, dexamethasone balm mithionate, mometasone francanolebonate, and plasterosnorre. Hornet, deflazacort, methylprednisolone sulphate, methylprednisolone sodium succinate and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrine, sodium salicylate, aspirin, aspirin / dialuminate, diphnolethanole, indomethacin, suprofen, ⁇ fenamate, dimethinole isopropazulene, pfuexamac, fuerinac, diclofulinac sodium , Fempfen, napmetone, prognomethacin, indomethacin fuarnesyl, acemetacin, progumetacin maleate, ampfenacnatrim, mofuezorak, etodolac, ibuprofen, ibuprofen piconore, naproxen, funoresen / rebiprofenol Enaxetinole, Ketoprofen, Fenoprofen Power Lucium, Chiaprof Benzophenone, oxaprozin, pranoprofen, oral xofen oral
  • DMARDs disease-modifying individual anti-rheumatic drugs
  • DMARDs slow-acting anti-rheumatic drugs
  • examples of disease-modifying individual anti-rheumatic drugs include gold thioglucose, sodium gold thiomalate, auranofin, actarit, D-ducilamine preparation, oral benzalit sodium, bushi Lamin, hydroxycycloquine, salazosnorefapyridine, methotrexate, leflunomide and the like.
  • anti-inflammatory enzyme drugs include lysozyme chloride, promelain, pronase, serrapeptase, and streptokinase / streptodolase combination drug.
  • chondroprotective agents include sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminoglycan polysulfate, and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonist, PG receptor antagoust and the like.
  • PG receptors include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor ( TP) and the like.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include, for example, salazosulfaviridin, mesalazine, osalazine, 4-aminosalitinoleic acid, JTE-522, auranobuin, carpufen, difenvirad, flunoxaprofen, funole / rebiprofen, indomethacin, Ketoprofen, oral norenoxime, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, persalmide, piploxen, piroxicam, piroxicam betadettas, piroxicam sinnamet, tropine indomethacinate, zanoletoprofen, pranoprofen and the like.
  • the IL-1 inhibitor include anakinra.
  • IL-16 inhibitors include MRA and the like.
  • TNF-inhibitors include, for example, infliximap, adalimumab, etanercept and the like.
  • phosphodiesterase inhibitors include PDE4 inhibitors such as oral lipram, cilomilast (trade name: Alib Mouth), Bayl 9—8004, NIK—616, lobnoremilast (BY—217), sipamphyrin (BRL—61063), and achizolam ( CP-80633), SCH-3511591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396, IC-485, ONO-6126 and the like.
  • mediator release inhibitor examples include traulast, sodium cromoglycate, amlexanox, repirinast, ibudilast, dazanolast, and milolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latazine Olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone folate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • the toxicity of the compound of the present invention is low, and it can be determined that the compound is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is a compound having an EDG-6 binding ability and has a long-lasting pharmacological activity. Therefore, in mammals, especially humans, transplant rejection, transplant abolition, graft-versus-host disease, autoimmune diseases (systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.), allergic diseases (Atopic dermatitis, asthma, etc.), useful for the prevention and / or treatment of inflammation, infectious diseases, ulcers, lymphomas, malignant tumors, leukemia, arteriosclerosis, diseases involving lymphocyte infiltration into fibrous tissue, etc. It is.
  • autoimmune diseases systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, myasthenia gravis, etc.
  • allergic diseases Atopic dermatitis, asthma, etc.
  • some of the compounds of the present invention have an immunosuppressive effect by having an EDG-1 agonist effect in addition to the EDG-6 binding ability, and also have a long-lasting pharmacological activity. It is more useful as a preventive and / or therapeutic agent for reactions, graft-versus-host disease, autoimmune diseases, allergic diseases, and the like.
  • the solvent in kakkoko indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • Commercially available 28% aqueous ammonia was used as the aqueous ammonia for TLC.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark, Advanced Chemistry Development Inc.) is used, or named according to IUPAC nomenclature.
  • Example 2 3- [4- (3-phenylpropoxy) phenyl] propanal
  • Anhydrous dichloromethane (15 mL) at 178 ° C for 1 hour at room temperature.
  • Butyl aluminum (3.5 mL; 0.95 M n-hexane solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • Methanol (0.5 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
  • the reaction mixture was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated.
  • Example 3 Using the corresponding amine compound instead of alanine and the compound prepared in Example 2 or the corresponding aldehyde compound instead, the same operation as in Example 3 was performed, and if necessary, a known method was used. The compound was converted to the corresponding salt by the method to give the following compound.
  • Example 3 N- ⁇ 3- [4- (3-phenylpropoxy) furl] propyl ⁇ glycine
  • Example 3 N- ⁇ 3- (4- (3-phenylpropoxy) phenyl] propinole ⁇ phenylinalanine.
  • Example 3 (15): 1- ⁇ 3- [4- (3-Phenylpropoxy) phenyl] propazetidine-1-3-rububonic acid acetate
  • Example 3 1— ⁇ 3- [4- (3-Phenylpropoxy) phenyl] propinole ⁇ piperidine-1-2-norrevonic acid
  • Example 3 (20): 1- ⁇ 3- [4- (3-Phenylpropoxy) phenyl] propyl ⁇ piperidine-1-4 rubonic acid
  • Example 3 (21): N—. ⁇ [6- (3-Phenylpropoxy) -12-naphthyl] methinole ⁇ — ⁇ -alanine
  • Example 3 (27): 1- ⁇ (2E) -3- [4- (3-Fuelpropoxy) fuel] —2-Prodell ⁇ piperidine-one-one-butane rubonic acid hydrochloride
  • Example 3 (28): 1-1. ⁇ (2E) 13- [4- (3-Fepropoxy) phenyl] —2-propidinyl ⁇ azetidine-13-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 3 (3 1): 1-( ⁇ 6-[(5-pheninolepentyl) oxy] one 2 1-naphthyl ⁇ methyl) azetidine-3-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 3 1-( ⁇ 6-[(5-phenylpentyl) oxy] —2-naphthyl ⁇ methyl) piperidine-1-4 rubonic acid hydrochloride
  • Example 3 N — ⁇ [6- (4-Phenylbutoxy) -12-naphthyl] methyl ⁇ -1- ⁇ -alanine hydrochloride
  • Example 3 1- ⁇ [6- (4-Fuelbutoxy) -12-naphthyl] methyl ⁇ azetidine-13-Rubonic acid hydrochloride
  • Example 3 1- ⁇ [6- (4-Phenylbutoxy) -12-naphthyl] methyl ⁇ piperidine-14-car.bonic acid hydrochloride
  • Example 3 N — ( ⁇ 6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -1-2-naphthyl ⁇ methyl) -1-] 3-alanine hydrochloride
  • ⁇ -R (CDsOD): ⁇ 2.03-2.24 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s , 2H), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.50 (dd, IH), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H).
  • Example 3 (37): 1 — ( ⁇ 6-—3- (4-chlorophenyl) propoxy] —2-naphthyl ⁇ methyl) azetidine—3-carburonic acid hydrochloride
  • Example 3 1-( ⁇ 6- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] -2-naphthyl ⁇ methyl) piperidine-4-carboxylic acid hydrochloride
  • Example 6 tert-butynole N- (tert-butoxycanoleponinole) 1N- ⁇ 3- [4- (3-phenylpropoxy) phenyl] propyl ⁇ — ⁇ - ⁇ Lanieto
  • Example 7 (3-Bromopropyl) Using the corresponding derivative in place of benzene, the same operation as in Example 6 ⁇ Example 7 was carried out, and if necessary, converted to the corresponding salt by a known method. The following compound was obtained.
  • Example 8 N— (3— ⁇ 4— [3 -— (3,4 dimethylphenyl) propoxy] phenyl ⁇ propyl) — ⁇ -alanine acetate
  • Example 8 N- (3- ⁇ 4- [3- (4-chlorophenyl) propoxy] phenyl ⁇ propyl) - ⁇ -alanine hydrochloride
  • Example 8 (3): N— (3— ⁇ 4 — [(7—black quinoline-1-yl) Toxi] phenyl ⁇ propyl) mono- ⁇ -alanine hydrochloride
  • Example 9 Performed in place of methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate The same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound prepared in Example 9 and 3-phenylpropane-1-ol were used instead of 3-phenylpropan-1-ol to obtain the following physical properties. The title compound with values was obtained.
  • Example 11 Operation of The compound was further converted to the corresponding salt by a known method, if necessary, to obtain the following compound.
  • Example 12 N- (3- ⁇ 4-[(3-phenylprop-2-ynyl) oxy] pheninole ⁇ propyl) 1] g-alanine-
  • Example 12 N- [3- (4- ⁇ [(2E) -1-3-propenyl-2-phenyl] oxy ⁇ phenyl) propyl] — ⁇ -alanine
  • Titanium tetraisopropoxide (0.1 mL) was added to anhydrous dichloromethane (3 mL) at 0 ° C. (074 mL) and a solution of 4- (3-phenylpropoxy) benzaldehyde (30 Omg) in anhydrous dichloromethane (3 mL) and trimethylsilyl cyanide (0.33 mL) were sequentially added dropwise, followed by stirring at room temperature.
  • To the reaction mixture was added 1N hydrochloric acid (3 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and extracted with dichloromethane.
  • Example 17 By using the compound prepared in Example 17 or Example 18 in place of the compound prepared in Example 14, and performing the same operation as in Example 15 ⁇ Example 4 ⁇ Example 11, the following compound was obtained. Obtained.
  • Example 19 N— ⁇ 3-hydroxy-1-3- [4- (3-phenylpropoxy) phenyl] propyl ⁇ — ⁇ -arayun
  • Example 20 1- [4- (3-Phenylpropoxy) phenyl] propane 2 1: 1
  • Example 22 Using 1-aryl-1- (3-phenylpropoxy) benzene in place of the compound produced in Example 20, the same physical properties as in Example 21 ⁇ Example 22 were obtained to obtain the following physical property values. The title compound was obtained.
  • Example 24 N— (tert-ptoxycanoleponinole) -1-N— [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] — ⁇ -alanine Using 3- (4-hydroxyphenyl) propanenitrile instead of the compound prepared in Example 14, and subjecting it to the same operation as in Example 15 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 11, The title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 7 The same procedure as in Example 7 was carried out except that the compound prepared in Example 6 was used instead of the compound prepared in Example 6, to obtain the title compound having the following physical data.
  • Step B A solution of 4- (2-aminoethynole) phenol (20 mmo1) in N-methylpyrrolidone (20 mL) was added to the acrylate resin (1.5 g) at room temperature, and the mixture was shaken at room temperature. The solvent was removed by suction, and the obtained resin was washed four times with dichloromethane and then dried to obtain a phenol resin (1.78 g, 1.2 mmo 1 Zg).
  • tri-n-butynolephosphine 0.3 Ommo 1
  • 1,1, -azobis N, N-dimethinoleformamide
  • trifluoroacetic acid 0.5 mL
  • dichloromethane 0.5 mL
  • the resin was separated by filtration, washed four times with dichloromethane, and the filtrate was concentrated to give the title compound having the following physical data.
  • the measurement conditions of HP LC are as follows. The measurement was performed under the following conditions.
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • the mixing ratio of solution A and solution B was fixed at 95Z5 for 0.5 minutes after the start of measurement. Thereafter, the mixing ratio of the solution A and the solution B was linearly changed to 0Z100 in 2.5 minutes. After that, the mixture ratio of Solution A and Solution B was fixed at 0Z100 for 0.5 minutes. Thereafter, the mixing ratio of solution A and solution B was changed linearly to 95/5 within 0.01 minutes.
  • Example 4 The same operation as in Example 26 was carried out using mono (2-aminoethyl) phenol or a derivative corresponding thereto and 2- [4- (benzyloxy) phenyl] ethanol or a derivative corresponding thereto instead. Thus, the following compound was obtained.
  • Example 26 N— ⁇ 2- [4- (2-phenoxyethoxy) phenyl] ethyl ⁇ — ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 (2- ⁇ 4-[(4-tert-butylbenzyl) oxy] phenyl ⁇ ethyl) - ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 (31): N— ⁇ 4- [3- (benzyloxy) propoxy] benzyl ⁇ -1- ⁇ -alanine trifluoroacetate HP LC retention time (min): 3.28; MS (m / z): 344 (M + H) + , 255.
  • Example 26 N— (3- ⁇ 4 -— [2- (benzylsulfanyl) ethoxy] phenyl ⁇ propyl) monoaraene trifluoroacetate
  • Example 26 (62): N —. (3- ⁇ 4- [3- (benzyloxy) propoxy] phenyl ⁇ propyl) — ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 N— (3- ⁇ 4-[[9-phenylenyl] oxy] phenyl ⁇ propyl) — ⁇ -arayun trifluoroacetate
  • Example 26 (65): N— (3- ⁇ 4 — [(8-phenylooctyl) oxy] pheninole ⁇ propyl) — ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 N— ⁇ 2— [4 -— (2-Chen-1-2-ethoxy) phenyl] ethyl ⁇ - ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 (85): N- (2- ⁇ 4-C (7-phenylheptyl) oxy] phenyl ⁇ ethyl) - ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 (121) N- [2- (3- ⁇ [5- (benzyloxy) pentyl] hexyl ⁇ phenyl) ethyl] - ⁇ -alanine trifluoroacetate HP LC retention time (min): 3.47; MS (m / z): 386 (M + H) + 0
  • Example 26 (122) N- (2- ⁇ 3- [4- (benzyloxy) butoxy] phenyl ⁇ ethyl) - ⁇ -alanine trifluoroacetate
  • Example 26 (1 3 1): N- ⁇ 2- [3- (3,3-dimethinolebutoxy) phenyl] ethyl ⁇ - ⁇ -alanine trifluoroacetate

Description

S 1 P受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬として有用なスフインゴシン一 1一リン酸 （以下、 S 1 P と略記することがある。 ） 受容体明結合能を有する化合物おょぴそれらを有効 成分として含有する医薬に関する。
さらに詳しく言えば、 本発明は 書
(1) S 1 P受容体 （特に EDG— 6、 好ましくは EDG— 1および EDG 一 6) 結合能を有する化合物、
(2) それらを有効成分として含有する医薬、
(3) 一般式 (I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物、 その プロドラッグぉよびそれらの塩、 ならぴに
(4) 一般式 （I) で示される化合物、 そのプロドラッグおよびそれらの塩 を有効成分として含有する医薬に関する。 背景技術
構造式を式 （A) に示すスフインゴシン一 1—リン酸 （S 1 P) は細胞内 でのスフインゴ脂質の代謝回転や、 細胞外での分泌性スフィンゴシンキナー ゼの作用で合成される脂質であり、 細胞間および細胞内のメッセンジャーと して働くことが提唱されている （バイオケミカル■ ファーマコロジー (Biochem. P arm.) ， 58， 201 (1999》 。
Figure imgf000004_0001
S 1 Pの受容体としては、 Gタンパク共役型受容体の ED G— 1とその類 縁分子である EDG— 3、 EDG— 5、 E D G— 6およぴ E D G— 8 (それ ぞれ S I P^ S 1 P3、 S 1 P2、 S 1 P4および S 1 P5とも命名されてい る。 ） が知られており、 これらは、 リゾホスファチジン酸 （LPA) 受容体 である EDG— 2、 EDG— 4および EDG— 7とあわせて EDG受容体フ アミリーと呼ばれている。 S 1 P受容体は S 1 Pと結合し、 同受容体にカツ プリングした Gタンパクを介して細胞内にシグナルを伝える。 S 1 P受容体 に結合しうる Gタンパクとしては Gs、Gi、Gい G12/13等が知られており、 同受容体は細胞増殖亢進作用、 細胞増殖抑制作用、 細胞遊走作用、 細胞遊走 抑制作用等の応答に関与すると考えられている。
S 1 Pの生物学的作用として、 インビトロ （in vitro) 実験では平滑筋細胞 や癌細胞の運動抑制作用、 血小板凝集作用、 細胞遊走促進作用、 細胞遊走抑 制作用等が、 またインビボ （in vivo) 実験では血圧調節作用、 血管新生促進 作用、 腎血流減少作用、 肺線維化抑制作用、 リンパ球のリンパ器官へのホー ミング促進作用等が知られている。 このような様々な生理作用は、 細胞膜に 存在する S 1 P受容体を介して起こると考えられているが、 実際に S 1 P受 容体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは、 一部を除いてほ とんど明らかにされていなかった。
近年、 EDG—1のノックアウトマウスの研究から、 S 1 Pの血管新生作 用が E D G— 1を介している可能性が強く示唆された （Yujing Liuら， ザ - ジャーナノレ ·ォブ ·クリ二カル ·ィンべスティゲ一ション (J. Clin. Invest.) , 106, 951 (2000)) 。 したがって、 EDG— 1ァゴニストは血管形成不全から くる疾患の治療薬として用いられる可能性がある。 例えば、 閉塞性動脈硬化 症、 閉塞性血栓血管炎、 バージャ一病、 糖尿病性ニューロパチ一等の末梢動
2 脈疾患、 痔核、 裂肛、 痔瘻等の静脈瘤、 解離性大動脈瘤あるいは敗血症、 血 管炎、 腎炎、 肺炎等の炎症性疾患、 各臓器の虚血性異常、 血液透過性亢進異 常からくる各種浮腫性疾患、 例えば、 心筋梗塞症、 脳梗塞、 狭心症、 D I C (Disseminated intravascular coagulation： 発 '["生血管内凝固症)、胸膜炎、 うつ血†生心不全、 多臓器不全等の予防および/または治療薬として利用でき る。 また、 角膜、 皮膚、 消化器等の創傷治癒の亢進薬、 例えば、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病の予防および/または治療薬としても利用 できる。 その他、 各種臓器移植に伴なう術前、 術後および/または予後の血 管賦活薬、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植等における移植臓器 の生着促進薬としても利用できる。
一方、 E D G— 6は、 他の E D G受容体とは異なり、 脾臓、 白血球、 リン パ腺、 胸腺、 骨髄、 肺等のリンパ系および造血系の細胞および組織に局在し て強く発現しており、 炎症過程あるいは免疫系における S 1 Pの作用に深く 関わっている可能性が示唆された （バイオケミカル' アンド ·バイオフイジ 力ノレ'リサーチ ·コミュニケーションズ (Biochem. Biop ys. Res. Commun.) , 268, 583 (2000)) 。
また、 E D G—6ポリペプチドあるいはそのホモログが、 免疫調節作用,、 抗炎症作用等に関与する可能性があり、 それらが、 自己免疫性疾患 （全身性 エリテマトーデス、関節リゥマチ、重症筋無力症等）、アレルギー性疾患（ァ トピー性皮膚炎、 喘息等） 、 炎症、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍、 白 血病、 動脈硬化、 組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の治療に利用できる可 能性が知られている。
したがって、 E D G— 6に作用する薬剤は、 移植に対する拒絶反応、 移植 臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫性疾患 （全身性エリテマトーデス、 関 節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 アレルギー性疾患 （アトピー性皮膚炎、 喘 息等） 、 炎症、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍、 白血病、 動脈硬化、 組 織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および/または治療薬として有用で あると考えられる。
ところで、 2—ァミノ.一 2— [2— （4—ォクチルフエ-ノレ） ェチル] ― 1 , 3—プロパンジオール 塩酸塩（CA S登録番号： 162359-56-0、以下、 FTY720 と略記する。 ) はスフインゴシンに類似した構造をしており、 免疫 抑制作用を有することが知られているが、 長らくその標的分子は不明であつ た。 最近になって、 FTY720は生体内でリン酸化を受け、 S 1 P受容体 に結合することが明らかになった （サイエンス （Science) , 296, 346 (2002) およぴザ■ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル'ケミストリー（J. Biol. Chem.) , 277, 21453 (2002)参照） 。 詳細な検討の結果、 .FTY720のリン酸化体は 前記 S 1 P受容体のうち、 EDG— 1、 EDG— 3、 EDG— 6および ED G— 8といつた複数のサブタイプに結合することが明らかになった。
この FTY720は、 一般式 （Υ) ）
Figure imgf000006_0001
[式中、 RYは置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖状の炭素鎖、置 換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよいシクロア ルキル基等を、 R2Y、 R3Y、 R4Yおよび R5Yは同一または異なってそれぞれ 水素原子、 アルキル基、 ァラルキル基、 ァシル基またはアルコキシカルボ二 ル基を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ] で示される 2—アミノー 1， 3—プ 口パンジオール化合物の一つであり、 それらが免疫抑制剤として有用である ことが開示されている （WO94/008943号パンフレット参照） 。
現在、 FTY 720はヒトで腎移植を対象とした臨床試験が行われ、 急性 拒絶反応発現率を有意に低下させる作用を持つことが発表された。 F T Y 7 20は主作用として末梢血中のリンパ球数を減少させる力 リンパ球の増殖、 活性化、 記憶機能およびウイルス感染時における異物認識機能に対しては抑 制作用を示さないことが分かり、 臓器移植に対する拒絶反応をはじめとする 疾患の治療において F T Y 7 2 0は有用であることが示唆された。
しかしながら、 F T Y 7 2 0は、 投与後に徐脈が認められるとの副作用も 報告されており (ジャーナル'ォブ'ジ'アメリカン'ソサイエティ ·ォブ · ネフロロジー （J. Am. Soc. Nephrol.) , 13, 1073 (2002》 、 使用にあたって は十分な注意が必要である。 そこで、 高い効果を示しかつ副作用の少ない安 全性の高い薬剤が求められている。
近年、 E D G—1ァゴニストが免疫抑制剤として有用であることが'報告さ れたが、 E D G— 6ァゴニストまたはアンタゴニストが免疫抑制剤として有 用であるとの記載は全くない （WO03/061567号パンフレット参照） 。
また、 一般式 （S )
Figure imgf000007_0001
[式中、 A r sはフエ-ル基またはナフチル基を表し、 Asはカルボキシル基 等を表し、 n sは 2、 3または 4を表し、 R 1 sおよび R 2 sはそれぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシル基、 1〜3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜6アルキル基または 1〜3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよいフエ二ル基を表し、 R 3 5は水素原子、 ま たは 1〜 3個のヒドロキシ基またはハ口ゲン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基を表し、 それぞれの R 4 3は独立してヒドロキシ基、 ハロゲ ン原子、 カルボキシル基等を表し、 C sは C 1〜 8アルキル基、 C 1〜 8アル コキシ基、 フエュル基等を表すかまたは存在しないものとし、 B sはフエニル 基、 C 5〜l 6アルキル基等を表す （必要な部分のみ抜粋） 。 ] で示される 化合物、 その薬学的に許容される塩およびその水和物、 および一般式 （T) z(R4T)o-4
、CT
[式中、 A rTはフエニル基またはナフチル基を表し、 Ατはカルボキシル基 等を表し、 mTは 0または 1を表し、 ητは 0または 1を表し、 R1Tおよび R 2Tはそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 カルボキシ ル基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基またはフエ 二ル基等を表し、 R3Tは水素原子、 またはヒドロキシ基またはハロゲン原子 で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基等を表し、 それぞれの R4Tはハ ロゲン原子、 C 1〜4アルキル基または C 1〜3アルコキシ基等を表し、 CT は C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 フエ-ル基等を表すか、 ま たは存在しないものとし、 Βτはフエュル基、 C 5〜 16アルキル基等を表す (必要な部分のみ抜粋） 。 ] で示される化合物、 その薬学的に許容される塩 およびその水和物が EDG— 1ァゴニストとして有用であることが開示され ている（WO03/062248号パンフレツトおよび WO03/062252号パンフレツト 参照） 。
また、 一般式 (Z)
Figure imgf000008_0001
[式中、 1 12は〇 1〜8ァノレキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 二トロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 Az環は C 5〜 7の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子 を含む 5〜 7員の単環へテロ環を表し、 Ezは一 CH2—、 一O—、 一 S—ま たは一 NR6Z—を表し （基中、 R6Zは水素原子または C 1〜8アルキル基を 表す。 ） 、 R2Zは C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロゲン原 子、 ュトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 R3Zは水素原子または C 1〜8アルキル基を表し、 R4Zは水素原子または C 1〜8アルキル基を表す 力 \ R2Zと R4Zは一緒になつて一 CH2CH2—または一 CH=CH—を表し、 Gzは— CONR7Z—、 _NR7ZCO—、 — S02NR7Z―、 -NR7ZS02 一、一 CH2NR7Z—または一 NR7ZCH2—を表し（基中、 R7Zは水素原子、 C 1〜8アルキル基等を表す。 ） 、 Qzは C 1〜4アルキレン基等を表し、 p zは 0または 1〜5の整数を表し、 q zは 4〜 6の整数を表し、 rzは 0または 1〜4の整数を表し、 ^ は一重結合または二重結合を表す。 ]で示される カルボン酸誘導体、 それらのプロドラッグ体またはそれらの非毒性塩が E D G— 1ァゴニストとして知られている（WO02/092068号パンフレツト参照）。
発明の開示
免疫抑制剤は、 炎症 1·生疾患、 アレルギー疾患および Zまたは移植に対する 拒絶反応の予防および/または治療に有用である。 しかしながら、 現在多く 用いられている免疫抑制剤は、 かなりの頻度で重篤な副作用が発現すること が知られており、 しかも短時間で効果が減弱するものが多い。 前記した FT Y720も代謝酵素の影響が懸念され、 また実際に臨床で用いた際に徐脈等 の副作用も報告されている。 そこで、 薬理効果が長時間持続し、 副作用の少 ない、 安全で、 かつ代鶴 ί酵素に影響されない薬剤が切望されている。
本発明者らは、 医薬として有用なスフインゴシン一 1一リン酸 （S 1 P) 受容体について鋭意研究を行ったところ、 意外にも本発明化合物が E D G— 6に対して強い結合能を示すことを見出した。 また本発明化合物の一部は強 い EDG— 1ァゴニスト作用をも有することを見出した。 さらにこれらの Ε DG— 6に結合する本発明化合物、 とりわけ EDG— 1ァゴエスト活性も有 する本発明化合物が末梢血中のリンパ球を減少させ、 免疫抑制作用を発現す ることもあわせて見出した。 また驚くべきことにこれらの本発明化合物の薬 理活性が長時間持続することも見出し、 本発明を完成した。
本発明は、
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000010_0001
[式中、 環 Aは環状基を表し、 環 Bはさらに置換基を有していてもよい環状 基を表し、 Xは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒に なって、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数 1〜 8 のスぺーサーを表し、 Yは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換 基と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原 子数 1〜1 0のスぺーサーを表し、 nは 0または 1を表し、 nが 0の場合、 mは 1を表し、 かつ R 1は水素原子または置換基を表し、 nが 1の場合、 mは 0または 1〜7の整数を表し、かつ R 1は置換基（mが 2以上のとき複数の R 1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。]で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ、
2 . —般式 （I )
Figure imgf000010_0002
[式中、 すべての記号は前項 1記載の記号と同じ意味を表す。 ただし一般式
( I a )
Figure imgf000010_0003
(式中、 1 1&は〇 1〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 ュトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 A a環は C 5〜 7の単環式炭素 環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄 原子を含む 5〜 7員の単環式複素環を表し、 E i—CH2—、 一O—、 一 S —または一NR 6 a—を表し （基中、 R6aは、 水素原子または C 1〜8アルキ ル基を表す。 ) 、 1 23は。 1〜8ァルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ニトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 R3 aは水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表し、 R4aは水素原子または C 1〜8アルキル基 を表すか、 R2aと R4aは一緒になつて、 一 CH2CH2—または一 CH=CH —を表し、 Gaは一 CONR7a—、 一 NR7aCO—、 一 S〇2NR7a―、 一 N R7aS02—、 一 CH2NR7a—または一 NR7aCH2_を表し （基中、 R7a は水素原子、 C l〜8アルキル基、 Cy c 1または Cy c 1によって置換さ れた C 1〜8アルキル基を表し、 Cy c 1は C 5〜7の単環式炭素環、 また は 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含 む 5〜 7員の単環式複素環を表す。 ） 、 Qaは C 1〜4アルキレン基または
Figure imgf000011_0001
基を表し、 1、 J2、 J 3および J 4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素 原子を表し （ただし、 窒素原子は 2個以下である。 ） 、 R5aは （1) C l〜 8アルキル基、 （2)ハロゲン原子、 （3)ニトロ基、 （4) シァノ基、 （5) トリフルォロメチル基、 （6) トリフルォロメトキシ基、 （7) フエ-ル基、
(8) テトラゾリル基、 （9) — OR9a基、 （10) — SR10a基、 （1 1) 一 COORl la基、 （12) — NR12aR13a基、 （ 13 ) — C ON R 14 a R 1 基、 （14) —SO2NR16aR17a基、 （ 15) — NR18aCOR19a基、
(16) 一 NR20aSO。R21a基、 （17) — S〇2R22a基、 または （18) -OP (O) (OR23a) 2基を表し （基中、 R9a〜R18a、 R20aおよび R2 3 aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C 1〜 8アルキル基、 C y c 2または C y c 2によって置換された C 1~ 8アルキル基を表すか、 R12aと R13a、 R 14aと R15a、 R16aと R17aはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子およびノまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環 （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基また はァミノ基によって置換されていてもよい。 ) を表し、 R19aおよび R21aは それぞれ独立して、 C l〜8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって 置換された C 1〜8アルキル基を表し、 R22aは水酸基、 C 1〜8ァノレキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置換された C.l〜8アルキル基を表し、 C y c 2は C 5〜7の単環式炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素 原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環を表す。 )、 pはひまたは 1〜5の整数を表し、 qは ：〜 6の整数を表し、 rは 0または 1〜4の整数を表し、 sは 0または 1〜4の整数を表し、 = は一重結合ま たは二重結合を表す。 ） で示される化合物を除く。 ] で示される前項 1記載 の化合物、
3. 一般式 （IA)
Figure imgf000012_0001
[式中、 1ぉょび 2は、 それぞれ独立して、 結合手または主鎖の原子数 1 〜 9のスぺ一サーを表し （ただし、 Y1と Y 2の主鎖の原子数の総数は 9を超 えないものとする。 ） 、 R 7は水素原子または置換基を表すか、 Y1および/ または Y2で示されるスぺーサ一の原子 1つと一緒になつて、置換基を有して いてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 その他の記号は前項 1記載の記 号と同じ意味を表す。 ] で示される前項 2記載の化合物、
4. 一般式 （I B)
Figure imgf000013_0001
[式中、環 B 1は Yで示されるスぺーサ一の窒素原子 1つが環 Bの置換基およ び Y 1と一緒になつて形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環を表 し、 その他の記号は前項 1および 3記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示さ れる前項 2記載の化合物、
5 . 環 Aがベンゼン、 インダン、 インデンまたはナフタレン環である前項 2 記載の化合物、
6 . 環 Bが置換基を有していてもよい C 5〜1 2の単環または二環式炭素環 である前項 2記載の化合物、
7 . 環 Bが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である前 項 6記載の化合物、
8 . 環 Bが置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されてい てもよい 5〜 1 2員の単環または二環式複素環である前項 2記載の化合物、 9 . 環 Bが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、 インデン、 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ベンゾ [ 7 ] ァヌレン、 ピリジン、 インドー Λ^、 クロ メン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾ一/レ、 ジヒドロべ ンゾォキセピン、 テトラヒドロイソキノリン、 イソインドリンまたはテトラ ヒドロベンゾァゼピン環である前項 2記載の化合物、
1 0 . 環 Β 1で示される含窒素複素環がピロール、 テトラヒドロピリジン、 ジ ヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である前項 4記載の化合物、 1 1 . Xが置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 置換されていても よい C 2〜8アルケニレン基、 置換されていてもよい窒素原子、 一C O—、 — O—、 置換されていてもよい C 3〜6シクロアルキレン基および置換され ていてもよいフエユレン基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせか らなる、 主鎖の原子数 1〜 8の二価基である前項 2記載の化合物、
12. Xが置換されていてもよい一 CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH2) 「、 一 (CH2) 4—、 一 (CH2) 5—、 - (CH2) 6—、 一 (CH2) 7—、 一 (CH2) 8 -、 — CH2—〇—、 一 (CH2) 2— O—、 - (CH2) 3— O 一、 一 (CH2) 4— O—、 一 (CH2) 5_0—、 -CH=CH-CH2-0 一または一シクロプロピレン一 CH2— O— （ただし、各基の右側が環 Bと結 合するものとする。 ） である前項 1 1記載の化合物、
13. Yが置換されていてもよい C 1〜10アルキレン基、 置換されていて もよい C 2〜 10ァルケ-レン基、 置換されていてもよい C 2〜 10アルキ 二レン基、 置換されていてもよい窒素原子、 一 CO—、 一 O—、 一 S—、 置 換されていてもよいフエ二レン基、 一 （置換されていてもよいアジリジン） ―、 一 （置換されていてもよいァゼチジン） 一、 一 （置換されていてもよい ピロリジン） 一、 一 （置換されていてもよいピぺリジン） 一、 一 （置換され ていてもよいピぺラジン） 一おょぴ一 （置換されていてもよいテトラヒドロ ピリジン） 一基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせからなる、 主 鎖の原子数 1〜10の二価基である前項 2記載の化合物、
14. Yが置換されていてもよい一 （CH2) 3— NHCH2—、 - (CH2)
3— NCH3— CH2—、 ― (CH2) 3— NH— (CH2) 2—、 一 (CH2) 2 -NH- (CH2) 2—、 ― (CH2) 2— CONHCH2—、 ― (CH2) 2_ CONH- (m—フエ-レン） 一、 一CRY1 = CH— CH2— NH— (CH2) 4—、 -CRY1 = CH-CH2-NH- (CH2) 5—、 — CRY1 = CH— CH 2— NH— (CH2) 2—、 一 CH=CRY1— CH2— NH— (CH2) 2—、 一 CRY1 = CH— CH2— NH— CH2—、 一 CH2— (ァゼチジン） 一、― (C H2) 2— （ァゼチジン） 一、 一 （CH2) 3- (ァゼチジン） 一、 一 CRY1 = CH-CH2- (ァゼチジン） ―、 — CH=CRY1— CH2— (ァゼチジン） ―、 - (CH2) 3— (ピペリジン) —または一 CRY1 = CH— CH2— (ピ ペリジン） 一 （基中、 RY1は水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい C 1~4アルキル基を表し、 各基の右側 が環 Bと結合するものとする。 ） である前項 13記載の化合物、
15. Y1が置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基および一 CO—から なる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜4の二 価基である前項 3記載の化合物、
16. Y1が置換されていてもよい一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 2— CO—、 一CO— (CH2) 2—または一 （CH2) 3—である前項 15記 載の化合物、
17. Y2が置換されていてもよい C 1~ 3アルキレン基および置換されてい てもよいフエ二レン基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせからな る、 主鎖の原子数 1〜5の二価基である前項 3記載の化合物、
18. Y2が置換されていてもよい一 CH2—、 - (CH2) 2—または一 （m —フエュレン） 一である前項 17記載の化合物、
19. R1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基、 または置換されていてもよい C 1〜20アルキルォキシ基で ある前項 2記載の化合物、
20. R1で示される置換基がフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基またはメトキシ基である前項 19記載の化合物、 21. R 7が水素原子または置換されていてもよい C 1〜20アルキル基であ る前項 3記載の化合物、
22. —般式 （ I— S— 3 a )
Figure imgf000015_0001
[式中、 Xsは前項 1記載の Xと同じ意味を表し （ただし Xsは一 （CH2) q — Ea—を表さないものとする。 ） 、 Rso、 Rsl、 RS2、 RS3、 RS4、 Rs 5、 RS6、 RS7、 RS8、 RS9、 Rs 10および Rs 11はそれぞれ独立して水素原 子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜 4アルキル基を表し、 E.a、 qおよびその他の記号は前項 1および 2記 載の記号と同じ意味を表す。 ] または一般式 （I—S— 7 a)
Figure imgf000016_0001
[式中、 Rso、 Rsl、 RS2、 RS3、 RS4、 R s 5および Rs 6はそれぞれ前記 と同じ意味を表し、 RS12、 RS13、 Rs 14および R 315はそれぞれ独立して 水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい C 1〜4アルキル基を表し、 Ea、 qおよびその他の記号は前項 1およ び 2記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される前項 2記載の化合物、 23. —般式 （I一 T)
Figure imgf000016_0002
[式中、 Rsl6、 RS17、 Rsl8、 R 519および RS20はそれぞれ独立して水素 原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ い C 1〜4アルキル基を表し、 その他の記号は前項 1、 2および 22記載の 記号と同じ意味を表す。 ] で示される前項 2記載の化合物、
24. 一般式 （I一 U)
Figure imgf000017_0001
[式中、 RS21、 RS22、 RS23.、 RS24、 Rs 25および R 326はそれぞれ独立 して水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 1〜4アルキル基を表し、 その他の記号は前項 1、 2および 2 2記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される前項 2記載の化合物、
25. (1) N— { (2 E) — 3— [4一 （ 3—フエ二ノレプロポキシ） フエ-ル] プロパー 2—ェニル } 一 β—ァラニン、 (2) Ν— { 16 - (3—フエ-ルプロ ポキシ） 一 2—ナフチル] メチル } 一 β—ァラニン、 (3) 1— { [6— （3— フエエノレプロボキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ァゼチジン一 3—力ルボン 酸、 （4) 1_ { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ピぺリジン一 4—カルボン酸、 （5) Ν— { (2Ε) — 3— [2—メチルー 4一 (3—フエ-ルプロボキシ） フエ-ル] プロパー 2—ェニル } — β—ァラニ ン、 （6) 1— { (2 Ε) —3— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエ-ル] —2—プロべエル } ピぺリジン一 4—カルボン酸、 （7) 1— { (2 Ε) — 3— [4一 （3—フエュルプロポキシ） フエニル] — 2—プロべ-ル} ァゼチジ ン一 3—カルボン酸、 （8) Ν— { 3 - [4- (3—フエエルプロポキシ） フエ ニル] プロピル } —13—ァラニン、 （9) 3— ( { (2 Ε) —3— [4— (3— フエニルプロピル） フエニル]—2—プテュル }ァミノ） プロパン酸、（10) 3 — ( { (2Ε) — 3— [4一 （3—シクロへキシルプロポキシ） 一2—メチ ルフエニル] —2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸、 （11) 1— { [1—メ チルー 6— (4—フエ-ルブトキシ） 一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニ ル] メチル } —3—ァゼチジンカルボン酸、 （12) Ν— { [1一 （5—フエ二 ルペンチル） 一 1H—インドールー 5—ィル] メチル } — β—ァラニン、 (13) 3— [4— [4- (3—フエ-ルプロボキシ） フエニル] —3, 6—ジヒド 口ピリジン一 1 (2H) —^ Tル] プロパン酸、 （14) 1— (6— [3— (4— クロ口フエニル） プロボ.キシ] 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロー 2—ナフ タレニルメチル） 一 3—ァゼチジンカルポシ酸および (15) 1— (6 - [3— (4—フノレオ口フエ-ノレ） プロポキシ] 一 1—メチノレ一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニルメチル） 一 3—ァゼチジンカルボン酸である前項 2記載の 化合物、
26. (1) N— ( (2 E) - 3 - { 2—メチル一4— [ (5—フエ-ルペンチ ル） ォキシ]フエ二ル}プロパー 2—ェエル） 一 β—ァラユン、 (2) Ν- ( (2 Ε) -3- {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエエル } 一 2—プ ロぺニノレ） — —ァラニンまたは (3) 3— （ { [1—メチルー 6— (4—フエ ニルプトキシ） 一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル] メチル } ァミノ） プ口パン酸である前項 1記載の化合物、
27. 前項 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
28. S 1 Ρ受容体結合剤である前項 27記載の医薬組成物、
29. EDG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合剤である前項 2 8記載の医薬組成物、
30. EDG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合剤が EDG— 1 ァゴ ス ト作用を有していてもよい EDG— 6ァゴニス トである前項 29記 載の医薬組成物、
31. EDG— 1および/ ^または EDG— 6が関与する疾患の予防おょぴ Ζ または治療剤である前項 27記載の医薬組成物、
32. EDG— 1および/または EDG— 6が関与する疾患が移植に対する 拒絶反応、 自己免疫性疾患および Ζまたはアレルギー性疾患である前項 31 記載の医薬組成物、 33. EDG— 1および/または EDG— 6が関与する疾患が腎臓、 肝臓、 心臓、 肺、 皮膚移植片、 角膜、 骨、 骨髄細胞および/または脖島細胞の移植 に対する拒絶反応、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 多発 性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、 クローン病、 自己免疫性糖尿病、肺線維症、 ァトピー性皮膚炎および/また.は喘息である前記 31記載の医薬組成物、 34. 免疫抑制剤である前項 27記載の医薬組成物、
35. リンパ球減少作用剤である前項 27記載の医薬組成物、
36. (1) 2- [3— （4一 （5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル） プロ パノィルァミノ]酢酸、（2) 3— [3— （4一 （5—フエュルペンチルォキシ） フエ-ル） プロピルァミノ] プロパン酸、 （3) 3.— [2— （4— (5—フエ二 ノレペンチルォキシ） フエニル）ェチルァミノ]プロパン酸、（4) 2- [3- (4 一 （5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル） プロピルァミノ] 酢酸、 （5) 2 一 [N—メチル一3— （4— (5—フエュルペンチルォキシ） フエニル） プ 口ピルァミノ] 酢酸、 （6) N— ( (2E) — 3— {2—メチル一4一 [ (5— フエ二ノレペンチノレ） ォキシ] フエ二ノレ } プロノヽ0— 2—ェニノレ） — β—ァラニ ン、 （7) Ν— ( (2Ε) — 3— {4一 [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フ ェ-ル } 一 2—プロぺニル） — β—ァラユン、 (8) 3— ( { [1ーメチルー 6 - (4—フエエルプトキシ） ー3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル] メチ ノレ } ァミノ） プロパン酸、 （9) 3—カルボキシー 5— [3— (4- (5—フエ 二ルペンチルォキシ） フエエル） プロパノィルァミノ]安息香酸、 または (10) 2—クロロー 5— [3— (2—フノレオ口一 4一 （5—フエ-ルペンチルォキ シ） フエ-ル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、 その塩、 その溶媒和物、 ま たはそれらのプロドラッグを含有してなる前項 28、 31、 34または 35 記載の医薬組成物、
37. 前項 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 代謝拮抗薬、 アルキル化薬、 Τ細胞活性化 阻害薬、 カルシュュ"リン阻害薬、 増殖シグナル阻害薬、 ステロイ ド薬、 免 疫抑制薬、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質、 抗ウィルス 薬おょぴ抗真菌薬から選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わせてなる医 薬、
38. E DG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合能を有する化合 物を含有してなる免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤、
39. 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患および またはアレルギー性 疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 38記載の免疫抑制剤および/ またはリンパ球減少作用剤、
40. 前項 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る、 哺乳動物における EDG— 1および Zまたは EDG— 6が関与する疾患 の予防およぴ Zまたは治療方法、
41. 前項 1記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とす る、 哺乳動物における免疫抑制および/またはリンパ球減少方法、
42. EDG— 1および/または EDG— 6が関与する疾患の予防および/ または治療剤を製造するための、 前項 1記載の一般式 （I) で示される化合 物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用、
43. 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための、 前 項 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物、 または それらのプロドラッグの使用、
44. S 1 P受容体結合能を有する化合物を含有してなる医薬、
45. 免疫抑制剤および _ またはリンパ球減少作用剤である前項 44記載の 医薬、
46. S 1 P受容体が EDG— 1および EDG— 6である前項 45記載の医 薬、
47. S 1 P受容体が EDG— 6である前項 45記載の医薬、
48. EDG—1および EDG— 6結合能を有する化合物が EDG—1ァゴ ニストおよび EDG— 6ァゴニストである前項 46記載の医薬、
49. EDG— 6結合能を有す.る化合物が EDG— 6ァゴニス トである前項
47記載の医薬、
50. 拒絶反応の予防および Zまたは抑制剤である前項 45記載の医薬、 51. 拒絶反応が移植に対する拒絶反応、 T細胞介在性の拒絶反応、 急性拒 絶反応および/または慢性拒絶反応である前項 50記載の医薬、
52.移植が臓器、組織および Zまたは細胞の移植である前項 51記載の医薬、 53. )1蔵器が腎臓、 肝臓、 心臓および/または肺、 組織が皮膚移植片、 角膜 およぴ/または骨、 細胞が骨髄細胞および Zまたは滕島細胞である前項 52 記載の医薬、
54. 自己免疫性疾患および Zまたはァレルギ一性疾患の予防および Zまた は治療剤である前項 45記載の医薬、
55. ァレルギ一性疾患がァトピー性皮膚炎である前項 54記載の医薬、 56. リンパ球減少作用剤が二次リンパ系組織へのホーミング促進作用剤、 リンノ、。節からの血中へのリンパ球再循環抑制剤またはガンの治療時における 末梢血リンパ球保護作用剤である前項 45記載の医薬、
57. S 1 P受容体結合能を有する化合物と、 代謝拮抗薬、 アルキル化薬、 T細胞活性化阻害薬、 カルシニューリン阻害薬、 増殖シグナル阻害薬、 ステ ロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、 抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わ せてなる医薬、 および
58. —般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれ らのプロドラッグの製造方法等に関する。 本明細書中、 「S 1 P」 とは、 スフインゴシン一 1—リン酸 （ （2 S， 3 R, 4E) — 2—アミノー 3—ヒ ドロキシォクタデカ一 4ーェ-ルー 1ーリ ン酸） を表す。 また、 「EDG」 とは、 「Endothelial Differentiation Gene J を表し、 EDG— 1から EDG— 8までを総称していう。 そのうち EDG— 1、 EDG—3、 EDG— 5、 .EDG— 6および EDG— 8 (それぞれ別に S I Pい S 1 P3、 S 1 P2 S 1 P4および S 1 P5と命名されている。 ） を S 1 P受容体という。
本明細書中、 受容体結合能を有する化合物には、 ァゴュス ト、 アンタゴニ ストおよぴィンバースァゴニストが含まれる。
本明細書中、 ァゴュストには、 フルァゴエス.トおよびパーシャルァゴニス トが含まれる。
本明細書中、 EDG— 6が関与する疾患としては、 例えば、 移植に対する 拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫性疾患 （全身性ェリテ マト一デス、 関節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 アレルギー性疾患 （アトピ 一性皮膚炎、 喘息等） 、炎症、感染症、潰瘍、 リンパ腫、悪性腫瘍、 白血病、 動脈硬化、 組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等が挙げられる。
本明細書中、 EDG— 1が関与する疾患としては、 例えば、 急性心不全、 狭心症、 脳卒中、 外傷性傷害、 遺伝病、 閉塞性動脈硬化症、 閉塞性血栓血管 炎、 バージャ一病、 糖尿病性ュユーロパチ一の末梢動脈疾患、 敗血症、 血管 炎、 腎炎、 肺炎、 脳梗塞、 心筋梗塞症、 浮腫性疾患、 痔核、 裂肛、 痔瘻等の 静脈瘤、 解離性大動脈瘤、 D I C、 胸膜炎、 うつ血性心不全、 多臓器不全、 とこずれ、 火傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 骨粗しょう症、 肺線維症、 間 質性肺炎、 慢性肝炎、 肝硬変、 慢性腎不全または腎糸球体硬化症等が挙げら れる。 また EDG—1は各種臓器移植に伴なう術前、 術後および/または予 後の血管賦活、 例えば、 心移植、 腎移植、 皮膚移植、 肝移植等における移植 臓器の生着促進にも関与している。 本明細書中、 移植に対する拒絶反応とは、 移植片を移植後、 3ヶ月以内に 起こる急性拒絶反応およびそれ以降に起こる慢性拒絶反応、 ならびに移植片 対宿主病を表す。
本明細書中、 移植片とは、 移植臓器 （例えば、 腎臓、 肝臓、 心臓、 肺、 小 腸等） 、 移植組織 （例えば、 皮膚移植片 （例えば、 全層皮膚移植片、 表皮移 植片、真皮移植片、 デーヴイス移植片等） 、角膜、骨、胎児組織等） または、 移植細胞 （例えば、 骨髄細胞、 造血幹細胞、 末梢血幹細胞、 臍帯血幹細胞、 膝島細胞、 その一部であるランゲノレハンス島細胞、 肝細胞、 神経細胞、 腸管 上皮細胞等） をいう。 臓器として好ましくは、 腎臓、 肝臓、 心臓、 肺が挙げ られる。 組織として好ましくは、 皮膚移植片、 角膜が挙げられる。 細胞とし て好ましくは、 骨髄細胞、 膝島細胞が挙げられる。
本明細書中、 T細胞介在性とは、 疾患の形成、 増悪、 または継続の何れか の過程に τ細胞が関与していることをいう。
本明細書中、 自己免疫性疾患とは、 例えば、 膠原病、 全身性エリテマトー デス、 関節リウマチ、 多発性硬化症、 ネフローゼ症候群、 ループス腎炎、 シ エーダレン症候群、強皮症、多発性筋炎、乾癬、炎症性腸疾患、 クローン病、 混合型結合組織病、 原発性粘液水腫、 アジソン病、 再生不良性貧血、 自己免 疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性糖尿病（ I型糖尿病）、 プドウ膜炎、 抗受容体病、 重症筋無力症、 甲状腺中毒症、 甲状腺炎および橋 本病等をいう。
本明細書中、 アレルギー性疾患とは、 例えば、 アトピー性皮膚炎、 喘息、 鼻炎、 結膜炎、 花粉症等をいう。 アレルギー性疾患として好ましくは、 アト ピー性皮膚炎が挙げられる。
本明細書中、 免疫抑制剤とは、 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患、 各種悪性腫瘍、 がん、 アレルギー疾患等の予防および または治療の目的に 用いられる薬剤をいう。 このような薬剤としては、 代謝拮抗剤、 アルキルィ匕 薬、 T細胞活性化阻害薬 （Τ細胞機能抑制薬） 、 カルシニューリン阻害薬、 増殖シグナル阻害薬、 ステロイド薬、 免疫抑制に用いる抗体、 その他の拒絶 反応治療剤等が用いられる。
本明細書中、 リンパ球減少作用剤とは、 末梢血中のリンパ球の減少、 循環 リンパ球の減少、 リンパ球の浸潤量の減少、 リンパ球の二次リンパ系組織へ のホーミング促進、 リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制、 リンパ球 の核酸合成経路 （ピリミジン代謝系およびプリン代謝系） の酵素阻害等の作 用を有する薬剤をいう。
本明細書中、 二次リンパ系 a織とは、 リンパ節、 パイエル板 （腸管リンパ 組織） 、 脾臓等をいう。
本明細書中、 二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、 リンパ球が 二次リ .ンパ系組織へ移行するのを促進すること、 リンパ球の二次リンパ系組 織への隔離を増強すること、 リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるの を延長すること等をいい、 これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部 位等からリンパ球を減少させることができる。
本明細書中、 ガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用とは、 ガンの 治療 （特に化学療法、 放射線療法等） 時に末梢血中のリンパ球をあらかじめ 二次リンパ系組織へホーミングさせておくこと等によって、 リンパ球を保護 する作用をいう。 本作用には移植前の抗ガン剤の大量投与時におけるリンパ 球保護作用も含む。 抗ガン剤を用いた化学療法等によるガンの治療時には、 造血細胞の機能低下等の強い副作用がおこり易感染性になること等が知られ ているが、 本作用によりこれらの副作用を軽減することができる。
本明細書中、 「環状基」 とは、例えば「炭素環」 または「複素環」 をいう。 本明細書中、 「炭素環」 とは、例えば「C 3〜1 5の炭素環」 をいう。 「C 3〜 1 5の炭素環」 には、 C 3〜1 5の単環、 二環または三環式炭素環ァリ ール、 その一部または全部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環式 炭素環おょぴ架橋した二環式炭素環が含まれる。 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロ オクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカ ン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シク口ペンタデカン、 シク 口ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロ才クテン、 シクロぺ ンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェ ン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノ ーヒドロペンタレン、 ァズレン、 ノ ーヒドロ ァズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ド ロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ノ ーヒ ドロナフタレン、 6， 7— ジヒドロ一 5 H—べンゾ [7] ァヌレン、 ベンゾ [7] ァヌレン、 へ プタレン、 ノ、。ーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s— インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フ /レオレン、 フエナレン、 フ ェナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ ン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォ クタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノノレア ダマンタン環等が挙げられる。
本明細書中、 「C 5〜12の単環または二環式炭素環」 とは、 C5〜12 の単環または二環式炭素環ァリールまたはそれらが一部または全部飽和した ものを表す。 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、シクロトリ ドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタ ジェン- ベンゼン. ペンタレン、 ハ°ーヒドロペンタレン、 ァズレン、 ノ ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジ ヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 6 , 7—ジヒドロ一 5 H—べンゾ [ 7 ] ァヌレン、 5 H—べンゾ [ 7 ] ァヌレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。
本明細書中、 「C 5〜7の単環式炭素環」 とは、 C 5〜7の単環式炭素環 ァリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。 例えば、 シク 口ペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへ キセン、 シクロヘプテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シク 口へブタジエン、 ベンゼン環等が挙げられる。
本明細書中、 「複素環」 とは、 例えば 「酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の複素環」 をい う。 「酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ 原子を含む、 3〜 1 5員の複素環」 には、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されて いてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式複素環ァリール、 スピロ結 合した二環式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。 例えば、 ピロ ール、 ィミダゾ一/レ、 トリァゾーノレ、 テトラゾーノレ、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ビラ ン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソ ォキサゾール、チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インド^" ノレ、 イソインドーノレ、 ィンドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフェン、ィソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾー ノレ、ベンゾチアゾ一/レ、ベンゾィミダゾーノレ、 クロメン、ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチ ァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベ ンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、カノレバゾーノレ、 ]3—力ルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリ ジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 ィミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒ.ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジ ン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒド 口ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロ フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラ ン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチ ォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェ ピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチ ァゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチ ァゾール（イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサジァゾ リジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサ 4 012768
ジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒド 口チアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロ チアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロ チアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パー ヒドロチアジァゼピン、 モノレホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 イン ドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロべンゾ チ才フェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソべンゾチオフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノヽ0—ヒドロイン ダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリ ン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジ ン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキ サリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾ リン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリ ン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチア ジン、 ピラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ノ ーヒドロベン ゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、ノヽ。ーヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾィミダゾーノレ、 ジヒドロべ ンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキ サゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカノレバゾーノレ、 テト ラヒドロカルバゾール、 パーヒ ドロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テ トラヒドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 ノ ーヒ ドロジベンゾチ才 フェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサイン ダン、 ベンゾジ才キサン、 クロメン、 クロマン、 ベンゾジチ才ラン、 ベンゾ ジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、 「酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜3 個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 5〜 1 2員の 単環または二環式複素環」 とは、 「酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から 選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていても よい 5〜 1 2員の単環または二環式複素環ァリール、 スピロ結合した二環式 複素環および架橋した二環式複素環」 を表す。 例えば、 ピロール、 イミダゾ ール、 トリァゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾー^ イソォキサゾール、 チアゾール、 ィ ソチアゾール、 フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドーノレ、 インドリ ジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソべンゾチ ォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キ ノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロ メン、ベンゾォキセピン、ジヒドロべンゾォキセピン、ベンゾ才キサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチア ジァゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾ チアジアゾール、 ベンゾトリアゾール、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリ ン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾ リジン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロ ピラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テト ラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラ ヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒド ロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァ ゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジ ヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロォ キセピン、 パーヒドロォキセピン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォ フェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テト ラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テ トラヒドロイソォキサゾール（ィソォキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン) 、 ジヒドロイソチアゾール、 テト ラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ドロフラザン、 テトラ ヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾ一 ル（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼ ピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキ サジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピ ン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリ ジン） 、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼ ピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモ^/ホリン、 ォキサチ アン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべ ンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、。ーヒドロイソべンゾフラン、 ジ ヒ ドロベンゾチォフェン.、 パーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベン ゾチォフェン、 ノ ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パー ヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パ ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ ーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジ ヒドロべンゾチアジン、ビラジノモノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロベンゾ才キサゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾール、 ノヽ。ーヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾ ール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべ ンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジ ヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロベンゾォキサゼピン、 ジォキソラ ン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキ サン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 本明細書中、 「1 〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/または 1個 の硫黄原子を含む 5 〜 7員の単環式複素環」 とは、 1 〜 2個の窒素原子、 1 個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5 〜 7員の単環式複素環 ァリールまたはそれらが一部または全部飽和したものを表す。 例えば、 ピ口 ール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリ ダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 2004/012768
チアイン （チォピラン） 、 チェピン、 ォキサゾー Λ\ イソォキサゾー Λ^、 チ ァゾー^ イソチアゾーノレ、 ブラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォ キサジァジン、 ォキサゼ.ピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジ ン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ピラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒドロピラジン、 テトロヒド 口ビラジン、 ピペラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラ ヒドロピラン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチ ァイン （ジヒドロチォピラン） 、 テトラヒドロチアイン （テトラヒドロチォ ピラン） 、 ジヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール、 ジヒドロイ ソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール、 ジヒドロチアゾール、 テ トラヒドロチアゾール、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾ ール、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール、 ジヒド ロチォジァゾール、 テトラヒドロチォジァゾール、 テトラヒドロォキサジァ ジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロォキサァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァ ゼピン、 テトラヒドロチアァゼピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 パーヒ ドロチアァゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モ /レホリン、 チォモノレホリ ン環等が挙げられる。
本明細書中、 「それらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子おょぴ Ζまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環」 とは、 1〜2個の窒素原子と、 1個の酸素原子おょぴ JP2004/012768
/または 1個の硫黄原子を含む 5 ~ 7員の単環式複素環ァリール、 またはそ の一部または全部が飽和したものである。例えば、 ピロール、イミダゾール、 ピラゾール、 ピロリン、.ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 ビラ ゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリ ジン、 ジヒドロビラジン、 テトロヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピ リミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パ^ "ヒドロピリミジン、 ジヒドロピリ ダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピ ン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テ トラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロォキサゾー^^ テトラヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロ.チアゾール、 テトラヒ ドロイ ソチアゾーノレ、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ、 ジヒドロチォジァゾーノレ、 テトラヒドロチォジァゾーノレ、 テトラヒドロォキ サジァジン、 テトラヒドロチアジアジン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロチ アジアゼピン、 パーヒドロチアァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モル ホリン、 チオモルホリン環等が挙げられる。
本明細書中、 「さらに置換基を有していてもよい環状基」 、 「置換されて いてもよい環状基」および「環状基で置換された」 における 「環状基」 とは、 前記した 「環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 「置換基を有していてもよい」 における 「置換基」 とは、 置 換基であれば特に限定されないが、 例えば以下に例示する置換基が挙げられ る。 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基、 置換されていてもよい C 2〜2 0アルケ-ル基、 置換されていてもよい C 2〜 2 0アルキニル基、 置 換されていてもよい C 1〜 2 0アルキリデン基、 置換されていてもよい環状 基、ォキソ基、水酸基、置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルォキシ基、 置換されていてもよい C 2〜 2 0アルケュルォキシ基、 置換されていてもよ い C 2〜 2 0アルキ-ルォキシ基、 置換されていてもよい環状基で保護され ていてもよい水酸基、 置換されていてもよい C 1 ~ 2 0ァシルォキシ基、 チ ォキソ基、メルカプト基、.置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルチオ基、 置換されていてもよい C 2〜 2 0アルケュルチオ基、 置換されていてもよい C 2〜2 0アルキ-ルチオ基、 置換されていてもよい環状基で置換されたメ ルカプト基、 置換されていてもよい C 1 ~ 2 0アルキルスルフィニノレ基、 置 換されていてもよい C 2〜 2 0アルケェルスルフィエル基、 置換されていて もよい C 2〜2 0アルキニルスルフィエル基、 置換されていてもよい環状基 で置換されたスルフィエル基、 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルス ルホニル基、 置換されていてもよい C 2〜2 0アルケニルスルホニル基、 置 換されていてもよい C 2〜 2 0アルキニルスルホュル基、 置換されていても よい環状基で置換されたスルホニル基、置換されていてもよいスルフィノ基、 置換されていてもよいスルホ基、置換されていてもよいスルファモイル基（置 換基が 2個のときは、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜2個 の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員 の単環式複素環を形成してもよい。 （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） ） 、 置換されて いてもよいカルボニル基、 置換されていてもよいカルボキシ基、 置換されて いてもよい C 1〜2 0アシノレ基、 置換されていてもよい力ルバモイル基 （置 換基が 2個のときは、 それらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜2個 の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含む 5 ~ 7員 の単環式複素環を形成してもよい。 （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置換されていてもよい。 ） ） 、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ基 （置換基が 2個のときは、 それらが結合す る窒素原子と一緒になつて、 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子および/ または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環を形成してもよい。 (この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によって置 換されていてもよい。 ） ） 、 エトロ基、 ニトロソ基、 置換されていてもよい イミノ基、 置換されていてもよいアミノ基 （置換基が 2個のときは、 それら が結合する窒素原子と一緒になつて、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子 および Zまたは 1個の硫黄原子.を含む 5〜 7員の単環式複素環を形成しても よい。 （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基、 またはアミノ基によ つて置換されていてもよい。 ） ） 、 ハロゲン原子等が挙げられる。
本明細書中、 R R7、 R27、 R2 R3°および R31で示される 「置換 基」 とは、前記した「さらに置換基を有していてもよい環状基」 における 「置 換基」 と同じ意味を表す。 - 本明細書中、 「置換されていてもよい」 における 「置換」 基としては、 例 えば、 C l〜20アルキル基、 C 2〜20アルケニル基、 C 2〜20アルキ ニル基、 C 1〜20アルキリデン基、 環状基、 環状基で置換された C 1〜2 0アルキル基、 ォキソ基、 水酸基、 C 1〜 20アルキルォキシ基、 C 2〜 2 0ァルケエルォキシ基、 C 2〜 20アルキエルォキシ基、 環状基で保護され ていてもよい水酸基、 C 1〜20ァシルォキシ基、 チォキソ基、 メルカプト 基、 C 1〜 20アルキルチオ基、 C 2〜 20アルケニルチオ基、 C 2〜 20 アルキ-ルチオ基、 環状基で置換されたメルカプト基、 C l〜20アルキノレ スノレフィュノレ基、 C 2~20ァルケニルスルフィニル基、 C 2~ 20ァノレキ ュルスルフィニル基、 環状基で置換されたスルフィニル基、 C l〜20アル キルスルホュル基、 C 2〜 20ァルケ-ルスルホニル基、 C 2〜 20アルキ ニルスルホュル基、 環状基で置換されたスルホ-ル基、 環状基で置換された C 1〜20アルキルスルホ-ル基、 スルフィノ基、 スルホ基、 スルファモイ ノレ基、 力ノレボキシ基、 C 1〜 20アシノレ基、 環状基で置換された C 1〜 20 ァシル基、 環状基で置換されたカルボニル基、 力ルバモイル基、 シァノ基、 アミジノ基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 イミノ基、 アミノ基、 ハロゲン原子等 をいい、 これらは置換可能な任意の位置に、 置換可能な任意の数だけ置換し ていてもよい。
本明細書中、 C 1〜 2 .0アルキノレ基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 プ チノレ、 ペンチノレ、 へキシル、 へプチノレ、 ォクチノレ、 ノュノレ、 デシノレ、 ゥンデ シル、 ドデシル、 トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基おょぴそれらの異性 体である。
本明細書中、 C l ~ 8アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル基およびそれらの異性体であ る。
本明細書中、 C 2〜2 0アルケニル基とは、 ェテュル、 プロぺニル、 ブテ ュノレ、 ペンテェノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 ノネ二ノレ、 デセ ニル、 ゥンデセエル、 ドデセエル、 トリデセニル、 テトラデセニル、 ペンタ デセニル、 へキサデセニノレ、 ヘプタデセ二ノレ、 ォクタデセニノレ、 ノナデセェ ル、 ィコセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜2 0アルキ-ル基とは、 ェチュル、 プロビュル、 ブチ ュノレ、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 オタチュル、 ノニニノレ、 デシ ュル、 ゥンデシエル、 ドデシェル、 トリデシニル、 テトラデシニル、 ペンタ デシエノレ、 へキサデシエル、 ヘプタデシュル、 ォクタデシニル、 ノナデシ二 ル、 ィコシ-ル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜2 0アルキリデン基とは、 メチリデン、 ェチリデン、 プロピリデン、 プチリデン、 ペンチリデン、 へキシリデン、 ヘプチリデン、 オタチリデン、 ノニリデン、 デシリデン、 ゥンデシリデン、 ドデシリデン、 トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、へキサデシリデン、 ヘプタデシリデン、 ォクタデシリデン、 ノナデシリデン、 ィコシリデン基お ょぴこれらの異性体である。 本明細書中、 C 1〜2 0アルキルォキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プ ロポキシ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシノレオキシ、 ヘプチノレオキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキシ、 デシルォキシ、 ゥンデシルォキシ、 ドデシ ルォキシ、 トリデシルォキシ、 テトラデシルォキシ、 ペンタデシルォキシ、 へキサデシルォキシ、 ヘプタデシルォキシ、 ォクタデシルォキシ、 ノナデシ ルォキシ、 ィコシルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜8アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチノレオキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチ ルォキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 2 0アルケュルォキシ基とは、 エテ ォキシ、 プロ ぺニノレオキシ、 プテュノレオキシ、 ペンテニノレオキシ、 へキセュノレオキシ、 へ プテニルォキシ、 オタテュルォキシ、 ノネニルォキシ、 デセニルォキシ、 ゥ ンデセュルォキシ、 ドデセニルォキシ、 トリデセュルォキシ、 テトラデセニ ノレォキシ、 ペンタデセ -ルォキシ、 へキサデセニノレオキシ、 ヘプタデセェノレ 才キシ、 ォクタデセュルォキシ、 ノナデセニルォキシ、 ィコセエルォキシ基 およびそれらの異 1"生体である。
本明細書中、 C 2〜2 0アルキニルォキシ基とは、 ェチュルォキシ、 プロ ピニノレオキシ、 プチエノレオキシ、 ペンチニノレオキシ、 へキシニノレオキシ、 へ プチニルォキシ、 ォクチニルォキシ、 ノニニルォキシ、 デシュルォキシ、 ゥ ンデシ-ルォキシ、 ドデシュルォキシ、 トリデシニルォキシ、 テトラデシ- ルォキシ、 ペンタデシュルォキシ、 へキサデシエルォキシ、 ヘプタデシ二ル 才キシ、 ォクタデシエルォキシ、 ノナデシュルォキシ、 ィコシニルォキシ基 およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜2 0アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピノレチォ、 プチノレチォ、 ペンチノレチォ、 へキシノレチォ、 へプチノレチォ、 ォクチルチオ、 ノニルチオ、 デシルチオ、 ゥンデシルチオ、 ドデシルチオ、 トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、へキサデシルチオ、 ヘプタデシノレチォ、 ォクタデシルチオ、 ノナデシルチオ、 ィコシ /レチォ基お よぴそれらの異性体であ.る。
本明細書中、 C 2〜2 0アルケュルチオ基とは、 ェテニルチオ、 プロぺニ ノレチォ、 ブテニノレチォ、ペンテ；ノレチォ、へキセニノレチォ、ヘプテニノレチォ、 ォクテ二ルチオ、 ノネ二ルチオ、 デセ-ルチオ、 ゥンデセニルチオ、 ドデセ 二ルチオ、 トリデセニルチオ、 テトラデセ-ルチオ、 ペンタデセ二ルチオ、 へキサデセニルチオ、 ヘプタデセュルチオ、 ォクタデセニルチオ、 ノナデセ 二ルチオ、 ィコセニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜2 0アルキニルチオ基と—は、 ェチ-ルチオ、 プロピニ ノレチォ、 プチエノレチォ、ペンチ二ノレチォ、へキシュ/レチォ、へプチ二ノレチォ、 ォクチ二ルチオ、 ノニニルチオ、 デシ-ルチオ、 ゥンデシ二ルチオ、 ドデシ ェルチオ、 トリデシ二ルチオ、 テトラデシ二ルチオ、 ペンタデシュルチオ、 へキサデシ二ルチオ、 ヘプタデシュルチオ、 ォクタデシ-ルチオ、 ノナデシ 二ルチオ、 ィコシ-ルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 1 ~ 2 0アルキルスルフィエル基とは、 メチルスルフィ二 ノレ、 ェチノレスノレフィニノレ、 プロピノレスノレフィニノレ、 ブチノレスノレフィ -ノレ、 ぺ ンチノレスノレフィニノレ、 へキシゾレスノレフィ二ノレ、 ヘプチノレスノレフィニノレ、 オタ チルスルフィエル、 ノニルスルフィエル、 デシルスルフィエル、 ゥンデシノレ スルフィエル、 ドデシルスルフィニル、 トリデシルスルフィニル、 テトラデ シルスルフィュル、ペンタデシルスルフィエル、へキサデシルスルフィエル、 ヘプタデシルスルフィュル、 オタタデシルスルフィュル、 ノナデシルスルフ ィニル、 ィコシルスルフィ ル基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜2 0アルケュルスルフィエル基とは、 エテュルスルフ ィニノレ、 プロぺニノレスノレフィュノレ、 プテニノレスノレフイエノレ、 ペンテニノレスノレ フィニル、 へキセニルスルフィニル、 ヘプテュルスルフィエル、 オタテュル スノレフィニノレ、 ノネニノレスノレフィニノレ、 デセニノレス/レフィニノレ、 ゥンデセニ ルスルフィエル、 ドデセュルスルフィエル、 トリデセ-ルスルフィ -ル、 テ トラデセニルスルフイエノレ、 ペンタデセェルスノレフィニノレ、 へキサデセ二/レ スノレフィニル、ヘプタデセニノレスルフィェノレ、オタタデセニノレスルフィ二ノレ、 ノナデセニルスルフィエル、 ィ.コセエルスルフィニル基およびそれらの異性 体である。
本明細書中、 C 2〜 2 0アルキニルスルフィニル基とは、 ェチュルスルフ ィニノレ、 プロピュノレスノレフイエノレ、 プチニノレスノレフィニノレ、 ペンチニノレスノレ フィュノレ、 へキシニノレスノレフィュノレ、 へプチエノレスノレフィニノレ、 ォクチ-ノレ スルブイニル、 ノニュノレスノレフィュル、 デシュノレスノレフィニノレ、 ゥンデシ二 ノレスノレフィュノレ、 ドデシニノレスノレフィ二ノレ、 トリデシニノレスノレフィ -ノレ、 テ トラデシニルスルフィエル、 ペンタデシュルスルフィエル、 へキサデシニル スルフィニル、ヘプタデシュルスルフィニル、オタタデシュルスルフィ -ル、 ノナデシュルスルフィエル、 ィコシェルスルフィエル基おょぴそれらの異性 体である。
本明細書中、 C 1〜 2 0アルキルスルホニル基とは、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル、 プロピノレスルホニノレ、 ブチルスノレホュノレ、 ペンチルスル ホニノレ、 へキシノレスノレホェノレ、 ヘプチノレスルホニノレ、 オタチノレスルホニノレ、 ノニルスルホニル、 デシルスルホニル、 ゥンデシルスルホニル、 ドデシルス ルホュル、 トリデシルスルホエル、 テトラデシルスルホニル、 ペンタデシル スルホ -ル、 へキサデシルスルホ -ル、 ヘプタデシルスルホニル、 オタタデ シルスルホニル、 ノナデシルスルホニル、 ィコシルスルホニル基おょぴそれ らの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 2 0ァルケ-ルスルホニル基とは、 ェテニルスルホニ ノレ、 プロぺュ/レスノレホニノレ、 プテニノレスノレホュノレ、 ペンテニノレスノレホニノレ、 へキセニノレスノレホニノレ、 ヘプテュノレスノレホニノレ、 ォクテニノレスノレホニノレ、 ノ ネュノレス レホニノレ、 デセニノレス/レホニ/レ、 ゥンデセニノレス/レホニノレ、 ドデセ ニノレスルホエル、 トリデセニノレスノレホニノレ、 テトラデセニノレスノレホニノレ、 ぺ ンタデセニノレス/レホニノレ へキサデセニルスノレホニノレ、 ヘプタデセニノレスル ホュノレ、 ォクタデセエノレスノレホニノレ、 ノナデセニノレスノレホニ/レ、 ィコセ-ノレ スルホニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜2 0アルキュルスルホ -/レ基とは、 ェチェルスルホ- ノレ、 プロピニノレスゾレホニノレ、 プチエノレスノレホ-ノレ、 ペンチュノレスノレホェノレ、 へキシュノレスノレホニノレ、 ヘプチェノレスノレホニノレ、 オタチニノレスノレホニノレ、 ノ ニニノレスノレホニノレ、 デシニノレスノレホニノレ、 ゥンデシニノレス/レホニノレ、 ドデシ ニルスルホュル、 トリデシュルスルホニル、 テ.トラデシニルスルホ -ル、 ぺ ンタデシュ/レスノレホニノレ、 へキサデシニルスルホニル、 ヘプタデシュルスノレ ホニノレ、 ォクタデシニノレスノレホニゾレ、 ノナデシ-ノレスノレホェノレ、 ィコシ二ノレ スルホニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C l〜2 0ァシル基とは、 メタノィル、 エタノィル、 プロパ ノィノレ、 ブタノィノレ、 ペンタノィノレ、 へキサノィノレ、 ヘプタノィノレ、 ォクタ ノィル、 ノナノィル、 デカノィル、 ゥンデカノィル、 ドデカノィル、 トリデ カノィル、 テトラデカノイノレ、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 ヘプ タデカノィル、 ォクタデカノィル、 ノナデカノィル、 ィコサノィル基および それらの異性体である。
本明細書中、 C 1〜2 0ァシルォキシ基とは、 メタノィルォキシ、 ェタノ ィルォキシ、プロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、 へキサノィルォキシ、 ヘプタノィルォキシ、 オタタノィルォキシ、 ノナノィ ルォキシ、デカノィルォキシ、 ゥンデカノィルォキシ、 ドデカノィルォキシ、 トリデカノィルォキシ、テトラデカノィルォキシ、ペンタデカノィルォキシ、 へキサデカノィルォキシ、 ヘプタデカノィルォキシ、 ォクタデカノィルォキ シ、 ノナデカノィルォキシ、 ィコサノィルォキシ基およびそれらの異性体で ある。
本明細書中、 「保護されていてもよい水酸基」 における 「保護」 基として は、 前記した 「置換されていてもよい」 における 「置換」 基と同じ意味を表 す。
本明細書中、ハロゲン原子とは、 フッ素、塩素、臭素およびョゥ素である。 本明細書中、 結合手とは、 間に他の原子を介さずに直接結合することをい 本明細書中、 「主鎖の原子数 1〜 1 0のスぺーサ一」 とは、 主鎖の原子が
1〜1 0個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主 鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜1 0の スぺーサ一」 としては、 例えば、 置換されていてもよい C 1〜 1 0アルキレ ン基、 C 2〜1 0アルケニレン基、 C 2〜1 0アルキニレン基、 置換されて いてもよい窒素原子 （― N H— ) 、 一 C O—、 一 O—、 — S—、 一 S O—、 一 s o 2—、 一 （置換されていてもよい炭素環） 一、 一 （置換されていてもよ ぃ複素環） 一基等から選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる、 主鎖の原子 数 1〜： L 0の二価基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜1 0ァノレキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレ ン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレン基およびそれらの異性体 である。
本明細書中、 C 2〜 1 0アルケニレン基とは、エテュレン、プロぺニレン、 プテュレン、 ペンテュレン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 ォクテ二レン、 ノネ二レン、 デセユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2 ~ 1 0アルキニレン基とは、ェチニレン、プロピ-レン、 プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシニレン、 へプチ二レン、 ォクチエレン、 ノニニレン、 デシ-レン基およびそれらの異性体である。 本明細書中、 「主鎖の原子数 1〜9のスぺーサ一」 とは、 主鎖の原子が 1 〜 9個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 9のスぺ一 サー」 としては、 例えば、 置換されていてもよい C 1 ~ 9アルキレン基、 C 2〜 9アルケニレン基、 C 2〜9アルキ-レン基、 置換されていてもよい窒 素原子 （一 NH— ) 、 一 C O—、 - O - s — S―、 一 S O—、 一 S 02—、 一
(置換されていてもよい炭素環） 一、 一 （置換されていてもよい複素環） 一 基等から選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる、 主鎖の原子数 1〜9の二 価基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1 ~ 9アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、 ォクタメチレン、 ノナメチレン基おょぴそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 9アルケニレン基とは、 エテュレン、 プロぺュレン、 ブテュレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 才クテエレン、 ノネユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜 9アルキニレン基とは、 ェチ-レン、 プロピエレン、 プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシ二レン、 へプチ二レン、 才クチ二レン、 ノエユレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 「主鎖の原子数 1〜8のスペ^"サー」 とは、 主鎖の原子が 1 〜8個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の 原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜8のスぺ一 サー」 としては、 例えば、 置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 C 2〜8アルケニレン基、 C 2 ~ 8アルキニレン基、 置換されていてもよい窒 素原子 （― NH— ) 、 —C O—、 一 O—、 — S―、 —S O—、 一 S 02—、 一 (置換されていてもよい炭素環） 一、 一 （置換されていてもよい複素環） 一 基等から選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる、 主鎖の原子数 1〜8の二 価基等が挙げられる。
本明細書中、 C 1〜8アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、 オタタメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8ァノレケニレン基とは、 エテュレン、 プロべ-レン、 ブテエレン、 ペンテ二レン、 へキセニレン、 ヘプテニレン、 ォクテエレン基 およぴそれらの異性体である。
本明細書中、 C 2〜8アルキニレン基とは、 ェチュレン、 プロピュレン、 プチ二レン、 ペンチ二レン、 へキシュレン、 へプチ二レン、 才クチ二レン基 およびそれらの異性体である。 .
本明細書中、 C 1〜3アルキレン基とは、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、 C 3〜6シクロアルキレン基とは、 シクロプロピレン、 シク ロブチレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン基およびそれらの異'|~生体 である。
本明細書中、 Xで示されるスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒に なって表す 「置換基を有していてもよい環」 とは、 Xで示されるスぺーサー の原子 1つおよび環 Bの置換基の 1つが一緒になつて形成する 「置換基を有 していてもよい環」 である。 「置換基を有していてもよい環」 は、 前記した 「さらに置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Yで示されるスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒に なって表す 「置換基を有していてもよい環」 とは、 Yで示されるスぺーサー の原子 1つおよび環 Bの置換基の 1つが一緒になつて形成する 「置換基を有 していてもよい環」 である。 「置換基を有していてもよい環」 は、 前記した 「さらに置換基を有していてもよい環状基」 と同じ意味を表す。
本明細書中、 Y 1および/または Y 2で示されるスぺーサ一の原子 1つが R 7 と一緒になつて表す 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 とは、 Y 1 および Zまたは Y 2で示されるスぺーサ一の原子 1つ、 R 7、および Y 1または Y 2が結合している窒素原子が一緒になつて形成する「置換基を有していても よい含窒素複素環」 である。 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 に おける 「含窒素複素環」 としては、 例えば 「1個の窒素原子を含み、 さらに 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4個のへテロ原子を 含んでいてもよい、 3〜 1 5員の複素環」 等が挙げられる。 「1個の窒素原 子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜4 個のへテロ原子を含んでいてもよい、 3〜 1 5員の複素環」 には、 1個の窒 素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 4個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されていても よい 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式複素環ァリール、 スピロ結合した 二環式複素環および架橋した二環式複素環が含まれる。 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ァゼピン、 ジァ ゼピン、 ィンドール、 イソインドール、 ィンダゾール、 プリン、 ピロ口ピリ ジン、 ベンゾイミダゾール、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾト リアゾール、 カルバゾール、 ]3—力ルポリン、 フエノチアジン、 フエノキサ ジン、 ピラゾ口イソキノリン、 ピラゾ口ナフチリジン、 ピリミ ドインドール、 インドリジノインドーノレ、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピ ン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジ ヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾ一/レ、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口インダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒ ド 口キノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイ ソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒドロ フタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒ ドロ ナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒ ドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラ ヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロピロ口ピリジン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ジ ヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモ ホリン、 ジヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 パーヒドロべンゾォキサゾースレ、 ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロベンゾチアゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾイミダゾー 2004/012768
ノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒド 口ベンゾァゼピン （2， 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1H— 2—ベンゾァゼ ピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1 H— 3—ベンゾァゼピン等） 、 ジ ヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ジヒ ドロべンゾ ォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 テトラピリ ドナフチリジ ン、 テトラヒ ドロー) 3—力 ポリン、 ジヒドロアゼピノインドール、 へキサ ヒドロアゼピノインドール、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 テトラヒ ドロピラゾ口ナフチリジン、 ジヒドロアゼピノインダゾーノレ、 へキサヒ ドロ ァゼピノィンダゾール、 ジヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 へキサヒドロピ ラゾロピリ ドアゼピン、 テトラヒドロピリミ ドインドール、 ジヒドロチアジ ノインドール、 テトラヒドロチアジノインドール、 ジヒドロォキサジノイン ドーノレ、 テトラヒドロォキサジノィンドーノレ、 へキサヒドロインドリジノィ ンドー^ ジヒドロインドロベンゾジァゼピン、 ォクタヒ ドロインドロキノ リジン、 へキサヒドロイミダゾピリ ドインドール、 へキサヒドロピロ口チア ゼピノインドール、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 ァザスピロ [4. 5] デカ ン、 1, 3, 8—トリァザスピロ [4. 5] デカン、 2, 7—ジァザスピロ [4. 5] デカン、 1, 4, 9—トリァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォ キサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァ ザビシクロ [3. 2. 1] オクタン (8—ァザビシク口 [3. 2. 1] オタ タン等） 、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （2—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン等） 、 ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン （5—ァザビ シクロ [2, 1. 1] へキサン等） 等が挙げられる。 本発明中、 環 B 1で示される ΓΥ 1で示されるスぺーサ一の窒素原子 1つが 環 Βの置換基と一緒になつて表す 「置換基を有していてもよい含窒素複素 環」 」 とは、 前記した 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 と同じ意 味を表す。
本発明中、 環 Αとしては、 「C 3〜1 5の炭素環」 が好ましく、 「C 5〜 1 2の単環または二環式炭素環」 がより好ましく、 ベンゼン、 インダン、 ィ ンデン、 ナフタレン環が最も好ましい。
本発明中、 環 Bの 「置換基を有していてもよい環状基」 の 「環状基」 とし ては、 「C 3〜1 5の炭素環」 および 「3〜1 5員の複素環」 が好ましく、 「C 5〜1 2の単環または二環式炭素環」 および 「酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽 和されていてもよい 5〜1 2員の単環または二環式複素環」がより好ましく、 ベンゼン、 インデン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタレン、 6 , 7—ジヒ ドロ 一 5 H—ベンゾ [ 7 ] ァヌレン、 ピリジン、 インドーノレ、 クロメン、 ベンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべンゾォキセピ ン、 テトラヒドロイソキノリン、 イソインドリン、 テトラヒドロベンゾァゼ ピン環が最も好ましい。
本発明中、 環 B 1で示される 「含窒素複素環」 としては、 ピロール、 テトラ ヒドロピリジン、 ジヒドロピロール、 テトラヒドロアゼピン等が好ましい。 本発明中、 環 Bの 「置換基を有していてもよい環状基」 の 「置換基」 とし ては、 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキル基、 置換されていてもよい C 1〜2 0アルキルォキシ基、 置換されていてもよいカルボキシ基、 ハロゲ ン原子が好ましく、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 tert 一ブチル基、 メトキシ基、 カルボキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 トリフル ォロメチル基がより好ましい。
本発明中、 Xとしては、 置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 置 4012768
換されていてもよい C 2〜8アルケニレン基、 置換されていてもよい窒素原 子 （一NH— ) 、 一 CO—、 一 O—、 置換されていてもよい C 3〜6シクロ アルキレン基、 置換されていてもよいフエユレン基等から選ばれる 1〜4 '個 の組み合わせからなる、 主鎖の原子数 1〜8の二価基が好ましく、 置換され ていてもよい一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3—、 一 (CH2) 4 一、 一 (CH2) 5 -、 一 (CH2) 6—、 - (CH2) マー、 一 (CH2) 8 -、 — CH2— 0—、 一 (CH2) 2— 0—、 一 (CH2) 「0—、 一 (CH2) 4 — O—、 一 (CH2) 5— O—、 一 CH=CH—CH2— O—、 一シクロプロピ レン— CH2— 0— (ただし、 各基の右側が環 Bと結合するものとする。 ） が より好ましい。
本発明中、 Yとしては、 置換されていてもよい C 1〜10アルキレン基、 置換されていてもよい C 2〜10ァルケ-レン基、 置換されていてもよい C 2〜 10アルキニレン基、 置換されていてもよい窒素原子 （一 NH— ) 、 一 CO—、 一 O—、 一 S—、 置換されていてもよいフエエレン基、 一 （置換さ れていてもよいアジリジン） 一、 一 （置換されていてもよいァゼチジン） 一、 - (置換されていてもよいピロリジン） 一、 一 （置換されていてもよいピぺ リジン） 一、 一 （置換されていてもよいピぺラジン） 一、 一 （置換されてい てもよいモルホリン） 一、― (置換されていてもよいァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン） 一、 一 （置換されていてもよいァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン） 一、 一 （置換されていてもよいァザビシクロ [2. 1. 1] へキ サン） 一、 一 （置換されていてもよいテトラヒドロピリジン） 一基等から選 ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる、 主鎖の原子数 1〜 10の二価基が好 ましく、 置換されていてもよい一 （CH2) 3— NHCH2—、 一 (CH2) 3 — NCH3— CH2 -、 一 (CH2) 3— NH— (CH2) 2—、 ― (CH2) 2 一皿一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 2— CONHCH2—、 一 (CH2) 2— CONH- (m—フエ二レン） 一、 一 CRY1 = CH— CH2— NH— (CH2) 4一、 -CRY1 = CH-CH2-NH- (CH2) 5—、 一 CRY1 = CH— CH 2— NH_ (CH2) 2—、 -CH=CRY1-CH2-NH- (CH2) 2—、 ― CRY1 = CH— CH2— NH— CH2—、 一 CH2— （ァゼチジン） 一、 一 （C H2) 2— （ァゼチジン） 一、 一 （CH2) 3— (ァゼチジン） 一、 一 CRY1 = CH-CH2- (ァゼチジン） ―、 一 CH=CRY1— CH2— (ァゼチジン） ―、 一 (CH2) 3— (ピペリジン） 一、 一 CRY1 = CH— CH2— (ピペリ ジン） 一 （基中、 RY1は水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲ ン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基を表し、 各基の右側が環 Bと結合するものとする。 ） がより好ましい。
本発明中、 Y1としては、置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基およ び一 C O—から選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜 4 の二価基が好ましく、 置換されていてもよい一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 2— CO—、 - (CH2) 3—がより好ましい。
本発明中、 Y2としては、置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基およ び置換されていてもよいフエ-レン基等から選ばれる 1〜4個の組み合わせ からなる、 主鎖の原子数 1〜5の二価基が好ましく、 置換されていてもよい ― CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 （m—フエ二レン） 一がより好ましい。 本発明中、 R1で示される置換基としては、 ハロゲン原子、置換されていて もよい C 1〜20アルキル基、 置換されていてもよい C 1〜20アルキルォ キシ基が好ましく、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 トリフル ォロメチル基またはメトキシ基がより好ましい。
本発明中、 R7としては、水素原子または置換されていてもよい C 1〜20 アルキル基が好ましく、 水素原子またはメチル基がより好ましい。
本宪明中、 Y1で示されるスぺーサ一の原子 1つが R 7と一緒になつて形成 する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 としては、 置換基を有して いてもよいピぺリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピラジン等が好ましく、 置 2768
換基を有していてもよいテトラヒドロピリジンがより好ましい。
本発明中、 Y2で示されるスぺーサ一の原子 1つが R7と一緒になって形成 する 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 としては、 置換基を有して いてもよいァゼチジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピリジン等 が好ましく、 置換基を有していてもよいァゼチジンがより好ましい。
本発明中、 mは 0、 1または 2が好ましい。
本発明中、 nは 0または 1が好ましい。
本発明の S 1 P受容体結合能を有する化合物として好ましくは、 EDG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合能を有する化合物であり、 該化 合物の EDG— 1結合作用においてさらに好ま.しくは作動 （ァゴ二スト） 作 用である。
一般式 （I) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 一般式 （IA— 1)
Figure imgf000050_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （IA— 2)
Figure imgf000050_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （IA— 3)
Figure imgf000050_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （IA— 4)
Figure imgf000050_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） および一般式 （I B)
Figure imgf000051_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示されるカルボン酸誘 導体、 そのプロドラッグまたはそれらの塩が挙げられる。
より好ましい化合物としては、 一般式 （IA—l— l)
Figure imgf000051_0002
(式中、 Υ1一1は置換されていてもよいエチレン基、置換されていてもよいプ ロピレン基、または置換されていてもよいプロぺュレン基を表し、 Υ2— 1は置 換されていてもよいエチレン基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ） 、 一般式 （I A— 1— 2)
Figure imgf000051_0003
(式中、 Y2— 2は置換されていてもよいメチレン基を表し、その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ) 、 一般式 （IA—1— 3)
Figure imgf000051_0004
(式中、 Y1— 2は置換されていてもよいメチレン基を表し、その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （ΙΑ— 2— 1)
ίΙΑ-2-1)
Figure imgf000051_0005
(式中、 環 D1は含窒素複素環を表し、 Y1一3は置換されていてもよいメチレ ン基、 置換されていてもよいエチレン基、 置換されていてもよいプロピレン 基、 または置換されていてもよいプロぺ-レン基を表し、 R 2 7は水素原子、 または置換基を表し、 tは 0または 1〜5の整数を表し、 その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （I A— 2— 2 )
Figure imgf000052_0001
(式中、 環 D 2は含窒素複素環を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ) 、 一般式 （I A— 3— 1 )
Figure imgf000052_0002
(式中、 環 D 3は含窒素複素環を表し、 — 4は結合手、 または置換されてい てもよぃメチレン基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ) 、一 般式 （Ι Α— 3— 2 )
Figure imgf000052_0003
(式中、 環 D 4は含窒素複素環を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ） 、 一般式 （ I A— 3— 3 )
Figure imgf000052_0004
(式中、 環 D 5は含窒素複素環を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表 P T/JP2004/012768
す。 ) 、 一般式 （ I B— 1一 1 )
Figure imgf000053_0001
(式中、環 B 1は含窒素複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表 す。 ） 、 一般式 （I B— 1一 2)
Figure imgf000053_0002
(式中、環 B1一2は含窒素複素環を表し、その他 記号は前記と同じ意味を表 す。 ） 、 一般式 （I一 1)
(1-1)
Figure imgf000053_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （1— 2)
Figure imgf000053_0004
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、
Figure imgf000053_0005
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、
Figure imgf000054_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) 、 一般式 （I— S— 3)
Figure imgf000054_0002
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ) 、 一般式 （I—S— 3 a)
Figure imgf000054_0003
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （I— S— 4)
Figure imgf000054_0004
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 般式 （ I— S— 5 )
Figure imgf000054_0005
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ) 一般式 （ I一 S— 6 )
Figure imgf000054_0006
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ） 、 一般式 （I— S— 7)
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ） および一般式 （I— U)
Figure imgf000055_0004
(式中、 全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示されるカルボン酸誘導 体、 そのプロドラッグまたはそれらの塩が挙げられる。
本発明中、 R S (}としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基ま たはトリフルォロメチル基が好ましく、 水素原子、 メチル基またはトリフル ォロメチル基がより好ましい。
環 D 1 環 D 3およぴ環 D 5で示される 「含窒素複素環」 としては、例えば 1 個の窒素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜2倔のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されて いてもよい 3〜 9員の単環式複素環ァリールおよび架橋した二環式複素環等 が挙げられる。 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 ピラゾー ル、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミ ダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、ジヒドロピラジン、 テトラヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピ リミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリ ダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒ ドロジァゼピン、 パー ヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テ.トラヒドロォキサゾーノレ （ォ キサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ル （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロブラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テ トラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼ ピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒドロチアジアゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒ ドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラ ヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォモ ホリン、 ォキサチアン、 ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、 ァザビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタ ン、 ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ] オクタン ( 8—ァザビシク口 [ 3 . 2 . 1〕 オクタン等）、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]オクタン（2—ァザビシク口 [ 2 . 2. 2] オクタン等） 、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ァザビシ クロ [2. 1. 1] へキサン （5—ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン等） 等が挙げられる。
環 D2および環 D4で示される 「含窒素複素環」 としては、 例えば 1個の窒 素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 2個のへテロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されていても よい 4〜 9員の単環式複素環ァリールおよび架橋した二環式複素環等が挙げ られる。 例えば、 ピロール、 ピラゾール、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジ ン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピ リミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリ ダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジ ヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒ ドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチア ゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキ サゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロ ォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァ ゼピン、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジァゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、ァザビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプタン、ァザビシク口 [ 3 · 1. 1 ]ヘプタン、ァザビシク口 [ 3. 2. 1] オクタン （8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン等） 、 ァザビ シクロ [2. 2. 2] オクタン （2—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン 等） 、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン （5—ァザビシクロ [2. 1. 1] へキサン等） 等が挙げられる。 環 B 1一1で示される 「含窒素複素環」 としては、例えば 1個の窒素原子を含 み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへ テロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されていてもよい 4〜 9 員の単環式複素環ァリール等が挙げられる。 例えば、 ピロール、 イミダゾー ノレ、 トリァゾーノレ、 ピラゾー/ 、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミ ダゾリン、 イミダゾリジン、 トリアゾリン、 トリアゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジ ヒドロピラジン、テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テ トラヒドロピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラ ヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロ ジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロ ォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒド 口イソォキサゾール (ィソォキサゾリジン) 、 ジヒドロチアゾール、 テトラ ヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒド 口イソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒ ドロ ブラザン、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 テトラヒドロォ キサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ドロォキサジァゼ ピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチア ジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチア ゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチ アジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン等 が挙げられる。
環 B 1一2で示される 「含窒素複秦環」 としては、例えば 1個の窒素原子を含 み、 さらに酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 2個のへ テロ原子を含んでいてもよい、 一部または全部飽和されていてもよい 5〜 9 員の単環式複素環ァリール等が挙げられる。例えば、 ピロール、 ピラゾール、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリアゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピ ペリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒド 口ピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロ ピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロア ゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾ ル、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピ ン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォ キサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジン、 テトラ ヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラ ヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テト ラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チォモ ルホリン等が挙げられる。
一般式 （I A—2— 1 ) における
Figure imgf000059_0001
として、 具体的には例えば
Figure imgf000060_0001
、 等が挙げられる。
一般式 （I A— 2— 2) における
Figure imgf000060_0002
として、 具体的には例えば
Figure imgf000060_0003
等が挙げられる。
一般式 （IA— 3— 1) における
Figure imgf000060_0004
として、 具体的には例えば
Figure imgf000060_0005
等が挙げられる。
一般式 (I A-3-2) における
Figure imgf000061_0001
として、 具体的には例えば
Figure imgf000061_0002
等が挙げられる。
一般式 （I A—3— 3) における
Figure imgf000061_0003
として、 具体的には例えば
Figure imgf000061_0004
等が挙げられる。
一般式 （ I B - 一 1) における
Figure imgf000061_0005
として、 具体的には例えば
Figure imgf000061_0006
等が挙げられる。
一般式 （I B— 1— 2) における
Figure imgf000062_0001
として、 具体的には例えば
Figure imgf000062_0002
等が挙げられる。
医薬組成物を製造するための一般式 （l a) で示される化合物中、 Rlaと しては、 C l〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基またはハロゲン原子が 好ましく、 メチル基、 メトキシ基、 塩素原子またはフッ素原子がより好まし く ； Aa環としては、 C 5〜 7の単環炭素環が好ましく、ベンゼン環がより好 ましく ； Eaとしては、 一O—、 一S—または一 NR 6 a—が好ましく、 一 O— がより好ましく ； R2aとしては、 C l〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ 基またはハロゲン原子が好ましく、 メチル基、 メトキシ基、 塩素原子または フッ素原子がより好ましく ； R3aとしては水素原子、 C l~4アルキル基ま たはハロゲン原子が好ましく、 水素原子、 メチル基または塩素原子がより好 ましく ； R4 aとしては水素原子が好ましく ； R2aと R4aが一緒になつて表す 基としては一 CH2CH2—が好ましく ； Gaとしては、 一 CONR7a—、 - NR7aC〇一、 一 NR7aS02—、 一 CH2NR7a—または一 NR7aCH2— が好ましく、一 CONR7a—、 一 CH2NR7a—または一NR7aCH2—がよ り好ましく； R7aとしては、水素原子または C 1〜8アルキル基が好ましく、 水素原子またはメチノレ基がより好ましく ； Qaとしては、 C l〜4アルキレン 基または
Figure imgf000062_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) が好ましく、 メチレン基、 エチレン基またはフエ二レン基がより好ましく ； J J J 3および J 4と しては、 炭素原子または窒素原子が好ましく、 すべて炭素原子を表すものが より好ましく ； R5 aとしては、 ハロゲン原子または一 COORl l aが好まし く、 塩素原子または一 COOH基がより好ましく ； pとしては、 0、 1また は 2が好ましく、 0または 1がより好ましく ； qとしては、 4、 5または 6 が好ましく ； rとしては、 0または 1が好ましく ； sとしては、 0または 1 が好ましい。
また、 本発明においては、 好ましい基、 好ましい環として上に列挙した組 み合わせを含む一般式 （I ) の化合物がすべて好ましい。 特に、 本発明にお いては、 実施例に記載した化合物、 および 2— [3— (4— （5—フエ-ル ペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 酢酸、 3— [3— （4一 (5—フエ二ノレペンチルォキシ） フエニル） プロピルァミノ] プロパン酸、 3— [2- (4— (5—フエ-ノレペンチルォキシ） フエ-ル） ェチノレアミノ] プロパン酸、 2— [3— (4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル） プロピルアミノ] 酢酸、 2— [N—メチル一 3— (4— (5—フエ二ルペン チルォキシ） フエニル） プロピルアミノ] 酢酸、 3—カルボキシ一 5— [3 - (4— (5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸または 2—クロロー 5— [3— (2—フルオロー 4一 （5—フエ- ルペンチルォキシ） フユニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、 N— { (2 E) 一 3— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエュル] プロパー 2—ェニ ル} 一 ]3—ァラユン、 N— { [6 - (3—フエニルプロポキシ） 一 2—ナフ チル] メチル } 一 β—ァラニン、 1— { [6— (3—フエニルプロポキシ） — 2—ナフチル] メチル } ァゼチジン一 3—カルボン酸、 1― { [6 - (3 一フエニルプロポキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ピぺリジン一 4一力ルポ ン酸、 Ν— { (2 Ε) — 3— [2—メチル一4— (3—フエニルプロポキシ） フエ-ノレ] プロパー 2—ェエル） _ β—ァラニン、 1— { (2 Ε) 一 3— [4 一 （3—フエニルプロボキシ） フエニル] 一 2—プロべ-ル} ピぺリジン一 4—カルボン酸、 1— {. (2 Ε) —3— [4— (3—フエュルプロポキシ） フエ-ル]—2—プロぺエル }ァゼチジン一 3—カルボン酸、 または Ν— { 3 — [4一 （3—フエエルプロポキシ） フエニル] プロピル } 一 β—ァラニン、 Ν— ( (2 Ε) —3— {2—メチルー 4— [ (5—フエ二ルペンチル) ォキ シ] フエュル } プロパ一 2—ェニル） 一 β—ァラニン、 Ν— ( (2 Ε) 一 3 一 {4— [ (5—フエュルペンチル） ォキシ] フエ二ル} —2—プロぺニル） —ァラエン、 そのプロドラッグまたはそれらの塩がより好ましい。
さらに具体的な態様として、 以下に示す化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグまたは実施例に記載した化合物等が挙げられる。 (1) 4一 { 3 - [4一 （4—フエ-ルプトキシ） フエニル] プロピル } モルホ リン一 2—力ルボン酸、 （2) 4— ( (2 Ε) —3— {4— [4一 （4一クロ口 フエ二ノレ） プチノレ] 一 2—メチノレフエ-ノレ } —2—プロぺュノレ） 一 1—メチ ノレピぺラジン一 2—カルボン酸、 （3) 5—ォキソ一1一 { [6— (5—フエ- ルペンタノィル) 一 2—ナフチノレ] メチル } ピロリジン一 3—カルボン酸、 (4) 1 - (3— {2—メチル一4— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ -ル } 一 3—ォキソプロピル） ピぺリジン一 4—カルボン酸、 （5) 4—ヒドロ キシ一 1一 （2— { 6 - [ (4一^ f ソプチルペンジル） ォキシ] — 1—ナフ チル }ェチル）ピぺリジン一 4一力ルボン酸、 (6) 1— (2— {5— [3— (2, 4—ジクロロフエ二ノレ） プロポキシ] —1H—インドーノレ一 1—イノレ} ェチ ノレ） ァゼチジン一 3—カルボン酸、 （7) 1— ( (2 E) — 3— {4- [ (5 - フエュルペンチル） ォキシ] フエュル } —2—プロぺニル） アジリジン一 2 一力ルボン酸、 （8) N— ( { 6 - [4— (3—クロ口フエ二ノレ） ブトキシ] ― 2—ナフチル } メチル） 一 N— (2—ヒドロキシェチル） 一 /3—ァラニン、 (9) 5— { (2 E) 一 3— [2—メチルー 4— (4一フエニルブトキシ） フエ ニル] 一 2—プロぺニル } —5—ァザビシクロ [2, 1. 1] へキサン一 6 —カルボン酸、 （10) 8— { [6- (4—フエニルプトキシ） 一 3， 4ージヒ ドロナフタレン _ 2—^ f.ル] メチル } 一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] ォ クタン一 3—カルボン酸、 （11) 1一 ( {7- [4一 （4—クロ口フエニル） プチノレ] — 4—ォキソ一4H—クロメン一 3—ィル } メチル) ピロリジン一 3—力ルボン酸、 （12) N— { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一 3, 4— ジヒドロナフタレン一 2—ィル] メチル } — β—ァラニン、 (13) 1— ( { 2 一 [4— (2—クロ口フエュノレ） ブチノレ] 一 1一べンゾチェン一 5—イスレ } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸、 (14) 1一 ( { 2- [4一 (2—ナフ チル） プチル] 一 1 , 3—ベンゾォキサゾールー 5—ィル } メチル） ピペリ ジン一 4一力ルボン酸、 (15) Ν— (2—ヒドロキシェチル） 一 Ν— ( { 5― [ (7 Ε) 一 8—フエニル一 7—ォクテノィル] ピリジン一 2—ィル } メチ ル） 一 i3—ァラエン、 （16) N- ( { 3- [3- (2, 4—ジメチルフエュル） プロポキシ] 一 6， 7—ジヒドロー 5 H—べンゾ [7] ァヌレン一 8—ィル } メチル） 一 3—ァラユン、（17) 1— { [8— （4一フエニルブトキシ） 一 2， 3—ジヒドロ一 1—ベンゾォキセピン一 4一ィル] メチル } ピロリジン一 3 —カルボン酸、 (18) 1— ( {2— [ (3—イソプチルベンジル） ォキシ] 一 5—ォキソ一 5 H—ベンゾ [7] ァヌレン一 6—ィル } メチル） ァゼチジン — 3—カルボン酸、（19) N— [ (5—ノュルー 1—ベンゾチェン一 2—ィル） メチル] 一 β—ァラニン、 (20) 3— {4- [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] ピぺリジン一 1一^ | W プロパン酸、 （21) 3 - [5 - [4— (3 —シクロへキシノレプロポキシ） ベンジノレ] — 3， 6—ジヒ ドロピリジン一 1 (2H) 一ィル] プロパン酸、 （22) 3— [5— { 3— [ (6—フエ二ルへキ シル） ォキシ] フエ二ル} 一 3, 6—ジヒドロピリジン一 1 (2H) —ィル] プロパン酸、 （23) 3— {4— [3- ( { 5— [4— （トリフルォロメチル） フエュノレ] ペンチル} ォキシ） フエニル] — 2—ァザビシクロ [2. 2. 2] — 2—ォクチル} プロパン酸、 (24) 3- (4一 {3- [3— (3—イソプチ ルフエ-ル） プロポキシ] フエエル） —2—ァザビシクロ [2. 2. 2] —
2—ォクチノレ） プロパン酸、 （25) 3— [3— (3- {2- [3— （2—フエ ニルエトキシ） フエニル] エトキシ } フエ-ル） ピぺリジン一 1一ィル] プ 口パン酸、 （26) 3— {4一 [3— (ォクチルォキシ） フエニル] ピぺリジン —1—イノレ} プロパン酸、 （27) 3 - (3— {6- [2- (2—クロ口一 6— メチルフエニル） エトキシ] 一 2—ナフチル } ピロリジン一 1一ィル） プロ パン酸、 （28) 3- (2— {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] フエ二 ノレ } ァゼチジン一 1一ィル） プロパン酸、 （29) 3— （3— {3_ [ (5—メ チルへキシル） ォキシ] フエ-ル} ァゼチジン一 1一ィル） プロパン酸、 （30)
3—メチルー 3— [6— { 3 - [4- (トリフルォロメチル） フエニル] プ 口ポキシ } 一 3， 4—ジヒドロイソキノリン一 2 (1H) 一ィル] ブタン酸、 (31) 3— (5—クロ口一 6— { 3 - [4—クロロー 2— （トリフルォロメチ ル） フエュノレ] プロポキシ } — 1， 3—ジヒ ドロー 2 H—イソインドーノレ一 2—ィル） プロパン酸、 （32) 3 - [6—メ トキシー 5— （ォクチルォキシ） 一 1—ォキソ一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドールー 2—ィル] プロ パン酸、 （33) 3- [7- (3—シクロへキシルプロポキシ） 一 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 2 H— 2—ベンゾァゼピン一 2—ィル]プロパン酸、（34) 3— { 7 - [2— （1， 1， 一ビフエ二ルー 3—^ fル） ェチル] —8—クロ 口一 1， 2, 4， 5—テトラヒドロ一 3 H— 3—ベンゾァゼピン一 3—ィル } プロパン酸。
[異性体]
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケュル基、 アルキニル基、 アルキルォキシ基、 ァ ルコキシ基、 ァルケ-ルォキシ基、 アルキニルォキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィエル基、 アルキルスルホニル基、 アルキレン基、 アルケニ レン基、 アルキ-レン基、 ァシル基およびァシルォキシ基には直鎖のものお よび分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性 体 （E体、 Z体、 シス体、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R 体、 S体、 a配置、 J3配置、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性 を有する光学活性体 （D体、 L体、 d体、 1体） 、 クロマトグラフィー分離 による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 およびこ れらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。 本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ...*、、、、 は紙面の向こう側（すなわち a配置）に結合していることを表し、 Z は紙面の手前側（すなわち β配置）に結合していることを表し、 ^ は a配置、 ]3配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、 ノ は、 α配置と 3配置の混合物であることを表す。
[塩および溶媒和物]
本発明化合物は公知の方法で塩に変換される。 塩は毒性のない、 7]溶性の ものが好ましい。
本発明化合物の塩としては、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウ ム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモユウム塩 （テトラメチルアンモユウム塩、 テトラプチルアンモ ユウム塩等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァ ミン、 シクロペンチ ァミン、 ペンジノレアミン、 フエネチ ァミン、 ピペリ ジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノーノレアミン、 トリス （ヒ ドロキシメ チル） メチルァミン、 リジン、 アルギェン、 Ν—メチルー D—グルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫 酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳 酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 ク ェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸 塩等） 等） が挙げられる。
本発明化合物またはその塩は、 公知の方法により溶媒和物に変換すること もできる。 溶媒和物は毒性のない、 7j溶性のものが好ましい。
本発明化合物の溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 （例え ば、 メタノール、 エタノール等） 等の溶媒和物が挙げられる。
[プロドラッグ]
一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において酵素や 胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される化合物 をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロ .ドラッグとしては、 例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァシル ィ匕、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される 化合物のアミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ ニル化、 （5—メチノレー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 _ィル） メ トキシカルボエル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバ 口ィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物 等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 水酸基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミ トイル化、プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルボエル化された化合物等） ；一般式 ( I ) で示される化合物がカル ボキシ基を有する場合、 カルボキシ基がエステル化、 アミ ド化された化合物 (例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル 化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチルエステル化、 ジメチルアミノメ チルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシカルポニル ォキシェチルエステル化、 フタリジルエステノレ化、 （5—メチル _ 2—ォキ ソー 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステノレ化、 シクロへキシル ォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルァミド化された化合物等) 等が 挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によつて製造することが できる。 また、 一般式 （I) で示される化合物のプロドラッグは水和物およ び非水和物のいずれであっても.よい。 また、 一般式 （I) で示される化合物 のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 「分子設計」 163-198頁に記載されているような、 生理的条件で一般式 （ I ) で示される 化合物に変化するものであってもよい。 さらに、 一般式 （I) で示される化 合物は同位元素 （例えば、 3H、 14C、 35 S、 125 I等） 等で標識されていて あよい。
一般式 （I) で示される本発明化合物のプロドラッグとしては、 例えば一 般式 （I一 A)
Figure imgf000069_0001
(式中、 R24は C 1〜8アルキル基または 1〜2個の水酸基またはアミノ基 によって置換された C 1〜8アルキル基を表し、 その他の記号は前記と同じ 意味を表す。 ） で示される化合物、
一般式 （I一 B)
Figure imgf000069_0002
(式中、 R25および R26は、 それぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキ ル基または 1〜 2個の水酸基またはアミノ基によつて置換された C 1〜 8ァ ルキル基を表し、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合 物、 または一般式 (I -C)
Figure imgf000070_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物等が挙 げられる。
一般式 （I) で示される本発明化合物は、 溶解性および吸収性に優れ、 か つ長時間薬理活性 （S 1 P受容体 （特に EDG— 6、 好ましくは EDG— 1 および EDG— 6) 結合能） が持続し、 しかも薬物代謝酵素の阻害が弱く、 毒性も低い化合物である。 これらの性質は医薬品として開発するにあたって 要求される最も重要な物理的、 化学的、 薬学的性質であり、 一般式 （I) で 示される本発明化合物はこれらの条件を満たし、 大変優れた医薬品となる可 能^~生を有してぃる [ザ 'メノレク ■マ二ユアノレ ·ォブ ·ダイァグノゥシス · ァ ンド .セラピー （第 17版） 、 メルク &Co. 出版 （The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.) 参照] 。
一般式（I)で示される本発明化合物が、医薬品として有用であることは、 以下に示す各種実験系、 生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改 良して実施できる方法により評価することができる。 また、 一般式 （I) で 示される本発明化合物が動態学的に、 例えば、 血中半減期の長さ、 消化管内 安定性、 経口吸収性、 バイオアベイラビリティ等の点において優れていると いうことは、 公知の方法、 例えば、 「薬物バイオアベイラビリティ （評価と 改善の科学） 」 、 現代医療社、 1998年 7月 6日発行に記載の方法等によって も容易に評価することができる。
(I) 化合物の物性を評価する実験系
本発明化合物の溶解性評価
[実験方法]
ラルボ試験管にあらかじめ 37°C (実温度計測定） に加温しておいた被験 化合物を約 3〜5mg測り取り、 ここにあらかじめ水浴中で 37°Cに加温し ておいた溶媒（日本薬局方記載の局方第 I液、日本薬局方記載の局方第 II液、 人工胆汁 (0.5% (w/w) のゥシ胆汁酸（シグマ社） を局方第 II液に加えて 調製した。 ） 、 p H7.4緩衝液（マッキルバイン緩衝液を 4倍希釈して調製し た。）、 ： H4.0緩衝液（マッキルバイン緩衝液を 4倍希釈して調製した。）、 精製水おょぴ生理食塩水） を、それぞれ 1.5m gZmLの濃度になるように加 える。 3 7 °Cの恒温下で 3 0分間撹拌後、 フィルター （原則として DISMIC- 13cp、 酢酸セルロース、 hydiopliilic 0.20 μ m, advantec) でろ 過し、 直ちにろ液を被験化合物が易溶な有機溶媒 （ァセトニトリルまたはメ タノール） で 2倍希釈し撹拌する。 HP LCによる外部標準法にて濃度の算 出を行うことで、 被験化合物の溶解性を評価できる。
本発明化合物のィヌ経口投与時の吸収実験
[実験方法]
絶食下のビーグル成犬に、 ペンタガストリン （10 // g/k g) を筋肉注 射 （i.m.) により投与し、 1 5分後に、 被験化合物を、 各々水 （20mL) を用いて、 経口投与する （10 OmgZbody) 。 さらに、 1 5分後に、 ペン タガストリン （10/z g/k g) を筋肉注射 (i.m.) により投与する。 被験 化合物を投与してから 15、 30分、 1、 2、 3、 4、 6、 8および 10時 間後に採血し、 ァセトニトリルで抽出し、 高速液体クロマトグラフィー （内 部標準法） により、 血漿中の化合物濃度を測定する。 また、 得られた血漿中 の化合物濃度を用いて、 血漿中濃度曲線下面積 （AUC、 μ g ■ m i n/m L) 、 最高血漿中濃度 （Cmax、 n g/mL) を求めることができる。
(II) 本発明化合物の有効性評価実験系 (サイトカイン測定系)
本発明化合物の、 サイト力イン産生に対する影響は、 以下の実験系によつ て確認、することができる。 例えば、 ヒト単球系細胞株である THP— 1、 ヒ ト希釈全血、 マウスまたはラットを用いた、 サイト力インを誘導する物質に よるサイトカイン産生系における、 本発明化合物の作用をこれらの系で評価 2004/012768
することができる。 サイトカインの 1つである TNF— αにおける産生阻害 作用の評価系の例を説明する。
ヒト細胞株を用いた TN.F—ひ産生阻害作用
[実験方法]
細胞培養用 96穴プレートに.、 10 %ゥシ胎児血清を含む RPMI- 1640培 地 （以下、 RPMI - 1640と略記する。 ） を用いて、 40n g/mLに調製した リポポリサッカライド （LPS ; Difco #3120- 25-0) 、 および被験化合物を 含有する RPMI- 1640を、共に 50 ^ L添加する。 RPMI- 1640を用いて、 2 X 106ceUs/m Lに調製した THP— 1 (大日本製薬 #06-202) 細胞懸濁液 を、 100/z L添加し、 90分間、 37 °Cのインキュベーター （5%C〇2、 95%A i r) 内で培養を行う。 反応終了後、 培養上清を回収し、 産生され た TNF— 量を EL I SAキット （Invitrogen #850090192) を用いて測定 する。
TNF— の産生阻害活性は、 以下の式により、 阻害率 （％) として算出 することができる。 阻害率 （％) = {(Ac-Ax) / (AC-AB)} X I 00
AB： LP S非惹起下での測定値
Ac： LPS惹起下、 化合物非存在下での測定値
Ax： LPS惹起下、 化合物存在下での測定値 各濃度の化合物における阻害率を計算し、 阻害曲線から阻害率 50%を示す 濃度 （I C5。値） を決定することができる。
ヒ ト希釈全血を用いた TNF— Q!産生阻害作用
[実験方法]
ヒト末梢血は、 健常男性ボランティァよりへパリン加採血することにより 得、 採取した末梢血は、 RPM1640培地 （GibcoBRL製） にて、 最終的に 1 0倍希釈して使用する。 細胞培養用 96穴プレートにリポポリサッカライド （LPS) 溶液 （終濃 度 100 n g 1 ) (Bacto W. E. coli 05535； DIFCO Lab.製） 、 被験化 合物の溶液おょぴ希釈全血液を添加する。 混合物を 37 °Cで、 6時間インキ ュベーシヨンした後、 96穴プレートを遠心し、 上清を回収する。 上清の T NF—α産生量を、 EL I SAキット（R&D system製）を用いて測定する。 無処置群と L P S惹起群の T N F— a量の差を 100 %とし、 被験化合物の 阻害率 （％) を求め、 50%阻害濃度 （I C50値） を算出する。
マウスにおける TNF— α産生阻害作用 （静脈内投与）
[実験方法]
TNF— α産生阻害活性の測定は、 文献 （大内和雄編集， 生物科学実験講 座 12， 707頁 （1994年） 廣川書店， 東京） 記載の方法を適宜改良して行うこ とができる。 例えば、 雌性マウス （BALB/c、 7週齢） に各種濃度の被験化合 物を静脈内投与した後、 LPS (l O O /z g/マウス） （Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab.製） を腹腔内投与する。 LP S投与 90分後、 エーテ ル麻酔下にて腹部大動脈よりへパリン加血を採取し、ただちに血漿を調製し、 — 80°Cで保存する。 血漿中 TNF— α量の測定は、 マウスサイト力イン Ε L I SAキット （Genzyme社製） を用いて行う。 無処置群と LPS投与群の 血漿中 TNF— α量の差を 100%とし、 被験化合物の阻害率 （％) および 50%阻害用量 （ED50) を算出する。
マウスにおける TNF— a産生阻害作用 （経口投与）
[実験方法]
マウス （雄性 C57BLZ6) に、 溶媒に懸濁した被験化合物を経口投与 し、 0.5 時間後にリポポリサッカライド （LPS、 055:B5、 Sigma) を 60 m g Zk gの用量で腹腔内投与する。 対照群には溶媒のみを経口投与する。 LP S処置 60分後にエーテル麻酔下、 腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、 4°Cで 3分間、 遠心分離 (12000r.p.m.) を行うことにより血漿を得る。 得ら れた血漿サンプルは使用時まで一 80°Cで保存する。血漿中の TNF— αは、 EL I S Αキット （R&D systems) を用いて定量する。
ラットにおける T N F— . 産生阻害作用 （経口投与）
[実験方法]
雌性 L e wラット （日本チヤ.一ルスリバ一 （株） ） に、 被験化合物を含む 溶媒を経口投与し、 2時間後にリポポリサッカライド （LPS、 055:B5、Difco) を 10 z gZk gの用量で静脈内投与する （各群 5例） 。 対照群 （コント口 ール） には溶媒のみを経口投与する （5例） 。 LP S処置 90分後にエーテ ル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、 遠心分離 （12,000rpm、 3m i n、 4°C) により血漿を得る。 得られた血漿サンプルは使用時まで一 80°Cで保存する。 血漿中の TNF— αは、
Figure imgf000074_0001
社(#10516)の EL I SAキットを用いて定量する。
TNF— Qίの産生阻害活^■生は、 以下の式により、 阻害率 （％) として算出 することができる。
阻害率 （％) = {(Ac-Ax) /Ac) X I 00
Ac： LP S惹起下、 化合物非投与下での測定値
Ax： LP S惹起下、 化合物投与下での測定値
TNF— aの代わりに、 他のサイト力インにおいても、 上記した方法を適 宜改良することによって、 本発明化合物のサイトカイン産生に与える影響を 評価することができる。例えば、 TNF— aの EL I SAキットの代わりに、 市販の他のサイト力イン （例えば、 I L_ 1、 I L— 2、 I L一 4、 I L- 5、 I L— 6、 I L— 8、 I L— 1 2、 T G F— ]3、 インターフェロン γ等 の Th 1型あるいは Th 2型サイトカイン） の EL I SAキットを、 各サイ トカインに適合した時間インキュベートし、 各サイトカインを誘導する物質 (例えば、ホルポール一 1 2—ミリステート一 1 3—アセテート （PMA)、 コンカナパリン A (C o n A) 等） を用いること等により、 測定することが できる。
(III) 本発明化合物の有効性評価実験系 （病態モデル）
本発明化合物が、 ァレルギ一性疾患の予防および Zまたは治療効果を有す ることは、 以下の系によって確認することができる。 例えば、 アトピー性皮 膚炎またはァレルギ一性鼻炎の予防および/または治療効果を有することは、 以下の系によって確認することができる。
マウス遅延型皮膚炎モデル
[実験方法]
14週齢の BALBZc An C r j雄性マウス （日本チヤ ^"ルスリバ一） の腹部の毛を剃毛し、 翌日、 7%ピクリルクロリ ド （PC、 東京化成工業、 cat. C0307) エタノール溶液を 0.1m L、剃毛部分の全面にピぺットマンを用 いて塗布し、 感作する。 その 4日後に両耳介の表裏に 2%PC—オリーブォ ィル溶液を 0.02m L//耳ずつ、 ピペットマンを用いて塗布し、 マウス遅延型 皮膚炎を惹起する。 24時間後の左右両耳介の厚さをダイヤルシックネスゲ ージ （尾崎製作所） で測定し、 平均値を算出して耳介浮腫の評価を行う。 被 験化合物は、惹起 30分前に 0.5%メチルセルロース溶液に縣濁し、単回経口 投与または、 塗布剤として投与を行う。
なお、 ハプテンとしてはピクリルクロリドの代わりに、 4—エトキシメチレン 一 2—フエ二ノレ一 2—ォキサゾリン一 5—オン （4-ETHOXYMETHYLENE- 2-PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE,ォキザ口ン）等を用いることもできる。 マウス DTHモデル
[実験方法]
マウス （雄性 B a 1 b/c) の腹部をバリカンで剃毛し、 腹部に 7% (w /v) 2, 4, 6—トリニトロクロ口ベンゼン （TNCB) エタノール溶液 (100 L) を塗布し、 感作を行う。 感作から 7日後、 マウス耳介 （右耳 両側） に 1% (w/v) TNCBォリーブ油溶液 (2 O L) を塗布するこ とにより惹起を行う。 被験化合物は溶媒に溶解し、 TNCB塗布前に、 経口 投与あるいは、 右耳両側に塗布 ( 2 0 μ L·) する。 対照群には溶媒のみを塗 布する。 被験化合物投与の直前おょぴ TNC B塗布 2 4時間後に、 Dialthickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウス DT Hモデルでの有効性の指標.とする。
なお、 ハプテンとしては TNCBの代わりに、 4—エトキシメチレン一 2 —フエュルー 2—ォキサゾリン一 5—オン （4- ETHOXYMETHYLENE - 2-PHENYL-2-OXAZOLIN-5-ONE,ォキザ口ン）等を用いることもできる。 マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデル
[実験方法]
マウス （雄性 B a 1 b/c) の耳介 （右耳両側） に 1% (w/v) TNC B溶液 （アセトン：ォリーブ油 =4 ： 1) を塗布 (20 μ L) し、 初回感作 を行う。感作から 7日後、マウス耳介に 1% (wZv) TNCB (アセトン： ォリーブ油 =4 ： 1)溶液を塗布 (20/z L)することにより惹起を行う （D a y 0) 。 さらに D a y 2、 4、 6、 8、 10、 12、 14、 16に、 D a y Oと同様の操作を繰り返す。 被験化合物は溶媒に溶解し、 TNCB塗布前 に、 経口投与あるいは、 右耳両側に塗布 (20A L) する。 対照群には溶媒 のみを塗布する。 被験ィヒ合物投与の直前および TNCB塗布 24時間後に、 Dialthickness gauge (尾崎製作所） を用いてマウス耳介厚を測定し、 マウス ハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とする。
なお、 ハプテンとしては TNCBの代わりに、 4—エトキシメチレン一 2 -フエ-ルー 2—ォキサゾリン一 5—オン （4- ETHOXYMETHYLENE - 2 - PHENYL- 2-OXAZOLIN - 5- ONE、 ォキザロン） 等を用いることもできる。 皮膚炎を自然発症した NCマウスの自発性搔き行動に対する本発明化合物の 抑制効果
[実験方法] 皮膚炎を自然発症した雄性 N Cマウスを用いる。 マウスを観察ケージ入れ 3 0分間環境に馴化させ、 1時間の接き行動を無人下にてビデオ撮影する。 ビデオ再生によりマウスが後肢で顔、 耳、 頸背部およびその周辺を搔く一連 の行動を 1回の接き行動と判定し、 その回数を数える。 3 0分毎に被験化合 物または対照として 0.5%メチルセルロース水溶液を合計 3〜 5回経口投与 する。 2回目の投与直後から 1〜3時間ビデオ撮影を行い、 マウスの搔き回 数を数えることにより、 評価することができる。
D N F B惹起皮膚炎 B Nラットの自発性搔き行動に対する抑制効果
ブラウン 'ノルウェー （B N) ラットの頭皮に 0.3%ジェトロフルォロベン ゼン （D N F B ) を反復塗布し皮膚炎を惹起させると、 自発性搔き行動の増 加が塗布後 2 4〜2 7時間にみられる。 この搔き行動に対する本発明化合物 の抑制効果を検討できる。
[実験方法]
雄性 B Nラットの刈毛した頭皮に、 ハプテンとしてアセトン 'ォリーブ油 混合液に溶解した 0.3%D N F Bを塗布する。 また、 非惹起群としてァセト ン ·オリーブ油混合液を塗布する。 これらを 1週間後に再び頭皮に塗布し、 その後隔日で 3回の塗布を繰り返す。 4回目塗布後 2 4〜 2 7時間に、 ラッ トを無人下にてビデオ撮影した。 ビデオ再生によりラットが後肢でハプテン 塗布部位周辺を接く一連の行動を 1回の搔き行動と判定し、 その回数を数え る。 3〜 6回目塗布後 1 2〜 4 8時間後に被験化合物または対照として 0.5% メチルセルロース水溶液を経口投与する。非惹起群には 0.5%メチルセルロー ス水溶液を経口投与する。 投与後 3 0分から 3時間ビデオ撮影を行い、 ラッ トの搔き回数を数えることにより、 評価することができる。
ァレルギ一性鼻炎モデル
[実験方法]
C r jハートレイ雄性モルモット （ 6週齢） に、 表 1に示す手順で卵白ァ ルプミン （ovalbumin) を投与することにより、 アレルギー性鼻炎モデルを 作製する。
. 表 1
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開始後 4 2日目に、 モルモットを麻酔下、 気管にチューブを挿入し、 ヒー トパットで保温する。 被験化合物または生理食塩水を両側に 4 0 μ Lずつ点 鼻し、 1 0分後 1 %卵白アルブミンを両側に 4 0 μ Lずつ点鼻する。 卵白ァ ルプミン点鼻後、 3 0分に鼻中の水分を脱脂綿で取り除き、さらに 1 5分後、 重量測定した脱脂綿を鼻に 1 5分間挿入する。 脱脂綿の前後の重量差を鼻汁 量とし、 評価することができる。
本発明化合物が、 免疫抑制作用を有することは、 以下の系によって確認す ることができる。例えば、移植に対する拒絶反応の治療効果を有することは、 心臓、 腎臓、 肝臓、 膝臓、 肺、 骨髄、 皮膚等の移植モデルによって確認する ことができる。 例として、 心移植モデノレについて、 以下に示す。
ラット異所性心移植モデル
[実験方法]
ラットを用いてドナーラットより心臓を摘出し、 レシピエントラットの腹 部に心臓を移植する。 被験化合物をレシピエントラットに予防的に経口投与 することにより、 心臓の生着日数を評価することにより、 治療的効果を測定 することができる。 本発明化合物が、 自己免疫性疾患の予防および/または治療効果を有する ことは、以下の系によって確認することができる。例えば、関節リゥマチ（例 えば、 関節炎、 変形性関節症等） の予防および Zまたは治療効果を有するこ とは、 以下の系によって確認、することができる。
ラットコラーゲン関節炎モデルに対する効果
[実験方法]
8週齢の雌性 D Aラット（ S L C )を使用し、実験期間中、室温 2 4 ± 2 °C、 湿度 5 5 ± 5 %、 照明 1日 1 2時間サイクルに人工的に調整された動物室で 飼育する。 動物には、 固形飼料 （C E— 2 ； 3本クレア） および水道水を自 由摂取させ、 1週間の予備飼育後、 実験に使用する。 コラーゲン関節炎モデ ルは以下の方法により作製する。すなわち、ゥシ II型コラーゲン. (0.3%溶液、 コラーゲン技術研修会； #K - 41、lot.ll214、 以下、 C I Iと略す。 ） とフロイ ンドの不完全ァジュバント （adjuvant incomplete freund, DIDCO #0639-60、 以下、 I F Aと略す。 ） を用いて、 C I I ：生理食塩水： I を1 ： 1 ： 2の比で混和した後、 超音波処理 （ 1分間隔で 2 0秒 X 3回） にてェマルジ ヨンを調製する。 このェマルジヨン （0.75m g o f C I I /m L) をラッ ト背部皮内に O.lm Lずつ 4ケ所に投与する。 さらに、追感作として 1週間後 に 0.15m Lの同ェマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発する。 被 験化合物は 0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与日から 2 8 日目までの間、 朝および夕の 1 3 2回、 経口ゾンデを用いて胃内に強制経口 投与する。関節炎の評価は、 Osterman T. et al. (Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995) の方法に準じ、 関節炎の程度をスコア化する。 また、 プレシスモメー ター （UNICOM、 TK-101CMP) を用いて各個体の足容積を測定することが できる。
マウスカクテル抗体惹起関節炎
[実験方法] 雄性 DBA/l J NC r j系マウスにタイプ I Iコラーゲンに対する抗体 のカクテルを SmgZO.SmLZmouseの用量で静脈内投与する。 さらに、 3 日後にリポポリサッカライド （Lipopolysaccharide) を 25 μ §Ζθ.1πιΙ^Ζ mouseの用量で腹腔内投与し、 関節炎を惹起する。 10日目に紅斑と腫脹の 強さに応じて、 四肢各々に 4点満点で評点を付け評価することができる。 被 験化合物は等モルの 0.02m o 1 /L水酸化ナトリゥム溶液に溶解した後、 蒸 留水にて希釈したものをリポポリサッカライド （Lipopolysaccharide) 投与 30分前から 1日 3回経口投与する。
アジュバント惹起関節炎モデル
[実験方法] -
7週齢の L ew i s雄性ラットもしくは、 雌性ラットを用いて評価する。 ラット左後肢容積を測定後、 アジュバントとして流動パラフィンに懸濁した マイコバクテリゥムブチリカム乾燥菌体 （D co) 600^ g/100 μ Lを 右後肢足躕皮内に注射し、 アジュバント関節炎ラットを作製する。 被験化合 物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、 予防的効果を測定する。
アジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に対する本発明化合物の抑制効果 慢性関節炎疼痛モデ^ "であるアジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に 対する被験化合物の抑制効果を、 啼鳴反応を指標として以下のように検討で きる。
[実験方法]
7週齢の L ew i s雄性ラットを用いることができる。 ラット左後肢容積 を測定後、 アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウ ムブチリ力ム乾燥菌体 （D co) 600 g/l O O/x Lを右後肢足躕皮内に 注射し、アジュバント関節炎ラットを作製する。アジュバント注入 22日後、 被験化合物経口投与前において左後肢膝関節屈曲 ·伸展を 5回施行し、 5回 とも啼鳴した個体を実験に使用する。 前日の左後肢浮腫量にもとづいて 1群 1 0匹として群分けを行い、各用量の被験化合物および対照として 0.5%メチ ルセルロース水溶液を S m L/ k gの容量で経口投与する。 投与後 1、 2、 3および 4時間に啼鳴反応の観察を行う。 啼鳴反応を指標とした鎮痛効果の 判定は、 各観察ポイントにおいて、 左後肢膝関節屈曲 ·伸展を 5回施行し、 5回とも啼鳴を発しなかつた場合のみを啼鳴反応陰性とし、 1ポイント以上 の評価ボイントで啼鳴反応陰性を示した個体を鎮痛作用陽性とすることによ り評価する。
ゥサギ外側半月部分切除モデノレ
[実験方法] - ゥサギ （雌性 K b s ： N ZW (Healthy) 系ゥサギ） を 1週間予備飼育した 後、 以下の方法によって半月板切除の手術を施す。
ゥサギにセラクタール 2 %注射液 (0.05m 1 / k g ) を頸背部皮下に投与 し、 ネンブタール注射液 ( 2 O m g / k g ) を耳介辺縁静脈内に投与して、 麻酔を施す。 右膝を蒸留水で 5倍希釈したヨードチンキで消毒する。 必要に 応じて、 切開部分にキシロカイン注射液 2 %を滴下し、 局所麻酔を施す。 次に、 右後肢の膝の外側の上皮おょぴ関節包を膝蓋靭帯に対して 9 0 ° に 切開し、 外側側副靭帯を切離し、 次に、 種子骨靭帯を切離する。 その際、 止 血にはボスミン注射液を滴下する。 外側半月板前方の組織と結合した組織を 鉗子でつまみ、 半月板を手前に引き出し、 中央 1 3を切除する。 生理食塩 注射液で術部を洗浄し、 滑膜および関節包を縫合する。 さらに、 筋層および 外皮もそれぞれ縫合する。
術後、 感染を予防するため、 結晶ペニシリン Gカリウム （5000U/animal) および硫酸ストレプトマイシン （1 0 O m g Zanimal) を左後肢に筋肉内注 射する。 手術後 7日目に解剖するまで飼育し、 その間、 被験化合物を、 1回 当たり各投与量を、 1日 2回投与する。 ネンブタール注射液 （A OmgZk g) を耳介辺縁静脈内に投与して麻酔 を施す。 その後、 動物を放血致死せしめ、 右の膝関節部分を採取する。 膝関 節を切開し、大腿骨および脛骨頭を採取する。大腿骨および脛骨頭は、 10% 中性緩衝ホルマリン中、 室温で保存する。 全サンプルの採取が終了した後、 大腿骨および脛骨頭をマスク化する。 実体顕微鏡を用いて侵蝕面積の計測を 行う。
統計処理方法は、 対照群 （vehicle) と被検化合物投与群の軟骨侵蝕面積の 比較をウイリアムズ （Williams) の多重比較 （EXSAS, Ver5.00)で行うこと により、評価できる。
上記実験モデルは、 ヒトの変形性関節症に酷似した軟骨破壊を誘導するこ とができ、 OAモデルとして一般的に認知されたものである。
本発明化合物が、 自己免疫性疾患の予防および Zまたは治療効果を有する ことは、 以下の系によって確認することができる。 例えば、 神経疾患 (多発 性硬化症等） 、 炎症性腸疾患、 肝炎の予防および Zまたは治療効果を有する ことは、 以下の系によって確認することができる。
EAEモデル （実験的ァレルギ一性脳脊髄炎）
[実験方法]
Lewi sフット 用 ヽて、 Spinal cord ま 7こ¾1^10 (myelin oligodendrocyte glycoprotein) など、各種抗原を用いて、実験的アレルギー性脳髄膜炎を発症 させる。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、 治療的もしくは、 予防的効果を測定することができる。
酢酸誘発大腸炎モデル
[実験方法]
デイスポーザプル経口ゾンデ（マウス用）を装着した lmLのシリンジに、 5 %酢酸溶液を必要量充填する。 ソムノペンチル麻酔下、 雄性 SD (CD) I GS系ラット （7週齢） の肛門から大腸内へ、 ゾンデをその先端から 5 c 04012768
m部位まで揷入する。 揷入後、 5%酢酸溶液 (0.25m L) を大腸内に約 10 秒かけて注入する。 ゾンデを引き抜き、 約 1分間肛門を閉じる。 デイスポー ザプル経口ゾンデ （ラッ小用） を装着した 50 m Lのシリンジに生理贪塩液 を必要量充填する。 肛門から大腸内へ、 ゾンデをその先端から 8 cm部位ま で揷入する。 挿入後、 生理食塩液 （約 10mL) で腸管内を洗浄する。
被験化合物および溶媒は、 大腸炎惹起 30分前および惹起 8時間後に各用 量ずつ経口投与する。
惹起 24時間後に解剖を行い、全大腸（肛門部位から盲腸との付け根まで) を摘出し、 大腸内容物を生理食塩水で洗浄する。 摘出洗浄した大腸をトリミ ングした後、 肛門から 9 cm部位を切断し、 切断した大腸の余分な水分を拭 き取り、 電子天秤を用いて湿重量を測定する。 また切開した大腸の傷害面積
(mm2) を画像解析により算出する。
TNB S誘発大腸炎モデル
[実験方法]
ソムノペンチル麻酔下、 雄性 SD (CD) I GS系ラット （7週齢） の肛 門から大腸内に、 フレキシブル経口ゾンデをその先端から 8 C 1XL部位まで揷 入し、 50mgTNBS (2, 4， 6—トリニトロベンゼンスルホン酸） ノ 20%エタノール/ 0.25m L/ラットあるいは 20 %エタノール/ 0.25m L /ラットを注入する。注入部を閉じ、約 2時間静置させて大腸炎を惹起する。 また、 被験化合物は惹起曰の惹起 30分前と 8時間後に、 翌日からは朝夕 2 回にそれぞれ経口投与する。 惹起 3日後、 ラットをエーテル麻酔下で放血致 死させ、 全大腸を摘出し、 大腸内容物を生理食塩水で洗浄し、 大腸全長を測 定する。 大腸をトリミングした後、 肛門から 9 cm部位を切断し、 切断した 大腸の余分な水分を拭き取り、 電子天秤を用いて湿重量を測定する。
潰瘍性大腸炎モデル
[実験方法] ペントバルビターノレ麻酔下、 Syrian系雄ハムスター （6〜7週齢） の肛門 からラット用フレキシブル経口ゾンデを用いて、 1 %酢酸水溶液 (10ml /k g) を大腸腔内に注入し、 30分間肛門部をクリ ッピングして大腸炎を 惹起する。 ノーマル群には蒸留水を同様に注入する。 被験化合物は、 大腸炎 惹起 18時間前および 1時間前と、 惹起 6時間後の計 3回経口投与する。 惹 起 24時間後に解剖し、 肛門から 7 cm長の大腸をサンプリングする。 腸管 膜付着部位に沿って切開し、 腸管内を生理食塩水 (5ml) で洗浄する。 切 開した大腸を写真撮影し、 潰瘍面積率を算出する （全潰瘍面積 X 100Z全 大腸面積） 。 また、 大腸洗浄液の上清は潜血反応に使用する。
潰瘍性大腸炎抑制作用
[実験方法]
雄性 C 57 BL/ 6系マウスに 7%デキストラン硫酸ナトリゥム （以下、 DSSと略記する） 水溶液を自由に飲水させる。 飲水開始から 1日置きに、 体重およびクリニカルスコアを測定する。クリニカルスコアは下痢スコア（正 常： 0、 軟便： 2、 下痢： 4) および血便スコア （正常： 0、 出血： 2、 大 出血： 4) の合計で算出する。 D S S水溶液飲水 10日にエーテル麻酔下、 後大静脈よりへパリン加採血し、 血球カウンターを用いてへマトクリツト値 を測定する。 D S S水溶液飲水 0日から 10日まで被験化合物を各用量で 1 日 2回反復経口投与する。
ガラクトサミンノ LP S惹起肝障害モデルにおけるその抑制効果
[実験方法]
ー晚絶食させた雄性マウス （BALBZc、 7〜8週齢） に、 各種濃度の 被験化合物を経口投与する。 30分後、 ガラクトサミン （Galactosamine) (70 Omg/k g) および LPS (10μ g/k g) (Bacto W. E. coH 055:B5; DIFCO Lab.製）混合液を、腹腔内投与し、肝障害を惹起する。なお、 被験化合物は全て 0.5%メチルセル口ースに懸濁して調製する。 惹起 7時間後、 エーテル麻酔下にて腹部大動脈より、 へパリン加血を採取 し、 ただちに血漿を調製する。 肝障害の程度は、 血漿中 GPTの上昇を指標 に評価する。 血漿 GPTは GPT測定試薬 （和光純薬製） を用い、 自動分析 装置にて測定する。 無処置群と肝障害惹起群の血漿中 GPT量の差を 10 0 %とし、 被験化合物の阻害率. (%) を算出することができる。
本発明化合物が、 多臓器不全、 敗血症の予防および Zまたは治療効果を有 することは、 以下の系によって確^ «することができる。
多臓器障害モデノレ
[実験方法]
約 24時間絶食したラットを、 ペントバルピタール （40mgZk g) を 腹腔内投与することにより麻酔する。 両大腿静脈にカテーテル、 尾静脈には 翼状針を装着し、 リポポリサッカライド （LP S ； 0.3mgZk g/h) およ び被験化合物、 あるいは対照群として被験化合物投与時の溶媒のみを任意の 静脈より持続投与する。 なお、 投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適 宜追加麻酔を行う。 静脈内持続投与開始から 6時間経過後、 腹部大静脈より 採血し、ェラスターゼ活性、凝固線溶系のパラメータ （ ibrinogen、 F D P、 血小板数等） 、 血液生化学パラメーター （GOT、 GPT、 クレアチュン、 BUN等） を測定する。 また、 肺を摘出し、 湿重量を測定するか、 あるいは 全身投与された蛍光標識蛋白の肺胞中への漏出を測定することにより肺障害 の指標とする。
(IV) 本発明化合物の薬物代謝酵素の阻害作用および/または薬物代謝酵素 の誘導阻害作用の評価実験系
発現系ミクロソームを用いた C Y P 1 A 2阻害作用
[実験方法]
酵素系としては、 ヒトリンパ芽球様細胞で発現し調製した CYP 1A 2発 現系ミクロソーム （Gentest) を用い、蛍光基質には 3—シァノー 7—ェトキ シクマリン （CEC、 Molecular Probes) を用いる。
反応系としては、 じ¥? 1 2発現系ミクロソーム （0.05m g/ml) 、 Mg C 12 (5mmo 1ノ 1 ) および NAD PH ( 1 mm o 1 / 1 ) を含む、 リン酸緩衝液 (100 mm o 1 / U 200 μ 1 ； Η7.4) を用い、 その中 に、 蛍光基質 C EC (最終濃度 10 zmO 1/1) 、 およぴ被験化合物 （最 終濃度 3、 10および 30 μιηο 1/ 1 ) または陽性対照阻害剤として a— ナフトフラボン （最終濃度 0.003および 0.01 ^mo 1/1 ；東京化成） を加 え、 37°Cで 30分間反応させる。 基質の代謝物の蛍光強度 （Ex = 409 nm、 Em= 4 0 9 nm) を測定する （蛍光検出器： Spectra Max Gemini(Molecular Devices; ) 0
阻害作用は、 被験化合物が基質の代謝物生成を抑えることを指標とし、 阻 害率 （％) で評価できる。
ヒト CYP 2C 9阻害作用
[実験方法]
佐藤らの方法 （薬物動態， Xenobio. Metabol. and Dispos" 16(2), 115 - 126 (2001)) をもとに測定精度の向上および Zまたは測定感度の改良等を加える ことにより、 本発明化合物の C Y P 2 C 9阻害活性を評価できる。
ヒト CYP 3 A4阻害作用
[実験方法]
CY P 3 A4の阻害試験については、 DRUG METABOLISM AND
DISPOSITION. Vol.28, No.12, 1440-1448, 2000に記載されている方法を適 宜改善することで本発明化合物を評価できる。
例えば、 リン酸カリウム緩衝液 ( H7.4) (最終濃度 200mM) および 塩化マグネシウム '六水和物 （最終濃度 5mM) 、 基質 （7—べンジルォキ シキノリン （7— BQ) 、 最終濃度 40μΜ) 、 発現系ミクロソーム （第一 化学薬品、 最終濃度 O SmgZmL) を加えた反応混合液を調製する。 この 反応混合液 100 μ 1を添加した 96ゥエルプレートに、 ァセトニトリル濃 度が 0.8%となるように水で調製した被験化合物溶液を 50 1添加し、 3 7°Cで 10分間プレインキュベーションする。 さらに、 還元型ニコチンアミ ドアデェンジヌクレオチドリン酸 （NADPH、 4mM) 50 ^ 1を加える ことにより反応を開始する。 NADPH添加時、 および 30分間のインキュ ベーション後に各ゥエルの蛍光強度を測定し、 基質の代謝物であるキノリノ 一ノレ 、quinolinol) を励起波長 ^excitation wavelength) 409 nms 资光 波長（emission wavelength) 530 nmで測定する。阻害率を次式によって 計算し I C5。値を求めることができる。 P且害率 (％) =[1-{ (被験化合物値—ブランク値) / (コントロール値—ブランク値) } ] X 100 ヒト CYP 3A4誘導作用
[実験方法]
H e p G 2 細胞は、改変ィ一グノレ M E M培地アーノレ (Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L_Glutamine、 I C N社、 製品番号 1210254) に、 l/l 00量のイーグル MEM培地用非必須ァミノ 酸 （Non- Essential Amino Acids For MEM Eagle (100X)、 I C N社、 製品 番号 1681049) 、 Antibiotic- Antimycotic ( (100X) 、 GIBCO社、 製品番 号 15240- 096) 、 L—グルタミン一 20 OmM ( (100X) 、 GIBCO社、 製 品番号 25030-081)および 1ノ 10量のゥシ胎仔血清（Fetal Bovine Serum, Sigma社、 製品番号 F9423) を混和した培地 （MEM (+) ) を用いて、 3 7°C、 5 %CO2インキュベーターで培養する。 2〜 3日に一度培地交換を行 レ、、 1週間に一度、 コンフノレェントになるまで培養した細胞の約 1/5を継 代する。 225 cm2培養フラスコでほぼコンブルエントになるまで培養した He G 2細胞を、 24穴プレート （IWAKI社、 製品番号 3820-024) に 5 X 104個 ZMEM (+) 500 μ L//穴になるように播種し、 37°C、 5% CO 2インキュベーターで 2日間培養した後、以下の形質導入を行う。すなわ ち、 24穴プレート 1穴当たり、 MEM (1 00 L) に、 自家調製した h PXRベクター （l O n.g) 、 CYP 3A4ベクター （200 n g) および pRL— TKベクター （200 n g) を混和した溶液に、 予め調製した T f X (登録商標） —20試薬 (0.75 ^ L Promega社、 製品番号 E2391、 取扱 説明書に従って調製） を添加し、 数回転倒混和した後に、 室温で 1 5分間放 置する （DNA . リボソーム混合液） 。 23間培養した細胞を、 PB S (—） で 1回洗浄した後 （1穴あたり lmL) 、 調製した DNA ' リボソーム混合 液 （1 00 // L) を添加し、 1時間、 3 7°C、 5%C〇2インキュベーターで 培養後、 MEM (+) (440 ; L /"穴） および被験化合物 （l%DMSO を含む MEM (+) で終濃度の 1 0倍に調製したもの、 6 穴） を添 加し、 3 7°C、 5%C02インキュベーターで 2日間培養する。被験化合物添 加後 2日間培養した細胞を、 P B S (—） (1穴あたり 1 m L) で 1回洗浄 した後、 細胞溶解バッファー （Passive Lysis Buffer (P LB) 、 1 00 μ LZ穴） を添加し、 室温で 1 5分間以上放置する （細胞溶解液） 。 調製した 細胞溶解液のうち 20 L Z穴を 96穴ホワイトプレート （パーキンエルマ 一社、 製品番号 23 300) に移し替え、 ルミノメーター （ベルトールドジ ャパン社、 crolumat LB96P) を用いて、 ルシフェラーゼアツセィ試薬 II (L ciferase Assay Reagentll (LARII) 、 1 00 穴） を添加後 2〜1 4秒間、 ストップ &グロー試薬 （Stop&Glo Reagent、 1 00 ^ L/穴） を添 加後 2〜14秒間、 各々の化学発光を測定する。 添付試薬 （P LB、 LAR IIおよびストップ &グロー試薬） の調製方法おょぴ操作手順については、 デ ユアルールシフェラーゼレポーターアツセィシステム （Dual- Lucifei'aseR Reporter Assay System、 Promega社、 製品番号 E1910) の取扱説明書に従 うことによって行う。
CYP 3A4誘導活性は、 陽性対照薬としてリファンピシン （Ι Ο μπιο 1/L) 使用時の CYP 3A4転写活性の上昇を 100%として計算する。 (V) 本発明化合物の毒性評価実験系
変異原†生試験 .
本発明化合物の変異原性については、 「安衛法における変異原性試験ーテ ストガイドラインと GLP— . (労働省安全衛生部化学物質調査課編、 中央労 働災害防止協会、 1991年刊） 第 4章」 に記載の方法に従って評価する ことができる。
ラット単回急性毒性作用
6週齢の C r j ： CD (SD) 系雌雄ラットに、 被験化合物を単回静脈内 または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行うことができる。 一般状態観察、 自発運動観察等、 基本的な毒性評価を行うことにより評価で さる。
ラット心毒性作用 （徐脈）
SDラットを用い、 麻酔下で頸静脈および頸動脈 （あるいは大腿静脈およ び大腿動脈） にカテーテルを揷入した。 動脈力ニューレの先端を圧トランス デューサー （DX— 100， 日本光電） に接続し、 ひずみ圧力用アンプ (AP-641G,日本光電）を介して血圧を、また瞬時心拍計ュニット（AT- 601G, 日本光電） を介して心拍数をそれぞれ測定した。 麻酔下にて、 または、 覚醒 を促して覚醒下にて、 被験物質を静脈内投与または、 経口投与して血圧およ ぴ心拍数の変動を測定した。
本発明化合物の h ERG I 電流に対する作用の評価
[実験方法]
Z o uらの報告（バイオフィジカル■ジャーナル（Biophys. J.) ， 74卷， 230— 241頁（1998年））に従い、ヒト ether- a- go- go-related gene (hERG) を過剰発現した HEK 293細胞を用いて、 脱分極パルスに続 く再分極パルスによって誘導される h ERG I Kr電流の最大テール電流を パッチクランプ法で測定し、 被験物質適用前の最大テール電流に対する被験 物質適用 1 0分後の変化率 （抑制率） を算出する。 被験物質による h E R G I 電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
[本発明化合物の製造方法]
一般式（ I )で示される本発明.化合物は、公知の方法、例えば WO02/092068 号パンフレット、シンセティック 'コミユエケーションズ（Synth. Commun.,) 3 3卷， 1 9号， 3 3 4 7頁 （2 0 0 3年） 、 コンプレヘンシブ 'オーガ二 ック · トランスフォーメーションズ （第 2版） (Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Funcnonal Group Preparations, 2nd Ed.) (Richard dLaxock著, John Wiley & Sons Inc. (1999))等に記載の方法、 あ るいは以下に示す方法および Zまたはそれに準じた方法、 または実施例記載 の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。 な お、 以下の各製造方法において、 原料化合物は塩として用いてもよい。 この ような塩としては、 前記した一般式 （I ) で示される化合物の塩として記載 したものが用いられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Xが環 Bと酸素を介して結 合している化合物、 すなわち一般式 （I—D)
Figure imgf000090_0001
(式中、 X， は結合手または主鎖の原子数 1 7のスぺーサーを表し、 その 他の記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物は、 以下に示す （1 ) あるいは （2 ) の方法によって製造することができる。
( 1 ) 一般式 （I— D) で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000090_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と、 一 般式 （in)
Figure imgf000091_0001
(式中、 R 2 8は水素原子、 またはカルボキシ基の保護基を表し、 その他の記 号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物を光延反応に付し、 次いで 必要に応じて保護基を脱保護することで製造できる。 この光延反応は公知で あり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ァセト-トリル、 ベンゼン、 トルエン等） 中、 ァゾ化合物 (ァゾ ジカルボン酸ジェチル (D E AD) 、 ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、 1 , 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピペリジン、 1，. 1 ' —ァゾビス （N， N - ジメチルホルムァミ ド） 等） およびホスフィン化合物 （トリフエュルホスフ イン、 トリブチノレホスフィン、 トリメチルホスフィン、 ポリマーサポートト リフエュルホスフィン等） の存在下、 0〜6 0 °Cで反応させることにより行 われる。 また、 カルボキシ基の保護基の脱保護反応は、 公知の方法、 例えば WO02/092068号パンフレツトに記載の方法、それに準じた方法おょぴ Zまた はプロテクティブ ·グノレープス'イン'オーガニック ·シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis ) ( T.W.Greene 着, dohn Wiley & Sons Inc,(l999)) に記載された方法を用いて行うことができる。 カルボキシ基の保 護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば 特に限定されない。
( 2 ) 一般式 （I— D) で示される化合物は、 一般式 （II)
Figure imgf000091_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物と、 一 般式 （IV)
Figure imgf000092_0001
(式中、 Lはハロゲン原干、 メタンスルホニルォキシ基 （OM s基） 、 トル エンスルホニルォキシ基 （O T s基） 、 トリフルォロメタンスノレホニルォキ シ基 （O T f 基） 、 ァノレキルチォ基、 アルキルスノレフィニル基、 アルキルス ルホ-ル基、 ヒドロキシスルホニル基等の脱離基を表し、 その他の記号は前 記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物、 あるいは、 一般式 （V)
Figure imgf000092_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ；） で示される化合物と. 般式 （III) (ΠΙ)
Figure imgf000092_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物をそれ ぞれエーテル化反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護することで 製造できる。 このエーテル化反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （N， N— ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 クロロホノレム、 ジクロロメ タン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒ ドロフラン、 メチノレ t—ブチノレ エー テル等） 中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸 化カルシウム等） もしくは炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム， 炭酸セ シゥム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、 0〜 1 0 0 °C で反応させることにより行われる。 保護基の脱保護反応は前記した方法に準 じて行うことができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 Yが
Figure imgf000093_0001
(式中、 Y 2および Y 3は、 それぞれ独立して、 結合手または主鎖の原子数 1 〜 8のスぺ一サーを表し （ただし、 Υ 2と Υ 3の主鎖の原子数の総数は 8を超 えないものとする。 ） 、 R 7は水素原子または置換基を表すか、 Υ 2で示され るスぺーサ一の原子 1つは R 7と一緒になつて、置換基を有していてもよい複 素環を形成してもよい。 ) である化合物、 すなわち一般式 （I— Ε)
Figure imgf000093_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物は、 一 般式 （VI)
Figure imgf000093_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物と、 一 般式 （VII)
丽—— Y2—— COOR28 (ΥΠ)
7_ノ
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物を還元 的ァミノ化反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造 できる。 この還元的ァミノ化反応は、 公知であり、 例えば、 有機溶媒 （N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン等単独で、 あるいはそれらのう ち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸等） 存在下 または非存在下あるいは、 有機塩基 (トリェチルァミン、 炭酸水素ナトリウ ム等） 存在下または非存在下、 還元剤 （トリァセトキシ水素化ホゥ素ナトリ ゥム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素テトラプチルアンモ- ゥム等） を用いて、 0〜1 0 o °cの温度で反応させることにより行われる。 保護基の脱保護反応は前記した方法に準じて行うことができる <
一般式 ( I ) で示される本発明化合物のうち、 Yが
. —— Y1 ~ N ~ Y2——
I 7
R7
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) である化合物、 すなわち 一般式 （I—F )
Figure imgf000094_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物は、 一 般式 （VIII)
Figure imgf000094_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物と、 一 般式 （IX)
L ^ Y2 COOR28 (IX)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物、 ある いは一般式 （X)
Figure imgf000094_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物と、 一 般式 （XI)
HN— Y2—— COOR28 (XI)
R7
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物をそれ ぞれアルキル化反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護することに より製造できる。 このアルキノレイ匕反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （N, N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 クロロホノレム、 ジクロ ロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒ ドロフラン、 メチル t一ブチル ェ 一テル等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥ ム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） もしくは炭酸塩 （炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム， 炭 酸セシウム等） またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、 0〜1 0 0 °cで反応させることにより行われる。 保護基の脱保護反応は前記した方 法に準じて行うことができる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、. Yが
Figure imgf000095_0001
(式中、 Υ4は結合手または主鎖の原子数 1〜7のスぺーサーを表し、 R 2 9、 R 3 Qおよび R 3 1はそれぞれ独立して、 水素原子または置換基を表し、 その他 の記号は前記と同じ意味を表す。 ） である化合物、 すなわち一般式 （I—G)
Figure imgf000095_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ) で示される化合物は、 一 般式 （XII)
Figure imgf000095_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物と、 一 般式 （XIII)
Figure imgf000096_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表す。 ） で示される化合物をアミ ンの付加反応に付し、 次いで必要に応じて保護基を脱保護することで製造で きる。 このァミンの付加反応は公知であり、 例えば有機溶媒 （例えば、 メタ ノーノレ、 エタノーノレ、 プロノ ノ一ノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 ジェチノレエーテ ル、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等） 中もしくは無溶媒で、 一 7 8 °C〜還流温度で反応させることにより行われる。 保護基の脱保護反応は前 記した方法に準じて行うことができる。
本発明において、原料として用いられる一般式（II) 〜 （XIII) で示される 化合物は、 それ自体公知であるか、 あるいは公知の方法により容易に製造す ることができる。
本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 月旨、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶等の方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行ってもよ いし、 いくつかの反応終了後に行ってもよい。
[医薬品への適用]
S 1 P受容体（特に E D G— 6、好ましくは E D G— 1および E D G— 6 ) 結合能を有する化合物は、 免疫抑制剤として有用である。 E D G— 1の結合 様式として好ましくは、 作動 （ァゴ二スト） 作用である。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグは、 E D G— 6結合能を有する化合物であり、 かつ長時 間薬理活性が持続することから、 哺乳動物、 特にヒトにおいて、 移植に対す る拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫性疾患 （全身性エリ テマトーデス、 関節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 アレルギー性疾患 （アト ピー性皮膚炎、 喘息等） 、 炎症、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍、 白血 病、 動脈硬化、 急' ι·生心不全、 狭心症、 脳卒中、 外傷性傷害、 遺伝病等の予防 および/または治療薬として有用である。
また本発明化合物の一部は E D G— 6結合能に加えてさらに E D G— 1ァ ゴュスト作用を有することにより、 免疫抑制作用を有し、 また長時間薬理活 性が持続することから、 移植に対する拒絶反応、.移植片対宿主病、 自己免疫 性疾患、 アレルギー性疾患等の予防および/または治療薬としてより有用で あ 。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的ま たは局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異なるが、 通常、 成人一人当 たり、 一回につき、 1 n gから 1 0 O m gの範囲で一日一回から数回経口投 与されるか、 または成人一人当たり、 一回につき、 O.l n gから 1 O m gの範 囲で一日一回から数回非経口投与されるか、 または一日 1時間から 2 4時間 の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は種々 の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、 経口投与のための内服用 固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点 眼剤、 吸入剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。 また錠剤には舌下錠、 口腔内貼付錠、 口腔内速崩壊錠等が含ま れる。 このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物 質はそのままか、 または賦形剤.（ラタ トース、 マンェトール、 グルコース、 微結晶セルロース、デンプン等） 、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、崩壊剤 （繊 維素ダリコール酸カルシウム等） 、滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレ ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
舌下錠は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタ トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダルシリカ、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、ポリビニノレピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルポキシメチル セノレロース、 クロスカノレメロースナトリウム、 繊維素グリコーノレ酸カノレシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 膨潤剤 （ヒドロキシプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピ/レメチノレセノレロース、 カーボポーノレ、 力 ルポキシメチノレセ/レロース、 ポリビュルアルコール、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、 膨潤捕助剤 （グルコース、 フルクトース、 マンュトール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギニン等） 、 安定剤、 溶解 補助剤 （ポリェチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、. 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要 によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔 内貼付錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上 の活性物質に賦形剤 （ラタ トース、 マンニトール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダ^^シリカ、 デンプン等） 、結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビュルピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 繊維素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 付着剤 （ヒドロキシプロ ピノレセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カーボポール、 力 ノレボキシメチノレセノレロース、 ポリビュルアルコール、 キサンタンガム、 グァ 一ガム等） 、付着補助剤 （グルコース、 フルクトース、 マンニトール、 キシ リ トーノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン 酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グルタミン酸、 アルギユン等） 、 安定剤、 溶解 補助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ストロベリー、 ミント、 レモン、 バニラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要 によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等） で被覆していてもよい し、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される 防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加物を加えることもできる。 口腔 内速崩壌錠は公知の方法に準じて調製される。 例えば、 ひとつまたはそれ以 上の活性物質をそのまま、 あるいは原末もしくは造粒原末粒子に適当なコー ティング斉 (ェチノレセノレロース、 ヒドキシプロピノレセノレロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、 アクリル酸メタクリル酸コポリマー等） 、 可塑 剤 （ポリエチレングリコール、 クェン酸トリェチル等） を用いて被覆を施し た活性物質に賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結晶セル ロース、 コロイダノレシリ力、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセ ルロース、ポリビュルピロリ ドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、 崩壌剤 （デンプン、 L—ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチル セルロース、 クロスカルメロースナトリウム、 锥素グリコール酸カルシゥ ム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、分散補助剤 （グルコース、 フノレクトース、 マンニトール、 キシリ 1、—ノレ、 エリスリ トーノレ、 マノレトース、 トレハロース、 リン酸塩、 クェン酸塩、 ケィ酸塩、 グリシン、 グノレタミン酸、 アルギニン等) 、 安定剤、 溶解捕助剤 （ポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 、 香味料 （オレンジ、 ス トロべリー、 ミント、 レモン、 バユラ等） 等と混合され、 常法に従って製剤 化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆していてもよい。 また、 必要に応じて常用される防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤等の添加 物を加えることもできる。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リエメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 点眼 剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以上の活性物質 を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により製造される。 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて製造され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ステ アリン酸、 ォレイン酸、 ミリスチン酸エステル、 ノ、。ルミチン酸エステル、 ス テアリン酸エステル、 ォレイン酸エステル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸ェ ステル等） 、 高級アルコール （セタノール、 ステアリルアルコール、 セトス テアリルアルコール等) 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等) 、 炭化 水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等） 、 グリコール類 (エチレングリコ一ノレ、 ジェチレングリコーノレ、 プロピレング リコール、 ポリエチレングリコール、 マクロゴール等） 、植物油（ヒマシ油、 オリープ油、 ごま油、 テレビン油等） 、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮ ラン、 スクワレン等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単 独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化 剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
ゲノレ剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセ 7レロ ース、 ェチルセルロース等） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソプロ パノールァミン等） 、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。
タリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ノレ （プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコール等） 、 高級ァノレコ ール ( 2—へキシルデカノール、 セタノール等) 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの 力 ら選ばれる。 例えば、 增粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリドン、 アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤 （尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鈴、 タ ルク、 力/レシゥム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。
リ二メント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 アルコール （エタノール、 ポリエチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化 剤、 懸濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または 乳化させて製造される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでい てもよい。
嘖霧剤、 吸入剤、 スプレー剤およびエアロゾル剤は、 一般的に用いられる 希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような 緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 タエン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のよ うな等張剤を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば US2,868,691号および US3,095，355号に詳しく記載されている。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 ェタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。 これらの点眼剤は公知の方法に 準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精 製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤または注射用非水性用剤 （例えば、 植 物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩 化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナト リウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソルベート 8 0 (登録商標） 、 ステアリン 酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （ク ェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリゥム等） 、 防腐剤 （塩化べンザルコェゥ ム、 パラベン等） 等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。 これら は最終工程において滅菌する力 \ 無菌操作法によって製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の滅 菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。 これらの吸入剤は公知の 方法に準じて製造される。 例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化べ ンザルコ-ゥム、 パラベン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢 酸ナトリウム等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 (カリボキシビュルポリマー等） 、 吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択し て調製される。
吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸おょぴその塩等） 、 結合 剤 （デンプン、 デキストリン等） 、賦形剤 （乳糖、 セノレロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコユウム、 パラベン等） 、 吸収促進剤等を必要に応じ て適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、
1 ) その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤と して投与してもよい。
一般式 （I ) で示される本宪明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また時間差による投与は、一 般式 （I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与して もよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物を 後に投与してもかまわず、 それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよ い。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補 完ぉよぴ または増強する他の薬剤の併用剤は、 本明細書中に例示したもの に限定されない。 また、 本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完 および Zまたは増強する他の薬剤の併用剤には、 本明細書中に示したメカ- ズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく、 今後見出され るものも含まれる。
上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 4 012768
されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防おょぴ Zまたは治療効 果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。 例えば、 E D G—6ァ ゴュス トの適応疾患である移植の拒絶反応の予防および Zまたは治療効果の 補完および/または増強のために用いるものとして、 他の免疫抑制薬、 抗生 物質等が挙げられる。 自己免疫性疾患の予防および Zまたは治療に用いるも のとしては、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬 (N S A I D) 、 疾患 修飾性抗リウマチ薬 (DMA R D s N 遅効性抗リウマチ薬） 、 他の免疫抑制 薬、 T細胞阻害薬、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 プロスタグランジン類、 プロ スタグランジン合成酵素阻害薬、 I L一 1阻害薬、 I L一 6阻害薬 （抗 I L 一 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む） 、 T N F— α阻害薬 （抗 T N F— α 抗体等の蛋白質製剤を含む） 、 インターフェロン /作動薬、 ホスホジエステ ラーゼ阻害薬、 メタ口プロティナーゼ阻害薬等が挙げられる。 E D G— 6ァ ゴ-ス トはこれらの方法と併用して用いることができる。 また、 アレルギー 性疾患の予防およぴ Ζまたは治療効果の補完および Ζまたは増強のために用 いるものとしては、 例えばァトピー性皮膚炎に対する予防および/または治 療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 免疫 抑制薬、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 プロスタグランジン類、 抗アレルギー薬、 メディエーター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 フォルスコ リン製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 カンナビノイド一 2受容体刺激薬 等が挙げられる。
免疫抑制薬としては、 例えば、 ァザチォプリン （商品名：イムラン、 ァザ ニン） 、 ミゾリビン （商品名：プレディニン） 、 メトトレキサート （商品名： メ トトレキセート、 リウマトレックス） 、 ミコフエノール酸モフエチル （商 品名：セルセブト） 、 シクロホスフアミド （商品名：エンドキサン Ρ ) 、 シ クロスポリン Α (商品名：ネオ一ラル、 サンディミユン） 、 タクロリムス （F K 5 0 6、 商品名：プログラフ） 、 シロリムス （ラパマイシン） 、 エベロリ ムス （商品名：サーティカン） 、 プレドニゾロン （商品名：プレドニン） 、 メチルプレドニゾロン（商品名：メ ドロール） 、 オルソクローン O K T 3 (商 品名 ：モロナブ C D 3 ) 、 抗ヒ トリンパ球グロプリン （A L G、 商品名 ：ァ ールプリン） 、 デォキシスパーガリン （D S G、塩酸ダスペリムス、 商品名 ： スパニジン） 等が挙げられる。 .
抗生物質としては、 例えば、 セプロキシムナトリゥム、 メ口ぺネム三水和 物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、 セフチブテン、 P A— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 トブラマイシン、 P A- 1 4 2 0、 ドキソルビシン、 硫 酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピポキシル等が挙げられる。 吸入の 抗生薬としては、例えば、 P A— 1 8 0 6、 I B— 3 6 7、 トブラマイシン、 P A— 1 4 2 0、 ドキソルビシン、 硫酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピボキシル等が挙げられる。
ステロイ ド薬としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべタゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノュド、 フランカルポン酸モメタゾン、 ジプロピオン酸ベタメタゾン、 酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、 吉草酸ベタ メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノ二ド、ハルシノ二ド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ 口ドン、 吉草酸酢酸プレドュゾロン、 フルオシノ口ンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセト-ド >ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸ァノレクロメタゾン、 酪酸クロベタゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチド等が挙げられる。 内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチ ゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコノレチゾンナトリウム、 酢酸フノレドロコノレ チゾン、 プレドュゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、 ブチル酢酸プレドエゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチルプレドエゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コ ハク酸メチルプレド -ゾ.ロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアム シノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキサメタ ゾン、 リン酸デキサメタゾンナ.トリウム、 パルミチン酸デキサメタゾン、 酢 酸パラメサゾン、 ベタメタゾン等が挙げられる。 吸入剤としては、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチ力ゾン、 プデソニド、 フルニソリ ド、 トリアムシノロン、 S T—1 2 6 P、 シクレソ -ド、 デキサメタゾンバ 口ミチオネー ト、 モメタゾンフランカノレボネート、 プラステロンスノレホネー ト、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンスレプタネー ト、 メチルプレド ニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症薬 （N S A I D) としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナトリウム、 アスピリン、 アスピリン ·ダイアルミネート配合、 ジフノレュサノレ、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレ イソプロピ ァズレン、 プフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフエナク、 トルメチンナトリウム、 クリノリル、 フェンプフェン、 ナプメ トン、 プログ ノレメタシン、 インドメタシンフアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プロ グルメタシン、 アンフエナクナトリゥム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブ プロフェン、 イブプロフェンピコノーノレ、 ナプロキセン、 フノレ/レビプロフエ ン、 フノレノレビプロフエンァキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェン力 ルシゥム、 チアプロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 口キソプ 口フェンナトリウム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム 酸、 メフエナム酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケト フエニノレブタゾン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸 チノリジン、 ェモ /レファゾン、 スノレピリン、 ミグレニン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエ ナセチン、 メシル酸ジメトチアジン、 シメ トリ ド配合剤、 非ピリン系感冒薬 等が挙げられる。
疾患修飾个生抗リゥマチ薬（DMARD s、遅効性抗リゥマチ薬） としては、 例えば、 金チォグルコース、 金チオリンゴ酸ナトリゥム、 オーラノフィン、 ァクタリット、 D—ぺュシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシ ラミン、 ヒ ドロキシクロ口キン、 サラゾスノレファピリジン、 メ トトレキセー ト、 レフルノミ ド等が挙げられる。
消炎酵素薬としては、 例えば、 塩化リゾチーム、 プロメライン、 プロナー ゼ、 セラぺプターゼ、 ストレプトキナーゼ ·ストレプトドルナーゼ配合剤等 が挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロィチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニス ト、 PG受容体アンタゴュスト等が挙げられる。 PG受容体として は、 PGE受容体 （EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP 4) 、 PGD受容体 (D P、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 （I P) 、 TX受 容体 （TP) 等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 サラゾスルフアビ リジン、 メサラジン、 ォサラジン、 4—アミノサリチノレ酸、 J TE—522、 オーラノブイン、 カルプ口フェン、 ジフェンビラ ド、 フルノキサプロフエ ン、 フノレ/レビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 口ノレノキシ力 ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パーサルミ ド、 ピ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムベータデッタス、 ピロキシカムシ ンナメ一ト、 トロピンインドメタシネート、 ザノレトプロフェン、 プラノプロ フェン等が挙げられる。 I L— 1阻害薬 （ヒト I L— 1レセプターアンタゴュスト等の蛋白質製剤 を含む） としては、 例えば、 アナキンラ等が挙げられる。
I L一 6阻害薬（抗 I L— 6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む）としては、 例えば、 MR A等が挙げられる。
TNF— 阻害薬 （抗 TNF— 抗体等の蛋白質製剤を含む） としては、 例えば、インフリキシマプ、ァダリムマブ、エタネルセプト等が挙げられる。 ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害薬である口 リプラム、 シロミラスト （商品名ァリブ口） 、 B a y l 9— 8004、 N I K—616、 ロブノレミラスト （BY— 217) 、 シパムフィリン （BRL— 61063) 、 ァチゾラム （CP— 80633). 、 SCH— 351591、 YM- 976、 V— 1 1294 A、 PD— 168787、 D— 4396、 I C— 485、 ONO— 6126等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラユラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レピリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウム等が挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタ スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK— 427、 ZCR—2060、 N I P— 530、 モメタゾンフ 口エート、 ミゾラスチン、 BP— 294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 アタリバスチン等が挙げられる。
[毒性]
本発明化合物の毒性は低いものであり、 医薬として使用するために十分に 安全であると判断できる。
[発明の効果] S 1 P受容体（特に EDG— 6、好ましくは EDG— 1および EDG— 6) 結合能を有する化合物は、 免疫抑制剤として有用である。
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグは、 EDG— 6結合能を有する化合物であり、 力つ長時 間薬理活性が持続することから、 哺乳動物、 特にヒトにおいて、 移植に対す る拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫性疾患 （全身性エリ テマトーデス、 関節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 アレルギー性疾患 （アト ピー性皮膚炎、 喘息等） 、 炎症、 感染症、 潰瘍、 リンパ腫、 悪性腫瘍、 白血 病、 動脈硬化、 糸且織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および/または治 療薬として有用である。
また本発明化合物の一部は EDG— 6結合能に加えてさらに EDG— 1ァ ゴニスト作用を有することにより、 免疫抑制作用を有し、 また長時間薬理活 性が持続することから、 移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主病、 自己免疫 性疾患、 アレルギー性疾患等の予防および Zまたは治療薬としてより有用で ある。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定される ものではない。 クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されてい るカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積 比を表す。 TLCに用いたアンモニア水は市販の 28%アンモニア水を用い た。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を 示している。 MSは、 特に記載していなければ E S I (エレクトロンスプレ 一イオン） 法を用い、 陽イオン （p o s. ) のみの検出を行った。
本明細書中に用いた化合物名は、 一般的に I UP ACの規則に準じて命名 を行うコンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） または A C D/N a m eバッチ （登録商 標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） を用いるか、 または、 I UP AC命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 ：メチノレ 3- [4一 （3—フエニルプロボキシ） フエエル] プロ パノエート
メチル 3— （4ーヒドロキシフエエル） プロパノエート （2. 50 g) および 3—フエニルプロパン一 1—オール （2. 8mL) のテトラヒドロフ ラン （70mL) 溶液に室温でトリフエエルホスフィン （5. 46 g) を加 え、 ジェチルァゾジカルボキシレート (9. 4mL； 40%トルエン溶液) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 30： 1→5 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題ィ匕合物 (3. 02 g) を得た。
TLC： Rf0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDCls)： δ 2.09 (m, 2H)， 2.60 (t， 2H), 2.80 (m， 2H), 2.89 (t, 2H)， 3.67 (s, 3H), 3.94 (t， 2H)， 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例 2 ： 3- [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエュル] プロパナール 実施例 1で製造した化合物 （1. O g) の無水ジクロロメタン （15mL) 溶液に一 78 °Cで水素化ジィソプチルアルミニゥム （3. 5mL； 0. 95 M n—へキサン溶液） を滴下し、 — 78°Cで 30分間撹拌じた。 反応混合 物にメタノール （0. 5mL) を滴下し、 室温で 40分間撹拌した。 反応混 合物をセライト （商品名） でろ過し、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→6 ： 1) で精 製し、 下記物性値を有する標題化合物 （614mg) を得た。
TLC :Rf0.20 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) ；
Ή-NMR (CDCls)： δ 2.09 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.94 (t， 2H), 6.82 (d， 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (m, 3H)， 7.27 (m, 2H), 9.82 (t, 1H)。 実施例 3 ： N— {3— [4— （3—フエ-ノレプロボキシ） フエ-ル〕 プロピ ル} ァラニン
Figure imgf000113_0001
ァラニン （7. lmg) のメタノール （0. 30mL) 懸濁液に室温で水 酸化ナトリウム （3. 4mg) を加え、 実施例 2で製造した化合物 （30m g) を加え、 室温で 15分間撹拌した。 反応混合物に 0°Cで水素化ホウ素ナ トリウム （4. Omg) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 反応混合物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：アンモニア 水 =80 ： 20 ： 4) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （14mg) を得た。
TLC :Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水- 80 : 20 :
4) ；
Ή-NMR (DMSO-de)： 5 1.23 (d, 3H), 1.81 (m, 2H)， 1.98 (m, 2H), 2.53 (m， 2H), 2.72 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 3.91 (t, 2H)， 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
実施例 3 (1) 〜3 (38)
ァラニンの代わりに相当するァミン化合物、 および実施例 2で製造した化 合物またはその代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施例 3と同 様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、 以 下の化合物を得た。
実施例 3 (1) _: N- {3- [4一 （3—フエニルプロボキシ） フエュル] プロピル } グリシン
TLC： Rf0.52 (酢酸ェチル：酢酸：水 iH-NMR (CD3OD)： δ 2.03 (m, 4H), 2.64 (t， 2H)， 2.78 (m, 2H)， 2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H)， 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H)， 7.18 (m, 7H)。
実施例 3 (2) : 4— (.{3- 「4一 （3—フエエルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） ブタン酸
TLC : f 0.25 (クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDsOD)： δ 1.83 (m， 2H), 1.94 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d， 2H), 7.19 (m, 7H)。
実施例 3 (3) : 5— ( {3— [4— （3—フユニルプロポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） ペンタン酸
TLC :Rf 0.28 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
!H-NMR (CD3OD)： δ 1.66 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 2.21 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.94 (m， 4H), 3.92 (t， 2H), 6.83 (d, 2H), 7.18 (m, 7H)。 実施例 3 (4) ： 2—メチル一 N— {3- [4- (3—フエュルプロボキシ) フエエル] プロピル } ァラ ン
TLC :Rf 0.36 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDCla： CD3OD = 5:1): δ 1.34 (s， 6H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.73 (tn, 4H), 3.87 (t， 2H), 6,76 (d, 2Ή), 7.01 (d， 2H), 7.13 (m, 3H), 7.20 (m， 2H)。
実施例 3 (5) ： N— {3— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエ二ノレ] プロピル } パリン
TLC :Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ； !H-NMR (CDCls： CDsOD = 5:1): δ 0.94 (m, 6H)， 1.89 (m, 2H)， 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 1H)， 2.54 (m， 2H), 2.72 (m, 4H), 3.13 (d, IH), 3.86 (t， 2H), 6.75 (d， 2H), 6.99 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
実施例 3 (6) ： N- { 3 - 「4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピノレ} フエニノレアラニン .
TLC :Rf 0.41 (クロ口ホルム ： メタノール：アンモユア水 = 8 0 : 20 : 4) ；
!H-NMR (CDCI3： CDaOD = 5： l)： δ 1.72 (m， 2H), 2.02 (m, 2H), 2.41 (m， 2H), 2.62 (m, 4H)， 2.87 (m, 1H)， 3.20 (m, 1H)， 3.46 (m, 1H)， 3.88 (m， 2H), 6.71 (d, 2H)， 6.89 (d, 2H) 7.16 (m， 10H)。
実施例 3 (7) ： N- { 3 - [4- (3—フエュルプロポキシ） フエ-ル] プロピノレ} セリン
TLC :Ef 0.12 (クロ口ホルム： メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 20 :
4) ；
Ή-NMR (CDCla： CDsOD = 5： l)： δ 2.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H)， 2.81 (t, 2H), 3.01 (m, 2H)， 3.44 (t, IH), 3.93 (m, 4H)， 6.84 (d， 2H), 7.10 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例 3 (8) ： N— { 3 - [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエュル] プロピル } ホモセリン
TLC :Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 80 ： 20 ：
4) ； .
Ή-NMR (CDC13： CDaOD = 5: 1): δ 1.99 (m, 6H), 2.57 (t, 2H), 2.73 (m,
2H), 2.91 (m, 2H)， 3.43 (m， IH), 3.72 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 6.76 (d, 2H),
7.01 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
実施例 3 (9) : 2—ヒドロキシー 3— ( { 3— [4— (3—フエニルプ P ポキシ） フエニル] プロピル } ァミノ） プロパン酸 TLC :Rf 0.12 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDCla： CD3OD = 5： 1)： δ 2.06 (m, 4H), 2.65 (t， 2H), 2.81 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 3.25 (m, IH), 3.97 (m, 2H), 4.03 (t, 1H)， 6.84 (d， 2H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例 3 (10) ： 2—メチル一N— { 3 - [4一 （3—フエニルプロポキ シ） フエュル] プロピル } セリン
TLC :Rf 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDC13： CD3OD = 5: 1): δ 1.34 (s, 3H), 2.07 (m, 4H)， 2.67 (t, 2H), 2.81 (m， 2H), 2.92 (m, 2H), 3.54 (d， 1H)， 3.94 (m, 3H), 6.84 (d, 2H)， 7.10 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例 3 (11) ： N- { [6 - (3—フエ二ノレプロボキシ） 一2—ナフチ ル] メチル } グリシン
TLC :Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CDCla： CD3OD = 5: 1): δ 2.19 (m， 2H), 2.87 (t， 2H), 3.43 (s, 2H)， 4.10 (t， 2H), 4.22 (s, 2H)， 7.12 (d, IH), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, IH), 7.77 (d， 2H)， 7.82 (d， 1H)。
実施例 3 (12) : 4- ( { [6— （3—フエ-ルプロボキシ） 一2—ナフ チル] メチル } ァミノ） ブタン酸 .
TLC :Rf 0.17 (クロロホノレム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDCls： CD3OD = 5:1): δ 1.84 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.44 (m， 2H), 2.86 (m， 2H), 2.97 (m, 2H), 4.09 (t， 2H), 4.13 (s， 2H)， 7.11 (d， IH), 7.27 (m, 6H)， 7.43 (dd, IH), 7.76 (m, 3H)。 実施例 3 (13) ： 2—ヒドロキシ一 3— ( { 「6— （3—フエ-ルプロボ キシ） 一2—ナフチル] メチル } ァミノ） プロパン酸
TLC :Ef 0.11 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NME, (CDC13:CD30D = 5:1): δ 2.19 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.11 (dd, IH), 3.20 (dd, IH}, 4.09 (m, 3H)， 4.23 (d， IH), 4.29 (d， IH), 7.12 (d， IH), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, IH), 7.77 (d, 2H)， 7.82 (s, 1H)。
実施例 3 (14) ： N— { (2E) — 3— [4— ( 3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロパー 2—ェニル } — β—ァラニン
TLC :Ef 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
iH-NMR (CDaOD)： δ 2.07 (m, 2H), 2.49 (t, 2H)， 2.79 (t， 2H), 3.16 (t, 2H), 3.76 (dd, 2H), 3.96 (t， 2H), 6.12 (dt, IH), 6.78 (d, 1H)， 6.88 (d, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
実施例 3 (15) ： 1- {3- [4- (3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピ^ ァゼチジン一 3—力ルボン酸 酢酸塩
TLC： Rf0.44 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 1.71-1.92 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.99-2.12 (m， 2H), 2.61 (t, 2H)， 2.78 (t， 2H)， 3.09-3.20 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, IH), 3.92 (t: 2H), 4.09-4.26 (m, 4H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H)0
実施例 3 (16) : 1— {3— [4— (3—フエニルプロボキシ） フエニル] プロピル } プロリン
TLC： Rf0.46 (酢酸ェチレ：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (CD30D)： δ 1.82-2.19 (m, 7H), 2.32-2.48 (m, IH), 2.64 (t， 2H), 2.78 (t, 2H), 2.96-3.16 (m, 2H)， 3.15-3.29 (m, IH), 3.61-3.77 (m, IH), 3.80 (dd, IH), 3.91 (t, 2H), 6.76—6.90 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 5H)0
実施例 3 (17) : 1—. {3— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピル } ピロリジン一 3—力 ^ボン酸
TLC： Rf0.46 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 8 1.92-2.12 (m, 4H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.64 (t， 2H), 2.78 (t, 2H), 2.98-3.09 (m, IH), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22-3.47 (m, 3H), 3.52-3.65 (m， 1H)， 3.92 (t， 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.16-7.33 (m, 5H)。
実施例 3 (18) ： 1— {3- [4- (3—フエニルプロボキシ） フエ-ル] プロピノレ} ピぺリジン一 2—力ノレボン酸
TLC： Ef 0.51 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1) ；
Ή-ΝΜβ (CDaOD)： δ 1.44-1.64 (m, IH), 1.65-1.91 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 1H)， 2.49-2.70 (m, 2H)， 2.78 (t, 2H), 2.83-3.06 (m, 2H)， 3.16-3.29 (m, IH), 3.34-3.47 (m, IH), 3.47-3.62 (m, IH), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.08-7.14 (m， 2H), 7.14-7.31 (m, 5H)。
実施例 3 (19) ： 1- {3- [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピル } ピぺリジン一 3—力ルボン酸
TLC： Ef 0.44 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 1.66 - 1.99 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H)， 2.57-2.71 (m, 3H), 2.78 (t, 2Ή), 2.88 - 3.39 (m, 6H), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H)。
実施例 3 (20) ： 1- {3- [4- (3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピル } ピぺリジン一 4一力ルボン酸
TLC： Ef 0.51 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD30D): δ 1.78-2.15 (m, 8H)， 2.31-2.47 (m, 1H)， 2.63 (t， 2H), 2.78 (t, 2H)， 2.88-3.08 (m, 4H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.79-6.88 (m， 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.14-7.31 (m， 5H)。
実施例 3 (21) ： N— .{ [6— (3—フエニルプロポキシ） 一2—ナフチ ル] メチノレ } — β—ァラニン
TLC :Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 ： 20 ： 4) ；
iH-NMR (CDCls)： 6 2.14-2.24 (m, 2H), 2.47 (t, 2H)， 2.87 (t， 2H), 3.09 (t， 2H), 4.10 (t, 2H)， 4.23 (s， 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18-7.33 (m， 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.75-7.82 (m， 3H)。
実施例 3 (22) ： N— { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一 2—ナフチ ル 1 メチル } — β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΕ (CD3OD)： δ 2.09 - 2.19 (m， 2H), 2.76 (t, 2H)， 2.84 (t, 2H)， 3.30-3.34 (m， 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s, 2Ή), 7.13-7.29 (m， 7H)， 7.50 (dd, 1H), 7.79-7.86 (m， 2H), 7.91 (s, 1H)。
実施例 3 (23) : 1— { [6— （3—フエニルプロボキシ） 一2—ナフチ ル Ί メチル } ァゼチジン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDsOD): δ 2.09-2.19 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.09 (t, 2H)， 4.28-4.38 (m, 4H), 4.52 (s， 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
実施例 3 (24) ： 1- { [6- (3—フエニルプロボキシ） 一2—ナフチ ル] メチル } ピぺリジン一 4—カルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 1.75-1.93 (m, 2Η), 2.09-2.27 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H)， 2.84 (t, 2H), 3.03-3.14 (m， 2H), 3.53-3.61 (m， 2H), 4.10 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H)， 7.50 (dd, IH), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)。
実施例 3 (25) ： N— { (2 E) 一 3— [2—メチルー 4一 （3—フヱュ ルプロボキシ） フエ-ル] プロパー 2—ェュル } 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.21 (クロロホルム： メタノール：アンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 1.99-2.12 (m， 2H), 2.34 (s， 3H), 2.74-2.81 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.83 (d， 2H)， 3.95 (t， 2H)， 6.02 (dt, IH), 6.71-6.76 (m, 2H), 7.07 (d， IH), 7.12-7.29 (m, 5H)， 7.44 (d, 1H)。
実施例 3 (26) ： N— ( (2 E) —3— { 2—メチルー 4— [ (5—フエ 二ルペンチル） ォキシ] フエ二ル} プロパー 2—ェ -ル） _ β—ァラニン 塩 薩
TLC： Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 5 1.44-1.55 (m， 2H)， 1.61—1.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)， 2.63 (t, 2H), 2.76 (t， 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.82 (d， 2H)， 3.95 (t, 2H)， 6.02 (dt, IH), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.06 (d, IH), 7.10 - 7.26 (m, 5H), 7.43 (d, 1H)。
実施例 3 (27) ： 1- { (2E) -3- [4- ( 3—フエュルプロボキシ） フエュル] —2—プロぺエル } ピぺリジン一 4一力ルボン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノール：アンモニア水- 80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CD30D): δ 1.81-2.16 (m, 6H), 2.36-2.48 (m, IH), 2.79 (t， 2H), 2.90-3.07 (m， 2H), 3.38-3.51 (m, 2H)， 3.78 (d, 2H)， 3.97 (t, 2H)， 6.07-6.18 (m, IH), 6.80 (d, IH), 6.89 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, 2H)。
実施例 3 (28) ： 1一. { (2 E) 一 3— [4- ( 3—フエエルプロボキシ） フエ-ル] — 2—プロぺニル } ァゼチジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.10 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 8 0 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CD3OD): δ 2.01-2.12 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.63-3.71 (m, 1Ή) 3.92-3.99 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 4H), 5.97—6.09 (m, IH), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.40 (d， 2H)。
実施例 3 (2 9) ： N- ( (2 E) - 3 - {4- [ (5—フエ二ルペンチル) ォキシ] フエ-ル} —2—プロぺニル） 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロロホスレム ：メタノーノレ： アンモニア水- 8 0 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 1.41-1.57 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H)， 1.74-1.85 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H)， 3.25-3.33 (m, 2H)， 3.80 (d, 2H), 3.97 (t, 2H)， 6.11 (dt， IH), 6.81 (d, IH), 6.88 (d， 2H)， 7.08-7.30 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
実施例 3 (3 0) ： N- ( {6 - [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] 一 2
—ナフチル } メチル） — β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 20 ：
4) ； .
Ή-NMR (CDaOD)： 8 1.48—1.63 (m, 2H)， 1.64-1.79 (m, 2H), 1.80-1.94
(m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.18-3.42 (m， 2H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (s，
2H), 7.07-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, IH), 7.80 (d， 1H)， 7.85 (d, IH), 7.88-7.93 (m, 1H)。
実施例 3 (3 1) ： 1- ( {6 - [ (5—フエ二ノレペンチル) ォキシ] 一 2 一ナフチル } メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
-ΝΜΚ (CDaOD)： δ 1.46-1.64 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.58-3.76 (m, 1H)， 4.09 (t， 2H), 4.26-4.39 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, IH), 7.81 (d, 1H)， 7.85 (d, IH), 7.88-7.92 (m, 1H)。
実施例 3 (32) ： 1- ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2 一ナフチル } メチル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =8.0 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： 6 1.46-1.64 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.55-2.74 (m， IH), 2.65 (t, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H)， 3.45-3.65 (m, 2H), 4.10 (t， 2H), 4.43 (s, 2H), 7.07-7.30 (m, 7H), 7.50 (dd, IH), 7.82 (d, IH), 7.87 (d, IH), 7.90-7.97 (m, 1H)。
実施例 3 (33) ： N— { [6— (4—フエニルブトキシ） 一 2—ナフチル] メチル } 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDaOD)： 8 1.78—1.95 (m, 4H), 2.64-2.79 (m， 4H), 3.23-3.36 (m， 2H), 4.07-4.16 (m, 2H)， 4.35 (s, 2H), 7.09 - 7.31 (m, 7H), 7.50 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 7.85 (d, 1H)， 7.87-7.92 (m, 1H)。
実施例 3 (34) ： 1— { [6- (4—フエエルブトキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ァゼチジン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ； Ή-ΝΜΚ (CD3OD)： δ 1.79-1.94 (m, 4Η), 2.64-2.77 (m， 2H), 3.65-3.77 (m, IH), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.52 (s, 2H)， 7.08-7.30 (m, 7H), 7.46 (dd, IH), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
実施例 3 (35) ： 1- { [6- (4—フエニルブトキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ピぺリジン一 4—カル.ボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) 。
実施例 3 (36) ： N— ( {6— [3— (4—クロ口フエニル） プロポキシ] 一 2—ナフチル } メチル） 一]3—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：.アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή- R (CDsOD)： δ 2.03-2.24 (m, 2H), 2.76 (t， 2H), 2.84 (t, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H)， 4.09 (t, 2H), 4.36 (s， 2H)， 7.16-7.30 (m, 6H), 7.50 (dd, IH), 7.83 (t， 2H)， 7.88-7.94 (m, 1H)。
実施例 3 (37) : 1— ( {6— [3— (4—クロ口フエニル） プロポキシ] —2—ナフチル } メチル） ァゼチジン— 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.11 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD): 8 2.05-2.21 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.60-3.79 (m， IH), 4.09 (t， 2H), 4.24-4.40 (m, 4H)， 4.52 (s， 2H), 7.17-7.31 (m, 6H), 7.46 (dd, IH), 7.79-7.87 (m, 2H)， 7.88-7.94 (m, 1H)。
実施例 3 (38) : 1— （ {6— [3— (4—クロ口フエニル） プロポキシ] —2—ナフチル } メチル） ピぺリジン— 4—カルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.15 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD)： 8 1.72-1.97 (m, 2H), 2.03 - 2.32 (m, 4H), 2.52-2.71 (m, IH), 2.83 (t, 2H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.47-3.69 (m， 2H), 4.09 (t, 2H)， 4.43 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 6H)， 7.52 (dd, IH), 7.76-7.90 (m, 2H), 7.90-7.99 (m， 1H)0
実施例 4 ： t e r tーブチノレ N- [3— （4—ヒドロキシフエ二ノレ) プロ ピル] - βーァラエエート
4一 （3—ァミノプロピル） フエノール （1. 83 g) のメタノール （2 5mL) 溶液に室温で t e r t—ブチル アタリレート （1. 7mL) を滴 下し、 室温で一 B免撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル→齚酸ェチル：メタノ一ル= 3 ： 1 ) で 精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (1. 55 g) を得た。
TLC： Rf 0.24 (酢酸ェチノレ：メタノ一ル= 5 : 1) ；
Ή-NMR (CDC13)： δ 1.45 (s, 9H), 1.79 (m, 2H)， 2.44 (t， 2H), 2.60 (m, 4H), 2.83 (t， 2H)， 6.68 (d, 2H), 6.99 (d, 2H)。
実施例 5 ： t e r t—プチル N— ( t e r t—ブトキシカルポエル） 一 N 一 [3— （4ーヒドロキシフエエル） プロピル] —;3—ァラユエート
実施例 4で製造した化合物 （1. 55 g) のテトラヒドロフラン （3 Om L) 溶液に 0°Cでジ一 t e r t—プチルジカーボネート （ 1. 1 5 g) のテ トラヒドロフラン （3mL) 溶液を滴下し、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混 合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =6 ： 1→3 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1. 57 g) を得た。 ,
TLC： Rf0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
Ή-NMR (CDCls)： δ 1.43 (m， 18H), 1.79 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m， 2H)， 4.92 (s, IH), 6.75 (d， 2H), 7.03 (d, 2H)。
実施例 6 ： t e r t—プチノレ N— ( t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） 一N - {3- [4— (3—フエ-ルプロボキシ） フエニル] プロピル } — β—ァ ラニエート
実施例 5で製造した化合物 （3. 6 g) のジメチルホルムアミド （36m L) 溶液に室温で炭酸カリウム （4. 20 g) を加え、 （3—プロモプロピ ル） ベンゼン （2. 3 lmL) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物 を氷水に加え、 混合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1 ； 2回） で抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =30 ： 1→4 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 (4. 44 g) を得た。
TLC :1ば 0.18 (へキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDCls)： δ 1.43 (s， 18H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.81 (t, 2H)， 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H)， 3.94 (t， 2H), 6.81 (d, 2H), 7.08 (d， 2H), 7.21 (m， 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例 7 ： N- { 3 - [4— (3—フエュルプロポキシ） フエュル： 1 プロピ ル} 一 B—ァラユン 塩酸塩
Figure imgf000125_0001
実施例 6で製造した化合物 （4. 68 g) の 1, 4—ジォキサン （9mL) 溶液に室温で 4 N塩化水素一 1， 4—ジォキサン溶液 （ 38 m L) を加え、 室温で一晩撹拌した。 析出物をろ取後、 乾燥することにより、 下記物性値を 有する標題化合物 （2. 87 g) を得た。
TLC： Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t， 2H)， 2.71 (t, 2H)， 2.78 (t, 2H), 3.01 (m， 2H), 3.24 (t, 2H)， 3.92 (t, 2H)， 6.84 (d, 2H)， 7.12 (d, 2H)， 7.20 (m, 5H)。
実施例 8〜8 (3)
(3—ブロモプロピル） ベンゼンの代わりに相当する誘導体を用いて、 実 施例 6→実施例 7と同様の操作に付し、 さらに必要に応じて公知の方法で相 当する塩に変換し、 以下の化合物を得た。
実施例 8 ： N— （3— {4一 [3- (4ーメ トキシフエニル) プロポキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDaOD)： δ 2.00 (m, 4H), 2.69 (m, 6H), 3.01 (m, 2H)， 3.23 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (t， 2H), 6.82 (m, 4H), 7.11 (m， 4H)。
実施例 8 (1) ： N— (3— {4— [3— （3， 4ージメ トキシフエニル） プロポキシ] フエ-ル} プロピル） — β—ァラニン 酢酸塩
TLC :Rf 0.25 (クロロホノレム：メタノー/レ：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 1.90 (s, 3H), 2.02 (m, 4H)， 2.47 (t, 2H), 2.64 (t， 2H)， 2.73 (t， 2H)， 2.96 (m, 2H), 3.11 (t， 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s， 3H), 3.91 (t， 2H)， 6.76 (m， 2H)， 6.84 (m, 3H), 7.12 (d, 2H)。
実施例 8 (2) ： N- (3- {4- [3- (4ークロロフヱニル） プロポキ シ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：ァ /モユア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDsOD)： δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t, 2H)， 2.72 (t, 2H), 2.78 (t， 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t， 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d， 2H), 7.25 (d, 2H)。
実施例 8 (3) ： N— (3— {4— [ (7—クロ口キノリン一 2—ィル） メ トキシ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Kf 0.14 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (DMSO-de)： δ 1.84 (m， 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 2H)， 2.86 (m 2H), 3.08 (m, 2H)， 5.34 (s， 2H), 6.99 (d， 2H)， 7.14 (d, 2H)， 7.66 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H)， 8.06 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.66 (s， 2H)。
実施例 9 ：メチノレ N- [2- (4ーヒドロキシフエニル） ェチル] -N- (トリフルォロアセチル） 一 —ァラニエート
チラミン （3. 0 g) のメタノール （40mL) 溶液にメチル アタリレ ート （0. 9 8mL) のメタノール (5. OmL) を室温で滴下し、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 トルエンで共沸した。 残渣をジク ロロメタン （3 OmL) に溶解し、 0°Cでトリフルォロ酢酸無水物 （4. 6 mL) およびピリジン （2. 6mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応 混合物にクロ口ホルム （3 OmL) を加えた。 有機層を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液、水および 1 N塩酸で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール =40 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1. 43 g) を得た。
TLC :Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =8 : 1 : 0. 1) ；
Ή-NMR (DMSO-de)： δ 2.63 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.90-2.96 (m， 3H), 3.55 (t, 2H)， 3.59-3.68 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H)， 8.83 (s, 1H)。 実施例 1 O ：メチル N— (2- {4一 C (3—フエニルプロパー 2—ィュ ル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） 一 N— (トリフルォロアセチル) — β—ァ ラニエ一ト
メチル 3— (4—ヒドロキシフエ-ル） プロパノエートの代わりに実施 例 9で製造した化合物、 および 3—フエエルプロパン一 1—オールの代わり に 3—フエエルプロパー 2—イン一 1一オールを用いて、 実施例 1と同様の 操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチノレ = 3 : 1) ；
Ή-NMR (CDCla)： 8 2.55 (t， 1.2H), 2.68 (t, 0.8H), 2.79-2.92 (m, 2H)， 3.51-3.70 (m, 4H), 3.67-3.70 (m, 3H), 4.90 (s， 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H)。
実施例 1 1 ： N— (2— {4— 「 （3—フエニルプロパー 2—ィニル） ォキ シ] _フエュノレ } ェチ 7レ） 一 β—ァラニン
Figure imgf000128_0001
実施例 10で製造した化合物 （39mg) のテトラヒドロフラン （ImL) およびメタノール （ 0. 5 m L ) の混合溶液に室温で 1 N水酸化ナトリウム 7K溶液 （0. 5mL) を加えて、 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： ギ酸 =1 5 : 1 : 0. 5) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （18 mg) を得た。
TLC :Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 10 ： 1 ： 0. 5) ； Ή-NMR (CDsOD)： δ 2.48 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.11-3.26 (m, 4H)， 4.93 (s, 2H), 7.02 (d, 2H)， 7.24 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 2H)。 実施例 12〜： L 2 (2)
メチル 3— (4—ヒドロキシフエニル） プロパノエートの代わりに相当 するアルコール化合物、 および 3—フエ-ルプロパン一 1一オールの代わり に相当するアルコール化合物を用いて、 実施例 1→実施例 1 1と同様の操作 に付すことにより、 さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、 以下の化合物を得た。
実施例 12 ： N— [2—.（4一 { [ (2 E) — 3—フエニルプロパー 2—ェ ニル Ί ォキシ } フエエル） ェチル] 一 β—ァラユン ギ酸塩
TLC： Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 10 : 1 : 0. 5) ； Ή-ΝΜΕ, (CDaOD)： δ 2.52 (t， 2H), 2.93 (t， 2H), 3.14-3.27 (m, 4H), 4.69 (dd, 2H), 6.43 (dt, IH), 6.73 (d, IH), 6.96 (d， 2H)， 7.14-7.26 (m， 3H), 7.30 (t, 2H), 7.41 (d， 2H), 8.32 (s, 1H)。
実施例 12 (1) ： N- (3 - {4- [ (3—フエニルプロパー 2—ィニル） ォキシ] フエ二ノレ } プロピル） 一] g—ァラニン -
TLC :Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 10 ： 1 ： 0. 5) ； Ή-NMR (CDsOD)： δ 1.89-2.05 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.67 (t， 2H), 2.94-3.05 (m, 2H)， 3.17 (t, 2H), 4.91 (s， 2H), 6.98 (d, 2H), 7.17 (d， 2H)， 7.28-7.35 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H)。
実施例 12 (2) ： N- [3- (4- { [ (2E) 一 3—フエニルプロパー 2—ェュル] ォキシ } フエエル） プロピル] — β—ァラニン
TLC :R 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：ギ酸 = 10 ： 1 ： 0. 5) ； Ή-ΝΜΕ, (CD3OD)： δ 1.83-2.06 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.14 (t, 2H)， 4.68 (dd, 2H)， 6.43 (dt, IH), 6.73 (d, IH), 6.92 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19-7.26 (m, IH), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H)。 .
実施例 13 ：ェチル （2E) — 2—シァノ一3— [4— (3—フエュルプ ロポキシ） フエエル] アタリレート
4— (3—フエ-ルプロボキシ） ベンズアルデヒド （240mg) 、 シァ ノ酢酸ェチル （0. 094mL) および酢酸アンモニゥム （74mg) を混 合し、 マイクロウエーブ照射 （50W、 100°C、 10分間） 下、 反応させ た。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、濃縮した。上記操作を三回繰り返し、 3つの残渣を得た。 あわせた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =20 ： 1→7 ： 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （629 mg) を得た。
TLC： Rf0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；
Ή-NMR (CDC13)： δ 1.39 (t, 3H)， 2.15 m, 2H), 2.83 (m, 2H)， 4.04 (t, 2H)， 4.37 (q, 2H), 6.97 (d， 2H)， 7.21 (m, 3H)， 7.29 (m, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.17 (s, 1H)。
実施例 14 :ェチル 2—シァノー 3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエ二ノレ] プロハ °ノエ一ト
アルゴン雰囲気下、 10%含水パラジウム炭素 （250mg) にエタノー ル （ImL) を加えた後、 実施例 13で製造した化合物 （620mg) のェ タノール (4mL) および酢酸ェチル （4mL) の混合溶液を加え、 水素置 換後、室温で 2時間撹拌した。反応混合物をセライト （商品名） でろ過した。 ろ液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （594mg) を得た。
TLC :Rf0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) ；
Ή-NMR (CDC13)： δ 1.28 (t, 3H), 2.10 (m, 2H)， 2.81 (m, 2H)， 3.18 (m， 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 6.85 (d， 2H)， 7.19 (m, 5H), 7.28 (m, 2H)。
実施例 15 ： 3—アミノー 2— [4一 （3—フエエルプロポキシ） ベンジル] プロパン一 1—オースレ
水素化リチウムアルミニウム（13 lmg)に無水テトラヒドロフラン（1 OmL) を加え、 実施例 14で製造した化合物 （290mg) の無水テトラ ヒドロフラン （15mL) 溶液を滴下し、 60でで 3時間撹拌した。 反応混 合物に 0°Cで 1N塩酸を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に無水硫 酸ナトリウムを加え、 セライト （商品名） でろ過した。 ろ液を濃縮し、 下記 物性値を有する粗製の標題化合物 （284mg) を得た。 得られた化合物は さらに精製せずに次の反応に用いた。
TLC :Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) 。
実施例 16 ： N- {3—ヒドロキシー 2— [4— (3—フエニルプロボキシ） ベンジル Ί プロピル） 一 _β—ァラニン
Figure imgf000131_0001
t e r t—ブチル N— {3—ヒドロキシ _ 2— [4— (3—フエニルプ ロポキシ） ベンジル] プロピノレ} —0—ァラユエート （65mg ； 4— (3 —ァミノプロピル） フエノールの代わりに実施例 15で製造した化合物を用 いて実施例 4と同様の操作に付すことにより、 製造した。 ） のジクロ口メタ ン （3mL) 溶液に 0°Cでトリフルォロ酢酸 （3mL) を滴下し、 室温で 2 時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロロホノレム： メタノ一ノレ：アンモエア水 = 80 ： 20 ： 4) で 精製した。 得られた粗精製体をエーテルで洗浄し、 下記物性値を有する標題 化合物 （38mg) を得た。
TLC： Rf0.56 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (DMSO-de)： δ 1.86 (m, 1H)， 1.99 (m, 2H)， 2.18 (t， 2H)， 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.80 (t， 2H), 3.37 (m, 4H), 3.91 (t, 2H)， 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
実施例 11：シァノ [4一 （3—フエュルプロポキシ） フエュル] メチル ァ セテ一上
無水ジクロロメタン（3m L)に 0°Cでチタンテトライソプロポキシド（0. 074mL) および 4— ( 3—フエュルプロポキシ） ベンズアルデヒド （3 0 Omg) の無水ジクロロメタン （3mL) 溶液、 およぴトリメチルシリル シアニド （0. 33mL) を順次滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応混合物 に 0°Cで 1N塩酸 （3mL) を加え、 室温で 6. 5時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ろ過した。 ろ液に室温で無水酢酸 （0. 2 4mL) およびピリジン （0. 20mL) を順次滴下し、室温でー晚撹拌し、 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =10 : 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物 （1 6 Omg) を得た。
TLC： Rf0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) ；
iH-NMR (CDCla)： δ 2.05-2.20 (m, 5H), 2.81 (t， 2H)， 3.98 (t， 2H), 6.35 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H)， 7.44 (d， 2H)。 実施例 18 ： 3—ヒ ドロキシ一 3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエ ニル] プロパン二トリノレ
無水テトラヒドロフラン（14 m L)に一 78 °Cで 11 —プチルリチウム（0. 94mL； 1. 6 Mへキサン溶液） および無水ァセトエトリル （0. 082 mL) を順次滴下し、 30分撹拌後、 一 78°Cで 4— (3—フエュルプロボ キシ） ベンズアルデヒド （30 Omg) の無水テトラヒドロフラン （3mL) 溶液を滴下した。 反応混合物を室温で 1時間撹拌後、 氷水に加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順^:洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をエーテルおよびへキサンの混合溶媒で洗 浄後、 ろ取することにより、 下記物性値を有する標題化合物 （238mg) を得た。
TLC :Rf0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (CDC13)： 6 2.11 (m, 2H), 2.18 (d, 1H)， 2.76 (m, 4H), 3.97 (t， 2H), 5.00 (td， 1H), 6.91 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m， 4H)。
実施例 19〜 19 ( 1 )
実施例 14で製造した化合物の代わりに実施例 17または実施例 18で製 造した化合物を用いて、 実施例 15→実施例 4→実施例 11と同様の操作に 付すことにより、 以下の化合物を得た。
実施例 19 ： N- { 2—ヒドロキシー 2— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエニル] ェチル } —jg—ァラユエート ナトリウム塩
TLC： Rf 0.55 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD): δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.38 (t, 2H)， 2.68-2.90 (m, 6H) 3.94 (t， 2H)， 4.70 (dd, 1H)， 6.86 (d， 2H), 7.12-7,28 (m, 7H)。
実施例 19 (1) ： N— { 3—ヒドロキシ一 3— [4— （3—フエニルプロ ポキシ） フエュル] プロピル } — β—ァラユン
TLC： Rf0.48 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
!H-NMR (CDsOD)： δ 1.98-2.10 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.04-3.20 (m， 4H)， 3.94 (t， 2H), 4.78 (t， 1H), 6.89 (d， 2H), 7.12-7.31 (m,
7Η)σ
実施例 20 ： 1一 [4- (3—フエニルプロポキシ) フエニル] プロパー 2 一ェン： 1ーォ レ
4- (3—フエニルプロポキシ） ベンズアルデヒド （10. 4 g) の無水 テトラヒ ドロフラン （l O OmL) 溶液に 0°Cでブロモ （ビュル） マグネシ ゥムのテトラヒドロフン溶液 ( 14 %s c.a.1M)をカロえ、 15分間撹拌した。 反応混合物を冷飽和塩化アンモ ウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水およぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =20： 1→3： 1) で精製し、下記物性値を有する標題化合物 （10. 01 g ) を得た。 TLC :Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル =4 : 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDCla)： δ 1.85 (d， 1H)， 2.04-2.17 (m, 2H), 2.81 (t， 2H), 3.96 (t， 2H)， 5.14-5.21 (m, 2H), 5.34 (dt, 1H)， 6.05 (ddd, 1H)， 6.88 (d, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 4H)。
実施例 21 ：ォキシラン一 2—ィル 「4一 （3—フエニルプロポキシ） フエ 二ノレ] メタノーノレ
実施例 20で製造した化合物 （3. 0 g) のジクロロメタン （50mL) 溶液に室温で m—クロロ過安息香酸 （7. 67 g ； mCPBA) を加え、 4 時間撹拌した。 反応混合物を冷 0. 1N水酸化ナトリウム水溶液に加え、 混 合溶媒 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 5) で抽出した。 有機層を水および飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1→ 2 : 1) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （1. 96 g) を得た。
TLC： Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
Ή-NMR (CDCla)： δ 2.06—2.15 (m, 2H), 2.23 (d, 0.5H), 2.76—2.89 (m, 3.5H), 2.98 (dd, 0.5H), 3.17-3.27 (m， 1H), 3.97 (t, 2H)， 4.43 (t, 0.5H), 4.89 (d, 0.5H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H)。
実施例 22 : N- { 2,_ 3—ジヒドロキシー 3— [4- (3—フエエルプ口 ポキシ） フエュル Ί プロピル } 一 一ァラニ
Figure imgf000134_0001
/3—ァラユン （55 Omg) の 2. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 2. 2 mL) に室温で実施例 21で製造した化合物 （350mg) の 2—プロパノ ール （2. 2mL) 溶液を滴下し、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を 放冷後、 0°Cで 1N塩酸 (5. 5mL) を加え、 濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホ^/ム：メタノーノレ： アンモニア水 =
80 : 20 : 4) で精製し、 下記物性値を有する標題化合物 （313mg) を得た。 .
TLC :Rf 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 40 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD): δ 2.01-2.10 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.78 (t, 2H) 2.85—3.18 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 3H), 4.52 (d, 0.5H), 4.59 (d, 0.5H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11-7.26 (m， 5H), 7.26-7.34 (m, 2H)。
実施例 23 ： N— {2—ヒドロキシー 3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロピル } 一 β—ァラニン
Figure imgf000135_0001
実施例 20で製造した化合物の代わりに 1—ァリル一 4— ( 3—フエ-ル プロボキシ） ベンゼンを用いて、 実施例 21→実施例 22と同様の操作に付 すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.19 (クロ口ホルム：メタノーノレ： アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CD3OD): δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.66-2.90 (m, 5H) 2.99-3.19 (m， 3H), 3.92 (t, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)0
実施例 24 : N— ( t e r t—プトキシカノレポ二ノレ） 一 N— [3— (4—ヒ ドロキシフエニル） プロピル] — β—ァラニン
Figure imgf000135_0002
実施例 14で製造した化合物の代わりに 3— （4—ヒドロキシフエニル） プロパン二トリルを用いて、 実施例 15→実施例 4→実施例 5→実施例 11 と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
Ή-NMR (CDCls)： δ 1.45 (s, 9H), 1.81 (m, 2H)， 2.52 (t, 2H), 2.61 (t， 2H)， 3.22 (m， 2H)， 3.47 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.02 (d， 2H)。
実施例 25 ： N— [3— （4—ヒドロキシフエニル） プロピル] — β一一ァラ ユン —塩酸塩
Figure imgf000136_0001
実施例 6で製造した化合物の代わりに実施例 24で製造した化合物を用い て、 実施例 7と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC： Rf0.69 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 1.95 (m, 2H), 2.62 (t， 2H), 2.72 (t， 2H)， 3.00 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.03 (d， 2H)。
実施例 26 ： N— [2— （4一 {2- [4- (ベンジルォキシ） フエニル] エトキシ } フエュル） ェチル] — S—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
Figure imgf000136_0002
(工程 A) Wa n g樹脂 （ァルゴノートテクノロジ一社製； C a t No. 800296) (1. 06mmo 1 / g 10. 6 g、 11. 2mmo 1 ) のジクロロメタン （l O OmL) 懸濁液に一 78°Cで N， N—ジイソプロピ ルェチルァミン （17. 4mL； 10 Ommo 1 ) を加え、 ァクリル酸クロ リド （4. 06mL ； 5 Ommo 1) を加え、 室温でー晚振とうした。 溶媒 を吸引除去し、 得られた樹脂をジクロロメタンで 4回洗浄後、 アタリレート 樹脂 （10. 9 g) を得た。
(工程 B) アタリレート樹脂 （1. 5 g) に室温で 4一 （2—アミノエチノレ) フエノール （20mmo 1) の N—メチルピロリ ドン （20mL) 溶液を加 え、 室温でー晚振とうした。 溶媒を吸引除去し、 得られた樹脂をジクロロメ タンで 4回洗浄後、 乾燥し、 フエノール樹脂 （1. 78 g、 1, 2mmo 1 Zg) を得た。
(工程 C) フエノール樹月旨 （50mg、 0. 06 Ommo 1 ) に室温で 2— [4— (ベンジルォキシ） フエエル] エタノール （0. 3 Ommo 1) を加 え、 混合溶媒 （lmL ;ジクロロメタン：無水テトラヒドロフラン = 1 ： 1 ) を加え、 トリー n—ブチノレホスフィン （0. 3 Ommo 1) を加え、 1, 1， ーァゾビス （N, N—ジメチノレホルムアミ ド） （0. 3 Ommo 1) を加え、 室温で一晩振とうした。 樹脂をろ過し、 混合溶媒 （ジクロロメタン：テトラ ヒドロフラン = 1 ： 1 ) で 3回、 ジクロロメタンで 3回、 メタノールで 4回、 混合溶媒 （ジクロロメタン： メタノール =3 ： 1) で 2回、 およびジクロロ メタンで 3回洗浄後、 トリフルォロ酢酸 （0. 5mL) およびジクロロメタ ン （0. 5mL) を加え、 室温で 4時間振とうした。 樹脂をろ別し、 ジクロ ロメタンで 4回洗浄後、 ろ液を濃縮することにより、 下記物性値を有する標 題化合物を得た。
HP L C保持時間（分）： 3.67； M S (m/ z)： 839 (2M+H)+, 420 (M+H)+0 なお、 HP LCの測定条件は、 特に記載がない Ifり、 以下の条件で測定を 行った。
使用したカラム： X t e r r a (登録商標） MS C18 5 μ m、 4. 6 X 5 Omm I . D.
使用した流速： 3ml m i n
使用した溶媒 TJP204/012768
A液： 0. 1 %トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0. 1 %トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液
測定開始後 0. 5分間は A液と B液の混合比を 95Z 5に固定した。 その 後 2. 5分間で A液と B液の混合比を 0 Z 100に直線的に変えた。 その後 0. 5分間 A液と B液の混合比を 0Z100に固定した。 その後 0. 01分 間で A液と B液の混合比を 95/5に直線的に変えた。
実施例 26 (1) 〜実施例 26 (244)
4一（2—アミノエチル）フエノールまたはその代わりに相当する誘導体、 および 2— [4- (ベンジルォキシ） フエニル] エタノールまたはその代わ りに相当する誘導体を用いて、 実施例 26と同様の操作に付すことにより、 以下の化合物を得た。
実施例 26 (1) ： N— {2- [4一 （2—フエノキシエトキシ） フエ-ル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分） ： 3.34； M S (m/ z ) ： 659 (2M+H)+, 330 (M+H) +, 266。
実施例 26 (2) ： N— {2— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエニル] ェチル } —]3，ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.48； M S (m/ z )： 655 (2M+H)+， 328 (M+H)+。 実施例 26 (3) ： N— {2- [4一 （4—フエュルブトキシ） フエニル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.58； M S ( / z )： 683 (2M+H)+， 342 (M+H)+ 0 実施例 26 (4) ： N- (2— {4一 [4一 （4ーメトキシフエ-ル） ブト キシ] フエエル } ェチル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.54;MS (m/ z )： 743 (2M+H)+, 3720^+H)+o 実施例 26 (5) ： N— (2— {4一 [2— (ベンジノレスノレファェ,レ） エト キシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩 HP L C保持時間（分）： 3.48； M S (mノ z)： 719 (2M+H)+, 360 (M+H)+。 実施例 2 6 (6) ： N— { 2- [4一 （3—フエノキシプロボキシ） フエ二 ル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.45； M S (m/ z)： 687 (2M+H)+, 344 (M+H)+。 実施例 2 6 (7) ： N— { 2— .[4一 (シク口へキシルメ トキシ) フヱニル] ェチル } 一 5—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.56； M S (m/ z)： 611 (2M+H)+， 306 (M+H)+0 実施例 2 6 (8) ： N— （2— { 4— [2— (2， 4—ジフルオロフェニル) エトキシ] フエ二ル} ェチル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.46； M S (m/ z)： 699 (2M+H)+， 350 (M+H)+0 実施例 2 6 (9) ： N- (2 - {4 - C (3—フエノキシベンジル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.62； M S (m/ z)： 783 (2M+H)+, 392 (M+H)+ 0 実施例 2 6 (1 0) ： N- { 2 - [4 - (2—シクロへキシルエトキシ） フ ェエル] ェチル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.64； M S (m/ z)： 639 (2M+H)+， 320 (M+H)+。 実施例 2 6 ( 1 1) ： N- { 2 - [4 - (ベンジルォキシ） フエエル] ェチ ル} — ーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.34； M S (m/ z )： 599 (2M+H)+， 300 (M+H)+ 0 実施例 2 6 (1 2) ： N— { 2- [4一 （2—フエニルエトキシ） フエニル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間（分）： 3.41 ;MS (m/ z )： 627 (2M+H)+, 314 (M+H)+ 0 実施例 2 6 ( 1 3) ： N— { 2— [4一 （3， 3—ジメチルプトキシ） フェ ニル ] ェチル } 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.51； M S (m/ z)： 587 (2M+H)+, 294 (M+H)+。 実施例 2 6— (1 4) —： N— ί 2 - 「4一 （3—シクロへキシルプロポキシ） フエニル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.77； M S (m/ z)： 667 (2M+H)+, 334 (M+H)+。
実施例 2 6 (1 5) ： (2 - {4- [ (4— t e r t—ブチルベンジル) ォキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.50； M S (m/ z)： 711 (2M+H)+, 356 (M+H)+0 実施例 2 6 ( 1 6) ： N— (2— {4 - C (4ーシクロへキシルベンジル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） _ β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.65 ;MS (m/ z)： 763 (2M+H)+, 382 (M+H)+。
実施例 2 6 ( 1 7) ： N- { 3 - [4- (2—フエエルエトキシ） フエニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.39 ;MS (m/ z)： 655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例 2 6 (1 8) ： N- (3 - {4 - [2 - ( 2—メチノレフヱ二ノレ） エト キシ] フエエル } プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.46 ;MS (m/ z )： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+0 実施例 2 6 ( 1 9) ： N— (3— {4— [2— (3—メチルフエニル) エト キシ] フエエル） プロピル） 一 一ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.47； M S (m/ z )： 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+ 0 実施例 2 6 (20) ： N— (3— {4— [2 - (4ーメチノレフエ二ノレ) エト キシ] フエエル） プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.48； M S (m/ z)： 683 (2M+H)+， 342 (M+H)+ 0 実施例 2 6 (2 1) ： N- { 3 - [4 - (ベンジルォキシ） フエニル] プロ ピル } 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間（分）： 3.30； M S (m/ z )： 627 (2M+H)+， 314 (M+H)+。
実施例 2 6 (2 2) ： N— （4一 { 2- [4一 （ベンジルォキシ） フエュル] エトキシ } ベンジル） 一] 3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/z) ： 406 (M+H)+ 0 実施例 26 (23) ： N— [4一 （2—フエノキシエトキシ） ベンジル Ί - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） .： 3.22； MS (m/ z ) ： 316 (M+H)+, 2270 実施例 26 (24) ： N— {4— [2— (ベンジルォキシ） エトキシ] ベン ジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.21 ; MS (m/ z ) ： 330 (Μ+Η)+， 241。
実施例 26 (25) ： Ν— [4— （3—フエュルプロボキシ） ベンジル] ― β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.35 ; MS (m/ z ) ： 314 (M+H)+， 225。
実施例 26 (26) ： N— [4— (4—フエニルブトキシ） ベンジル] - β —ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.43 ; MS (m/ z ) ： 328 (Μ+Η)+， 239。
実施例' 26 (27) ： Ν- {4- C (5—フエ二ノレペンチル) ォキシ] ベン ジル } 一 ί3—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.54; MS (m/ z ) ： 342 (M+H)+， 253。
実施例 26 (28) ： N— [4— (2—チェン一 2—ィルエトキシ） ベンジ ル Ί — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.21 ; MS (m/z) ： 306 (M+H)+, 2170 実施例 26 (29) ： N— {4— [2— (ベンジルスルファュル） エトキシ] ベンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/z) .: 346 (M+H)+， 151。
実施例 26 (30) ： N- {4- C (6—フエュルへキシル） ォキシ] ベン ジル } 一 一ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.61 ; MS (m/z) ： 356 (M+H)+ 0
実施例 26 (31) ： N— {4ー [3— (ベンジルォキシ) プロポキシ] ベ ンジル } 一 θ—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP L C保持時間 （分） ： 3.28； M S (m/ z) ： 344 (M+H)+, 255。 実施例 2 6 (3 2) ： N- {4 - [ (7—フエニルヘプチル） ォキシ] ベン ジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.72 ; MS (m/ z ) ： 370 (Μ+Η)+ 0
実施例 2 6 (3 3) ： Ν— [4一 （ 3—フエノキシプロポキシ） ベンジル] 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.32； MS (m/ z) ： 330 (M+H)+, 241。 実施例 2 6 (34) ： N— {4 - C (9—フエニルノ -ル） ォキシ] ベンジ ル} 一 /3—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.91 ; MS (m/ z ) ： 398 (M+H)+, 309。 実施例 2 6 (3 5) ： N— {4— C (8—フエニルォクチル) ォキシ] ベン ジル } 一 )3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.82； MS (m/ z) ： 384 (M+H)+, 295。 実施例 2 6 (3 6) ： N- [4— (シクロへキシルメ トキシ） ベンジル] ― β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3,41 ; MS (m/ z ) ： 292 (M+H)+， 203。 実施例 2 6 (3 7) ： N— [4一 (2—シクロペンチルエトキシ) ベンジル] 一 g—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.41 ; MS (m/ z ) ： 292 (M+H)+， 203。 実施例 2 6 (3 8) ： N— (4_ { [5— (ベンジルォキシ） ペンチル] ォ キシ } ベンジル） - βーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.43； MS (m/ z) ： 372 (M+H)+, 283。 実施例 2 6 (3 9) ： N— {4ー [4一 （ベンジルォキシ） ブトキシ] ベン ジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+， 269。 実施例 2 6 (4 0) ： N— {4_ [ ( 3—フエノキシベンジル) ォキシ] ベ ンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.48 ; MS (m/ z ) ： 378 (M+H)+， 289。 実施例 26 (41) ： N^- [4一 （2—シクロへキシルエトキシ） ベンジル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.50;MS (mZ z ) ： 306 (M+H)+， 217。
実施例 26 (42) ： N— (4—ブトキシベンジル） — β—ァラニン トリ フルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.15 ; MS (m/ z ) ： 252 (M+H)+, 1630 実施例 26 (43) ： N— [4— (シク口ペンチルメ トキシ) ベンジル] ― β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.31； M S (m/ z) ： 278 (M+H)+, 189。 実施例 26 (44) ： N— [4— （ベンジルォキシ） ベンジル] 一 β—ァラ ユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.18; MS (m/ z ) ： 286 (M+H)+， 197。 実施例 26 (45) ： N— [4— (2 _フエニルエトキシ) ベンジル] — β —ァラニン トリプノレオ口酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.26 ; MS (m/z) ： 300 (M+H)+, 211。 実施例 26 (46) ： N— （4一イソブトキシベンジノレ） — β—了ラニン ト リフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.17; MS (m/z) ： 252 (Μ+Η)+, 1630 実施例 26 (47) ： Ν- {4- [ (4ーメチルペンチル) ォキシ] ベンジ ル} — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/ z ) ： 280 (M+H)+, 191。 実施例 26 (48) ： N— [4— （3, 3—ジメチルブトキシ） ベンジル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/ z ) ： 280 (M+H)+， 191。 実施例 2 6 (49) ： N- {4- [ (2—プロピルペンチル） ォキシ Ίベン ジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） .： 3.59； MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+, 219。 実施例 26 (50) ： N— [4一 （3—シクロへキシルプロポキシ） ベンジ ル] — 一ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.61 ; MS (m/z) ： 320 (M+H)+， 231。 実施例 26 (5 1) ： N— [4- (ペンチルォキシ) ベンジル] 一 β—ァラ ニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 266 (M+H)+, 177。 実施例 26 (5 2) ： N— [4— (へキシルォキシ) ベンジル] 一 β—ァラ ユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 280 (M+H)+, 191。 実施例 26 (5 3) ： N— [4— (ヘプチルォキシ) ベンジル] 一 β—ァラ ェン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.50 ; MS (m/z) ： 294 (M+H)+, 205。 実施例 26 (54) ： N— [4— (ォクチルォキシ） ベンジル] 一 β—ァラ ニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ; MS (m/z) ： 308 (M+H)+， 219。 実施例 26 (55) ： N- {4— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ベンジ ル} — ;3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.32 ; MS (m/z) ： 320 ( +Η)+， 231。 実施例 26 (56) ： Ν- [3 - (4- {2 - [4- (ベンジルォキシ） フ ェニル] エトキシ } フエュノレ） プロピノレ] — β—ァラニン トリフノレオ口酢 酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/z) ： 434 (M+H)+, 219。 実施例 2 6 (57) _: N— { 3— [4— ( 2—フエノキシエトキシ） フエ- ル] プロピル } — ]3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/ z ) ： 344 M+H)+ 0
実施例 26 (58) ： N 3— {4— [2— (ベンジルォキシ） エトキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.31 ; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+ 0
実施例 26 (59) ： N— { 3 - [4一 （ 3—フエ-ルプロボキシ） フエ二 ル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/z) ： 342 (M+H)+ 0
実施例 26 (60) ： N— {3— [4— （2—チェン— 2—ィルエトキシ） フエニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/ z ) ： 334 (M+H)+。
実施例 26 (61) ： N— （3— {4— [2— (ベンジルスルファニル) ェ トキシ] フエ二ル} プロピル） 一 ーァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/z) ： 374 (M+H)+ 0
実施例 26 (62) ： N— .（3— {4一 [3— (ベンジルォキシ) プロポキ シ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/ z ) ： 372 (M+H)+。
実施例 26 (63) ： N— {3— [4— ( 3—フエノキシプロポキシ） フエ ニル] プロピル } ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+ 0
実施例 26 (64) ： N— （3— {4一 [ (9—フエニルノュル） ォキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 (分) ： 4.00 ; MS (m/z) ： 426 (M+H)+。
実施例 26 (65) ： N— (3— {4— [ (8—フエニルォクチル） ォキシ] フエ二ノレ } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.93 ; MS (m/z) ： 412 (M+H)+。 実施例 26 (66) ： N- {3- [4- (シクロへキシルメ トキシ） フエ二 ル プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） .： 3.55； MS (m/ z ) ： 320 (M+H)+, 2190 実施例 26 (67) ： N— {3— [4— ( 2—シクロペンチルエトキシ) フ ェ -ル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/ z ) ： 320 (M+H)+ 0
実施例 26 (68) ： N— [3— （4— { [5— (ベンジルォキシ） ペンチ ル Ί ォキシ } フエエル） プロピル] — β—了ラ ン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/ z ) ： 400 (M+H)+。
実施例 26 (69) ： N— （3— {4一 [4— (ベンジルォキシ) ブトキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/ z ) ： 386 (M+H)+。
実施例 26 (70) ： N— （3— {4一 [ (3—フエノキシベンジル） ォキ シ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/ z ) ： 406 (M+H)+， 219。 実施例 26 (71) ： N— { 3 - [4— (2—シクロへキシルエトキシ） フ ェニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/z) ： 334 (M+H)+, 219。 実施例 26 (72) ： N- {3- [4- (シクロペンチルメ トキシ） フエュ ル] プロピル } _jg—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/ z ) .: 306 (M+H)+。
実施例 26 (73) ： N- [3 - (4—ィソブトキシフエニル) プロピル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.31 ; MS (m/z) ： 280 (M+H)+。
実施例 26 (74) ： N- (3— {4- [ (4ーメチルペンチル） ォキシ] フエ二ル} プロピル） - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ; MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+。
実施例 26 (75) ： N- { 3 - [4- (3, 3—ジメチルブトキシ） フエ ニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+ 0
実施例 26 (76) ： N— （3— {4— [ (2—プロピルペンチル） ォキシ] フエ-ノレ } プロピル） 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ; MS (m/ z ) ： 336 (M+H)+ 0
実施例 26 (77) ： N— {3— [4— （ 3—シクロへキシルプロポキシ） フエュル] プロピル } 一 0—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.75 ; MS (m/ z ) ： 348 (M+H)+0
実施例 26 (78) ： N— (3— {4一 [ (4—クロ口ベンジル) ォキシ] フエ-ノレ } プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/ z ) ： 350, 348 (M+H)+ D 実施例 26 (79) ： N— (3— {4— [2— (4— t e r t—ブチルフエ ュル） エトキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸 ¾
HP LC保持時間 （分） ： 3.69 ; MS (m/ z ) ： 384 (M+H)+0
実施例 26 (80) ： N— (3— {4— [2— (2_ナフチル) エトキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/ z ) ： 378 (M+H)+ 0
実施例 26 (81) ： N— {3— [4— (デシルォキシ） フユュル] プロピ ル} 一 ーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.99 ; MS (m/ z ) ： 364 (M+H)+0
実施例 26 (82) ： N— {2— [4— ( 2—チェン一 2—ィルエトキシ） フエエル] ェチル } - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.27; MS (m/ z ) ： 320 (M+H)+0 実施例 26 (83) ： N- (2— {4— [ (6—フエ二ルへキシル) ォキシ] フエエル } ェチル） 一 ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） .： 3.67； MS (m/ z ) ： 370 (M+H)+， 219。 実施例 26 (84) ： N— (2— {4一 [3— （ベンジルォキシ） プロポキ シ] フエュル } ェチル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+ 0
実施例 26 (85) ： N- (2- {4- C (7-フエニルヘプチル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.77; MS (m/ z ) ： 384 (M+H)+0
実施例 26 (86) ： N- (2- {4- [ ( 9 ^フエ-ルノニル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.95; MS (m/z) ： 412 (M+H)+。
実施例 26 (87) ： N- (2- {4- [ (8—フエニルォクチル) ォキシ] フエュル } ェチル） 一 i3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.86 ; MS (m/ z ) ： 398 (M+H)+。
実施例 26 (88) ： N— {2— [4— ( 2—シクロペンチルエトキシ) フ ェュル] ェチル } 一 β—ァラニン トリフルォ口酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.47; MS (m/ z ) ： 306 (M+H)+ 0
実施例 26 (89) ： N- [2- (4- { [5- (ベンジルォキシ） ペンチ ル] ォキシ } フエニル） ェチル] 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/ z ) ： 386 (M+H)+D
実施例 26 (90) ： N— (2— {4— [4— （ベンジルォキシ） ブトキシ] フエュル } ェチル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/ z ) ： 372 (M+H)+ 0 実施例 26 (91) ： N— [2— （4—プトキシフヱ-ル） ェチル] - β- ァラユン —トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.23 ; MS (m/z) ： 266 (M+H)+ 0
実施例 26 (92) ： N- {2— [4- (シクロペンチルメトキシ) フエ二 ル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/ z ) ： 292 (M+H)+。
実施例 26 (93) ： N— [2— （4—イソブトキシフエエル） ェチル] 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.23 ; MS (m/ z ) ： 266 (M+H)+0
実施例 26 (94) ： N- (2- {4- [ (4—メチルペンチル) ォキシ] フエ二ル} ェチル） 一 —ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/ z ) ： 294 (M+H)+ 0
実施例 26 (95) ： N- (2- {4- [ (2—プロピルペンチル） ォキシ] フエ二ル} ェチノレ） 一 一ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/ z ) ： 322 (M+H)+， 219。 実施例 26 (96) ： N— {2- [4一 （ペンチルォキシ） フエ-ル] ェチ ル} — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/z) ： 280 (M+H)+0
実施例 26 (97) ： N— {2— [4— （へキシルォキシ） フエュル] ェチ ノレ } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45; MS (m/z) ： 294 (M+H)+。
実施例 26 (98) ： N— {2— [4一 （ヘプチルォキシ） フエエル] ェチ ル} — 0—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/z) ： 308 (M+H)+, 2190 実施例 26 (99) ： N— {2— [4— （オタチノレオキシ） フエニル] ェチ ル} — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.67; MS (m/z) ： 322 (M+H)+。
実施例 26—(100) ： N— （2— {4一 [ (4—クロ口ベンジル） ォキシ] フエ二ル} ェチル） 一 一ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/z) ： 336, 334 (Μ+Η)+0 実施例 2 6 ( 1 0 1) ： Ν— (2- {4 _ [2— （4一 t e r t—ブチルフ ェュル） エトキシ] フエエル } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸 廛
HP L C保持時間 （分） ： 3.66 ; MS (m/z) ： 370 (M+H)+ 0
実施例 2 6 ( 1 0 2) ： N— （2— {4— [2— （2—ナフチノレ） エトキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/z) ： 364 (Μ+Η)+ 0
実施例 2 6 ( 1 0 3) ： Ν— (2— { 4— [2 (4—メチルフエニル） ェ トキシ] フエエル } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+ 0
実施例 2 6 ( 1 04) ： N- { 2- [4- (ノニノレオキシ） フエニル] ェチ ル} — ;3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.80 ; MS (m/ z ) ： 336 (M+H)+ 0
実施例 2 6 ( 1 0 5) ： N— (2— { 4- [2— （3—メチルフエニル） ェ トキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 2 6 ( 1 0 6) ： N- { 2- [4- (デシルォキシ） フエニル] ェチ ル} — /3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.89 ; MS (m/z) ,: 350 (Μ+Η)+ 0
実施例 2 6 ( 1 0 7) ： Ν- (2- { 4— [2— (2—メチルフエ-ル) ェ トキシ] フエエル } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 2 6 ( 1 0 8) ： N— [2— (3— { 2— [4— (ベンジルォキシ） フエニル] エトキシ } フエニル） ェチル] — β—ァラニン トリフルォロ酢 酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/z) ： 420 (M+H)+0
実施例 26 (109) ： N— {2- [3 - ( 2—フエノキシエトキシ） フエ ニル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.27 ; MS (m/ z ) ： 330 (M+H)+0
実施例 26 (110) ： N— {2- [3— （3—フエニルプロポキシ） フエ ュル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 26 (111) ： N— { 2 - [3— （4—フエュルプトキシ） フエ二 ル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ; MS (m/ z ) ： 342 (M+H)+0
実施例 26 (112) ： N- (2- { 3 - [ (5—フエ二ルペンチル) ォキ シ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+， 219。 実施例 26 (113) ： N— （2— {3— [2— （ベンジルスルファニル） エトキシ] フエ二ル} ェチノレ） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/ z ) ： 360 (M+H)+0
実施例 26 (114) ： N - ( 2 - { 3 - [ (6—フエ二ルへキシル) ォキ シ] フエエル } ェチル） - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/ z ) ： 370 (M+H)+ 0
実施例 26 (115) ： N— (2_ {3— [3— (ベンジルォキシ) プロボ キシ] フエュル } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+ 0
実施例 26 (116) ： N- (2- {3- [ (7—フエニルヘプチル） ォキ シ] フエ二ル} ェチル） 一 3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.75 ; MS (m/z) ： 384 (M+H)+ 0 実施例 26 (117) ： N- (2- {3- [ ( 9一フエ-ノレノ-ノレ） ォキシ Ί フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） .： 3.95； MS (m/z) ： 412 (M+H)+。
実施例 26 (118) ： N— (2— {3_ [ (8—フエ-ルォクチノレ） ォキ シ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.84; MS (m/z) ： 398 (M+H)+。
実施例 26 (119) ： N- {2- [3- (シク口へキシルメ トキシ） フエ ニル] ェチル } _ ーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/z) ： 320, 306 (M+H)+ 0 実施例 26 (120) ： N— {2- [3— ( 2—シクロペンチルエトキシ） フエュル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/z) ： 306 (M+H)+ 0
実施例 26 (121) ： N- [2- (3- { [5- (ベンジルォキシ） ペン チル] 才キシ } フエニル） ェチル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ; MS (m/z) ： 386 (M+H)+ 0
実施例 26 (122) ： N- (2- { 3 - [4— (ベンジルォキシ） ブトキ シ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/z) ： 372 (M+H)+ 0
実施例 26 (123) ： N— (2— { 3 - [ ( 3—フエノキシべンジル) ォ キシ] フエ二ル} ェチル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP L C保持時間 （分） ： 3.51； MS (m/ z ) ,： 392 (Μ+Η)+。
実施例 26 (124) ： Ν— {2- [3— （ 2—シクロへキシルエトキシ） フエニル] ェチル } - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/z) ： 320 (M+H)+， 219。 実施例 26 (125) ： N— [2— （3—ブトキシフエニル） ェチル] 一 β ーァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.22 ; MS ( / z) ： 266 (M+H)+。
実施例 2 6 (1 26) ： N— { 2— 「3— (シクロペンチルメ トキシ） フエ エル] ェチル } 一 ーァラエン トリフルォロ酢酸塩
HPL C保持時間 （分） ： 3.40； MS (m/ z ) ： 336, 320, 292 (Μ+Η)+。 実施例 26 (1 27) ： Ν— {.2- [3— (ベンジルォキシ) フエ-ル] ェ チル } 一] 3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.23 ; MS (m/z) ： 300 (M+H)+0
実施例 26 (1 28) ： N— { 2— [3— (2—フエュルエトキシ） フエ二 ル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/z) ： 314(M+H)+。
実施例 26 (1 29) ： N— [2— (3—イソブトキシフエニル） ェチル] 一 一ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.23 ; MS (m/z) ： 266 (M+H)+0
実施例 26 (1 30) ： N- (2- { 3 - C (4一メチルペンチノレ） ォキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44 ; MS (m/z) ： 294 (M+H)+。
実施例 2 6 (1 3 1) ： N- { 2- [3- (3, 3—ジメチノレブトキシ） フ ェ -ル] ェチル } - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 294 (M+H)+ 0
実施例 26 (1 3 2) ： N— (2— { 3 - [ (2—プロピルペンチル） ォキ シ] フエュル } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ; MS (m/z) ： 322 (M+H)+。
実施例 26 (1 3 3) ： N- {2- [3- ( 3—シクロへキシルプロポキシ) フエニル] ェチル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.66 ; MS (m/z) ： 334 (M+H)+ D 実施例 26」1 34) ： N- { 2- [3- (ペンチルォキシ) フエニル] ェ_ チル } 一 β—ァラエン トリフルォロ醉酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/ z ) ： 280 (M+H)+。
実施例 26 (135) ： N- {2- [3- (へキシルォキシ） フエュル] ェ チル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/ z ) ： 294 (M+H)+ 0
実施例 26 (136) ： N— {2— [3— （ヘプチルォキシ） フエニル] ェ チル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+ 0
実施例 26 (137) ： N- {2- [3 - (ォクチルォキシ) フエ-ル] ェ チル } 一 ]3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 -
HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ; MS (m/z) ： 322 (M+H)+。
実施例 26 (138) ： N- (2- {3- C (4一クロ口ベンジル） ォキシ] フエ二ノレ } ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.37; MS (m/z) ： 336, 334 (M+H)+ D 実施例 26 (139) ： N- (2— { 3 - [2— (4— t e r t—プチ/レフ ェニル） エトキシ] フエ二ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ; MS (m/ z ) ： 370 (M+H)+ 0
実施例 26 (140) ： N— (2— {3— [2— （2—ナフチノレ） エトキシ] フエ-ル} ェチル） — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.47 ; MS (m/ z ) ： 364 (M+H)+0
実施例 26 (141) ： N— (2— {3— [2— （4一メチルフエニル） ェ トキシ] フエ二ル} ェチル） 一 jg—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 328 ( +Η)+π 実施例 26 (142) ： Ν— {2— [3— (ノニノレオキシ） フエュル] ェチ ル} —ァラニン トリフルォロ—酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.78 ; MS (m/ z ) ： 336 (M+H)+0
実施例 26 (143) ： N- (2- (3- [2- (3—メチルフエュル） ェ トキシ] フエ-ル} ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/ z ) ： 328 (M+H)+。
実施例 26 (144) ： N— {.2— [3— （デシルォキシ） フエ-ル] ェチ ル} 一 ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.88 ; MS (m/ z ) ： 350 (M+H)+0
実施例 26 (145) ： N— (2— {3— [2— (2—メチルフエニル) ェ トキシ] フエ-ノレ） ェチル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 26 (146) ： N_ (3— {2— [4— (ベンジルォキシ) フエュ ル] エトキシ } ベンジル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.55 ; MS (m/z) ： 406 (M+H)+ 0
実施例 26 (147) ： N_ [3— (3—フエュルプロポキシ） ベンジル] 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/z) ： 314(M+H)+ 0
実施例 26 (148) ： N— [3— (4—フエュルブトキシ) ベンジル] - β—ァラ ン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 26 (149) ： N- {3— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] ベ ンジル } 一 ーァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ; MS (m/z) ： 342 (M+H)+ 0
実施例 26 (150) ： N- { 3 - [2- (ベンジルスルフ了ニル) ェトキ シ] ベンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/z) ： 360, 346 (M+H)+ D 実施例 26 _( 151) ： N— {3— [ (6—フエエルへキシル） ォキシ] ベ ンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+。
実施例 26 (152) ： ·Ν- {3- [3- (ベンジルォキシ） プロポキシ ] ベンジル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 344 (M+H)+0
実施例 26 (153) ： N— {3— [ (7—フエ-ルヘプチル） ォキシ] ベ ンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.69; MS (m/ z ) ： 370 (M+H)+ 0
実施例 26 (154) ： N— [3— （3—フエノキシプロポキシ） ベンジル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.31; MS (m/ z ) ： 330 (M+H)+0
実施例 26 (155) ： N- {3- C (9一フエニルノ -ル） ォキシ] ベン ジル } ー ーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.88 ; MS (m/ z ) ： 330 (M+H)+。
実施例 26 (156) ： N— {3— [ (8—フエニルォクチル) ォキシ] ベ ンジル } — β—了ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.77; MS (m/ z ) ： 384 (M+H)+0
実施例 26 (157) ： N— [3- (2—シクロペンチルエトキシ） ベンジ ル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/ z ) ： 292 (M+H)+0
実施例 26 (158) ： N— (3— { [5— (ペンジノレオキシ) ペンチル] ォキシ } ベンジル） — β—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/ z ) ： 372 (M+H)+。
実施例 26 (159) ： N— {3- [4一 （ベンジルォキシ） ブトキシ] ベ ンジル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33; MS (m/ z ) ： 358 (M+H)+。 実施例 2 6 ( 1 6 0) ： N— { 3— [ (3—フエノキシベンジル） ォキシ] ベンジル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） '： 3.45； MS (m/z) ： 378 (Μ+Η)+ 0
実施例 2 6 ( 1 6 1) ： Ν- [3 - (2—シクロへキシルエトキシ） ベンジ ル] 一 ί3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/ z ) ： 306 (M+H)+ 0
実施例 2 6 ( 1 6 2) ： N— (3—ブトキシベンジノレ） 一 β—ァラユン ト リフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.14 ; MS (m ） ： 252 (M+H)+。
実施例 2 6 ( 1 6 3) ： N— [3— （シクロペンチルメ トキシ） ベンジル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 278 (M+H)+。
実施例' 2 6 ( 1 64) ： N— [3— (ベンジルォキシ) ベンジル] — β—ァ ラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ; MS (m/ z ) ： 286 (M+H)+0
実施例 2 6 ( 1 6 5) ： N— [3— （2—フエエルエトキシ） ベンジル] 一 β—ァラニン トリフノレオ口酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.25 ; MS (m/z) ： 300 (M+H)+ 0 実施例 2 6 ( 1 6 6) ： N- (3—イソプトキシベンジル） - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.16 ; MS (m/z) ： 252 (M+H)+ 0
実施例 2 6 ( 1 6 7) ： N— { 3— [ (4ーメチノレペンチノレ) ォキシ] ベン ジ /レ} — —ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.36 ; MS (m/z) ： 280 (M+H)+0
実施例 2 6 (1 6 8) ： N— [3— （3， 3—ジメチルプトキシ） ベンジル]
— β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/ z ) ： 280 (M+H)+。
実施例 26 (169) ： N— {3— [ (2—プロピルペンチル） ォキシ 1 ベ ンジル } ー 一ァラニン. トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+0
実施例 26 (170) ： N— [3— （ 3—シクロへキシルプロポキシ） ベン ジル] ― βーァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/z) ： 320 (Μ+Η)+ 0
実施例 26 (171) ： Ν— [3— （ペンチルォキシ） ベンジル] — β—ァ ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.25 ; MS (m/z) ： 266 (M+H)+。
実施例 26 (172) ： N— [3— (へキシルォキシ） ベンジル] — β—ァ ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/z) ： 280 (M+H)+。
実施例 26 (173) ： N— [3— (ヘプチルォキシ） ベンジル] — β—ァ ラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.47; MS (m/z) ： 294 OVI+H)+ 0
実施例 26 (174) ： N— [3— (ォクチルォキシ） ベンジル] — β—ァ ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/z) ： 308 (M+H)+0
実施例 26 (175) ： N— { 3— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] ベン ジル } — —ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.31 ; MS (m/z) ： 322, 320 ( +H)+0 実施例 26 (176) ： N— { 3 - [2— (4—t e r t一ブチルフエュル) エトキシ] ベンジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/z) ： 356 (M+H)+ 0 実施例 26 _(177) ： N— {3— [2— (2—ナフチル） ェトキシ] ベン ジル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/z) ： 350 (M+H)+ 0
実施例 26 (178) ： N— {3- [2— （4一メチルフエ二ノレ） エトキシ： 1 ベンジル } 一 13—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/z) ： 314(M+H)+。
実施例 26 (179) ： N— [3— (ノニノレオキシ） ベンジル] — β—了ラ ェン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ; MS (m/z) ： 322 (M+H)+ 0
実施例 26 (180) ： N— {3— [2— （ 3—メチノレフエ二ノレ） エトキシ] ベンジル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34; MS (m/z) ： 314 (M+H)+ 0
実施例 26 (181) ： N— [3— (デシルォキシ) ベンジル] 一 β—ァラ ニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.80 ; MS (m/ z ) ： 336 (M+H)+0
実施例 26 (182) ： N— {3— [2— ( 2—メチノレフエ二ノレ) エトキシ] ベンジル } 一 /3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/z) ： 314 (M+H)+ 0
実施例 26 (183) ： N— [3— (3— {2— [4一 （ベンジルォキシ） フエニル] エトキシ } フエュル） プロピル] —]3—ァラユン トリフルォロ 酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/z) ： 434 (M+H)+0
実施例 26 (184) ： N- {3- [3- ( 2—フエノキシエトキシ） フエ ニル] プロピル } 一 β—了ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.33 ; MS (m/z) ： 344 (M+H)+ 0 実施例 26— (185) ： N— { 3 - [3— （ 3—フエ-ルプロボキシ） フエ
-ル 1 プロピル } 一 β一一ァラエン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/ z ) ： 342 (M+H)+ 0
実施例 26 (186) ： N— {3— 「3— （4一フエ-ルプトキシ） フエ- ル] プロピル } ー&ーァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+。
実施例 26 (187) ： N— （3— {3— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] フエ-ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/ z ) ： 370 (Μ+Η)+ 0
実施例 26 (188) ： Ν— (3 - { 3 - C (6—フエエルへキシル） ォキ シ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.73 ; MS (m/ z ) ： 384 (M+H)+0
実施例 26 (189) ： N— （3— {3— [3— (ベンジルォキシ) プロボ キシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.40 ; MS (m/ z ) ： 372 (M+H)+。
実施例 26 (190) ： N— （3— {3- [ (7—フエニルヘプチル） ォキ シ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.82 ; MS (m/ z ) ： 398 (M+H)+0 実施例 26 (191) ： N- (3 - { 3 - [ (9—フエニルノニル) ォキシ] フエ-ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 4.00 ; MS (m/z) ： 426 (M+H)+ 0
実施例 26 (192) ： N— （3— {3— [ (8—フエニルォクチル） ォキ シ] フエ-ル} プロピル） 一 β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.89 ; MS (m/z) ： 412 (M+H)+。
実施例 26 (193) ： N— { 3— [3— (2—シクロペンチルエトキシ） フエュル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ; MS (m/z) ： 320 (M+H)+ 0 実施例 26 (194) ： N— [3— （3— { 「5— (ベンジルォキシ） ペン チル] ォキシ } フエ-ル） プロピル] 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ; MS (m/ z ) ： 400 (M+H)+0
実施例 26 (195) ： N— （3— { 3— [4— (ペンジノレオキシ） ブトキ シ] フエエノレ} プロピル） — β—了ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/z) ： 386 (M+H)+ 0
実施例 26 (196) ： N— （3— { 3— [ (3—フエノキシベンジル） ォ キシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.55 ; MS (m/ z ) ： 406 (M+H)+。
実施例 26 (197) ： N— {3— [3— ( 2—シクロへキシルエトキシ） フエニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/ z ) ： 334 (M+H)+0
実施例 26 (198) ： N— [3— (3—ブトキシフエ-ル） プロピル] - β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 280 (M+H)+ 0
実施例 26 (199) ： N— {3— [3— （シクロペンチルメ トキシ） フエ ュル] プロピル } 一 β—了ラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/z) ： 306 (M+H)+0
実施例 26 (200) ： N— {3— [3— (ベンジルォキシ） フエニル] プ 口ピル } — ί3—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 314 (M+H)+0
実施例 26 (201) ： N— { 3— [3— (2—フエエルエトキシ） フヱュ ル] プロピル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.38 ; MS (m/z) ： 328 (M+H)+。
実施例 26 (202) ： N— [3— （3—イソブトキシフエ-ル） プロピル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.29 ; MS (m/z) ： 280 (Μ+Η)+。 実施例 26 (203) ： N— （3— {3— [ ( 4ーメチノレペンチノレ） ォキシ] フエュル } プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） '： 3.49； MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+ 0
実施例 26 (204) ： N- (3- [3- (3, 3—ジメチルプトキシ） フ ェュル] プロピル } —g—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/ z ) ： 308 (M+H)+0
実施例 26 (205) ： N- (3- {3- C (2—プロピルペンチル） ォキ シ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.69 ; MS (m/ z ) ： 336 (M+H)+ 0
実施例 26 (206) ： N— {3— [3— ( 3—シクロへキシルプロポキシ） フエニル] プロピル } —13—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ; MS (m/ z ) ： 348 (M+H)+0
実施例 26 (207) ： N- {3- [3- (ペンチルォキシ） フエュル] プ 口ピル } — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/ z ) ： 294 (M+H)+ 0
実施例 26 (208) ： N— {3— [3— （へキシルォキシ） フエエル] プ 口ピル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.51 ; MS (m/ z ) ： 308 (Μ+Η)+ 0
実施例 26 (209) ： Ν- {3- [3- (ヘプチルォキシ） フユュル] プ 口ピル } — β—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/ z ) ： 322 (M+H)+0
実施例 26 (210) ： N— {3- [3— (ォクチルォキシ） フエニル] プ 口ピル } —]3—ァラエン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ; MS (m/z) ： 336 (M+H)+0
実施例 26 (211) ： N— (3— {3— [ (4一クロ口ベンジル） ォキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 TJP2004/012768
HP LC保持時間 （分） ： 3.42 ; MS (m/ z ) ： 350, 348 (M+H)+ 0 実施例 2 6 (2 1 2) ： N- (3— { 3— [2— （4一 t e r t—ブチルフ ェニル） エトキシ] フエ ル } プロピル） 一 β—ァラユン トリフルォロ酢 酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.67 ; MS (m/z) ： 384 (M+H)+。
実施例 2 6 (2 1 3) ： N— (3- { 3 - [2— (2一ナフチノレ） ェトキシ] フエ二ル} プロピル） 一 j3—ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/z) ： 378 (M+H)+。
実施例 2 6 (2 1 4) ： N— (3— { 3— [2— (4一メチルフエニル) ェ トキシ] フエ-ル} プロピル） 一] 3—ァラエン . トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/ z ) ： 342 (M+H)+ 0
実施例 2 6 (2 1 5) ： N- { 3 - [3 - (ノニルォキシ） フエニル] プロ ピル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.84 ; MS (m/ z ) ： 350 (Μ+Η)+ 0
実施例 2 6 ( 2 1 6) ： Ν— (3— { 3— [2— (3—メチルフエ-ル) ェ トキシ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.45 ; MS (m/z) ： 342 (M+H)+。
実施例 2 6 (2 1 7) ： N— { 3— [3— (デシルォキシ） フエニル] プロ ピル } 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.93 ; MS (m/ z ) ： 364 OVT+H)+ 0
実施例 2 6 (2 1 8) ： N— (3— { 3— [2— (2—メチルフエニル) ェ トキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44 ; MS (m/ z ) ： 342 (M+H)+。
実施例 2 6 (2 1 9) ： N— (3— {4一 [3— （4一フルオロフヱニル） プロポキシ] フエ二ノレ } プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/ z ) ： 360 (M+H)+。 実施例 26 (220) ： N— （3— {4- [3— （4—ブロモフエ-ル） プ ロポキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HPL C保持時間 （分） ： 3.60； MS (m/ z ) ： 422, 420 (M+H)+。 実施例 26 (221) ： N— [3— (4— {3— 「4一 （トリフルォロメチ ル） フエニル] プロポキシ } フエ-ル） プロピル] — β—ァラユン トリフ ルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ; MS (m/ z ) ： 410 (M+H)+ 0
実施例 26 (222) ： N— (3— {4— [3— (3—メチノレフエエル） プ ロポキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.55 ; MS (m/z) ： 356 (M+H)+。
実施例 26 (223) ： N— (3— {4一 [3— (2—クロ口フエニル） プ ロボキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP L C保持時間 （分） ： 3.55 ; MS (m/ z ) ： 378, 376 (M+H)+0 実施例 26 (224) ： N— (3- {4一 [3— (2, 6—ジクロロフエ二 ル） プロポキシ] フエ二/レ} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸 直
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/ z ) ： 412, 410 (M+H)+ 0 実施例 26 (225) ： N— (3— {4— [3— （4一クロ口フエュル） プ ロポキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/ z ) ： 378, 376 (M+H)+ 0 実施例 26 (226) ： N— (3- {4— [3— (2—メチルフエニル) プ ロボキシ] フエ-ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+ 0
実施例 26 (227) ： N— (3— {4— [3— (3—クロ口フエニル） プ ロポキシ] フエ二ル} プロピル） 一 一ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.56 ; MS (m/ z ) ： 378, 376 (M+H)+ 0 実施例 26 (228) ： N- (3- {4— [3— （4ーメ トキシフエニル) プロポキシ] フエュル } プロピノレ） — β—了ラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） '： 3.44； MS (m/ z ) ： 372 (M+H)+ 0
実施例 26 (229) ： N— （3— {4— [3— (2—プロモフエエル） プ ロポキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.58 ; MS (m/z) ： 422, 420 (M+H)+0 実施例 26 (230) ： N— (3— {4— [3— (3—ニトロフエ-ル） プ ロポキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/ z ) ： 387 (M+H)+0
実施例 26 (231) ： N- (3- {4- [3- (3—フルオロフェニル） プロポキシ] フエュル } プロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.49 ; MS (m/ z ) ： 360 (M+H)+0
実施例' 26 (232) ： N— (3- {4— [3- (3, 4—ジメトキシフエ -ル） プロポキシ] フエ二ル} プロピル） 一 —ァラニン トリフルォロ酢 酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.34 ;'MS (m/ z ) ： 402 (M+H)+0
実施例 26 (233) ： N— （3— {4— [3— (3—フエノキシフエニル) プロポキシ] フエ-ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.71 ; MS (m/ z ) ： 434 (M+H)+0
実施例 26 (234) ： N— （3— {4一 [3— (3, 4—ジフルオロフェ エル） プロポキシ] フエ二ル} プロピル） 一 β—了ラニン トリフルォロ酢 酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/ z ) ： 378 (M+H)+ 0
実施例 26 (235) ： N— （3— {4— [3— (3， 4, 5—トリメ トキ シフエニル） プロポキシ] フエ二ル} プロピノレ） — β—ァラニン トリフル ォロ _酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.31 ; MS (m/ z ) ： 432 (M+H)-0
実施例 26 (236) ： N— 「3— （4一 {3— 「3— （トリフルォロメ ト キシ） フエニル] プロポキシ } フエエル） プロピル] — β—ァラニン トリ フルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.64; MS (m/ z ) ： 426 (M+H)+ 0
実施例 26 (237) ： N— 「3— (4- {3- [2, 5—ビス （トリフル ォロメチル） フエニル] プロポキシ } フエニル） プロピル] 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.69 ; MS (m/ z ) ： 478 (M+H)+ 0
実施例 26 (238) ： N- (3- {4- [3- (3—ブロモフエニル） プ ロポキシ] フエ二ル} プロピル） 一 β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/ z ) ： 422, 420 (M+H)+ 0 実施例 26 (239) ： N— [3— (4— { 3 - [3 , 5—ビス （トリフノレ ォロメチル） フエニル] プロポキシ } フエニル） プロピル] — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.75 ; MS (m/ z ) ： 478 (M+H)+。
実施例 26 (240) ： N— [3— （4— {3— [3— （トリフルォロメチ IV) フエニル] プロポキシ } フエ二ノレ） プロピル] 一 β—ァラニン トリフ ルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.60 ; MS (m/ z ) ： 410 (M+H)+ 0
実施例 26 (241) ： N— { 3 - [4— (3—フエニルプトキシ） フエ- ル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.53 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+。
実施例 26 (242) ： N- {3- [4— (ビシクロ [4. 2. 0] ォクタ 一 1^3_^ 5—トリェン一 7—ィルメ トキシ） フエエル Ί プロピル } 一 β— ァラニン トリフルォロ酢酸塩 HP LC保持時間 （分） ： 3.44; MS (m/ z ) ： 340 (M+H)+0
実施例 26 (243) ： N— {3— 「4— ( 2—メチノレー 3—フエ二ノレプロ ポキシ） フエニル] プロピル } — β—ァラニン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.55 ; MS (m/ z ) ： 356 (M+H)+。
実施例 26 (244) ： N_ {3— [4— (3， 3—ジフエ二ノレプロポキシ） フエニル] プロピル } —ァラユン トリフルォロ酢酸塩
HP LC保持時間 （分） ： 3.62 ; MS (m/ z ) ： 418 (Μ+Η)+ 0
実施例 27 ： Ν— {3- [4一 （4一フエュルブトキシ） フエュル] プロピ ル} —β—ァラニン 塩酸塩
Figure imgf000167_0001
· HCI
(工程 A)クロ口 トリチル樹脂（ァノレゴノートテクノロジ一社製； C a t N o . 800380) (1. 00mmo lZg、 1· 0 g、 1. 0mm o 1 ) のジクロロメタン （5mL) 懸濁液に 0°Cで、 実施例 24で製造した化合物 (323mg) の N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 70mL) お よびジクロロメタン （5mL) の混合溶液を滴下し、 ジクロロメタン （2m L) で洗いこみ、 室温で 5時間振とうした。 樹脂をろ過し、 混合溶媒 （ジク ロロメタン： メタノール：ジィソプロピルェチルァミン= 51 : 6 : 3) で 3回、 ジクロロメタンで 3回、 N, N—ジメチルホルムアミ ドで 2回、 ジク ロロメタンで 2回洗浄後、 乾燥することでフエノール樹月旨 （1. 195 g) を得た。
(工程 B) フエノール樹脂 （100mg) に室温で 4一フエュルブタン一 1 ーォーノレ (0. 42mmo 1 ) を加えた後、 無水テトラヒドロフラン （0. 4mL) 、 ジクロロメタン （◦. 4mL) を加え、 室温でトリー n—ブチル ホスフィン （0. 42mmo l ) を滴下し、 1， 1' ーァゾビス （N， N— ジメチルホルムアミド） （0. 42mmo 1 ) を加え、 室温で 5時間振とう した。樹脂をろ過し、混合溶媒（ジクロロメタン：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) で 4回、 ジクロロメタンで 2回洗浄後、 乾燥することでフエニノレエーテ ル樹脂 (c. a. 10 Omg) を得た。
(工程 C) フエ-ルエーテル樹脂（c. a. 10 Omg) に室温で酢酸（0. 2mL)、 トリフノレオ口エタノール（0. 2mL)およぴジクロロメタン（0. 6mL) を加え、室温で 3時間振とうした。樹脂をろ別し、混合溶媒（酢酸： トリフルォロエタノール：ジクロロメタン = 1 : 1 ： 3) で 2回、 ジクロロ メタンで 4回洗浄後、 ろ液を濃縮した。 残渣をシリカゲノレ力ラムクロマトグ ラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→酢酸ェチノレ） で精製することに より、 N— （ t e r t—ブトキシカルポニル） 一 N— { 3 - [4一 （4—フ ェニルプトキシ） フエエル] プロピル } 一 β—ァラニン (2m g ； B o c体） を得た。
(工程 D) B o c体に室温で 4N塩化水素一酢酸ェチル溶液 （ImL) を加 え、 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 （2 mg) を得た。
TLC :Ef 0.20 (クロロホスレム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： S 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t， 2H), 3.94 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (m, 7H)。
実施例 27 ( 1 ) 〜 27 (9)
4一フエュルブタン一 1—オールの代わりに相当する化合物を用いて、 実 施例 27と同様の操作に付すことにより、 以下に示す化合物を得た。 なお、 実施例 27 (9) の化合物を製造するにおいては、 工程 Dは行わなかった。 実施例 27 (1) ： N- (3- {4- [ (6—フエ二ルへキシル） 才キシ] フエ二ル} プロピル） — β—了ラ二ン 塩酸塩 TLC :Rf0.29 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 1.42 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t， 2H), 3.91 (t， 2H), 6.83 (d， 2H), 7. 13 (m, 5H)， 7.22 (m, 2H)。
実施例 27 (2) ： N— (3— {4一 [ (7—フエ-ルヘプチル） ォキシ] フエ二ル} プロピル） — β—ァラユン 塩酸塩
TLC :Rf0.31 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： 8 1.38 (m, 6H), 1.62 (m， 2H)， 1.72 (m, 2H)， 1.96 (m, 2H), 2.66 (m， 6H), 3.01 (m, 2H)， 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7. 12 (m， 5H), 7.23 (m， 2H)。
実施例 27 (3) ： N— [3— （4—プトキシフエ-ル） プロピル] — β— ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-ΝΜΚ, (CD3OD)： δ 0.97 (t, 3H), 1.47 (m, 2H)， 1.73 (m, 2H), 1.96 (m， 2H), 2.67 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H)， 3.93 (t， 2H), 6.84 (d， 2H), 7.12 (d, 2H)。
実施例 27 (4) ： N- {3- [4一 （ペンチルォキシ） フエニル] プロピ ル} — β—ァラエン 塩酸塩
TLC :Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CD30D)： δ 0.94 (t, 3H), 1.41 m, 4H)， 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t， 2H)， 3.01 (m, 2H), 3.24 (t， 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d， 2H), 7.12 (d, 2H)0 実施例 27 (5) ： N— {3- 「4一 （へキシルォキシ） フエエル] プロピ ル} 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 0.91 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m， 2H)， 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3. 93 (t， 2H)， 6.84 (d, 2H), 7.12 (d， 2H)。
実施例 27 (6) ： N- {3- [4- (ヘプチルォキシ） フエニル] プロピ ル} — β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD30D)： 8 0.90 (m， 3H), 1.32 (m, 8H), 1.72 (m, 2H)， 1.96 (m, 2H), 2.65 (t， 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t， 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d， 2H), 7.12 (d, 2H)D
実施例 27 (7) ： N— {3- [4— (ォクチルォキシ) フエ-ル] プロピ ル} 一 β—ァラニン 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 5 0.90 (m, 3H), 1.31 (m, 10H), 1.74 (m, 2H)， 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H)， 2.71 (t, 2H)， 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
実施例 27 (8) ： N- { 3 - [4一 (ノニルォキシ) フエ-ル] プロピル } — β—ァラニン 塩酸塩
TLC --Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 0.89 (m, 3H)， 1.29 (m, 12H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t， 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m， 2H), 3.24 (t, 2H)， 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
実施例 2 7 (9) ： N— （t e r t—ブトキシカルボエル） 一 N— (3— {4 ― [ (5—フエュルペンチノレ） ォキシ] フエュル } プロピル） 一 β—ァラニ
TLC :Rf 0.40 (クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 ： 1) ；
Ή-NMR (CDC13) ： δ 1.45 (s， 9H), 1.67 (m, 8H)， 2.53 (t, 2H), 2.64 (m,
4H), 3.23 (t, 2H)， 3.47 (t, 2H), 3.92 (t， 2H), 6.81 (d, 2H)， 7.07 (d, 2H), 7.18
(m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
実施例 2 8 ： N— { 3 - [4— (3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロ ピル } — N— （3—フエニルプロピル） — β—ァラニン トリフルォロ酢酸 塩
Figure imgf000171_0001
• CF3COOH
t e r t一ブチル N— { 3一 [4— (4—フエニノレブトキシ） フエニル] プロピノレ} 一 j3—ァラニエート （8. Omg) のジクロロェタン （0. 2 m L) 溶液に 3—フエニルプロパナール （0. 00 8mL) およぴナトリウム トリァセトキシポロヒドリ ド （ 2 1 m g ) を加えて 1 7時間室温で振とうし た。 反応混合物にメタノール ( 1. OmL) を加えて希釈し、 ランタントシ ルスルホン酸樹脂（ミモトープ社製； C a t N o. M I L I 0 2 5) (2 ピン、 0. 3mmo l ) を加えて 1時間放置した。 ランタンを反応混合物か ら取り出し、 ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した後、 5 %トリェチ ルァミン一メタノール溶液 （1. OmL X 2) に 3 0分間浸した。 得られた 液を回収し、 それらを合わせて濃縮した。 残渣にトリフルォロ酢酸 （1. 0 mL) およびジクロロメタン （1. OmL) を加えて、 室温で 16時間撹拌 後、 濃縮し、 下記物性値を有する標題化合物 (1 Omg) を得た。
TLC： Rf 0.81 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 ： 1 ： 1 ) ；
iH-NMR (CDaOD)： 5 1.83-2.00 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.57-2.69
(m， 4H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.40 (t， 2H), 3.91 (t, 2H),
6.83 (d, 1H)， 7.11 (d, 2H)， 7.14-7.33 (m, 10H)。
実施例 29 : 3— （ { (2E) — 3— [4一 （3—フエニルプロピル） フエ ニル] —2—ブテエル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000172_0001
|3—ァラニン （433mg) のメタノール (30ml) 懸濁液に水酸化ナ トリウム （204mg) を加えた。 混合物に 0°Cでトリメトキシメタン （5 32 /X 1 ) を加え、 （2E) —3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエ -ル] ブタ一 2—ェナール （1. 43 g) のメタノール （30ml) とテト ラヒドロフラン （10ml) 混合溶液を加えた。 反応混合物を 0°Cで 30分 間撹拌した。 混合物に 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム （221mg) を加え た。 反応混合物を 0°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸 （5. 5 ml) を加え、 濃縮した。 得られた残渣にクロ口ホルム ：メタノール：アン モ-ァ水 =80 : 10 : 1の混合溶媒を加え、 ろ過した。 得られた析出物に 水を加え、 遠心分離し、 析出物を得た。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) で精製した。 得られた精製物のジォキサン （100ml) と水 （15m 1 ) 懸濁液に 0 °Cで 4 m o 1 / 1の塩化水素ージォキサン溶液 （ 0. 9ml) を加えた。反応混合物を濃縮し、残渣をジェチルエーテルで洗浄し、乾燥し、 以下の物性値を有する標題化合物 （1. 16 g) を得た。
融点： 181〜186°C ;
TLC:Ef 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 :
4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.39 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.77 (tq, J=7.50, 1.50Hz, IH), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H)， 3.88 (d， J=7.50Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 4H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H)。
実施例 29 (1) 〜29 (4)
(2E) — 3— [4— （3—フエ二ノレプロポキシ） フエニル] ブタ一 2— ェナールの代わりに相当するアルデヒド化合物と相当するアミン化合物を用 いて、 実施例 29と同様の操作をし、 以下に示した本発明化合物を得た。 た だし、 実施例 29 (4) の化合物は、 塩酸塩への変換反応を行わなかった。 実施例 29 (1) : 3— （ { (2 E) — 3— [4一 (3—シクロへキシルプ ロポキシ） 一 2—メチルフエニル] —2—プロぺニノレ } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC¾f 0.22 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NMR (CDsOD)： 5 0.84-1.01 (m, 2H) 1.13-1.40 (m， 6H) 1.61-1.83 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t， J=6.50Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95-6.09 (m, IH) 6.68-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, IH) 7.43 (d, J=9.50Hz, 1H)。
実施例 29 (2) : 3- ( { [1ーメチノレー 6— (4—フエニルプトキシ） -3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル] メチル } ァミノ） プロパン酸 塩 鹏
融点： 162. 5- 163. 3°C； TLC:Rf 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.09-7.33 (m, 6H), 6.66-6.80 (m, 2H), 3.95-4.01 (m， 2H), 3.93 (s, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H)， 2.15 (s， 3H), 1.72-1.83 (m, 4H)。
実施例 29 (3) ： 1- { [1ーメチルー 6— （4一フエュルプトキシ） ― 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニノレ] メチノレ } 一 3—ァゼチジン力/レポン 酸 塩酸塩
TLC:Rf 0.14 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水- 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.03-7.39 (m, 6H), 6.64-6.82 (m, 2H), 4.20-4.48 (m, 2H)， 4.16 (s, 2H), 3.92 - 4.06 (m, 2H), 3.57-3.82 (m， IH), 3.24 - 3.36 (m， 2H), 2.61-2.79 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H)， 1.72-1.83 (m, 4H)；
融点： 121〜 122 °C。
実施例 29 (4) ： N— { [1— (5—フエ二ルペンチル) 一 1H—インド ール一 5—ィル] メチル } — β—ァラニン
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモエア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.66 (d， J=1.50Hz, IH), 7.46 (d， J=8.50Hz, IH), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.06-7.14 (m， 3H), 6.46 (d, J=3.00Hz, 1H)， 4.25 (s, 2H), 4.18 (t， J=7.00Hz, 2H), 3.15 (t， J=6.50Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.48 (t， J=6.50Hz, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H)， 1.54-1.66 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 2H)。 実施例 30 : 3— [4— [4一 （3—フエエルプロポキシ） フエュル] -3, 6—ジヒ ドロピリジン一 1 _(2H) —ィル] プロパン酸—トリフルォロ酢酸 塩
Figure imgf000175_0001
4— (3—ァミノプロピル） フエノールの代わりに 4一 [4- (3—フエ ニルプロポキシ） フエニル] 一 1， 2， 3， 6—テトラヒ ドロピリジンを用 いて、実施例 4—実施例 16で示される方法と同様の操作に付すことにより、 下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモニァ水 = 8 : 2 : 0. 4) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDaOD)： 6 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.97Hz, 2H), 5.92-6.09 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.89—4.00 (m: 2H)， 3.52 (t, J=7.04Hz, 2H), 3.47-3.68 (m, 2H), 2.88 (t， J=7.04Hz, 2H)， 2.83-2.92 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.80Hz, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H)。
実施例 31— 01〜実施例 31— 94
—ァラユンの代わりに相当するァミン化合物を、 （2Ε) —3— [4- (3—フエエノレプロボキシ） フエュル] ブタ一 2—ェナールの代わりに相当 するアルデヒド化合物を用いて、 実施例 29と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
実施例 31— 01 ： 3— ( { (2 Ε) 一 3— [3—メチルー 4— (3—フ ェニルプロポキシ） フエュル] —2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩 酸塩
Figure imgf000175_0002
TLC :Rf 0.15 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 2.05-2.13 (m, 2Η), 2.23 (s， 3H), 2.73-2.86 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H)， 6.03-6.14 (m, IH), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)。
実施例 31— 02 ： 3— ( {■ (2E) —3— [3—メチル一4— (4ーフ ェ-ルブトキシ） フエエル] —2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩酸 塩
TLC :Rf 0.16 (クロロホノレム：メタノーノレ： アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΚ (CD3OD)： δ 1.78-1.86 (m, 4H), 2.19 (s， 3H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.23-3.28 (m, 2H)， 3.78 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 6.03-6.14 (m, IH), 6.76 (d, J=15.50Hz, IH), 6.83 (d, J=8.00Hz, IH), 7.09-7.28 (m, 7H)。
実施例 31— 03 ： 3- [ ( (2 E) 一 3— {3—メチルー 4— [ (5— フエ二ルペンチル) 才キシ] フエュル } —2—プロぺュル） ァミノ] プロパ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H)， 2.15 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.75 (t， J=6.50Hz, 2H), 3.19-3.28 (m， 2H), 3.78 (d， J=7.50Hz, 2H)， 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H)， 6.02-6.14 (m, IH), 6.76 (d, J=16.00Hz, IH), 6.83 (d, J=8.00Hz, IH), 7.08-7.27 (m, 7H)。
実施例 31— 04 ： 3— ( { (2 E) 一 3— [4— (4—フエニルブトキ シ） フエ-ル] —2—ブテュル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ： アンモユア水 = 80 : 20 : 12768
4) ；
iH-NMR (CDsOD)： δ 1.76-1.82 (m, 4H), 2.14 (d， J=1.50Hz, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H)， 2.76 (t， J=6.50Hz, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, IH), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H)， 7.38 (d， J=9.00Hz, 2H)。
実施例 31— 05 ： 3— [ ( (2 E) —3— {4— [ (5—フエ二ルペン チル） ォキシ] フエュル } —2—プテュル） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 1.45-1.56 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.74-1.85 (m， 2H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.63 (t， J=7.50Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.50Hz, 2H)， 3.31-3.37 (m, 2H), 3.87 (d， J=7.50Hz, 2H), 3.96 (t， J=6.50Hz, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, IH), 6.87 (d， J=9.00Hz, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 7.38 (d， J=9.00Hz, 2H)。
実施例 31-06 ： 3— ( { [6— （4一フエニノレブトキシ） 一3, 4_ ジヒドロー 2—ナフタレニル] メチル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000177_0001
TLC :Ef 0.19 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΙ (CDaOD) ： δ 1.75-1.82 (m, 4H) 2.34 (t, J=8.00Hz, 2H) 2.63-2.71 (m, 2H) 2.77 (t， J=6.50Hz, 2H) 2.85 (t， J=8.00Hz, 2H) 3.23-3.28 (m, 2H) 3.79 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.62 (s， IH) 6.68-6.73 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.50Hz, IH) 7.11-7.28 (m, 5H)。
実施例 31— 07 : 3— （ { [6— (4—フエニノレブトキシ） 一3, 4— 9 LI
-^-Ί ^^-ζ] -ε- (ΉΖ) } ) -ε ： ο τ - τ £ m
°(HS 'ra) οε'Δ-OT'L (Ηΐ (ZH00'8=f 'Ρ) ΐΟ· (RZ 9 9 -ム 9'9 (HT 's) f99 (HI <ZH0S 8 '008 '0S'8 =f 'ΡΡΡ) 98 S (HS 'ΖΗ00*9=Γ 'ΐ) 16 (ΉΖ 's) S8 S (HZ '∞)
Figure imgf000178_0001
'ϊ) (IK <ra) I Z-WZ {ΉΖ <zH00'8=f 'V) 'Z (Rf <TO) 28 Τ-^Ί 9 ： (αθ8αθ) HN-HT
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' ) 2 z (m 'ra> ζδΊ-εζ,Ί (HS <ΖΗΟΟ Α=Γ 'Ρ) οε τ 9 : (αοεαο) HHN-HT
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°(HS 'τπ) ^L-IVL (HT ' 0 L= 'Ρ) 00 L (RZ '^) ε 9- 89·9 (HT 's) f99 Z 'zH009=f 'ϊ) Α6Έ (Ή.Ζ 's) ^88 (HI '^) ZL 2~W2 (RZ 'zH00*8=f 9S'Z QiZ '^) L'Z-2L'Z (Ή.Ζ l^Z-WZ (Ή.Ζ '^) WZ-QZ Z S (H^ 'ra) T8'T-Si."T (H8 'zH00 =r 'Ρ) ZVl 9 ： (αθεαθ) ¾DA[N- Hi
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89 o請 Zdf/ェ:) d ェュルブトキシ） フエニル] 一 2—プロぺュル } ァミノ） プロパン酸 塩酸 塩
TLC :Rf 0.22 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 1.72—1.83 (m， 4H) 2.34 (s, 3H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.23-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2Ή) 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H) 5.96-6.08 (m, IH) 6.70-6.75 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, IH) 7.09-7.28 (m, 5H) 7.42 (d， J=9.50Hz, 1H)。
実施例 3 1 _ 1 1 ： 3— （ { (2 E) — 3— [4— （4—シクロへキシル ブトキシ） ー 2—メチルフエエル] 一 2—プロぺ-ル } ァミノ） プロパン酸 塩酸
TLC :Rf 0.23 (ク口口ホルム： メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 20 : 4) ；
Ή- N醒 (CDaOD)： δ 0.81-1.00 (m， 2H) 1.13-1.35 (m, 6H) 1.41-1.54 (m, 2H) 1.62-1.80 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.24-3.29 (m: 2H) 3.82 (d， J=7.50Hz, 2H) 3.95 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95—6.10 (m, IH) 6.70-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, IH) 7.43 (d, J=9.00Hz, 1H)。
実施例 3 1— 1 2 ： 3 - ( { (2 E) — 3— [4— (4—フエニルプトキ シ） フエュル] 一 2—プロぺュル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.29 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.39 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.80 (d, J=16.11Hz, IH) 6.10 (dt, J=16.11, 7.32Hz, IH) 3.92-4.04 (m, 2H) 3.79 (dd, J=7.32, 1.01Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 2.75 (t， J=6.59Hz, 2H) 2.60-2.71 (m， 2H) 1.71-1.86 (m, 4H)。
実施例 3 1 - 1 3 : 3— [ ( (2E) - 3- {4~ [3— （4ークロロフ ェエル） プロポキシ] フエ二ル} 一 2—プロべ-ル） ァミノ] プロパン酸 塩 酸塩
TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノーノレ： アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.40 (d， J=8.79Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.19 (d， J=8.60Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, IH) 6.11 (dt, J=15.74, 7.14Hz, IH) 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.79 (d， J=7.14Hz, 2H) 3.20-3.29 (m, 2H) 2.69-2.84 (m, 4H) 1.98-2.11 (m, 2H)。
実施例 3 1— 1 4 ： 3— [ ( ( 2 E) —3— { 4— [ ( 4ーメチノレペンチ ル） ォキシ] フエ二ル} —2—プロぺュル） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.40 (d， J=8.79Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, IH) 6.11 (dt, J=15.74, 7.32Hz, IH) 3.96 (t， J=6.50Hz, 2H) 3.80 (d， J=7.32Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 2.75 (t， J=6.59Hz, 2H) 1.70-1.84 (m, 2H) 1.51-1.68 (m, IH) 1.28-1.43 (m, 2H) 0.93 (d, J=6.59Hz, 6H)。
実施例 3 1— 1 5 : 3 - [ ( ( 2 E) —3 - { 2—クロロー 4一 [ ( 5— フエ二ノレペンチル） ォキシ] フエ二ル} —2—プロぺニル） ァミノ] プロパ ン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホスレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.59 (d, J=8.79Hz, IH) 7.08-7.28 (m, 6H) 6.95 (d, J=2.56Hz, IH) 6.87 (dd, J=8.79, 2.56Hz, IH) 6.18 (dt, J=15.70, 7.16Hz, IH) 3.97 (t, J=6.41Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.16, 1.01Hz, 2H) 3.25-3.34 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.69Hz, 2H) 1.74-1.87 (m， 2H) 1.61-1.74 (m, 2H) 1.41-1.57 (m, 2H)。
実施例 31— 16 : 3— ( { (2E) 一 3— [2—クロロー 4— (4—フ ェニルブトキシ） フエュル] 一 2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩酸 塩
TLC :Rf 0.29 (ク.ロロホルム：メタノール：アンモニア水 =80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.58 (d, J=8.79Hz, IH) 7.08-7.31 (m, 6H) 6.96 (d， J=2.56Hz, IH) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, IH) 6.18 (dt, J=15.84, 7.19Hz, IH) 3.93-4.04 (m, 2H) 3.85 (dd, J=7.19, l.lOHz, 2H) 3.25-3.33 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.62-2.72 (m， 2H) 1.74-1.84 (m, 4H)。
実施例 31— 17 : 3— [ ( (2E) — 3— {2—クロ口— 4一 [3— (4 一クロ口フエュル） プロポキシ] フエエル } 一 2—プロぺュル） ァミノ] プ 口パン酸 塩酸塩
TLC - RfO.29 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
- NMR (CD3OD)： 5 7.59 (d, J=8.79Hz, IH) 7.12-7.31 (m, 5H) 6.96 (d, J=2.56Hz, IH) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, IH) 6.18 (dt, J=15.74, 7.32Hz, IH) 3.97 (t, J=6.22Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.34 (m, 2H) 2.71-2.84 (m， 4H) 1.96 - 2.14 (m, 2H)；
融点： 119〜 124 °C。
実施例 31— 18 ： 3- ( { [6— （3—フエニルプロポキシ） 一 2—ナ フチノレ] メチレ} ァミノ） プロパン酸
TLC :Rf 0.13 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水- 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDCl3+CD3OD=5:i)： 8 2.19 (m, 2H) 2.47 (t, J=6.00Hz, 2H) 2.87 (m， 2H) 3.10 (t， J=6.00Hz, 2H) 4.10 (t, J=6.50Hz, 2H) 4.22 (s， 2 H) 7.12 (d， J=2.00Hz, IH) 7.26 (m， 6H) 7.43 (dd, J=8.50, 2.00Hz, IH) 7.79 (m, 3H)。
実施例 31— 19 ： 3 [ ( (2E) —3— {4— [ (4— t e r t—ブ チノレべンジノレ） ォキシ] —2—クロ口フエ二ノレ） 一2—プロぺェノレ） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC： Ef 0.40 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 : 4 : 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDaOD)： δ 7.61 (d, J=8.78Hz, IH) 7.41 (d, J=8.70Hz, 2H) 7.34 (d， J=8.70Hz, 2H) 7.17 (d, J=15.92Hz, IH) 7.05 (d, J=2.56Hz, IH) 6.96 (dd, J=8.78, 2.56Hz, IH) 6.21 (dt, J=15.92, 7.25Hz, IH) 5.06 (s, 2H) 3.86 (dd, J=7.25, 0.82Hz， 2H) 3.25-3.35 (m, 2H) 2.78 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.31 (s， 9H)。
実施例 31— 20 ： 3— ( { (2 E) -3- [4— (1, 1 ' —ビフエュ ル一4—ィルメ トキシ) - 2—クロ口フエェノレ] 一 2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.41 (n—ブタノール：酢酸：水 =20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.57-7.67 (m, 5H) 7.50 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, IH) 7.19 (d, J=15.73Hz, IH) 7.10 (d, J=2.38Hz, IH) 7.00 (dd, J=8.78, 2.38Hz, IH) 6.19 (dt, J=15.73, 7.25Hz, IH) 5.16 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.25, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.36 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 211)。
実施例 31— 21 ： 3— [ ( (2E) —3— {2—クロ口— 4— [3— （2 一フルオロフェュル） プロポキシ] フエュノレ } —2—プロぺュル） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC： Rf0.39 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： 8 7.61 (d， J=8.78Hz, IH) 7.12-7.30 (m, 3H) 6.96-7.13 (m, 2H) 6.95 (d， J=2.38Hz, IH) 6.88 (dd, J=8.60, 2.38Hz, IH) 2004/012768
6.21 (dt， J=15.74, 7.32Hz, IH) 3.99 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.86 (dd, J=7.32, l.lOHz, 2H) 3.27-3.36 (m, 2H) 2.75-2.88 (m, 4H) 2.00-2.13 (m, 2H)。
実施例 31— 22 ： 1一 { [6— （4一フエニルブトキシ） 一 3, 4—ジ ヒドロー 2—ナフタレニル] メチル } ―—- 3一ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩 TLC :Rf 0.11 (クロ口ホル ：メタノール：アンモニア水 =80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 1.75 - 1.80 (m, 4H), 2.27 (t, J=8.00Hz, 2H)，
2.63- 2.71 (m, 2H), 2.82 (t， J=8.00Hz, 2H)， 3.64-3.78 (m， 1H)， 3.93-4.01 (m: 4H), 4.16-4.46 (m， 4H), 6.62 (s， IH), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.00Hz, IH), 7.10-7.27 (m, 5H)；
融点： 152〜 155。C。
実施例 31— 23 ： 3— （ { (2E) —3— [2—メ トキシ一 4一 （3— フエュルプロポキシ） フエニル]—2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩 酸 ¾
TLC :Ef0.27 (n—ブタノール：酢酸：水 =20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.36 (d， J=8.4Hz, IH), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J=16.1Hz, IH), 6.35-6.62 (m, 2H), 6.05-6.26 (m, IH), 3.89-4.06 (m, 2H),
3.64- 3.89 (m, 5H), 3.15-3.37 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 2H)。
実施例 31— 24 : 3— ( { (2E) — 3— [2—メ トキシ一 4— (4— フエエルプトキシ） フエニル] —2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩 酸塩
TLC： Rf0.28 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： 8 7.36 (d, J=8.23Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 7.02 (d, J=16.28Hz, IH) 3.88-4.07 (m, 2H) 3.62-3.88 (m， 5H) 3.16-3.40 (m, 2H) 2.46-2.85 (m, 4H) 1.71-1.87 (m, 4H)。 実施例 31— 25 ： 3— [ ( (2E) — 3— {2—メトキシー 4— [ (5 —フエ二ノレペンチノレ） ォキシ] フエ二ノレ } 一 2—プロペニスレ） ァミノ] プロ パン酸 塩酸塩 .
TLC： Rf0.30 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.36 (d, J=8.4Hz, IH), 7.09-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J=15.9Hz, IH), 6.41-6.58 (m， 2H), 6.04-6.30 (m, IH), 3.98 (t， J=6.4Hz, 2H), 3.67-3.89 (m, 5H), 3.05—3.43 (m, 2H), 2.74 (t， J=6.6Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H)0
実施例 31— 26 ： 3— { [ (6— {3— [3， 5—ビス （トリフノレオ口 メチル） フエュル] プロポキシ } 一 2—ナフチル） メチル] アミノ} プロパ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0. 5) ； Ή-ΝΜΕ, (CDsOD)： δ 7.73 - 7.97 (m, 6H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.56Hz, IH) 7.25 (d, J=2.47Hz, IH) 7.19 (dd, J=8.87, 2.47Hz, IH) 4.37 (s， 2H) 4.14 (t,
J=5.95Hz, 2H) 3.28-3.37 (m， 2H) 3.01-3.13 m, 2H) 2.71-2.86 (m, 2H)
2.15-2.31 (m, 2H)。
実施例 31— 27 ： 3— [ ( {6- [3— （2—クロ口フエニル） プロボ キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] プロパン酸 酢酸塩
TLC :Rf0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0. 5) ； Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.89 (s, IH) 7.82 (d, J=8.42Hz, IH) 7.80 (d, J=8.42Hz, IH) 7.49 (dd, J=8.60, 1.65Hz, IH) 7.33-7.39 (m, IH) 7.27-7.33 (m, IH) 7.11-7.26 (m, 4H) 4.31 (s, 2H) 4.12 (t， J=6.13Hz, 2H) 3.20 (t, J=6.22Hz, 2H) 2.92-3.04 (m, 2H) 2.52 (t， J=6.22Hz, 2H) 2.08-2.24 (m, 2H) 1.95 (s， 3H)。
実施例 31— 28 : 3— [ ( {6— [3— (2， 6—ジクロ口フエニル） プロポキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] プロパン酸 酢酸塩
TLC :Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =9 ： 1 ： 0. 5) ； iH-NMR (CDaOD)： δ 7.89 (s， IH) 7.83 (d， J=8.50Hz, IH) 7.80 (d, J=8.50Hz, IH) 7.50 (dd, J=8.42, 1.46Hz, IH) 7.35 (d, J=8.50Hz, 2H) 7.25 (d, J=2.38Hz, IH) 7.14-7.21 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) 4.19 (t， J=6.04Hz, 2H) 3.15-3.25 (m， 4H) 2.49-2.57 Gn， 2H) 2.08-2.20 (m, 2H) 1.93 (s， 3H)。
実施例 3 1— 29 : 3 - ( { (2 Z) —3— [4— (3—フエ-ルプロボ キシ） フエニル] —2—ブテュル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.27 (クロロホスレム：メタノーノレ：アンモエア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΚ (CDaOD)： δ 7.10—7.29 (m, 7H), 6.94 (d， J=9.00Hz, 2H), 5.55 (tq, J=7.00, 1.50Hz, IH), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.00, l.OOHz, 2H), 3:12 (t， J=6.50Hz, 2H), 2.80 (t， J=7.50Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.50Hz, 2H) 2.12-2.15 (m, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H)。
実施例 3 1— 30 ： 3— [ ( (2 E) 一 3— {2—クロ口— 4— [ (4— プロピルべンジ /レ） ォキシ] フエ-ル} 一 2—プロぺニル） ァミノ] プロパ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.25 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-ΝΜβ (CDaOD)： δ 7.59 (d, J=9.0Hz, IH), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, IH), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, IH), 6.18 (dt， J=9.0, 8.8Hz, 1H)， 5.06 (s, 2H)， 3.85 (dd, J=7.3, 0.9Hz, 2H), 3.26-3.34 (m， 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.56-1.71 (m， 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
実施例 3 1— 3 1 ： 3— [ ( (2E) — 3— {2—クロロー 4一 [ (4一 ペンチルベンジル） ォキシ] フエ二ル} —2—プロぺニル） ァミノ] プロパ ン酸 塩酸塩 TLC： Rf 0.22 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 : 4 : 1) ；
iH-NMR (CDsOD)： δ 7.60 (d, J=8.78Hz, IH) 7.32 (d， J=8.23Hz, 2H)
7.12- 7.23 (m, 3H) 7.06 (d, J=2.56Hz, IH) 6.96 (dd, J=8.60, 2.56Hz, IH) 6.09-6.31 (m, IH) 5.06 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.23, 1.01Hz, 2H) 3.22-3.39 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.61 (t， J=8.10Hz, 2H) 1.54-1.68 (m, 2H) 1.25-1.42 (m, 4H) 0.89 (t, J=6.90Hz, 3H)。
実施例 31— 32 ： 3— [ ( (2E) -3- {2 -クロロー 4一 [ (4— へキシルベンジル) 才キシ] フエエル } ― 2—プロぺニル) ァミノ] プロパ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.25 (n—ブタノール：酢酸：水 =20 ： 4 ： 1) ；
Ή-ΝΜΚ (CDaOD)： δ 7.59 (d, J=8.8Hz, IH), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, IH), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, IH), 6.06-6.30 (m, IH), 5.06 (s, 2H)， 3.85 (dd, J=7.2, l.OHz, 2H), 3.19-3.40 (m, 2H), 2.76 (t， J=6.3Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 1.50—1.69 (m, 2H), 1.26-1.38 (m， 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)。
実施例 31— 33 ： 3- [ ( (2 E) 一 3— {2—クロロー 4— [ (4— シクロへキシルベンジル） ォキシ] フエ二ル} —2—プロぺニノレ） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.22 (n—ブタノール：酢酸：水 =20 ： 4 ： 1) ；
iH-NMR (CDaOD)： 6 7.59 (d, J=8.6Hz, IH), 7.32 (d， J=8.4Hz, 2H),
7.13- 7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, IH), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6Hz, IH), 6.04-6.30 (m, IH), 5.06 (s, 2H), 3.84 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 5H), 1.20-1.52 (m, 6H)。
実施例 31— 34 : 3— [ ( (2 E) —3— {2—クロロー 4一 [ (4— イソブチルベンジル） ォキシ] フエ-ル} —2—プロぺニル） ァミノ] プロ パン酸 塩酸塩 TLC :Rf 0.24 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 : 4 : 1) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 7.60 (d, J=8.6Hz, IH), 7.32 (d， J=8.2Hz, 2H)， 7.12-7.25 (m， 3H), 7.07 (d, J=2.6Hz, IH), 6.97 (dd, J=9.0, 2.6Hz, IH), 6.18 (dt, J=15.6， 7.2Hz, IH), 5.06 (s， 2H), 3.85 (dd, J=7.2， 1.2Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.3Hz, 2H)， 1.76-1.95 (m， IH), 0.89 (d， J=6.6Hz, 6H)。
実施例 31— 35 ： 3 - [ ( (2E) 一 3 - {4一 [2 - （1, 1' ービ フエニノレー 4ーィノレ） エトキシ] —2—クロ口フエ二ノレ } —2—プロぺュノレ） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.25 (n—ブタノール：酢酸：水 =20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CDsOD)： 6 7.48-7.68 (m, 5H) 7.24-7.47 (m, 4H) 7.18 (d, J=15.92Hz, IH) 6.99 (d， J=2.56Hz, IH) 6.91 (dd, J=8.69, 2.56Hz, IH) 6.05-6.28 (m, IH) 4.25 (t, J=6.68Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.20-3.39 (m, 2H) 3.11 (t， J=6.68Hz, 2H) 2.76 (t, J=6.68Hz, 2H)。
実施例 31— 36 ： 3— [ ( (2 E) —3— {4- [ (4一ブチルベンジ ル） ォキシ] 一 2—クロ口フエ二ノレ } 一 2—プロぺニル） ァミノ] プロパン 酸 塩酸塩
TLC - Rf 0.20 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 6 7.60 (d, J=8.8Hz, IH), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, IH), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3Hz, IH), 6.18 (dt, J=15.9, 7.1Hz, IH), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.1, 1.1Hz, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H)， 2.61 (t， J=7.8Hz, 2H), 1.50—1.68 (m， 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
実施例 31— 37 : 3_ { [ (2E) — 3— (2—クロ口— 4— {3— [4 ― (ト リ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ] プロポキシ } フエ二ノレ） 一 2—プロぺ ニル] アミノ} プロパン酸 塩酸塩 TLC : Rf 0.19 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 : 4 : 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.49-7.67 (m, 3H), 7.41 (d， J=8.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=15.7Hz, IH), 6.97 (d, J=2.6Hz, IH), 6.89 (dd, J=8.8, 2.6Hz, IH), 6.07-6.29 (m, IH), 4.00 (t, J=6.1Hz, 2H)， 3.85 (d， J=7.2Hz, 2H), 3.17-3.41 (m, 2H), 2.89 (dd, J=8.1, 7.3Hz, 2H), 2.68—2.82 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H)。 実施例 3 1— 3 8 ： 3— ( { [ 1—メチル一6— （3—フエニルプロポキ シ） 一 3 , 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル] メチル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム：メタノール：アンモエア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.31 (d, J=8.50Hz, IH), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.71-6.79 (m， 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.27-3.33 (m， 2H)， 2.73-2.82 (m, 6H), 2.33 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16 (s, 3H)， 2.01-2.11 (m, 2H)。
実施例 3 1— 3 9 ： 1— { [ 1—メチノレ一 6— （3—フエ二ノレプロポキシ） —3 , 4—ジヒドロー 2—ナフタレュノレ] メチノレ } 一 3—ァゼチジンカノレポ ン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 5 7.32 (d， J=8.50Hz, IH), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.72 (d, J=2.50Hz, IH), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H)， 3.67-3.78 (m, IH), 2.69-2.83 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.01—2.11 (m, 2H)。
実施例 3 1— 4 0 ： 3— ( { [ 6— （4一フエニルブトキシ） 一 1 H—ィ ンデン一2—ィル] メチル } ァミノ） プロパン酸
TLC : Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 2 0 ： 4 ) ； Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.04-7.33 (m, 7Η), 6.92-6.97 (m, IH), 6.74-6.84 (m， IH), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.96-4.02 m, 2H)， 3.44-3.52 (m, 2H), 3.14-3.21 (m， 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 2H)， 1.75-1.83 (m, 4H)。
実施例 31— 41 ： 3— ( {. (2E) ー2—メチルー 3— [4一 （3—フ ェエルプロポキシ） フエニル] —2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸 塩 酸塩
TLC :Rf 0.27 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.12-7.29 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.65-6.68 (m, IH), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.77 (s, 2H)， 3.25—3.30 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.00 (d， J=1.00Hz, 3H)。
実施例 3 1-42 : 3- ( { (2E) —2—メチル一3— [4一 （4ーフ ェニルブトキシ） フエ-ル] 一 2—プロぺエル } ァミノ） プロパン酸 塩酸 塩
TLC :Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή- N賺 (CD3OD) ： 8 7.10-7.29 (m, 7H), 6.91 (d， J=8.50Hz, 2H), 6.64-6.67 (m， IH), 3.97 - 4,02 (m, 2H), 3.76 (s， 2H)， 3.25-3.29 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.50Hz, 2H)， 2.64-2.71 (m, 2H), 2.00 (d， J=1.00Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 4H)。
実施例 3 1— 43 ： 3— [ ( {6- [3- (4—クロ口フエ-ル） プロボ キシ] — 1—メチル一 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル） アミ ノ] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ； 881 m rn 邈ぺ έί Ζ
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'(H.Z 'zH0S-8=f 'P) Z'L '(HI ' 0 S= 'Ρ) l^L 9 - (aOsdO)丽 N-Hi 9LZl0/ 00Zdr/13d TLC : Rf 0.22 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
iH-NMR (CD3OD)： S . 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H)， 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.71 (d, J=2.50Hz, IH), 4.18 - 4.48 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.50Hz, 2H)， 3.67-3.79 (m， IH), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.61-1.82 (m, 7H), 1.11-1.39 (m, 6H), 0.83-1.00 (m， 2H)；
融点： 1 6 0〜 1 6 3 ° (。
実施例 3 1— 4 7 ： 1― ( { 1一メチル一 6— [ 3— ( 4一メチルフエ二 ル） プロポキシ] 一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） - 3 - ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.31 (クロロホノレム：メタノーノレ： アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-ΝΜΚ (CDsOD)： δ 7.32 (d， J=8.50Hz, IH), 7.06—7.08 (m, 4H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.71 (d, J=2.50Hz, IH), 4.17-4.48 (m, 4H), 4.16 (s， 2H), 3.94 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, IH), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.19-2.29 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 2H)。
実施例 3 1— 4 8 ： 1— [ ( 1一メチル一6— { 3— [ 4 - (トリフルォ ロメチグレ） フエ二ノレ] プロポキシ } —3 , 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュノレ） メチル] 一 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 2 0 ： 4 ) ；
!H-NMR (CDsOD)： δ 7.56 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.33 (d， J=8.50Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.71 (d， J=2.50Hz, IH), 4.17-4.49 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t， J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 ( , IH), 2.89 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.05-2.15 (m， 2H)。 実施例 3 1— 49 ： 1一 ( {6 - [3- (2—クロ口フエュル） プロポキ シ] 一 1一メチル _ 3， 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレニル} メチル） 一 3— ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 8 0 : 20 : 4) ;
Ή-ΝΜΕ (CD3OD)： δ 7.25-7.38 (m, 3H), 7.13-7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.18-4.43 (m, 4H)， 4.16 (s, 2H)， 3.99 (t， J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.76 (m, IH), 2.90-2.97 (m， 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20 - 2.29 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 2H)。
実施例 3 1— 50 : 1— ( { 6 - [3— (2—フルオロフェニル） プロボ キシ] — 1—メチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 3 —ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム： メタノール：アンモユア水 = 8 0 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΚ (CD3OD) ： δ 7.33 (d, J=8.50Hz, IH), 7.16-7.27 (m， 2H), 6.98-7.10 (m， 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.19-4.46 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, IH), 2.83 (t， J=7.50Hz, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20—2.29 (m, 5H)， 2.00-2.11 (m 2H)；
融点： 1 33〜 1 3 5 °C。
実施例 3 1— 5 1 ： 1— { [1一クロ口一 6— （4—フエニルブトキシ） — 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレュノレ] メチノレ } 一 3—ァゼチジンカノレポ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.15 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD) ： δ 7.56 (d, J=8.60Hz, IH), 7.06-7.35 (m， 5H), 6.63-6.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.22-4.59 (m, 4H), 3.94-4.06 (m, 2H)， P2004/012768
3.61-3.81 (m, IH), 2.84 (t， J=8.40Hz, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.20Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H)。
実施例 31— 52 : 3τ ( { [1—クロロー 6— (4—フエニルブトキシ） 一 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル] メチル } ァミノ） プロパン酸 塩 酸塩
TLC :Rf0.27 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 7.55 (d， J=8.4Hz, IH), 7.00-7.35 (m， 5H), 6.64-6.86 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H)， 3.19-3.45 (m, 2H), 2.88 (t， J=7.5Hz, 2H), 2.79 (t， J=6.5Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.53 (t， J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.84 (m, 4H)。
実施例 31— 53 : 1一 ( {6- [3- (4—フルオロフェ -ル） プロボ キシ] 一 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニノレ） メチノレ） 一 3 一ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.32 (d， J=8.50Hz, IH), 7.20 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s， 2H), 3.95 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, IH), 2.69-2.82 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H)；
融点： 135〜137°C。
実施例 31— 54 : 1一 （ {6— [2— （4一 t e r t—プチルフエニル） エトキシ] 一 1一メチル一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル） 一 3—ァゼチジンカルポン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ； Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.30-7.35 (m， 3H)， 7.20 (d， J=8.50Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.72 (d， J=2.50Hz, IH), 4.20-4.46 (m， 4H), 4.13-4.19 (m, 4H), 3.61—3.78 (m, IH), 3.01 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.69-2.76 (m: 2H), 2.18-2.28 (m， 5H), 1.30 (s， 9H)。
実施例 3 1— 5 5 ： 1— { [ .6— （1， 1， ービフエニノレー 4—イノレメ ト キシ） 一 1ーメチノレー 3 , 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレ-ル] メチル } 一 3 一ァゼチジン力ノレボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.28 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.58-7.64 (m, 4H)， 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.42 (t; J=8.00Hz, 2H)， 7.29-7.36 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.83 (d， J=2.50Hz, IH), 5.14 (s， 2H), 4.21-4.44 (m, 4H), 4.15 (s, 2H)， 3.64-3.77 (m， IH), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 5H)。
実施例 3 1— 5 6 ： 1— ( { 6 - [ 3— ( 2， 6—ジクロ口フエニル） プ ロポキシ] 一 1ーメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2—ナフタレニル} メチノレ） 一 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.17 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD)： 8 7.30-7.37 (m， 3H), 7.14-7.20 (m, 1H)， 6.77 (dd, J=8.7, 2.6Hz, IH), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H)， 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.78 (m, IH), 3.07-3.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H)， 1.97-2.10 (m, 2H)。
実施例 3 1— 5 7 : 1ー [ ( 6— { 3— [ 3 , 5—ビス （トリフ レオロメ チノレ） フエニル] プロポキシ } —1—メチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ナフ タレュル） メチル] —3—ァゼチジンカルポン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.20 ( n—プタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 7.82 (s, 2H), 7.77 (s, IH), 7.33 (d, J=8.6Hz, IH), 6.75 (dd, J=8.6, 2. GHz, IH), 6.70 (d, J=2.6Hz, IH), 4.19-4.45 (m， 4H)， 4.16 (s， 2H), 4.00 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H)， 2.95-3.04 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H)。 実施例 3 1— 5 8 ： 1一 { [ 1一メチル一 6— （ォクチルォキシ） 一 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレ-ル]メチル }— 3—ァゼチジンカルボン酸 塩 酸塩
TLC : Rf 0.17 (n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.32 (d, J=8.6Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz,
IH), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H)， 4.18-4.44 (m, 4H), 4.16 (s， 2H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, IH), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H),
2.17-2.31 (m， 2H), 1.68 - 1.81 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 10H), 0.84-0.95 (m, 実施例 3 1— 5 9 ： 1一 { [ 6— ( 3 , 3—ジフエニルプロポキシ） 一 1 ーメチノレー 3 , 4ージヒ ドロ一 2—ナフタレュノレ] メチノレ } - 3—ァゼチジ ンカルボン酸 塩酸塩
TLC : f 0.27 ( n—プタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.10-7.37 (m, 11H), 6.63-6.73 (m， 2H), 4.19-4.45 (m, 5H)， 4.15 (s， 2H), 3.88 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.64-3.77 (m， IH), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.20 (s， 3H), 2.16-2.29 (m, 2H)；
融点： 7 7〜 8 3 °C。
実施例 3 1— 6 0 ： 1 一 （ { 1ーメチル一 6一 [ ( 4一プロピルベンジル) ォキシ] —3 , 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチノレ） 一 3—ァゼチジ ンカノレボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.23 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD)： 8 7.27-7.36 (m, 3H), 7.18 (d， J=8.1Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H)， 6.80 (d, J=2.7Hz, IH), 5.04 (s, 2H)， 4.21-4.43 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.62-3.76 (m， IH), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.22 (s， 3H), 2.19-2.30 (m， 2H), 1.56-1.71 (m, 2H)， 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)；
融点： 144〜 1 50 °C。
実施例 3 1— 6 1 ： 1一 （ {.6— [ (4一イソブチルベンジル） ォキシ] — 1ーメチノレ一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニノレ } メチノレ） 一 3—ァゼ チジン力ノレボン酸 塩酸塩
TLC： Rf0.20 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： 8 7.24-7.43 (m, 3H), 7.15 (d， J=8.1Hz, 2H), 6.73-6.94 (m, 2H), 5.04 (s， 2H)， 4.16 (s， 2H), 4.06-4.47 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, IH), 2.73 (t, J=8.4Hz, 2H)， 2.48 (d, J=7.lHz, 2H), 2.13-2.31 (m, 5H), 1.69-1.98 (m, IH), 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H)。
実施例 3 1— 6 2 ： 1 - ( {6- [ (4- t e r t一プチルベンジル） ォ キシ] — 1—メチノレー 3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル} メチノレ） 一3 —ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.20 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 6.84 (dd, J=8.4, 2·7Ηζ, IH), 6.80 (d， J=2.7Hz, IH), 5.04 (s, 2H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, IH), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19—2.29 (m, 2H)， 1.31 (s, 9H)。
実施例 3 1— 6 3 ： 1一 ( { 1—メチノレー 6— [3— （2—メチノレフエ- ル） プロポキシ] — 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 3— ァゼチジン力/レポン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.22 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 : 4 : 1) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 5 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.02-7.15 (m, 4H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.6Hz, IH), 6.73 (d, J=2.6Hz, IH), 4.21-4.42 (m, 4H)， 4.16 (s, 2H), 3.98 (t， J=6.0Hz, 2H)， 3.63-3.77 (m, 1H)， 2.68—2.84 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s， 3H)， 2.19—2.32 (m， 2H)， 1.96—2.07 (m, 2H)；
融点： 160〜 165 °C0
実施例 31— 64 : 1一 ( {1—メチルー 6— [ (4—フエニルプチル） スルファ -ル] —3, 4—ジヒ.ドロー 2—ナフタレ-ル} メチル） 一 3—ァ ゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Ef 0.17 (クロロホノレム：メタノール：アンモニア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.31 (d, J=8.2Hz, IH), 7.05-7.27 (m, 7H), 4.23-4.42 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.77 (tn, IH), 2.95 (t， J=7.0Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.22 (s， 3H), 2.20 - 2.30 (m, 2H)， 1.57-1.81 (m, 4H)。
実施例 31— 65 ： 1一 { [1ーメチルー 6— （2—ナフチルメ トキシ） —3, 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニノレ] メチノレ } —3—ァゼチジンカノレポ ン酸 塩酸塩
TLC :Kf 0.32 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή - NMR (CDaOD)： δ 7.81-7.91 (m, 4H), 7.54 (dd, J=8.50, 1.50Hz, IH), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.35 (d， J=8.50Hz, IH), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.87 (d， J=2.50Hz, IH), 5.26 (s， 2H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 3.64-3.77 (m, IH), 2.74 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
実施例 31— 66 : 1— { [1一メチル一6— （2—キノリ-ルメ トキシ） —3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニノレ] メチノレ } —3—ァゼチジンカノレポ ン酸 二塩酸塩
TLC :Rf 0.29 (クロ口ホルム： メタノーノレ： アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
iH-NME, (CD3OD)： δ 9.17 (d, J=8.50Hz, IH), 8.32-8.41 (m, 2H)， 8.15-8.24 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, IH), 7.44 (d, J=9.00Hz, IH), 7.03-7.07 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H)， 4.16-4.34 (m, 4H), 3.65-3.82 (m, IH), 2.80 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 5H)。
実施例 3 1— 6 7 ： 1一 { [ 6— （1 一べンゾチェン一 2—ィ /レメトキシ） —1—メチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニノレ] メチノレ } —3—ァゼ チジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.31 (クロロホノレム：メタノーノレ ：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD)： δ 7.80-7.84 (m， 1H)， 7.73-7.79 (m, 1H)， 7.27-7.39 (m, 4H), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.86 (d, J=2.50Hz, IH), 5.38 (d, J=1.00Hz, 2H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H)， 2.75 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
実施例 3 1 - 6 8 ： 1一 ( { 6 - [ 3 - ( 3 , 4—ジフルオロフェニル） プロポキシ] 一 1—メチルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル} メチル） —3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.32 (クロロホゾレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.33 (d， J=8.50Hz, IH), 7.07-7.18 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, IH), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.72 (d, J=2.50Hz, IH), 4.18-4.47 (m， 4H)， 4.16 (s, 2H)， 3.96 (t， J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, IH), 2.68-2.82 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 5H), 2.00-2.10 (m, 2H)；
融点： 1 3 2〜； L 3 3。C。
実施例 3 1— 6 9 ： 1一 { [ 6— （ 4—ブチルフエノキシ） 一 1一メチル 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル] メチル } ァゼチジン一 3—力ノレ ボン酸 塩酸塩
TLC : R£0.14 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ； Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.38 (d, J=8.6Hz, IB}, 7.17 (d， J=8.6Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 2H)， 4.20-4.45 (m, 4H), 4.17 (s, 2H)， 3.58-3.81 (m, IH), 2.67-2.79 (m, 2H)， 2.60 (t， J=7.8Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 2H)， 1.52-1.66 (m, 2H), 1.29 - 1.44 (m, 2H), 0.94 (t， J=7.3Hz, 3H)0
実施例 31— 70 : 1— { [6— (1—べンゾフラン一 2—ィルメ トキシ) 一 1ーメチルー 3, 4—ジヒドロ一 2—ナフタレエル] メチル } —3—ァゼ チジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.28 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.55-7.59 (m, IH), 7.44-7.49 (m, IH), 7.36 (d, J=8.50Hz, IH), 7.25-7.32 (m, IH), 7.18-7.24 (m, 1H)， 6.92 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.85-6.88 (m, 2H)， 5.20 (s， 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, IH), 2.75 (t, J=7.50Hz, 2H)， 2.19-2.29 (m, 5H)。
実施例 31— 71 ： 1— ( {1—メチル _6— [ (3—フエエルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） メ トキシ] 一 3, 4—ジヒドロ一 2—ナ フタレニル} メチル） 一 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 8.03-8.09 (m, 2H), 7.47-7.57 (m， 3H), 7.39 (d, J=8.50Hz, IH), 6.90-6.97 (m, 2H)， 5.46 (s， 2H), 4.20-4.43 (m, 4H)， 4.16 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, IH), 2.77 (t， J=7.50Hz, 2H), 2.20—2.31 (m， 5H)。
実施例 31— 72 ： 1— [ (1—メチルー 6— { [ (2 E) —3—フエ- ル一 2—プロぺエル] 才キシ } —3， 4—ジヒドロ一 2—ナフタレニル) メ チル] — 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.28 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 =80 : 20 : 4 ) ；
iH-NMR (CD3OD)： δ 7.37-7.45 (m, 2Η)， 7.27-7.38 (m, 3Η), 7.19-7.26 (m, IH), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.81 (d, J=2.50Hz, IH), 6.74 (dt, J=16.00, 1.50Hz, 1H)， 6.44 (dt, J=16.00, 5.50Hz, 1H)， 4.71 (dd, J=5.50, 1.50Hz, 2H), 4.19-4.44 (m, 4H), 4.16 (s， 2H), 3.65-3.76 (m, IH), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.20-2.30 (m， 5H)。
実施例 3 1— 7 3 ： 1一 ( { 6 - [ 3— ( 3—フルオロフェエル） プロボ キシ] — 1—メチノレー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニノレ } メチノレ） - 3 —ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 2 0 ： 4 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.33 (d, J=8.50Hz, IH), 7.21-7.30 (m, IH), 7.02 (d， J=8.00Hz, 1H)， 6.84-6.98 (m， 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.20-4.43 (m, 4H), 4.16 (s， 2H)， 3.96 (t， J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, IH), 2.81 (t， J=7.50Hz, 2H)， 2.73 (t， J=8.00Hz, 2H)， 2.19—2.29 (m, 5H), 2.01—2.12 (m, 2H)；
融点： 1 5 7〜 1 6 1 °C。
実施例 3 1— 7 4 ： 1一 ( { 6— [ 3— （2， 4ージクロ口フエニル） プ ロポキシ] —1ーメチルー 3， 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ノレボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.14 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.41 (d, J=2.2Hz, 1H)， 7.33 (d, J=8.6Hz, IH), 7.28 (d, J=8.4Hz, IH), 7.22 (dd, J=8.4, 2.2Hz， IH), 6.76 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H)， 6.71 (d, J=2.4Hz, IH), 4.19-4.42 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 3.99 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.76 (m, IH), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H)， 2.22 (s， 3H)， 2.18-2.29 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H)； 融点： 1 2 1〜 1 2 6 °C。
実施例 3 1— 7 5 : 1一 （ { 6— [ 3— ( 2， 4—ジメチルフエニル） プ ロポキシ]一 1一メチル 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル } メチノレ） ァゼチジン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.16 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
iH-NMR (CDaOD)： δ 7.32 (d, J=8.6Hz, IH), 6.99 (d, J=7.5Hz, IH), 6.93 (s， IH), 6.88 (d， J=7.5Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz, IH), 6.72 (d, J=2.6Hz, IH), 4.19-4.43 (m， 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, IH), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.25 (s， 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H)；
融点： 1 3 2〜 1 3 6 °C。
実施例 3 1— 7 6 ： 1— ( { 6— [ ( 4—ェチルベンジル) 才キシ] - 1 ーメチノレー 3 , 4—ジヒ ドロナフタレン一 2—イノレ} メチノレ） ァゼチジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.16 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 5 7.29-7.37 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 2H)， 6.84 (dd, J=8.5, 2.8Hz， 1H)， 6.80 (d， J=2.8Hz, 1H)， 5.04 (s， 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H)， 2.70-2.79 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.21 (s, 3H)， 2.19-2.30 (m, 2H), 1.22 (t， J=7.6Hz, 3H)。
実施例 3 1— 7 7 : 1— ( { 6— [ ( 4—シクロへキシルベンジル） ォキ シ] 一 1ーメチル一 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル) ァゼ チジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC : Rf 0.14 ( n—プタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 ) ；
iH-NMR (CDgOD)： 6 7.27-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.8Hz, 2H)， 6.84 (dd, J=8.4, 2.6Hz, IH), 6.80 (d， J=2.6Hz, IH), 5.03 (s, 2H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.15 (s， 2H), 3.62-3.77 (m, IH), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.45-2.57 (m， IH), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 5H), 1.34-1.54 (m, 5H)； 融点： 15 ：〜 158 °C。
実施例 31— 78 ： 1 - ( {6— [3— (4—クロ口フエニル） プロポキ シ] 一 1—ェチノレー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—イノレ} メチノレ） ァゼ チジン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.34 (d, J=8.60Hz, IH), 7.23-7.28 (m, 2H)， 7.17-7.22 (m， 2H)， 6.77 (dd, J=8.60, 2.56Hz, IH), 6.72 (d， J=2.56Hz, IH), 4.15 (s, 2H), 4.09-4.54 (m, 4H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H)， 3.63-3.78 (m, 1H)， 2.64-2.85 (m, 6H)， 2.20 (t, J=7.80Hz, 2H)， 1.96-2.13 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.50Hz, 3H)；
融点： 102〜 105 °C。
実施例 31-79 : 1 - { [3—メチルー 6— (4—フエニルプトキシ） 一 1一べンゾフラン一 2 _ィル] メチル } ァゼチジン _ 3—力ルボン酸
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (DMSO-De) ： δ 7.36 (d, J=8.60Hz, IH), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.20Hz, IH), 6.82 (dd, J=8.60, 2.20Hz, IH), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.60 (s， 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.25 (t, J=6.68Hz, 2H)， 3.08-3.20 (m, IH), 2.60-2.70 (m， 2H), 2.15 (s， 3H), 1.68-1.79 (m, 4H)。
実施例 31— 80 ： 1— ( { 6 - [3— (2, 4—ジフルオロフェュル） プロポキシ] —1—メチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニル} メチル） 一 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノール： アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 8 7.33 (d， J=8.50Hz, IH), 7.21-7.30 (m, IH), 6.82-6.92 (m, 2H)， 6.76 (dd， J=8.50, 2.50Hz, 1H)， 6.72 (d， J=2.50Hz, 1H),
4.18- 4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.50Hz, 2H), 2,69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.99-2.10 (m 2H)；
融点： 1 2 6〜 1 2 9 °C。
実施例 3 1— 8 1 ： 1— ( { 6— [ 2— （2， 3—ジヒドロ一 1 H—イン デン一 2—イスレ） エトキシ] — 1—メチル一 3， 4ージヒ ドロ一 2—ナフタ レニル} メチル） 一 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC : R£ 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H)， 6.80 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.50Hz, 1H),
4.19- 4.43 (m, 4H), 4.16 (s， 2H)， 4.08 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H)， 2.99-3.14 (m， 2H), 2.60-2.79 (m， 5H), 2.20-2.30 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 2H) ；
融点： 1 2 9〜 1 3 2 °C。
実施例 3 1— 8 2 ： 1一 { [ 6 - ( 2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメ トキシ） 一 1—メチル一 3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニル] メチル } — 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
iH-NMR (CD3OD) ： δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H)， 7.15-7.21 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H)， 6.79 (dd, J=8.50， 2.50Hz, IH), 6.74 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (d， J=7.00Hz, 2H), 3.63-3.76 (m, IH), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.78—2.99 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.19-2.29 (m,
5H)。 実施例 31— 83 ： 1— { [6- (ビシクロ [4. 2. 0] ォクタ一 1, 3, 5—トリェン一 7—ィルメ トキシ） 一1ーメチルー 3， 4ージヒドロ一 2—ナフタレニノレ] メチル } — 3—ァゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.20 (クロロホノレム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ;
Ή-ΝΜΚ (CD3OD)： δ 7.33 (d， J=8.50Hz, 1H)， 7.05-7.24 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.77 (d， J=2.50Hz, 1H)， 4.24-4.43 (m, 4H), 4.20 (d, J=7.00Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.85-3.95 (m， 1H)， 3.64-3.77 (m， IH), 3.38 (dd, J=14.00, 5.00Hz, IH), 2.96 (dd, J=14.00, 2.50Hz, IH), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
実施例 31— 84 ： 1一 [ (1ーメチルー 6— { 3 - [3— (トリフルォ ロメチル） フエニル] プロポキシ } -3, 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィ ル） メチル] ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC :Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CDsOD)： 8 7.42-7.54 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.60Hz, IH), 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, IH), 6.71 (d， J=2.75Hz, IH), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s， 2H)， 3.97 (t， J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, IH), 2.89 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.72 (t, J=8.05Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.20 (s， 3H), 2.00-2.16 (m, 2H)； 融点： 125〜 133 °C。
実施例 31— 85 ： 1ー （ {1ーメチルー 6_ [3— (3—メチルフエェ ル） プロポキシ] —3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチノレ） ァゼ チジン一 3—カルボン酸
TLC :Rf0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモ ア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-ΝΜΚ (CD3OD)： δ 7.30 (d, J=8.60Hz, IH), 7.06-7.19 (m, IH), 6.92-7.04 (m, 3H)， 6.74 (dd, J=8.60, 2.74Hz, IH), 6.70 (d, J=2.74Hz, 1H)， 4.07-4.24 (m， 4H), 4.05 (s， 2H), 3.94 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, IH), 8
2.64-2.81 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s， 3H), 2.16-2.29 (m, 2H), 1.95-2.10 (m， 2H)；
融点： 148〜 153 °C。
実施例 31— 86 ； 1— ( {6— [3— (3—クロロフエエル) プロポキ シ] —1ーメチルー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼ チジン一 3—カルボン酸
TLC :Ef 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.31 (d, J=8.60Hz, IH), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H)， 6.75 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H)， 6.71 (d, J=2.74Hz, IH), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H)， 3.96 (t， J=6.13Hz, 2H), 3.34-3.51 (m, IH), 2.79 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.20 (s， 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H)；
融点： 151〜 153 °C。
実施例 31— 87 ： 1— ( {6— [3— （3, 4—ジクロロフエニル） プ 口ポキシ ] — 1—メチノレー 3, 4ージヒドロナフタレン一 2一^ レ} メチル) ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC :Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.39 (d， J=8.23Hz, 1H)， 7.36-7.39 (m, IH), 7.30
(d, J=8.42Hz, IH), 7.14 (dd, J=8.23, 2.20Hz, IH), 6.75 (dd, J=8.42, 2.65Hz, 1H)， 6.70 (d, J=2.65Hz, IH), 4.06-4.25 (m, 4H), 4.04 (s, 2H)， 3.96 (t,
J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H)， 2.79 (t， J=8.05Hz, 2H), 2.67-2.75 (m,
2H), 2.19 (s， 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H)；
融点： 74〜 81 °C。
実施例 31— 88 ： 1— ( {6— [2— （4ーェチノレフエ-ノレ） エトキシ] ー1ーメチルー 3, 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジ ンー 3—力/レポン酸 2004/012768
TLC :Rf0.28 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.30 (d， J=8.42Hz, IH), 7.19 (d, J=7.80Hz, 2H),
7.12 (d， J=7.80Hz, 2H)， 6.76 (dd, J=8.42, 2.56Hz, IH), 6.71 (d， J=2.56Hz,
IH), 4.07-4.27 (m, 6H)， 4.08 (s, 2H), 3.34-3.48 (m, IH), 3.01 (t， J=6.86Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.75Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.19 (s，
3H), 1.20 (t, J=7.68Hz, 3H)；
融点： 158〜 163 °C。
実施例 31— 89 ： 1— ( {6— [2— (4—イソプロピルフエニル） ェ トキシ] —1—メチルー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC - Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.30 (d, J=8.42Hz, IH), 7.20 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.24Hz, 2H)， 6.76 (dd, J=8.42, 2.65Hz, IH), 6.71 (d, J=2.65Hz, 1H)， 4.10-4.27 (m, 6H)， 4.07 (s， 2H), 3.33-3.49 (m, 1H)， 3.01 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.77-2.93 (m, IH), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 - 2.29 (m, 2H), 1.22 (d， J=6.95Hz, 6H)；
融点： 148〜 152 °C。
実施例 31— 90 : 1— [ (1一メチル一6— { 3 - [3— (トリフノレオ ロメ トキシ） フエ-ノレ] プロポキシ } —3, 4—ジヒドロナフタレン一 2— ィル） メチル] ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC :Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =20 : 5 : 1) ； Ή-NMR (CD30D)： δ 7.28-7.40 (m, 2H)， 7.18-7.25 (m, IH), 7.02-7.15 (m, 2H)， 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, IH), 6.71 (d， J=2.75Hz, 1H)， 4.12-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.35-3.52 (m， IH), 2.84 (t, J=7.86Hz, 2H), 2.65-2.78 (m， 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.31 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H)； 融点： 136 139 °C
実施例 31— 91 ： 1一 { [1一メチル一6— (3—フエニルブトキシ） —3， 4ージヒドロ一 2 ナフタレュノレ] メチノレ } —3—ァゼチジンカノレポ ン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 6 7.10-7.34 (m, 6H), 6.68 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.64 (d, J=2.50Hz, IH), 4.18-4.46 (m, 4H), 4.15 (s， 2H), 3.65-3.94 (m, 3H), 2.91-3.04 (m, IH), 2.67-2.75 (m， 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.93-2.12 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.00Hz, 3H)；
融点： 127 133 °C
実施例 31— 92 : 1— { [1一メチル一6— (2—メチル一3—フエ二 ルプロボキシ） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレ-ル] メチル } 一 3—ァ ゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 ： 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 6 7.32 (d, J=8.50Hz, IH), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.12-7.19 (m 3H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.70 (d, J=2.50Hz, IH), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.19-4.33 (m 2H), 4.16 (s， 2H)， 3.65-3.86 (m, 3H), 2.84 (dd, J=13.00, 6.50Hz, IH), 2.73 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.55 (dd, J=13.00, 7.50Hz, IH), 2.15-2.29 (m, 6H), 1.01 (d J=7.00Hz, 3H)；
融点： 105 ~ 110 °C
実施例 31— 93 : 1— { [1—メチル一 6— (1—メチル一 3—フエ二 ルプロボキシ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2—ナフタレニル] メチル } 一 3—ァ ゼチジンカルボン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.30 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4012768
4) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.31 (d, J=8.50Hz, IH), 7.20-7.27 (m, 2H),
7.10- 7.18 (m, 3H)， 6.72 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.65 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.20-4.47 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 3.64-3.80 (m, IH), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 5H)， 1.80-2.09 (m, 2H)， 1.29 (d, J=6.00Hz, 3H)。
実施例 31— 94 ： 1一 ( { 6 - [1一 （4—イソブチルフエニル） エト キシ] 一 1ーメチル一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァ ゼチジン一 3—力ルポン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.18 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CD30D) ： δ 7.19-7.29 (m, 3H), 7.09 (d， J=7.9Hz, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.37 (q, J=6.4Hz, IH), 4.18-4.40 (m, 4H), 4.12 (s， 2H), 3.60-3.75 (m, IH), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.43 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.16 (s， 3H),
2.11- 2.25 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, IH), 1.57 (d， J=6.4Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H)。
実施例 32 ： 3- [メチル ( {6- [ (5—フエ二ノレペンチル) 才キシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] プロパン酸
メチル ( { 6 - [ (5—フエ二ルペンチル) 才キシ] 一 2一ナフチノレ} メ チル） ァミン （15mg) にアクリル酸 （6. 2 μ L) を加え、 さらに全量 が 390 μ Lになるまでメタノールを加え、 60でで 24時間撹拌した。 反 応液を濃縮後、 プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：アンモ ユア水 =80 : 20 : 4) にて精製し、 以下の物性値を有する本発明化合物 (11. 2 m g ) を得た。
TLC :Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： 6 7.79 (s, 1H) 7.77 (d， J=8.51Hz, IH) 7.76 (d, J=8.97Hz, IH) 7.46 (dd, J=8.51, 1.74Hz, IH) 7.03-7.31 (m, 7H) 4.01-4.11 (m, 4H) 3.09 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.48-2.57 (m, 2H) 1.77-1.93 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.43-1.62 (m， 2H)。 実施例 32— 01〜実施例 32-12
メチル （ {6— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メ チル） ァミンの代わりに相当するァミン化合物を用いて、 実施例 32と同様 の操作をし、 以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
実施例 32— 01 ： 3― [ェチル ( {6— [ (5—フエ二ルペンチル) ォ キシ] 一 2—ナフチノレ} メチノレ） ァミノ] プロパン酸
TLC :Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.84 (s, IH) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.47 (dd, J=8.42, 1.83Hz, IH) 7.06-7.29 (m, 7H) 4.22 (s, 2H) 4.05 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t， J=6.86Hz, 2H) 3.00 (q, J=7.20Hz, 2H) 2.62 (t， J=7.50Hz, 2H) 2.53 (t, J=6.86Hz, 2H) 1.76-1.93 (m， 2H) 1.62-1.75 (m, 2H) 1.43-1.61 (m, 2H) 1.25 (t, J=7.20Hz, 3H)。
実施例 32— 02 ： 3- [ ( {6- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ] —2—ナフチル } メチル） （プロピル） ァミノ] プロパン酸
TLC :Rf 0.24 (クロロホスレム：メタノーノレ：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.89 (s， 1H) 7.84 (d, J=8.78Hz, IH) 7.80 (d， J=9.15Hz, IH) 7.49 (dd, J=8.42, 1.65Hz, IH) 7.06-7.30 (m, 7H) 4.39 (s, 2H) 4.08 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.26-3.40 (m, 2H) 2.93-3.13 (m, 2H) 2.64 (t， J=7.68Hz, 2H) 2.59 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80 - 1.94 (m, 2H) 1.62-1.79 (m, 4B0 1.46-1.62 (m, 2H) 0.90 (t, J=7.4lHz, 3H)0
実施例 32— 03 ： 3- [イソプロピル （ {6— [ (5—フエ二ルペンチ ル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] プロパン酸 TLC : Rf 0.54 (クロロホノレム：メタノーノレ： アンモエア水二 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή- MR (CDsOD)： δ 7.79 (s, IH) 7.75 (d, J=8.60Hz, IH) 7.73 (d， J=9.15Hz, IH) 7.48 (dd, J=8.60, 1.74Hz, IH) 7.04-7.29 (m, 7H) 4.07 (t, J=6.31Hz, 2H) 4.01-4.13 (m, 2H) 2.93—3.13 (m, 2H) 2.65 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.44 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.79-1.94 (m， 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.47-1.63 (m， 2H) 1.25-1.34 (m, IH) 1.21 (d， J=6.59Hz， 6H)。
実施例 3 2— 0 4 ： 3— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） （ { 6— [ ( 5—フ ェニルペンチル） ォキシ] 一 2—ナフチル } メチル） ァミノ] プロパン酸 TLC : Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール：アンモエア水 = 8ひ： 1 0 ： 1 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD)： δ 7.90 (s， IH) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.74Hz, IH) 7.05-7.30 (m, 7H) 4.46 (s, 2H) 4.09 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.83 (t, J=5.20Hz, 2H) 3.37 (t， J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t, J=5.20Hz, 2H) 2.65 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.60 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80-1.95 (m, 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.46-1.63 (m， 2H)。
実施例 3 2— 0 5 ： 3— { 4—メ トキシー 4— [ 4— ( 3—フエ-ルプロ ポキシ） フエニル] —1—ピペリジニル } プロパン酸
TLC : Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.33 (d, J=8.97Hz, 2H) 7.09-7.29 (m, 5H) 6.93 (d, J=8.97Hz, 2H) 3.97 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.38-3.52 (m, 2H) 3.17-3.38 (m, 4H) 2.95 (s， 3H) 2.79 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.57 (t， J=6.59Hz, 2H) 2.26 - 2.41 (m, 2H) 1.98-2.24 (m,跳
実施例 3 2— 0 6 ： 3— { 4 - [ 4— ( 3—フエニルプロポキシ） フエ二 ル Ί 一 1—ピベリジエル } プロパン酸 トリフルォロ酢酸塩 TLC :Rf 0.29 (クロロホルム：メタノール：アンモニア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD)： δ 7.09-7.30 (m, 7H) 6.86 (d, J=8.78Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.60-3.74 (m, 2H) 3.44 (t， J=7.04Hz, 2H) 3.06-3.23 (m, 2H) 2.84 (t， J=7.04Hz, 2H) 2.78 (t， J=7.04Hz, 2H) 2.71—2.91 (m, IH) 1.98-2.17 (m, 4H) 1.86-1.98 (m， 2H)。
実施例 32— 07 ： 3 - [5—メチル一4— [4— (3—フエ-ルプロボ キシ） フエ-ル] —3, 6—ジヒドロピリジン一 1 (2H) —ィル] プロパ ン酸
TLC :Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 ： 20 ： 4) ； .
Ή-NMR (CDsOD)： δ 7.13-7.31 (m, 5H), 7.11 (d， J=8.78Hz, 2H), 6.90 (d，
Figure imgf000211_0001
2H), 3.64 (s， 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 2.79 (t, 7.50Hz， 2H), 2.52—2.69 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.64 (s， 3H)。 実施例 32— 08 ： 3— {4- [4— ( 3—フエュルプロポキシ） フエ- ル] — 1ーピぺラジュル} プロパン酸 ュ塩酸塩
TLC :Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-N (CD30D)： δ 7.10-7.33 (m, 5H) 6.97-7.10 (m, 2H) 6.88 (d, J=7.32Hz, 2H) 3.92 (t， J=6.31Hz, 2H) 3.52 (t, J=7.23Hz, 2H) 3.34-3.78 (m, 8H) 2.89 (t, J=7.23Hz, 2H) 2.78 (t， J=7.59Hz, 2H) 1.93-2.14 (m, 2H)。
実施例 32— 09 ： 3- [6- (3—フエ-ルプロボキシ） 一 3， 4—ジ ヒドロ一 2 (1H) —イソキノリエル] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΚ (CDsOD)： δ 6.99-7.37 (m, 6H) 6.85 (dd, J=8.60, 2.74Hz, IH) 6.79 (d， J=2.74Hz, IH) 4.21-4.66 (m, 2H) 3.95 (t， J=6.31Hz, 2H) 3.55 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.35-3.85 (m, 2H) 3.03-3.26 (m， 2H) 2.93 (t, J=7.04Hz, 2H)
2.78 (t, J=7.59Hz, 2H) 1.96—2.15 (m, 2H)。
実施例 3 2— 1 0 : 3— [6— [ (5—フエ二ルペンチル） ォキシ ] 一 3， 4—ジヒドロー 2 (1 H) 一イソキノリニル] プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.22 (クロ口ホルム：メタノーノレ ：アンモニア水 = 8 0 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.01-7.32 (m, 6H) 6.83 (dd, J=8.42, 2.56Hz, IH)
6.79 (d， J=2.56Hz, IH) 4.40 (s， 2H) 3.95 (t， J=6.31Hz, 2H) 3.51-3.68 (m, 2H) 3.54 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.09-3.23 (m, 2H) 2.91 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63
(t, J=7.55Hz, 2H) 1.73-1.90 (m, 2H) 1.59-1.73 (m, 2H) 1.36-1.59 (m， 2H)。 実施例 3 2— 1 1 ： 3- { (3 Z) - 3- [4— (3—フエュルプロポキ シ） ベンジリデン] 一 1ーピペリジニル } プロパン酸 塩酸塩
TLC Rf 0.35 (クロロホノレム：メタノーノレ：アンモニア水 =8 0 : 20 ： 4) ；
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.15-7.30 (m, 5H) 7.13 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.67 (s, IH) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.87-3.96 (m, 2H) 3.31-3.35 (m, 2H) 3.21 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.79 (t， J=7.50Hz, 2H) 2.45-2.54 (m, 2H) 2.42 (t， J=6.68Hz, 2H) 2.00-2.14 (m， 2H) 1.88-2.01 (m, 2H)。
実施例 3 2— 1 2 ： 3— { (3 E) — 3— [4— (3—フエ-ルプロポキ シ） ベンジリデン] — 1ーピペリジニル } プロパン酸 塩酸塩
TLC :Rf 0.26 (クロロホゾレム：メタノースレ：アンモ-ァ水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.06-7.30 (m, 7H) 6.89 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.61 (s， IH) 3.96 (t， J=6.22Hz, 2H) 3.84 (s, 2H) 3.19-3.40 (m, 4H) 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.58-2.68 (m, 2H) 2.58 (t， J=6.68Hz, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 1.79-1.96 (m, 2H)。
実施例 3 3 ： 3— [ (3— {4- [3— （4一メチルフエニル） プロポキ シ] フエ二ル} プロピル） ァミノ] プロパン酸 塩酸塩
実施例 5で製造した化合物 （48mg) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液に 3— （4—メチルフエニル） プロパノール （1 9mg) 、 ジェチルァ ゾジカルボキシレート （60mg) およびポリマーサポーテッドトリフエ二 ルホスフィン （2. 3mmo 1 / g, 60 m g ) を加え室温で 2日撹拌した。 不溶物をろ去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 エーテル化合物を得た。 得られた化合物 の 1, 4一ジォキサン （2mL) 溶液に 4N塩化水素 Zl, 4—ジォキサン 溶液 （0. 8mL) を加え、 40°Cにて 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルにて洗净し、 以下の物性値を有する本発明化合物 （32. 5mg) を得た。
TLC :Rf 0.29 (n—プタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1) ；
Ή-NMR (CD3OD)： 8 7.01-7.17 (m, 6H), 6.76-6.91 (m, 2H)， 3.90 (t， J=6.31Hz, 2H), 3.24 (t, J=6.59Hz, 2H)， 2.93-3.08 (tn, 2H)， 2.57—2.80 (m, 6H), 2.28 (s， 3H), 1.87-2.10 (m,跳
実施例 34 ： [6— （4—フエニルブトキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタ レン— 1 (2H) 一イリデン] ァセトニトリル （EZZ混合物）
6- (4—フエニルブトキシ） 一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2/ί) 一オン （300mg) のテトラヒ ドロフラン （1 0mL) 溶液にシァノメチ ルホスホン酸ジェチル （1 9 9mg) および水素化ナトリウム （60%、 9 7. 8mg) を加え、 室温にて 24時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 濃縮後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 （E/Z混合物、 207mg) を得た。 2768
TLC： Rf0.68 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
実施例 3 5 ： 3— ( { 2 - [6 - (4—フエニルブトキシ） 一 3， 4ージ ヒドロー 1—ナフタレニル] ェチル } ァミノ） プロパン酸 塩酸塩
Figure imgf000214_0001
実施例 34で製造した化合物 (205mg) のテトラヒドロフラン （6. 5mL) 溶液に 1 M水素化ジィソプチルアルミニゥム /トルェン溶液 ( 1. 4mL) を 0°Cにて加え、 室温にて 3時間撹拌した。 反応液に 2 N塩酸を加 え 1 5分撹拌後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、アルデヒド化合物を得た。得られたアルデヒド化合物を (2 E) — 3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエニル] ブター 2—ェナー ルの代わりに用いて、 実施例 2 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する 本発明化合物を得た。
TLC： Rf0.25 (n—ブタノール：酢酸：水 = 20 ： 4 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD)： δ 7.08-7.32 (m, 6H) 6.67—6.82 (m, 2H) 5.89 (t, J=4.57Hz, IH) 3.89-4.07 (m, 2H) 3.23-3.40 (m, 2H) 3.19 (t， J=7.50Hz, 2H) 2.83 (t, J=7.59Hz, 2H) 2.62-2.77 (m, 6H) 2.19-2.29 (m, 2H) 1.72-1.85 (m, 実施例 36— 1〜実施例 36— 2
メチル 2—メトキシ一 5—ァミノべンゾエ^"トの代わりに相当するアミ ン化合物を用いて、 WOO 2/09 2068号パンフレツ ト記載の実施例 1 →実施例 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する本宪明化合物を得た。 実施例 3 6— 1 ： { 3- [ (3 - {4- [ (5—フエ二ルペンチル） ォキ シ] フエ二ノレ } プロパノィル） ァミノ] フエ二ノレ } 酢酸 HPL C保持時間 （分： H P L Cの測定条件は実施例 26参照） ： 4.31；
MS (m/z) ： 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+ 0
実施例 36— 2 : {4- [ (3— {4- [ (5—フエ二ルペンチル) ォキ シ] フエ二ル} プロパノィル） ァミノ] フ: 二ル} 酢酸
HPL C保持時間 （分： H P L Cの測定条件は実施例 26参照） ： 4.27；
MS (m/z) ： 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+ 0
実施例 37— 01〜実施例 37— 32
一ァラニンの代わりに相当するァミン化合物を、 （2E) — 3— [4-
(3—フエュルプロポキシ） フエュル] ブター 2—ェナールの代わりに相当 するアルデヒ ド化合物を用いて、 実施例 29と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する本発明化合物を得た。
実施例 37— 01 ： 1— [ (1—メチル一 6— { [ (1R, 2 R) 一 2— フエ二/レシク口プロピル] メ トキシ} 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2— ィル) メチル] ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： 6 7.31 (d, 8.60 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 6.79 (dd, ^8.60, 2.74 Hz, 1H)， 6.74 (d, ^=2.74 Hz, IH), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H)， 3.90-4.08 (m， 2H), 3.36-3.50 (m, 1H)， 2.65—2.78 (m, 2H)， 2.15—2.30 (m， 5H), 1.86—2.02 (m， IH), 1.44-1.64 (m, 1H)， 1.03 (t, 6.68 Hz, 2H)；
融点： 70〜84°C。
実施例 37— 02 ： 1— ( {6- [3- (4一フルオロー 3—メチルフエ 二ノレ） プロポキシ] 一 1ーメチノレー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2—イノレ} メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 : T/JP2004/012768
4 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD) ： δ 7.30 (d， 8.60 Hz, IH), 6.95-7.10 (m, 2H), 6.81-6.94 (m, 1H)， 6.75 (dd, 8.60, 2.75 Hz, IH), 6.70 (d， 2.75 Hz, IH),
4.11- 4.27 (m, 4H), 4.08 (s， 2H), 3.94 (t， ^=6.22 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, IH), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.15-2.31 (m, 8H)， 1.94-2.10 (m, 2H)。
融点： 1 4 9〜1 5 2 °C。
実施例 3 7— 0 3 ： 1— { [ 1—メチルー 6— (キノリン一 7—ィルメ ト キシ） 一3 , 4—ジヒ ドロナフタレン一 2 fル] メチル } ァゼチジン一 3 一力ノレボン酸
TLC： Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 2 0 ： 4 ) ；
Ή-NMR (GDaOD) ： δ 8.83 (dd, ^=4.5, 1.0 Hz, 1H)， 8.36 (dd, ^8.5, 1.0 Hz, IH), 8.07 (s, IH), 7.96 (d, ^=8.5 Hz, IH), 7.68 (d, 8.5 Hz, IH), 7.52 (dd, 8.5， 4.5 Hz, IH), 7.33 (d， 8.5 Hz, IH), 6.83-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.52 (m, IH), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 5H)。
実施例 3 7— 0 4 ： 1— ( { 6— [ 3— （2， 6—ジフルオロフェニル) プロポキシ] 一 1—メチルー 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル } メチ ノレ） ァゼチジン一 3—力 ボン酸
TLC : Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 5 0 ： 1〇 ： 1 ) ；
iH-NMR (CDaOD) ： δ 7.31 (d， ^8.6 Hz, IH), 7.14-7.29 (m， 1H)， 6.85-6.95 (m, 2H), 6.74 (dd, 8.6， 2.6 Hz, IH), 6.69 (d, ≡2.6 Hz, IH),
4.12- 4.27 (m, 4H), 4.10 (s， 2H), 3.99 (t, 6.0 Hz, 2H)， 3.34-3.52 (m, 1H)， 2.87 (t， ^7.3 Hz, 2H)， 2.72 (t, ^=7.2 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.95-2.10
(m， 2H)； P T/JP2004/012768
融点： 1 4 4〜 1 5 0 °C。
実施例 3 7— 0 5 ： 1一 [ ( 1ーメチルー 6— { 3 - [ 2— (トリフルォ ロメチ^/) フエ二 7レ] プロポキシ } 一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィ ル） メチル] ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.18 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 5 0： 1 0 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.64 (d， ^7.7 Hz, IH), 7.49-7.57 (m, IH), 7.44 (d， ≡7.8 Hz, 1H)， 7.30-7.39 (m, 2H), 6.78 (dd, 8.5， 2.7 Hz, IH), 6.73 (d， J=2.1 Hz, IH), 4.13-4.26 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (t, 6.2 Hz, 2H)， 3.34-3.50 (m, IH), 2.98 (t， 7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, ^=8.1 Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 5H), 1.99-2.14 (m, 2H)；
融点： 1 2 5〜 1 2 7 °C。
実施例 3 7— 0 6 ： 1— ( { 6 - [ 3— （3， 4ージメチルフエニル） プ ロポキシ] 一 1—メチルー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—^ 1^レ} メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 5 0： 1 0 ： 1 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.31 (d, 8.4 Hz, IH), 7.00 (d， J≡7.5 Hz, 1H)， 6.95 (d， 1.5 Hz, IH), 6.89 (dd, ^=7.5, 1.5 Hz, IH), 6.75 (dd, =8.4, 2.4 Hz 1H)， 6.70 (d, 2.4 Hz, IH), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (t， ^6.3 Hz, 2H)， 3.33-3.49 (m, IH), 2.66-2.76 m, 4H), 2.15-2.28 (m, 11H), 1.89-2.09 m, 2H)；
融点： 1 6 7〜1 7 2 °C。
実施例 3 7— 0 7 ： 1— { [ 1—メチノレー 6— ( 1 , 2， 3 , 4—テトラ ヒドロナフタレン一 2—ィルメ トキシ） 一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2 —ィル] メチル } ァゼチジン一 3—カルボン酸 TLC： Ef 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.33 (d, J=8.50Hz, IH), 7.04-7.06 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.77 (d, J=2.50Hz, 1H)， 4.11-4.24 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (d， J=6.50Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, IH), 2.96 (dd, J=16.00, 5.00Hz, IH), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.61 (dd, J=16.00, 10.50Hz, IH), 2.19—2.28 (m, 6H), 2.06—2.14 (m, IH), 1.53—1.64 (m， 1H)。 実施例 3 7— 0 8 ： 1一 ( { 6 - [ ( 4， 一フルオロー 1 , 1 ' —ビブェ -ル一 4一ィル） メ トキシ] —1—メチル一 3， 4ージヒ ドロナフタレン一 2—イノレ} メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-ΝΜΕ, (DMSO-de) ： δ 7.63-7.73 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.28 (t, J=9.00Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.50Hz, 1H)， 6.81—6.85 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.13-3.56 (m, 7H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.10-2.21 (m， 2H)， 2.01 (s, 3H)0 実施例 3 7— 0 9 ： 1一 （ { 6— [ 3 , 3—ビス （4ーフノレオロフェニノレ） プロポキシ] — 1—メチル一 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 2—イノレ} メチ ル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.25-7.32 (m, 5H)， 6.99 (t, J=9.00Hz, 4H), 6.69 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH), 6.65 (d, J=2.50Hz, IH), 4.14-4.31 (m, 5H)， 4.10 (s， 2H), 3.87 (t, J=6.00Hz, 2H)， 3.38-3.49 (m, IH), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 5H)。
実施例 3 7— 1 0 ： 1一 { [ 1—メチル一 6— ( 5—フエ二ルペンチルォ キシ） 一3， 4ージヒドロー 2—ナフタレニノレ] メチノレ } —3—ァゼチジン カルボン酸
TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 )
1H-NMR (CD3OD) ： δ 7.30 (d, 8.50 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 3H), 6.74 (dd, ^=8.50, 2.50 Hz, 1H)， 6.70 (d, ^=2.50 Hz, 1H), 4.12-4.26 (m, 4H)， 4.09 (s， 2H), 3.96 (t, 6.50 Hz, 2H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H)， 2.63 (t, 8.00 Hz, 2H), 2.17—2.28 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 2H)， 1.62-1.72 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H)；
融点： 1 2 9〜 1 3 3 °C。
実施例 3 7—1 1 ： 1— [ ( 6— { 3 - [ 4—クロロー 2— (トリフノレオ ロメチル） フエニル] プロポキシ } 一 1ーメチルー 3 , 4—ジヒドロナフタ レン一 2—ィル) メチル] ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC : Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDsOD) ： δ 7.64 (d， ^2.56 Hz, 1H), 7.55 (dd, ^8.23, 2.56 Hz, 1H)， 7.46 (d, 8.23 Hz, 1H)， 7.32 (d, 8.23 Hz, 1H)， 6.77 (dd, 8.23， 2.74 Hz, 1H), 6.72 (d， =2.74 Hz, 1H)， 4.09-4.24 (m, 4H), 4.06 (s， 2H), 4.03 (t, 6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H)， 2.88-3.03 (m, 2H)， 2.64-2.79 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.98-2.14 (m, 2H)；
融点： 1 2 7〜 1 2 8 °C。
実施例 3 7—1 2 ： 1一 { [ 6— ( 1 , 1 ' —ビフエニル一 3—ィルメ ト キシ） 一 1—メチル一 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル] メチル } ァ ゼチジン一 3—力ルボン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.15 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0： 4： 1 ) ， Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.62 (m， 3H)， 7.39-7.47 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H)， 6.89 (dd, 8.70， 2.38 Hz, 1H), 6.85 (d， 2.38 Hz, 1H)， 5.17 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 3.63—3.81 (m, IH), 2.69-2.78 (m, 2H)， 2.14-2.30 (m, 5H)；
融点： 1 19〜120°C。
実施例 37— 13 ： 1一 [ (6— {3— [2， 5—ビス （トリフスレオロメ チル） フエニル] プロポキシ } ._ 1一メチル一 3, 4—ジヒドロナフタレン —2—ィル） メチル] ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) „;
Ή-NMR (CD3OD) ： 6 7.87 (d, 8.23 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H)， 7.68 (d, 8.23 Hz, IH), 7.32 (d, ^8.60 Hz, IH), 6.77 (dd, 8.60, 2.38 Hz, 1H)， 6.72 (d, ^=2.38 Hz, IH), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (t, ^5.95 Hz 2H), 3.35-3.48 (m， IH), 3.03-3.11 (m, 2H)， 2.69—2.77 (m, 2H)， 2.20 - 2.29 (m, 5H), 2.03-2.17 (m， 2H)；
融点： 1 19〜124° (。
実施例 37— 14 ： 1一 ( {1—メチルー 6— [3— (2， 4， 5—トリ フルオロフェニノレ） プロポキシ] 一 3, 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.30 (d, 8.60 Hz, IH), 7.14-7.26 (m, IH), 7.02-7.13 (m， IH), 6.75 (dd, 8.60， 2.56 Hz, IH), 6.70 (d， 2.56 Hz, IH), 4.04-4.22 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (t, ^=6.04 Hz, 2H), 3.32-3.46 (m, IH), 2.80 (t， 7.59 Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 5H), 1.96-2.11 (m, 2H)；
融点： 159〜164°C。
実施例 37- 15 : 1- [ (6- {3- [4一フルオロー 3— (トリフル TJP2004/012768
ォロメチル） フエニル] プロポキシ } 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロナフ タレン一 2—ィル） メチル] ァゼチジン一 3—力ルポン酸
TLC： Ef 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.45-7.55 (m， 2H), 7.31 (d, =7=8.60 Hz, IH), 7.21 (t, ^=10.43 Hz, 1H)， 6.77 (dd, 8.60， 2.65 Hz, 1H)， 6.70 (d， J=2.65 Hz, 1H)， 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s， 2H), 3.97 (t, ^6.13 Hz, 2H)， 3.33-3.50 (m， 1H)， 2.80 - 2.91 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.29 (m， 5H), 2.00-2.13 (m, 2H)。
実施例 37— 16 ： 1一 [ (6- {3- [4一フルオロー 2— (トリフノレ ォロメチノレ） フエ二ノレ] プロポキシ } 一 1ーメチルー 3， 4ージヒドロナフ タレン一 2 fル） メチル] ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 80 : 20 : 4) ；
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD) ： 8 7.48 (dd, ^=8.60, 5.49 Hz, IH), 7.39 (dd, 9.24， 2.65 Hz, 1H)， 7.24-7.34 (m, 2H), 6.77 (dd, ^=8.60, 2.56 Hz, 1H)， 6.72 (d, ^2.56 Hz, IH), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (t, 6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m， 1H)， 2.90-3.03 (m， 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 5H), 1.93-2.13 (m, 2H)；
融点： 126〜 128 °C。
実施例 37—17 ： 1一 ( {1—メチノレ一 6— [3— (2, 3, 4—トリ フルオロフェニル） プロポキシ] —3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC :Rf 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水- 80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (DMSO-de) ： δ 7.09-7.30 (m, 3H), 6.65-6.75 (m, 2H), 3.94 (t， 2004/012768
^6.13 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09-3.22 (m, 5H), 2.78 (t， 7.50 Hz, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.92-2.04 (m， 5H)；
融点： 1 5 1〜 1 5 5 °C。
実施例 3 7— 1 8 ： 1— ( { 1ーメチルー 6— [3 - (3, 4, 5—トリ フノレオロフェュノレ） プロポキシ] — 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—イノレ} メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモユア水 =8 0 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.31 (d， ^=8.42 Hz, IH), 6.93-7.03 (dd， 9.00, 7.00 Hz, 2H), 6.76 (dd， 8.42， 2.74 Hz, IH), 6.71 (d, ^=2.74 Hz, IH), 4.09-4.26 (m， 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, 6.04 Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, IH), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.72 (t, ^8.41 Hz, 2H), 2.17 - 2.29 (m, 5H), 1.98-2.13 (m, 2H)；
融点： 140〜144°C。
実施例 3 7— 1 9 ： 1 - ( { 6- [3 - (4—フルオロー 2, 6—ジメチ フエニル） プロポキシ] 一 1—メチルー 3, 4—ジヒドロナフタレン一 2 ーィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノーノレ：アンモユア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： 8 7.32 (d, ^=8.60 Hz, 1H)， 6.78 (dd, 8.60, 2.84 Hz, IH), 6.74 (d, 2.84 Hz, IH), 6.71 (d, ^=9.15 Hz, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.07 (s， 2H), 4.02 (t, J^5.85 Hz, 2H), 3.35-3.49 (m, IH), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.69-2.76 (m， 2H), 2.31 (s， 6H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.81-1.98 (m, 2H)；
融点： 144〜 146 °C。
実施例 3 7- 20 ： 1 - ( {6- [3- (3—クロ口一 4—フルオロフェ ュル） プロポキシ] 一 1一メチル一3， 4—ジヒドロナフタレン一 2 fノレ } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.25 (クロ ホルム：メタノール：ァンモ -ァ水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.27-7.34 (m, 2H)， 7.05-7.20 (m, 2H), 6.75 (dd, 8.51， 2.65 Hz, IH), 6.70 (d， 2.65 Hz, IH), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (t, ^=6.13 Hz, 2H)， 3.34-3.48 (m, 1H)， 2.67—2.83 (m， 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.98-2.10 (m, 2H)；
融点： 1 1 8〜 1 1 9 °C。
実施例 3 7— 2 1 ： 1一 ( { 6— [ 3— ( 4—クロロー 3—フルオロフェ ュル） プロポキシ] 一 1ーメチルー 3 , 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモ -ァ水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) ： δ 7.30-7.37 (m, 2Η), 7.10 (dd, ^=10.43, 2.01 Hz, IH), 7.02 (dd, 7.96， 2.01 Hz, IH), 6.75 (dd, ^8.60, 2.65 Hz, IH), 6.71 (d; =2.65 Hz, IH), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, 6.22 Hz, 2H), 3.36-3.50 (m, IH), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.99-2.12 (m, 2H)；
融点： 1 2 6〜 1 2 8 °C。
実施例 3 7— 2 2 ： 1一 ( { 6 - [ 3— ( 4—クロロー 2—フルオロフェ ニル） プロポキシ] 一 1—メチルー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC： Kf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CD3OD) : 8 7.31 (d, 8.42 Hz, IH), 7.24 (t, ^=8.42 Hz, 1H)， 7.06-7.16 (m, 2H), 6.75 (dd, ^=8.42, 2.47 Hz, IH), 6.70 (d, ^=2.47 Hz, 1H)， 4.10-4.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H)， 3.97 (t， ^=6.13 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, IH), 2.78-2.87 (m， 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 5H), 1.96-2.12 (m, 2H)；
融点： 1 6 0〜 1 6 2 °C。
実施例 3 7— 2 3 ： 1— [ ( 6 - { 3 - [ 4一クロ口一 3— (トリフノレオ ロメチノレ） フエニル] プロポキシ } 一 1一メチル一 3 , 4—ジヒドロナフタ レン一 2—^ fル） メチノレ] ァゼチジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC： Kf 0.20 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 )
Ή-ΝΜΕ (CD3OD) ： δ 7.60 (d, ^=1.10 Hz, IH), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.32 (d, ^=8.60 Hz, IH), 6.75 (dd, 8.60， 2.38 Hz, IH), 6.70 (d, 2.38 Hz, 1H)， 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H)， 3.98 (t, 6.04 Hz, 2H), 3.59-3.78 (m, 1H)， 2.88 (t, 7.80 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 5H), 2.00—2.14 (m, 2H)；
融点： 1 2 0〜1 2 4 °C。
実施例 3 7— 2 4 ： 1— ( { 6 - [ 3— （2—クロロー 4—フルオロフェ ニル） プロポキシ] — 1—メチル一 3， 4—ジヒドロナフタレン一 2—イノレ} メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC： Rf 0.17 ( n—プタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 )
Ή-NMR (CD3OD)： δ 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8 J&, 2.74 Hz, IH), 6.98 (td, 8.42， 2.74 Hz, IH), 6.77 (dd, ^=8.40, 2.38 Hz, IH), 6.72 (d, 2.38 Hz, IH), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.16 (s， 2H), 3.99 (t， ^6.13 Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, IH), 2.91 (t, 7.50 Hz, 2H), 2.73 (t, 6.30 Hz, 2H), 2.19 - 2.29 (m, 5H), 2.00-2.12 (m, 2H)；
融点： 1 2 5 ~ 1 2 7 ° (。
実施例 3 7— 2 5 : 1— （ { 6— [ 3— （2—クロ口一 3， 6—ジフルォ 口フエ-ノレ） プロポキシ] - 1ーメチルー 3 , 4—ジヒドロナフタレン一 2 —イノレ} メチル） ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Ef 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：ァンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (DMSO-de)： 8 7.35 (td, 9.01, 4.94 Hz, 1H), 7.26 (td, 9.01 4.67 Hz, IH), 7.14 (d, ^=8.23 Hz, IH), 6.65-6.72 (m, 2H), 3.97 (t， 5.95 Hz, 2H), 3.38 (s， 2H), 3.13-3.20 (m， 5H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.52-2.62 (m， 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 5H)；
融点： 1 5 6〜 1 5 9 °C。
実施例 3 7— 2 6 ： 1一 ( { 1一メチル一 6— [ 3— ( 2， 4， 6—トリ フルオロフェ -ル） プロポキシ] — 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC : Rf 0.21 (クロロホノレム：メタノール：アンモユア水 = 8 0 : 2 0 : 4 ) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： 8 7.30 (d, ^=8.50 Hz, IH), 6.80 (dd, 9.00， 8.00 Hz, 2H)， 6.73 (dd, 8.50， 2.50 Hz, IH), 6.68 (d, ^=2.50 Hz, IH), 4.11-4.25 (m， 4H), 4.07 (s, 2H), 3.98 (t, 6.00 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, IH), 2.84 (t, ^=7.50 Hz, 2H), 2.68-2.76 (m， 2H), 2.18—2.28 (m, 5H), 1.97-2.08 (m, 2H)； 融点： 1 5 9〜1 6 2 °C。
実施例 3 7— 2 7 ： 1— { [ 6— （2 , 2—ジメチル一 3—フエエルプ口 ポキシ） 一1ーメチルー 3 , 4ージヒ ドロナフタレン一 2—ィノレ] メチル } ァゼチジン— 3—カルボン酸 塩酸塩
TLC： Ef 0.19 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 2 0 ： 4 ： 1 )
Ή-ΝΜΕ, (CDsOD) ： δ 7.34 (d, 8.23 Hz, IH), 7.03-7.26 (m, 5H), 6.70-6.85 (m, 2H), 4.20—4.50 (m, 4Ή), 4.17 (s, 2H), 3.60—3.81 (m, IH), 3.54 (s， 2H), 2.67-2.81 (m, 4H), 2.20-2.32 (m， 5H), 1.01 (s， 6H)； 融点： 1 24〜1 27°C。
実施例 3 7— 28 ： 1一 ( { 1ーメチノレー 6— [2— （1， 2, 3, 4— テトラヒ ドロナフタレン一 1一ィル） エトキシ] — 3, 4—ジヒ ドロナフタ レン一 2—ィル } メチル) ァゼチジン一 3—力ノレボン酸
TLC： Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 8 0 ： 20 ： 4) ；
Ή-ΝΜΕ, (CD3OD) ： 8 7.33 (d， 8.50 Hz, 1H)， 7.09-7.15 (m, IH), 7.01-7.08 (m， 3H), 6.79 (dd， ^=8.50, 2.50 Hz, 1H)， 6.74 (d, 2.50 Hz, 1H)， 4.03-4.25 (m， 8H)， 3.34-3.49 (m， IB), 3.01-3.10 (m, IH), 2.69-2.80 (m, 4H)， 2.09-2.29 (m, 6H), 1.70 - 2.03 (m， 5H)；
融点： 9 9〜： L 07°C。
実施例 3 7— 29 ： 1 - ( { 6 - [2— (2, 3—ジヒドロー 1H—イン デン一 1一ィル） エトキシ] — 1—メチルー 3， 4ージヒドロナフタレン一 2ーィル } メチル) ァゼチジン一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 =80 : 20 : 4) ；
Ή-NMR (CDaOD) ： δ 7.33 (d, 8.50 Hz, IH), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H)， 6.79 (dd， 8.50， 2.50 Hz, IH), 6.75 (d, 2.50 Hz, IH), 4.14-4.25 (m, 4H), 4.07—4.14 (m, 4Ή , 3.35-3.48 (m, IH), 3.28-3.32 (m, IH), 2.69-3.01 (m, 4H), 2.19-2.39 (m, 7H), 1.71-1.91 (m, 2H)；
融点： 1 6 3〜 1 67 °C。
実施例 3 7— 30 ： 1— ( {6- [2— (5—フルオロー 2， 3—ジヒド ロー 1H—インデン一 1—ィル） エトキシ] 一 1—メチル一3, 4—ジヒド ロナフタレン一 2—ィル } メチル） ァゼチジン一 3—力ルボン酸
TLC :Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：アンモユア水 =80 ： 20 ： 4) ； ζΖΖ
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89.ZT0/l700Zdf/X3d 3 g) のアセトン （16 OmL) 溶液に室温で臭化べンジル （29. 4mL) および炭酸力リウム （31. 1 g) を加え、 40 °Cで 3. 5時間撹拌した。 不溶物をろ去後、濃縮し、' t e r t—プチルメチルエーテル一へキサン（1 ： 4) 混合溶媒にて洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 （34. 5 g) を得た。
TLC： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) 。
参考例 02 ： 7- (ベンジロキシ） 一 4—メチルー 1， 2—ジヒドロナフ タレン
参考例 01で製造した化合物 （34. 5 g) のテトラヒドロフラン （30 OmL) 溶液にメチルマグネシウムプロミ ド （ 3 Mジェチルエーテル溶液、 55mL) を 0°Cで加え、 室温で 1時間撹抻した。 反応液を 0°Cに冷却し、 氷一飽和塩ィ匕アンモェゥム水溶液にあけ、 2 N塩酸を加え室温で 3時間撹拌 した。 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾 燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合 物 （ 24. 8 g ) を得た。
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) 。
参考例 03 ： 6 - (ベンジロキシ) — 1—メチルー 3， 4ージヒドロナフ タレン一 2—カルボアルデヒド
ォキシ塩化リン （26. 7 g) に 0°Cで N, N—ジメチルホルムアミ ド （6 OmL) を滴下し、 20分撹拌した。 ここに、 参考例 02で製造した化合物 (24. 8 g) の塩化メチレン （6 OmL) 溶液をゆっくり滴下し、 室温で 90分撹拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 氷にあけしばらく放置後、 へキサ ンー酢酸ェチル （1 : 2) 混合溶媒にて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた固体を t e r t—プチルメチル エーテルにて洗浄し、 以下の物性値を有する標題化合物 （19. 9 g) を得 た。
TLC： Rf0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
参考例 04 ： 6—ヒドロキシ一 1一メチル一 3, 4ージヒドロナフタレン 一 2—カルポアルデヒド
チオア二ソール （35mL) に 0。Cでトリフルォロ酢酸 （140mL) を 加え、 ここに参考例 03で製造した化合物 （9. 17 g) を少しずつ加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応液を氷にあけ、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 を加え、 t e r t—プチルメチルエーテルにて洗浄した。 水層に 1N塩酸を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を乾燥後濃縮した。 得られた残さを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =5： 1→2 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （6. 03 g) を得た。
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
参考例 05 ： 6— [3— (4—フルオロフェ -ル） プロポキシ] 一 1ーメ チル一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルポアルデヒド
6—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2H) 一オンの代わ りに参考例 04で製造した化合物を、 臭化ベンジルの代わりに 1—ブロモー 3— (4—フルオロフェ -ル） プロパンを用いて、 参考例 01と同様の操作 をし、 以下の物†生値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0,40 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
Ή-ΝΜΕ, (CDCla)： δ 10.32 (s， IH), 7.48 (d， J=8.50Hz, IH), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz， 2H), 6.97 (t， J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, IH) 6.73 (d， J=2.50Hz, 1H)， 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.75 (m， 2H), 2.47-2.56 (m, 5H), 2.04—2.14 (m, 2H)。
参考例 06 ： 5—ォキソ一5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2 —ィル トリフルォロメタンスルホナート
6—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒドロナフタレン一 1 (2//) —オン （2. 0 g) の塩化メチレン （2 0mL) 溶液に、 一 7 8。Cにてトリェチルァミン (5. 1 6 mL) および無水トリフルォロメタンスルホン酸 （2. 4 9mL) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌 後、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さ をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2. 34 g) を得た。
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチノレ = 8 5 : 1 5) 。
参考例 0 7 ： 6 - [ (4ーィソブチルフエニル) ェチェル] 一 3， 4—ジ ヒドロナフタレン一 1 (2H) 一オン
ヨウ化第一銅 （4 8mg) に参考例 0 6で製造した化合物 （3 5 3m g) の N, N—ジメチルホルムアミド （3mL) 溶液、 トリェチルァミン （2 7 9 μ L·)および 1ーェチュル— 4ーィソブチルベンゼン（1 5 8mg)の N, N—ジメチ^/ホノレムアミ ド （5mL) 溶液を加え室温で 5分撹拌した。 ここ にテトラキス （トリフエュルホスフィン） パラジウム （0) (5 8mg) を 加え、 1 9時間撹拌した。 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル = 9 5 ： 5) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 (2 0 9mg) を得た。 -
TLC： Rf0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) 。
参考例 0 8 ： 6 - [ (4一イソプチノレフエニル） ェチュル] 一 1—メチル — 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロナフタレン一 1ーォーノレ
参考例 0 7で製造した化合物 （20 0mg) のテトラヒドロフラン （5m L ) 溶液にメチルマグネシゥムブロミド （3 Mジェチルエーテル溶液、 0. 3 3mL) を 0°Cで加え、 3 0分撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチル にて抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残 さをシリカゲ カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 87 ： 13) にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物（154mg) を得た。
TLC： Rf0.36 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。
参考例 09 ： 6— [ (4一イソプチルフエ-ル） ェチル] —1—メチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロナフタレン一 1ーォーノレ
参考例 08で製造した化合物 （150mg) のエタノール （4mL) 溶液 に 10%パラジウム 炭素（15mg)を加え、水素気流下 15分撹拌した。 触媒をセライトろ過後、 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （153 mg) を得た。 -
TLC： Rf0.40 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) 。
参考例 10 ： 7— [2— （4—イソプチノレフエ二ノレ） ェチル] 一 4ーメチ ルー 1 , 2—ジヒドロナフタレン
参考例 09で製造した化合物 （150mg) の塩化メチレン （3mL) 溶 液に p—トルエンスルホン酸一水和物 （ 1 m g ) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液を濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンの み） にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （129mg) を得た。
TLC： Rf0.35 (へキサン） 。
参考例 1 1 ： 6— [2— （4一イソプチノレフエ二ノレ） ェチル] — 1—メチ ル一 3， 4ージヒドロナフタレン一 2—カルポアルデヒド
参考例 02で製造した化合物の代わりに参考例 10で製造した化合物を用 いて、 参考例 03と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf0.66 (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) ；
iH-NMR (CDC13)： 8 10.35 (s, 1H), 7.46 (d, ^7.87Hz, 1H), 7.00-7.14 (m， 6H), 2.90 (s, 4H)， 2.71 (t,
Figure imgf000231_0001
2H)， 2.42-2.56 (m, 7H), 1.76-1.93 (m， 1H), 0.90 (d， 6.59Hz, 6H)。
参考例 12 ： 3— (メ トキシメ トキシ） ベンズアルデヒド
3—ヒドロキシベンズアルデヒド （5. 0 g) のアセトン （120mL) 溶液に炭酸カリウム （8. 5 g) およぴメトキシメチルクロリド （4. 0 g) を加え、 50°Cで 6時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 酢酸ェチル にて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後濃縮した。 得られた残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （6. 0 g) を得た。
TLC： Rf0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
参考例 13 ： ェチル 5— (3—ヒドロキシフエニル） ペンタノアート ビュルマグネシウムブロミド （ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 24. 4 m L) のテトラヒドロフラン （50mL) 溶液に参考例 12で製造した化合物 (2. 7 g) を一 20°Cで加え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え、 濃縮 後、 さらに飽和塩ィヒアンモ -ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さのトルエン（5 OmL) 溶液に、 オルト酢酸トリェチル （14. 9mL) およびプロピオン 酸 （122μ L) を加え、 130°Cで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得 られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) にて精製した。 得られた化合物のメタノール （6 OmL) 溶液に 10 %パラジゥム Z炭素（ 285 m g )を加え、水素気流下 2時間撹拌した。 触媒をセライトろ過後、 濃縮した。 得られた化合物のエタノール （4 OmL) 溶液に濃塩酸（4mL) を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 （2. 37 g) を得た。
TLC： Ef0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) 。
参考例 14 ： 5 - [3— (4一フエュルブトキシ） フエュル] ペンタン酸 6—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒドロナフタレン一 1 —オンの代わ りに参考例 1 3で製造した化合物 （1. 1 3 g) を、 臭化ベンジルの代わり に 1—ブロモー 4—フエニノレブタン （1. 6 3 g) を用いて、 参考例 0 1と 同様の操作をした。 得られた化合物のメタノール （2mL) —テトラヒドロ フラン （1 0mL) 混合溶液に 5 N水酸化ナトリウム （1 0mL) を加え、 33間撹拌した。 5 N塩酸を加え塩化エチレンで抽出した。 有機層を乾燥後 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (1. 45 g) を得た。
TLC： Iぱ 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。
参考例 1 5 ： 2— （4—フエ-ルブトキシ） 一6, 7, 8， 9—テトラヒ ドロ— 5 H—ベンゾ [7] ァヌレン一 5 _オン
参考例 14で製造した化合物 （l O Omg) の塩化メチレン （lmL) 溶 液に触媒量の N， N—ジメチルホルムアミドおよびォキザリルクロリ ド （4 O β L) を加え、 3 0分撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残さのトルェ ン （2mL) 溶液に 0°Cで塩ィ匕第二スズ （43 /i L) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =8 ： 1→6 ： 1) にて精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （8 8 mg) を得た。
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 6 : 1) 。
参考例 1 6 ： 9一メチル一 3— (4—フエニルブトキシ） 一6， 7—ジヒ ドロ一 5JJ—べンゾ [7] ァヌレン一 8—カルボアルデヒ ド
参考例 1で製造した化合物の代わりに参考例 1 5で製造した化合物を用い て、 参考例 2→参考例 3と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合 物を得た。
TLC： Ef 0.47 (へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) 。
[生物学的実施例]
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。 全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を作 製し、 常法となっている方法を活用した。 また、 本発明化合物を評価するた めの、 本発明の測定方法は、 測定方法、 測定精度および Zまたは測定感度に 改良等を加えたものである。 以下に詳細を示す。 組織プレパラートの作製に ついても、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 常法となっている方法を活 用し、 適宜改良等を加えた。
生物学的実施例 1： [3H] — S 1 Pの ED G— 6への結合に対する本発明化 合物の阻害作用の測定
[実験方法]
EDG-6過剰発現細胞を 12穴プレートに 2 X 105個播き、 12時間後 に細胞を 0. 5 mLのアツセィバッファーで 2回洗浄した。 KD値、 Bmax値 を出すための飽和結合実験においては種々の濃度の D—エリスロースフィン ゴシン一 3— [3H] — 1—ホスフェートと 2 μ Lの 0. 01N NaOHを 加えた 0. 4mLのアツセィバッファ一中において、 60分氷上の条件で細 胞をインキュベートした。 次にゥエルを 0. 8mLのアツセィバッファーで 2回洗浄した後、 0. lmLの 0. 5%TCA (トリクロ口酢酸） 、 0. 4 mLのライシスバッファー （2% Na 2C03、 4% NaOH、 0. 1 % SDS) 、 0. lmLの IN 塩酸を加えて、 細胞全体を破碎させた。 0. 5mLの破砕液をピペットマンにてガラスバイアル （PACKARD) へ回 収し、 7 mLの ACS I I (Am e r s h am) を加え、 よく撹拌させた後 に、液体シンチレーシヨンカウンター（TR I— CARB 2900TR P ACKARD) で放射活性を測定し、 KD値を求めた。 なお、 非特異的結合は 0. 01 N Na OHの代わりに非標識 S 1 Pを終濃度で 25 / Mとなるよ うに加えることにより求めた。 また以上より求めた KD値をもとに Ki値を求 める競合結合実験では、 5 nMの D—エリスロースフインゴシン一 3— [3 H] 一 1一ホスフェートと 0〜 1 の被験化合物を加えた 0. 4mLのァ ッセィバッファ一中において、 60分氷上の条件で細胞をインキュベートし た。 以下、 洗浄作業以降は飽和結合実験と同様にして放射活性を測定した。 翻
本発明化合物は、 100 μ mo lZLにて S 1 Pの ED G— 6への結合に 対して 50 %以上の阻害活性を示した。 例えば、 3— [3- ( 4— ( 5—フ ェエルペンチルォキシ）フエニル）プロピルァミノ]プロパン酸の Ki値は 0. 352 /zmo 1 /乙であった。
生物学的実施例 2 ： [3H] 一 PhS 1 Pの EDG— 6への結合に対する本発 明化合物の阻害作用の測定
[実験方法]
EDG— 6を過剰発現させた CHO細胞膜画分を用いて、 同様の実験を行 つた。 膜各分 lmg p r o t e i nZmLを使用し、 96穴アツセィプレ ート内で反応した。 各ゥエルに 2 X B i n d i n g Bu f f e r (10 Ommo 1 /L T r i s p H7. 5, 20 OmM Na C l , 30 mM Na F， 1% B S A) で希釈した v e h i c 1 e (DM SO) 溶液または 2倍濃度のリガンド溶液 8 O Lと 40 しの l O nmo 1/L [3H] — PhS I P (5， 5, 6， 6—テトラトリチウムフイ トスフインゴシン 1リ ン酸：本品は以下の方法に従って製造した。 文献 （テトラへドロン' レター ズ （Tetrahedron Lett.) ， 38 (34) ， 6027-6030 (1997) ) 記載の方法に準じて製造した化合物 （a n t i -7 ： tert-プチル （4 S) — 4— [ (1 S， 2 R) —1— (ベンジロキシ） 一 2—ヒドロキシへキサデ力 一 3—イン一 1一ィル] 一 2, 2—ジメチルー 1, 3—ォキサゾリジンー3 —カルボキシラート） を、 カリウムへキサメチルジシリルアミド存在下テト ラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、 続 いて塩化水素 Zメタノール溶液で処理し、 ァセトニド基を脱保護した。 得ら れた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下 V， —ジェチルー 1 , 5 —ジヒドロ一 2， 4， 3—ベンゾジォキサホスフエピン一 3—ァミンと反応 させた後、 メタクロ口過安息香酸により酸化後、 ASCA— 2触媒 （ェヌ · ィーケムキャット （株） 製、 活性炭担持の 4. 5%パラジウム一 0. 5%白 金触媒、 ファインケミカル 2002年 10月 1日号， 5— 14ページ参照） 存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。 得られた化合物を塩 化メチレン中、 4N塩化水素/ 1, 4一ジォキサン溶液で処理して、 目的と する化合物を得た。 ） を加えた後、 膜画分溶液 40/ Lを加えて室温で 60 分反応させた。 反応後、 96穴 UN I F I LTERを用いて吸引ろ過し、 洗 浄バッファー （50 mm o l/L T r i s pH7. 5, 0. 5% B S A) 5 OmLで 3回洗浄した後、 60 °Cで 45分間乾燥させた。 M i c r o S c i n t 20 50 L/w e 1 1をカロえて、 プレートを T o p S e a 1—Pで力パーした後、 To pCo un t (P e r k i n E l me r) で 放射活性を計測した。
[結果]
本発明化合物は、 100 mo 1ZLにて S 1 Pの EDG— 6への結合に 対して 50 %以上の阻害活性を示した。
生物学的実施例 3：細胞内カルシウムイオン [C a 2+] ；の濃度変化をモニタ ^"することによる本発明化合物の E D G作動活性の評価
[実験方法]
ヒ ト EDG— 1、 EDG— 3、 E D G— 5または E D G— 8遺伝子をそれ ぞれ過剰発現させたチヤイエーズハムスターオーバリー （CHO) 細胞を、 10 % F B S (ゥシ胎児血清） 、 ぺュシリン /ストレプトマイシンおよぴブ ラスチサイジン （5 μ g/m 1 ) 含有の Ham' s F 12培地 （G I BCO B R L社製）で培養した。培養した細胞を 5μΜ Fu r a 2一 AM溶液 ( 1 0%FBS、 2 OmM HE PES緩衝液 (pH7. 4) 、 および 2. 5m M プロべネシド含有の Ham' s F 12培地） 中で、 37°C、 60分間ィ ンキュベートした。 20mM HEPES緩衝液 （pH7. 4) および 2. 5 mM プロべネシドを含む H a n k s液で 1回洗浄し、 同液に浸した。 蛍 光ドラッグスクリ一二ングシステム （FD S S 6 00 0 ；浜松ホトニタス (株） ) にプレートをセットし、 30秒間無刺激で細胞内カルシゥムイオン 濃度を測定した。 被験化合物 （終濃度： 1 nM〜l 0 /M、 ジメチルスルホ キシド （DMSO) 溶液） を添加し、 その 5分後に S 1 P (終濃度： 1 00 nM) を添加して、 S 1 P添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した （励起波長 340 n mおよび 380 n m、 蛍光波長 50 0 nm) 。
本発明化合物の各 ED Gに対する作動活性は、'被験化合物の代わりに DM S Oを添加したゥエルでの S 1 P刺激でのピーク値をコント口ール値 (A) とし、 被験化合物の添加前の値から添加後の蛍光比の上昇値 (B) とを比較 し、 細胞内カルシウムイオン [C a 2+] i濃度上昇率を％で、 上昇率 （％) = (B/A) X 1 00で算出した。被験化合物の各濃度での上昇率を求め EC 5 。値を算出した。
[結果]
例えば、 EDG— 1について、 3— [3— (4— （5—フエ二ノレペンチル ォキシ） フエ-ル） プロピルァミノ] プロパン酸の EC50値は 0. 2 5 5 μ mo 1 ZLであった。
生物学的実施例 4 ：血中リンパ球数の測定 （その 1 )
[実験方法]
雄性 S p r a g u e— D a w l e yラット （日本チヤ一ルスリバー、 使用 時 6週齢） に被験化合物を経口投与した。 投与 4時間後から 72時間後に、 エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。得られた血液の一部を、 多項目自動血球計数装置 （S y s me X S F— 3000 ) を用い、 血球数 を計測し、 リンパ球数、 好中球数、 血小板数を測定した。 例数は 4または 5 で行った。
I：結果]
本発明化合物は、 血中リンパ球数を減少させ、 強いリンパ球のホーミング 作用を示した。 また、 投与 72時間後においても本発明化合物の血中リンパ 球の減少作用は持続していることがわかった。例えば、 3— [3— (4- (5 —フエ-ルペンチルォキシ） フエニル） プロピルアミノ] プロパン酸は、 投 与 4時間後において、 10、 30、 10 Omg/k gで濃度依存的に血中リ ンパ球数を減少させた。
本発明化合物は E D G— 1作動 （ァゴニス ト） 活性および E D G— 6結合 活性を有し、 さらに長時間にわたってリンパ球数を減少させる作用を有する ことがわかった。
生物学的実施例 5 ：血中リンパ球数の測定 （その 2 )
[実験方法]
雄性 BALBZc系マウスを用いて、 被験化合物を経口投与し、 4時間後 から 72時間後に、 エーテル麻酔下において、 腹部大静脈より採血した。 血 液中の総白血球数、 リンパ球数、 好中球数、 赤血球数、 血小板数、 へマトク リット値を多項目自動血球計数装置 （S F— 3000， Sy sme x) に て測定した。 評価方法は、溶媒投与群 （Vehicle群） における平均血球数を 1 00%とし、 各化合物投与群の平均血球数から％ of Vehicle値を算出した。 被験化合物投与量と％ of Vehicle値から検量線を作成し、 血中血球数を 5 0%にまで落とすのに必要な化合物投与量を ED50値として算出した。 生物学的実施例 6 ：血中リンパ球数の測定 （その 3 )
[実験方法]
雄性 S p r a g u e— Daw l e yラット （日本チヤ一ルスリバー、 使用 時 6週齢）に本発明被験化合物または vehicleを連日経口投与した。その後被 験化合物または vehicleの投与を中止し、経時的に血中リンパ球数の回復速度 2768
を観察した。 例えば、 ラットを 1 0群に分け、 被験化合物を 1 0日間投与す るラットを 5群、また vehicleを 1 0日間投与するラットを 5群に割り付けた。 1 0日間の投与後、休薬して 1日、 2日、 3日、 4日、 5日目にそれぞれ vehicle 投与群および、 被験化合物投与群から 1群ごとを用いてラットの血中リンパ 球数を測定した。 ラットをエーテル麻酔下において腹部大静脈より全血を採 血し、 得られた血液の一部を、 多項目自動血球計数装置 （S F— 3 0 0 0、 S y s m e x ) を用い、 血球数を計測し、 リンパ球数、 好中球数、 血小板数 を測定した。 各群例数は 4または 5で行つた。
生物学的実施例 7 ：本発明化合物のリンパ器官へのホーミング促進作用の検 討 （その 1 ： リンパ節の組織染色）
[実験方法]
生物学的実施例 4で使用した、 被験化合物投与を行った雄性 S p r a g u e -D a w 1 e yラット （日本チヤ一ルスリバ一、使用時 6週齢） および溶 媒のみを投与したラットより、 それぞれ種々リンパ節を摘出した。 定法に従 い、 組織をホルマリン固定した後、 組織断片を作製し、 へマトキシリン ·ェ ォジン重染色法により、 リンパ組織内の皮質部、 髄質部、 辺縁洞部、 リンパ 洞部等の状態を観察した。
生物学的実施例 8 ：本発明化合物のリンパ器官へのホーミング促進作用の検 討 （その 2 ： リンパ器官のリンパ球数の計測）
[実験方法]
雄性 B A L B / c系マウスを用いて、 被験化合物を経口投与し、 2 4時間 後に、 エーテル麻酔下において、 脱血死させた後、 直ちにパイエル板、 胸腺 等の各種リンパ器官を摘出した。 これらよりリンパ球を調製し、 以後の解析 を行った。 すなわち、 抗 C D 3抗体、 抗 C D 4抗体、 抗 C D 8、 抗 B 2 2 0 抗体などを用いて細胞を染色し、 フローサイトメーターを用いて各種陽性細 胞を計測した。 生物学的実施例 9 ： ケモタキシスアツセィ
[実験方法]
マウスより脾臓またはリンパ節を摘出し、それぞれより定法に従って（ J . I mm u n o 1. 1 71 : 3500— 3507, 2003) リンパ球を調製 した。 調製したリンパ球 （例えば 1 X 107個ノ mL) をケモタクティックチ ヤンバーの上層に加え、 下層には S 1 Pあるいは CCL— 5や CCL一 21 等の各種ケモカインを加えた。 また、 被験化合物を同時にあるいは単独で下 層もしくは上層に加え、 リンパ球の遊走作用に対する抑制作用、 または亢進 作用を観察した。
生物学的実施例 10 ：血液細胞フヱノタイプの解析 .
[実験方法]
被験ィ匕合物を投与あるいは溶媒のみを投与したラットより全血を採血し、 抗 CD 3抗体， 抗 CD 45 RA抗体、 抗 CD 4抗体、 抗 C D 8 a抗体および抗 C D 161 a抗体などを用いて細胞を染色し、 被験化合物の血液細胞フエノタイプに及ぼす影 響を観察した。 例えば、 スピッツ型テストチューブに細胞を浮遊させて、 7— AA D V i a b i l i t y D y e、 F I T C標識抗 C D 3抗体、 F I T C標識抗 C D45RA抗体、 F I TC標識抗 CD8 b抗体、 PE標識抗 CD4抗体、 F I TC 標識抗 CD 161 a抗体を加え混和し、 室温暗所で 15分間放置した。 その後、 溶 血試薬 I OTe s t 3 Ly s i ng S o 1 u t i o nを加えて撹拌し、 室温 B音所で 10分間放置した。 その後、 1300 r pm (320 g) で 5分間遠心し、 沈渣を lmLの DPB Sに浮遊させ、 フローサイトメーター E P I C S XL (ベ ックマンコールター） で 10000個またはそれ以上の細胞を測定した。
生物学的実施例 1 1 ： EDG— 1蛋白質のインタナリゼーシヨン角军析
[実験方法]
EDG— 1を過剰発現させた CHO細胞を用いて、 被験化合物刺激による EDG— 1蛋白質の細胞内へのインタナリゼーションを観察した。 方法は F AS EB 18 : 551— 553, 2004に従った。
[製剤例]
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例 1 ：
3— [3— （4— (5—フエ二ルペンチルォキシ) フエュル） プロピルァ ミノ] プロパン酸 (100 g)、 カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩 壊剤） （20. 0 g)、 ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） （10. 0 g) 、 微結晶セルロース （870 g) の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 10 m gの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。
製剤例 2 ：
3— [3— (4 - (5—フエ-ノレペンチノレオキシ） フエ-ル） プロピルァ ミノ] プロパン酸 （200 g) 、 マンニトール （2 k g) 、 蒸留水 （50 L) の各成分を常法により混合した後、 除塵フィルターでろ過し、 5mlずつァ ンプルに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中2 Omgの 活性成分を含有するァンプル 1万本を得た。 産業上の利用可能性
本発明は、 以下に示すような医薬品への適用が可能である。
一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそ れらのプロドラッグは、 S 1 P受容体、 特に EDG— 6結合能を有する化合 物であり、 かつ長時間薬理活性が持続することから、 哺乳動物、 特にヒ トに おいて、 移植に対する拒絶反応、 移植臓器廃絶、 移植片対宿主病、 自己免疫 性疾患 （全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 重症筋無力症等） 、 ァレ ルギー性疾患 （ァトピー性皮膚炎、 喘息等） 、 炎症、 感染症、 潰瘍、 リンパ 腫、 悪性腫瘍、 白血病、 組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および/ または治療薬として有用である。 また本発明化合物の一部は EDG— 6結合能に加えてさらに EDG— 1ァ ゴニスト活性を有することにより、 免疫抑制作用を有し、 また長時間薬理活 性が持続することから、 移植に対する拒絶反応、 移植片対宿主病、 自己免疫 性疾患、 ァレルギ一性疾患等の予防および Zまたは治療薬としてより有用で ある。

Claims

求 の 範 一般式 （I )
Figure imgf000243_0001
[式中、 環 Aは環状基を表し、 環 Bはさらに置換基を有していてもよい環状 基を表し、 Xは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換基と一緒に なって、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原子数 1〜 8 のスぺーサーを表し、 Yは結合手またはスぺーサ一の原子 1つが環 Bの置換 基と一緒になつて、 置換基を有していてもよい環を形成してもよい主鎖の原 子数 1〜1 0のスぺーサーを表し、 nは 0または 1を表し、 nが 0の場合、 mは 1を表し、 かつ R 1は水素原子または置換基を表し、 nが 1の場合、 は 0または 1〜 7の整数を表し、かつ R 1は置換基（mが 2以上のとき複数の R 1は同じでも異なっていてもよい。）を表すものとする。 ]で示される化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
2 . 一般式 （ I )
Figure imgf000243_0002
[式中、 すべての記号は請求の範囲 1記載の記号と同じ意味を表す。 ただし 一般式 （l a )
Figure imgf000244_0001
(式中、 1 1 !1は。 1〜8アルキル基、 C 1〜8アルコキシ基、ハロゲン原子、 ュトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 3環は。5〜7の単環式炭素 環、 または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子おょぴ/または 1個の硫黄 原子を含む 5〜 7員の単環式複素環を表し、 E —CH2—、 一 O—、 一 S —または一 NR6 a—を表し （基中、 R6 aは、 水素原子または C 1〜8アルキ ル基を表す。 ) 、 R2 aは C 1〜8アルキル基、 C l〜8アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ュトロ基またはトリフルォロメチル基を表し、 R 3 aは水素原子ま たは C 1〜8アルキル基を表し、 R4 aは水素原子または C 1〜8アルキル基 を表すか、 R2aと R4aは一緒になつて、 一 CH2CH2—または一 CH-CH —を表し、 Gaは一 CONR7a—、 一 NR7aCO—、 一 S02NR7a—、 一 N R7aS02—、 一CH2NR7a—または一 NR7aCH2—を表し （基中、 R7a は水素原子、 C l〜8アルキル基、 C y c 1または C y c 1によって置換さ れた C 1〜8アルキル基を表し、 Cy c 1は C 5〜7の単環式炭素環、 また は 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の硫黄原子を含 む 5〜7員の単環式複素環を表す。 ) 、 Qaは C 1~4アルキレン基または
Figure imgf000244_0002
基を表し、 J 1 J J 3および J 4はそれぞれ独立して炭素原子または窒素 原子を表し （ただし、 窒素原子は 2個以下である。 ） 、 R5aは （1) C l〜 8アルキル基、 （2)ハロゲン原子、 （3) ニトロ基、 （4) シァノ基、 （5) トリブノレオロメチル基、 （6) トリフルォロメトキシ基、 （7) フエニル基、 (8) テトラゾリル基、 （9) —OR9a基、 （10) — SR10a基、 （1 1) — COORl la基、 （12) — NR12aR13a基、 （ 13 ) —CONR 14a R 1 "基、 （14) 一 S02NR16aR17a基、 （15) — NR18aCOR19a基、 (16) — NR20aSO2R21a基、 （17) —S〇2R22a基、 または（18) -OP (O) (OR23a) 2基を表し （基中、 R9a〜R18a、 R20aおよび R2 3aはそれぞれ独立して、 水素原子、 C l〜8アルキル基、 じ7。 2または〇 y c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表す力、 R12aと R13a、 R 14aと R15a、 R16 aと R17aはそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環 （この複素環は、 C l〜8アルキル基、 水酸基また はァミノ基によって置換されていてもよい。 ) を表し、 R19aおよび R21aは それぞれ独立して、 C l~8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって 置換された C 1〜 8アルキル基を表し、 R 22 aは水酸基、 C 1〜 8アルキル基、 Cy c 2または Cy c 2によって置換された C 1〜8アルキル基を表し、 C y c 2は C 5〜7の単環式炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素 原子および/または 1個の硫黄原子を含む 5〜 7員の単環式複素環を表す。 )、 pは 0または 1〜5の整数を表し、 qは 4〜6の整数を表し、 rは 0または 1〜4の整数を表し、 sは 0または 1〜4の整数を表し、 = は一重結合ま たは二重結合を表す。 ) で示される化合物を除く。 ] で示される請求の範囲 1記載の化合物。
3. 一般式 （IA)
Figure imgf000245_0001
[式中、 Y1および Y2は、 それぞれ独立して、 結合手または主鎖の原子数 1 〜 9のスぺ一サーを表し （ただし、 Y1と Y2の主鎖の原子数の総数は 9を超 えないものとする。 ） 、 R 7は水素原子または置換基を表すか、 Y 1および/ または Y 2で示されるスぺーサ一の原子 1つとー緖になって、置換基を有して いてもよい含窒素複素環'を形成してもよく、 その他の記号は請求の範囲 1記 載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される請求の範囲 2記載の化合物。
4. 一般式 ( I B )
Figure imgf000246_0001
[式中、環 B 1は Yで示されるスぺーサ一の窒素原子 1つが環 Bの置換基およ ぴ Y 1と一緒になつて形成する置換基を有していてもよい含窒素複素環を表 し、 その他の記号は請求の範囲 1および 3記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される請求の範囲 2記載の化合物。
5 . 環 Aがベンゼン、 インダン、 インデンまたはナフタレン環である請求 の範囲 2記載の化合物。
6 . 環 Bが置換基を有していてもよい C 5〜1 2の単環または二環式炭素 環である請求の範囲 2記載の化合物。
7. 環 Bが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である 請求の範囲 6記載の化合物。
8 . 環 Bが置換基を有していてもよい、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原 子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されて いてもよい 5〜1 2員の単環または二環式複素環である請求の範囲 2記載の 化合物,
9. 環 Bが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、インデン、 6， 7—ジヒドロー 5H—ベンゾ [7] ァヌレン、 ピリジン、 インドール、 クロ メン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ジヒドロべ ンゾォキセピン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 イソインドリンまたはテトラ ヒドロベンゾァゼピン環である請求の範囲 2記載の化合物。
10. 環 B1で示される含窒素複素環がピロール、 テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である請求の範囲 4記載の 化合物。
1 1. Xが置換されていてもよい C 1〜8アルキレン基、 置換されていて もよい C 2〜8アルケュレン基、置換されていてもよい窒素原子、一 CO—、 一 O—、 置換されていてもよい C 3〜 6シクロアルキレン基および置換され ていてもよいフエ-レン基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせか らなる、 主鎖の原子数 1〜 8の二価基である請求の範囲 2記載の化合物。
12. Xが置換されていてもよい一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH2) 3 -、 - (CH2) 4—、 一 (CH2) 5 -、 一 （CH2) 6—、 ― (CHJ 7—、 一 (CH2) 8—、 一 CH2— 0—、 - (CH2) 2— O—、 一 (CH2) 3— 0 一、 一 (CH2) 4— 0—、 一 (CH2) 5— O—、 -CH=CH-CH2-0 一またはーシクロプロピレン一 CH2—〇一 （ただし、各基の右側が環 Bと結 合するものとする。 ） である請求の範囲 11記載の化合物。
13. Yが置換されていてもよい C 1〜10アルキレン基、 置換されてい てもよい C 2〜10アルケ-レン基、 置換されていてもよい C 2〜10アル キュレン基、 置換されていてもよい窒素原子、 一CO—、 一 O—、 一 S—、 置換されていてもよいフエ-レン基、 一 （置換されていてもよいアジリジン） 一、 一 （置換されていてもよいァゼチジン） 一、 一 （置換されていてもよい ピロリジン） 一、 一 （置換されていてもよいピぺリジン） 一、 一 （置換され ていてもよいピぺラジン） 一および一 （置換されていてもよいテトラヒ ドロ ピリジン） 一基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせからなる、 主 鎖の原子数 1〜 10の二価基である請求の範囲 2記載の化合物。 14. Yが置換されていてもよい一 （CH2) 3— NHCH2—、 ― (CH2) 「NCH3— CH2—、 一 (CH2) 3— NH - (CH2) 2 -、 一 (CH2) 2 一 NH— (CH2) 2—、 一 (CH2) 2— CONHCH2—、 一 (CH2) 2— CONH— (m—フエ-レン） 一、 一 CRY1 = CH— CH2— NH— (CH2) 4—、 — CRY1 = CH— CH2— NH— (CH2) 5—、 一 CRY1 = CH— CH 2— NH— (CH2) 2—、 —CH=CRY1— CH2— NH— (CH2) 2—、 一 CRY1 = CH— CH2— NH—CH2—、 _CH2— (ァゼチジン） ―、 一 （C H2) 2— (ァゼチジン） 一、 一 （CH2) 3— (ァゼチジン） 一、 一 CRY1 = CH— CH2— （ァゼチジン） ―、 一 CH=CRY1— CH2— （ァゼチジン） ―、 - (CH2) 3— （ヒ。ペリジン） 一または一 CRY1 = CH— CH2— （ピ ペリジン） 一 （基中、 RY1は水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハ ロゲン原子で置換されていてもよい C 1〜4アルキル基を表し、 各基の右側 が環 Bと結合するものとする。 ） である請求の範囲 13記載の化合物。
15. Y1が置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基および一 CO—か らなる群より選ばれる 1〜 4個の組み合わせからなる主鎖の原子数 1〜4の 二価基である請求の範囲 3記載の化合物。
16. Y1が置換されていてもよい一 CH2—、 一 (CH2) 2—、 一 (CH 2) 2— CO—、 一CO— (CH2) 2—または一 （CH2) 3—である請求の範 囲 15記載の化合物。
17. Y2が置換されていてもよい C 1〜3アルキレン基おょぴ置換されて いてもよいフエ-レン基からなる群より選ばれる 1〜4個の組み合わせから なる、 主鎖の原子数 1〜 5の二価基である請求の範囲 3記載の化合物。 18. Y2が置換されていてもよい一 CH2—、一（CH2) 2—または一（m 一フエ-レン） 一である請求の範囲 17記載の化合物。
19. R1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよい C 1〜 20アルキル基、 または置換されていてもよい C 1〜20アルキルォキシ基 である請求の範囲 2記載の化合物。
20. R 1で示される置換基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、 トリフルォロメチル基またはメトキシ基である請求の範囲 19記載の化合物。 21. R7が水素原子または置換されていてもよい C 1~20アルキル基で ある請求の範囲 3記載の化合物。
22. 一般式 （ I— S— 3 a )
Figure imgf000250_0001
[式中、 Xsは請求の範囲 1記載の Xと同じ意味を表し （ただし Xsは一 （C H2) a— Ea—を表さないものとする。 ） 、 Rso、 Rsl、 RS2、 RS3、 Rs RS5、 RS6、 RS7、 RS8、 RS9、 RS10および RS11はそれぞれ独立し て水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されてい てもよい C 1〜4アルキル基を表し、 Ea、 qおよびその他の記号は請求の範 囲 1および 2記載の記号と同じ意味を表す。 ] または一般式 (I -S-7 a)
Figure imgf000250_0002
[式中、 Rso、 RS1、 RS2、 RS3、 RS4、 R s 5および Rs 6はそれぞれ前記 と同じ意味を表し、 RS12、 RS13、 RS14および R 315はそれぞれ独立して 水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていて もよい C 1~4アルキル基を表し、 Ea、 qおよびその他の記号は請求の範囲 1および 2記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される請求の範囲 2記載の 化合物。
23. 一般式 （I一 T)
Figure imgf000251_0001
[式中、 RS16、 RS17、 RS18、 Rs 19および Rs 20はそれぞれ独立して水素 原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよ い C 1〜4アルキル基を表し、 その他の記号は請求の範囲 1、 2および 22 記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される請求の範囲 2記載の化合物。 一般式 （I一 U)
Figure imgf000251_0002
して水素原子、 ハロゲン原子、 または 1〜 3個のハロゲン原子で置換されて いてもよい C 1〜4アルキル基を表し、 その他の記号は請求の範囲 1、 2お よび 22記載の記号と同じ意味を表す。 ] で示される請求の範囲 2記載の化 合物。 25. (1) N— { (2 E) — 3— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエ二 ル] プロパー 2—ェェノレ } — β—ァラニン、 (2) Ν— { [6— （3—フエ-ル プロボキシ） —2—ナフチル]メチル }一 j3—ァラエン、（3) 1- { [6- (3 —フエニルプロポキシ） 一 2—ナフチル] メチル } ァゼチジン一 3—カルボ ン酸、（4) 1— { [6— （3—フエエルプロポキシ） 一 2—ナフチル]メチル } ピぺリジン一 4一力ルボン酸、 （5) N— { (2 E) 一 3— [2—メチルー 4一 (3—フエュルプロポキシ） フエニル] プロパー 2—ェ-ル } —]3—ァラニ ン、 （6) 1— { (2 E) — 3— [4— (3—フエエルプロポキシ） フエニル] 一 2—プロぺニル } ピぺリジン一 4一力ルボン酸、 （7) 1— { (2 E) 一 3— [4一 （3—フエニルプロポキシ） フエュル] —2—プロぺニル } ァゼチジ ンー 3—力ルボン酸、 (8) N— { 3 - [4— (3—フエニルプロポキシ） フエ ニル] プロピル } 一 β—ァラユン、 (9) 3— ( { (2 Ε) -3- [4— (3— フエニルプロピル） フエ-ル] — 2—プテ-ル}ァミノ） プロパン酸、（10) 3 ― ( { (2 Ε) —3— [4— (3—シクロへキシルプロポキシ） 一 2—メチ ルフエニル] 一 2—プロぺニル } ァミノ） プロパン酸、 （11) 1— { [1ーメ チノレ一 6— （4—フエュノレブトキシ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2—ナフタレニ ル] メチル } 一 3一ァゼチジンカルボン酸、 (12) Ν— { [1— (5—フエ二 ルペンチル） 一1H—インドール一 5 fル] メチル } 一 β—ァラニン、 (13) 3— [4— [4— (3—フエニルプロポキシ） フエニル] 一 3, 6—ジヒド 口ピリジン一 1 (2Η) —ィル] プロパン酸、 （14) 1一 （6— [3— （4一 クロロフエエル) プロポキシ] - 1ーメチルー 3， 4—ジヒドロー 2—ナフ タレニルメチル） 一 3一ァゼチジンカルボン酸、 および (15) 1— (6 - [3 - (4一フルオロフェュル） プロポキシ] 一 1—メチル一3, 4—ジヒドロ 一 2—ナフタレニルメチル） 一 3—ァゼチジンカルポン酸である請求の範囲 2記載の化合物。
26. (1) Ν— ( (2 Ε) — 3— { 2—メチル一4一 [ (5—フエエルペン チル）ォキシ]フエ二ル}プロパー 2—ェ -ル）一 βーァラ ン、（2) Ν- ( (2 Ε) —3— {4- [ (5—フエ二ルペンチル) ォキシ] フエュノレ） 一 2—プ ロぺュル） 一 ]3—ァラニンまたは (3) 3 - ( { [1—メチル一 6— (4—フエ ニルプトキシ） 一3, 4—ジヒドロー 2—ナフタレエル] メチル } ァミノ） プロパン酸である請求の範囲 1記載の化合物。
27. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。 28. S 1 P受容体結合剤である請求の範囲 27記載の医薬組成物。
29. EDG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合剤である請求 の範囲 28記載の医薬組成物。 30. EDG— 1結合能を有していてもよい EDG— 6結合剤が EDG— 1ァゴニスト作用を有していてもよい EDG— 6ァゴニストである請求の範 囲 29記載の医薬組成物。
31. EDG— 1および Zまたは EDG— 6が関与する疾患の予防および または治療剤である請求の範囲 27記載の医薬組成物。
32. EDG— 1および Zまたは EDG—6が関与する疾患が移植に対す る拒絶反応、 自己免疫性疾患および Zまたはァレルギ一性疾患である請求の 範囲 31記載の医薬組成物。
33. EDG— 1および/または EDG— 6が関与する疾患が腎臓、肝臓、 心臓、 肺、 皮膚移植片、 角膜、 骨、 骨髄細胞および Zまたは瞵島細胞の移植に 対する拒絶反応、 膠原病、 全身性エリテマトーデス、 関節リウマチ、 多発性硬 化症、 乾癬、 炎症性腸疾患、 クローン病、 自己免疫性糖尿病、 肺線維症、 アト ピー性皮膚炎および Zまたは喘息である請求の範囲 31記載の医薬組成物。
34. 免疫抑制剤である請求の範囲 27記載の医薬,袓成物,
35. リンパ球減少作用剤である請求の範囲 27記載の医薬組成物, 36. (1) 2- [3- (4- (5—フエ-ルペンチルォキシ） フエニル） プ ロパノィルァミノ] 酢酸、 （2) 3— [3— （4一 （5—フエュルペンチルォキ シ） フエュル） プロピノレアミノ] プロパン酸、 （3) 3- [2— （4— (5—フ ェニルペンチルォキシ） フエュル） ェチルァミノ] プロパン酸、 (4) 2— [3 — (4一 （5—フエ-ルペンチルォキシ） フエ二ノレ） プロピルァミノ]酢酸、 (5) 2- [N—メチル一 3— (4— （5—フエ二ルペンチルォキシ） フエニル) プロピルァミノ] 酢酸、 （6) N— ( (2 E) — 3— { 2—メチル一4一 [ (5 —フエュ /レペンチノレ） 才キシ] フエュノレ } プロパー 2—ェニル) — β—ァラ ニン、 （7) Ν— ( (2Ε) -3- {4— [ (5—フエ-ルペンチル） ォキシ] フエュル } 一 2—プロぺニル） — β—ァラニン、 (8) 3— ( { [1—メチル一 6— （4—フエ-ルブトキシ） ー3， 4—ジヒドロー 2—ナフタレニノレ] メ チル } ァミノ） プロパン酸、 （9) 3—カルポキシ一 5— [3— (4— (5—フ ェニルペンチルォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ] 安息香酸、 または (10) 2 _クロ口一 5— [3— (2—フルォロ一 4— (5—フエ二ノレペンチル ォキシ） フエニル） プロパノィルァミノ]安息香酸、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグを含有してなる請求の範囲 28、 31、 34ま たは 35記載の医薬組成物。
37. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグと、 代謝拮抗薬、 アルキル化薬、 Τ 細胞活性化阻害薬、 カルシュユーリン阻害薬、 増殖シグナル阻害薬、 ステロ ィド薬、 免疫抑制薬、 免疫抑制に用いる抗体、 拒絶反応治療薬、 抗生物質、 抗ウイルス薬および抗真菌薬から選ばれる 1種または 2種以上とを組み合わ せてなる医薬。
38. EDG— 1結合能を有していてもよい EDG—6結合能を有する化 合物を含有してなる免疫抑制剤および Zまたはリンパ球減少作用剤。
39. 移植に対する拒絶反応、 自己免疫性疾患および/またはアレルギー 性疾患の予防およひゾまたは治療剤である請求の範囲 38記載の免疫抑制剤 および/またはリンパ球減少作用剤。
40. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、 哺乳動物における EDG— 1および/または EDG— 6が関 与する疾患の予防およぴ Zまたは治療方法。
41. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩、 その 溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、哺乳動物における免疫抑制および/またはリンパ球減少方法。 42. EDG— 1および/または EDG— 6が関与する疾患の予防および /または治療剤を製造するための、 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示さ れる化合物、 その塩、 その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
43. 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための、 請求の範囲 1記載の一般式（ I )で示される化合物、その塩、その溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグの使用。
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IL173973A IL173973A (en) 2003-08-29 2006-02-27 (naphthalenyl-methyl)-azetidinecarboxylic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing it
NO20061372A NO20061372L (no) 2003-08-29 2006-03-27 Forbindelse som er i stand til a binde SIP reseptor og farmasoytisk anvendelse derav
ZA2006/02558A ZA200602558B (en) 2003-08-29 2006-03-28 Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof
IL206888A IL206888A0 (en) 2003-08-29 2010-07-08 Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof
US12/879,158 US8791159B2 (en) 2003-08-29 2010-09-10 Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
US14/295,799 US20140288034A1 (en) 2003-08-29 2014-06-04 Compound capable of binding s1p receptor and pharmaceutical use thereof

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US (2) US8791159B2 (ja)
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WO (1) WO2005020882A2 (ja)
ZA (1) ZA200602558B (ja)

Cited By (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2006105304A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl and pyridyl lta4h modulators
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP2007523910A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
WO2007109334A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
WO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
WO2008018447A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'aminoalcool et immunodépresseur le contenant en tant que principe actif
JP2008534490A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
JP2008546758A (ja) * 2005-06-24 2008-12-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
JP2009516735A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
JP2009520688A (ja) * 2005-11-23 2009-05-28 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
JP2010504364A (ja) * 2006-09-26 2010-02-12 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
WO2010064707A1 (ja) 2008-12-05 2010-06-10 アステラス製薬株式会社 ２ｈ－クロメン化合物及びその誘導体
US7790707B2 (en) 2006-03-21 2010-09-07 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2010540438A (ja) * 2007-09-20 2010-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド 免疫障害を処置するためのｓ１ｐ受容体調節剤としての１−（４−ベンジルベンズアミド）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体および関連化合物
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2011512321A (ja) * 2007-10-05 2011-04-21 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
US7939519B2 (en) 2003-05-19 2011-05-10 Novartis Ag Immunosuppresant compounds and compositions
WO2012142288A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP2013503141A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ Ｓ１ｐモジュレーターとしての（チオ）モルホリン誘導体
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP2013512243A (ja) * 2009-11-24 2013-04-11 アラーガン インコーポレイテッド 治療的有用性を有する受容体調節物質としての新規化合物
JP2013518846A (ja) * 2010-02-02 2013-05-23 ノバルティス アーゲー アリールベンジルアミン化合物
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
JP2013541505A (ja) * 2010-08-11 2013-11-14 フィラデルフィア ヘルス アンド エデュケイション コーポレイション ドゥーイング ビジネス アズ ドレクセル ユニバーシティー カレッジ オブ メディシン パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規ｄ３ドーパミン受容体アゴニスト
US8791159B2 (en) 2003-08-29 2014-07-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
JP2014518554A (ja) * 2011-04-18 2014-07-31 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としての置換二環式メチルアミン誘導体
US8802659B2 (en) 2009-08-05 2014-08-12 Biogen Idec Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
WO2014175287A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人 京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
JP2015528811A (ja) * 2012-07-27 2015-10-01 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
JP2016509604A (ja) * 2013-01-29 2016-03-31 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤
US9340527B2 (en) 2011-02-07 2016-05-17 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
WO2016088834A1 (ja) * 2014-12-04 2016-06-09 小野薬品工業株式会社 ジヒドロナフタレン誘導体
US9447078B2 (en) 2012-01-20 2016-09-20 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
US9676719B2 (en) 2013-03-26 2017-06-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
US9820980B2 (en) 2011-09-29 2017-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
JP2018525429A (ja) * 2015-08-28 2018-09-06 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ調節剤としての縮合複素環化合物
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
WO2019163917A1 (ja) 2018-02-22 2019-08-29 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物
WO2021033729A1 (ja) 2019-08-20 2021-02-25 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
WO2021157682A1 (ja) 2020-02-06 2021-08-12 田辺三菱製薬株式会社 筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群治療剤
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1923058A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Coated pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
AU2011235934A1 (en) * 2006-09-26 2011-11-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising an S1P modulator
EP1923054A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Fast disintegrating pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
EP1923055A1 (en) * 2006-09-26 2008-05-21 Novartis AG Freeze-dried pharmaceutical composition comprising an S1P agonist or modulator
US20100179153A1 (en) * 2007-04-23 2010-07-15 Henri Mattes Bicyclic S1P Receptor Modulators
TW200946105A (en) 2008-02-07 2009-11-16 Kyorin Seiyaku Kk Therapeutic agent or preventive agent for inflammatory bowel disease containing amino alcohol derivative as active ingredient
AU2009304598B2 (en) 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
EP4000610A1 (en) 2009-07-02 2022-05-25 Acucela Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
EP2925721B1 (en) * 2012-11-20 2017-06-07 Biogen MA Inc. S1p and/or atx modulating agents
EA034994B1 (ru) * 2016-02-15 2020-04-15 Санофи 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
KR20210074291A (ko) 2018-09-06 2021-06-21 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물
US20230148589A1 (en) * 2020-03-31 2023-05-18 Lg Chem, Ltd. Composition for protecting islet transplantation
US20230398099A1 (en) * 2020-11-09 2023-12-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
KR20220142388A (ko) * 2021-04-14 2022-10-21 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제의 신규한 제조방법
TW202302538A (zh) * 2021-04-14 2023-01-16 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備用於合成鞘胺醇—１—磷酸酯受體促效劑之中間體的方法
TWI823341B (zh) * 2021-04-14 2023-11-21 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 製備鞘胺醇－１－磷酸酯受體促效劑的新穎方法
WO2024025862A1 (en) * 2022-07-28 2024-02-01 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Agonists of peroxisome proliferator-activated receptor alpha (ppara) and methods of use

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ja) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
JPS58162949A (ja) * 1982-03-20 1983-09-27 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3508398A1 (de) * 1985-03-08 1986-11-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung
EP0411751A1 (en) * 1989-06-06 1991-02-06 Beecham Group p.l.c. Renin inhibitory peptides
EP0466254A1 (en) * 1990-07-11 1992-01-15 Merck & Co. Inc. 2-naphthyl-carbapenems
EP0627406B1 (en) 1992-10-21 1998-10-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-amino-1,3-propanediol compound and immunosuppressant
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
KR970707116A (ko) 1994-11-01 1997-12-01 와찌 다까시 테트라히드로이소퀴놀린 유도체 및 그를 함유하는 의약 제제(tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same)
DE19527568A1 (de) * 1995-07-28 1997-01-30 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
US6429213B1 (en) 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
WO2001021577A2 (en) 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
US6458822B2 (en) * 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
WO2002018377A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-07 Pharmacia Corporation Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
ES2256288T3 (es) 2000-08-29 2006-07-16 Allergan, Inc. Compuestos con actividad como inhibidores de citocromo p450rai.
WO2002022575A1 (en) * 2000-09-11 2002-03-21 Genentech, Inc. Amidine inhibitors of serine proteases
JP2004509867A (ja) * 2000-09-19 2004-04-02 サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） Ｈｉｖ阻害特性を有するピリジノンおよびピリジンチオン誘導体
RU2003112968A (ru) 2000-10-05 2004-09-20 Байер Акциенгезелльшафт (De) Производные пропионовой кислоты
ATE416762T1 (de) * 2001-05-10 2008-12-15 Ono Pharmaceutical Co Carbonsäurederivate und diese als wirkstoff enthaltende arzneimittel
AU2002363236A1 (en) * 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
ATE441654T1 (de) * 2002-01-18 2009-09-15 Merck & Co Inc Edg-rezeptoragonisten
EP1575964B1 (en) * 2002-01-18 2009-11-11 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkyl carboxylate, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2003061567A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
RU2318812C2 (ru) * 2002-04-26 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные изохинолина
WO2003105771A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
AR042423A1 (es) * 2002-09-19 2005-06-22 Lilly Co Eli Diaril eteres como antagonistas del receptor opioide
JP4594611B2 (ja) * 2002-11-08 2010-12-08 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
WO2004058149A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Merck & Co., Inc. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles
JP2006525226A (ja) * 2002-12-24 2006-11-09 ニューロケム （インターナショナル） リミテッド β−アミロイド関連疾患の治療のための治療用製剤
CA2524048C (en) * 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) * 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
JP4575920B2 (ja) * 2003-05-19 2010-11-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
ES2558761T3 (es) * 2003-05-19 2016-02-08 Novartis Ag Compuestos y composiciones inmunosupresores
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
CN1874991A (zh) * 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
KR101186386B1 (ko) 2003-08-29 2012-09-26 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of EP1661881A4 *

Cited By (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4728962B2 (ja) * 2003-05-19 2011-07-20 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
US7939519B2 (en) 2003-05-19 2011-05-10 Novartis Ag Immunosuppresant compounds and compositions
JP2007501860A (ja) * 2003-05-19 2007-02-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
US8791159B2 (en) 2003-08-29 2014-07-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
JP2007523910A (ja) * 2004-02-24 2007-08-23 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
JP4891095B2 (ja) * 2004-02-24 2012-03-07 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 免疫抑制化合物および組成物
US8653305B2 (en) 2004-06-23 2014-02-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
WO2006001463A1 (ja) * 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP1826197A1 (en) * 2004-12-13 2007-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
WO2006064757A1 (ja) 2004-12-13 2006-06-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP2371811A2 (en) 2004-12-13 2011-10-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
EP2371811A3 (en) * 2004-12-13 2011-11-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
US7906549B2 (en) 2004-12-13 2011-03-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
EP2592066A1 (en) 2004-12-13 2013-05-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medical use thereof
JP2009137969A (ja) * 2004-12-13 2009-06-25 Ono Pharmaceut Co Ltd アミノカルボン酸誘導体およびその医薬用途
EP1826197A4 (en) * 2004-12-13 2009-12-30 Ono Pharmaceutical Co AMINOCARBOXYLIC ACID DERIVATIVE AND THERAPEUTIC APPLICATIONS OF SAID DERIVATIVE
US8575134B2 (en) 2004-12-13 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
JP2008534490A (ja) * 2005-03-23 2008-08-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 免疫調節物質としての水素付加されたベンゾ（ｃ）チオフェン誘導体
WO2006105304A3 (en) * 2005-03-31 2007-04-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl and pyridyl lta4h modulators
WO2006105304A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Phenyl and pyridyl lta4h modulators
JP2008546758A (ja) * 2005-06-24 2008-12-25 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
US7855193B2 (en) 2005-11-23 2010-12-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2009520688A (ja) * 2005-11-23 2009-05-28 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ受容体調節化合物およびそれらの使用
JP2009516735A (ja) * 2005-11-23 2009-04-23 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
US7919519B2 (en) 2005-11-23 2011-04-05 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
WO2007109334A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Epix Delaware, Inc. Sip receptor modulating compounds and use thereof
US7790707B2 (en) 2006-03-21 2010-09-07 Epix Pharmaceuticals Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
WO2007109334A3 (en) * 2006-03-21 2008-01-10 Epix Delaware Inc Sip receptor modulating compounds and use thereof
WO2007129473A1 (ja) * 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited 二環性アリール誘導体
WO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
WO2008018427A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'ester de l'acide aminophosphorique et modulateur du récepteur s1p contenant ledit dérivé en tant que principe actif
WO2008018447A1 (fr) 2006-08-08 2008-02-14 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé d'aminoalcool et immunodépresseur le contenant en tant que principe actif
JP2010504364A (ja) * 2006-09-26 2010-02-12 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
JP2015078198A (ja) * 2006-09-26 2015-04-23 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
JP2013166762A (ja) * 2006-09-26 2013-08-29 Novartis Ag Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
JP2017036295A (ja) * 2006-09-26 2017-02-16 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ調節剤を含む医薬組成物
JP2010540438A (ja) * 2007-09-20 2010-12-24 アムジエン・インコーポレーテツド 免疫障害を処置するためのｓ１ｐ受容体調節剤としての１−（４−ベンジルベンズアミド）−ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸誘導体および関連化合物
US8080542B2 (en) 2007-09-20 2011-12-20 Amgen, Inc. S1P receptor modulating compounds and use thereof
JP2014196287A (ja) * 2007-10-05 2014-10-16 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
JP2015091831A (ja) * 2007-10-05 2015-05-14 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
JP2011512321A (ja) * 2007-10-05 2011-04-21 アキュセラ， インコーポレイテッド 疾患治療用アルコキシ化合物
US9126932B2 (en) 2008-07-23 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9522133B2 (en) 2008-07-23 2016-12-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8580841B2 (en) 2008-07-23 2013-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US9108969B2 (en) 2008-08-27 2015-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US8415484B2 (en) 2008-08-27 2013-04-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2010064707A1 (ja) 2008-12-05 2010-06-10 アステラス製薬株式会社 ２ｈ－クロメン化合物及びその誘導体
KR20110091865A (ko) 2008-12-05 2011-08-16 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 ２ｈ-크로멘 화합물 및 그의 유도체
JP5578083B2 (ja) * 2008-12-05 2014-08-27 アステラス製薬株式会社 ２ｈ−クロメン化合物及びその誘導体
US8193378B2 (en) 2008-12-05 2012-06-05 Astellas Pharma Inc. 2H-chromene compound and derivative thereof
US8802659B2 (en) 2009-08-05 2014-08-12 Biogen Idec Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US10166250B2 (en) 2009-08-05 2019-01-01 Biogen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9572824B2 (en) 2009-08-05 2017-02-21 Biogen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9827258B2 (en) 2009-08-05 2017-11-28 Biogen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
US9186367B2 (en) 2009-08-05 2015-11-17 Boigen Ma Inc. Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
JP2013503141A (ja) * 2009-08-31 2013-01-31 アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ Ｓ１ｐモジュレーターとしての（チオ）モルホリン誘導体
JP2013512243A (ja) * 2009-11-24 2013-04-11 アラーガン インコーポレイテッド 治療的有用性を有する受容体調節物質としての新規化合物
US11149292B2 (en) 2010-01-27 2021-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8853419B2 (en) 2010-01-27 2014-10-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9447041B2 (en) 2010-01-27 2016-09-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US9175320B2 (en) 2010-01-27 2015-11-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[B]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US11674163B2 (en) 2010-01-27 2023-06-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
JP2013518846A (ja) * 2010-02-02 2013-05-23 ノバルティス アーゲー アリールベンジルアミン化合物
US9085581B2 (en) 2010-03-03 2015-07-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of S1P1 receptor modulators and crystalline forms thereof
US10543180B2 (en) 2010-08-11 2020-01-28 Drexel University D3 dopamine receptor agonists to treat dyskinesia in Parkinson's disease
US9675565B2 (en) 2010-08-11 2017-06-13 Drexel University D3 dopamine receptor agonists to treat dyskinesia in parkinson's disease
US9289400B2 (en) 2010-08-11 2016-03-22 Drexel University D3 dopamine receptor agonists to treat dyskinesia in parkinson's disease
US11266612B2 (en) 2010-08-11 2022-03-08 Drexel University D3 dopamine receptor agonists to treat dyskinesia in Parkinson's disease
JP2013541505A (ja) * 2010-08-11 2013-11-14 フィラデルフィア ヘルス アンド エデュケイション コーポレイション ドゥーイング ビジネス アズ ドレクセル ユニバーシティー カレッジ オブ メディシン パーキンソン病におけるジスキネジアを治療するための新規ｄ３ドーパミン受容体アゴニスト
US9340527B2 (en) 2011-02-07 2016-05-17 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
US10894040B2 (en) 2011-02-07 2021-01-19 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
US9808449B2 (en) 2011-02-07 2017-11-07 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
US10034869B2 (en) 2011-02-07 2018-07-31 Biogen Ma Inc. S1P modulating agents
US10406144B2 (en) 2011-02-07 2019-09-10 Biogen Ma Inc. SIP modulating agents
WO2012142288A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP2014511878A (ja) * 2011-04-14 2014-05-19 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としてのフェニル二環式メチルアミン誘導体
US8653050B2 (en) 2011-04-14 2014-02-18 Allergan, Inc. Phenyl bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
WO2012142377A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-18 Allergan, Inc. Bicyclic methyl amine derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
JP2014518554A (ja) * 2011-04-18 2014-07-31 アラーガン インコーポレイテッド スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としての置換二環式メチルアミン誘導体
US9820980B2 (en) 2011-09-29 2017-11-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
US10117861B2 (en) 2011-09-29 2018-11-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
US10835520B2 (en) 2011-09-29 2020-11-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
US9447078B2 (en) 2012-01-20 2016-09-20 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
JP2015528811A (ja) * 2012-07-27 2015-10-01 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤および／またはａｔｘ調節剤である化合物
US9944666B2 (en) 2012-07-27 2018-04-17 Biogen Ma Inc. Compounds that are S1P modulating agents and/or ATX modulating agents
JP2016509604A (ja) * 2013-01-29 2016-03-31 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． Ｓ１ｐ調節剤
US9676719B2 (en) 2013-03-26 2017-06-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenyl derivative
WO2014175287A1 (ja) 2013-04-26 2014-10-30 国立大学法人 京都大学 脳動脈瘤の形成および／または増大の抑制若しくは縮小用医薬組成物
US9629834B2 (en) 2013-04-26 2017-04-25 Kyoto University Medicinal composition for inhibiting formation and/or enlargement of cerebral aneurysm or shrinking same
US11471436B2 (en) 2014-12-04 2022-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydronaphthalene derivative
JPWO2016088834A1 (ja) * 2014-12-04 2017-09-14 小野薬品工業株式会社 ジヒドロナフタレン誘導体
WO2016088834A1 (ja) * 2014-12-04 2016-06-09 小野薬品工業株式会社 ジヒドロナフタレン誘導体
US11007175B2 (en) 2015-01-06 2021-05-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11896578B2 (en) 2015-01-06 2024-02-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
US11884626B2 (en) 2015-06-22 2024-01-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
US11091435B2 (en) 2015-06-22 2021-08-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3, 4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(compound1) for use in S1P1 receptor-associated disorders
US10676435B2 (en) 2015-06-22 2020-06-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compound 1) for use in SIPI receptor-associated disorders
JP2018525429A (ja) * 2015-08-28 2018-09-06 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｓ１ｐ調節剤としての縮合複素環化合物
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
US11534424B2 (en) 2017-02-16 2022-12-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
JPWO2019163917A1 (ja) * 2018-02-22 2021-02-04 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物
US11198672B2 (en) 2018-02-22 2021-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds having S1P5 receptor agonistic activity
WO2019163917A1 (ja) 2018-02-22 2019-08-29 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物
WO2021033729A1 (ja) 2019-08-20 2021-02-25 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ５受容体作動活性を有する化合物の塩および結晶形
WO2021157682A1 (ja) 2020-02-06 2021-08-12 田辺三菱製薬株式会社 筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群治療剤

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