JP2014240432A - S1p受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
1.一般式(I)
2.一般式(I)
3.一般式(IA)
4.一般式(IB)
5.環Aがベンゼン、インダン、インデンまたはナフタレン環である前項2記載の化合物、
6.環Bが置換基を有していてもよいC5〜12の単環または二環式炭素環である前項2記載の化合物、
7.環Bが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である前項6記載の化合物、
8.環Bが置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい5〜12員の単環または二環式複素環である前項2記載の化合物、
9.環Bが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、インデン、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、ピリジン、インドール、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンまたはテトラヒドロベンゾアゼピン環である前項2記載の化合物、
10.環B1で示される含窒素複素環がピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である前項4記載の化合物、
11.Xが置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−CO−、−O−、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜8の二価基である前項2記載の化合物、
12.Xが置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−CH2−O−、−(CH2)2−O−、−(CH2)3−O−、−(CH2)4−O−、−(CH2)5−O−、−CH=CH−CH2−O−または−シクロプロピレン−CH2−O−(ただし、各基の右側が環Bと結合するものとする。)である前項11記載の化合物、
13.Yが置換されていてもよいC1〜10アルキレン基、置換されていてもよいC2〜10アルケニレン基、置換されていてもよいC2〜10アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−CO−、−O−、−S−、置換されていてもよいフェニレン基、−(置換されていてもよいアジリジン)−、−(置換されていてもよいアゼチジン)−、−(置換されていてもよいピロリジン)−、−(置換されていてもよいピペリジン)−、−(置換されていてもよいピペラジン)−および−(置換されていてもよいテトラヒドロピリジン)−基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜10の二価基である前項2記載の化合物、
14.Yが置換されていてもよい−(CH2)3−NHCH2−、−(CH2)3−NCH3−CH2−、−(CH2)3−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−CONHCH2−、−(CH2)2−CONH−(m−フェニレン)−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)4−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)5−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)2−、−CH=CRY1−CH2−NH−(CH2)2−、−CRY1=CH−CH2−NH−CH2−、−CH2−(アゼチジン)−、−(CH2)2−(アゼチジン)−、−(CH2)3−(アゼチジン)−、−CRY1=CH−CH2−(アゼチジン)−、−CH=CRY1−CH2−(アゼチジン)−、−(CH2)3−(ピペリジン)−または−CRY1=CH−CH2−(ピペリジン)−(基中、RY1は水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基を表し、各基の右側が環Bと結合するものとする。)である前項13記載の化合物、
15.Y1が置換されていてもよいC1〜3アルキレン基および−CO−からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜4の二価基である前項3記載の化合物、
16.Y1が置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)2−CO−、−CO−(CH2)2−または−(CH2)3−である前項15記載の化合物、
17.Y2が置換されていてもよいC1〜3アルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜5の二価基である前項3記載の化合物、
18.Y2が置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−または−(m−フェニレン)−である前項17記載の化合物、
19.R1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよいC1〜20アルキル基、または置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基である前項2記載の化合物、
20.R1で示される置換基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基である前項19記載の化合物、
21.R7が水素原子または置換されていてもよいC1〜20アルキル基である前項3記載の化合物、
22.一般式(I−S−3a)
23.一般式(I−T)
24.一般式(I−U)
25.(1) N−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロパ−2−エニル}−β−アラニン、(2) N−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}−β−アラニン、(3) 1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アゼチジン−3−カルボン酸、(4) 1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}ピペリジン−4−カルボン酸、(5) N−{(2E)−3−[2−メチル−4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロパ−2−エニル}−β−アラニン、(6) 1−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−プロペニル}ピペリジン−4−カルボン酸、(7) 1−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−プロペニル}アゼチジン−3−カルボン酸、(8) N−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン、(9) 3−({(2E)−3−[4−(3−フェニルプロピル)フェニル]−2−ブテニル}アミノ)プロパン酸、(10) 3−({(2E)−3−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)−2−メチルフェニル]−2−プロペニル}アミノ)プロパン酸、(11) 1−{[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、(12) N−{[1−(5−フェニルペンチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−β−アラニン、(13) 3−[4−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸、(14) 1−(6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニルメチル)−3−アゼチジンカルボン酸および(15) 1−(6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニルメチル)−3−アゼチジンカルボン酸である前項2記載の化合物、
26.(1) N−((2E)−3−{2−メチル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパ−2−エニル)−β−アラニン、(2) N−((2E)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−2−プロペニル)−β−アラニンまたは(3) 3−({[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}アミノ)プロパン酸である前項1記載の化合物、
27.前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
28.S1P受容体結合剤である前項27記載の医薬組成物、
29.EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合剤である前項28記載の医薬組成物、
30.EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合剤がEDG−1アゴニスト作用を有していてもよいEDG−6アゴニストである前項29記載の医薬組成物、
31.EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療剤である前項27記載の医薬組成物、
32.EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および/またはアレルギー性疾患である前項31記載の医薬組成物、
33.EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および/または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および/または喘息である前記31記載の医薬組成物、
34.免疫抑制剤である前項27記載の医薬組成物、
35.リンパ球減少作用剤である前項27記載の医薬組成物、
36.(1) 2−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]酢酸、(2) 3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸、(3) 3−[2−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)エチルアミノ]プロパン酸、(4) 2−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]酢酸、(5) 2−[N−メチル−3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]酢酸、(6) N−((2E)−3−{2−メチル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパ−2−エニル)−β−アラニン、(7) N−((2E)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−2−プロペニル)−β−アラニン、(8) 3−({[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}アミノ)プロパン酸、(9) 3−カルボキシ−5−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸、または(10) 2−クロロ−5−[3−(2−フルオロ−4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる前項28、31、34または35記載の医薬組成物、
37.前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬、
38.EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合能を有する化合物を含有してなる免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤、
39.移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および/またはアレルギー性疾患の予防および/または治療剤である前項38記載の免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤、
40.前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるEDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療方法、
41.前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における免疫抑制および/またはリンパ球減少方法、
42.EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療剤を製造するための、前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
43.免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための、前項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用、
44.S1P受容体結合能を有する化合物を含有してなる医薬、
45.免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤である前項44記載の医薬、
46.S1P受容体がEDG−1およびEDG−6である前項45記載の医薬、
47.S1P受容体がEDG−6である前項45記載の医薬、
48.EDG−1およびEDG−6結合能を有する化合物がEDG−1アゴニストおよびEDG−6アゴニストである前項46記載の医薬、
49.EDG−6結合能を有する化合物がEDG−6アゴニストである前項47記載の医薬、
50.拒絶反応の予防および/または抑制剤である前項45記載の医薬、
51.拒絶反応が移植に対する拒絶反応、T細胞介在性の拒絶反応、急性拒絶反応および/または慢性拒絶反応である前項50記載の医薬、
52.移植が臓器、組織および/または細胞の移植である前項51記載の医薬、
53.臓器が腎臓、肝臓、心臓および/または肺、組織が皮膚移植片、角膜および/または骨、細胞が骨髄細胞および/または膵島細胞である前項52記載の医薬、
54.自己免疫性疾患および/またはアレルギー性疾患の予防および/または治療剤である前項45記載の医薬、
55.アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎である前項54記載の医薬、
56.リンパ球減少作用剤が二次リンパ系組織へのホーミング促進作用剤、リンパ節からの血中へのリンパ球再循環抑制剤またはガンの治療時における末梢血リンパ球保護作用剤である前項45記載の医薬、
57.S1P受容体結合能を有する化合物と、代謝拮抗薬、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬、および
58.一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法等に関する。
本明細書中、アゴニストには、フルアゴニストおよびパーシャルアゴニストが含まれる。
本明細書中、二次リンパ系組織へのホーミング促進作用とは、リンパ球が二次リンパ系組織へ移行するのを促進すること、リンパ球の二次リンパ系組織への隔離を増強すること、リンパ球が二次リンパ系組織中に保持されるのを延長すること等をいい、これらにより炎症部位や拒絶反応が起きている部位等からリンパ球を減少させることができる。
本明細書中、「環状基」とは、例えば「炭素環」または「複素環」をいう。
本明細書中、C2〜20アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することをいう。
本明細書中、C2〜9アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C2〜8アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、C3〜6シクロアルキレン基とは、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン基およびそれらの異性体である。
本発明中、nは0または1が好ましい。
(1) 4−{3−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]プロピル}モルホリン−2−カルボン酸、(2) 4−((2E)−3−{4−[4−(4−クロロフェニル)ブチル]−2−メチルフェニル}−2−プロペニル)−1−メチルピペラジン−2−カルボン酸、(3) 5−オキソ−1−{[6−(5−フェニルペンタノイル)−2−ナフチル]メチル}ピロリジン−3−カルボン酸、(4) 1−(3−{2−メチル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−3−オキソプロピル)ピペリジン−4−カルボン酸、(5) 4−ヒドロキシ−1−(2−{6−[(4−イソブチルベンジル)オキシ]−1−ナフチル}エチル)ピペリジン−4−カルボン酸、(6) 1−(2−{5−[3−(2,4−ジクロロフェニル)プロポキシ]−1H−インドール−1−イル}エチル)アゼチジン−3−カルボン酸、(7) 1−((2E)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−2−プロペニル)アジリジン−2−カルボン酸、(8) N−({6−[4−(3−クロロフェニル)ブトキシ]−2−ナフチル}メチル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−β−アラニン、(9) 5−{(2E)−3−[2−メチル−4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]−2−プロペニル}−5−アザビシクロ[2.1.1]ヘキサン−6−カルボン酸、(10) 8−{[6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸、(11) 1−({7−[4−(4−クロロフェニル)ブチル]−4−オキソ−4H−クロメン−3−イル}メチル)ピロリジン−3−カルボン酸、(12) N−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−2−イル]メチル}−β−アラニン、(13) 1−({2−[4−(2−クロロフェニル)ブチル]−1−ベンゾチエン−5−イル}メチル)アゼチジン−3−カルボン酸、(14) 1−({2−[4−(2−ナフチル)ブチル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル}メチル)ピペリジン−4−カルボン酸、(15) N−(2−ヒドロキシエチル)−N−({5−[(7E)−8−フェニル−7−オクテノイル]ピリジン−2−イル}メチル)−β−アラニン、(16) N−({3−[3−(2,4−ジメチルフェニル)プロポキシ]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−8−イル}メチル)−β−アラニン、(17) 1−{[8−(4−フェニルブトキシ)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾオキセピン−4−イル]メチル}ピロリジン−3−カルボン酸、(18) 1−({2−[(3−イソブチルベンジル)オキシ]−5−オキソ−5H−ベンゾ[7]アヌレン−6−イル}メチル)アゼチジン−3−カルボン酸、(19) N−[(5−ノニル−1−ベンゾチエン−2−イル)メチル]−β−アラニン、(20) 3−{4−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}プロパン酸、(21) 3−[5−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)ベンジル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸、(22) 3−[5−{3−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸、(23) 3−{4−[3−({5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル}オキシ)フェニル]−2−アザビシクロ[2.2.2]−2−オクチル}プロパン酸、(24) 3−(4−{3−[3−(3−イソブチルフェニル)プロポキシ]フェニル}−2−アザビシクロ[2.2.2]−2−オクチル)プロパン酸、(25) 3−[3−(3−{2−[3−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エトキシ}フェニル)ピペリジン−1−イル]プロパン酸、(26) 3−{4−[3−(オクチルオキシ)フェニル]ピペリジン−1−イル}プロパン酸、(27) 3−(3−{6−[2−(2−クロロ−6−メチルフェニル)エトキシ]−2−ナフチル}ピロリジン−1−イル)プロパン酸、(28) 3−(2−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}アゼチジン−1−イル)プロパン酸、(29) 3−(3−{3−[(5−メチルヘキシル)オキシ]フェニル}アゼチジン−1−イル)プロパン酸、(30) 3−メチル−3−[6−{3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]ブタン酸、(31) 3−(5−クロロ−6−{3−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)プロパン酸、(32) 3−[6−メトキシ−5−(オクチルオキシ)−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル]プロパン酸、(33) 3−[7−(3−シクロヘキシルプロポキシ)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−2−ベンゾアゼピン−2−イル]プロパン酸、(34) 3−{7−[2−(1,1’−ビフェニル−3−イル)エチル]−8−クロロ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンゾアゼピン−3−イル}プロパン酸。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素の存在等による異性体(R体、S体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D体、L体、d体、l体)、クロマトグラフィー分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明化合物は公知の方法で塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。
一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(I)で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式(I)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(I)で示される化合物がアミノ基を有する場合、アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(I)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(I)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等)等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体の公知の方法によって製造することができる。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163-198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(I)で示される化合物は同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
一般式(I−B)
本発明化合物の溶解性評価
[実験方法]
ラルボ試験管にあらかじめ37℃(実温度計測定)に加温しておいた被験化合物を約3〜5mg測り取り、ここにあらかじめ水浴中で37℃に加温しておいた溶媒(日本薬局方記載の局方第I液、日本薬局方記載の局方第II液、人工胆汁(0.5%(w/w)のウシ胆汁酸(シグマ社)を局方第II液に加えて調製した。)、pH7.4緩衝液(マッキルバイン緩衝液を4倍希釈して調製した。)、pH4.0緩衝液(マッキルバイン緩衝液を4倍希釈して調製した。)、精製水および生理食塩水)を、それぞれ1.5mg/mLの濃度になるように加える。37℃の恒温下で30分間撹拌後、フィルター(原則としてDISMIC-13cp、酢酸セルロース、hydrophilic、0.20μm、advantec)でろ過し、直ちにろ液を被験化合物が易溶な有機溶媒(アセトニトリルまたはメタノール)で2倍希釈し撹拌する。HPLCによる外部標準法にて濃度の算出を行うことで、被験化合物の溶解性を評価できる。
[実験方法]
絶食下のビーグル成犬に、ペンタガストリン(10μg/kg)を筋肉注射(i.m.)により投与し、15分後に、被験化合物を、各々水(20mL)を用いて、経口投与する(100mg/body)。さらに、15分後に、ペンタガストリン(10μg/kg)を筋肉注射(i.m.)により投与する。被験化合物を投与してから15、30分、1、2、3、4、6、8および10時間後に採血し、アセトニトリルで抽出し、高速液体クロマトグラフィー(内部標準法)により、血漿中の化合物濃度を測定する。また、得られた血漿中の化合物濃度を用いて、血漿中濃度曲線下面積(AUC、μg・min/mL)、最高血漿中濃度(Cmax、ng/mL)を求めることができる。
本発明化合物の、サイトカイン産生に対する影響は、以下の実験系によって確認することができる。例えば、ヒト単球系細胞株であるTHP−1、ヒト希釈全血、マウスまたはラットを用いた、サイトカインを誘導する物質によるサイトカイン産生系における、本発明化合物の作用をこれらの系で評価することができる。サイトカインの1つであるTNF−αにおける産生阻害作用の評価系の例を説明する。
[実験方法]
細胞培養用96穴プレートに、10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地(以下、RPMI-1640と略記する。)を用いて、40ng/mLに調製したリポポリサッカライド(LPS;Difco #3120-25-0)、および被験化合物を含有するRPMI-1640を、共に50μL添加する。RPMI-1640を用いて、2×106cells/mLに調製したTHP−1(大日本製薬#06-202)細胞懸濁液を、100μL添加し、90分間、37℃のインキュベーター(5%CO2、95%Air)内で培養を行う。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたTNF−α量をELISAキット(Invitrogen #850090192)を用いて測定する。
[実験方法]
ヒト末梢血は、健常男性ボランテイアよりへパリン加採血することにより得、採取した末梢血は、RPM1640培地(GibcoBRL製)にて、最終的に10倍希釈して使用する。
[実験方法]
TNF−α産生阻害活性の測定は、文献(大内和雄編集,生物科学実験講座12, 707頁(1994年)廣川書店,東京)記載の方法を適宜改良して行うことができる。例えば、雌性マウス(BALB/c、7週齢)に各種濃度の被験化合物を静脈内投与した後、LPS(100μg/マウス)(Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab. 製)を腹腔内投与する。LPS投与90分後、エーテル麻酔下にて腹部大動脈よりヘパリン加血を採取し、ただちに血漿を調製し、−80℃で保存する。血漿中TNF−α量の測定は、マウスサイトカインELISAキット(Genzyme社製)を用いて行う。無処置群とLPS投与群の血漿中TNF−α量の差を100%とし、被験化合物の阻害率(%)および50%阻害用量(ED50)を算出する。
[実験方法]
マウス(雄性C57BL/6)に、溶媒に懸濁した被験化合物を経口投与し、0.5時間後にリポポリサッカライド(LPS、055:B5、Sigma)を60mg/kgの用量で腹腔内投与する。対照群には溶媒のみを経口投与する。LPS処置60分後にエーテル麻酔下、腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、4℃で3分間、遠心分離(12000rpm)を行うことにより血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−80℃で保存する。血漿中のTNF−αは、ELISAキット(R&D systems)を用いて定量する。
[実験方法]
雌性Lewラット(日本チャールスリバー(株))に、被験化合物を含む溶媒を経口投与し、2時間後にリポポリサッカライド(LPS、055:B5、Difco)を10μg/kgの用量で静脈内投与する(各群5例)。対照群(コントロール)には溶媒のみを経口投与する(5例)。LPS処置90分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりへパリン加採血を行い、遠心分離(12,000rpm、3min、4℃)により血漿を得る。得られた血漿サンプルは使用時まで−80℃で保存する。血漿中のTNF−αは、Genzyme/Techne社(♯10516)のELISAキットを用いて定量する。
本発明化合物が、アレルギー性疾患の予防および/または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。例えば、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性鼻炎の予防および/または治療効果を有することは、以下の系によって確認することができる。
[実験方法]
14週齢のBALB/cAnCrj雄性マウス(日本チャールスリバー)の腹部の毛を剃毛し、翌日、7%ピクリルクロリド(PC、東京化成工業、cat. C0307)エタノール溶液を0.1mL、剃毛部分の全面にピペットマンを用いて塗布し、感作する。その4日後に両耳介の表裏に2%PC−オリーブオイル溶液を0.02mL/耳ずつ、ピペットマンを用いて塗布し、マウス遅延型皮膚炎を惹起する。24時間後の左右両耳介の厚さをダイヤルシックネスゲージ(尾崎製作所)で測定し、平均値を算出して耳介浮腫の評価を行う。被験化合物は、惹起30分前に0.5%メチルセルロース溶液に縣濁し、単回経口投与または、塗布剤として投与を行う。
[実験方法]
マウス(雄性Balb/c)の腹部をバリカンで剃毛し、腹部に7%(w/v)2,4,6−トリニトロクロロベンゼン(TNCB)エタノール溶液(100μL)を塗布し、感作を行う。感作から7日後、マウス耳介(右耳両側)に1%(w/v)TNCBオリーブ油溶液(20μL)を塗布することにより惹起を行う。被験化合物は溶媒に溶解し、TNCB塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布(20μL)する。対照群には溶媒のみを塗布する。被験化合物投与の直前およびTNCB塗布24時間後に、Dialthickness gauge(尾崎製作所)を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスDTHモデルでの有効性の指標とする。
[実験方法]
マウス(雄性Balb/c)の耳介(右耳両側)に1%(w/v)TNCB溶液(アセトン:オリーブ油=4:1)を塗布(20μL)し、初回感作を行う。感作から7日後、マウス耳介に1%(w/v)TNCB(アセトン:オリーブ油=4:1)溶液を塗布(20μL)することにより惹起を行う(Day0)。さらにDay2、4、6、8、10、12、14、16に、Day0と同様の操作を繰り返す。被験化合物は溶媒に溶解し、TNCB塗布前に、経口投与あるいは、右耳両側に塗布(20μL)する。対照群には溶媒のみを塗布する。被験化合物投与の直前およびTNCB塗布24時間後に、Dialthickness gauge(尾崎製作所)を用いてマウス耳介厚を測定し、マウスハプテン連続塗布皮膚炎モデルでの有効性の指標とする。
[実験方法]
皮膚炎を自然発症した雄性NCマウスを用いる。マウスを観察ケージ入れ30分間環境に馴化させ、1時間の掻き行動を無人下にてビデオ撮影する。ビデオ再生によりマウスが後肢で顔、耳、頚背部およびその周辺を掻く一連の行動を1回の掻き行動と判定し、その回数を数える。30分毎に被験化合物または対照として0.5%メチルセルロース水溶液を合計3〜5回経口投与する。2回目の投与直後から1〜3時間ビデオ撮影を行い、マウスの掻き回数を数えることにより、評価することができる。
DNFB惹起皮膚炎BNラットの自発性掻き行動に対する抑制効果
雄性BNラットの刈毛した頭皮に、ハプテンとしてアセトン・オリーブ油混合液に溶解した0.3%DNFBを塗布する。また、非惹起群としてアセトン・オリーブ油混合液を塗布する。これらを1週間後に再び頭皮に塗布し、その後隔日で3回の塗布を繰り返す。4回目塗布後24〜27時間に、ラットを無人下にてビデオ撮影した。ビデオ再生によりラットが後肢でハプテン塗布部位周辺を掻く一連の行動を1回の掻き行動と判定し、その回数を数える。3〜6回目塗布後12〜48時間後に被験化合物または対照として0.5%メチルセルロース水溶液を経口投与する。非惹起群には0.5%メチルセルロース水溶液を経口投与する。投与後30分から3時間ビデオ撮影を行い、ラットの掻き回数を数えることにより、評価することができる。
[実験方法]
Crjハートレイ雄性モルモット(6週齢)に、表1に示す手順で卵白アルブミン(ovalbumin)を投与することにより、アレルギー性鼻炎モデルを作製する。
[実験方法]
ラットを用いてドナーラットより心臓を摘出し、レシピエントラットの腹部に心臓を移植する。被験化合物をレシピエントラットに予防的に経口投与することにより、心臓の生着日数を評価することにより、治療的効果を測定することができる。
[実験方法]
8週齢の雌性DAラット(SLC)を使用し、実験期間中、室温24±2℃、湿度55±5%、照明1日12時間サイクルに人工的に調整された動物室で飼育する。動物には、固形飼料(CE−2;日本クレア)および水道水を自由摂取させ、1週間の予備飼育後、実験に使用する。コラーゲン関節炎モデルは以下の方法により作製する。すなわち、ウシII型コラーゲン(0.3%溶液、コラーゲン技術研修会;#K-41、lot.11214、以下、CIIと略す。)とフロインドの不完全アジュバント(adjuvant incomplete freund、DIDCO #0639-60、以下、IFAと略す。)を用いて、CII:生理食塩水:IFAを1:1:2の比で混和した後、超音波処理(1分間隔で20秒×3回)にてエマルジョンを調製する。このエマルジョン(0.75mgof CII/mL)をラット背部皮内に0.1mLずつ4ヶ所に投与する。さらに、追感作として1週間後に0.15mLの同エマルジョンを尾根部皮内に投与して関節炎を誘発する。被験化合物は0.5%カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁し、投与日から28日目までの間、朝および夕の1日2回、経口ゾンデを用いて胃内に強制経口投与する。関節炎の評価は、Osterman T. et al.(Inflamm. Res., 44, 258-263, 1995)の方法に準じ、関節炎の程度をスコア化する。また、プレシスモメーター(UNICOM、TK-101CMP)を用いて各個体の足容積を測定することができる。
[実験方法]
雄性DBA/1JNCrj系マウスにタイプIIコラーゲンに対する抗体のカクテルを2mg/0.5mL/mouseの用量で静脈内投与する。さらに、3日後にリポポリサッカライド(Lipopolysaccharide)を25μg/0.1mL/mouseの用量で腹腔内投与し、関節炎を惹起する。10日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、四肢各々に4点満点で評点を付け評価することができる。被験化合物は等モルの0.02mol/L水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、蒸留水にて希釈したものをリポポリサッカライド(Lipopolysaccharide)投与30分前から1日3回経口投与する。
[実験方法]
7週齢のLewis雄性ラットもしくは、雌性ラットを用いて評価する。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体(Difco)600μg/100μLを右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製する。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定する。
慢性関節炎疼痛モデルであるアジュバント惹起関節炎モデルの疼痛反応に対する被験化合物の抑制効果を、啼鳴反応を指標として以下のように検討できる。
7週齢のLewis雄性ラットを用いることができる。ラット左後肢容積を測定後、アジュバントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウムブチリカム乾燥菌体(Difco)600μg/100μLを右後肢足蹠皮内に注射し、アジュバント関節炎ラットを作製する。アジュバント注入22日後、被験化合物経口投与前において左後肢膝関節屈曲・伸展を5回施行し、5回とも啼鳴した個体を実験に使用する。前日の左後肢浮腫量にもとづいて1群10匹として群分けを行い、各用量の被験化合物および対照として0.5%メチルセルロース水溶液を5mL/kgの容量で経口投与する。投与後1、2、3および4時間に啼鳴反応の観察を行う。啼鳴反応を指標とした鎮痛効果の判定は、各観察ポイントにおいて、左後肢膝関節屈曲・伸展を5回施行し、5回とも啼鳴を発しなかった場合のみを啼鳴反応陰性とし、1ポイント以上の評価ポイントで啼鳴反応陰性を示した個体を鎮痛作用陽性とすることにより評価する。
[実験方法]
ウサギ(雌性Kbs:NZW(Healthy)系ウサギ)を1週間予備飼育した後、以下の方法によって半月板切除の手術を施す。
ウサギにセラクタール2%注射液(0.05ml/kg)を頚背部皮下に投与し、ネンブタール注射液(20mg/kg)を耳介辺縁静脈内に投与して、麻酔を施す。右膝を蒸留水で5倍希釈したヨードチンキで消毒する。必要に応じて、切開部分にキシロカイン注射液2%を滴下し、局所麻酔を施す。
[実験方法]
Lewisラットを用いて、Spinal cord、またはMOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein)など、各種抗原を用いて、実験的アレルギー性脳髄膜炎を発症させる。被験化合物を経口投与した群と投与しない群を比較することにより、治療的もしくは、予防的効果を測定することができる。
[実験方法]
ディスポーザブル経口ゾンデ(マウス用)を装着した1mLのシリンジに、5%酢酸溶液を必要量充填する。ソムノペンチル麻酔下、雄性SD(CD)IGS系ラット(7週齢)の肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から5cm部位まで挿入する。挿入後、5%酢酸溶液(0.25mL)を大腸内に約10秒かけて注入する。ゾンデを引き抜き、約1分間肛門を閉じる。ディスポーザブル経口ゾンデ(ラット用)を装着した50mLのシリンジに生理食塩液を必要量充填する。肛門から大腸内へ、ゾンデをその先端から8cm部位まで挿入する。挿入後、生理食塩液(約10mL)で腸管内を洗浄する。
[実験方法]
ソムノペンチル麻酔下、雄性SD(CD)IGS系ラット(7週齢)の肛門から大腸内に、フレキシブル経口ゾンデをその先端から8cm部位まで挿入し、50mgTNBS(2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸)/20%エタノール/0.25mL/ラットあるいは20%エタノール/0.25mL/ラットを注入する。注入部を閉じ、約2時間静置させて大腸炎を惹起する。また、被験化合物は惹起日の惹起30分前と8時間後に、翌日からは朝夕2回にそれぞれ経口投与する。惹起3日後、ラットをエーテル麻酔下で放血致死させ、全大腸を摘出し、大腸内容物を生理食塩水で洗浄し、大腸全長を測定する。大腸をトリミングした後、肛門から9cm部位を切断し、切断した大腸の余分な水分を拭き取り、電子天秤を用いて湿重量を測定する。
[実験方法]
ペントバルビタール麻酔下、Syrian系雄ハムスター(6〜7週齢)の肛門からラット用フレキシブル経口ゾンデを用いて、1%酢酸水溶液(10ml/kg)を大腸腔内に注入し、30分間肛門部をクリッピングして大腸炎を惹起する。ノーマル群には蒸留水を同様に注入する。被験化合物は、大腸炎惹起18時間前および1時間前と、惹起6時間後の計3回経口投与する。惹起24時間後に解剖し、肛門から7cm長の大腸をサンプリングする。腸管膜付着部位に沿って切開し、腸管内を生理食塩水(5ml)で洗浄する。切開した大腸を写真撮影し、潰瘍面積率を算出する(全潰瘍面積×100/全大腸面積)。また、大腸洗浄液の上清は潜血反応に使用する。
[実験方法]
雄性C57BL/6系マウスに7%デキストラン硫酸ナトリウム(以下、DSSと略記する)水溶液を自由に飲水させる。飲水開始から1日置きに、体重およびクリニカルスコアを測定する。クリニカルスコアは下痢スコア(正常:0、軟便:2、下痢:4)および血便スコア(正常:0、出血:2、大出血:4)の合計で算出する。DSS水溶液飲水10日にエーテル麻酔下、後大静脈よりヘパリン加採血し、血球カウンターを用いてヘマトクリット値を測定する。DSS水溶液飲水0日から10日まで被験化合物を各用量で1日2回反復経口投与する。
[実験方法]
一晩絶食させた雄性マウス(BALB/c、7〜8週齢)に、各種濃度の被験化合物を経口投与する。30分後、ガラクトサミン(Galactosamine)(700mg/kg)およびLPS(10μg/kg)(Bacto W. E. coli 055:B5; DIFCO Lab.製)混合液を、腹腔内投与し、肝障害を惹起する。なお、被験化合物は全て0.5%メチルセルロースに懸濁して調製する。
[実験方法]
約24時間絶食したラットを、ペントバルビタール(40mg/kg)を腹腔内投与することにより麻酔する。両大腿静脈にカテーテル、尾静脈には翼状針を装着し、リポポリサッカライド(LPS;0.3mg/kg/h)および被験化合物、あるいは対照群として被験化合物投与時の溶媒のみを任意の静脈より持続投与する。なお、投与期間中は被験動物の覚醒状態に応じて適宜追加麻酔を行う。静脈内持続投与開始から6時間経過後、腹部大静脈より採血し、エラスターゼ活性、凝固線溶系のパラメータ(Fibrinogen、FDP、血小板数等)、血液生化学パラメーター(GOT、GPT、クレアチニン、BUN等)を測定する。また、肺を摘出し、湿重量を測定するか、あるいは全身投与された蛍光標識蛋白の肺胞中への漏出を測定することにより肺障害の指標とする。
発現系ミクロソームを用いたCYP1A2阻害作用
[実験方法]
酵素系としては、ヒトリンパ芽球様細胞で発現し調製したCYP1A2発現系ミクロソーム(Gentest)を用い、蛍光基質には3−シアノ−7−エトキシクマリン(CEC、Molecular Probes)を用いる。
[実験方法]
佐藤らの方法(薬物動態,Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126 (2001))をもとに測定精度の向上および/または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のCYP2C9阻害活性を評価できる。
[実験方法]
CYP3A4の阻害試験については、DRUG METABOLISM AND DISPOSITION. Vol.28, No.12, 1440-1448, 2000に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。
[実験方法]
HepG2 細胞は、改変イーグルMEM培地アール(Minimum Essential Medium Eagle (Mod.) with Earle's Salts without L-Glutamine、ICN社、製品番号1210254)に、1/100量のイーグルMEM培地用非必須アミノ酸(Non-Essential Amino Acids For MEM Eagle (100X)、ICN社、製品番号1681049)、Antibiotic-Antimycotic((100X)、GIBCO社、製品番号15240-096)、L−グルタミン−200mM((100X)、GIBCO社、製品番号25030-081)および1/10量のウシ胎仔血清(Fetal Bovine Serum、Sigma社、製品番号F9423)を混和した培地(MEM(+))を用いて、37℃、5%CO2インキュベーターで培養する。2〜3日に一度培地交換を行い、1週間に一度、コンフルエントになるまで培養した細胞の約1/5を継代する。225cm2培養フラスコでほぼコンフルエントになるまで培養したHepG2細胞を、24穴プレート(IWAKI社、製品番号3820-024)に5×104個/MEM(+)500μL/穴になるように播種し、37℃、5%CO2インキュベーターで2日間培養した後、以下の形質導入を行う。すなわち、24穴プレート1穴当たり、MEM(100μL)に、自家調製したhPXRベクター(10ng)、CYP3A4ベクター(200ng)およびpRL−TKベクター(200ng)を混和した溶液に、予め調製したTfx(登録商標)−20試薬(0.75μL、Promega社、製品番号E2391、取扱説明書に従って調製)を添加し、数回転倒混和した後に、室温で15分間放置する(DNA・リポソーム混合液)。2日間培養した細胞を、PBS(−)で1回洗浄した後(1穴あたり1mL)、調製したDNA・リポソーム混合液(100μL)を添加し、1時間、37℃、5%CO2インキュベーターで培養後、MEM(+)(440μL/穴)および被験化合物(1%DMSOを含むMEM(+)で終濃度の10倍に調製したもの、60μL/穴)を添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで2日間培養する。被験化合物添加後2日間培養した細胞を、PBS(−)(1穴あたり1mL)で1回洗浄した後、細胞溶解バッファー(Passive Lysis Buffer (PLB)、100μL/穴)を添加し、室温で15分間以上放置する(細胞溶解液)。調製した細胞溶解液のうち20μL/穴を96穴ホワイトプレート(パーキンエルマー社、製品番号23300)に移し替え、ルミノメーター(ベルトールドジャパン社、Microlumat LB96P)を用いて、ルシフェラーゼアッセイ試薬II(Luciferase Assay ReagentII(LARII)、100μL/穴)を添加後2〜14秒間、ストップ&グロー試薬(Stop&Glo Reagent、100μL/穴)を添加後2〜14秒間、各々の化学発光を測定する。添付試薬(PLB、LARIIおよびストップ&グロー試薬)の調製方法および操作手順については、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイシステム(Dual-LuciferaseR Reporter Assay System、Promega社、製品番号E1910)の取扱説明書に従うことによって行う。
変異原性試験
本発明化合物の変異原性については、「安衛法における変異原性試験−テストガイドラインとGLP−(労働省安全衛生部化学物質調査課編、中央労働災害防止協会、1991年刊) 第4章」に記載の方法に従って評価することができる。
6週齢のCrj:CD(SD)系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行うことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行うことにより評価できる。
SDラットを用い、麻酔下で頸静脈および頸動脈(あるいは大腿静脈および大腿動脈)にカテーテルを挿入した。動脈カニューレの先端を圧トランスデューサー(DX−100,日本光電)に接続し、ひずみ圧力用アンプ(AP-641G,日本光電)を介して血圧を、また瞬時心拍計ユニット(AT-601G,日本光電)を介して心拍数をそれぞれ測定した。麻酔下にて、または、覚醒を促して覚醒下にて、被験物質を静脈内投与または、経口投与して血圧および心拍数の変動を測定した。
[実験方法]
Zouらの報告(バイオフィジカル・ジャーナル(Biophys. J.),74巻,230−241頁(1998年))に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene(hERG)を過剰発現したHEK293細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるhERG IKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用10分後の変化率(抑制率)を算出する。被験物質によるhERG IKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えばWO02/092068号パンフレット、シンセティック・コミュニケーションズ(Synth. Commun.,),33巻,19号,3347頁(2003年)、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(第2版)(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,2nd Ed.)(Richard C.Larock著, John Wiley & Sons Inc.(1999))等に記載の方法、あるいは以下に示す方法および/またはそれに準じた方法、または実施例記載の方法を適宜改良して組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。
S1P受容体(特にEDG−6、好ましくはEDG−1およびEDG−6)結合能を有する化合物は、免疫抑制剤として有用である。EDG−1の結合様式として好ましくは、作動(アゴニスト)作用である。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
軟骨保護薬としては、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、多硫酸グリコサミノグリカン等が挙げられる。
IL−6阻害薬(抗IL−6受容体抗体等の蛋白質製剤を含む)としては、例えば、MRA等が挙げられる。
本発明化合物の毒性は低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であると判断できる。
メチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエート(2.50g)および3−フェニルプロパン−1−オール(2.8mL)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に室温でトリフェニルホスフィン(5.46g)を加え、ジエチルアゾジカルボキシレート(9.4mL;40%トルエン溶液)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1→5:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(3.02g)を得た。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.09 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
実施例1で製造した化合物(1.0g)の無水ジクロロメタン(15mL)溶液に−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(3.5mL;0.95M n−ヘキサン溶液)を滴下し、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物にメタノール(0.5mL)を滴下し、室温で40分間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→6:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(614mg)を得た。
TLC : Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=7:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.09 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 9.82 (t, 1H)。
TLC : Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.23 (d, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.14 (q, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
アラニンの代わりに相当するアミン化合物、および実施例2で製造した化合物またはその代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例3と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.52 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.03 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.18 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.83 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.19 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.66 (m, 4H), 2.03 (m, 4H), 2.21 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.94 (m, 4H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.18 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.36 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 1.34 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 3.87 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.13 (m, 3H), 7 .20 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.42 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 0.94 (m, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 3.13 (d, 1H), 3.86 (t, 2H), 6.75 (d, 2H), 6 .99 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.41 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 1.72 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.87 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 6.89 (d, 2H) 7.16 (m, 10H)。
実施例3(7):N−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}セリン
TLC : Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 2.10 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 3.93 (m, 4H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 1.99 (m, 6H), 2.57 (t, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (m, 3H), 7.20 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.12 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 2.06 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.97 (m, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 4.03 (t, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.22 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 1.34 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 6.84 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 2.19 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (d, 1H)。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 1.84 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.76 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3:CD3OD = 5:1):δ 2.19 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 4.09 (m, 3H), 4.23 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.27 (m, 6H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.82 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.07 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.76 (dd, 2H), 3.96 (t, 2H), 6.12 (dt, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.20 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.44 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.71-1.92 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.09-3.20 (m, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.09-4.26 (m, 4H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.82-2.19 (m, 7H), 2.32-2.48 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.96-3.16 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.91 (t, 2H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.46 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.92-2.12 (m, 4H), 2.13-2.38 (m, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.22-3.47 (m, 3H), 3.52-3.65 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.16-7.33 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.44-1.64 (m, 1H), 1.65-1.91 (m, 4H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 1H), 2.49-2.70 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.83-3.06 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.47-3.62 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.87 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.44 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.66-1.99 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 4H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.39 (m, 6H), 3.92 (t, 2H), 6.77-6.89 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.51 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.78-2.15 (m, 8H), 2.31-2.47 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.88-3.08 (m, 4H), 3.34-3.50 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.14-7.31 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.14-2.24 (m, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18-7.33 (m, 6H), 7.43 (dd, 1H), 7.75-7.82 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.09-2.19 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.91 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.09-2.19 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.28-4.38 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 7.90 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.75-1.93 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.84 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.81-7.87 (m, 2H), 7.93 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.99-2.12 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.74-2.81 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.83 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.02 (dt, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.12-7.29 (m, 5H), 7.44 (d, 1H)。
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.44-1.55 (m, 2H), 1.61-1.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.82 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 6.02 (dt, 1H), 6.70-6.74 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.10-7.26 (m, 5H), 7.43 (d, 1H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.81-2.16 (m, 6H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.38-3.51 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.07-6.18 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.10 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.01-2.12 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 4H), 4.23-4.40 (m, 4H), 5.97-6.09 (m, 1H), 6.81-6.92 (m, 3H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.40 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.41-1.57 (m, 2H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.11 (dt, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.08-7.30 (m, 5H), 7.39 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.48-1.63 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.18-3.42 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.07-7.29 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.46-1.64 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.58-3.76 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.26-4.39 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 7.06-7.29 (m, 7H), 7.45 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.88-7.92 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.46-1.64 (m, 2H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H), 2.10-2.32 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.98-3.23 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 2H), 4.10 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.07-7.30 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.78-1.95 (m, 4H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.09-7.31 (m, 7H), 7.50 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.79-1.94 (m, 4H), 2.64-2.77 (m, 2H), 3.65-3.77 (m, 1H), 4.06-4.17 (m, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.08-7.30 (m, 7H), 7.46 (dd, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4)。
TLC : Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.03-2.24 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 6H), 7.50 (dd, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.05-2.21 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.60-3.79 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.24-4.40 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 7.17-7.31 (m, 6H), 7.46 (dd, 1H), 7.79-7.87 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 1H)。
TLC : Rf 0.15 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.72-1.97 (m, 2H), 2.03-2.32 (m, 4H), 2.52-2.71 (m, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.95-3.20 (m, 2H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.13-7.32 (m, 6H), 7.52 (dd, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 7.90-7.99 (m, 1H)。
4−(3−アミノプロピル)フェノール(1.83g)のメタノール(25mL)溶液に室温でtert−ブチル アクリレート(1.7mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=3:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.55g)を得た。
TLC : Rf 0.24 (酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (s, 9H), 1.79 (m, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.99 (d, 2H)。
実施例4で製造した化合物(1.55g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に0℃でジ−tert−ブチルジカーボネート(1.15g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1→3:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.57g)を得た。
TLC : Rf 0.45 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (m, 18H), 1.79 (m, 2H), 2.51 (m, 4H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)。
実施例5で製造した化合物(3.6g)のジメチルホルムアミド(36mL)溶液に室温で炭酸カリウム(4.20g)を加え、(3−ブロモプロピル)ベンゼン(2.31mL)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=2:1;2回)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1→4:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(4.44g)を得た。
TLC : Rf 0.18 (ヘキサン:酢酸エチル=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43 (s, 18H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.52 (m, 4H), 2.81 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.94 (t, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.20 (m, 5H)。
(3−ブロモプロピル)ベンゼンの代わりに相当する誘導体を用いて、実施例6→実施例7と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.00 (m, 4H), 2.69 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 6.82 (m, 4H), 7.11 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.90 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 2.47 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (t, 2H), 6.76 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.02 (m, 4H), 2.65 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.84 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.47 (d, 1H), 8.66 (s, 2H)。
チラミン(3.0g)のメタノール(40mL)溶液にメチル アクリレート(0.98mL)のメタノール(5.0mL)を室温で滴下し、室温で13時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで共沸した。残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(4.6mL)およびピリジン(2.6mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム(30mL)を加えた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および1N塩酸で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=40:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.43g)を得た。
TLC : Rf 0.63 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=8:1:0.1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.63 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.90-2.96 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 8.83 (s, 1H)。
メチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに実施例9で製造した化合物、および3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに3−フェニルプロパ−2−イン−1−オールを用いて、実施例1と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC : Rf 0.43 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.55 (t, 1.2H), 2.68 (t, 0.8H), 2.79-2.92 (m, 2H), 3.51-3.70 (m, 4H), 3.67-3.70 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.08-7.19 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:ギ酸=10:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.48 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.11-3.26 (m, 4H), 4.93 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 7.35-7.43 (m, 2H)。
メチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノエートの代わりに相当するアルコール化合物、および3−フェニルプロパン−1−オールの代わりに相当するアルコール化合物を用いて、実施例1→実施例11と同様の操作に付すことにより、さらに必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換し、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:ギ酸=10:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.52 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.14-3.27 (m, 4H), 4.69 (dd, 2H), 6.43 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.14-7.26 (m, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.41 (d, 2H), 8.32 (s, 1H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:ギ酸=10:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.89-2.05 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:ギ酸=10:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.83-2.06 (m, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.68 (dd, 2H), 6.43 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H)。
4−(3−フェニルプロポキシ)ベンズアルデヒド(240mg)、シアノ酢酸エチル(0.094mL)および酢酸アンモニウム(74mg)を混合し、マイクロウェーブ照射(50W、100℃、10分間)下、反応させた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。上記操作を三回繰り返し、3つの残渣を得た。あわせた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→7:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(629mg)を得た。
TLC : Rf 0.28 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.39 (t, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.9 9 (d, 2H), 8.17 (s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、10%含水パラジウム炭素(250mg)にエタノール(1mL)を加えた後、実施例13で製造した化合物(620mg)のエタノール(4mL)および酢酸エチル(4mL)の混合溶液を加え、水素置換後、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(商品名)でろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(594mg)を得た。
TLC : Rf 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.28 (t, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.24 (q, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.28 (m, 2H)。
水素化リチウムアルミニウム(131mg)に無水テトラヒドロフラン(10mL)を加え、実施例14で製造した化合物(290mg)の無水テトラヒドロフラン(15mL)溶液を滴下し、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で1N塩酸を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え、セライト(商品名)でろ過した。ろ液を濃縮し、下記物性値を有する粗製の標題化合物(284mg)を得た。得られた化合物はさらに精製せずに次の反応に用いた。
TLC : Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4)。
TLC : Rf 0.56 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.86 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (m, 5H)。
無水ジクロロメタン(3mL)に0℃でチタンテトライソプロポキシド(0.074mL)および4−(3−フェニルプロポキシ)ベンズアルデヒド(300mg)の無水ジクロロメタン(3mL)溶液、およびトリメチルシリルシアニド(0.33mL)を順次滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物に0℃で1N塩酸(3mL)を加え、室温で6.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液に室温で無水酢酸(0.24mL)およびピリジン(0.20mL)を順次滴下し、室温で一晩撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(160mg)を得た。
TLC : Rf 0.30 (ヘキサン:酢酸エチル=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.05-2.20 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H)。
無水テトラヒドロフラン(14mL)に−78℃でn−ブチルリチウム(0.94mL;1.6Mヘキサン溶液)および無水アセトニトリル(0.082mL)を順次滴下し、30分撹拌後、−78℃で4−(3−フェニルプロポキシ)ベンズアルデヒド(300mg)の無水テトラヒドロフラン(3mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエーテルおよびヘキサンの混合溶媒で洗浄後、ろ取することにより、下記物性値を有する標題化合物(238mg)を得た。
TLC : Rf 0.52 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.11 (m, 2H), 2.18 (d, 1H), 2.76 (m, 4H), 3.97 (t, 2H), 5.00 (td, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 4H)。
実施例14で製造した化合物の代わりに実施例17または実施例18で製造した化合物を用いて、実施例15→実施例4→実施例11と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
TLC : Rf 0.55 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.68-2.90 (m, 6H), 3.94 (t, 2H), 4.70 (dd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.48 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.98-2.10 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.94 (t, 2H), 4.78 (t, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.12-7.31 (m, 7H)。
4−(3−フェニルプロポキシ)ベンズアルデヒド(10.4g)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に0℃でブロモ(ビニル)マグネシウムのテトラヒドロフン溶液(14%、c.a.1M)を加え、15分間撹拌した。反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1→3:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(10.01g)を得た。
TLC : Rf 0.24 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.85 (d, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.96 (t, 2H), 5.14-5.21 (m, 2H), 5.34 (dt, 1H), 6.05 (ddd, 1H), 6.88 (d, 2H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 4H)。
実施例20で製造した化合物(3.0g)のジクロロメタン(50mL)溶液に室温でm−クロロ過安息香酸(7.67g;mCPBA)を加え、4時間撹拌した。反応混合物を冷0.1N水酸化ナトリウム水溶液に加え、混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1→2:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(1.96g)を得た。
TLC : Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=2:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.06-2.15 (m, 2H), 2.23 (d, 0.5H), 2.76-2.89 (m, 3.5H), 2.98 (dd, 0.5H), 3.17-3.27 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 4.43 (t, 0.5H), 4.89 (d, 0.5H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.26-7.36 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:40:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.01-2.10 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.85-3.18 (m, 4H), 3.84-3.97 (m, 3H), 4.52 (d, 0.5H), 4.59 (d, 0.5H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.11-7.26 (m, 5H), 7.26-7.34 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.00-2.10 (m, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.66-2.90 (m, 5H), 2.99-3.19 (m, 3H), 3.92 (t, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (s, 9H), 1.81 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.02 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.69 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.95 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)。
HPLC保持時間(分): 3.67;MS(m/z): 839 (2M+H)+, 420 (M+H)+。
使用したカラム:Xterra(登録商標) MS C18 5μm、4.6×50mm I.D.
使用した流速:3ml/min
使用した溶媒
A液:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液
B液:0.1%トリフルオロ酢酸−アセトニトリル溶液
4−(2−アミノエチル)フェノールまたはその代わりに相当する誘導体、および2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エタノールまたはその代わりに相当する誘導体を用いて、実施例26と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 659 (2M+H)+, 330 (M+H)+, 266。
実施例26(2):N−{2−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.48;MS(m/z): 655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例26(3):N−{2−[4−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例26(4):N−(2−{4−[4−(4−メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.54;MS(m/z): 743 (2M+H)+, 372 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.48;MS(m/z): 719 (2M+H)+, 360 (M+H)+。
実施例26(6):N−{2−[4−(3−フェノキシプロポキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 687 (2M+H)+, 344 (M+H)+。
実施例26(7):N−{2−[4−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 611 (2M+H)+, 306 (M+H)+。
実施例26(8):N−(2−{4−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.46;MS(m/z): 699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 783 (2M+H)+, 392 (M+H)+。
実施例26(10):N−{2−[4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 639 (2M+H)+, 320 (M+H)+。
実施例26(11):N−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 599 (2M+H)+, 300 (M+H)+。
実施例26(12):N−{2−[4−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.41;MS(m/z): 627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 587 (2M+H)+, 294 (M+H)+。
実施例26(14):N−{2−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.77;MS(m/z): 667 (2M+H)+, 334 (M+H)+。
実施例26(15):N−(2−{4−[(4−tert−ブチルベンジル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.50;MS(m/z): 711 (2M+H)+, 356 (M+H)+。
実施例26(16):N−(2−{4−[(4−シクロヘキシルベンジル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.65;MS(m/z): 763 (2M+H)+, 382 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.39;MS(m/z): 655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例26(18):N−(3−{4−[2−(2−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.46;MS(m/z): 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例26(19):N−(3−{4−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例26(20):N−(3−{4−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.48;MS(m/z): 683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.30;MS(m/z): 627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
実施例26(22):N−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}ベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 406 (M+H)+。
実施例26(23):N−[4−(2−フェノキシエトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.22;MS(m/z): 316 (M+H)+, 227。
実施例26(24):N−{4−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.21;MS(m/z): 330 (M+H)+, 241。
HPLC保持時間(分): 3.35;MS(m/z): 314 (M+H)+, 225。
実施例26(26):N−[4−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.43;MS(m/z): 328 (M+H)+, 239。
実施例26(27):N−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.54;MS(m/z): 342 (M+H)+, 253。
実施例26(28):N−[4−(2−チエン−2−イルエトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.21;MS(m/z): 306 (M+H)+, 217。
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 346 (M+H)+, 151。
実施例26(30):N−{4−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.61;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(31):N−{4−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.28;MS(m/z): 344 (M+H)+, 255。
実施例26(32):N−{4−[(7−フェニルヘプチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.72;MS(m/z): 370 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.32;MS(m/z): 330 (M+H)+, 241。
実施例26(34):N−{4−[(9−フェニルノニル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.91;MS(m/z): 398 (M+H)+, 309。
実施例26(35):N−{4−[(8−フェニルオクチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.82;MS(m/z): 384 (M+H)+, 295。
実施例26(36):N−[4−(シクロヘキシルメトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.41;MS(m/z): 292 (M+H)+, 203。
HPLC保持時間(分): 3.41;MS(m/z): 292 (M+H)+, 203。
実施例26(38):N−(4−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}ベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.43;MS(m/z): 372 (M+H)+, 283。
実施例26(39):N−{4−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.36;MS(m/z): 358 (M+H)+, 269。
実施例26(40):N−{4−[(3−フェノキシベンジル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.48;MS(m/z): 378 (M+H)+, 289。
HPLC保持時間(分): 3.50;MS(m/z): 306 (M+H)+, 217。
実施例26(42):N−(4−ブトキシベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.15;MS(m/z): 252 (M+H)+, 163。
実施例26(43):N−[4−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 278 (M+H)+, 189。
実施例26(44):N−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.18;MS(m/z): 286 (M+H)+, 197。
HPLC保持時間(分): 3.26;MS(m/z): 300 (M+H)+, 211。
実施例26(46):N−(4−イソブトキシベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.17;MS(m/z): 252 (M+H)+, 163。
実施例26(47):N−{4−[(4−メチルペンチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 280 (M+H)+, 191。
実施例26(48):N−[4−(3,3−ジメチルブトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 280 (M+H)+, 191。
HPLC保持時間(分): 3.59;MS(m/z): 308 (M+H)+, 219。
実施例26(50):N−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.61;MS(m/z): 320 (M+H)+, 231。
実施例26(51):N−[4−(ペンチルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 266 (M+H)+, 177。
実施例26(52):N−[4−(ヘキシルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 280 (M+H)+, 191。
HPLC保持時間(分): 3.50;MS(m/z): 294 (M+H)+, 205。
実施例26(54):N−[4−(オクチルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 308 (M+H)+, 219。
実施例26(55):N−{4−[(4−クロロベンジル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.32;MS(m/z): 320 (M+H)+, 231。
実施例26(56):N−[3−(4−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 434 (M+H)+, 219。
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 344 (M+H)+。
実施例26(58):N−(3−{4−[2−(ベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 358 (M+H)+。
実施例26(59):N−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(60):N−{3−[4−(2−チエン−2−イルエトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 334 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 374 (M+H)+。
実施例26(62):N−(3−{4−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 372 (M+H)+。
実施例26(63):N−{3−[4−(3−フェノキシプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 358 (M+H)+。
実施例26(64):N−(3−{4−[(9−フェニルノニル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 4.00;MS(m/z): 426 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.93;MS(m/z): 412 (M+H)+。
実施例26(66):N−{3−[4−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 320 (M+H)+, 219。
実施例26(67):N−{3−[4−(2−シクロペンチルエトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 320 (M+H)+。
実施例26(68):N−[3−(4−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 400 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 386 (M+H)+。
実施例26(70):N−(3−{4−[(3−フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 406 (M+H)+, 219。
実施例26(71):N−{3−[4−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 334 (M+H)+, 219。
実施例26(72):N−{3−[4−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 306 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 280 (M+H)+。
実施例26(74):N−(3−{4−[(4−メチルペンチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 308 (M+H)+。
実施例26(75):N−{3−[4−(3,3−ジメチルブトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 308 (M+H)+。
実施例26(76):N−(3−{4−[(2−プロピルペンチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.71;MS(m/z): 336 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.75;MS(m/z): 348 (M+H)+。
実施例26(78):N−(3−{4−[(4−クロロベンジル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 350, 348 (M+H)+。
実施例26(79):N−(3−{4−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.69;MS(m/z): 384 (M+H)+。
実施例26(80):N−(3−{4−[2−(2−ナフチル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 378 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.99;MS(m/z): 364 (M+H)+。
実施例26(82):N−{2−[4−(2−チエン−2−イルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.27;MS(m/z): 320 (M+H)+。
実施例26(83):N−(2−{4−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.67;MS(m/z): 370 (M+H)+, 219。
実施例26(84):N−(2−{4−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 358 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.77;MS(m/z): 384 (M+H)+。
実施例26(86):N−(2−{4−[(9−フェニルノニル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.95;MS(m/z): 412 (M+H)+。
実施例26(87):N−(2−{4−[(8−フェニルオクチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.86;MS(m/z): 398 (M+H)+。
実施例26(88):N−{2−[4−(2−シクロペンチルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 306 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 386 (M+H)+。
実施例26(90):N−(2−{4−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 372 (M+H)+。
実施例26(91):N−[2−(4−ブトキシフェニル)エチル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.23;MS(m/z): 266 (M+H)+。
実施例26(92):N−{2−[4−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 292 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.23;MS(m/z): 266 (M+H)+。
実施例26(94):N−(2−{4−[(4−メチルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(95):N−(2−{4−[(2−プロピルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 322 (M+H)+, 219。
実施例26(96):N−{2−[4−(ペンチルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 280 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(98):N−{2−[4−(ヘプチルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 308 (M+H)+, 219。
実施例26(99):N−{2−[4−(オクチルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.67;MS(m/z): 322 (M+H)+。
実施例26(100):N−(2−{4−[(4−クロロベンジル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 336, 334 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.66;MS(m/z): 370 (M+H)+。
実施例26(102):N−(2−{4−[2−(2−ナフチル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 364 (M+H)+。
実施例26(103):N−(2−{4−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(104):N−{2−[4−(ノニルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.80;MS(m/z): 336 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(106):N−{2−[4−(デシルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.89;MS(m/z): 350 (M+H)+。
実施例26(107):N−(2−{4−[2−(2−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(108):N−[2−(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}フェニル)エチル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 420 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.27;MS(m/z): 330 (M+H)+。
実施例26(110):N−{2−[3−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(111):N−{2−[3−(4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(112):N−(2−{3−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 356 (M+H)+, 219。
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 360 (M+H)+。
実施例26(114):N−(2−{3−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 370 (M+H)+。
実施例26(115):N−(2−{3−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 358 (M+H)+。
実施例26(116):N−(2−{3−[(7−フェニルヘプチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.75;MS(m/z): 384 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.95;MS(m/z): 412 (M+H)+。
実施例26(118):N−(2−{3−[(8−フェニルオクチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.84;MS(m/z): 398 (M+H)+。
実施例26(119):N−{2−[3−(シクロヘキシルメトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 320, 306 (M+H)+。
実施例26(120):N−{2−[3−(2−シクロペンチルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 306 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 386 (M+H)+。
実施例26(122):N−(2−{3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 372 (M+H)+。
実施例26(123):N−(2−{3−[(3−フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 392 (M+H)+。
実施例26(124):N−{2−[3−(2−シクロヘキシルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 320 (M+H)+, 219。
HPLC保持時間(分): 3.22;MS(m/z): 266 (M+H)+。
実施例26(126):N−{2−[3−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 336, 320, 292 (M+H)+。
実施例26(127):N−{2−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.23;MS(m/z): 300 (M+H)+。
実施例26(128):N−{2−[3−(2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 314 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.23;MS(m/z): 266 (M+H)+。
実施例26(130):N−(2−{3−[(4−メチルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(131):N−{2−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(132):N−(2−{3−[(2−プロピルペンチル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 322 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.66;MS(m/z): 334 (M+H)+。
実施例26(134):N−{2−[3−(ペンチルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 280 (M+H)+。
実施例26(135):N−{2−[3−(ヘキシルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(136):N−{2−[3−(ヘプチルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 308 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.67;MS(m/z): 322 (M+H)+。
実施例26(138):N−(2−{3−[(4−クロロベンジル)オキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.37;MS(m/z): 336, 334 (M+H)+。
実施例26(139):N−(2−{3−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 370 (M+H)+。
実施例26(140):N−(2−{3−[2−(2−ナフチル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 364 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(142):N−{2−[3−(ノニルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.78;MS(m/z): 336 (M+H)+。
実施例26(143):N−(2−{3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(144):N−{2−[3−(デシルオキシ)フェニル]エチル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.88;MS(m/z): 350 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(146):N−(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}ベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 406 (M+H)+。
実施例26(147):N−[3−(3−フェニルプロポキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 314 (M+H)+。
実施例26(148):N−[3−(4−フェニルブトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 328 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(150):N−{3−[2−(ベンジルスルファニル)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 360, 346 (M+H)+。
実施例26(151):N−{3−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(152):N−{3−[3−(ベンジルオキシ)プロポキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 344 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.69;MS(m/z): 370 (M+H)+。
実施例26(154):N−[3−(3−フェノキシプロポキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 330 (M+H)+。
実施例26(155):N−{3−[(9−フェニルノニル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.88;MS(m/z): 330 (M+H)+。
実施例26(156):N−{3−[(8−フェニルオクチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.77;MS(m/z): 384 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 292 (M+H)+。
実施例26(158):N−(3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}ベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 372 (M+H)+。
実施例26(159):N−{3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 358 (M+H)+。
実施例26(160):N−{3−[(3−フェノキシベンジル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 378 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 306 (M+H)+。
実施例26(162):N−(3−ブトキシベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.14;MS(m/z): 252 (M+H)+。
実施例26(163):N−[3−(シクロペンチルメトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 278 (M+H)+。
実施例26(164):N−[3−(ベンジルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.16;MS(m/z): 286 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.25;MS(m/z): 300 (M+H)+。
実施例26(166):N−(3−イソブトキシベンジル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.16;MS(m/z): 252 (M+H)+。
実施例26(167):N−{3−[(4−メチルペンチル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.36;MS(m/z): 280 (M+H)+。
実施例26(168):N−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 280 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 308 (M+H)+。
実施例26(170):N−[3−(3−シクロヘキシルプロポキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 320 (M+H)+。
実施例26(171):N−[3−(ペンチルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.25;MS(m/z): 266 (M+H)+。
実施例26(172):N−[3−(ヘキシルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 280 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.47;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(174):N−[3−(オクチルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 308 (M+H)+。
実施例26(175):N−{3−[(4−クロロベンジル)オキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 322, 320 (M+H)+。
実施例26(176):N−{3−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 356 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 350 (M+H)+。
実施例26(178):N−{3−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 314 (M+H)+。
実施例26(179):N−[3−(ノニルオキシ)ベンジル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.71;MS(m/z): 322 (M+H)+。
実施例26(180):N−{3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 314 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.80;MS(m/z): 336 (M+H)+。
実施例26(182):N−{3−[2−(2−メチルフェニル)エトキシ]ベンジル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 314 (M+H)+。
実施例26(183):N−[3−(3−{2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エトキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 434 (M+H)+。
実施例26(184):N−{3−[3−(2−フェノキシエトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.33;MS(m/z): 344 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(186):N−{3−[3−(4−フェニルブトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(187):N−(3−{3−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 370 (M+H)+。
実施例26(188):N−(3−{3−[(6−フェニルヘキシル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.73;MS(m/z): 384 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.40;MS(m/z): 372 (M+H)+。
実施例26(190):N−(3−{3−[(7−フェニルヘプチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.82;MS(m/z): 398 (M+H)+。
実施例26(191):N−(3−{3−[(9−フェニルノニル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 4.00;MS(m/z): 426 (M+H)+。
実施例26(192):N−(3−{3−[(8−フェニルオクチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.89;MS(m/z): 412 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 320 (M+H)+。
実施例26(194):N−[3−(3−{[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 400 (M+H)+。
実施例26(195):N−(3−{3−[4−(ベンジルオキシ)ブトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 386 (M+H)+。
実施例26(196):N−(3−{3−[(3−フェノキシベンジル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 406 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 334 (M+H)+。
実施例26(198):N−[3−(3−ブトキシフェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 280 (M+H)+。
実施例26(199):N−{3−[3−(シクロペンチルメトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 306 (M+H)+。
実施例26(200):N−{3−[3−(ベンジルオキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 314 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.38;MS(m/z): 328 (M+H)+。
実施例26(202):N−[3−(3−イソブトキシフェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.29;MS(m/z): 280 (M+H)+。
実施例26(203):N−(3−{3−[(4−メチルペンチル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 308 (M+H)+。
実施例26(204):N−{3−[3−(3,3−ジメチルブトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 308 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.69;MS(m/z): 336 (M+H)+。
実施例26(206):N−{3−[3−(3−シクロヘキシルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.71;MS(m/z): 348 (M+H)+。
実施例26(207):N−{3−[3−(ペンチルオキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 294 (M+H)+。
実施例26(208):N−{3−[3−(ヘキシルオキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.51;MS(m/z): 308 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 322 (M+H)+。
実施例26(210):N−{3−[3−(オクチルオキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.71;MS(m/z): 336 (M+H)+。
実施例26(211):N−(3−{3−[(4−クロロベンジル)オキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.42;MS(m/z): 350, 348 (M+H)+。
実施例26(212):N−(3−{3−[2−(4−tert−ブチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.67;MS(m/z): 384 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 378 (M+H)+。
実施例26(214):N−(3−{3−[2−(4−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(215):N−{3−[3−(ノニルオキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.84;MS(m/z): 350 (M+H)+。
実施例26(216):N−(3−{3−[2−(3−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.45;MS(m/z): 342 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.93;MS(m/z): 364 (M+H)+。
実施例26(218):N−(3−{3−[2−(2−メチルフェニル)エトキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 342 (M+H)+。
実施例26(219):N−(3−{4−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 360 (M+H)+。
実施例26(220):N−(3−{4−[3−(4−ブロモフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 422, 420 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 410 (M+H)+。
実施例26(222):N−(3−{4−[3−(3−メチルフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(223):N−(3−{4−[3−(2−クロロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 378, 376 (M+H)+。
実施例26(224):N−(3−{4−[3−(2,6−ジクロロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 412, 410 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 378, 376 (M+H)+。
実施例26(226):N−(3−{4−[3−(2−メチルフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(227):N−(3−{4−[3−(3−クロロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.56;MS(m/z): 378, 376 (M+H)+。
実施例26(228):N−(3−{4−[3−(4−メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 372 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.58;MS(m/z): 422, 420 (M+H)+。
実施例26(230):N−(3−{4−[3−(3−ニトロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 387 (M+H)+。
実施例26(231):N−(3−{4−[3−(3−フルオロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.49;MS(m/z): 360 (M+H)+。
実施例26(232):N−(3−{4−[3−(3,4−ジメトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.34;MS(m/z): 402 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.71;MS(m/z): 434 (M+H)+。
実施例26(234):N−(3−{4−[3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 378 (M+H)+。
実施例26(235):N−(3−{4−[3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.31;MS(m/z): 432 (M+H)+。
実施例26(236):N−[3−(4−{3−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロポキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.64;MS(m/z): 426 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.69;MS(m/z): 478 (M+H)+。
実施例26(238):N−(3−{4−[3−(3−ブロモフェニル)プロポキシ]フェニル}プロピル)−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 422, 420 (M+H)+。
実施例26(239):N−[3−(4−{3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.75;MS(m/z): 478 (M+H)+。
実施例26(240):N−[3−(4−{3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロポキシ}フェニル)プロピル]−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.60;MS(m/z): 410 (M+H)+。
HPLC保持時間(分): 3.53;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(242):N−{3−[4−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イルメトキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.44;MS(m/z): 340 (M+H)+。
実施例26(243):N−{3−[4−(2−メチル−3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.55;MS(m/z): 356 (M+H)+。
実施例26(244):N−{3−[4−(3,3−ジフェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン トリフルオロ酢酸塩
HPLC保持時間(分): 3.62;MS(m/z): 418 (M+H)+。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.76 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.68 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.94 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 7.17 (m, 7H)。
4−フェニルブタン−1−オールの代わりに相当する化合物を用いて、実施例27と同様の操作に付すことにより、以下に示す化合物を得た。なお、実施例27(9)の化合物を製造するにおいては、工程Dは行わなかった。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.42 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7. 13 (m, 5H), 7.22 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.38 (m, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.66 (m, 6H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 7. 12 (m, 5H), 7.23 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.21 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.97 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.93 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.94 (t, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.91 (m, 3H), 1.35 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3. 93 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.90 (m, 3H), 1.32 (m, 8H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.90 (m, 3H), 1.31 (m, 10H), 1.74 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.89 (m, 3H), 1.29 (m, 12H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.12 (d, 2H)。
TLC : Rf 0.40 (クロロホルム:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (s, 9H), 1.67 (m, 8H), 2.53 (t, 2H), 2.64 (m, 4H), 3.23 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 6.81 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.27 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.81 (酢酸エチル:酢酸:水=3:1:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.83-2.00 (m, 4H), 1.99-2.13 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 4H), 3.04-3.20 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.14-7.33 (m, 10H)。
融点:181〜186℃;
TLC:Rf 0.19 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.39 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.77 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.88 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.74-2.83 (m, 4H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H)。
(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ブタ−2−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物と相当するアミン化合物を用いて、実施例29と同様の操作をし、以下に示した本発明化合物を得た。ただし、実施例29(4)の化合物は、塩酸塩への変換反応を行わなかった。
TLC:Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.84-1.01 (m, 2H) 1.13-1.40 (m, 6H) 1.61-1.83 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95-6.09 (m, 1H) 6.68-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.43 (d, J=9.50Hz, 1H)。
融点:162.5−163.3℃;
TLC:Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.09-7.33 (m, 6H), 6.66-6.80 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 2.71-2.83 (m, 4H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.26-2.38 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72-1.83 (m, 4H)。
TLC:Rf 0.14 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.03-7.39 (m, 6H), 6.64-6.82 (m, 2H), 4.20-4.48 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.92-4.06 (m, 2H), 3.57-3.82 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 2H), 2.61-2.79 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 1.72-1.83 (m, 4H);
融点:121〜122℃。
TLC:Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.66 (d, J=1.50Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.06-7.14 (m, 3H), 6.46 (d, J=3.00Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.00Hz, 2H), 3.15 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.53 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.48 (t, J=6.50Hz, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=8:2:0.4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.40 (d, J=8.97Hz, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, J=8.97Hz, 2H), 5.92-6.09 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.89-4.00 (m, 2H), 3.52 (t, J=7.04Hz, 2H), 3.47-3.68 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.04Hz, 2H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.80Hz, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H)。
β−アラニンの代わりに相当するアミン化合物を、(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ブタ−2−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例29と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 2.05-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.73-2.86 (m, 4H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 2H), 7.11-7.29 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.78-1.86 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.64-2.79 (m, 4H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.78 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.96-4.03 (m, 2H), 6.03-6.14 (m, 1H), 6.76 (d, J=15.50Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.09-7.28 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.48-1.58 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H), 3.78 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 6.02-6.14 (m, 1H), 6.76 (d, J=16.00Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.00Hz, 1H), 7.08-7.27 (m, 7H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.76-1.82 (m, 4H), 2.14 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.96-4.01 (m, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.09-7.28 (m, 5H), 7.38 (d, J=9.00Hz, 2H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.45-1.56 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 2H), 2.15 (d, J=1.50Hz, 3H), 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.50Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 5.75 (tq, J=7.50, 1.50Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.00Hz, 2H), 7.10-7.26 (m, 5H), 7.38 (d, J=9.00Hz, 2H)。
1H-NMR (CD3OD):δ 1.75-1.82 (m, 4H) 2.34 (t, J=8.00Hz, 2H) 2.63-2.71 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 2.85 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.23-3.28 (m, 2H) 3.79 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68-6.73 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.50Hz, 1H) 7.11-7.28 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.42 (d, J=7.00Hz, 3H) 1.75-1.81 (m, 4H) 2.29-2.44 (m, 2H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.73-2.78 (m, 2H) 2.86 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.61-3.72 (m, 1H) 3.82 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.64 (s, 1H) 6.68-6.73 (m, 2H) 7.00 (d, J=7.50Hz, 1H) 7.11-7.28 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.30 (d, J=7.00Hz, 3H) 1.73-1.82 (m, 4H) 2.33 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.63-2.71 (m, 2H) 2.81-2.95 (m, 3H) 3.06 (dd, J=13.00, 4.50Hz, 1H) 3.21-3.29 (m, 1H) 3.79 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 6.62 (s, 1H) 6.68-6.74 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1H) 7.10-7.28 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.74-1.82 (m, 4H) 2.35 (t, J=8.00Hz, 2H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.86 (t, J=8.00Hz, 2H) 3.47-3.72 (m, 2H) 3.85 (s, 2H) 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H) 5.36 (ddd, J=48.50, 8.00, 3.50Hz, 1H) 6.64 (s, 1H) 6.67-6.76 (m, 2H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1H) 7.10-7.30 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.72-1.83 (m, 4H) 2.34 (s, 3H) 2.64-2.71 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.23-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.00Hz, 2H) 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H) 5.96-6.08 (m, 1H) 6.70-6.75 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.09-7.28 (m, 5H) 7.42 (d, J=9.50Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 0.81-1.00 (m, 2H) 1.13-1.35 (m, 6H) 1.41-1.54 (m, 2H) 1.62-1.80 (m, 7H) 2.34 (s, 3H) 2.77 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.82 (d, J=7.50Hz, 2H) 3.95 (t, J=6.50Hz, 2H) 5.95-6.10 (m, 1H) 6.70-6.76 (m, 2H) 7.06 (d, J=15.50Hz, 1H) 7.43 (d, J=9.00Hz, 1H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.39 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.80 (d, J=16.11Hz, 1H) 6.10 (dt, J=16.11, 7.32Hz, 1H) 3.92-4.04 (m, 2H) 3.79 (dd, J=7.32, 1.01Hz, 2H) 3.24-3.29 (m, 2H) 2.75 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.60-2.71 (m, 2H) 1.71-1.86 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.40 (d, J=8.79Hz, 2H) 7.25 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.19 (d, J=8.60Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, 1H) 6.11 (dt, J=15.74, 7.14Hz, 1H) 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.79 (d, J=7.14Hz, 2H) 3.20-3.29 (m, 2H) 2.69-2.84 (m, 4H) 1.98-2.11 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.40 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.89 (d, J=8.79Hz, 2H) 6.81 (d, J=15.74Hz, 1H) 6.11 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H) 3.80 (d, J=7.32Hz, 2H) 3.22-3.29 (m, 2H) 2.75 (t, J=6.59Hz, 2H) 1.70-1.84 (m, 2H) 1.51-1.68 (m, 1H) 1.28-1.43 (m, 2H) 0.93 (d, J=6.59Hz, 6H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.59 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.08-7.28 (m, 6H) 6.95 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.87 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.70, 7.16Hz, 1H) 3.97 (t, J=6.41Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.16, 1.01Hz, 2H) 3.25-3.34 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.69Hz, 2H) 1.74-1.87 (m, 2H) 1.61-1.74 (m, 2H) 1.41-1.57 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.58 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.08-7.31 (m, 6H) 6.96 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.84, 7.19Hz, 1H) 3.93-4.04 (m, 2H) 3.85 (dd, J=7.19, 1.10Hz, 2H) 3.25-3.33 (m, 2H) 2.77 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.62-2.72 (m, 2H) 1.74-1.84 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.59 (d, J=8.79Hz, 1H) 7.12-7.31 (m, 5H) 6.96 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.56Hz, 1H) 6.18 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.97 (t, J=6.22Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.34 (m, 2H) 2.71-2.84 (m, 4H) 1.96-2.14 (m, 2H);
融点:119〜124℃。
TLC : Rf 0.13 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CDCl3+CD3OD=5:1):δ 2.19 (m, 2H) 2.47 (t, J=6.00Hz, 2H) 2.87 (m, 2H) 3.10 (t, J=6.00Hz, 2H) 4.10 (t, J=6.50Hz, 2H) 4.22 (s, 2 H) 7.12 (d, J=2.00Hz, 1H) 7.26 (m, 6H) 7.43 (dd, J=8.50, 2.00Hz, 1H) 7.79 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.40 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.61 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.70Hz, 2H) 7.34 (d, J=8.70Hz, 2H) 7.17 (d, J=15.92Hz, 1H) 7.05 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.78, 2.56Hz, 1H) 6.21 (dt, J=15.92, 7.25Hz, 1H) 5.06 (s, 2H) 3.86 (dd, J=7.25, 0.82Hz, 2H) 3.25-3.35 (m, 2H) 2.78 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.31 (s, 9H)。
TLC : Rf 0.41 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.57-7.67 (m, 5H) 7.50 (d, J=8.40Hz, 2H) 7.39-7.46 (m, 2H) 7.29-7.37 (m, 1H) 7.19 (d, J=15.73Hz, 1H) 7.10 (d, J=2.38Hz, 1H) 7.00 (dd, J=8.78, 2.38Hz, 1H) 6.19 (dt, J=15.73, 7.25Hz, 1H) 5.16 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.25, 1.10Hz, 2H) 3.26-3.36 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 2H)。
TLC : Rf 0.39 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.61 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.12-7.30 (m, 3H) 6.96-7.13 (m, 2H) 6.95 (d, J=2.38Hz, 1H) 6.88 (dd, J=8.60, 2.38Hz, 1H) 6.21 (dt, J=15.74, 7.32Hz, 1H) 3.99 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.86 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.27-3.36 (m, 2H) 2.75-2.88 (m, 4H) 2.00-2.13 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.11 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.75-1.80 (m, 4H), 2.27 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.82 (t, J=8.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 3.93-4.01 (m, 4H), 4.16-4.46 (m, 4H), 6.62 (s, 1H), 6.68-6.72 (m, 2H), 7.03 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.10-7.27 (m, 5H);
融点:152〜155℃。
TLC : Rf 0.27 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.11-7.30 (m, 5H), 7.03 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.35-6.62 (m, 2H), 6.05-6.26 (m, 1H), 3.89-4.06 (m, 2H), 3.64-3.89 (m, 5H), 3.15-3.37 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.28 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.36 (d, J=8.23Hz, 2H) 7.09-7.30 (m, 5H) 7.02 (d, J=16.28Hz, 1H) 3.88-4.07 (m, 2H) 3.62-3.88 (m, 5H) 3.16-3.40 (m, 2H) 2.46-2.85 (m, 4H) 1.71-1.87 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.30 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.09-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.41-6.58 (m, 2H), 6.04-6.30 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.67-3.89 (m, 5H), 3.05-3.43 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 2H), 1.42-1.59 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.16 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.73-7.97 (m, 6H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.56Hz, 1H) 7.25 (d, J=2.47Hz, 1H) 7.19 (dd, J=8.87, 2.47Hz, 1H) 4.37 (s, 2H) 4.14 (t, J=5.95Hz, 2H) 3.28-3.37 (m, 2H) 3.01-3.13 (m, 2H) 2.71-2.86 (m, 2H) 2.15-2.31 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.89 (s, 1H) 7.82 (d, J=8.42Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.42Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.60, 1.65Hz, 1H) 7.33-7.39 (m, 1H) 7.27-7.33 (m, 1H) 7.11-7.26 (m, 4H) 4.31 (s, 2H) 4.12 (t, J=6.13Hz, 2H) 3.20 (t, J=6.22Hz, 2H) 2.92-3.04 (m, 2H) 2.52 (t, J=6.22Hz, 2H) 2.08-2.24 (m, 2H) 1.95 (s, 3H)。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:酢酸=9:1:0.5);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.89 (s, 1H) 7.83 (d, J=8.50Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.50Hz, 1H) 7.50 (dd, J=8.42, 1.46Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.50Hz, 2H) 7.25 (d, J=2.38Hz, 1H) 7.14-7.21 (m, 2H) 4.32 (s, 2H) 4.19 (t, J=6.04Hz, 2H) 3.15-3.25 (m, 4H) 2.49-2.57 (m, 2H) 2.08-2.20 (m, 2H) 1.93 (s, 3H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.10-7.29 (m, 7H), 6.94 (d, J=9.00Hz, 2H), 5.55 (tq, J=7.00, 1.50Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.63 (dd, J=7.00, 1.00Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.62 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.12-2.15 (m, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.25 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.59 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.18 (dt, J=9.0, 8.8Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.3, 0.9Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.22 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.60 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.23Hz, 2H) 7.12-7.23 (m, 3H) 7.06 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.96 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H) 6.09-6.31 (m, 1H) 5.06 (s, 2H) 3.85 (dd, J=7.23, 1.01Hz, 2H) 3.22-3.39 (m, 2H) 2.76 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.61 (t, J=8.10Hz, 2H) 1.54-1.68 (m, 2H) 1.25-1.42 (m, 4H) 0.89 (t, J=6.90Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.25 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.11-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.06-6.30 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.2, 1.0Hz, 2H), 3.19-3.40 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.3Hz, 2H), 2.54-2.66 (m, 2H), 1.50-1.69 (m, 2H), 1.26-1.38 (m, 6H), 0.83-0.93 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.22 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.59 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.13-7.25 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6Hz, 1H), 6.04-6.30 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.84 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.42-2.58 (m, 2H), 1.69-1.89 (m, 5H), 1.20-1.52 (m, 6H)。
TLC : Rf 0.24 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.60 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.07 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.97 (dd, J=9.0, 2.6Hz, 1H), 6.18 (dt, J=15.6, 7.2Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.2, 1.2Hz, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.3Hz, 2H), 1.76-1.95 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.6Hz, 6H)。
TLC : Rf 0.25 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.48-7.68 (m, 5H) 7.24-7.47 (m, 4H) 7.18 (d, J=15.92Hz, 1H) 6.99 (d, J=2.56Hz, 1H) 6.91 (dd, J=8.69, 2.56Hz, 1H) 6.05-6.28 (m, 1H) 4.25 (t, J=6.68Hz, 2H) 3.85 (dd, J=7.32, 1.10Hz, 2H) 3.20-3.39 (m, 2H) 3.11 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.76 (t, J=6.68Hz, 2H)。
TLC : Rf 0.20 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.11-7.24 (m, 3H), 7.06 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.18 (dt, J=15.9, 7.1Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.85 (dd, J=7.1, 1.1Hz, 2H), 3.24-3.38 (m, 2H), 2.76 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.8Hz, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.19 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.49-7.67 (m, 3H), 7.41 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.18 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.8, 2.6Hz, 1H), 6.07-6.29 (m, 1H), 4.00 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.85 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.17-3.41 (m, 2H), 2.89 (dd, J=8.1, 7.3Hz, 2H), 2.68-2.82 (m, 2H), 2.01-2.19 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.71-6.79 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.27-3.33 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 6H), 2.33 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01-2.11 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 2.69-2.83 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.01-2.11 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.04-7.33 (m, 7H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.74-6.84 (m, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.12-7.29 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 2H), 2.00 (d, J=1.00Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.10-7.29 (m, 7H), 6.91 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.64-6.67 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.25-3.29 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.50Hz, 2H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.00 (d, J=1.00Hz, 3H), 1.76-1.82 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.91-3.99 (m, 4H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 6H), 2.29-2.38 (m, 2H), 2.16 (t, J=1.5Hz, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.50Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.15-4.47 (m, 6H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.80 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.99-2.11 (m, 2H);
融点:147〜150℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 4H), 3.26-3.34 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 2H), 2.16 (t, J=1.50Hz, 3H), 1.61-1.83 (m, 7H), 1.12-1.40 (m, 6H), 0.84-1.01 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.48 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.67-3.79 (m, 1H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.61-1.82 (m, 7H), 1.11-1.39 (m, 6H), 0.83-1.00 (m, 2H);
融点:160〜163℃。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 4H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.17-4.48 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 4H), 2.19-2.29 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.56 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.17-4.49 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.89 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.05-2.15 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.25-7.38 (m, 3H), 7.13-7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.02-2.13 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16-7.27 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.19-4.46 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.00-2.11 (m, 2H);
融点:133〜135℃。
TLC : Rf 0.15 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.56 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.06-7.35 (m, 5H), 6.63-6.88 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.22-4.59 (m, 4H), 3.94-4.06 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 1H), 2.84 (t, J=8.40Hz, 2H), 2.60-2.75 (m, 2H), 2.47 (t, J=7.20Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.27 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00-7.35 (m, 5H), 6.64-6.86 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 3.19-3.45 (m, 2H), 2.88 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.5Hz, 2H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.53 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.74-1.84 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.98 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.95 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 2.69-2.82 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H);
融点:135〜137℃。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30-7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.50Hz, 2H), 6.77 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.46 (m, 4H), 4.13-4.19 (m, 4H), 3.61-3.78 (m, 1H), 3.01 (t, J=7.00Hz, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.30 (s, 9H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.42 (t, J=8.00Hz, 2H), 7.29-7.36 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.21-4.44 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.17 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30-7.37 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 1H), 6.77 (dd, J=8.7, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.06 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.97-2.10 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.20 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.82 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.17 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.17-2.31 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.23-1.53 (m, 10H), 0.84-0.95 (m, 3H)。
TLC : Rf 0.27 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.10-7.37 (m, 11H), 6.63-6.73 (m, 2H), 4.19-4.45 (m, 5H), 4.15 (s, 2H), 3.88 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 2H);
融点:77〜83℃。
TLC : Rf 0.23 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.27-7.36 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.62-3.76 (m, 1H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.58 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.56-1.71 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.3Hz, 3H);
融点:144〜150℃。
TLC : Rf 0.20 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.24-7.43 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.73-6.94 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.06-4.47 (m, 4H), 3.60-3.82 (m, 1H), 2.73 (t, J=8.4Hz, 2H), 2.48 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.13-2.31 (m, 5H), 1.69-1.98 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.6Hz, 6H)。
TLC : Rf 0.20 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.37-7.43 (m, 2H), 7.29-7.36 (m, 3H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
TLC : Rf 0.22 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.02-7.15 (m, 4H), 6.77 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.21-4.42 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.68-2.84 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 2H);
融点:160〜165℃。
TLC : Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.05-7.27 (m, 7H), 4.23-4.42 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.95 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.67-2.78 (m, 2H), 2.61 (t, J=7.4Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.57-1.81 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.81-7.91 (m, 4H), 7.54 (dd, J=8.50, 1.50Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.19-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.74 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 9.17 (d, J=8.50Hz, 1H), 8.32-8.41 (m, 2H), 8.15-8.24 (m, 2H), 7.95-8.03 (m, 1H), 7.44 (d, J=9.00Hz, 1H), 7.03-7.07 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.16-4.34 (m, 4H), 3.65-3.82 (m, 1H), 2.80 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.80-7.84 (m, 1H), 7.73-7.79 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 4H), 6.91 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.50Hz, 1H), 5.38 (d, J=1.00Hz, 2H), 4.18-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.77 (m, 1H), 2.75 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.07-7.18 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.47 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.68-2.82 (m, 4H), 2.20-2.30 (m, 5H), 2.00-2.10 (m, 2H);
融点:132〜133℃。
TLC : Rf 0.14 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.85-6.98 (m, 2H), 6.73-6.83 (m, 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.58-3.81 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.8Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.29-1.44 (m, 2H), 0.94 (t, J=7.3Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.55-7.59 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 6.92 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 8.03-8.09 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.50Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, 1H), 2.77 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.20-2.31 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.50Hz, 1H), 6.74 (dt, J=16.00, 1.50Hz, 1H), 6.44 (dt, J=16.00, 5.50Hz, 1H), 4.71 (dd, J=5.50, 1.50Hz, 2H), 4.19-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.00Hz, 1H), 6.84-6.98 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.64-3.78 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.73 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H), 2.01-2.12 (m, 2H);
融点:157〜161℃。
TLC : Rf 0.14 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.41 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4Hz, 1H), 4.19-4.42 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.62-3.76 (m, 1H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.00-2.12 (m, 2H);
融点:121〜126℃。
TLC : Rf 0.16 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 2H);
融点:132〜136℃。
TLC : Rf 0.16 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.29-7.37 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.8Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.22-4.42 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.64 (q, J=7.6Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19-2.30 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.6Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.14 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.27-7.41 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.6Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.6Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.20-4.43 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17-2.29 (m, 2H), 1.70-1.90 (m, 5H), 1.34-1.54 (m, 5H);
融点:154〜158℃。
TLC : Rf 0.27 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.34 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.56Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.09-4.54 (m, 4H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.63-3.78 (m, 1H), 2.64-2.85 (m, 6H), 2.20 (t, J=7.80Hz, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 1.11 (t, J=7.50Hz, 3H);
融点:102〜105℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (DMSO-D6):δ 7.36 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.13-7.32 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.20Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.60, 2.20Hz, 1H), 3.97-4.03 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.25 (t, J=6.68Hz, 2H), 3.08-3.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.44 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.66-3.77 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.99-2.10 (m, 2H);
融点:126〜129℃。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.34 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.80 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.19-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 4.08 (t, J=6.50Hz, 2H), 3.64-3.77 (m, 1H), 2.99-3.14 (m, 2H), 2.60-2.79 (m, 5H), 2.20-2.30 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 2H);
融点:129〜132℃。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.00Hz, 2H), 3.63-3.76 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.78-2.99 (m, 3H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.20 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.24-4.43 (m, 4H), 4.20 (d, J=7.00Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.64-3.77 (m, 1H), 3.38 (dd, J=14.00, 5.00Hz, 1H), 2.96 (dd, J=14.00, 2.50Hz, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H)。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.42-7.54 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.75Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.89 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.72 (t, J=8.05Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00-2.16 (m, 2H);
融点:125〜133℃。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 1H), 6.92-7.04 (m, 3H), 6.74 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.07-4.24 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.64-2.81 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H);
融点:148〜153℃。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.60Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.08-7.20 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.74Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.34-3.51 (m, 1H), 2.79 (t, J=7.87Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H);
融点:151〜153℃。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.39 (d, J=8.23Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.23, 2.20Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.42, 2.65Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65Hz, 1H), 4.06-4.25 (m, 4H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 2.79 (t, J=8.05Hz, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.16-2.28 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H);
融点:74〜81℃。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.80Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.80Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.56Hz, 1H), 4.07-4.27 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.60 (q, J=7.75Hz, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.68Hz, 3H);
融点:158〜163℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.42Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.24Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.24Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.65Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.65Hz, 1H), 4.10-4.27 (m, 6H), 4.07 (s, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 3.01 (t, J=6.86Hz, 2H), 2.77-2.93 (m, 1H), 2.62-2.77 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.95Hz, 6H);
融点:148〜152℃。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=20:5:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.28-7.40 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.02-7.15 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.60, 2.75Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.75Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13Hz, 2H), 3.35-3.52 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.86Hz, 2H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.31 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 2H);
融点:136〜139℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.10-7.34 (m, 6H), 6.68 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.18-4.46 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.65-3.94 (m, 3H), 2.91-3.04 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.93-2.12 (m, 2H), 1.30 (d, J=7.00Hz, 3H);
融点:127〜133℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 6.75 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.36-4.48 (m, 2H), 4.19-4.33 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65-3.86 (m, 3H), 2.84 (dd, J=13.00, 6.50Hz, 1H), 2.73 (t, J=8.00Hz, 2H), 2.55 (dd, J=13.00, 7.50Hz, 1H), 2.15-2.29 (m, 6H), 1.01 (d, J=7.00Hz, 3H);
融点:105〜110℃。
TLC : Rf 0.30 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 6.72 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.20-4.47 (m, 5H), 4.16 (s, 2H), 3.64-3.80 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 4H), 2.19-2.31 (m, 5H), 1.80-2.09 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.00Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.18 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.19-7.29 (m, 3H), 7.09 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.65-6.75 (m, 2H), 5.37 (q, J=6.4Hz, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.60-3.75 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.43 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.25 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.57 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H)。
メチル({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミン(15mg)にアクリル酸(6.2μL)を加え、さらに全量が390μLになるまでメタノールを加え、60℃で24時間撹拌した。反応液を濃縮後、プレパラティブTLC(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4)にて精製し、以下の物性値を有する本発明化合物(11.2mg)を得た。
TLC : Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.79 (s, 1H) 7.77 (d, J=8.51Hz, 1H) 7.76 (d, J=8.97Hz, 1H) 7.46 (dd, J=8.51, 1.74Hz, 1H) 7.03-7.31 (m, 7H) 4.01-4.11 (m, 4H) 3.09 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.48-2.57 (m, 2H) 1.77-1.93 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.43-1.62 (m, 2H)。
メチル({6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]−2−ナフチル}メチル)アミンの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例32と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC : Rf 0.43 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.84 (s, 1H) 7.72-7.82 (m, 2H) 7.47 (dd, J=8.42, 1.83Hz, 1H) 7.06-7.29 (m, 7H) 4.22 (s, 2H) 4.05 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t, J=6.86Hz, 2H) 3.00 (q, J=7.20Hz, 2H) 2.62 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.53 (t, J=6.86Hz, 2H) 1.76-1.93 (m, 2H) 1.62-1.75 (m, 2H) 1.43-1.61 (m, 2H) 1.25 (t, J=7.20Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.24 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.89 (s, 1H) 7.84 (d, J=8.78Hz, 1H) 7.80 (d, J=9.15Hz, 1H) 7.49 (dd, J=8.42, 1.65Hz, 1H) 7.06-7.30 (m, 7H) 4.39 (s, 2H) 4.08 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.26-3.40 (m, 2H) 2.93-3.13 (m, 2H) 2.64 (t, J=7.68Hz, 2H) 2.59 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80-1.94 (m, 2H) 1.62-1.79 (m, 4H) 1.46-1.62 (m, 2H) 0.90 (t, J=7.41Hz, 3H)。
TLC : Rf 0.54 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.79 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.60Hz, 1H) 7.73 (d, J=9.15Hz, 1H) 7.48 (dd, J=8.60, 1.74Hz, 1H) 7.04-7.29 (m, 7H) 4.07 (t, J=6.31Hz, 2H) 4.01-4.13 (m, 2H) 2.93-3.13 (m, 2H) 2.65 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.44 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.79-1.94 (m, 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.47-1.63 (m, 2H) 1.25-1.34 (m, 1H) 1.21 (d, J=6.59Hz, 6H)。
TLC : Rf 0.28 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.90 (s, 1H) 7.75-7.87 (m, 2H) 7.52 (dd, J=8.32, 1.74Hz, 1H) 7.05-7.30 (m, 7H) 4.46 (s, 2H) 4.09 (t, J=6.40Hz, 2H) 3.83 (t, J=5.20Hz, 2H) 3.37 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.20 (t, J=5.20Hz, 2H) 2.65 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.60 (t, J=6.31Hz, 2H) 1.80-1.95 (m, 2H) 1.64-1.79 (m, 2H) 1.46-1.63 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.97Hz, 2H) 7.09-7.29 (m, 5H) 6.93 (d, J=8.97Hz, 2H) 3.97 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.38-3.52 (m, 2H) 3.17-3.38 (m, 4H) 2.95 (s, 3H) 2.79 (t, J=7.55Hz, 2H) 2.57 (t, J=6.59Hz, 2H) 2.26-2.41 (m, 2H) 1.98-2.24 (m, 4H)。
TLC : Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.09-7.30 (m, 7H) 6.86 (d, J=8.78Hz, 2H) 3.93 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.60-3.74 (m, 2H) 3.44 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.06-3.23 (m, 2H) 2.84 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.71-2.91 (m, 1H) 1.98-2.17 (m, 4H) 1.86-1.98 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.13-7.31 (m, 5H), 7.11 (d, J=8.78Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.78Hz, 2H), 3.95 (t, J=6.22Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.26-3.37 (m, 4H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 1.95-2.13 (m, 2H), 1.64 (s, 3H)。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.10-7.33 (m, 5H) 6.97-7.10 (m, 2H) 6.88 (d, J=7.32Hz, 2H) 3.92 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.52 (t, J=7.23Hz, 2H) 3.34-3.78 (m, 8H) 2.89 (t, J=7.23Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.59Hz, 2H) 1.93-2.14 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 6.99-7.37 (m, 6H) 6.85 (dd, J=8.60, 2.74Hz, 1H) 6.79 (d, J=2.74Hz, 1H) 4.21-4.66 (m, 2H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.55 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.35-3.85 (m, 2H) 3.03-3.26 (m, 2H) 2.93 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.78 (t, J=7.59Hz, 2H) 1.96-2.15 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.22 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.01-7.32 (m, 6H) 6.83 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1H) 6.79 (d, J=2.56Hz, 1H) 4.40 (s, 2H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.51-3.68 (m, 2H) 3.54 (t, J=7.04Hz, 2H) 3.09-3.23 (m, 2H) 2.91 (t, J=7.04Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.55Hz, 2H) 1.73-1.90 (m, 2H) 1.59-1.73 (m, 2H) 1.36-1.59 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.35 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.15-7.30 (m, 5H) 7.13 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.91 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.67 (s, 1H) 3.95 (t, J=6.31Hz, 2H) 3.87-3.96 (m, 2H) 3.31-3.35 (m, 2H) 3.21 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.45-2.54 (m, 2H) 2.42 (t, J=6.68Hz, 2H) 2.00-2.14 (m, 2H) 1.88-2.01 (m, 2H)。
TLC : Rf 0.26 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.06-7.30 (m, 7H) 6.89 (d, J=8.78Hz, 2H) 6.61 (s, 1H) 3.96 (t, J=6.22Hz, 2H) 3.84 (s, 2H) 3.19-3.40 (m, 4H) 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.58-2.68 (m, 2H) 2.58 (t, J=6.68Hz, 2H) 1.98-2.12 (m, 2H) 1.79-1.96 (m, 2H)。
実施例5で製造した化合物(48mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に3−(4−メチルフェニル)プロパノール(19mg)、ジエチルアゾジカルボキシレート(60mg)およびポリマーサポーテッドトリフェニルホスフィン(2.3mmol/g,60mg)を加え室温で2日撹拌した。不溶物をろ去し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、エーテル化合物を得た。得られた化合物の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(0.8mL)を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルにて洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物(32.5mg)を得た。
TLC : Rf 0.29 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.01-7.17 (m, 6H), 6.76-6.91 (m, 2H), 3.90 (t, J=6.31Hz, 2H), 3.24 (t, J=6.59Hz, 2H), 2.93-3.08 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.87-2.10 (m, 4H)。
6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(300mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル(199mg)および水素化ナトリウム(60%、97.8mg)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(E/Z混合物、207mg)を得た。
TLC : Rf 0.68 (ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
TLC : Rf 0.25 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 7.08-7.32 (m, 6H) 6.67-6.82 (m, 2H) 5.89 (t, J=4.57Hz, 1H) 3.89-4.07 (m, 2H) 3.23-3.40 (m, 2H) 3.19 (t, J=7.50Hz, 2H) 2.83 (t, J=7.59Hz, 2H) 2.62-2.77 (m, 6H) 2.19-2.29 (m, 2H) 1.72-1.85 (m, 4H)。
メチル 2−メトキシ−5−アミノベンゾエートの代わりに相当するアミン化合物を用いて、WO02/092068号パンフレット記載の実施例1→実施例2と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
HPLC保持時間(分:HPLCの測定条件は実施例26参照): 4.31;
MS(m/z): 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+。
HPLC保持時間(分:HPLCの測定条件は実施例26参照): 4.27;
MS(m/z): 891 (2M+H)+, 446 (M+H)+。
β−アラニンの代わりに相当するアミン化合物を、(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]ブタ−2−エナールの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例29と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 7.04-7.16 (m, 3H), 6.79 (dd, J=8.60, 2.74 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.86-2.02 (m, 1H), 1.44-1.64 (m, 1H), 1.03 (t, J=6.68 Hz, 2H);
融点:70〜84℃。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.95-7.10 (m, 2H), 6.81-6.94 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.75 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.75 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 4H), 2.15-2.31 (m, 8H), 1.94-2.10 (m, 2H)。
融点:149〜152℃。
TLC:Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 8.83 (dd, J=4.5, 1.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83-6.97 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.11-4.28 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.13-2.28 (m, 5H)。
TLC:Rf 0.23 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=50:10:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.74 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.34-3.52 (m, 1H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.95-2.10 (m, 2H);
融点:144〜150℃。
TLC:Rf 0.18 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=50:10:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.13-4.26 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34-3.50 (m, 1H), 2.98 (t, J=7.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 2.18-2.29 (m, 5H), 1.99-2.14 (m, 2H);
融点:125〜127℃。
TLC:Rf 0.17 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=50:10:1);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12-4.28 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.66-2.76 (m, 4H), 2.15-2.28 (m, 11H), 1.89-2.09 (m, 2H);
融点:167〜172℃。
TLC:Rf 0.31 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.77 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.11-4.24 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (d, J=6.50Hz, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 2.96 (dd, J=16.00, 5.00Hz, 1H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.70-2.77 (m, 2H), 2.61 (dd, J=16.00, 10.50Hz, 1H), 2.19-2.28 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H)。
TLC:Rf 0.29 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.63-7.73 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.00Hz, 2H), 7.28 (t, J=9.00Hz, 2H), 7.17 (d, J=9.50Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.13-3.56 (m, 7H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.01 (s, 3H)。
TLC:Rf 0.32 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.25-7.32 (m, 5H), 6.99 (t, J=9.00Hz, 4H), 6.69 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.50Hz, 1H), 4.14-4.31 (m, 5H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (t, J=6.00Hz, 2H), 3.38-3.49 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 5H)。
TLC:Rf 0.25 (クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4)
1H-NMR(CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 3H), 6.74 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.12-4.26 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.50 Hz, 2H), 3.36-3.49 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.63 (t, J=8.00 Hz, 2H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.73-1.84 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H);
融点:129〜133℃。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.64 (d, J=2.56 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.23, 2.56 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.23 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.23, 2.74 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.09-4.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 4.03 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.88-3.03 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.98-2.14 (m, 2H);
融点:127〜128℃。
TLC:Rf 0.15 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1), 1H-NMR(CD3OD):δ 7.67 (s, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.39-7.47 (m, 4H), 7.30-7.36 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.70, 2.38 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.38 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.21-4.43 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.63-3.81 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.14-2.30 (m, 5H);
融点:119〜120℃。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.87 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.12-4.27 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 5H), 2.03-2.17 (m, 2H);
融点:119〜124℃。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.56 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.56 Hz, 1H), 4.04-4.22 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.32-3.46 (m, 1H), 2.80 (t, J=7.59 Hz, 2H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 5H), 1.96-2.11 (m, 2H);
融点:159〜164℃。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.45-7.55 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.21 (t, J=10.43 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.65 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.33-3.50 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 5H), 2.00-2.13 (m, 2H)。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.48 (dd, J=8.60, 5.49 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.24, 2.65 Hz, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.60, 2.56 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.56 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.49 (m, 1H), 2.90-3.03 (m, 2H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.16-2.32 (m, 5H), 1.93-2.13 (m, 2H);
融点:126〜128℃。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.09-7.30 (m, 3H), 6.65-6.75 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.09-3.22 (m, 5H), 2.78 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.92-2.04 (m, 5H);
融点:151〜155℃。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.93-7.03 (dd, J=9.00, 7.00 Hz, 2H), 6.76 (dd, J=8.42, 2.74 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.74 Hz, 1H), 4.09-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.33-3.51 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.72 (t, J=8.41 Hz, 2H), 2.17-2.29 (m, 5H), 1.98-2.13 (m, 2H);
融点:140〜144℃。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.60, 2.84 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.84 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.15 Hz, 2H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 4.02 (t, J=5.85 Hz, 2H), 3.35-3.49 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.69-2.76 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.17-2.28 (m, 5H), 1.81-1.98 (m, 2H);
融点:144〜146℃。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.27-7.34 (m, 2H), 7.05-7.20 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.51, 2.65 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.34-3.48 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 4H), 2.20-2.29 (m, 5H), 1.98-2.10 (m, 2H);
融点:118〜119℃。
TLC:Rf 0.26(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.30-7.37 (m, 2H), 7.10 (dd, J=10.43, 2.01 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.96, 2.01 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.65 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.65 Hz, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.22 Hz, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.66-2.76 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 5H), 1.99-2.12 (m, 2H);
融点:126〜128℃。
TLC:Rf 0.24(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.42 Hz, 1H), 7.06-7.16 (m, 2H), 6.75 (dd, J=8.42, 2.47 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.47 Hz, 1H), 4.10-4.27 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 5H), 1.96-2.12 (m, 2H);
融点:160〜162℃。
TLC:Rf 0.20 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1)
1H-NMR(CD3OD):δ 7.60 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.60 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=8.60, 2.38 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.20-4.45 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.04 Hz, 2H), 3.59-3.78 (m, 1H), 2.88 (t, J=7.80 Hz, 2H), 2.67-2.77 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 5H), 2.00-2.14 (m, 2H);
融点:120〜124℃。
TLC:Rf 0.17 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1)
1H-NMR(CD3OD):δ 7.26-7.36 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.78, 2.74 Hz, 1H), 6.98 (td, J=8.42, 2.74 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.40, 2.38 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.38 Hz, 1H), 4.21-4.41 (m, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.99 (t, J=6.13 Hz, 2H), 3.62-3.77 (m, 1H), 2.91 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.73 (t, J=6.30 Hz, 2H), 2.19-2.29 (m, 5H), 2.00-2.12 (m, 2H);
融点:125〜127℃。
TLC:Rf 0.23(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.35 (td, J=9.01, 4.94 Hz, 1H), 7.26 (td, J=9.01, 4.67 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.23 Hz, 1H), 6.65-6.72 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.95 Hz, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.13-3.20 (m, 5H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 5H);
融点:156〜159℃。
TLC:Rf 0.21(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.30 (d, J=8.50 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=9.00, 8.00 Hz, 2H), 6.73 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.11-4.25 (m, 4H), 4.07 (s, 2H), 3.98 (t, J=6.00 Hz, 2H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J=7.50 Hz, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 5H), 1.97-2.08 (m, 2H);
融点:159〜162℃。
TLC:Rf 0.19 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1)
1H-NMR(CD3OD):δ 7.34 (d, J=8.23 Hz, 1H), 7.03-7.26 (m, 5H), 6.70-6.85 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.60-3.81 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.67-2.81 (m, 4H), 2.20-2.32 (m, 5H), 1.01 (s, 6H);
融点:124〜127℃。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.03-4.25 (m, 8H), 3.34-3.49 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 2.69-2.80 (m, 4H), 2.09-2.29 (m, 6H), 1.70-2.03 (m, 5H);
融点:99〜107℃。
TLC:Rf 0.32(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.33 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.50, 2.50 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.14-4.25 (m, 4H), 4.07-4.14 (m, 4H), 3.35-3.48 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.69-3.01 (m, 4H), 2.19-2.39 (m, 7H), 1.71-1.91 (m, 2H);
融点:163〜167℃。
TLC:Rf 0.29(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=80:20:4);
1H-NMR(CD3OD):δ 7.32 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.00 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=9.00, 2.50 Hz, 1H), 6.76-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J=2.50 Hz, 1H), 4.05-4.24 (m, 8H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 2.69-3.02 (m, 4H), 2.19-2.43 (m, 7H), 1.76-1.92 (m, 2H);
融点:149〜153℃。
TLC:Rf 0.19 (n−ブタノール:酢酸:水=20:4:1)
1H-NMR(CD3OD):δ 7.29 (d, J=7.87 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.24-4.46 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.53-3.86 (m, 1H), 2.84-2.86 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.41 (d, J=7.14 Hz, 2H), 2.15-2.30 (m, 5H), 1.68-1.90 (m, 1H), 0.87 (d, J=6.77 Hz, 6H);
融点:154〜157℃。
MS(m/z):420 (M+H)+, 319, 187。
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(24.3g)のアセトン(160mL)溶液に室温で臭化ベンジル(29.4mL)および炭酸カリウム(31.1g)を加え、40℃で3.5時間撹拌した。不溶物をろ去後、濃縮し、tert−ブチルメチルエーテル−ヘキサン(1:4)混合溶媒にて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(34.5g)を得た。
TLC:Rf 0.38(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
参考例01で製造した化合物(34.5g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、55mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷−飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、2N塩酸を加え室温で3時間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(24.8g)を得た。
TLC:Rf 0.57(ヘキサン:酢酸エチル=15:1)。
オキシ塩化リン(26.7g)に0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)を滴下し、20分撹拌した。ここに、参考例02で製造した化合物(24.8g)の塩化メチレン(60mL)溶液をゆっくり滴下し、室温で90分撹拌した。反応液を0℃に冷却し、氷にあけしばらく放置後、ヘキサン−酢酸エチル(1:2)混合溶媒にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた固体をtert−ブチルメチルエーテルにて洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物(19.9g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
チオアニソール(35mL)に0℃でトリフルオロ酢酸(140mL)を加え、ここに参考例03で製造した化合物(9.17g)を少しずつ加え、室温にて4時間撹拌した。反応液を氷にあけ、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、tert−ブチルメチルエーテルにて洗浄した。水層に1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1→2:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(6.03g)を得た。
TLC:Rf 0.26(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの代わりに参考例04で製造した化合物を、臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−3−(4−フルオロフェニル)プロパンを用いて、参考例01と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 10.32 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.50Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.50, 5.50Hz, 2H), 6.97 (t, J=8.50Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.50, 2.50Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.50Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.00Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.50Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H)。
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.0g)の塩化メチレン(20mL)溶液に、−78℃にてトリエチルアミン(5.16mL)および無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.49mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.34g)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=85:15)。
ヨウ化第一銅(48mg)に参考例06で製造した化合物(353mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液、トリエチルアミン(279μL)および1−エチニル−4−イソブチルベンゼン(158mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液を加え室温で5分撹拌した。ここにテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg)を加え、19時間撹拌した。1N塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(209mg)を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)。
参考例07で製造した化合物(200mg)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液にメチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、0.33mL)を0℃で加え、30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=87:13)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(154mg)を得た。
TLC:Rf 0.36(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例08で製造した化合物(150mg)のエタノール(4mL)溶液に10%パラジウム/炭素(15mg)を加え、水素気流下15分撹拌した。触媒をセライトろ過後、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(153mg)を得た。
TLC:Rf 0.40(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)。
参考例09で製造した化合物(150mg)の塩化メチレン(3mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(1mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみ)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(129mg)を得た。
TLC:Rf 0.35(ヘキサン)。
参考例02で製造した化合物の代わりに参考例10で製造した化合物を用いて、参考例03と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.66(ヘキサン:酢酸エチル=3:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 10.35 (s, 1H), 7.46 (d, J=7.87Hz, 1H), 7.00-7.14 (m, 6H), 2.90 (s, 4H), 2.71 (t, J=7.32Hz, 2H), 2.42-2.56 (m, 7H), 1.76-1.93 (m, 1H), 0.90 (d, J=6.59Hz, 6H)。
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.0g)のアセトン(120mL)溶液に炭酸カリウム(8.5g)およびメトキシメチルクロリド(4.0g)を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(6.0g)を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
ビニルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒドロフラン溶液、24.4mL)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に参考例12で製造した化合物(2.7g)を−20℃で加え、1時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮後、さらに飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。得られた残さのトルエン(50mL)溶液に、オルト酢酸トリエチル(14.9mL)およびプロピオン酸(122μL)を加え、130℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製した。得られた化合物のメタノール(60mL)溶液に10%パラジウム/炭素(285mg)を加え、水素気流下2時間撹拌した。触媒をセライトろ過後、濃縮した。得られた化合物のエタノール(40mL)溶液に濃塩酸(4mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(2.37g)を得た。
TLC:Rf 0.37(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)。
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの代わりに参考例13で製造した化合物(1.13g)を、臭化ベンジルの代わりに1−ブロモ−4−フェニルブタン(1.63g)を用いて、参考例01と同様の操作をした。得られた化合物のメタノール(2mL)−テトラヒドロフラン(10mL)混合溶液に5N水酸化ナトリウム(10mL)を加え、3日間撹拌した。5N塩酸を加え塩化エチレンで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(1.45g)を得た。
TLC:Rf 0.56(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
参考例14で製造した化合物(100mg)の塩化メチレン(1mL)溶液に触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキザリルクロリド(40μL)を加え、30分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残さのトルエン(2mL)溶液に0℃で塩化第二スズ(43μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1→6:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(88mg)を得た。
TLC:Rf 0.34(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)。
参考例1で製造した化合物の代わりに参考例15で製造した化合物を用いて、参考例2→参考例3と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)。
以下に示す生物学的実施例において本発明化合物の薬理活性を確認した。全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、遺伝子高発現細胞を作製し、常法となっている方法を活用した。また、本発明化合物を評価するための、本発明の測定方法は、測定方法、測定精度および/または測定感度に改良等を加えたものである。以下に詳細を示す。組織プレパラートの作製についても、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、常法となっている方法を活用し、適宜改良等を加えた。
[実験方法]
EDG−6過剰発現細胞を12穴プレートに2×105個播き、12時間後に細胞を0.5mLのアッセイバッファーで2回洗浄した。KD値、Bmax値を出すための飽和結合実験においては種々の濃度のD−エリスロ−スフィンゴシン−3−[3H]−1−ホスフェートと2μLの0.01N NaOHを加えた0.4mLのアッセイバッファー中において、60分氷上の条件で細胞をインキュベートした。次にウェルを0.8mLのアッセイバッファーで2回洗浄した後、0.1mLの0.5%TCA(トリクロロ酢酸)、0.4mLのライシスバッファー(2% Na2CO3、4% NaOH、0.1% SDS)、0.1mLの1N 塩酸を加えて、細胞全体を破砕させた。0.5mLの破砕液をピペットマンにてガラスバイアル(PACKARD)へ回収し、7mLのACSII(Amersham)を加え、よく撹拌させた後に、液体シンチレーションカウンター(TRI−CARB 2900TR PACKARD)で放射活性を測定し、KD値を求めた。なお、非特異的結合は0.01N NaOHの代わりに非標識S1Pを終濃度で25μMとなるように加えることにより求めた。また以上より求めたKD値をもとにKi値を求める競合結合実験では、5nMのD−エリスロ−スフィンゴシン−3−[3H]−1−ホスフェートと0〜1μMの被験化合物を加えた0.4mLのアッセイバッファー中において、60分氷上の条件で細胞をインキュベートした。以下、洗浄作業以降は飽和結合実験と同様にして放射活性を測定した。
本発明化合物は、100μmol/LにてS1PのEDG−6への結合に対して50%以上の阻害活性を示した。例えば、3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸のKi値は0.352μmol/Lであった。
[実験方法]
EDG−6を過剰発現させたCHO細胞膜画分を用いて、同様の実験を行った。膜各分1mg protein/mLを使用し、96穴アッセイプレート内で反応した。各ウェルに2x Binding Buffer(100mmol/L Tris pH7.5,200mM NaCl,30mM NaF,1% BSA)で希釈したvehicle(DMSO)溶液または2倍濃度のリガンド溶液80μLと40μLの10nmol/L [3H]−PhS1P(5,5,6,6−テトラトリチウムフィトスフィンゴシン1リン酸:本品は以下の方法に従って製造した。文献(テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.),38(34),6027−6030(1997))記載の方法に準じて製造した化合物(anti−7:tert-ブチル (4S)−4−[(1S,2R)−1−(ベンジロキシ)−2−ヒドロキシヘキサデカ−3−イン−1−イル]−2,2−ジメチル−1,3−オキサゾリジン−3−カルボキシラート)を、カリウムヘキサメチルジシリルアミド存在下テトラヒドロフラン中臭化ベンジルと反応させることにより水酸基を保護し、続いて塩化水素/メタノール溶液で処理し、アセトニド基を脱保護した。得られた化合物を塩化メチレン中テトラゾール存在下N,N−ジエチル−1,5−ジヒドロ−2,4,3−ベンゾジオキサホスフェピン−3−アミンと反応させた後、メタクロロ過安息香酸により酸化後、ASCA−2触媒(エヌ・イーケムキャット(株)製、活性炭担持の4.5%パラジウム−0.5%白金触媒、ファインケミカル 2002年10月1日号,5−14ページ参照)存在下メタノール中トリチウム雰囲気下で反応させた。得られた化合物を塩化メチレン中、4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液で処理して、目的とする化合物を得た。)を加えた後、膜画分溶液40μLを加えて室温で60分反応させた。反応後、96穴UNIFILTERを用いて吸引ろ過し、洗浄バッファー(50mmol/L Tris pH7.5,0.5% BSA) 50mLで3回洗浄した後、60℃で45分間乾燥させた。MicroScint20 50μL/wellを加えて、プレートをTopSeal−Pでカバーした後、TopCount(Perkin Elmer)で放射活性を計測した。
本発明化合物は、100μmol/LにてS1PのEDG−6への結合に対して50%以上の阻害活性を示した。
[実験方法]
ヒトEDG−1、EDG−3、EDG−5またはEDG−8遺伝子をそれぞれ過剰発現させたチャイニーズハムスターオーバリー(CHO)細胞を、10%FBS(ウシ胎児血清)、ペニシリン/ストレプトマイシンおよびブラスチサイジン(5μg/ml)含有のHam’sF12培地(GIBCO BRL社製)で培養した。培養した細胞を5μM Fura2−AM溶液(10%FBS、20mM HEPES緩衝液(pH7.4)、および2.5mM プロベネシド含有のHam’sF12培地)中で、37℃、60分間インキュベートした。20mM HEPES緩衝液(pH7.4)および2.5mM プロベネシドを含むHanks液で1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム(FDSS6000;浜松ホトニクス(株))にプレートをセットし、30秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。被験化合物(終濃度:1nM〜10μM、ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液)を添加し、その5分後にS1P(終濃度:100nM)を添加して、S1P添加前後の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を3秒間隔で測定した(励起波長340nmおよび380nm、蛍光波長500nm)。
例えば、EDG−1について、3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸のEC50値は0.255μmol/Lであった。
[実験方法]
雄性Sprague−Dawleyラット(日本チャールスリバー、使用時6週齢)に被験化合物を経口投与した。投与4時間後から72時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。得られた血液の一部を、多項目自動血球計数装置(Sysmex SF−3000)を用い、血球数を計測し、リンパ球数、好中球数、血小板数を測定した。例数は4または5で行った。
本発明化合物は、血中リンパ球数を減少させ、強いリンパ球のホーミング作用を示した。また、投与72時間後においても本発明化合物の血中リンパ球の減少作用は持続していることがわかった。例えば、3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸は、投与4時間後において、10、30、100mg/kgで濃度依存的に血中リンパ球数を減少させた。
[実験方法]
雄性BALB/c系マウスを用いて、被験化合物を経口投与し、4時間後から72時間後に、エーテル麻酔下において、腹部大静脈より採血した。血液中の総白血球数、リンパ球数、好中球数、赤血球数、血小板数、ヘマトクリット値を多項目自動血球計数装置(SF−3000, Sysmex)にて測定した。評価方法は、溶媒投与群(Vehicle群)における平均血球数を100%とし、各化合物投与群の平均血球数から% of Vehicle値を算出した。被験化合物投与量と% of Vehicle値から検量線を作成し、血中血球数を50%にまで落とすのに必要な化合物投与量をED50値として算出した。
[実験方法]
雄性Sprague−Dawleyラット(日本チャールスリバー、使用時6週齢)に本発明被験化合物またはvehicleを連日経口投与した。その後被験化合物またはvehicleの投与を中止し、経時的に血中リンパ球数の回復速度を観察した。例えば、ラットを10群に分け、被験化合物を10日間投与するラットを5群、またvehicleを10日間投与するラットを5群に割り付けた。10日間の投与後、休薬して1日、2日、3日、4日、5日目にそれぞれvehicle投与群および、被験化合物投与群から1群ごとを用いてラットの血中リンパ球数を測定した。ラットをエーテル麻酔下において腹部大静脈より全血を採血し、得られた血液の一部を、多項目自動血球計数装置(SF−3000、Sysmex)を用い、血球数を計測し、リンパ球数、好中球数、血小板数を測定した。各群例数は4または5で行った。
[実験方法]
生物学的実施例4で使用した、被験化合物投与を行った雄性Sprague−Dawleyラット(日本チャールスリバー、使用時6週齢)および溶媒のみを投与したラットより、それぞれ種々リンパ節を摘出した。定法に従い、組織をホルマリン固定した後、組織断片を作製し、ヘマトキシリン・エオジン重染色法により、リンパ組織内の皮質部、髄質部、辺縁洞部、リンパ洞部等の状態を観察した。
[実験方法]
雄性BALB/c系マウスを用いて、被験化合物を経口投与し、24時間後に、エーテル麻酔下において、脱血死させた後、直ちにパイエル板、胸腺等の各種リンパ器官を摘出した。これらよりリンパ球を調製し、以後の解析を行った。すなわち、抗CD3抗体、抗CD4抗体、抗CD8、抗B220抗体などを用いて細胞を染色し、フローサイトメーターを用いて各種陽性細胞を計測した。
[実験方法]
マウスより脾臓またはリンパ節を摘出し、それぞれより定法に従って(J.Immunol.171:3500−3507,2003)リンパ球を調製した。調製したリンパ球(例えば1×107個/mL)をケモタクティックチャンバーの上層に加え、下層にはS1PあるいはCCL−5やCCL−21等の各種ケモカインを加えた。また、被験化合物を同時にあるいは単独で下層もしくは上層に加え、リンパ球の遊走作用に対する抑制作用、または亢進作用を観察した。
[実験方法]
被験化合物を投与あるいは溶媒のみを投与したラットより全血を採血し、抗CD3抗体,抗CD45RA抗体、抗CD4抗体、抗CD8a抗体および抗CD161a抗体などを用いて細胞を染色し、被験化合物の血液細胞フェノタイプに及ぼす影響を観察した。例えば、スピッツ型テストチューブに細胞を浮遊させて、7−AAD Viability Dye、FITC標識抗CD3抗体、FITC標識抗CD45RA抗体、FITC標識抗CD8b抗体、PE標識抗CD4抗体、FITC標識抗CD161a抗体を加え混和し、室温暗所で15分間放置した。その後、溶血試薬IOTest 3 Lysing Solutionを加えて撹拌し、室温暗所で10分間放置した。その後、1300rpm(320g)で5分間遠心し、沈渣を1mLのDPBSに浮遊させ、フローサイトメーターEPICS XL(ベックマンコールター)で10000個またはそれ以上の細胞を測定した。
[実験方法]
EDG−1を過剰発現させたCHO細胞を用いて、被験化合物刺激によるEDG−1蛋白質の細胞内へのインタナリゼーションを観察した。方法はFASEB 18:551−553,2004に従った。
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例1:
3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸(100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20.0g)、ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10.0g)、微結晶セルロース(870g)の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸(200g)、マンニトール(2kg)、蒸留水(50L)の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
一般式(I)で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグは、S1P受容体、特にEDG−6結合能を有する化合物であり、かつ長時間薬理活性が持続することから、哺乳動物、特にヒトにおいて、移植に対する拒絶反応、移植臓器廃絶、移植片対宿主病、自己免疫性疾患(全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症等)、アレルギー性疾患(アトピー性皮膚炎、喘息等)、炎症、感染症、潰瘍、リンパ腫、悪性腫瘍、白血病、組織へのリンパ球浸潤を伴う疾患等の予防および/または治療薬として有用である。
Claims (43)
- 一般式(I)
- 一般式(I)
- 環Aがベンゼン、インダン、インデンまたはナフタレン環である請求項2記載の化合物。
- 環Bが置換基を有していてもよいC5〜12の単環または二環式炭素環である請求項2記載の化合物。
- 環Bが置換基を有していてもよいベンゼンまたはナフタレン環である請求項6記載の化合物。
- 環Bが置換基を有していてもよい、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい5〜12員の単環または二環式複素環である請求項2記載の化合物。
- 環Bが置換基を有していてもよいジヒドロナフタレン、インデン、6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[7]アヌレン、ピリジン、インドール、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロイソキノリン、イソインドリンまたはテトラヒドロベンゾアゼピン環である請求項2記載の化合物。
- 環B1で示される含窒素複素環がピロール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロールまたはテトラヒドロアゼピン環である請求項4記載の化合物。
- Xが置換されていてもよいC1〜8アルキレン基、置換されていてもよいC2〜8アルケニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−CO−、−O−、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜8の二価基である請求項2記載の化合物。
- Xが置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−、−(CH2)7−、−(CH2)8−、−CH2−O−、−(CH2)2−O−、−(CH2)3−O−、−(CH2)4−O−、−(CH2)5−O−、−CH=CH−CH2−O−または−シクロプロピレン−CH2−O−(ただし、各基の右側が環Bと結合するものとする。)である請求項11記載の化合物。
- Yが置換されていてもよいC1〜10アルキレン基、置換されていてもよいC2〜10アルケニレン基、置換されていてもよいC2〜10アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子、−CO−、−O−、−S−、置換されていてもよいフェニレン基、−(置換されていてもよいアジリジン)−、−(置換されていてもよいアゼチジン)−、−(置換されていてもよいピロリジン)−、−(置換されていてもよいピペリジン)−、−(置換されていてもよいピペラジン)−および−(置換されていてもよいテトラヒドロピリジン)−基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜10の二価基である請求項2記載の化合物。
- Yが置換されていてもよい−(CH2)3−NHCH2−、−(CH2)3−NCH3−CH2−、−(CH2)3−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−NH−(CH2)2−、−(CH2)2−CONHCH2−、−(CH2)2−CONH−(m−フェニレン)−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)4−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)5−、−CRY1=CH−CH2−NH−(CH2)2−、−CH=CRY1−CH2−NH−(CH2)2−、−CRY1=CH−CH2−NH−CH2−、−CH2−(アゼチジン)−、−(CH2)2−(アゼチジン)−、−(CH2)3−(アゼチジン)−、−CRY1=CH−CH2−(アゼチジン)−、−CH=CRY1−CH2−(アゼチジン)−、−(CH2)3−(ピペリジン)−または−CRY1=CH−CH2−(ピペリジン)−(基中、RY1は水素原子、ハロゲン原子、または1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜4アルキル基を表し、各基の右側が環Bと結合するものとする。)である請求項13記載の化合物。
- Y1が置換されていてもよいC1〜3アルキレン基および−CO−からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる主鎖の原子数1〜4の二価基である請求項3記載の化合物。
- Y1が置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)2−CO−、−CO−(CH2)2−または−(CH2)3−である請求項15記載の化合物。
- Y2が置換されていてもよいC1〜3アルキレン基および置換されていてもよいフェニレン基からなる群より選ばれる1〜4個の組み合わせからなる、主鎖の原子数1〜5の二価基である請求項3記載の化合物。
- Y2が置換されていてもよい−CH2−、−(CH2)2−または−(m−フェニレン)−である請求項17記載の化合物。
- R1で示される置換基がハロゲン原子、置換されていてもよいC1〜20アルキル基、または置換されていてもよいC1〜20アルキルオキシ基である請求項2記載の化合物。
- R1で示される置換基がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、トリフルオロメチル基またはメトキシ基である請求項19記載の化合物。
- R7が水素原子または置換されていてもよいC1〜20アルキル基である請求項3記載の化合物。
- 一般式(I−S−3a)
- (1) N−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロパ−2−エニル}−β−アラニン、(2) N−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}−β−アラニン、(3) 1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}アゼチジン−3−カルボン酸、(4) 1−{[6−(3−フェニルプロポキシ)−2−ナフチル]メチル}ピペリジン−4−カルボン酸、(5) N−{(2E)−3−[2−メチル−4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロパ−2−エニル}−β−アラニン、(6) 1−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−プロペニル}ピペリジン−4−カルボン酸、(7) 1−{(2E)−3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−2−プロペニル}アゼチジン−3−カルボン酸、(8) N−{3−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]プロピル}−β−アラニン、(9) 3−({(2E)−3−[4−(3−フェニルプロピル)フェニル]−2−ブテニル}アミノ)プロパン酸、(10) 3−({(2E)−3−[4−(3−シクロヘキシルプロポキシ)−2−メチルフェニル]−2−プロペニル}アミノ)プロパン酸、(11) 1−{[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}−3−アゼチジンカルボン酸、(12) N−{[1−(5−フェニルペンチル)−1H−インドール−5−イル]メチル}−β−アラニン、(13) 3−[4−[4−(3−フェニルプロポキシ)フェニル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸、(14) 1−(6−[3−(4−クロロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニルメチル)−3−アゼチジンカルボン酸、および(15) 1−(6−[3−(4−フルオロフェニル)プロポキシ]−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニルメチル)−3−アゼチジンカルボン酸である請求項2記載の化合物。
- (1) N−((2E)−3−{2−メチル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパ−2−エニル)−β−アラニン、(2) N−((2E)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−2−プロペニル)−β−アラニンまたは(3) 3−({[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}アミノ)プロパン酸である請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- S1P受容体結合剤である請求項27記載の医薬組成物。
- EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合剤である請求項28記載の医薬組成物。
- EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合剤がEDG−1アゴニスト作用を有していてもよいEDG−6アゴニストである請求項29記載の医薬組成物。
- EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療剤である請求項27記載の医薬組成物。
- EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患が移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および/またはアレルギー性疾患である請求項31記載の医薬組成物。
- EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患が腎臓、肝臓、心臓、肺、皮膚移植片、角膜、骨、骨髄細胞および/または膵島細胞の移植に対する拒絶反応、膠原病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性糖尿病、肺線維症、アトピー性皮膚炎および/または喘息である請求項31記載の医薬組成物。
- 免疫抑制剤である請求項27記載の医薬組成物。
- リンパ球減少作用剤である請求項27記載の医薬組成物。
- (1) 2−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]酢酸、(2) 3−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]プロパン酸、(3) 3−[2−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)エチルアミノ]プロパン酸、(4) 2−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]酢酸、(5) 2−[N−メチル−3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロピルアミノ]酢酸、(6) N−((2E)−3−{2−メチル−4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}プロパ−2−エニル)−β−アラニン、(7) N−((2E)−3−{4−[(5−フェニルペンチル)オキシ]フェニル}−2−プロペニル)−β−アラニン、(8) 3−({[1−メチル−6−(4−フェニルブトキシ)−3,4−ジヒドロ−2−ナフタレニル]メチル}アミノ)プロパン酸、(9) 3−カルボキシ−5−[3−(4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸、または(10) 2−クロロ−5−[3−(2−フルオロ−4−(5−フェニルペンチルオキシ)フェニル)プロパノイルアミノ]安息香酸、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる請求項28、31、34または35記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、代謝拮抗薬、アルキル化薬、T細胞活性化阻害薬、カルシニューリン阻害薬、増殖シグナル阻害薬、ステロイド薬、免疫抑制薬、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質、抗ウィルス薬および抗真菌薬から選ばれる1種または2種以上とを組み合わせてなる医薬。
- EDG−1結合能を有していてもよいEDG−6結合能を有する化合物を含有してなる免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤。
- 移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患および/またはアレルギー性疾患の予防および/または治療剤である請求項38記載の免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるEDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療方法。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における免疫抑制および/またはリンパ球減少方法。
- EDG−1および/またはEDG−6が関与する疾患の予防および/または治療剤を製造するための、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
- 免疫抑制剤および/またはリンパ球減少作用剤を製造するための、請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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