DE60116642T2 - Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität - Google Patents

Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität Download PDF

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Description

  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verbindungen gerichtet, die das Enzym Cytochrom P450RAI inhibieren. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen gerichtet, von denen viele Derivate von Phenylessigsäure oder Heteroarylessigsäure sind, und die das Enzym Cytochrom P450RAI inhibieren. Mehrere Verbindungen der Erfindung, die eine inhibitorische Wirkung auf das Enzym Cytochrom P450RAI haben, schließen eine Cyclopropylaryl-, Cyclopropylheteroaryl-, Cycopropylaminoaryl- oder (1-Imidazolyl)-methylaryl-Struktur ein.
  • Stand der Technik
  • Verbindungen, die retinoidartige Aktivität haben, sind allgemein fachbekannt und werden in zahlreichen US- und anderen Patenten und in wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Es ist allgemein bekannt und fachlich akzeptiert, dass retinoidartige Aktivität nützlich zur Behandlung von Tieren der Säugetierart, einschließlich Menschen, zur Heilung oder Linderung der Symptome und Zustände zahlreicher Krankheiten und Zustände ist. Mit anderen Worten ist es allgemein fachlich akzeptiert, dass pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer retinoidartigen Verbindung oder Verbindungen als Wirkbestandteil nützlich als Regulatoren der Zellproliferation und -differenzierung sind, und insbesondere als Mittel zur Behandlung von hautbezogenen Krankheiten, einschließlich aktinischer Keratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nicht-entzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosen und anderer Keratinisierungs- und hyperproliferativer Störungen der Haut, Ekzem, atopischer
  • Dermatitis, Darrier-Krankheit, Flechten, Prävention und Umkehr von Glukokortikoidschädigung (steroide Atrophie), als topisches Antimikrobiotikum, als Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehr der Wirkungen von Alters- und Lichtschädigung der Haut. Retinoidverbindungen sind auch nützlich zur Prävention und Behandlung von kanzerösen und vorkanzerösen Zuständen, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Krankheiten wie Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, der Cervix, des Uterus, des Dickdarms, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, des Kehlkopfs, der Mundhöhle, des Bluts und des lymphatischen Systems, Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomen der Schleimhautmembranen und in der Behandlung von Kaposi-Sarkom. Zusätzlich können Retinoidverbindungen als Mittel zur Behandlung von Krankheiten des Auges verwendet werden, die ohne Beschränkung proliferative Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenes Auge und andere Hornhautleiden einschließen, sowie in der Behandlung und Prävention von verschiedenen kardiovaskulären Krankheiten, die ohne Beschränkungen Krankheit einschließen, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wie Dyslipidämien, Prävention von Postangioplastierestenose und als Mittel zur Erhöhung des Spiegels von Gewebeplasminogenaktivität (TPA) im Kreislauf. Andere Verwendungen für Retinoidverbindungen schließen die Prävention und Behandlung von Zuständen und Krankheiten ein, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) verbunden sind, einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene inflammatorische Krankheiten wie Lungenfibrose, Ileitis, Kolitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall, unpassende Schilddrüsenfunktion, einschließlich unzureichender Erzeugung von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion von Apoptose als auch der Inhibierung von T-Zell-aktivierter Apoptose, Wiederherstellung von Haarwachstum, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind, einschließlich Verwendung der vorliegenden Verbindung als Immunsuppressiva und Immunstimulantien, Modulation der Organtransplantatabstoßung und Erleichterung der Wundheilung einschließlich Modulation von Cheilosis. Es wurde vor relativ kurzer Zeit ebenfalls festgestellt, dass Retinoidverbindungen nützlich zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetis mellitus Typ II (NIDDM) sind.
  • Mehrere Verbindungen mit retinoidartiger Aktivität werden tatsächlich mit geeigneten Marktzulassungen in den Vereinigten Staaten von Amerika und anderswo als Arzneimittel zur Behandlung von mehreren Krankheiten vermarktet, die auf Behandlung mit Retinoiden ansprechen. Retinolsäure (RA) selbst ist ein Naturprodukt, das in einer Vielzahl von menschlichen und Säugetiergeweben biosynethetisiert wird und vorhanden ist und dafür bekannt ist, eine wichtige Rolle in der Regulation der Genexpression, der Gewebedifferenzierung und anderer wichtiger biologischer Prozesse in Säugetieren, einschließlich Menschen, zu spielen. Vor relativ kurzer Zeit wurde festgestellt, dass ein Abbauweg in Säugetieren, einschließlich Menschen, von natürlicher Retinolsäure einen Schritt der Hydroxylierung von RA einschließt, der durch das Enzym Cytochrom P450RAI (Retinolsäure-induzierbar) einschließt.
  • Mehrere Inhibitoren von CP450RRI wurden im Stand der Technik synthetisiert oder gefunden, wobei unter den bedeutendsten Ketoconazol, Liarozol und R116010 erwähnt werden. Die chemischen Strukturen dieser Verbindungen des Standes der Technik sind nachfolgend dargestellt. Es wird auch im Stand der Technik festgestellt, dass die Verabreichung bestimmter Inhibitoren von CP450RAI an Säugetiere, einschließlich Menschen, zu einer signifikanten Zunahme von endogenen RA-Spiegeln führt, und dass ferner die Behandlung mit CP450RAI-Inhibitoren, z.B. mit Liarozol, zu Wirkungen führt, die ähnlich der Behandlung durch Retinoide sind, z.B. Linderung von Psoriasis.
  • Figure 00040001
  • Die folgenden Veröffentlichungen beschreiben oder stehen in Bezug zur oben zusammengefassten Rolle von CP450RAI im natürlichen Abbau von RA, zu Inhibitoren von CP-450RAI und zu in-vitro- und in-vivo-Experimenten, die zeigen, dass die Inhibierung von CP450RAI-Aktivität zu einer Zunahme von endogenen RA-Spiegeln und potentiellen therapeutischen Vorzügen führt:
    • Kuijpers et al., "The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acitretin", British Journal of Dermatology, (1998) 139: S. 380–389.
    • Kang et al., "Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo", The Journal of Investigative Dermatology, (August 1996) Bd. 107, Nr. 2: S. 183–187.
    • Van Wauwe et al., "Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Bd. 261, Nr 2: S. 773–779.
    • DePorre et al., "Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) Rl16010 : Dose Finding in Healthy Male Volunteers", Universität Leuven, Belgien, S. 30.
    • Wauwe et al., "Ketoconazole Inhibits the in Vitro and in Vivo Metabolism of All-Trans-Retinoic Acid", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Bd. 245, Nr. 2: S. 718–722.
    • White et al., "cDNA Cloning of Human Retinoic Acidmetabolizing Enzyme (hP450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450 (CYP26)*", The Journal of Biological Chemistry, (1997) Bd. 272, Nr. 30, Ausgabe 25. Juli, S. 18538–18541.
    • Hanzlik et al., "Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI", Journal of Medicinal Chemistry (1979), Bd. 22, No. 7, S. 759–761.
    • Ortiz de Montellano, "Topics in Biology – The Inactivation of Cytochrome P450RAI", Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1984), Kapitel 20, S. 201–210.
    • Hanzlik et al., "Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines> Evidence for Cation-Radical Intermediates", J. Am. Chem.Soc., (1982), Bd. 104, Nr. 107, S. 2048–2052.
  • Die vorliegende Erfindung stellt mehrere neue chemische Verbindungen bereit, die als Inhibitoren von CP450RAI wirken und als solche potentiell therapeutischen Nutzen in der Behandlung oder Prävention der Krankheiten und Zustände liefern, die auf die Behandlung durch Retinoide ansprechen oder die den gesunden Säugetieren, einschließlich Menschen, durch natürliche Retinolsäure kontrolliert werden. Der erkannte Wirkungsmodus dieser Verbindungen besteht darin, dass durch Inhibierung des Enzyms CP450RAI, das natürliche RA abbaut, der endogene RA-Spiegel auf ein Maß erhöht wird, bei dem gewünschte therapeutische Nutzen erreicht werden. Die chemischen Strukturen der Verbindungen der Erfindung werden durch Formeln 1 bis 8 zusammengefasst, die im Abschnitt Zusammenfassung dieser Patentanmeldung bereitgestellt werden. Auf Basis dieser chemischen Strukturen ist der folgende Stand der Technik von Interesse als Hintergrund für die neuen Strukturen.
  • US-PSen 5,965,606; 6,025,388; 5,773,594; 5,675,024; 5,663,347; 5,045,551; 5,023,341; 5,264,578; 5,089,509; 5,616,712; 5,134,159; 5,346,895; 5,346,915; 5,149,705; 5,399,561; 4,980,369; 5,015,658; 5,130,335; 4,740,519; 4,826,984; 5,037,825; 5,466,861; WO 85/00806; EP 0 130,795 ; DE 33 16 932 ; DE 37 08 060 ; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), Seiten 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 1.
  • US-PSen 5,965,606; 5,534,641; 5,663,357; 5,013,744; 5,326,898; 5,202,471; 5,391,753; 5,434,173; 5,498,795; 4,992,468; 4,723,028; 4,855,320; 5,563,292; WO 85/04652; WO 91/16051; WO 92/06948; EP 0 170 105 ; EP 0 286 364 ; EP 0 514 269 ; EP 0 617 020 ; EP 0 619 116 ; DE 35 24 199 ; Derwent JP-60 72866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids",veröffentlicht von CRC Press, Inc., 1990, S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 2.
  • Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; ist von Interesse für Verbindungen der Formel 3.
  • US-PSen 5,965,606; 5,773,594; 5,675,024; 5,663,347; 5,023,341; 5,264,578; 5,089,509; 5,149,705; 5,130,335; 4,740,519; 4,826,969; 4,833,240; 5,037,825; 5,466,861; 5,559,248; WO 85/00806; wo 92/06948; WO 95/04036; WO 96/05165; EP 0 098 591 ; EP 0 170 105 ; EP 0 176 034 ; EP 0 253 302 ; EP 0 303 915 ; EP 0 514 269 ; EP 0 617 020 ; EP 0 619 116 ; EP 0 661 259 ; DE 33 16 932 ; DE 36 02 473 ; DE 37 15 955 ; UK-Anmeldung GB 2190378 ; Eyrolles et al., J. Med. Chem., (1994), 37, 1508–1517; Graupner et al., Biochem. and Biophysical Research Communications, (1991), 1554–1561; Kagechika et al., J. Med. Chem., (1988), 31, 2182–2192; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 4.
  • US-PSen 5,965,606; 6,025,388; 5,534,641; 5,663,357; 5,013,744; 5,326,898; 5,202,471; 5,391,753; 5,434,173; 5,498,795; 4,992,468; 5,723,028; 4,855,320; 5,563,292; WO 85/04652; WO 91/16051; WO 92/06948; EP 0 170 105 ; EP 0 286 364 ; EP 0 514 269 ; EP 0 617 020 ; EP 0 619 116 ; DE 35 24 199 ; Derwent JP-60 72866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 5.
  • US-PSen 5,965,606; 6,025,388; 5,534,641; 5,663,357; 5,013,744; 5,326,898; 5,202,471; 5,391,753; 5,434,173; 5,498,795; 4,992,468; 5,723,028; 4,855,320; 5,563,292; WO 85/04652; WO 91/16051; WO 92/06948; EP 0 170 105 ; EP 0 286 364 ; EP 0 514 269 ; EP 0 617 020 ; EP 0 619 116 ; DE 35 24 199 ; Derwert JP-60 72866; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 6.
  • US-PSen 6,048,873; 5,663,347; 5,045,551; 5,023,341; 5,739,338; 5,264,578; 5,089,509; 5,616,712; 5,399,561; 4,826,984; 5,037,825; EP 0 130 795 ; DE 33 16 932 ; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 7.
  • US-PSen 5,965,606; 5,998,471; 5,773,594; 5,675,024; 5,663,347; 5,045,551; 5,023,341; 5,264,578; 5,134,159; 5,346,895; 5,346,915; 5,149,705; 5,399,561; 4,980,369; 5,130,335; 4,326,055; 4,539,154; 4,740,519; 4,826,969; 4,826,984; 4,833,240; 5,037,825; 5,466,861; 5,559,248; WO 85/00806; WO 92/06948; WO 95/04036; WO 96/05165; EP 0 098 591 ; EP 0 130 795 ; EP 0 176 034 ; EP 0 253 302 ; EP 0 303 915 ; EP 0 514 269 ; EP 0 617 020 ; EP 0 619 116 ; EP 0 661 259 ; DE 33 16 932 ; DE 36 02 473 ; DE 37 08 060 ; DE 37 15 955 ; UK-Anmeldung GB 2190378 ; Eyrolles et al., J. Med. Chem., (1994), 37 1508, 1517; Graupner et al., Biochem. and Biophysical Research Communications, (1991) 1554–1561; Kagechika et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 2182–2192; Dawson et al., "Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids", veröffentlicht von CRC Press, Inc., (1990), S. 324–356; sind von Interesse für Verbindungen der Formel 8.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1:
    Figure 00090001
    Formel 1 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer bis zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist;
    R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist;
    o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 2 ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 2:
    Figure 00110001
    Formel 2 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 4 ist;
    R5 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 3:
    Figure 00120001
    Formel 3 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    p eine Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist;
    R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F;
    Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist;
    o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 4:
    Figure 00140001
    Formel 4 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X1 1-Imidazolyl oder Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes 1-Imidazolyl, OR, SR oder NRR6 ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist;
    R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist;
    o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    R6 H, Niederalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y H ist, A Phenyl ist und X1 OH ist, n 1 bis 4 ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 5:
    Figure 00160001
    Formel 5 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C1-6-Trialkylsilyl oder Benzyl ist;
    Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 3 ist;
    R7 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 1 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 6:
    Figure 00180001
    Formel 6 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X2 1-Imidazolyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes 1-Imidazolyl, OR7, SR7 oder NRR7 ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 3 ist;
    R7 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder C1-6-Trialkylsilyl ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 7:
    Figure 00200001
    Formel 7 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist;
    R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist;
    o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel 8:
    Figure 00210001
    Formel 8 worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind;
    X3 S oder O, C(R1)2 oder CO ist;
    Y1 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    Z -C≡C-,
    -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist,
    -CO-NR1-,
    NR1-CO-,
    -CO-O-,
    -O-CO-,
    -CS-NR1-,
    NR1-CS-,
    -CO-S-,
    -S-CO- oder
    -N=N- ist;
    R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist;
    m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist;
    R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist;
    o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist;
    n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und
    R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist, wobei die Verbindung wenigstens eine der Maßgaben erfüllt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht:
    Y1 ist Cycloalkyl,
    wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 O oder S und n ist 1,
    wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 CO und n ist 1,
    wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 CO und die Einheit A ist mit wenigstens einer F-Gruppe substituiert.
  • In einem zweiten Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 bis Formel 8 zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten und Zuständen in Säugetieren, einschließlich Menschen, wobei die Krankheiten oder Zustände verhindert, behandelt, gelindert werden oder deren Einsetzen durch Verabreichung von Retinoidverbindungen oder durch die natürlich vorkommende Retinolsäure des Säugetierorganismus verzögert wird. Weil die Verbindungen als Inhibitoren des Abbaus von Retinolsäure wirken, betrifft die Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 bis Formel 8 in Verbindung mit Retinolsäure oder anderen Retinoiden. In dieser Hinsicht wird festgestellt, dass Retinoide nützlich zur Behandlung von hautbezogenen Krankheiten sind, die ohne Beschränkung aktinische Keratosen, Arsenkeratosen, inflammatorische und nicht-inflammatorische Akne, Psoriasis, Ichthyosen und andere Keratinisierungs- und hyperproliferative Störungen der Haut, Ekzem, atopische Dermatitis, Darrier-Krankheit, Flechten, Prävention und Umkehr von Glukokortikoidschädigung (Steroidatrophie) einschließen, als topisches Antimikrobiotikum, als Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehr der Wirkungen von Alters- und Lichtschädigung der Haut. Die Retinoide sind auch nützlich zur Prävention und Behandlung von Stoffwechselkrankheiten wie nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus Typ II (NIDDM) und zur Prävention und Behandlung von kanzerösen und vorkanzerösen Zuständen, einschließlich prämaligner und maligner hyperproliferativer Krankheiten wie Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, der Cervix, des Uterus, des Dickdarms, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, des Kehlkopfs, der Mundhöhle, des Bluts und des lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomen der Schleimhautmembranen und in der Behandlung von Kaposi-Sarkom. Retinoide können auch als Mittel zur Behandlung von Krankheiten des Auges verwendet werden, die ohne Beschränkung proliferative Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenes Auge und andere Hornhautleiden einschließen, sowie in der Behandlung und Prävention von verschiedenen kardiovaskulären Krankheiten, die ohne Beschränkung Krankheit einschließen, die mit dem Lipidstoffwechsel verbunden sind, wie Dyslipidämien, Prävention von Postangioplastierestenose und als Mittel zur Erhöhung des Spiegels von Gewebeplasminogenaktivität (TPA) im Kreislauf. Andere Verwendungen für Retinoide schließen die Prävention und Behandlung von Zuständen und Krankheiten ein, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) verbunden sind, einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene inflammatorische Krankheiten wie Lungenfibrose, Ileitis, Kolitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall, unpassende Schilddrüsenfunktion, einschließlich unzureichende Erzeugung von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion von Apoptose als auch der Inhibierung von T-Zell-aktivierter Apoptose, Wiederherstellung von Haarwachstum, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindungen als Immunsuppressiva und Immunstimulantien, Modulation der Organtransplantatabstoßung und Erleichterung der Wundheilung einschließlich Modulation von Cheilosis.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine. oder mehrere Verbindungen der Formel 1 bis Formel 8 im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfasst, wobei die Formulierung zur Verabreichung an ein Säugetier, einschließlich eines Menschen, angepasst ist, um die Zustände zu behandeln oder lindern, die oben als durch Retinoide behandelbar beschrieben wurden, oder die durch die native Retinolsäure des Organismus kontrolliert werden oder darauf ansprechen. Diese Formulierungen können auch mit Retinoiden co-verabreicht werden, um die Wirkungen von Medikationen, die Retinoide enthalten, oder der nativen Retinolsäure des Organismus zu steigern oder zu verlängern.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungsfigur
  • 1 ist eine schematische Darstellung des zellbasierten P450RAI-Assays, der zur Auswertung der Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zur Inhibierung des Cytochrom P450RAI-Enzyms verwendet wird.
  • Biologische Aktivität, Verabreichungsmodi Zellbasierter P450RAI-1-Inhibitorassay:
  • 1 zeigt ein schematisches Diagramm des zellbasierten P450RAI-1-Assays. Stabil mit P450RAI-1-transfizierte HeLa-Zellen werden in 100 mM Gewebekulturschalen in modifiziertem Eagle-Medium (MEM) gehalten, dass 10 % fötales Rinderserum (FBS) und 100 μg/ml Hygromycin enthält. Exponentiell wachsende Zellen werden durch Inkubation in Trypsin geerntet. Die Zellen werden dann mit 1× phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und in eine Platte mit 48 Vertiefungen mit 5 × 105 Zellen in 0,2 ml MEM-Medium, das 10 % FBS und 0,05 μCi [3H]-RA enthält, in Gegenwart oder Abwesenheit von zunehmenden Konzentrationen der Testverbindungen ausplattiert. Die Verbindungen werden in 100 % DMSO verdünnt und dann in 3-fache Vertiefungen mit entweder 10, 1 oder 0,1 μM Endkonzentration gegeben. Als Positivkontrolle für die RA-Stoffwechselinhibierung werden die Zellen auch mit Ketoconazol mit 100, 10 und 1 μM inkubiert. Die Zellen werden für 3 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Retinoide werden dann unter Verwendung des Verfahrens von Bligh et al. extrahiert, (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911–917, modifiziert unter Verwendung von Methylenchlorid anstelle von Chloroform. Die Veröffentlichung von Bligh et al. (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911–917, wird hier spezifisch durch Verweis eingeführt. Die wasserlösliche Radioaktivität wird unter Verwendung eines β-Szintillationszählers quantifiziert. IC50-Werte stellen die Konzentration des Inhibitors dar, die zur Inhibierung des All-trans-RA-Stoffwechsels um 50 % erforderlich ist, und werden per Hand aus logarithmisch umgewandelten Daten abgeleitet. Die in diesem Test erhaltenen IC50-Werte für mehrere bevorzugte Verbindungen der Erfindung werden nachfolgend in Tabelle 1 offenbart.
  • Assays für retinoidartige oder retinoidantagonist- und inverse agonistartige biologische Aktivität
  • Die nachfolgend beschriebenen Assays messen die Fähigkeit einer Verbindung, an verschiedene Retinoidrezeptorsubtypen zu binden und/oder diese zu aktivieren. Wenn in diesen Assays eine Verbindung an einen gegebenen Rezeptorsubtyp bindet und die Transkription eines Reportergens durch diesen Subtyp aktiviert, dann wird die Verbindung als Agonist dieses Rezeptorsubtyps betrachtet. Umgekehrt wird eine Verbindung als Antagonist eines gegebenen Rezeptorsubtyps betrachtet, falls die Verbindung in den nachfolgend beschriebenen Cotransfektionsassays keine signifikante Transkriptionsaktivierung des Rezeptor-regulierten Reportergens verursacht, aber dennoch an den Rezeptor mit einem Kd-Wert von weniger als ca. 1 μM bindet. In den nachfolgend beschriebenen Assays kann die Fähigkeit der Verbindung zur Bindung an RARα-, RARβ- RARγ-, RXRα-, RXRβ- und RXRγ-Rezeptoren und die Fähigkeit oder Unfähigkeit der Verbindungen zur Aktivierung der Transkription eines Reportergens durch diese Rezeptor-Subtypen getestet werden.
  • Soweit spezifische Assays betroffen sind, wird ein chimärer Rezeptortransaktivierungsassay, der auf agonistartige Aktivität in den RARα-, RARβ- und RARγ-Rezeptorsubtypen testet und der auf der von P.L. Feigner und M. Holm veröffentlichten Arbeit beruht (1989) Focus, 112, im Detail in US-PS 5,455,265 beschrieben. Die Beschreibung von US-PS 5,455,265 wird hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt. Die mit mehreren bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung in diesem Test erhaltenen numerischen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 gezeigt. Diese Daten zeigen, dass allgemein gesprochen die Verbindungen nicht Agonisten (oder nur schwache Agonisten) von RAR-Retinoidrezeptoren sind, und auch, dass sie nicht an RAR-Retinoidrezeptoren binden oder in manchen Fällen nur schwach daran binden.
  • Ein Holorezeptortransaktivierungsassay und ein Ligandenbindungsassay, die die antagonist/agonistartige Aktivität der Verbindungen der Erfindung bzw. ihre Fähigkeit zur Bindung an mehrere Retinoidrezeptorsubtypen misst, werden in WO 93/11755 beschrieben (insbesondere auf Seiten 30–33 und 37–41), veröffentlicht am 24. Juni 1993, dessen Beschreibung hier auch durch Verweis eingeführt wird. Ein ausführliches experimentelles Verfahren für Holorezeptortransaktivierungen wurde beschrieben wurde Heyman et al., Cell 68, 397–406 (1992); Allegretto et al., J. Biol. Chem. 268, 26625–26633, und Mangelsdorf et al., The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, S. 319–349, Raven Press Ltd., New York, die hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt werden. Die in diesem Assay erhaltene Ergebnisse werden in EC50-Zahlen ausgedrückt, wie auch im chimären Rezeptortransaktivierungsassay. Die Ergebnisse des Ligandenbindungsassays werden in Kd-Zahlen ausgedrückt (siehe Cheng et al., Biochemical Pharmacology, Band 22, S. 3099–3108, ausdrücklich hier durch Verweis eingeführt).
  • Die Ergebnisse des Ligandenbindungsassays für mehrere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle 1 eingeschlossen. Im Holorezeptortransaktivierungsassay, untersucht für RXRα-, RXRβ- und RXRγ-Rezeptoren, fehlt den erfindungsgemäßen Verfahren allgemein gesprochen völlig die Aktivität, was zeigt, dass die Verbindungen der Erfindung nicht als RXR-Agonisten wirken.
  • Tabelle 1
    Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
    • 1 Der Eintrag "Tabelle #" bezeichnet die nachfolgend bereitgestellte Tabelle, worin die Verbindung in Bezug auf eine entsprechende spezifische Formel der Formeln 9 bis 16 identifiziert wird.
  • Topische Hautreizungstests
  • Bekanntermaßen sind das topische Retinoid All-trans-Retinolsäure (ATRA) und orale Retinoide wie 13-cis-RA und Etretinat dafür bekannt, substantielle Hautreizung bei Menschen zu induzieren. Diese Reizung ist ein direktes Ergebnis der Aktivierung von RAR-Kernrezeptoren. Die Analyse von topischer Retenoidreizung ist auch ein hoch reproduzierbares verfahren zur Bestimmung von in-vivo-Retinoidwirksamkeit. Die SKH1-hrBR- oder haarlose Maus liefert eines zweckmäßiges Tiermodell für topische Reizung, da Retinoid-induzierte Hautabschuppung und -abschürfung leicht mit dem Auge bewertet werden können (Standeven et al., "Specific antagonist of retinoid toxicity in mice". Toxicol. Appl. Pharmacol., 138:169–175 (1996); Thacher et al., "Receptor specificity of retinoid-induced hyperplasia. Effect of RXR-selective agonists and correlation with topical irritation", J. Pharm. Exp. Ther., 282:528–534 (1997)). Wie nachfolgend gezeigt wird, verursacht die topische Anwendung von P450RAI-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung auch eine Zunahme der endogenen Spiegel von ATRA, die zu ATRA-induzierter Reizung der Haut von haarlosen Mäusen führt. Die anhängende Datentabelle offenbart die Retinoid-mimetischen Effekte von einigen P450RAI-Inhibitorverbindungen der vorliegenden Erfindung auf die Haut von haarlosen Mäusen.
  • Methoden
  • Weibliche haarlose Mäuse (Cr1:SKH1-hrBR) im Alter von 5 bis 7 Wochen wurden von Charles River Breeding Labs (Wilmington, MA) erhalten. Die Tiere waren ca. 6 Wochen alt zu Beginn der Experimente. Futter (Purina Rodent Chow 5001) und Umkehrosmosewasser wurden ad libitum bereitgestellt. Die Mäuse wurden individuell während des Dosierungszeitraums gehalten. In einigen Experimenten wurden Mäuse, die in einen definierten Gewichtsbereich passten, z.B. 21 bis 25 g, aus dem verfügbaren Vorrat selektiert und dann zufällig den verschiedenen Behandlungsgruppen unter Verwendung des Körpergewichts als Randomisierungsvariable zugewiesen.
  • Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in Aceton zur Anwendung auf die Rücken der Mäuse gelöst.
  • Die Mäuse wurden topisch auf dem Rücken mit einem Volumen von 4,0 ml/kg (0,07–0,12 ml) behandelt, täglich eingestellt, um eine feste Dosis von Testverbindung pro g Körpergewicht zu übertragen. Die Dosen werden als nmol/25 g offenbart.
  • Wenn nicht anders angegeben, wurden die Mäuse mit Retinoiden einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 behandelt und an den Tagen 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 beobachtet.
  • Die Mäuse wurden täglich gewogen, und die Rückenhaut wurde täglich unter Verwendung getrennter halbquantitativer Skalen bewertet, um Abschuppung und Abschürfung zu bestimmen. Diese Abschuppungs- und Abschürfungs-Bewertungen wurden mit der Gewichtsveränderung (falls überhaupt) kombiniert, um eine Hauttoxizitätsbewertung (Blackjack-Bewertung) zu schaffen.
  • Kutane Toxizitätsbewertung
  • Eine visuelle Bewertungsskala wurde für die Charakterisierung von topischer Reizung auf täglicher Basis verwendet. Die verwendete Bewertungsskala ist wie folgt:
  • Figure 00350001
  • Topische Toxizitätsbewertung
  • Die Abschuppungs- und Abschürfungsbeobachtungen wurden mit Körpergewichtsbeobachtungen zur Berechnung einer einzelnen, halbquantitativen topischen oder kutanen "Toxizitätsbewertung" wie nachfolgend im Detail dargestellt kombiniert.
  • Die Toxizitätsbewertung (auch als "Blackjack-Bewertung" bekannt, da das theoretische Maximum 21 ist) berücksichtigt die maximale Schwere und den Zeitpunkt des Einsetzens von Hautabschuppung und -abschürfungen und das Ausmaß des Gewichts zwischen dem ersten und letzten Tag des Experiments. Nachfolgend sind die sieben numerischen Komponenten für die Toxizitätsbewertung und eine Erläuterung aufgeführt, wie diese Werte zur Berechnung der Toxizitätsbewertung kombiniert werden.
    • 1. Abschuppung – maximale Schwere: höchste während des Beobachtungszeitraums erreichte Abschuppungsbewertung.
    • 2. Abschuppung – Tag des Einsetzens von Qualität 2 oder schlechter: 0 – > 8 Tage 1 – Tag 8 2 – Tag 6 oder 7 3 – Tag 4 oder 5 4 – Tag 2 oder 3
    • 3. Abschuppung – durchschnittliche Schwere: Abschuppungsschwerebewertungen werden summiert und durch die Anzahl der Beobachtungstage dividiert.
    • 4. Abschürfung – maximale Schwere: höchste während des Beobachtungszeitraums erreichte Abschürfungsbewertung.
    • 5. Abschürfung – Tag des Einsetzens von Qualität 2 oder schlechter: gleiche Skala wie oben unter (2)
    • 6. Abschürfung – durchschnittliche Schwere: Abschürfungsschwerebewertungen werden summiert und durch die Anzahl der Beobachtungstage dividiert.
    • 7. Systemische Toxizität (Gewichtsverlust): 0 – < 1 g 1 – 1 bis 2 g 2 – 2 bis 4 g 3 – 4 bis 6 g 4 – > 6 g oder tot
  • Berechnung der verbundenen Abschuppungsbewertung
  • Abschuppungseinsetzbewertung (2) und durchschnittliche Schwerebewertung (3) werden summiert und durch zwei geteilt. Der Quotient wird zur maximalen Schwerebewertung (1) addiert. Verbundene Abschürfungsbewertungen werden für jedes individuelle Tier in einer Gruppe berechnet, gemittelt und zur nächsten ganzen Zahl gerundet. Werte können von 0–9 reichen.
  • Berechnung der verbundenen Abschürfungsbewertung
  • Abschürfungseinsetzbewertung (5) und durchschnittliche Schwerebewertung (6) werden summiert und durch zwei geteilt. Der Quotient wird zur maximalen Schwerebewertung (4) addiert. Verbundene Abschürfungsbewertungen werden für jedes individuelle Tier in einer Gruppe berechnet, gemittelt und zur nächsten ganzen Zahl gerundet. Werte können von 0–8 reichen.
  • Berechnung der Toxizitätsbewertung
  • Verbundene Abschuppungsbewertung, verbundene Abschürfungsbewertung und systemische Toxizitätsbewertung werden summiert, um die "Toxizitätsbewertung" zu ergeben. Toxizitätsbewertungen werden für jedes individuelle Tier in einer Gruppe bewertet, gemittelt und zur nächsten ganzen Zahl gerundet. Werte können von 0–21 reichen und werden in der nachfolgenden Tabelle 1A als Mittelwert ± Standardabweichung der Werte für eine Gruppe ausgedrückt.
  • Berechnung der prozentualen Veränderung des Körpergewichts
  • Das Körpergewicht zum Zeitpunkt des letzten Wiegens (Tag 8, 11 oder 12) wurde vom Anfangskörpergewicht subtrahiert. Die Differenz wurde durch das Anfangskörpergewicht geteilt, mit 100 % multipliziert und zur nächsten ganzen Zahl gerundet. Werte wurden für jedes individuelle Tier berechnet, und der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Gruppe sind gezeigt.
  • Figure 00390001
  • Verabreichungsmodi
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können systemisch oder topisch verabreicht werden, abhängig von solchen Erwägungen wie dem zu behandelnden Zustand, der Notwendigkeit zur ortsspezifischen Behandlung, der zu verabreichenden Menge des Wirkstoffs und zahlreichen anderen Erwägungen. So wird es in der Behandlung von Dermatosen allgemein bevorzugt sein, den Wirkstoff topisch zu verabreichen, obwohl in bestimmten Fällen, wie z.B. in der Behandlung von schwerer zystischer Akne oder Psoriasis, die orale Verabreichung auch verwendet werden kann. Jede übliche topische Formulierung wie eine Lösung, Suspension, ein Gel, eine Salbe oder Creme und dgl. kann verwendet werden. Die Zubereitungen solcher topischer Formulierungen sind allgemein auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung beschrieben, wie z.B. exemplarisch dargestellt durch Remington's Pharmaceutical Science, Auflage 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Für die topische Anwendung können diese Verbindungen auch als Puder oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform. Falls der Wirkstoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dgl. oder als Sirup oder Elixier, geeignet zur oralen Verabreichung, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet werden, die durch Injektion verabreicht werden kann. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Zäpfchenform oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung als Depot unter der Haut oder zur intramuskulären Injektion zu formulieren.
  • Andere Medikamente können zu solchen topischen Formulierungen für solche sekundären Zwecke wie die Behandlung von Hauttrockenheit; Bereitstellen von Schutz gegen Licht; andere Medikationen zur Behandlung von Dermatosen; Medikamente zur Prävention von Infektion, Reduzierung von Reizung, Entzündung und dgl. hinzugegeben werden.
  • Die Behandlung von Dermatosen oder beliebigen anderen bekannten Indikationen oder solchen, die als empfänglich für die Behandlung durch retinolsäureartige Verbindungen oder zur Kontrolle durch natürlich vorkommende Retinolsäure aufgefunden wurden, wird durch die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine therapeutische Konzentration wird die Konzentration sein, die eine Reduzierung des besonderen Zustands bewirkt oder seine Ausdehnung verzögert. In bestimmten Fällen kann die Verbindung potentiell in prophylaktischer Weise verwendet werden, um dem Einsetzen eines besonderen Zustands vorzubeugen.
  • Eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Konzentration wird von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung variieren. Entsprechend wird keine einzelne Konzentration gleichförmig nützlich sein, sondern wird eine Modifikation in Abhängigkeit von den Besonderheiten der behandelten Krankheit erfordern. Solche Konzentrationen können durch routinemäßiges Experimentieren bestimmt werden. Jedoch wird vorhergesehen, dass eine Formulierung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg pro ml der Formulierung enthält, in der Behandlung von z.B. Akne oder ähnlichen Dermatosen eine therapeutische wirksame Konzentration zur gesamten Anwendung darstellen wird. Bei systemischer Verabreichung würde erwartet, dass eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ein therapeutisches Ergebnis in der Behandlung von vielen Krankheiten bewirkt, für die diese Verbindungen nützlich sind.
  • In einigen Anwendungen können pharmazeutische Formulierungen, die die CP450RAI-inhibitorischen Verbindungen der Erfindung enthalten, mit Formulierungen, die Retinoide enthalten, co-verabreicht werden.
  • Allgemeine Ausführungsformen und synthetische Methodik
  • Definitionen
  • Der Begriff Alkyl bezeichnet und umfasst jede und alle Gruppen, die als normales Alkyl und verzweigtkettiges Alkyl bekannt sind. Wenn nicht anders angegeben, bedeutet Niederalkyl die oben definierte breite Definition von Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Falle von normalem Niederalkyl und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für verzweigtkettige Niederalkylgruppen. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz kann für jede Verbindung in dieser Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität aufweist, die ein Salz bilden kann, z.B. eine Säurefunktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist jedes Salz, das die Aktivität der Stammverbindung bewahrt und keine nachteilige oder unverhältnismäßige Wirkung auf den Patienten überträgt, an den sie verabreicht wird und im Zusammenhang, in dem sie verabreicht wird.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen oder anorganischen Basen stammen. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. von besonderem Interesse sind die anorganischen Ionen, Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Organische Salze können mit Aminen hergestellt werden, insbesondere Ammoniumsalz wie Mono-, Di- und Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können auch mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn es einen ausreichend basischen Stickstoff gibt, um zur Bildung von Säureadditionssalzen fähig zu sein, können solche mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren oder Alkylierungsmittel wie Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure gebildet werden. Jede einer Anzahl von einfachen organischen Säuren wie Mono-, Di- oder Trisäure kann auch verwendet werden.
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können trans- und cis-Isomere (E und Z) aufweisen. Die Erfindung umfasst trans- sowie cis-Isomere, wenn keine spezifische Orientierung von Substituenten relativ zu einer Verbindung oder einem Ring im Namen der jeweiligen Verbindung und/oder durch spezifisches Aufzeigen in der Strukturformel die Orientierung der Substituenten relativ zur Doppelbindung oder zum Ring angegeben ist.
  • Einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können deshalb in enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle Isomeren als solche sowie Mischungen aus cis- und trans-Isomeren, Mischungen aus Diastereomeren und racemische Mischungen von Enantiomeren (optische Isomere) ebenso umfassen. Eine mit einer welligen Linie gezeichnete Bindung gibt an, dass der Kohlenstoff, an den die Bindung gebunden ist, in jeder der anwendbaren möglichen Konfigurationen sein kann.
  • Allgemeine Synthesemethodik
  • Die Verbindungen der Erfindung sind von den oben bereitgestellten allgemeinen Formeln 1 bis 8 umfasst. Wie ersichtlich ist, bindet in jeder dieser Formeln eine als Z bezeichnete Linker- oder Bindungsgruppe an eine mit A(R2)-(CH2)n-COOR8 bezeichnete aromatische oder heteroaromatische Einheit und an eine weitere cyclische Einheit, die gemäß diesen Formeln eine substituierte Phenyl-, substituierte Tetrahydronaphthalin-, substituierte Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit ist. Allgemein gesprochen ist eine Verbindung wie X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8 kommerziell erhältlich oder kann gemäß der chemischen Literatur oder mit einer solchen Modifikation bekannter chemischer Prozesse hergestellt werden, die im Können des praktizierenden organischen Chemikers ist. Die Gruppe X4 stellt eine reaktive Gruppe dar, die zur Kupplung der X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8-Verbindung an ein Derivat der substituierten Phenyl-, substituierten Tetrahydronaphthalin-, substituierten Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit geeignet ist, so dass als Ergebnis der Kupplung die Linker- oder Bindungseinheit Z gebildet wird. In vielen Fällen ist die Gruppe X4 eine Abgangsgruppe wie Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy oder eine Gruppe, die an einer Wittig- oder Horner-Emmons-Reaktion teilnehmen kann. In manchen Fällen ist die Gruppe X4 eine Ethinylgruppe, die eine Kupplungsreaktion mit einer Abgangsgruppe (wie ein Halogen oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe) erfahren kann, die an die substituierte Phenyl-, substituierte Tetrahydronaphthalin-, substituierte Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit gebunden ist. Die Gruppe X4 kann auch eine OH- oder eine NH2-Gruppe darstellen, die einen Ester-Linker (COO) bzw. Amid-Linker (CONH) bei Umsetzen mit einem aktivierten Carboxylderivat der substituierten Phenyl-, substituierten Tetrahydronaphthalin-, substituierten Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit bildet. Beispiele für die Verbindungen der Formel X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8 werden in den nachfolgenden spezifischen Beispielen bereitgestellt. Weitere Beispiele, in denen die X4-Gruppe Halogen ist, sind Ethyl-4-iodbenzoat, Ethyl-6-iodnicotinat, Ethyl-5-iodfuran-3-carboxylat, Ethyl-5-iodthiophen-3-carboxylat, Ethyl-5-iodfuran-2-carboxylat, Ethyl-5-iodthiophen-2-carboxylat und analoge halogenierte Derivate der entsprechenden Pyridazin-, Pyrazin- und anderen Heteroarylcarbonsäureester. Die analogen Aryl- und Heteroarylhydroxylverbindungen und Amine, in denen das Halogen der oben aufgeführten Verbindungen durch OH bzw. NH2 ersetzt ist, dienen auch als zusätzliche Beispiele für die Reagenzien der Formel X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8. In diesen Beispielen ist X4 OH bzw. NH2.
  • Weiterhin in Übereinstimmung mit der allgemeinen Synthesemethodik zur Bereitstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird zuerst ein Derivat der substituierten Phenyl-, substituierten Tetrahydronaphthalin-, substituierten Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit mit einer kovalent gebundenen X5-Gruppe synthetisiert. Die X5-Gruppe reagiert mit der X4-Gruppe des Reagens X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8 zur Bildung des als Z in den Formeln 1 bis 8 bezeichneten Linkers. Die X5-Gruppe ist eine, die an einer katalysierten Kupplungsreaktion teilnehmen kann (wie eine Ethinylgruppe, wenn X4 eine Abgangsgruppe ist), oder eine Abgangsgruppe (wie Halogen oder Trifluormethansulfonyloxy, wenn X4 eine Ethinylgruppe ist) oder eine aktivierte Carbonsäurefunktion (wenn X4 OH oder NH2 ist). Die X5-Gruppe kann auch als OH-, SH- oder NH2-Gruppe dienen, wenn die X4-Gruppe eine aktivierte Carbonsäurefunktion ist. Spezifische Beispiele für substituierte Phenyl-, substituierte Tetrahyronaphthalin-, substituierte Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolinzwischenstufen mit einer X5-Funktionalität werden nachfolgend bereitgestellt und sind auch in der chemischen wissenschaftlichen und Patentliteratur verfügbar. Allgemein gesprochen wird für Reagenzien und Reaktionen, die kovalent eine substituierte Tetrahydronaphthalin-, substituierte Chroman-, Thiochroman- oder Tetrahydrochinolinzwischenstufe mit einer substituierten Aryl- oder Heteroarylgruppe wie X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8 verbinden, um eine Verbindung zu bilden, die den als Z bezeichneten Linker einschließt, auf US-PSen 5,648,503; 5,723,666 und 5,952,345 verwiesen, deren Beschreibung hier durch Verweis ausdrücklich eingeführt wird.
  • Die substituierte Phenyl-, Tetrahydronaphthalin-, Chroman-, Thiochroman-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolineinheit der neuen Verbindungen der Erfindung wird in einer Weise derivatisiert, um die spezifischen Substituenten (wie z.B. die Cycloalkylsubstituenten) einzuschließen, die im Umfang der Erfindung umfasst sind, entweder bevor oder nachdem die -A(R2)-(CH2)n-COOR8-Einheit gebunden und der Linker Z gebildet wurde, wie durch die nachfolgend beschriebenen spezifischen Beispiele veranschaulicht. Die -(CH2)n-COOR8-Einheit der Verbindungen der Erfindung kann modifiziert werden, um noch weitere Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Eine solche Modifikation ist die Verseifung von Verbindungen, in denen die R8-Gruppe eine Alkyl- oder -CH2O(C1-6-Alkyl)-Gruppe ist. Eine weitere Modifikation ist die Veresterung der Carbonsäurefunktion, wenn die R8-Gruppe H oder ein Kation ist. Solche Verseifungs- und Veresterungsreaktionen sind allgemein fachbekannt und im Können des praktizierenden organischen Chemikers. Noch eine weitere Modifikation der Verbindungen der Erfindung (oder der Zwischenstufen X4-A(R2)-(CH2)n-COOR8 oder der Vorläufer für diese Zwischenstufen) ist die Homologisierung der (CH2)n-Gruppe. Letztere kann z.B. durch das allgemein bekannte Arndt-Eistert-Verfahren der Homologisierung oder andere bekannte Verfahren der Homologisierung erreicht werden.
  • Spezifische Ausführungsformen
  • Bezugnehmend auf das Symbol A in den Formeln 1 und 8 sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung diejenigen, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist. Noch mehr bevorzugt sind Verbindungen, worin A Phenyl ist. Soweit Substitutionen an den Gruppen A (Phenyl) und A (Pyridyl) betroffen sind, sind Verbindungen bevorzugt, worin die Phenylgruppe 1,4-substituiert (para) ist und worin der Pyridinring 2,5-substituiert ist. (Die Substitution in den 2,5-Positionen in der "Pyridin"-Nomenklatur entspricht der Substitution in der 6-Position in der "Nicotinsäure"-Nomenklatur). In den vorliegend bevorzugten Verbindungen der Erfindung gibt es entweder einen R2-Substituenten an der A-Gruppe, oder der R2-Substituent ist bevorzugt eine Fluorgruppe, die sich bevorzugt am aromatischen Kohlenstoff benachbart (ortho) zum Kohlenstoff befindet, der die -(CH2)n-COOR8-Gruppe trägt.
  • Soweit -(CH2)n-COOR8 betroffen ist, sind Verbindungen bevorzugt, worin n 0, 1 oder 2 ist, und noch mehr bevorzugt, worin n 1 ist. In Formeln 5 und 8 sind nur Verbindungen bevorzugt, worin n 1 oder 2 ist, wobei n = 1 am meisten bevorzugt ist. Für die R8-Gruppe sind H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenetoffatomen und -CH2O(C1-6-Alkyl)-Gruppen bevorzugt, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der freien Säuren, wenn R8 H ist. Unter den Niederalkyl- und -CH2O(C1-6-Alkyl)-Gruppen sind Ethyl bzw. OCH2CH3 derzeit am meisten bevorzugt.
  • Die Linkergruppe Z in allen Verbindungen der Erfindung ist bevorzugt Ethinyl (-C≡C-), Ester (CO-O), Ethenyl (-CH1=CR1-) oder Amid (CONR1). Unter diesen sind die Ethinyl-Linker (-C≡C-) und Ester-Linker (CO-O) am meisten bevorzugt. Außerdem ist in den bevorzugten Verbindungen der Erfindung der Linker Z an die 6-Position in Formel 1, an die 4-Position in Formel 2, an die 6-Position in Formel 3, an die 6-Position in Formel 4, an die 4-Position in Formel 5, an die 4-Position in Formel 6, an die 6-Position in Formel 7 und an die 6-Position in Formel 8 gebunden. Diese Positionen werden durch arabische Ziffern in den Formeln 1 bis 8 angegeben.
  • Die R1-Gruppe, die die nicht-aromatischen Ringe in den Formeln 1, 3, 4, 7 und 8 substituiert, ist bevorzugt Alkyl, besonders bevorzugt Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und am meisten bevorzugt Methyl. Die R1-Gruppe, die den Cyclopropanring in den Formeln 1, 2, 3 und 7 substituiert, ist bevorzugt nicht-existent (p ist 0) oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, noch mehr bevorzugt Methyl.
  • Die X-Gruppe in den Formeln 1 und 5 ist bevorzugt O, und in Formel 2 ist X bevorzugt O oder NR.
  • Die X1-Gruppe in Formel 4 ist bevorzugt 1-Imidazolyl, substituiertes 1-Imidazolyl oder NRR6, worin R6 bevorzugt Cyclopropyl oder verzweigtkettiges Alkyl ist. Die X2-Gruppe in Formel 6 ist bevorzugt 1-Imidazolyl oder substituiertes 1-Imidazolyl.
  • Die X3-Gruppe in Formel 8 ist bevorzugt O oder C=O.
  • Die Y-Gruppe ist bevorzugt H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen. Unter diesen sind H, Cl und Cyclopropyl am meisten bevorzugt.
  • Die Y1-Gruppe der Formel 8 ist bevorzugt Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl. Unter diesen sind H, Ethyl und Cyclopropyl derzeit am meisten bevorzugt.
  • Die meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung werden in den Tabellen 2 bis 9 unter Bezugnahme auf die Formeln 9 bis 16 offenbart. Die in den Tabellen 2 bis 9 spezifisch gezeigten Verbindungen sind Carbonsäuren, aber es sollte verstanden sein, dass die C1-3-Alkylester, Methoxymethylester (OCH2CH3) und pharmazeutisch akzeptablen Salze der in diesen Tabellen gezeigten Säuren ebenfalls hoch bevorzugt sind.
  • Es sollte auch ersichtlich sein, dass die in Tabelle 2 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 9 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 1 sind.
  • In ähnlicher Weise sind die in Tabelle 3 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 10 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 2;
    sind die in Tabelle 4 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 11 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 3;
    sind die in Tabelle 5 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 12 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 4;
    sind die in Tabelle 6 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 13 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 5;
    sind die in Tabelle 7 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 14 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 6;
    sind die in Tabelle 8 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 15 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 7; und
    sind die in Tabelle 9 unter Bezugnahme auf die besonders spezifische Formel 16 gezeigten bevorzugten Verbindungen im Umfang der Formel 8.
  • Figure 00500001
    Formel 9
  • Tabelle 2
    Figure 00500002
  • Figure 00510001
    Formel 10
  • Tabelle 3
    Figure 00510002
  • Figure 00520001
    Formel 11
  • Tabelle 4
    Figure 00520002
  • Figure 00530001
    Formel 12
  • Tabelle 5
    Figure 00530002
  • Figure 00540001
    Formel 13
  • Tabelle 6
    Figure 00540002
  • Figure 00550001
    Formel 14
  • Tabelle 7
    Figure 00550002
  • Figure 00560001
    Formel 15
  • Tabelle 8
    Figure 00560002
  • Figure 00570001
    Formel 16
  • Tabelle 9
    Figure 00570002
    • Ref. = Referenzverbindung
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Einsatz der oben beschriebenen allgemeinen Synthesemethodik und durch solche Modifikationen der hier nachfolgend beschriebenen spezifischen Synthesewege synthetisiert werden, die dem praktizierenden synthetischen organischen Chemiker angesichts dieser Offenbarung und hinsichtlich des allgemein auf diesem Gebiet verfügbaren Wissens leicht ersichtlich werden. Die hier nachfolgend offenbarten spezifischen Reaktionsschemata sind auf die Synthese von exemplarischen und bevorzugten Verbindungen der Erfindung gerichtet. Während jede der in diesen Schemata gezeigten spezifischen und exemplarischen Syntheserouten spezifische Verbindungen der Erfindung nur im Umfang einer oder zwei der allgemeinen Formeln 1 bis 8 beschreiben mag, sind die darin verwendeten Syntheseverfahren und -methoden im Können des praktizierenden organischen Chemikers anpassbar und können unter solcher Anpassung für die Synthese von Verbindungen der Erfindung verwendet werden, die hier nicht spezifisch als Beispiele beschrieben werden.
  • Reaktionsschema 1 offenbart einen derzeit bevorzugten Syntheseweg zu bestimmten Zwischenstufen oder Reagentien mit der allgemeinen Formel X4-A(R2)(CH2)n-COOR8, worin das Symbol A eine di- oder trisubstituierte Phenyleinheit darstellt. Diese Zwischenstufen werden in der Synthese der Verbindungen der Erfindung verwendet.
  • Figure 00590001
    Reaktionsschema 1
  • Figure 00600001
    Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
  • Reaktionsschema 2 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Tetrahydronaphthalinonverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 8, worin das Symbol X3 eine C=O-Gruppe darstellt, Z eine Ethinyleinheit oder eine Esterfunktion (-COO-) darstellt und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 3 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Tetrahydronaphthalinverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 4, worin X1 ein Dialkyl-substituierter Stickstoff ist, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 4 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Isochinolinverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 3, worin das Symbol Y Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 5 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Chromanverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 8, worin das Symbol Y1 Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit oder eine Esterfunktion (COO) ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Figure 00620001
    Reaktionsschema 2
  • Figure 00630001
    Reaktionsschema 2 (Fortsetzung)
  • Figure 00640001
    Reaktionsschema 3
  • Figure 00650001
    Reaktionsschema 4
  • Figure 00660001
    Reaktionsschema 4 (Fortsetzung)
  • Figure 00670001
    Reaktionsschema 5
  • Reaktionsschema 6 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt anderer exemplarischer und bevorzugter Chromanverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 8, worin das Symbol Y1 eine Cyclopropylgruppe darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 7 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Chromanverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 1, worin das Symbol X Sauerstoff (O) darstellt, Y Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 8 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt anderer exemplarischer und bevorzugter Chromanverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 1, worin das Symbol X Sauerstoff (O) darstellt, Y eine Cyclopropylgruppe darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Figure 00690001
    Reaktionsschema 6
  • Figure 00700001
    Reaktionsschema 7
  • Figure 00710001
    Reaktionsschema 8
  • Reaktionsschema 9 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Tetrahydrochinolinverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 1, worin das Symbol X einen Alkyl-substituierten Stickstoff (Alkyl-N) darstellt, Y Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschemata 10 und 11 offenbaren derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 2, worin das Symbol X Sauerstoff (O) darstellt, R5 Alkyl oder Benzyl ist, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 12 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 2, worin das Symbol R5-X einen Alkyl-, Dialkyl-, Benzyl- oder Dibenzyl-substituierten Stickstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschemata 13 und 14 offenbaren derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 6, worin das Symbol X2 eine (1-Imidazolyl)-Einheit darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Figure 00730001
    Reaktionsschema 9
  • Figure 00740001
    Reaktionsschema 10
  • Figure 00750001
    Reaktionsschema 10 (Fortsetzung)
  • Figure 00760001
    Reaktionsschema 11
  • Figure 00770001
    Reaktionsschema 12
  • Figure 00780001
    Reaktionsschema 13
  • Figure 00790001
    Reaktionsschema 14
  • Reaktionsschema 15 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 6, worin X2 einen Alkyl- und Cyclopropyl-substituierten Stickstoff darstellt (X2 = (Alkyl, Cycloalkyl)N), Y stellt Wasserstoff dar, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 16 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Tetrahydronaphthalinverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 4, worin das Symbol X1 eine (1-Imidazolyl)-Einheit darstellt, Y Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 17 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 6, worin das Symbol X2 eine 1-Methylcyclopropoxyeinheit darstellt, Y Wasserstoff darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und A eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Reaktionsschema 18 offenbart derzeit bevorzugte Synthesewege zum Erhalt exemplarischer und bevorzugter Phenylverbindungen der Erfindung im Umfang der Formel 5, worin das Symbol X Sauerstoff (O) darstellt, Y eine tert-Butylgruppe darstellt, Z eine Ethinyleinheit ist und Y eine substituierte Phenyleinheit ist.
  • Figure 00810001
    Reaktionsschema 15
  • Figure 00820001
    Reaktionsschema 16
  • Figure 00830001
    Reaktionsschema 17
  • Figure 00840001
    Reaktionsschema 18
  • Spezifische Beispiele
  • 4-Hydroxyphenylessigsäure-t-butylester (Reagens E)
  • Eine gerührte Suspension aus 4-Hydroxyphenylessigsäure (0,152 g, 1 mmol) in wasserfreiem Toluol (5 ml) wurde auf 80°C erwärmt, und N,N-Dimethylformamid-di-t-butylacetal (1 ml, 4,17 mmol) wurde zugegeben, als die Lösung homogen wurde. Nach 0,5 h wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x2). Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 16 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern (0,11 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,44 (s, 9H), 3,45 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
  • 3-Hydroxyphenylessigsäure-t-butylester (Reagens F)
  • Eine gerührte Suspension aus 3-Hydroxyphenylessigsäure (1,52 g, 10 mmol) in wasserfreiem Toluol (20 ml) wurde auf 80°C erwärmt, und N,N-Dimethylformamid-di-t-butylacetal (9,6 ml, 40 mmol) wurde hinzugegeben, als die Lösung homogen wurde. Nach 0,5 h wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x2). Der vereinigte organische Extrakt wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 16 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern (1,17 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,47 (s, 9H), 3,49 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,70–6,79(m, 2H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7, 7 Hz, 1H)
  • Methyl-2-fluor-4-iodbenzoat (Reagens G)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodtoluol (5 g, 26,6 mmol) in Pyridin (2 ml) und Wasser (20 ml) wurde mit Kaliumpermanganat (16,6 g, 105 mmol) behandelt und über Nacht auf 150°C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde mit Hexan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat eluiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst, mit konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) behandelt und über Nacht refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als Öl (0,26 g, 5 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,60 (m, 4H), 3,93 (s, 3H)
  • Ethyl-2-fluor-4-hydroxybenzoat (Reagens I)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-hydroxy-benzoesäure (Zwischenstufe 4, 3 g, 19,2 mmol) in Ethanol (65 ml) und Benzol (90 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (1,5 ml) behandelt und über Nacht unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (x1), Wasser (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als Feststoff zu liefern (3,07 g, 86 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,66 (dd, J = 2,6, 10,9 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H)
  • Ethyl-2-fluor-4-trifluormethylsulfonyloxy-benzoat (Zwischenstufe 6)
  • Eine gerührte gekühlte (Eisbad) Lösung aus Ethyl-2-fluor-4-hydroxybenzoat (Zwischenstufe 5, 0,368 g, 2 mmol) und 2,6-Di-tert-butyl-4-methylpyridin (0,81 g, 8 mmol) in 8 ml Dichlormethan wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,1 g, 4 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung zu liefern (0,53 g, 85 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,12–7,20 (m, 2H), 8,08 (t, J = 8,3 Hz, 1H)
  • Ethyl-2-fluor-4-trimethylsilanylethinylbenzoat (Zwischenstufe 7)
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-fluor-4-trifluormethylsulfonyloxybenzoat (Zwischenstufe 6, 1,82 g, 6 mmol) in Triethylamin (12 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Kupfer(I)-iodid (0,12 g, 0,6 mmol) behandelt und mit Argon belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,43 g, 0,6 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von (Trimethylsilyl)acetylen (3,6 ml, 24 mmol), und die resultierende Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 70°C erwärmt. Sie wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und über einem Bett aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als orangefarbenes Öl zu liefern (1,5 g, quantitativ).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,011 (s, 9H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,93–7,02 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H)
  • Ethyl-4-ethinyl-2-fluorbenzoat (Reagens D)
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-fluor-4-trimethylsilanylethinylbenzoat (Zwischenstufe 7, 1,5 g, 6 mmol) in Ethanol (16 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,485 g, 10,74 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zu liefern. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (1 g, 86 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,26 (s, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,22–7,33 (m, 2H), 7,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H)
  • Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B)
  • Eine Lösung aus 4-iodphenylessigsäure (5 g, 19 mmol) in Methanol wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) behandelt und über Nacht refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (5 g, 95 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,63 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H)
  • 2-Fluor-4-iodphenylacetonitril (Zwischenstufe 2)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodbenzylbromid (Zwischenstufe 1, 2,56 g, 8,15 mmol) in Ethanol (55 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit Natriumcyanid (2,15 g, 43,86 mmol) behandelt und für 0,5 h refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x2). Der vereinigte organische Extrakt wurde mit Wasser (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als weißgelben Feststoff zu liefern (2,05 g, 96 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,71 (s, 3H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 1,7, 9,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H)
  • 2-Fluor-4-iodphenylessigsäure (Zwischenstufe 3)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodphenylacetonitril (Zwischenstufe 2, 2,05 g, 7,83 mmol) in Ethanol (50 ml) und Wasser (15 ml) wurde mit Kaliumhydroxid (3,4 g, 60,7 mmol) behandelt und für 4 h refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und in kalte, verdünnte Salzsäure gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde filtriert. Der Feststoff wurde in Diethylether gelöst, und die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern (1,75 g, 79 %)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,64 (s, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25–7,46 (m, 2H), 9,60–10,40 (br s, 1H)
  • Ethyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens C)
  • Eine Lösung aus 2-Fluoriodphenylessigsäure (Zwischenstufe 3, 1,75 g, 6,22 mmol) in Ethanol (50 ml) und Benzol (100 ml) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (1,4 ml) behandelt und über Nacht unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (x1), Wasser (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern (1,4 g, 73 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39–7,44 (m, 2H)
  • Methyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens H)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodphenylacetonitril (Zwischenstufe 2, 3 g, 11,45 mmol) in Methanol (50 ml) und Benzol (50 ml) wurde mit p-Toluolsulfonsäure (2,5 g, 13,15 mmol) behandelt und über Nacht unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle refluxiert. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (x1), Wasser (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 6 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu liefern (2,7 g, 80 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3,62 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,39–7,45 (m, 2H)
  • Allgemeines Verfahren A: 7-Methoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 8)
  • Eine gerührte, gekühlte (–40°C) Lösung aus Titantetrachlorid in wasserfreiem Dichlormethan (1 M, 20 ml) unter Argon wurde mit einer Lösung aus Dimethylzink (2 M, 40 ml) in Toluol behandelt. Nach 0,5 h wurde eine Lösung aus 7-Methoxy-1-tetralon (1,76 g, 10 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) über eine Kanüle in die Reaktionsmischung gegeben, und die resultierende Lösung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf –40°C abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (11 ml) abgeschreckt. Sie wurde mit Dichlormethan und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde in Dichlormethan extrahiert (x2 ml). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Titelverbindung (1,75 g, 92 %) als Öl eingeengt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (s, 6H), 1,67–1,71 (m, 2H), 1,79–1,90 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,72 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
  • Allgemeines Verfahren B: 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 9)
  • Eine Lösung aus 7-Methoxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 8, 1,65 g, 8,7 mmol) in 7,5 mol Eisessig wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung aus Chromtrioxid (2 g, 20 mmol) in 8 ml Essigsäure und 7 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Sie wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (x1), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (1,64 g, 93 %) als gelbes Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (s, 6H), 1,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,77 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,5Hz, 1H), 7,9% (d, J = 8,7 Hz, 1H)
  • 6-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 10)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung aus 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 9, 0,8, 3 mmol) wurde mit einer 1 M Lösung von Bortribromid (10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf –78°C abgekühlt, mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt und verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,3 g, 52 %) als gelbes viskoses Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (s, 6H), 1,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H)
  • Allgemeines Verfahren C: 4,4-Dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 11)
  • Eine gerührte, gekühlte (0°C) Lösung aus 6-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 10, 0,3 g, 1,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde mit 4-(Dimethylamino)pyridin (0,36 g, 3,27 mmol), gefolgt von 2-[N,N'-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (0,79 g, 2 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 0,75 h wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (x1) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
  • Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 8–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,462 g, 90 %) als cremefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (s, 6H), 2,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H)
  • Allgemeines Verfahren D: 4,4-Dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 12)
  • Eine Lösung aus 4,4-dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 11, 0,46 g, 1,43 mmol) in Triethylamin (3 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (8 ml) wurde mit Kupfer(I)-iodid (0,1 g, 0,53 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,85 ml, 6 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,25 g, 0,36 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 17 h auf 70°C erwärmt. Sie wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und über einem Bett aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung (0,28 g, 72 %) zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,26 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 1,99 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 1.7, 8,2 Hz, 1H), 7,49 (nicht aufgelöstes d, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Allgemeines Verfahren E: 6-Ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 13)
  • Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 12, 0,28 g, 1,03 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,74 g, 5,35 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (0,19 g, 89 %) als Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (s, 6H), 1,96 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (S, 1H), 7,33 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
  • Allgemeines verfahren F: 4-(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)-benzoesäureethylester (Zwischenstufe 14)
  • Eine Lösung aus 6-Ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 13, 0,23 g, 1,1 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,36 g, 1,3 mmol) in Triethylamin (7 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit Kupfer(I)-iodid (0,114 g, 0,6 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,23 g, 0,33 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann mit Diethylether verdünnt und über einem Bett aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 6–7 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung (0,29 g, 72 %) als blassbraunen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,3 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,37 (s, 6H), 1,80 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
  • Allgemeines verfahren G: 4-(5-Cyclopropylamino-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoesäureethylester (Verbindung 1, allgemeine Formel 4)
  • Eine Lösung aus 4-(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoesäureethylester (Zwischenstufe 14, 0,14 g, 0,4 mmol) in 3 ml Dichlormethan und 2 ml Acetonitril wurde mit Cyclopropylamin (1 ml, 14,45 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde Essigsäure (1 ml) hinzugegeben, gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,13 g, 2 mmol). Die Reaktion wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Sie wurde dann mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,1 g, 62 %) als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,30–0,60 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,55–1,61 (m, 1H), 1,83–2,05 (m, 3H), 2,25 (Quintett, J = 3,0 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,27–7,36 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H)
  • Allgemeines Verfahren H: 4-[(5-Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-benzoesäureethylester (Verbindung 2, allgemeine Formel 4)
  • Eine Lösung aus 4-(5-Cyclopropylamino-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-benzoesäureethylester (Verbindung 1, 0,064 g, 0,16 mmol) in Aceton (2 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,6 g, 4,34 mmol) und Methyliodid (1 ml, 16 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (0,065 g, 99 %) zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,28–0,49 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1;58–1,73 (m, 2H), 1,83–1,89(m, 2H), 2,02–2,08 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 3,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H)
  • Allgemeines Verfahren I: 4-[(5-Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl]-benzoesäure (Verbindung 3, allgemeine Formel 4)
  • Eine Lösung aus 4-[(5-Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-benzoesäureethylester (Verbindung 2, 0,065 g, 0,158 mmol) in Ethanol (1 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml) behandelt und für 1 h auf 80°C erwärmt. Die flüchtigen Stoffen wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu liefern, der mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet wurde, um die Titelverbindung (0,029 g, 38 %) als weißen Feststoff zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 0,35–0,51 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,60–1,82 (m, 2H), 1,88–2,02 (m, 2H), 2,02–2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • 4-[(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 4, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 13, 0,312 g, 1,5 mmol), 4-Iodphenylessigsäuremethylester (Reagens B, 0,50 g, 1,8 mmol), Triethylamin (7 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,04 g, 0,2 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,15 g, 0,213 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 16–20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten (0,42 g, 76 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,42 (s, 6H), 2,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
  • Allgemeines verfahren J: 4-[(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 5, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Eine Lösung aus 4-[(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 4, 0,1 g, 0,28 mmol) in einer Mischung aus Methanol (2 ml), Tetrahydrofuran (3,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde mit Lithiumhydroxidmonohydrat (0,11 g, 2,62 mmol) behandelt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser und verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern (0,088 g, 92 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 6H), 2,02 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
  • 4-[(5-(Cyclopropylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 6, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens G und unter Verwendung von 4-[(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)-phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 4, 0,2 g, 0,54 mmol), Dichlormethan (4 ml), Acetonitril (2 mL), Cyclopropylamin (1 ml, 14,45 mmol), Essigsäure (1 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,16 g, 2,54 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten (0,22 g, 99 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,38–0,60 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,50–1,59 (m, 1H), 1,79–2,10 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,79 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,20–7,32 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • 4-[(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)-phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 7, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens H und unter Verwendung von 4-[(5-(Cyclopropylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 6, 0,15 g, 0,37 mmol), Aceton (5 ml), Kaliumcarbonat (1,1 g, 7,95 mmol) und Methyliodid (1 ml, 16 mmol) wurde die folgende Aufarbeitung verwendet. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern (0,148 g, 97 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,38–0,58 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,68–1,81 (m, 2H), 1,85–1,98 (m, 2H), 2,08–2,15 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,94(t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44–7,51 (m, 4H)
  • 4-[(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 8, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens J und unter Verwendung von 4-[(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 7, 0,148 g, 0,357 mmol), Methanol (2 ml), Tetrahydrofuran (4 ml), Wasser (1 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,25 g, 5,95 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 30–75 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,08 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,52–0,54 (m, 2H), 0,68–0,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,63–1,80 (m, 2H), 1,95–2,17 (m, 2H), 2,19–2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1.5, 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 10,37 (br s, 1H)
  • 2-Fluor-4-[(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylethinyl]-benzoesäureethylester (Verbindung 9, allgemeine Formel 8)
  • Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 11, 0,3 g, 0,9 mmol), Kupfer(I)-iodid (0,057 g, 0,3 mmol) und Ethyl-2-fluor-4-ethinylbenzoat (Reagens D, 0,44 g, 2,27 mmol) in Triethylamin (2 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) wurde mit Argon für 5 Minuten belüftet und mit Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,135 g, 0,192 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann für 2 h refluxiert. Sie wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Diethylether verdünnt und über einem Bett aus Celite filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10–15 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (0,22 g, 67 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,39 (s, 6H), 2,01 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 0,9, 10 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 0,9, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,5, 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 0,9 Hz), 7,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
  • 2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl-benzoesäure (Verbindung 10, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-benzoesäureethylester (Verbindung 9, 0,1 g, 0,274 mmol) in Ethanol (4 ml), Methanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt und für 1 h auf 70°C erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser und verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu liefern, der aus heißem wässrigem Acetonitril umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung zu liefern (0,025 g, 27 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,43 (s, 6H), 2,05 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,26–7,47 (m, 3H), 7,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,99–8,05 (m, 2H).
  • 4-[5-(Cyclopropylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-2-fluorbenzoesäureethylester (Verbindung 11, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens G und unter Verwendung von 2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoesäureethylester (Verbindung 9, 0,132 g, 0,3 mmol), Dichlormethan (4 ml), Acetonitril (2 ml), Cyclopropylamin (1 ml, 14,45 mmol), Essigsäure (1 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,18 g, 2,86 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 16–20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten (0,1 g, 82 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,36–0,54 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,54–1,61 (m, 2H), 1,82–2,05 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 3,79 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,26–7,50 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H)
  • 4-[5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-2-fluorbenzoesäureethylester (Verbindung 12, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens H und unter Verwendung von 4-[5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-2-fluorbenzoesäureethylester (Verbindung 11, 0,1 g, 0,246 mmol), Aceton (4 ml), Kaliumcarbonat (0,917 g, 6,63 mmol) und Methyliodid (0,8 ml, 11 mmol) wurde die folgende Aufarbeitung verwendet. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 8–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als blassgelbes Öl (0,102 g, 98 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,39–0,62 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,42 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,65–1,82 (m, 2H), 1,85–2,02 (m, 2H), 2,02–2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 3,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28–7,36 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H)
  • 4-[5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl]-2-fluorbenzoesäure (Verbindung 13, Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens I und unter Verwendung von 4-[(5-Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl]-2-fluorbenzoesäureethylester (Verbindung 12, 0,102 g, 0,23 mmol), Ethanol (4 ml) und 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 30 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten (0,015 g, 16 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,54–0,65 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,68–1,83 (m, 2H), 1,97–2,05 (m, 2H), 2,18–2,25 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 4,13 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,26–7,30 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,5 (t, J = 7,9 Hz, 1H)
  • [2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 14, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 13, 0,298 g, 1,43 mmol), 2-Fluor-4-iodphenylessigsäureethylester (Reagens C, 0,44 g, 1,43 mmol), Triethylamin (Zwischenstufe 13, 3 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (7 ml), Kupfer(I)-iodid (0,04 g, 0,2 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,15 g, 0,213 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 14–16 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,43 g, 77 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (s, 6H), 2,04 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,23–7,57 (m, 4H), 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
  • [2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 15, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens J und unter Verwendung von [2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 14, 0,18 g, 0,48 mmol), Methanol (4 ml), Tetrahydrofuran (8 ml), Wasser (2 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,2 g, 4,76 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 50–100 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als schmutziger weißer Feststoff erhalten (0,068 g, 41 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 6H), 2,03 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,24–7,32 (m, 3H), 7,42 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 9,40–10,00 (br s, 1H)
  • [4-(5-(Cyclopropylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 16, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens G und unter Verwendung von [2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 14, 0,258 g, 0,68 mmol), Dichlormethan (4 ml), Acetonitril (2 ml), Cyclopropylamin (1 ml, 14,45 mmol), Essigsäure (1 ml) und Natriumcyanoborhydrid (0,266 g, 4,23 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 16-20-25 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten (0,21 g, 73 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,35–0,54 (m, 4H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,53–1,64 (m, 1H), 1,82–2,05 (m, 3H), 2,21–2,28 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,78 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,19–7,41(m, 5H), 7,47 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
  • [4-(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 17, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens H und unter Verwendung von [4-((5-Cyclopropylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 16, 0,21 g, 0,5 mmol), Aceton (5 ml), Kaliumcarbonat (1,13 g, 8,17 mmol) und Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) wurde die folgende Aufarbeitung verwendet. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 8 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,15 g, 69 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,39–0,53 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,66–1,81 (m, 2H), 1,89–2,05 (m, 2H), 2,08–2,13(m, 1H), 2,13 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,20–7,29 (m, 4H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
  • [4-(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäure (Verbindung 18, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens J und unter Verwendung von [4-(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 17, 0,025g, 0,059 mmol), Methanol (1 ml), Tetrahydrofuran (1 ml), Wasser (0,5 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,060 g, 1,43 mmol) wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,023 g, 95 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,52–0,54 (m, 2H), 0,68–0,70 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,63–1,80 (m, 2H), 1,95–2,17 (m, 2H), 2,19–2,24 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19–7,28 (m, 4H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,80–9,20 (br s, 1H)
  • Allgemeines Verfahren K: 8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-on-2-carbonsäure-4-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 19, allgemeine Formel 8)
  • Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (Zwischenstufe 11, 0,14 g, 0,434 mmol), t-Butyl-4-hydroxyphenylacetat (Reagens E, 0,14 g, 0,673 mmol), Palladiumacetat (0,054 g, 0,24 mmol) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,082 g, 0,2 mmol) in einer Mischung aus Dimethylsulfoxid (1 ml), 1,2-Dichlorethan (1,5 ml) und Triethylamin (1 ml) wurde unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre über Nacht auf 70°C erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether (x3) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 15 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung zu liefern (0,11 g, 53 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,46 (s, 3H), 2,07 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,05–8,13 (m, 2H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
  • 8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure-4-(carboxymethyl)phenylester (Verbindung 20, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Eine Lösung aus 8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure-4-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 19, 0,11 g, 0,229 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (0,85 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2,5 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (x3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu liefern, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung zu liefern (0,024 g, 25 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,46 (s, 6H), 2,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,2Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,2 Hz, 1H)
  • 5-Methoxy-3,3-dimethylindan (Zwischenstufe 15)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens A und unter Verwendung von Titantetrachlorid (5,5 ml, 50 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (80 ml), einer 2 M Lösung von Dimethyl zink (50 ml) in Toluol und einer Lösung aus 6-Methoxyindan-1-on (4,05 g, 25 mmol) in Dichloromethan (10 ml) wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (3,13 g, 71 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (s, 6H), 2,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,1, 7,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
  • 5-Methoxy-3,3-dimethylindan-1-on (Zwischenstufe 16)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens B und unter Verwendung von 5-Methoxy-3,3-dimethylindan (Zwischenstufe 15, 3,13 g, 17,78 mmol) in 20 ml Eisessig und einer Lösung aus Chromtrioxid (3,91 g, 39,1 mmol) in 20 ml Essigsäure und 20 ml Wasser wurde die Titelverbindung als viskoses gelbes Öl erhalten (3,3 g, 97 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,37 (s, 6H), 2,54 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,86–6,87 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H)
  • 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-on (Zwischenstufe 17)
  • Eine Lösung aus 5-Methoxy-3,3-dimethylindan-1-on (Zwischenstufe 16, 3,3 g, 17,4 mmol) in Benzol (50 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) behandelt und auf 60°C erwärmt. Natriumazid (1,95 g, 30 mmol) wurde in kleinen Portionen hinzugegeben, und nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung für weitere 4 h erwärmt. Sie wurde dann abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform (x3) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als braunen Feststoff zu liefern (3,5 g, quantitativ nach Gewicht).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (s, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 2,6 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
  • 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 18)
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-on (Zwischenstufe 17, 3,5 g, 17 mmol) in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (1,3 g, 34,25 mmol) in kleinen Portionen behandelt, und die resultierende Suspension wurde für 3 Stunden unter Argon refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde dann in einem Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung abgeschreckt, und die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert und der Filterkuchen gut mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt, das in Chloroform gelöst wurde, die Lösung wurde in wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern (3,2 g, ca. 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,27 (s, 6H), 2,22 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,68 (dd, J = 2,4 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
  • 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2-carbaldehyd (Zwischenstufe 19)
  • Eine Lösung aus 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 18, 3,2 g, 16,7 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wurde mit Ameisensäure (1 ml, 26,5 mmol), gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (3,9 g, 20,34 mmol) behandelt, und die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Sie wurde dann mit Chloroform verdünnt und mit Wasser (x1) und Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als blassbraunes viskoses Öl zu liefern (3,26 g, 90 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,28 (s, 6H), 3,32 (s, 0,7H), 3,54 (s, 0,3H), 3,79 (s, 3H), 4,54 (s, 0,3H), 4,66 (s, 0,7H), 6,71 (dd, J = 2,6 Hz, 8,2 Hz, 1H), 6,85–6,97 (m, 1H), 7,02–7,27 (m, 1H), 8,15 (s, 0,7H), 8,34 (s, 0,3H), 8,40–8,80 (br s, 1H)
  • 6-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbaldehyd (Zwischenstufe 20)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung aus 6-Methoxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbaldehyd (Zwischenstufe 19, 3,26 g, 15 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) wurde mit einer 1 M Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan (50 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt. Sie wurde dann erneut auf –78°C abgekühlt und vorsichtig mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung abgeschreckt, mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als festen Schaum zu liefern (3 g, 99 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,23 (s, 6H), 3,31 (s, 0,7H), 3,54 (s, 0,3H), 4,51 (s, 0,3H), 4,64 (s, 0,7H), 6,70–6,75 (m, 1H), 6,84–6,90 (m, 2H), 7,50–7,80 (br s, 1H), 8,12 (s, 0,7H), 8,32 (s, 0,3H)
  • 2-Cyclopropyl-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 21)
  • Eine gerührte, gekühlte (0°C) Lösung aus 6-Hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-carbaldehyd (Zwischenstufe 20, 2,3 g, 11,21 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) unter Argon wurde mit Titantetraisopropoxid (8,28 ml, 28 mmol), gefolgt von einer 3 M Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Diethylether (18,7 ml) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht auf 55°C erwärmt. Sie wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Diethylether (x2) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen gelben öligen Feststoff zu liefern. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10–20 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als blassgelben Feststoff (1,55 g, 63 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 0,016–0,16 (m, 4H), 0,847 (s, 6H), 1,37 (m, 1H), 2,20 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,22 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H)
  • 2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 22)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens C und unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-6-hydroxy-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 21, 1,5 g, 6,9 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml), Triethylamin (1,5 ml, 10,39 mmol) und [N,N'-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (2,75 g, 7 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 8 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (2,23 g, 92 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,42–0,54 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,98 (dd, J = 2,3, 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
  • Ethyl-2-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carboxylat (Zwischenstufe 23)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens K unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-6-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 22, 1,6 g, 4,6 mmol), Palladiumacetat (0,127 g, 0,56 mmol), 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (0,160 g, 0,39 mmol), Dimethylsulfoxid (2 ml), 1,2-Dichlorethan (5 ml), Triethylamin (2 ml), Ethanol (5 ml) und einer Kohlenmonoxidatmosphäre, gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (1 g, 79 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,44–0,54 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,73 (m, 1H), 2,62 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • 2-Cyclopropyl-6-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 24)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung aus Ethyl-2-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carboxylat (Zwischenstufe 23, 1 g, 3,66 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) unter Argon wurde mit einer 1 M Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Dichlormethan (10 ml) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde über 1 h auf –20°C erwärmt. Sie wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Dichlormethan verdünnt und über einem Bett aus Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (x1) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als viskoses Öl zu liefern (0,74 g, 87 %)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,45–0,53 (m, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,72–1,82 (m, 2H), 2,61 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,61 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H)
  • 2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbaldehyd (Zwischenstufe 25)
  • Eine Lösung aus 2-Cyclopropyl-6-hydroxymethyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 24, 0,74 g, 3,2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Acetonitril (2,5 ml) wurde nacheinander mit Pulver aus 4 Å-Molekularsieben (1,06 g), Tetra-n-propylammoniumperruthenat (0,050 g, 0,14 mmol) und N-Methylmorpholin-N-oxid (1,1 g, 9,8 mmol) behandelt. Nach Rühren bei Umgebungstemperatur für 0,5 h wurde sie mit 5 ml Hexan verdünnt und der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (0,27 g, 37 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,44–0,56 (m, 4H), 1,30 (s, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,66 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H)
  • 6-(2,2-Dibromvinyl)-2-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 26)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Lösung aus Triphenylphosphin (0,53 g, 2 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan wurde mit Kohlenstofftetrabromid (0,35 g, 1 mmol) unter Argon behandelt. Nach 0,5 h wurde eine Lösung aus 2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carboxaldehyd (Zwischenstufe 25, 0,13 g, 0,57 mmol) in Dichlormethan (2 ml) per Kanüle in die Reaktionsmischung gegeben. Nach 1,5 h zwischen 0°C und 10°C wurde die Reaktionsmischung der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 3–5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als viskoses blassgelbes Öl zu liefern (0,18 g, 82 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,49–0,57 (m, 4H), 1,31 (s, 6H), 1,80 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H)
  • 2-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 27)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung aus 6-(2,2-Dibromvinyl)-2-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carboxaldehyd (Zwischenstufe 26, 0,18 g, 0,47 mmol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium (0,6 ml, 0,96 mmol) unter Argon behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über 1,5 h auf –20°C erwärmen gelassen, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (0,1 g, 94 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,47–0,55 (m, 4H), 1,28 (s, 6H), 1,77 (m, 1H), 2,63 (s, 2H), 3,05 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
  • [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylether (Verbindung 21, allgemeine Formel 3)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 27, 0,13 g, 0,571 mmol), 2-Fluor-4-iodphenylessigsäureethylester (Reagens C, 0,16 g, 0,52 mmol), Triethylamin (0,8 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml), Kupfer(I)-iodid (0,051 g, 0,27 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 g, 0,14 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurden 0,1 g der Titelverbindung als Öl erhalten. Sie wurde weiter durch präparative HPLC mit normaler Phase an einer Partisil-10-Kieselerdesäule unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase gereinigt (0,055 g, 24 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,42–0,51 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,75 (m, 1H), 2,61 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20–7,29 (m, 4H), 7,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
  • [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäure (Verbindung 22, allgemeine Formel 3)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens J und unter Verwendung von [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 21, 0,055 g, 0,135 mmol), Methanol (2 ml), Tetrahydrofuran (4 ml), Wasser (1 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,117 g, 2,97 mmol) wurde die Titelverbindung als blassgelber fester Schaum erhalten (0,040 g, 78 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,52–0,65 (m, 4H), 1,27 (s, 6H), 1,84 (m, 1H), 2,71 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17–7,25 (m, 3H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,60–9,00 (br s, 1H)
  • [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-ylethinyl)phenyl]essigsäuremethylester (Verbindung 23, allgemeine Formel 3)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-6-ethinyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Zwischenstufe 27, 0,13 g, 0,571 mmol), 4-Iodphenylessigsäuremethylester (Reagens B, 0,16 g, 0,58 mmol), Triethylamin (0,5 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (2 ml), Kupfer(I)-iodid (0,04 g, 0,21 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,12 g, 0,17 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurden 0,05 g der Titelverbindung als Öl erhalten. Sie wurde weiter durch präparative HPLC in der normalen Phase an einer Partisil-10-Kieselerdesäule unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase gereinigt (0,01 g, 6 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,42–0,58 (m, 4H), 1,29 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,64 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H)
  • [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl-ethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 24, allgemeine Formel 3)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens J und unter Verwendung von [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-6-yl-ethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 23, 0,01 g, 0,027 mmol), Methanol (1 ml), Tetrahydrofuran (1 ml), Wasser (0,5 ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,042 g, 1 mmol) wurde die Titelverbindung als blassgelber fester Schaum erhalten (0,0065 g, 68 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,35–0,52 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,74 (m, 1H), 2,59 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (dd = 1,4, 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H)
  • 1-(Isopropylmethylamino)-6-trimethylsilanylethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 28)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens G und unter Verwendung einer Lösung aus 4,4-Dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-on (Zwischenstufe 12, 0,2 g, 0,78 mmol), Dichlormethan (4 ml), Acetonitril (2 ml), Essigsäure (1 ml), Isopropylamin (1 ml, 11,74 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,19 g, 3,02 mmol) lieferten 15 Tage Reaktionsdauer und Aufarbeitung eine Zwischenstufe (0,14 g, 60 %, 0,47 mmol), die unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens H mit Aceton (2 ml), Kaliumcarbonat (0,6 g, 4,34 mmol) und Methyliodid (0,5 ml, 8 mmol) verwendet wurde. Das Rohprodukt nach Aufarbeitung wurde der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 15 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu liefern (0,14 g, 95 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,001 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,32–1,60 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 2,64 (Heptett, J = 6,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 6,1, 9,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
  • 6-Ethinyl-1-(isopropylmethylamino)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 29)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 1-(Methylisopropylamino)-4,4-dimethyl-6-trimethylsilanylethinyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 28, 0,14 g, 0,45 mmol), Methanol (5 ml), Kaliumcarbonat (0,61 g, 4,41 mmol) und Ethylacetat wurde die Titelverbindung (0,092 g, 80 %) als Öl erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,11 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1,23 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,51–1,87 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (Heptett, J = 6,4Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 5,8, 10,0 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
  • 4-[5-(Isopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)]-benzoesäureethylester (Verbindung 25, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und mit 6-Ethinyl-1-(isopropylmethylamino)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Zwischenstufe 29, 0,092 g, 0,36 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,12 g, 0,48 mmol), Triethylamin (1 ml), Tetrahydrofuran (2 ml), Kupfer(I)-iodid (0,028 g, 0,14 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10–15 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,04 g, 27 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,27 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,62–1,89 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,92 (Heptett, J = 6,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 6,1, 9,7 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • 4-[5-(Isopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)]-benzoesäure (Verbindung 26, allgemeine Formel 4)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens I und unter Verwendung von 4-[5-(Isopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)]-benzoesäureethylester (Verbindung 25, 0,04 g, 0,01 mmol), Ethanol (2 ml), Tetrahydrofuran (1 ml) und 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml), gefolgt von Umkristallisation aus Diethylether-Hexan wurde die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten (0,010 g, 27 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,31 (s, 9H), 1,67–1,98 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 3,19 (Heptett, J = 6,4 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 1,4, 8,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8.2 Hz, 2H)
  • [4-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]essigsäuremethylester (Verbindung 27, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Synthese beschrieben in US-PSen 5,045,551 und 5,616,597, hier durch Verweis eingeführt) (0,060 g, 0,28 mmol), Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,078 g, 0,28 mmol), Triethylamin (4 ml), Tetrahydrofuran (4 ml), Kupfer(I)-iodid (0,030 g, 0,16 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (0,11 g, 0,16 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,047 g, 46 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,48–7,45 (m, 3H), 7,25–7,23 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 6H)
  • Allgemeines verfahren L: [4-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 28, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Eine Lösung aus [4-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 27, 0,047 g, 0,13 mmol) in 5 ml Methanol wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml) behandelt und für 2 h auf 55°C erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern (0,034 g, 82 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,49–7,45 (m, 3H), 7,26–7,22 (m, 3H), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,65 (s, 2H), 1,84 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,35 (s, 6H)
  • 2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)benzoesäuremethylester (Verbindung 29, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (0,11 g, 0,51 mmol), Methyl-2-fluor-4-iodbenzoat (Reagens G, 0,14 g, 0,51 mmol), Triethylamin (5 ml), Tetrahydrofuran (10 ml), Kupfer(I)-iodid (0,030 g, 0,16 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,110 g, 0,16 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,14 g, 79 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,82 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,25–7,16 (m, 3H), 6,69 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 1,77 (s, 2H), 1,29 (s, 6H), 1,28 (s, 6H)
  • 2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)benzoesäure (Verbindung 30, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L unter Verwendung von 2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)benzoesäuremethylester (Verbindung 29, 0,14 g, 0,4 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Umkristallisation aus Ethylacetat wurde die Titelverbindung erhalten (0,083 g, 58 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 8,00 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,5, 11,4 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 2,1, 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,38 (s, 6H)
  • [2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenylessigsäureethylester (Verbindung 31, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (0,204 g, 0,95 mmol), Ethyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens C, 0,263 g, 0,86 mmol), Triethylamin, Tetrahydrofuran, Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,21 g, 62 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25–7,21 (m, 4H), 6,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J = 7,2 Hz)
  • [2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 32, allgemeine Formel 8) (Referenz)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von [2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 31, 0,21 g, 0,58 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexan wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,184 g, 93 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11,40 (br s, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,46–7,16 (m, 4H), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,69 (s, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,34 (s, 12 H)
  • 3-Methylbut-2-ensäure-4-bromphenylester:
  • Zu einer gerührten, gekühlten (Eisbad) Suspension aus Natriumhydrid (2,4 g, 100 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde 4-Bromphenol (17,3 g, 100 mmol) gegeben, gefolgt von 3,3-Dimethylacryloylchlorid (11,14 ml, 100 mmol). Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung in Kochsalzlösung gegossen und mit Diethylether (x2) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung zu liefern (15 g, 59 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 2,00 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H)
  • 6-Brom-4,4-dimethylchroman-2-on:
  • Eine Lösung aus 3-Methyl-but-2-ensäure-4-bromphenylester (7 g, 27,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) wurde gekühlt (Eisbad) und mit Aluminiumchlorid (6,6 g, 49,6 mmol) behandelt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt und mit Diethylether (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu liefern, das durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2,5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde, um die Titelverbindung (4,2 g, 57 %) zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (s, 6H), 2,62 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
  • 4-Brom-2-(3-hydroxy-1,1,3-trimethylbutyl)phenol:
  • Eine Lösung aus 6-Brom-4,4-dimethylchroman-2-on (1 g, 3,92 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit einer 3 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid (2,6 ml) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Ethylacetat (x2) extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu liefern, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern (1,1 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,14 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 2,20 (s, 2H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 2,4, 8,5Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H)
  • 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman:
  • Eine Lösung aus 4-Brom-2-(3-hydroxy-1,1,3-trimethylbutyl)phenol (1,1 g, 3,92 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,744 g, 3,92 mmol) in Benzol (20 ml) wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, an Kieselgel filtriert und mit 10 % Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als gelbes Öl zu liefern (0,84 g, 80 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,34 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,82 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7, 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H)
  • Die Synthese dieser Verbindung, wie hier beschrieben, steht in enger Analogie zur Synthese von 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylthiochroman, wie in US-PS 5,045,551 beschrieben.
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-(2-trimethylsilyl)ethinylchroman:
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (0,5 g, 1,87 mmol), Triethylamin (5 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml), Kupfer(I)-iodid (0,107 g, 0,156 mmol), Trimethylsilylacetylen (1,84 g, 18,7 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,39 g, 0,56 mmol) wurde die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (0,61 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,43 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 7,9, 2,1 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,83 (s, 2H), 1,36 (s, 12H), 0,28 (s, 9H)
  • 6-Ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman:
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 2,2,4,4-Tetramethyl-6-(2-trimethylsilyl)ethinylchroman (0,61 g, 1,87 mmol), Kaliumcarbonat (1,9 g, 13,74 mmol) und Methanol wurde die Titelverbindung erhalten (0,4 g, 90 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 7,9, 2,1 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,01 (s, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,36 (s, 6H)
  • Eine alternative Synthese für diese Verbindung wird in US-PSen 5,045,551 und 5,616,597 beschrieben.
  • Allgemeines Verfahren M: 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman-8-carbaldehyd (Zwischenstufe 30)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Lösung aus 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (0,5 g, 1,865 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde mit einer 1 M Lösung (1,86 ml, 1,86 mmol) aus Titantetrachlorid in Dichlormethan, gefolgt von α,α-Dichlormethylether (0,214 g, 1,865 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur für 4 h erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt, mit Kochsalzlösung (x1) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kiesegel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan unterworfen wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu liefern (0,52 g, 94 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10,38 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 1,88 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,36 (s, 6H)
  • Allgemeines Verfahren N: 6-Brom-8-vinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 31)
  • Eine Lösung aus Methylidentriphenylphosphoran [erzeugt aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (7 g, 20 mmol) und (11,8 ml, 19 mmol) einer 1,6 M Lösung aus n-Butyllithium in Hexan) wurde mit 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman-8-carbaldehyd (Zwischenstufe 30, 0,52 g, 1,75 mmol) versetzt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit Hexan verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen (x1), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem klaren Öl eingeengt, das das Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern (0,37 g, 72 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 11,3, 17,9 Hz), 5,75 (dd, 1H, J = 1,4, 17,9 Hz), 5,30 (dd, 1H, J = 1,4, 11,3 Hz), 1,85 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,37 (s, 6H)
  • Allgemeines verfahren O: 6-Brom-8-cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 32)
  • Eine gerührte, gekühlte (–30°C) Lösung aus 6-Brom-8-vinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 31, 0,37 g, 1,26 mmol) in Diethylether wurde mit einer Lösung aus Diazomethan in Diethylether und einer katalytischen Menge Palladium(II)-acetat (ca. 30 mg) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als klares, blassgelbes Öl zu liefern (0,376 g, 97 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,17 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 2,19–2,16 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 0,94–0,88 (m, 2H), 0,64–0,59 (m, 2H)
  • 8-Cyclopropyl-6-trimethylsilanylethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 33)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-8-cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 32, 0,376 g, 1,22 mmol) (Trimethylsilyl)acetylen (4 ml, 28 mmol), Triethylamin (3 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol) wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,173 g, 43 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,36 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 2,31–2,22 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,05–0,88 (m, 2H), 0,78–0,72 (m, 2H), 0,37 (s, 9H)
  • 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 34)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-trimethylsilanylethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 33, 0,17 g, 0,68 mmol), Methanol und Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,47 mmol) wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,064 g, 47 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,38 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,08 (s, 1H), 2,32–2,23 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 1,05–0.99 (m, 2H), 0,77–0,72 (m, 2H)
  • 4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)-benzoesäureethylether (Verbindung 33, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 34, 0,1 g, 0,38 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,1 g, 0,34 mmol), Triethylamin (5 ml), Tetrahydrofuran (10 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,135 g, 89 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 2,22–2,12 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,92–0,88 (m, 2H), 0,67–0,62 (m, 2H)
  • 4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)-benzoesäure (Verbindung 34, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von 4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)benzoesäureethylester (Verbindung 33, 0,135 g, 0,34 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,093 g, 73 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11,26 (br s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 2,22–2,13 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,95–0,87 (m, 2H), 0,68–0,63 (m, 2H)
  • [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 35, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 34, 0,996 g, 0,38 mmol), Methyl-4-iodphenyacetat (Reagens B, 0,094 g, 0,34 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol) wurde die Titelverbindung erhalten (0,137 g, 90 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,22–2,13 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,36 (s, 6H), 0,94–0,86 (m, 2H), 0,68–0,63 (m, 2H)
  • [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 36, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 35, 0,137 g, 0,30 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,11 g, 80 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 11,56 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,62 (s, 2H), 2,21–2,12 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,34 (s, 6H), 0,93–0,82 (m, 2H), 0,72–0,62 (m, 2H)
  • [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 37, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 34, 0,096 g, 0,38 mmol), Ethyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens C, 0,104 g, 0,34 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,020 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,060 g, 0,085 mmol) wurde die Titelverbindung erhalten (0,14 g, 85 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,29–7,21 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 4,20 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,24–2,14 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,38 (s, 6H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,96–0,85 (m, 2H), 0,70–0,64 (m, 2H)
  • [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäure (Verbindung 38, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 37, 0,14 g, 0,323 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,110 g, 80 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,27–7,17 (m, 3H), 6,82 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 2,21– 2,11 (m, 1H), 1,84 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 0,94–0,87 (m, 2H), 0,67–0,62 (m, 2H)
  • Allgemeines Verfahren P: 6-Brom-4,4-dimethyl-2-methylenchroman (Zwischenstufe 35)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Lösung aus 6-Brom-4,4-dimethylchroman-2-on, erhältlich gemäß US-PS 5,399,561, hier durch Verweis eingeführt, (1 g, 3,92 mmol) in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit einer 0,5 M Lösung aus μ-Chloro-μ-methylen[bis(cyclopentadienyl)titan]-dimethylaluminium (Tebbe-Reagens) in Toluol (8,23 ml, 4,12 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Reaktionsmischung in eine Eis-Wasser-Mischung gegossen, die 50 ml 1 M Natriumhydroxid enthielt, und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wurde mit Kochsalzlösung (x1) gewaschen, über einem Bett aus Celite filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung als Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung (0,74 g, 74 %) als klares Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 4,61 (d, 1H, J = 0,73 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 0,73 Hz), 2,33 (s, 2H), 1,27 (s, 6H)
  • Allgemeines Verfahren Q: 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 36)
  • Eine Lösung aus Diethylzink in Hexan (1 M, 7,1 ml) wurde mit Diiodmethan (1,89 g, 7,1 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung aus 6-Brom-4,4-dimethyl-2-methylenchroman (Zwischenstufe 35, 0,44 g, 1,77 mmol) in 3 ml Hexan hinzugegeben, und die Lösung wurde für 1 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit Hexan verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen (x1), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung zu erhalten (0,44 g, 93 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 1,96 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), 1,09–1,05 (m, 2H), 0,74–0,70 (m, 2H)
  • 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 37)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 36, 0,44 g, 1,65 mmol), Triethylamin (4 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), Kupfer(I)-iodid (0,95 g, 0,5 mmol), Trimethylsilylacetylen (1,62 g, 16,5 mmol) und Dichlorbis-(triphenylphosphin)palladium(II) (0,4 g, 0,56 mmol) wurde die Titelverbindung als braunes Öl erhalten (0,4 g, 86 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,87 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,01–0,97 (m, 2H), 0,65–0,61 (m, 2H), 0,26 (s, 9H)
  • 6-Ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 38)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 37, 0,4 g, 1,42 mmol), Kaliumcarbonat (0,98 g, 7,1 mmol) und Methanol wurde die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (0,3 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,44 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 2,97 (s, 1H), 1,86 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,00–0,95 (m, 2H), 0,64–0,59 (m, 2H)
  • Benzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl)-ethylester (Verbindung 39, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 38, 0,06 g, 0,28 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,086 g, 0,31 mmol), Triethylamin (4 ml), Tetrahydrofuran (4 ml), Kupfer(I)-iodid (0,032 g, 0,17 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,118 g, 0,17 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,07 g, 70 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,01 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 1,89 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,02–0,98 (m, 2H), 0,67–0,62 (m, 2H)
  • Benzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan)-6-yl)ethinyl] (Verbindung 40, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von Benzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-ethylester (Verbindung 39, 0,07 g, 0,196 mmol), 5 ml Ethanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,034 g, 52 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 8,05 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,73 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,95 (s, 2H), 1,43 (s, 6H), 0,96–0,92 (m, 2H), 0,74–0,71 (m, 2H)
  • Benzolessigsäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-methylester (Verbindung 41, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F unter der Verwendung von 6-Ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 38, 0,060 g, 0,28 mmol), Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,078 g, 0,28 mmol), Triethylamin (4 ml), Tetrahydrofuran (4 ml), Kupfer(I)-iodid (0,032 g, 0,17 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,118 g, 0,17 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,084 g, 84 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,48–7,45 (m, 3H), 7,26–7,20 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,01–0,97 (m, 2H), 0,67–0,61 (m, 2H)
  • Benzolessigsäure-4[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl] (Verbindung 42, Formel 1)
  • Eine Lösung aus Benzolessigsäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-methylester (Verbindung 41, 0,084 g, 0,24 mmol) in 5 ml Methanol wurde mit 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml) behandelt und für 2 h auf 55°C erwärmt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen (x1), über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu liefern (0,080 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 7,49–7,46 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,66 (s, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,01–0,97 (m, 2H), 0,67–0,61 (m, 2H)
  • 2-Fluorbenzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-methylester (Verbindung 43, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 6-Ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cycloproan] (Zwischenstufe 38, 0,050 g, 0,23 mmol), Methyl-2-fluor-4-iodbenzoat (Reagens G, 0,069 g, 0,24 mmol), Triethylamin (5 ml), Tetrahydrofuran (5 ml), Kupfer(I)iodid (0,013 g, 0,07 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,049 g, 0,07 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,080 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,90 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 1,5, 8.2 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 1,5, 11,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 1,97 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 0,98–0,94 (m, 2H), 0,76–0,71 (m, 2H).
  • 2-Fluorbenzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl] (Verbindung 44, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von 2-Fluorbenzoesäure-4-[(3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzoypran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-methylester (Verbindung 43, 0,08 g, 0,23 mmol), 5 ml Methanol und 2 M Natriumhydroxidlösung (1 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,020 g, 25 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 7,99 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,44 (dd, 1H, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1,5, 11,4 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 1,97 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 0,98–0,94 (m, 2H), 0,76–0,71 (m, 2H)
  • Allgemeines Verfahren R: 2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-carbonsäure (Zwischenstufe 39)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) Lösung aus 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (1,2 g, 4,47 mmol) in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit einer 1,7 M Lösung aus tert-Butyllithiumlösung in Pentan (5,27 ml, 8,9 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten bei –78°C wurde Kohlendioxid (erzeugt aus Trockeneis) in die Reaktionsmischung geblasen. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (1,1 g, 92 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,13 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 2,3, 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,68 (s, 2H), 1,89 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,39 (s, 6H)
  • 6-Brom-8-carbaldehyd-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 40)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens M und unter Verwendung von 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 36, 2,3 g, 8,65 mmol), wasserfreiem Dichlormethan (25 ml), einer 1 M Lösung (8,65 mml, 8,65 mmol) von Titantetrachlorid in Dichlormethan und α,α-Dichlormethylether (1,09 g, 9,52 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (2,06 g, 81 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10,20 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 1,92 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,09–1,04 (m, 2H), 0,73–0,69 (m, 2H)
  • 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-8-vinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 41)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens N und unter Verwendung einer Lösung aus Methylidentriphenylphosphoran [erzeugt aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (7 g, 20 mmol) und einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (11,8 ml, 19 mmol)], 6-Brom-8-carbonyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 40, 2,06 g, 7 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 1–2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als klares Öl erhalten (1,36 g, 66 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 11,1, 17,9 Hz), 5,63 (dd, 1H, J = 1,2, 17,9 Hz), 5,19 (dd, 1H, J = 1,2, 11,1 Hz), 1,84 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 0,97 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 0,62 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 0,60 (d, 1H, J = 6,2 Hz)
  • 6-Brom-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 42)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens O und unter Verwendung von 6-Brom-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-8-vinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cycopropan] (Zwischenstufe 41, 1,36 g, 4,6 mmol), einer Lösung aus Diazomethan in Diethylether und Palladium(II)acetat (ca. 30 mg), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als klares Öl erhalten (1,38 g, 100 %).
    1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,19 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 1,99–1,92 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,00–0,95 (m, 2H), 0,90–0,82 (m, 2H), 0,65–0,54 (m, 4H)
  • 8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 43)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 42, 0,74 g, 2,4 mmol), (Trimethylsilyl)acetylen (4 ml, 28 mmol), Triethylamin (8 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran, Kupfer(I)-iodid (0,050 g, 0,26 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,15 g, 0,22 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 1–2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,62 g, 80 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,28 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 2,03–1,94 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,05–0,98 (m, 2H), 0,95–0,83 (m, 2H), 0,69–0,59 (m, 4H), 0,27 (s, 9H)
  • 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 44)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 43, 0,62 g, 1,9 mmol), Methanol und Kaliumcarbonat (0,5 g, 3,6 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 1–2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,5 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 2,97 (s, 1H), 2,04–1,95 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,20–0,90 (m, 2H), 0,90–0,84 (m, 2H), 0,75–0,58 (m, 4H)
  • Benzolessigsäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]methylester (Verbindung 47, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] Zwischenstufe 44, 0,11 g, 0,43 mmol), Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,114 g, 0,41 mmol), Triethylamin (5 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis (triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol) wurde die Titelverbindung als klares Öl erhalten (0,096 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,04–1,95 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,03–0,99 (m, 2H), 0,90–0,83 (m, 2H), 0,68–0,59 (m, 4H)
  • Benzolessigsäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl] (Verbindung 48, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von Benzolessigsäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-methylester (Verbindung 47, 0,96 g, 0,24 mmol), 5 ml Methanol und einer 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 15 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,084 g, 91 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10,27 (br s, 1H), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,63 (s, 2H), 2,07–1,94 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,03–0,98 (m, 2H), 0,89–0,82 (m, 2H), 0,73–0,59 (m, 4H)
  • 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzolessigsäuremethylester (Verbindung 49, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 44, 0,125 g, 0,5 mmol), Methyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens H, 0,14 g, 0,5 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,020 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,060 g, 0,085 mmol), gefolgt von präparativer HPLC in der normalen Phase unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase wurde die Titelverbindung erhalten (0,096 g, 46 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,30 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26–7,18 (m, 3H), 6,80 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,04–1,94 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,18–0,99 (m, 2H), 0,90–0,83 (m, 2H), (m, 4H), 0,68–0,59 (m, 4H)
  • 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzolessigsäure (Verbindung 50, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzolessigsäuremethylester (Verbindung 49, 0,096 g, 0,23 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 15 % Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,093 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9,50 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24–7,15 (m, 3H), 6,77 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,01–1,91 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,01–0,96 (m, 2H), 0,87–0,80 (m, 2H), 0,65–0,56 (m, 4H)
  • Benzoesäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro-[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-ethylester (Verbindung 51, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 44, 0,05 g, 0,2 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,055 g, 0,2 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,020 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,060 g, 0,085 mmol) wurde die Titelverbindung erhalten (0,06 g, 75 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,04–1,95 (m, 1H), 1,91 (s, 2H), 1,40 (s, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,05–0,95 (m, 2H), 0,91–0,84 (m, 2H), 0,69–0,61 (m, 4H)
  • Benzoesäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro-[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl] (Verbindung 52, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von Benzoesäure-4-[(8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-ethylester (Verbindung 51, 0,06 g, 0,15 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,040 g, 72 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 2,05–1,96 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,05–0,95 (m, 2H), 0,92–0,83 (m, 2H), 0,75–0,60 (m, 4H)
  • 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzoesäuremethylester (Verbindung 53, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Cyclopropyl-6-ethinyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 44, 0,03 g, 0,11 mmol), Methyl-2-fluor-4-iodbenzoat (Reagens G, 0,025 g, 0,09 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-jodid (0,020 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,06 g, 0,085 mmol), gefolgt von präparativer HPLC in der normalen Phase unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,019 g, 40 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,97 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,32–7,25 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,93 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,06–1,02 (m, 2H), 0,91–0,86 (m, 2H), 0,71–0,61 (m, 4H)
  • 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzoesäure (Verbindung 54, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzoesäuremethylester (Verbindung 53, 0,019 g, 0,047 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,01 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,99 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,36–7,28 (m, 3H), 6,83 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 2,18–1,95 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,41 (s, 6H), 1,06–1,01 (m, 2H), 0,96–0,83 (m, 2H), 0,76–0,60 (m, 4H)
  • 8-Acetyl-6-brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 45)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Suspension aus Aluminiumchlorid (0,99 g, 7,46 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) wurde mit Acetylchlorid (0,58 g, 7,46 mmol) behandelt. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung aus 6-Brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (1 g, 3,73 mmol) in Dichlormethan hinzugegeben. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und für 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eis gegossen, das 10%ige Salzsäure enthielt, und mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu liefern (0,95 g, 83 %). Sie wurde als solche für den nächsten Schritt ohne jegliche Charakterisierung verwendet.
  • 6-Brom-8-ethyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 46)
  • Eine gerührte, gekühlte (Eisbad) Lösung aus 8-Acetyl-6-brom-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 45, 0,95 g, 3,1 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde mit Triethylsilan (10 ml) behandelt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das mit einer kleinen Menge Triethylsilan verunreinigt war (0,51 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,23 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 2,58 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (s, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,33 (s, 6H), 1,17 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • 8-Ethyl-6-trimethylsilanylethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 47)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-8-ethyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 46, 0,5 g, 1,61 mmol), (Trimethylsilyl)acetylen (1,57 g, 16,1 mmol), Triethylamin (8 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,137 g, 27 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 2,55 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (s, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,32 (s, 6H), 1,15 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,24 (s, 9H)
  • 8-Ethyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 48)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 8-Ethyl-6-trimethylsilanylethinyl-2,2,4,4-tetramethylmchroman (Zwischenstufe 47, 0,137 g, 0,44 mmol), Methanol und Kaliumcarbonat (0,1 g, 0,72 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,066 g, 62 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,33 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 2,99 (s, 1H), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,84 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,19 (t, 3H, J = 7,6 Hz)
  • [4-(8-Ethyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäuremethylester (Verbindung 55, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 8-Ethyl-6-ethinyl-2,2,4,4-tetramethylchroman (Zwischenstufe 48, 0,033 g, 0,136 mmol), Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,034 g, 0,12 mmol), Triethylamin (2 ml), Tetrahydrofuran (2 ml), Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,075 g, 0,11 mmol) wurde die Titelverbindung erhalten (0,035 g, 73 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,49 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,61 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1.85 (s, 2H), 1,38 (s, 12H), 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz)
  • [4-(8-Ethyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]essigsäure (Verbindung 56, allgemeine Formel 8)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von (4-(8-Ethyl-2,2,4,4-tetramethylchroman-6-ylethinyl)phenyl]essigsäuremethylester (Verbindung 55, 0,035 g, 0,1 mmol), 5 ml Methanol und 1 M Natriumhydroxidlösung (1 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,11 g, 25 %)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,48 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,25 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 3,65 (s, 2H), 2,59 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,83 (s, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,18 (t, 3H, J = 7,4 Hz)
  • Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl (Zwischenstufe 49)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens R und unter Verwendung von 6-Brom-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethylspiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 42, 0,45 g, 1,48 mmol), wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), einer 1,7 M Lösung von tert-Butyllithiumlösung in Pentan (1,74 ml, 2,96 mmol) und aus Trockeneis erzeugtem Kohlendioxid, gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 50 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,34 g, 85 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 12,43 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 2,06–1,96 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,12–0,97 (m, 2H), 0,95–0,81 (m, 2H), 0,77–0,60 (m, 4H)
  • Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-4-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 57, allgemeine Formel 1)
  • Eine Lösung aus Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl (Zwischenstufe 49, 0,06 g, 0,22 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (5 ml) wurde mit tert-Butyl-4-hydroxyphenylacetat (Reagens E, 0,05 g, 0,22 mmol) behandelt, gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,11 g, 0,22 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,028 g, 0,22 mmol). Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 7 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte (0,048 g, 48 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,91 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,46 (s, 2H), 1,97–1,90 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 6H), 1,04–0,90 (m, 2H), 0,87–0,75 (m, 2H), 0,65–0,56 (m, 4H)
  • Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-4-(carboxymethyl)phenylester (Verbindung 58, allgemeine Formel 1)
  • Eine Lösung aus Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-4-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 57, 0,048 g, 0,105 mmol) wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der präparativen Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase unterworfen, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,029 g, 55 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,07 1,97 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,09–1,04 (m, 2H), 0,93–0,85 (m, 2H), 0,79–0,64 (m, 4H)
  • Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-3-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 59, allgemeine Formel 1)
  • Eine Lösung aus Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropy-3,4-dihydro-4,4-dimethyl
  • (Zwischenstufe 49, 0,05 g, 0,18 mmol) in wasserfreiem dichlormethan (5 ml) wurde mit tert-Butyl-3-hydroxyphenylacetat (Reagens F, 0,04 g, 0,18 mmol) behandelt, gefolgt von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,029 g, 0,1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,022 g, 0,18 mmol). Die resultierende Lösung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 7 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen, um die Titelverbindung als klares Öl zu liefern, das sich beim Stehen verfestigte (0,020 g, 23 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,98 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,19–7,11 (m, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,05–1,94 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,44 (s, 15H), 1,09–1,04 (m, 2H), 0,96–0,82 (m, 2H), 0,73–0,64 (m, 4H)
  • Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-3-(carboxymethyl)phenylester (Verbindung 60, allgemeine Formel 1)
  • Eine Lösung aus Spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-8-cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-3-(tert-butoxycarbonylmethyl)phenylester (Verbindung 59, 0,020 g, 0,04 mmol) wurde mit 2 ml Trifluoressigsäure behandelt und bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde der präparativen Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase unterworfen, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,0125 g, 62 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,99 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,18–7,08(m, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,06–1,95 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,09–1,05 (m, 2H), 0,96–0,84 (m, 2H), 0,74–0,65 (m, 4H)
  • 6-Brom-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbaldehyd (Zwischenstufe 50)
  • Eine Lösung aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, erhältlich gemäß US-PS 5,089,509, dessen Beschreibung hier durch Verweis eingeführt wird, (1,8 g, 7,5 mmol) in 10 ml Ameisensäure wurde für 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in eiskalte gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 15–25 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff zu liefern (1,8 g, 90 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,71 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,28 (dd, 1H, J = 2,2, 8,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,78 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,28 (s, 6H)
  • 6-Brom-1-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 51)
  • Eine gerührte, gekühlte (0°C) Lösung aus 6-Brom-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-carbaldehyd (Zwischenstufe 50, 21,8, 6,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) unter Argon wurde mit Titantetraisopropoxid (2,15 ml, 7,39 mmol) behandelt, gefolgt von einer 3 M Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Diethylether (5,6 ml, 16,8 mmol), und die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht auf 50°C erwärmt. Sie wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, über Celite filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt, der der Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel unterworfen wurde, um die Titelverbindung als Öl zu liefern (1,2 g, 64 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,24 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,27–2,20 (m, 1H), 1,68 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 1,24 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,83–0,77 (m, 2H), 0,60–0,55 (m, 2H)
  • 1-Cyclopropyl-6-trimethylsilanylethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 52)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-1-cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 51, 0,8 g, 2,86 mmol), (Trimethylsilyl)acetylen (5 ml, 35 mmol), Triethylamin (10 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran, Kupfer(I)-iodid (0,080 g, 0,42 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,240 g, 0,34 mmol) wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,67 g, 79 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,37–2,31 (m, 1H), 1,70 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,28 (s, 6H), 0,89–0,82 (m, 2H), 0,66–0,60 (m, 2H), 0,28 (s, 9H)
  • 1-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 53)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von 1-Cyclopropyl-6-trimethylsilanylethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 52, 0,40 g, 1,34 mmol), Methanol und Kaliumcarbonat (0,2 g, 1,47 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,17 g, 56 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,38 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,02 (s, 1H), 2,40–2,34 (m, 1H), 1,74 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,30 (s, 6H), 0,93–0,85 (m, 2H), 0,70–0,63 (m, 2H).
  • 4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylethinyl)benzoesäureethylester (Verbindung 61, allgemeine Formel 7)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 1-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 53, 0,11 g, 0,43 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,11 g, 0,9 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,02 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,060 g, 0,085 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5–10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverwendung erhalten (0,05 g, 31 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,99 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,28 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,40–2,33 (m, 1H), 1,71 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 0,94–0,82 (m, 2H), 0,65–0,60 (m, 2H)
  • 4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylethinyl)-benzoesäure (Verbindung 62, allgemeine Formel 7)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens L und unter Verwendung von 4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylethinyl)-benzoesäureethylester (Verbindung 61, 0,05 g, 0,13 mmol), 5 ml Ethanol und 5 M Natriumhydroxidlösung (2 ml), gefolgt von Umkristallisation aus heißem Ethylacetat wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (0,030 g, 64 %).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,92 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,25 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,41–2,34 (m, 1H), 1,64 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 1,21 (s, 6H), 0,87–0,81 (m, 2H), 0,59–0,54 (m, 2H)
  • [4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 63, allgemeine Formel 7)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 1-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 53, 0,05 g, 0,22 mmol), Metyhl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,055 g, 0,2 mmol), Triethylamin (5 ml), Tetrahydrofuran, Kupfer(I)-iodid (0,025 g, 0,13 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,75 g, 0,11 mmol), gefolgt von präparativer HPLC in der normalen Phase unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase wurde die Titelverbindung erhalten (0,089 g, 100 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,35–7,22 (m, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,37–2,31 (m, 1H), 1,71 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 0,89–0,81 (m, 2H), 0,65–0,60 (m, 2H)
  • [4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäureethylester (Verbindung 64, allgemeine Formel 7)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 1-Cyclopropyl-6-ethinyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 53, 0,11 g, 0,49 mmol), Ethyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens C, 0,11 g, 0,9 mmol), Triethylamin (3 ml), Tetrahydrofuran (3 ml), Kupfer(I)-iodid (0,06 g, 0,32 mmol) und Dichlorbis(triphenylphoshin)palladium(II) (0,25 g, 0,36 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,1 g, 51 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,34 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,25–7,17 (m, 3H), 7,09 (d, 2H, J 0 8,8 Hz), 4,17 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,38–2,31 (m, 1H), 1,69 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 1,27 (s, 6H), 1,25 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,88–0,81 (m, 2H), 0,65–0,59 (m, 2H)
  • N-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-methyl-2-butenamid (Zwischenstufe 54)
  • 3,3-Dimethylacryloylchlorid (3 ml, 27 mmol) wurde zu einer Lösung aus 4-Brom-N-methylanilin (4,55 g, 25 mmol) in 150 ml Dichlormethan gegeben, gefolgt nach 5 Minuten von Triethylamin (5 ml, 33 mmol). Nach 2,5 h bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Titelprodukt als braunes Öl in quantitativer Ausbeute zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,71 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 2H)
  • 6-Brom-1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 55)
  • N-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-methyl-2-butenamid (Zwischenstufe 54, 6,42 g, 24 mmol) wurde auf 130°C erwärmt und Aluminiumchlorid (5 g, 37,4 mmol) wurde in Portionen über 0,5 h hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Eis wurde vorsichtig zum Feststoff hinzugegeben, gefolgt von ca. 200 ml Eiswasser. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ether (x2) und Dichlormethan (x1) extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen braunen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde mit Hexan-Dichlormethan behandelt und filtriert, um 1,7 g Produkt zu liefern. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (230–400 mesh) gereinigt, um 2,9 g der Titelverbindung als Feststoff zu liefern (insgesamt 72 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 6H), 2,49 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
  • 6-Brom-1,4,4-trimethylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 56)
  • Eine gerührte, gekühlte (–78°C) 3 M Lösung aus Ethylmagnesiumbromid in Ether (8,1 ml, 24,25 mmol) unter Argon wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt, gefolgt von einer Lösung aus Titantetraisopropoxid (3,15 ml, 10,2 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml). Eine Lösung aus 6-Brom-1,4,4-trimethyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin (Zwischenstufe 55, 2,6 g, 9,7 mmol) wurde in die Reaktionsmischung per Kanüle eingeführt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmen gelassen. Sie wurde dann in einem Eisbad abgekühlt, mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung abgeschreckt, über Celite filtriert und die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert (x2). Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein orangefarbenes Öl zu liefern. Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2–4 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als Öl, das ca. 70 % rein war (1,7 g, 63 %), und 0,5 g von wiedergewonnenem Ausgangsmaterial.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,70 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H)
  • 1,4,4-Trimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 57)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 6-Brom-1,4,4-trimethylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 56, 0,56 g, 2 mmol), (Trimethylsilyl)acetylen (1,13 ml, 8 mmol), Triethylamin (4 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), Kupfer(I)-iodid (0,08 g, 0,4 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,28 g, 0,4 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan-2 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung als Öl erhalten (0,42 g, 70 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,023 (s, 9H), 0,33 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,71 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,10 (s, 6H), 1,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 6,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H)
  • Benzoesäure-4-[(1,4,4-trimethylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-ethylester (Verbindung 65, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung einer Lösung aus 1,4,4-Trimethyl-6-(trimethylsilanyl)ethinylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan] (Zwischenstufe 57, 0,416 g, 1,4 mmol), Methanol (10 ml), Ethylacetat (2 ml) und Kaliumcarbonat (1,08 g, mmol) wurde eine Silyl-entschützte acetylenische Zwischenstufe erhalten, die direkt für den nächsten Schritt verwendet wurde (0,25 g, 79 %). Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung eines Teils der wie oben erhaltenen acetylenischen Zwischenstufe (0,11 g, 0,5 mmol), Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 0,112 g, 0,4 mmol), Triethylamin (1 ml), Tetrahydrofuran (2,5 ml), Kupfer(I)-iodid (0,050 g, 0,26 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (0,096 g, 0,17 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 8 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel und präparativer HPLC an einer Partisil 10-Kieselerdesäule unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als mobile Phase wurde die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten (0,048 g, 26 %).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,60 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,42 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,73 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • Benzoesäure-4-[(1,4,4-trimethylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl (Verbindung 66, allgemeine Formel 1)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens I und unter Verwendung von Benzoesäure-4-[(1,4,4-trimethylspiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]ethylester (Verbindung 65, 0,03 g, 0,08 mmol), Ethanol (2 ml), Tetrahydrofuran (2 ml) und 1 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml) wurde die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten (0,020 g, 67 %).
    1H-NMR (300 MHz, CD3COCD3) δ: 0,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,74 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,0,8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
  • Veresterungsverfahren:
  • Verfahren A:
  • Die Carbonsäure wurde mit einer Lösung des gewünschten Alkohols und konzentrierter Schwefelsäure (20 zu 1 V/V) vereinigt und die resultierende Mischung oder Lösung (0,75 bis 1,0 M) über Nacht refluxiert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Et2O verdünnt und mit H2O, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie über MgSO4 getrocknet wurde. Aufkonzentrieren der trockenen Lösung unter reduziertem Druck lieferte den gewünschten Carbonsäureester mit ausreichender Reinheit zur direkten Verwendung in der nächsten Reaktion.
  • Verfahren B
  • Zu einer Lösung (0,67 bis 1,0 M) der Carbonsäure in Aceton wurden 1,1 Äquivalente des gewünschten Alkylhalogenids und 1,0 Äquivalente von festem Kaliumcarbonat gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 2 h refluxiert und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das Produkt wurde aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Kieselgel als feste Phase isoliert.
  • Verfahren C:
  • Eine Lösung (1 M) der Carbonsäure in Thionylchlorid wurde refluxiert, bis die Analyse einer Reaktionsteilmenge durch IR-Spektroskopie die Abwesenheit der Arylcarbonsäure-Carbonylbande (1705–1680 cm–1) zeigte. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um das rohe Acylchlorid zu ergeben.
  • Das Acylchlorid wurde in CH2Cl2 gelöst und die resultierende Lösung (0,5 bis 0,75 M) mit 1,1 Äquivalenten des gewünschten Alkohols und 2,0 Äquivalenten Pyridin behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Et2O verdünnt und mit H2O, 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet wurde. Aufkonzentrieren der trockenen Lösung unter reduziertem Druck, gefolgt von Säulenchromatographie lieferte den gewünschten Ester.
  • Allgemeines Verfahren 1 (Herstellung von Enolethern):
  • Eine Lösung (0,35 M) des Arylesters in wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt und mit 1,0 Äquivalenten von Tebbe-Reagens ([μ-Chloro-μ-methylen[bis(cyclopentadienyl)titan]dimethylaluminium] 0,5 M in Toluol) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und für 30 Minuten gerührt, bevor sie vorsichtig zu einer 0,1 N NaOH-Lösung bei 0°C gegeben wurde. Diese Mischung wurde mit Hexan behandelt und die Feststoffe durch Filtration durch ein Kissen aus Celite entfernt. Die Feststoffe wurden mit Hexan gewaschen und das Filtrat durch ein zweites Kissen aus Celite geführt, um etwaige neu gebildete Feststoffe zu entfernen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der gewünschte Enolether wurde aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 1–2 % Et3N isoliert, das zum Elutionsmittel gegeben wurde. (Bemerkung: ausgedehnter Kontakt des Produkts mit der Säule kann zu Hydrolyse und Bildung des entsprechenden Methylketons führen.)
  • Allgemeines Verfahren 2 (Cyclopropanierung der Enolether):
  • Zu einer Lösung (0,3 M) des Enolethers in wasserfreiem Et2O wurden 2,0 Äquivalente Et2Zn (als Lösung in Hexan) und 2,0 Äquivalente CH2I2 gegeben. Die resultierende Lösung wurde refluxiert, bis eine Analyse einer Reaktionsteilmenge (durch DC oder 1H-NMR) anzeigte, dass der gesamte Ausgangsenolether verbraucht worden war. (Bemerkung: zusätzliche gleiche Mengen von Et2Zn und CH2I2 können hinzugegeben werden, um die Reaktion zur Vollständigkeit zu treiben.) Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion vorsichtig durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O extrahiert und die vereinigten organischen Schicht mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wird. Das Produkt wird aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie isoliert.
  • 1-Brom-4-(1-methoxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 58)
  • Die Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Methyl-4-brombenzoat (600,0 mg, 2,78 mmol) und 5,6 ml Tebbe-Reagens (794,0 mg, 2,78 mmol) 420,0 mg (70 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48–7,45 (4H, m), 4,64 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,23 (1H, d, J = 2,9 Hz), 3,73 (3H, s)
  • 1-Brom-4-(1-methoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 59)
  • Die Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2; 1-Brom-4-(1-methoxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 58, 410,0 mg, 1,92 mmol), Et2Zn (711,3 mg, 5,76 mmol) und CH2I2 (1,54 g, 5,76 mmol) in 4,0 ml Et2O lieferten 300,0 mg (69 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (0–3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,21 (3H, s), 1,19 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • [4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]trimethylsilan (Zwischenstufe 60).
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 1-Brom-4-(1-methoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 59, 300,0 mg, 1,32 mmol) in Triethylamin (4 ml) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) mit Kupfer(I)-iodid (93,0 mg, 0,13 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (1,39 g, 14,2 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (93,0 mg, 0,13 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 60 h auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (286,0 mg, 90 %) wurde durch Chromatographie isoliert (0–3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,14 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,14 (3H, s), 1,14 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,17 (9H, s)
  • 1-Ethinyl-4-(1-methoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 61)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 60, 285,0 mg, 1,18 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (220 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,23 (3H, s), 3,06 (1H, s), 1,22 (2H, m), 0,98 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 67, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-methoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 61, 100,0 mg, 0,47 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 141,0 mg, 0,51 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (30,0 mg, 0,16 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (109 mg, 0,16 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 135,0 mg (90 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,25 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 (2H, m), 1,00 (2H, m)
  • Methyl{4-[4-(1-methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-phenyl}acetat (Verbindung 68, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-methoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 61, 120,0 mg, 0,56 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 154,0 mg, 0,56 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (35,0 mg, 0,19 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (130 mg, 0,19 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–8 % EtOAc-Hexan) lieferte 140,0 mg (78 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,28 (4H, d, J = 8,1 Hz), 3,76 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,25 (3H, s), 1,22 (2H, m), 0,99 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 69, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 67, 110,0 mg, 0,34 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 85,0 mg (86 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (2H), 7,66 (2H), 7,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,22 (3H, s), 1,21 (2H, m), 1,01 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Methoxycyclopropyl)-phenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 70, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 68, 100,0 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 80,0 mg (84 % der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (4H), 7,27 (4H), 3,66 (2H, s), 3,25 (3H, s), 1,22 (2H, m), 0,99 (2H, m)
  • Isopropyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 62)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens A wurde 4-Brombenzoesäure (1,50 g, 7,46 mmol) mit Isopropylalkohol vereinigt, um 1,76 g (97 %) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,24 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,2 Hz)
  • 1-Brom-4-(1-isopropoxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 63)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I lieferten Isopropyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 62, 780,0 mg, 3,20 mmol) und 6,4 ml Tebbe-Reagens (910,7 mg, 3,20 mmol) 328,0 mg (43 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (100 % Hexan)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (4H, m), 4,66 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,40 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 4,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 1,34 (6H, d, J = 6,2 Hz)
  • 1-Bromo-4-(1-isopropoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 64)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 1-Brom-4-(1-isopropoxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 63, 328,0 mg, 1,36 mmol), Et2Zn (335,9 mg, 2,72 mmol) und CH2I2 (728,0 mg, 2,72 mmol) in 4,0 ml Et2O 240,0 mg (70 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,70 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,91 (2H, m)
  • [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 65)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 1-Brom-4-(1-isopropoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 64, 240,0 mg, 0,94 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (18,0 mg, 0,094 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (66,0 mg, (0,094 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (250,0 mg, 98 %) wurde durch Chromatogrpahie (0–3 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,70 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,93 (2H, m), 0,94 (9H, s)
  • 1-Ethinyl-4-(1-isopropoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 66)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 65, 260,0 mg, 0,96 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (200 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,06 (1H, s), 1,20 (2H, m), 1,07 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,95 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 71, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-isopropoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 66, 114,0 mg, 0,57 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 731,0 mg, 0,63 mmol) in Triethylamin. (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (36,0 mg, 0,19 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphoshin)palladium(II) (133 mg, 0,19 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 %$ EtOAc-Hexan) lieferte 151,0 mg (76 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,74 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (2H, m), 1.08 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,97 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 72, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-isopropoxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 66, 95,0 mg, 0,45 mmol) und Methyl-(4- iodphenyl)acetate (Reagens B, 131,0 mg, 0,45 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (30,0 mg, 0,16 mmol) behandelt mit mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (111 mg, 0,16 mg) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–8 % EtOAc-Hexan) lieferte 110,0 mg (70 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,20 (4H), 7,08 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 7,9 Hz), 3,45 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,41 (3H, s), 3,35 (2H, s), 0,91 (2H, m), 0,79 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,68 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 73, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 71, 110,0 mg, 0,32 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 89,0 mg (88 %) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,73 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,18 (2H, m), 1,04 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,99 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]phenyl}-essigsäure (Verbindung 74, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 72, 80,0 mg, 0,23 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 48,0 mg (56 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,46 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,37 (2H, s), 0,92 (2H, m), 0,79 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,67 (2H, m)
  • Benzyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 67)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens B lieferten 4-Brombenzoesäure (2,01 g, 10,0 mmol), Benzylbromid (1,89 g, 11,1 mmol) und K2CO3 (1,40 g, 10,0 mmol) 2,33 g (80 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff nach Säulenchromatographie (3–10 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43–7,31 (5H), 5,33 (2H, s)
  • 1-Brom-4-(1-benzyloxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 68)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Benzyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 67, 920,0 mg, 3,16 mmol) und 6,3 ml Tebbe-Reagens (897,0 mg, 3,16 mmol) 640,0 mg (70 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,55–7,35 (9H), 4,95 (2H, s), 4,73 (1H, d, J = 2,9 Hz), 4,34 (1H, d, J = 2,9 Hz)
  • 1-Brom-4-(1-benzyloxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 69)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 1-Brom-4-(1-benzyloxyvinyl)benzol (Zwischenstufe 68, 280,0 mg, 0,97 mmol), Et2Zn (247,0 mg, 2,0 mmol) und CH2I2 (536,0 mg, 2,0 mmol) in 2,0 ml Et2O 159,0 mg (53 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff nach Chromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49–7,24 (9H), 4,41 (2H, s), 1,29 (2H, m), 1,00 (2H, m)
  • [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 70)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 1-Brom-4-(1-benzyloxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 69, 160,0 mg, 0,53 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (10,0 mg, 0,05 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (37,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (150,0 mg, 83 %) wurde durch Chromatographie (0–3 % EtOAc-Hexan) als blassgelbes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,21 (3H, m), 7,09–7,01 (6H, m), 4,18 (2H, s), 1,07 (2H, m), 0,79 (2H, m), 0,02 (9H, s)
  • 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 71)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 70, 150,0 mg, 0,47 mmol) in Methanol (6 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Alkin (115 mg, 110 %) wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,67–7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34–7,26 (7H, m), 4,43 (2H, s), 3,07 (1H, s), 1,32 (2H, m), 1,04 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 75, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 71, 60,0 mg, 0,24 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 72,0 mg, 0,26 mmol) in Triethylamin (4 ml) mit Kupfer(I)-iodid (17,0 mg, 0,09 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (61 mg, 0,09 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 85,0 mg (91 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62–7,54 (4H, m), 7,39–7,26 (7H, m), 4,47 (2H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (2H, m), 1,07 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]phenyl}-acetat (Verbindung 76, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)benzol (Zwischenstufe 71, 60,0 mg, 0,20 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 66,0 mg, 0,24 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (15,0 mg, 0,08 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (56 mg, 0,08 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–7 % EtOAc-Hexan) lieferte 64,0 mg (81 %) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,52–7,47 (4H, m), 7,37–7,25 (9H, m), 4,44 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 1,32 (2H, m), 1,06 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 77, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 75, 78,0 mg, 0,20 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 65,0 mg (89 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41–7,28 (7H, m), 4,44 (2H, s), 1,33 (2H, m), 1,12 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 78, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenyl-ethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 76, 45,0 mg, 0,11 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 35,0 mg (81 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (4H, m), 7,37–7,25 (9H, m), 4,44 (2H, s), 3,66 (2H, s), 1,32 (2H, m), 1,05 (2H, m)
  • Benzyl-4-brom-2-methylbenzoat (Zwischenstufe 72)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens C wurde 2-Methyl-4-brombenzoesäure (2,15 g, 10,0 mmol) für 3 h mit 10 ml SOCl2 refluxiert. Die resultierende Lösung, auf konzentriert unter reduziertem Druck, und das rohe Acylchlroid wurden mit Benzylalkohol (1,08 g, 10,0 mmol) und Pyridin (1,6 ml, 20,0 mmol) vereinigt, um die Titelverbindung (2,4 g, 80 %) nach Aufarbeitung und Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,81 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41–7,33 (7H, m), 5,32 (2H, s), 2,57 (3H, s)
  • 4-Brom-1-(1-Benzyloxyvinyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 73)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Benzyl-4-brom-2-methylbenzoat (Zwischenstufe 72, 840,0 mg, 2,77 mmol) und 5,4 ml Tebbe-Reagens (788,0 mg, 2,77 mmol) 640,0 mg (76 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,38–7,19 (8H, m), 4,88 (2H, s), 4,45 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,25 (2H, d, J = 2,6 Hz), 2,35 (3H, s)
  • 4-Brom-1-(1-benzyloxycyclopropyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 74)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Brom-1-(1-benzyloxyvinyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 73, 400,0 mg, 1,32 mmol), Et2Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) und CH2I2 (704,0 mg, 2,63 mmol) in 4 ml Et2O 380,0 mg (90 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42–7,20 (8H, m), 4,31 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,25 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 75)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Brom-1-(1-benzyloxycyclopropyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 74, 320,0 mg, 1,00 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (19,0 mg, 0,1 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (70,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 40°C erwärmt. Die Titelverbindung (300,0 mg, 89 %) wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,34–7,13 (8H, m), 4,24 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,20 (2H, m), 0,88 (2H, m), 0,25 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-1-(1-benzyloxycyclopropyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 76)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 75, 300,0 mg, 0,95 mmol) in Methanol (6 ml) mit Kaliumcarbonat (120,0 mg, 0,87 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (185 mg, 79 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,37–7,16 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,07 (1H, s), 2,55 (3H, s), 1,21 (2H, m), 0,92 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 79, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylbenzol (Zwischenstufe 76, 90,0 mg, 0,34 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 95,0 mg, 0,34 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (23,0 mg, 0,12 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (80,0 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 68,0 mg (54 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33–7,16 (8H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (2H, m), 0,93 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]phenyl}acetat (Verbindung 80, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylbenzol (Zwischenstufe 76, 90,0 mg, 0,34 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 95,0 mg, 0,34 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (22,0 mg, 0,11 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (80 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 90,0 mg (71 %) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32–7,16 (10H, m), 4,28 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 2,56 (3H, s), 1,22 (2H, m), 0,92 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 81, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 79, 68,0 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml einer 3 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Aufarbeitung lieferte 48,0 mg (76 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,10 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,44–7,16 (8H, m), 4,29 (2H, m), 2,58 (3H, s), 1,24 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]phenyl}-essigsäure (Verbindung 82, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]phenyl}-acetat (Verbindung 80, 75,0 mg, 0,18 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 30,0 mg (40 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, s), 7,33–7,17 (9H, m), 4,36 (2H, s), 3,67 (2H, s), 2,57 (3H, s), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • Isopropyl-3-methyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 77)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens A wurde 4-Brom-2-methylbenzoesäure (1,6 g, 7,4 mmol) mit Isopropylalkohol vereinigt, um 1,5 g (79 %) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 5,23 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,37 (6H, d, J = 6,2 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-isopropoxyvinyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 78)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Isopropyl-2-methyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 77, 800,0 mg, 3,11 mmol) und 6,2 ml Tebbe-Reagens (885,2 mg, 3,11 mmol) 595,0 mg (75 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,31–7,25 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,34 (1H, Septett, J = 6,0 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,33 (3H, s), 1,31 (6H, d, J = 6,0 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 79)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Brom-1-(1-isopropoxyvinyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 78, 389,0 mg, 1,53 mmol), Et2Zn (376,6 mg, 3,05 mmol) und CH2I2 (817,0 mg, 3,05 mmol) in 3,0 ml Et2O 340,0 mg (84 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,24 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,57 (1H, Septett, J = 6,1 Hz), 2,49 (3H, s), 1,00 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,1 Hz), 0,82 (2H, m)
  • [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 80)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Brom-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-2-methylbenzol (Zwischenstufe 79, 250,0 mg, 0,95 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (19,0 mg, 0,10 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (70,0 mg, 0,1 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (250,0 mg, 91 %) wurde durch Chromatographie (0–3 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32–7,17 (3H, m), 3,56 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,48 (3H, s), 1,00 (2H, m), 0,95 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,83 (2H, m), 0,24 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-1-(1-isopropoxycyclopropyl-2-methylbenzol (Zwischenstufe 81)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 80, 250,0 mg, 0,87 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (180 mg, 98 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, s), 7,23 (2H, m), 3,57 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,05 (1H, s), 2,50 (3H, s), 1,11 (2H, m), 0,96 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,83 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 83, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 4-Ethinyl-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-methylbenzol (Zwischenstufe 81, 80,0 mg, 0,13 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 100,0 mg, 0,36 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (25,0 mg, 0,13 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (91 mg, 0,13 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 75,0 mg (56 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,29–7,20 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,60 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,13 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,87 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 84, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-methylbenzol (Zwischenstufe 81, 100,0 mg, 0,47 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 129,0 mg, 0,45 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (30,0 mg, 0,16 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (110 mg, 0,16 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 120,0 mg (71 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,29–7,22 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,60 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,52 (3H, s), 1,09 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,86 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]benzoesäure (Verbindung 85, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 83, 60,0 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 38,0 mg (69 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,06 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42 (1H, s), 7,35 (2H, m), 3,59 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,52 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,93 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,88 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 86, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 84, 100,0 mg, 0,28 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 60,0 mg (62 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,36 (1H, s), 7,25 (4H, m), 3,65 (2H, s), 3,60 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,51 (3H, s), 1,12 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,86 (2H, m).
  • 2,2-Dimethylpropyl-2-methyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 82)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens C wurde 2-Methyl-4-brombenzoesäure (1,82 g, 8,47 mmol) für 3 h mit 10 ml SOCl2 refluxiert. Die resultierende Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und das rohe Acylchlorid mit 2,2-Dimethylpropanol (0,75 g, 8,47 mmol) und Pyridin (1,4 ml, 16,9 mmol) vereinigt, um die Titelverbindung (1,64 g, 68 %) nach Aufarbeitung und Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 3,99 (2H, s), 2,60 (3H, s), 1,03 (9H, s)
  • 4-Brom-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)vinyl]-2-methylbenzol (Zwischenstufe 83)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten 2,2-Dimethylpropyl-2-methyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 82, 820,0 mg, 2,87 mmol) und 5,8 ml Tebbe-Reagens (817,0 mg, 2,87 mmol) 800,0 mg (98 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,27 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,10 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,43 (2H, s), 2,33 (3H, s), 0,98 (9H, s)
  • 4-Brom-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-2-methylbenzol (Zwischenstufe 84)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Brom-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-2-methylbenzol (Zwischenstufe 83, 400,0 mg, 1,43 mmol), Et2Zn (353,2 mg, 2,86 mmol) und CH2I2 (760,0 mg, 2,86 mmol) in 3,0 ml Et2O 370,0 mg (87 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,36 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (1H, d = 7,9 Hz), 2,86 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,08 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,80 (9H, s)
  • [4-[1-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]]-trimethylsilan (Zwischenstufe 84a)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Brom-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-2-methylbenzol (Zwischenstufe 84, 255,0 mg, 0,86 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (17,0 mg, 0,09 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (63,0 mg, 0,09 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (220,0 mg, 81 %) wurde durch Chromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 2,80 (2H, s), 2,47 (3H, s), 1,05 (2H, m), 0,82 (2H, m), 0,75 (9H, s), 0,24 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-1-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)-cyclopropyl]-2-methylbenzol (Zwischenstufe 85)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-[1-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]]-3-methylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 84a, 220,0 mg, 0,83 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (80,0 mg, 0,58 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (155 mg, 76 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,04 (1H, s), 2,83 (2H, s), 2,49 (3H, s), 1,06 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,76 (9H, s)
  • Ethyl-4-[4-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)-cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 87, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 4-Ethinyl-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylbenzol (Zwischenstufe 85, 75,0 mg, 0,31 mm) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 86,0 mg, 0,31 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (21,0 mg, 0,11 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (78 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 60,0 mg (50 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,38 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 1,1, 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,84 (2H, s), 2,52 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,07 (2H, m), 0,84 (2H, m), 0,77 (9H, s)
  • Methyl-{4-[4-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 88, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 4-Ethinyl-1-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylbenzol (Zwischenstufe 85, 75,0 mg, 0,31 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetate (Reagens B, 86,0 mg, 0,31 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (21;0 mg, 0,11 mmol) behandelt und für 5 Minuten mit Argon belüftet.
  • Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (78 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 100,0 mg (83 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36–7,24 (4H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,77 (9H, s)
  • 4-[4-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 89, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-[1-(2,2-dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 87, 60,0 mg, 0,15 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 24,0 mg (43 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,06 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,42 (1H, s), 7,33 (2H, m), 2,89 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,77 (9H, s)
  • {4-[4-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-phenylessigsäure (Verbindung 90, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 88, 95,0 mg, 0,24 mmol) in Ethanol (3 ml) in Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 49,0 mg (53 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,27 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,66 (2H, s), 2,84 (2H, s), 2,51 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,83 (2H, m), 0,77 (9H, s)
  • Benzyl-4-brom-2-ethylbenzoat (Zwischenstufe 86)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Veresterungsverfahrens B lieferten 4-Brom-2-ethylbenzoesäure (0,98 g, 4,25 mmol), Benzylbromid (0,80 g, 4,68 mmol) und K2CO3 (0,64 g, 4,68 mmol) 1,0 g (74 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (0,3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41–7,33 (7H, m), 5,32 (2H, s), 2,95 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,6 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-benzyloxyvinyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 87)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Benzyl-4-brom-2-ethylbenzoat (Zwischenstufe 86, 1,20 g, 3,78 mmol) und 7,6 ml Tebbe-Ragens (1,08 g, 3,78 mmol) 800,0 mg (66 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,37–7,17 (8H, m), 4,88 (2H, s), 4,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,25 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-benzyloxycyclopropyl)-2-ethyl-benzol (Zwischenstufe 88)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Brom-1-(1-benzyloxyvinyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 87, 330,0 mg, 1,04 mmol), Et2Zn (257,0 mg, 2,08 mmol) und CH2I2 (557,0 mg, 2,08 mmol) in 4 ml Et2O 241,0 mg (70 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43–7,15 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,00 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29–1,21 (5H, m), 0,90 (2H, m)
  • [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 89)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Brom-1-(1-benzyloxycyclopropyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 88, 220,0 mg, 0,66 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (14,0 mg, 0,07 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (50,0 mg, 0,07 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,13 (8H, m), 4,24 (2H, s), 2,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,20 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,26 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-1-(1-Benzyloxycyclopropyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 90)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 89, 240 mg, 0,69 mmol) in Methanol (6 ml) mit Kaliumcarbonat (10,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (190 mg, 99 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43–7,15 (8H, m), 4,27 (2H, s), 3,08 (1H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22 (2H, m), 0,92 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 91, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylbenzol (Zwischenstufe 90, 90,0 mg, 0,33 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 100,0 mg, 0,36 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (21,0 mg, 0,11 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (77 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 100,0 mg (72 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,49 (1H, s), 7,36–7,16 (7H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,28 (2H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 92, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylbenzol (Zwischenstufe 90, 107,0 mg, 0,39 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 110,0 mg, 0,39 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (25,0 mg, 0,13 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (91 mg, 0,13 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 130,0 mg (79 %) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (3H, m), 7,32–7,16 (9H, m), 4,28 (2H, s), 3,71 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,32–1,23 (5H, m), 0,94 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 93, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 91, 100,0 mg, 0,24 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Reinigung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, s), 7.35–7,16 (7H, m), 4,29 (2H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,25 (2H, m), 0,95 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 94, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 92, 130,0 mg, 0,31 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Reinigung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte die Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (3H, m), 7,31–7,16 (9H, m), 4,28 (2H, s), 3,66 (2H, s), 3,02 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23 (2H, m), 0,94 (2H, m)
  • Isopropyl-2-ethyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 91)
  • Unter Verwendung des allgemeien Veresterungsverfahrens A wurde 4-Brom-2-ethylbenzoesäure (2,25 g, 9,9 mmol) mit Isopropylalkohol vereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (2 % EtOAc-Hexan) zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,41 (1H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,23 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,95 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-isopropoxyvinyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 92)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Isopropyl-2-ethyl-4-brombenzoat (Zwischenstufe 91, 1,21 g, 4,46 mmol) und 8,9 ml Tebbe-Reagens (1,27 g, 4,46 mmol) 570,0 mg (75 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,39 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 4,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,26 (1H, d, J = 2,1 Hz), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,35 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz)
  • 4-Brom-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 93)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Brom-1-(1-isopropoxyvinyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 92, 570,0 mg, 2,11 mmol), Et2Zn (521,0 mg, 4,22 mmol) und CH2I2 (1,13 g, 4,22 mmol) in 7,0 Et2O 500,0 mg (85 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (3 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,39 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,59 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,11 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,83 (2H, m)
  • [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 94)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-Brom-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 93, 300,0 mg, 1,07 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (20,0 mg, 0,11 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (75,0 mg, 0,11 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (320,0 mg, 99 %) wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,37–7,21 (3H, m), 3,56 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 2,96 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,10 (2H, m), 0,94 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,84 (2H, m), 0,25 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-2-ethylbenzol (Zwischenstufe 95)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 94, 330,0 mg, 1,10 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (150,0 mg, 1,10 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (238 mg, 95 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,40–7,22 (3H, m), 3,59 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,07 (1H, s), 2,97 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,12 (2H, m), 0,96 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,85 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl-3-ethylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 95, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 4-Ethinyl-1-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-ethylbenzol (Zwischenstufe 95, 108,0 mg, 0,47 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 130,0 mg, 0,47 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (30,0 mg, 0,16 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (110 mg, 0,16 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 125,0 mg (71 %) der Titelverbindung als Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (1H, s), 7,33–7,26 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,62 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,14 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,88 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl-3-ethylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 96, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-Ethinyl-4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-ethylbenzol (Zwischenstufe 95, 130,0 mg, 0,57 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)-acetat (Reagens B, 157,0 mg, 0,57 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (36,0 mg, 0,19 mmol behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (133 mg, 0,19 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 150,0 mg (70 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50–7,44 (3H, m), 7,27 (4H, m), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,62 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,00 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,13 (2H, m), 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,87 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 97, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 95, 110,0 mg, 0,29 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Isolierung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (1H, s), 7,40–7,34 (2H, m), 3,61 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,01 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,08 (2H, m), 0,93 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,88 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]phenyl}-essigsäure (Verbindung 98, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-isopropoxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 96, 156,0 mg, 0,41 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Isolierung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte 85,0 mg (57 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,54–7,48 (3H, m), 7,34–7,27 (4H, m), 3,68 (2H, s) , 3, 66 (1H, Septett, J = 6,2 Hz), 3,03 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 1,17 (2H, m), 1,01 (6H, d, J = 6,2 Hz), 0,90 (2H, m)
  • (4-Brom-3-isopropylphenoxy)triisopropylsilan (Zwischenstufe 96)
  • Zu einer Lösung aus 4-Brom-3-isopropylphenol (880,0 mg, 4,09 mmol) und Imidazol (417,0 mg, 6,13 mmol) in 10 ml DMF wurde Chlortriisopropylsilan (946,0 mg, 4,90 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung, 1,30 g (92 %), wurde durch Säulenchromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,34 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,9, 8,5 Hz), 3,31 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,33–1,21 (3H, m), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (18H, d, J = 7,0 Hz)
  • Ethyl-2-isopropyl-4-triisopropylsilanyloxybenzoat (Zwischenstufe 97)
  • Zu einer Lösung aus (4-Brom-3-isopropylphenoxy)triisopropylsilan (Zwischenstufe 96, 1,3 g, 3,8 mmol) in 15 ml Et2O, gekühlt auf –78°C, wurden 4,9 ml tert-Butyllithium in Pentan (532,0 mg, 8,3 mmol; 1,7 M) gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde Ethylchlorformiat (832,0 mg, 7,8 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), unter reduziertem Druck auf konzentriert und der Rückstand chromatographiert (4 % EtOAc-Hexan), um 1,09 g (85 %) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 3,88 (1H, Septett; J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31–1,17 (9H, m), 1,09 (18H)
  • [4-(1-Ethoxyvinyl)-3-isopropylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 98)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten Ethyl-2-isopropyl-4-triisopropylsilanyloxybenzoat (Zwischenstufe 97, 450,0 mg, 1,34 mmol) und 2,0 ml Tebbe-Reagens (398,0 mg, 1,40 mmol) die Titelverbindung nach Säulenchromatographie (100 % Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 4,23 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,86 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,16 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,28–1,19 (3H, m), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,11 (18H)
  • [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 99)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten [4-(1-Ethoxyvinyl)-3-isopropylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 98, 300,0 mg, 0,83 mmol) Et2Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) und CH2I2 (704,0 mg, 2,63 mmol) in 5,0 ml Et2O 270,0 mg (86 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (0,5–2,5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 3,76 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,30–1,20 (3H, m), 1,19 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,15 (2H, m), 1,10 (18H), 1,02 (2H, t, J = 7,0 Hz), 0,82 (2H, m)
  • 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenol (Zwischenstufe 100)
  • Zu einer Lösung aus [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 99, 360,0 mg, 0,96 mmol) in 3 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (625,0 mg, 2,39 mmol, 2,4 ml einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung (180 mg, 86 %) wurde aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie (4–10 % EtOAc-Hexan) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,6 H), 6,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 5,48 (1H, s), 3,79 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 3,32 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,12 (2H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,84 (2H, m)
  • 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenol-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 101)
  • Eine Lösung aus 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenol (Zwischenstufe 100, 172,0 mg, 0,78 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt, und zu ihr wurden 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (321,0 mg, 0,82 mmol) und Triethylamin (240,0 mg, 2,4 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von H2O abgeschreckt und die Mischung mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert, 240,0 mg, 87 %.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,6, 8,6 Hz), 3,87 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 2,38 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,15 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (2H, m)
  • 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropyl-phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 102)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurden 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 101, 240,0 mg, 0,68 mmol) in Triethylamin (2 ml) und DMF (6 ml) mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis-(triphenylphosphin)palladium(II) (38,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 95°C erwärmt. Die Titelverbindung, 200,0 mg (99 %), wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) als orangefarbene Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,80 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,24–1,10 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,87 (2H, s), 0,26 (9H, s)
  • 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-isopropylbenzol (Zwischenstufe 103)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurden [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 102, 210,0 mg, 0,70 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin wurde direkt in der nächsten Reaktionsstufe verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,47 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,80 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 3,27 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,07 (1H, s), 1,23 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,13 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,85 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 99, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-isopropylbenzol (Zwischenstufe 103, 50,0 mg, 0,22 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 60,0 mg, 0,22 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (14,0 mg, 0,07 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (51 mg, 0,07 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan) lieferte 28,0 mg (34 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (1H, d J = 1,7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,83 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 3,29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,14 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,87 (2H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 100, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-isopropylbenzol (Zwischenstufe 103, 120,0 mg, 0,52 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 150,0 mg, 0,52 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (32,0 mg, 0,17 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (121 mg, 0,17 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 140,0 mg (71 %) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,53 (3H, m), 7,31–7,23 (4H, m), 3,86 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,67 (2H, s), 3,33 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,15 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,90 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 101, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 99, 28,0 mg, 0,07 mmol) in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 24 mg (92 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,33 (2H, m), 3,87 (1H, m), 2,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,26 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,09 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,88 (2H, m)
  • {4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 102, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-isopropylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 100, 130,0 mg, 0,35 mmol) in Ethanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und bei 50°C für 4 h gerührt. Aufarbeitung und Isolierung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte 88,0 mg (70 % der Titelverbindung).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50 (3H, m), 7,28–7,19 (4H, m), 3,82 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,29 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,14 (2H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,86 (2H, m)
  • 4-Brom-3-tert-butylphenol (Zwischenstufe 104)
  • Zu einer Mischung aus 3-tert-Butylmethoxybenzol (1,00 g, 6,09 mmol) in CCl4 (20 ml), Molekularsieben und Kieselgel wurde N-Bromsuccinimid (1,19 g, 6,70 mmol) gegeben. Diese Mischung wurde bei 55°C für 48 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, zur Entfernung der Feststoffe filtriert und das Filtrat mit EtOAc verdünnt. Diese Lösung wurde H2O, 10%igem wässrigem HCl, H2O, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertemDruck aufkonzentriert wurde. Säulenchromatographie (2,5 % EtOAc-Hexan) lieferte 1,15 g (78 %) einer 3:1-Mischung aus 1-Brom-2-tert-butylmethoxybenzol und 1-Brom-2-methoxy-4-tert-butylbenzol als farbloses Öl.
  • Eine Lösung aus den isomeren Methoxyverbindungen in 10 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung (18,5 ml) aus BBr3 in CH2Cl2 (4,63 g, 18,5 mmol) behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, für 1 h gerührt und dann mit H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Die Titelverbindung, 1,17 g (59 %), wurde durch Säulenchromatographie (2,5–5 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,54 (1H, dd, J = 2,9, 8,5 Hz), 1,46 (9H, s)
  • (4-Brom-3-tert-butylphenoxy)triisopropylsilane (Zwischenstufe 105)
  • Zu einer Lösung aus 4-Brom-3-tert-butylphenol (Zwischenstufe 104, 1,17 g, 5,10 mmol) und Imidazol (520,0 mg, 7,65 mmol) in 10 ml DMF wurde Chlortriisopropylsilan (1,18 g, 6,10 mmol) gegeben. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung, 1,80 g (92 %), wurde durch Säulenchromatographie (0–1,5 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 2,9; 8,5 Hz), 1,47 (9H, s), 1,29–1,24 (3H, m), 1,09 (18H, d = 6,7 Hz)
  • Ethyl-2-butyl-4-triisopropylsilanyloxybenzoat (Zwischenstufe 106)
  • Zu einer Lösung aus (4-Brom-3-tert-butylphenoxy)-triisopropylsilan (Zwischenstufe 105, 1,00 g, 2,60 mmol) in 15 ml Et2O, gekühlt auf –78°C, wurden 3,6 ml tert-Butyllithium, 1,7 m in Pentan (395,0 mg, 6,2 mmol) gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde Ethylchlorformiat (607,6 mg, 5,6 mmol) hinzugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wurde chromatographiert (2–5 % EtOAc-Hexan), um 1,23 g (88 %) der Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,97 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 4,33 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,39 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29–1,21 (3H, m), 1,10 (18H, d, J = 6,7 Hz)
  • [4-(1-Ethoxyvinyl)-3-tert-butylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 107)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 wurden Ethyl-2-tert-butyl-4-triisopropylsilanyloxybenzoat (Zwischenstufe 106, 1,30 g, 3,44 mmol) und 7,2 ml Tebbe-Reagens (1,03 g, 3,61 mmol) umgesetzt. Die Reaktion erforderte 7 Tage bei Raumtemperatur bis zur Vollständigkeit. Die Standardaufarbeitung lieferte 1,29 g (78 %) der Titelverbindung nach Säulenchromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,05 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 4,20 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,08 (1H, d, J = 1,7 Hz), 3,83 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27–1,20 (3H, m), 1,10 (18H, d, J = 6,7 Hz)
  • [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 108)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten [4-(1-Ethoxyvinyl)-3-tert-butylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 107, 320,0 mg, 0,85 mmol), Et2Zn (325,0 mg, 2,63 mmol) und CH2I2 (704,0 mg, 2,63 mmol) in 5,0 ml Et2O 257,0 mg (66 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Chromatographie (1–2,5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,24 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,50 (9H, s), 1,29–1,21 (3H, m), 1,11 (18H, d, J = 6,7 Hz), 1,04 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  • 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenol (Zwischenstufe 109)
  • Zu einer Lösung aus [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenoxy]-triisopropylsilan (Zwischenstufe 108, 600,0 mg, 1,54 mmol) in 3 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (802,80 mg, 3,07 mmol; 3,1 ml in einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Die Lösung wurde bei 0°C für 30 Minuten gerührt und dann durch Zugabe von H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduzierten Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung (400 mg, 88 %) wurde aus dem Rückstand durch Säulenchromatographie (4–10 % EtOAc-Hexan) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,29 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,6, 8,2 Hz), 3,29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1,59 (9H, s), 1,08–1,04 (7H, m)
  • 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenyl-1,1,1,-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 110)
  • Eine Lösung aus 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenol (Zwischenstufe 109, 400,0 mg, 1,71 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt, und zu ihr wurden 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (705,0 mg, 1,79 mmol) und Triethylamin (522,0 mg, 5,1 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von H2O abgeschreckt und die Mischung mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert, 542,0 mg, (87 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,52 (9H, s), 1,12 (2H, bs), 1,08–1,04 (5H, m)
  • [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 111)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 110, 260,0 mg, 0,71 mmol) in Triethylamin (4 ml) und DMF (6 ml) mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (40,0 mg, 0,06 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden auf 95°C erwärmt. Die Titelverbindung, 215 mg (96 %), wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,63 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 3,24 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1.51 (9H, s), 1,10 (2H, bs), 1,06–1,01 (5H, m), 0,25 (9H, s)
  • 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-tert-butylbenzol (Zwischenstufe 112)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 111, 215,0 mg, 0,69 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (80,0 mg, 0,58 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin, 169 mg, wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,68 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), 3,26 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,06 (1H, s), 1,51 (9H, s), 1,11 (2H, bs), 1,07–1,02 (5H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 103, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-tert-butylbenzol (Zwichenstufe 112, 70,0 mg, 0,30 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 85,0 mg, 0,30 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (19,0 mg, 0,01 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (70 mg, 0,01 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan) lieferte 70,0 mg (73 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,55 (9H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,12 (2H, bs), 1,08–1,04 (5H, m)
  • Methyl-{4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 104, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-(1-Ethoxycyclopropyl)-4-ethinyl-2-tert-butylbenzol (Zwischenstufe 112, 95,0 mg, 0,39 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)-acetat (Reagens B, 108,0 mg, 0,39 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (25,0 mg, 0,13 mmol) behandelt und für 5 Minuten mit Argon belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (91 mg, 0,13 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatogrpahie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 100,0 mg (72 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,70 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,27 (3H, m), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,28 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,54 (9H, s), 1,12 (2H, bs), 1,08–1,03 (5H, m)
  • 4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 105, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 103, 70,0 mg, 0,18 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (240,0 mg, 6,0 mmol, 3,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 40 mg (62 % der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,06 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), 3,28 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,54 (9H, s), 1,13 (2H, bs), 1,10 (2H, m), 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • {4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 106, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[4-(1-ethoxycyclopropyl)-3-tert-butylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 104, 100,0 mg, 0,26 mmol) in Ethanol (4 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) mit NaOH (240,0 mg, 6,0 mmol, 3,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) behandelt und bei 50°C für 4 h gerührt. Aufarbeitung und Isolierung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte 70,0 mg (73 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,73 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,28 (3H, m), 3,69 (2H, s), 3,31 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,56 (9H, s), 1,15 (2H, bs), 1,11–1,05 (5H, m)
  • 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonitril (Zwischenstufe 113)
  • Zu einer 50%igen wässrigen NaOH-Lösung (40,0 g, G/G) wurden Benzyltriethylammoniumchlorid (1,0 g, 4,4 mmol), 4-Brombenzonitril (19,6 g, 0,10 mol) und 1,2-Dibromethan (56,4 g, 0,30 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml H2O verdünnt. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem NaHS2O3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Destillation von Kolben zu Kolben lieferte 18,8 g (85 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 1,75 (2H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz), 1,39 (2H, dd, J = 5,2, 7,6 Hz)
  • 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäure (Zwischenstufe 114)
  • Zu einer Lösung aus KOH (6,06 g, 0,11 mol) in 10 ml H2O wurden 40 ml Ethylenglykol und 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonitril (Zwischenstufe 113, 10,0 g, 0,45 mol) gegeben. Diese Lösung wurde für 4 h auf 135–140°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in eine Mischung aus 100 ml Eis und 10 % wässrigem HCl gegossen. Die resultierende Mischung wurde über Nacht bei 5°C stehen gelassen. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit H2O gewaschen. Der farblose Feststoff wurde unter reduziertem Druck getrocknet, um 10,6 g (97 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 1,68 (2H, dd, J = 4.0, 7,1 Hz), 1,24 (2H, dd, J = 4,0, 7,1 Hz)
  • tert-Butyl-[1-(4-bromphenylcyclopropyl]-carbamat (Zwischenstufe 115)
  • Eine Lsöung aus 1-(4-Bromphenyl)cyclopropancarbonsäure (Zwischenstufe 114, 2,32 g, 9,62 mmol), Diphenylphosphorylazid (2,65 g, 9,62 mmol), Triethylamin (973,0 mg, 9,62 mmol) in 40 ml tert-BuOH (destilliert von Na) wurde für 17 h refluxiert. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand in EtOAc gelöst und mit 5%igem wässrigem HCl, H2O, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor er über MgSO4 getrocknet wurde. Auf konzentrieren der trockenen Lösung unter reduziertem Druck und Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) lieferte 2,01 g (67 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 5,35 (1H, bs), 1,43 (9H, s), 1,26 (2H, m), 1,17 (2H, m)
  • 1-(4-Bromphenyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 116)
  • Zu einer Lösung aus tert-Butyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-carbamat (Zwischenstufe 115, 1,08 g, 3,40 mmol) in 20 ml MeOH und 20 ml THF wurden 20 ml 3 M wässriges HCl gegeben. Die Lösung wurde auf 35°C für 3 Stunden erwärmt und dann für 17 h bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde durch Einstellen des pH der Lösung auf 12 mit 3 M wässrigem NaOH abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung (613 mg, 85 %) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 1,89 (2H, bs), 1,07 (2H, m), 0,95 (2H, m)
  • N-[1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-propionamid (Zwischenstufe 117)
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Bromphenyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 116, 84 mg, 0,4 mmol) in 4 ml CH2Cl2 bei Raumtemperatur wurden Propionylchlorid (43,0 mg, 0,47 mmol) und Pyridin (56,0 mg, 0,71 mmol) gegeben. Nach Rühren für 17 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von H2O abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung (85,0 mg, 67 %) wurde durch Säulenchromatographie (20–50 % EtOAc-Hexan) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,40 (1H, s), 2,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,18–1,24 (4H, m), 1,12 (3H, t, J = 7,2 Hz)
  • [1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-propylamine (Zwischenstufe 118)
  • Zu einer Lösung aus N-[1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-propionamid (Zwischenstufe 117, 85,0 mg, 0,32 mmol) in THF (5 ml) bei 0°C wurde BH3-Me2S (48,0 mg, 0,63 mmol; 0,31 ml einer 2 M Lösung in THF) gegeben. Die Lösung wurde für 17 Stunden auf 55°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 versetzt und die resultierende Mischung für 2 Stunden gerührt. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (10–30 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,40 (2H, m), 0,98 (2H, m), 0,86 (5H, m)
  • Propyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 119)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde [1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-propylamin (Zwischenstufe 118, 100,0 mg, 0,39 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (13,0 mg, 0,06 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (48,0 mg, 0,06 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (80,0 mg, 75 %) wurde durch Chromatographie (0–10 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,39 (2H, m), 0,98 (2H, m), 0,87 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,24 (9H, s)
  • [1-(4-Ethinylphenyl)cyclopropyl]-propylamin (Zwischenstufe 120)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Propyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 119, 80,0 mg, 0,30 mmol) in Methanol (8 ml) mit Kaliumcarbonat (80,0 mg, 0,59 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (58 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,05 (1H, s), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (2H, m), 1,00 (2H, m), 0,90 (2H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • Ethyl-4-[4-(1-propylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 107, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden [1-(4-Ethinylphenyl)cyclopropyl]-propylamin (Zwischenstufe 120, 38,0 mg, 0,19 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 58,0 mg, 0,21 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (8,0 mg, 0,04 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (27 mg, 0,04 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (5–15 % EtOAc-Hexan) lieferte 40,0 mg (61 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,49 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,46 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,01 (2H, m), 0,89 (2H, m), 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • 4-[4-(1-Propylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 108, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-propylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 107, 40,0 mg, 0,12 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (160,0 mg, 4,0 mmol, 2,0 ml einer 2 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 25,0 mg (69 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz), 2,39 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,37 (2H, m), 1,00 (2H, m), 0,93 (2H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,3 Hz)
  • [1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-dipropylamin (Zwischenstufe 121)
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Bromphenyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 116) in CH3CN/HOAc (5 ml, 9:1 V/V) und THF (3 ml) bei 0°C wurden Propionaldehyd (277,0 mg, 4,95 mmol) und NaCNBH3 (153,0 mg, 2,47 mmol gegeben. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt und nach 5 Stunden mit H2O abgeschreckt. Der pH der Lösung wurde auf 8–9 unter Verwendung von wässrigem NaOH eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung (190,0 mg, 56 %) wurde durch Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,39 (4H, t, J = 7,3 Hz), 1,62–1,40 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,86 (6H, t, J = 7,3 Hz), 0,80 (2H, m)
  • Dipropyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 122)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde [1-(4-Bromphenyl)cyclopropyl]-dipropylamin (Zwischenstufe 121, 150,0 mg, 0,50 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (10,0 mg, 0,05 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (35,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie (0–3 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,39 (4H, t, J = 7,3 Hz), 1,55–1,42 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,88–0,79 (8H, m), 0,25 (9H, s)
  • [1-(4-Ethinylphenyl)cyclopropyl]-dipropylamin (Zwischenstufe 123)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Dipropyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 122, 45,0 mg, 0,14 mmol) in Methanol (5 ml) mit Kaliumcarbonat (50,0 mg, 0,37 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (34 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,40 (4H, t, J = 7,3 Hz), 1,53–1,40 (4H, m), 0,96 (2H, m), 0,90–0,79 (8H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-dipropylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 109, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden [1-(4-Ethinylphenyl)cyclopropyl]-dipropylamin (Zwischenstufe 123, 34,0 mg, 0,16 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 59,0 mg, 0,21 mmol) in Triethylamin (6 ml) mit Kupfer(I)-iodid (13,0 mg, 0,07 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (49 mg, 0,07 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,43 (4H, t, J = 7,3 Hz), 1,52–1,42 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,99 (2H, m), 0,88–0,83 (8H, m)
  • 4-[4-(1-Dipropylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 110, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-Dipropylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 109, 51,0 mg, 0,13 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 32,0 mg (70 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (6H, m), 3,05–2,89 (4H, m), 1,98 (2H, m), 1,72 (4H, m), 1,23 (2H, m), 0,88 (6H, t, J = 7,3 Hz)
  • Benzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 124) und Dibenzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 125)
  • Eine Lösung aus 1-(4-Bromphenyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 116, 244,0 mg, 1,15 mmol) und Benzylbromid (255,0 mg, 1,50 mmol) in 4 ml DMF wurde für 6 Stunden bei 85°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und der pH auf 8–9 mit wässrigem NaOH eingestellt. Die Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) lieferte 110 mg (32 %) des N-Benzylamins,
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30–7,23 (7H, m), 3,68 (2H, s), 1,07 (2H, m), 0,93 (2H, m); und 100 mg (22 %) des N,N-Dibenzylamins, 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40–7,19 (12H, m), 3,61 (4H, s), 0,87 (2H, m), 0,71 (2H, m).
  • Benzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 126)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde Benzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 124, 110,0 mg, 0,36 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (10,0 mg, 0,05 mmol) behandelt und dann für 5 Minuten mit Argon belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (38,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (85 mg, 74 %) wurde durch Chromatographie (1–10 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31–7,22 (7H, m), 3,67 (2H, s), 1,06 (2H, m), 0,94 (2H, m), 0,26 (9H, s)
  • Benzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 127)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Benzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 126, 85,0 mg, 0,27 mmol) in Methanol (5 ml) mit Kaliumcarbonat (50,0 mg, 0,37 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (65 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (5H, m), 3,68 (2H, s), 3,08 (1H, s), 1,07 (2H, m), 0,95 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-benzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 111, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden Benzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 127, 65,0 mg, 0,27 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 68,0 mg, 0,27 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (16,0 mg, 0,08 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (58 mg, 0,08 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 90 mg (90 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,05 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32–7,22 (5H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,72 (2H, s), 1,42 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,01 (2H, m), 0,99 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Benzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 112, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-benzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 111, 75,0 mg, 0,19 mmol) in Ethanol (4 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 35,0 mg (50 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61–7,51 (6H, m), 7,32–7,23 (5H, m), 3,98 (2H, s), 1,33 (2H, m), 1,19 (2H, m)
  • Dibenzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 128)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde Dibenzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 125, 45,0 mg, 0,11 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (10,0 mg, 0,05 mmol) behandelt und dann mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,35 g, 3,6 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (35,0 mg, 0,05 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (40 mg, 88 %) wurde durch Chromatographie (Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36–7,24 (12H, m), 3,60 (4H, s), 0,87 (2H, m), 0,67 (2H, m), 0,29 (9H, s)
  • Dibenzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 129)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Dibenzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 128, 100,0 mg, 0,26 mmol) in Methanol (5 ml) mit Kaliumcarbonat (60,0 mg, 0,44 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (80 mg, 99 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,53 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,28–7,25 (10H, m), 3,62 (4H, s), 3,11 (1H, s), 0,88 (2H, m), 0,68 (2H, m)
  • Ethyl-4-[4-(1-dibenzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 113, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden Dibenzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 129, 40,0 mg, 0,12 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 60,0 mg, 0,22 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (8,0 mg, 0,04 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (27 mg, 0,04 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung als Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (4H, m), 7,42 (2H, d = 7,9 Hz), 7,29–7,17 (10H, m), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,63 (4H, s), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,88 (2H, m), 0,73 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Dibenzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 114, Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-[4-(1-dibenzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoat (Verbindung 113, 48,0 mg, 0,10 mmol) in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 42,0 mg (93 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,28–7,20 (10H, m), 3,57 (4H, s), 0,84 (2H, m), 0,69 (2H, m)
  • Benzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 130)
  • Zu einer Lösung aus Benzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-amin (Zwischenstufe 124, 100,0 mg, 0,33 mmol) in 5 ml Aceton wurden K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol) und Iodmethan (2,28 g, 16,1 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde für 20 Stunden bei 25°C gerührt, mit Et2O verdünnt und mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 90 mg (86 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,29–7,18 (7H, m), 3,53 (2H, s), 2,07 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,86 (2H, m)
  • Benzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 131)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde Benzyl-[1-(4-bromphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 130, 90,0 mg, 0,28 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (6,0 mg, 0,03 mmol) behandelt und dann für 5 Minuten mit Argon belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 7,1 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (20,0 mg, 0,03 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (80 mg, 84 %) wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32–7,18 (7H, m), 3,52 (2H, s), 2,06 (3H, s), 1,06 (2H, m), 0,87 (2H, m), 0,26 (9H, s)
  • Benzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 132)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Benzyl-[1-(4-trimethylsilanylethinylphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 131, 80,0 mg, 0,24 mmol) in Methanol (5 ml) mit Kaliumcarbonat (80,0 mg, 0,59 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (60 mg, 99 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33–7,21 (7H, m), 3,55 (2H, s), 3,08 (1H, s), 2,08 (3H, s), 1,07 (2H, m), 0,89 (2H, m)
  • Ethyl-4-{4-[1-(benzylmethylamino)cyclopropyl]-phenylethinyl}-benzoat (Verbindung 115, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden Benzyl-[1-(4-ethinylphenyl)cyclopropyl]-methylamin (Zwischenstufe 132, 70,0 mg, 0,28 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 77,0 mg, 0,28 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (18,0 mg, 0,10 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (65 mg, 0,10 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 86 mg (75 %) der Titelverbindung als Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2Hz), 7,25 (5H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,57 (2H, s), 2,10 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,10 (2H, m), 0,92 (2H, m)
  • 4-[4-(1-Benzylmethylaminocyclopropyl)phenylethinyl]-benzoesäure (Verbindung 116, allgemeine Formel 2)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-{4-[1-(benzylmethylamino)cyclopropyl]-phenylethinyl}-benzoat (Verbindung 115, 65,0 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 45,0 mg (75 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 7,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,29–7,18 (5H, m), 3,52 (2H, s), 2,00 (3H, s), 1,02 (2H, m), 0,87 (2H, m)
  • (4-Brom-2-methylphenyl)methanol (Zwischenstufe 133)
  • Eine Lösung aus Methyl-4-brom-2-methylbenzoat (1,05 g, 4,58 mmol) in 10 ml Et2O wurde auf 0°C abgekühlt und mit LiAlH4 (177,0 mg, 4,58 mmol) behandelt, für 3 Stunden gerührt und dann vorsichtig mit H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Die Titelverbindung, 830,0 mg (90 %), wurde durch Säulenchromatographie (10–30 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,30 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,5 Hz), 2,27 (3H, s), 2,13 (1H, t, J = 5,5 Hz)
  • (4-Brom-2-methylbenzyloxy)trimethylsilan (Zwischenstufe 134)
  • Zu einer Lösung auf (4-Brom-2-methylphenyl)methanol (Zwischenstufe 133, 500,0 mg, 2,48 mmol) in 10 ml THF wurden Triethylamin (374,0 mg, 3,70 mmol) und Chlortrimethylsilan (297,0 mg, 2,70 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde für 17 Stunden bei 25°C gerührt und dann mit H2O behandelt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O, 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurden. Die Titelverbindung, 550,0 mg (81 %), wurde durch Säulenchromatographie (5 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,35–7,28 (3H, m), 4,64 (2H, s), 2,29 (3H, s), 0,20 (9H, s)
  • 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-1-trimethylsilanyloxymethylbenzol (Zwischenstufe 135)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde (4-Brom-2-methylbenzyloxy)trimethylsilan (Zwischenstufe 134, 550,0 mg, 2,01 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)- iodid (38,0 mg, 0,20 mmol) behandelt und dann für 5 Minuten mit Argon belüftet. Trimethylsilylacetylen (1,05 g, 10,6 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (142,0 mg, 0,20 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (380,0 mg, 65 %) wurde durch Chromatographie (0–2 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,31 (3H, m), 4,64 (2H, s), 2,24 (3H, s), 0,24 (9H, s), 0,15 (9H, s)
  • (4-Ethinyl-2-methylphenyl)methanol (Zwischenstufe 136)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde 2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-1-trimethylsilanyloxymethyl-benzol (Zwischenstufe 135, 380,0 mg, 1,30 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (180,0 mg, 1,3 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin wurde durch Säulenchromatographie (5–20 % EtOAc-Hexan) gereinigt, um 100,0 mg (34 %) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,06 (3H, m), 4,42 (2H, d, J = 5,2 Hz), 2,81 (1H, s), 2,05 (3H, s), 1,59 (1H, t, J = 5,2 Hz)
  • Ethyl-4-(4-hydroxymethyl-3-methylphenylethinyl)benzoat (Verbindung 117, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden (4-Ethinyl-2-methylphenyl)methanol (Zwischenstufe 136, 100,0 mg, 0,44 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 125,0 mg, 0,45 mmol) in Triethylamin (4 ml) mit Kupfer(I)-iodid (29 mg, 0,15 mmol) behandelt und für 5 Minuten mit Argon belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (102 mg, 0,15 mmol) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (20–40 % EtOAc-Hexan) lieferte 130,0 mg (99 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,98 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (3H, m), 4,65 (2H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,40 (1H, s), 2,30 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  • Ethyl-4-(4-brommethyl-3-methylphenylethinyl)benzoat (Zwischenstufe 137)
  • Eine Lösung aus Ethyl-4-(4-hydroxymethyl-3-methylphenylethinyl)benzoat (Verbindung 117, 130,0 mg, 0,44 mmol) und Triphenylphosphin (150,0 mg, 0,57 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt, und N-Bromsuccinimid (101,0 mg, 0,57 mmol) wurde in fünf Portionen über 20 Minuten hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 25°C erwärmt und für 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünntem wässrigem NaHCO3 abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung, 120,0 mg (76 %), wurde durch Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (3H, m), 4,48 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,40 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  • Ethyl-4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl)-benzoat (Verbindung 118, allgemeine Formel 6)
  • Eine Lösung aus Imidazol (30,0 mg, 0,44 mmol) in 2 ml DMF wurde mit NaH (11,0 mg, 0,44 mmol) behandelt und auf 90°C erwärmt. Nach 1 h wurde eine Lösung aus Ethyl-4-(4-brommethyl-3-methylphenylethinyl)benzoat (Zwischenstufe 137, 120,0 mg, 0,34 mmol) in 2 ml DMF hinzugegeben und das Rühren für 1 Stunde bei 90°C fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung, 90,0 mg (71 %), wurde durch Säulenchromatographie (20–100 % EtOAc-Hexan) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,02 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 1,2, 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,88 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,12 (2H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,27 (3H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz)
  • 4-(4-Imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl)benzoesäure (Verbindung 119, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl]-benzoat (Verbindung 118, 82,0 mg, 0,24 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 51,0 mg (68 %) der Titelverbindung als Feststoff.
    1H-NMR (d6-DMSO) δ: 9,20 (1H, s), 7,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,73 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,50 (2H, s), 2,32 (3H, s)
  • 4-Brom-1-brommethyl-2-methylbenzol (Zwischenstufe 138)
  • Eine Lösung aus (4-Brom-2-methylphenyl)-methanol (Zwischenstufe 133, 319,0 mg, 1,58 mmol) und Triphenylphosphin (466,0 mg, 1,74 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt, und N-Bromsuccinimid (309,0 mg, 1,74 mmol) wurde in fünf Portionen über 20 Minuten hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 25°C erwärmt und für 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünntem wässrigem NaHCO3 abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurden. Die Titelverbindung, 350,0 mg (84 %), wurde durch Säulenchromatographie (2–3 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 2,0, 7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,43 (2H, s), 2,37 (3H, s)
  • 1-(4-Brom-2-methylbenzyl)-1H-imidazol (Zwischenstufe 139)
  • Eine Lösung aus Imidazol (58,0 mg, 0,86 mmol) in 3 ml DMF wurde mit NaH (20,0 mg, 0,86 mmol) behandelt und auf 90°C erwärmt. Nach 1 h wurde eine Lösung aus 4-Brom-1-brommethyl-2-methylbenzol (Zwischenstufe 138, 190,0 mg, 0,72 mmol) in 3 ml DMF hinzugegeben und das Rühren bei 90°C für 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung, 160,0 mg (88 %), wurde durch Säulenchromatographie (5 % MeOH-EtOAc) als farbloser Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 1,8 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,8, 8,2 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,2 Hz), 6,83 (1H, t, J = 1,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,03 (2H, s), 2,23 (3H, s)
  • 1-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylbenzyl)-1H-imidazol (Zwischenstufe 140)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 1-(4-Brom-2-methylbenzyl)-1H-imidazol (Zwischenstufe 139, 160,0 mg, 0,64 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)- jodid (12,0 mg, 0,07 mmol) behandelt und dann für 5 Minuten mit Argon belüftet. Trimethylsilylacetylen (0,70 g, 0,71 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (45,0 mg, 0,07 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (140,0 mg, 82 %) wurde durch Chromatographie (5 % MeOH-EtOAc) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,53 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,14 (2H, s), 2,29 (3H, s), 0,31 (9H, s)
  • 1-(4-Ethinyl-2-methylbenzyl)-1H-imidazol (Zwischenstufe 141)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde 1-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinylbenzyl)-1H-imidazol (Zwischenstufe 140, 140,0 mg, 0,53 mmol) in Methanol (5 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (105 mg, 100 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,31 (1H, dd, J = 1,7, 7,9 Hz), 7,10 (1H, s), 6,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, t, J = 1,2 Hz), 5,14 (2H, s), 3,08 (1H, s), 2,26 (3H, s)
  • Methyl[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl)-phenyl]-acetat (Verbindung 120, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 1-(4-Ethinyl-2-methylbenzyl)-1H-imidazhol (Zwischenstufe 141, 101,0 mg, 0,53 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 145,0 mg, 0,53 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (34,0 mg, 0,18 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin) palladium(II) (124 mg, 0,18 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (5 % MeOH-EtOAc) lieferte 45,0 mg (25 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,47 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,27 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,11 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 2,26 (3H, s)
  • [4-(4-Imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 121, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung von allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-methylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 120, 45,0 mg, 0,13 mmol) in Ethanol (2 ml) und Tetrahydrofuran (2 ml) mit NaOH (80,0 mg, 2,0 mmol, 2,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 30,0 mg (70 %) der Titelverbindung als blass-orangefarbener Feststoff.
    1H-NMR (d4-MeOH) δ: 8,97 (1H, s), 7,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (3H, m), 7,41 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,51 (2H, s), 3,64 (2H, s), 2,33 (3H, s)
  • 1-Isopropyl-3-methoxybenzol (Zwischenstufe 142)
  • Zu einer Lösung aus 3-Isopropylphenol (5,00 g, 36,2 mmol) in 50 ml Aceton wurden K2CO3 (7,50 g, 54,3 mmol) und Iodmethan (10,3 g, 72,5 mmol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 50°C erwärmt und für 18 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Das verbleibende Öl wurde in Et2O gelöst und mit H2O, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor es getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurde. Der rohe Methylether wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,22 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,84–6,72 (3H, m), 3,81 (3H, s), 2,88 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • 1-Brom-2-isopropyl-4-methoxybenzol (Zwischenstufe 143)
  • Eine Mischung aus 1-Isopropyl-3-methoxybenzol (Zwischenstufe 142, 3,50 g, 23,3 mmol), Molekularsieben und Kieselgel in 150 ml CCl4 wurde mit N-Bromsuccinimid (4,98 g, 28,0 mmol) bei 35°C für 18 Stunden behandelt. Ein zusätzlicher Anteil an N-Bromsuccinimid (830,0 mg, 4,46 mmol) wurde hinzugegeben und das Rühren für 6 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, H2O wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde zur Entfernung der Feststoffe filtriert. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%igem wässrigem HCl, H2O, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und gesättigtem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Säulenchromatographie (2,5 % EtOAc-Hexan) lieferte 4,34 g der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,31 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,23 (6H, d, J = 6,7 Hz)
  • 4-Brom-3-isopropylphenol (Zwischenstufe 144)
  • Zu einer Lösung aus 1-Brom-2-isopropyl-4-methoxybenzol (Zwischenstufe 143, 2,20 g, 9,60 mmol) in 50 ml CH2Cl2 bei –78°C wurde BBr3 (4,81 g, 19,2 mmol; 19,2 ml einer 1 M Lösung in CH2Cl2) gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei –78°C wurde die Lösung auf 0°C für 3 Stunden erwärmt und dann für 1 Stunde auf 25°C, bevor sie mit H2O abgeschreckt wurde. Die Mischung wurde mit Et2O verdünnt und mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Säulenchromatographie (2,5–10 % EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 2,9, 8,5 Hz), 3,31 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • (4-Brom-3-isopropylphenoxy)-tert-butyldimethylsilan (Zwischenstufe 145)
  • Eine Lösung aus 4-Brom-3-isopropylphenol (Zwischenstufe 144, 1,13 g, 5,25 mmol), Chlor-tert-butyldimethylsilan (0,95 g, 6,30 mmol) und Imidazol (428,0 mg, 6,3 mmol) in 10 ml DMF wurde bei 25°C für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O, gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO4), bevor sie unter reduziertem Druck auf konzentriert wurden. Säulenchromatographie (1–2 % EtOAc-Hexan) lieferte 1,50 g (87 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 3,0, 8,8 Hz), 3,26 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,96 (9H, s), 0,17 (6H, s)
  • 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-isopropylbenzaldehyd (Zwischenstufe 146)
  • Eine Lösung aus (4-Brom-3-isopropylphenoxy)-tert-butyldimethylsilan (Zwischenstufe 145, 1,03 g, 3,13 mmol) in 25 ml Et2O wurde auf –78°C gekühlt und mit tert-Butyllithium (401,0 mg, 6,26 mmol; 3,7 ml einer 1,7 M Lösung in Pentan) behandelt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit DMF (913,0 mg, 12,5 mmol) abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt, mit Et2O extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl vereinigt, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurde. Säulenchromatographie (2 % EtOAc-Hexan) lieferte 480,0 mg (55 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,19 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 3,97 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,00 (9H, s), 0,25 (6H, s)
  • 4-Hydroxy-2-isopropylbenzaldehyd (Zwischenstufe 147)
  • Zu einer Lösung aus 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-isopropylbenzaldehyd (Zwischenstufe 146, 880,0 mg, 3,17 mmol) in 6 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1,66 g, 6,33 mmol; 6,3 ml einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Die blassgelbe Lösung wurde für 30 Minuten gerührt und durch Zugabe von eiskaltem H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Säulenchromatographie (20 % EtOAc-Hexan) lieferte 500,0 mg (96 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,15 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 3,96 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,29 (6H, d, J = 6,7 Hz)
  • 4-Formyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 148)
  • Eine Lösung aus 4-Hydroxy-2-isopropylbenzaldehyd (Zwischenstufe 147, 300,0 mg, 1,83 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C'. abgekühlt und mit 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (754,0 mg, 1,92 mmol) und Triethylamin (592,0 mg, 5,85 mmol) versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 4,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von H2O abgeschreckt und die Mischung mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert, 470,0 mg (87 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 10,37 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 4,00 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,33 (6H, d, J = 6,7 Hz)
  • 4-Hydroxymethyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 149)
  • Zu einer Lösung aus 4-Formyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 148, 540,0 mg, 1,82 mmol) in 7 ml MeOH bei 0°C wurde NaBH4 (72,0 mg, 1,91 mmol) gegeben. Nach Rühren für 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktion vorsichtig mit Wasser abgeschreckt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert, 355,0 mg (90 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,3 Hz), 3,21 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 2,12 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1,24 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluor-methansulfonat (Zwischenstufe 150)
  • Eine Lösung aus 4-Hydroxymethyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 149, 760,0 mg, 2,55 mmol), Chlor-tert-butyldimethylsilan (470,0 mg, 3,18 mmol) und Imidazol (225,0 mg, 3,25 mmol) in 6 ml DMF wurde bei 25°C für 17 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit H2O verdünnt und mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit 10%igem wässrigem HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen und getrocknet (MgSO4), bevor sie unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 970,0 mg (92 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 4,75 (2H, s), 3,10 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,21 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,93 (9H, s), 0,10 (6H, s)
  • 1-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-isopropyl-4trimethylsilanylethinylbenzol (Zwischenstufe 151)
  • Eine Lösung aus 4-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 150, 970,0 mg, 2,35 mmol) in Triethylamin (2 ml) und 6 ml DMF wurde mit Argon für 15 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (1,00 g, 10,6 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (66,0 mg, 0,09 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde auf 95°C für 20 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung (200,0 mg, 78 %) wurde durch Chromatographie (0–25 % EtOAc-Hexan) als orangefarbenes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,37–7,25 (3H, m), 4,75 (2H, s), 3,08 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (9H, s), 0,25 (9H, s), 0,09 (6H, s)
  • tert-Butyl-(4-ethinyl-2-isopropylbenzyloxy)dimethylsilan (Zwischenstufe 152)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde 1-(tert-Butyldimethylsilanyloxymethyl)-2-isopropyl-4-trimethylsilanylethinylbenzol (Zwischenstufe 151, 850,0 mg, 2,36 mmol) in Methanol (25 ml) mit Kaliumcarbonat (250,0 mg, 1,81 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (650 mg, 95 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41–7,25 (3H, m), 4,77 (2H, s), 3,07 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 3,05 (1H, s), 1,22 (6H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (9H, s), 0,11 (6H, s)
  • Ethyl-4-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenylethinyl]-benzoat (Zwischenstufe 153)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden tert-Butyl-(4-ethinyl-2-isopropylbenzyloxy)dimethylsilan (Zwischenstufe 152, 300,0 mg, 1,04 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 287,0 mg, 1,04 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (50,0 mg, 0,26 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (182 mg, 0,26 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–4 % EtOAc-Hexan) lieferte 310,0 mg (68 %) der Titelverbindung als orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48–7,37 (3H, m), 4,80 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,14 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,96 (9H, s), 0,12 (6H, s)
  • Methyl-{4-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Zwischenstufe 154)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden tert-Butyl-(4-ethinyl-2-isopropylbenzyloxy)dimethylsilan (Zwischenstufe 152, 355,0 mg, 1,26 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 349,0 mg, 1,26 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (60,0 mg, 0,32 mmol) behandelt und mit Argon für 5 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (222 mg, 0,32 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 288,0 mg (66 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43–7,35 (3H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,77 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,11 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,94 (9H, s), 0,10 (6H, s)
  • Ethyl-[4-(4-hydroxymethyl-3-isopropylphenylethinyl)benzoat (Verbindung 122, allgemeine Formel 6)
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-4-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenylethinyl]-benzoat (Zwischenstufe 153, 310,0 mg, 0,71 mmol) in 4 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (371,0 mg, 1,42 mmol; 1,2 ml einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Die blassgelbe Lösung wurde für 10 Minuten gerührt und durch Zugabe von eiskaltem H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Säulenchromatographie (20–30 % EtOAc-Hexan) lieferte 200,0 mg (87 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, s), 7,35 (2H, m), 4,71 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,19 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 2,51 (1H, s), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • Methyl-[4-(4-hydroxymethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 123, allgemeine Formel 6)
  • Zu einer Lösung aus Methyl-{4-[4-(tert-butyldimethylsilanyloxymethyl)-3-isopropylphenylethinyl]-phenyl}-acetat (Zwischenstufe 154, 288,0 mg, 0,66 mmol) in 5 ml THF bei 0°C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (471,0 mg, 1,80 mmol; 1,8 ml einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Die blassgelbe Lösung wurde bei 15 Minuten gerührt und durch Zugabe von eiskaltem H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) lieferte 180,0 mg (85 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (3H, m), 7,32 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,62 (2H, s), 3,18 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 2,21 (1H, s), 1,25 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • Ethyl-[4-(4-brommethyl-3-isopropylphenylethinyl)benzoat (Zwischenstufe 155)
  • Eine Lösung aus Ethyl-[4-(4-hydroxymethyl-3-isopropylphenylethinyl)benzoat (Verbindung 122, 200,0 mg, 0,62 mmol) und Triphenylphosphin (211,0 mg, 0,81 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit N-Bromsuccinimid (144,0 mg, 0,81 mmol) in fünf Portionen über 20 Minuten versetzt. Die Lösung auf 25°C erwärmt und für 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünntem wässrigem NaHCO3 abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und bei reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung, 220,0 mg (93 %), wurde durch Säulenchromatographie (5 % EtOAc-Hexan) als blassgelber Feststoff isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,31 (2H, m) 4,55 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,29 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • Methyl-[4-(4-brommethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Zwischenstufe 156)
  • Eine Lösung aus Methyl-[4-(4-hydroxymethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 123, 180,0 mg, 0,56 mmol) und Triphenylphosphin (190,0 mg, 0,73 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf 0°C abgekühlt und mit N-Bromsuccinimid (130,0 mg, 0,73 mmol) in fünf Portionen über 20 Minuten versetzt. Die Lösung wurde auf 25°C erwärmt und für 17 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von verdünntem wässrigem NaHCO3 abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung, 212,0 mg (98 %), wurde durch Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) als blassgelbes Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,48 (3H, m), 7,28 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,28 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 1,30 (6H, d, J = 7,0 Hz)
  • Ethyl-[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)-phenyl]-benzoat (Verbindung 124, allgemeine Formel 6)
  • Eine Lösung aus Ethyl-[4-(4-brommethyl-3-isopropylphenylethinyl)benzoat (Zwischenstufe 155, 120,0 mg, 0,31 mmol) und 1-Acetylimidazol (36,0 mg, 0,33 mmol) in 5 ml CH3CN wurde für 4 Stunden auf 65°C und dann für 16 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und durch Zugabe von Na2CO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Säulenchromatographie (1 % Et3N in 5 % MeOH-EtOAc) lieferte 75,0 mg (65 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,49 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,09 (1H, bs), 6,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, bs), 5,19 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,08 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,20 (6H, d = 6,8 Hz)
  • Methyl-[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)-phenyl]-acetat (Verbindung 125, allgemeine Formel 6)
  • Eine Lösung aus Methyl-[4-(4-brommethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Zwischenstufe 156, 72,0 mg, 0,19 mmol) und 1-Acetylimidazol (22,0 mg, 0,20 mmol) in 5 ml CH3CN wurde für 8 h auf 65°C und dann für 16 Stunden auf 55°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und durch Zugabe von Na2CO3 basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert. Säulenchromatographie (0,5 % Et3N in 5 % MeOH-EtOAc) lieferte 40,0 mg (58 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (4H, m), 7,33 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 1,2 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, t, J = 1,2 Hz), 5,17 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,64 (2H, s), 3,06 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz)
  • [4-(4-Imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-benzoesäure (Verbindung 126, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-benzoat (Verbindung 124, 75,0 mg, 0,20 mmol) in Ethanol (4 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 68,0 mg (88 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d4-MeOH) δ: 9,01 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,63–7,57 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,59 (2H, s), 3,17 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz)
  • [4-(4-Imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 127, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-[4-(4-imidazol-1-ylmethyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 125, 40,0 mg, 0,11 mmol) in Ethanol (4 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 22,0 mg (52 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d4-MeOH δ 9,02 (1H, bs), 7,62 (1H, t, J = 1,4 Hz), 7,58 (2H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,31 (3H, m), 5,58 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,16 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,7 Hz)
  • 4-Brom-N-cyclopropyl-2-methylbenzamid (Zwischenstufe 157)
  • Eine Lösung aus 4-Brom-2-methylbenzoesäure und SOCl2 wurde für 3 Stunden gefluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 30 ml CH2Cl2 gelöst und mit Cyclopropylamin (810,0 mg, 14,3 mmol) und Pyridin (2,05 g, 26,0 mmol) vereinigt. Die Lösung wurde für 18 Stunden gerührt und dann mit EtOAc verdünnt, bevor sie mit 5%igem wässrigem HCl, gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen wurde. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff zurückblieb.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,34 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 2,3, 8,2 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,10 (1H, bs), 2,85 (1H, m), 2,37 (3H, s), 0,85 (2H, m), 0,59 (2H, m)
  • (4-Brom-2-methylbenzyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 158)
  • Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-cyclopropyl-2-methylbenzamid (Zwischenstufe 157, 1,81 g, 7,12 mmol) in THF (12 ml) wurde BH3·SMe2 (1,08 g, 14,24 mmol) gegeben. Die Lösung wurde für 6 Stunden auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und vorsichtig mit gesättigtem wässrigem Na2CO3 (30 ml) behandelt und für 17 Stunden gerührt. Diese Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurden. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (10–15 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,26 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,76 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,14 (1H, m), 0,44 (2H, m), 0,36 (2H, m)
  • (4-Brom-2-methylbenzyl)cyclopropylethylamin (Zwischenstufe 159)
  • Eine Mischung aus (4-Brom-2-methylbenzyl)cyclopropylamin (Zwischenstufe 158, 600,0 mg, 2,49 mmol), Ethyliodid (1,56 g, 10,0 mol) und K2CO3 (690,0 mg, 5,00 mmol) in 10 ml Aceton wurde für 18 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H2O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurden. Die Titelverbindung wurde durch Säulenchromatographie (2,5 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,23 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,62 (2H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 1,75 (1H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,39 (2H, m), 0,30 (2H, m)
  • Cyclopropylethyl-(2-methyl-4-trimethylsilanylethinylbenzyl)-amin (Zwischenstufe 160)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde (4-Brom-2-methylbenzyl)cyclopropylethylamin (Zwischenstufe 159, 620,0 mg, 2,31 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (44,0 mg, 0,23 mmol) behandelt und dann für 15 Minuten mit Argon beläuftet. Trimethylsilylacetylen (1,04 g, 10,6 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (162,0 mg, 0,23 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 5 Tage auf 70°C erwärmt. Die Titelverbindung (650,0 mg, 98 %) wurde durch Chromatographie (1–4 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, s), 7,20 (2H, m), 3,65 (2H, s), 2,55 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,28 (3H, s), 1,74 (1H, m), 1.03 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,36 (2H, m), 0,27 (2H, m), 0,24 (9H, s)
  • Cyclopropylethyl-(4-ethinyl-2-methylbenzyl)amin (Zwischenstufe 161)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde Cyclopropylethyl-(2-methyl-4-trimethylsilanylethinylbenzyl)-amin (Zwischenstufe 160, 650,0 mg, 2,30 mmol) in Methanol (10 ml) mit Kaliumcarbonat (100,0 mg, 0,72 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (495 mg, 99 %) wurde direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,32 (1H, s), 7,21 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,01 (1H, s), 2,56 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,29 (3H, s), 1,76 (1H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,40 (2H, m), 0,29 (2H, m)
  • Ethyl-4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinyl}benzoat (Verbindung 128, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden Cyclopropylethyl-(4-ethinyl-2-methylbenzyl)amin (Zwischenstufe 161, 190,0 mg, 0,89 mmol) und Ethyl-4-iodbenzoat (Reagens A, 245,0 mg, 0,89 mmol) in Triethylamin (5 ml) mit Kupfer(I)-iodid (56,0 mg, 0,30 mmol) behandelt und mit Argon für 15 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (208 mg, 0,30 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde danach bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (3–5 % EtOAc-Hexan) lieferte die Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31–7,24 (3H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (2H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1.77 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0.39 (2H, m), 0.31 (2H, m)
  • Methyl-(4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinylphenyl)acetat) (Verbindung 129, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden Cyclopropylethyl-(4-ethinyl-2-methylbenzyl)amin (Zwischenstufe 161, 300,0 mg, 1,41 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 388,0 mg, 1,41 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (67,0 mg, 0,35 mmol) behandelt und mit Argon für 15 Minuten belüftet. Dichlorbis(tri-phenylphosphin)palladium(II) (246 mg, 0,35 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (5–7 % EtOAc-Hexan) lieferte 270,0 mg (53 %) der Titelverbindung als blassgelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,47 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,30–7,22 (5H, m), 3,70 (3H, s), 3,68 (2H, s), 3,63 (2H, s), 2,58 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,32 (3H, s), 1,77 (1H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,39 (2H, m), 0,30 (2H, m)
  • 4-{4-[(Cyclopropylethylamino)-methyl]-3-methyl-phenyl-ethinyl}-benzoesäure (Verbindung 130, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinyl}-benzoat (Verbindung 128, 130,0 mg, 0,36 mmol) in Ethanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) mit NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml einer 3 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 115,0 mg (96 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,05 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (3H, m), 3,73 (2H, s), 2,59 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,35 (3H, s), 1,83 (1H, m), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,38 (2H, m), 0,27 (2H, m)
  • (4-{4-[(Cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinyl}phenyl)essigsäure (Verbindung 131, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-(4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinyl}-phenyl)acetat (Verbindung 129, 140,0 mg, 0,39 mmol) in Ethanol (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) mit NaOH (360,0 mg, 9,0 mmol, 3,0 ml einer 3 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung, gefolgt von HPLC (Partisil-10 pac 10 % H2O-CH3CN) lieferte die Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (5H, m), 4,16 (2H, m), 3,82 (2H, s), 3,56 (2H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,30 (3H, s), 1,86 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,54 (2H, m), 0,46 (2H, m)
  • Ethyl-{4-(4-cyclopropylaminomethyl-3-isopropylphenylethinyl}-benzoat (Verbindung 132, allgemeine Formel 6)
  • Eine Lösung aus Ethyl-[4-(4-brommethyl-3-isopropylphenylethinyl)benzoat (Zwischenstufe 155, 110,0 mg, 0,29 mmol) und Cyclopropylamin (420,0 mg, 7,4 mmol) in EtOH (5 ml) wurde bei 25°C für 6 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert, um 103 mg (99 %) der Titelverbindung als orangefarbenes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,47 (1H, s), 7,30 (2H, m), 4,38 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,89 (2H, s), 3,26 (1H, Septett, J = 7,0 Hz), 2,17 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (6H, d, J = 7,0 Hz), 0,45 (2H, m), 0,39 (2H, m)
  • Ethyl-4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-isopropylphenylethinyl}benzoat (Verbindung 133, allgemeine Formel 6)
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-{4-(4-cyclopropylaminomethyl-3-isopropylethinyl}-benzoat (Verbindung 132, 103,0 mg, 0,29 mmol) in 6 ml Aceton wurden Ethyliodid (67,0 mg, 0,43 mmol) und K2CO3 (79,0 mg, 0,57 mmol) gegeben. Die Mischung wurde für 6 Stunden bei 60°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von H2O abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck auf konzentriert wurden. Säulenchromatographie (4–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 68,0 mg (59 %) der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (1H, s), 7,28 (2H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,73 (2H, s), 3,55 (1H, Septett, J = 6,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,75 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,22 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,37 (2H, m), 0,28 (2H, m)
  • 4-{4-[(Cyclopropylethylamino)-methyl]-3-isopropylphenylethinyl}-benzoesäure (Verbindung 134, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-4-{4-[(cyclopropylethylamino)methyl]-3-isopropylphenylethinyl}-benzoat (Verbindung 133, 68,0 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (600,0 mg, 15,0 mmol, 3,0 ml einer 5 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur und dann bei 55°C für 9 Stunden gerührt. Aufarbeitung, gefolgt von Kristallisation des festen Rückstands aus heißem CH3CN lieferte 45,0 mg (72 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (d6-Aceton) δ: 8,05 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,49 (1H, s), 7,32 (2H, m), 3,78 (2H, s), 3,44 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,80 (1H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,3 Hz), 0,40 (2H, m), 0,26 (2H, m)
  • Methyl-[4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 4, allgemeine Formel 8)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 6-Ethinyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on (Zwischenstufe 13, 190,0 mg, 0,96 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)-acetat (Reagens B, 245,0 mg, 0,96 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (46 mg, 0,24 mmol) behandelt und mit Argon für 15 Minuten belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (168 mg, 0,24 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Säulenchromatographie (10–20 % EtOAc-Hexan) lieferte 250,0 mg (75 %) der Titelverbindung als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,70 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,73 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (2H, t, J = 7,0 Hz), 1,41 (6H, s)
  • Methyl-[4-(5-hydroxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)-phenyl]-acetat (Verbindung 135, allgemeine Formel 4)
  • Zu einer Lösung aus Methyl-[4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 4) in 5 ml MeOH bei 0°C wurde NaBH4 (18,0 mg, 0,48 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C für 2 Stunden gerührt und dann durch Zugabe von H2O abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Et2O verdünnt und mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor sie getrocknet wurde (MgSO4), und die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck entfernt. Säulenchromatographie (20–40 % EtOAc-Hexan) lieferte 140,0 mg (87 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,58 (1H, bs), 3,68 (3H, s), 3,62 (2H, s), 2,05 (1H, m), 1,79 (2H, m), 1,60 (1H, m), 1,33 (3H, s), 1,26 (3H, s)
  • Methyl-[4-(5-imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 136, allgemeine Formel 4)
  • Eine Lösung aus Methyl-[4-(5-hydroxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 135, 140,0 mg, 0,40 mmol) und Carbonyldiimidazol (136,0 mg, 0,84 mmol) in 5 ml THF wurde für 48 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst und mit 5%igem wässrigem NaOH, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor er getrocknet (Na2SO4) unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurde. Säulenchromatographie (5 % MeOH-CH2Cl2) lieferte 50,0 mg (31 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,52–7,45 (3H, m), 7,27 (3H, m), 7,08 (1H, s), 6,81 (2H, m), 5,30 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,71 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,20 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,40 (3H, s), 1,36 (3H, s)
  • [4-(5-Imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-essigsäure (Verbindung 137, allgemeine Formel 4)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-[4-(5-imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)phenyl]-acetat (Verbindung 136, 50,0 mg, 0,13 mmol) in Ethanol (4 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 40,0 mg (83 %) der Titelverbindung als blass-orangefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (d4-MeOH) δ: 8,93 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,31 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 5,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 3,68 (1H, s), 3,63 (1H, s), 2,38 (1H, m), 2,26 (1H, m), 1,76 (2H, m), 1,45 (3H, s), 1,36 (3H, s)
  • Ethyl-[4-(5-imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoat (Verbindung 138, allgemeine Formel 4)
  • Eine Lösung aus Ethyl-[4-(5-hydroxy-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoat (180,0 mg, 0,52 mmol) und Carbonyldiimidazol (176,0 mg, 1,08 mmol) in 5 ml THF wurde für 21 Stunden auf 65°C erwärmt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Et2O gelöst und mit 5%igem wässrigem NaOH, H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, bevor er getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert wurde. Säulenchromatographie (5 % MeOH- CH2Cl2) lieferte 50,0 mg (24 %) der Titelverbindung als farbloses Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,03 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,59 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,29 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,09 (1H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, s), 5,31 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,20 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,40 (9H, m)
  • [4-(5-Imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylethinyl)benzoesäure (Verbindung 139, allgemeine Formel 4)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Ethyl-[4-(5-imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)benzoate (Verbindung 138, 50,0 mg, 0,13 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (1 ml) mit NaOH (120,0 mg, 3,0 mmol, 3,0 ml einer 1 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung lieferte 40,0 mg (87 %) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
    1H-NMR (d4-MeOH) δ: 8,92 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,62 (3H, m), 7,57 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,83 (1H, t, J = 5,8 Hz), 2,33 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (3H, s), 1,39 (3H, s)
  • 2-Isopropyl-4-trifluormethanesulfonyloxybenzylacetat (Zwischenstufe 162)
  • Zu einer Lösung aus 4-Hydroxymethyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 149, 190,0 mg, 0,64 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurden Acetylchlorid (75,0 mg, 0,96 mmol) und Pyridin (101,0 mg, 1,38 mmol) gegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei 25°C wurde die Reaktion durch Zugabe von H2O abgeschreckt und die resultierende Mischung mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H2O und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Die Titelverbindung, 182 mg (84 %), wurde aus dem restlichen Öl durch Säulenchromatographie (5–10 % EtOAc-Hexan) als farbloses Öl isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (1H, d; J = 2,7 Hz), 7,09 (1 H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 5,17 (2H, s), 3,18 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 2,10 (3H, s), 1,26 (6H, d, J = 6,7 Hz)
  • 4-Isopropenyloxymethyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 163)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 1 lieferten 2-Isopropyl-4-trifluormethansulfonyloxybenzylacetat (Zwischenstufe 162, 182,0 mg, 0,54 mmol) und 1,1 ml Tebbe-Reagens (159,0 mg, 0,56 mmol) 130,0 mg (72 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 2,6, 8,5 Hz), 4,75 (2H, s), 3,98 (2H, s), 3,12 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,88 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = Hz)
  • 3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)-phenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 164)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 2 lieferten 4-Isopropenyloxymethyl-3-isopropylphenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 163, 130,0 mg, 0,39 mmol), Et2Zn (272,0 mg, 2,2 mmol) und CH2I2 (702,0 mg, 2,6 mmol) in 3,0 ml Et2O 120,0 mg (89 %) der Titelverbindung als farbloses Öl nach Säulenchromatographie (4–5 % EtOAc-Hexan).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,39 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2,7, 8,5 Hz), 4,54 (2H, s), 3,16 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,47 (3H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,86 (2H, m), 0,48 (2H, m)
  • [3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenylethinyltrimethylsilan (Zwischenstufe 165)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens D wurde 3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenyl-1,1,1-trifluormethansulfonat (Zwischenstufe 164, 120,0 mg, 0,34 mmol) in Triethylamin (2 ml) und wasserfreiem DMF (5 ml) mit Argon für 5 Minuten belüftet. Trimethylsilylacetylen (700,0 mg, 0,71 mmol) wurde dann hinzugegeben, gefolgt von Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (24,0 mg, 0,03 mmol). Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 60 Stunden auf 95°C erwärmt. Die Titelverbindung, 110,0 mg (99 %), wurde durch Chromatographie (0–1 % EtOAc-Hexan) isoliert.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,36 (1H, s), 7,24 (2H, bs), 4,53 (2H, s), 3,11 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,45 (3H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,85 (2H, m), 0,44 (2H, m), 0,25 (9H, s)
  • 4-Ethinyl-2-isopropyl-1-(1-methylcyclopropoxymethyl)benzol (Zwischenstufe 166)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens E wurde [3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenylethinyl]-trimethylsilan (Zwischenstufe 165, 110,0 mg, 0,37 mmol) in Methanol (6 ml) mit Kaliumcarbonat (80,0 mg, 0,58 mmol) behandelt und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das rohe Alkin (84 mg, 100 %) wurde direct in der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,55 (1H, s), 7,41 (2H, m), 4,68 (2H, s), 3,26 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 3,18 (1H, s), 1,60 (3H, s), 1,37 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,99 (2H, m), 0,59 (2H, m)
  • Methyl-{4-[3-isopropyl-4-(1-methyl-cyclopropoxymethyl)phenylethinyl]-phenyl}-acetat (Verbindung 140, allgemeine Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens F wurden 4-Ethinyl-2-isopropyl-1-(1-methylcyclopropoxymethyl)benzol (Zwischenstufe 166, 78,0 mg, 0,34 mmol) und Methyl-(4-iodphenyl)acetat (Reagens B, 94,0 mg, 0,34 mmol) in Triethylamin (8 ml) mit Kupfer(I)-iodid (22,0 mg, 0,11 mmol) behandelt und für 5 Minuten mit Argon belüftet. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (79 mg, 0,11 mmol) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Säulenchromatographie (2–5 % EtOAc-Hexan) lieferte 77,0 mg (60 %) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,33–7,24 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,70 (3H, s), 3,63 (2H, s), 3,14 (1H, Septett, J = 6,8 Hz), 1,47 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 0,86 (2H, m), 0,46 (2H, m)
  • {4-[3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenylethinyl]-phenyl}-essigsäure (Verbindung 141, Formel 6)
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens I wurde eine Lösung aus Methyl-{4-[3-isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenylethinyl]phenyl}-acetat (Verbindung 140, 70,0 mg, 0,19 mmol) in Ethanol (3 ml) und Tetrahydrofuran (3 ml) mit NaOH (240,0 mg, 6,0 mmol, 2,0 ml einer 3 N wässrigen Lösung) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung und Reinigung durch HPLC (Partisil 10-pac, 10 % H2O/CH3CN) lieferte die Titelverbindung als farblosen Feststoff).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,43 (1H, s), 7,33–7,24 (4H, m), 4,55 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,14 (1H, Septett, J = 6,7 Hz), 1,47 (3H, s), 1,25 (6H, d, J = 6,7 Hz), 0,87 (2H, m), 0,46 (2H, m)
  • 2,6-Di-tert-butyl-4-trimethylsilanylethinylphenol (Zwischenstufe 167)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens D und unter Verwendung von 4-Brom-2,6-di-t-butylphenol (1,43 g, 5 mmol), Triethylamin (15 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml), Kupfer(I)-iodid (0,06 g, 0,31 mmol), Trimethylsilylacetylen (4,9 g, 50 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,18 g, 0,26 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (1,35 g, 90 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,29 (s, 2H), 5,35 (s, 1H), 1,42 (s, 18H), 0,24 (s, 9H)
  • (3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)trimethylsilan (Zwischenstufe 168)
  • Eine Lösung aus 2,6-Di-tert-butyl-4-trimethylsilanylethinylphenol (Zwischenstufe 167, 0,302 g, 1 mmol) in Aceton (5 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (0,138 g, 1 mmol) und Methyliodid (0,142 g, 1 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern (0,28 g, 90 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,41 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,49 (s, 18H), 0,30 (s, 9H)
  • 1,3-Di-tert-butyl-5-ethinyl-2-methoxybenzol (Zwischenstufe 169)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens E und unter Verwendung von (3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)trimethylsilan (Zwischenstufe 168, 0,28 g, 0,9 mmol), Kaliumcarbonat (0,98 g, 7,1 mmol) und Methanol (10 ml), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten (0,23 g, 100 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,05 (s, 1H), 1,49 (s, 18H)
  • [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 142, allgemeine Formel 5)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 1,3-Di-tert-butyl-5-ethinyl-2-methoxybenzol (Zwischenstufe 169, 0,094 g, 0,36 mmol), Methyl-4-iodphenylacetat (Reagens B, 0,09 g, 0,32 mmol), Triethylamin (5 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml), Kupfer(I)-iodid (0,02 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,06 g, 0,085 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung (0,114 g, 81 %) als Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,52 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,47 (s, 18H)
  • [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)phenyl]essigsäure (Verbindung 143, allgemeine Formel 5)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens I und unter Verwendung von [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenyl ethinyl)phenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 142, 0,114 g, 0,29 mmol), 5 M wässriger Natriumhydroxidlösung (2 ml) und Ethanol (4 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,097 g, 88 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,55 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,48 (s, 2H), 7,30 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 1,49 (s, 18H)
  • [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 144, allgemeine Formel 5)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens F und unter Verwendung von 1,3-Di-tert-butyl-5-ethinyl-2-methoxybenzol (Zwischenstufe 169, 0,087 g, 0,33 mmol), Methyl-2-fluor-4-iodphenylacetat (Reagens H, 0,088 g, 0,30 mmol), Triethylamin (5 ml), wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml), Kupfer(I)-iodid (0,02 g, 0,1 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,06 g, 0,085 mmol), gefolgt von Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 10 % Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung (0,122 g, 89 %) erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,46 (s, 2H), 7,33–7,24 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 1,48 (s, 18H)
  • [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäure (Verbindung 146, allgemeine Formel 5)
  • Unter Befolgen des allgemeinen Verfahrens I und unter Verwendung von [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)-2-fluorphenyl]-essigsäuremethylester (Verbindung 144, 0,122 g, 0,29 mmol), 5 M wässriger Natriumhydroxidlösung (1 ml) und Ethanol (4 ml), gefolgt von präparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von 10 % Wasser in Acetonitril als mobile Phase wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten (0,077 g, 65 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,42 (s, 2H), 7,29–7,19 (m, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,43 (s, 18H)

Claims (156)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02560001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist; R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 2 ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1–6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Gruppe Z an die 6-Position der bicyclischen Einheit gebunden ist.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin X O ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A Phenyl ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, worin Z -C≡C- oder -CO-O- ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin Y H oder Cyclopropyl ist.
  11. Verbindung der Formel:
    Figure 02580001
    worin X O oder CH3N ist; Y H oder Cyclopropyl ist; Z -C≡C- oder -CO-O- ist; R2 H oder F ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin X O ist.
  13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin Y H ist und Z -C≡C- ist.
  14. Verbindung gemäß Anspruch 13, worin die Gruppe -(CH2)nCOOR8 in der 4-Position des Phenylrings ist.
  15. Verbindung gemäß Anspruch 14, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht: 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]benzoesäure, 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]benzolessigsäure und 4-[(3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzoesäure, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  16. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin Y Cyclopropyl ist und Z -C≡C- ist.
  17. Verbindung gemäß Anspruch 16, worin die Gruppe -(CH2)nCOOR8 in der 4-Position des Phenylrings ist.
  18. Verbindung gemäß Anspruch 17, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden Vertretern besteht: 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]benzolessigsäure, 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzolessigsäure, 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]benzoesäure und 4-[(8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-yl)ethinyl]-2-fluorbenzoesäure, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  19. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin Y Cyclopropyl ist und Z -CO-O- ist.
  20. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin die Gruppe -(CH2)nCOOR8 in der 4-Position des Phenylrings ist.
  21. Verbindung gemäß Anspruch 20, die 8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'-cyclopropan]-6-carbonsäure-4-(carboxymethyl)phenylester ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1–6-Alkylester der Verbindung.
  22. Verbindung gemäß Anspruch 19, worin die Gruppe -(CH2)nCOOR8 in der 3-Position des Phenylrings ist.
  23. Verbindung gemäß Anspruch 22, die 8-Cyclopropyl-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-spiro[2H-1-benzopyran-2,1'cyclopropan]-6-carbonsäure-3-(carboxymethyl)phenylester ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  24. Verbindung gemäß Anspruch 11, worin X CH3N ist, Y H ist und Z -C≡C- ist.
  25. Verbindung gemäß Anspruch 22, die 4-[(1,4,4-Trimethyl-spiro[2H-1-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2,1'-cyclopropyl]-6-yl)ethinyl]benzoesäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  26. Verbindung der Formel:
    Figure 02610001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 4 ist; R5 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  27. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  28. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  29. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  30. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin die Gruppe Z an die 4-Position der Phenyleinheit gebunden ist.
  31. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin X O ist.
  32. Verbindung gemäß Anspruch 26, worin X NR ist.
  33. Verbindung der Formel:
    Figure 02630001
    worin X O oder NR ist, worin R H, n-Propyl oder Benzyl ist; R3 H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R5 Benzyl oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  34. Verbindung gemäß Anspruch 33, worin X NR ist.
  35. Verbindung gemäß Anspruch 34, worin R n-Propyl ist und R5 n-Propyl ist.
  36. Verbindung gemäß Anspruch 35, die 4-[4-(1-Dipropylaminocyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  37. Verbindung gemäß Anspruch 34, worin R H ist und R5 n-Propyl oder Benzyl ist.
  38. Verbindung gemäß Anspruch 37, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[4-(1-Propylaminocyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure und 4-[4-(1-Benzylamino-cyclopropyl)phenylethinyl]- benzoesäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  39. Verbindung gemäß Anspruch 34, worin R Benzyl oder Methyl ist und R5 Benzyl ist.
  40. Verbindung gemäß Anspruch 39, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[4-(1-Dibenzylaminocyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure und 4-[4-(1-Benzylmethylaminocyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  41. Verbindung gemäß Anspruch 33, worin X O ist.
  42. Verbindung gemäß Anspruch 41, worin R5 Benzyl ist und n 0 ist.
  43. Verbindung gemäß Anspruch 42, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure, 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methylphenylethinyl]benzoesäure und 4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]benzoesäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  44. Verbindung gemäß Anspruch 41, worin R5 Benzyl ist und n 1 ist.
  45. Verbindung gemäß Anspruch 44, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)phenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-methyl phenylethinyl]phenyl}essigsäure und {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]phenyl}essigsäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  46. Verbindung gemäß Anspruch 41, worin R5 Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder (CH3)3-CH2- ist und n 0 ist.
  47. Verbindung gemäß Anspruch 46, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure, 4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]benzoesäure, 4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methyl-phenylethinyl]benzoesäure, 4-[4-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methyl-phenylethinyl]benzoesäure und 4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butyl-phenylethinyl]benzoesäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  48. Verbindung gemäß Anspruch 41, worin R5 Methyl, Ethyl, iso-Propyl oder (CH3)3-CH2- ist und n 1 ist.
  49. Verbindung gemäß Anspruch 48, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus {4-[4-(1-Methoxycyclopropyl)phenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)phenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-methyl-phenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-[1-(2,2-Dimethylpropyloxy)cyclopropyl]-3-methyl-phenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-(1-Benzyloxycyclopropyl)-3-ethylphenylethinyl]phenyl}essigsäure, {4-[4-(1-Isopropoxycyclopropyl)-3-ethyl-phenylethinyl]phenyl}essigsäure und {4-[4-(1-Ethoxycyclopropyl)-3-tert-butyl-phenylethinyl]phenyl}essigsäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  50. Verbindung der Formel:
    Figure 02660001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; p eine Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist; R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  51. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  52. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  53. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  54. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin die Gruppe Z an die 6-Position der bicyclischen Einheit gebunden ist.
  55. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin Y H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen ist.
  56. Verbindung gemäß Anspruch 50, worin A Phenyl ist.
  57. Verbindung der Formel:
    Figure 02680001
    worin R2 H oder Halogen ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  58. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin n 1 ist und R2 F ist.
  59. Verbindung gemäß Anspruch 58, die [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl-ethinyl)-2-fluorphenyl]essigsäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base.
  60. Verbindung gemäß Anspruch 57, worin n 1 ist und R2 H ist.
  61. Verbindung gemäß Anspruch 60, die [4-(2-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base.
  62. Verbindung der Formel:
    Figure 02690001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X1 1-Imidazolyl oder Niederalkyl- oder Halogen- substituiertes 1-Imidazolyl, OR, SR oder NRR6 ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist; R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; R6 H, Niederalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn Y H ist, A Phenyl ist und X1 OH ist, n 1 bis 4 ist.
  63. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  64. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  65. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  66. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin die Gruppe Z an die 6-Position der bicyclischen Einheit gebunden ist.
  67. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin X1 1-Imidazolyl, Halogen- oder C1-6-substituiertes 1-Imidazolyl oder NRR6 ist, worin R6 bevorzugt Cyclopropyl oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  68. Verbindung gemäß Anspruch 62, worin Y H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen ist.
  69. Verbindung der Formel:
    Figure 02710001
    worin X1 1-Imidazolyl oder Dialkyl-N oder Alkyl, Cyclopropyl-N ist, worin die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat; R2 H oder Halogen ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  70. Verbindung gemäß Anspruch 69, worin X1 Methyl, Cyclopropyl-N ist und n 0 ist.
  71. Verbindung gemäß Anspruch 70, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[5-(Cyclopropyl-methylamino)- 8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl]benzoesäure und 4-[5-(Cyclopropyl-methylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl]-2-fluorbenzoesäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  72. Verbindung gemäß Anspruch 69, worin X1 Methyl, Cyclopropyl-N ist und n 1 ist.
  73. Verbindung gemäß Anspruch 72, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[(5-(Cyclopropyl-methylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure und [4-(5-(Cyclopropylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)-2-fluorphenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  74. Verbindung gemäß Anspruch 69, worin X1 Methyl, iso-Propyl-N ist.
  75. Verbindung gemäß Anspruch 74, die 4-[5-(iso-Propylmethylamino)-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)]benzoesäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  76. Verbindung gemäß Anspruch 69, worin X1 1-Imidazolyl ist und n 0 ist.
  77. Verbindung gemäß Anspruch 76, die [4-(5-Imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)benzoesäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  78. Verbindung gemäß Anspruch 69, worin X1 1-Imidazolyl ist und n 1 ist.
  79. Verbindung gemäß Anspruch 78, die [4-(5-Imidazol-1-yl-8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylethinyl)phenyl]essigsäure ist, oder ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  80. Verbindung der Formel:
    Figure 02730001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X O, S oder NR ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, C1-6-Trialkylsilyl oder Benzyl ist; Y Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 3 ist; R7 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 1 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  81. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  82. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  83. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  84. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin die Gruppe Z an die 4-Position der Phenyleinheit gebunden ist.
  85. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin X O ist.
  86. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin Y Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen ist.
  87. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin A Phenyl ist.
  88. Verbindung gemäß Anspruch 80, worin n 1 ist.
  89. Verbindung der Formel:
    Figure 02750001
    worin Y verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 H oder F ist; R3 verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R7 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  90. Verbindung gemäß Anspruch 89, worin Y t-Butyl ist.
  91. Verbindung gemäß Anspruch 90, worin R3 t-Butyl ist.
  92. Verbindung gemäß Anspruch 91, worin R7 Methyl ist.
  93. Verbindung gemäß Anspruch 92, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxyphenylethinyl)phenyl]essigsäure und [4-(3,5-Di-tert-butyl-4-methoxy-phenylethinyl)-2-fluorphenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base.
  94. Verbindung der Formel:
    Figure 02760001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X2 1-Imidazolyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes 1-Imidazolyl, OR7, SR7 oder NRR7 ist, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 3 ist; R7 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder C1-6-Trialkylsilyl ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  95. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  96. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  97. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  98. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin die Gruppe Z an die 4-Position der Phenyleinheit gebunden ist.
  99. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin X2 1-Imidazolyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes 1-Imidazolyl ist.
  100. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin Y H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen ist.
  101. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin A Phenyl ist.
  102. Verbindung gemäß Anspruch 94, worin n 1 ist.
  103. Verbindung der Formel:
    Figure 02780001
    worin R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X2 1-Imidazolyl, OR7 oder NRR7 ist, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist und R7 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Niederalkyl-substituiertes Cyclopropyl ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  104. Verbindung gemäß Anspruch 103, worin X2 1-Imidazolyl ist.
  105. Verbindung gemäß Anspruch 104, worin n 0 ist.
  106. Verbindung gemäß Anspruch 105, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-(4-Imidazol-1-yl-methyl-3-methyl-phenylethinyl)benzoesäure und [4-(4-Imidazol-1-yl-methyl-3-isopropyl-phenylethinyl)phenyl]benzoesäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  107. Verbindung gemäß Anspruch 104, worin n 1 ist.
  108. Verbindung gemäß Anspruch 107, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus [4-(4-Imidazol-1-yl-methyl-3-methyl-phenylethinyl)phenyl]essigsäure und [4-(4-Imidazol-1-yl-methyl-3-isopropylphenylethinyl)phenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  109. Verbindung gemäß Anspruch 103, worin X2 Ethyl, Cyclopropyl-N- ist.
  110. Verbindung gemäß Anspruch 109, worin n 0 ist.
  111. Verbindung gemäß Anspruch 110, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-{4-[(Cyclopropylethylamino)methyl]-3-methyl-phenylethinyl}benzoesäure und 4-{4-[(Cyclopropyl-ethylamino)methyl]-3-isopropylphenylethinyl}benzoesäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  112. Verbindung gemäß Anspruch 109, worin n 1 ist.
  113. Verbindung gemäß Anspruch 112, die (4-{4-[(Cyclopropylethylamino)methyl]-3-methylphenylethinyl}phenyl)essigsäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  114. Verbindung gemäß Anspruch 103, worin X2 (1-Methyl)cyclopropyl-oxy ist.
  115. Verbindung gemäß Anspruch 114, worin n 1 ist.
  116. Verbindung gemäß Anspruch 115, die {4-[3-Isopropyl-4-(1-methylcyclopropoxymethyl)phenylethinyl]phenyl}essigsäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  117. Verbindung der Formel:
    Figure 02800001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; Y H, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Niederalkyl- oder Halogen-substituiertes Benzyl, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br oder I ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; p eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 5 ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist; R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  118. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  119. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  120. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  121. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin die Gruppe Z an die 6-Position der bicyclischen Einheit gebunden ist.
  122. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin Y H, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl oder Halogen ist.
  123. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin A Phenyl ist.
  124. Verbindung gemäß Anspruch 117, worin n 1 ist.
  125. Verbindung der Formel:
    Figure 02820001
    worin R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist.
  126. Verbindung gemäß Anspruch 125, worin n 0 ist.
  127. Verbindung gemäß Anspruch 126, die 4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl-ethinyl)benzoesäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  128. Verbindung gemäß Anspruch 125, worin n 1 ist.
  129. Verbindung gemäß Anspruch 128, die [4-(1-Cyclopropyl-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäuremethylester ist.
  130. Verbindung der Formel:
    Figure 02830001
    worin A eine Phenyl- oder Naphthylgruppe oder Heteroaryl ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyrrazolyl besteht, wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer oder zwei R2-Gruppen substituiert sind; X3 S oder O, C(R1)2 oder CO ist; Y1 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Niederalkyl- substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Z -C≡C-, -(CR1=CR1)n', worin n' eine ganze Zahl mit dem Wert 1–5 ist, -CO-NR1-, NR1-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -CS-NR1-, NR1-CS-, -CO-S-, -S-CO- oder -N=N- ist; R1 unabhängig H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R3 unabhängig Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, F, Cl, Br, I, CF3, Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OH, SH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl ist; m eine ganze Zahl mit den Werten 0 bis 2 ist; R4 unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder F; Fluor-substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; o eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist; n eine ganze Zahl mit den Werten von 0 bis 4 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -CH2O(C1-6-Alkyl) oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist, wobei die Verbindung wenigstens eine der Maßgaben erfüllt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Y1 ist Cycloalkyl, wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 O oder S und n ist 1, wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 CO und n ist 1, wenn Y1 nicht Cycloalkyl ist, dann ist X3 CO und die Einheit A ist mit wenigstens einer F-Gruppe substituiert.
  131. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin A Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl oder Furyl ist.
  132. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin n 0, 1 oder 2 ist.
  133. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin Z -C≡C-, -CO-NR1-, -CO-O- oder -(CR1=CR1)n' ist, worin n' 1 ist.
  134. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin die Gruppe Z an die 6-Position der bicyclischen Einheit gebunden ist.
  135. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin Y1 Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Niederalkyl-substituiertes Cycloalkyl ist.
  136. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin A Phenyl ist.
  137. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin n 1 ist.
  138. Verbindung gemäß Anspruch 130, worin X3 O oder CO ist.
  139. Verbindung der Formel:
    Figure 02860001
    worin R2 H oder F ist; R3 H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; X3 O oder CO ist; Y1 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl ist; Z -C≡C- oder -CO-O- ist; n 0 oder 1 ist und R8 H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation einer pharmazeutisch akzeptablen Base ist, wobei die Verbindung wenigstens eine der Maßgaben erfüllt, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus folgenden besteht: Y1 Cyclopropyl ist; wenn Y1 nicht Cyclopropyl ist, dann ist X3 O und n ist 1, wenn Y1 nicht Cyclopropyl ist, dann ist X3 CO und n ist 1, wenn Y1 nicht Cyclopropyl ist, dann ist X3 CO und die Einheit A ist mit wenigstens einer F-Gruppe substituiert.
  140. Verbindung gemäß Anspruch 139, worin Z -C≡C- ist.
  141. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 CO ist, Y1 H ist und n 0 ist.
  142. Verbindung gemäß Anspruch 141, die 2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)benzoesäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  143. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 CO ist, Y1 H ist und n 1 ist.
  144. Verbindung gemäß Anspruch 143, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 4-[(8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure und [2-Fluor-4-(8,8-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  145. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 0 ist, Y1 H ist und n 0 ist.
  146. Verbindung gemäß Anspruch 145, die 2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)benzoesäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  147. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 O ist, Y1 H oder Ethyl ist und n 1 ist.
  148. Verbindung gemäß Anspruch 147, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus [4-(2,2,4,4-Tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure, [2-Fluor-4-(2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure und [4-(8-Ethyl-2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  149. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 O ist, Y1 Cyclopropyl ist und n 0 ist.
  150. Verbindung gemäß Anspruch 149, die 4-(8-Cyclopropyl-2,2,4-4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)benzoesäure ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  151. Verbindung gemäß Anspruch 140, worin X3 O ist, Y1 Cyclopropyl ist und n 1 ist.
  152. Verbindung gemäß Anspruch 151, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)phenyl]essigsäure und [4-(8-Cyclopropyl-2,2,4,4-tetramethyl-chroman-6-yl-ethinyl)-2-fluorphenyl]essigsäure besteht, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  153. Verbindung gemäß Anspruch 139, worin Z -CO-O- ist, X3 CO ist und n 1 ist.
  154. Verbindung gemäß Anspruch 153, die 8,8-Dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure-4- (carboxymethyl)phenylester ist; oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
  155. Verbindung gemäß Anspruch 139, worin Z -CO-O- ist, X3 O ist und n 1 ist.
  156. Verbindung gemäß Anspruch 155, die 2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-carbonsäure-4-(carboxymethyl)phenylester ist, oder ein Salz der Verbindung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Base oder ein C1-6-Alkylester der Verbindung.
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