DE69912973T2 - 2,4-pentadiensäurederivate mit selektiver wirkung auf die retinoid x (rxr) rezeptoren - Google Patents

2,4-pentadiensäurederivate mit selektiver wirkung auf die retinoid x (rxr) rezeptoren Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit retinoidartiger biologischer Aktivität. Speziell betrifft die vorliegende Erfindung 2,4-Pentadiensäure-Derivate mit selektiver Aktivität für Retinoid X-(RXR)-Rezeptoren.
  • 2. Stand der Technik
  • Verbindungen, die retinoidartige Aktivität besitzen, sind allgemein fachbekannt und werden in verschiedenen US- und anderen Patenten und wissenschaftlichen Veröffentlichungen beschrieben. Es ist allgemein bekannt und fachlich anerkannt, daß die retinoidartige Aktivität nützlich zur Behandlung von Tieren der Säugetierart, einschließlich Menschen, zur Heilung oder Linderung der Symptome und Zustände zahlreicher Krankheiten und Zustände ist. Mit anderen Worten ist es allgemein fachlich akzeptiert, daß pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer retinoidartigen Verbindung oder solchen Verbindungen als aktiver Bestandteil nützlich als Regulatoren der Zellproliferation und -differenzierung sind und insbesondere als Mittel zur Behandlung von hautbezogenen Krankheiten, einschließlich Strahlenkeratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nichtentzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosen und anderer Keratinisierungs- und hyperproliferativen Störungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darier-Krankheit, Lichen planus, Vorbeugung und Umkehr von Glukokortikoidschädigung (steroidale Atrophie), als topische Antimikrobiotika, als Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehr der Wirkungen von Alters- und Lichtschädigung der Haut. Retionoidverbindungen sind ebenfalls nützlich zur Prävention und Behandlung von kanzerösen und vorkanzerösen Zuständen, einschließlich vorkanzeröser und bösartiger hyperproliferativer Krankheiten wie Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, des Gebärmutterhalses, des Uterus, des Kolon, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, des Kehlkopfs, der Mundhöhle, des Blutes und des lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomen der Schleimhäute und in der Behandlung von Kaposi-Sarkom. Zusätzlich können Retinoidverbindungen verwendet werden als Mittel zur Behandlung von Krankheiten des Auges, einschließlich ohne Beschränkung von proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenen Augen und anderen Hornhautleiden, sowie in der Behandlung und Prävention verschiedener kardiovaskulärer Krankheiten, einschließlich ohne Beschränkung von Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus verbunden sind, wie Dyslipidämien, Prävention von Postangioplastie-Restenose und als Mittel zur Erhöhung des Kreislaufspiegels von Gewebeplasminogenaktivator (TPA). Andere Verwendungen für Retinoidverbindungen schließen die Prävention und Behandlung von Zuständen und Krankheiten ein, die verbunden sind mit dem humanen Papillomavirus (HPV), einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene Entzündungskrankheiten, wie pulmonale Fibrose, Ileitis, Kolitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall, anormale Hypophysenfunktion, einschließlich unzureichender Produktion von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Inhibierung der T-Zell-aktivierten Apoptose, Wiederherstellung von Haarwachstum, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindungen als Immunsuppressiva und Immunstimulantien, Modulation der Organ-Transplantationsabstoßung und Erleichterung der Wundheilung, einschließlich Modulation von Chelosis.
  • Obwohl pharmazeutische Zusammensetzungen, die Retinoide enthalten, eine allgemein etablierte Anwendung besitzen, verursachen Retinoide ebenfalls eine Anzahl unerwünschter Nebenwirkungen bei therapeutischen Dosismengen, einschließlich Kopfschmerz, Teratogenese, mukokutane Toxizität, Skelettmuskulaturtoxizität, Dyslipidämien, Hautreizung, Kopfschmerz und Lebertoxizität. Diese Nebenwirkungen beschränken die Akzeptanz und Brauchbarkeit von Retinoiden zur Behandlung von Krankheiten.
  • Es ist jetzt allgemeines Fachwissen, daß zwei Haupttypen von Retinoidrezeptoren in Säugetieren (und anderen Organismen) existieren. Die zwei Haupttypen oder Familien von Rezeptoren werden als RARs bzw. RXRs bezeichnet. Innerhalb eines jeden Typs gibt es Untertypen; in der RAR-Familie werden die Untertypen als RARα, RARβ und RARγ bezeichnet, in RXR sind die Untertypen RXRα, RXRβ und RXRγ. Es ist ebenfalls fachlich etabliert, daß die Verteilung der zwei hauptsächlichen Retinoidrezeptortypen und der verschiedenen Untertypen nicht gleichförmig in den verschiedenen Geweben und Organen von Säugetierorganismen ist. Außerdem ist es allgemein fachlich akzeptiert, daß viele ungewollte Nebenwirkungen von Retinoiden durch einen oder mehrere der RAR-Rezeptoruntertypen vermittelt werden. Entsprechend wird unter Verbindungen mit agonistenartiger Aktivität an Retinoidrezeptoren eine Spezifität oder Selektivität für einen der Haupttypen oder -familien und sogar eine Spezifität oder Selektivität für einen oder mehrere Untertypen innerhalb einer Familie von Rezeptoren als eine wünschenswertes pharmakologische Eigenschaft erachtet. Einige Verbindungen binden an einen oder mehrere RAR-Rezeptoruntertypen, aber lösen nicht die Reaktion aus, die durch Agonisten des gleichen Rezeptors ausgelöst wird. Eine Verbindung, die an einen biologischen Rezeptor bindet, aber nicht eine agonistenartige Reaktion auslöst, wird gewöhnlich als Antagonist bezeichnet. Entsprechend kann die "Wirkung" von Verbindungen an Retinoidrezeptoren in den Bereich fallen, in dem sie überhaupt keine Wirkung haben (inaktive Verbindung, weder Agonist noch Antagonist), oder die Verbindung kann eine agonistenartige Reaktion an allen Rezeptoruntertypen auslösen (Panagonist). Als weitere Alternative kann eine Verbindung ein partieller Agonist und/oder partieller Antagonist von bestimmten Rezeptoruntertypen sein, falls die Verbindung an (einen) gewisse(n) Rezeptoruntertyp(en) bindet, aber sie (ihn) nicht aktiviert, aber eine agonistenartige Reaktion bei (einem) anderen Rezeptoruntertyp(en) ausübt. Ein Panantagonist ist eine Verbindung, die an alle bekannten Retinoidrezeptoren bindet, aber keine agonistenartige Reaktion in irgendeinem der Rezeptoren auslöst.
  • Kürzlich wurde ein Zweistufenmodell für bestimmte Rezeptoren, einschließlich der oben genannten Retinoidrezeptoren, vorgestellt. In diesem Modell wird die Existenz eines Gleichgewichts zwischen inaktiven Rezeptoren und spontan aktiven Rezeptoren, die mit einem G-Protein in Abwesenheit eines Liganden (Agonisten) koppeln können, postuliert. In diesem Modell verschieben sogenannte "inverse Agonisten" das Gleichgewicht hin zu inaktiven Rezeptoren, wodurch insgesamt eine inhibitorische Wirkung herbeigeführt wird. Neutrale Antagonisten beeinflussen das Rezeptorgleichgewicht nicht, aber können um die Rezeptoren mit sowohl Agonisten (Liganden) als auch mit inversen Agonisten konkurrieren.
  • Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 97/09297, überschrieben an den gleichen Rechtsnachfolger wie die vorliegende Anmeldung, beschreibt mehrere Verbindungen mit einer biologischen Aktivität vom Retinoidantagonisten- und inversen Retinoidantagonisten-Typ und offenbart, daß die oben genannte retinoidantagonisten- und/oder inverse agonistenartige Aktivität einer Verbindung ebenfalls eine nützliche Eigenschaft darin ist, daß solche antagonisten- oder inverse agonistenartigen Verbindungen zur Blockierung bestimmter ungewünschter Nebenwirkungen von Retinoiden verwendet werden können, um als Gegenmittel für Retinoidüberdosen oder -vergiftung zu dienen, und sich auch für andere pharmazeutische Anwendungen anbieten.
  • Zahlreiche Verbindungen mit selektiver agonistenartiger Aktivität für RXR-Retinoidrezeptoren werden in den veröffentlichten PCT-Anmeldungen WO 93/21146, WO 95/04036 und WO 97/12853 beschrieben. In diesen PCT-Veröffentlichungen sind spezifische Verbindungen von besonderem Interesse als Hintergrund für die vorliegende Erfindung wie folgt:
    in WO 93/21146: 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)epoxy]benzoesäure, 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]benzoesäure, 2-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]pyridin-5-carbonsäure und Methyl-2-[1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]pyridin-5-carboxylat (Verbindungen 47, 48, 62 und Me-62 auf den Seiten 15 und 17 aus WO 93/21146);
    in WO 95/04036: (2E,4E)-3-Methyl-5-[1-(3,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopropyl]penta-2,4-diensäure (Verbindung 104 auf Seite 23 aus WO 95/04036).
  • In WO 97/12853: Tetramethyl-3-propyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 152); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-3-heptyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 153); (2E,4E)-6-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-3-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 154); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-Tetramethyl-3-propyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylheptadiensäure (Verbindung 155); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-Tetramethyl-3-heptyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-l-yl]-3-methylheptadiensäure (Verbindung 156); (2E,4E)-7-[(5,5,8,8-Tetramethyl-3-benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylheptadiensäure (Verbindung 157); (2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-3-propyloxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopent-1-en-1-yl]-3-methylpentadiensäure (Verbindung 158); cis-(2E,4E)-5-[2-(5,5,8,8-Tetramethyl-3-propyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)cyclopentan-1-yl]-3-methylpentadiensäure (Verbindung 159).
  • Die folgenden Verbindungen des Standes der Technik sind ebenfalls von Interesse für die vorliegende Erfindung:
    (2E,4E)-6-[1-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 101); (2E,4E)-6-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 102); (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-Tetramethyl-3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 103); (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-Tetramethyl-3-ethoxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 104); (2E,4E)-6-[(3,5-Di-t-butylphenyl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 105); (2E,4E)-6-[(3,4-Diethylphenyl)cyclopropan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 106); (2E,4E)-6-[1-(6-t-Butyl-1,1-dimethyl-indan-4-yl)-cyclopropyl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 107); und (2E,4E)-6-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtha7-in-2-yl)cyclopentan-1-yl]-3-methylhexadiensäure (Verbindung 108).
  • Die am 12. Dezember 1996 veröffentlichte Veröffentlichung WO 96/39374 (entsprechend US-PSen 5 663 367 und 5 675 033) beschreibt 2,4-Pentadiensäure-Derivate mit selekaiver Aktivität für Retinoid-RXR-Rezeptoren. Die Verbindungen dieser Referenz schließen eine kondensierte cyclische (Tetrahydronaphthyl-, Chromanyl- oder Thiochromanyl-)Einheit und eine Cycloalkyl-(hauptsächlich Cyclopropyl-) oder Phenyl- oder Heteroaryl-Einheit, die die Pentadiensäure-Einheit mit der kondensierten cyclischen Einheit verbindet, ein.
  • US-PS 5 648 514 offenbart Phenylethinyl- oder Heteroarylethinyldihydronaphthalin-Derivate, in denen die 5-oder 8-Position (abhängig vom Numerierungssystem.) des Dihydronaphthalin-Kerns mit einer alicyclischen, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. US-PS 5 723 666 (Formel 6 in Spalte 9) offenbart weitere Dihydronaphthalin-Derivate, in denen die 5- oder 8-Position (abhängig vom Numerierungssystem) des Dihydronaphthalin-Kerns mit einer alicyclischen, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. Die Verbindungen dieser Referenz besitzen retinoidartige oder retinoidantagonistenartige biologische Aktivität.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (1), Formel (2) oder Formel (3)
    Figure 00080001
    Formel (1)
    Figure 00080002
    Formel (2)
    Figure 00080003
    Formel (3) worin X, O, S oder (CR1R1)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist;
    Y ein zweiwertiger Rest mit der Formel (4) ist, worin o 1 ist
    Figure 00080004
    Formel (4) R1 unabhängig H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
    R2 unabhängig H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OR1, 1-Adamantyl oder Niederfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist oder die zwei R2-Gruppen zusammen eine Oxo-Gruppe(=O) darstellen;
    R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OR1, fluorsubstituiertes Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen, NO2, NH2, NHCO(C1-6)-Alkyl oder NHCO(C1-6)-Alkenyl ist;
    A Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOCR11, CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2, CR7(OR13O) oder Si(C1-6-Alkyl)3 ist, worin R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-Gruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, R8 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder (Trimethylsilyl)alkyl, worin die Alkyl-Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist, oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen ist oder R8 Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, Hydroxyphenyl oder Niederalkylphenyl sind, R11 Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R12 Niederalkyl ist und R13 ein zweiwertiger Alkyl-Rest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und
    R14 Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, fluorsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, carbocyclisches Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, C1-10-Alkylphenyl, Naphthyl, C1-10-Alkylnaphthyl, Phenyl-C1-10-alkyl, Naphthyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkenylphenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen, C1-10-Alkinylphenyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, Phenyl-C1-10-alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Phenyl-C1-10-alkinyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, Hydroxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, Acyloxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Acyloxyalkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen oder Acyloxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Dreifachbindungen besteht, worin die Acyl-Gruppe durch COR8 dargestellt wird, oder R14 eine 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Gruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, wobei die Heteroatome aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus O, S und N besteht, und wobei die Heteroaryl-Gruppe unsubstituiert oder mit einer C1-10-Alkyl-Gruppe, mit einer C1-10-Fluoralkyl-Gruppe oder mit Halogen substituiert ist.
  • In einem zweiten Aspekt betrifft diese Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (1), der Formel (2) und der Formel (3) zur Behandlung von hautbezogenen Krankheiten, einschließlich, ohne Beschränkung, von Strahlenkeratosen, Arsenkeratosen, entzündlicher und nichtentzündlicher Akne, Psoriasis, Ichthyosen und anderen Keratinisierungs- und hyperproliferative Störungen der Haut, Ekzem, atopischer Dermatitis, Darier-Krankheit, Lichen planus, Prävention und Umkehr von Glukokortikoidschädigung (Steroidatrophie), als topisches Antimikrobiotikum, als Haut-Antipigmentierungsmittel und zur Behandlung und Umkehr der Wirkungen von Alters- und Lichtschädigung der Haut. Die Verbindungen sind ebenfalls nützlich zur Prävention und Behandlung von Metabolismuskrankheiten wie Typ II Diabetes und Diabetes mellitus und zur Prävention und Behandlung von kanzerösen und vorkanzerösen Zuständen, einschließlich vorkanzeröser und bösartiger hyperproliferativer Krankheiten wie Krebs der Brust, der Haut, der Prostata, des Gebärmutterhalses, des Uterus, des Kolon, der Blase, der Speiseröhre, des Magens, der Lunge, des Kehlkopfs, der Mundhöhle, des Blutes und des lymphatischen Systems, von Metaplasien, Dysplasien, Neoplasien, Leukoplakien und Papillomen der Schleimhäute und in der Behandlung von Kaposi-Sarkom. Zusätzlich können die vorliegenden Verbindungen als Mittel zur Behandlung von Krankheiten des Auges, einschließlich, ohne Beschränkung, von proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), Netzhautablösung, trockenen Augen und anderen Hornhautleiden, sowie in der Behandlung und Prävention verschiedener kardiovaskulärer Krankheiten, einschließlich, ohne Beschränkung, von Krankheiten, die mit dem Lipidmetabolismus verbunden sind, wie Dyslipidämien, Prävention von Postangioplastierestenose und als Mittel zur Erhöhung des Kreislaufspiegels von Gewebeplasminogenaktivator (TPA) verwendet werden. Andere Verwendungen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen die Prävention und Behandlung von Zuständen und Krankheiten ein, die verbunden sind mit dem humanen Papillomavirus (HPV), einschließlich Warzen und Genitalwarzen, verschiedene Entzündungskrankheiten, wie pulmonale Fibrose, Ileitis, Kolitis und Morbus Crohn, neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Schlaganfall, anormale Hypophysenfunktion, einschließlich unzureichender Produktion von Wachstumshormon, Modulation der Apoptose, einschließlich sowohl der Induktion der Apoptose als auch der Inhibierung der T-Zell-aktivierten Apoptose, Wiederherstellung von Haarwachstum, einschließlich Kombinationstherapien mit den vorliegenden Verbindungen und anderen Mitteln wie Minoxidil®, Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind, einschließlich der Verwendung der vorliegenden Verbindungen als Immunsuppressiva und Immunstimulantien, Mudulation der Organ-Transplantationsabstoßung und Erleichterung der Wundheilung, einschließlich Modulation von Chelosis.
  • Alternativ sind diejenigen Verbindungen der Erfindung, die als Antagonisten oder inverse Agonisten eines oder mehrerer Retinoidrezeptoruntertypen wirken, nützlich zur Prävention bestimmter ungewünschter Nebenwirkungen von Retinoiden, die zur Behandlung oder Prävention von bestimmten Krankheiten oder Zuständen verabreicht werden. Für diesen Zweck können die Retinoidantagonisten- und/oder inversen Agonistenverbindungen der Erfindung mit Retinoiden coverabreicht werden. Die Retinoidantagonisten- und inversen Agonistverbindungen der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls nützlich in der Behandlung von akuter oder chronischer Toxizität, die aus einer Überdosis oder Vergiftung durch Retinoidwirkstoffe oder Vitamin A resultiert.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formeln (1), (2) oder (3) im Gemisch mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten umfaßt, wobei die Formulierung zur Verabreichung an ein Säugetier, einschließlich Mensch, angepaßt ist, um die Zustände zu behandeln oder zu lindern, die oben als durch Retinoide behandelbar beschrieben wurden, um mit Retinoiden coverabreicht zu werden, um die Nebenwirkungen von Retinoiden zu eliminieren oder zu reduzieren, oder um eine Retinoidoder Vitamin A-Überdosis oder -vergiftung zu behandeln.
  • Biologische Aktivität, Verabreichungsmodi
  • Tests der retinoidartigen oder Retinoid-Antagonist-artigen und inversen Agonist-artigen biologischen Aktivität
  • Ein klassisches Maß für Retinolsäureaktivität beinhaltet die Messung der Wirkungen von Retinolsäure auf Ornithindecarboxylase. Die ursprüngliche Arbeit über die Korrelation zwischen Retinolsäure und einer Abnahme der Zellproliferation erfolgte durch Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196–2201. Diese Literaturstelle offenbart, daß sich die Ornithindecarboxylase-(ODC)-Aktivität vor der Polyaminbiosynthese erhöht. Es wurde an anderer Stelle entwickelt, daß Zunahmen der Polyaminsynthese mit zellulärer Proliferation korreliert oder assoziiert werden können. Daher könnte die Hyperproliferation moduliert werden, falls die ODC-Aktivität inhibiert werden könnte. Obwohl alle Fälle für ODC-Aktivitätszunahmen unbekannt sind, ist es bekannt, daß 12-O-Tetradecanoylphorbol-l3-acetat (TPA) die ODC-Aktivität induziert. Retinolsäure hemmt diese Induktion der ODC-Aktivität durch TPA. Ein Test, der im wesentlichen dem in Cancer Research: 1662–1670, 1975 aufgeführten Verfahren folgt, kann verwendet werden, um die Inhibierung der TPA-Induktion von ODC durch Verbindungen dieser Erfindung zu zeigen. "IC60" ist diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 60-%ige Inhibierung im ODC-Test verursacht. Analog ist z. B. "IC80" diejenige Konzentration der Testverbindung, die eine 80-%ige Inhibierung im ODC-Test verursacht.
  • Andere nachfolgend beschriebene Tests messen die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bindung an und/oder Aktivierung verschiedener Retinoidrezeptoruntertypen. Wenn in diesen Tests eine Verbindung an einen gegebenen Rezeptoruntertyp bindet und die Transkription eines Reportergens durch den Untertyp aktiviert, dann wird die Verbindung als ein Agonist des Rezeptoruntertyps betrachtet. Umgekehrt wird eine Verbindung als ein Antagonist eines gegebenen Rezeptoruntertyps betrachtet, falls die Verbindung in den nachfolgend beschriebenen Cotransfektionstests keine signifikante Transkriptionsaktivierung des Rezeptorregulierten Reportergens verursacht, aber dennoch an den Rezeptor mit einem Kd-Wert von weniger als ca. 1 mikromolar bindet. In den nachfolgend beschriebenen Tests kann die Fähigkeit der Verbindungen zur Bindung an RARα-, RARβ-, RARγ-, RXRα-, RXRβ- und RXRγ-Rezeptoren und die Fähigkeit oder Unfähigkeit der Verbindungen zur Aktivierung der Transkription eines Reportergens durch diese Rezeptoruntertypen getestet werden. Von diesen Tests wird erwartet, daß sie zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Bevorzugung primär selektive Agonisten von RXR-Rezeptoren gegenüber RAR-Rezeptoren sind. Jedoch können sich einige der Verbindungen der Erfindung als Retinoidantagonisten oder Partialantagonisten und/oder als inverse Agonisten verhalten. Wegen der komplexen Verteilung der verschiedenen Retinoidrezeptoren in verschiedenen Organen des Säugetierkörpers können sich Partialagonisten und Partialantagonisten und Verbindungen, die die Eigenschaften von beiden besitzen, für besonders nützliche therapeutische Anwendungen anbieten und können ernsthafte Nebenwirkungen der herkömmlichen Retinoidwirkstoffe vermeiden.
  • Soweit spezifische Tests betroffen sind, um die die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen zu zeigen, wird ein chimärer Rezeptortransaktivierungstest, der auf agonistenartige Aktivität in den RARα-, RARβ-, RARγ-, RXRα-Rezeptoruntertypen testet, und der auf der Arbeit beruht, die von P. L. Feigner und M. Holm (1989) Focus, 112 veröffentlicht wurde, im Detail in US-PS 5 455 265 beschrieben. Die Beschreibung von US-PS 5 455 265 wird hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt.
  • Ein Holorezeptor-Transaktivierungstest und ein Ligandenbindungstest, die die antagonisten/agonistenartige Aktivität der Verbindungen der Erfindung oder ihre Fähigkeit zur Bindung an verschiedene Retinoidrezeptoruntertypen messen, werden in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 93/11755 beschrieben (insbesondere auf den Seiten 30–33 und 37–41), die am 24. Juni 1993 veröffentlicht wurde und deren Beschreibung hier ebenfalls durch Verweis eingeführt wird. Ein ausführliches experimentelles Verfahren für Holorezeptortransaktivierungen wurde beschrieben von Heyman et al., Cell 68, 397–406 (1992); Allegretto et al., J. Biol. Chem. 268, 26625–26633, und Mangelsdorf et al., The Retinoids: Biology Chemistry and Medicine, S. 319–349, Raven Press Ltd., New York, die hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt werden. Die in diesem Test erhaltenen Ergebnisse werden in ECSp-Zahlen ausgedrückt, wie sie es ebenfalls im chimären Rezeptortransaktivierungstest werden. Die Ergetnisse des Ligandenbindungstests werden in Kd-Zahlen ausgedrückt. (Siehe Cheng et al., Biochemical Pharmacology Bd. 22, S. 3099–3108, das hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt wird.) Noch ein anderer Transaktivierungstest, der "PGR-Assay", wird in der Veröffentlichung von Klein et al. beschrieben, J. Biol. Chem. 271, 22692–22696(1996), die hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt wird, und eine ausführliche Beschreibung wird ebenfalls nachfolgend bereitgestellt. Die Ergebnisse des PGR-Tests werden ebenfalls in EC50-Zahlen (nanomolare Konzentration) ausgedrückt.
  • RRR-P-GR-Holorzeptor-Transaktivierungstest
  • CV-1-Zellen (4 × 105 Zellen/Vertiefung) wurden transient mit dem Luciferase-Reporterplasmid MTV-4(R5G)-Luc (0,7 μg/Vertiefung), das vier Kopien des R5G-Retinoid-DNA-Response-Elements enthält, neben dem RXRα-Expressionsplasmid pRS-hRXRα (0,1 μg/Vertiefung) und einem der RAR-P-GR-Expressionsplasmide (0,05 μg/Vertiefung) in Platten mit 12 Vertiefungen über Calciumphosphatfällung transfiziert, Chen et al. (1987) Mol. Cell. Biol. 7, 2745–2752, wie von Klein et al. im oben genannten Zitat beschrieben, J. Biol. Chem. 271, 22692. Die drei unterschiedlichen RAR-P-GR-Expressionsplasmide, pRS-RARα-P-GR, pcDNA3-RARβ-P-GR und pcDNA3-RARγ-P-GR, exprimieren RARα-, RARβ- bzw. RARγ-Rezeptoren, die modifizierte DNA-Bindungsdomänen enthalten, so daß ihre "P-Boxen" zu denjenigen des Glukokortikoidrezeptors verändert wurden. Diese RAR-P-GR-Rezeptoren binden an DNA als heterodimere Komplexe mit RXR. Spezifisch binden die RAR-P-GR-Rezeptoren Retinolsäure-Response-Elemente, die als R5G bezeichnet werden und aus zwei halben RAR-Stellen bestehen (Nukleotidsequenz 5'-GGTTCA-3'), die durch 5 Basenpaare getrennt sind, worin die 3'-Halbstelle zu derjenigen einer Glukokortikoidrezeptor-Halbstelle, 5'-AGAACA-3', modifiziert wurde. Zur Berücksichtigung verschiedener Transfektionswirksamkeiten wurde ein β-Galactosidase-Expressionsplasmid (0,01 μg/Vertiefung) als interne Kontrolle verwendet. Alternativ wurde der Test in einem Format mit Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen (5000 Zellen/Vertiefung) in einer Weise durchgeführt, die identisch mit der oben beschriebenen war, außer daß 1/5 der Menge der DNA-Calciumphosphatfällung (20 μl anstelle von 100 μl) in jede Vertiefung gegeben wurde. 18 Stunden nach der Einführung der DNA-Fällungen wurden die Zellen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gespült und mit D-MEM(Gibco-BRL) gefüttert, das 10% mit Aktivkohle extrahiertes fötales Rinderserum (Gemini Bio-Products) enthielt. Die Zellen wurden für 18 Stunden mit den in den Figuren angegebenen Verbindungen behandelt. Nach Spülen mit PBS wurden die Zellen lysiert, und die Luciferaseaktivität wurde wie zuvor in de Wet beschrieben (1987), Mol. Cell. Biol. 7, 725–737, gemessen. Luciferasewerte stellen den Mittelwert ± Standardabweichung von dreifachen Bestimmungen dar, normalisiert auf β-Galactosidaseaktivität.
  • Inverse Agonisten sind Liganden, die die Basis-Rezeptoraktivität von ungebundenen Rezeptoren hemmen können. Kürzlich wurde gezeigt, daß Retinolsäurerezeptoren (RARs) auf inverse Retinoidagonisten bei der Regulierung der Gentranskriptions-Basisaktivität ansprechen. Außerdem unterscheiden sich die biologischen Wirkungen, die mit inversen Retinoidagonisten verbunden sind, von denjenigen der Retinoidagonisten oder -antagonisten. Z. B. verursachen inverse RAR-Agonisten, aber nicht neutrale RAR-Antagonisten, eine dosisabhängige Inhibierung des Proteins MRP-8 in mit Serum differenzierten kultivierten menschlichen Keratinozyten. MRP-8 ist ein spezifischer Marker für die Zelldifferenzierung, der ebenfalls stark in der psoriatischen Epidermis exprimiert wird, aber nicht in normaler menschlicher Haut nachweisbar ist. So können inverse Retinoidagonisten eine einzigartige Weise der Behandlung von Krankheiten wie Psoriasis bieten.
  • Die Aktivität von inversen Retinoidagonisten kann durch das Verfahren von Klein et al. getestet werden, J. Biol. Chem. 271, 22692–22696(1996), das hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt wird.
  • In diesem Test können inverse Retinoidagonisten die Basisaktivität eines chimären RARγ-VP-16-Rezeptors unterdrücken, in dem die konstitutiv aktive Domäne des Herpes simplex-Virus(HSV)VP-16 an den N-Terminus von RARγ fusioniert ist. CV-1-Zellen werden mit RARγ-VP-16, einem chimären ER-RXRα-Rezeptor, und einem chimären ERE-tk-Luc-Reportergen cotransfiziert, um ein Basisniveau von Luciferaseaktivität zu erzeugen, wie von Nagpal et al. gezeigt, EMBO J. 12, 2349–2360(1993), das hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt wird. Inverse Retinoidagonisten können die Luciferase-Basisaktivität in diesen Zellen in einer dosisabhängigen Weise hemmen und die IC50-Werte gemessen werden.
  • Tabelle 1 offenbart Daten, die die Fähigkeit von exemplarischen Verbindungen der Erfindung zur Bindung an und Transaktivierung durch RXR-Rezeptoren zeigen.
  • Tabelle 1 RXR-Rezeptortransaktivierungs- und -bindungsdaten
    Figure 00180001
  • Verabreichungsmodi
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können systemisch oder topisch verabreicht werden, abhängig von solchen Erwägungen wie dem zu behandelnden Zustand, der Notwendigkeit einer ortsspezifischen Behandlung, der Menge des zu verabreichenden Wirkstoffs und zahlreicher anderer Erwägungen. Insoweit die bevorzugten Verbindungen der Erfindung primär RXR-selektive Agonisten sind, werden die bevorzugten Verbindungen als Retinoide verabreicht.
  • So wird es in der Behandlung von Dermatosen allgemein bevorzugt sein, den Wirkstoff topisch zu verabreichen, obwohl in bestimmten Fällen, wie z. B. in der Behandlung von schwerer cystischer Akne oder Psoriasis, die orale Verabreichung ebenfalls verwendet werden kann. Jede übliche topische Formulierung, wie z. B. eine Lösung, Suspension, ein Gel, eine Salbe oder Wundsalbe und dgl., kann verwendet werden. Die Herstellung solcher topischen Formulierungen ist gut im Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen beschrieben, wie z. B. exemplarisch dargestellt durch Remington's Pharmaceutical Science, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Zur topischen Anwendung können diese Verbindungen ebenfalls als Puder oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform. Falls der Wirkstoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dgl. oder als Sirup oder Elixier, der/das zur oralen Verabreichung geeignet ist, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension, die durch Injektion verabreicht werden kann, zubereitet. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Form von Suppositiorien oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Deposition unter der Haut oder zur intramuskulären Injektion zu formulieren.
  • Andere Medikamente können zu einer solchen topischen Formulierung für solche sekundären Zwecke hinzugegeben werden wie die Behandlung von Hauttrockenheit; zur Bereitstellung von Lichtschutz; andere Medikationen zur Behandlung von Dermatosen; Medikamente zu Verhinderung von Infektion, Reduzierung von Reizung, Entzündung und dgl.
  • Die Behandlung von Dermatosen oder beliebiger anderer Indikationen, von denen bekannt ist oder von denen gefunden wurde, daß sie für die Behandlung durch Retinolsäure-artige Verbindungen empfänglich sind, wird durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis eine oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt werden. Eine therapeutische Konzentration wird diejenige Konzentration sein, die eine Reduktion des besonderen Zustands bewirkt oder seine Ausdehne verlangsamt. In bestimmten Fällen kann die Verbindung potentiell in prophylaktischer Weise verwendet werden, um das Einsetzen eines besonderen Zustandes zu verhindern.
  • Eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Konzentration wird von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung variieren. Entsprechend wird keine einzelne Konzentration gleichförmig nützlich sein, sondern wird eine Modifikation in Abhängigkeit von den Einzelheiten der behandelten Krankheit erfordern. Zu solchen Konzentrationen kann man durch routinemäßiges Experimentieren gelangen. Jedoch wird vorhergesehen, daß in der Behandlung von z. B. Akne oder ähnlichen Dermatosen eine Formulierung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg pro Milliliter Formulierung enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration für die Gesamtanwendung darstellen wird. Falls systemisch verabreicht, würde man erwarten, daß eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ein therapeutisches Ergebnis in der Behandlung vieler Krankheiten bewirkt, für die diese Verbindungen nützlich sind.
  • Die partiellen oder Pan-Retinoidantagonisten- und/oder inversen Retinoidagonisten-Verbindungen der Erfindung, wenn sie verwendet werden, um einen Vorteil aus ihrer antagonistischen und/oder inversen agonistischen Eigenschaft zu ziehen, können an Säugetiere einschließlich Mensch mit Retinoidagonisten co-verabreicht werden und mittels der pharmakologischen Selektivität oder ortsspezifischen Übertragung vorzugsweise die ungewünschten Wirkungen bestimmter Retinoidagonisten verhindern. Die Antagonistenund/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung können ebenfalls zur Behandlung von Vitamin A-Überdosis, akut oder chronisch, verwendet werden, die entweder aus der übermäßigen Einnahme von Vitamin A-Ergänzungen oder aus dem Verzehr der Leber bestimmter Fische und Tiere resultieren kann, die hohe Mengen von Vitamin A enthalten. Weiterhin können die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung ebenfalls verwendet werden, um eine akute oder chronische Toxizität zu behandeln, die durch Retinoidwirkstoffe verursacht wurde. Es ist fachbekannt, daß die mit dem Hypervitaminose A-Syndrom beobachteten Toxizitäten (Kopfschmerz, Hautschälung, Knochentoxizität, Dyslipidämien) ähnlich oder identisch mit den Toxizitäten sind, die mit anderen Retinoiden beobachtet werden, was eine gemeinsame biologische Ursache nahelegt, d. h. die RAR-Aktivierung. Weil die Antagonisten- oder inversen Agonisten-Verbindungen der vorliegenden Erfindung die RAR-Aktivierung blockieren oder vermindern, sind sie zur Behandlung der vorhergehenden Toxizitäten geeignet.
  • Allgemein gesprochen können die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung für therapeutische Anwendungen bei Säugetieren enteral oder topisch als Gegenmittel für Vitamin A oder Gegenmittel für Retinoidtoxizität, die aus einer Überdosis oder einem längerfristigen Kontakt resultiert, verabreicht werden, nachdem die Einnahme des ursächlichen Faktors (Vitamin A, Vitamin A-Vorläufer oder anderes Retinoid) beendet wurde. Alternativ werden die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung mit Retinoidwirkstoffen in solchen Situationen co-verabreicht, in denen das Retinoid einen therapeutischen Nutzen liefert, und wenn die coverabreichte Antagonisten- und/oder inverse Agonisten- Verbindung einen oder mehrere ungewünschte Nebenwirkungen des Retinoids lindert oder eliminiert. Für diesen Typ der Anwendung kann die Antagonisten- und/oder inverse Agonisten-Verbindung in einer ortsspezifischen Weise verabreicht werden, z. B. als topisch aufgetragene Creme oder Lotion, während das co-verabreichte Retinoid enteral gegeben werden kann. Für therapeutische Anwendungen werden die Antagonisten-Verbindungen der Erfindung wie die Retinoidagonisten-Verbindungen in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen, Suspension, Cremes, Salben, Gele, Wundsalben, Lotionen und dgl., wobei solche pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und Träger verwendet werden, die als solche allgemein fachbekannt sind. Zur topischen Anwendung können die Antagonistenund/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung ebenfalls als Puder oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform. Falls der Wirkstoff systemisch verabreicht werden soll, kann er als Pulver, Pille, Tablette oder dgl. oder als Sirup oder Elixier, der/das zur oralen Verabreichung geeignet ist, konfektioniert werden. Zur intravenösen oder intraperitonealen Verabreichung wird die Verbindung als Lösung oder Suspension zubereitet werden, die durch Injektion verabreicht werden kann. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen durch Injektion zu formulieren. In bestimmten Fällen kann es nützlich sein, diese Verbindungen in Form von Suppositorien oder als Formulierung mit verlängerter Freisetzung zur Deposition unter der Haut oder durch intramuskuläre Injektion zu formulieren.
  • Die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen werden ebenfalls wie die Retinoidagonisten der Erfindung in einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht werden. Eine therapeutische Konzentration wird diejenige Konzentration sein, die eine Reduktion des besonderen Zustands bewirkt oder seine Ausdehnung verlangsamt. Wenn die Verbindungen der Erfindung co-verabreicht werden, um retinoidinduzierte Toxizität oder Nebenwirkungen zu blockieren, werden die Antagonisten- und/oder inversen Agonisten-Verbindungen der Erfindung in einer prophylaktischen Weise verwendet, um das Einsetzen eines besonderen Zustands, wie z. B. Hautreizung, zu verhindern.
  • Eine nützliche therapeutische oder prophylaktische Konzentration wird von Zustand zu Zustand variieren und kann in bestimmten Fällen mit der Schwere des behandelten Zustands und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung variieren. Entsprechend wird keine einzelne Konzentration gleichförmig nützlich sein, sondern wird eine Modifikation in Abhängigkeit von den Einzelheiten der chronischen oder akuten Retinoidtoxizität oder des verwandten behandelten Zustand erfordern. Zu solchen Konzentrationen kann man durch routinemäßiges Experimentieren gelangen. Jedoch wird vorhergesehen, daß eine Formulierung, die zwischen 0,01 und 1,0 mg der aktiven Verbindung pro Milliliter Formulierung enthält, eine therapeutisch wirksame Konzentration zur Gesamtanwendung darstellen wird. Falls systemisch verabreicht, erwartet man, daß eine Menge zwischen 0,01 und 5 mg pro kg Körpergewicht pro Tag ein therapeutisches Ergebnis bewirken wird.
  • Allgemeine Ausführungsformen und synthetische Methodik
  • Definitionen
  • Der Begriff Alkyl bezeichnet und umfaßt jede und alle Gruppen, die als normales Alkyl, verzweigtkettiges Alkyl und Cycloalkyl bekannt sind. Der Begriff Alkenyl bezeichnet und umfaßt normale Alkenyl-, verzweigtkettige Alkenyl- und Cycloalkenyl-Gruppen mit einer oder mehreren Stellen der Ungesättigtheit. In ähnlicher Weise bezeichnet und umfaßt der Begriff Alkinyl normale Alkinyl- und verzweigtkettige Alkinyl-Gruppen mit einer oder mehreren Dreifachbindungen.
  • Niederalkyl bezeichnet die oben definierte breite Definition von Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Fall von normalem Niederalkyl und, falls zutreffend, 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für niedere verzweigtkettige und Cycloalkyl-Gruppen. Niederalkenyl wird in ähnlicher Weise definiert mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen für normale Niederalkenyl-Gruppen und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für verzweigtkettige und Cyclo-niederalkenyl-Gruppen. Niederalkinyl wird ebenfalls in ähnlicher Weise definiert mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen für normale Niederalkinyl-Gruppen und 4 bis 6 Kohlenstoffatomen für verzweigtkettige Niederalkinyl-Gruppen.
  • Der Begriff "Ester", wie er hier verwendet wird, bezeichnet und umfaßt jede Verbindung, die in die Definition des Begriffs fällt, wie er klassisch in der organischen Chemie verwendet wird. Er schließt organische und anorganische Ester ein. Wenn A der Formel (1), (2) oder (3)-COOH ist, umfaßt dieser Begriff die Produkte, die aus der Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen oder Thiolen stammen, bevorzugt mit aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. wenn der Ester aus Verbindungen stammt, in denen A -CH2OH ist, umfaßt dieser Begriff Verbindungen, die aus organischen Säuren stammen, die zur Bildung von Estern fähig sind, einschließlich Säuren auf Phosphor- und Schwefelbasis, oder Verbindungen der Formel -CH2OCOR11, worin R11 jede substituierte oder unsubstituierte, aliphatische, aromatische, heteroaromatische oder aliphatische aromatische Gruppe ist, bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den aliphatischen Teilen.
  • Wenn in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben wird, stammen bevorzugte Ester aus den gesättigten aliphatischen Alkoholen oder Säuren mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den cyclischen oder gesättigten aliphatischen cyclischen Alkoholen und Säuren mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte aliphatische Ester sind diejenigen, die aus Niederalkylsäuren und Alkoholen stammen. Ebenfalls bevorzugt sind die Phenyl- oder Niederalkylphenyl-ester.
  • Amid hat die Bedeutung, die diesem Begriff klassisch in der organischen Chemie zugewiesen wird. In diesem Fall schließt er die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und disubstituierten Amide ein. wenn in dieser Anmeldung nichts anderes angegeben wird, sind bevorzugte Amide die mono- und disubstituierten Amide, die aus den gesättigten aliphatischen Resten mit 10 oder weniger Kohlenstoffatomen oder den cyclischen oder gesättigten aliphatisch-cyclischen Resten mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen stammen. Besonders bevorzugte Amide sind diejenigen, die aus substituierten und unsubstituierten Niederalkylaminen stammen. Ebenfalls bevorzugt sind mono- und disubstituierte Amide, die aus den substituierten und unsubstituierten Phenyl- oder Niederalkylphenyl-aminen stammen. Unsubstituierte Amide sind ebenfalls bevorzugt.
  • Acetale und Ketale schließen die Reste der Formel -CK ein, worin K (-OR)2 ist. Hier ist R Niederalkyl. Ebenfalls kann K -OR7O- sein, worin R7 Niederalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, geradkettig oder verzweigt.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salze kann für alle Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, die eine Funktionalität besitzen, die ein Salz bilden kann, z. B. eine Säurefunktionalität. Ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist jedes Salz, das die Aktivität der Stammverbindung beibehält und keine nachteilige oder unpassende Wirkung auf den Patienten ausübt, an den es verabreicht wird, und im Zusammenhang, in dem es verabreicht wird.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze können aus organischen oder anorganischen Basen stammen. Das Salz kann ein ein- oder mehrwertiges Ion sein. Von besonderem Interesse sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesiumsulfat. Organische Salze können hergestellt werden mit Aminen, insbesondere Ammoniumsalze, wie z. B. Mono-, Diund Trialkylamine oder Ethanolamine. Salze können ebenfalls mit Coffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Wenn es ein Stickstoffatom gibt, das ausreichend basisch ist, um Säureadditionssalze bilden zu können, dann können solche mit allen anorganischen oder organischen Säuren oder mit Alkylierungsmittel wie z. B. Methyliodid gebildet werden. Bevorzugte Salze sind diejenigen, die mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure gebildet werden. Jede aus einer Anzahl von einfachen organischen Säuren, wie Mono-, Di- oder Trisäure, kann ebenfalls verwendet werden.
  • Viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen transund cis-Isomere (E und Z). Die spezifische Orientierung von Substituenten relativ zu einer Doppelbindung wird im Namen der jeweiligen Verbindung angegeben und/oder durch spezifisches Aufzeigen der Orientierung der Substituenten relativ zur Doppelbindung in der Strukturformel.
  • Einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können deshalb in enantiomeren und diastereomeren Formen existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle Isomere als solche sowie Mischungen von cis- und trans-Isomeren, Mischungen von Diastereomeren und racemische Mischungen der Enantiomere (optische Isomere) ebenfalls umfassen.
  • Figure 00270001
    Reaktionsschema 1
  • Eine allgemeine Methodik zum Erhalt der Verbindungen der Erfindung wird in Reaktionsschema 1 erläutert. Wie in Abschnitt (a) dieses Schemas gezeigt wird, werden Verbindungen der Erfindung, worin Z eine Cyclopropylfunktion innerhalb der Definitionen der Formeln (1), (2) und (3) ist, allgemein in einer Sequenz von Reaktionen erhalten, die zunächst eine mehrstufige Synthese einer halogensubstituierten Verbindung (Formel (5)) beinhaltet, worin sich das Halogenatom, vorzugsweise Brom, am aromatischen Kern der Dihydronaphthalin-, Inden-, Chrom-3-en-, Thiochrom-3-en-(Formel (1)), 2,3-Benzobicyclooctan-Einheit (Formel (3)) oder an der Phenyl-Gruppe (Verbindungen der Formel (2)) befindet. In Verbindungen der Formel (1) trägt die 8-Position des Dihydronaphthalin-Kerns oder die 4-Position des Chrom-3-en- oder Thiochrom-3-en-Kerns einen mit R14 bezeichneten Substituenten. Allgemein gesprochen werden die R14-Gruppe und die 7,8- oder 3,4-Doppelbindung, je nach Entsprechung, in diesen Verbindungen erhalten durch Umsetzen des entsprechenden Tetrahydronaphthalin-8-ons oder des entsprechenden Chroman-4-ons oder Thiochroman-4-ons mit einem Grignard-(R14-Mg-Br) oder ähnlichen Organometall-Reagens, gefolgt von Dehydratisierung des intermediären tertiären Alkohols. Die Einführung der R14-Gruppe und Bildung der Doppelbindung sind nicht im Reaktionsschema (1) gezeigt. Gemäß der allgemeinen synthetischen Methodik wird die oben genannte, mit Halogen, vorzugsweise Brom, substituierte Verbindung der Formel (5) mit Trimethoxybor ((CH3O)3B) in Gegenwart von tert-Butyllithium umgesetzt. Die resultierende Dihydronaphthalin-2-yl-, Chromen-6-yl-, Thiocromen-6-yl-, [2,3]Benzo-4-ylbicyclooctan- oder Phenyl-Boronsäure (entsprechend, Formel (6)) wird danach in Gegenwart von Palladium-Katalysator (Pd(0)) mit einem 3-Iod-allylalkohol-Derivat (Formel (7)) umgesetzt, um ein Prop-2-en-1-ol-Derivat (Formel (8)) zu ergeben, das in der 3-Position der Propen-Einheit mit dem Dehydronaphthalin-2-yl-, Chrom-3-en-6-yl-, Thiochrom-3-en-6-yl-, [2,3]Benzo-4-ylbicyclooctan- oder Phenyl-Derivat, je nach Entsprechung, substituiert ist. Der Cyclopropan-Ring wird in das Prop-2-en-1-ol-Derivat der Formel (8) in einer Cyclopropylierungsreaktion mit Diiodmethan in Gegenwart eines geeigneten Katalysators eingeführt, um ein Cyclopropyl-Derivat der Formel (9) zu liefern. Danach wird die primäre Alkoholfunktion der Verbindung der Formel (9) zur Aldehyd-Stufe oxidiert (Formel (10)), und die Aldehyd-Verbindung der Formel (10) wird in einer Horner-Emmons-Reaktion mit einem Diethylphosphono-Reagens (Formel (11)) umgesetzt, das eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom aufweist, der sich zum Kohlenstoffatom benachbart befindet, der die Diethylphosphono-Gruppe trägt.
  • Als Ergebnis der Horner-Emmons-Reaktion wird entsprechend die konjugierte Dien-Einheit der Verbindungen der Erfindung (Formel (12)) gebildet. Soweit das Diethylphosphono-Reagens (Formel (11)) ebenfalls die A-Funktion (wie oben definiert) der Verbindungen der Erfindung oder solche Vorläufer der A-Funktion trägt, die leicht zur A-Gruppe durch allgemein fachbekannte Reaktionen umgewandelt werden können, stellt die oben beschriebene Horner-Emmons-Reaktion Verbindungen der Erfindung bereit, worin die Y-Gruppe der Formeln (1), (2) und (3) Cyclopropyl darstellt.
  • Einzelheiten des oben umrissenen allgemeinen Syntheseschemas werden nachfolgend im Zusammenhang mit der Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen bereitgestellt.
  • Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzte Synthesemethodik kann ebenfalls Umwandlungen der mit A bezeichneten Gruppe in den Formeln (1), (2) und (3) einschließen. Allgemein gesprochen beinhalten diese Umwandlungen Reaktionen, die sich allgemein im Fachwissen des praktizierenden organischen Chemikers befinden. In dieser Hinsicht werden die folgenden allgemein bekannten und veröffentlichten allgemeinen Prinzipien und die Synthesemethodik kurz beschrieben.
  • Carbonsäuren werden typischerweise verestert durch Refluxieren der Säure in einer Lösung der entsprechenden Alkohols in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Chlorwasserstoff oder Thionylchlorid. Alternativ kann die Carbonsäure mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) kondensiert werden. Der Ester wird durch herkömmliche Mittel gewonnen und gereinigt. Acetale und Ketale werden leicht durch das Verfahren hergestellt, das beschrieben wird in March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, McGraw-Hill Book Company, S. 810. Alkohole, Aldehyde und Ketone können alle geschützt werden, indem jeweilige Ether und Ester, Acetale oder Ketale durch bekannte Verfahren gebildet werden, die durch diejenigen, die beschrieben werden in McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 und "Protecting Groups", Hrsg. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
  • Die aus Verbindungen der Erfindung stammenden Säuren und Salze sind leicht aus den entsprechenden Estern erhältlich. Basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase wird die Säure liefern. Z. B. kann ein Ester der Erfindung in einem polaren Lösungsmittel wie einem Alkanol, bevorzugt unter einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur, mit einem etwa dreimolaren Überschuß der Base, z. B. Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, gelöst werden. Die Lösung wird für einen längeren Zeitraum gerührt, zwischen 15 und 20 Stunden, abgekühlt, angesäuert und das Hydrolysat durch herkömmliche Mittel gewonnen.
  • Das Amid kann durch alle fachbekannten geeigneten Amidierungsmittel aus den entsprechenden Estern oder Carbonsäuren gebildet werden. Ein Weg zur Herstellung solcher Verbindungen ist die Umwandlung einer Säure zu einem Säurechlorid und die anschließende Behandlung der Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem entsprechenden Amin. Z.B. wird der Ester mit einer alkoholischen Basenlösung, wie ethanolisches KOH (in etwa 10%igem molarem Überschuß), bei Raumtemperatur für ca. 30 Minuten behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel wie Diethylether aufgenommen und dann mit einem Dialkylformamid und anschließend einem 10-fachen Überschuß Oxalylchlorid behandelt. Dies wird alles bei einer moderat reduzierten Temperatur zwischen –10 und +10°C bewirkt. Die letztgenannte Lösung wird dann bei der reduzierten Temperatur für 1–4 Stunden gerührt, bevorzugt für 2 Stunden. Die Entfernung von Lösungsmittel liefert einen Rest, der in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol aufgenommen, auf ca. 0°C abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Die resultierende Mischung wird bei einer reduzierten Temperatur für 1–4 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch herkömmliche Mittel gewonnen.
  • Alkohole werden hergestellt durch Umwandeln der entsprechenden Säuren zum Säurechlorid mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, McGraw-Hill Book Company) und anschließendes Reduzieren des Säurechlorids mit Natriumborhydrid (March, ebd., S. 1124), was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können Ester mit Lithiumaluminiumhydrid bei reduzierten Temperaturen reduziert werden. Alkylieren dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Bedingungen zur Williamson-Reaktion (March, ebd., S. 357) ergibt die entsprechenden Ether. Diese Alkohole können zu Estern durch Umsetzen mit entsprechenden Säuren in Gegenwart von Säurekatalysatoren oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin umgewandelt werden.
  • Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel wie Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (Corey, E. J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) hergestellt werden.
  • Ketone können aus einem entsprechenden Aldehyd durch Behandeln des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagens oder ähnlichen Reagens gefolgt von Oxidation hergestellt werden.
  • Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton durch das in March, ebd., S. 810 beschriebene Verfahren hergestellt werden.
  • Spezifische Ausführungsformen
  • Unter Bezugnahme auf das Symbol X in Formel (1) sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung diejenigen, worin X (CR1R1)n ist und n 1 ist (Dihydronaphthalin-Derivate). 5,5-Dimethyldihydronaphthalin-Derivate, worin R1 aus CR1R1 CH3 ist, sind besonders bevorzugt. Die R2-Gruppen der Verbindungen der Formel (1) und der Formel (3) sind bevorzugt und unabhängig voneinander H oder Niederalkyl oder noch mehr bevorzugt und unabhängig voneinander H und Methyl. Wenn x S oder O ist, dann sind die R2-Gruppen in der 2-Position des Chromen- oder Thiochromen-Kerns bevorzugt CH3. Die R3-Gruppen der bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind H oder Niederalkyl; unter Niederalkyl ist Methyl bevorzugt.
  • Die R2-Gruppen der bevorzugten Verbindungen der Formel (2) sind H oder Niederalkyl. Diejenigen R2-Gruppen, die in der meta-Position relativ zur Y-Gruppe in den Verbindungen der Formel (2) sind, sind bevorzugt verzweigtkettige Niederalkyl-Gruppen. Die R1-Gruppen der Cycloalkyl- und Oxiranyl-Ringe, wie in Formeln (4) und (5) gezeigt, sind bevorzugt H oder Niederalkyl, noch mehr bevorzugt H, Methyl, Ethyl oder n-Propyl. Die an die Dien-Einheit gebundenen R1-Gruppen sind ebenfalls bevorzugt H oder Niederalkyl, noch mehr bevorzugt H oder Methyl.
  • Die Y-Gruppe ist Cyclopropyl, wie durch Formel (4) dargestellt, worin o 1 ist und die gestrichelte Linie die Abwesenheit einer Bindung darstellt.
  • Wenn die Y-Gruppe Cycloalkyl ist, wie durch Formel (4) dargestellt, dann sind die Dien-Einheit und der aromatische Rest der kondensierten cyclischen Gruppe oder der Phenyl-Gruppe, je nach Entsprechung, bevorzugt in der cis-Orientierung relativ zum Cycloalkyl-Ring.
  • Die A-Gruppe ist bevorzugt COOH, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Carbonsäure, COOR8 oder CONR9R10, worin R8 bevorzugt Niederalkyl ist, noch mehr bevorzugt Methyl oder Ethyl.
  • Die Doppelbindungen der Dien-Einheit sind bevorzugt in der trans-Orientierung.
  • Die Bindung der Y-Einheit an den aromatischen Rest der kondensierten cyclischen Gruppe ist bevorzugt an die 2- oder 3-Position von Dihydronaphthalin, an die 6- oder 7-Position von Chromen oder Thiochromen und an die 4- oder 5-Position der Bicyclooctan-Einheit, je nach Entsprechung. Noch mehr bevorzugt ist die Bindung der Y-Gruppe an die 2-Position von Dihydronaphthalin und an die 6-Position von Chromen oder Thiochromen.
  • Bevorzugte R14-Gruppen sind Niederalkyl, insbesondere Methyl und Ethyl, und verzweigtkettiges Niederalkyl, insbesondere i-Propyl- und t-Butyl-Gruppen.
  • In einer stark bevorzugten Klasse von Verbindungen der Erfindung ist die Einheit, die an die kondensierte cyclische Gruppe, wie in Formeln (1) und (3) gezeigt, oder an die Phenyl-Gruppe gebunden ist, wie in Formel (2) gezeigt, die Gruppe, die nachfolgend in Formel (13) dargestellt ist. R1* ist Methyl, Ethyl oder n-Propyl. Es ist ersichtlich, daß in dieser Einheit die Orientierung am Cyclopropan-Ring cis ist und die Orientierung beider Doppelbindungen der Dien-Einheit trans ist. Formel (13) zeigt ebenfalls die Numerierung des Cyclopropanrings und der Pentadiensäure-Einheit.
  • Figure 00340001
    Formel (13)
  • Die am meisten bevorzugte Klasse von Verbindungen der Erfindung ist nachfolgend in den Formeln (14), (15), (16) und (17) gezeigt, worin die R14*-Gruppe Niederalkyl darstellt, X* 0 oder S darstellt und R8* H, ein Salz der Carbonsäure oder Niederalkyl darstellt und R1* Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist. Formeln (14), (15) und (17) zeigen ebenfalls die Numerierung der kondensierten cyclischen Einheiten dieser Formeln, wobei die Numerierung durchgehend für die Beschreibung der Verbindungen der Erfindung verwendet wird.
  • Figure 00350001
    Formel (14)
  • Figure 00350002
    Formel (15)
  • Figure 00350003
    Formel (16)
  • Figure 00350004
    Formel (17)
  • Die derzeit am meisten bevorzugten exemplarischen Verbindungen der Erfindung werden als Verbindungen 6, 7, 13, 14, 21, 22, 27, 28, 33, 34, 43 und 44 bezeichnet. Die chemischen Bezeichnungen und die jeweiligen Strukturen werden im experimentellen Abschnitt beschrieben bzw, gezeigt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die oben unter dem Titel "Allgemeine Ausführungsformen und synthetische Methodik" umrissenen Verfahren hergestellt werden. Die folgenden chemischen Reaktionswege stellen die derzeit bevorzugten Synthesewege für bestimmte Klassen der Verbindungen der Erfindung und für bestimmte spezifische exemplarische Verbindungen dar. Jedoch wird der Synthesechemiker leicht einsehen, daß die hier für diese spezifischen Ausführungsformen dargestellten Bedingungen für jede und alle Verbindungen der Erfindung verallgemeinert werden können.
  • Figure 00360001
    Reaktionsschema 2
  • Unter Bezugnahme auf Reaktionsschema 2 wird jetzt die Synthese einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der vorliegenden Erfindung gezeigt, die in die allgemeine Definition der Formel (1) fallen und worin die X*-Gruppe in Formel (15) O oder S darstellt, R2 und R3 wie im Zusammenhang mit Formel (1) oben definiert sind und R'14 Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist. Die Ausgangsverbindung (Formel (18)) in diesem Schema ist allgemein gesprochen gemäß der chemischen wissenschaftlichen und Patentliteratur erhältlich und/oder kann in Syntheseschritten innerhalb des Fachkönnens des praktizierenden organischen Chemikers erhalten werden. Beispiele für die Ausgangsverbindungen der Formel (18) sind 2,2-Dimethyl-6-bromchroman-4-on und 2,2-Dimethyl-6-bromthiochroman-4-on oder ihre 7-Brom-Positionsisomere. Die Ausgangsverbindungen können gemäß der chemischen wissenschaftlichen und Patentliteratur erhalten werden, insbesondere gemäß den Lehren von US-PS 5 728 846 , dessen Beschreibung ausdrücklich durch Verweis eingeführt wird. Andere Beispiele für die Ausgangsverbindungen der Formel (18) sind 6-Bromchroman-4-on und 6-Bromthiochroman-4-on.
  • Gemäß Reaktionsschema 2 wird die Verbindung der Formel (18) mit einem Grignard-Reagens der Formel R'14-MgBr umgesetzt, um einen intermediären tertiären Alkohol zu liefern, der im Reaktionsschema nicht gezeigt ist. Der tertiäre Alkohol kann ebenfalls durch Reaktion der Verbindung der Formel (18) mit einem Reagens der Formel R'14-X2 erhalten werden, worin X2 Halogen ist, bevorzugt Brom, in Gegenwart einer starken Base, wie tert-Butyllithium oder n-Butyllithium, wie beschrieben in US-PS 5 728 846 . Die R'14-Gruppe im hier beschriebenen Beispiel ist Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl, aber in anderen Beispielen kann ihr Umfang so breit wie die Definition der R14-Gruppe im Zusammenhang mit Formel (1) sein. Die Grignard-Reaktion oder die Reaktion mit dem Reagens R'14-X2 wird typischerweise in einem aprotischen inerten Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt. Spezifische Beispiele zum Erhalt bevorzugter Verbindungen der Erfindung mit dem Reagens R'14-MgBr sind die Grignard-Verbindungen, die aus Iodmethan oder Bromethan, Iodethan oder Bromethan, t-Butylchlorid und i-Propylchlorid erhalten werden.
  • Der tertiäre Alkohol wird danach dehydratisiert, typischerweise ohne ihn zuerst zu isolieren, durch Erwärmen mit Säure, wie para-Toluolsulfonsäure (p-TsA), um das 4-Alkyl- oder 4-Aryl-6-brom-chrom-3-en-Derivat oder sein Thiochrom-3-en-Analogon zu liefern (Formel (19)).
  • Die Verbindungen der Formel (19) können ebenfalls aus den 4-Trifluormethylsulfonyloxy-(Triflat)-Derivaten erhalten werden, erhalten aus den Keton-Verbindungen der Formel (18), indem letztere mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid und 2-[N,N-Bis(trifluormethylsulfonyl)amino]-5-chlorpyridin in einem inerten Lösungsmittel vom Ethertyp wie Tetrahydrofuran bei niedrigen Temperaturen (–78 bis 0°C) umgesetzt werden. Dieser Reaktion schließt sich die Behandlung der resultierenden Trifluormethylsulfonyloxy-(Triflat)-Derivate mit einem Organometall-Derivat an, das aus der Alkyl-, Aryloder Heteroaryl-Verbindung R'14-X2 (X2 ist Halogen) oder R'14H erhalten wird, so daß die Formel des Organometall-Derivats R'14-Met(Met steht für Metall), bevorzugt Li ist, wie in US-PS 5 648 514 beschrieben. Die Beschreibung von US-PS 5 648 514 wird hier durch Verweis eingeführt. Die Reaktionen, die von Verbindungen der Formel (18) zu Verbindungen der Formel (19) durch das Triflat-Derivat führen, sind nicht in Reaktionsschema 2 gezeigt.
  • Die Verbindungen der Formel (19) werden danach mit Trimethoxybor ((CH3O)3B) umgesetzt, um die (2,2-Dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)boronsäure-Verbindungen der Formel (20) zu liefern. Wenn die Ausgangsverbindung der Formel (18) ein Thiochroman-4-on ist, dann werden alternativ die analogen Thiochromen-Verbindungen der Formel (20) erhalten. In der anschließenden Beschreibung ist die Offenbarung in diesem und anderen Reaktionsschemata, je nach Entsprechung, primär auf die Synthese von Chromen-Derivaten gerichtet. Jedoch sollte es selbstverständlich sein, daß die Reaktionsschritte gleichsam auf Thiochroman-Analoga anwendbar sind. Die Reaktion mit Trimethoxybor wird typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel vom Ether-Typ durchgeführt, bevorzugt Diethylether oder THF bei niedriger Temperatur (–78°C). Die Boronsäure-Derivate der Formel (20) werden danach in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie z. B. einer 10 : 1-Mischung aus Toluol und Methanol, mit einem 3-Iod-allylalkohol-Derivat in Gegenwart von Palladium-Katalysator (Pd(0)) bei erhöhter Temperatur (ca. 95°C) in Gegenwart von etwas Wasser und von einem Säureakzeptor umgesetzt. Reaktionsschema 2 offenbart das spezifische Beispiel, in dem das 3-Iodallylalkohol-Derivat 3-Iod-but-2-en-1-ol ist, und die sich anschließende Beschreibung des Schemas ist auf die Verwendung dieses spezifischen Reagens gerichtet, obwohl es selbstverständlich sein sollte, daß Homologe und Analoga dieses Reagens in Reaktionen verwendet werden können, die für die Fachleute im Lichte der vorliegenden Offenbarung offensichtlich sind. Die Produkte der Kupplungsreaktion mit 3-Iod-but-2-en-1-ol sind 3-(2,2-Dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-but-2(Z)-en-1-ol der Formel (21). Die Doppelbindung in der Buten-Einheit ist in der cis-Orientierung, wenn das 3-Iodallylalkohol-Derivat die cis-Orientierung besitzt, wie im Reaktionsschema gezeigt. Verbindungen der trans-Orientierung können ebenfalls erhalten werden, vorausgesetzt die Orientierung des 3-Iodallylalkohol-Reagens ist trans.
  • Die 3-(2,2-Dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-but-2(Z)-en-1-ol-Derivate der Formel (21) werden dann zu den entsprechenden Cyclopropyl-Derivaten umgewandelt, [2-Methyl-2-(2,2-dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-cyclopropyl]methanol der Formel (22). Diese "Cyclopropylierungs"-Reaktion setzt das Reagens Diiodmethan in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ein.
  • Die Cyclopropylierungsreaktion wird gewöhnlich bei kalter Temperatur (–25°C) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in einer Inertgasatmosphäre (Argon) durchgeführt. In der Cyclopropylierungsreaktion wird die Orientierung (cis oder trans) der Doppelbindung, an die die Methylen-Gruppe gebunden ist, aufrechterhalten, so daß aus einem cis-Allylalkohol der Formel (21) ein cis-Cyclopropyl-Derivat der Formel (22) erhalten wird, wohingegen ein trans-Allylalkohol der Formel (21) ein trans-Cyclopropyl-Derivat liefern würde. Ein geeigneter Katalysator für die Cyclopropylierungsreaktion ist die Gegenwart von sowohl Quecksilber(II)-chlorid als auch Samarium. Jedoch liefert die Gegenwart dieser katalytischen Mischung keine Enantioselektivität für die resultierenden Cyclopropyl-Derivate. Wenn eine Enantioselektivität erwünscht ist, werden ein optisch aktiver Tartrat-Katalysator, spezifisch N,N-Tetramethyl-tartramidborolidin, gezeigt in Reaktionsschema 2, und Diethylzink (Et2Zn) als Katalysatoren verwendet. Diese Cyclopropylierungsreaktion unter Verwendung eines optisch aktiven Tartrat-Katalysators ist analog zu einer ähnlichen Reaktion (durchgeführt an unterschiedlichen Stoffen), die beschrieben wird in Journal of Organic Chemistry (1995)60, 1081–1083.
  • Im nächsten Reaktionsschritt werden die [2-Methyl-2-(2,2-dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-cyclopropyl]methanol-Derivate der Formel (21) zur "Aldehydstufe" oxidiert, um [2-Methyl-2-(2,2-dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-cyclopropyl]carbaldehyd-Derivate der Formel (23) zu liefern. Die Fachleute werden erkennen, daß mehrere Reagenzien für diesen Oxidationsschritt geeignet sind. Die derzeit bevorzugten Reagenzien und Bedingungen für diese Reaktion schließen die Verwendung von Methylenchlorid als Lösungsmittel und Tetrapropylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid als Reagens und Katalysator ein. Die Oxidationsreaktion wird typischerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Wie die Fachleute leicht verstehen werden, schließen andere, für die Oxidationsreaktion geeignete Reagenzien Pyridiniumdichromat, Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid oder Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid ein. Die [2-Methyl-2-(2,2-dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-cyclopropyl]carbaldehyd-Derivate der Formel (23) werden anschließend mit einem Diethylphosphono-Reagens umgesetzt. Das im Reaktionsschema für die vorliegenden Beispiele gezeigte Diethylphosphono-Reagens ist Ethyldiethylphosphono-3-methyl-2(E)-butenoat, das gemäß der chemischen Literatur erhalten werden kann (J. Org. Chem. 1974, Band 39, S. 821). Die Reaktion mit dem Diethylphosphono-Reagens ist fachlich als Horner-Emmons-Reaktion bekannt. Sie wird in Gegenwart einer starken Base (wie n-Butyllithium) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt, gewöhnlich bei niedriger Temperatur (typischerweise –78°C), und führt zur Bildung einer Doppelbindung, die die Oxo-Funktion des Reagens der Formel (23) ersetzt. Die resultierenden Produkte in diesem Beispiel sind 3-Methyl-5-[2-methyl-2-(2,2-dialkyl-4-alkyl-, -aryl- oder -heteroaryl-2H-chromen-6-yl)-cyclopropyl]-2,4-diensäureester-Derivate der Formel (24). Anstelle des Diethylphosphono-Horner-Emmons-Reagens kann ebenfalls ein analoges Wittig-Reagens in der Kupplungsreaktion verwendet werden. Die Struktur eines solchen Wittig-Reagens wird den Fachleuten angesichts der vorliegenden Offenbarung leicht ersichtlich sein. Die hier beschriebene Horner-Emmons-Kupplungsreaktion stellt typischerweise als vorherrschendes Produkt das Isomer bereit, in dem die Orientierung an der neugebildeten Doppelbindung (Δ4 der Pentadiensäure) trans ist, und normalerweise wird nur dieses trans-Isomer oder hauptsächlich das trans-Isomer aus der Reaktionsmischung isoliert. Jedoch ist es ebenfalls möglich, einen größeren Anteil des entsprechenden cis-Isomers zu erhalten, indem die Bedingungen der Horner-Emmons-Reaktion eingestellt werden. Die Ester-Verbindungen der Formel (24) werden leicht verseift, um die freien Carbonsäure-Derivate der Formel (25) zu ergeben. Andere Umwandlungen, die den Fachleuten angesichts der vorliegenden Offenbarung leicht ersichtlich sind, können ebenfalls an den Carbonsäureesteroder Carbonsäurefunktionen der Verbindungen der Formel (24) und Formel (25) vorgenommen werden, je nach Entsprechung, und wie es im Zusammenhang mit Formel (12) aus Reaktionsschema 1 beschrieben wird.
  • Figure 00420001
    Reaktionsschema 2
  • Reaktionsschema 2 offenbart ein Beispiel zur Herstellung einer Verbindung der Erfindung, worin in bezug auf Formel (1) die zwei R2-Gruppen zusammen eine Oxo-Gruppe(O=) umfassen, und worin X 0 oder S ist (Chromen- oder Thiochromen-Derivate). Der exemplarische Ausgangsstoff in diesem Schema ist eine Verbindung der Formel (26), die ein 4-Methyl-6-brom-3-chromen-2-on oder sein Thiol-Analogon ist. Beide Verbindungen sind gemäß chemischer Literatur erhältlich; für 4-Methyl-6-brom-3-chromen-2-on siehe J. Ind. Chem. Soc. (1940)17, 65– 67, und für sein Thio-Analogon siehe Bull. Chem. Soc. Jap. (1986) 53, 2046–2049. Diese zwei Veröffentlichungen werden hier ausdrücklich durch Verweis eingeführt.
  • In der ersten im Schema gezeigten Reaktion wird die Ketonfunktion der Verbindungen der Formel (26) mit einem geeigneten Reduktionsmittel (wie DIBAL-H) reduziert, und ein Methylester wird mit Methanol in Gegenwart von Säure, wie para-Toluolsulfonsäure, gebildet. Der resultierende Methylether der Formel (27) wird mit Trimethoxybor umgesetzt, und die resultierende Boronsäure-Verbindung wird einer Reihe von Reaktionen unterworfen. Die resultierenden 2,4-Diensäure-Derivate, worin der Chromenkern weiterhin die Methoxy-Schutzgruppe in der 2-Position beibehält, sind in Formel (28) gezeigt. Die Verbindungen der Formel (28) werden mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) oxidiert, um die entsprechenden Chromen-2-on-Derivate oder ihre Thio-Analoga bereitzustellen, Formel (29).
  • Die oben beschriebene Reaktionssequenz kann ebenfalls mit solchen Modifikationen eingesetzt werden, die den Fachleuten der synthetischen organischen Chemie leicht ersichtlich sein werden, für die Synthese analoger Dihydronaphthalin-Verbindungen der Erfindung im Umfang der Formel (1), worin die zwei R2-Gruppen zusammen eine Oxo-Gruppe bilden.
  • Spezifische Ausführungsformen
  • 3-Iod-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 1)
  • Eine Lösung aus Ethylpent-2-inoat (2,0 g, 15,9 mmol), Essigsäure (15 ml) und Natriumiodid (3,1 g, 20,7 mmol) wurde für 36 Stunden auf 95°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und der Hauptteil des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die rohe Mischung wurde mit Ether (100 ml) verdünnt, mit Wasser (20 ml), wäßrigem Natriumthiosulfat (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, um Ethyl-3-iod-pent-2(Z)-enoat zu liefern. Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus Ethyl-3-iod-pent-(2(Z)-enoat (3,1 g, hergestellt wie oben beschrieben) in Dichlormethan (15 ml) wurde Diisobutylaluminiumhydrid (1 M Lösung in Dichlormethan, 27 ml, 27 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde allmählich auf –10°C erwärmt und durch Zugabe von Methanol (2 ml), Wasser (10 ml) und 10%igem HCl (10 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Wasser, 10%igem Natriumcarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu liefern.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,10 (t, J = 7,3Hz, 3H), 2,55 (q, J = 7,3Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,84 (t, J = 5,5Hz, 1H).
  • (3,5-Diisopropylphenyl)boronsäure (Verbindung 2)
  • 3,5-Diisopropylbrombenzol wurde durch das in W. J. Le Noble et al., J. Org. Chem. 36 (1971), 193–196 berichtete Verfahren hergestellt. Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 3,5-Diisopropylbrombenzol (2,4 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) wurde t-BuLi (1,7 M Lösung in Pentan, 12,9 ml, 22 mmol) getropft. Die Mischung wurde für 1 Stunde zwischen –78 und –20°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf –78°C abgekühlt, und Trimethylborat (2,3 g, 22 mmol) wurde über eine Spritze hinzugetropft. Die Mischung wurde gerührt und allmählich auf Umgebungstemperatur über 1 Stunde erwärmt und mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der resultierende Rückstand, das Rohprodukt, wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 3-(3,5-Diisopropylphenyl)-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 3)
  • Argongas wurde für 5 Minuten in eine Lösung aus 3,5-Diisopropylphenylboronat (Verbindung 2, 2,4 g roh), Toluol (80 ml), Methanol (8 ml), K2CO3 (3 g) in Wasser (10 ml) und 3-Iod-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 1) eingeblasen. Dann wurde Pd(PPh3)4 (66 mg) hinzugegeben, und die Mischung wurde für 16 Stunden auf 95°C erwärmt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Kochsalzlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das zurückbleibende Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Hexan-EtAc 9 : 1), um die Titelverbindung als blaßgelbes Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): 1,03 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,25 (d, J = 7,0Hz, 12H), 2,40 (q, 7,1Hz, 2H), 2,88 (s, J = 7,0Hz, 2H), 4,08 (d, J = 6,6Hz, 2H), 5,65 (t, J = 6,6, 1H), 6,79 (d, J = 1,5Hz, 2H), 6,99 (brs, 1H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4)
  • Zu einer kalten (–50°C) Mischung aus 3-(3,5-Diisopropylphenyl)-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 3, 600 mg, 2,4 mmol), 1,3-Dioxa-2-butyl-4,5-dicarbo-N,N-dimethylamid-2-borolan (1,75 g, 6,4 mmol) (abgeleitet aus D-(-)-N,N-Tetramethyltartramid und n-Butylboronsäure, zur Herstellung dieses Reagens siehe J. Org. Chem. 1995, 60, 1081), Molekularsieben (1,8 g), Dichlormethan (15 ml) wurde frisch zubereiteter Zn(CH2I)2·DME-Komplex in Dichlormethan (1,8 M Lösung, 64 mmol, zur Herstellung siehe J. Org. Chem. 1995, 60, 1081) über eine Kanüle getropft (15 min). Die Mischung wurde bei 20°C für 16 h gerührt und dann durch Zugabe von Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Reinigung durch Chromatographie ergab die Titelverbindung als farbloses Öl.
    [α]D 20°C = –9,9°; c = 0,9 g/100 ml; Lösungsmittel – Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): d 0,72–0,82 (m, 5H), 1,23 (d, J = 7,0Hz, 12H), 1,88–2,00 (m, 1H), 2,66 (s, J = 7,0Hz, 2H), 3,26 (d, J = 7,1Hz, 2H), 6,91 (brs, 1H), 6,95 (d, J = 1,9Hz, 2H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentanal (Verbindung 5)
  • Zu einer Lösung aus (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4, 180 mg, 0,7 mmol) in Dichlormethan (8 ml) und Acetonitril (0,5 ml) wurden N-Methylmorpholin-N-oxid (234 mg, 2 mmol), Molekularsiebe (500 mg) und Tetrapropylammoniumperruthenat (5 mg) gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt, und danach wurde sie durch eine Säule aus Kieselgel gleitet, die mit Hexan und Ethylacetat (9 : 1) eluiert wurde. Aufgefangene Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu liefern. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    1H-NMR (CDCl3): d 0,82 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,23 (d, J = 7,0Hz, 12H), 1,35–1,45 (m, 2H), 1,75–1,97 (m, 3H), 2,83 (s, J = 7,0Hz, 2H), 6,91 (brs, 3H), 8,38 (d, J = 7,4Hz, 1H).
  • Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)-nonadienoat (Verbindung 6)
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung aus Diethyl-(E)-3-ethoxycarbonyl-2-methylallylphosphonat (950 mg, 3,6 mmol) in THF (12 ml), 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (2,7 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (2,3 ml, 3,6 mmol) getropft. Die Mischung wurde für fünf Minuten gerührt. Dann wurde (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentanal (Verbindung 5, 187 mg, 0,72 mmol) in THF (2 + 2 ml) hinzugetropft. Die Mischung gerührt, und allmählich ließ man die Reaktionstemperatur auf –10°C ansteigen. Zu diesem Zeitpunkt zeigte Dünnschichtchromatographie an, daß die Reaktion vollständig war, Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Kieselgel-Säulenchromatographie (3% Ethylacetat in Hexan) ergab eine Mischung aus zwei Isomeren, die Titelverbindung und das 13-cis-Isomer. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC, Partisil-10, halbpräparative Säule, 1% Ethylacetat in Hexan) isoliert.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,83 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,03 (t, J = 4,9Hz, 1H), 1,15–1,20 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,5Hz, 12H), 1,26 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,30–1,42 (m, 1H), 1,65–1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,24 (dd, J = 9,9Hz, 15,6Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,19 (d, J = 15,6Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,89 (s, H).
  • (+)-7-[3,5-Diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)-nonadiensäure (Verbindung 7)
    Figure 00480001
  • Zu einer Lösung aus Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)-nonadienoat (Verbindung 6, 235 mg, 0,64 mmol) in THF (4,1 ml) und Methanol (8,2 ml) wurde NaOH (1 M Lösung, 3,4 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 15 Stunden auf 75°C erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte Dünnschichtchromatographie an, daß die Reaktion vollständig war. Die Lösungsmittel, THF und Methanol, wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die Mischung wurde mit 10-%igem HCl auf pH 2 angesäuert. Die wäßrigen und organischen Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Die Titelverbindung (weißer Feststoff) wurde aus dem Rückstand durch Kieselgelchromatographie isoliert.
    Optische Rotation [α]20°C D = +25,7°, Lösungsmittel Dichlormethan, c = 0,0025 g/ml, l = 1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,86 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,07 (t, J = 5,0Hz, 1H), 1,15–1,23 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,2Hz, 12H), 1,35–1,45 (m, 1H), 1,68–1,80 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,75–2,90 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 10,0, 15,5Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 6,21 (d, J = 15,5Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,89 (s, 1H).
  • 3,5-Di-tert-butylphenylboronsäure (Verbindung 9)
  • Zu einer kalten (–78°C) Lösung aus 3,5-tert-Butylbrombenzol (erhältlich von Lancaster Co., 2,1 g, 8,2 mmol) in Tetrahydrofuran (THF) (20 ml) wurde t-BuLi (1,7 M Lösung in Pentan, 9,4 ml, 16,4 mmol) getropft. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei zwischen –78 und –20°C gerührt. Die Reaktion wurde auf –78°C abgekühlt, und Trimethylborat (1,7 g, 16,4 mmol) wurde über eine Spritze hinzugetropft. Die Mischung wurde gerührt und allmählich auf Raumtemperatur über 1 Stunde erwärmt und mit wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, die vereinigte organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 3-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 10)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3-(3,5-Diisopropylphenyl)-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 3) verwendeten Verfahrens wurde 3,5-Di-tertbutylphenylboronsäure (Verbindung 9) zur Titelverbindung unter Verwendung von 3-Iod-hex-2(Z)-en-ol (Verbindung 15) als Kupplungsmittel umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,90 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,33 (s, 18H), 1,33–1,45 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,1Hz, 2H), 4,08 (d, J = 6,7Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6,6, 1H), 6,94 (d, J = 1,5Hz, 2H), 7,32 (brs, 1H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-3(3,5-di-tert-butylphenyl)-hexan-1-ol (Verbindung 11)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4) verwendeten Verfahrens wurde 3-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 10) zur Titelverbindung umgewandelt.
    [α]D 20°C = –48,5°; c = 0,55 g/100 ml; Lösungsmittel – Dichlormethan
  • Die prozentuale Ausbeute wurde zu > 95% bestimmt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,78–0,90 (m, 5H), 1,32 (s, 18H), 1,20– 1,34 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 3,35 (brs, 2H), 7,12 (d, J = 1,8Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,8Hz, 1H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-di-tert-butylphenyl)-hexanal (Verbindung 12)
  • Durch Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentalal (Verbindung 5) verwendeten Verfahrens wurde (-)-2(R),3(S)-Methano-3(3,5-ditert-butylphenyl)-hexan-1-ol (Verbindung 11) zur Titelverbindung umgewandelt.
    [α]D 20°C = –20,5°; c = 0,42 g/100 ml; Lösungsmittel – Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,23 (d, 18H), 1,25–1,45 (m, 4H), 1,75–1,97 (m, 3H), 7,00 (d, J = 1,7Hz, 2H), 7,27 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,4Hz, 1H).
  • (+)-Ethyl-7-[3,5-di-tert-butylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)-decadienoat (Verbindung 13)
    Figure 00510001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadienoat (Verbindung 6) verwendeten Verfahrens wurde (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-di-tert-butylphenyl)-hexanal (Verbindung 12) zur Titelverbindung umgewandelt.
    [α]D 20°C = +70,5°; c = 0,24 g/100 ml; Lösungsmittel – Dichlormethan
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,84 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,05 (t, J = 4,9Hz, 1H), 1,21 (dd, J = 4,5, 8,3Hz, 1H), 1,28 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,30 (s, 18H), 1,30–1,40 (m, 3H), 1,64–1,76 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,24 (dd, J = 9,9Hz, 15,6Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,20 (d, J = 15,6Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,8Hz, 2H), 7,23 (d, J = 1,8Hz, 1H).
  • (+)-7-[3,5-Di-tert-butylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)-decadiensäure (Verbindung 14)
    Figure 00510002
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (+)-7-[3,5-Diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadiensäure (Verbindung 7) verwendeten Verfahrens wurde (+)-Ethyl-7-[3,5-di-tert-butylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3- methyl-2(E),4(E)-decadienoat (Verbindung 13) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = +80,4°, Lösungsmittel ist Dichlormethan, c = 0,0035 g/ml, l = 1
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0,87 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,23 (t, J = 5,0Hz, 1H), 1,20–1,45 (m, 4H), 1,31 (s, 18H), 1,65–1,80 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 5,31 (dd, J = 10,0, 15,5Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 6,23 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7Hz, 2H), 7,24 (d, J = 1,7Hz, 1H).
  • 3-Iod-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 15)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3-Iod-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 1) verwendeten Verfahrens wurden Ethyl-hex-2-inoat zu 3-Iod-hex-2(Z)-en-1-ol umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,10 (t, J = 7,3Hz, 3H), 2,55 (q, J = 7,3Hz, 2H), 4,21 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,84 (t, J = 5,5Hz, 1H).
  • 1-tert-Butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-boronsäure (Verbindung 17)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3,5-Diisopropylphenylboronsäure (Verbindung 2) verwendeten Verfahrens wurde 1-tert-Butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-7-bromnaphthalin (Verbindung 16) zur Titelverbindung umgewandelt. Das resultierende Rohprodukt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. 1-tert-Butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-7-bromnaphthalin (Verbindung 16) kann gemäß der Offenbarung von US-PS 5 741 896 , das hier durch Verweis eingeführt wird, erhalten werden.
  • 3-(1-tert-Butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 18)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3-(3,5-Di-tertbutylphenyl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 10) verwendeten Verfahrens wurde 1-tert-Butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-7-boronsäure (Verbindung 17) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, J = 8,0Hz, 3H), 1,21 (s, 6H), 1,33 (s, 9H), 1,39 (m, 2H), 2,14 (d, J = 5,0Hz, 2H), 2,36 (t, J = 6,8Hz, 2H), 4,11 (t, J = 6,6Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6,6Hz, 1H), 5,95 (t, J = 5,0Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,8, 7,9Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8Hz, 1H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hexan-1-ol (Verbindung 19)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4) verwendeten Verfahrens wurde 3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 18) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = –26,25°, Lösungsmittel ist Dichlormethan, c = 0,0045 g/ml, l = 1
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,82 (t, J = 7,0Hz, 3H), 0,77–0,84 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,18–1,38 (m, 4H), 1,84–1,95 (m, 1H), 2,11 (d, J = 7,0Hz, 2H), 3,28 (brq, 2H), 5,93 (t, J = 7,0Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 1,8, 8,0Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,8Hz, 1H).
  • 2(R),3(S)-Methano-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-7-yl)-hexanal (Verbindung 20)
  • Durch Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentanal (Verbindung 5) verwendeten Verfahrens wurde (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(1-tertbutyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hexan-1-ol (Verbindung 19) zur Titelverbindung umgewandelt.
  • Ethyl-6(S),7(S)-methano-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 21)
    Figure 00540001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadienoat (Verbindung 6) verwendeten Verfahrens wurde 2(R),3(S)-Methanol-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-7-yl)-hexanal (Verbindung 20) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (t, J = 6,9Hz, 3H), 1,06 (t, J = 5,0Hz, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,24–1,39 (m, 4H), 1,62–1,78 (m, 2H), 1,94 (d, J = 1,2Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05–2,15 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1Hz, 2H), 5,23 (dd, J = 10,0, 15,5Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,91 (t, J = 5,0Hz, 1H), 6,18 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 8,1Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,8Hz, 1H).
  • (+)-6(S),7(S)-Methano-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-diensäure (Verbindung 22)
    Figure 00550001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (+)-7-[3,5-Diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadiensäure (Verbindung 7) verwendeten Verfahrens wurde Ethyl-6(S),7(S)-methano-3-(1-tert-butyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 21) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = +14,2°, Lösungsmittel ist Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,86 (t, J = 6,9Hz, 3H), 1,10 (t, J = 4,4Hz, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21–1,40 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,70–1,81 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,11–2,15 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 10,0, 15,5Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,93 (t, J = 4,8Hz, 1H), 6,23 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 1,5, 7,8Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,5Hz, 1H).
  • 7-Brom-2,2,4-trimethyl-2H-chromen (Verbindung 23)
  • Eine 3,0 M Lösung aus MeMgBr in Ether (14 ml, 42,9 mmol) wurde langsam zu einer Lösung aus Cerchlorid (10,6 g, 42,9 mmol) in 30 ml wasserfreiem THF bei 0°C gegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung aus 7-Brom-2,2-dimethyl-croman-4-on (erhältlich gemäß J. Med. Chem. 33, 1990, 3028–3034, hier durch Verweis eingeführt) in THF (20 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit 1%igem H2SO4 bei 0°C abgeschreckt und mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde dann mit 20 ml 20%igem H2SO4 für 14 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die Titelverbindung wurde als Öl nach Chromatographie isoliert.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,38 (s, 6H), 1,97 (d, J = 1,5Hz, 3H), 5,41 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,94–6,99 (m, 3H).
  • 3-(2,2,4-Trimethyl-2H-chromen-7-yl)-but-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 24)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3-(3,5-Di-tertbutylphenyl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 10) verwendeten Verfahrens wurde 7-Brom-2,2,4-trimethyl-2H-chromen (Verbindung 23) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,38 (s, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 4,11 (t, J = 4,5Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,67 (t, J = 4,5Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,58 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8Hz, 1H).
  • 2(R),3(S)-Methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-butan-1-ol (Verbindung 25)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4) verwendeten Verfahrens wurde 3-(2,2,4-Trimethyl-2H-chromen-7-yl)-but-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 24) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,73 (dd, J = 4,9, 8,4Hz, 1H), 0,87 (t, J = 5,1Hz, 1H), 1,37 (s, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,97 (d, J = 1,6Hz, 1H), 3,15–3,34 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 6,73 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8Hz, 1H).
  • 2(R),3(S)-Methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-butanal (Verbindung 26)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentanal (Verbindung 5) verwendeten Verfahrens wurde 2(R),3(S)-Methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-butan-1-ol (Verbindung 25) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,36 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,75–1,93 (m, 3H), 1,95 (d, J = 1,5Hz, 3H), 5,37 (d, J = 1,5Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,8Hz, 1H).
  • Ethyl-6(S),7(S)-methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-octa-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 27)
    Figure 00570001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadienoat (Verbindung 6) verwendeten Verfahrens wurde 2(R),3(S)-Methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-butanal (Verbindung 26) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,14–1,17 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,68–1,78 (m, 1H), 1,99 (brs, 6H), 4,10 (q, J = 7,0Hz, 2H), 5,23 (dd, J = 11,0, 15,5Hz, 1H), 5,38 (d, J = 2,0Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,5Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 1,8, 7,8Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8Hz, 1H).
  • 6(S),7(S)-Methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)-octa-2(E),4(E)-diensäure (Verbindung 28)
    Figure 00580001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (+)-7-[3,5-Diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadiensäure (Verbindung 7) verwendeten Verfahrens wurde Ethyl-6(S),7(S)-methano-3-(2,2,4-trimethyl-2H-chromen-7-yl)octa-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 27) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,12 (brs, 1H), 1,14 (brs, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,39 (s, 6H), 1,65–1,74 (m, 1H), 1,97 (s, 6H), 5,24 (dd, J = 11,0, 15,5Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,18 (d, J = 15,5Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 1,5, 8,0Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0Hz, 1H).
  • 4,4-Dimethyl-1-isopropyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung 29)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 7-Brom-2,2,4-trimethyl-2H-chromen (Verbindung 23) verwendeten Verfahrens wurde 4,4-Dimethyl-7-brom-3,4-dihydro-2(H)-naphthalin-1-on zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 1,15 (d, J = 6,7Hz, 6H), 1,21 (s, 6H), 2,17 (d, J = 4,6Hz, 2H), 2,89 (sept, J = 6,7Hz, 1H), 5,82 (t, J = 4,6Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,1, 8,3Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1Hz, 1H).
  • 3-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 30)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von 3-(3,5-Di-tertbutylphenyl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 10) verwendeten Verfahrens wurde 4,4-Dimethyl-1-isopropyl-7-brom-3,4-dihydronaphthalin (Verbindung 29) zur Titelverbindung umgewandelt.
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,23 (s, 6H), 1,31–1,45 (m, 2H), 2,17 (d, J = 4,4Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6,9Hz, 2H), 2,92 (sept, J = 6,9Hz, 1H), 4,08 (t, J = 6,0Hz, 2H), 5,66 (t, J = 6,0Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,4Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 1,7, 7,8Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,7Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8Hz, 1H).
  • (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hexan-1-ol (Verbindung 31)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentan-1-ol (Verbindung 4) verwendeten Verfahrens wurde 3-(1-Isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hex-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 30) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = –26,67°, Lösungsmittel ist Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,75–0,85 (m, 5H), 1,12 –1,34 (m, 13H), 1,85–1,94 (m, 1H), 2,15 (d, J = 4,4Hz, 2H), 2,96 (sept, J = 6,9Hz, 1H), 3,26 (t, J = 7,1Hz, 2H), 5,72 (t, J = 4,4Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,7, 7,9Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,7Hz, 1H).
  • (+)-2(R),3(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hexanal (Verbindung 32)
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(3,5-diisopropylphenyl)-pentanal (Verbindung 5) verwendeten Verfahrens wurde (-)-2(R),3(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-hexan-1-ol (Verbindung 31) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = +8,7°, Lösungsmittel ist Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,80–0,90 (m, 5H), 1,15–1,40 (m, 14H), 1,43–1,47 (m, 1H), 1,80–1,95 (m, 3H), 2,17 (d, J = 4,4Hz, 2H), 2,94 (sept, J = 6,9Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,4Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,8, 8,0Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,27 (brs, 1H), 8,44 (d, J = 7,6Hz, 1H).
  • Ethyl-6(S),7(S)-methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 33)
    Figure 00600001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von Ethyl-7-[3,5-diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadienoat (Verbindung 6) verwendeten Verfahrens wurde 2(R),3(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydronaphthalin-7-yl)-hexanal (Verbindung 32) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = +96,30°, Lösungsmittel ist Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (t, J = 6,9Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,9Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,18–1,32 (m, 5H), 1,25 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,70–7,82 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (t, J = 4,4Hz, 2H), 2,90 (sept, J = 6,9Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 11,0, 15,5Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,74 (t, J = 4,4Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 7,9Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9Hz, 1H).
  • (+)-6(S),7(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-diensäure (Verbindung 34)
    Figure 00610001
  • Unter Einsatz des für die Herstellung von (+)-7-[3,5-Diisopropylphenyl]-6(S),7(S)-methano-3-methyl-2(E),4(E)nonadiensäure (Verbindung 7) verwendeten Verfahrens wurde (+)-Ethyl-6(S),7(S)-Methano-3-(1-isopropyl-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-naphthalin-7-yl)-deca-2(E),4(E)-dienoat (Verbindung 33) zur Titelverbindung umgewandelt.
    Optische Rotation [α]20°C D = +46,24°, Lösungsmittel ist Dichlormethan
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,84 (t, J = 6,9Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,9Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,9Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,18–1,32 (m, 5H), 1,25 (s, 3H), 1,70–1,82 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (t, J = 4,4Hz, 2H), 2,90 (sept, J = 6,9Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,2Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 11,0, 15,5Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,74 (t, J = 4,4Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 1,8, 7,9Hz, 1H), 7,16 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9Hz, 1H).
  • 3-Iod-0-triisopropylsilyl-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 36)
  • Eine gerührte und gekühlte (Eisbad) Lösung aus 3-Iod-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 35, 1,0 g, 5 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde nacheinander mit 2,6-Lutidin (0,88 ml, 7,5 mmol) und Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (1,36 ml, 5 mmol) unter Argon behandelt. (Verbindung 35 ist analog zu Synthese von 3-Iod-pent-2(Z)-en-1-ol (Verbindung 1) erhältlich). Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Hexan verdünnt und durch Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 2,5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu liefern (1,62 g, 91%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,05–1,15 (m, 21H), 2,51 (d, J = 1,5Hz, 3H), 4,25 (dd, J = 3,6, 5,2Hz, 2H), 5,73 (dt, J = 1,7, 5,0Hz, 1H).
  • 4-(1-Adamantyl)phenyltrifluormethansulfonat (Verbindung 37)
  • Eine gerührte und gekühlte (0°C) Lösung aus 4-(1-Adamantyl)phenol (3,2 g, 14 mmol, erhältlich gemäß chemischer Literatur) und Triethylamin (3,3 ml, 22,4 mmol) in 40 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde mit 2-[N,N-Bis(trifluormethansulfonyl)amino]-5-chlorpyridin (5,6 g, 14,2 mmol) behandelt. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur über 0,5 Stunden erwärmt, dann mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 30 ml 3 M HCl gefolgt von 30 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu liefern, der bei Flash-Säulenchromatographie über Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel die Titelverbindung als weißen Feststoff lieferte (3,72 g, 73%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,78 (dd, J = 10,0, 19,9Hz, 6H), 1,91 (d, J = 2,4Hz, 6H), 2,12 (s, 3H), 7,21 (dd, J = 2,3, 8,9Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8,9, 2,2Hz, 2H).
  • 3-(4-Adamantan-1-yl-phenyl)-1-O-triisopropylsilyl-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 38)
  • 3-Iod-O-triisopropylsilyl-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 36, 1,22 g, 3,44 mmol) wurde zu O-Triisopropylsilyl-but-2(Z)-en-ol-3-boronsäure in Analogie zur oben beschriebenen Herstellung der Boronsäure-Derivate umgewandelt und ohne jede Reinigung verwendet. Sein Protonen-NMR-Spektrum zeigte, daß es eine beträchtliche Menge (ca. 60%) von umgelagertem Produkt gab, und daß das gewünschte Produkt in einer geringen Menge gebildet war. Eine Lösung aus einer Mischung des rohen Boronsäure-Derivats, 4-(1-Adamantyl)phenyltrifluormethansulfonat (Verbindung 37, 0,36 g, 1 mmol), Lithiumchlorid (0,29 g, 7 mmol), Natriumcarbonat (0,42 g, 4 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,078 g) in einer Kombination aus 2 ml Wasser, 5 ml Methanol und 10 ml Toluol wurde mit Argon für 10 Minuten entgast und unter Argon für 24 Stunden refluxiert. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert (2 × 25 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft, um ein gelbes zurückbleibendes Öl bereitzustellen, das bei Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 3% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel die Titelverbindung (0,275 g, 62% Ausbeute, bezogen auf Verbindung 37) als gelbes Öl lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,02–1,13 (m, 2H), 1,75–1,82 (m, 6H), 1,91–1,93 (m, 6H), 2,08 (s, 6H), 4,18 (d, J = 5,5Hz, 2H), 5,66 (unaufgelöstes t, 1H), 7,14 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,2Hz, 1H).
  • 3-(4-Adamantan-1-yl-phenyl)-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 39)
  • 3-(4-Adamantan-1-yl-phenyl)-1-O-triisopropylsilyl-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 38, 0,27 g, 0,62 mmol) wurde in 10 ml 1 : 1 Methanol : Tetrahydrofuran gelöst und mit 3 ml 1 N HCl behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 0,5 Stunden wurden die flüchtigen Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser (15 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein zurückbleibendes Öl bereitzustellen. Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (230–400 mesh) unter Verwendung von 20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung (0,082 g, 49%) als cremefarbenen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,59 (s, 1H), 1,74–1,84 (m, 6H), 1,94 (d, J = 2,8Hz, 6H), 2,09–2,12 (m, 6H), 4,10 (d, J = 7,0Hz, 2H), 5,69 (dt, J = 1,4, 7,0Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,0Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 8,3, 2,0Hz, 1H).
  • 3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methano-butylalkohol (Verbindung 40)
  • 3-(4-Adamantan-1-yl-phenyl)-but-2(Z)-en-ol (Verbindung 39, 0,32 g, 1,2 mmol) wurde zur Titelverbindung (viskoses Öl, 0,32 g, 94%), das mit dem 2S,3S-Isomer angereichert war, analog zu den oben beschriebenen Cyclopropylierungsreaktionen umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,78 (dd, J = 4,8, 8,4Hz, 1H), 0,89 (t, J = 5,0Hz, 1H), 1,25–1,38 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,72– 1,82 (m, 6H), 1,90 (d, J = 2,6Hz, 6H), 2,09 (s, 3H), 3,17– 3,26 (m, 1H), 3,28–3,32 (m, 1H), 7,24–7,31 (m, 4H).
  • (1S)-Camphanatester von (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methano-butylalkohol (Verbindung 41)
  • 3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methano-butylalkohol (angereichert mit dem 2S,3S-Isomer) (Verbindung 40, 0,32 g, 1,1 mmol) wurde zur Titelverbindung mit (1S)-Camphansäurechlorid in wasserfreiem Dichlormethan in Gegenwart von Triethylamin durch Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoff-Schutzdecke umgewandelt. Das durch Verdampfen der Lösungsmittel und Extraktion des Rückstands erhaltene Produkt wurde aus heißem 1 : 1 Ethylacetat : Hexan umkristallisiert (0,35 g, 65%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,87 (dd, J = 5,0, 8,4Hz, 1H), 0,93–0,99 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,30–1,41 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,65–1,82 (m, 7H), 1,85–2,10 (m, 2H), 1,89 (d, J = 2,44Hz, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,33–2,42 (m, 1H), 3,77 (dd, J = 7,5, 11,5Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 7,6, 11,5Hz, 1H), 7,21–7,29 (m, 4H).
  • (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methanobutylalkohol (Verbindung 40)
  • (1S)-Camphanatester von (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl)-phenyl)]-2,3-methano-butylalkohol (Verbindung 41, 0,35 g, 0,75 mmol) wurde zur optisch reinen Titelverbindung durch Verseifung des Esters mit Lithiumhydroxid in einer Mischung aus Methanol und Tetrahydrofuran, gefolgt von Verdampfen der flüchtigen Lösungsmittel, Extraktion des Rückstands mit Diethylether, Waschen, Trocknen (MgSO4) und Verdampfen der Lösungsmittel umgewandelt, um das Produkt als viskoses Öl zu ergeben (0,2 g, 94%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 0,78 (dd, J = 4,8, 8,4Hz, 1H), 0,89 (t, J = 5,0Hz, 1H), 1,25–1,38 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,72– 1,82 (m, 6H), 1,90 (d, J = 2,6Hz, 6H), 2,09 (s, 3H), 3,17– 3,26 (m, 1H), 3,28–3,32 (m, 1H), 7,24–7,31 (m, 4H).
  • (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methano-1-oxo-butan (Verbindung 42)
  • (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methanobutylalkohol (Verbindung 40, 0,2 g, 0,7 mmol) wurde zur Titelverbindung (0,19 g, 97%) analog zu den oben beschriebenen Oxidationsreaktionen umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,41 (dd, J = 4,8, 7,6Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,68–1,84 (m, 7H), 1,85–1,98 (m, 7H), 2,09 (s, 3H), 7,28 (ABq, J = 12Hz, 4H), 8,41 (d, J = 7,1Hz, 1H).
  • (6S,7S)-7-[4-(Adamantan-1-yl-phenyl)]-6,7-methano-3-methylocta-2E,4E-diensäureethylester (Verbindung 43)
    Figure 00660001
  • (2S,3S)-3-[4-(1-Adamantan-1-yl-phenyl)]-2,3-methano-1-oxo-butan (Verbindung 42, 0,19 g, 0,68 mmol) wurde zur Titelverbindung (0,25 g, 91%) analog zu den oben beschriebenen Horner Emmons-Reaktionen umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,16–1,19 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,68–1,84 (m, 8H), 1,91 (d, J = 2,8Hz, 6H), 1,96 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,1Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 10,0, 15,4Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,17 (d, J = 15,5Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 1,9, 8,4Hz, 2H).
  • (6S,7S)-7-[4-(Adamantan-1-yl-phenyl)]-6,7-methano-3-methyl-octa-2E,4E-diensäure (Verbindung 44)
    Figure 00670001
  • (6S,7S)-7-[4-(Adamantan-1-yl-phenyl)]-6,7-methano-3-methylocta-2E,4E-diensäureethylester (Verbindung 43, 0,18 g, 0,44 mmol) wurde zur Titelverbindung durch Verseifung wie oben beschrieben umgewandelt (0,038 g, 22% nach Umkristallisation aus heißem 1 : 7 Isopropanol : Hexan).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 1,20 (d, J = 7,0Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,68–1,84 (m, 8H), 1,91 (d, J = 2,48Hz, 6H), 1,97 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 5,23 (dd, J = 10,1, 15,5Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 6,44 (d, J = 15,6Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4Hz, 2H), 7,29 (dd, J = 2,0, 8,4Hz, 2H).

Claims (25)

  1. Verbindung der Formel (1), Formel (2) oder Formel (3)
    Figure 00680001
    Formel (1)
    Figure 00680002
    Formel (2)
    Figure 00680003
    Formel (3) worin X O, S oder (CR1R1)n ist, worin n 0, 1 oder 2 ist; R1 unabhängig H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Niederfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist; R2 unabhängig H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, 2-Adamantyl, OR1 oder Niederfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist oder die zwei R2-Gruppen gemeinsam eine Oxogruppe (=O) darstellen; R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen, Fluor-substituiertes Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Halogen, NO2, NH2, NHCO(C1-6)-Alkyl oder NHCO(C1-6)-Alkenyl ist; A Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11 CHO, CH(OR12)2, CH(OR13O), -COR7, CR7(OR12)2, CR7(OR13O) oder Si(C1-6-Alkyl)3 ist, worin R7 eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe ist, die 1 bis 5 Kohlenstoffe enthält, R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder (Trimethylsilyl)alkyl, worin die Alkylgruppe 1 bis 10 Kohlenstoffe aufweist, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen ist oder R8 Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R9 und R10 unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl, Hydroxyphenyl oder Niederalkylphenyl ist, R11 Niederalkyl, Phenyl oder Niederalkylphenyl ist, R12 Niederalkyl ist und R13 ein zweiwertiger Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffen ist und R14 Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, Fluorsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und mit 1 bis 3 Doppelbindungen, Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, carbocyclisches Aryl, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenyl, C1-10-Alkylphenyl, Naphthyl, C1-10-Alkylnaphthyl, Phenyl-C1-10-alkyl, Naphthyl-C1-10-alkyl, C1-10-Alkenylphenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen, C1-10-Alkinylphenyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen, Phenyl-C1-10-alkenyl mit 1 bis 3 Doppelbindungen und Phenyl-C1-10-alkinyl mit 1 bis 3 Dreifachbindungen besteht, Hydroxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, Hydroxyalkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Doppelbindungen, Hydroxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Dreifachbindungen, Acyloxyalkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, Acyloxyalkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Doppelbindungen oder Acyloxyalkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffen und 1 bis 3 Dreifachbindungen ist, worin die Acylgruppe durch COR8 dargestellt wird, oder R14 eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1 bis 3 Heteroatomen ist, wobei die Heteroatome aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus 0, S und N besteht, wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit einer C1-10-Alkylgruppe, einer C1-10-Fluoralkylgruppe oder Halogen substituiert ist.
  2. Verbindung gemäss Anspruch 1, die gemäss Formel (1) ist.
  3. Verbindung gemäss Anspruch 1, die gemäss Formel (2) ist.
  4. Verbindung gemäss Anspruch 1, die gemäss Formel (3) ist.
  5. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R14 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist.
  6. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R14 carbocyclisches Aryl oder Heteroaryl ist.
  7. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00710001
    worin R ein einwertiger Rest der Formel (i), (ii) oder (iii) ist:
    Figure 00710002
    worin * den aromatischen Kohlenstoff zeigt, der kovalent an den Cyclopropylring gebunden ist; X O, S oder CR1R1 ist; R1 und R3 unabhängig H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; R14 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; R2 H, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen oder Adamantyl ist, mit der Massgabe, dass dann, wenn R gemäss Formel (ii) ist, wenigstens einer der Substituenten von R2 verzweigtkettiges Alkyl oder Adamantyl ist, und A COOH, ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, COOR8 oder CONR9R10 ist, worin R9 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist.
  8. Verbindung gemäss Anspruch 7 gemäss Formel (i).
  9. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin X O oder S ist.
  10. Verbindung gemäss Anspruch 8, worin X C(CH3)2 ist.
  11. Verbindung gemäss Anspruch 7 gemäss Formel (ii).
  12. Verbindung gemäss Anspruch 11, worin die R2-Gruppen verzweigtkettiges Alkyl sind.
  13. Verbindung gemäss Anspruch 7 gemäss Formel (iii).
  14. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00720001
    worin R* H oder CH3 ist; R*1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist und R*8 H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  15. Verbindung gemäss Anspruch 14, worin R*8 H oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  16. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00730001
    worin R* H oder CH3 ist; R*1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist und R*8 H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  17. Verbindung gemäss Anspruch 16, worin R*8 H oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  18. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00730002
    worin R* H oder CH3 ist; R*1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist und R*8 Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  19. Verbindung gemäss Anspruch 18, worin R*8 Ethyl oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung ist.
  20. Verbindung gemäss Anspruch 1 mit-der Formel:
    Figure 00740001
    worin R*1 Methyl, Ethyl oder n-Propyl ist, und R*8 H oder Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffen ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  21. Verbindung gemäss Anspruch 19, worin R*8 H oder Ethyl ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salze der Verbindung.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche umfasst.
  23. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als Medikament.
  24. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eine Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) verbunden sind.
  25. Verwendung gemäss Anspruch 24, worin die Krankheiten, die mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR) verbunden sind, aus hautbezogenen Krankheiten, Metabolismuskrankheiten, Augenkrankheiten, kardiovaskulären Krankheiten, HPVverbundenen Krankheiten, neurodegenerativen Krankheiten, Krankheiten, die mit unangemessener Hypophysenfunktion verbunden sind, und Krankheiten, die mit dem Immunsystem verbunden sind, ausgewählt sind.
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