JP4052668B2 - レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体 - Google Patents

レチノイド様生物学的活性を有する２，４−ペンタジエン酸誘導体 Download PDF

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Description

１．発明の分野
本発明は、レチノイド様活性を有する新規化合物に関する。本発明は、とりわけ、５位においてテトラヒドロナフチル−アリール、クロマニル−アリール、チオクロマニル−アリール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル−アリールにより、またはテトラヒドロナフチル−シクロアルキル、クロマニル−シクロアルキル、チオクロマニル−シクロアルキル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル−シクロアルキル基により置換されている、２,４−ペンタジエン酸または２,４−ペンタジエン酸エステルに関する。その酸官能基は、アルコール、アルデヒドもしくはケトンまたはそれらの誘導体に変換して、または−ＣＨ3に還元してもよく、テトラヒドロナフチル−アリール、クロマニル−アリール、チオクロマニル−アリール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル−アリール、テトラヒドロナフチル−シクロアルキル、クロマニル−シクロアルキル、チオクロマニル−シクロアルキル、および１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル−シクロアルキル基は、１個またはそれ以上のアルキル置換基によりさらに置換されていてよい。
２．従来技術
レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識されている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Krohn)病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復(本発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する)、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進[ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。
米国特許番号４,７４０,５１９(Shrootら)、４,８２６,９６９(Maignanら)、４,３２６,０５５(Loeligerら)、５,１３０,３３５(Chandraratnaら)、５,０３７,８２５(Klausら)、５,２３１,１１３(Chandraratnaら)、５,３２４,８４０(Chandraratnaら)、公開された欧州特許出願番号０ １７６ ０３４Ａ(Wuestら)、０ ３５０ ８４６ Ａ(Klausら)、０ １７６ ０３２ Ａ(Frickelら)、０ １７６ ０３３ Ａ(Frickelら)、０ ２５３ ３０２ Ａ(Klausら)、０ ３０３ ９１５ Ａ(Bryceら)、英国特許出願ＧＢ ２１９０３７８ Ａ(Klausら)、ドイツ国特許出願ＤＥ ３７１５９５５ Ａ１(Klausら)、ＤＥ ３６０２４７３ Ａ１(Wuestら)、J. Amer. Acad. Derm. １５：７５６−７６４(１９８６)(Spornら)、Chem. Pharm. Bull. ３３：４０４−４０７(１９８５)(Shudoら)、J. Med. Chem. １９８８ ３１，２１８２−２１９２(Kagechikaら)、Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids ＣＲＣ Press Inc. １９９０ p ３３４−３３５、３５４(Dawsonら)には、テトラヒドロナフチル部分を有する、レチノイド様または関連の生物学的活性を有する化合物が記載されている。米国特許番号４,３９１,７３１(Bollerら)には、液晶組成物中で有用なテトラヒドロナフタレン誘導体が記載されている。
本出願の譲受人に譲渡された米国特許番号５,２７８,３１８、５,３２４,８４０、５,３２４,７４４、５,３４６,８９５、５,３４６,９１５、５,３４８,９７２、５,３４８,９７５、５,３５４,７５２は、クロマニル、チオクロマニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル基を含み、レチノイド様活性または関連する生物学的活性を有する化合物を記載している。
米国特許番号５,３４４,９５９は、レチノイド様生物学的活性を有するシクロプロピル置換１,３−ブタジエン誘導体を記載している。
本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同時係属出願および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。
発明の概要
本発明は、下記式１で示される化合物に関する：
Figure 0004052668
[式中、Ｚは、式２または式３で示される基から選択される：
Figure 0004052668
Ｙは、１個または２個のＲ4基により置換されていてよい炭素数３〜８シクロアルキルまたはシクロアルケニル、もしくはＹは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル(これらの基は、１個または２個のＲ4基により置換されていてよい。)から選択され、２価のＹ基は、隣接する炭素上でＺおよび−ＣＲ1＝ＣＲ1−ＣＲ1＝ＣＲ1により置換されており；
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ5であり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ4は、低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ5は、水素または低級アルキルであり；
Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、ＣＨＯＲ13Ｏ、−ＣＯＲ7、ＣＲ7(ＯＲ12)2、ＣＲ7ＯＲ13Ｏ、またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０シクロアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である。]
第２の態様において、本発明は、式１で示される化合物を、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として使用することに関する(それらに限定されない)。本発明の化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、本発明の化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。本発明化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常(成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復(本発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する)、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進(ケローシスの調節を包含する)。
本発明は、式１で示される化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含有する薬剤製剤にも関する。
別の要旨において、本発明は、式１で示される化合物の製造方法にも関し、その方法は、強塩基の存在下で式４で示される化合物を式５で示される化合物と反応させるか、強塩基の存在下で式４で示される化合物を式６で示される化合物と反応させることを含んでなる。あるいは、式１で示される化合物を製造する方法では、式４のアルデヒド官能基および式５のジアルキルホスホネート、または式６のトリフェニルホスホニウムブロミド官能基を交換することができる。式５および６中、Ｂ’は、式１に関して先に定義されたＢを表すか、有機化学者にはよく知られた反応によりＢ基を容易に与えるＢ基の保護誘導体である。更に本発明は、Ｂ基の交換生成を起こす式１で示される化合物について行われ、反応生成物は式１の範囲になお残っているそのような反応にも関する。
Figure 0004052668
定義
アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。
低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のものと定義する。
本発明において「エステル」とは、有機化学における古典的なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含する。式１のＢが−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ2ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸(リン含有酸およびイオウ含有酸を包含する)から誘導する化合物、または式：−ＣＨ2ＯＣＯＲ11[Ｒ11は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。]で示される化合物を包含する。
本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族環式アルコールもしくは酸から誘導したものである。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的なアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：−ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)2で、Ｒは低級アルキルであるか、Ｋは−ＯＲ7Ｏ−であり、Ｒ7は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキルである。]で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基)を有するいずれの本発明化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。
本発明化合物のいくつかは、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有する。更に、本発明化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のすべてを包含することを意図する。本発明において、化合物(または不斉炭素)の配置(シス、トランス、ＲもしくはＳ)を特定しない場合は、そのような異性体の混合物、またはその一方を意図する。同様に、本発明における化学構造式において、不斉炭素への結合を実線で表す場合は、ＲおよびＳ配置の両方の異性体並びにそれらの混合物を意図する。二重結合を有する炭素に引かれた水平一本線または１本波線は、二重結合上の置換基のシスまたはトランス、もしくは両方の配置を表す。二重結合に対する置換基の特定の配置は、それぞれの化合物名の中に示されており、および／または二重結合に対する置換基の配置を式中に明示する。
式１中のＹに関して、本発明の好ましい化合物は、Ｙがシクロプロピル、フェニル、ピリジル、チエニルまたはフリルである化合物である。更に好ましい化合物は、Ｙがシクロプロピルまたはフェニルである化合物である。本発明の好ましい化合物では、任意のＲ4基はＹ上に存在しない。
本発明の好ましい化合物のＲ1基は、好ましくはＨまたはメチルである。好ましい化合物の基Ｂは、ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、もしくはＣＯＯＲ8またはＣＯＮＲ9Ｒ10(ここで、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、上記と同意義。)である。更に好ましくは、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は低級アルキルである。
式１中のＺで示される基について説明すると、この基は、好ましくは５,６,７,８−テトラヒドロナフチル(ｎが２である式２)、クロマニルまたはチオクロマニル(ＸがＳまたはＯである式３)である。基Ｙは、好ましくは、２または３位でテトラヒドロナフタレン基に、および６または７位でクロマンまたはチオクロマン環に結合している。置換基Ｒ3は、好ましくはＨまたは低級アルキルである。更に好ましくは、基Ｒ3はＨまたはメチルであり、基Ｙは２位でテトラヒドロナフタレン環におよび６位でクロマンまたはチオクロマン環に結合している。基Ｒ2は、好ましくは、Ｈまたはメチルである。
式１で示される特に好ましい化合物およびそれらの製法は、下記の「特定の実施例」の節に記載されている。現在のところ最も好ましい式１で示される化合物は、下記表１において、式７、式８および式９として示されている。本発明の好ましい化合物において、▲4二重結合はトランスである。
Figure 0004052668
Figure 0004052668
投与様式
本発明の化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。
皮膚病の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癬の処置のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス(Remington's Pharmaceutical Science)、第１７版、マック・パブリッシング社(Mack Publishing Company；イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの)として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。注射による化合物の調製が有用である場合もある。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚病を処置し；感染を防止し、刺激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。
有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つの濃度が必ずしも有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必要であり得る。そのような濃度は、通常の試験によって決定し得る。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０.０１〜５mg／kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。
レチノイド様生物学的活性のアッセイ
本発明の化合物のレチノイド様活性は、レチノイド受容体により媒介されるプロセスを調節(modulate)する化合物の能力、およびレチノイド受容体に結合する化合物の能力を測定するアッセイにより確認することができる。２つの主な種類のレチン酸受容体が哺乳類(および他の生物)中に存在することは、この技術分野では一般的な知識である。２つの主種またはファミリーは、それぞれＲＡＲおよびＲＸＲ受容体と称されている。各種の中に、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲΓと称される亜種がある。この技術分野では、２つの主たるレチノイド受容体種の分布、および数種の亜種の分布は、哺乳類動物の種々の組織および器官で、均一でないことも確立されている。更に、ＲＡＲ受容体に優先するＲＸＲ受容体上での特異または選択的アゴニスト様活性は、ある種の望ましくない副作用を排除しながら、ある有益なレチノイド様特性をもたらす傾向がある。同様に、１つのレチノイド受容体ファミリー中の１つまたは２つのレチノイド受容体亜種のみの選択的アゴニスト様活性も、種々の哺乳類組織または器官中で亜種の分布が変化するので、有益な薬理学的特性を生じさせることができる。ここにまとめた理由から、レチノイド受容体のいずれかまたはすべてにおけるアゴニスト様活性、およびＲＸＲ受容体ファミリーにおける特異または選択的活性、もしくは受容体亜種のいずれか１つにおける選択的または特異活性は、すべて、望ましい薬理学的特性であると考えられる。
上記に照らして、従来技術により、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲΓ受容体亜種における化合物のアゴニスト様活性を試験するアッセイ手順が開発されている。例えば、キメラレセプタートランス活性化アッセイ(chimeric receptor transactivation assay)は、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓ、ＲＸＲα受容体亜種のアゴニスト様活性を試験し、Feigner P. L. およびHolm M. (１９８９)Focus,１１ ２に発表された研究に基づいているが、１９９４年８月１８日に公開された国際出願公開ＷＯ９４／１７７９６に詳細に記載されている。この国際公開は、１９９３年２月１１日に出願された米国特許出願０８／０１６４０４(この出願では、特許査定が発せられている)の対応ＰＣＴである。国際出願公開ＷＯ９４／１７７９６および米国特許出願０８／０１６４０４の明細書を、ここに引用して組み込む。
ホロレセプタートランス活性化アッセイ(hororeceptor transactivation assey)およびリガンドバインディングアッセイ(ligand binding assay)は、本発明の化合物のアゴニスト様活性、または種々のレチノイド受容体亜種へのそれらの結合能を測定するが、１９９３年６月２４日に公開された国際出願公開ＷＯ９３／１１７５５(特に、３０〜３３頁および３７〜４１頁)に記載されている。この国際出願公開の明細書を、ここに引用して組み込む。
ホロレセプタートランス活性化アッセイを以下にも記載する。
ホロレセプタートランス活性化アッセイ
自動96ウェルフォーマットで、ハイマン(Heyman)ら，セル(Cell)68, 397-406(8)のリン酸カルシウム法により、CV1細胞(5,000細胞/ウェル)を、ＲＡＲ発現ベクターの一つ(10ng)と共にＲＡＲレセプタープラスミド▲MTV-TREp-LUC(50ng)でトランスフェクションした。ＲＸＲトランス活性化アッセイについては、実質上、ハイマンら(上記)とアレグレット(Allegretto)ら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J. Biol. Chem.)268, 26625-26633(8,9)に記述されているように、ＲＸＲ発現ベクターの一つ(10ng)と共にＲＸＲ応答性レセプタープラスミドCRBP II-TK-LUC(50ng)を用いた。ＲＸＲレセプターは、ヒトCRBP IIプロモーター由来のDRI要素を含有した(マンゲルスドルフら，ザ・レチノイズ：バイオロジー・ケミストリー・アンド・メディシン，319-349，レイバン・プレス社,ニューヨーク及びハイマンら(上記)を参照のこと)(1, 8)。トランスフェクション効率の変動を正規化するために、β-ガラクトシダーゼ(50ng)発現ベクターを内部対照として使用した。細胞を三連で6時間トランスフェクションした後、レチノイドと共に３６時間培養し、その抽出物をルシフェラーゼ活性とβ-ガラクトシダーゼ活性についてアッセイした。ホロレセプタートランス活性化に関する詳細な実験法は、ハイマンら(上記)とアレグレットら(上記)(8, 9)に記述されている。典型的な本発明化合物に関してこのアッセイで得た結果も、キメラレセプタートランス活性化アッセイの結果と同様にＥＣ50数で表される。ハイマンら、セル、68、397-406、アレグレットら，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、268、26625-26633及びマンゲルスドルフら，ザ・レチノイズ：バイオロジー・ケミストリー・アンド・メディシン、319〜349頁、ラーバン・プレス社、ニューヨークは、特に参考文献として本明細書の一部を構成する。リガンドバインディングアッセイの結果は、ＫＤ50数で表される。
下記表２は、ホロレセプタートランス活性化アッセイの結果を示し、表３は、本発明の典型的なある種の化合物についての、全トランスレチン酸に対する化合物のこのアッセイにおける効力を示している。表４は、本発明の典型的なある種の化合物についてのリガンドバインディングアッセイの結果を示す。
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特定の態様
本発明の化合物の合成方法
本発明の化合物は、多数の異なる化学合成経路により製造することができる。本発明を説明する為に、実際にかつ真意に従えば、式１で示される化合物を得ることができることが分かっている一連の工程を、以下に説明する。合成化学者なら、ここに示した条件は特定の態様であり、式１で示される化合物のいずれかまたはすべてに一般化できることを容易に理解できるであろう。更に、合成化学者は、ここに記載した合成工程が、本発明の範囲または意図から離れることなく当業者によって変化および／または適切化されることを容易に理解するであろう。
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反応式１において、式１０で示される１級または２級アルコールが出発物質である。この反応式中の符号Ｚ、ＹおよびＲ1は、式１において定義したのと同じである。現在の好ましい態様では、式１０の基Ｒ1は、水素であり、従って、出発物質は１級アルコールである。本発明の好ましい化合物を製造するのに使用される１級アルコールの例は、３−メチル−２(ＲＳ),３(ＳＲ)−メタノ−３[５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル]プロパン−１−オール、３−メチル−２(ＲＳ),３(ＲＳ)−メタノ−３[５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル]プロパン−１−オール、２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル)ベンジルアルコール、３−メチルー２(ＲＳ),３(ＳＲ)−メタノ−３[４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル]プロパン−１−オール、３−メチルー２(ＲＳ),３(ＳＲ)−メタノ−３[４,４−ジメチル−クロマン−６−イル]プロパン−１−オール、２−(４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル)ベンジルアルコール、２−(４,４−ジメチル−クロマン−６−イル)ベンジルアルコール、３−メチルー２(ＲＳ),３(ＳＲ)−メタノ−３[４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル]プロパン−１−オールおよび２−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)ベンジルアルコールである。本発明の化合物を製造する為の式１０で示される出発アルコールの例は、Ｙがシクロペンチルまたはシクロヘキシルである場合、[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル)−シクロペンチル]メタノール、[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル)−シクロヘキシル]メタノール、[２−(４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル)シクロペンチル]メタノール、２−(４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル)シクロヘキシル]メタノール、２−(４,４−ジメチル−クロマン−６−イル)シクロペンチル]メタノール、２−(４,４−ジメチル−クロマン−６−イル)シクロヘキシル]メタノール、[２−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)シクロペンチル]メタノール、[２−(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)シクロヘキシル]メタノールである。
式１０のアルコールは酸化されて、式１１のオキソ化合物を与える。酸化は、この技術分野で既知の多数の酸化剤により行うことができる。現在の好ましい態様の合成に使用される１つの適当な条件は、式１０のアルコールを、ジメチルスルホキシドおよび無水トリフルオロ酢酸と共に撹拌することである。式１１のオキソ化合物(Ｒ1が水素である場合アルデヒド)は、必ずしも完全に純粋な形で単離する必要はなく、粗生成物のままで次の式１２のジエチルホスホノ試薬とのカップリング反応に使用することができる。式１２中のＲ1は、式１において定義したのと同じである。好ましい態様では、式１２中のＲ1はＨまたはメチルである。式１２中の基Ｂ'は、式１の基Ｂで定義したのと同じであるか、またはホーナーエモンズカップリング反応を行い、かつその条件に耐えることができ、かつ有機化学者によく知られた反応により基Ｂを与える、Ｂの保護誘導体または前駆体であってよい。典型的に、かつ好ましくは、基Ｂ'は、エステル化カルボン酸であり、本発明の好ましい化合物を製造するのに用いられる試薬の例は、ジエチルホスホノ−３−メチル−２(Ｅ)−ブテン酸エチルであり、これは、化学文献(J. Org. Chem. １９７４ ３９巻８２１頁)に従って得ることができる。この技術分野で知られているように、ホーナー・エモンズ反応は、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、強塩基(例えばブチルリチウム)の存在下に行われ、式１１の試薬のオキソ官能基を置換する２重結合を形成する。得られた生成物は、式１３のジエンであり、この式中、基Ｂ'は、式１の基Ｂまたはその保護誘導体を表す。好ましい態様では、基Ｂ'またはＢは、カルボン酸またはそのエステルであり、従って、本発明の現在好ましい化合物は、２,４−ペンタジエン酸の誘導体である。式１２のホーナー・エモンズ試薬に代えて、カップリング反応に、類似のウィッティヒ試薬を使用することもできる。そのようなウィッティヒ試薬の構造は、本明細書の開示に照らして、当業者には明らかである。ここに記載したホーナー・エモンズカップリング反応は、典型的に、新しく形成された２重結合(ペンタジエン酸の▲4)における配置がトランスである異性体を主生成物として与え、通常、このトランス異性体のみが反応混合物から単離される。しかしながら、ホーナー・エモンズ反応の条件を調節することにより、シス異性体を主たる割合で得ることも可能である。先に記載したように、式１３の化合物の基Ｂ'は、有機化学者の知識の中にあり、Ｂ'を脱保護して本発明の範囲の基Ｂを与えるかまたは基Ｂをなお本発明の範囲の中にある他の官能基に転化する反応に付すことができる。後者の反応の例は、鹸化、エステル化、エステル交換、アミド形成、アルデヒドへの還元、およびホモログ化である。これらの反応は、反応式１中、「同族体および誘導体」への転換として示されている。
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反応式２には、本発明の化合物の式中Ｙがアリールまたはヘテロアリール基である場合について、反応式１において記載した合成経路で使用される出発物質を得る為の一般的な経路が開示されている。そのような基は、この反応式ではＹ'により示されている。この反応式によれば、式１４のグリニヤール試薬または類似の有機金属試薬は、式Ｚ−Ｂｒで示される化合物から調製され、グリニヤール試薬は、塩化亜鉛およびトリフェニルホスフィンニッケルジクロリドの存在下に式１５の臭素(または他のハロゲン)化合物と反応され、式１６のカルボン酸エステルが得られる。基Ｚは、式１について定義したのと同じである。
本発明のある種の好ましい化合物の合成に用いられる試薬Ｚ−Ｂｒの例は、２−ブロモ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン(化学文献に従って入手可能。例えば、Journal of Medical Chemistry １９８３ ２６巻１６５３頁参照)である。他の例は、６−または７−ブロモ−４,４−ジメチルクロマン、および６−または７−ブロモ−４,４−ジメチルチオクロマンであり、これらは、米国特許番号５,３４８,９７２および５,０５３,５２３の教示に従って入手することができる。これら特許の明細書を、ここに引用して組み込む。
式１４の試薬と式１５の試薬との間の改変グリニヤールカップリング反応を十分に進行させる為に、式１５の化合物の臭素原子は、芳香族(またはヘテロ芳香族)炭素またはビニル炭素に結合しなければならない。この理由から、式１５の試薬は、臭素化(または他のハロゲン化)アリールカルボン酸エステル、またはブロモ−ヘテロアリールカルボン酸エステルである。これらの試薬は、市販されているか、または一般的に技術水準に従って調製することができる。本発明のある種の好ましい化合物を合成するのに使用される式１５の試薬の例は、２−ブロモ安息香酸エチルである。式１５の試薬の他の例は、２−ブロモ−ピリジン−３−カルボン酸エチル、２−ブロモチオフェン−３−カルボン酸エチルおよび２−ブロモフラン−３−カルボン酸エチルである。
式１６のカルボン酸エステル生成物は、不活性溶媒(例えば、塩化メチレン)中、適当な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム(dibA1H)により還元され、Ｒ1が水素である式１０の１級アルコールを生成する。式１０の１級アルコールは、反応式１に示された出発物質である。また、式１６のカルボン酸エステル化合物は、グリニヤールまたは改変グリニヤール反応によりケトンに変換されて、Ｒ1が低級アルキルである式１１の化合物を生成する。式１１のケトン化合物も、本発明の化合物の合成の為に反応式１に従って使用することができる。
反応式２に付いて上記で説明した合成方法は、基Ｙがシクロプロピル以外のシクロアルキルである本発明の化合物の調製にも適している。そのような場合、式１７のブロモ化シクロアルケニルカルボン酸エステルと、グリニヤール(または類似の有機金属)試薬とを、塩化亜鉛および塩化ビストリフェニルホスフィンニッケル(II)の存在下に反応させて、式１８の化合物を得る。式１７の試薬の例は、２−ブロモシクロヘキセンカルボン酸エチルおよび２−ブロモシクロペンテンカルボン酸エチルである。従って、式１７中のＹ"はシクロアルケン環を表す。式１８の化合物は、シクロアルケン環中の２重結合を飽和する為に水素化され、その後、水素化ジイソブチルアルミニウム(dibA1H)と反応されて、式１０の１級アルミニウムを生成する。反応式２の式１９のＹ"'はシクロアルキル環を表す。式１７の化合物も、還元されて式１０のアルコールになり、反応式１に従って、Ｙがシクロアルケニルである式１で規定されるような、本発明のシクロアルケニル化合物を与える。
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反応式３は、式１の基Ｙがメチルシクロプロピルである本発明の好ましい化合物の合成における(式１０に従った)出発１級アルケニルの調製の為の合成経路を開示する。この反応式によれば、式Ｚ−Ｃ≡ＣＨ(式２０)で示されるエチン化合物を、不活性溶媒(例えばヘキサン)中、強塩基(ブチルリチウム)の存在下に、クロロギ酸エチル(またはクロロギ酸メチル)と反応させ、式２１のプロピオレート化合物を得る。式２０のエチン化合物は、一般に、この技術分野で既知である。ここに記載した好ましい形態の合成に用いられる式２０の化合物の例は、２−エチニル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレンであり、この化合物は、化学文献(The Retinoid：Biology, Chemistry and Medicine 2nd Edition, Spornら編、ニューヨーク在Raven Press Ltd. １９９４，第２章１５７頁参照)に従って得ることができる。別の例は、(４,４−ジメチル−チオクロマン−６−イル)エチン、(４,４−ジメチル−クロマン−６−イル)エチン、(４,４−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)エチン、(２,２,４,４−テトラメチル−チオクロマン−６−イル)エチン、(２,２,４,４−テトラメチル−クロマン−６−イル)エチン、(２,２,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−イル)エチンであり、これらは、米国特許番号５,０５３,５２３、５,２７８,３１８、５,３４６,８９５および５,３４８,９７２の教示に従って得ることができる。これら特許の明細書を、ここに引用して組み込む。式２１のプロピオレート化合物は、その後、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、臭化銅(Ｉ)−ジメチルスルフィドの存在下に、メチルリチウムと反応させる。反応により、２重結合へのメチル基の付加が起こり、式２２のエノエート化合物が得られる。下記の特定の態様の説明において詳述している反応条件に応じて、この方法により、２重結合についてシスおよびトランス配置の両方の式２２の化合物をで得ることができる。その後、式２２のエノエート化合物は、適当な試薬、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元されて、式２３の１級アルコールを与える。次にステップでは、式２３のアルコールの２重結合が、シクロプロピレーション反応においてシクロプロピル環に転換される。このシクロプロピレーション反応は、塩化水銀(II)、およびサマリウムの存在下、試薬ジョードメタンを用いて行う。シクロプロピレーション反応は、通常、低温(−７８℃)において、不活性溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、不活性ガス(アルゴン)雰囲気下で行われる。シクロプロピレーション反応において、メチレン基が結合している２重結合の配置(シスまたはトランス)は保存され、式２３のシスアリルアルコールからは、シスシクロプロピル誘導体が得られ、一方、式２３のトランスアリルアルコールからは、トランスシクロプロピル誘導体が得られる。シクロプロピレーション反応の生成物は、式１０(式中，Ｙはメチルシクロプロピル)のアルコールであり、これは、反応式１に従って本発明の化合物を合成する為の出発物質として使用される。式２３の不飽和アルコール(または、好ましくはそのエステル)も、ディールス−アルダー条件下、ジエン化合物(例えば、１,３−ブタジエン)と反応させて、式２４のシクロヘキサン誘導体を得る。この誘導体は、水素化により２重結合を飽和した後、Ｙがメチルシクロヘキシルである式１０のアルコールを与える。
反応式１並びに本発明の化合物の同族体および誘導体の調製、さらに、式１２に従った所望の試薬が市販されておらず、また文献既知の方法で得られない場合にそのような試薬を得るのに必要となるであろう基Ｂ'の転化に戻ると、次の合成方法が言及される。
カルボン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコール溶液中で酸を還流することによってエステル化する。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、March、Advanced Organic Chemistry、第２版、McGraw-Hill Book Company、第８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばMcOmie、Plenum Publishing Press、１９７３およびProtecting Groups、Greene編、John Wiley & Sons、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。
式１の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基(例えば水酸化リチウムまたは水酸化カリウム)と共に、式１のエステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解し得る。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を１０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。これは、約−１０〜＋１０℃の中程度の低温で行う。得られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性有機溶媒(例えばベンゼン)に溶解し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し[March、Advanced Organic Chemistry、第２版、McGraw-Hill Book Company]、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する[March、前掲書、第１１２４頁]ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる[マーチ、前掲書、第３５７頁]。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート[コレイ，イー・ジェイ(Corey, E. J.)、シュミット，ジー(Schmidt, G.)、テトラヘドロン・レターズ(Tet. Lett.)、３９９、１９７９]または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル[オムラ，ケイ(Omura, K.)、スワーン，ディ(Swern, D. )、テトラヘドロン(Tetrahedron)、１９７８、３４、１６５１]を用いて、対応する第一級アルコールから調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、前掲書、第８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。
特定の実施例
エチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロピオレート（化合物Ａ）
エーテル（２０ml）中の２−エチニル，５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（９００mg、４．３mmol）をヘキサン（５．６mmol）中のｎ−ブチルリチウムに添加した。この混合物を４５分間撹拌し、エチルクロロホルメート（１．３g、１２mmol）をシリンジによって添加した。４５分間撹拌を継続した後、この混合液を−１０℃に除々に温め、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ml）の添加により停止した。ジエチルエーテル（１００ml）を添加し、有機相を水（１０ml）及び塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭgＳＯ4）、溶媒を真空で除去した。シリカゲル（ヘキサン中の５％酢酸エチル）を通して残留物を精製して、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２７（１２Ｈ、s）、１．３６（３Ｈ、t、j＝７．５Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、４．２９（２Ｈ、q、j＝７．５Ｈz）、７．３０（１Ｈ、d、j＝８．２Ｈz）、７．３５（１Ｈ、dd、j＝１．６、８．２Ｈz）、７．５６（１Ｈ、d、j＝１．６Ｈz）。
エチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）−エノエート（化合物Ｂ）
エーテル中（７．９５mmol）のメチルリチウムをＴＨＦ（３０ml）中の臭化銅（I）-ジメチルスルフィド（ＣuＢr.ＤＭＳ）（８３２mg、４．０６mmol）の冷溶液に滴加した。１０分間、この透明な溶液を撹拌し、次に−７８℃に冷却した。この溶液にＴＨＦ（５ml）中のエチル３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル）プロピオレート（化合物Ａ、９００mg、２．９mmol）を滴加した（１０分間）。混合液を−７８℃でさらに２時間撹拌した。この冷溶液（−７８℃）にエタノールを、次に水（１０ml）を、ゆっくりと添加することによりこの反応を停止し、この混合液をより多くの水（１００ml）で希釈した。有機相を、１０％の塩酸（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．０３（３Ｈ、t、j＝７．５Ｈz）、１．２６（６Ｈ、s）、１．２８（６Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、２．１７（３Ｈ、d、j＝１．４Ｈz）、３．９８（２Ｈ、q、j＝７．５Ｈz）、５．８６（１Ｈ、q、j＝７．５Ｈz）、６．９６（１Ｈ、dd、j＝２．０、８．１Ｈz）、７．１４（１Ｈ、d、j＝２．０Ｈz）、７．２６（１Ｈ、d、j＝８．１Ｈz）。
３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）−エン−１−オール（化合物Ｃ）。
ＴＨＦ（２０ml）中のエチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）エノエート（化合物Ｂ ５００mg、１．６６mmol）の冷溶液（−７８℃）にメチレンクロリド（６mmol）中のＤibＡl−Ｈを滴加した（５分間）。この混合物を除々に（４時間）−１０℃に温めた。反応をメタノール（２ml）、次いで１０％塩酸を添加することにより停止し、混合物を５分間撹拌し、次にジエチルエタノール（１００ml）を添加した。有機相を水（１０ml）、１０％の炭酸水素ナトリウム（１０ml）および塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。溶媒を真空で除去し、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２８（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．６９（４Ｈ、s）、２．１０（３Ｈ、brs）、４．１３（２Ｈ、d、j＝６．９Ｈz）、５．６９（１Ｈ、t、j＝６．９Ｈz）、６．９６（１Ｈ、dd、j＝２．１、８．２Ｈz）、７．０９（１Ｈ、d、j＝２．１Ｈz）、７．２６（１Ｈ、j＝８．２Ｈz）。
３−メチル−２（ＲＳ），３（ＳＲ）−メタノ−３（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）
アルゴンガスの下、サマリウム（１．１２５g、７．５mmol）を含む加熱乾燥した丸底フラスコに、逐次、ＴＨＦ（１０ml）、ＴＨＦ（１０ml）中の塩化水銀（II）（２０３mg、０．７５mmol）、およびＴＨＦ（５ml）中の３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）エン−１−オール（化合物Ｃ ３９０mg、１．５mmol）を添加した。この混合物を−７８℃に冷却し、ジヨードメタン（２．０１g、７．５mmol）をシリンジによって添加した。混合物を撹拌し、周囲温度に除々に温めた（４時間）。反応を炭酸カリウム溶液（１５ml）の添加により停止し、ジエチルエーテル（５×２５ml）で抽出した。有機相を水（１０ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。溶媒を、真空で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により残留物を精製して、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．７２−０．７９（１Ｈ、m）、０．８３−０．９１（１Ｈ、m）、１．２２−１．２３（１Ｈ、m）、１．２６（６Ｈ、s）、１．２７（６Ｈ、s）、１．４０（３Ｈ、s）、１．６７（４Ｈ、s）、３．１２−３．２２（１Ｈ、m）、３．２６−３．３４（１Ｈ、m）７．０６（１Ｈ、dd、j＝１．９、８．１Ｈz）、７．２１（１Ｈ、d、８．１Ｈz）、７．２３（１Ｈ、brs）。
エチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物１）
塩化メチレン（１０ml）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１．０９ｇ、１４mmol）の冷溶液に塩化メチレン（３ml）中のトリフルオロ酢酸無水物溶液を滴状添加した（３分間）。撹拌（１０分間）した混合物に塩化メチレン（３ml）中の３−メチル−２（ＲＳ），３（ＳＲ）−メタノ−３（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８，−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ ５９８mg、２．２mmol）溶液を滴加した。混合物をさらに３０分間撹拌した。その後、塩化メチレン（５ml）中のトリエチルアミン（３．５g、３５mmol）をそれに添加した。反応混合物を０℃に温め、塩化メチレン（６０ml）により希釈した。有機相を水（１０ml）、炭酸水素ナトリウム（１０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。溶媒を真空で除去した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）により、３−メチル−２（ＲＳ），３（ＳＲ）−メタノ−３（５，５，８，８−テトラ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロピオンアルデヒドを得た。この不安定な生成物を乾燥ＴＨＦ（５ml）中に溶解し、ＴＨＦ（１０ml）中のエチルジエチルホスホノ−３−メチル−２（Ｅ）−ブテノエート（７９２mg、３mmol）およびn−ブチルリチウム（２．８８mmos）の冷溶液（−７８℃）に添加した。混合液を１０分間撹拌し、水（１０ml）の添加により停止させ、ジエチルエーテル（６０ml）により希釈した。有機層を塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥した（ＭgＳＯ4）。この溶媒を減圧下で除去した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の３％酢酸エチル）、次いでＨＰＬＣにより精製し、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．１１−１．２０（２Ｈ、m）、１．２１（３Ｈ、s）、１．２８（９Ｈ、s）、１．２８（３Ｈ、t、j＝７．２Ｈz）、１．４３（３Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、１．６８−１．８０（１Ｈ、m）、１．９９（３Ｈ、s）、４．１５（２Ｈ、q、j＝７．２Ｈz）、５．２２（１Ｈ、dd、j＝９．９、１５．４Ｈz）、５．６３（１Ｈ、s）、６．２０（１Ｈ、d、j＝１５．４Ｈz）、７．０３（１Ｈ、dd、j＝１．９、８．１Ｈz）、７．１４（１Ｈ、d、j＝１．９Ｈz）、７．２３（１Ｈ、d、j＝８．１Ｈz）。
３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエン酸（化合物２）
ＴＨＦ（２ml）およびメタノール（１ml）中のエチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物１ １０４mg、０２７mmol）に水中の水酸化リチウム（１mmol）を添加し、この混合物を２４時間、周囲温度で撹拌した。次いでジエチルエーテル（６０ml）を添加し、混合物を１０％の塩酸を用いて酸性化し、有機相を水（５ml）、塩水（５ml）で洗浄し、そして乾燥し（ＭgＳＯ4）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）により、白色固体として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．１２−１．２２（２Ｈ、m）、１．２０（３Ｈ、s）１．２７（９Ｈ、s）、１．４３（３Ｈ、s）、１．６７（４Ｈ、s）、１．６８−１．７７（１Ｈ、m）、１．９８（３Ｈ、s）、５．２７（１Ｈ、dd、j＝９．９、１５．５Ｈz）、５．６５（１Ｈ、s）、６．２１（１Ｈ、d、j＝１５．５Ｈz）、７．０３（１Ｈ、dd、j＝１．８、８．０Ｈz）、７．１３（１Ｈ、d、j＝１．８Ｈz）、７．２３（１Ｈ、d、j＝８．０Ｈz）。
エチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｅ）−エノエート（化合物Ｅ）
エチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）エノエート（化合物Ｂ）の調製と同様の一般的な方法を用いるが、０℃に温度を維持すること、ならびにエーテル中の５．６mmolのメチルリチウム、ＣuＢr（Ｉ）．ＤＭＳ ８３２mg（４．０６mmol）、エチル３−（５，５，８，８，−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロピオレート（化合物Ａ）９００g（２．９mmol）を代わりに用いて、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２９（６Ｈ、s）、１．３１（６Ｈ、s）、１．３３（３Ｈ、t、j＝７．１Ｈz）、２．５７（３Ｈ、d、j＝１．５Ｈz）、４．２２（２Ｈ、q、j＝７．１Ｈz）、６．１１（１Ｈ、d、j＝１．５Ｈz）、７．２５（１Ｈ、dd、j＝１．８、８．３Ｈz）、７．３１（１Ｈ、d、j＝８．３Ｈz）、７．４１（１Ｈ、d、j＝１．８Ｈz）。
３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）エン−１−オール（化合物Ｆ）
３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）−エン−１−オール（化合物Ｃ）の調製に用いられたものと同様の一般的な方法を用いるが、６mmolのジイソブチルアルミニウムヒドライドならびにエチル３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｅ）エノエート（化合物Ｅ）５００g（１．６６mmol）を代わりに用いて、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２９（６Ｈ、s）、１．３０（６Ｈ、s）、１．６９（４Ｈ、s）、２．０８（３Ｈ、s）、４．３７（１２Ｈ、t、j＝６．５Ｈz）、５．９０−５．９９（１Ｈ、m）、７．１８（１Ｈ、dd、j＝１．８、８．２Ｈz）、７．２７（１Ｈ、d、j＝８．２Ｈz）、７．３５（１Ｈ、d、j＝１．８Ｈz）。
（＋／−）３−メチル−２（ＲＳ），３（ＲＳ）−メタノ−３（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｇ）
３−メチル−２（ＲＳ），３（ＳＲ）−メタノ−３（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル）プロパン−１−オール（化合物Ｄ）の調製に用いたものと同様の一般的な方法を用いるが、３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）−エン−１−オル（化合物Ｆ）３９０mg（１．５mmol）、サマリウム１．１２５g（７．５mmol）、塩化水銀（II）２０３mg（０．７５mmol）およびジヨードメタン２．０１g（７．５mmol）を代わりに用いて、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．５９（１Ｈ、t、j＝５．４Ｈz）、１．１２（１Ｈ、dd、j＝４．７、８．９Ｈz）、１．２７（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．４０−１．４８（１Ｈ、m）、１．４６（３Ｈ、s）、１．６８（４Ｈ、s）、３．６５−３．７８（１Ｈ、m）、３．８５−３．９２（１Ｈ、m）、７．０２（１Ｈ、dd、j＝２．１、８．２Ｈz）、７．１８（１Ｈ、d、j＝２．１Ｈz）、７．２３（１Ｈ、d、j＝８．２Ｈz）。
エチル３，７-ジメチル１，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｚ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物３）およびエチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物４）
エチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物１）の調製に用いたものと同様の一般的な方法を用いるが、３−メチル−２（ＲＳ），３（ＲＳ）−メタノ−３［５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル］プロパン−１−オル（化合物Ｇ）３００mg（１．１mmol）を代わりに用いて、この出発化合物を４（化合物４）：１（化合物３）の割合で異性体の表記化合物に変えた。
エチル３，７-ジメチル１，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｚ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物３）
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９６（１Ｈ、t、j＝５．２Ｈz）、１．２８（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．２９（３Ｈ、t、j＝７．５Ｈz）、１．４５（３Ｈ、s）、１．５１（１Ｈ、dd、j＝４．９、８．６Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、１．８８−１．９８（１Ｈ、m）、２．０３（３Ｈ、s）、４．２８（２Ｈ、q、j＝７．５Ｈz）、５．５９（１Ｈ、s）、６．０４（１Ｈ、dd、j＝９．０、１５．７Ｈz）、７．０１（１Ｈ、dd、j＝２．０、８．２Ｈz）、７．１７（１Ｈ、d、j＝２．０Ｈz）、７．２３（１Ｈ、d、j＝８．２Ｈz）、７．７７（１Ｈ、d、j＝１５．７Ｈz）。
エチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物４）
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９４（１Ｈ、t、j＝５．５Ｈz）、１．２７（６Ｈ、s）、１．２９（６Ｈ、s）、１．２９（３Ｈ、t、j＝７．１Ｈz）、１．４５（３Ｈ、s）、１．５１（１Ｈ、dd、j＝４．９、８．５Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、１．７８−１．８８（１Ｈ、m）、２．３１（３Ｈ、s）、４．１７（２Ｈ、q、j＝７．１Ｈz）、５．７２（１Ｈ、s）、６．０１（１Ｈ、dd、j＝９．０、１５．４Ｈz）、６．２８（１Ｈ、d、j＝１５．４Ｈz）、７．００（１Ｈ、dd、j＝２．１、８．３Ｈz）、７．１７（１Ｈ、d、j＝２．１Ｈz）、７．２３（１Ｈ、d、j＝８．３Ｈz）。
３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｚ），４（Ｅ）−ヘプタジエノイックアシッド（化合物５）
３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエン酸（化合物２）の調製に用いたものと同様の一般的な方法を用いるが、エチル３，７−ジメチル１，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル），２（Ｚ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物３）３０mgおよび水中の水酸化リチウム（１Ｍ溶液、１ml）、ＴＨＦ（２ml）、メタノール（２ml）を代わりに用いて、表記化合物を白色固体として得た（２１mg）。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９８（１Ｈ、t、j＝５．５Ｈz）、１．２８（６Ｈ、s）、１．２９（３Ｈ、s）、１．３０（３Ｈ、s）、１．４６（３Ｈ、s）、１．５４（１Ｈ、dd、j＝４．９、８．６Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、１．８９−１．９７（１Ｈ、m）、２．０６（３Ｈ、s）、５．６１（１Ｈ、s）、６．０９（１Ｈ、dd、j＝９．２、１５．７Ｈz）、７．０１（１Ｈ、d、j＝２．１、８．２Ｈz）、７．１７（１Ｈ、d、j＝２．１Ｈz）、７．２４（１Ｈ、d、j＝８．２Ｈz）、７．７４（１Ｈ、d、j＝１５．４）。
３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエン酸（化合物６）
３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＳＲ）メタノ−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエン酸（化合物２）の調製に用いたものと同様の一般的な方法を用いるが、エチル３，７−ジメチル，６（ＲＳ），７（ＲＳ）メタノ−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−ナフタ−２−イル），２（Ｅ），４（Ｅ）−ヘプタジエノエート（化合物４）１００mgおよび水酸化リチウム水溶液（１Ｍ 溶液、２ml）、ＴＨＦ（４ml）、メタノール（２ml）を代わりに用いて、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９５（１Ｈ、t、j＝５．４Ｈz）、１．２７（６Ｈ、s）、１．２８（３Ｈ、s）、１．２９（３Ｈ、s）、１．４５（３Ｈ、s）、１．５２（１Ｈ、dd、j＝５．０、８．４Ｈz）、１．６８（４Ｈ、s）、１．８０−１．８９（１Ｈ、m）、５．７４（１Ｈ、s）、６．０７（１Ｈ、dd、j＝９．２、１５．４Ｈz）、６．３２（１Ｈ、d、j＝１５．４Ｈz）、７．００（１Ｈ、dd、j＝２．０、８．３Ｈz）、７．１６（１Ｈ、d、j＝２．０Ｈz）、７．２４（１Ｈ、d、j＝８．３Ｈz）。
エチル２−［５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］ベンゾエート（化合物Ｈ）
ＴＨＦ（３ml）中のマグネシウム（１８０mg、７．５mmol）にＴＨＦ（５ml）中の２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（２００mg）溶液、続いて１，２−ジブロモエタン（９４mg、０．５mmol）を添加した。混合物を１５分間室温で撹拌し、その後、別のＴＨＦ（１０ml）中の２−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１．１４g、５mmol）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、１時間還流した。塩化亜鉛（６８０mg、５mmol）を添加し、４０分間撹拌して白色沈殿を得た。ＴＨＦ（５ml）中のエチル−２−ブロモベンゾエート（１．０９g）を添加した直後に、Ｎi（ＰＰh2ＣＨ2ＣＨ2）Ｃl2（２６mg、０．０５mmol）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル：酢酸エチル（１：１、全量１８０ml）を用いて希釈した。この有機相を水（１０ml）、塩水（１０ml）、炭酸水素ナトリウム（１０ml）、塩水（１０ml）を用いて洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）、続いてＨＰＬＣにより粗物質を精製して、無色の油として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．８９（３Ｈ、t、j＝７．１Ｈz）、１．２９（６Ｈ、s）、１．３１（６Ｈ、s）、４．０４（２Ｈ、q、j＝７．１Ｈz）、７．０９（１Ｈ、dd、j＝２．０、８．１Ｈz）、７．２２（１Ｈ、d、j＝２．０Ｈz）、７．３３（１Ｈ、d、j＝８．１Ｈz）、７．４０（２Ｈ、d、j＝６．９Ｈz）、７．４６−７．５５（１Ｈ、m）、７．７６（１Ｈ、d、j＝７．１Ｈz）。
２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ベンジルアルコール（化合物Ｉ）
３−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）ブタ−２（Ｚ）−エン−１−オル（化合物Ｃ）の調製に用いられるものと同様の一般的な方法を用いるが、６mmolのジイソブチルアルミニウムヒドライドおよびエチル２−［５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］ベンゾエート（化合物Ｈ）４２０mg（１．２５mols）を代わりに用いて、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３６（６Ｈ，s）、１．３９（６Ｈ，s）、１．７９（４Ｈ，s）、４．６７（２Ｈ，s）、７．１７（１Ｈ，d，Ｊ＝７．９Ｈz）、７．３４−７．４４（５Ｈ，m）、７．５５−７．６１（１Ｈ，m）。
エチル3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェニル］ペンタ-2（E），4（E）-ジエノエート（化合物７）およびエチル3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェニル］ペンタ-2（Z），4（E）-ジエノエート（化合物８）
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）−ヘプタジエノエート（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、292mg（１mmol）の2-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ベンジルアルコール（化合物Ｉ）を用い、出発物質を、異性体表記化合物（比率＝8（化合物7）：1（化合物8））に変換した。
化合物７：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２５（６Ｈ，s）、１．２８（３Ｈ，t，Ｊ＝７．１Ｈz）、１．３２（６Ｈ，s）、１．７０（４Ｈ，s）、２．２２（３Ｈ，brs）、４．１６（２Ｈ，q，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．８７（１Ｈ，brs）、６．７４（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．１Ｈz）、７．０１（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．１Ｈz）、７．１１（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８，７．９Ｈz）、７．２２（１Ｈ，d，Ｊ＝１．８，Ｈz）、７．３０−７．３８（４Ｈ，m）、７．５９−７．６９（１Ｈ，m）
化合物８：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２９（６Ｈ，s）、１．３３（３Ｈ，t，Ｊ＝７．２Ｈz）、１．３５（６Ｈ，s）、１．７３（４Ｈ，s）、１．９６（３Ｈ，s）、４．２２（２Ｈ，q，Ｊ＝７．２Ｈz）、５．７１（１Ｈ，s）、７．０３（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．３Ｈz）、７．１５（１Ｈ，dd，Ｊ＝２．０，８．１Ｈz）、７．２６（１Ｈ，d，Ｊ＝２．０Ｈz）、７．３２−７．３９（４Ｈ，m）、７．８０−７．８８（１Ｈ，m）、８．３９（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．３Ｈz）
3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェニル］ペンタ-2（Ｅ），4（E）-ジエン酸（化合物９）
3，7−ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、100mgのエチル3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェニル］ペンタ-2（E），4（E）ジエノエート（化合物７）、LiOH水溶液（1M溶液、1.5ml）、THF（2ml）およびメタノール（2ml）を用い、表記化合物を白色の固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２８（６Ｈ，s）、１．３５（６Ｈ，s）、１．７３（４Ｈ，s）、２．２６（３Ｈ，s）、５．９３（１Ｈ，s）、６．７９（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．１Ｈz）、７．１０（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．１Ｈz）、７．１４（１Ｈ，dd，Ｊ=１．８，８．２Ｈz）、７．２５（１Ｈ，d，Ｊ＝１．８Ｈz）、７．３４−７．４１（４Ｈ，m）、７．６４−７．７１（１Ｈ，m）
3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェン-１-イル］ペンタ-2（Z），4（E）-ジエン酸（化合物１０）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、20mgのエチル3-メチル-5-［2-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）フェニル］ペンタ-2（Z），4（E）ジエノエート（化合物８）、LiOH水溶液（1M溶液、0.5ml）、THF（2ml）およびメタノール（2ml）を用い、表記化合物を白色の固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３０（６Ｈ，s）、１．３５（６Ｈ，s）、１．７４（４Ｈ，s）、２．００（３Ｈ，s）、５．７５（１Ｈ，s）、７．０９（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．９Ｈz）、７．１５（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．７，８．２Ｈz）、７．３２−７．４１（４Ｈ，m）、７．７８−７．８３（１Ｈ，m）、８．３２（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．９Ｈz）
エチル-3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロピオレート（化合物Ｊ）
3-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）プロピオレート（化合物Ａ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、1.9gの（3-メチル-5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル）エチン、940mg（10mmol）のメチルクロロホルメート、および8.8mmolのｎ-ブチルリチウムを用い、表記化合物を油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２６（６Ｈ，s）、１．２７（６Ｈ，s）、１．６７（４Ｈ，s）、２．４３（３Ｈ，s）、３．８５（３Ｈ，s）、７．１６（１Ｈ，s）、７．５１（１Ｈ，s）
メチル3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エノエート（化合物Ｋ）
エチル3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エノエート（化合物Ｂ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、２．０５g（６．４mmol）の3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロピオレート（化合物Ｊ）、2.1g（10.24mmol）のＣｕＢｒ．ＤＭＳ、および18mmolのジエチルエーテル中メチルリチウムを用い、温度を−７８℃に維持しながら、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２４（６Ｈ，s）、１．２８（６Ｈ，s）、１．６７（６Ｈ，s）、２．１２（３Ｈ，s）、２．１５（３Ｈ，s）、３．５０（３Ｈ，s）、５．９６（１Ｈ，s）、６．８６（１Ｈ，s）、７．０８（１Ｈ，s）
3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エン-1-オール（化合物Ｌ）
3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エン-1-オール（化合物Ｃ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．８５g（６．１mmol）のメチル3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-２（Ｚ）-エノエート（化合物Ｋ）および１５mmolのジイソブチルアルミニウムヒドリドを用い、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．２５（６Ｈ，s）、１．２８（６Ｈ，s）、１．６７（４Ｈ，s）、２．００（３Ｈ，s）、２．１６（３Ｈ，s）、３．８４（２Ｈ，d，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．７３（１Ｈ，dt，Ｊ＝１．６，７．１Ｈz）、６．９０（１Ｈ，s）、７．０８（１Ｈ，s）
3-メチル-2（ＲＳ），3（ＳＲ）-メタノ-3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロパン-1-オール（化合物Ｍ）
3-メチル-2（ＲＳ），3（ＳＲ）-メタノ-3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロパン-1-オール（化合物Ｄ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．１g（４mmol）の3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-２（Ｚ）-エン-１-オール（化合物Ｌ）、３．１ｇ（２０．６mmol）のサマリウム、４５０mg（１．７mmol）の塩化第二水銀および５．８ｇ（２１．６mmol）のジヨードメタンを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ０．６０（１Ｈ，brs）、０．８０（１Ｈ，brs）、１．２３（９Ｈ，s）、１．２４（３Ｈ，s）、１．６４（４Ｈ，s）、１．６３−１．６７（１Ｈ，m）、２．３３（３Ｈ，s）、２．８５（３Ｈ，s）、３．３４−３．４８（２Ｈ，m）、７．０６（１Ｈ，s）、７．２５（１Ｈ，brs）
エチル3，7-ジメチル，6（ＲＳ），7（ＳＲ）メタノ-7-（3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１１）およびエチル3，7-ジメチル，6（ＲＳ），7（ＳＲ）メタノ-7-（3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（Ｚ），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１２）
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、３９０mg（１．４mmol）の3-メチル-2（ＲＳ），3（ＲＳ）-メタノ-3-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロパン-１-オール（化合物Ｍ）を用い、出発物質を、異性体表記化合物（比率＝8（化合物１１）：１（化合物１２））に変換した。
化合物１１：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９６（１Ｈ，brs）、１．２０（１Ｈ，brs）、１．２５（３Ｈ，s）、１．２６（３Ｈ，s）、１．２７（６Ｈ，s）、１．２９（３Ｈ，t，Ｊ＝７．１Ｈz）、１．３７（３Ｈ，s）、１．６６（４Ｈ，s）、１．７０−１．８０（１Ｈ，m）、２．０４（３Ｈ，brs）、２．３１（３Ｈ，brs）、４．１６（２Ｈ，q，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．３０（１Ｈ，brs）、５．６６（１Ｈ，brs）、６．２５（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．５Ｈz）、７．０４（１Ｈ，s）、７．０７（１Ｈ，brs）
化合物１２：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．９５（１Ｈ，brs）、１．１９（１Ｈ，brs）、１．２３（３Ｈ，s）、１．２５（９Ｈ，s）、１．３０（３Ｈ，t，Ｊ＝７．１Ｈz）、１．３５（３Ｈ，s）、１．６４（４Ｈ，s）、１．７１（３Ｈ，brs）、１．８０−１．９０（１Ｈ，m）、２．３１（３Ｈ，brs）、４．１７（２Ｈ，q，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．３１（１Ｈ，brs）、５．４９（１Ｈ，s）、７．０２（１Ｈ，s）、７．０８（１Ｈ，brs）、７．７８（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．６Ｈz）
3，7-ジメチル，6（ＲＳ），7（ＳＲ）メタノ-7-（3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物１３）
3，7-ジメチル，6（ＲＳ），7（ＳＲ）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１００mgのエチル3，7-ジメチル-6（ＲＳ），7（ＲＳ）-メタノ-7-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］，2（Ｅ），4（Ｅ）-ヘプタジエノエート（化合物４）、LiOH水溶液（1M溶液、１ml）、THF（４ml）およびメタノール（2ml）を用い、表記化合物を白色の固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．０１（１Ｈ，brs）、１．１８（１Ｈ，s）、１．２１（３Ｈ，s）、１．２３（３Ｈ，s）、１．２４（６Ｈ，s）、１．３３（３Ｈ，s）、１．６４（４Ｈ，s）、１．７０−１．８６（１Ｈ，m）、１．９７（３Ｈ，brs）、２．２９（３Ｈ，brs）、５．３１（１Ｈ，brs）、５．６８（１Ｈ，s）、６．３１（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．８Ｈz）、７．０９（２Ｈ，s）
3，7-ジメチル，6（ＲＳ），7（ＳＲ）メタノ-7-（3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（Z），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物１４）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１２mgのエチル3，7-ジメチル-6（ＲＳ），7（ＲＳ）-メタノ-7-［3，5，5，8，8-ペンタメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］，2（Ｚ），4（Ｅ）-ヘプタジエノエート（化合物１２）およびLiOH水溶液（1M水溶液、０．４ml）を用い、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．０１（１Ｈ，brs）、１．２０（１Ｈ，s）、１，２４（１２Ｈ，s）、１．３５（３Ｈ，s）、１．６６（４Ｈ，s）、１．７９−１．８９（１Ｈ，m）、２．３０（３Ｈ，brs）、２．８３（３Ｈ，brs）、５．３０（１Ｈ，brs）、５．５２（１Ｈ，s）、７．１０（２Ｈ，brs）、７．８１（１Ｈ，d，Ｊ＝１６．４Ｈz）
メチル3-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル）プロピオレート（化合物Ｎ）
エチル３−（５，５，８，８，−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）プロピオレート（化合物Ａ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、２．０g（１０mmol）の（４，４-ジメチルチオクロマン-６-イル）エチン、２ｇ（２１．３mmol）のメチルクロロホルメートおよび１１mmolのｎ-ブチルリチウムを用い、表記化合物を黄色の固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３１（６Ｈ，s）、１．９０−１．９７（２Ｈ，m）、３．００−３．０７（２Ｈ，m）、３．８３（３Ｈ，s）、７．０７（１Ｈ，d，Ｊ＝８．１Ｈz）、７．２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８，８．１Ｈz）、７．５７（１Ｈ，d，Ｊ＝１．８，Ｈz）
メチル3-［4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル）ブタ-2（Ｚ）-エノエート（化合物Ｏ）
エチル３−［５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］ブタ−２（Ｚ）−エノエート（化合物Ｂ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．６g（６．１mmol）のメチル3-［4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル］プロピオレート（化合物Ｎ）、２．１ｇ（１０．２４mmol）のＣｕＢｒ．ＤＭＳ、１８mmolのエーテル中メチルリチウムを用い、温度を−７８℃に維持しながら、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３３（６Ｈ，s）、１．９７（２Ｈ，t，Ｊ＝６．０Ｈz）、３．０３（２Ｈ，t，Ｊ＝６．０Ｈz）、３．５８（３Ｈ，s）、５．８７（１Ｈ，s）、６．９３（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．９，８．１Ｈz）、７．０５（１Ｈ，d，Ｊ＝８．１Ｈz）、７．２４（１Ｈ，d，Ｊ＝１．９Ｈz）
3-［4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル］ブタ-2（Ｚ）-エン-１-オール（化合物Ｐ）
３−［５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル］ブタ−２（Ｚ）−エン-１-オール（化合物Ｃ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．３mg（４．７mmol）のメチル3-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル）ブタ-２（Ｚ）-エノエート（化合物Ｏ）および１５mmolのジイソブチルアルミニウムヒドリドを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３４（６Ｈ，s）、１．９５−２．００（２Ｈ，m）、２．０８（３Ｈ，s）、３．０３−３．０５（２Ｈ，m）、４．１０（２Ｈ，d，Ｊ＝７．０Ｈz）、５．６７（１Ｈ，d，Ｊ＝７．０Ｈz）、６．８７（１Ｈ，dd，Ｊ＝２．０，８．１Ｈz）、７．０５（１Ｈ，d，Ｊ＝８．１Ｈz）、７．１７（１Ｈ，d，Ｊ＝２．０Ｈz）
3-メチル-2（ＲＳ），3（ＳＲ）-メタノ-3-［4，4-ジメチル−チオクロマン-6-イル］プロパン-１-オール（化合物Ｑ）
3-メチル-2（ＲＳ），3（ＳＲ）-メタノ-3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロパン-１-オール（化合物Ｄ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．２３g（４．５mmol）の3-［4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル］ブタ-2（Ｚ）-エン-1-オール（化合物Ｐ）、３．９５ｇ（２６．３mmol）のサマリウム、５２０mg（１．９２mmol）の塩化第二水銀および６．９５ｇ（２５．９mmol）のジヨードメタンを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．７５−０．８５（２Ｈ，m）、１．２０−１．３１（１Ｈ，m）、１．３２（６Ｈ，s）、１．９６（２Ｈ，t，Ｊ＝５．９Ｈz）、３．０１（２Ｈ，t，Ｊ＝５．９Ｈz）、３．１５−３．２９（２Ｈ，m）、７．００（２Ｈ，s）、７．３１（１Ｈ，s）
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１５）およびエチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル），2（Z），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１６）
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、２４５mg（０．９５mmol）の3-メチル-2（RS），3（RS）-メタノ-3-［4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル］プロパン-１-オール（化合物Ｑ）を用い、出発物質を異性体表記化合物（比率＝４（化合物１５）：１（化合物１６））に変換した。
化合物１５：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．０９（１Ｈ，t，Ｊ＝５．１Ｈz）、１．１７（１Ｈ，dd，Ｊ＝５．７，８．２Ｈz）、１．２５（３Ｈ，s）、１．２７（３Ｈ，t，Ｊ＝７．１Ｈz）、１．３２（３Ｈ，s）、１．３９（３Ｈ，s）、１．６７−１．７６（１Ｈ，m）、１．９２−１．９８（２Ｈ，m）、２．０１（３Ｈ，s）、２．９８−３．０４（２Ｈ，m）、４．１４（２Ｈ，q，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０．０，１５．５Ｈz）、５．６４（１Ｈ，s）、６．２０（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．５Ｈz）、６．９５（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８，８．１Ｈz）、７．０１（１Ｈ，d，Ｊ＝８．１Ｈz）、７．２０（１Ｈ，d，Ｊ＝１．８Ｈz）
化合物１６：
ＰＭＲ（ＣＤ3ＣＯＣＤ3）：δ１．１７−１．２２（２Ｈ，m）、１．２２（３Ｈ，t，Ｊ＝７．１Ｈz）、１．２６（３Ｈ，s）、１．３０（３Ｈ，s）、１．４０（３Ｈ，s）、１．６７（３Ｈ，s）、１．７７−１．８６（１Ｈ，m）、１．９０−１．９６（２Ｈ，m）、２．９７−３．０３（２Ｈ，m）、４．０９（２Ｈ，q，Ｊ＝７．１Ｈz）、５．２７（１Ｈ，dd，Ｊ＝９．９，１５Ｈz）、５．４７（１Ｈ，s）、６．９５（１Ｈ，d，Ｊ＝８．２Ｈz）、６．９８（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．７，８．２Ｈz）、７．７４（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．９Ｈz）。
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物１７）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１００mg（０．２８mmol）のエチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１５）およびLiOH水溶液（1M水溶液、０．４ml）を用い、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．１０（１Ｈ，t，Ｊ＝４．９Ｈz）、１．１９（１Ｈ，dd，Ｊ＝４．９，８．２Ｈz）、１．２５（３Ｈ，s）、１．３２（３Ｈ，s）、１．４（３Ｈ，s）、１．６９−１．７９（１Ｈ，m）、１．９５（２Ｈ，t，Ｊ＝６．５Ｈz）、２．０１（３Ｈ，s）、３．０１（２Ｈ，t，Ｊ＝６．５Ｈz）、５．２７（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０．０，１５．５Ｈz）、５．６６（１Ｈ，s）、６．２４（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．５Ｈz）、６．９５（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８，８．１Ｈz）、７．０１（１Ｈ，d，Ｊ＝８．１Ｈz）、７．２０（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８Ｈz）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチルチオクロマン-6-イル），2（Z），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物１８）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、３０mg（０．０８mmol）のエチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-チオクロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１６）およびLiOH水溶液（1M水溶液、０．５ml）を用い、表記化合物を白色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．１２（１Ｈ，t，Ｊ＝４．９Ｈz）、１．２２（１Ｈ，dd，Ｊ＝４．９，８．１Ｈz）、１．２８（３Ｈ，s）、１．３４（３Ｈ，s）、１．４１（３Ｈ，s）、１．７５（３Ｈ，s）、１．８２−１．９２（１Ｈ，m）、１．９５−２．０１（２Ｈ，m）、３．０３（２Ｈ，t，Ｊ＝５．９Ｈz）、５．２８（１Ｈ，dd，Ｊ＝１０．１，１５．７Ｈz）、５．５４（１Ｈ，s）、６．９７（１Ｈ，dd，Ｊ＝１．８，８．０Ｈz）、７．０３（１Ｈ，d，Ｊ＝８．０Ｈz）、７．２４（１Ｈ，d，Ｊ＝１．８Ｈz）、７．７３（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．７Ｈz）
メチル3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］プロピオレート（化合物Ｒ）
エチル-3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロピオレート（化合物Ａ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、１．８６g（１０mmol）の［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］エチン、２ｇ（２１．３mmol）のメチルクロロホルメートおよび１１mmolのｎ-ブチルリチウムを用い、表記化合物を黄色の固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３２（６Ｈ，s）、１．８２（２Ｈ，t，j＝５．６Ｈz）、３．８２（３Ｈ，s）、４．２２（２Ｈ，t，j＝５．６Ｈz）、６．７５（１Ｈ，d，j＝８．６Ｈz）、７．３０（１Ｈ，dd，j＝２．０，８．６Ｈz）、７．５３（１Ｈ，d，Ｊ＝２．０Ｈz）
メチル3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］ブタ-2（Z）-エノエート（化合物Ｓ）
エチル3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エノエート（化合物Ｂ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、温度を−７８℃に維持しならびに1.4ｇ（5.7mmol）のメチル3-（4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］プロピオレート（化合物Ｒ）、2.1g（10.24mmols）のCuBr.DMS、18mmolのエーテル中メチルリチウムを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３４（６Ｈ，s）、１．８５（２Ｈ，t，j＝５．４Ｈz）、２．１８（３Ｈ，s）、３．５８（３Ｈ，s）、４．２０（２Ｈ，t，j＝５．４Ｈz）、５．８５（１Ｈ，s）、６．７６（１Ｈ，d，j＝８．５Ｈz）、７．００（１Ｈ，dd，j＝２．２Ｈz，８．５Ｈz）
3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］ブタ-2（Z）-エン-１-オル（化合物Ｔ）
3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］ブタ-2（Z）-エン-1-オール（化合物Ｃ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、270mg（１．04mmol）のメチル3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］ブタ-2（Z）-エノエート（化合物Ｓ）および4mmolのジイソブチルアルミニウムヒドリドを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．３４（６Ｈ，s）、１．８５（２Ｈ，t，j＝５．４Ｈz）、２．０８（３Ｈ，s）、４．１２（２Ｈ，d，j＝６．２Ｈz）、４．２０（２Ｈ，d，j＝５．４Ｈz）、５．６７（１Ｈ，t，j＝６．２Ｈz）、６．７５（１Ｈ，d，j＝８．３Ｈz）、６．９２（１Ｈ，dd，j＝２．１，８．３Ｈz）、７．０８（１Ｈ，d，j＝２．１Ｈz）。
3-メチル-2（RS），3（SR）-メタノ-3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］プロパン-1-オール（化合物Ｕ）
3-メチル-2（RS），3（SR）-メタノ-3-［5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロナフタ-2-イル］プロパン-1-オール（化合物Ｄ）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、230mg（１mmol）の3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］ブタ-2（Z）-エン-1-オール（化合物Ｔ）、750mg（5mmol）の塩化第二水銀および1.35g（5mmol）のジヨードメタンを用い、表記化合物を無色の油として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ０．７４−０．８３（２Ｈ，m）、１．２２−１．２７（１Ｈ，m）、１．３３（３Ｈ，s）、１．３７（３Ｈ，s）、１．８３（２Ｈ，t，j＝５．４Ｈz）、３．１２−３．３４（２Ｈ，m）、４．１７（２Ｈ，d，Ｊ＝５．４Ｈz）、６．７２（１Ｈ，d，j＝８．３Ｈz）、７．０２（１Ｈ，dd，j＝２．２，８．３Ｈz）、７．２１（１Ｈ，d，j＝２．２Ｈz）。
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチルクロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１９）およびエチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチルクロマン-6-イル），2（Z），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物２０）
エチル3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8テトラヒドロナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、110mg（0.5mmol）の3-メチル-2（RS），3（SR）-メタノ-3-［4，4-ジメチル-クロマン-6-イル］プロパン-1-オール（化合物Ｕ）を用い、異性体表記化合物を4（化合物１９）：１（化合物２０）の比率で得た。
化合物１９：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．０７（１Ｈ，t，Ｊ＝４．７Ｈz）、１．１５（１Ｈ，dd，Ｊ＝４．７，８．２Ｈz）、１．２６（３Ｈ，）、１．２６（３Ｈ，t，j＝７．１Ｈz）、１．３１（３Ｈ，s）、１．３８（３Ｈ，s）、１．６５−１．７４（１Ｈ，m）、１．８１（２Ｈ，t，Ｊ＝５．４Ｈz）、１．９９（３Ｈ，s）、４．１３（２Ｈ，q，j＝７．１Ｈz）、４．１７（２Ｈ，t，j＝５．４Ｈz）、５．２２（１Ｈ，dd，j＝９．９，１５．６Ｈz）、５．６３（１Ｈ，s）、６．１９（１Ｈ，d，j＝１５．６Ｈz）、６．７０（１Ｈ，d，j＝８．３Ｈz）、６．９６（１Ｈ，dd，j＝２．２，８．３Ｈz）、７．１０（１Ｈ，d，Ｊ＝２．２Ｈz）。
化合物２０：
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．０７（１Ｈ，t，j＝４．７Ｈz）、１．１７（１Ｈ，dd，j＝４．７，８．２Ｈz）、１．２５（３Ｈ，s）、１．２９（３Ｈ，t，j＝７．１Ｈz）、１．３１（３Ｈ，s）、１．３７（３Ｈ，s）、１．６８（３Ｈ，brs）、１．７５−１．８５（３Ｈ，m）、４．１２−４．２１（４Ｈ，m）、５．２１（１Ｈ，dd，j＝８．９，１５．８Ｈz）、５．４７（１Ｈ，s）、６．７０（１Ｈ，d，j＝８．３Ｈz）、６．９７（１Ｈ，dd，j＝２．２，８．３Ｈz）、７．１１（１Ｈ，d，j＝２．２Ｈz）、７．７２（１Ｈ，d，Ｊ＝１５．８Ｈz）。
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（4，4-ジメチル-クロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２１）
3，7-ジメチル，6（RS），7（SR）メタノ-7-（5，5，8，8-テトラメチル-5，6，7，8-テトラヒドロ-ナフタ-2-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエン酸（化合物２）の製造に用いたと同じ一般法を用いたが、この一般法に代えて、21mg（0.06mmol）のエチル3，7-ジメチル，6（RS），7（RS）メタノ-7-（4，4-ジメチル-クロマン-6-イル），2（E），4（E）-ヘプタジエノエート（化合物１９）およびLiOH水溶液（1M水溶液、0.4ml）を用いて、白色固体として表記化合物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣl3）：δ１．１０（１Ｈ，t，j＝４．９Ｈz）、１．１８（１Ｈ，dd，j＝４．９，８．１Ｈz）、１．２６（３Ｈ，s）、１．３２（３Ｈ，s）、１．４０（３Ｈ，s）、１．６７−１．７９（１Ｈ，m）、１．８２（２Ｈ，t，j＝５．８Ｈz）、２．００（３Ｈ，s）、４．１７（２Ｈ，t，j＝５．８Ｈz）、５．２８（１Ｈ，dd，j＝９．９，１５．４Ｈz）、５．６５（１Ｈ，s）、６．２２（１Ｈ，d，j＝１５．４Ｈz）、６．７２（１Ｈ，d，j＝８．３Ｈz）、６．９７（１Ｈ，dd，j＝２．１，８．３Ｈz）、７．１０（１Ｈ，d，j＝２．１Ｈz）。

Claims (40)

  1. 式１：
    Figure 0004052668
    [式中、Ｚは、式２または式３で示される基から選択される：
    Figure 0004052668
    Ｙは、１個または２個のＲ4基により置換されていてよい炭素数３〜８のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、もしくはＹは、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル(これらの基は、１個または２個のＲ4基により置換されていてよい。)から選択され、２価のＹ基は、隣接する炭素上でＺおよび−ＣＲ1＝ＣＲ1−ＣＲ1＝ＣＲ1により置換されており、但し、Ｚが式２で示される基である場合は、Ｙは１個または２個のＲ 4 基により置換されており；
    Ｘは、Ｓ、ＯまたはＮＲ5であり；
    ｎは、１または２であり；
    Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｒ4は、低級アルキル、フルオロアルキルまたはハロゲンであり；
    Ｒ5は、水素または低級アルキルであり；
    Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
    Figure 0004052668
    またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である。]
    で示される化合物。
  2. Ｙはシクロプロピルである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙはフェニルである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｙは、ピリジル、チエニルおよびフリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. Ｚは式２で示される基である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｚは式３で示される基である請求項１に記載の化合物。
  7. Ｂは、ＣＯＯＨまたはその薬理学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ8若しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ1はＨまたはメチルである請求項１に記載の化合物。
  9. Ｚは式２で示される基であり、ｎは２である請求項１に記載の化合物。
  10. Ｚは式３で示される基であり、ＸはＳまたはＯである請求項１に記載の化合物。
  11. 式：
    Figure 0004052668
    [式中、Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
    Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
    Figure 0004052668
    またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である。]
    で示される化合物。
  12. Ｒ2は、メチルである請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｂは、ＣＯＯＨまたはその薬理学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ8若しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である請求項１２に記載の化合物。
  14. シクロプロピル基は、テトラヒドロナフタレン核の２位に結合している請求項１３に記載の化合物。
  15. ▲4２重結合での配置は、トランスである請求項１４に記載の化合物。
  16. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はテトラヒドロナフタレン核の３位に結合し、シクロプロパン環での配置はトランスであり、▲2２重結合での配置はトランスである請求項１５に記載の化合物。
  17. ＢはＣＯＯＨである請求項１６に記載の化合物。
  18. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項１６に記載の化合物。
  19. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はテトラヒドロナフタレン核の３位に結合し、シクロプロパン環での配置はトランスであり、▲2２重結合での配置はシスである請求項１５に記載の化合物。
  20. ＢはＣＯＯＨである請求項１９に記載の化合物。
  21. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項１９に記載の化合物。
  22. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はテトラヒドロナフタレン核の３位に結合し、シクロプロパン環での配置はシスであり、▲2２重結合での配置はトランスである請求項１５に記載の化合物。
  23. ＢはＣＯＯＨである請求項２２に記載の化合物。
  24. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項２２に記載の化合物。
  25. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はテトラヒドロナフタレン核の３位に結合し、シクロプロパン環での配置はシスであり、▲2２重結合での配置はシスである請求項１５に記載の化合物。
  26. ＢはＣＯＯＨである請求項２５に記載の化合物。
  27. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項２５に記載の化合物。
  28. 式：
    Figure 0004052668
    [式中、ＸはＳまたはＯであり；
    Ｒ2は、水素または低級アルキルであり；
    Ｒ3は、水素または低級アルキルであり；
    Ｂは、水素、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ8、ＣＯＮＲ9Ｒ10、−ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＲ11、ＣＨ2ＯＣＯＲ11、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ12)2、
    Figure 0004052668
    またはトリ低級アルキルシリルであり、Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、またはフェニルもしくは低級アルキルフェニルであり、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ11は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ12は低級アルキルであり、Ｒ13は炭素数２〜５の２価アルキル基である。]
    で示される化合物。
  29. ＸはＳである請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ2はメチルである請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｂは、ＣＯＯＨまたはその薬理学的に許容し得る塩、ＣＯＯＲ8若しくはＣＯＮＲ9Ｒ10である請求項３０に記載の化合物。
  32. シクロプロピル基は、チオクロマン核の６位に結合している請求項３１に記載の化合物。
  33. ▲4２重結合での配置はトランスである請求項３２に記載の化合物。
  34. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はチオクロマン核の７位に結合し、シクロプロパン環での配置はトランスであり、▲2２重結合での配置はトランスである請求項３３に記載の化合物。
  35. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はチオクロマン核の７位に結合し、シクロプロパン環での配置はシスであり、▲2２重結合での配置はトランスである請求項３４に記載の化合物。
  36. ＢはＣＯＯＨである請求項３５に記載の化合物。
  37. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項３５に記載の化合物。
  38. ＢはＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3またはＣＯＯＣ2Ｈ5であり、Ｒ3はチオクロマン核の７位に結合し、シクロプロパン環での配置はシスであり、▲2２重結合での配置はシスである請求項３３に記載の化合物。
  39. ＢはＣＯＯＨである請求項３８に記載の化合物。
  40. ＢはＣＯＯＣ2Ｈ5である請求項３８に記載の化合物。
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