NO312586B1 - Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet - Google Patents

Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO312586B1
NO312586B1 NO19992871A NO992871A NO312586B1 NO 312586 B1 NO312586 B1 NO 312586B1 NO 19992871 A NO19992871 A NO 19992871A NO 992871 A NO992871 A NO 992871A NO 312586 B1 NO312586 B1 NO 312586B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
compound
alkyl
compounds
retinoid
Prior art date
Application number
NO19992871A
Other languages
English (en)
Other versions
NO992871L (no
NO992871D0 (no
Inventor
Vidyasagar Vuligonda
Alan T Johnson
Roshantha A Chandraratna
Original Assignee
Allergan Sales Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25070815&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO312586(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Sales Inc filed Critical Allergan Sales Inc
Publication of NO992871D0 publication Critical patent/NO992871D0/no
Publication of NO992871L publication Critical patent/NO992871L/no
Publication of NO312586B1 publication Critical patent/NO312586B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/548—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/08—Naphthothiopyrans; Hydrogenated naphthothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Det er beskrevet forbindelser med formel. hvor symbolene har betydningene angitt i beskrivelsen, og disse har retinoid, retinoid antagonist og/eller retinoid invers-agonist-lignende biologisk aktivitet.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser med retinoid-lignende, retinoid antagonist og/eller retinoid invers-agonist-lignende biolgisk aktivitet. Disse bindes til retinoidreseptorene og som har retinoid-lignende, retinoid antagonist eller retinoid invers agonist-lignende biologisk aktivitet.
Forbindelser som har retinoidlignende aktivitet er velkjent innenfor fagområdet og er beskrevet i et antall US og andre patenter og i vitenskapelige publikasjoner. Det er generelt og akseptert innenfor fagområdet at retinoid-lignende aktivitet er nyttig for behandling av dyr fra pattedyrarter, inkludert mennesker, for leging eller lindring av symptomer og tilstander i en mengde sykdommer og tilstander. Med andre ord er det generelt akseptert innenfor fagområdet at farmasøytiske sammensetninger med en retinoid-lignende forbindelse eller forbindelser som aktiv ingrediens er nyttig som regulatorer for celleproliferasjon og differensiering, og spesielt som midler for behandling av hudrelaterte sykdommer, inkludert, aktin keratoser, arsenikk keratoser, inflammatorisk og ikke-inflammatorisk akne, psoriasis, ichtyoser og andre keratiniserings- og hyperproliferative forstyrrelser i hud, eksem, atopisk dermatitt, Darriers sykdom, lichen planus, forhindring og reversering av glukokortikoidskade (steroid atrofi), som et topisk anti-mikrobielt middel, som hud antipigmenteringsmidler og for å behandle og reversere effekter av alder og fotoskade på hud. Retinoid-forbindelser er også nyttige for forhindring og behandling av tilstander ved cancer og pre-cancer, inkludert, pre-maligne og maligne hyperproliferative sykdommer så som cancer i bryst, hud, prostata, cervix, uterus, tarm, blære, luftrør, mave, lunge, larynx, oral hulrommet, blod og lymfesystem, metaplasi, dysplasi, neoplasi, leukoplaki og papilloma i slimhinnemembraner og for behandling av Kaposis sarkom. I tillegg kan retinoid-forbindelser bli anvendt som midler for å behandle sykdommer i øyet, inkludert, men uten å være begrenset til, proliferativ vitreoretinopati (PVR), løsning av hornhinne, tørre øyne og andre netthinnepatier, samt for behandling og forhindring av forskjellige kardiovaskulære sykdommer, inkludert, uten begrensning, sykdommer assosiert med lipidmetabolisme så som dyslipidemier, forhindring av post-angioplasti restenose og som et middel for å øke nivå av sirkulerende vevsplasminogen aktivator (TPA). Andre anvendelser for retinoid-forbindelser innbefatter forhindring og behandling av tilstander og sykdommer assosiert med human papillomavirus (HPV), inkludert vorter og genitalvorter, forskjellig inflammatoriske sykdommer så som lungefibrose, ileitis, colitis og Crohns sykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og slag, uriktig hypofysefunksjon, inkludert utilstrekkelig produksjon av veksthormon, modulering av apoptose, inkludert både induksjon av apoptose og inhibisjon av T-celleaktivert apoptose, gjenopprettelse av hårvekst, inkludert kombinasjonsterapier med foreliggende forbindelser og andre midler så som Minoxidil<®>, sykdommer assosiert med immunsystemet, inkludert anvendelse av foreliggende forbindelser som immun-suppresserende midler og immunstimulerende midler, modulering av organtrans-plantatavstøtning og lette sårleging, inkludert modulering av chelose.
Europeisk patentsøknad nr. 0 210 929 (publisert 4. februar 1987) beskriver polycykliske forbindelser som angis å ha visse retinoid-lignende, eller beslektet biologisk aktivitet. US-patent nr. 4.980.369, 5.006.550, 5.015.658, 5.045.551, 5.089.509, 5.134.159, 5.162.546, 5.234.926, 5.248.777, 5.264.578, 5.272.156, 5.278.318, 5.324.744, 5.346.895, 5.346.915, 5.348.972, 5.348.975, 5.380.877, 5.399.561 og 5.407.937 (samme søker som foreliggende søknad) og patenter og publikasjoner sitert deri, beskriver eller vedrører kroman, tiokroman og 1,2,3,4-tetrahydrokinolinderivater som har retinoid-lignende biologisk aktivitet.
US-patent nr. 5.130.335; 5.324.840; 5.344.959; 5.451.605; 5.455.265; 5.470,999; 5.475.022; 5.475.113; 5.489.584; 5.514.825; 5.543.534; (samme søker som foreliggende søknad) og patenter og publikasjoner sitert deri, beskriver eller vedrører 5,6,7,8-tetrahydronaftalen eller naftalenderivater som har retinoid-lignende biologisk aktivitet.
Flere inngitte søknader og nylig utstedte patenter med samme søker som foreliggende søknad er rettet mot ytterligere forbindelser med retinoid-lignende aktivitet.
Til tross for at farmasøytiske sammensetninger inneholdende retinoider har godt begrunnede anvendelser (som demonstrert ved foregående sitering av patenter og publikasjoner fra den voluminøse litteraturen som er rettet mot dette emnet) forårsaker retinoider også et antall uønskede bivirkninger på terapeutiske dose-nivåer, inkludert hodepine, teratogenese, mukokutanøs toksisitet, muskuloskjelett toksisitet, dyslipidemier, hudirritasjon, hodepine og hepatotoksisitet. Disse bivirk-ningene begrenser aksepterbarheten og anvendelsen av retinoider for behandling av sykdom.
Det er nå generelt kjent innenfor fagområdet at to hovedtyper av retinoid-reseptorer eksisterer i pattedyr (og andre organismer). To hovedtyper eller familier av reseptorer er henholdsvis betegnet RAR og RXR. Innenfor hver type er det subtyper; i RAR-familien er subtypene betegnet RARa, RARp og RARY, i RXR er subtypene: RXRa, RXBP og RXRY. Det er også blitt bestemt innenfor fagområdet at fordelingen av de to hoved retinoid-reseptortypene, og av flere subtyper ikke er ensartet i de forskjellige vevene og organene til pattedyrorganismer. Derimot er det generelt akseptert innenfor fagområdet at mange uønskede bivirkninger ved retinoid-ene blir mediert av en eller flere RAR-reseptor subtyper. Blant forbindelser med agonist-lignende aktivitet ved retinoid-reseptorene, spesifisitet eller selektivitet for en av hovedtypene eller familiene, og til og med spesifisitet eller selektivitet for en eller flere subtyper innenfor en familie av reseptorer, er ansett å være en ønsket farmakologisk egenskap. Noen forbindelser blir bundet til en eller flere RAR-reseptor subtyper, men utløser ikke responsen som blir utløst av agonister av samme reseptorer. En forbindelse som blir bundet til en biologisk reseptor, men som ikke utløser en agonist-lignende respons blir vanligvis betegnet en antagonist. "Effekt" av forbindelsene på retinoid-reseptorene kan falle inn under et område som ikke har noen effekt (inaktiv forbindelse, verken agonist eller antagonist), og forbindelsen kan utløse en agonist-lignende respons på alle reseptor subtypene (pan-agonist), eller en forbindelse kan være en del-agonist og/eller del-agonist av visse reseptor subtyper dersom forbindelsen blir bundet til, men ikke aktiverer visse reseptor subtype eller subtyper, men som utløser en agonist-lignende respons i andre reseptor subtype eller subtyper. En pan-antagonist er en forbindelse som blir bundet til alle kjente retinoid-reseptorer, men som ikke utløser en agonist-lignende respons i noen av reseptorene.
Tidlig er det fremkommet en to-stadig modell for visse reseptorer, inkludert ovennevnte retinoid-reseptorer. I denne modellen blir en likevekt postulert å eksistere mellom inaktive reseptorer og spontant aktive reseptorer som har evne til å bli koplet med et G-protein i fravær av en ligand (agonist). I denne modellen skifter såkalte "invers agonister" likevekten mot de inaktive reseptorene, og frembringer totalt en inhibitorisk effekt. Nøytral antagonist tilveiebringer ikke reseptor-likevekt, men har evne til å konkurrere for reseptorene med både agonister (ligander) og med inverse agonister.
Det er nylig blitt oppdaget og beskrevet i innleverte søknader med samme søker som foreliggende oppfinnelse at ovennevnte retinoid-antagonist og/eller invers agonist-lignende aktivitet til en forbindelse også er en nyttig egenskap, i det en slik antagonist eller invers antagonist-lignende forbindelse kan bli anvendt for å blokkere visse uønskede bivirkninger ved retinoider, virke som antidoter ved retinoidoverdose eller forgiftning, og kan i seg selv ha andre farmasøytiske anvendelser. Med hensyn på publiserte vitenskapelig- og patentlitteratur innenfor dette området beskriver publisert PCT-søknad WO 94/14777 visse heterocykliske karboksylsyrederivater som blir bundet til RAR retinoid-reseptorer og sies å være nyttig for behandling av visse sykdommer eller tilstander, så som akne, psoriasis, leddgikt og virale infeksjoner. En lignende beskrivelse som kommer av artikkelen til Yoshimura et al., J Med. Chem. 1995, 38,3163-3173. Kanekoetal. Med. Chem Res. (1991) 1:220-225; Apfel et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA Vol 89 pp 7129-7133, august 1992 Cell Biology; Eckhardt et al. Toxicology Letters, 70 (1994) 299-308; Keidel et al. Molecular and Cellular Biology, Vol 14, nr. 1, januar 1994, p 287-298; og Eyrolles et al. J. Med. Chem. 1994, 37,1508-1517 beskriver forbindelser med antagonist-lignende aktivitet ved en eller flere RAR retinoid-subtyper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen
hvor Xi er -C(R1)2-C(Ri)2> -C(R1)2-0- eller -C^k-S-;
Ri er uavhengig H eller alkyl med 1 til 6 karboner;
R3 er hydrogen;
R4 er (R5)p-fenyl eller (R5)p-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er valgt fra tienyl eller pyridyl;
p er et tall med verdiene 0-3;
R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner: Y er fenyl;
B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8;
R8 er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen
hvor Ri er uavhengig H eller alkyl med 1 til 6 karboner;
R3 er hydrogen;
R4 er (R5)p-fenyl eller (R5)p-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller tienyl;
p er et tall med verdiene 0-3;
R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner;
B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller COOR8 R8 er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen
R3 er hydrogen;
R4 er (R5)p-fenyl eller (R5)p-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller tienyl;
p er et tall med verdiene 0-3;
R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner;
B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller COOR8;
R8 er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av hudrelaterte sykdommer, inkludert, uten begrensning, aktin keratoser, arsenikk keratoser, inflammatorisk og ikke-inflammatorisk akne, psoriasis, ichtyoser og andre keratiniserings- og hyper-proliferativ forstyrrelser i hud, eksem, atopisk dermatitt, Darriers sykdom, lichen planus, forhindring og reversering av glukokortikoidskade (steroid atrofi), som topisk anti-mikrobiell, som hud anti-pigmenteringsmidler og for å behandle og reversere effekter av alder og fotoskade på hud. Forbindelsene er også nyttige for forhindring og behandling av tilstander ved cancer og pre-cancer, inkludert, pre-maligne og maligne hyperproliferative sykdommer så som cancer i bryst, hud, prostata, cervix, uterus, tarm, blære, luftrør, mave, lunge, larynx, oral hulrommet, blod og lymfesystem, metaplasi, dysplasi, neoplasi, leukoplaki og papilloma i slimhinnemembraner og for behandling av Kaposis sarkom. I tillegg kan foreliggende forbindelser bli anvendt som midler for behandling av sykdommer i øyet, inkludert, uten begrensning, proliferativ vitreoretinopati (PVR), løsning av hornhinne, tørre øyne og andre netthinnepatier, samt for behandling og forhindring av forskjellige kardiovaskulære sykdommer, inkludert, uten begrensning, sykdommer assosiert med lipidmetabolisme så som dyslipidemier, forhindring av post-angioplasti restenoser og som et middel for å øke nivå av sirkulerende vevsplasminogen aktivator (TPA). Andre anvendelser av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter forhindring og behandling av tilstander og sykdommer assosiert med human papillomavirus (HPV), inkludert vorter og genitalvorter, forskjellig inflammatoriske sykdommer så som lungefibrose, ileitis, colitis og Crohns sykdom, neurodegenerative sykdommer så som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og slag, uriktig hypofysefunksjon, inkludert utilstrekkelig produksjon av veksthormon, modulering av apoptose, inkludert både induksjon av apoptose og inhibisjon av T-celleaktivert apoptose, gjenopprettelse av hårvekst, inkludert kombinasjonsterapier med foreliggende forbindelser og andre midler så som Minoxidil<®>, sykdommer assosiert med immunsystemet, inkludert anvendelse av foreliggende forbindelser som immunsuppresive midler og immunstimulerende midler, modulering av organtransplantatavstøtning og lette leging av sår, inkludert modulering av chelose.
Alternativt er de forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som virker som antagonister eller inverse agonister av en eller flere retinoid-reseptor subtyper nyttige for å forhindre visse uønskede bivirkninger ved retinoider som blir administrert for behandling eller forhindring av visse sykdommer eller tilstander. For dette formålet kan retinoid antagonist og/eller invers agonistforbindelser ifølge oppfinnelsen bli administrert sammen med retinoider. Retinoid antagonist og inverse agonist forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også nyttige for behandling av akutt eller kronisk toksisitet som er et resultat av overdose eller forgiftning med retinoid medikamenter eller vitamin A.
Biologisk aktivitet, administreringsmåter
Analyse for retinoid-lignende eller retinoid-antagonist eller invers agonist-lignende biologisk aktivitet
Et klassisk mål på retinsyreaktivitet innbefatter måling av effektene til retinsyre på ornitindekarboksylase. Det opprinnelige arbeid med korrelering mellom retinsyre og redusert celleproliferasjon ble utført av Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201. Referansen beskriver at ornitindekarboksylase (ODC) aktiviteten økte før polyaminbiosyntesen. Det er blitt beskrevet andre steder at økninger i polyaminsyntesen kan bli korrelert eller assosiert med cellulær prolifera-sjon. Hvis ODC-aktiviteten var mulig å inhibere kunne celle hyperproliferasjonen bli modulert. Til tross for at tilfeller med ODC-aktivitet økninger er ukjent, er det kjent at 12-0-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA) induserer ODC-aktiviteten. Retinsyre inhiberer denne induksjon av ODC-aktiviteten ved TPA. En analyse som i vesentlig grad tilsvarer prosedyren beskrevet i Cancer Research: 1662-1670, 1975 kan bli anvendt for å demonstrere inhibisjon av TPA-induksjon av ODC av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. "IC6o" er den konsentrasjon av testforbindelsen som forårsaker 60% inhibisjon i ODC-analyse. Analogt med dette er "IC8o" f.eks konsentrasjon av testforbindelsen som forårsaker 80% inhibisjon av ODC-analysen.
Andre analyser beskrevet nedenfor måler evnen som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har til å bli bundet, og/eller aktivere forskjellige retinoid-reseptor subtyper. Når i disse analysene en forbindelse bindes til en gitt reseptor subtype og aktiverer transkripsjonen av et reportergen gjennom den subtypen, blir forbindelsen betraktet å være en agonist av den reseptor subtypen. Likeledes blir en forbindelse betraktet å være en antagonist av en gitt reseptor subtype dersom forbindelsen ikke forårsaker betydelig transkripsjonen aktivering av reseptorregulert supportergen i den nedenfor angitte ko-transfusjonsanalysen, med til tross for dette bindes til reseptoren med en Kd-verdi som er mindre enn omtrent 1 \ im. I de nedenfor beskrevne analyser kan evnen som forbindelsene har til å binde til RARa, RARp, RARY, RXRa, RXRp og RXRr reseptorene, og evnen eller den manglende evnen som forbindelsene har til å aktivere transkripsjonen av et reportergen gjennom disse reseptor subtypene, bli testet.
En kimerisk reseptor transaktiveringsanalyse som testet for agonist-lignende aktivitet i RARa, RARp, RARy, RXRa reseptor subtypene, og som er basert på arbeidet publisert av Feigner P.L. og Holm M. (1989) Focus, 11 2 er beskrevet i detalj i US-patent nr. 5.455.265 beskrivelsen som herved er inkorporert som referanse.
En holoreseptor transaktiveringsanalyse og en ligand bindingsanalyse som måler antagonist/agonist-lignende aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller deres evne til å bli bundet til flere retinoid-reseptor subtyper, er beskrevet i publisert PCT-søknad nr. WO W093/11755 (spesielt s. 30-33 og 37-41) publisert 24. juni 1993, idet beskrivelsen også er inkorporert heri som referanse. En beskrivelse av holoreseptor transaktiveringsanalysen er også angitt nedenfor.
Holoreseptor transaktiveringsanalyse
CV1-celler (5.000 celler/brønn) ble transfektert med et RAR reporter plasmid MTV-TREp-LUC (50 ng) sammen med ett av RAR-ekspresjonsvektorene (10 ng) i et automatisert 96-brønn format ifølge kalsiumfosfatprosedyren til Heyman et al. Cell
68, 397-406, (1992). For RXRa og RXRY transaktiveringsanalyser, et RXR-responsivt reporter plasmid CRBPII-tk-LUC (50 ng) sammen med hensiktsmessig RXR-ekspre-sjonsvektorer (10 ng) ble anvendt vesentlig som beskrevet av Heyman et al. ovenfor og Allegretto et al. J. Biol. Chem. 268, 26625-26633. For RXRB transaktiveringsanalyser ble et RXR-responsivt reporter plasmid CPRE-tk-LUC (50 mg) sammen med RXRp- ekspresjonsvektor (10 mg) anvendt som beskrevet ovenfor. Disse reporterene inneholder DRI-elementer fra human CRBPII og visse DRI elementer fra promoteren. (Se Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, pp 319-349, Raven Press Ltd., New York og Heyman et al., sitert ovenfor)
(1,8). En (3-galaktosidase (50 ng) ekspresjonsvektor ble anvendt som en indre kontroll i transfeksjoner for å normalisere for variasjoner i transfeksjonseffektiviteten. Cellene ble transfektert i triplikat i 6 timer, etterfulgt av inkubasjon med retinoider i 36 timer, og ekstraktene ble analysert for luciferase og p-galaktosidaseaktiveter. Den detaljerte eksperimentelle prosedyren for holoreseptor transaktiveringer er blitt beskrevet i Heyman et al. sitert ovenfor. Resultatene oppnådd i denne analysen er uttrykt i EC5o-antall, som de også er i kimerisk reseptor transaktiveringsanalysen. Heyman et al. Cell 68, 397-406, Allegretto et al. J. Biol. Chem. 268, 26625-26633, og Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology, chemistry and Medicine, pp 319-349,
Raven Press Ltd., New York, er inkorporert heri som referanse. Resultatene av ligand bindingsanalysen er uttrykt i Kd-nummere. (Se Cheng et al. Biochemical Pharmacology Vol 22 pp 3099-3108, inkorporert heri som referanse).
Tabell 1 viser resultatene av ligand bindingsanalysen forvisse eksempelvise forbindelser ifølge oppfinnelsen for reseptor subtypene i RAR-gruppen.
Invers agonister er ligander som har evne til å inhibere basal reseptor-aktiviteten til reseptorer uten ligand. Nylig er retinoisk syrereseptorer (RAR) blitt vist å reagere overfor retinoid invers agonister for regulering av basal gentranskripsjonell aktivitet. Biologiske effekter assosiert med retinoid inverse agonister er forskjellige fra de til retinoid agonister eller antagonister. RAR invers agonister, men ikke RAR nøytrale antagonister, forårsaker en dose-avhengig inhibisjon av protein MRP-8 i dyrkede humane keratinocytter differensiert med serum. MRP-8 er en spesifikk markør på celledifferensiering og som også er meget uttrykt i psoriasis epidermis, men som ikke er detekterbar i normal human hud. Retinoid reverse agonister tilveiebringer en unik måte for behandling av sykdommer så som psoriasis.
Aktiviteten til retinoid inverse agonister kan bli testet ifølge prosedyren til Klein et al. J. Biol. Chem. 271, 22692-22696 (1996) som er inkorporert heri som referanse.
I denne analysen kan retinoid inverse agonister undertrykke basal aktiviteten til en RARy-VP-16 kimerisk reseptor hvor den konstituivt aktive domenen til herpes simplex virus (HSV) VP-16 er fusjonert til N-terminale enden til RARy. CV-1 cellene blir ko-transfektert med RARy-VP-16, en ER-RXRa kimerisk reseptor og et ERE-tk-Luc kimerisk reportergen for å produsere et basalt nivå av luciferaseaktivitet, som vist av Nagpal et al. EMBO J. 12, 2349-2360 (1933) uttrykt heri som referanse. Retinoid invers agonister har evne til å inhibere basal luciferaseaktiviteten i disse cellene på en doseavhengig måte og IC50 målt. I denne analyse hadde forbindelse 2 en IC5o på 1,0 nM.
Administrasjonsmåler
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert systemisk eller topisk, avhengig av slike betraktninger som tilstanden som blir behandlet, behovet for sete-spesifikk behandling, mengde av medikament som skal bli administrert og et antall andre betraktninger.
Ved behandling av dermatoser er det generelt foretrukket å administrere medikamentet topisk, til tross for at i visse tilfeller så som behandling av alvorlig cystisk akne eller psoriasis, kan oral administrering også bli anvendt. En hvilken som helst vanlig topisk formulering så som en oppløsning, suspensjon, gel, salve og lignende kan bli anvendt. Preparering av slike topiske formuleringer er omfattende beskrevet innenfor fagområdet for farmasøytiske formuleringer som eksemplifisert, f.eks i Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. For topisk applikasjon kan disse forbindelsene også bli administrert som et pulver eller en spray, spesielt i aerosol form. Dersom medikamentet skal bli administrert systemisk kan det bli bearbeidet til pulver, piller, tablett eller lignende eller som en sirup eller eliksir egnet for oral administrering. For intravenøs eller intraperitoneal administrering vil forbindelsen bli preparert som en oppløsning eller suspensjon som kan bli administrert ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være nyttig å formulere disse forbindelsene ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være nyttig å formulere disse forbindelsene i suppositorieform eller formulering med utvidet frigjøring for deponering under huden eller intramuskulær injeksjon.
Andre medikamenter kan bli tilsatt til en slik topisk formulering for slike sekundære formål som behandling av hudtørrhet; tilveiebringe beskyttelse overfor lys; andre medisineringer for behandling av dermatose; medikamenter for forhindring av infeksjon, redusering av irritasjon, betennelse og lignende.
Behandling av dermatoser eller andre indikasjoner som er kjente eller oppdaget å være mottagelige for behandling med retinsyre-lignende forbindelser vil bli oppnådd ved administrering av den terapeutiske effektive dosen av en eller flere forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjonen som tilveiebringer reduksjon av den bestemte tilstand eller hemmer utviklingen derav. I visse tilfeller kan forbindelsen potensielt bli anvendt på profylaktisk måte for å forhindre at en bestemt tilstand begynner.
En nyttig terapeutisk eller profylaktisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til tilstand og i visse tilfeller kan den variere med hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er og pasientens mottagelighet for behandling. Følgelig vil ingen enkel konsentrasjon være nyttig, men vil kreve modifikasjon avhengig av enkelthetene ved sykdommen som blir behandlet. Slike konsentrasjoner kan bli oppnådd gjennom rutinemessig eksperimentering. For behandling av f .eks akner, eller lignende dermatoser, vil en formulering inneholdende mellom 0,01 og 1,0 mg pr ml formulering utgjøre en terapeutisk effektiv konsentrasjon for total applikasjon. Hvis administrert systemisk vil en mengde mellom 0,01 og 5 mg pr kg pr dag kroppsvekt være ventet å gi et terapeutisk resultat ved behandling av mange sykdommer hvor disse forbindelsene er nyttige.
Delvis eller pan retinoid antagonist og/eller retinoid inverse agonistforbindelser ifølge oppfinnelsen, når anvendt for å dra nytte av deres antagonist og/eller invers agonistegenskap, kan bli ko-administrert til pattedyr, inkludert mennesker, med retinoid agonister og, med hjelp av farmakologisk selektivitet eller sete-spesifikk levering, fortrinnsvis forhindring av de uønskede effektene til visse retinoid agonister. Antagonist og/eller invers agonist forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt for å behandle vitamin A overdose, akutt eller kronisk som enten er et resultat av omfattende inntak av vitam A supplementer eller fra inntak fra lever fra visse fiskesorter og dyr som inneholder høye nivåer av vitamin A. Antagonist og/eller invers agonist forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også bli anvendt for å behandle akutt eller kronisk toksisitet forårsaket av retinoid medikamenter. Det er blitt vist innenfor fagområdet at toksisiteter obervert med hypervitaminose A syndrom (hodepine, hudpeeling, bentoksisitet, dyslipidemier) er lik eller identisk med toksisiteter observert med andre retinoider, som tyder på en felles biologisk årsak, dvs RAR aktivering. På grunn av at antagonist eller invers agonist forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse blokkerer eller reduserer RAR aktiveringen, er de egnet for behandling av de foregående toksisitetene.
For terapeutiske applikasjoner i pattedyr kan antagonisten og/eller invers agonist forbindelser ifølge oppfinnelsen bli administrert enteralt eller topisk som en antidot for vitamin A eller antidot for retinoid toksisiteten som er resultat av overdose eller forlenget eksponering, etter at inntaket av den årsaksgivende faktoren (vitamin A, vitamin A forløper eller annen retinoid) er blitt avsluttet. Alternativt blir antagonist og/eller invers agonistforbindelser ifølge oppfinnelsen administrert sammen med retinoid medikamenter, i situasjoner hvor retinoidet tilveiebringer en terapeutisk fordel, og for den ko-administrerte antagonisten og/eller inverse agonist forbindelsen lindrer eller eliminerer en eller flere uønskede bivirkninger til retinoidet. For denne anvendelsestypen kan antagonisten og/eller invers agonist forbindelse bli administrert på en sete-spesifikk måte, f.eks som en topisk påført krem eller vann mens det ko-administrerte retinoidet kan bli gitt enteralt. For terapeutiske applikasjoner blir antagonistforbindelsene ifølge oppfinnelsen, som retinoid agonist forbindelsene, inkorporert i farmasøytisk sammensetninger, så som tabletter, piller, kapsler, oppløs-ninger, suspensjoner, kremer, salver, geler, vann og lignende, ved anvendelse av slike farmasøytiske akseptable eksipienter og bærere som i seg selv er velkjente innenfor fagområdet. For topisk applikasjon kan antagonist og/eller invers agonist forbindelser ifølge oppfinnelsen også bli administert som et pulver eller en spray, spesielt i aerosolform. Dersom medikamentet skal bli administrert systemisk kan det bli fremstilt som et pulver, en pille, en tablett eller lignende, eller som en sirup eller eliksir egnet for oral administrering. For intravenøs eller intraperitoneal administrering vil forbindelsen bli preparert som en oppløsning eller suspensjon med evne til å bli administrert ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være nyttig å formulere disse forbindelsene ved injeksjon. I visse tilfeller kan det være nyttig å formulere disse forbindelsene i suppositorieform eller som en formulering med forlenget frigjøring for deponering under huden eller intramuskulær injeksjon.
Antagonist og/eller invers agonist forbindelser vil også som retinoid agonister ifølge oppfinnelsen bli administrert i en terapeutisk effektiv dose. En terapeutisk konsentrasjon vil være den konsentrasjonen som tilveiebringer reduksjon av den bestemte tilstand, eller hemmer ekspansjonen derav. Ved ko-administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for å blokkere retinoid-indusert toksisitet eller bivirkninger, blir antagonist og/eller invers agonist forbindelser ifølge oppfinnelsen anvendt på en profylaktisk måte for å forhindre forløpet av en bestemt tilstand, så som hud irritasjon.
En nyttig terapeutisk eller profylaktisk konsentrasjon vil variere fra tilstand til
tilstand og i visse tilfeller kan variere med hvor alvorlig tilstanden som blir behandlet er og pasientens mottagelighet for behandling. En enkelt konsentrasjon vil følgelig i ethvert tilfelle være nyttig, men vil kreve modifikasjon avhengig av enkelthetene ved
den kroniske eller akutte retinoide toksisiteten eller beslektede tilstand som blir behandlet. Slike konsentrasjoner kan bli oppnådd ved rutinemessig eksperimentering. Det antas at en formulering inneholdende mellom 0,01 og 1,0 mg aktiv forbindelse pr ml formulering vil utgjøre en terapeutisk effektiv konsentrasjon for total applikasjon. Hvis administrert systemisk vil en mengde mellom 0,01 og 5 mg pr kg pr dag kroppsvekt være ventet å gi et terapeutisk resultat.
Generelle utførelsesformer og syntesemetodologi
Definisjoner
Betegnelsen alkyl refererer til og omfatter hvilke som helst og alle grupper som er kjent som normal alkyl, forgrenet kjedealkyl og cykloalkyl. Betegnelsen alkenyl refererer til og omfatter normal alkenyl, forgrenet alkenyl og cykloalkenyl grupper med en eller flere seter med ikke-metning. Likeledes refererer betegnelsen alkynyl til og dekker normal alkynyl, og forgrenede alkylnylgrupper med en eller flere trippelbindinger.
Lavere alkyl betyr ovenfor definerte bred definisjon av alkylgrupper med 1 til 6 karboner når det gjelder normal lavere alkyl, og et behov 3 til 6 karboner for lavere forgrenede og cykloalkyl grupper. Lavere alkenyl er likeledes definert med 2 til 6 karboner for normale lavere alkenylgurpper, og 3 til 6 karboner for forgrenede og cyklo-lavere alkenylgrupper. Lavere alkynyl er også likeledes definert, med 2 til 6 karboner for normale lavere alkynylgrupper, og 4 til 6 karboner for forgrende lavere alkynylgrupper.
Betegnelsen "ester" som anvendt heri refererer til og dekker en hvilken som helst forbindelse som faller inn under definisjonen av den betegnelsen som vanligvis anvendt innen organisk kjemi. Det innbefatter organiske og uorganiske estere. Når B i formel 1 er -COOH, dekker denne betegnelsen produkter oppnådd ved behandling av denne funksjonen med alkoholer eller tioler fortrinnsvis med alifatiske alkoholer med 1-6 karboner.
Et farmasøytisk akseptabelt salt kan bli fremstilt for hvilke som helst av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som har en funksjonalitet med evne til å danne et salt, f.eks en syrefunksjonalitet. Et farmasøytisk akseptabelt salt er et hvilket som helst salt som har beholdt aktiviteten til oppholdsforbindelsen og som ikke tilveiebringer skadelige eller uønsket effekt på individet som det ble administrert til og i den sammenhengen som den blir administrert ved.
Farmasøytiske akseptable salter kan bli avledet fra organiske eller uorganiske baser. Saltet kan være et enverdig eller flerverdig ion. Av spesiell interesse er uorganiske ioner, natrium, kalium, kalsium og magnesium. Organiske salter kan bli dannet med aminer, spesielt ammoniumsalter så som mono-, di- og trialkylaminer eller etanolaminer. Salter kan også bli dannet med kaffein, trometamin og lignende molekyler. Hvor det er et nitrogen som er tilstrekkelig basisk til å danne syre-addisjonssalter kan slike bli dannet med en hvilken som helst uorganisk eller organisk syre eller alkyleringsmiddel så som metyliodid. Foretrukne salter er de som er dannet med uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Hvilket som helst av et antall enkle organiske syrer så som mono-, di- eller frisyrer kan også bli anvendt.
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha trans og cis (E og Z) isomerer. I tillegg kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde en eller flere kirale sentere og kan derfor eksistere i enantiomeriske og diastereo-meriske former. Rammen av foreliggende oppfinnelse skal dekke alle slike isomerer perse, samt blandinger av cis og trans isomerer, blandinger av diastereomerer og racemiske blandinger av enantiomerer (optiske isomerer). I foreliggende søknad når det ikke spesifikt nevnes konfigurasjon (cis, trans eller R eller S) av forbindelsen (eller av et asymmetrisk karbon) er det ment en blanding av slike isomerer, eller enten en av isomerene er tenkt. På tilsvarende måte, når i den kjemiske strukturelle formelen ifølge denne søknad, en lineær linje som representerer en valensbinding blir trukket til et asymmetrisk karbon, er isomerer av både R og S konfigurasjon, samt blandinger derav innbefattet.
Nummereringssystemet anvendt ved navngivelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, samt mellomprodukter anvendt i synteseveiene som fører til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er illustrert nedenfor for 3,4-dihydroantracen, benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1,2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin og for3,4-dihydro-4-4-dimetyl-7-brom-1(2H)-nftalenon.
Generelt blir 3,4-dihydroantracenforbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt i syntesetrinn som vanligvis først involverer flerstegs preparering av 3,4-dihydro-naftalenderivatet som allerede innbefatter ønskede Ri, R2, R3 og R4 substituenter og en aldehydfunksjon i 6- eller 7-posisjon til 3,4-dihydronaftalenkjemen. For fremstilling av benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1 -2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-di-hydrokinolinderivatene innbefatter første (vanligvis flere-trinns) prosedyren fremstilling av et krom-3-en, tiokrom-3-en eller 1,2-dihydrokinolin-derivat som allerede innbefatter ønskede R-i, R2, R3 og R4 substituenter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, og en aldehydfunksjon i 6- eller 7-posisjon til krom-3-en, tiokrom-3-en eller 1,2-dihydrokinolinkjernen. Aldehydet blir deretter omsatt i en Horner Emmons eller Wittig, eller lignende reaksjon med et aryl eller heteroaryl fosfonat som bærer en sidekjede som har evne til å cyklisere med den karbocykliske aromatiske gruppen til 3,4-dihydronaftalen, krom-3-en, tiokrom-3-en eller 1,2-dihydrokinolin mellomproduktet. Sistnevnte cykliseringsreaksjon danner "C" ringen til 3,4-dihydroantracen, benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1-2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Detaljer angående ovenfor angitte generaliserte synteseskjemaer er angitt nedenfor i sammenheng med beskrivelsen av spesifikke utførelsesformer og spesifikke eksempler.
Syntesemetodologi anvendt for syntese av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også innbefatte transformasjoner av gruppen betegnet -A-B i formel 1. Generelt sett innbefatter disse transformasjonene reaksjoner som hører inn under det som er kjent for fagfolk innenfor organisk kjemi. I dette henseende er følgende velkjente og publiserte generelle prinsipper og syntetiske metoder kort beskrevet.
Karboksylsyrer blir vanligvis foresteret ved tilbakestrømning av syren i en oppløsning av hensiktsmessig alkohol i nærvær av en sur katalysator så som hydrogenklorid eller tionylklorid. Alternativt kan karboksylsyren bli kondensert med hensiktsmessig alkohol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid (DCC) og 4-(dimetyl-amino)pyridin (DMAP). Esteren blir isolert og renset ved konvensjonelle midler. Acetaler og ketaler blir lett fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i March, "Advanced Organic Cheimstry," 2<nd> Edition, McGraw-Hill Book Company, p 810). Alkoholer, aldehyder og ketoner kan alle bli beskyttet ved dannelse av henholdsvis eter og estere, acetaler og ketaler ved hjelp av kjente fremgangsmåter som de som er beskrevet i McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 og Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.
For å øke verdien av q i forbindelsene ifølge oppfinnelsen (eller forløpere derav) før tilveiebringing av kopling eller binding i en Horner Emmons eller lignende reaksjon med aldehyd på 3,4-dihydronaftalen, krom-3-en, tiokrom-3-en eller 1,2-dihydrokinolinkjernen (hvor slike forbindelser ikke er tilgjengelige fra en kommersiell kilde) blir aromatiske eller heteraromatiske karboksylsyrer utsatt for homologiering ved suksessiv behandling under Arndt-Eistert betingelser eller andre homologerings-prosedyrer. Alternativt kan derivater som ikke er karboksylsyrer også bli homologiert ved hensiktsmessige prosedyrer. Homologerte syrer kan deretter bli forestret ifølge den generelle prosedyren beskrevet i foregående avsnitt og omdannet til fosfonater av fosfoniumsalter egnet for Horner Emmons eller Wittig reaksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som angitt i formel 1 (eller forløpere derav) hvor A er en alkenyl-gruppe med en eller flere dobbeltbindinger kan bli f.eks dannet ved synteseskjemaer velkjente for praktiserende organiske kjemikere; f.eks ved Wittig og lignende reaksjoner, eller ved innføring av en dobbeltbinding ved eliminering av halogen fra en alfa-halogen-arylalkyl-karboksylsyre, ester e.l. karboksaldehyd. Forbindelser ifølge oppfinnelsen eller forløpere derav, hvor A-gruppen har en trippel (acetylen) binding, kan bli dannet ved omsetning av et tilsvarende aromatisk metylketon med sterk base, så som litiumdiisopropylamid, omsetning med dietylklorfosfat og følgende addisjon av litiumdiisopropylamid.
Syrene og saltene avledet fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan lett opp-nås fra tilsvarende estere. Basisk forsåpning med en alkalimetallbase vil tilveiebringe syren. For eksempel kan en ester ifølge oppfinnelsen bli oppløst i et polart oppløsningsmiddel så som en alkanol, fortrinnsvis under en inert atmosfære ved romtemperatur, med omtrent et tre molart overskudd av base, f.eks litiumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Oppløsningen blir omrørt i lengre tid, mellom 15 og 20 timer, avkjølt, surgjort og hydrolysat isolert ved konvensjonelle metoder.
Amidet kan bli dannet ifølge en hvilken som helst hensiktsmessig amiderings-metode kjent innenfor fagområdet fra tilsvarende estere eller karboksylsyrer. En måte å danne slike forbindelser er å omdanne en syre til et syreklorid og deretter behandle den forbindelsen med ammoniumhydroksyd eller et hensiktsmessig amin. For eksempel blir esteren behandlet med en alkoholholdig baseoppløsning så som etanolisk KOH (i omtrent et 10% molart overskudd) ved romtemperatur i omtrent 30 min. Oppløsningsmiddelet blir fjernet og resten tatt opp i et organisk oppløsnings-middel så som dietyleter, behandlet med et dialkylformamid og deretter et 10-ganger overskudd av oksalylklorid. Dette blir oppnådd ved en moderat temperatur mellom omtrent -10° og +10°C. Den sistnevnte oppløsningen blir deretter omrørt ved redusert temperatur i 1-4 timer, fortrinnsvis 2 timer. Fjerning av oppløsningsmiddel tilveiebringer en rest som blir tatt opp i et inert organisk oppløsningsmiddel så som benzen, avkjølt til omtrent 0°C og behandlet med konsentrert ammoniumhydroksyd. Den resulterende blanding blir omrørt ved en redusert temperatur i 1-4 timer. Produktet blir isolert ved konvensjonelle metoder.
Alkoholer blir dannet ved omdanning av tilsvarende syrer til syrekloridet med tionylklorid eller andre metoder (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company), deretter redusering av syrekloridet med natriumborhydrid (March, Ibid, pg. 1124), som tilveiebringer tilsvarende alkoholer. Alternativt kan esteren bli redusert med litiumaluminiumhydrid ved reduserte temperaturer. Alkylering av disse alkoholene med hensiktsmessige alkylhalider under betingelsene for Williamson reaksjon (March, Ibid, pg. 357) gir de tilsvarende eterene. Disse alkoholene kan bli omdannet til estere ved omsetning av disse med hensiktsmessige syrer i nærvær av syrekatalysatorer eller dicykloheksylkarbodiimid og dimetylaminpyridin.
Aldehyder kan bli fremstilt fra tilsvarende primære alkoholer ved anvendelse av svake oksyderingsmidler så som pyridiniumdikromat i metylenklorid (Corey, E.J., Schmidt, G., Tet. Lett., 399, 1979), eller dimetylsulfoksyd/oksalylklorid i metylenklorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Ketoner kan bli fremstilt fra hensiktsmessig aldehyd ved behandling av aldehydet med et alkyl Grignard reagens eller lignende reagens etterfulgt av oksydering.
Acetaler eller ketaler kan bli fremstilt fra tilsvarende aldehyd eller keton ved fremgangsmåter beskrevet i March, Ibid, p 810.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller forløpere derav, hvor B er H kan bli fremstilt fra tilsvarende halogenerte aromatiske eller heteroaromatiske forbindelser, fortrinnsvis hvor halogen er I.
Referanse til symbol Y i formel 1 er foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen de hvor Y er fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl eller furyl. Mer foretrukne er forbindelser hvor Y er fenyl. Når det gjelder substitusjoner på Y (fenyl) og Y (pyridyl) grupper er forbindelser foretrukket hvor fenylgruppen er 1,4 (para) substituert og hvor pyridinringen er 2,5 substituert. (Substitusjon i 2,5 posisjonene i "pyridin" nomenklaturen tilsvarer substitusjonen i 6-posisjonen i "nikotinsyre" nomenklaturen). I de for tiden foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det ingen R2 substituent på Y-gruppen.
A-B gruppen til foretrukne forbindelser er (CH2)qCOOH eller (CH2)q-COOR8 hvor R8 er definert som ovenfor. Det er mer foretrukket at q er null og R8 er lavere alkyl.
Aromatiske karbocykliske deler (B og C ringer) av 3,4-dihydroantracen-delen, eller benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1,2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin-delen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (som anvendbare) vil fortrinnsvis bli substituert bare ved -Y(R2)m-A-B gruppen. Med andre ord er det i de foretrukne forbindelsene ingen R2 substituent (annen enn hydrogen) på den aromatiske karbocykliske delen av det kondenserte ringsystemet. I de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er det likeledes ingen R3 substituent (annen enn hydrogen).
Gruppen betegnet Xi i formel 1 er fortrinnsvis-C(Ri)2-C(Ri)2-, -CR-i)2-0-, -C(Ri)2-S-, eller-C(Ri)2-NR-i-, og R^ er fortrinnsvis H eller metyl. -Y(R2)m-A-B gruppen er fortrinnsvis koplet til 8-delen av 3,4-dihydroantracenkjernen og 7-posisjonen av benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1,2-g]tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolinkjernen, etter behov.
Med referanse til R4 substituenten i forbindelser med formel 1, er forbindelser foretrukket hvor denne substituenten er fenyl, R5-substituert fenyl, pyridyl, R5-substituert pyridyl, tienyl eller R5-substituert tienyl. Mer foretrukket er forbindelser hvor R4 substituenten er fenyl, 4-metylfenyl, 3-pyridyl og spesielt 6-metyl-3-pyridyl, 2-tienyl og spesielt 5-metyl-2-tienyl.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oppført nedenfor i tabell 2 med referanse til formel 2 eller formel 3, etter behov.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt ved generelle fremgangsmåter beskrevet ovenfor under tittelen "generelle utførelsesformer og syntesemetodologi". Følgende kjemiske reaksjonsveier representerer foretrukne synteseveier til visse klasser av forbindelser ifølge oppfinnelsen og til spesifikke eksempelvise forbindelser. Syntesekjemikeren vet at betingelsene angitt heri for disse spesifikke utførelsesformene kan bli generalisert til hvilke som helst og alle forbindelsene representert ved formel 1.
Med referanse til reaksjonsskjema 1 har en synteseprosess beskrevet hvorved forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir oppnådd hvor, med referanse til formel 1, Xi er -C(R-i)2 - C(R-i)2- og Y-gruppen er fenyl, naftyl eller heteroaryl. Med andre ord beskriver reaksjonsskjema 1 et eksempel på en syntesevei for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er 3,4-dihydroantracenderivater. Reaksjonsskjemaet beskriver denne syntesevei for foretrukne eksempler hvor Y-gruppen er koplet til 8-posisjon av 3,4-dihydroantracen-kjernen, og 4-posisjon bærer to (geminal) metylsubstituenter. Fagfolk innenfor området vil lett forstå at syntesetrinnene ifølge reaksjonsskjema 1 lett kan bli modifisert innenfor hva som erkjent innenfor dette fagområdet, for å tilveiebringe andre 3,4-dihydroantracenforbindelser ifølge oppfinnelsen. Utgangsmaterialene for synteseveien ifølge reaksjonsskjema 1 er 6- eller 7-brom (eller lignende halogen) substituerte 1-(2H)-naftalenoner. For eksempel hvis syntesevei illustrert i reaksjonsskjema 1 er utgangsmaterialet 3,4-dihydro-4,4-di-metyl-7-brom-1(2H)-naftalenon (forbindelse A). Forbindelse A kan bli oppnådd i henhold til kjemisk vitenskapelig litteratur (Johnson et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4764-4767) og patent (US-patent nr. 5.543.534) litteraturen. Publikasjonen til Johnson et al. og beskrivelsen ifølge US-patent nr. 5.543.534 er inkorporert heri som referanse. Et annet eksempel på utgangsmateriale i reaksjonsskjema 1 er 3,4-di-hydro-4,4-dimetyl-6-brom-1 (2H)-naftalenon. Den sistnevnte forbindelse gir opphav til 3,4-dihydroantracenforbindelser ifølge oppfinnelsen når utsatt for reaksjonene beskrevet i dette skjemaet hvor Y-gruppen er koplet til 7-posisjonen av 3,4-dihydroantracenkjernen. 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-6-brom-1(2H)-naftalenon kan også bli oppnådd i henhold til kjemisk vitenskapelig (Mathur et al. Tetrahedron, 41, 1509 1516 (1985)) og patent (US-patent nr. 5.543.534) litteraturen.
I henhold til reaksjonsskjema 1 blir 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-1 (2H)-naftalenon (forbindelse A) omsatt med et Grignard reagens med formel R4-Mg-X2,
hvor R4 er en aryl eller heteroaryl gruppe som definert i sammenheng med formel 1, og X2 er halogen, fortrinnsvis bromin. Produktet fra Grignard (eller analog) reaksjon er et tertiært alkohol (ikke vist i reaksjonsskjemaet) som er dehydrert ved behandling med syre, for å tilveiebringe et 1-aryl eller 1-heteroaryl-7-brom-3,4-dihydronaftalen-derivat med formel 4. Et eksempel på et Grignard-reagens anvendt for fremstilling av foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er reagenset oppnådd fra 4-bromtoluen med magnesium. En alternativ fremgangsmåte for oppnåelse av 1-aryl eller 1-heteroaryl-7-brom-3,4-dihydronaftalenderivater med formel 4 er en reaksjon
mellom et aryl eller heteroaryl halogenid med formel R4-X2 (R4 og X2 er definert som ovenfor, X2 er fortrinnsvis Br) med forbindelse A i nærvær av sterk base, så som n-butyllitium. Et egnet reagens for denne reaksjonen er f.eks 2-metyl-5-brompyridin. Som et annet alternativ blir forbindelse A omsatt med litium (eller annet egnet metall) salt med formel R4-U, (R4 er definert som ovenfor), som kan bli oppnådd ved omsetning av en heteroarylforbindelse (så som 2-metyltiofen) og n-butyllitium.
I det neste trinnet av reaksjonssekvensen beskrevet i reaksjonsskjema 1 blir 1 -aryl eller 1 -heteroaryl-7-brom-3,4-dihydronaftalenderivater med formel 4 omsatt med dimetylformamid (DMF) i nærvær av tertiær-butyllitium for å tilveiebringe 1-aryl eller 1-heteroaryl-3,4-dihydronaftalen-7-aldehyder med formel 5. Aldehyd-forbindelsene med formel 5 kan også bli oppnådd ved først å omdanne 7-brom-funksjonen av forbindelser med formel 4 til en karboksylsyre esterfunksjon eller karboksylsyre, for å tilveiebringe 1-aryl eller 1-heteroaryl-3,4-dihydronaftalen-7-karboksylsyreestere (eller syrer, ikke vist i skjemaet) med formel 6. Karboksylsyre-metylesterderivatet blir oppnådd f.eks ved omsetning med karbon monooksyd og metanol i nærvær av palladium[2]bis(trifenylfosfin) klorid og 1,3-bis(difenylfosfin)-propan som vist i skjemaet. Forbindelser med formel 6 blir redusert med et egnet reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid (DiBA1-H) for å tilveiebringe 1-aryl eller 1-heteroaryl-3,4-dihydronaftalen-7-aldehyder med formel 5.
Aldehyder med formel 5 blir utsatt for en Horner Emmons type reaksjon, i nærvær av sterk base så som n-butyllitium i heksan, med et 1-aryl eller 1-heteroaryl 1-dietoksyfosforyl-3,3-dimetokspropan-derivat med formel 7. Et eksempel på fosfonatforbindelsen som blir anvendt for fremstilling av flere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetokspropyl)benzoat. Etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)benzoat er tilgjengelig i henhold til prosedyren i EPO-søknad nr. 0 210 929 (publisert 4. februar 1987, Shroot et al.) som er inkorporert heri som referanse. I henhold til Shroot et al referansen blir reagenset etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)benzoat fremstilt begynnende med etyl 4-brombenzoat som blir omsatt med dimetylacetyl av akrylaldehyd, produktet blir hydrogenert og deretter brominert (med N-bromsuksinimid) og deretter omsatt med trietylfosfit.
Andre eksempler på fosfonater med formel 7 er etyl 2-(dietoksfosforyl-3,3-di-metoksypropyl)pyridin-5-karboksylat, etyl 2-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-pyridin-6-karboksylat, etyl 2-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)tiofen-4-karboksylat, etyl 2-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)tiofen-5-karboksylat, etyl 2-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetokspropyl)furan-4-karboksylat, etyl 2-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)furan-5-karboksylat. Disse og analoge fosfonatreagenser innenfor rammen av formel 7 kan bli oppnådd ved hensiktsmessig modifikasjon av prosedyren beskrevet i Shroot et al. referansen.
Produktet til Horner Emmons reaksjon mellom 1-aryl eller 1-heteroaryl-3,4-dihydronaftalen-7-aldehyder med formel 5 og 1-aryl eller 1-heteroaryl 1-dietoksy-fosforyl-3,3-dimetoksypropan derivatet med formel 7 er en disubstituert etenforbindelse med formel 8. Fagfolk innen sitt område vet at istedenfor en Horner Emmons reaksjon kan en Wittig reaksjon også bli anvendt, ved anvendelse av hensiktsmessig fosfoniumderivat, for å tilveiebringe forbindelser med formel 8.
Disubstituerte eten-forbindelser med formel 8 blir cyklisert, f.eks ved oppvarming i et nøytralt oppløsningsmiddel (så som disklormetan), i nærvær av SnCI4 eller annen egnet Friedel Crafts type katalysator, for å danne "C-ringen" til 3,4-dihydroantracenderivatene ifølge oppfinnelsen, innenfor rammen av formel 9. Forbindelser med formel 9 kan bli omdannet til ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen ved omsetning som er velkjent for synteseorganiske kjemikere, så som forsåpning, forestering, amiddannelse og homologiering. Disse reaksjonene er kort beskrevet ovenfor, og syntese av disse ytterligere forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjema 1 som omdanning til "homologer og derivater".
Reaksjonsskjema 2 beskriver syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med referanse til formel 1, hvor Xrgruppen er -C(Ri)2-0-, C(R1)2-S- eller -C(R-i)2-NRr hvor Y-gruppen er fenyl, naftyl eller heteroaryl og Ri-gruppen er definert som i formel 1. Med andre ord beskriver reaksjonsskjema 2 foretrukne synteseveier til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1-2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin derivater. Som i reaksjonsskjema 1 er beskrivelsen i dette skjemaet også rettet mot en syntesevei for foretrukne eksempler hvor Y-gruppen er koplet til 8-posisjonen av tricyklisk kondensert ring.
I disse foretrukne eksemplene bærer 2-posisjonen til den tricykliske kondenserte ringen to (geminale) metylsubstituenter. Fagfolk innenfor dette området vil til tross for dette lett forstå at syntesetrinnene ifølge reaksjonsskjema 2 lett kan bli modifisert, innenfor fagområdet, for å tilveiebringe andre benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1-2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin forbindelser ifølge oppfinnelsen.
6-bromkroman-4-on, 6-bromtiokroman-4-on og 6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-4-on derivater med formel 10 virker som utgangsmaterialer i trinnene vist i reaksjonsskjema 1. 2,2-dimetyl-6-brom-tiokroman-4-on kan bli oppnådd fra omsetning av tiofenol med 3,3-dimetylakrilinsyre, etterfulgt av cyklisering av resulterende addukt, som beskrevet i detalj i "spesifikke eksempler" delen av foreliggende søknad. 2,2-dimetyl-6-bromkroman-4-on kan bli oppnådd i henhold til prosedyren til Buckle et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 3028 som er inkorporert heri som referanse. 2,2-di-metyl-6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokinolin kan bli oppnådd ved brominering med N-bromsuksinimid av2,2-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin som er tilgjengelig i henhold til den kjemiske litteraturen (Heiv. Chim. Acta (1990) 73, 1515-1573).
I henhold til reaksjonsskjema 2 blir 6-bromkroman-4-on, 6-bromtiokroman-4-on eller 6-brom-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-4-on derivatet med formel 10 omsatt med et reagens med formel R4-X2, hvor X2 er halogen, fortrinnsvis brom, i nærvær av sterk base, så som tertiær-butyllitium eller normal-butyllitium. R4 og X2 er definert som i reaksjonsskjema 1. 4-aryl eller 4-heteroaryl 6-bromkrom-3-en, 4-aryl eller 4-heteroaryl 6-bromtiokrom-3-en eller 4-aryl eller 4-heteroaryl 6-brom11,2,dihydrokinolin derivater med formel 11 blir oppnådd i denne reaksjon etter sur katalysert dehydre-ring av tertiær alkoholmellomprodukt som først blir dannet i reaksjonen med R4-X2. Et Grignard-reagens med formel R4-Mg-X2, eller metallsalt, spesielt litiumsaltet, av en aryl eller heteroaryl forbindelse med formel R4-Li kan også bli anvendt, for å tilveiebringe 4-aryl eller 4-heteroaryl derivater med formel 11. 4-aryl eller 4-heteroaryl 6- bromkrom-3-en, 4-aryl eller 4-heteroaryl 6-bromtiokrom-3-en eller 4-aryl eller 4-heteroaryl 6-brom-1,2,dihydrokinolin derivatene med formel 11 blir omdannet til aryl eller heteroaryl substituert benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1,2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin forbindelser ifølge oppfinnelsen i samme eller vesentlig samme reaksjonssekvens som beskrevet i reaksjonsskjema 1. Denne reaksjonssekvensen er vist i reaksjonsskjema 2, og spesifikke eksempler for anvendelse derav er beskrevet i "spesifikke eksempler" delen. De substituerte eten-forbindelser med formel 13 blir vanligvis ikke isolert i en ren form. De blir derimot utsatt for en cykliseringsreaksjon uten rensning for å tilveiebringe forbindelsene med formel 14 som kan bli ytterligere omdannet til homologer og derivater innenfor rammen av oppfinnelsen.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med referanse til formel 1 er X-t-gruppen
-C(R-i)2- som kan bli dannet analogt med syntesetrinnene beskrevet i reaksjonsskjema 1 begynnende med 6-brom-indan-1-on eller fra et hensiktsmessig substituert derivat. I disse synteseskjemaene blir 6-brom-indan-1-on anvendt analogt med 7- brom-3,4-dihydro-4,4-dimetylnaftalen-1(2H)-on (forbindelse A) som et utgangsmateriale. 6-brom-3,3-dimetyl-indan-1-on er tilgjengelig i henhold til den kjemiske litteraturen. (Se Smith et al. Org. Prep. Proced. Int., 1978,10 123-131.)
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med referanse til formel 1, hvor X1 er O, S eller NR1 kan bli dannet fra forbindelsene 5-brom-benzofuran-3-(2H)-on, 5-brom-benzotiofen-3-(2H)-on og 5-brom-indol-3-(2H)-on, eller fra deres hensiktsmessige substituerte derivater, vesentlig i henhold til reaksjonstrinnene angitt i reaksjonsskjema 1. Disse er tilgjengelige i henhold til den kjemiske litteraturen. For 5-brom-benzofuran-3(2H)-on se Ellingboe et al. J. Med. Chem. (1992) 35 p1176 og for 5-brom-benzotiofen-3(2H)-on se Pummerel et al. Chem. Ber. 42 (1909) 2279. 5-brom-indol-3(2H) on kan bli oppnådd fra 5-brom-indol-2,3-dion (Patrick et al. Tet. Letts.
(1984) 25 3099) ved reduksjon med LiAIH4, etterfulgt av oksydasjon med mangan-dioksyd (Mn02).
Reaksjonsskjema 3 tilveiebringer et eksempel for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med referanse til formel 1 hvor Y er (CR3 = CR3V og r er 2, til tross for at fagfolk innenfor dette fagområdet lett kan modifisere trinnene angitt i dette reaksjonsskjema for å oppnå ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor r er 1 eller 3. Dimetylacetal av etyl 4-oksobutyrat er utgangsmaterialet i henhold til dette skjemaet. Sistnevnte forbindelse kan bli oppnådd i henhold til publikasjonen til Smith et al. J. Am. Chem. Soc. 113 (6) 1991 pp 2071 - 2073. Dimetylacetal av etyl 4-oksobutyrat blir brominert med N-bromsuksinimid, og resulterende dimetylacetal av 2-brom-4-oksobutyrat blir omsatt med trietylfosfitt for å tilveiebringe dimetylacetalet av etyl 2-dietylfosforyl-2-okso-butyrat. Dimetylacetalet av etyl 2-dietylfosforyl-2-oksobutyrat blir omsatt i en Horner Emmons type reaksjon i nærvær av en sterk base så som n-butyllitium, med et aldehyd med formel 15. I formel 15 er R4 og X1 definert som i formel 1. Aldehydet med formel 15 kan følgelig være et aldehyd-derivat av 1-aryl eller 1-heteroaryl 1,2,3,4-tetrahydronaftalen eller av en 4-aryl eller 4-heteroaryl krom-3-en, 4-aryl, 4-heteroaryl tiokrom-3-en eller 4-aryl eller 4-heteroaryl 1,2-dihydrokinolin. Mer spesifikke eksempler på aldehyder som blir anvendt i dette reaksjonsskjemaet er aldehyder med formel 5 beskrevet i sammenheng med reaksjonsskjema 1, og aldehyder med formel 12 beskrevet i sammenheng med reaksjonsskjema 2. Produktet av Horner Emmons kondensasjonsreaksjonen er et pentensyre-derivat med formel 16, som blir cyklisert i påfølgende reaksjonstrinn for å tilveiebringe et etylkarboksylatderivat av aryl eller heteroaryl substituert 3,4-dihydroantracen eller aryl eller heteroaryl substituert benzo[1,2-g]-krom-3-en, benzo[1,2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolin forbindelser vist i formel 17. Etyl-karboksylatfunksjonen av forbindelsene med formel 17 blir redusert med et egnet reduksjonsmiddel, så som diisobutylaluminiumhydrid (DiBAIH), for å tilveiebringe aryl eller heteroaryl substituert 3,4-dihydroantracenaldehyd, aryl eller heteroaryl substituert benzo[1,2-g]krom-3-en aldehyd, benzo[1,2-g]-tiokrom-3-en og benzo[1,2-g]-1,2-dihydrokinolinaldehyd forbindelser med formel 18. Aldehydene med formel 18 blir deretter omsatt i en annen Horner Emmons reaksjon med etyl-dietylfosfono-3-metyl 2(E)butenoat som kan bli oppnådd i henhold til litteraturprosedyren ifølge Corey et al. J. Org. Chem. (1974) 39 p821. Produktet av denne sistnevnte Horner Emmons reaksjonen er pentadiensyre-derivatet med formel 19 som hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene med formel 19 kan bli omdannet til ytterligere homologer og derivater som hører inn under rammen av oppfinnelsen, som beskrevet ovenfor.
Reaksjonsskjema 4 beskriver en alternativ syntesevei for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, med referanse til formel 1, Y-gruppen er aryl eller heteroaryl, som spesifikt definert i sammenheng med den formelen. I henhold til dette skjemaet blir aldehyd-derivatet av en 1-aryl eller 1-heteroaryl 1,2,3,4-tetrahydronaftalen forbindelse eller av en 4-aryl eller 4-heteroaryl krom-3-en, 4-aryl, 4-heteroaryl tiokrom-3-en eller 4-aryl eller 4-heteroaryl 1,2-dihydrokinolin forbindelse med formel 15 omsatt med Wittig reagenset [2-(1,3-dioksolan-2-yl)etyl)-trifenyl-fosfiniumbromid i nærvær av sterk base, så som n-butyllitium. Spesifikke eksempler på aldehyder som blir anvendt i dette reaksjonsskjemaet er aldehyder med formel 5 beskrevet i sammenheng med reaksjonsskjema 1, og aldehyder med formel 12 beskrevet i sammenheng med reaksjonsskjema 2. Wittig reagenset [2-(1,3-di-oksolan-2-yl)etyl)trifenylfosfoniumbromid er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc. Produktet fra Wittig reaksjonen er en disubstituert etenforbindelse med formel 20. Aryl eller heteroaryl substituent betegnet "Y" blir introdusert inn i dette molekylet i en Heck reaksjon ved anvendelse av en halogen substituert aryl eller heteroaryl forbindelse med formel X2-Y-A-B hvor X2 er halogen, fortrinnsvis brom eller jod, A og B er definert som i sammenheng med formel 1, og Y er aryl eller heteroaryl som definert i formel 1. Eksempler på reagenser med formel X2-Y-A-B er etyl 4-brombenzoat, etyl 2-brompyridin-5-karboksylat, etyl 2-brompyridin-6-karboksylat, etyl 2-bromtiofen-4-karboksylat, etyl 2-bromtiofen-5-karboksylat, etyl 2-bromfuran-4-karboksylat og etyl 2-bromfuran-5-karboksylat. Heck reaksjon er velkjent innenfor fagområdet og blir vanligvis utført i et basisk oppløsningsmiddel, så som trietylamin, i nærvær av en fosfinkatalysator (så som tris(2-metylfenyl)fosfin eller tri-O-tolylfosfin) og i nærvær av palladium(ll)acetat katalysator. Produktet fra Heck reaksjonen er en disubstituert etenforbindelse med formel 21 som deretter blir ring-lukket under Friedel Crafts lignende betingelser (f.eks i nærvær av SnCI4) som i analoge reaksjoner blir beskrevet i reaksjonsskjemaene 1 og 2, for å tilveiebringe forbindelser med formel 22. Forbindelser med formel 22 hører inn under rammen av oppfinnelsen, og kan bli omdannet til ytterligere forbindelser ifølge oppfinnelsen ved reaksjoner velkjente innenfor fagområdet. Dette er betegnet symbolsk i reaksjonsskjemaet ved å vise omdanning til homologer og derivater.
Spesifikke eksempler
1-(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-bromnaftalen (forbindelse B)
Til en blanding av Mg metall (650 mg, 27 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt 4-bromtoluen (5,3 g, 31 mmol) i THF (40 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og oppvarmet til 70°C i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-1(2H)naftalenon (forbindelse A) (2,1 g, 8 mmol), i THF (5 ml) tilsatt og oppvarmet til 70°C i 24 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av H20. Blandingen ble fortynnet med etenetylacetat (1:1,100 ml) og vasket med mettet NH4CI (15 ml), vann (10 ml) og saltvann (10 ml.). Det organisk laget ble tørket med MgS04. Oppløs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe råproduktet som en olje. Produktet ble oppløst i THF ( 20 ml). Til denne oppløsningen ble det tilsatt p-toluensulfonsyre (pTSA) (35 mg) og blandingen ble tilbakestrømmet i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (160 m) og vasket med 10% NaHC03 (20 ml), saltvann (20 ml), tørket med MgS04 og oppløsnings-middelet ble fjernet ved avdampning. Rensning ved kromatografi på silikagel ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCb): 8 1,33 (s, 6H), 2,34 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 6,00 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,20-7,30 (m, 5H), 7,34 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H).
1 -(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-naftaldehyd (forbindelse C).
Til en kald (-78°C), omrørt oppløsning av 1-(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-naftalen (forbindelse B 1 g, 3,2 mmol), i THF (17 ml) ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M oppløsning, 3 ml, 5,1 mmol). Etter 10 minutter ble tørr dimetylformamid (DMF) (600 mg, 8 mmol) tilsatt og tørr-isavkjølingen ble erstattet med is-vannbad. Blandingen ble gradvis varmet til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (150 ml), vasket med vann (15 ml). Det organiske laget ble tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Råmaterialet ble renset ved silikagel kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,38 (s, 6H), 2,39 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 6,06 (t, J=4,9 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,76 (dd, J=1,8, 8,0 Hz, 1H), 9,87 (s, 1H).
Etyl 4-[1 -(2,2-dimetoksyetyl)-2-{1 (tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetylnaftalen-7-yl}-(E)-etenylj-benzoat (forbindelse E).
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksy-propyl)benzoat (forbindelse D, 350 mg, 0,9 mmol, tilgjengelig ifølge EPO-søknad nr. 0 210 929 publisert 4. februar 1987), i THF (9 ml), ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 0,7 ml, 1,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 1-(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-naftaldehyd (forbindelse C, 200 mg, 0,72 mmol), i THF (1 ml) og blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur (4 timer). Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (10 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Råmaterialet ble renset ved silikagel kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en farveløs olje.
<1>HNMR (CDCU): 5 1,37 (s, 6H), 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,35 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,03 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,13 (s, 6H), 4,29 (t, J=5,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 5,98 (t, J=4,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,40 (brs, 2H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H).
Etyl 4-[1(tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat (forbindelse 1)
Til en kald (-50°C) oppløsning av etyl 4-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-{1(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetylnaftalen-7-yl}-(E)-etenyl]-benzoat (forbindelse E, 19 mg, 0,04 mmol), i diklormetan (3 ml), ble det tilsatt SnCI4 (2 mg i 0,1 ml diklormetan). Etter 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (2 ml), ekstrahert med eter (60 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (5 ml), saltvann (5 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Produktet ble renset ved silikagel kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR (CDCI3): 5 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 6H), 2,42 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,08 (t, J=4,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,34 d, J=8,0 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,69 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,90 (brs, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 2H).
4-[1 (tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]benzosyre (forbindelse 2)
Til en avgasset oppløsning av etyl 4-[1(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat (forbindelse 1, 35 mg, 0,08 mmol), i THF (1,5 ml) og MeOH (1,5 ml) ble det tilsatt LiOH (1 M oppløsning i vann, 0,3 ml, 0,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, fortynnet med eter (60 ml). Blandingen ble surgjort med 10% HCI til pH 4, produktet ble isolert som et eteruoppløselig hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (DMSO-De): 8 1,11 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,39 (d, J=4,5 Hz, 2H), 6,07 (t, J=4,5 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,84 (dd, J=1,6, 8,6 Hz, 1H), 7,90-8,05 (m, 6H), 8,15 (s, 1H).
1-(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-naftalen (forbindelse F).
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2-metyltiofen (800 mg, 8,1 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt n-BuLi (1,6 M oppløsning i heksan, 5 ml). Blandingen ble omrørt i 1,5 timer og overført til en kald (-78°C) flaske inneholdende 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-1 (2H)-naftalenon (forbindelse A, 1,63 g, 6,5 mmol), i THF (15 ml). Blandingen ble gradvis oppvarmet til 0°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etér:etylacetat (1:1, 80 ml), vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Råmaterialet ble oppløst i dikloretan (20 ml) og pTSA (40 mg) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og ved 50°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (150 ml), vasket med vandig 10% NaHC03 (10 ml), saltvann (10 ml) og tørket med MgS04. Rensning ved kromatografi på silikagel ga 1,35 g tittel-forbindelse som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,26 (s, 6H), 2,31 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 6,15 (t, J=4,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J=3,3Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,3 H, 1H), 7,34 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,0 Hz, 1H).
1 (5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-naftaldehyd (forbindelse G)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 1-(5-metyl-tien-2-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-naftalen (forbindelse F, 1,35 g, 4,1 mmol) i THF (20 ml) ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M oppløsning, 3,5 ml, 5,95 mmol). Reaksjonen ble omrørt i 15 minutter og DMF (600 mg, 5,8 mmol) ble tilsatt og tørr-isavkjølingen ble erstattet med isvann-bad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (70 ml) og vasket med vann (5 ml), saltvann (5 ml) og tørket med MgS04. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering. Produktet ble renset ved silikagel kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en farveløs olje. <1>HNMR (CDCI3): 8 1,35 (s, 6H), 2,35 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 6,20 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=1,8, 7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H).
Etyl 4-[1 -(2,2-dimetoksyetyl)-2-{1 -(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftalen-7-yl}-(E)-eten-1-yl]-benzoat (Forbindelse H)
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D, 1,4 g, 3,6 mmol), i THF (20 ml) ble det tilsatt n-BuLi (1,6 M oppløsning i heksan, 2,5 ml, 4 mmol). Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°C og 10 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble på ny avkjølt til -78°C og 1(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-naftaldehyd (forbindelse G, 650 mg, 2,3 mmol) i THF (4 ml) ble tilsatt til denne. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved -10°C og fortynnet med eter (100 ml), vasket med saltvann (10 ml) tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering for å tilveiebringe en cis og trans (E og Z) isomerisk blanding. Rensning ved kromatografi på silikagel av råmaterialet ga tittelforbindelsen som en olje (-90% renhet).
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,33 (s, 6H), 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,32 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,06 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 4,32 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,39 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,13 (t, J=4,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 3H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 2H).
Etyl 4-[1(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat
(forbindelse 3)
Til en kald (-50°C) oppløsning av etyl 4-[1-(2,2-dimetoksyetyl)-2-{1(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftalen-7-yl}-(E)-etenyl]-benzoat (forbindelse H, 130 mg, 0,25 mmol), i diklormetan (5 ml) ble det tilsatt SnCI4 (22 mg, i 0,1 ml diklormetan). Etter 15 minutter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av fast NaHC03 (100 mg) etterfulgt av vandig 10% NaHC03 (5 ml), og den resulterende blandingen ble ekstrahert med eter (60 m). Det organiske laget ble vasket med vann (5 ml), saltvann (5 ml) tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering. Produktet ble renset ved silikagel kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), 2,40 (d, J=4,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,25 (t, J=4,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J=3,4 Hz, 1H),7,71 (dd, J=1,7, 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,95 (brs, 1H), 7,99 (brs, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H),.
4-[1 (5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]benzosyre (forbindelse 4)
Til en omrørt oppløsning av etyl 4-[1-(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat (forbindelse 3, 33 mg, 0,07 mmol), i THF (2 ml), MeOH (2 ml), ble det tilsatt vandig LiOH (1 M oppløsning, 0,2 ml, 0,2 mmol). Etter 16 timer, ble
vann (2 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen, omtrent 50% av det organiske oppløs-ningsmiddelet ble fjernet ved destillering, og blandingen ble ytterligere fortynnet med
vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble vasket med eter (10 ml) og det vandige laget ble surgjort til pH 4 og ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med vann (5 ml), saltvann (10 ml), tørket med MgSG-4 og oppløsnings-middelet ble fjernet ved destillering. Produktet ble omkrystallisert fra aceton for å tilveiebringing av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,44 (s, 6H), 2,40 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 6,24 (t, J=4,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,96 (D, J=3,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=1,7, 8,4 Hz, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,80 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,4 Hz, 2H).
1-(6-metyl-pyrid-3-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-naftalen (forbindelse 1).
Til en kald (-78°C) oppløsning av 6-metyl-3-brompyridin (890 mg, 5,2 mmol) i THF (15 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 3,5 ml, 5,6 mmol), og omrørt i 1 time. Denne blandingen ble tilsatt til en flaske inneholdende 3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-1(2H)-naftalenon (forbindelse A, 1,35 g, 5,4 mmol), i THF (5 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Deretter ble den fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml) og tørket med MgSC«4. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering, råmaterialet ble oppløst i toluen (25 ml) og pTSA (530 mg, 2,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 36 timer. Deretter ble den fortynnet med etylacetat (100 ml), vasket med 10% NaHC03 (2x10 ml), saltvann (10 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Tittelforbindelsen ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat og heksan blanding (1:9). <1>HNMR (CDCI3): 8 1,31, (s, 6H), 2,34 (d, J=4,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 6,02 (t, J=4,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J=2,3, 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J=2,3 Hz, 1H).
EtyH-(6-metyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-naftoat (forbindelse J)
Karbonmonooksydgass ble boblet inn i 5 minutter gjennom en blanding av 1-(6-metyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-7-brom-naftalen (forbindelse J, 250 mg, 0,75 mmol), Et3N (5 ml), MeOH (10 ml), DMSO (10 ml), Pd(PPh3)2CI2 (70 mg, 0,1 mmol) og 1,3-bis(difenylfosfino)propan (206 mg, 0,5 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 16 timer under en karbonmonooksydatmosfære (karbonmono oksydballong). Deretter ble oppløsningsmiddelet destillert ut, vann (15 ml) ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De kombinerte organiske lag ble vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml) tørket med MgSC»4 og oppløs-ningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Råmaterialet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. <1>HNMR (CDCIa): 8 1,33 (s, 6H), 2,35 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,03 (t, J=4,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=2,2, 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=1,8, 8,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J=2,2 Hz, 1H).
16(6-metyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftaldehyd (forbindelse K)
Til en kald (-78°C) oppløsning av metyl 1-(6-metyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftoat (forbindelse J, 200 mg, 0,65 mmol), i diklormetan (4 ml) ble det tilsatt DiBAI-H i diklormetan (1 M oppløsning, 2 ml, 2 mmol). Blandingen ble omrørt i 2 timer, stoppet med aq. KOH oppløsning (100 mg i 2 ml), og et gelpresipitat ble dannet. Blandingen ble overført til en skilletrakt, og ble ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). Kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann (10 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Råproduktet ble oppløst i diklormetan (10 ml), Mn02 (650 mg, 7,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 6 timer. Det faste stoffet ble filtrert ut og oppløsningsmiddelet ble fjernet for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,38 (s, 6H), 2,41 (d, J=4,7 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 6,09 (t, J=4,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,77 (dd, J=1,8, 8,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 9,86 (s, 1H).
Etyl 4-[1-(6-metyl-pyrid-3-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]benzoat
(forbindelse 5)
Denne forbindelsen blir fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av etyl 4-[1-(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat (forbindelse 3), fra 1(2-metyl-pyrid-5-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftaldehyd (forbindelse K) ved omsetning med etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D) og ved å gå gjennom mellomproduktet etyl 4-[1-(2,2-di-metoksyetyl)-2-{1-(tol-4-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-naftalen-7-yl}-(E)-eten-1-yl]-benzoat som blir cyklisert ved behandling med SnCU i diklormetan for å tilveiebringe tittelforbindelsen.
4-[1 (6-metyl-pyrid-5-yl )-3,4-d ihyd ro-4,4-d i metyl-a ntracen-8-yl]-benzosyre
(forbindelse 6)
Tittelforbindelsen blir oppnådd ved forsåpning med LiOH av etyl 4-[1 (tol-4-yl)-3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzoat (forbindelse 5) i henhold til fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av 4-[1(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-di-metyl-antracen-8-yl]-benzosyre (forbindelse 4).
3-metyl-3-(4-brom-tiofenyl)smørsyre (forbindelse L)
En blanding av 4-bromtiofenol (9,5 g, 50 mmol), 3,3-dimetylakrylsyre (5 g, 50 mmol) og piperidin ble oppvarmet (110°C) i et rør med tunge vegger og skrulokk
dekket med teflonhette. Reaksjonsblandingen ble en tykk væske etter oppvarming i 30 minutter. Oppvarmingen ble fortsatt i 23 timer. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, og oppløst i etylacetat (200 ml). Blandingen ble vasket med 10% aq. HCI, vann (50 ml), saltvann (50 ml) og tørket med MgS04. Oppløsningsmiddelet ble fjernet og råproduktet ble omkrystallisert fra heksan for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 6 1,42 (s, 6H), 2,55 (s, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,6 Hz, 2H)
2,2-dimetyl-6-brom-tiokroman-4-on (forbindelse M)
Til en løsning av 3-metyl-3-(4-brom-tiofenyl)smørsyre (forbindelse L, 9,1 g, 33,4 mmol) i benzen (125 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (7,4 g, 59 mmol). Blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter vasket med iskald 5% NaOH (100 ml), iskaldt vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Det organiske laget ble tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Gjenværende farveløs olje ble oppløst i diklormetan (50 ml), avkjølt til 0°C og SnCI4 (14,7 g, 57 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer og helt på is. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med 10% NaOH, vann, saltvann, tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Råmaterialet ble renset ved silikagel kromatografi og etter henstand ved romtemperatur over natt ble det krystallinske produktet samlet ved filtrering.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,46 (s, 6H), 2,87 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,2 Hz, 1H).
2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-6-brom-tiokrom-3-en (forbindelse N)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 4-bromtoluen (720 mg, 4,2 mmol) i THF (8 ml) ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M, 0,5 ml, 0,85 mmol). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter med omrøring. Denne blandingen ble tilsatt en flaske inneholdende 2,2-dimetyl-6-brom-tiokroman-4-on (forbindelse M, 140 mg, 0,4 mmol) og THF (2 ml) og omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av aq. NH4CI og den resulterende blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning. Produktet ble isolert ved kromatografi på silikagel. Materialet ble oppløst i diklormetan (5 ml) og pTSA (5 mg) ble tilsatt og oppvarmet til 50°C i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml), vasket med 10% NaHC03 (5 ml), saltvann (5 ml), tørket med MgS04 og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en olje.
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,46 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,12-7,29 (m, 7H).
2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-tiokrom-3-en-6-al (forbindelse O)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-6-brom-tiokrom-3-en (forbindelse N, 280 mg, 0,81 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 0,66 ml). Blandingen ble gradvis oppvarmet til -10°C over 25 minutter og på ny avkjølt til -78°C. Til denne oppløsningen ble det tilsatt DMF (80 mg, 1,1 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (10 ml), etylacetat (100 ml), og det organiske laget ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Råmaterialet ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Etyl 4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-6,7-benzotiokrom-3-en-7 yljbenzoat (forbindelse 7)
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D, 536 mg, 1,4 mmol) i THF (5 ml) ble det tilsatt n-Bull i heksan
(1,6 M oppløsning, 1,2 ml) og omrørt i 1 time mellom -78°C og -10°C. Blandingen ble avkjølt til -78°C og 2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-tiokrom-3-en-6-al (forbindelse O, oppnådd i den tidligere beskrevne reaksjon) i THF (1 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fortynnet med etylacetat (60 ml), vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi for å tilveiebringe E og Z isomerer som en blanding. Blandingen av E og Z isomerene ble oppløst i diklormetan (4 ml) og avkjølt til -78°C. Til den kalde oppløsningen ble det tilsatt SnCI4 (110 mg, 0,42 mmol) i diklormetan (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt mellom -78°C og -30°C i 30 minutter og deretter stoppet med etanol (0,2 ml), fortynnet med etylacetat (30 ml), vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Råmaterialet ble renset ved kolonnekromatografi for å oppnå tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 6 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,53 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,59 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 8,11 (d, J=8,3 Hz, 2H).
4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-6,7-benzotiokrom-3-en-7-yl]benzosyre (forbindelse 8)
Til en argonspylt oppløsning av etyl 4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-6,7-benzotio-krom-3-en-7-yl]benzoat (forbindelse 7, 12 mg, 0,03 mmol), THF (2 ml) og MeOH (1 ml) ble det tilsatt LiOH i vann (1 M oppløsning, 0,2 ml) og spylt (med argon) i 2 minutter. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 10% saltsyre til pH 4, ekstrahert med etylacetat (35 ml), vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et off white fast stoff.
<1>HNMR (aceton-D6): d 1,50 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,84-7,96 (m, 5H), 8,12(d,J=8,3 Hz, 3H).
2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-6-brom-krom-3-en (forbindelse P)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 4-bromtoluen (1,71 g, 10 mmol) i THF (16 ml) ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M, 3 ml). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter og deretter på ny avkjølt til -78°C. Til denne oppløs-ningen ble det tilsatt 2,2-dimetyl-6-brom-kroman-4-on (750 mg, 3 mmol) i THF (4 ml) og omrørt i 30 minutter. 2,2-dimetyl-6-brom-kroman-4-on er oppnåelig i henhold til prosedyren i Bickle et al. J. Med. Chem. 1990 33 p 3028. Reaksjonen ble stoppet med vann (5 ml), ekstrahert med etylacetat (10 ml), vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Kromatografi av Tåblandingen ga 2,2-dimetyl-4-tolyl-4-hydroksy-6-brom-kroman som en olje. Dette produktet ble oppløst i diklormetan (25 ml), og pTSA (25 mg) ble tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (125 ml), vasket med 10% NaHC03 (10 ml), saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en gul olje.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,48 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 4H), 7,26 (dd, J=2,4, 8,3 Hz, 1H).
2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-krom-3-en-6-al (forbindelse Q)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-6-brom-krom-3-en (forbindelse P, 480 mg, 1,45 mmol) i THF (10 ml) ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M oppløsning, 1,1 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter. DMF (200 mg, 2,9 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Reaksjonen for fortynnet med etylacetat (150 ml), vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Rensning ved kromatografi på silikagelkolonne ga tittelforbindelsen som en farveløs olje.
<1>HNMR(CDCI3): 5 1,54 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,66 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 4H), 7,57 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 9,77 (s, 1H).
Etyl-4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-benzo[1,2-g]-krom-3-en-7-yl]benzoat (forbindelse 9)
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D, 1,4 g, 3,6 mmol) i THF (9 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 2,8 ml). Blandingen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter og omrørt i 5 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,2-dimetyl-4(tol-4-yl)-krom-3-en-6-al (forbindelse Q, 260 mg, 0,93 mmol) i THF (1 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsnings-middelet fjernet ved avdampning. Det gjenværende materialet ble utsatt for flammekromatografi på silikagel for oppnåelse av E og Z olefiniske forbindelser, som ble oppløst i diklormetan (5 ml) og avkjølt til -50°C. En oppløsning av SnCI4 i diklormetan (150 mg i 0,7 ml) ble tilsatt til de olefiniske forbindelsene. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet til -10°C i løpet av 3 timer og deretter stoppet med metanol og vann. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Det organiske lag ble vasket med saltvann og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved kromatografi på silikagel for tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,24-7,38 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,65-7,78 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,5 Hz, 2H).
4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-benzo(1,2-g)-krom-3-en-7-yl]benzosyre (forbindelse 10)
Ved å følge prosedyren anvendt for fremstilling av 4-[1(5-metyl-tien-2-yl)3,4-dihydro-4,4-dimetyl-antracen-8-yl]-benzosyre (forbindelse 4), etyl 4-[2,2-dimetyl-4-(tol-4-yl)-benzo(1,2-g)-krom-3-en-7-yl]benzoat (forbindelse 9,10 mg, 0,02 mmol), ble omdannet til tittelforbindelsen ved anvendelse av LiOH i vann (0,2 ml, 0,2 mmol). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et off white fast stoff.
<1>HNMR (aceton-D6): d 1,52 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 5,96 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,90 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H).
2,2-dimetyl-4(5-metyl-tien-2-yl)-6-brom-krom-3-en (forbindelse R)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2-metyltiofen (820 mg, 8,3 mmol) i THF (16 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M, 4,4 ml, 8,5 mmol). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 15 minutter. Denne oppløsningen ble tilsatt til en flaske inneholdende kald (-78°C) oppløsning av 2,2-dimetyl-6-brom-kroman-4-on (1,08 g, 4,2 mmol) i THF (4 ml). Blandingen ble omrørt og gradvis oppvarmet til romtemperatur i løpet av 8 timer, og deretter omrørt i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med 10% HCI, saltvann (20 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagelkolonne for å tilveiebringe tittelforbindelsen som en farveløs olje.
<1>HNMR (CDCI3): 5 1,46 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 5,75 (s, 1H), 6,73 (brs, 1H), 6,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H).
2,2-dimetyl-4(5-metyl-tien-2-yl)-krom-3-en-6-al (forbindelse S)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2,2-dimetyl-4(5-metyl-tien-2-yl)-6-brom-krom-3-en (forbindelse R, 1,2 g, 3,6 mmol) i THF (10 ml), ble det tilsatt t-BuLi i pentan (1,7 M oppløsning, 2,3 ml). Etter 30 minutter ble DMF (465 mg, 5 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml), vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløs-ningsmiddelet fjernet ved avdampning. Rensning ved kromatografi på silikagelkolonne ga tittelforbindelsen som en farveløs olje.
<1>HNMR (CDCI3): 8 1,51 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,75 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,83 (s, 1H).
Etyl-4-[2,2-dimetyl-4-(5-metyl-tien-2-yl)benzo[1,2-g]-krom-3-en-7-yl[benzoat
(forbindelse 11)
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D, 690 mg, 1,75 mmol) i THF (8 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 1,1 ml). Blandingen ble gradvis varmet til romtemperatur over 30 min og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble på ny avkjølt til 78°C og 2,2-dimetyl-4(5-metyl-tien-2-yl)-krom-3-en-6-al (forbindelse S, 300 mg, 1,1 mmol) i THF (1 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Materialet ble utsatt for flammekromatografi på silikagel for oppnåelse av E og Z olefiniske forbindelser, som ble oppløst i diklormetan (5 ml) og avkjølt til -78°C. En oppløsning av SnCI4 i diklormetan (52 mg i 0,2 ml) ble tilsatt til olefinforbindelsene. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter, stoppet med metanol, vann og fortynnet med etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og renset ved silikagel-kromatografi for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
<1>HNMR (CDCb): 5 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 4,41 (q, J=7,1 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 6,79 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,68 (dd, J=1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,72-7,79 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,5 Hz, 2H).
4-[2,2-dimetyl-4-(5-metyl-tien-2-yl)-benzo[1,2-g]-krom-3-en-7-yl]benzosyre
(forbindelse 12)
Til en oppløsning av etyl-4-[2,2-dimetyl-4-(5-metyl-tien-2-yl)-benzo[1,2-g]-krom-3-en-7-yl]benzoat (forbindelse 11,18 mg, 0,03 mmol) i metanol (0,5 ml) og THF (1 ml), ble det tilsatt LiOH i vann (1 M oppløsning, 0,3 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 timer, oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, resten oppløst i vann (5 ml), vasket med eter (10 ml) og det vandige laget surgjort til pH 5. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetal (3 x 20 ml). Det kombinerte organiske laget ble vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et svakt gult, fast stoff. <1>HNMR (CH3COCH3): 6 1,50 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,85 (brs, 1H), 7,07 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,91 (d, J=8,4, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H).
2,2-dimetyl-4(2-metyl-tien-5-yl)-6-brom-tiokrom-3-en (forbindelse T)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2-metyltiofen (1,2 g, 12,2 mmol) i THF (8 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M, 8,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over 30 minutter med omrøring. Blandingen ble på ny avkjølt til -78°C og en oppløsning av 2,2-dimetyl-6-brom-tiokroman-4-on (forbindelse M, 1,4 g, 5,2 mmol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter (125 ml), vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml) tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved avdampning. Produktet ble separert ved kolonnekromatografi og ble oppløst i diklormetan (5 ml). Til denne oppløsningen ble p-TSA (5 mg) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 min. Reaksjonen ble stoppet med 10% NaHC03 (3 ml), vasket med saltvann (5 ml), tørket og oppløsningsmiddelet fjernet ved destillering. Gjenværende råmateriale ble renset ved kolonnekromatografi for å oppnå tittelforbindelsen som en svak, gul olje.
<1>HNMR (CDCI3): 8 d 1,44 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,00 (s, 1H), 6,72 (d, J=1,1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,1, 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=2,1 Hz, 1H).
2,2-dimetyl-4(2-metyl-tien-5-yl)-tiokrom-3-en-6-al (forbindelse U)
Til en kald (-78°C) oppløsning av 2,2-dimetyl-4(2-metyl-tien-5-yl)-6-brom-tiokrom-3-en (forbindelse T, 430 mg, 1,2 mmol) i THF (12 ml) ble det tilsatt n-BuLi i heksan (1,6 M oppløsning, 1 ml). Blandingen ble gradvis varmet til romtemperatur over en 1 time og på ny avkjølt til -78°C. Til denne oppløsningen ble det tilsatt DMF (220 mg, 3 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av vann (10 ml) og etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering for å oppnå tittelforbindelsen som en svak gul olje.
<1>HNMR (CDCI3): d (1,47 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,72 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J=1,7 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H).
Etyl 4-[2,2-dimetyl-4-(2-metyl-tien-5-yl)-6,7-benzotiokrom-3-en-7-yl]benzoat
(forbindelse 13)
Til en kald (-78°C) oppløsning av etyl 4-(dietoksyfosforyl-3,3-dimetoksypropyl)-benzoat (forbindelse D, 500 mg, 1,29 mmol) i THF (2,5 ml) ble det tilsatt frisk preparert litiumdiisopropylamid i THF (1,5 mmol). Blandingen ble varmet til -5°C over en periode på 1 time og 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble på ny avkjølt til -78°C og 2,2-dimetyl-4(2-metyl-tien-5-yl)-tiokrom-3-en-6-al (forbindelse U, 180 mg, 0,58 mmol) i THF (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble gradvis varmet til -10°C over 2 timer. Deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av vann (5 ml) og etylacetat (70 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann (10 ml), tørket og oppløsnings-middelet fjernet ved destillering. Produkt E og Z isomerer ble isolert ved kolonnekromatografi. Nødvendig E (mindre) isomer (45 mg) ble oppløst i diklormetan (5 ml) og avkjølt til -78°C. Til denne oppløsningen ble SnCI4 (110 mmg, 0,42 mmol) i diklormetan (1 ml) dråpevis tilsatt, reaksjonsblandingen ble gradvis varmet til -30°C over 30 min. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av etanol (0,5 ml), vann (5 ml) og etylacetat (75 ml). Det organiske laget ble vasket saltvann (10 ml), tørket og oppløsningsmiddelet ble fjernet ved destillering. Tittelforbindelsen ble isolert som et hvitt, fast stoff etter kolonnekromatografi.
<1>HNMR (CDCI3): d 1,43 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,42 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,75 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H).
4-[2,2-dimetyl-4-(2-metyl-tien-5-yl)-benzo(1,2-g)-tiokrom-3-en-7-yl]benzosyre
(forbindelse 14)
Til en avgasset oppløsning av etyl 4-[2,2-dimetyl-tien-5-yl)-benzo(1,2-g)-tio-krom-3-en-yl-yl]benzoat (forbindelse 13, 28 mg, 0,06 mmol) i THF (2 ml) og MeOH (1 ml) ble det tilsatt LiOH (1 M oppløsning i vann, 0,2 ml) og blandingen omrørt i 16 timer. Reaksjonen ble surgjort til pH 4 og ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmiddelet fjernet for å tilveiebringe tittelforbindelsen som et svakt gult fast stoff.
<1>HNMR (CDCh): d 1,52 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,74 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,71-7-85 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Hz, 2H).

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor Xi er -C(Ri)2-C(Ri)2, -C(Ri)2-0- eller -C(Ri)2-S-; Ri er uavhengig H eller alkyl med 1 til 6 karboner; R3 er hydrogen; R4 er (R5)p-fenyl eller (R5)p-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er valgt fra tienyl eller pyridyl; p er et tall med verdiene 0-3; R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner: Y er fenyl; B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8; Rs er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer fenyl og at R1 er metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X1 er-C(R-i)2-0-eller-C(Ri)2-S-.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R-i er metyl.
5. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen hvor Ri er uavhengig H eller alkyl med 1 til 6 karboner; R3 er hydrogen; R4 er (R5)p-fenyl eller (Rsjp-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller tienyl; p er et tall med verdiene 0-3; R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner; B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller COOR8 R8 er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Ri er H, R3 er H, B er COOH eller COOR8 og R4 er 4-metylfenyl, og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R4 er 6-metyl(3-pyridyl), og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R4 er 5-metyl(2-tienyl), og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
9. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen R3 er hydrogen; R4 er (R5)p-fenyl eller (Rsjp-heteroaryl hvor heteroarylgruppen er pyridyl eller tienyl; p er et tall med verdiene 0-3; R5 er valgfri og er uavhengig definert som en alkylgruppe med 1 til 6 karboner; B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller COOR8; R8 er en alkylgruppe med 1 til 6 karboner.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at R3 er H, B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller COOR8; R4 er 4-metylfenyl, eller B er COORs hvor R8 er metyl eller etyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R4 er 5-metyl(2-tienyl), og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
12. Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at R4 er 4-metylfenyl, og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R4 er 5-metyl(2-tienyl), og hvor B er COOH eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller COOR8 hvor R8 er metyl eller etyl.
NO19992871A 1996-12-12 1999-06-11 Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet NO312586B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/764,466 US5728846A (en) 1996-12-12 1996-12-12 Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
PCT/US1997/022581 WO1998025875A1 (en) 1996-12-12 1997-12-09 ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROANTHRACENE AND ARYL OR HETEROARYL SUBSTITUTED BENZO[1,2-g]-CHROM-3-ENE, BENZO[1,2-g]-THIOCHROM-3-ENE AND BENZO[1,2-g]-1,2-DIHYDROQUINOLINE DERIVATIVES HAVING RETINOID ANTAGONIST OR RETINOID INVERSE AGONIST TYPE BIOLOGICAL ACTIVITY

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO992871D0 NO992871D0 (no) 1999-06-11
NO992871L NO992871L (no) 1999-08-11
NO312586B1 true NO312586B1 (no) 2002-06-03

Family

ID=25070815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19992871A NO312586B1 (no) 1996-12-12 1999-06-11 Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet

Country Status (15)

Country Link
US (5) US5728846A (no)
EP (1) EP0948478B1 (no)
JP (1) JP2001505914A (no)
KR (1) KR20000069375A (no)
CN (1) CN1102573C (no)
AT (1) ATE215925T1 (no)
AU (1) AU728051B2 (no)
BR (1) BR9714023B1 (no)
CA (1) CA2274838A1 (no)
DE (1) DE69711923T2 (no)
ES (1) ES2176813T3 (no)
IL (1) IL129925A0 (no)
NO (1) NO312586B1 (no)
NZ (1) NZ335651A (no)
WO (1) WO1998025875A1 (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
FR2755011B1 (fr) * 1996-10-31 1998-11-20 Cird Galderma Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v.
US5728846A (en) * 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
WO1998025915A1 (fr) * 1996-12-12 1998-06-18 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'amide d'acide benzenecarboxylique condenses heterocycliques et antagonistes pgd2 renfermant ces derives
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
KR100440836B1 (ko) 1997-11-12 2004-07-19 에프. 호프만-라 로슈 아게 레티노이드 길항제를 이용한 제2형 ｔ-보조세포 중재 면역질환의 치료
US6174913B1 (en) * 1998-06-05 2001-01-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Naphtho- and dihydrobenzo-thiophene derivatives as cytotoxic antitumor agents
US6403638B1 (en) 1998-10-01 2002-06-11 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6147224A (en) * 1998-10-01 2000-11-14 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6521641B1 (en) 1998-10-08 2003-02-18 Allergan, Inc. Male anti-fertility agents
CA2346687A1 (en) * 1998-10-08 2000-04-13 Allergan Sales, Inc. Use of rar antagonists or inverse agonists as male anit-fertility agents
WO2000061233A2 (en) * 1999-04-14 2000-10-19 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease involving a specific rar-gamma agonist
WO2000061232A2 (en) 1999-04-14 2000-10-19 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of lung disease involving a specific rar-beta antagonist
JP4693247B2 (ja) 1999-04-28 2011-06-01 有限会社ケムフィズ 複素環カルボン酸誘導体
US6043381A (en) 1999-05-07 2000-03-28 Allergan Sales, Inc. Process for preparing substituted benzo[1,2-g]-chrom-3-ene, benzo[1,2-g]-thiochrom-3-ene and benzo[1,2-g]-1,2-dihydroquinoline derivatives
US7268148B2 (en) * 1999-05-20 2007-09-11 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes
US20040235950A1 (en) * 1999-05-20 2004-11-25 Voorhees John J. Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes
US6436993B1 (en) 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
WO2001007028A2 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Allergan Sales, Inc. The use of retinoid receptor antagonists in the treatment of prostate carcinoma
US20030114482A1 (en) * 1999-12-15 2003-06-19 Maurizio Pacifici Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US6313168B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Use of retinoid receptor antagonists in the treatment of cartilage and bone pathologies
US6713515B2 (en) 2000-09-13 2004-03-30 Bristol Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
US20020193403A1 (en) 2001-05-03 2002-12-19 Allergan Sales, Inc. Methods of treating hyperlipidemia
EP1465869B1 (en) * 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
US7482366B2 (en) 2001-12-21 2009-01-27 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of LXR
US6720423B2 (en) 2002-04-30 2004-04-13 Allergan, Inc. Dihydrobenzofuran and dihydrobenzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
AU2006299645B2 (en) 2005-09-30 2011-02-03 Io Therapeutics, Llc Treatment of cancer with specific RXR agonists
US20080027031A1 (en) * 2006-03-08 2008-01-31 Kinemed, Inc. Retinoids and Related Compounds for the Treatment of Neuroinflammatory Conditions, Diseases and Disorders
EP2026778B1 (en) * 2006-05-16 2018-11-14 Io Therapeutics, LLC Rar antagonist or inverse agonist for use in the treatment of chemotherapy and/or radiation therapy side effects
EP2790698A1 (en) 2011-12-13 2014-10-22 IO Therapeutics, Inc. Autoimmune disorder treatment using rxr agonists
US9877941B2 (en) 2015-10-31 2018-01-30 Io Therapeutics, Inc. Treatment of nervous system disorders using combinations of RXR agonists and thyroid hormones
MX2018010863A (es) 2016-03-10 2019-01-10 Io Therapeutics Inc Tratamiento contra trastornos musculares con combinaciones de agonistas rxr y hormonas tiroideas.
NZ745703A (en) 2016-03-10 2019-10-25 Io Therapeutics Inc Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones
CA3076373A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Io Therapeutics, Inc. Treatment of disease with esters of selective rxr agonists
US10966950B2 (en) 2019-06-11 2021-04-06 Io Therapeutics, Inc. Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers
KR20240115316A (ko) 2021-12-07 2024-07-25 아이오 테라퓨틱스, 인크. 약물 내성 her2+ 암 치료에서의 rxr 작용제의 용도
WO2023108012A1 (en) 2021-12-07 2023-06-15 Io Therapeutics, Inc. Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers

Family Cites Families (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085091A (en) * 1976-12-16 1978-04-18 E. I. Dupont De Nemours And Company Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds
US4326055A (en) * 1977-12-22 1982-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
DE2920947A1 (de) * 1979-05-23 1980-12-04 Bayer Ag 2-phenyl-alken-1-yl-cyclopropan- carbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide und akarizide und zwischenprodukte zu ihrer herstellung
EP0047817A3 (de) * 1980-08-14 1982-05-26 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische
CH651034A5 (de) 1982-05-12 1985-08-30 Hoffmann La Roche Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe.
DK158947C (da) * 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
ATE38835T1 (de) * 1983-07-05 1988-12-15 Pfizer Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln.
US4826984A (en) * 1984-04-09 1989-05-02 The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University Heteroarotinoid compounds as anticancer agents
JPS60222445A (ja) * 1984-04-19 1985-11-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd フタル酸化合物
EP0170105B1 (en) * 1984-07-07 1990-10-17 Koichi Prof. Dr. Shudo Benzoic acid derivatives
JPS6122046A (ja) * 1984-07-07 1986-01-30 Koichi Shiyudo スチルベン誘導体
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
DE3434942A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3434947A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung
IL80270A0 (en) * 1985-10-11 1987-01-30 Cird Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3602473A1 (de) 1986-01-28 1987-07-30 Basf Ag Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung
LU86351A1 (fr) 1986-03-12 1987-11-11 Oreal Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
ZW6587A1 (en) 1986-05-13 1987-12-02 Hoffmann La Roche Tetrahydro naphthanline derivatives
ZW7487A1 (en) 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
ZW10287A1 (en) * 1986-07-15 1988-01-13 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
FR2601670B1 (fr) * 1986-07-17 1988-10-07 Cird Nouveaux derives bicycliques aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
US4739098A (en) * 1986-09-22 1988-04-19 Allergan, Inc. Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
US4927947A (en) * 1986-12-24 1990-05-22 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
NZ222968A (en) * 1986-12-24 1990-05-28 Allergan Inc Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
CA1305480C (en) * 1987-03-20 1992-07-21 Roshantha A.S. Chandraratna Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5264578A (en) * 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5089509A (en) * 1988-09-15 1992-02-18 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5234926A (en) * 1987-03-20 1993-08-10 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US4810804A (en) * 1987-03-26 1989-03-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity
ZA882251B (en) 1987-04-06 1989-11-29 Riker Laboratories Inc Substituted di-t-butylphenols
DE3726806A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Basf Ag Arylphosphorderivate, ihre herstellung und verwendung
ZA885192B (en) * 1987-08-19 1989-04-26 Hoffmann La Roche Pharmaceutical preparations
CA1298309C (en) * 1987-11-06 1992-03-31 Michael Klaus Benzocycloheptene derivatives
KR0139216B1 (ko) * 1988-04-11 1998-05-01 제임스 엠. 캐내지 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르
US5231113A (en) * 1988-04-11 1993-07-27 Allergan, Inc. Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity
US4895868A (en) * 1988-06-29 1990-01-23 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
US5015658A (en) * 1988-06-29 1991-05-14 Allergan, Inc. Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
US4992468A (en) * 1989-07-26 1991-02-12 Allergan, Inc. Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
US5068252A (en) * 1989-07-26 1991-11-26 Allergan, Inc. Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
US5045551A (en) * 1989-09-19 1991-09-03 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5162546A (en) * 1989-09-19 1992-11-10 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5023341A (en) * 1989-09-19 1991-06-11 Allergan, Inc. Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) * 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5248777A (en) * 1989-09-19 1993-09-28 Allergan, Inc. Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity
US5053523A (en) * 1989-09-19 1991-10-01 Allergan, Inc. Ethynyl-chroman compounds
US4980369A (en) * 1989-09-19 1990-12-25 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5175185A (en) * 1989-12-29 1992-12-29 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5013744B1 (en) * 1989-12-29 1994-09-20 Allegran Inc Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5202471A (en) * 1990-02-06 1993-04-13 Allergan, Inc. Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity
WO1991014673A1 (en) 1990-03-20 1991-10-03 Shionogi & Co., Ltd. Novel process for producing benzoic acid derivative
US5563292A (en) * 1990-10-17 1996-10-08 Schering Corporation Lipoxygenase inhibitors
ES2094350T3 (es) * 1991-02-13 1997-01-16 Allergan Inc Cromano y tiocromanos con sustituyentes de feniletinilo en la posicion 7 que tienen actividad biologica de tipo retinoide.
JP3157523B2 (ja) * 1991-03-26 2001-04-16 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイド様生物学的活性を有する７位にヘテロアリールエチニル置換基を有するクロマンおよびチオクロマン
US5134159A (en) * 1991-03-26 1992-07-28 Allergan, Inc. 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
FR2676440B1 (fr) 1991-05-15 1993-07-30 Cird Galderma Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.
US5326898A (en) * 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
AU3659293A (en) * 1992-02-11 1993-09-03 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0617020A1 (en) * 1992-04-02 1994-09-28 Shudo, Koichi, Prof. Dr. Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity
US5420145A (en) * 1993-03-22 1995-05-30 Koichi Shudo Carboxylic acid derivative
US5324840A (en) * 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
US5466861A (en) * 1992-11-25 1995-11-14 Sri International Bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression of retinoid receptors
KR0126300B1 (ko) * 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
US5455265A (en) * 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
EP0619116A3 (en) 1993-04-05 1994-11-23 Hoechst Japan Use of synthetic retinoids for osteopathy.
US5344959A (en) * 1993-05-18 1994-09-06 Allergan, Inc. Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity
US5619936A (en) * 1993-05-28 1997-04-15 Kleen Soil Technologies, L.C. Thermal desorption unit and processes
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
FR2713635B1 (fr) 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
US5470999A (en) * 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) * 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
CA2138000A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
CA2137997A1 (en) * 1994-01-03 1995-07-04 John E. Starrett, Jr. Retinoid-like compounds
US5648385A (en) * 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
IL116259A (en) 1994-12-19 2000-07-16 American Cyanamid Co Analogs of 9-cis retinoic acid and their use
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) * 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5498795A (en) * 1994-12-29 1996-03-12 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5648514A (en) * 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) * 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) * 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5747542A (en) 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5945561A (en) * 1997-04-30 1999-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Retinoid-like compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2274838A1 (en) 1998-06-18
US7166726B2 (en) 2007-01-23
DE69711923T2 (de) 2002-10-31
BR9714023B1 (pt) 2009-12-01
US20070265449A1 (en) 2007-11-15
US5728846A (en) 1998-03-17
EP0948478A1 (en) 1999-10-13
US6087505A (en) 2000-07-11
EP0948478B1 (en) 2002-04-10
NO992871L (no) 1999-08-11
ATE215925T1 (de) 2002-04-15
KR20000069375A (ko) 2000-11-25
CN1102573C (zh) 2003-03-05
US20030130515A1 (en) 2003-07-10
BR9714023A (pt) 2000-05-09
AU5692998A (en) 1998-07-03
DE69711923D1 (de) 2002-05-16
ES2176813T3 (es) 2002-12-01
JP2001505914A (ja) 2001-05-08
NZ335651A (en) 2000-09-29
AU728051B2 (en) 2001-01-04
IL129925A0 (en) 2000-02-29
US6538149B1 (en) 2003-03-25
CN1239941A (zh) 1999-12-29
WO1998025875A1 (en) 1998-06-18
NO992871D0 (no) 1999-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312586B1 (no) Nye forbindelser med retinoid antagonist eller retinoid invers agonist type biologisk aktivitet
US6147224A (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6127382A (en) Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6235923B1 (en) Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US20030166932A1 (en) Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6093838A (en) Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US7026487B2 (en) Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, a pyridyl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6403638B1 (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
US6388105B1 (en) Benzofuran, indole or benzothiophene 2,4-pentadienoic acid derivatives having selective activity for retinoid X (RXR) receptors
MXPA99005104A (en) Aryl or heteroar
US6620963B1 (en) TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees