JPS6122046A - スチルベン誘導体 - Google Patents

スチルベン誘導体

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JPS6122046A
JPS6122046A JP59141193A JP14119384A JPS6122046A JP S6122046 A JPS6122046 A JP S6122046A JP 59141193 A JP59141193 A JP 59141193A JP 14119384 A JP14119384 A JP 14119384A JP S6122046 A JPS6122046 A JP S6122046A
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Koichi Shiyudo
紘一 首藤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C07C63/74—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen having unsaturation outside the aromatic rings

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： この発明は医薬として有用な新規な有機化合物を開発し
治療界に提供しようとするものである。
従来の技術： 癌治療法は外科的療法と直接或は間接に癌細胞を死滅さ
せる化学療法とに大別することができるが、さらに第３
の方法として癌細胞の分ｊヒを促し脱癌させる、という
興味深い方法が見出されている。
［Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃ１．ＵＳＡ　７
７２９３Ｂ　（＋９８０）　Ｊ、Ｍｅｄ、ｃｈｅｍ、　
２５１２６９　（１９８２）、細胞工学、２−１Ｎｏ、
１２（１９８３）］ ドイツ特許公開公報２８５４３５４　　により一般式で
示されるスチルベン誘導体が薬理学的に価値有る化合物
モあって、良性又は悪性の腫瘍の局所的又は全身的治療
並びに上記疾患の予防番こ使用できることが報告せられ
ている。それら化合物は、また、にきび、かいぜん、そ
の他の肥厚するか又は病理的に変化した角化を伴う皮膚
病やアレルギーや炎症性疾患の全身的又は局所的治療に
適している。
発明の構成： 式中Ｒ及びＲは水素原子、低中級アルキール又はンクロ
アルキール基を示すが、共に水素であることはなく、Ｒ
３とＲ４はいずれも水素原子又はメチル基、又はトリフ
ルオルメチル基、Ｒは水酸基、低級アルコキシ基１−Ｎ
Ｒ６Ｒ７基（式中Ｒ６とＲ７とは水素原子又は低級アル
キール基を示す）を意味する、で示される化合物が、癌
細胞殊に白血病細胞の分化を形態的及び機能的に促進さ
せる化合物であって、上記の第３の方法による癌治療に
使用出来ることがわかった。
即ち、本発明の化合物について、ヒト急性前骨髄性白血
病ＨＬ８０細胞を用いて移粒球への分化を核の形態及び
ニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還元能によっ
４て判定する癌細胞の分化読導試験を行ったが、その方
法は以下のとおりである。
ＨＬ−ＧＯ細胞を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ　Ｉ［
ｉ４０培地にて継代培養し、対数増殖期の細胞が細胞数
３Ｘ１０４／ｍｌとなるように同上培地で希釈調製し、
次いで所定の濃度の被験薬物を加え、５日間培養後に細
胞を固定し、Ｗｒｌｇｈｔ−Ｇｌｅｍｓａ染色を行い、
核の形態を判定する。
また、同様の処理によって得た細胞を遠心分離し　　　
゛一定細胞数になるように５％血清を含むＲＰＭＩ培地
で希釈し、２００ｎｇのＴＰＡを加え、　０．１％のＮ
ＢＴの存在下に２０分３７’Ｃで培養する。次いで黒く
着色した細胞を検鏡計数し、ＮＯＴ還元能のある細胞の
割合を算出する。
このような方法により、本発明の代表的化合物（表１）
につき試験を試みたところ、表２から明らかなようにそ
れらの活性の発現は何れも１０−６モル以下の一度であ
り、強力なもの例えばＲ。
モルでも活性を示している。
本発明のスチルベン−４−カルボン酸並びにその誘導体
はそのフェニール基にアルキール基が置換していること
を特徴としている。そうしてアルキール基としては中程
度の大きさを有するものが有利であり、特にＩ式中Ｒ０
がインプロピノン１ンクロプロピル、シクロペンチル基
、ブチル基、Ｒ工及びＲがそれぞれエチル−イソプロピ
ル基等であるものが良い。これに反してＲ工及びＲ２が
水素原子のものには殆ど効果が認められない。
また、Ｒ３及びＲ４は水素原子、メチル基、及び三フッ
化メチル基のものが特に有効である。Ｒ５は水酸基、メ
トキシ基が特によい。本発明の化合で示される化合物を
一般式（ＩＩＩ） 式中Ｒ５は上述の意味を有し、Ｘは式 （式中Ｒ４は上述の意味を有しＹは何機又は無機の酸の
アニオンを意味する）で示される基又は式れるジアルコ
キ／ホスフィニルアルキル基を意味する、で示される化
合物と反応させ、所望により−ＣＯＲで示される・カル
ボン酸エステルをカルボン酸又は酸アミドに変えること
によって製造することかできる。
以下本発明の化合物の製造法を実施例によって枳明する
が、本発明はそれら実施例によって制限せられるもので
はない。
ａ）ブチルトルエン ４　０　０　ｍｙ　（２．７０■■ｏｌ）のｍ−ｔｅｒ
ｔ．プチルトＪレニン、５　４　０　ｍ　（３．０３ｉ
ｎｏ＋）のＮ−ブロム−こはく酸イミド及びア′シイツ
ブチルニトリル５０Ｉ１ｇを１０鵬ｌのクロロホルムに
溶かし、２時間還流する。
反応終了後、不溶物をろ去、溶媒を留去してブロム化物
を得る（収率　９８．０％）。
ｂ）ａ）により得られた８　４　０　ｇ　（２．８２ｍ
ｍａｌｌのｍ−ｔｅｒｔ．ブチルベン？ルブロミド及び
トリフェニルホスフィン６６０■（２．５２■■ｏｌ）
　ラフ１ベンゼンに溶かし５時間還流する。反応終了後
、析出した結晶をろ取し、ホスホとウムブロミド体を得
る（収率　６８．２％）。
Ｃ）ヴイッチノヒ反応 ８　３　４　ｍｇ（＋　、２！１ｍｍｏｌ　）のホスホ
ニウムプロミド体、２１６■（１　、３２＋ｎｏｌ）の
テレフタルアルデヒド酸メチルエステルを１５１乾燥メ
タノールに溶かし、８　０　ｍｇ　（　１　、４８ｍｓ
＋ｏｌ）のナトリウム、＋チレ。
トを加えて、室温下−晩撹拌する。析出物（トランス体
）をろ取した。さらにトランス体とシス体を含むろ液を
シリカゲルクロマトグラフィにかけトランス体を得るこ
とができた。（収率５０％）。
ｄ）加水分解 Ｃ）で得られた５０ｇ（０．藍６鵬−〇１）のメチルエ
ステルを３１エタノールに溶かし、ＩＮ苛性ソーダ５−
１を加えて２時間還流する。原料消失後、反応液を稀塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出。
ｐＨ＆ＩＦ７まで水洗いし、・硫酸ソーダで乾燥、溶媒
を留去して融点３００°Ｃ以上のカルボン酸を得る（収
率　９８．７％）。
元素分析　ＣＨＯ　　として 計算値　Ｃ　；　　８１．３９　　、Ｈ　；　　７．＋
９実験値　Ｃ；　　８１．３２　　、Ｈ；　　７．２０
ａ）フリーデル　クラフト法によるアセチル化５、　０
　ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）の０−ジエチルベンゼン及び
３．　２ｇ　（４０．７−ｓｏｌ）の酢酸クロリドを３
０■１の１．２−ノクロルエタンに混ぜ、５．７ｇ（４
２．７−ｍｏｌ）の塩化アルミニウムを３０１の電。
２−ジクロルエタンに懸濁させた液に緩っ（す０°Ｃで
加える。滴下終了後、さらに１時間撹拌する。反応終了
後、氷にあけ、エーテルで抽出する。
有機層をＩＮ重炭酸ソーダ、水、飽和食塩水で順次洗い
、硫酸ソーダで脱水、溶媒留去によりアセチル体を得る
（収率　６２．１％）。蒸留により精製する１点　１１
０−１１２．５。
Ｃ／２．　５ｍｍ　Ｈｇ　） ｂ）還元 ４−　０　８ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）の３．４−ノエチ
ルアセトフエノンを１５■メタノールに溶かし、５　７
　０　ｍｇ　　（１５．１ｍｍｏｌ）のナトリウムボロ
ヒドリドを０″Ｃ下緩っくりと加える。加え終わった後
さらに、１．５時間撹拌する。反応終了後、反応液を氷
−希塩酸にあけてエーテルで抽出。
ＩＮ重炭酸ソーダ、水、飽和食塩水で順次洗い、硫酸ソ
ーダで脱水、溶媒留去してアルコール体を得る（収率　
８６．３％）。蒸留により精製する（沸点１１４−１　
１５’　Ｃ／２．５−ｍＨｇ） Ｃ）ブロム化 ｂ）で得られた３．　５６ｇ（＋９．９ｉ＋ｍｏｌ）の
アルコール体を３１エーテルと３０１へキサンとの混液
に混ぜ、ピリジン２滴加える。０″Ｃ下、三臭化燐（１
．０５園１）の１０１ヘキサン溶液をゆっくりと加え、
滴下終了後さらに１．５時間撹拌する。反応終了後、反
応液を氷にあけ、エーテルで抽出。有機層をＩＮ重炭酸
ソーダ、水、飽和食塩水で順次洗い、硫酸ソーダで脱水
、低温で溶媒を留去してブロム体を得る（収率９５、８
％）。得られたプロミドは精製せずに次の反応に使用す
る。
ｄ）４．８１２ｇ　（Ｉｓ．を１園０１）のプロミド及
び下りフェニルホスフィン４．　９　９　３ｇ　（１９
．０ｍｍｏｌ）を３０腸ｌベンゼンに溶かし、２４時間
還流する。
反応終了後、反応液を室温まで戻し、析出物をろ取する
。さらにろ妓を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、ホスホニウムプロミド体を得る（
収率６４．７％）。
ｅ）ヴイッチッヒ反応 ４、　８ｇ　（９．５３−一ｏｆ）のホスホニウムプロ
ミド及び１．５８ｇ（９．５１■■ｏｌ）のテレフター
ルアルデヒド酸メチルエステル キシドに溶かし、アルゴン気流中、２４時間還流する。
反応終了後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー及び再結晶によリ、融点５０〜５０．５６
Ｃのトランス体を得−る（収率　７１％）。
ｆ）加水分Ｍ ９８　ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）のメチルエステルを
５ｍｌのエタノールに溶かし、ＩＮ苛性ソーダを５１加
えて２時間還流する。原料消失後、反応液を希塩酸で酸
性にし、酢酸エチルで抽出。Ｉ）Ｈ”＋７になるまで有
機層を水で洗い、硫酸ソーダで脱水、溶媒留去して融点
１９３〜１９３．５°Ｃのカルボン酸を得る（収率　９
５％）。
元素分析Ｃ２０Ｈ２２０２として 計算値　　Ｃ；　８１．［ｉｏ　、Ｈ；　７．５３実験
値　　Ｃ；　８１．５９　、Ｈ；　７．Ｂ４ａ））リフ
ルオロアセチル化 ４−ｔ−ブチルブロムベンゼン５．０ｇ（２３，５Ｈａ
　Ｉ　）を乾燥エーテル５０１に混ぜ、金属マグネシウ
ム５７０■（２３，５ｍｍｏｌ）を加えアルゴン気流中
、３０分還流する。反応液を氷で冷やしながらトリプル
オロアセチルクロリド０．８ｍ１（７，８８請ｍｏｌ）
をゆっくりと加える。滴下後、２時間還流し、反応液を
水にあける。エーテルで抽出し、ＩＮ重炭酸ソーダ、水
、飽和食塩水で順次洗い、硫酸ソーダで脱水、溶媒を留
去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
単離する（収率　２０．０％）。
ｂ）ヴイッチソヒ反応 １５ｍ　（０，０４■■ｏｌ）の１８−クラウン−６及
び５００　ｘ（８，８１ｍｎｏ＋）の弗化カリ（無水）
を５１乾燥アセトニトリルに懸濁させ、アルゴン気流中
、室温で２０分撹拌する。反応液を７０−８０”Ｃに加
温し、１００　ｍｇの１）　−ｔｅｒｔ−ブチルα、α
、α−トリフルオロア雇トフェノン及びホスホニウム塩
（４−ブロムメチル安息香酸メチルエステル 製造する）２１３ｍｇを５ｍｌ乾燥アセトニトリルに懸
濁させたものを、−気に加える。２〜３時間後反応液を
ろ過し、ろ液を濃縮しトランス体及びシス体混合物を得
る（収率　８Ｂ．３％、トランス／シス＝１７）。ンリ
カゲルクロマトグラフィーによりトランス体が精製でき
る（収率　１０％）。
Ｃ）加水分解 ４　Ｑ　ｍｇ（０．１１１１１０１）のメチルエステル
ノールに溶かし、ＩＮ苛性ソーダ３１を加えて２時間還
流する。原料消失後、反応液を希塩酸で酸性にし酢酸エ
チルで抽出。有機層をＩ）Ｈ’＝７になるまで水で洗い
、硫酸ソーダで脱水、溶媒を留去してカルボン酸を得る
（収率６９．４％）。融点　１８２〜１８３″Ｃ ＭＡＳＳ：Ｍ”　　３４Ｂ（計算値Ｃ２０Ｈ工。Ｆ３０
２＝３４８） 同様にして次表の化合物が合成された。表中合成法の欄
の数値はそれぞれ対応する数値を持つ実施例の方法で該
当する化合物が合成されたことを示している。
手続補正書（方式） １．事件の表示 ３、補正をする者 事件との関係：特許出願人 ４、代理人 住所　東京都渋谷区神宮前２−２−３９−４１７　。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、低中級アルキール又
    はシクロアルキール基を示すが、共に水素であることは
    なく、Ｒ＿３とＲ＿４とは水素原子、メチル基、又はト
    リフルオルメチル基、Ｒ＿５は水酸基、低級アルコキシ
    基、−ＮＲ＿６Ｒ＿７基（式中Ｒ＿６とＲ＿７とは水素
    原子又は低級アルキール基を示す）を意味する、で示さ
    れるスチルベン誘導体
  2. （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上記の意味を有する、
    で示される化合物を一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中Ｒ＿５は上述の意味を有し、Ｘは式▲数式、化学式
    、表等があります▼（式中Ｒ＿４は上述の意味を有しＹ
    は有機又は無機の酸のアニオンである）を意味する、で
    示される基又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは低級アルキル残基を意味する）で示されるジ
    アルコキシホスフイニルアルキル基を意味する、で示さ
    れる化合物と反応させ、所望により−ＣＯＲ＿５で示さ
    れるカルボン酸エステルをカルボン酸又は酸アミドに変
    へることを特徴とする一般式（ I ） で示されるスチルベン誘導体の製造方法
  3. （３）一般式（ I ）で示されるスチルベン誘導体を含
    有することを特徴とする癌細胞殊に白血病細胞の分化誘
    導剤
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