JPH01249783A

JPH01249783A - 新規安息香酸誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH01249783A
Application number: JP63075237A
Authority: JP
Inventors: Koichi Shudo; 紘一首藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-03-29
Filing date: 1988-03-29
Publication date: 1989-10-05
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: US5155249A; DE68920063T2; JP2752630B2; EP0337176B1; DE68920063D1; US5081271A; EP0337176A2; EP0337176A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】童呆上例剋爪分肚± この発明は医薬として有用な新規な安息香酸誘導体、な
らびにその製造法に関する。

従来例技権上一般式（ｎ）（１ｒ）式中Ｒ，，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４，及びＲ５は水素原子、低
、中級アルキールを示し、またそれらの隣接する２つの
ものは両者が一緒になって５〜６員環のシクロアルキー
ル基を形成することが出来るが、全部のものが同時に水
素原子であってはならず、Ｒ５は水酸基、低級アルコキ
シ基、Ｎ　Ｒｔ　Ｒａ　ｊｆｌ（式中Ｒ７とＲ８とは水
素原子又は低級アルキール基を示す）を、そしてＸは −ＣＩＩ＝Ｃ）ｌ−、−Ｎ１１−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
−、−ＣＯＣＩＩ＝ＣＩ＋−、−Ｎ＝Ｎ−を意味する、
で示される安息香酸誘導体及びそれら関連の化合物が癌
細胞、殊に白血病細胞の分化を形態的及び機能的に促進
させる点で、薬理学的に価値を有し、癌を始め、リウマ
チ、ソリアシスなど悪性の増殖性疾患治療薬としての応
用に期待が持てることについては、既に本願出願人の特
願昭５９−１４１１９３号、特願昭５９−１４１１９４
号、特願昭５９−１９７０８９号に記載され、また特願
昭６１−５９８５０号にはその関連化合物が公開されて
いる。そしてそこには、ヒト急性前骨髄性白血病ＨＬ６
０細胞を用いるそれら化合物の活性測定法とそれら化合
物の活性が記載されている。

そうして、Ｒ２，Ｒ，及びＲ４としては特に中程度の大
きさを有するものが有利で、殊にイソプロピル基、ブチ
ル基、及びそれらが−緒になって、５又は６員環状アル
キル基であるものが良く、これに反してＲ３及びＲ４が
共に、水素原子のものには殆ど効果が認められないこと
、Ｒ７及びＲ８としては水素原子、メチル基が特に有効
であり、Ｒ５は水酸基及びメトキシ基がよいことも説明
されている。

■が　　しようとする♂°釦工本発明の課題は、上記公知の化合物の有する万一の副作
用を軽減し、治療領域を拡大する可能性を有する別の化
合物を開発し、こうして技術を豊富化するに存する。

ｌ　占を　°　るための　　：今、上記課題が、一般式（Ｉ）式中Ｒ，，Ｒ，及びＲ５はそれぞれ水素原子、低中級ア
ルキルを意味し、Ｒ３は（Ｍｅ）、Ｓｉ基又は（Ｍｅ）
３Ｇｅ基を、Ｒ４は水ｉ原子、（Ｍｅ）、Ｓｉ基又は（
Ｍｅ）、Ｇｅ基を、Ｒ６は水酸基、低級アルコキシ基又
は−ＮＲ７Ｒ，基（式中Ｒ７とＲｓは水素原子又は低級
アルキール基を意味する）を意味し、Ｘは −ＣＯＮＮ−、−ＮＩＩＣＯ−、−ＣＯＣＩｌ＝ＣＩＩ
−又は−ＣＨ＝Ｃ１１−を意味する、で示される安息香
酸誘導体により達成されることが判った。

即ち、本発明の化合物は、上記した活性試験法による試
験の結果、上記した一般式（Ｉｌ）の公知の化合物、殊
にＸが−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−であって、Ｒ２がｔｅｒｔ
ブチル基である最も活性の大きい化合物に対比して、同
等またはそれら以上の活性を有することを知ることが出
来た。１式の化合物中、Ｘが−Ｃｏ−ＣＩＩ＝ＣＨ−ま
たは−ＮＩＩＣＯ−である化合物の活性が最も極≠て高
い。

一方、Ｒ３が（Ｍｅ）３Ｓｉ基、または（Ｍｅ）、Ｇｅ
基の化合物は活性を示さないか、非常に低かった。即ち
、Ｒ１が（Ｍｅ）、Ｓｉ基でＸが−ＮＩＩＣＯ−、Ｒ，
が水酸基である既知の化合物は、全く活性を示さなかっ
た。

本発明の化合物を合成する際のトリメチルシリル基、ト
リメチルゲルマイル基のベンゼン環への導入は、常法に
よりブロモアレンと、トリメチルシリルクロライド、ま
たはトリメチルゲルマイルクロライドとのグリニヤール
他の方法として、ポリ（トリメチルシリルまたはゲルミ
ル）ベンゼンの脱トリメチルシリルまたは脱トリメチル
ゲルミルを伴う芳香族置換反応によっても１次式で示さ
れるように合成できる。

そして、−最大式中、Ｙは−ＮＯ２，−Ｎｉ＋□、−ｃｏｎまたは−ｃ
ｏｏｒ＋基を、Ｒは水素原子または低級アルキルを意味
し、ｎは１ないし３である、で示されるゲルマニウム化
合物は文献未記載の新規化合物である。

次ぎに、二つの環状基を結合するＸ部分については、前
記特許願５９−１４１１９３号及び特許願５９−１９７
０８９号に記載の方法により構成させることができる。

こうして合成された一般式（Ｉ）で示される活性化合物
の代表例としては、以下に列記する化合物を挙げること
が出来る。

４−　（３−）−リメチルシリルカルポキサミド）安息
香酸本発明の化合物につき、既に説明されている方法に
よりヒト急性前骨髄球性白血病細胞ＨＬ６０の顆粒球へ
の分化誘導活性測定を試みたところ、下記の一覧表に見
られる様に１本発明の化合物の活性の発現は何れも１０
１モル以下の１度でありＴ細胞白血病ならびにそれと関
連する免疫不能症の治療に使用しうろことが判った。

化合物　　　　　　　　　　　　　　ＥＤ、。（Ｍ）比
較化合物表中、ＥＤ、。（Ｍ）は標記細胞の分化をＮＥＴの還元
性を指標として用いた時に、５０％の細胞に分化をもた
らすためのモル濃度を示す。

本願発明の化合物はＴ細胞白血病、急性骨髄性白血病。

神経芽細胞腫、扁平上皮膚癌等の癌治療には、全身投与
。

注射又は、経口投与により、５ｍｇ／にｇ１日より弱い
用量、殊に０．００１−　ｌａｇ／Ｋｇ／日の用量で使
用され、また乾癲に対しては、単独または他の薬剤１例
えば、アントラリン、局所用コルチコステロイド、選択
的Ｕｖ治療剤等と組み合わせて、局所的には０．１−１
０ｍｇ／ｇ／日の軟膏クリーム剤等として使用され、全
身投与では５　ｍｇ／Ｋｇ／日以下、殊に０゜００１−
１＋ｎｇ／Ｋｇ／日の用量で使用される。

以下、本発明の化合物の製造法を例示する。

派社曵■遺伝上ｐ−トリメチルゲルミルアセトフェノンの製造法ａ）　
２−　（４，−トリメチルゲルミルフェニル）−２−メ
チル−１，３−ジオキソレンの製造法マグネシウム　Ｉ　Ｑ　８ｕ＋ｇ（４，４’ｂｎｉｏｌ
）、　　トリメチルゲルミルクロライＦ　７６６　ｍｇ
（５，００ａ＋ｍｏｌ）を４．０”Ｃで撹拌下、ブロモ
ケタール９７２ｍｇ（４，ＯＯｍｍｏｌ）のドライＴＨ
ＦＩ２＋ｎｌ溶液を加え、１．５時間加熱還流し、室温
で一夜撹拌した。反応液は、エーテルで洗浄後、溶媒を
留去し、残渣をカラム（溶離剤二石油エーテル／メチレ
ンクロライド２：１〜ｌ：２）により精製した。さらに
石油エーテルから再結晶し、２−（４−トリメチルゲル
ミルフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソレンを
白色プリズム品として５２４ｕ＋ｇ得た。

ｂ）ｐ−トリメチルゲルミルアセトフェノンの製造法上
記で得たケタール４２０　ｍｇ（１，５ｍｍｏｌ）、Ｐ
ＰＴＳ５６ｍｇ（０，１９ｍｍｏｌ）、水１　、３５　
ｇ　（６２，５ｍｍｏｌ）、アセトンｌｏｍｌを２時間
加熱撹拌した。室温で１．５日撹拌後、石油エーテルで
抽出し、　２Ｎ塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素す１〜リ
ウム溶液で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を
カラム（溶離剤：メチレンクロライド／　ｎ−ヘキサン
２：３）により精製した。Ｐ−トリメチルゲルミルアセ
トフェノンを３４４　ｍｇ得た。

見粁ｑ艮遺凱−Ａｍ−トリメチルシリルアニリンの製造法ｍ−ビストリメ
チルシリルベンゼン１　、５０　ｇ　（６，７５ｍｎ＋
。

ｌ）を無水酢酸４．Ｏｎ＋１に溶解し、１３０℃で加熱
撹拌中９４％硝酸１　、６　ｍｌ（３５，６ｍｍｏｌ）
の無水酢酸５ｍ１ｔｌ液を滴下し、３０分撹拌した０反
応液は２％炭酸カリウム氷水溶液重層メチレンクロライ
ドに注ぎ、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水
、２％水酸化カリウムで洗浄、乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をカラム（溶離剤：メチレンクロライド
／シクロヘキサン１　：　３−１　：５）により精製し
、ｍ−ニトロトリメチルシリルベンゼン４７５ｍｇを得
た（収率３６％）。

上記より得られたｍ−二１〜口トリメチルシリルベンゼ
ン２００ｍｇをベンゼン７．５ｍｌに溶解し、パラジウ
ム炭素を加え常圧で４０分間接触水素還元した。ベンゼ
ン及びドライメタノールで洗浄し、濾過した後、溶媒を
留去した。残渣をカラム（溶離剤：メチレンクロライド
）により精製し、ｍ−トリメチルシリルアニリン１６９
ｍｇを得た。

実施例１上記により得られたｍ−１−リメチルシリルアニリン１
３５ｍｇ（０，８１７ｍｍｏｌ）をドライベンゼン８ｍ
ｌに溶解し、ドライピリジン１．０耐、テレフタル酸モ
ノメチルエステルクロライド１７９　ｍｇ（０，９００
＋＋＋ＩＩ＋ｏｌ）加え、室温で２００時間撹拌後反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を、０．２Ｍ硝酸銅溶液、水、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄、乾
燥したのち、溶媒を減圧留去して２７２ｍｇの白色がか
った粉末を得た。これをカラム（溶離剤：メチレンクロ
ライド）で精製し、２６６ｍｇの白色粉末（９９％）を
得た。

メチレンクロライド、ｎ−ヘキサン、クロロホルムから
再結晶し、標記白色針状晶１２０ａ＋ｇを得た（収率４
５％）ｒｎ、ｐ、：１２５−１２６℃ ＭＳ　：　　３２７　（Ｍ”）、　　３１２　　（Ｍ’
−１５）”Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＩＩＺ、　ＣＤＣ１，
）　　：δ０．２８　（９Ｈ，ｓ）　、δ３．９［ｉ　
（３１１，’　ｓ）　、δ７．３−７’、８　（５Ｈ１
ｍ）　ｒ　δ７．９＋１　（２１１、ｄ、　Ｊ＝８）　
、δ１１．１３　（２１１、ｄ、　Ｊ−８）得られたテ
レフタルアニレ−１−８２＋ｎｇ　（０，２５ｍｍｏｌ
）を２ｍｌのエタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１ｍｌ　（２＋＋ｕｉｏｌ）を加え、室温で４
時間撹拌した０反応液をＩＮ＠酸水溶液で中性し、＃酸
エチルで抽出した。塩酸水溶液、飽和水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した後、メタ
ノールから再結晶して標記白色プリズム品を４８ｍｇ得
た（収率６１％）。

ｍ、ｐ、：２１１−２１３℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＤＭＳＯｄａ）　　：δ０
．２！Ｊ　（９１１，ｓ）　、６７．３−７．８　（４
＋１、ｍ）、６８．０５　（２１１、ｄ、　Ｊ＝８）　
、６８．１３　（２＋１、ｄ、　Ｊ＝８）　、δ９．６
６　（ＩＩｌ、　ｂｒｓ）ＭＳ　：　３１３　Ｍ”、２
９８　（Ｍ’−１５）　、　１４９　ｏ＝ｃ−ｃ山−Ｃ
ＯＯＩＩＩ　Ｒ：　　１６９４ａｎ　、１６６９ａｎ−
’ＭＳ　：　Ｃ１？ｌＩ□ＪＯ３Ｓｉとして　イ＝　３
１３．１１３３実験値　　　　　　　　　３１３．１１
６４雄粁ｏｇ遺舛−Ｊ３．５−ビス（トリメチルシリル）アニリンの製造法９
４％硝酸０　、４　ｍｌ（９，１ｍｍｏｌ）の無水＃ｌ
！１１１　、７１１１１溶液を、−１ｏ℃でｓ−トリ（
１−リメチルシリル）ベンゼン１゜１８０　ｇ　（４，
００１１１１１１０１）の無水酢酸１　、７’ｍｌ溶液
に加え、−１０〜−５℃で２時間撹拌後、室温で２２時
間撹拌した。

反応液を水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、メチレンクロ
ライドで抽出した。溶媒を減圧留去した後、残渣をカラ
ム（溶離剤：石油エーテル）により精製し、１−二トロ
ー３．５−ビス（トリメチルシリル）ベンゼン６３６ｍ
ｇを得た（収率５９％）。

得られた１−二１〜ロー３，５−ビス（トリメチルシリ
ル）ベンゼン２６４　ｍｇ（０，９９ｍｍｏｌ）をベン
ゼン１５ｍ１に溶解し、１０％パラジウム炭素を加え１
気圧で１３５分間接触水素還元した。洗浄し、濾過した
後、溶媒留去した。残渣をカラム（溶離剤：メチレンク
ロライド／ｎ−ヘキサン２：１）により精製し、３．５
−ビス（トリメチルシリル）アニリン２２４ｍｇを得た
（収率９６％）。

実施例２４−　（３，５−トリメチルシリルフェニルカルバモイ
ル）−安息香酸の製造法］ＴｌｆＳ　　　　　　　　　　　　ｌ　”１’＞　　　
　　　　　　　　　　　　　ＴＨＳ上記より得られた３
、５−ビス（トリメチルシリル）アニリン２２０　ＩＩ
ｌｇ（０，９３１１１ｍｏｌ）、パラ−クロロホルミル
安息香酸メチルエステル１８　’７　ｍｇ（０，９４ｍ
ｍｏｌ）を１０ｍ１のドライベンゼンに溶解し、１ｍｌ
のドライ　ピリジンを加え５゜７５時間撹拌した。反応
液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。これを０．２Ｍ
硝酸銅水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、乾燥した。溶媒留去して得られた結晶をメチレンク
ロライド／ｎ−ヘキサンから再結晶し、標記白色プリズ
ム品３５２ｍｇを得た（収率９５％）ｍ、ｐ、：２Ｌ２
．５−２１３．５ ”Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　　：δ
０，３０　（１８１１，９）　、６３．９７　（３Ｈ，
ｓ）　、δ７．４６　（ｉｌｌ、ｔ、　Ｊ＝１．ｌ）　
、δ７．７６　（２１１，ｄ、　Ｊ＝１．１）　、δ７
．７９　（１１１、ｂｒｓ）　＋　δ７．９６　（２１
１、ｄ、Ｊ＝８．４）、５８．１７　（２１１，ｄ、Ｊ
＝８゜得られたエステル３００ｍｇ（０，７５ｍｍｏｌ
）を５ｍｌエタノールに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム
３Ｉｌｌを加え室温で一夜撹拌した。２Ｎ塩酸でｐＨ＝
３．０とし、酢酸エチルで抽出、乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた白色結晶を酢酸エチル／シクロヘキサンか
ら再結晶し、をｎ−ヘキサンで洗浄乾燥した。２５５Ｉ
ＩＩｇの標記白色針状晶を得た（収率８８％）。

ｍ、ｐ、：２５２−２５３．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ、　ＣＤＣｌ、）　　：
δ０．３０　（１８Ｈ，ｓ）　、δ７．４６　（ＩＨｌ
ｔ、　Ｊ＝１．１）　、δ７．７７（２Ｈ２ｂｒｓ）　
、δ７．＋１０　（１１１、ｂｒｓ）　、δ７．９９　
（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８．１）、６１１．２１　（２１１、
ｄ、　Ｊ＝８．１）ＭＳ：Ｃ，。■１□７ＮＯ，Ｓｌｚ
として　Ｍ　＝　３８５．１５２８実験値　　　　　　
　　　３８５．１５０５実施例３４−　［（３−トリメチルシリルフェニル）エチニル］
安息香酸の製造法ａ）（ｍ−トリメチルシリルベンジルスホニウムブロマイドの製造７３０ｍＫのｍ−）−リメチルシリルベンジルブロマイ
ド（３．ＯＯｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン１　
、　１　８ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）をドライ　トルエン
１０ｍｌに溶解し，アルゴン気流下，４．５時間加熱還
流した（油浴１２５−１３５℃）。生成した結晶を濾取
し、トルエンでよく洗浄し、減圧で乾燥し、標記物質の
白色結晶１．３６１ｇを得た（収率９。

％）。１Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤｓＯＤ）　：δ０．３０
　（９１１．　ｓ）　、δ５．１３　（２Ｈ、ｄ．　Ｊ
＝１６）　。

６７、１−１１．１　（１９＋１、、）ｂ）メチル４−
　［　（３−トリメチルシリルフェニル）エチニル］安
息香酸の製造上記ホスホニウム塩７　５　８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ
）、メチルテレフタルアルデヒデイト２　５　８ｍｇ（
１．５７＋ｏｕ＋ｏｌ）を、ナ１〜リウム４　Ｑ　ｎａ
ｇ　（１．　７４＋＊ｍｏｌ）をドライメタノール１５
ｍｌに溶解して作ったナトリウムメトキシド溶液に加え
１７時間撹拌した。生じた白色結晶（トランス体）は濾
過し，冷メタノール・ヘキサンで洗浄し真空乾燥した．
１１５ＩＩＩｇが得られた。

母液は減圧留去し、メチレンクロライドに溶解し，不溶
物を濾去後，再び減圧留去した。カラムで精製し，シス
体の無色油状物６０ｍｇ（収率１３％）、トランス体の
白色結晶１５８ｍｇ（最初の結晶と合わせて収率５９％
）、インターフラクション１１０ｍｇ（収率２３％）を
得た。

１〜ランス体は、メチレンクロライド／ヘキサンから再
結晶し、１４９ｕ＋Ｈの白色針状晶として得た。母液は
濃縮し、ヘキサンから再結晶した．１２０ｍｇの標記ト
ランス化合物の白色針状晶を得た。合わせて２６９ＩＩ
Ｉｇ（収率５８％）ｍ，ｐ，：　１１３　　１１４．５
℃ ”Ｈ−ＮＭＲ　　（１００ＭＩｌｚ　、　ＣＤＣＩ，）
　　：６０、３０　（９Ｈ．　ｓ）　、δ３．９２　（
３１１．　ｎ＋）　、６７、０　−　７．６（８Ｈ．　
ｍ）　、δ８．０２　（２１１．　ｄ，　Ｊ＝８）ＭＳ
　：　３１０　（Ｍ”　）、２９５　　（Ｍ”−１５）
Ｉ　Ｒ　：　　１７２３ｃｍ　、１２８２ｃｍ　、１２
５０ｃｍＵｖ：　λｍａｘ　３２３ｎｍ　（ｌｏｇｔ　
４．９１）、２３２ｎｍ　（４．６１）２０９ｎｍ　（
４．７５）なお、シス化合物の物性は次記の通りであった。

’Ｈ−ＮＭＲ　　（ＣＤＣＩ３）　　：δ０．１６　（
９１１．　ｓ）　、δ３．９０　（３＋１、ｓ）、δ６
．５９　（ＩＩＩ、ｄ。

Ｊ＝１２）　、６６、６９　（ＩＩＩ、ｄ．　Ｊ＝１２
）　、６　７．１　−　７．４　（６１１、鵬）、δ７
．８７　（２Ｈ．ｄ，　Ｊ＝８）Ｉ　Ｒ：　　１７２４
ａｎ　、１２８０ｃ１１．１２５０ｃｎ＋Ｕｖ：　λｗ
ａｘ　３０３ｎｍ　（ｌｏｇｔ　　３．９７）、２３７
ｎｍ　（４，１９）２０３ｎｍ　（４，２４）ｃ）４−［（３−１−リメチルシリルフェニル）エチニ
ル］安息香酸の製造上記により得られた、１４３＋ｎｇトランスエステル（
０，４６１ｍｍｏｌ）をエタノール３＋ｉｌに溶解し、
２Ｎ水酸化カリウム１　、８１１１（３，６ｉ＊ｍｏｌ
）を加え室温で撹拌、２Ｎ塩酸を加えＰＨ＝４とし、酢
酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して１３７ｍｇの
白色結晶を得た（収率１００％）。これを酢酸エチル／
メチレンクロライド／ｎ−ヘキサンから再結晶し、乾燥
した。１１６■の白色針状晶を得た（収率８５％）。

ｍ、ｐ、：２１６−２１８℃ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、−ＤＭＳＯｄａ）　　：６０
．３０　（９Ｈ１ｓ）、δ７．１２　（１１（、ｄ、　
Ｊ＝１８）、δ７．２５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８）　、
６７．４−７．８　（６Ｈ，ｍ）　、δ７．９５　（２
１（、ｄ、　Ｊ＝８）Ｉ　Ｒ：　　１６７０（！ＩＩＭＳ　：　Ｃ１，ＩＩ□。０□Ｓｉとして　Ｍ”＝　２
９６．１２３２実験値　　　　　　　　２９６．１２５
０実施例４４−　［３−（３−トリメチルシリルフェニル）−３−
オキソ−１−プロペニル安息香酸の製造法３−トリメチ
ルシリルアセトフェノン１３　（ｈ＋ｇ（０，６７６ｍ
ｍ＋ｏｌ）、メチルテレフタルアルデヒデート１２７　
ｍｇ（０，７７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）４．５ｍｌに溶解し、水酸化ナトリウム１２８　
ｍｇ（３，２０ａ＋ｍｏｌ）、湯３１１１を加え室温で
一夜撹拌した。０．５Ｎ塩酸水溶液７−１加え、ＰＨ６
とし酢酸エチルで抽出した。０．０５Ｎ塩酸、水で洗浄
し、芒硝で乾燥した。減圧留去後、残渣をカラムクロマ
トにより精製し、黄白色粉末を１３３ｍｇ（収率６１％
）を得た。これを、メチレンクロライド、メタノール、
ｎ−へキサンから再結晶して９８ｍｇの黄白色がかった
針状晶を得た（収率４５％）。

ｍ、ｐ、：１７９−１８０℃ Ｊ（−ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚＣＤＣ１，）　　：６０
．３３　（９）１．　ｓ）　、δ７．５！　（ＩＨ，ｔ
、　Ｊ＝７．７．７．７）、δ７．６２　（Ｉｌｌ、ｄ
、　Ｊ＝１５．８）　、６７．７４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８．１）　、δ７．７６　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝７
．７）　、δ７．８２　（１）１．　ｄ、　Ｊ＝１５．
８）、６７．９９　（ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝７．７）　、
６８．１４　（２１１、ｄ、　Ｊ＝８．１）　、６８．
１５　（ＩＩｌ、　ｎｉ）実施例５４−　［３−（３，５−１：”ス１〜リメチルシリルフ
ェニル）−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸３．
５−ビス（トリメチルシリル）アセ１−フェノン１１４
　ｍｇ（０，４３ｍｍｏｌ）、メチルテレフタルアルデ
ヒート７０ｕｇ（０，４３ｍｍｏｌ）をＴｔ（Ｆ３１ｎ
ｌに溶解し、水冷下撹拌しながら水酸化ナトリウム４０
　ｍｇ（１，ＯＯｍｎ＋ｏｌ）を含む水溶液２ｍｌを加
えた。アルゴン気流下−夜撹拌した。更に、水酸化ナト
リウム粒３９ｍｇを加え２日間撹拌した。溶液を、０゜
２Ｎ塩酸水溶液を用いｐＨ≦７として酢酸エチルで抽出
した。溶媒を減圧留去後、残漬をカラム（溶離剤：メチ
レンクロライド／メタノール１０：１）により精製し、
カルコンカルボン酸１１２ｍｇを得た（収率６６％）。

更に、酢酸エチル／ｎ−へキサンから再結晶し、９８ｍ
ｇの淡黄色プリズム品を得た（収率５７％）。

ｍ、ｐ、：１９４−１９５．５℃ ”Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣ１３）　　：６０．
３３　（１８Ｈ，ｓ）　、δ７．５９　（Ｉｌｌ、ｄ、
　Ｊ＝１５．７）、δ７．７３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８
．１）　、δ７．８０　（Ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝１５．７
）　、６７゜８７　（１）１．ｔ％Ｊ＝１．１、Ｊ＝１
．１）　、６８．１０　（２１１、ｄ％Ｊ＝１．１）。

δ８．１６　（２８，ｄ％Ｊ＝１１．１）ＭＳ　：　　
ＣＢＨｉｓＯｉＳｌｉとして　Ｍ’＝　３９６．１５７
５実験値　　　　　　　　３９６．１５５８旅料ｑ艮逍
但３−トリメチルゲルミルアセ１〜フエノンの製造法ａ）
２−（３−ｌ〜リメチルゲルミルフェニル）−２−メチ
ル−１，３−ジオキソレンの製造法マグネシウムｔｕｒｎｉｎｇ８　Ｌ　ｍｇ（３，３３ｍ
ｍｏｌ）、トリメチルゲルミルクロライド５７４　Ｉｌ
ｇ（３，７５ｍＩｆｌｏｌ）をアルゴン気流下４０−５
０°Ｃで温めながら撹拌した。撹拌中ブロモケタール７
２９　ｍｇ（３，ＯＯｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液
を加え、２゜５時間加熱還流し、室温で一夜撹拌した。

反応液に石油エーテルを加え不溶物を除去し、溶媒を減
圧留去し、８７４　ｎａｇの淡黄色結晶を得た。カラム
クロマ１〜（溶離剤：メチレンクロライド／ｎ−ヘキサ
ン１：１）で精製し。

白色立方晶を６５７■（収率７８％）得た。

ｍ、ｐ、：６２．５−６３．５℃ ’１−Ｉ−ＮＭＲ（４００にＩｌｚ　ＣＤＣｌ、）　　
：６０．３９　　（９Ｈ，ｓ）　　、　　δ　３．７５
−３．８３　　（２Ｈ，ｌ１１）、　　６４．００−４
゜０９　（２＋１、ｍ）　ｔ　δ７．３３　（Ｉｌｌ、
ｔ、Ｊ＝７．４、Ｊ＝７．４）　、δ７゜４１　（ｌＨ
，ｄｔ、　Ｊ＝７．４．　Ｊ＝１．３、Ｊ＝１．３）　
、δ７．４４　（ＩＩＩ、ｄｄｄ、　Ｊ＝７．４、Ｊ＝
１．９、Ｊ＝１．３）、δ７．５８　（１１５ｍ）、δ
　１．６７（３Ｉ（、Ｓ） ”Ｃ−ＮＭＲ（１００，６ＭＨｚ　ＣＤＣｌ、）　　：
δ−１，７６、δ２７．７１．δ６４．４２．δ　１０
８．９８．δ　１２５．２４δ　１２７．６６、δ　１
２９．５０．δ　１３２．４３．δ　１４２．５３．δ
　１４２゜ｂ＞　３−トリメチルゲルミルアセトフェノ
ンの製造上記の様にして得られたケタール３５１吐（１
、２５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−１−ルエンスルフ
オネート（ＰＰ’ｒＳ）４７＋＋＋ｇ（０，１８７ｍｍ
ｏｌ、０．１５ｅｑ）、水１　、１１２６　ｇ　（６２
，５ｍ＋ｍｏｌ、５０ｅｑ）、アセトン１０ｍ１を混合
し、２．５時間加熱還流した。溶媒を留去後、石油エー
テルで抽出し、減圧留去した。油状残渣をカラムクロマ
トで精製し、２９４ｍｇの無色油状物質を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚ　ＣＤＣｌ、）　　：６
０．４２　（９１１、ｓ）　＋　６２．６２　（３１１
、ｓＬ　δ７．４４　（ＩＨ＝　ｄｄｄ、　Ｊ＝７．７
、Ｊ＝７．３、Ｊ＝０．６）　、６７．６７　（ＩＩＩ
、ｄｔ、　Ｊ＝７．３、Ｊ：１．３、Ｊ＝１．３）　、
δ７．９０　（ｌｔｌ、ｄｄｄ、　Ｊ＝７．７、Ｊ＝１
．９、Ｊ＝１゜３）、δ８．０６　（ＩＩＩ、ｄｄｄ、
　Ｊ＝１．９、Ｊ＝１．３、Ｊ＝０．６）実施例６４−　［３−（３−トリメチルゲルミルフェニル）−３
−オキソ−１−プロペニル］安息香酸の製造法上記によ
り得られた３−１〜リメチルゲルミルアセトフエノン４
９　ｌＩｌｇ（０，２ｍｍｏｌ）、メチルテレフタルア
ルデヒデート３７　ｍｇ（０，２３＋＋＋ｍｏｌ）を５
０％イソプロピルアルコーノーＴＨＦ５Ｉｌｌｌ溶液に
溶解し、ＩＮ水酸化カリウム１ｍｌを加え、−夜撹拌し
た。反応液に２Ｎ塩酸を加え、ｐ　Ｉ−１１とした後、
酢酸エチルで抽出した。溶媒留去後、得られた結晶をカ
ラム（溶離剤：メタノール／メチレンクロライド）で精
製し１次いで酢酸エチル／ｎ−ヘキサンより再結晶した
。淡黄色プリズム品を１７ｍｇ得た（収率　２２％）。

ｍ、ｐ、：１８６　１８８℃ ’Ｈ−，ＮＭＲ（４００ＭＩＩｚＣＤＣ１，）　　：δ
０．４５　（９）１．　ｓ）　、δ　７．５０　（ＩＩ
Ｉ、ｄｄ、　Ｊ＝７．９、Ｊ＝７．３）。

δ７．６２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．８）、δ７．７
２　（ＩＩＩ、　ｄｔ、　Ｊ＝７．３、Ｊ＝１．３、Ｊ
＝１．１）、δ７．７４　（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ＝８．４
）　、δ７．８３　（ＩＩＩ。

ｄ、　Ｊ＝１５．８）、δ８．１１　（ｉｌｌ、ｍ）、
３８．１４　（１１！、ｄ、　Ｊ＝ｌ！、４）鳳粁Φ盟
遺３．５−ビス（１〜リメチルゲルミル）アセ１−フェノ
ンの製造法ａ）２−（３，５−ビス（トリメチルゲルミル）フェニ
ル）−２−メチル−１，３−ジオキソレン、及び２−　
（３−トリメチルゲルミルフェニル）−２−メチル−１
，３−ジオキソレンの製造２−　（３，５−ジブロモフェニル）−２−メチル−１
゜３−ジオキソラン６４４　ｍｇ（２，ＯＯｍｍｏｌ）
のｌｏｍｌＴＨＦｗＪ液を、４０℃に温めたマグネシウ
ム１０８　ｍｇ（４，４４＋＋＋ｍｏｌ）、クロロトリ
メチルゲルマン７６５　ＩＩｌｇ（５，０Ｏｎ＋ｍｏｌ
）の懸濁溶液中に加え、アルゴン気流中撹拌後、７０℃
で４．５時間撹拌した。更に室温で一夜撹拌し、後、反
応液を炭酸水素ナトリウムを含む氷水中にあけ、メチレ
ンクロライドで抽出した。溶媒を留去して得られた淡褐
色結晶をカラム（溶離剤：メチレンクロライド／ｎ−ヘ
キサン１：１）で精製し、２−　（３，５−ビス（１−
リメチルゲルミル）フェニル）−２−メチル−１，３−
ジオキソレン５１４ｍｇ（収率６５％）及び、２−　（
３−トリメチルゲルミルフェニル）−２−メチル−１，
３−ジオキソレン６１、ｍｇ（収率１１％）、両者の３
：２混合物（ＮＭＲより）を７５［Ｉ１ｇ得た。

２−　（３，５−ビス（トリメチルゲルミル）フェニル
）−２−メチル−１，３−ジオキソレンの物性は以下の
とおりであり、Ｊ（−ＮＭＲ（４００Ｍｔ−１ｚ　ＣＤＣｌ、）二６０
．３９　（１８＋１、ｓ）　＋　６１．６８　（３１１
％ｓ）、　６３．７６−３．８５（２１１，ａ＋）、　
　δ　４，０１−４．１０　　（２＋１、　ｍ）、　δ
　７．５０　　（ＩＩｌ、　　ｔ、　Ｊ＝１．１）　、
６７．５５　（２）１．　ｄ％Ｊ＝１．ｌ）ｍ、ｐ、：
５４℃ ２−　（３−１〜リメチルゲルミルフエニル）−２−メ
チル−１，３−ジオキソレンの物性は次記のとおりであ
った。

Ｊ（−ＮＭＲ（４００ＭｔｌｚＣＤＣ１，）　　：６０
．３９　（９１１，ｓ）　、δ　１．６７　（３１（、
ｓ）、δ３．７５−３．８４　（２Ｉｔ、　ｍ）、δ４
．００−４．０９　（２１１，ｕ＋）、δ７．３３　（
Ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝７．３、Ｊ＝７．３）　、δ７．４１
　（ＩＩＩ、ｄｄｄ、　Ｊ＝７．３、Ｊ＝１．５、Ｊ＝
１．り。

δ７．４４　（ｉｌｌ、ｄｄｄ、　Ｊ＝７．３、Ｊ＝１
．８、Ｊ＝１．５）、δ７．５８．　（１１１、ｍ）ｂ）３．５−ビス（トリメチルゲルミル）アセトフェノ
ンの製造上記により得られた２−（３，５−ビス（トリメチルゲ
ルミル）フェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソレ
ン２４０　ｍｇ（０，６軸ｍｏｌ）、　ＰＰＴＳ　２３
ｎ＋ｇ（０，０９０ｍｍｏｌ）。

アセトンｉｏ、６ｎｌ（大過剰）、水５４０ｍｇ（３０
＋１ｍｏｌ）を２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧留
去し、残渣をエーテルで抽出した。溶媒留去して淡黄色
結晶を２０８ｍｇ得た。これを昇華（０，５１１＋ｍ１
１ｇ　７０℃）で精製し、１８９ｍｇの標記白色プリズ
ム品を得た（収率８９％）。

ｍ、ｐ、：５６℃ １Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００ＭＩＩＺ　ＣＤＣｌ３　）　
　：６０．４３　（１８１１、ｓ）、δ　２．６３　（
３１１，ｓ）、δ７．７４　（ｉｌｌ、ｔ、Ｊ＝１．１
）、６７．９９　（２＋１、ｄ、　Ｊ＝１．１）Ｉ　Ｒ
：　　１９８６ｃｍ実施例７４−［３−（３，５−ビストリメチルゲルミルフェニル
）−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸の製造法３
．５−ビス（トリメチルゲルミル）アセ１〜フエノン１
６３　ｍｇ（０，４６ｍｍｏｌ）、メチルテレフタルア
ルデヒデー１−９６　ｍｇ（０，５８ｕｕ＋＋ｏｌ）を
ＴＨＦ／イソプロパツール（１：　１）４ｍｌに溶解し
、撹拌しながら０．７５Ｎ水酸化カリウム２．５ｎ＋１
を加え、室温で一夜撹拌した。反応液に０．２Ｎ塩酸を
加えｐＨ＝３．８とし酢酸エチルで抽出した。

溶媒を留去して得られた黄色粉末２６０ｍｇをカラム（
溶離剤：メチレンクロライド／メタノールｔｏ：　１）
で精製し、次いでメチレンクロライド、メタノール、ｎ
−へキサンから再結晶した。１２０ｍｇの黄色プリズム
品を得た（収率５４％）。

ｒｎ、　ｐ、　　：１９４−１９５．５　（ｄｅｃ、）
”Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩｌｚＣＤＣ１ｉ）　　　：６
０．４５　（１８＋１、ｓ）　＋　δ７．５９　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ＝１５．１＋）、６７．７４　（２１１，ｄ
、Ｊ＝８．３）、６７．７８　（ＩＮ、ｔ、、Ｊ＝１．
１）、δ７．８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．８）　、５８
．０３　（２１１，ｄ、　Ｊ＝１．１）、δ８．１６（
２１１、ｄ、　Ｊ＝８．３）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿５はそれぞれ水素原子、低
中級アルキルを意味し、Ｒ＿２は（Ｍｅ）＿３Ｓｉ基又
は（Ｍｅ）＿３Ｇｅ基を、Ｒ＿４は水素原子、（Ｍｅ）
＿３Ｓｉ基又は（Ｍｅ）＿３Ｇｅ基を、Ｒ＿６は水酸基
、低級アルコキシ基又は−ＮＲ＿７Ｒ＿８基（式中Ｒ＿
７とＲ＿８は水素原子又は低級アルキール基を意味する
）を意味し、Ｘは −ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−又は
−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する、で示される安息香酸誘導体
（２）ａ）一般式（ I ）に於いて基Ｘが−ＣＯＮＨ−
基である化合物については、対応するパラアミノ安息香
酸又はその誘導体を対応する安息香酸の反応性誘導体（
酸ハロゲン又はエステル等）で常法によりアシル化する
ことにより、（ｂ）Ｘが−ＮＨＣＯ−基である化合物については、対
応するアニリン誘導体を、テレフタール酸の反応性誘導
体（酸ハロゲニド又はエステル等）でアシル化すること
により、（ｃ）Ｘが−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−基である化合物
については、対応するアセトフェノン誘導体とテレフタ
ルアルデヒド酸エステル又はその誘導体とを塩基の存在
下縮合させることにより、（ｄ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−基である化合物については、
ホスホニウム塩をアルデヒドと縮合させることにより製
造し、その様にして得られた化合物を所望により加水分
解することを特徴とする一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
６及びＸは上記の意味を有する）で示される安息香酸誘
導体の製造方法（３）一般式（ I ）の安息香酸誘導体
を含有することを特徴とする癌細胞殊に白血病細胞の分
化誘導剤（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｙは−ＮＯ＿２、−ＮＨ＿２、−ＣＯＲまたは−
ＣＯＯＲ基を、Ｒは水素原子または低級アルキルを意味
し、ｎは１ないし３である、で示されるゲルマニウム化
合物