NL8102268A - Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. - Google Patents

Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. Download PDF

Info

Publication number
NL8102268A
NL8102268A NL8102268A NL8102268A NL8102268A NL 8102268 A NL8102268 A NL 8102268A NL 8102268 A NL8102268 A NL 8102268A NL 8102268 A NL8102268 A NL 8102268A NL 8102268 A NL8102268 A NL 8102268A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
germanium compound
process according
germanium
compound
Prior art date
Application number
NL8102268A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Tno
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tno filed Critical Tno
Priority to NL8102268A priority Critical patent/NL8102268A/nl
Priority to YU01374/81A priority patent/YU137481A/xx
Priority to AU71150/81A priority patent/AU7115081A/en
Priority to IT22035/81A priority patent/IT1137171B/it
Priority to KR1019810001894A priority patent/KR830005860A/ko
Priority to IL62988A priority patent/IL62988A0/xx
Priority to US06/268,139 priority patent/US4501702A/en
Priority to GB8116524A priority patent/GB2077267B/en
Priority to PT73101A priority patent/PT73101B/pt
Priority to SE8103403A priority patent/SE8103403L/
Priority to FR8110744A priority patent/FR2483425A1/fr
Priority to CA000378668A priority patent/CA1159455A/en
Priority to DE19813121552 priority patent/DE3121552A1/de
Publication of NL8102268A publication Critical patent/NL8102268A/nl
Priority to YU01350/83A priority patent/YU135083A/xx
Priority to CA000436138A priority patent/CA1180275A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/30—Germanium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

N.0. 30.136 i
Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
5 De uitvinding heeft betrekking op germaniumverbindingen, een werkwijze voor het bereiden daarvan, een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met toepassing van een dergelijke germaniumverbinding· voor de behandeling van kanker, alsmede op het aldus verkregen gevormde geneesmiddel.
10 De bereiding en toepassing van overgangsmetaalcomplexen in beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 7904740, die betrekking heeft op platina-diaminecomplexen. Vermeld en toegelicht wordt, dat deze platina-diamine-complexen goed geschikt zijn voor de behandeling van kanker, terwijl deze verbindingen, in tegenstelling tot andere bekende platinaverbindingen, 15 weinig of geen niertoxiciteit vertonen.
Op het gebied van verbindingen van hoofdgroepmetalen voor de onderhavige doelstelling is echter zeer weinig bekend.
In de Nederlandse octrooiaanvrage 7212274 en door C.F. Geschickter en L.M. Rice is een verbinding met de formule 8 beschreven, die momenteel 20 klinisch wordt beproefd.
In de Japanse octrooipublikatie 71/02964 wordt een verbinding met de formule 9 met anti-tumor werking beschreven.
Gevonden werd nu, dat germaniumverbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin 1 4 25 R - R gelijke of verschillende, al dan niet gesubstitueerde organische groepen voorstellen, die via een koolstofatoom aan germanium gebonden zijn, ï een waterstofatoom of een anionogene groep, dat wil zeggen een anorganische groep of een organische groep, die via een electronegatief atoom(of 30 heteroatoom)aan germanium gebonden is, voorstelt, X gelijk is aan de groep Y of aan een van de groepen R - R , en Z een groep waarin n is 0 “ een al dan niet gesubstitueerde arylgroep of een organogermylgroep met de formule R5 4Ge4-I n
• P
c 1 4 35 waarin B' dezelfde betekenis als R - R en P dezelfde betekenis als Y hebben en n = 0 - 6, voorstelt, goed geschikt zijn voor de behandeling 81 02 2 68 -2- *' * * *κ van kanker, terwijl deze germaniumverbindingen bovendien weinig of geen niertoxiciteit vertonen.
1 4
Voorbeelden van de groepen R - R zijn: een lineaire of vertakte alkylgroep, een cycloalkylgroep, een al dan niet 5 gesubstitueerde arylgroep of een al dan niet gesubstitueerde aralkylgroep.
Voorbeelden van groep Y-als anorganische groep zijn een waterstofatoom of een zuurrest, zoals een halogeenatoom, een sulfaatgroep, een nitraatgroep, een fosfaatgroep, een hydroxylgroep of een carbonaatgroep, en als organische groep een alkoxygroep, een thioalkylgroep, een ester-tO groep, een carboxylaatgroep, een imidogroep, zoals een ftaalimidogroep, of een aminegroep -NRR’, waarin R en R' al dan niet gelijk zijn en een waterstofatoom, een alkylgroep, een aralkylgroep of een arylgroep voorstellen.
De uitvinding heeft voorts betrekking op de bereiding van deze verbindingen, de bereiding van een geneesmiddel met toepassing van een boven-15 beschreven germaniuraverbinding, alsmede op een aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
Germaniumverbindingen met de algemene formule 1 en de bereiding van deze verbindingen zijn op zich bekend uit de dissertatie van E.J. Bulten "Chemistry of alkyl polygermanes" R.U. Utrecht, 1969. Van deze verbindingen 20 wordt echter geen toepassing en zeker niet als geneesmiddel voor de behandeling van kanker genoemd.
Van de verbindingen met de formule 1 verdienen die met de formules 2-7 en 11-23 de voorkeur, waarbij de verbindingen met de formules 11-20 en 22 tevens nieuw zijn.
25 Uitgebreid onderzoek, uitgevoerd door het National Cancer Institute, Bethesda, USA, en de European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brussel, België, heeft uitgewezen dat de verbindingen volgens de uitvinding een hoge therapeutische activiteit vertonen tegen kanker.
Het is mogelijk één Ge-atoom door één Sn-atoom te vervangen. Een voor-30 beeld van een dergelijke verbinding is aangegeven door de formule 10 en in de navolgende tabel opgenomen.
Zoals blijkt uit deze tabel vertonen de verbindingen een belangwekkende anti-tumor-actiyitext tegen bijvoorbeeld P 388 lymfocytische leukemie.
8102268 % * t < ' -3-
Tabel
Anti-tumor-activiteit van gerraaniumverbindingen tegen P 388 lymfocytische leukemie bij muizen, volgens "Screening data summary interpretation" U.S. National Cancer Institute, Instruction 14 (1978)
Verbinding met de formule T/C (%) / Dosis (mg/kg) van het formuleblad 2 141/200 - 135/100 3 118/100 - 135/50 4 135/50 5 127/12,5 - 120/6,25 6 138/50 - 125/25 7 137/25 10 133/6,25 - 138/3,12 23 122/16 ^) T/C is de verhouding overlevingstijd (in dagen) van behandelde en onbehandelde muizen; volgens de bovengenoemde "Screening data summary interpretation" wordt een verbinding als actief beschouwd bij T/C waarden > 120%.
8102268 -4- Κ· ···'·» I s ' De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden. De verbindingen worden bereid volgens de werkwijze, die is beschreven in de bovengenoemde dissertatie van E.J. Bulten.
Voorbeeld I
5 Oxybis(pentaethyldigermaan) met de formule 2 van het formuleblad.
Een mengsel van 6 g (18,4 mmol) chloorpentaethyldigermaan, 1,6 g (40 mmol) natriumhydroxide en 3,5 ral water werd 2,5 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Extractie met petroleumether (40 - 60° C) gevolgd door destillatie leverde 3,8 g oxybis(pentaethyldigermaan); 10 kookpunt 162-165° C/0,3 mm Hg, n^° = 1,5185 Analyse: Ber. (gew.%): C 40,23; H 8,44.
Gev. (gew.%): C 40,4 ; H 8,3 .
Voorbeeld II
(Diethylamino)pentaethyldigermaan met. de formule 3 van het formuleblad.
15 Een suspensie van diethylaminelithium in hexaan (24 ml, 24,0 mmol), bereid uit een oplossing van butyllithium in hexaan en diethylamine, werd langzaam onder stikstofatmosfeer gevoegd bij een oplossing van 6,5 g (20,0 mmol) chloorpentaethyldigermaan in 10 ml hexaan. Na 8 uren .roeren bij kamertemperatuur werd het mengsel onder stikstof gefiltreerd. 20 Het filtraat werd bevrijd van oplosmiddel door destillatie onder atmosferische druk. Het verkregen residu werd gefraetioneerd onder verminderde druk, waarbij 3,6 g (diethylamino)pentaethyldigermaan werden verkregen; ΑΛ kookpunt 85-86° C/0,1 ram Hg; n^ = 1,5022,
Analyse: Ber. (gew.%): C 46,37; H 9,73; N 3,86.
25 Gev. (gew.%): C 46,6 ; H 9,8 ; N 4,0 .
Voorbeeld III
Chloorpentabutyldigermaan met de formule 4 van het formuleblad.
Een mengsel van 5,8 g (27,0 mmol) germaniumtetrachloride en 12,2 g (27,0 mmol) hexabutyldigermaan werd 6,5 uren verhit op 200° C in een 30 Carius-buis. Gefractioneerde destillatie gaf 6,0 g butyltrichloorgermaan en 11,2 g chloorpentabutyldigermaan; kookpunt 130-131° C/0,06 mm Hg; 20 n^u = 1,4932.
Analyse: Ber. (gew.%): C 51,52; H 9,73; Cl 7,61.
Gev. (gew.%): C 51,5 ; H 9,6 ; Cl 7,8 .
35 Voorbeeld IV
1,2-Dichloortetraethyldigermaan met de formule 5 van het formuleblad.
Een mengsel van 5,7 g (17,9 mmol) hexaethyldigermaan en 9,9 g 8102268 « # i -5- (38,0 mmol) tintetrachloride werd in een Carius-buis 6 uren verwarmd op 180° C. Gefractioneerde destillatie gaf 5,1 g zuiver 1,.2-dichloortetra-ethyldigermaan; kookpunt 130-132° C/16 mm Hg; nj“^= 1,5197.
Analyse: Ber. (gew.%): C 28,91; H 6,07; Cl 21,34.
5 Gev. (gew.%): C 29,0 ; H 6,1 ; Cl 21,2 .
Voorbeeld V
1,2-Bis(diethylamino)tetraethyldigermaan met de formule 6 van het formuleblad.
Bij een oplossing van 5,5 g (75 mmol) diethylamine in 25 ml diethyl-1Ö ether werden bij -10° C gevoegd 41 ml van een 1,7 N oplossing van butyl-lithium in hexaan (70 mmol). Na nog een half uur roeren werd de zo verkregen oplossing van lithiumdiethylamine onder stikstof bij -20° C langzaam toegevoegd aan een oplossing van 9,9 g (30 mmol) 1,2-dichloortetra-ethyldigermaan. Na nog 3 uren roeren bij kamertemperatuur werd het reactie-15 mengsel onder stikstof gefiltreerd en door destillatie geconcentreerd. Gefractioneerde destillatie leverde 8 g 1,2-bis(diethylamino)-tetraethyldigermaan; kookpunt 92-94° C/0,04 mm Hg; n^= 1,5045.
Analyse: Ber. (gew.%): C 48,37; H 9,94; N 6,90.
Gev. (gew.%): C 48,4 ; H 10,0 ; N 7,2 .
20 Voorbeeld VI
p-Bis(dimethylchloorgermyl)benzeen met de formule 7 van het formuleblad.
In een periode van een half uur werden 15,8 g (0,067 mol) p-dibroom-benzeen toegedruppeld in een suspensie van 4,86 g magnesium in 80 ml tetrahydrofuran. Na nog 6 uren koken onder terugvloeikoeling werd het 25 mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd in twee uren toegedruppeld in een oplossing van 34,7 g dimethylgermaniumdichloride in 90 ml tetrahydrofuran. Na nog 2 uren koken werd het reactiemengsel drooggedampt waarbij 7,3 g residu werden verkregen. Dit residu werd drie maal geëxtraheerd met 50 ml kokende benzeen. Afdampen van de benzeen gaf 30 g 30 ruw produkt. Dit werd drie maal geëxtraheerd met 50 ml kokende petroleum-ether (60-80° C). Indampen gaf 9,8 g ruw produkt met een smeltpunt van ca 122°C. Herkristallisatie uit petroleumether (60-80° C) gaf 5 g p-bis(dimethylchloorgermyl)benzeen; smeltpunt 94-98° C.
Analyse: Ber. (gew.%): C 34,09; H 4,58; Cl 20,13.
35 Gev. (gew.%): C 34,2 ; H 4,3 ; Cl 20,2 .
Voorbeeld VII
Chloorpentapentyldigermaan met de formule 11 van het formuleblad.
Een mengsel van 6,0 g hexapentyldigermaan, 2,97 g tintetrachloride en 81 0 2 26 8 -6- 25 ml nitromethaan werd onder uitsluiting van vocht gedurende 16 uren gekookt onder terugvloeikoeling.
Het resulterende twee-vloeistoflagensysteem werd gescheiden. De onderlaag werd driemaal geëxtraheerd met telkens 75 ml pentaan. De gecombineer-5 de bovenlaag en pentaanextracten werden éénmaal met 50 ml 4 N zoutzuur geëxtraheerd en vervolgens eenmaal met 50 ml water. Na drogen boven mag-nesiumsulfaat werd het oplosmiddel pentaan onder verminderde druk verwijderd, waarbij 5,1 g (90%) helder, kleurloos chloorpentapentyldigermaan 20 werd verkregen; n^ = 1,4875.
10 Met behulp van gaschromatografie werd vastgesteld dat de verbinding meer dan 96% zuiver was.
Analyse: Ber. (gew.%): C 55,99; H 10,34; Cl 6,61.
Gev. (gew.%): C 55,7 ; H 10,3 ; Cl 6,9 .
Voorbeeld VIII
15 Oxybis(pentapentyldigermaan) met de formule 12 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld I, uitgaande van 2,0 g chloorpentapentyldigermaan, 0,3 g natriumhydroxide en 2 ml water.
Na verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk werden 1,3 g 20 20 (51%) zuiver oxybis(pentapentyldigermaan) verkregen; s 1,4860.
Analyse: Ber. (gew.%): C 59,00; E 10,89.
Gev. (gew.%): C 58,8 ; H 10,7 .
Voorbeeld IX
Chloorpentahexyldigermaan met de formule 13 van het formuleblad.
25 Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld VII, uitgaande van 3,28 g hexahexyldigermaan, 1,31 g tintetrachlo-ride en 7 ml nitromethaan.
Verkregen werden 1,6 g (53%) kleurloos, vloeibaar chloorpentahexyl-20 digermaan; n^ = 1,4843.
30 Analyse: Ber. (gew.%): C 59,41; H 10,80.
Gev. (gew.%): C 59,0 ; H 10,8 .
Voorbeeld X
Oxybis(pentahexyldigermaan) met de formule 14 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze, beschreven in voor-35 beeld I, uitgaande van 1,0 g chloorpentaheptyldigermaan, 0,6 g natriumhydroxide en 5 ml water.
Na verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk werden 20 0,86 g (92%) oxybis(pentahexyldigermaan) verkregen; n^ s 1,4840.
8102268 ¢- * -7-
Analyse: Ber. (gew.%): C 62,23; H 11,32.
Gev. (gew.%): C 62,0 ; H 10,6 .
Voorbeeld XI
Chloorpentaheptyldigermaan met de formule 15 van het formuleblad.
5 Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld VII, uitgaande van 3,7 g hexaheptyldigermaan, 1,31 g tintetrachlo-t ride en 7 ml nitromethaan.
Verkregen werden 1,79 g (50%) kleurloos, vloeibaar chloorpentaheptyl-20 digermaan; n^ = 1,4792.
10 Analyse: Ber. (gew.%): C 62,13; H 11,17.
Gev. (gew.%): C 61,9 ; H 11,2 .
Voorbeeld XII
Oxybis(pentaheptyldigermaan) met de formule 16 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voor-15 beeld I, uitgaande van 1,0 g chloorpentaheptyldigermaan, 0,6 g natriumhydroxide en 5 ml water.
Na verwijderen van het oplosmiddel onder verminderde druk werd 20 0,80 g (84%) oxybis(pentaheptyldigermaan) verkregen; n^ s 1,4787.
Analyse: Ber. (gew.%): C 64,76; H 11,64.
20 Gev. (gew.%): C 64,0 ; H 11,5 .
Voorbeeld XIII
1-Chloor-1,1-difenyltributyldigermaan met de formule 17 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voor-25 beeld VII, uitgaande van 0,7 g tributyltrifenyldigermaan, 0,3 g tintetra-chloride en 3 ml nitromethaan.
Verkregen werd 0,4 g (62%) kleurloos, vloeibaar 1-chloor-1,1-difenyl-tributyldigermaan.
1H-NMR in CCl^ (Varian-T 60). Gemeten t.o.v. TMS.
30 CgH^-Ge: 7»2-7,4 dpm (multiplet)
Bu-Ge: 0,5-1,6 dpm (multiplet)
Integraalverhouding Hfeny^/H]5UtyX: ber* 10/27; gev. 10/29.
Voorbeeld XIV
1-Chloor-2-fenyl-tetraethyldigermaan met de formule 18 van het formuleblad.
35 Aan een oplossing van 9,0 g 1,2-dichloortetraethyldigermaan in 100 ml droge diethylether werden onder uitsluiting van vocht 19,2 ml van een 81 02 268 -8- 1,4 N oplossing van fenylmagnesiumbromide in diethylether toegevoegd. Na één uur koken onder terugvloeikoeling werd het reactiemengsel gehydroly-seerd door toevoegen van een mengsel van 25 ml HgO en 25 ml verzadigde ammoniumchlorideoplossing.
5 Na extraheren met diethylether en drogen boven magnesiumsulfaat werd de oplossing afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd verwijderd onder verminderde druk, waarbij een lichtgele heldere vloeistof, 8 g (80%) werd ver-kregen; n^ = 1,5534.
"*H-NMR in CCl^ (Varian-T 60). Gemeten t.o.v. TMS.
10 Haromaat: 7,3 dpm (multiplet)
Kalifaat * 1,2 dpm
Integraalverhouding: ber.: 5/20;. gèv.: 5/20.
Analyse: Ber. (gew.%): C 44,96; H 6,74; Cl 9,48.
Gev. (gew.%): C 44,8 ; H 6,6 ; Cl 9,8 .
15 Voorbeeld XV
Pentaethyldigermaan-N-ftaalimide met de formule 19 van het formuleblad.
Onder uitsluiting van vocht werd een mengsel van 3,26 g chloorpenta- ethyldigermaan, 2,40 g kaliumftaalimide en 25 ml droge tolueen gedurende 6 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het resulterende mengsel werd 20 onder uitsluiting van vocht met behulp van een glasfilter gefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. Destillatie van het residu onder verminderde druk gaf 3,35 g (77%) zuiver pentaethyl- 20 digermaan-N-ftaalimide, een kleurloze vloeistof; = 1,5632; kpt.
218-220° C/0,35 mm Hg.
25 Analyse: Ber. (gew.%): C 49,52; H 6,69; N 3,21.
Gev. (gew.%): C 49,2 ; H 6,8 ; N 3,2 .
Voorbeeld XVI
N,N-bisftaalimidotetraethy-ldigermaan met de formule 20 van het formuleblad. Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voor-30 beeld XV, uitgaande van 6,0 g 1,2-dichloortetraethyldigermaan, 7,3 g kaliumftaalimide en 50 ml droge tolueen.
Verkregen werden 9 g (91%) zuiver wit, kristallijn N,N-bisftaalimido-tetraethyldigermaan; smpt, 170-171 °C.
H-NMR spectrum in CC1, (Varian-T 60). Gemeten t.o.v. TMS.
35 ^
Haromaat: dpm (symmetPisch multiplet)
Halifaat: dPm (multiplet)
Haromaat/Halifaat: ber' 8/20; gev’ 8/2 8102268 -9-
Analyse: Ber. (gew.%): C 52,06; H 5,10; N 5,06.
Gev. (gew.%): C 51,8 ; H 5,1 ; N 5,0 .
Voorbeeld XVII
2-Chloor-2-methylhexaethyltrigermaan met de formule 21 van het formuleblad. 5 Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld VII, met dien verstande, dat de reactie bij kamertemperatuur werd uitgevoerd, uitgaande van 6,0 g 2,2-dimethylhexaethyltrigermaan, 3,53 g tintetrachloride en 35 rol nitromethaan.
Er werden 5,15 g (86%) zuiver 2-chloor-2-methylhexaethyltrigermaan 20 10 verkregen; n^ = 1,5340.
%-NMR in CCl^ (Varian-T 60). Gemeten t.o.v. TMS.
CH^-Ge: .0,9 dpm (singlet) C^-Ge: 1,2 dpm (multiplet).
Analyse: Ber. (gew.%): C 35,30; H 7,52; Cl 8,01.
15 Gev. (gew.%): C 35,3 ; H 7,6 ; Cl 7,7 .
Voorbeeld XVIII
0xybis-(1,1,1,3,3,3-hexaethylmethyltrigermaan) met de formule 22 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze beschreven in voor-20 beeld I, uitgaande van 3,0 g 2-chloor-2-methylhexaethyltrigermaan, 0,6 g natriumhydroxide en 3 ml water.
Verkregen werden 3,1 g (55%) kleurloos, vloeibaar oxybis-(1,1,1,3,3,3,- 20 hexaethylmethyltrigermaan); n^ =1,5410.
1H-NMR in CCl^ (Varian-T 60). Gemeten t.o.v. TMS.
25 Me-Ge: 0,67 dpm (singlet)
Et-Ge: 1,1 dpm (multiplet).
Analyse: Ber. (gew.%): C 37,61; H 8,01.
Gev. (gew.%): C 37,3 ; H 8,1 .
Voorbeeld XIX
30 Chloor-pentamethyldigermaan met de formule 23 van het formuleblad.
Deze verbinding werd bereid volgens de werkwijze, beschreven in voorbeeld VII, uitgaande van 5,9 g hexamethyldigermaan, 6,7 g tintetrachloride en 30 ml nitromethaan. De opbrengst bedroeg 2,8 g (44%); kpt 64-66° C; 1¾0 = 1,4919. ' 81 02 2 68

Claims (16)

1. Germaniumverbindingen, gekenmerkt door de formule 1 van het formuleblad, waarin 1 Λ R - R gelijke of verschillende, al dan niet gesubstitueerde organische 5 groepen voorstellen, die via een koolstofatoom aan germanium gebonden zijn, Y een anionogene groep, dat wil zeggen een anorganische groep of een organische groep, die via een electronegatief atoom (of heteroatoom) aan germanium gebonden is, voorstelt, 1 4 10. gelijk is aan de groep Y of aan een van de groepen R - R , en Z een groep.-{CH}-, waarin n is 0-6, een al dan niet gesubstitueerde aryl-groep of een organogermylgroep met de formule R5 4Ge4- I n P C Λ l\ . waarin R3 dezelfde betekenis als R - R en P dezelfde betekenis als Y heb-15 ben en n = 0 - 6, voorstelt.
2. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 11 van het formuleblad.
3. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 12 van het formuleblad.
4. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 13 van het formuleblad.
5. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 14 van het formuleblad.
6. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 15 25 van het formuleblad.
7. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 16 van het formuleblad.
8. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 17 van het formuleblad. 30 .
9. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 18 van het formuleblad.
10. Germaniumverbinding, gekenmerkt door de formule 19 van het formuleblad.
11. Germaniumverbinding, gekenmerkt, door de formule 20 35 van het formuleblad.
12. Germaniumverbinding, g ekenmerkt door de formule 22 van het formuleblad.
13. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor de behande- 8102268 -11- ling van kanker onder toepassing van een germaniumverbinding als werkzame verbinding, met het kenmerk, dat men als germaniumverbinding 1 4 een verbinding met de formule 1 van het formuleblad, waarin R - R , X, Y en Z de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, in een voor toediening 5 geschikte vorm brengt.
14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 2 gebruikt.
15. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 3 gebruikt.
16. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 4 gebruikt.
17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 5 gebruikt.
18. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 15 dat men een germaniumverbinding met de formule 6 gebruikt.
19. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 7 gebruikt.
20. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 11 gebruikt.
21. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 12 gebruikt.
22. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 13 gebruikt.
23. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 25 dat men een germaniumverbinding met de formule 14 gebruikt.
24. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 15 gebruikt.
25. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 16 gebruikt.
26. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 17 gebruikt.
27. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 18 gebruikt.
28. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 35 dat men een germaniumverbinding met de formule 19 gebruikt.
29. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 20 gebruikt.
30. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 21 gebruikt.
31. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, 8102268 »' *.· -12- dat men een germaniumverbinding met de formule 22 gebruikt.
32. Werkwijze volgens conclusie 8, met het. kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 23 gebruikt.
33. Gevormd geneesmiddel verkregen met toepassing van de werkwijze 5 volgens de conclusies 13-32.
34. Werkwijze voor de bereiding van germaniumverbindingen ten gebruike bij de werkwijze volgens conclusies 13-32, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 1 van het formuleblad 1 4 waarin R - R , X, Y, Z, de in conclusie 1 genoemde betekenis hebben, op 10 op zichzelf bekende wijze bereidt.
35. Werkwijze volgens conclusie 34, m e t het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 11 bereidt.
36. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 12 bereidt.
37. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 13 bereidt.
38. Werkwijze volgens conclusie 34,met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 14 bereidt.
39. Werkwijze volgens conclusie 34, m e t het kenmerk, 20 dat men een germaniumverbinding met de formule 15 bereidt.
40. Werkwijze volgens conclusie 34, m e t het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 16 bereidt.
41. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 17 bereidt.
42. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 18 bereidt.
43. Werkwijze volgens conclusie 34, met het· kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 19 bereidt.
44. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, 30 dat men een germaniumverbinding met de formule 20 bereidt.
45. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat men een germaniumverbinding met de formule 22 bereidt. 8102268 *· ' 'i *- 19. Et Et °% a—4-vOO E, E. ,/ 20. Et Et °s (X^)~Gi—f-<c)0 %0 Et Et 0^ 21, Et Me Et Et-Ge-Ge-Ge-Et I I I Et Cl Et 22 Et Me Et I I I Et-Ge-Ge-Ge-Et I I Et . Et O Et Et Et-Ge—-—- Ge--Ge-Et II I Et Me Et 23. Me Me I I Me-Ge-Ge-Cl I I Me Me 8102268 -τ ± 2_ _3_ R’ R3 Et Et Et Et Et Et X—Ge—Z—Ge—Y Et-Ge-Ge-O-Ge-Ge-Et Et—Ge-Ge-NEt2 l I, I I I I II R2 R4 Et Et Et Et Et Et U_ _5_ X Bu Bu Et Et Et Et II II II Bu—Ge—Ge*~CL Cl—Ge — Ge—CL Et2N—Ge — Ge—NEt2 | l II 2 I l Bu Bu Et Et Et Et JL CLMe2Ge—Q-GeMe2CL »2 gOGhcH2)3 NMe2-2HCL _9_ 10. (GeCH2CH2 C00H)2 03 Cl Me2. Sn (CH2 )3 Ge Cl3 Pent Fj’ent Pent—Ge-Ge — Cl I I Pent Pent 12. 13 Pent Pent Pent Pent Hex Hex ' I II II Pent—Ge — Ge—O—Ge —Ge—Pent Hex—Ge —Ge—Cl I I I I I I Pent Pent Pent Pent Hex Hex _u · - !L Hex Hex Hex Hex Hept Hept II II I I Hex—Ge—Ge—0—Ge—Ge—Hex Hept—Ge—Ge—CL II II II Hex Hex Hex Hex Hept Hept
16 XL Ά. Hept Hept Hept Hept Ph Bu Et Et I I I I II II Hept—Ge—Ge—0—Ge — Ge—Hept CL-Ge-Ge-Bu CL-Ge-Ge-Ph II I I I I II Hept Hept Hept Hept Ph Bu Et Et 8102268
NL8102268A 1980-05-30 1981-05-08 Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. NL8102268A (nl)

Priority Applications (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8102268A NL8102268A (nl) 1980-05-30 1981-05-08 Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
GB8116524A GB2077267B (en) 1980-05-30 1981-05-29 Germanium compounds for the treatment of cancer
PT73101A PT73101B (en) 1980-05-30 1981-05-29 Process for preparing germanium compounds
IT22035/81A IT1137171B (it) 1980-05-30 1981-05-29 Composti di germanio, procedimento per la loro preparazione, procedimento per la preparazione di un farmaco mediante tali composti di germanio per il trattamento del cancro,nonche' medicinale finito cosi' ottenuto
KR1019810001894A KR830005860A (ko) 1981-05-08 1981-05-29 게르마늄 화합물 제조방법 및 암 치료용의 치료의약 제조방법
IL62988A IL62988A0 (en) 1980-05-30 1981-05-29 Germanium compounds,a process for the preparation thereof,a process for the preparation of a medicine using such a germanium compound for the treatment of cancer,as well as the shaped medicine thus formed and obtained
US06/268,139 US4501702A (en) 1980-05-30 1981-05-29 Germanium compounds
YU01374/81A YU137481A (en) 1980-05-30 1981-05-29 Process for obtaining germanium compounds
AU71150/81A AU7115081A (en) 1980-05-30 1981-05-29 Germanium compounds
SE8103403A SE8103403L (sv) 1980-05-30 1981-05-29 Germaniumforeningar, sett att framstella dem, sett att framstella ett lekemedelspreparat under anvendning av en dylik germaniumforening for behandling av cancer samt det pa sa sett erhallna lekemedelspreparatet
FR8110744A FR2483425A1 (fr) 1980-05-30 1981-05-29 Composes de germanium, procede d'obtention de medicaments les contenant et medicaments ainsi obtenus
CA000378668A CA1159455A (en) 1980-05-30 1981-05-29 Germanium compounds, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a germanium compound for the treatment of cancer, as well as the shaped medicine thus formed and obtained
DE19813121552 DE3121552A1 (de) 1980-05-30 1981-05-29 Germaniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel zur krebsbehandlung
YU01350/83A YU135083A (en) 1980-05-30 1983-06-20 Process for obtaining germanium compounds
CA000436138A CA1180275A (en) 1980-05-30 1983-09-06 Germanium compounds, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a germanium compound for the treatment of cancer, as well as the shaped medicine thus formed and obtained

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8003159 1980-05-30
NL8003159 1980-05-30
NL8102268A NL8102268A (nl) 1980-05-30 1981-05-08 Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
NL8102268 1981-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102268A true NL8102268A (nl) 1981-12-16

Family

ID=26645627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102268A NL8102268A (nl) 1980-05-30 1981-05-08 Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4501702A (nl)
AU (1) AU7115081A (nl)
CA (1) CA1159455A (nl)
DE (1) DE3121552A1 (nl)
FR (1) FR2483425A1 (nl)
GB (1) GB2077267B (nl)
IL (1) IL62988A0 (nl)
IT (1) IT1137171B (nl)
NL (1) NL8102268A (nl)
PT (1) PT73101B (nl)
SE (1) SE8103403L (nl)
YU (2) YU137481A (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE36477E (en) * 1988-03-29 1999-12-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoic acid derivatives and process for preparing the same
JP2752630B2 (ja) * 1988-03-29 1998-05-18 大鵬薬品工業株式会社 新規安息香酸誘導体及びその製造方法
JP2652556B2 (ja) * 1988-08-29 1997-09-10 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法
DE3844282A1 (de) * 1988-12-30 1990-07-05 Hoechst Ag Bisindenyl-derivat und verfahren zu seiner herstellung
JP2724397B2 (ja) * 1989-01-30 1998-03-09 株式会社浅井ゲルマニウム研究所 有機ゲルマニウム化合物及びその製造方法
PL214016B1 (pl) * 2009-09-11 2013-06-28 Univ Adama Mickiewicza Nowe winylo-alkinylopodstawione zwiazki germanu oraz sposób otrzymywania winylo-alkinylopodstawionych zwiazków germanu

Also Published As

Publication number Publication date
CA1159455A (en) 1983-12-27
SE8103403L (sv) 1981-12-01
YU135083A (en) 1983-12-31
IT8122035A0 (it) 1981-05-29
PT73101A (en) 1981-06-01
FR2483425A1 (fr) 1981-12-04
YU137481A (en) 1983-12-31
GB2077267B (en) 1984-06-27
FR2483425B1 (nl) 1984-10-12
PT73101B (en) 1985-01-08
AU7115081A (en) 1981-12-03
IL62988A0 (en) 1981-07-31
DE3121552A1 (de) 1982-05-27
GB2077267A (en) 1981-12-16
IT1137171B (it) 1986-09-03
US4501702A (en) 1985-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Brinckman et al. Organoboron Halides. II. The Vinylhaloboranes, A Preliminary Study of their Preparation and Properties1, 2
US4465688A (en) 9,10-Dihydro-1,8,9-trihydroxy-9,10-anthracene α,β-endosuccinimide,α,β-endosuccinic acid and αβ-endomaleic acid and derivative thereof
US3678088A (en) Polychlorinated metallocenes and their synthesis
Eaborn et al. Di [tris (trimethysilyl) methyl]-zinc and-cadmium
NL8102268A (nl) Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een derglijke germaniumverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
Weichmann et al. Synthesis, molecular structure and stereoisomerization of 2-phosphinyl and 2-phosphonylethyl diorganotin halides
O'Neal et al. Oxidation and methylation reactions of PH-substituted (silylamino) phosphines
Dessy et al. Intramolecular organometal-acetylene interactions. A new route to acenaphthylene derivatives
JPH0393787A (ja) 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法
US3505369A (en) Bis(cyclopentadienyl) compounds of titanium
Olah et al. ORGANO ARSENIC COMPOUNDS: I. N, N-DIALKYL AMIDODICHLOROARSENITES AND N-ALKYL IMIDOCHLOROARSENITES
Cadogan et al. 588. The reactivity of organophosphorus compounds. Part V. The reaction of trichloromethyl radicals with trialkyl phosphites
FR2355011A1 (fr) 2-imino-3-aminothiazolidines utiles comme medicaments
US3206489A (en) Organotin compounds containing a thiocarboxyl group
Haubein New organophosphorus derivatives of p-thioxane and 2, 6-dimethyl-p-thioxane with insecticidal and acaricidal activity
BE889025A (fr) Germaniumverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke germaniumverbindingen voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd genesmiddel
US4866095A (en) 1,8-dihydroxy-9-anthrones for treating warts or psoriasis
DE3025804A1 (de) 1-s-alkyl-2-0-acyl-3-phosphocholin-1-mercapto-2,3-propandiole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
NL8102269A (nl) Tinverbindingen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke tinverbinding voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel.
US3185723A (en) O-alkyl, s, 1-phenyl-2-alkoxycarbonylethyl alkylphosphonothioates
US3109770A (en) Dialkoxyphosphinyl carbalkoxyalkyl disulfide pesticides
Undheim et al. Adduct formation between pyridine-2-thiones and acetylenic carbonyl derivatives
CA1180275A (en) Germanium compounds, a process for the preparation thereof, a process for the preparation of a medicine using such a germanium compound for the treatment of cancer, as well as the shaped medicine thus formed and obtained
Von Werner et al. A facile route to (β-alkoxycarbonyl) vinylstannanes
US3497537A (en) Organotin dioxaborinane compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed