DE3121552A1

DE3121552A1 - Germaniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und dieselben enthaltende arzneimittel zur krebsbehandlung

Info

Publication number: DE3121552A1
Application number: DE19813121552
Authority: DE
Inventors: Eric Jan 1261 HX Blaricum Bulten; Antonius Maria Johannes 3435 EA Nieuwegen Liebregts
Original assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Current assignee: Nederlandse Organisatie voor Toegepast Natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO
Priority date: 1980-05-30
Filing date: 1981-05-29
Publication date: 1982-05-27
Also published as: CA1159455A; SE8103403L; YU135083A; IT8122035A0; NL8102268A; PT73101A; FR2483425A1; YU137481A; GB2077267B; FR2483425B1; PT73101B; AU7115081A; IL62988A0; GB2077267A; IT1137171B; US4501702A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen angegebenen Gegenstand.

Die Herstellung und Anwendung von Ubergangsmetallkomplexen wird in der NL-Patentanmeldung 7 904 740 beschrieben, in der Platindiaminkomplexe abgehandelt werden. Es wird ausgeführt und gezeigt, daß diese Platindiaminkomplexe zu Behandlung von Krebs gut geeignet sind, da sie im Gegensatz zu anderen bekannten Platinverbindungen nur eine geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.

Sehr wenig ist aber über Verbindungen der Hauptgruppenmetalle auf dem Gebiete des vorliegenden Erfindungsgegenstandes bekannt .

In der NL-Patentanmeldung 7 212 274 und von CF. Geschickter und L.M. Rice, wird eine Verbindung der im beigefügten Formelschema mit 8 bezeichneten Struktur beschrieben, die z. Zt. klinisch untersucht wird.

In der JA-Patentveröffentlichung 71/02964 wird eine im beigefügten Formelschema mit 9 bezeichnete Verbindung beschrieben, die Antitumoraktivität besitzt.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel.1 besonders geeignet sind zur Behandlung von Krebs und praktisch nur eine sehr geringe oder überhaupt keine Nierentoxizität aufweisen.

1 4 In der allgemeinen Formel 1 stehen die Reste R bis R z.B. für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Ary!gruppe oder eine

gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe.

Der Rest Y bedeutet z.B., wenn es sich um eine anorganische Gruppe handelt, ein Wasserstoffatom oder einen Säurerest, wie z.B. ein Halogenatom oder'eine Sulfat-, Nitrat- oder Phosphatgruppe, oder eine Hydroxyl- oder Carbonatgruppe, und, wenn es sich um eine organische Gruppe handelt, eine Alkoxy-, Thioalkyl-, Ester-, Carboxylat- oder Imidogruppe wie phthalimidogruppe oder eine Aminogruppe der Formel -NRR¹, worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten.

Die Herstellung von unter die allgemeine Formel 1 fallenden Germaniumverbindungen ist an sich bekannt aus der Dissertationsarbeit von E.J. Bulten "Chemistry of Alkyl Polygermanes", State University Utrecht, Niederlande 1969. Es findet sich jedoch kein Hinweis über Anwendungsmöglichkeiten dieser Verbindungen und schon gar nicht über deren mögliche Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krebs.

Von den unter die allgemeine Formel 1 fallenden Verbindungen werden diejenigen der Formeln 2 bis 7 und 11 bis 23 bevorzugt und bei den Verbindungen der Formeln 11 bis 20 und 22 handelt es sich um neue Verbindungen.

Ausgedehnte Untersuchungen, die von National Cancer Institute, Bethesda, USA, und von European Organization for Research on the Treatment of Cancer, Brüssel, Belgien, durchgeführt wurden, haben ergeben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe therapeutische Aktivität gegen Krebs entfalten.

Es ist möglich, ein Ge-Atom durch ein Sn-Atom zu ersetzen. Ein Beispiel für eine derartige Verbindung ist die Verbindung der Formel 10 (vgl. beiliegendes Formelschema), die in der folgenden Tabelle mitaufgeführt ist, in welcher die Antitumorakti-

vität von Germaniumverbindungen gegen P 388 lymphocytische Leukämie in Mäusen gemäß "Screening data summary interpretation", US National Cancer Institute, Instruction 14 (1978) wiedergegeben ist.

Die Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindungen eine wertvolle Äntitumoraktivität gegen z.B. P 388 Lymphocytenleukämie entfalten .

Tabelle

Verbindungen der Formel

2 3 4 5 6

7 10

23

T/C(%)/bosis( mg/kg) 1¹^

I4I/2OO - I35/IOO 118/100 - I35/5O I35/5O 127/12.5 - I2O/6.25 I38/5O - 125/25 137/25 133/6.25 - 138/3.12

122/16

(1) T/C ist das Verhältnis der Überlebenszeit (in Tagen) von behandelten und unbehandelten Mäusen; gemäß der angegebenen "Screening data summary interpretation" wird ein Verbindung als aktiv eingestuft bei T/C-Werten ^120 %.

-::- -:312Ί552

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zusätzlich zu den aktiven Germaniumverbindungen noch bekannte Wirkstoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Herstellung der Germaniumverbindungen erfolgt in analoger Weise, wie sie in der angegebenen Dissertation von E.J. Bulten, beschrieben ist.

Beispiel 1

Oxy-bis(pentaäthyldigerman) der Formel 2.

Ein Gemisch aus 6 g (18,4 mMol) Chloropentaäthyldigerman, 1,6 g (40 mMol) Natriumhydroxid und 3,5 ml Wasser wurde 2,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Extraktion mit Petroläther (40 bis 60⁰C) und nachfolgender Destillation wurden 3,8 g Oxy-bis(pentaäthyldigerman) erhalten; Siedepunkt Kp = 162 bis 165°C/0,3 mm Hg, n²° = 1,5185.

C H

Analyse: berechnet (Gew.-%)ι 40,23 8,44

gefunden (Gew.-%): 40,4 8,3

Beispiel 2

(Diäthylamino)pa-fcaäthyldigerman der Formel 3.

Eine Suspension von Diäthylaminolithium in Hexan (24 ml, 24,0 mMol), hergestellt aus einer Lösung von Butyllithium in Hexan und Diäthylamin, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre langsam zu einer Lösung von 6,5 g (20,0 mMol) Chloropentaäthyldigerman in 10 ml Hexan zugegeben. Nach 8 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch unter Stickstoff filtriert. Das Filtrat

wurde durch Destillation unter Atmosphärendruck vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert, wobei 3,6 g(Diäthylaminc^pentaäthyldigerman erhalten wurden; Kp = 85 bis 86°C/0,1 mm Hg; n²° = 1,5022.

Analyse:

	(Gew.-%)	:■ 46	C	9	H	3	N
berechnet	(Gew.-%)	: 46	,37	9	,73	4	,86
gefunden		,6	,8	,0

Beispiel 3

Chloropentabutyldigerman der Formel 4.

Ein Gemisch aus 5,8 g (27,0 mMOl) Germaniumtetrachlorid und 12,2 g (27,0 mMol) Hexabutyldigerman wurde 6,5 h lang bei 200⁰C in einem Carius-Rohr erhitzt! Durch fraktionierte Destillation wurden 6,0 g Butyltrichlorogerman erhalten sowie 11,2 g Chloropentabutyldigerman; Kp = 130 bis 131⁰C/0,06 mm Hg; n²° = 1,4932.

Analyse:

	(Gew.-%)	: 51	C	9	H	7	Cl
berechnet	(Gew.-%)	ι 51	,52	9	,73	7	,61
gefunden		,5	,6	,8

Beispiel 4

1,2-Dichlorotetraäthyldigerman der Formel 5.

Ein Gemisch aus 5,7 g (17,9 mMol) Hexaäthyldigerman und 9,9 g (38,0 mMol) Zinntetrachlorid wurde 6 h bei 18O⁰C in einem Carius-Rohr erhitzt. Durch fraktionierte Destillation wurden 5,1 g reines 1.,2-Dichlorotetraäthyldigerman erhalten; Kp = 130 bis 132°C/16 mm Hg; η JJ = 1,5197.

Analyse:

	(Gew.-%)	: 28	C	6	H	Cl	34
berechnet	(Gew.-%)	: 29	,91	6	/07	21,	2
gefunden		/O	/1	21,

Beispiel 5

1,2-Bis(diäthylamino)tetraäthyldigerman der Formel 6.

Bei -10⁰C wurden 41 ml 1,7 N-Butyllithiumlösung in Hexan (70 mMol) zu einer Lösung vom 5,5 g (75 mMol) Diäthylamin in 25 ml Diäthyläther zugegeben. Nachdem das Gemisch eine weitere halbe Stunde lang gerührt worden war, wurde die gebildete Lösung von Lithiumdiäthylamin unter Stickstoff bei -20⁰C langsam zu einer Lösung von 9,9 g (30 mMol) 1,2-Dichlorotetraäthyldigerman zugegeben. Nach weiterem 3 h langem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Stickstoff filtriert und durch Destillation konzentriert. Die fraktionierte Destillation ergab 8 g 1,2-Bis-(diäthylamino)tetraäthyldigerman; Kp = 92 bis 94⁰C/ 0,04 mm Hg; η _D = 1,5045.

CHN

Analyse: berechnet (Gew.-%): 48,37 9,94 6,90

gefunden (Gew.-%): 48,4 10,0 7,2

Beispiel 6

p-Bis (dimethylchlorogerm anium) benzol der Formel 7.

Innerhalb einer halben Stunde wurden 15,8 g (0,067 Mol) p-Dibrombenzol tropfenweise zu einer Suspension von 4,86 g Magnesium in 80 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Erhitzen auf Rückflußtemperatur während weiterer 6 h wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde tropfenweise innerhalb von 2 h

21 55.2.

zu einer Lösung von 34,7 g Dimethylgermaniumdichlorid in 90 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Erhitzen auf Siedetemperatur während weiterer 2 h wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, wobei 7,3 g Rückstand erhalten wurden. Der Rückstand wurde dreimal mit 50 ml siedendem Benzol extrahiert. Nach Verdampfen des Benzols wurden 30 g Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde dreimal mit 50 ml siedendem Petroläther (60 bis 80⁰C) extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde 9,8 g Rohprodukt mit einem Schmelzpunkt von etwa 122⁰C erhalten. Die Umkristallisation aus Petroläther (60 bis 80⁰C) ergab 5 g p-Bis-(dimethylchlorogerman ium) benzol; F = '94 bis 98⁰C.

C H Cl

Analyse: berechnet (Gew.~%): 34,09 4,58 20,13

gefunden (Gew.-%): 34,2 4,3 20,2

Beispiel 7

Chloropentapentyldigerman der Formel 11.

Ein Gemisch aus 6,0 g Hexapentyldigerman, 2,97 g Zinntetrachlorid und 25 ml Nitromethan wurde unter Ausschluß von Feuch tigkeit 16 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.

Das erhaltene System mit zwei Flüssigkeitsschichten wurde abgetrennt. Die untere Schicht wurde dreimal mit jeweils 75 ml Pentan extrahiert. Das kombinierte Gemisch aus oberer Schicht und Pentanextrakten wurde einmal mit 50 ml 4N-SaIzsäure und anschließend einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel Pentan unter vermindertem Druck entfernt, wobei 5,1 g (90 %) klares farbloses Chloropentapentyldigerman erhalten wurden; n²° = 1,4875.

Mit Hilfe von Gaschromatographie wurde festgestellt, daß die Verbindung eine Reinheit von über 96 % aufwies.

CH Cl

Analyse: berechnet (Gew.-%): 55,99 10,34 6,61

gefunden (Gew.-%): 55,7 10,3 6,9

Beispiel 8

Oxy-bis-(pentapentyldigerman) der Formel 12.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 2,0 g Chloropentapentyldigerman, 0,3 g Natriumhydroxid und 2 ml Wasser ausgegangen wurde.

Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 1,3 g (51 % Ausbeute) reines Oxy-bis-(pentapentyldi-

20
german) erhalten; η _D = 1,4860.

Analyse:

	(Gew.-%):	C	10	H
berechnet	(Gew.-%):	,00	10	,89
gefunden		,8	,7
	: 59
: 58

Beispiel 9

Chloropentahexyldxgerman der Formel 13.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 3,28 g HexahexyIdigerman, 1,31 g Zinntetrachlorid und 7 ml Nitromethan ausgegangen wurde.

Es wurden 1,6 g (53 % Ausbeute) farbloses flüssiges Chloropentahexyldigerman erhalten; η = 1,4843.

Analyse:

	(Gew.-%):	C	10	H
berechnet	(Gew.-%):	,41	10	,80
gefunden		,0	,8
	! 59
: 59

Beispiel 10

Oxy-bis-(pentahexyldigerman) der Formel 14.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 1,0 g Chloropentahexldigerman, 0,6 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser ausgegangen wurde.

Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurden 0,86 g (92 % Ausbeute) Oxy-bis-(pentahexyldigerman) erhalten; n²° - 1,4840.

Analyse:

	(Gew.-%):	C	1	1	H
berechnet	(Gew.-%);	,23	1	0	,32
gefunden		,0		,6
	: 62
; 62

Beispiel 11

Chloropentaheptyldigerman der Formel 15.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 3,7 g Hexaheptyldigerman, 1,31 g Zinntetrachlorid und 7 ml Nitromethan ausgegangen wurde.

Es wurden 1,7 g (50 % Ausbeute) farbloses flüssiges Chloro-

20
pentaheptyldigerman erhalten; η = 1,4792.

Analyse:

	(Gew.-%):	C	.1	1	H
berechnet	(Gew.-%):	,13	1	1	,17
gefunden		,9		,2
	: 62
i 61

Beispiel 12

Oxy-bis-(pentaheptyldigerman) der Formel 16.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 1,0 g Chloropentaheptyldigerman, 0,6 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser ausgegangen wurde.

Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde 0,80 g (84 %) Oxy-bis-(pentaheptyldigerman) erhalten;

20 _Λ η _D = 1,	4787.	berechnet	-	C	11	H
		gefunden	(Gew.-%):	,76	11	,64
Analyse:			(Gew.-%):	,0		,5


	: 64
: 64

Beispiel 13

1-Chloro-i,1-diphenyltributyldigerman der Formel 17.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 0,7 g Tributyltriphenyldigerman, 0,3 g Zinntetrachlorid und 3 ml Nitromethan ausgegangen wurde.

Es wurden 0,4 g (62 %) farbloses flüssiges 1-Chloro-1,1-diphenyltributyldigerman erhalten.

H-NMR in CCl. (Varian-T 60); gemessen gegen TMS.

C₆H₅-Ge: 7,2 - 7,4 ppm (Multiplett) Bu-Ge: 0,5 bis 1,6 ppm (Multiplett) Integralverhältnis Hphenvl^But 1^: berechnet: 10/27

gefunden : 10/29

Beispiel 14

i-Chloro-2-phenyl-tetraäthyldigerman der Formel 18.

Zu einer Lösung von 9,0 g 1,2-Dichlorotetraäthyldigerman in 100 ml trockenem Diäthyläther wurde 19,2 ml einer 1,4N-Phenylmagnesiumbromidlösung in Diäthyläther unter Ausschluß von Feuchtigkeit zugegeben. Nach 1 h langem Erhitzen unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch hydrolysiert durch Zugabe eines Gemisches aus 25 ml H₂O und 25 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung.

Nach Extraktion mit Diäthyläther und Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine hellgelbe klare Flüssigkeit in einer Menge von 8g (80 % Aus-

beute) erhalten wurde; η _D = 1,5534.

1
H-NMR in CCl₄ (Varian-T 60); gemessen gegen TMS.

aromatisch: 7,3 ppm (Multiplett)

Aliphatisch: 1,2 ppm (Multiplett) «*

Integralverhältnis: berechnet: 5/20

gefunden : 5/20

Analyse:

berechnet	(Gew.-%)	44	,96	6	,74	9	,48
gefunden	(Gew.-%)	: 44	,8	6	,6	9	,8

Beispiel 15

Pentaäthyldigerman-N-phthalimid der Formel 19.

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit wurde ein Gemisch aus 3,26 g Chloropentaäthyldigerman, 2,40 g Kaliumphthalimid und 25 ml trockenem Toluol 6 h unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Ausschluß von Feuchtigkeit mit Hilfe eines Glasfilters filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck ergab 3,35 g (77 %) reines Pentaäthyldigerman-N-phthalimid in Form einer

70

farblosen Flüssigkeit; η JJ = 1,5632; Kp = 218 bis 22O⁰C/ 0,35 mm Hg.

Analyse:

	(Gew.-%)	: 49	C	6	H	3	N
berechnet	(Gew.-%)	: 49	,52	6	,69	3	,21
gefunden		/2	,8	,2

Beispiel 16

Ν,Ν-Bis-phthalimidotetraäthyldigerman der Formel 20.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 6,0 g 1,2-Dichiorotetraäthyldigerman, 7,3 g Kaliumphthalimid und 50 ml trockenem Toluol ausgegangen wurde.

Es wurden.9 g (91 %) reines weißes kristallines N,N-Bisphthalimidotetraäthyldigerman erhalten; F =170 bis 171⁰C.

H-NMR-Spektrum in CCl. (Varian-T 60) gemessen gegen TMS.

H
aromatisch: 7,73 ppm (symmetrisches Multiplett)

aliphatisch: 1,1 bis 1,8 ppm (Multiplett)

H /Η

aromatisch' aliphatisch: berechnet: 8/20

gefunden : 8/21

CHN

Analyse: berechnet (Gew.-%): 52,06 5,10 5,06

gefunden (Gew.-%): 51,8 5,1 5,0

Beispiel 17

2-Chloro-2-methylhexaäthyltrigerin an der Formel 21.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt und von 6,0 g 2,2-Dimethylhexaäthyltrigerman, 3,53 g Zinntetrachlorid und 35 ml Nitromethan ausgegangen wurde.

Es wurden 5,15 g (86 %) reines 2-Chloro-2-methylhexaäthyl-

20
trigerman erhalten; η _ = 1,5340.

H-NMR in CCl. (Varian-T 60); gemessen gegen TMS. CH₃-Ge: 0,9 ppm (Singlett)
C₂H₅-Ge: 1,2 ppm (Multiplett)

Analyse:

	(Gew.-%)	: 35	C	7	H	8	Cl
berechnet	(Gew.-%)	: 35	,3	7	,52	7	,01
gefunden		,3	,6	,7

Beispiel 18

Oxy-bis(1,1,1,3,3,3-hexaäthylmethyltrigerman) der Formel

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 3,0 g 2-Chloro-2-methylhexaäthyl-

trigerman, 0,6 g Natriumhydroxid und 3 ml Wasser ausgegangen wurde.

Es wurden 3,1 g (55 %) farbloses flüssiges Oxy-bis(1,1,1,3,3,3-

20 hexaäthylmethyltrigerman) erhalten; η _D =1,5410.

H-MNR in CCl. (Varian-T 60); gemessen gegen TMS. Me-Ge: 0,67 ppm (Singlett)
Et-Ge: 1,1 ppm (Multiplett)

CH

Analyse: berebhnet (Gew.-%): 37,51 8,01

gefunden (Gew.-%): 37,3 8,1

Beispiel 19

Chloropentamethyldigerman der Formel 23.

Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei von 5,9 g Hexamethyldigerman, 6,7 g Zinntetrachlorid und 30 ml Nitromethan ausgegangen wurde. Die Ausbeute an Verfahrensprodukt betrug 2,8 g ( 44 % Ausbeute); Kp = 64 bis 66⁰C; η JJ = 1,4919.

Leerseite

:121552

Et

-Ge

Et

19.

Et

-Ge—N

Et

20.

Et-

Et

Et -Ge

Et

Ge

Et

Et Ge-

Et

Me

21.

Me

-gI-

Cl 22

Me

-Ge-

•Ge

I Me

23

Me

I
-Ge-

I Me

Et -Ge-

Et

Ge Et

Et

Me •Ge-

Me -Cl

	Bu	Cl	Z 2	Nummer: Int. Cl.³: Anmeldetag: Offenlegungsta$	5	Et j	Et	3121552 C07F7/30 29. Mai 1981 j: 27. Mai 1982 1_	Et
R¹ X-Ge- R²' ''	-Ge-Cl Bu			Et Et Et Et Et-Ge-Ge-O-Ge-Ge-Et Et- I J Il Et Et Et Et		Et₂N-Ge Et	Et Et Ge-Ge-NEt₂ I I Et Et	Ge-NEt₂ Et
	7	-Ge				8	6
Bu ι	-o-		Et	-Ge-Cl Et			l₃NMe₂-2HCL
Bu-Ge Bu		-Ge- Et

ClMe₂Ge		Me₂CL
1		Et₂
R³ Z-Ge-Y • / " """
U

JL ' JO.

(GeCH₂CH₂COOH)₂O₃ CLMe₂Sn(CH₂I₃GeCl₃

Pent Pent

Pent—Ge Ge — Cl

I I

Pent Pent

rz_ j3_

Pent Pent Pent Pent Hex Hex

Pent—Ge — Ge—O—Ge—Ge—Pent Hex—Ge—Ge-CL

Pent Pent Pent Pent Hex Hex

U_ J5_

Hex Hex Hex Hex Hept Hept

Il Il Il

Hex—-Ge—Ge—0—Ge Ge—Hex Hept — Ge —Ge—Cl

i I I I Il

Hex Hex Hex Hex Hept Hept

16 ι / ίο

Hept Hept Hept Hept Ph Bu Et Et

Hept — Ge — Ge-O—Ge — Ge—Hept Cl-Ge-Ge-Bu Cl-Ge-Ge-Ph

Il I I I I M

Hept Hept Hept Hept Ph Bu Et Et

Claims

MÜLLEH-BOBE \I}ETJ>E£. · 8£ΐί<5ίί^;· R"KKTJBL

BtTBOPEAN ΓΑΤΒΝΤ ATTOHNBYS

OR. WOLFCANC MÜLLER-BORS (PATENTANWALT VON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHON, DIPL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.

2 6, Mai J98L

N 1436

Nederlandse Centrale Organisatie voor
Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek
Juliana van Stolberglaan 148,
Den Haag, Niederlande

Germaniumverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende Arzneimittel zur Krebsbehandlung

Patentansprüche

Germaniumverbindungen der allgemeinen Formel 1

R¹ R³

X-Ge-Z-Ge-Y " _m

Γ ■

R² R⁴

β MÜNCHEN 86, SIEBERTSTR. 4 ■ POB 860 720 · KABEL! MUEBOPAT · TEL. (0 89) 47 4005 ■ TELECOPIER XEROX 400 ■ TELEX 5-24285

worin bedeuten

4

R bis R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte organische Gruppen, die über ein Kohlenstoffatom an das Germanium gebunden ^ind,

Y eine anionische anorganische oder organische Gruppe, die über ein elektronegatives oder Heteroatom an das Germanium gebunden ist,

X eine Gruppe, die gleich Y oder gleich einer der Grup-

1 4
pen R bis R ist, und

Z eine Gruppe der Formel -(CH₂) - mit η = 0 bis 6, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Organogerman iumgruppe der Formel

worin R dieselbe Bedeutung wie R bis R hat, P die gleiche Bedeutung wie Y besitzt und η = 0 bis 6 ist.

2. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 11 entspricht

Pent Pent

Pent — Ge Ge — Cl (11)

Il
Rent Pent

worin Pent einen Pentylrest bedeutet.

3. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 12 entspricht

Pent Pent Pent Pent Pent—Ge — Ge—0—Ge—Ge—Pent Pent Pent Pent Pent

worin Pent eine Pentylrest bedeutet.

4. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 13 entspricht

Hex Hex I I Hex—Ge—Ge-CL (13)

I I Hex Hex

worin Hex einen Hexylrest bedeutet.

5. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 14 entspricht

Hex Hex Hex Hex

Hex—Ge—Ge—0—Ge Ge—Hex (14)

Hex Hex Hex Hex

worin Hex einen Hexylrest bedeutet.

6. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 15 entspricht

Hept Hept

Hept—Ge—Ge-Cl ₍₁₅₎

Hept Hept

worin Hept einen Heptylrest bedeutet.

7. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der-Formel 16 entspricht

Hept Hept Hept Hept

Hept — Ge Ge-O —Ge—Ge-Hept _{M βι}

Il Il ⁱ¹⁶⁾

Hept Hept Hept Hept

worin Hept einen Heptylrest bedeutet.

8. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß sie der Formel 17 entspricht

FJh ₁

Cl-Ge-Ge-Bu

I I <¹⁷>

Ph Bu

worin Ph einen Phenylrest und Bu einen Butylrest bedeuten,

9. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 18 entspricht

Et Et

Cl-Ge-Ge-Ph

Il (18)

Et Et

worin Et einen Äthylrest und Ph einen Phenylrest bedeuten.

10. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 19 entspricht

a Et V _Et__G ^l _e_₆ ^l _e-ii'' > τ ι«)

i i

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

11. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 20 entspricht

(20)

N) Et

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

12. Germaniumverbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel 22 entspricht

Et Me Et

Et Ge- -Ge Ge Et

I I I

Et I Et (22)

Et ? Et I

Et Ge -Ge Ge Et ί

I I |i

Et Me Et

worin Et einen Äthylrest und Me einen MeLhylrest bedeuten.

13. Verfahren zur Herstellung von Germaniumverbindungen nach Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Germaniumverbindungen nach an sich bekannten Methoden der präparativen organischen Chemie synthetisiert.

14. Arzneimittel zur Behandlung von Krebs, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Germaniumverbindung der allgemeinen Formel 1

X-Ge—Z-Ge-Y d)

worin bedeuten

1 4

R bis R , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls substituierte organische Gruppen, die über ein Kohlenstoffatom an das Germanium gebunden sind,

Y eine anionische anorganische oder organische Gruppe, die über ein elektronegatives oder Heteroatom an das Germanium gebunden ist,

X eine Gruppe, die gleich Y oder gleich einer der Gruppen

1 4
R bis R ist, und

Z eine Gruppe der Formel -(CH₂) - mit η = 0 bis 6, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine Organogerman iumgruppe der Formel

5 14

worin R dieselbe Bedeutung wie R und R hat, P die gleiche Bedeutung wie Y besitzt und n= 0 bis 6 ist.

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 2 enthält

Et Et Et Et Et-Ge-Ge-O-Ge-Ge-Et

Il I "I ■ (2)

Et Et Et Et

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

16, Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 3 enthält

• Et Et

Et-Ge-Ge-NEt₂ ⁽³⁾

SI² .

Et Et

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

17. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 4 enthält

Btj " Bu^-"

I I Bu-Ge — Ge-CL ·

I I (4)

Bu Bu

worin Bu einen Butylrest bedeutet.

18. Arzneimittel nach Anspruch. 14, dadurch gekennzeici.net, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 5 enthält

. Et Et

I- I Cl—Ge — Ge-Cl ₍₅₎

Et Et

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

19. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 6 enthält

" Et Et

Et₂N-Ge-Ge-NEt_{2 (6})

Et Et

worin Et einen Äthylrest bedeutet.

20. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 7 enthält

ClMe₂Ge —(V-Ge Me₂CL

worin Me einen Methylrest bedeutet.

21. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumveirbindung der Formel 10 enthält,

CL Me₂Sn (CH₂J₃GeCl₃ -' _(1Q)

worin Me einen.Methylrest bedeutet.

22. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

11 enthält.

23. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

12 enthält.

24. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

13 enthält.

25. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

14 enthält.

26. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

15 enthält.

27. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

16 enthält.

28. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

17 enthält.

29. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

18 enthält.

30. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

19 enthlt.

1. Arzneimittel nach Anspruch 14/ dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

20 enthält.

2. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

21 enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der angegebenen Formel

22 enthält.

34. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Germaniumverbindung der Formel 23

Me Me

I I

.Me—Ge Ge-^-Cl ₍₂₃)

Me Me
worin Me einen Methylrest bedeutet.