DE1645949C3 - 6-aminopenicillansaeureester und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
6-aminopenicillansaeureester und verfahren zu deren herstellungInfo
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- DE1645949C3 DE1645949C3 DE1966A0054374 DEA0054374A DE1645949C3 DE 1645949 C3 DE1645949 C3 DE 1645949C3 DE 1966A0054374 DE1966A0054374 DE 1966A0054374 DE A0054374 A DEA0054374 A DE A0054374A DE 1645949 C3 DE1645949 C3 DE 1645949C3
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Description
-N CH-COOSn-R2
worin R1, R2 und R3 n-Propyl-, η-Butyl- oder
Phenylreste bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäureestern
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in ?.n sich bekannter
Weise 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-Sn-R2
(H)
25 Acvlierungsprodukt der ersten Stufe bei der Penicillinherstellung
durch einfache Extraktion mit Wasser von dem Acylierungsmittel und der unumgesetzten
6 Aminopenicillansäure abtrennen kann, was eine
besonders einfache und billige Methode wäre. Außerdem spalten die Trialkylsilylester der 6-Aminopeniciilansäure
in Gegenwart einer Carbonsäure und von N N'-Dicyclohexylcarbodiimid den Tnalkylsilylrest
ab so daß sie nicht für eine Acylierung nach der Carbodiimidmethode verwendet werden können, die
bei der Herstellung bestimmter Penicilline praktisch die einzig durchführbare Methode ist da die
anderenfalls erforderlichen reaktiven Säurederivate, wie Säurehalogenide oder Säureanhydnde, nur sehr
schwer herstellbar sind.
Die der Erfindung zugrunde hegende Aufgabe bestand somit darin, neue 6-Aminopenicillansäureester
zu bekommen, die in möglichst einfacher Weise zu Penicillinen umgesetzt werden können und gegen.
Hydrolyse sowie gegen Carbonsäuren in Gegenwart von N N'-Dicyclohexylcarbodiimid beständig sind
und daher in Methoden unter Verwendung einer Extraktion mit Wasser sowie in der Carbodiimidmethode
eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen 6-Aminopenicillansaureester
besitzen die allgemeine Formel
worin X eine niedermolekulare Alkoxy-, Thioalkyl-
oder Dialkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe
S CH3
/ \ /
H2N-CH-CH C-CH3
H2N-CH-CH C-CH3
CO-N-
R1 (1)
CH-COOSn-R2 R3
R2-Sn-O
35
bedeutet und R1, R2 und R3 die obige Bedeutung
haben, in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 1300C umsetzt.
45
Die bekannten Ester der 6-Aminopenicillansäure besitzen verschiedene Nachteile, wenn sie als Zwischenprodukte
für die Herstellung von Penicillinen durch Acylierung der Aminogruppe und anschließende
Entfernung der Estergruppe verwendet werden sollen, so läßt sich bei dem aus »Nature«, 195 (1962), Seite
1200 bekannten Methylester die Estergruppe nur durch Hydrolyse mit starken Säuren oder Alkalien
entfernen, was seinerseits zu einer Inaktivierung des Penicillins führt. Gemäß der BE-PS 634 374 kann
man den Benzylester der 6-Aminopenicillansäure zur Herstellung von Guanidinoacylaminopenicillinen verwenden,
doch ist diese Methode nur beschränkt anwendbar, da die Entfernung der Benzylgruppe durch
katalytische Hydrierung schwierig ist und große Mengen teuren Katalysators erfordert, Aus »Liebigs
Annalen der Chemie«, 673 (1964), Seite 166 ist es bekannt, zur Penicillinsynthese Trialkylsilylester von
6-Aminopenicillansäure zu verwenden. Diese Trialkylsilylester sind aber extrem empfindlich gegen
Wasser und werden bei Berührung mit ihm augenblicklich hydrolysiert. Dies schließt aus, daß man das
worin R1, R2 und R3 n-Propyl-, η-Butyl- oder Phenylreste
bedeuten.
Die Hydrolysebeständigkeit dieser Ester und ihre Beständigkeit gegenüber Carbonsäuren in Gegenwart
von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid ist überraschend,
da einerseits die entsprechenden Trialkylsiliylester der 6-Aminopenicillansäure, andererseits
aber auch die Trialkylzinnester der Aminosäuren leicht hydrolysiert werden und in Gegenwart von
Carbonsäuren und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid ihren Esterrest abspalten.
Die erfindungsgemäßen 6-Aminopenicillansaureester
lassen sich in einfacher Weise durch Acylierung und anschließende Abspaltung der Estergruppe in
Penicilline überführen, wobei ein besonderer Vorteil darin besteht, daß bei dieser Methode die in der ersten
stufe erzeugten acylierten Organozinnester der 6-Aminopenicillansäure
leicht durch einfache Extraktion mit Wasser von dem Acylierungsmittel und der unumgesetzten
6-Aminopenicillansäure abgetrennt werden können. Die an die Acylierung anschließende
Abspaltung der Estergruppe unter Bildung des Penicillins kann mit bestimmten basischen oder nucleophilen
Stoffen in wäßriger oder nichtwäßriger Lösung erfolgen. In nichtwäßrigen Medien kann das Penicillin
direkt in kristalliner Form, beispielsweise als Natriumsalz oder Kaliumsalz, gewonnen werden.
Die Estergruppe kann in dieser Stufe auch durch Behandlung mit Säure unter milden Bedingungen
entfernt werden.
Die erfindungsgemäßen 6-Aminopenicülansäureester
lassen sich in an sich bekannter Weise gewinnen, indem man 6-Aminopenicillansäure mit einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel
X-Sn-R2
R3
R3
(H)
worin X eine niedermolekulare Alkoxy-, Thioalkyl- oder Dialkylaminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder
die Gruppe
R,
R2-Sn-O
bedeutet und R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben,
in einem organischen Lösungsmittel bei 60 bis 1300C ;o
umsetzt. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Äthylacetat, Benzol, Toluol oder Xylol
in Betracht, wobei das entstehende Reaktionswasser durch Destillation entfernt wird.
Statt dessen können die erfindungsgemäßen 6-Aminopenicillansäureester
auch durch Umsetzung von 6-Aminopenici!lansäure oder Salzen derselben, wie
beispielsweise des Natrium-, Calcium- oder Triät.hylaminsalzes, mit einem entsprechend substituierten
Triorganozinnhalogenid oder -cyanid gewonnen werden.
35
21,6 g 6-Aminopenicillansäure (0.1 Mol) wurden in 500 ml trockenem kochendem Benzol zu einer Suspension
angerührt. 26 g Bis-(tri-n-butylzinn)-oxid (0,05 Mol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde
etwa 3 Minuten gekocht. Der größere Teil des Benzols wurde unter vermindertem Druck (100 mm Hg) abdestilliert.
Beim Erstarren und bei Zugabe von etwa 50 ml trockenem Petroläther erhielt man weiße Kristalle
des Tri-n-butylzinnesters von 6-Aminopenicillansäure. Beim Filtrieren und Waschen mit trockenem
Petroläther wurden 45,5 g Kristalle (90%ige Ausbeute, F. = 81 bis 82°C) erhalten.
Analyse Für C20H38N2O3SSn:
Gefunden ... C 47,71, H 7,56, N 5,52, 09,45,
S 6,16%;
berechnet ... C 47,54, H 7,58, N 5,55, 09,50,
berechnet ... C 47,54, H 7,58, N 5,55, 09,50,
S 6,35%.
55
Unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff wurden 4 g N - Tri - η - butylstannyl - diäthylamin
(0,011 Mol) tropfenweise zu einer gerührten Suspension
von 2,25 6-Aminopenicillansäure (0,01 Mol) in 25 ml Äthylacetat zugesetzt, welches langsam
destillierte. Die Zugabe war nach 20 Minuten beendet, und dann hatte sich eine klare, dunkle Lösung gebildet.
Nach Kühien und Filtrieren wurde die Lösung im Vakuum konzentriert und ergab 4,4 g eines glasartigen
Rückstandes. Das IR-Spektrum des Produktes, eelöst in Chloroform, besaß eine starke /?-Lactamabsorptionsbande
bei 1760 cm ' und enthielt die gleichen Banden wie das Spektrum des in Beispiel 1
hergestellten Produktes.
1,6 g Tri-n-butylstannyl-methoxid (0,005 Mol) wurden
zu einer gerührten Suspension von 1,1 g 6-Aminopenicillansäure (0,005 Mol) in 25 ml langsam destillierendem
Benzol zugesetzt. Das Volumen wurde durch Zusatz von weiterem Benzol konstant gehalten.
Nach 30 Minuten hatte sich eine beinahe klare Lösung gebildet, die nach dem Abkühlen und Filtrieren
im Vakuum konzentriert wurde und 2,6 g eines öligen Rückstandes ergab, der sich verfestigte.
Ein weißes, kristallines Produkt, F. = 77 bis 79" C, erhielt man aus Benzol-Petroläther. Die Identität
dieses Produktes mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen wurde durch IR-Spektroskopie sichergestellt.
1,8 g Tri-n-butyl-(propylthio)-zinn (0,003 Mol) wurden
zu einer gerührten Suspension von 1,1g 6-Aminopenicillansäure
(0,005 Mol) in 25 ml Toluol zugesetzt, wobei das Toluol auf etwa 1300C gehalten wurde, so
daß das Lösungsmittel langsam destillierte. Durch allmähliche Zugabe von weiterem Toluol wurde das
Volumen konstant gehalten. Nach einer Stunde wurde die meiste der 6-Aminopenicillansäure durch Filtration
gewonnen. Konzentrierung des Filtrates im Vakuum und Behandlung des öligen Rückstandes
mit Petroläther ergab 0,15 g eines weißen Niederschlages, F. = 84 bis 940C.
Wie das IR-Spektrum zeigte, enthielt das Produkt den Tri-n-butylzinnester von 6-Aminopenicillansäure.
4,3 g Triphenylzinn-hydroxid (0,0117MoI) und
2,53 g 6-Aminopenicillansäure (0,0117MoI) wurden unter Rühren in 250 ml siedendem, trockenem Benzol
suspendiert. Etwa 100 ml Benzol wurden bei Normaldruck abdestilliert. Das Gemisch wurde filtriert und
das Filtrat auf etwa 30 ml eingedampft. Das Produkt wurde aus der Lösung mit etwa 100 ml Petroläther
als weiße Kristalle ausgefällt. IR-Absorption bei 1750 cm"1 (/ϊ-Lactam), 730 cm"1 und 690 cm"1
(Phenyl).
Das so erhaltene Produkt (1 g) wurde in 3 ml Dimethylformamid gelöst, 0,26 g Kaliumthiophenolal
wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten
bei 20 bis 25° C stehengelassen. Dann wurden 100 ml Aceton zugegeben, der Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Produkt erwies sich als identisch (IR-Spektrum) mit dem
Kaliumsalz von 6-Aminopenicillansäure.
2,16 g 6-Aminopenicillansäure (0,01 Mol) wurden in 300 ml siedendem, trockenem Benzol suspendiert.
2,65 g Tri-n-propylzinnhydroxid (0,01 Mo!) wurden unter Rühren zugesetzt, und 100 ml Benzol wurden
abdestilliert. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum auf etwa 30 ml eingedampft. Dann wurden
100 ml Petroläther zugegeben. Die Flüssigkeit wurde
5 6
von dem ausgefällten öl abgegossen, dann wurde B · i s η i e I 7
weiter Petroläther zugegeben und dekantiert, wobei
sich das Produkt verfestigte. Der feste Rückstand Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispie! 6
zeigte starke IR-Banden bei 2960 bis 2860 cm ' erhielt man 6-Aminopcnicillansäure-lri-n-butylzinn-
(C-H) und bei 1760 cm"1 (/i-Lactam). >
ester aus 6-Aminopcnidllansäure (2,16 g; 0,01 Mol)
λ ι r /- u X1 η cc und Tri-n-butylzinnhydroxid (3,07 g; 0,01 Mol) in
Analyse Tür C12H32N2O3SSn: m m| Benzo,/Das Produkl schrnolz bei 81 bis 83 C,
Gefunden ... S 6,7%; und das JR-Spektrum ergab, daß es identisch mit
berechnet ... S 6,9%. dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt war.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. 6-Aminopenicillansaureester der allgemeinen FormelS CH3/ \ /
H2N-CH-CH C-CH3 R1(I)
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB1694/66A GB1144191A (en) | 1966-01-13 | 1966-01-13 | Esters of 6-aminopenicillanic acid |
Publications (3)
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| DE1645949C3 true DE1645949C3 (de) | 1977-09-22 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |