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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der 6-Aminopenicillansäure
Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren ist die 6-Aminopenicillansäure, die erstmals von Sakaguchi und Murao (J. Agric. Chem. Soc. Japan 23 [1950], S. 411) durch enzymatische Spaltung von Penicillin erhalten wurde. In neuerer Zeit sind diese Untersuchungen wieder aufgenommen worden, mit dem Ziel, die 6-Aminopenicillansäure zur Herstellung von Penicillinen bzw. penicillinähnlichen Stoffen einzusetzen. Dabei hat sich gezeigt, dass die Acylierung der 6- Aminopenicillansäure auf Grund der Löslichkeitsverhältnisse nur in wässerigen bzw. wasserhaltigen Medien möglich ist. Dies hat zur Folge, dass die zur Acylierung verwendeten Stoffe (z.
B. Carbonsäurehalogenide,-anhydride usw.) zumindest teilweise vor dem Eintreten der Acylierungsreaktion durch das Wasser zersetzt werden und die dabei entstandenen Säuren späterhin nur schlecht von den gewünschten Produkten abgetrennt werden können.
Es wurde nun gefunden, dass man 6-Aminopenicillansäurederivate, die in wasserfreien Lösungsmitteln löslich und zur Acylierung in solchen Lösungsmitteln geeignet sind, dadurch erhalten kann, dass man
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R4 und Rs gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, niedere Alkylreste oder für die Gruppe
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worin R,-Rg die gleiche Bedeutung wie oben haben, stehen, zur Reaktion bringt, wobei die Umsetzung in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels oder vorteilhaft auch unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel I als Lösungsmittel erfolgen und durch Zusatz z. B. eines Ammoniumsalzes katalysiert werden kann.
Bei der Umsetzung der 6-Aminopenicillansäure mit Verbindungen der Formel I entstehen neue Verbindungen der Formel
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bzw. der Formel
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worin R-R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben.
Verwendet man die Verbindung der Formel I im Überschuss, so entstehen die Verbindungen der For- meln A bzw. B nebeneinander, wobei der Anteil der Verbindung der Formel B gegenüber dem der Verbin- dung A umso grösser wird, je grösser der Überschuss der Verbindung der Formel I ist. Für die Zwecke der
Erfindung ist dies aber belanglos, da die Verbindungen der Formel B sich bei der anschliessenden Acylie- rungsreaktion ebenso verhalten wie die Verbindungen der Formel A.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel B kann man natürlich auch so vorgehen, dass aus
6-Aminopenicillansäure zunächst eine Verbindung der Formel A hergestellt wird und diese dann durch Be- handeln mit einer Verbindung der Formel I in die Verbindung der Formel B übergeführt wird.
Die Verbindungen der Formeln A und B sind insbesondere gegen Feuchtigkeit empfindlich. Sofern bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formel I nicht im Überschuss verwendet werden, wird zweckmässig das Reaktionsgemisch (gegebenenfalls nach Filtrieren) ohne Isolierung der Verbindungen der Formeln A bzw. B für die anschliessende Acylierungsreaktion eingesetzt. Sollen die Verbindungen der Formeln A bzw.
B isoliert werden oder wurden bei ihrer Herstellung die Verbindungen der Formel I im Überschuss verwen- det, so kann (gegebenenfalls nach Filtrieren) die Lösung leicht, vorzugsweise in einem trockenen Strom eines inerten Gases (wie z. B. Stickstoff oder Wasserstoff) im Vakuum, vom Lösungsmittel befreit werden.
Aus den Verbindungen der Formeln A bzw. B oder Gemischen dieser Verbindungen erhält man durch Reaktion mit einer Säure der Formel
R-Y, II worin R für einen gegebenenfalls substituierten oder durch Heteroatome unterbrochenen Alkylrest oder für einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Rest oder für
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Die Acylierungsreaktion kann, da die Verbindungen der Formeln A bzw. Bin wasser- bzw. hydroxyl- gruppenfreien Lösungsmitteln löslich sind, beispielsweise in Kohlenwasserstoffen oder cyclischen Äthern erfolgen. Dadurch wird es ermöglicht, auch solche funktionellen Derivate der Säuren der Formel II anzu- wenden, die in Gegenwart z. B. von hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln hydrolysieren oder in anderer
Weise mit dem Lösungsmittel reagieren können. Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich also auch dadurch aus, dass von dem Acylierungsmittel kein Überschuss benötigt wird und die Verbindungen der For- mel I sofort in weitgehend reinem Zustand erhalten werden.
Die Hydrolyse bzw. Alkoholyse der durch Acylierung der Verbindungen der Formeln A bzw. B erhal- tenen Produkte zu den Verbindungen der Formel I erfolgt zweckmässig durch Zugabe von Wasser oder eines niederen aliphatischen Alkohols oder durch Zugabe eines Phenols. Dabei kann die Zugabe des die Abspaltung der Silylreste bewirkenden Stoffes auf einmal erfolgen, man kann aber beispielsweise auch ein mit
Wasser- bzw. Alkoholdampf beladenes Gas, im einfachsten Falle feuchte Luft, zur Einwirkung bringen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne dass die Erfindung dadurch auf die Angaben der Beispiele eingeschränkt werden soll.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 21, 6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Hexamethyldisilazan wird mit 0,5 g Ammoniumsulfat versetzt und am Rückflusskühler unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes 4-5 h auf 800C erwärmt. Dann wird im Vakuum das überschüssige Hexamethyldisilazan abdestilliert, der Rückstand in warmem Petroläther aufgenommen und die erhaltene Lösung filtriert. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Kühlen 6-Aminopenicillansäure-trimethylsilylester aus. Die Mutterlauge liefert beim Eindampfen ein Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert und den N-Trimethyl- silyl-6 - aminopenicillansäure -trimethylsil lester darstellt.
Beispiel 2 : Eine Suspension von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in 50 ml Hexamethyldisilazan wird unter Rühren und Durchleiten eines trockenen Stickstoffstromes unter dem Rückflusskühler 4-5 h auf 800C und dann noch 30 min auf 1200C erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird im Vakuum überschüssiges Hexamethyldisilazan abdestilliert, wobei man ein viskoses Öl erhält, das ein Gemisch aus 6-Amino- penicillansäure-trimethylsilylester undN-Trimethylsilyl-6-aminopenicillansäure-trimethylsilylester darstellt. Dieses Gemisch wird in soviel trockenem Tetrahydrofuran gelöst, dass das Volumen der Lösung 100 ml beträgt.
Beispiel 3 : 15 ml der nach Beispiel 2 erhaltenen Lösung (entsprechend 3, 24 g 6-Aminopenicillansäure) werden mit 1, 82 g Triäthylamin versetzt und bei einer Temperatur unter 50C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3, 28 g ex - Phenylisobutyrylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 3 h giesst man die Lösung in 250 ml Butylacetat, kühlt auf 0-50 ab und versetzt mit 2 ml Isopropanol. Nach 45 min wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf PH 6, 5 eingestellt.
Durch Zusatz von Äther, Filtrieren und Auswaschen mit Butylacetat, Aceton und Äther erhält man das Kaliumsalz der N- (ex-Phenylisobutyryl) -6-aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 671o der Theorie. Das Produkt zersetzt sich bei 195-2000C. Nach dem gleichen Verfahren wurden die Kaliumsalze der entsprechenden N-acylierten 6-Aminopenicillansäurederivate unter Verwen- dung von Phenoxyisobutyrylchlorid, a-Acetoxypropionylchlorid und 1-Phenoxycyclopentan-l-carbonsäure- chlorid erhalten.
Beispiel 4 : 20 ml der nach Beispiel 2 erhaltenen Lösung werden auf 00 gekühlt und mit 2, 2 g Triäthylamin versetzt. Dann gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 4 g 2, 5-Dimethoxybenzoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 30 min wird unter Rühren ein Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Äthanol zugesetzt, und nach weiteren 15 min wird filtriert. Das Filtrat wird mit alkoholischer Kalilauge neutralisiert und dann unter Rühren in 300 ml Äther gegossen. Man erhält so das
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setzt. Nach 15 min wird filtriert und das Filtrat wie in Beispiel 3 weiterbehandelt. Man erhält das Ka-. liumsalz der N-[Tri-(brommethyl)-acetyl]-acetyl]-ss-aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 57%der Theorie.
Beim Erhitzen beginnt bei etwa 2000C Braunfärbung, bei 210-2120 erfolgt Zersetzung. Analog wurden die Kaliumsalze entsprechenden A - acylierten 6 - Aminopenicillansäurederivate unter Verwendung von N- (ct-Phenoxypropionyl)-glycin und N-Acetyl-ss-alanin erhalten.
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Beispiel 6 : 10 ml der nach Beispiel 2 erhaltenen Lösung werden mit 10 ml Tetrahydrofuran und l, l g Triäthylamin versetzt, und dann gibt man bei einer Temperatur von weniger als 50C unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2,02 g a-Phenoxypropionylchlorid in 10 mi Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird noch 30 min gerührt, und dann wird es in 300 ml Eiswasser eingerührt. Nach 10. min wird filtriert, das Filtrat wird gekühlt, mit 200 ml Butylacetat überschichtet und auf PH 2 angesäuert. Nach Durchschütteln wird die wässerige Schicht abgetrennt und noch einige Male mit Butylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung des Kaliumsalzes der a-Äthylhexansäure in Butylacetat auf PH 6, 5 gebracht und mit Äther versetzt. Der Niederschlag wird abfilfriert und mit Butylacetat, Aceton und Äther gewaschen. Man erhält das Kaliumsalz der N-(α-Phenoxypropionyl)-6-aminopenicillansäure in einer Ausbeute von 92% der Theorie. Das Produkt zersetzt sich bei etwa 229-2340C.
Beispiel 7 : 15 ml der nach Beispiel 2 erhaltenen Lösung werden mit 1, 6 g Triäthylamin versetzt und bei 50C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 2,84 g Benzolsulfochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 1 h wird das Gemisch mit 2 ml Methanol versetzt, 30 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird mit N-Äthylpiperidin auf PH T, 0 eingestellt, mit Äther versetzt und gekühlt. Man erhält so das N-Äthylpiperidinsalz der 6-Benzolsulfonamide-penicillansäure in einer Ausbeute von 72% der Theorie. Fp. 165-1670.
Be ispi el 8 : EinGemischvon 100 mlabsolutemBenzol, 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 0,89 g Hexamethyldisilazan wird unter Rückfluss gekocht, bis die Ammoniakentwicklung beendet ist. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 2,7 g Phenoxyessigsäurekohlensäureäthylester-anhydrid (erhalten aus Phenoxyessigsäure und Chlorkohlensäureäthylester in Gegenwart von Triäthylamin) in 40 ml absolutem Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden gerührt und dann unter starkem Rühren zu einer Lösung von 5 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser gegeben. Nach gründliche Durchmischen wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit 50 ml Butylacetat überschichtet und auf PH 1-2 angesäuert.
Nach Schütteln wird die Butylacetatschicht abgetrennt, die wässerige Schicht
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beute von 92% der Theorie. Zersetzungstemperatur 258-2620C.
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