DE1966702C3

DE1966702C3 - 6-lsocyanatopenicillansäurederivate und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen

Info

Publication number: DE1966702C3
Application number: DE19691966702
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Koninklijke Nederlandsche Gist en Spiritusfabriek BV
Current assignee: DSM Delft BV
Priority date: 1968-06-19
Filing date: 1969-06-19
Publication date: 1976-09-16

Description

65 seine Wertigkeit und Hai ein Halogenatom bedeutet und — falls X die Gruppe der Formel

C₆H₅ CH

COOH

darstellt — die Carboxygruppe durch den Trimethylsilylrest geschützt ist, in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium und gegebenenfalls Abspaltung der vorhandenen Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden und überführung der erhaltenen Säure in ein nichttoxisches Salz.

Die Erfindung betrifft 6 - Isocyanato - penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

_/CH₃

= C = N-CH-CH

-N

CH-C—O- E

Il ο

worin E eine auf dem Penicillingebiet übliche leicht entfernbare Schutzgruppe darstellt.

Die 6-Isocyanato-penicillansäure selber ist nur bei sehr niedrigen Temperaturen oder in fester Form existent. Als esterbildende Gruppe kommt eine leicht abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe in Frage. Sie sollte folgenden Bedingungen entsprechen :

a) Glatte Einführbarkeit in die Carboxylgruppe; d. h. die Einführung sollte auf eine solche Weise erfolgen können, daß unerwünschte Umwandlungen wie die Öffnung des /i-Lactamringes am Penicillansäuregerüst nicht stattfinden,

b) Leichte Entfernbarkeit, wobei die Wiederherstellung der Carboxylfunktion ohne Beeinträchtigung des Penicillansäuregerüstes erfolgen sollte,

c) Befriedigende Stabilität des Esters selbst.
Geeignete Gruppen »E« sind beispielsweise:

A. Silylgruppen wie diejenigen der allgemeinen Formeln (R)₃Si— oder (R)₂Si , worin R einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, wie eine Niedrigalkyl-, Aryl-, vorzugsweise Phenyl-, oder Aralkyl-, vorzugsweise die Phenyl-niedrigalkylgruppe. Von allen Silylgruppen dürfte die Trimethylsilylgruppe die geeignetste sein. Silylester, die glatt, z. B. indem man einen Strom feuchter Luft durch eine Lösung des bsters hindurchieitet, hydrolysiert werden, sind besonders geeignet.

B. Eine phenacyl- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe.

Die 6 - Isocyanato - penicillansäurederivate der vorstehenden allgemeinen Formel können gemäß dem deutschen Patent 19 31097 erhalten werden.

Ausgehend von den erfindungsgemäßen 6-Isocyanato-pcnicillansäurecstern können unter Ausnutzung der bekannten Reaktionsfähigkeit der —N = C=O-Gruppe verschiedenste Penicilline hergestellt werden,

und zwar insbesondere auch solche, die bisher nicht oder nur schwierig zugänglich waren.

Die Isocyanatogruppe kann nämlich mit Verbindungen in Reaktion treten, die eine Z-H-Funktion besitzen, worin Z ein Heteroatom wie O, S, N, P oder As bedeutet. Ist der Reaktionsteilnehmer nicht genügend aktiv oder sollte es die Empfindlichkeit der verwendeten isocyanatoverbindung erforderlich machen, daß die Umsetzung bei tiefen Temperaturen durchgerührt werden muß, so können in Z-Metallverbindungen übergeführte Verbindungen mit Z-H-Funktion verwendet werden. Es ist auch bekannt, daß ein Isocyanat in der Lage ist, mit Verbindungen mit aktiven C-H-Bindungen zu reagieren, wie sie in der Vinylgruppc vorliegen. Zur Aktivierung des Reaktionsteilnehmers kann eine katalytische Menge bestimmter starker Basen wie Natriummethylat zugefügt werden. Es kann auch mit einem quantitativ in eine metallorganische Verbindung mit C-Metailbindung übergeführten Reaktionsteilnehmer umgesetzt werden. Eine verwandte Reaktion ist die eines Grignard-Reagenzes mit einer funktioneilen Isocyanatgruppe. Die erfindungsgemäßen 6-lsocyanato-penicillansäurederivate lassen sich insbesondere mit Carbonsäuren und auch mit Aminen umsetzen, wobei im letzteren Fall Ureidopenicilline entstehen.

Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen 6-Isocyanatopenicillansäurederivate zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel

durch Umsetzung mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel

X — Me¹, X — Me" — Hai oder X — Me" — X ,

worin Me ein Metallatom, die Zahl I oder Il seine Wertigkeit und Hai ein Halogenatom bedeutet und — falls X die Gruppe der Formel

C₆H₅-CH-

I

COOH

Als Beispiele für die für den Rest R, angegebene Arylgruppe können die Phenyl-, Halogenphenyl-, Alkoxyphenyl-, Naphthyl- und Alkoxynaphthylgruppe und für die für den Rest R₁ angegebene Aralkylgruppe die Benzylgruppe genannt werden.

Ist Y in der für R₂ angegebenen Gruppe —NH—COOY oder OY eine Arylgruppe, so handelt es sich vorzugsweise um eine Phenylgruppe. Ebenso handelt es sich bei der für R₃ angegebenen Arylgruppe vorzugsweise um eine Phenylgruppe. Beispiele für derartige R,R₂R₃-C-Gruppen sind

CH₂

X —CO —NH-CH-CH C

35

CH₃

C N CH

O COOU

worin U die Bedeutung von E hat oder ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches Kation darstellt und worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₂-C-

darstellt, in der R, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgn.ippp, R₂ ^e'ⁿ Wasserstoff odes Halogen» torn, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — NH-COOY oder -OY, worin Y eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe darstellt, und R₃ ein Wii.sscrstoffalom, eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe bedeutet, oder worin X eine Alkoxynaphlhylgruppc oder die Gruppe der allgemeinen Formel

QH, -CH

COOY

in der Y' für ein Wasscrslofl'atom, ein nichttoxisches Kation oder eine Trimelhylsilylgruppe steh!, bedeutet. CH
Br

CH
CN

Bei dem Halogenatom der für die Umsetzung verwendeten metallorganischen Verbindungen kann es sich insbesondere um ein Chlor- oder Bromatom handeln. Die Umsetzungsbedingungen entsprechen demjenigen, die eine Reaktion nach dem Grignard-. Rcformatzky- oder eines analogen Typs begünstigen. Es hat sich gezeigt, daß die Isocyanatfunktion unter geeigneten Bedingungen überraschenderweise viel reaktionsfähiger ist als andere Angriffsstellen im bicyclischen System der Penicillansäure wie der /i-Lactarnring, die Gruppe —COOE und der —C—S—C-Tcil im Thiazolring, die bekanntlich sehr empfindlich gegenüber carbanionartigen Reaklionsteilnehmern sind. Die Umsetzung mit Organometallverbindungen kann vorteilhafterweise in denjenigen Fällen angewendet werden, in denen eine Carbonsäure X — COOH, die für die Methode der Acylierung von 6-Amino-pcnicillunsäurc benötigt wird, schlechter zugänglich ist als Verbindungen X — H oder X — Hai. So sind insbesondere I - [(2'-Älhoxy) - naphthyl]-penicillin und n-Carboxy-benzylpenicillin einfacher bzw. in einer höheren Ausbeute als bisher herstellbar geworden.

Die über die erfindungsgemäßen 6-lsocyanatopenicillansäurederivate erhältlichen Penicilline sind wertvolle Produkte mit anlibiotischcn Eigenscharten, die

sie als Medikamente für Mensch und Tier verwendbar machen.

Sie werden in Form nichltoxischer Salze wie der Natrium-, Kalium- und der Calciumsalze angewendet. Andere für pharmazeutische Präparate verwendbare Salze sind die nichttoxischon zweckmäßigerweise kristallinen Salze mit organischen Basen wie Aminen, z. B. Trialkylaminen, Procain und Dibenzylamin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

IO

Beispiel 1
l-[(2'-Äthoxy)-naphthy!]-penici!lin (Nafcillin)

Man gibt 3,4 g (0,14 mMol) granuläres Magnesium zu einer Lösung von 15 g (0,06 mMol) Ϊ-Brom-2-äthoxy-naphthalin in 100 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter heftigem Rühren und unter Slickstoffatrnosphäre unter Rückfluß erhitzt bis die Reaktion einsetzt, über einen ZeitrwUm von 4 Stunden gibt man eine Lösung von 11,28 g (0,06 mMol) Dibromäthan (das zum »Mitreißen« dient) in 60 ml Äther tropfenweise zur schwachsiedenden Mischung hinzu. Das gebildete Grignard-Reagens fallt aus. Man entfernt etwa 40 ml Äther durch Verdampfen und gibt dann 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung, die von nun an leichter gerühr! werden kann, wird auf —40 C abgekühlt: dann gibt man eine Lösung von 0.037 mMol Trimethylsilylester der 6-lsocyanato-penicillansaure in 73 ml Toluol tropfenweise hinzu. Man rührt 20 Minuten lang bei -30 C weiter. Unter gleichzeitiger Zugabe von Phosphorsäure wird die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird auf 6,5 eingestellt, und die oijunischc Schicht wird abgetrennt. Bei pH 6,5 wird die Wasserschicht zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt unü zweimal mit 50 ml Eiswasser bei pH 6,5 extrahiert. Die verunreinigten Wasserschichten, die das gesamte gebildete Penicillin enthalten, werden vereinigt. Unter einer oberen Schicht, die aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetal (3:1) besieht, wird der pH der Wasserschichten durch Zugabe von Phosphorsäure auf 4,3 eingestellt. Bei dreimaliger Extraktion wird das gesamte Penicillin in die organische Schicht aufgenommen, sukzessives Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen zur Trockne ergeben 5,1 g kristallines 1-[(2'-Äthoxy)-naphthyl]-penicillin in Form der freien Säure. Aus der Mutterlauge erhält man eine weitere Fraktion von 3,02 g dieses Penicillins. Ausbeute: 8,12 g (53%). Das Produkt schmilzt bei 136 bis 140 C, und das IR-Spektrum ist identisch mit demjenigen einer Standard-Vergleichsprobe; gemäß einer mikrobiologischen Prüfung enthält es 89% des gewünschten Penicillins.

Beispiel 2
(i-Carboxy-benzyl-penicillin (Carbenicillin)

A. 3,87 g (18 mMol) «-Bromphenylessigsäuie werden in 80 ml Toluol mit 2,9 ml Trimethylchlorsilan und 2,65 ml Triäthylamin silyliert. Nach 90 Minuten langem Stehen wird das Triälhylamin-hydrochlorid abfiltriert und die Lösung auf 55 ml eingeengt. Unter Slickstoffatrnosphäre wird diese Lösung über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer auf —60"C gekühlten Lösung von 18 mMol Butyllithium in 18 ml Äther ueceben. Nachdem man weitere 90 Minuten lang bei -60 C gerührt hat, gibt man eine Lösung von 15 mMol 6 - Isocyanato - penicillansäure - trimethylsilylester in 20 ml Toluol tropfenweise innerhalb 30 Minuten hinzu; die Temperatur wird dabei auf -60"C gehalten. Man rührt noch 1 Stunde lang bei -60 C weiter und gießt dann die Reaktionsmischung in 200 ml 0,25-m Phosphatpuffer (pH = 7) bei OC. Eine geringe Menge festes Material wird durch Zentrifugieren entfernt. Die Schichten werden getrennt, und der pH der Wasserschicht wird auf 4.5 einnestelll. Ein entstandenes Nebenprodukt wird durch Extraktion mit Methylisobutylketon entfernt. Der pH der Wasserschicht wird dann auf 3 gebracht, und die Schicht wird einige Male mit Methyl-isobutylketon extrahiert. Aus dem entstandenen Extrakt wird auf übliche Weise das Dinatriumsalz des gewünschten Penicillins mit Natrium-methylcapronat erhalten. Ausbeute: 3,2 g (50%). Das Produkt wurde an Handseiner IR- und NMR-Spektren und seines antibiotischen Spektrums identifiziert: eine Vcrgleichsprobe wurde als Standard verwendet.

B. Eine Lösung von 10 mMol Butyllithium in Äther wird mit Petroläther verdünnt: man gibt 1 Äquivalent Tctramethyläthylen-dianrn hinzu. Nachdem man die Mischung auf -60 C abgekühlt hat. gibt man 1 Äquivalent Phenylessigsäure-trimethyisilylester, gelöst in Toluol, tropfenweise hinzu. Die Suspension wird 4 Stunden lang bei -60 C" gerührt, und bei dieser Temperatur gibt man eine äquivalente Menge von 6-lsocyanalo-pcnicillansäure-trimcthylsilylestcr, gelöst in Toluol, tropfenweise hinzu. Man rührt einige Stunden bei -60 C weiter. Die Reaktionsmischung wird anschließend wie üblich aufgearbeitet. Dieses Verfahren liefert ebenfalls das Dinatriumsal/ des (z-Carboxy-benzylpcnicillins.

Beispiel 3
(«-Cyanobenzyl-penicillin

Unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsaucrstoff werden 3,52 g (27,5 mMol) Naphthalin und 0,575 g (25 mMol) Natrium in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und man gibt über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 2,92 g (25 mMol) Ben;:ylcyanid in 7,5 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei man die Temperatur unterhalb 35 C hält. Die Lösung schlägt nach Hellgelb um. Diese Lösung gibt man über einen Zeitraum von 45 Minuten tropfenweise zu einer auf — 40"C abgekühlten Lösung von 12,5 mMol 6-lsocyanato-penicillansäure-trimethylsilylcster in 65 ml Toluol. Die daraus sich ergebende Suspension wird 90 Minuten lang bei -40"C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter heftigem Rühren in 150 ml Eiswasser gegossen. Durch gleichzeitige Zugabe einer verdünnten Phosphorsäurelösung wird der pH auf 7 gehalten. Die Schichten werden getrennt. Die Wasserschicht wird zweimal mit Äther extrahiert; man gibt 40 ml Methyl-isobutylketon zur Wasserschichl hinzu. Die Mischung wird gerührt, und der pH wird durch Ansäuern mit Phosphorsäure auf 3,5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt und die Wasserschicht erneut zweimal mit 40 ml Methylisobutylketon bei pH 3,5 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mil Eiswasser gewaschen, über Calciumsulfat getrocknet und filtriert. Zum

Filtrat gibt man Cyclohexylamin. Der entstandene Niederschlag (1,4 g) wird mit Aceton gewaschen. Er erweist sich als ein Nebenprodukt, was dünnschichtchromatographisch bestätigt wird. Die Acetonwaschflüssigkcit und das Filtrat werden in 650 ml Äther gegossen und ergeben einen flockigen Niederschlag

(3,58 g). Die Mutterlauge ergab eine weitere Fraktion von 300 mg. Das feste Material wird vereinigt (3,88 g); es zeigte sich, liaß es aus (j-Cyano-benzyl-penicülincyclohexylaminsalz in 70%iger Reinheit bestand. Die Gesamtausbeute der Umsetzung beträgt wenigstens 45% (i-Cyanobcnzyl-penicilliti.

605638/123

Claims

Patentansprüche:

1. o-Isocyanato-penicillansäurederivate der allgemeinen Formel

S CH₃

O = C=N-CH-CH C

\ CH₃

C N CH-C—Ο —Ε

2. 6 - Isocyanato - penicillansäure - trimethylsilylester.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel

X —CO —NH- CH-CH

CH₁

CH₃

C — N CH

O COOU

R,-C-

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₄o

darstelll, in der R₁ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder Halogenalom, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel —NH-COOY oder -OY, worin Y eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe darstellt, und R₃ ein Wasserstofatom, eine Niedrigalkyl- oder A-ylgruppe bedeutet, oder worin X eine Alkoxynaphthylgruppe oder die Gruppe der allgemeinen Formel

Q₁H₅-CH COOY'

in der Y' für ein Wasserstoffatom,ein nichtloxischcs Kation oder eine Trimethylsilylgruppe steht, bedeutet, durch Umsetzung mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel

X — Me¹. X — Me" — Hai oder X — Mc" — X . worin Me ein MeUillatom, die Zahl I oder Il

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