DE1966702C3 - 6-lsocyanatopenicillansäurederivate und deren Verwendung zur Herstellung von Penicillinen - Google Patents
6-lsocyanatopenicillansäurederivate und deren Verwendung zur Herstellung von PenicillinenInfo
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Description
65 seine Wertigkeit und Hai ein Halogenatom bedeutet
und — falls X die Gruppe der Formel
C6H5 CH
COOH
darstellt — die Carboxygruppe durch den Trimethylsilylrest geschützt ist, in einem wasserfreien
Lösungsmittelmedium und gegebenenfalls Abspaltung der vorhandenen Schutzgruppen nach an
sich bekannten Methoden und überführung der erhaltenen Säure in ein nichttoxisches Salz.
Die Erfindung betrifft 6 - Isocyanato - penicillansäurederivate der allgemeinen Formel
/CH3
= C = N-CH-CH
-N
CH-C—O- E
Il
ο
worin E eine auf dem Penicillingebiet übliche leicht entfernbare Schutzgruppe darstellt.
Die 6-Isocyanato-penicillansäure selber ist nur bei
sehr niedrigen Temperaturen oder in fester Form existent. Als esterbildende Gruppe kommt eine leicht
abspaltbare und durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe in Frage. Sie sollte folgenden Bedingungen entsprechen
:
a) Glatte Einführbarkeit in die Carboxylgruppe; d. h. die Einführung sollte auf eine solche Weise
erfolgen können, daß unerwünschte Umwandlungen wie die Öffnung des /i-Lactamringes am Penicillansäuregerüst
nicht stattfinden,
b) Leichte Entfernbarkeit, wobei die Wiederherstellung
der Carboxylfunktion ohne Beeinträchtigung des Penicillansäuregerüstes erfolgen sollte,
c) Befriedigende Stabilität des Esters selbst.
Geeignete Gruppen »E« sind beispielsweise:
Geeignete Gruppen »E« sind beispielsweise:
A. Silylgruppen wie diejenigen der allgemeinen Formeln (R)3Si— oder (R)2Si , worin R einen
Kohlenwasserstoffrest darstellt, wie eine Niedrigalkyl-,
Aryl-, vorzugsweise Phenyl-, oder Aralkyl-, vorzugsweise die Phenyl-niedrigalkylgruppe. Von allen
Silylgruppen dürfte die Trimethylsilylgruppe die geeignetste sein. Silylester, die glatt, z. B. indem man
einen Strom feuchter Luft durch eine Lösung des bsters hindurchieitet, hydrolysiert werden, sind besonders
geeignet.
B. Eine phenacyl- oder halogensubstituierte Phenacylgruppe.
Die 6 - Isocyanato - penicillansäurederivate der vorstehenden allgemeinen Formel können gemäß
dem deutschen Patent 19 31097 erhalten werden.
Ausgehend von den erfindungsgemäßen 6-Isocyanato-pcnicillansäurecstern
können unter Ausnutzung der bekannten Reaktionsfähigkeit der —N = C=O-Gruppe
verschiedenste Penicilline hergestellt werden,
und zwar insbesondere auch solche, die bisher nicht oder nur schwierig zugänglich waren.
Die Isocyanatogruppe kann nämlich mit Verbindungen
in Reaktion treten, die eine Z-H-Funktion besitzen, worin Z ein Heteroatom wie O, S, N, P
oder As bedeutet. Ist der Reaktionsteilnehmer nicht genügend aktiv oder sollte es die Empfindlichkeit
der verwendeten isocyanatoverbindung erforderlich
machen, daß die Umsetzung bei tiefen Temperaturen durchgerührt werden muß, so können in Z-Metallverbindungen
übergeführte Verbindungen mit Z-H-Funktion verwendet werden. Es ist auch bekannt,
daß ein Isocyanat in der Lage ist, mit Verbindungen mit aktiven C-H-Bindungen zu reagieren, wie sie in
der Vinylgruppc vorliegen. Zur Aktivierung des Reaktionsteilnehmers
kann eine katalytische Menge bestimmter starker Basen wie Natriummethylat zugefügt
werden. Es kann auch mit einem quantitativ in eine metallorganische Verbindung mit C-Metailbindung
übergeführten Reaktionsteilnehmer umgesetzt werden. Eine verwandte Reaktion ist die eines Grignard-Reagenzes
mit einer funktioneilen Isocyanatgruppe. Die erfindungsgemäßen 6-lsocyanato-penicillansäurederivate
lassen sich insbesondere mit Carbonsäuren und auch mit Aminen umsetzen, wobei
im letzteren Fall Ureidopenicilline entstehen.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der vorstehend beschriebenen 6-Isocyanatopenicillansäurederivate
zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel
durch Umsetzung mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel
X — Me1, X — Me" — Hai oder X — Me" — X ,
worin Me ein Metallatom, die Zahl I oder Il seine
Wertigkeit und Hai ein Halogenatom bedeutet und — falls X die Gruppe der Formel
C6H5-CH-
I
COOH
darstellt — die Carboxygruppe durch den Trimethylsilylrest
geschützt ist, in einem wasserfreien Lösungsmittelmedium und gegebenenfalls Abspaltung der
vorhandenen Schutzgruppen nach an sich bekannten Methoden und überführung der erhaltenen Säure in
ein nichttoxisches Salz.
Als Beispiele für die für den Rest R, angegebene Arylgruppe können die Phenyl-, Halogenphenyl-,
Alkoxyphenyl-, Naphthyl- und Alkoxynaphthylgruppe und für die für den Rest R1 angegebene Aralkylgruppe
die Benzylgruppe genannt werden.
Ist Y in der für R2 angegebenen Gruppe —NH—COOY oder OY eine Arylgruppe, so handelt
es sich vorzugsweise um eine Phenylgruppe. Ebenso handelt es sich bei der für R3 angegebenen Arylgruppe
vorzugsweise um eine Phenylgruppe. Beispiele für derartige R,R2R3-C-Gruppen sind
CH2
X —CO —NH-CH-CH C
35
CH3
C N CH
O COOU
worin U die Bedeutung von E hat oder ein Wasserstoffatom
oder ein nichttoxisches Kation darstellt und worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel
R2-C-
darstellt, in der R, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgn.ippp,
R2 e'n Wasserstoff odes Halogen» torn, eine
Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — NH-COOY oder -OY, worin Y eine
Niedrigalkyl- oder Arylgruppe darstellt, und R3 ein
Wii.sscrstoffalom, eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe
bedeutet, oder worin X eine Alkoxynaphlhylgruppc
oder die Gruppe der allgemeinen Formel
QH, -CH
COOY
in der Y' für ein Wasscrslofl'atom, ein nichttoxisches
Kation oder eine Trimelhylsilylgruppe steh!, bedeutet.
CH
Br
Br
CH
CN
CN
Bei dem Halogenatom der für die Umsetzung verwendeten metallorganischen Verbindungen kann
es sich insbesondere um ein Chlor- oder Bromatom handeln. Die Umsetzungsbedingungen entsprechen
demjenigen, die eine Reaktion nach dem Grignard-. Rcformatzky- oder eines analogen Typs begünstigen.
Es hat sich gezeigt, daß die Isocyanatfunktion unter geeigneten Bedingungen überraschenderweise viel reaktionsfähiger
ist als andere Angriffsstellen im bicyclischen System der Penicillansäure wie der /i-Lactarnring,
die Gruppe —COOE und der —C—S—C-Tcil
im Thiazolring, die bekanntlich sehr empfindlich gegenüber carbanionartigen Reaklionsteilnehmern
sind. Die Umsetzung mit Organometallverbindungen kann vorteilhafterweise in denjenigen Fällen angewendet
werden, in denen eine Carbonsäure X — COOH, die für die Methode der Acylierung
von 6-Amino-pcnicillunsäurc benötigt wird, schlechter
zugänglich ist als Verbindungen X — H oder X — Hai.
So sind insbesondere I - [(2'-Älhoxy) - naphthyl]-penicillin
und n-Carboxy-benzylpenicillin einfacher bzw. in einer höheren Ausbeute als bisher herstellbar
geworden.
Die über die erfindungsgemäßen 6-lsocyanatopenicillansäurederivate
erhältlichen Penicilline sind wertvolle Produkte mit anlibiotischcn Eigenscharten, die
sie als Medikamente für Mensch und Tier verwendbar machen.
Sie werden in Form nichltoxischer Salze wie der Natrium-, Kalium- und der Calciumsalze angewendet.
Andere für pharmazeutische Präparate verwendbare Salze sind die nichttoxischon zweckmäßigerweise
kristallinen Salze mit organischen Basen wie Aminen, z. B. Trialkylaminen, Procain und Dibenzylamin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
IO
Beispiel 1
l-[(2'-Äthoxy)-naphthy!]-penici!lin (Nafcillin)
l-[(2'-Äthoxy)-naphthy!]-penici!lin (Nafcillin)
Man gibt 3,4 g (0,14 mMol) granuläres Magnesium
zu einer Lösung von 15 g (0,06 mMol) Ϊ-Brom-2-äthoxy-naphthalin
in 100 ml wasserfreiem Äther. Die Mischung wird unter heftigem Rühren und unter Slickstoffatrnosphäre unter Rückfluß erhitzt bis die
Reaktion einsetzt, über einen ZeitrwUm von 4 Stunden
gibt man eine Lösung von 11,28 g (0,06 mMol)
Dibromäthan (das zum »Mitreißen« dient) in 60 ml Äther tropfenweise zur schwachsiedenden Mischung
hinzu. Das gebildete Grignard-Reagens fallt aus. Man entfernt etwa 40 ml Äther durch Verdampfen
und gibt dann 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran hinzu. Die Mischung, die von nun an leichter gerühr!
werden kann, wird auf —40 C abgekühlt: dann gibt man eine Lösung von 0.037 mMol Trimethylsilylester
der 6-lsocyanato-penicillansaure in 73 ml Toluol
tropfenweise hinzu. Man rührt 20 Minuten lang bei -30 C weiter. Unter gleichzeitiger Zugabe von
Phosphorsäure wird die Reaktionsmischung in 200 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird auf 6,5 eingestellt,
und die oijunischc Schicht wird abgetrennt.
Bei pH 6,5 wird die Wasserschicht zweimal mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt
unü zweimal mit 50 ml Eiswasser bei pH 6,5 extrahiert. Die verunreinigten Wasserschichten, die
das gesamte gebildete Penicillin enthalten, werden vereinigt. Unter einer oberen Schicht, die aus einem
Gemisch von Äther und Äthylacetal (3:1) besieht, wird der pH der Wasserschichten durch Zugabe von
Phosphorsäure auf 4,3 eingestellt. Bei dreimaliger Extraktion wird das gesamte Penicillin in die organische
Schicht aufgenommen, sukzessives Waschen mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und
Eindampfen zur Trockne ergeben 5,1 g kristallines 1-[(2'-Äthoxy)-naphthyl]-penicillin in Form der
freien Säure. Aus der Mutterlauge erhält man eine weitere Fraktion von 3,02 g dieses Penicillins. Ausbeute:
8,12 g (53%). Das Produkt schmilzt bei 136 bis 140 C, und das IR-Spektrum ist identisch mit
demjenigen einer Standard-Vergleichsprobe; gemäß einer mikrobiologischen Prüfung enthält es 89% des
gewünschten Penicillins.
Beispiel 2
(i-Carboxy-benzyl-penicillin (Carbenicillin)
(i-Carboxy-benzyl-penicillin (Carbenicillin)
A. 3,87 g (18 mMol) «-Bromphenylessigsäuie werden
in 80 ml Toluol mit 2,9 ml Trimethylchlorsilan und 2,65 ml Triäthylamin silyliert. Nach 90 Minuten
langem Stehen wird das Triälhylamin-hydrochlorid abfiltriert und die Lösung auf 55 ml eingeengt. Unter
Slickstoffatrnosphäre wird diese Lösung über einen Zeitraum von 15 Minuten zu einer auf —60"C gekühlten
Lösung von 18 mMol Butyllithium in 18 ml Äther ueceben. Nachdem man weitere 90 Minuten
lang bei -60 C gerührt hat, gibt man eine Lösung von 15 mMol 6 - Isocyanato - penicillansäure - trimethylsilylester
in 20 ml Toluol tropfenweise innerhalb 30 Minuten hinzu; die Temperatur wird dabei
auf -60"C gehalten. Man rührt noch 1 Stunde lang bei -60 C weiter und gießt dann die Reaktionsmischung
in 200 ml 0,25-m Phosphatpuffer (pH = 7) bei OC. Eine geringe Menge festes Material wird
durch Zentrifugieren entfernt. Die Schichten werden getrennt, und der pH der Wasserschicht wird auf 4.5
einnestelll. Ein entstandenes Nebenprodukt wird durch
Extraktion mit Methylisobutylketon entfernt. Der pH der Wasserschicht wird dann auf 3 gebracht, und
die Schicht wird einige Male mit Methyl-isobutylketon extrahiert. Aus dem entstandenen Extrakt wird auf
übliche Weise das Dinatriumsalz des gewünschten Penicillins mit Natrium-methylcapronat erhalten. Ausbeute:
3,2 g (50%). Das Produkt wurde an Handseiner IR- und NMR-Spektren und seines antibiotischen
Spektrums identifiziert: eine Vcrgleichsprobe wurde als Standard verwendet.
B. Eine Lösung von 10 mMol Butyllithium in Äther wird mit Petroläther verdünnt: man gibt
1 Äquivalent Tctramethyläthylen-dianrn hinzu. Nachdem man die Mischung auf -60 C abgekühlt hat.
gibt man 1 Äquivalent Phenylessigsäure-trimethyisilylester, gelöst in Toluol, tropfenweise hinzu. Die
Suspension wird 4 Stunden lang bei -60 C" gerührt, und bei dieser Temperatur gibt man eine äquivalente
Menge von 6-lsocyanalo-pcnicillansäure-trimcthylsilylestcr,
gelöst in Toluol, tropfenweise hinzu. Man rührt einige Stunden bei -60 C weiter. Die Reaktionsmischung
wird anschließend wie üblich aufgearbeitet. Dieses Verfahren liefert ebenfalls das Dinatriumsal/
des (z-Carboxy-benzylpcnicillins.
Beispiel 3
(«-Cyanobenzyl-penicillin
(«-Cyanobenzyl-penicillin
Unter Ausschluß von Feuchtigkeit und Luftsaucrstoff werden 3,52 g (27,5 mMol) Naphthalin und
0,575 g (25 mMol) Natrium in 45 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran umgesetzt. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und man gibt über einen Zeitraum von 30 Minuten
eine Lösung von 2,92 g (25 mMol) Ben;:ylcyanid in 7,5 ml Tetrahydrofuran hinzu, wobei man die Temperatur
unterhalb 35 C hält. Die Lösung schlägt nach Hellgelb um. Diese Lösung gibt man über einen
Zeitraum von 45 Minuten tropfenweise zu einer auf — 40"C abgekühlten Lösung von 12,5 mMol 6-lsocyanato-penicillansäure-trimethylsilylcster
in 65 ml Toluol. Die daraus sich ergebende Suspension wird 90 Minuten lang bei -40"C gerührt. Die Reaktionsmischung
wird unter heftigem Rühren in 150 ml Eiswasser gegossen. Durch gleichzeitige Zugabe einer
verdünnten Phosphorsäurelösung wird der pH auf 7 gehalten. Die Schichten werden getrennt. Die Wasserschicht
wird zweimal mit Äther extrahiert; man gibt 40 ml Methyl-isobutylketon zur Wasserschichl hinzu.
Die Mischung wird gerührt, und der pH wird durch Ansäuern mit Phosphorsäure auf 3,5 eingestellt. Dann
wird die organische Schicht abgetrennt und die Wasserschicht erneut zweimal mit 40 ml Methylisobutylketon
bei pH 3,5 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mil Eiswasser gewaschen,
über Calciumsulfat getrocknet und filtriert. Zum
Filtrat gibt man Cyclohexylamin. Der entstandene Niederschlag (1,4 g) wird mit Aceton gewaschen. Er
erweist sich als ein Nebenprodukt, was dünnschichtchromatographisch
bestätigt wird. Die Acetonwaschflüssigkcit und das Filtrat werden in 650 ml Äther
gegossen und ergeben einen flockigen Niederschlag
(3,58 g). Die Mutterlauge ergab eine weitere Fraktion
von 300 mg. Das feste Material wird vereinigt (3,88 g); es zeigte sich, liaß es aus (j-Cyano-benzyl-penicülincyclohexylaminsalz
in 70%iger Reinheit bestand. Die Gesamtausbeute der Umsetzung beträgt wenigstens
45% (i-Cyanobcnzyl-penicilliti.
605638/123
Claims (3)
1. o-Isocyanato-penicillansäurederivate der allgemeinen
Formel
S CH3
O = C=N-CH-CH C
\ CH3
C N CH-C—Ο —Ε
worin E eine auf dem Penicillingebiet übliche leicht entfernbare Schutzgruppe darstellt.
2. 6 - Isocyanato - penicillansäure - trimethylsilylester.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen
Formel
X —CO —NH- CH-CH
CH1
CH3
C — N CH
O COOU
worin U die Bedeutung von E hat oder ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches Kation darstellt
und worin X eine Gruppe der allgemeinen Formel
R,-C-
35
4o
darstelll, in der R1 eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenalom, eine Cyanogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
Formel —NH-COOY oder -OY,
worin Y eine Niedrigalkyl- oder Arylgruppe darstellt, und R3 ein Wasserstofatom, eine Niedrigalkyl-
oder A-ylgruppe bedeutet, oder worin X eine Alkoxynaphthylgruppe oder die Gruppe der
allgemeinen Formel
Q1H5-CH COOY'
in der Y' für ein Wasserstoffatom,ein nichtloxischcs Kation oder eine Trimethylsilylgruppe steht, bedeutet,
durch Umsetzung mit einer Organometallverbindung
der allgemeinen Formel
X — Me1. X — Me" — Hai oder X — Mc" — X .
worin Me ein MeUillatom, die Zahl I oder Il
45
50
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL686808622A NL155260B (nl) | 1968-06-19 | 1968-06-19 | Werkwijze voor de bereiding van derivaten van 6-aminopenicillaanzuur. |
NL6808622 | 1968-06-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1966702A1 DE1966702A1 (de) | 1973-09-06 |
DE1966702B2 DE1966702B2 (de) | 1976-01-15 |
DE1966702C3 true DE1966702C3 (de) | 1976-09-16 |
Family
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