DE2318852C3

DE2318852C3 - Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl--cepham-4-carbonsäureestern

Info

Publication number: DE2318852C3
Application number: DE2318852A
Authority: DE
Inventors: Masao Koyama; Shigeo Seki
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1972-04-14
Filing date: 1973-04-13
Publication date: 1978-09-21
Also published as: JPS48103596A; DE2318852A1; JPS551272B2; DE2318852B2; US3963712A; GB1377899A

Description

R¹CONH

in der R¹ und R² die vorstehende Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei 70 bis 130°C mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Metallhalogenids der allgemeinen Formel IV

MX,

(IV)

in der M ein Zink-, Zinn- oder Quecksilberalom und X ein Halogenatom ist, umsetzt.

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 7-AcylamidoO-halogen-S-methyl-cepham^-carbonsäureester der allgemeinen Formel I

R¹CONH

in der R¹ eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R² eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wirksame Antibiotika, außerdem eignen sie sich als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika. Bei der Dehydrohalogenierung der Verbindungen in Gegenwart einer Base und anschließender Hydrolyse erhält man die entsprechenden 7-Acylamido-3-methyl-/l^J-cephem-4-carbonsäuren. die wertvolle Cephalosporin-Antibiotika darstellen. Diese Verbindungen dienen dann gegebenenfalls als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Cephalosporine, z. B. Cefalexin. Cefalexin kann aus 7-Acyhmido-3-methyl-4³-cephem-4-carbonsäure nach der japanisehen Offenlegungsschrift 42 795/72 auf folgende Weise hergestellt werden: man verestert die 7-Acylamido-3-methyl-4³-cephem-4-carbonsäure zum Trimethylsilylester und behandelt diesen mit Phosphorpentachlorid, wobei die Acylamidogruppe in den entsprechenden Imidochlorid-Substituenten umgewandelt wird. Die Imidochlorid-subslituierie Verbindung wird dann der Alkoholyse und Hydrolyse unterworfen, wobei die 7-Amino-3-methyl-d³-cephem-4-carbonsäure entsteht. Die Umwandlung dieser Verbindung in Cefalexin erfolgt dann durch Behandeln mit einem Phenylglycinierungsmittel, z. B. Phenyiglycinchlorid-hydrochlorid.

Gegenstand der Erfindung ist das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.

Beim Umsetzen des 6-Acylamido-penicillansäuresulfoxidesters (III) mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Metallhalogenids (IV) in einem inerten Lösungsmittel wird der Thiazolidinring des Penicillins zu einem 6-Ring erweitert: außerdem wird ein Halogensubstituent eingeführt, so daß ein 7-Acylamido-3-halogen-3-methylcepham-4-carbonsäureester ester (I) entsteht. Derartige Cephalosporinvcrbindungen mit einem Halogenatom am Cepham-Kern inhibieren als freie Säuren das Wachstum grampositiver Organismen. Der als Ausgangsverbindung verwendete 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidester läßt sich auf einfache Weise aus Penicillin V, Penicillin G oder 6-Aminopenicillansäure herstellen. Die Umsetzung des 6-Acylamidopenicillansäuresulfoxidesters mit dem Metallhalogenid (IV) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen auf 70 bis 130⁰C. Geeignete Zink(II)-, Zinn(II)- und Quecksilber(ll)-halogenide sind beispielsweise Zinnchlorid, -bromid und -jodid, Zinkchlorid und Quecksilberchlorid werden besonders bevorzugt. Der Halogensubstituent des Cephamcarbonsäureesters entspricht dabei dem eingesetzten Metallhalogenid.

Als inerte Lösungsmittel werden solche verwendet, in denen sich das Metallhalogenid leicht löst, vorgereinigtes Dioxan ist für diesen Zweck bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt in Dioxan durch 4- bis östündiges Erhitzen unter Rückfluß oder durch 7- bis lOstündiges Erhitzen auf 85 bis 95°C. Die Abtrennung der erhaltenen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise, z. B. durch Säulenchromatographie. Bei Verwendung von 30 bis 50 Gewichtsteilen Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) pro I Gewichtsteil der Alisgangsverbindung erhält man bei der Säulenchromatographie mit Benzol/Äthylacetat in einem Volumenverhältnis von 10:1 bis 1:1 als Eluierungsmittcl verschiedene Fraktionen, die eine Auftrennung des Reaktionsgemisches erlauben. Die den 7-Acylamido-3-halogen-3-iiiethyl-cepham-4-carbonsäureester(l) als Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen lassen sich leicht mit Nachweismethoden zur Bestimmung halogen-

haltiger Verbindungen ermitteln, z. B. durch die Beilstein-Kupferdrahtprobe oder durch Dünnschichtchlromatographie. Die Strukturen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind durch IR- und NMR-Spektren, sowie durch Elementaranalysen gestützt.

Die y-Acylamido-S-halogenO-methyl-cepham^-carbonsäureester ergeben bei der Abspaltung der Carboxylschutzgruppe R² die entsprechenden freien Säuren, die neu sind. Die Ester lassen sich auch durch Dehydrohalogenierung leicht in die entsprechenden Desacetoxycephalosporansäure- Verbindungen überführen:

R¹CONH

COOR²

-HX R¹CONH

COOR²

misch (4 : 1) dient hierbei als Eluierungsmittel; das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen werden mit Hilfe von Dünnschichtchromatogrammen analysiert und vereinigt, sofern sie denselben Bestandteil enthalten. Die Fraktionen Nr. 49 bis 60 werden eingeengt. Man versetzt mit einer kleinen Menge Methanol, worauf 0,24 g 7-Phenoxyacetamido-4^J-cephem-4-carbonsäuremethylester in Form farbloser Nadeln, F. 138,5 bis 139,5°C, auskristallisieren (Ausbeute 7 Prozent). Die vereinigten Fraktionen Nr. 63 bis 88 ergeben beim Einengen unter vermindertem Druck 1,18 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-

chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäuremethylesters (Ausbeute 30 Prozent). Die Verbindung verhält sich bei der Beilstein-Kupferdrahtprobe positiv; die folgenden Infrarotspektren, NMR-Spektren und Massenspektren stehen in Einklang mit der angenommenen Struktur.

IR(FiIm);

Ϊ 775 cm -' (Lactam), 1737 cm -' (Ester) und 1690,

1515cm-'(Amid)

NMR(CDCI₃):

0=1,66 ppm(s3,3-CHj)

2,68,3,65 (ABq 2,) = 15 Hz, 2-H)
3,74(s3,Ester-CHj)

4,56 (s 2,-CH₂-)

4,74 (si, 4-H)

5,31 (dl, J =5 Hz, 6-H)

5,69 (ddl, J =5,9 Hz, 7-H)
7,03 (m 5, Phenyl)

7,58(dl,J=9Hz,Amido-NH)

Massenspektrum:

M⁺ =398 und 400

wobei R¹, R² und X die vorstehende Bedeutung haben.

Die Halogencephamverbindungen (I) werden durch Erhitzen in Aceton mit einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Trialkylamin oder Pyridin in Benzol dehydrohalogeniert. Hierbei entsteht der Desacetoxycephalosporansäureester in guter Ausbeute. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Desacetoxycephalosporin-Antibiotika, z. B. Cefalexin. /-Acylamido-S-halogen-S-methyl-cepham-4-carbonsäureesier sind daher auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.

Die T-Phenoxyacetamido-S-chlor-S-methyl-cepham-4-carbonsäure inhibiert das Wachstum von Staphylococcus aureus Stamm 209 P in einer Konzentration von 12,5yml.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidmethylester werden 4 Stunden unter Rückflußkochen und Rühren in 150 ml wasserfreiem Dioxan mit 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreiem Zinn(II)-chlorid umgesetzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Älhylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdestillieren des Älhylacetats bleiben etwa 3,5 g eines Rückstands zurück, der durch Säulenchromatographie an 150 g Silicagel gereinigt wird. Ein Benzol/Äthylacetat-Ge

Beispiel 2

4,56 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidbenzylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinndichlorid werden 7 Stunden in 200 ml wasserfreiem Dioxan in einem Stickstoffstrom unter Rühren bei 85 bis 90°C umgesetzt. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, rührt den erhaltenen Rückstand mit 150 ml Äthylacetat und versetzt mit 50 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die Äthylacetatschicht wird vom Filtrat abgetrennt. Man wäscht die Äthylacetatschicht mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Äthylacetat unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand (4,3 g) wird durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) gereinigt. Hierbei verwendet man Benzol/Äthylacetat (8:1) als Eluierungsmittel und fängt das Eluat in Fraktionen von jeweils 10 mm auf. Bei der Aufarbeitung der Fraktionen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus den Fraktionen Nr. 32 bis 44 1,10 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäurebenzylester erbo halten (Ausbeute 23 Prozent). Das NMR-Spektrum steht in Einklang mit der angenommenen Struktur.
NMR(CDCI₃):

(5 =1,57 ppm (s 3,3-CH₃)
2,68,3,61 (ABq 2, J = 14,5 Hz, 2- H)
_h5 4,55 (s 2, Phenoxy-CH;-)
4,78(sl,4-H)
5,20(s2. Ester-CH₂-)
5,31(dl,]=4,5Hz,6-H)

5,69(dd 1, J =4,5,9,5 Hz,7-H)

7,02,7,55 (m-Phenyl)

7,62 (d I, J =9,5 Hz, Amido-N H)

Beispiel 3

5,01 g (0,01 MoI) Penicillin-V-sulfoxid-p-nilrobenzylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinn(II)-chlorid werden unter Erwärmen in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 2,0 g Aktivkohle wird das Reaktionsgemisch unter Rühren abgekühlt und filtrier». Man versetzt das Filtrat mit 10 g Silicagel (0,075 mm) und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene SÜicagel wird in den oberen Teil einer Säule eingefüllt, die 150 g Silicagel enthält, und mit Benzol/Äthylacetat (4:1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 25 g aufgefangen. Die einzelnen Fraktionen werden mit Hilfe von DCnnschichtchromatogrammen auf ihre Bestandteile untersucht. Die Fraktionen Nr. 15 bis 18 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,50 g kristalliner 7-Phenoxyacetamido-3-methyM³-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester, F. 189 bis 19TC, erhalten werden. Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt der Verbindung stimmen mit denen einer auf andere Weise synthetisierten Probe überein. Aus den Fraktionen Nr. 20 bis 30 werden 0,84 g eines farblosen Feststoffs erhalten, der eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergibt. (Ausbeute 14 Prozent). Die Verbindung wird durch IR- und NMR-Spektren als 7-Phenoxy-

acetamido-S-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäure-p-nitrobenzylester identifiziert:

IR(CHCl₃):

1775 (Lactam), 1735 (Ester)

1685.1510 (Amid), 1520,1340(NO₂)

NMR(CDCI₃):

1.67 ppm (s 3,3-CH₃)

2,73,3,63 (ABq 2, J = 14,5 Hz, 2-H)
4,56(s2,Phenoxy-CH₂-)
5,30(m3, Benzyl-CH₂-,6-H)

5.68 (dd 1,J= 4,5,9,5 Hz, 7-H)

Beispiel 4

4,98 g (0,01 MoI) Penicillin-V-sulfoxid-2,2,2-trichloräthylester und 1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinndichlorid werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan vermischt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit verdünnter Salzsäure und versetzt die Äthylacetatschicht mit 100 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 10 g Aktivkohle und filtriert anschließend die unlöslichen Bestandteile ab. Die Äthylacetatschicht wird vom Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird auf einer 120 g Silicagel enthaltenden Säule mit Benzol/Äthylacetat (b : I) Chromatographien, wobei gemäß Beispiel 1 1,37 g 7-Phcnoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäurc-2,2,2-trichloräthylester erhalten werden.

NMR(CDCh):

i) = 1,92 ppm (s 3, J-CH₃)

2.88,3,82 (ABq 2,1 = 15 Hz. 2- H)

4,70(s2, Phenoxy-CH»—)

4.96(s2.Ester-CH₃-)

5,04 (s 1,4-H)

5,45(dl, J =4,5 Hz,6-H)

5,83 (dd I, ] = 4,5,9.5 Hz, 7 - H)

7,00 (m 5, Phenyl)

7,67 (d I.) =9,5 Hz, Amido-NH)

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-Vsulfoxidmethylester und 3,91 g (0,01 Mol) Zinn(II)-jodidmonohydrat werden 4 Stunden in wasserfreiem Dioxan unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man unlösliche Bestandteile vom Reaktionsgemisch ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetai extrahiert, der Extrakt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat gewaschen und getrocknet. Man destilliert Äthylacetat unter verminderlem Druck ab und reinig! den Rückstand durch Säulenchomatographie an 120 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel. Das Eluat wird in Einzelfraktionen aufgefangen und eingeengt. Man vereinigt die Fraktionen, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben und anhand des Dünnschichtchromatogramms nur einen einzigen Bestandteil enthalten. Auf diese Weise werden 2,70 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-jod-S-methyl-cepham^-carbonsäuremethylesters erhalten (Ausbeute 55 Prozent).

Die Verbindung ergibt folgende NMR- und IR-Spektren:

NMR(CDCI₃):

o = 2,14ppm(s3,3-CH₃)

2,72,3,02(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)

3,75(s3,Ester-CH₃)

4,57 (s 2,-CH₂-)
_4fl 4,87 (si, 4-H)

5,28(dl,J=4,5Hz,6-H)

5,63 (dd I, J = 4,5,9,5 H z, 7 - H)

7,00 (m 5, Phenyl)

7,65(dl,J=9,5,Amido-NH)

IR(FiIm):

1773 (Lactam), 1736 (Ester)
1690,1520 cm-¹ (Amid)

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 1,03 g (0,002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester und 0,76 g (0,002 Mol) Zinn(II)-jodid-monohydrat wird 4 Stunden unter Rühren in 40 ml wasserfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand an 3,0 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) adsorbiert, das am oberen Ende einer aus 30 g desselben Silicagels bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert mit Benzol/Äthylacetat (4:1) und fängt das Eluat in Einzelfraktionen auf. jene Fraktionen, die nach Aussage des Dünnschichtchromatogramms einen einzigen Bestandteil enthalten und eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, werden vereinigt. Aus ihnen werden 0,49 g Z-Penoxy-acetamido-S-jod-S-methyl-cepham^- carbonsäure-p-nitrobenzylester als hellbraunes Pulver gewonnen (Ausbeute 39 Prozent).

I llciiicntaraniiKsc IiIrCj₁Hj₁N jO- S|

Ber.: C 45.18. H i.bi. N b.87;
(jef.: C J").^7. Il 3.81. N 6.83.

Die Verbindung ergibt folgendes NMR-Spektnim:

NMR(CDCIj):

Λ = 2.1 3 ppm (s 3. 3-CMi)

2.72. 3.06(ABq 2. | = 1t II/.2-H)

4.b1 (s2. Phcnnxy-CH..-)

4.94(sl.4-H)

5.33 (m 3. b-H. Benzyl-CH₂-)

5.70 (dd 1.1 =4.5.9.5 Hz. 7 -H)

Beispiel 7

Hin Gemisch aus 0.76 g (0.002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-methylester und 0.54 g (0.002 Mol) Quecksilber 11)-chlorid wird 11 Stunden in 25 ml wasserfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird Dioxan unier vermindertem Druck abdestiiliert und der Rückstand mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wascht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und destilliert das Mhylacetat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird eluiert und durch Säulenchromatographie an 20 g Silicagel (0.075 bis 0.15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4:1) als Ll'ujcrungsmittel gereinigt. Das Eluat wird in Einzelfraktioner aufgefangen, wobei jene Fraktionen, dir :ine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, vereinigt werden. Aus ihnen erhält man 0.20 g 7-Phenoxyacetamido^-chlor^-methvl-cepham^-carbonsauremethylester (Ausbeute 25 Prozent). Die Infrarot- und NMR-Spvkireii iiei Verbindung entsprechen denen der Probe aus Beispiel 1.

Beispiel 8

0.76 g (0.002 MolJ-Peiicillin-V-sulfoxidmethylesier und 0.56 g Zinn(ll)-bromid werden 8 Stunden in 30 ml wasse'freiem Dioxan auf 90 bis 95⁵C erhitzt. Hierauf wird .:.i' Reaktionsgemisch filtriert und das Eiltrat unter vermindc-iem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wird an 2.0g Silicagel (0.075 bis 0.15mm) adsorbiert, welches am oberen Ende einer aus 30g desselben Silicagels bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert die Säule mn Benzol/Äthylacetat (4:1) und fängt da¹- Eluat in Einzelfraktionen auf. von denen jeweils -: ejenigen vereinigt werden, die eine positive Beilster. Kupferdrahtprobe ergeben. Es werden ".17 g des farblosen öliger, 7-Pheno\yaee:arr>ido-3-brom-3-met hy l-ccpham-4-carbonsäi:rernethv !esters erhalten (Ausbeute 19 Prozent).

Beispiel 9

0.73 g (0.002 MoI) Penicillin-G-suifoxidmethy "ester werden in wasserfreiem Dioxan gelöst. Hierauf versetzt man mit ".27 g (0.002 Mol) Zmkchlund und erhitzt die Lösung K Stunden auf 85 bis 90C Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 50 ml Äthvlaceiat ex'irahien. Der Extrakt wird mn Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säiilenchroniaiographic an 25 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwertung von Bcnzol/Athylacetat (3:1) gereinigt. Das Eluiit wird in I raktioncn von jeweils 10 ml aufgefangen, die eingeengt werden. Jene Fraktionen, die eine positive ßeilsiein-Kuplerdrahtprobe ergeben, werden vereinigt und zu 0.10 g 7-Phenyl-acetamido-3-clilor-3-meth\I eepham-4-ealiponsäure-methylcster aufgcarbeitct (Ausbeute 13 Prozent). Die NMR- und IRSpektren stutzen die atigenonimene Struktur:

NMR(CDCIj):

Λ =1.66 ppm (s 3, 3-CH₁)

2.72. 3.61 (ABq 2. | = 14.5 H/.2- 11)

3.65(s2. Ben/yl-CH,-)

3.79(s3. l-siL-r-CHi)

4.72 (s 1.4 — H)

5.27 (d I. I =4.5 Hz. b- H)

5.63 (dd I. I= 4.S. 9 H/ 7 -H)

6.79(d I. |=9Hz.Amido-NH)

7.45(s 5. Phenyl)

IR(TiIm):

1775 (Lactam) 1740(Ester)
!bod. I 527 (Amid)

Beispiel 10

30 mi Dioxan w erden mit 0.73 g (0.002 Mol) Penicillin-G-sulfoxid-methylester und 0.78 g Zinn(II)-jo did-monohydrat versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und filtriert. Der beim Einengen des Eihrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gemäß Beispiel 9 gereinigt. Die eine positive Beiistein-Kupierdrahtprobe ergebenden Fraktionen werden vereinigt: sie ergeben 0.09g 7-Phenylacetami-

do-3-jod-3-methylcepham-4-carbonsäuremethylester .ils hellbraunes Öl. Die NMR-Spektren stützen die angenommene Struktur:

NMR(CDCI,):

Λ = 2.14 ppm (s 3.3-CHj)

2.6b. 3.04 (ABq 2. J = 15 Hz. 2-H)

3.78 (s 3. Ester-CHi)

3.69 (s 2. Benzyl-CH:-)

4.82 (si. 4-H j

527(dl. J =4,5 Hz.6-H)

5,59(dd 1.1=4,5.9,5 Hz. 7-H)

6.84(d 1, J =9,5 Hz, Amido-NH)

7.41 (s 5. Phenyl)

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-S-methyl-cepham^-carbonsäureestern der allgemeinen Formel I

R¹CONH

in der R¹ eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R² eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel III