AT390617B - Verfahren zur herstellung neuer 7beta-(d-2-amino(p-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((z)-1-propen-1yl)-3-cephem-4-carbons|ure-derivate - Google Patents

Description

Nr. 390 617

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 7ß-[D-2-Amino-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-t(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem4-carbonsäure-Derivate der Formel

worin R für Chlor, Brom oder Jod steht, bzw. ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester.

Eine Möglichkeit zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Vinylcephalosporinen besteht in der Verwendung von 3-Formylccph-3-em-Verbindungen als Zwischenprodukte. Diese Zwischenprodukte können durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethylceph-3-eme, die durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Cephalosporine erhältlich sind, hergestellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 3 351596, in der unter anderem die Verbindungen II und ΙΠ geoffenbart sind, beschrieben.

S RCONH

CHO

I und

In dieser Patentschrift wurden auch Derivate der 3-CHO-Gruppe mit Carbonylreagenzien, wie Semicarbazid und Hydroxylamin, offenbart, eine Alkylierung des Kohlenstoffs der 3-CHO-Gruppe ist jedoch nicht beschrieben.

Die entsprechenden Sulfoxide sind stabiler und können in besserer Ausbeute hergestellt werden (GB-PS 1 341 712). 3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine wurden zuerst in der GB-PS 1 342 241 (entsprechend den US-PS 3 769 277 und 3 994 884) beschrieben. Die Verbindungen IV und V finden sich auf den Seiten 25 und 29 der Britischen Patentschrift -2-

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CH«CH2

IV

chch3

V

Auch die AT-PS 318 812 beschreibt Cephalosporinverbindungen, deren Grundgerüst der obigen Verbindung IV entspricht.

Diese Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Triphenylphosphonium-methylcephalosporine mit Formaldehyd oder Acetaldehyd hergestellt. Das inverse Verfahren, nämlich die Umsetzung eines Phosphoranylidinderivais der Formel r3p=cr3r4 mit einem 3-CHO-Ccphalosporin ist ebenfalls in der GB-PS auf Seite 5 beschrieben. In der US-PS 4 107 431 wird erwähnt, daß die Verbindung IV nach oraler Verabreichung absorbiert wird.

Weiter wurden derartige Verbindungen von Webber et al., J. Med. Chem. 1£(10) 986-992, (1975), und in der US-PS 4 065 620 beschrieben, welche in den Spalten 3, 4 und 5 die Art von Verbindungen angibt, der die erfindungsgemäßen Verbindungen angehören. Konkret offenbart wurden die Verbindungen der Formel VI:

CH«CHC02H (C02Et) (CN)

VI -3-

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Weitere Abwandlungen dieses Typs sind in den US-PS 4 094 978 und 4 112 087 beschrieben, worin die Verbindungen VII und VIII aufgeführt sind.

US-PS 4 094 978 , Spalte 44

vm US-PS 4 112 087, Spalte 31

Weitere 3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine sind in den folgenden Publikationen offenbart: US-PS 3 830 700:3-(Nitrostyryl)cephalexinanaloga US-PS 3 983 113 US-PS 4 040 806 US-PS 4 139 618:3-(Hclerocyclothio)propenylcephalosporine US-PS 4 147 863:3-(l-Methyl-5-tetrazolyl)vinylcephalosporine DE-OS 3019 445:3-(Sulfonyloxy)vinylcephalosporine FR-PS 24 60 302: 3-(Dimethylamino)vinylcephalexinanaloga EU-PS 30 630:7-[(3-Methansulfonamidophenyl)-Alpha-aminoacetamido]-3-vinylceph-3-em-4-caibonsäure US-PS 4 255 423 US-PS 4 390 693:7-(2-Thienyl)acetamido-3-(3-acetoxy-l-propenyl) und -3-(Heterocyclovinyl) ceph-3-em-4-carbonsäuren und 7Alpha-methoxyanaloga. -4-

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Keine dieser Literaturstellen beschreibt im Detail die spezielle 7ß-[D-2-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure bzw. ihre genannten Derivate, deren Herstellung Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.

Die wichtigsten handelsüblichen, oral wirksamen Cephalosporine - die erßndungsgemäß hergestellte 5 Verbindung ist für den gleichen Verwendungszweck vorgesehen - sind Cephalexin, Cefadroxil, Cephradin und Cefaclor. Diese Verbindungen entsprechen den Formeln IX, X, XI und XII.

R = H Cephalexin IX Cefaclor XI

R = OH Cefadroxil X 25

35

Cephradin XII

Diese Verbindungen sind Gegenstand folgender Patente: 40 Cephalexin - US-PS 3 507 861 Cefadroxil - US-PS 3 489 752 (Re 29,164)

Cefaclor - US-PS 3 925 372 Cephradin - US-PS 3 485 819 45

Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind 3-Chlorcefadroxin und 3-Hydroxycefadroxil, die in der US-PS 3 489 751 und in der GB-PS 1472 174 beschrieben sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen 7ß-[D-2-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-ccphcm4-carbonsäure-Derivate der Formel

-5-

I

Nr. 390 617 worin R für Chlor, Brom oder Jod steht, bzw. ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

HO

CHCONH- r i NHP1 /Τ'

CH2X ,(H)

C02P in welcher X für Halogen, vorzugsweise für Jod steht und und übliche Schutzgruppen darstellen, mit einem Triarylphosphin PAr^, dessen Arylgruppe Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthyl- oder hclcroaromatische Gruppe darstclil, vorzugsweise mit Triphenylphosphin, in einem reaktionsinerten, organischen, flüssigen Medium bei 20-150°C zu einem Phosphoniumsalz umgesetzt, das entstehende Phosphoniumsalz der Formel

CHP

m in einem mit Wasser nicht mischbaren flüssigen organischen Lösungsmittel mit einer wässerigen Base zu einer Phosphoranylverbindung der Formel

OY) umgewandelt und diese mit einem Aldehyd der Formel -6-

Nr. 390 617 rch2cho, worin R die oben genannte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird, bzw. bei Verwendung des Aldehyds CICH2CHO durch Behandeln mit Alkalimetallbromid oder -jodid das Chlor im Reaktionsprodukt gegen Brom oder Jod ausgetauscht wird, wobei die Schutzgruppen nach irgendeinem der genannten Verfahrensschritte auf an sich bekannte Weise abgespalten und gegebenenfalls die entstandenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen Ester umgewandelt werden.

Geeignete Aminoschutzgruppen (P^) sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise die Trityl-und Acylgruppen, wie die Chloracetyl-, Formyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe usw. Es werden Aminoschutzgruppen bevorzugt, die sich leicht durch Behandlung mit Säuren entfernen lassen, insbesondere die t-Butoxycarbonylgnippe.

Geeignete Carboxylschutzgruppen (P^) sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- und Diphenyhnethyl-(benzhydryl)alkyl-Gruppe; Alkylgruppen, wie die t-Butylgruppe; Halogenalkylgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe und weitere in der Literatur, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086 beschriebene Carboxylschutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxylschutzgruppen, die sich ebenfalls leicht durch Behandlung mit Säuren entfernen lassen, insbesondere die Benzhydryl- oder t-Butylgruppe.

Die neuen Verbindungen sind als Cephalosphorinantibiotika mit starker Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien brauchbar. Sie besitzen im Vergleich zu den bekannten Cephalosporin-Verbindungen ein verbessertes Aktivitätsspektrum gegen Gram-negative Bakterien, schwierig zu bekämpfende Bakterien und Anaerobier. Weiters führen sie nach oraler Verabreichung zu einer länger anhaltenden Antibiotikumkonzentration im Blutkreislauf und sind zur Verabreichung an Menschen auf der Basis von einer oder zweier Gaben pro Tag geeignet. Als solche werden sie in Dosen von 100 bis 5000 mg/Tag in Abhängigkeit von der Größe des Patienten und dem Erkrankungszustand verabreicht Sie können ebenso parenteral in ähnlichen Dosierungen verabreicht werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen (I) können zur Behandlung bakterieller Infektionen, die durch sensitive Organismen verursacht wurden, bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, verwendet werden. Zu diesem Zweck werden sie oral oder parenteral in einer antibakteriell wirksamen, nicht toxischen Dosis als solche oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Metall- oder Aminsalzes oder eines pharmazeutisch verträglichen Esters verabreicht

Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind solche, bei denen das Anion nicht wesentlich zur Toxizität des Salzes beiträgt und die mit den üblichen pharmazeutischen Trägem verträglich und zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind. Derartige Salze umfassen die Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, mit organischen Carbonsäuren oder organischen Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bemsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, sowie mit weiteren, auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannten und angewandten Säuren. Die Herstellung derartiger Salze erfolgt anhand üblicher Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der Säure.

Pharmazeutisch verträgliche Metall- und Aminsalze sind diejenigen Salze der Verbindung I, die unter Umgebungsbedingungen stabil sind und bei denen das Kation nicht wesentlich zur Toxizität oder biologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Geeignete Metallsalze sind Natrium-, Kalium-, Barium-, Zink- und Aluminiumsalze. Natrium- oder Kaliumsalze sind bevorzugt. Aminsalze, die aus beispielsweise im Zusammenhang mit Benzylpenicillin verwendeten Aminen hergestellt werden und die in der Lage sind, mit der sauren Carboxylgruppe stabile Salze zu bilden, sind Trialkylamine, wie Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Ethylpiperidin, Benzylamin und Dicyclohexylamin.

Pharmazeutisch verträgliche Ester sind diejenigen Ester, die per se wirksam sind oder die pro-Drugs insofern darstellen als sie im Körper unter Bildung des Antibiotikums per se hydrolysiert werden. Geeignete Ester der letzten Art sind Phenacyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-Alpha-Acetoxyethyl-, Alpha-Acetoxybenzyl-, Alpha-Pivaloyloxyethyl-, 3-Phthalidyl-, 5-Indanyl-, Methoxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Alpha-Ethylbutyryloxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl-, Glycyloxymethylester und weitere auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet bekannte Ester.

Die Verbindungen der Formel I und ihre wie oben definierten Salze können zur oralen oder parenteralen Anwendung in üblicher Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exfcipienten formuliert werden. Sie können in Einheitsdosisform oder in Mehrfachdosisbehältem dargeboten werden. Die pharmazeutischen Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Verbindungen können auch in Form von Suppositorien unter Verwendung üblicher Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder anderen Fettmaterialien, formuliert werden. Falls gewünscht, kann die Verbindung in Kombination mit anderen Antibiotika, einschließlich Cephalosporinen, Penicillinen und Aminoglykosiden, verabreicht werden. -7-

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Die Umwandlung der Halogenidverbindung der Formel Π in die Phosphoranylverbindung der Formel IV wird vorzugsweise unter Verwendung eines Halogenids durchgeführt, in dem X ein Jodatom bedeutet. Wenn man als Halogenidverbindung ein Chlorid oder Bromid verwendet, kann man dieses zuerst durch Behandlung mit Natriumjodid in Dimethylformamid oder Aceton in das entsprechende Jodid überführen. Die Jodidverbindung reagiert leicht mit einem Triarylphosphin, wie Triphenylphosphin, in einem organischen flüssigen Träger, der gegenüber den Reaktanten unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete Bedingungen sind Raumtemperatur und eine Reaktionszeit, die kurz sein kann, die sich jedoch auch über mehrere Stunden erstrecken kann. Neben Triphenylphosphin sind geeignete Triarylphosphine solche Verbindungen, die leicht verfügbar sind und reaktionsverträgliche Arylgruppen besitzen, wie substituierte Phenylgruppen, z. B. Tolyl-, Naphthyl-, substituierte Naphthyl- und hctcroaromatischc oder substituierte heteroaromatische Gruppen. Die erste Reaktionsstufe umfaßt die Bildung des Triarylphosphoniumsalzes, das üblicherweise aus der Lösung ausfällt und abfiltriert wird. Das Triarylphosphoniumsalz wird dann in einem geeigneten flüssigen organischen Lösungsmittel gelöst, das mit Wasser nicht mischbar und unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise in Chloroform, Trichlorethylen oder anderen polychlorierten oder -bromierten Methan- oder Ethanverbindungen. Die Phosphoranylverbindung wird anschließend in situ durch Behandlung dieser Lösung mit wäßrigen Alkalimetallcarbonat, -bicarbonat, oder -hydroxid bei Raumtemperatur hergestellt. Die organische Schicht, die die Phosphoranylverbindung enthält, wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in üblicher Weise getrocknet. Anschließend gibt man zu der trockenen Lösung der Phosphoranylverbindung die im Reaktionsschema aufgeführte Carbonylverbindung. Der letzte Reaktionsschriu erfolgt dann bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit oder während ungefähr 2 bis 20 Stunden. Das gewünschte Produkt der Formel I wird anhand bekannter Laborverfahren, wie Chromatographie an einer Silikagelsäule gewonnen.

Die Halogenidverbindungen der Formel II werden aus den entsprechenden 7-Amino- oder 7-Acylamino-3-hydroxymcthyl-ceph-3-em-4-carbonsäurcderivaten anhand im Prinzip bekannter Verfahren gewonnen.

Die 7-Phenylacetamidocephalosporansäure ist ein geeignetes Ausgangsmaterial, weil sie leicht verfügbar ist. Die Acetoxygruppe kann leicht enzymatisch unter Verwendung von Weizenkleie als Enzymquelle zur 7-Phcnylacctamido-3-hydroxymethyl-ceph-3-cm-4-carbonsäure hydrolysiert werden. Die Carbonsäuregruppe kann in Form des Benzhydrylesters geschützt werden, den man durch Behandlung der Säure mit Diphenyldiazomethan erhält. Der Ester wird dann mit Phosphorpentachlorid unter bekannten Reaktionsbedingungen behandelt, was zu einer Spaltung der 7-Phenylacetylgruppe und Umwandlung der 3-Hydroxmethylgruppe in eine 3-Chlormeihylgruppe führt. Die Herstellung des 7-Amino-3-chlormelhyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesters gemäß diesen Verfahren ist in der folgenden Vorschrift erläutert

Vorschrift: A. Bcnzhvdrvl-3-hvdroxvmcthvl-7ß-Dhenvlacetamido-3-cephem-4-carboxvlat (Verbindung 11

Zu einer Suspension von Wcizcnklcic (20 g, trocken) in Phosphatpuffer (pH 7,162,5 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 7-Phenylacetamidocephalosporansäurenalriumsalz (5 g; 12,1 mMol) in einer Portion. Der Verlauf der Reaktion wird mittels HPLC bis zur vollständigen Hydrolyse verfolgt (5 h). Die Suspension wird zur Entfernung der Weizenkleie filtriert und das Filtrat auf 5 bis 10°C zur extraktiven Veresterung gekühlt. Zu der gekühlten Lösung gibt man Methylenchlorid (32 ml) und anschließend eine 0,5 M Lösung von Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (24 ml). Der pH wird mit 28%iger Phosphorsäure dann auf 3,0 eingestellt. Nach 1 h läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 20°C steigen. Man gibt Heptan (56 ml) langsam zu und isoliert die erhaltene, kristalline Titelverbindung durch Filtration. Die Ausbeute beträgt 3,0 g (50%). B. Benzhvrirvl-7ß-amino-3-chlormelhvl-3-cephem-4-carboxvlat (2)

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Zu einer Aufschlämmung von PC15 (8,3 g; 40 mMol) in (¾¾ (1000 ml) gibt man Pyridin (3,2 g; 40 mMol) und rührt die Mischung 20 min bei 20°C. Zu dieser Mischung gibt man auf ein Mal unter Rühren bei -40°C Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenyIacetamido-3-cephem-4-carboxylat (1) (5,1 g; 10 mMol). Die Mischung rührt man 15 min bei -10°C und läßt sie dann 7 h bei -10 bis -15°C stehen. Zu der gekühlten Lösung (1-20°C) gibt man Propan-l,3-diol (10 ml) und läßt die Mischung 16 h bei -20°C und anschließend 20 min bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Die erhaltene Lösung wird mit Eis-Wasser (2 x 20 ml) und gesättigter, wäßriger NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSO^ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Den gummiartigen Rückstand (12 g) löst man in einer Mischung von CHCI3 und n-Hexan (2:1) und chromatographiert ihn an einer

Kieselgelsäule (200 g), wobei man das gleiche Lösungsmittel als Eluierungsmittel verwendet. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, verdampft man im Vakuum. Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben, wobei man das Produkt 2 (2,1 g; 51 %), Fp. 110°C (Zers.), erhält. IR: NyKßr 3400,2800,1785,1725 cm'1 UV: LambdaEl0Hmax 265 nm (E1 % cm 160) NMR: Delta DMSO-d6 + CDCI3 ppm 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m). C. Benzhvdrvl-7ß-fD-2-ft-butoxvcarbonvlainino>-2-(p-hvdroxv-DhenvO-acetamido1-3-chlormethvl-3-cephem-4-cafboxvlat (Verbindung 31

Zu einer Mischung von 20,7 g (0,05 Mol) Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (2) und 20 g (0,075 Mol) D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man 15,45 g (0,075 Mol) Ν,Ν’-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene. Den Rückstand löst man in 11 Ethylacetat (AcOEt) und filtriert den unlöslichen Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (Wako-gel C-100, 500 g) chromatographiert, wobei man mit 4 1 Chloroform und 6 1 l%igem Chloroform-Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Ether-Isopropylether verrieben, wobei man 30,6 g (92 %) der Verbindung (3) erhält. IR: NyKBrmax cm'1 1790,1710,1670,1500,1360,1230,1150 NMR: DeltaCdC13 ppm 1,45 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2C1), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,0-7,5 (10H, m, Phenyl-H). -9-

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Der ölige Rückstand kann ohne weitere chromatographische Reinigung in D eingesetzt werden. D. Benzhvdrvl-7ß-fD-2-(t-butoxvcarbonylamino)-2-(p-hydroxvDhenvl)-acetamidol-3-iodmethvl-3-ceDhem-4-carboxvlat (Verbindung 41

Eine Mischung von 26,6 g (0,04 Mol) 2. und 18 g (0,12 Mol) Natriumjodid in 400 ml Aceton wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit 400 ml Ethylacetat und wäscht den Extrakt mit wäßriger Na2S2C>3-Lösung, Wasser und gesättigter, wäßriger NaCl-Lösung. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Ether-Isopropylether, wobei man 27 g (89 %) der Titelverbindung erhält. Falls gewünscht, kann die Ethylacetatlösung direkt in der nächsten Stufe (Verbindung 5) ohne Isolierung der Verbindung 4 eingesetzt werden. IR: NyKBrmax cm*1 1790,1710,1670,1500,1360,1220,1150 NMR: DeltaCDC13 ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5,68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,08 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7-7,5 (10H, m, Phenyl-H).

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erflndungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1: A. Benzhvdrvl-7ß-fD-2-(t-hutoxvcarhonvlaminoV2-(p-hvdroxvphenvD-acetamidol-3-(triphenvlphosphonioV methvl-3-cephem-4-carboxvlat-iodid (Verbindung 51

Eine Mischung von 15,1 g (0,02 Mol) 4 und 15,7 g (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 200 ml Ethylacetat rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 17,4 g (85,5 %) 5 mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 180°C erhält. Das Filtrat wird auf 100 ml eingeengt und das Konzentrat mit 500 ml Ether verdünnt, wobei man eine zweite Fraktion (1,1 g) 2 erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 18,5 g (91 %). Die Gesamtausbeute an 5, ausgehend von Verbindung 2, beträgt 74,5 %. Diese Ausbeute kann auf 87,5 % gesteigert werden, wenn man die Reinigungs- und Isolierungsstufen, wie oben angegeben, wegläßt. IR: NyKBrmax cm*1 1780,1670,1490,1420,1350,1240,1150,1090 NMR: DeltaDMS0 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, br.s, 2-H), 5-5,4 (3H, m, 3-H und 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,1-7,45 (12H, m, Phenyl-H), 7,5-7,9 (15H, m, Phenyl-H)

Elementaranalyse: für C52H49N3O7SPJ berechnet: C 61,36% H4,85% N4,13% S 3,15 % gefunden: 61,26 4,82 4,11 3,92 -10-

Nr. 390 617 B.DiDhenvlmethvl-7ß-rD-2-('t-butoxvcarbonvlaminoV2-('p-hvdrQxvphenvlVacetamido1-3-r('Zr>-3-chlor-l-pmpen-l-vll-3-cephein-4-carboxvlat (Verbindung 61

Eine Lösung aus Verbindung 5 (5,0 g; 4,9 mMol) in CHCI3 (100 ml) wird 5 min bei Raumtemperatur mit einer Mischung aus 2N NaOH (2,9 ml; 5,8 mMol) und Wasser (100 ml) behandelt Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser (50 ml) und gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2S04 getrocknet. Das Filtrat wird auf ca. 20 ml eingeengt und mit Chloracetaldehyd (2,0 ml; 25 mMol) versetzt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft. Der sirupartige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (100 g) unter Verwendung von Toluol-AcOEt (3/1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung 6 erhält (900 mg; 27 %). NMR: DeltaCDC13+D2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca. 3,3 (2H, m, 2-CH2), 3,5-4,0 (2H, m, -CH2-C1), 4,92 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,12 (1H, s, -CH-ND-), ca. 5,7 (2H, m, 7-H u. =CH-CH2), 6,15 (1H, d, 11 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,63 u. 7,10 (jeweils 2H, jeweils d, HO-Ph-), 6,89 (1H, s, CHPh2), 7,3 (10H, s, Ph).

Die Deblockierung dieser Verbindung mit Trifluoressigsäure (TFA) ergibt die 7-[D-2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-3-chlor-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 2:

Diphenvlmethvl-7ß-rD-2-ft-hntoxvcarbonvlaminoV2-fp-hvdroxvDhenvlVacetamido1-3-IYEV3-iod-1-prnpen-l-vl1-3-cephem-4-carboxvlat (Verbindung 71

Eine Mischung von Verbindung 6 (900 mg; 1,3 mMol) und NaJ (590 mg; 3,9 mMol) in Aceton (18 ml) wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt Nach Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in AcOEt (100 ml), wäscht nacheinander mit Wasser, wäßriger Na2S203- und wäßriger NaCl-Lösung, trocknet die Lösung und verdampft das Lösungsmittel, wobei man die Titelverbindung (1,02 g) erhält NMR: DeltaCDa3"D2° ppm 1,45 (9H, s, t-Bu), ca. 3,4 (2H, m, 2-CH2), ca. 3,8 (2H, m, -CH2-J), 4,90 (1H, d, 5,0 Hz, 6-H), 5,14 (1H, s, -CH-ND-), 5,73 (1H, d, 7-H), ca. 5,5-6,0 (1H, m, =CH-CH2-), 6,68 u. 7,10 (jeweils 2H, jeweils d, HO-Ph-), 6,78 (1H, d, 15 Hz, 3-CH=CH-CH2-), 6,99 (1H, s, CHPh2), 7,35 (1H, s, Ph).

Beispiel 3: A. Benzhvdrvl-7ß-rD-2-('6-butoxvcarhonvlaminoV2-phenvlacetamidol-3-(,triphenvlphosphonio,)-methvl-3-cephem-4-carboxvlat-iodid (Verbindung 81

Eine Mischung von 14,5 g (0,0196 mMol) Benzhydryl-7-[D-(-)-Alpha-(t-butoxycarbonylamino)-Alpha-phenylacetamido]-3-jod-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 5,24 g (0,02 Mol) Triphenylphosphin in 300 ml Ethylacetat wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 200 ml Ether, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und mit Ether gewaschen wird. Man erhält 14,3 g (73 %) der Titelverbindung. Das Filtrat engt man auf 50 ml ein und verdünnt das Konzentrat mit Ether, wobei man 2,4 g einer zweiten Fraktion des Produktes erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 16,7 g (85 %). IR: Ny*®1^ cm’1 1780,1690,1480,1420,1350,1240,1150. B. Benzhvdrvl-7 ß- ΓΡ-2-f6-hutoxvcarbon vlaminoV2-phenvlacetamidol-3-Γ (ZV 3-chlor-1 -nronen-1 -vll-3-cenhem-4-carboxvlat /Verbindung 91

Zu einer Lösung von 2 g (2 mMol) Verbindung 8 in 50 ml Chloroform gibt man 50 ml Wasser, das 2 ml (2 mMol) N Natriumhydroxid enthält, und schüttelt die Mischung 3 min. Die organische Schicht wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die getrocknete Chloroformlösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt Zu dem Konzentrat gibt man 2 ml Chloracetaldehyd und rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur. Man wäscht mit Wasser und anschließend mit gesättigter NaCl-Lösung. Die organische Lösung wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Den erhaltenen, öligen Rückstand chromatographiert man an einer Silikagelsäule (Wako-gel C-200; 50 g) unter Eluierung mit Chloroform. Die gewünschten Fraktionen werden gesammelt und zur Trockene verdampft, wobei man 534 mg Rohprodukt erhält. IR: Ny^1^ cnf1 1780,1710,1660,1500,1490,1360,1240,1210,1150. -11-

Claims (1)

1. 5 Nr. 390 617 Die Struktur dieser Probe ist aufgrund des schlechten NMR-Spektrums nicht bestätigt. PATENTANSPRUCH 10 15 Verfahren zur Herstellung der neuen 7ß-[D-2-Amino-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate der Formel 20

   worin R für Chlor, Brom oder Jod steht, bzw. ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester, dadurch 35 gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 40 HO

   45 CHCONH r i NHPa

   ch2x ,(«) 50 in welcher X für Halogen, vorzugsweise für Jod steht, P* eine übliche Aminoschutzgruppe, wie beispielsweise die Trityl-, Chloracetyl-, Formyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder Carbobenzyloxygruppe und Λ 55 P eine übliche Carboxylschutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-(benzhydryl)-alkyl-, t-Butyl- oder Halogenalkylgruppe darstellen, mit einem Triarylphosphin PArj, dessen Arylgruppe Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthyl- oder heteroaromatische Gruppe darstellt, vorzugsweise mit Triphenylphosphin, in einem reaktionsirierten, organischen, flüssigen Medium bei 20-150°C zu einem Phosphoniumsalz umgesetzt, das entstehende Phosphoniumsalz der Formel -12- 60 Nr. 390 617

   in einem mit Wasser nicht mischbaren flüssigen organischen Lösungsmittel mit einer wässerigen Base zu einer Phosphoranylverbindung der Formel HO '/ \N

   (tV) umgewandelt und diese mit einem Aldehyd der Formel rch2cho, worin R die oben genannte Bedeutung hat, zur Reaktion gebracht wird, bzw. bei Verwendung des Aldehyds C1CH2CH0 durch Behandeln mit Alkalimetallbromid oder -jodid das Chlor im Reaktionsprodukt gegen Brom oder Jod ausgetauscht wird, wobei die Schutzgruppen nach irgendeinem der genannten Verfahrcnsschritte auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise durch Behandlung mit Säure, abgespalten und gegebenenfalls die entstandenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verwendbares Salz oder einen Ester umgewandelt werden. -13-