AT390439B - Verfahren zur herstellung des neuen benzhydryl-7beta-(d-2-(t-butoxycarbonylamino)-2 (4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-(triphenyl-phosph nio)methyl-3-cephem-4-carboxylatjodids - Google Patents

Description

Nr. 390 439

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Bcnzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(tri-phenylphosphonium)-methyl-3-cephem-4-carboxylatjodis der Formel

(5)

Diese Verbindung ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von in 3-Stellung vinylsubstituierten 7ß-(D-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäuren, die eine starke antibakterielle Wirkung haben.

Eine Möglichkeit zur Herstellung dieser in 3-Stellung substituierten Vinylcephalosporine besteht in der Verwendung von 3-Formylceph-3-em-Verbindungen als Zwischenprodukte. Diese Zwischenprodukte können durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethylceph-3-eme, die durch enzymatische Hydrolyse der entsprechenden Cephalosporine erhälüich sind, hcrgcstellt werden. Dieses Verfahren ist in der US-PS 3 351 596, in der unter anderem die Verbindungen II und III offenbart sind, beschrieben.

S RCONH

CHO

I CH- nh2

II III

In dieser Patentschrift wurden auch Derivate der 3-CHO-Gruppe mit Carbonylreagenzien, wie Semicarbazid und Hydroxylamin, offenbart, eine Alkylierung des Kohlenstoffs, der 3-CHO-Gruppe ist jedoch nicht beschrieben.

Die entsprechenden Sulfoxide sind stabiler und können in besserer Ausbeute hergestellt werden (GB-PS 1 341 712). -2-

Nr. 390 439 3-AlkcnyI-subsliluicrlc Cephalosporine wurden zuerst in der GB-PS 1 342 241 (entsprechend den US-PS 3 769 277 und 3 994 884) beschrieben. Die Verbindungen IV und V finden sich auf den Seiten 25 und 29 der Britischen Patentschrift.

CH=CH;z

IV

=CHCH3

V

Diese Verbindungen wurden durch Umsetzung der entsprechenden 3-Triphenylphosphonium-methylcephalosporine mit Formaldehyd oder Acetaldehyd hergestellt. Das inverse Verfahren, nämlich die Umsetzung eines Phosphoranylidinderivals der Formel R3P=CR3R4 mit einem 3-CHO-Cephalosporin ist ebenfalls in dieser Patentschrift auf Seite 5 beschrieben. In der US-PS 4 107 431 wird erwähnt, daß die Verbindung IV nach oraler Verabreichung absorbiert wird.

Weiter wurden derartige Verbindungen von Webber et al, J. Med. Chem. IS (10) 986-992, (1975), und in der US-PS 4 065 620 beschrieben, welche in den Spalten 3,4 und 5 die Art von Verbindungen angibt, der die aus den erfindungsgemäß hergestellten Zwischenprodukten erhaltbaren Verbindungen angehören. Konkret offenbart wurden die Verbindungen der Formel VI:

CH=CHC02H (C02Et) (CN)

VI -3-

Nr. 390439

Weitere Abwandlungen dieses Typs sind in den US-PS 4 094 978 und 4 112 087 beschrieben, worin die Verbindungen VII und VIII aufgeführt sind.

US-PS 4 094 978, Spalte 44

CH=CHCH2OCH3 (trans) vm US-PS 4 112 087, Spalte 31

Weitere 3-Alkenyl-substituierte Cephalosporine sind in den folgenden Publikationen offenbart: US-PS 3 830 700: US-PS 3 983 113 US-PS 4 040 806 US-PS 4 139 618: US-PS 4 147 863: DE-OS 30 19 445: FR-PS 24 60 302: EU-PS 30 630: US-PS 4 255 423 US-PS 4 390 693: 3-(Nitrostyryl)cephalexinanaloga 3-(Helcrocyclothio)propenylcephalosporine 3-(l-Methyl-5-tetrazolyl)vinylcephalosporine 3-(Sulfonyloxy)vinylcephalosporine 3- (Dimclhylamino)vinylcephalexinanaloga 7-[(3-Mcthansulfonamidophenyl)-Alpha-aminoacetamido]-3-vinyIceph-3-em-4- carbonsäure 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(3-accloxy-l-propenyl)und-3-(Heterocyclovinyl)ceph-3-em- 4- carbonsäuren und 7-Alpha-methoxyanaloga.

Auch in der AT-PS 318 812 werden 3-vinylsubslituierte 7-Acylamino-Cephalosporinverbindungen beschrieben, wobei der Aufbau der (gegebenenfalls substituierten) 3-Vinylgruppe über die Phosphoranyl-Verbindung erfolgt. Die erfindungsgemäß angestreble Verbindung, bei der die 7-Aminogruppe durch die 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-t-butoxycarbonylaminoacetylgruppe substituiert ist und in 3-Stellung die Triphenylphosphoniumjodid-methylengruppe hängt, ist jedoch nicht beschrieben. Diese Verbindung, bei der außerdem die Carboxylgruppe in 2-SleIIung durch Benzhydryl geschützt ist, ist das günstigste Zwischenprodukt für die Herstellung von Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l- -4-

Nr. 390 439 propen-l-yl]-ceph-3-em-4-carboxyIat, welche Verbindung nach Abspaltung der jeweiligen Schutzgruppcn sich als äußerst wirkungsvolles antibakterielles Mittel erwiesen hat.

Die wichtigsten handelsüblichen, oral wirksamen Cephalosporine - die aus den erfindungsgemäß hergestellten Zwischen-Verbindungen erhaltbaren Verbindungen sind für den gleichen Verwendungszweck vorgesehen - sind Cephalexin, Cefadroxil, Cephradin und Cefaclor. Diese Verbindungen entsprechen den Formeln IX, X, XI und XII.

R = H Cephalexin IX Cefaclor XI

R = OH Cefadroxil X

Cephradin XII

Diese Verbindungen sind Gegenstand folgender Patente:

Cephalexin - US-PS 3 507 861 Cefadroxil - US-PS 3 489 752 (Re 29,164)

Cefaclor - US-PS 3 925 372 Cephradin - US-PS 3 485 819

Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind 3-Chlorcefadroxin und 3-Hydroxycefadroxil, die in der US-PS 3 489 751 und in der GB-PS 1472 174 beschrieben sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des neuen Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(triphenylphosphonium)methyl-3-cephem-4-carboxylatjodids ist dadurch gekennzeichnet, «laß man Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

-5-

Nr. 390 439 und D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphcnyl)-essigsäurc der Formel

I cooc(ch3)3 (7) in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zu Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat der Formel

HO

U ,r- CHCONH* t h

ch2ci co2c(ch3)3 co2ch(c6h5)2 0) umsetzt, das erhaltene Produkt mit Natriumjodid in einem inerten Lösungsmittel behandelt, vorzugsweise zur Trockene eindampft, den Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, den Extrakt mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht und aus der Lösung das Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-buloxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat der Formel

(4) -6-

Nr. 390 439 gewinnt, welches mit Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung 5 zur Reaktion gebracht wird.

Das erfindungsgemäß hergestellte Phosphoniumsalz kann anschließend mit einer Base behandelt und in eine Phosphoranylverbindung übergeführt werden, die dann ihrerseits durch Reaktion mit einer Carbonylverbindung in die Vinylcephalosporinverbindung übergeführt wird. Der Reaktionsablauf wird durch das nachfolgende Reaküonsschema erläutert:

Halogenidverbindung Phosphoranylverbindung Carbonylverbindung

H V QCH2X (C6H5)3P [QCH=P(C6H5)3] J^c=o

Base R3 QCH=CHR3 wobei Q für die Gruppierung

steht.

1 O

Das Symbol P steht für eine übliche Aminoschutzgruppe, P für eine Carboxylschutzgruppe. Gegebenenfalls kann die paraständige Hydroxylgruppe des 2-Amino-2-(4-hydroxyphcnyl)-essigsäureesters ebenfalls durch eine übliche Schutzgruppc P3 geschützt werden. r\

Geeignete Carbonylschutzgruppen (PA) sind beispielsweise Aralkylgruppen, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- und DiphenyImethyl-(benzhydryl)aIkyl-Gruppen; Alkylgruppen, wie die t-Butylguppe; Halogenalkylgruppen, wie die 2,2,2-Trichlorethylgruppe und weitere in der Literatur, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086 beschriebene Carboxylschutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxylschutzgruppen, die sich leicht durch Behandlung mit Säuren entfernen lassen, insbesondere die Benzhydiyl- oder t-Butylgruppe. 1 'ΐ

Amino- und Hydroxyschutzgruppen (P1 und P ) sind dem Fachmann bekannt und umfassen beispielsweise die Trilyl- und Acylgruppcn, wie die Chloracctyl-, Formyl-, Trichlorclhoxycarbonyl-, t-Buloxycarbonyl- oder Carbobcnzyloxygruppe usw. Auch hier werden Aminoschutzgruppen bevorzugt, die sich leicht durch Behandlung mit Säuren entfernen lassen, insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe.

Die erfindungsgemäße Reaktion der Jodverbindung mit dem Triphenylphosphin erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten organischen flüssigen Träger. Das entstehende Triarylphosphoniumsalz fällt üblicherweise aus der Lösung aus und wird abfiltriert. Anschließend kann es zu den Vinylcephalosporinderivaten weiter verarbeitet werden. Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie cinzuschränkcn:

Beispiel: A. Benzhvdrvl-3-hvdroxvmethvl-7ß-phenvlacetamido-3-cephem-4-carboxvlat (Verbindung 11

Zu einer Suspension von Weizenkleie (20 g, trocken) in Phosphatpuffer (pH 7, 162,5 ml) gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 7-Phenylacetamidocephalosporansäurenatriumsalz (5 g; 12,1 mMol) in einer Portion. Der Verlauf der Reaktion wird mittels HPLC bis zur vollständigen Hydrolyse verfolgt (5 h). Die Suspension wird zur Entfernung der Weizenkleie filtriert und das Filtrat auf 5 bis 10 °C zur extraktiven Veresterung gekühlt. Zu der gekühlten Lösung gibt man Methylenchlorid (32 ml) und anschließend eine 0,5 M Lösung von Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (24 ml). Der pH wird mit 28 %iger Phosphorsäure dann -7-

Nr. 390 439 auf 3,0 eingestellt. Nach 1 h läßt man die Temperatur der Rcaklionsmischung auf 20 °C steigen. Man gibt Heptan (56 ml) langsam zu und isoliert die erhaltene, kristalline Titelverbindung durch Filtration. Die Ausbeute beträgt 3,0 g (50 %). B. Benzhvdrvl-7ß-amino-3-chlormelhvl-3-cephem-4-carboxvlat (2)

Zu einer Aufschlämmung von PCl^ (8,3 g; 40 mMol) in CH2CI2 (1000 ml) gibt man Pyridin (3,2 g; 40 mMol) und rührt die Mischung 20 min bei 20 °C. Zu dieser Mischung gibt man auf ein Mal unter Rühren bei -40 °C Benzhydryl-3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat (1) (5,1 g; 10 mMol). Die Mischung rührt man 15 min bei -10 °C und läßt sie dann 7 h bei -10 bis -15 °C stehen. Zu der gekühlten Lösung (1-20 °C) gibt man Propan-l,3-diol (10 ml) und läßt die Mischung 16 h bei -20 °C und anschließend 20 min bei Raumtemperatur unter Rühren stehen. Die erhaltene Lösung wird mit Eis-Wasser (2 x 20 ml) und gesättigter, wäßriger NaCI (10 ml) gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Den gummiartigen Rückstand (12 g) löst man in einer Mischung von CHCI3 und n-Hexan (2:1) und chromalographiert ihn in einer

Kieselgelsäule (200 g), wobei man das gleiche Lösungsmittel als Eluierungsmittel verwendet. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, verdampft man im Vakuum. Der Rückstand wird mit n-Hexan verrieben, wobei man das Produkt 2 (2,1 g; 51 %), Fp. 110 °C (Zers.), erhält. IR: NyKßr 3400,2800,1785,1725 cm'1

EtOH 1 % UV: Lambda 265 nm (E 160) max 1 cm NMR: Delta DMSO-d6 + CDCI3 ppm 3,69 (2H, s), 4,43 (2H, s), 5,09 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m). f!- Benzhvdrvl-7ß-fD-2-ft-butoxvcarbonvlaminoV2-(p-hvdroxvphenvD-acetamido1-3-chlormethvl-3-ccphcm-4-carhoxvlat (Verbindung 31

-8-

Nr. 390 439

Zu einer Mischung von 20,7 g (0,05 Mol) Benzhydryl-7-amino-3-chlormelhyl-3-cephem-4-carboxylat (2) und 20 g (0,075 Mol) D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure (7) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gibt man 15,45 g (0,075 Mol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene. Den Rückstand löst man in 11 Ethylacetal (AcOEt) und filtriert den unlöslichen Dicyclohexylhamstoff ab. Das Filtrat wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter, wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (Wako gel C-100,500 g) Chromatographien, wobei man mit 41 Chloroform und 61 1 %igem Chloroform-Methanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Ether-Isopropylether verrieben, wobei man 30,6 g (92 %) der Verbindung (3) erhält KBr IR: Ny cm'1 1790,1710,1670,1500,1360,1230,1150 max NMR: DeltaCDC13 ppm 1,45 (9H, s, C-CH3), 3,4 (2H, br.s, 2-H), 4,28 (2H, s, CH2C1), 4,86 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5.68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,93 (1H, s, CH-Ph2), 7,08 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,0-7,5 (10H, m, Phenyl-H).

Der ölige Rückstand kann ohne weitere chromatographische Reinigung in D eingesetzt werden. D. Benzhvdrvl-7ß-ID-2-ft-hiitnxvcarhonvlaminoV2-fp-hvdroxvphenv0-acetamido1-3-iodmelhvl-3-cephem-4- carboxvlat (Verbindung 41

Eine Mischung von 26,6 g (0,04 Mol) 3. und 18 g (0,12 Mol) Natriumjodid in 400 ml Aceton wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit 400 ml Ethylacetat und wäscht den Extrakt mit wäßriger Na2S203-Lösung, Wasser und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels verreibt man den Rückstand mit Ether-Isopropylether, wobei man 27 g (89 %) der Titelverbindung erhält. Falls gewünscht, kann die Ethylacetatlösung direkt in der nächsten Stufe (Verbindung 5) ohne Isolierung der Verbindung 4 eingesetzt werden. KBr IR: Ny cm'1 1790, 1710, 1670, 1500, 1360,1220, 1150 max NMR: DcllaCDC13 ppm 1,47 (9H, s, C-CH3), 3,3-3,6 (2H, m, 2-H), 4,20 (2H, s, CH2), 4,89 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,12 (1H, d, 6 Hz, CH-CO), 5.68 (1H, dd, 8 und 4,5 Hz, 7-H), 6,62 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,92 (1H, s, CHPh2), 7,08 (2H, d, 9Hz, Phenyi-H), 7-7,5 (10H, m, Phenyl-H). E. Benzhvdrvl-7ß-rD-2-(t-butoxvcarbonvlamino'l-2-fp-hvdroxvphenvB-acetamidol-3-(triphenvlDhosphonio)- methvl-3-ceDhem-4-carboxvlat-iodid (Verbindung 51

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Eine Mischung von 15,1 g (0,02 Mol) 4 und 15,7 g (0,06 Mol) Triphenylphosphin in 200 ml Ethylacetat rührt man 1 h bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wobei man 17,4 g (85,5 %) 5 mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 180 °C erhält. Das Filtrat wird auf 100 ml eingeengt und das Konzentrat mit 500 ml Ether verdünnt, wobei man eine zweite Fraktion (1,1 g) ü erhält. Die Gesamtausbeute beträgt 18,5 g (91 %). Die Gesamtausbeute an 5., ausgehend von Verbindung 2, beträgt 74,5 %. Diese Ausbeute kann auf 87,5 % gesteigert werden, wenn man die Reinigungs- und Isolierungsstufen, wie oben angegeben, wegläßt. KBr IR: Ny cm-1 1780,1670,1490,1420,1350,1240,1150,1090 max NMR:DeltaDMS0 ppm 1,42 (9H, s, C-CH3), 3,45 (2H, br.s, 2-H), 5-5,4 (3H, m, 3-H und 6-H), 5,7 (1H, m, 7-H), 6,63 (2H, d, 9Hz, Phenyl-H), 7,1-7,45 (12H, m, Phenyl-H), 7,5-7,9 (15H, m, Phenyl-H)

Elemcntaranalyse: für C52H49N3O7SPJ berechnet: C 61,36 % H4,85% N4,13% S 3,15 % gefunden: 61,26 4,82 4,11 3,92

Als Beispiel für die Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hcrgestellten Phosphoniumverbindung kann die Herstellung von Benzhydryl-7ß-[D-2-(l-butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[(Z)-l-propen-l-yl]-ceph-3-em-4-carboxylat (Verbindung 6) dienen:

Zu einer Lösung von 1,8 g (1,77 mMol) 2. in 100 ml Chloroform gibt man 100 ml Wasser, das 2 ml (2 mMol) N Natriumhydroxid enthält, und schüttelt die Mischung 5 min. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf 50 ml eingeengt. Zu dem Konzentrat gibt man 1 g Acetaldehyd und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und verdampft anschließend zur Trockene. Der ölige Rückstand wird an einer Silikagelsäule (Wako-gel C-200,50 g) chromatographiert, wobei man mit Chloroform und Chloroform-Methanol (99:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 318 mg (28 %) der Verbindung 6, Fp. 120 bis 130 °C (Zers.), erhält. KBr IR: Ny cm'1 1780,1670,1710, 1490,1360, 1210, 1150 max NMR:DeltaCDCI3 ppm 1,3-1,5 (12H, m, C-CH3), 3,22 (2H, br.s, 2-H), 4,90 (1H, d, 4,5 Hz, 6-H), 5,15 (1H, br.d, CH-CO), 5,5-6,1 (3H, m, CH=CH und 7-H), 6,63 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 6,91 (1H, s, CH-Ph), 7,09 (2H, d, 9 Hz, Phenyl-H), 7,2-7,5 (10H, m, Phenyl-H). -10-

Claims (1)

1. Nr. 390 439 PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung des neuen Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(triphenylphosphonium)-methyl-3-cephem-4-carboxylatjodids der Formel (5) dadurch gekennzeichnet, daß man Benzhydryl-7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

   (2) und D-2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(p-hydroxyphenyl)-essigsäure der Formel

   cooc(ch3)3 (7) -11- Nr. 390 439 in einem organischen Lösungsmittel unter Zusatz von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zu Benzhydryl-7ß-IP-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat der Formel HO O CHCONH — m i J — 0 co2c(ch3)3 co2ch(c6h5)2 (3) umsetzt, das erhaltene Produkt mit Natriumjodid in einem inerten Lösungsmittel behandelt, vorzugsweise zur Trockene eindampft, den Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, den Extrakt mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung wäscht und aus der Lösung das Benzhydryl-7ß-[D-2-(t-butoxycarbonylamino)-2-(4-hydroxyphcnyl)-acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat der Formel

   (4) gewinnt, welches mit Triphenylphosphin in einem organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung 5 zur Reaktion gebracht wird. -12-