DE2318852B2 - Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-halogen-3-methyl- -cepham-4-carbonsaeureestern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-acylamido-3-halogen-3-methyl- -cepham-4-carbonsaeureesternInfo
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Description
R1CONH
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben,
in einem inerten Lösungsmittel bei 70 bis 130°C mit
1 bis 2 Moläquivalenten eines Metallhalogenids der allgemeinen Formel IV
MX,
in der M ein Zink-, Zinn- oder Quecksilberatom und X ein Halogenatom ist, umsetzt.
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 7-AcylamidoO-halogen^-methyl-cepham^-carbonsäureester
der allgemeinen Formel I
R1CONH
in der R1 eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe
bedeutet, R2 eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe
oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darftellt und X ein Halogenatom ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind wirksame Antibiotika, außerdem eignen sie sich als
Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika. Bei der Dehydrohalogenierung
der Verbindungen in Gegenwart einer Base und anschließender Hydrolyse erhält man die entsprechenden
7-Acylamido-3-methyMJ-cephem-4-carbonsäuren,
die wertvolle Cephalosporin-Antibiotika darstellen. Diese Verbindungen dienen dann gegebenenfalls als
Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Cephalosporine, ζ. B. Cefalexin. Cefalexin kann aus 7-Acylamido-3-methyl-d3-cephem-4-carbonsäure
nach der japani- > sehen Offenlegungsschrift 42 795/72 auf folgende Weise
hergestellt werden: man verestert die 7-Acylamido-3-methyl-J!-cephem-4-carbonsäure
zum Trimethylsilylester und behandelt diesen mit Phosphorpentachlorid,
wobei die Acylamidogruppe in den entsprechenden
-" lmidochlorid-Substituenten umgewandelt wird. Die
Imidochlorid-substituierte Verbindung wird dann der
Alkoholyse und Hydrolyse unterworfen, wobei die 7-Amino-3-methyl-43-cephem-4-carbonsäure entsteht.
Die Umwandlung dieser Verbindung in Cefalexin
2> erfolgt dann durch Behandeln mit einem Phenylglycinierungsmittel,
z. B. Phenylglycinchlorid-hydrochlorid.
Gegenstand der Erfindung ist das durch den Anspruch gekennzeichnete Verfahren.
Beim Urnsetzen des 6-Acylamido-penicillansäuresulfoxidesters (III) mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Metallhalogenids (IV) in einem inerten Lösungsmittel wird der Thiazolidinring des Penicillins zu einem 6-Ring erweitert; außerdem wird ein Halogensubstituent eingeführt, so daß ein 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-
Beim Urnsetzen des 6-Acylamido-penicillansäuresulfoxidesters (III) mit 1 bis 2 Moläquivalenten eines Metallhalogenids (IV) in einem inerten Lösungsmittel wird der Thiazolidinring des Penicillins zu einem 6-Ring erweitert; außerdem wird ein Halogensubstituent eingeführt, so daß ein 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-
S3 cepham-4-carbonsäureester ester (I) entsteht. Derartige
Cephalosporinverbindungen mit einem Halogenatom am Cepham-Kern inhibieren als freie Säuren das
Wachstum grampositiver Organismen. Der als Ausgangsverbindung verwendete 6-Acylamidopenicillan-
■«> säuresulfoxidester läßt sich auf einfache Weise aus
Penicillin V, Penicillin G oder 6-Aminopenicillansäure herstellen. Die Umsetzung des 6-Acylamidopenicillan-(IV)
säuresulfoxidesters mit dem Metallhalogenid (IV)
erfolgt in einem inerten Lösungsmittel durch Erhitzen auf 70 bis 130°C. Geeignete Zink(II)-, Zinn(II)- und
Quecksilber(II)-halogenide sind beispielsweise Zinnchlorid, -bromid und -jodid, Zinkchlorid und Quecksilberchlorid
werden besonders bevorzugt. Der Halogensubstituent des Cephamcarbonsäureesters entspricht
dabei dem eingesetzten Metallhalogenid.
Als inerte Lösungsmittel werden solche verwendet, in denen sich das Metallhalogenid leicht löst, vorgereinigtes
Dioxan ist für diesen Zweck bevorzugt. Die Umsetzung erfolgt in Dioxan durch 4- bis östündiges
Erhitzen unter Rückfluß oder durch 7- bis lOstündiges Erhitzen auf 85 bis 95°C. Die Abtrennung der
erhaltenen Verbindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise, z. B. durch Säulenchromatographie.
Bei Verwendung von 30 bis 50 Gewichtsteilen
fei) Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) pro 1 Gewichtsteil der
Ausgangsverbindung erhält man bei der Säulenchromatographie mit Benzol/Äthylacetat in einem Volumenverhältnis
von 10:1 bis 1:1 als Eluierungsmittel verschiedene Fraktionen, die eine Auftrennung des
Reaktionsgemisches erlauben. Die den 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester(l)
als Hauptprodukt enthaltenden Fraktionen lassen sich leicht mit Nachweismethoden zur Bestimmung halogen-
haltiger Verbindungen ermitteln, z. B. durch die Beilstein-Kupferdrahtprobe oder durch Dünnschichtchlromatographie.
Die Strukturen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind durch IR-
und NMR-Spektren, sowie durch Elementaranalysen gestützt.
Die 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureester
ergeben bei der Abspaltung der Carboxylschutzgruppe R2 die entsprechenden freien Säuren,
die neu sind. Die Ester lassen sich auch durch Dehydrohalogenierung leicht in die entsprechenden
Desacetoxycephalosporansäure-Verbindungen überführen:
R1CONH
(I)
-HX R1CONH
wobei R1, R2 und X die vorstehende Bedeutung haben.
Die Halogencephamverbindungen (I) werden durch Erhitzen in Aceton mit einem Alkalimetallcarbonat, z. B.
Natriumcarbonat, oder durch Umsetzen mit einem Trialkylamin oder Pyridin in Benzol dehydrohalogeniert.
Hierbei entsteht der Desacetoxycephalosporansäureester in guter Ausbeute. Die Verbindungen der
allgemeinen Formel V sind Zwischenprodukte zur Herstellung von Desacetoxycephalosporin-Antibiotika,
z. B. Cefalexin. /-AcylamidoO-halogen-S-methyl-cepham-4-carbonsäureester
sind daher auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung dieser Antibiotika.
Die /-Phenoxyacetamido-J-chlorO-methyl-cepham-4-carbonsäure
inhibiert das Wachstum von Staphylococcus aureus Stamm 209 P in einer Konzentration von
12,5 yml.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidmethylester
werden 4 Stunden unter Rückflußkochen und Rühren in 150ml wasserfreiem Dioxan mit 1,90g (0,01 Mol)
wasserfreiem Zinn(II)-chlorid umgesetzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die
unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit
100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Beim Abdestillieren
des Äthylacetats bleiben etwa 3,5 g eines Rückstands zurück, der durch Säulenchromatographie an 150 g
Silicagel gereinigt wird. Ein Benzol/Äthylacetat-Ge-
misch (4 : 1) dient hierbei als Eluierungsmittel; das Eluat
wird in Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen. Die Fraktionen werden mit Hilfe von Dünnschichtchromatogrammen
analysiert und vereinigt, sofern sie denselben Bestandteil enthalten. Die Fraktionen Nr. 49 bis 60
werden eingeengt. Man versetzt mit einer kleinen Menge Methanol, worauf 0,24 g 7-Phenoxyacetamido-Zl^cephem^-carbonsauremethylester
in Form farbloser Nadeln, F. 138,5 bis 139,5°C. auskristallisieren (Ausbeute
7 Prozent). Die vereinigten Fraktionen Nr. 63 bis 88 ergeben beim Einengen unter vermindertem Druck
1,18 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-
chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethy !esters
(Ausbeute 30 Prozent). Die Verbindung verhält sich bei der Beilstein-Kupferdrahtprobe positiv; die folgenden Infrarotipektren, NMR-Spektren und Massenspektren stehen in Einklang mit der angenommenen Struktur.
(Ausbeute 30 Prozent). Die Verbindung verhält sich bei der Beilstein-Kupferdrahtprobe positiv; die folgenden Infrarotipektren, NMR-Spektren und Massenspektren stehen in Einklang mit der angenommenen Struktur.
IR(FiIm);
1775cm-'(Lactam), 1737cm-'(Ester)und 1690,
1515cm-'(Amid)
1515cm-'(Amid)
NMR(CDCl3):
<5=l,66ppm(s3,3-CH3)
2,68,3,65 (ABq 2, J = 15 Hz12- H)
3,74(s3,Ester-CH3)
4,56(s2,-CH2-)
4,74 (si, 4-H)
5,31(d!,J=5Hz,6-H)
5,69 (ddl, J =5,9 Hz, 7-H)
7,03 (m 5, Phenyl)
7,58(dl,J=9Hz,Amido-NH)
Massenspektrum:
M + = 398 und 400
4,56 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidbenzylester und
1,90 g (0,01 Mol) wasserfreies Zinndichlorid werden 7 Stunden in 200 ml wasserfreiem Dioxan in einem
Stickstoffstrom unter Rühren bei 85 bis 90°C umgesetzt. Hierauf destilliert man das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck, rührt den erhaltenen. Rückstand mit 150 ml Äthylacetat und versetzt mit 50 ml einer
5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert
und die Äthylacetatschicht wird vom Filtrat abgetrennt. Man wäscht die Äthylacetatschicht mit Wasser,
trocknet sie und destilliert das Äthylacetat unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand
(4,3 g) wird durch Säulenchromatographie an 140 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) gereinigt. Hierbei verwendet
man Benzol/Äthylacetat (8:1) als Eluierungsmittel und fängt das Eluat in Fraktionen von jeweils 10 mm auf.
Bei der Aufarbeitung der Fraktionen nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden aus den
Fraktionen Nr. 32 bis 44 1,10 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäurebenzylester
erbo halten (Ausbeute 23 Prozent). Das NMR-Spektruiii
steht in Einklang mit der angenommenen Struktur.
NMR(CDCI3):
NMR(CDCI3):
(5= 1,57 ppm (s3,3-CHi)
2,68,3,61 (ABq 2, ] = 14,5 Hz, 2- H)
4,55 (s 2. Phenoxy-CH2-)
4,78 (si, 4-H)
5,20(s2, Esttr-CHj-)
5,31(dl,J=4,5Hz,6-H)
2,68,3,61 (ABq 2, ] = 14,5 Hz, 2- H)
4,55 (s 2. Phenoxy-CH2-)
4,78 (si, 4-H)
5,20(s2, Esttr-CHj-)
5,31(dl,J=4,5Hz,6-H)
5,69 (dd I, J= 4,5,9,5 Hz. 7 -H)
7,02,7,55 (m-Phenyl)
7,62(dl.J = 9,5Hz,Amido-NH)
5,01 g (0,01 MoI) Penicillin-V-sulfoxid-p-nilrobenzylester
und 1,9Og(O1Ol Mol) wasserfreies Z.inn(II)-rhlorid werden unter Erwärmen in 200 ml wasserfreiem Dioxan
gelöst uid 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Zusatz von 2,0 g Aktivkohle wird das Rtaktionsgemisch
unter Rühren abgekühlt und filtriert. Man versetzt das Filtrat mit 10 g Süicagel (0,075 mm) und destilliert das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das so erhaltene Silicagel wird in den oberen Teil einer Säule
eingefüllt, die 150 g Silicagel enthält, und mit BenzoI/Äthylacetat
(4:1) eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 25 g aufgefangen. Die einzelnen
Fraktionen werden mit Hilfe von Dünnjchichtchromatogrammen
auf ihre Bestandteile untersucht. Die Fraktionen Nr. 15 bis 18 werden vereinigt und unter
vermindertem Druck eingeengt, wobei 0,50 g kristalliner 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-zl3-cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester,
F. 189 bis 191°C, erhalten werden. Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt der Verbindung stimmen mit denen einer auf andere
Weise synthetisierten Probe überein. Aus den Fraktionen Nr. 20 bis 30 werden 0,84 g eines farblosen
Feststoffs erhalten, der eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergibt. (Ausbeute 14 Prozent). Die Verbindung
wird durch IR- und NMR-Spektren als 7-Phenoxy-
acetamido-S-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäure-p-nitrobenzylester
identifiziert:
IR(CHCIj):
1775 (Lactam), 1735 (Ester)
1685,1510 (Amid), 1520,1340(NO2)
NMR(CDCl3):
1.67 ppm (s 3,3-CH3)
2,73,3,63 (ABq 2, J = 14,5 Hz, 2- H)
4,56(s2,Phenoxy-CH2-)
5,30(m 3, Benzyl-CH2-, 6- H)
4,56(s2,Phenoxy-CH2-)
5,30(m 3, Benzyl-CH2-, 6- H)
5.68 (dd 1,J= 4,5,9,5 Hz, 7 -H)
4,98 g (0,01 MoI) Penicillin-V-sulfoxid^^-trichloräthylester
und l,90g (0,01 Mol) wasserfreies Zinn(ll)-chlorid werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan vermischt
und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck
eingeengt und der Rückstand mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit verdünnter
Salzsäure und versetzt die Äthylacetatschicht mit 100 ml einer 5prozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
sowie 10 g Aktivkohle und filtriert anschließend die unlöslichen Bestandteile ab. Die
Äthylacetalschicht wird vom Filtrat abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck destilliert. Der Rückstand wird auf einer 120 g Silicagel enthaltenden Säule mit Benzol/Äthylacetat
(6 :1) Chromatographien, wobei gemäß Beispiel 1 1,37 g
7- Phenoxy acetamido-S-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester
erhalten werden.
NMR(CDCIj):
<Ü=l,92ppm(s3,3-CHj)
2,88,3,82(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)
2,88,3,82(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)
4,70(s 2, Phenoxy-CH2-J
4,96 (s 2, EsICr-CH2-)
5,04 (si, 4- H)
5,45(d IJ =4,5 Hz,6-H)
5,83 (dd I, J =4,5,9,5 Hz, 7— H)
7,00 (m 5, Phenyl)
7,67 (d I, J =9,5 Hz, Amido —NH)
Ein Gemisch aus 3,80 g (0,01 Mol) Penicillin-V-sulfoxidmethylester
und 3,91 g (0,01 Mol) Zinn(ll)-jodidmonohydrat werden 4 Stunden in wasserfreiem Dioxan
unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Hierauf filtriert man unlösliche Bestandteile vom Reaktionsgemisch ab
und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der
erhaltene Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit einer wäßrigen Lösung von Natriumthiosulfat
gewaschen und getrocknet. Man destilliert Äthylacetat unter vermindertem Druck ab und reinigt
den Rückstand durch Säulenchomatographie an 120 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von
Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel. Das Eluat wird in Einzelfraktionen aufgefangen und
eingeengt. Man vereinigt die Fraktionen, die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben und anhand
des Dünnschichtchromatogramms nur einen einzigen Bestandteil enthalten. Auf diese Weise werden
2,70 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-jod-S-methyl-cephanM-carbonsäuremethylesters
erhalten (Ausbeute 55 Prozent).
Die Verbindung ergibt folgende NMR- und IR-Spektren:
NMR(CDCI3):
0 = 2,14 ppm (s 3,3-CH3)
2,72,3,02(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)
3,75 (s 3,EsICr-CH3)
4,57 (s 2,-CH2-)
4,87(sl,4-H)
5,28(dl,J=4,5Hz,6-H)
5,63(dd IJ =4,5,9,5 Hz, 7-H)
7,00 (m 5, Phenyl)
7,65 (d I, J = 9,5, Amido - N H)
IR(FiIm):
1773 (Lactam), 1736(Ester)
1690,1520 cm-'(Amid)
1690,1520 cm-'(Amid)
Ein Gemisch aus 1,03 g (0,002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester
und 0,76 g (0,002 Mol) Zinn(II)-jodid-monohydrat wird 4 Stunden unter Rühren in 40 ml
wasserfreiem Dioxan unter Rückfluß erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und filtriert die
unlöslichen Bestandteile ab. Das Filtrat wird unter verminaertem Druck eingeengt und der Rückstand an
3,0 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) adsorbiert, das am oberen Ende einer aus 30 g desselben Silicagels
bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert mit Benzol/Äthylacelat (4 :1) und fängt das Eluat in
Einzelfraktionen auf. jene Fraktionen, die nach Aussage
des Dünnschichtchromatogramms einen einzigen Bestandteil enthalten und eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe
ergeben, werden vereinigt. Aus ihnen werden 0,49 g 7-Penoxy-acetamido-3-jod-3-methy!-cepham-4-carbonsäure-p-nitrobenzylest^r
als hellbraunes Pulver gewonnen (Ausbeute 39 Prozent).
Elementaranalyse IUrC23H23N3O? S)
Ben: C 45,18, H 3,63, N 6,87;
gef.: C 45,97, H 3,81, N 6,83.
gef.: C 45,97, H 3,81, N 6,83.
Die Verbindung ergibt folgendes NMR-Spektrum:
NMR(CDCl3):
<5 = 2,13ppm(s3,3-CH3)
2,72,3,06(ABq 2, J = 15 Hz,2-H)
4,61 (s 2, Phenoxy-CH2-) 4,94 (si, 4-H)
5,33(m3,6-H,Benzyl-CH2-)
5,70 (dd I1] =4,5,9,5 Hz, 7 -H)
Beispiel 7 >5
Ein Gemisch aus 0,76 g (0,002 Mol) Penicillin-V-sulfoxid-methylester
und 0,54 g (0,002 Mol) Quecksilber(II)-chlorid wird 11 Stunden in 25 ml wasserfreiem Dioxan
unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird Dioxan unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand
mit 30 ml Äthylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn und destilliert das
Äthylacetat unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird eluiert und durch Säulenchromatographie
an 20 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (4:1) als Eluierungsmittel
gereinigt. Das Eluat wird in Einzelfraktionen aufgefangen, wobei jene Fraktionen, die eine
positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, vereinigt werden. Aus ihnen erhält man 0,20 g 7-Phenoxyacetamido-3-chlor-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethylester
(Ausbeute 25 Prozent). Die Infrarot- und NMR-Spektren der Verbindung entsprechen denen der Probe aus
Beispiel 1.
0,76 g (0,002 MoO-Penicillin-V-sulfoxidmethylester
und 0,56 g Zinn(il)-bromid werden 8 Stunden in 30 ml wasserfreiem Dioxan auf 90 bis 95°C erhitzt. Hierauf
wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand
wird an 2,0 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) adsorbiert, welches am oberen Ende einer aus 30 g
desselben Silicagels bestehenden Säule eingefüllt wird. Man eluiert die Säule mit Benzol/Äthylacetat (4:1) und
fängt das Eluat in Einzelfraktionen auf, von denen jeweils diejenigen vereinigt werden, die eine positive
Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben. Es werden 0,17 g des farblosen öligen 7-Phenoxyacetamido-3-brom-3-methyl-cepham-4-carbonsäuremethylesters
erhalten (Ausbeute 19 Prozent).
B c i s ρ i e 1 9
0,73 g (0,002 Mol) Penicillin-G-sulfoxidmethylester
werden in wasserfreiem Dioxan gelöst. Hierauf versetzt man mit 0,27 g (0,002 Mol) Zinkchlorid und erhitzt die
Lösung 8 Stunden auf 85 bis 900C. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie
an 25 g Silicagel (0,075 bis 0,15 mm) unter Verwendung von Benzol/Äthylacetat (3:1) gereinigt.
Das Eluat wird in Fraktionen von jeweils 10 ml aufgefangen, die eingeengt werden. Jene Fraktionen, die
eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergeben, werden vereinigt und zu 0,10 g 7-Phenyl-acetamido-3-chlor-S-methyl-cepham^-carbonsäure-methylester
aufgearbeitet (Ausbeute 13 Prozent). Die NMR- und IR-Spektren
stützen die angenommene Struktur:
NMR(CDCl3):
0 = 1,66 ppm(s3,3-CH3)
2,72,3,61 (ABq 2, J = 14,5 Hz, 2- H)
3,65(s 2, Benzyl-CH2-)
3,79(s3,Ester-CH3)
4,72 (si, 4-H)
5,27(dl, J = 4,5 Hz,6-H)
5,63 (dd I1J =4,5,9 Hz, 7-H)
6,79 (d I, J = 9 Hz, Amido - N H)
7,45 (s 5, Phenyl)
IR(FiIm):
1775 (Lactam) 1740 (Ester)
1660,1527 (Amid)
1660,1527 (Amid)
Beispiel 10
30 ml Dioxan werden mit 0,73 g (0,002 Mol) Penicillin-G-sulfoxid-methylester und 0,78 g Zinn(I I)-Jodid-monohydrat
versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, hierauf abgekühlt und filtriert.
Der beim Einengen des Filtrats untei vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie
gemäß Beispiel 9 gereinigt. Die eine positive Beilstein-Kupferdrahtprobe ergebenden Fraktionen
werden vereinigt; sie ergeben 0,09 g 7-Phenylacetamido-S-jod-S-methylcepham^-carbonsäuremethylester
als hellbraunes öl. Die NMR-Spektren stützen die angenommene Struktur:
als hellbraunes öl. Die NMR-Spektren stützen die angenommene Struktur:
NMR(CDCl3):
<5 = 2,14ppm(s3,3-CH3)
2,66,3,04(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)
3,78(s3,Ester-CH3)
3,69(s2,Benzyl-CH2-)
4,82 (si, 4-H)
5,27(dl,J=4,5Hz,6-H)
5,59 (dd I1J =4,5,9,5 Hz, 7 -H)
6,84(dl,J =9,5 Hz,Amido-NH)
7,41 (s 5, Phenyl)
2,66,3,04(ABq 2, J = 15 Hz, 2-H)
3,78(s3,Ester-CH3)
3,69(s2,Benzyl-CH2-)
4,82 (si, 4-H)
5,27(dl,J=4,5Hz,6-H)
5,59 (dd I1J =4,5,9,5 Hz, 7 -H)
6,84(dl,J =9,5 Hz,Amido-NH)
7,41 (s 5, Phenyl)
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamido-3-halogen-3-methyl-cepham-4-carbonsäureestern der allgemeinen Formel Iin der R1 eine Benzyl- oder Phenoxymethylgruppe bedeutet, R2 eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und X ein Halogenatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Penicillinsulfoxidester der allgemeinen Formel III
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Publications (3)
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Family
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