DE1906194C3 - 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1906194C3
DE1906194C3 DE19691906194 DE1906194A DE1906194C3 DE 1906194 C3 DE1906194 C3 DE 1906194C3 DE 19691906194 DE19691906194 DE 19691906194 DE 1906194 A DE1906194 A DE 1906194A DE 1906194 C3 DE1906194 C3 DE 1906194C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
cephem
bromomethyl
cephalosporin
carboxylate
phenoxyacetamido
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19691906194
Other languages
English (en)
Other versions
DE1906194A1 (en
DE1906194B2 (de
Inventor
Earle Marvin Van Heyningen
John Alan Webber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of DE1906194A1 publication Critical patent/DE1906194A1/de
Publication of DE1906194B2 publication Critical patent/DE1906194B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1906194C3 publication Critical patent/DE1906194C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
    • F24D—DOMESTIC- OR SPACE-HEATING SYSTEMS, e.g. CENTRAL HEATING SYSTEMS; DOMESTIC HOT-WATER SUPPLY SYSTEMS; ELEMENTS OR COMPONENTS THEREFOR
    • F24D3/00—Hot-water central heating systems
    • F24D3/10—Feed-line arrangements, e.g. providing for heat-accumulator tanks, expansion tanks ; Hydraulic components of a central heating system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Combustion & Propulsion (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

O=C N C—CH-, — Br
CH
COOR1
worin
R eine Butoxycarbonyl-, Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl- oder Phenylmercaptoacetylgruppe bedeutet und
R1 für einen tert.-Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Trimethylsiiyl- oder Benzhydrylgruppe steht.
2. tert.-Butyl^-phenoxyacetamido-S-brommethyl-42-cephem-4-carboxylat.
3. 4-Melhoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-42-cephem-4-carboxyIat.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-Brommethyl-42-cephalosporinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel II
R —NH-CH-CH CH
I I Il
O=C N C-CH3
CH
COOR1
worin R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit N-Bromsuccinimid in einem inerten, praktisch wasserfreien, organischen flüssigen Verdünnungsmittel bei Temperaturen von 40 bis 100° C umsetzt.
Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.
Aus US 32 75 636 ist bereits ein Verfahren bekannt, durch das sich natürliche Penicilline über ihre Sulfoxidester durch Ringerweiterung in antibiotisch wirksame 7-AcyIamido-3-desacetoxycephalosporine überführen lassen. Zur Verbesserung der Eigenschaften und Erweiterung des Anwendungsgebietes dieser halbsynthetischen Cephalosporine wurde ihre in Stellung 3 vorhandene 3-Methylgruppe auch bereits in eine Gruppe umgewandelt, die dem jeweils erhaltenen /4'-Cephalosporine verbesserte antibiotische Aktivität gegen einen oder mehrere grampositive oder gramnegative Mikroorganismen verleiht. Es ist dabei bisher jedoch nicht gelungen, ein 43-Desacetoxycephalosporin in merklicher Ausbeute direkt in ein ^^Cephalosporin mit einer funktionellen 3-Methylgruppe überzuführen. Es besteht daher Bedarf an einem in guter Ausbeute verlaufenden weiteren Verfahren zur Herstellung der von Natur aus aktiveren ^-Cephalosporine mit funktioneller 3-Methylgruppe, die bisher nur aus durch Fermentation erhaltenem Cephalosporin C und der daraus erzeugten 7-Aminocephalosphoransäure (7-ACA) erhalten werden konnten.
Gemäß dem auf Seite 16 der BE 6 84 288 angegebenen Reaktionsschema sollte sich die in Stellung 3 eines 3-Cephems vorhandene Methylgruppe mittels N-Bromsuccinimid unter Belichtung und/oder in Gegenwart eines Peroxids bromieren lassen. Neben dem lediglich formelmäßig gezeigten Ablauf einer derartigen Reaktion finden sich dazu jedoch keine weiteren Angaben, die zeigen wurden, daß diese Umsetzung unter Erzielung der gewünschten Bromierung auch tatsächlich durchgeführt wurde. Diesem theoretisch angedeuteten Verlauf einer solchen Umsetzung wird in dem Buch »Cephalosporins and Penicillins« von E. H. Flynn, Academic Press (1972) auf Seite 167 zudem durch die Feststellung widersprochen, daß die Bromierung einer 3-Cephemverbindung zu keiner Bromierung der 3-Methylgruppe, sondern zu einem Einbau eines Bromatoms in den Dihydrothiazinring führt Es ist daher als überraschend anzusehen, wenn die vorliegende Bromierung von 2-Cephemverbindungen wesentlich besser verläuft als die versuchte — und zudem für unmöglich gehaltene — Bromierung der 3-Methylgruppe von 3-Cephemen.
In J. Med. Chem. 14 (1971) wird auf Seite 113, linke Spalte im dritten Absatz angegeben, daß sich entsprechende 3-Brommethyl-2-cepheme nach Lösen in Methanol nahezu augenblicklich in 3-Methoxymethyl-2-cepheme umwandeln. Die vorliegenden an der in Stellung 3 befindlichen Methylgruppe bromierten 2-Cephemzwischenprodukte lassen sich daher ohne weiteres in Verbindungen überführen, die in Stellung 3 eine Methylgruppe aufweisen, welche durch Reste substituiert ist, die eine besonders gute antibiotische Wirksamkeit der daraus herstellbaren 3-Cepheme ergeben. In dem bereits oben erwähnten Buch »Cephalosporins and Penicillins« werden auf Seite 548 Daten über die antibiotische Wirksamkeit einiger typischer bekannter Cephalosporine gegenüber Staphylococcus aureus angeführt. Vergleicht man diese Daten mit den aus J. Med. Chem., 14 (1971), Seiten 113 bis 116, hervorgehenden biologischen Wirkungen entsprechender neuer 3-Cepheme mit in Stellung 3 vorhandener funktionalisierter Methylgruppe, die aus den vorliegenden 3-Brommethylzwischenprodukten hergestellt werden, dann zeigt sich, daß letztere wesentlich besser antibiotisch wirksam sind als erstere. F.ine besonders ausgeprägte Wirkung zeigt hierbei die 7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-methoxymethylO-cepheirM-carbonsäure.
Nachdem die direkte Herstellung von antibiotisch wirksamen zP-Cephalosporinen mit funktioneller 3-Methylgruppe über die entsprechenden zP-Desacetoxycephalosporine wie oben erwähnt nicht in der
bo gewünschten Weise verläuft, hat sich die Erfindung zur Aufgabe gestellt, nach einem neuen Verfahren zu suchen, über welches sich die verschiedenen biologisch wirksamen ^'-Cephalosporine mit funktioneller 3-Methylgruppe in einfacher Weise und in entsprechend hoher Ausbeute bilden lassen, und diese Aufgabe wird nun durch die zu diesem Zweck als Zwischenprodukte einzusetzenden neuen 3-Brommethyl-42-cephalosporine der in den Ansprüchen näher bezeichneten Art und
durch das darin zu ihrer Herstellung angegebene Verfahren erfindungsgemäß gelöst
Bisher gelang es nicht, die allylische 3-Methylgruppe von 43-DesacetoxycephaIosporanatester zu bromieren. Die erfolgreiche Bromierung der ,d—Desacetoxycephalosporanatester durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen ist daher überraschend.
Die erfindungsgemäßen 3-Brommethyl-i42-cephalosporine können in dem Fachmann geläufiger Weise in entsprechende neue oder bekannte Cephalosporinantibiotica überführt werden, indem man beispielsweise das an der 3-Brommethylgruppe vorhandene Bromatom unter Einführung einer antibiotisch wirksamen Gruppe durch Umsetzung mit einer nucleophilen Substanz verdrängt, beispielsweise die entsprechenden 43-Cephalosporine in die jeweiligen ^-Cephalosporine überführt, beispielsweise die an der Aminogruppe in Stellung 7 vorhandene jeweilige Gruppe abspaltet und durch Reacylierung durch eine andere und gegebenenfalls biologisch besonders wirksame Gruppe ersetzt oder beispielsweise die in Stellung 4 vorhandene Carboxylschutzgruppe abspaltet und die hierdurch erhaltene freie Säure in ein Salz überführt oder erneut durch andere Gruppen verestert Bei allen hierzu zu ergreifenden Maßnahmen handelt es sich um an sich bekannte Verfahren, so daß hierauf nicht näher eingegangen zu werden braucht. Der Vollständigkeit halber werden im folgenden jedoch trotzdem einige Methoden beschrieben, über die sich die erfindungsgemäßen 3-Brommethyl-/d2-cephalosporine in antibiotische besonders wirksame andere Cephalosporine überführen lassen.
Der erste Schritt bei der Weiterverarbeitung der erfind"ungsgemäßen 3-Brommethylcephalosporine besteht normalerweise in einer üblichen Substitution des Bromatoms durch die verschiedensten nucleophilen Reagenzien, deren Auswahl in erster Linie auf die Einführung einer Gruppe abgestellt ist, welche dem schließlich gewünschten Cephalosporin eine besondere antibiotische Wirksamkeit verleiht. Solche Gruppen sind dem Fachmann bekannt. Zur Vereinfachung werden die hiernach jeweils erhältlichen Verbindungen im folgenden als ,d2-7-Acylamido-3-(nucleophil-methyl)-cephalosporinester bezeichnet.
Die obigen ,d^-Acylarpido-S-inucleophil-methylJ-cephalosporinester können dann beispielsweise durch Erwärmen in einem schwach basischen Medium zum Teil in die entsprechenden /43-7-Acylamido-3-nucleophil-methyl-sulfidester überführt werden, wobei die ^-Doppelbindung in die 43-Stellung verschoben wird, so daß eine Gleichgewichtsmischung des 42-Produktes und des ZP^-Acylamido-S-inucleophil-methylJ-cephalosporinesters entsteht, die sich leicht durch Entfernung der Estergruppe nach bekannten Methoden in eine antibiotisch aktive Substanz überführen läßt. Vorzugsweise werden die 7-AcyIamido-3-(nucleophil-methyl)-3-cephem-4-carboxylester jedoch durch ein chemisches Verfahren in die entsprechenden Zl3-Ester überführt. Dieses Verfahren bezieht in (1) der Oxydation des 42-Sulfidesters zu dem entsprechenden Δ '-Sulfoxidester mit einer Persäure, (2) der Reduktion des 43-Sulfoxidesters mit einem Reduktionsmittel wie Natriumbisulfid oder Natriumdithionit in Gegenwart eines Aktivators, zum Beispiel von Acetylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel als Verdünnungsmittel, zum Beispiel Essigsäure oder Dimethylformamid, zu dem Zl3-Sulfid· ester und (3) gegebenenfalls der Esterspaltung des 43-Sulfidesters zu der antibiotisch aktiven il3-Sulfidsäure. Gewünschtenfalls können Mischungen aus dem aktiven 43-Cephalosporinsäureantibioticum und inaktive zä~Cephalosporinsäure und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon in Form eiiier solchen Mischung für bestimmte Zwecke verwendet werden, zum Beispiel als Antibioticum zur örtlichen Anwendung für offene Wunden in der Veterinärmedizin. In solchen Fällen kann die Mischung auf die Wunde gestäubt oder als Salbe zubereitet und in dieser Form angewandt werden, um die Entwicklung verschiedener grampositiver oder gramnegativer Mikroorganismen zu inhibieren.
Die in obiger Weise erhältlichen 42-3-(NucIeophilmethyl)-sulfidester mit geschützter 7-Aminogruppe eignen sich als Ausgangsstoffe zur Herstellung von 43-Cephalosporinantibiotica mit jeder gewünschten 7-Acylamidogruppe, die bekanntermaßen zur antibiotischen Aktivität vcn Cephalosporin beiträgt Diese Produkte werden (1) durch Entfernung der 7-Schutzgruppe in den 42-7-Amino-3-(nucIeophil-methyl)-sulfidester überführt, der (2) gegebenenfalls acyliert werden kann, zum Beispiel mit Thiophen-2-essigsäure, deren Säurechlorid oder gemischtem Anhydrid, wodurch der entsprechende 42-7-(Thienylacetamido)-3-(nucleophilmethyl)-cephalosporinester entsteht, der (3) durch ein Oxydations-Reduktions-Verfahren der oben bereits beschriebenen Art zu dem entsprechenden 43-7-(Thi-
enylacetamidoJ-S-Cnucleophil-methylJ-cephalosporinester üomerisiert und (4) durch Esterspaltung, zum Beispiel durch Behandlung mit Trifluoressigsäure oder mit Zink in Ameisensäure oder Essigsäure, in das aktive Cephalosporinantibioticum überführt werden kann.
Wahlweise kann der /d2-Cephalosporinester auch zunächst in einen 43-Ester überführt, zu einem 43-7-Amino-3-(nucleophil-methyl)-cephalosporinester gespalten, N-acyliert und durch abschließende Esterspaltung in ein ^-Cephalosporin überführt werden. Ein Beispiel für eine hierdurch herstellbare Verbindung ist das bekannte Antibioticum Cefalothin, das zur Zeit nur mit Hilfe von durch Fermentation hergestelltem Cephalosporin C und daraus erzeugter 7-ACA erhältlich ist.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten ^-Desacetoxycephalosporinester können aus zahlreichen Penicillinen oder Cephalosporinen nach bekannten Verfahren erhalten werden. Sie werden beispielsweise durch Basenbehandlung der entsprechenden 3-MethyM3-cephem-4-carboxylatester erhalten, wie es beispielsweise 'n Beispiel 4 der USA-Patentanschrift 32 75 626 beschrieben ist. Sie können ferner erhalten werden durch Hydrieren eines aus Cephalosporin C erhaltenen Cephalosporinesters zu dem entsprechenden 43-Desacetoxycephalosporinester und anschließende Umsetzung des 43-Desacetoxycephalosporinesters mit einer Base, zum Beispiel Pyridin, in der Kälte (0 bis 10°C) zur Isomerisierung der Δ ^Doppelbindung zur Δ2- Doppelbindung.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht, wie bereits angegeben, in einer Umsetzung eines 42-Desacetoxycephalosporins der genannten allgemeinen Formel II mit N-Bromsuccinimid in einem organischen flüssigen Medium unter Vermischen oder Rühren des Reaktionsgemisches bis zur Bildung des gewünschten 3-Brommethylprodukts. Zur Erhöhung der Ausbeute wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Azobisisobutyronitril als Katalysator oder Initiator vorgenommen, es kann aber auch ohne Katalysator gearbeitet werden. Die Umsetzung verläuft in der Wärme schneller und aus diesem Grund wird sie in einem
Temperaturbereich von 40 bis 1000C durchgeführt Die Temperatur soll unter dem Zersetzungspunkt der Ausgangsstoffe und Produkte gehalten werden. Ebenso haben zu niedrige Temperaturen zur Folge, daß die Umsetzung für ein wirksames Arbeiten zu langsam abläuft Das N-Bromsuccinimid ist gewöhnlich in wenigstens stöchiometrischen Mengen, bezogen auf den 42-Desacetoxycephalosphoransäureester, vorhanden, da letzterer schwerer zugänglich ist Die angewandte Menge an Azobisisobutyronitril oder einem anderen Initiator ist nicht kritisch. Zu organischen flüssigen Verdünnungsmitteln für die Reaktionsmischung gehören beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder dessen Gemische mit Chloroform, Tetrachloräthan, Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Xylol und Heptan.
Zu Beispielen für erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören:
-t-Methoxybenzyl-Z-phenoxyacef-imido-
3-brommethyl-42-cephem-4-carboxylat,
4-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-brom-
Umethyl-42-cephem-4-carboxyIat,
Benzhydryl-7-phenylmercaptoacetamido-
3-brommethyl-42-cephem-4-carboxylat,
tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-
3-brommethyl-42-cephem-4-carboxylat,
p-Nitrobenzyl-Z-phenylacetamido-S-brom-
methyl-Zl2-cephem-4-carboxylat.
Wenn die Bromierung beendet ist, krnn der 42-3-Brommethylcephalosporinester entweder aus der Reaktionsmischung isoliert oder in der gleichen Reaktionsmischung direkt mit dem jeweiligen nucleophilen Reagens umgesetzt werden, wodurch das Bromatom an der 3-Methylgruppe durch das nucleophi-Ie Agens verdrängt wird. Der 42-3-Brommethylcephalosporinester wird hierzu in dem organischen Medium mit dem gewählten nucleophilen Reagens vermengt oder vermischt, Dis das Bromatom durch die nucleophile Gruppe ersetzt ist. Bei einigen nucleophilen Reagenzien soll die Mischung erwärmt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Umsetzung wird unterstützt, wenn man die Mischung in einem niedrig siedenden Lösungsmittel (zum Beispiel unter 1000C), wie Aceton, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Heptan, unter Rückfluß hält. Je nach der Art des verwendeten nucleophilen Reagens kann das Bromid in einem Nebenprodukt oder als Salz eines quaternären Stickstoffatoms in der Cephalosporinverbindung auftreten. Die Produkte können Öle oder kristalline Feststoffe sein. Das Produkt kann durch Waschen mit nichtlösenden Mitteln oder durch chromatographische Verfahren gereinigt werden. Alternativ kann das Produkt in der rohen Reak'-ionsmischung sjnmittelbar mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie m-Chlorperbenzoesäure, zu dem 43-Cephalosporinsulfoxidester umgesetzt und dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumbisulfid oder Natriumdithionit, beispielsweise in Mischung mit Acetylchlorid und Dimethylformamid, zu dem entsprechenden Cephalosporinester mit fur'·.;·,, . :!er 43-Gruppe reduziert werden. Einige der hierdurch erhaltenen 43-Cephalosporinester, können als solche zur antibiotischen Therapie zur Bekämpfung von Bakterien-Infektionen verwendet werden. Für die meisten Anwendungszwekke ist es jedoch bevorzugt, die schützende Estergruppe durch bekannte Maßnahmen zu entfernen, um die ,d3-Cephalosporinester oder das Zwitterionderivat zu erhalten. Die erhaltene Cephalosporansäure oder ihr Zwitterion kann als solche verwendet oder in pharmazeutisch annehmbare Salze übergeführt werden, zum Beispiel in Alkalimetailsalze (wie das Natrium-5 oder Kaliumsalz) oder in lösliche oder unlösliche Aminsalze, je nachdem, welche Art der Behandlung mit dem Salz durchgeführt werden soll. Unlösliche Salze mit l,4-Bis-(aminomethyl)-cyclohexan sind zur Verarbeitung von Cephalosporinantibiotica als Depotmittel
ίο geeignet, bei denen Cephalosporinantibiotica langsam an das Blut abgegeben werden. In solcher Form wird das Cephalosporin gewöhnlich durch intramuskuläre Injektion in Dosen von 0,5 bis 1 g verabreicht Wasserlösliche Salze der Cephalosporinantibiotica, wie die Natrium-, Monoäthanol- oder Diäthanolamincephalosporinsalze, können parenteral zur Erzielung einer Gesamttagesdosis von etwa 1 bis 6 g des aktiven Cephalosporinantibioticums pro Tag an einen Patienten mit etwa 70 kg Körpergewicht verabreicht werden. Als nucleophile Reagenzien zur Verdrängung des Broms aus der 3-Brommethylgruppe können beliebige Verbindungen oder Substanzen verwendet werden, die eine negativ geladene Gruppe oder ein neutrales Molekül mit einem freien Elektronenpaar (zum Beispiel Pyridin) liefern, welche sich in einer nucleophilen Substitutionsreaktion mit der 3-Brommethylgruppe umsetzen. Bevorzugt werden hierzu solche Reagenzien, die direkt besonders wirksame Antibiotica ergeben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele weiter erläutert
Beispiel 1
a) Herstellung von delta-2-Säure
3,63 g (0,01 Mol) Melhyl-7-(phenoxyacetamido)-3-methyl-43-cephem-4-carboxylat (aus Desacetoxyceph V und Diazomethan hergestellt), werden in einem Eiswasserbad gekühlt. Nach Zugabe von 1 Äquivalent 1 n-NaOH-Lösung wird die Mischung in der Kälte 5 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ecm Wasser und 100 ecm Äthylacetat wird die Mischung gekühlt und mit 20%iger HCl auf pH 2,5 angesäuert. Das Äthylacetat wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird einmal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, abgekühlt und mit Wasser versetzt, und der pH wird mit festem NaHCO3 auf 8,2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgezogen, einmal mit Äthylacetat gewaschen, dann abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und auf pH 2,5 angesäuert.
Das Äthylacetat wird entfernt, und die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zu einem schaumigen Produkt eingedampft.
Das schaumige Produkt wird in Äthylacetat gelöst und daraus zu 1,6 g (45%) 7-(Phenoxyaeetamido)-3-methyM2-cephem-4-carbonsäure vom F 180-183° (Zers.) umkristallisiert.
b) Veresterung von
delta-2-Desacetoxycephalosphoransäure
p-Methoxybenzyl-S-methyl^-phenoxyacetamido-zl2-cephem-4-carboxylat
Eine Suspension von 1,75 g (0,005 Mol) 7-Phenoxyacetamido-S-methyl-^-cephem^-carbonsäure und 700 mg (0,005 Mol) p-Methoxybenzylalkohol in 20 ecm
Methylenchlorid wird Unter Rühren mit einer Lösung von 1,23 g (5% Überschuß) DMF-Dineopentylacetal in Methylenchlorid als Kondensationsmittel versetzt Die Auflösung ist in wenigen Minuten beendet Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt Nach Entfernung des Lösungsmittels wird Benzol zugegeben. Nach Erwärmen, um Auflösung zu erzielen, wird die Mischung bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach Entfernung eines kristallinen Nebenproduktes wird die Benzolmutterlauge verdünnt, dreimal mit Bicarbonatlösung und zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus CCm wird Meihoxybenzyi-7-phenoxyacetamido-3-methyl-/42-cephem-4-carboxylat erhalten.
Erste Fraktion 1,15 g, F. 108-112°;
zweite Fraktion 0,16 g, F. 107 -11Γ;
Ausbeute 55%.
5,15 [s, 2H, —O—C-CH2
3,8 (s, 3H5-OCH3),
5,25 (d, 1 H, Q-H),
5,7 (q, 1 H, C7-H),
7,68 (d, 1 H, Amid NH),
4,55 (s, 2H, — O— CH2-C\
OJ
6,8—7,48 (breites m, 9H, aromatisches H).
Weitere Umsetzung der bromierten 3-Methylgruppe
«^Umsetzung mit Methanol
Der in obiger Weise erhaltene .d^AlIylbromidester wird in 100 ecm absolutem Methanol gelöst, das 2 Moläquivalente, Ν,Ν-Diäthylanilin zur Absorption des als Nebenprodukt gebildeten Bromwasserstoffs enthält Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt um vollständige Umsetzung zu gewährleisten, und dann zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, zweimal mit kalter 5%iger Salzsäureiösung, Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getroclcnet, filtriert und zu 970 mg eines braunen Öls
c) Bromierung der 3-Methylgruppe
1,17 g Methoxybenzyl-S-methyl^-phenoxyacetamido-^cephem^-carboxylat werden in Gegenwart von Azobisisobutyronitril rnit N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff zu Methoxybenzyl-3-brommethyl-7-phenoxyacetamido-jd2-cephem-4-carboxylat umgesetzt
NMR-Spektrum (CDCl3):
Signale bei 6,45 (d, 1H, C2-H),
4,55 (s, 2 H, alpha-CH2),
5,3 (s, 1 H, C4-H),
eingedampft Dieses braune öl wird an einer Säule mit' 15% Wasser enthaltendem Kieselsäuregel unter Verwendung einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat zum Eluieren chromatographiert Mit einer Benzollösung, die etwa 4% Äthylacetat enthält werden etwa 15% nichtumgesetzte Desacetoxyausgangsverbindung eluiert Durch eine Benzollösung, die etwa 8% Äthylacetat enthält, wird der MethoxybenzyI-3-meth-
oxymethyl-7-phenoxyacetamido-42-cephem-4-carboxylester vom F. 116-118 (aus Methanol) in 40% Ausbeute eluiert Die Struktur wird durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse bestätigt
R )SiiIfnviHhilrfiintr
Eine gekühlte Lösung von 215 mg Methoxybenzyl-3-methoxy-methyl-7-phenoxyacetamido-i42-cephem-4-carboxylat in 5 ecm Chloroform wird mit einer Lösung von 85 mg m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 88%) in Chloroform versetzt Die Mischung wird unter Rühren langsam innerhalb 1 Stunde erwärmt Das Chloroform wird mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft Der feste Rückstand wird aus Methylenchlorid enthaltendem Benzol zu 82 mg Meth-
oxybenzyI-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-43-cephem-4-carboxyIat-l-oxid vom F. 183 bis 185° C umkristallisiert dessen Elementaranalyse befriedigende Werte ergibt
Weitere Versuche haben gezeigt daß hydroxylhaltige Lösungsmittel, zum Beispiel Isopropanol oder tert-Butanol, bei dieser Umsetzung bessere Ausbeute als Chloroform liefern.
^Reduktion des Sulfoxids
Eine Lösung von 1,028 g (0,002) Methoxybenzyl-3-methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-43-cephem-4-carboxylat-l-oxid in 75 ecm trockenem Dimethylformamid wird mit 15 ecm Acetylchlorid und dann mit 6 g Natriumdithionit (Na2S2O4) versetzt Nach 4 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur wird die erhaltene Mischung abgekühlt und mit Benzol und wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt Nach beendeter Zersetzung des überschüssigen Acetylchlorids wird Wasser zugegeben, und die Mischung wird zweimal mit Benzol extrahiert Die Benzolextrakte werden vereinigt mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und zu 132 g rohem dunkelbraunem halbfestem Methoxyben-
zyl-S-meihöxyirieihyl^-phenoxyaceiamido-id-'-cephem-4-carboxylat eingedampft
- Der rohe 43-Cephalosj)orinester wird durch Säulenchromatographie gereüiigt und aus einer Säule mit 15% Wasser enthaltendem Kieselsäuregel unter Verwendung von 5% Äthylacetat enthaltendem Benzol eluiert Nach Umkristallisieren aus Äthyläther werden 300 mg Methoxybenzyl-S-methoxymethyl^-phenoxyacetamido-2l3-cephem-4-carboxylat vom F.
116—117,5° C erhalten. Die angenommene Struktur wird durch das NMR-Spektrum und die Elementaranalyse bestätigt
δ Esterspaltung
Eine Lösung von 174 mg Methoxybenzyl-3-methoxymethyl^-phenoxyacetamido-^-cephem-^carboxylat und 119 mg Anisol in 25 ecm trockenem Benzol wird mit 1,25 ecm Trifluoressigsäure versetzt Nach 2 Stunden
langem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Äthylacetatmischung dreimal mit wäßriger Natriumbicarbonatiösung extrahiert Die wäßrigen Bicarbonatextrakte werden abgekühlt, mit Äthylacetat überschichtet und auf pH 2,8 angesäuert Nach Eindampfen der Äthylacetatschicht werden 140 mg einer schaumigen Substanz erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äther 86 mg 3-Methoxymethyl-7-phenoxyacetamido-/il3-cephem-4-carbonsäure vom F. 135—137°C liefert Auf einem Bioautogramm ihres Papierchromatogramms ergibt diese Säure eine antibiotisch aktive Zone. Der Fleck dieses Derivats bewegt sich etwas langsamer als der von Desacetoxyceph V.
Beispiel 2
tert-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-brommethyl-/J2-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 8,08 g (20 mMol) tert-Butyl-7-(phenoxyacetamidoJ-S-methyl-^-cephem^-carboxylat, 5,0 g N-Bromsuccinimid und 50 mg Azobisisobutyronitril in 800 ml Tetrachlorkohlenstoff wird in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gehalten, bis ein negativer Stärkejodidtest erhalten wird (5 Stunden). Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das Succinimid wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 11,8 g Rohprodukt erhalten werden. Im NMR-Spektrum läßt sich nur das tert-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-2l2-cephem-4-carboxylat nachweisen, das mit Spuren Succinimid verunreinigt ist (Ausbeute über 90%).
NMR-Spektrum (CDCl3):
Signale bei 1,5 (s, 9H, t—Bu-H),
4,2 (q, 2 H, aIpha-CH2),
O\
4,55 \s, 2H, — O— CH2-C j
5,2(s, IH, C4-H),
5,33 (d, 1 H, Q-H),
5.7 (q, 1 H, C7-H),
6,5 (s, 1 H, C2-H),
7.08 (m, 5 H, aromatisches H)
Anwendungsbeispiele
l.tert-Butyl^-phenoxyacetamido-S-isopropoxymethyl-zl2-cephem-4-carboxylat
Eine Lösung von 3,51 g 4-tert.-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-brommethyl-;d2-cephem-4-carboxylat in
100 ml Isopropanol wird auf einem Dampfbad 20 Minuten auf etwa 70° C erwärmt Das überschüssige
ίο Isopropanol wird unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand wird in Benzol gelöst, mit wäßriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Als Produkt werden 232 g rohes tert-Butyl^-phenoxyacetamido-S-isopropoxymethyl-2l2-cephem-4-carboxylat erhalten. Die Struktur wird durch Spektralanalyse bestätigt.
Ztert-Butyl-7-(phenoxyacetamido)-3-hydroxymethyI-22-cephem-4-carboxylat
7,68 (d, 1 H, Amid NH).
tert-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-i42-cephem-4-carboxylat, das aus 20 mMol tert-Butyl-7-phenoxyacetamido-S-methyl-zP-cephemcarboxylatiwie oben hergestellt) erhalten wurde, wird in 200 ml Benzol und 200 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 5 ml Wasser versetzt Die Reaktionsmischung wird bei 25° 20 Stunden gerührt und dann in 1000 ml Wasser gegossen, das 20 g Natriumchlorid enthält Die Benzolschicht, die sich vom Wasser trennt wird viermal mit Wasser und zweimal mit wäßriger 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol werden 3,90 g (46%) Prismen vom F. 118 —120° C erhalten. Die angenommene Struktur wird durch spektroskopische Werte bestätigt Bei weiteren Versuchen mit dieser Reaktion wurde gefunden, daß mit einer Mischung aus Benzol und Dimethylsulfoxid im Volumenverhältnis 50:50 als Verdünnungsmittel für die Umsetzung dieser 7-Acylamido-3-brommethyl-2l2-cephem-4-carboxylester mit Wasser bessere Ausbeuten erzielt werden, es werden jedoch auch gute Ausbeuten mit Mischungen von Benzol mit 25 bis 75% Dimethylsulfoxid erhalten. Ferner zeigen Versuche, die durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wurden, daß Tetrahydrofuran, Acetonitril, Äthylacetat, Nitromethan, Aceton, Dioxan und Methylchlond anstelle von Benzol und Dimethylformamid und Hexamethylphosphoramid anstelle des Dimethylsulfoxids verwendet werden können.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.3-Brommethyl-.d2-cephalosporme der allgemeinen Formel I
/
R —NH-CH-CH
CH
DE19691906194 1968-02-07 1969-02-07 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1906194C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70352368A 1968-02-07 1968-02-07
US79088669A 1969-01-13 1969-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1906194A1 DE1906194A1 (en) 1969-09-25
DE1906194B2 DE1906194B2 (de) 1980-03-13
DE1906194C3 true DE1906194C3 (de) 1980-11-13

Family

ID=27107154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19691906194 Expired DE1906194C3 (de) 1968-02-07 1969-02-07 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1906194C3 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038275A (en) * 1976-04-19 1977-07-26 Eli Lilly And Company Process for preparation of 3-hydroxymethylcephems

Also Published As

Publication number Publication date
DE1906194A1 (en) 1969-09-25
DE1906194B2 (de) 1980-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69621649T2 (de) Verfahren zur herstellung von cefdinir
DE2706413C2 (de) Acyloxyethylester des Cefuroxims, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH615436A5 (en) Process for the preparation of the syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel 7-alpha-substituted 7-beta-acylaminoceph-3-em-4-carboxylic acids
DE2110387C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen
DE60020869T2 (de) Ein verfahren zur herstellung von hochreinem cefpodoxim-proxetil
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
DE1670600A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit
DE2431484C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern
DE2808393A1 (de) Oxazolinoazetidinylbuttersaeure- derivate
DE1906194C3 (de) 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2535855C2 (de)
DE2429166A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins
DE2412598C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycephalosporinen bzw. 6-Alkoxypenicillinen
DE1804983A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansaeurederivaten
EP0553792B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2519742A1 (de) Cephalosporinester
DE2700348A1 (de) Neue antibiotika, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3541095A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
AT306237B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Aminoacylamino-penam- und 7-Aminoacylamino-cephemverbindungen
DE2706360A1 (de) Cephalosporinantibiotika, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
DE2264753C3 (de) Penicillansäureverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2429184A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen
AT367062B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 7alphamethoxy-cephalosporansaeurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)