DE2808393A1

DE2808393A1 - Oxazolinoazetidinylbuttersaeure- derivate

Info

Publication number: DE2808393A1
Application number: DE19782808393
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Ikuo Kikkawa; Wataru Nagata; Teruji Tsuji; Shoichiro Uyeo; Mitsuru Yoshioka
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-02-27
Publication date: 1978-08-31
Anticipated expiration: 1998-02-28
Also published as: US4183855A; BE864321A; FR2381776B1; CA1111854A; NL7802097A; IE780399L; DE2808393C2; IL54127A0; JPS53105491A; GB1557553A; FR2381776A1; SE7802149L; CH640857A5; IE46419B1

Description

1-Dethia-1-oxacephalosporine der allgemeinen Formel V

(V)

in der A eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, E ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest und COB eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe bedeutet, sind antibakteriell wirkende Verbindungen mit breitem Wirkungsspektrum. Besondere Wirksamkeit zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A eine Acylaminogruppe, B eine Methoxygruppe, X einen Thio-heteroaromatischen Rest und COB die Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze; vgl. Christensen, J. Am. Chem. Soc., Bd. 96 (1974), S. 7582.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen bekannt, die jedoch unweigerlich zur Entstehung von ungewünschten Isomeren in 4-Stellung des Azetidinonrings führen. Die Ausbeuten an gewünschten Zwi- schenprodukten übersteigen deshalb bei den bekannten Verfahren gewöhnlich nicht 50%.

Aus der JA-OS 51-149 295 ist beispielsweise folgender Syntheseweg bekannt:

In der JA-OS 51-41 385 und in Canadian Journal of Chemistry Bd. 52 (1974), S. 3996 ist folgende Umsetzung beschrieben:

Schließlich ist aus der JA-OS 49-133 594 folgender Syntheseweg bekannt:

In den vorstehenden Reaktionsschemata haben A, COB und X die vorstehend angegebene Bedeutung, Ph bedeutet eine Phenylgruppe und R´ einen Aryl- oder Alkylrest.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oxazolinoazetidinylbuttersäure-Derivate zu schaffen. Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte in einem neuen Verfahren zur Herstellung von 1-Dethia-1-oxacephalosporinen dar. Das Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:

In vorstehendem Reaktionsschema haben die Reste R, COB, X, Y, Z und E die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung.

Das vorstehend beschriebene Verfahren verläuft befriedigend, da es zu einer stereospezifischen Einführung der Sauerstofffunktion in 4-Stellung des Azetidinonringes führt, vom gesamten Kohlenstoffgerüst des Penicillins ausgeht und kürzere Umsetzungsstufen aufweist, die leichter und mit höherer Ausbeute zu den gewünschten Produkten führen.

Nachstehend wird die Bedeutung der Reste R, COB, X, Y und Z in der allgemeinen Formel I im einzelnen erläutert.

1. Der Rest R

Der Rest R stellt einen einwertigen Rest dar, der nach der Entfernung der Carbonylgruppe aus dem Acylrest einer Carbonsäure oder Kohlensäure erhalten wird, d.h. einen Rest, der nach der Entfernung der Carbonylgruppe aus einem Acylrest der allgemeinen Formel RCO-verbleibt. Vorzugsweise enthält der Rest R 1 bis 15 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele für den Rest R sind das Wasserstoffatom, C[tief1-6]-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopentylmethylgruppe, C[tief7-15]-Aralkylreste, wie die Benzyl-, Phenethyl- oder Diphenylmethylgruppe, C[tief7-9]-Aryloxyalkylreste, wie die Phenoxymethyl-, Phenoxyethyl- oder Phenoxypropylgruppe, C[tief6-10]-Arylreste, wie die Phenyl- oder Naphtylgruppe, C[tief1-6]-Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Cycloprophylmethoxy- oder Cyclohexyloxygruppe, C[tief7-15]-Aralkoxyreste, wie die Benzyloxy- oder Phenethyloxygruppe, C[tief6-10]-Aryloxyreste, wie die Phenoxy- oder Naphtyloxygruppe, die Carbamoylgruppe und C[tief2-7]-Carbalkoxyreste. Die vorstehend aufgeführten Reste können weitere Substituenten tragen, beispielsweise Hydroxylgruppen, C[tief1-6]-Acyloxyreste, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy- oder Pentanoyloxygruppe, C[tief1-3]-Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe, C[tief7-9]Aralkoxyreste, wie die Benzyloxy-, Tolylmethoxy-, Xylylmethoxy-, Anisyloxy- oder Nitrobenzyloxygruppe oder einen Halogenbenzyloxyrest, C[tief6-8]-Aryloxyreste, wie die Phenoxy- oder Xylyloxygruppe, Oxo- oder Aminoreste, C[tief1-3]-Alkylaminoreste, wie die Methylamino- oder Dimethylaminogruppe, C[tief1-5]-Acylaminoreste, wie die Acetamido-, Propionamido- oder Valeramidogruppe, Nitrogruppen, C[tief1-3]-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, C[tief6-10]-Arylreste, wie die Phenyl- oder Xylylgruppe, gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppen, Cyangruppen oder Halogenatome. Die Reste können gegebenenfalls auch ungesättigt sein. Die Aryleinheiten der Reste können 5- oder 6-gliedrige carbocyclische oder heterocyclische aromatische Reste darstellen, beispielsweise eine Phenyl-, Naphthyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-,Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thia- diazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl-, Chinolyl-, Isochinolinyl- oder Benzothiazolylgruppe.

Spezielle Beispiele für den Rest R sind das Wasserstoffatom oder die Methyl-, Ethyl-, Probyl-, Isopropy-, Butyl-, Methoxy-, Methyl-, Carbethoxy-, Trichlorethoxycarbonyl-, Acetoxyethyl-, Chlorethyl-, Allyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Chlorbenzyl-, Aminobenzyl-, Acetamidobenzyl-, Brombenzyl-, Methoxybenzyl-, Ethoxybenzyl-, Methylendioxybenzyl-, Trimethoxybenzyl-, Dichlorbenzyl-, Hydroxybenzyl-, Phenethyl-, Chlorphenetyl-, Methylphenetyl-, Nitrophenethyl-, Methoxyphenethyl-, Diphenylmethyl-, alpha-Chlorbenzyl-, alpha-Brombenzyl-, Benzyloxybenzyl- oder Anisyloxybenzylgruppe, die in alpha-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene Carboxybenzyl-, Carboxy-p-anisyloxybenzyl-, Carboxy-p-diphenylmethoxybenzyl oder Carboxy-acetyloxybenzylgruppe, die Furylmehtyl-, Thienylmethyl-, Oxazolylmethyl-, Isoxazolylmethyl-, Thiazolylmethyl-, Thiadiazolylmethyl-, Pyrazolylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, alpha-Carbalkoxy-alpha-thienylmethyl-, Carbomethoxy-, Carbethoxy-, Benzyloxycarbonyl-, Carbamoyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyethyl-, Phenoxypropyl-, Phenoxybutyl-, Isoxazolyloxymethyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Hydroxyphenyl-, Acetoxyphenyl-, Methoxyphenyl-, tert.-Butyloxyphenyl-, Nitrophenyl-, Cyanphenyl-, Carbethoxyphenyl-, Aminophenyl-, Acetamidophenyl-, Methylaminophenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridyl-, tert.-Butoxy-, Cyclopropylmethoxy, Cyclopropylethoxy-, Cyclopentyloxy-, Methansulfonylethoxy-, Trichlorethoxy-, Phenacyloxy-, Benzyloxy-, Xylyloxy-, Diphenylmethoxy-, Phenoxy-, Tolyloxy-, Napthyloxy-, Pentachlorphenoxy-, Nitrobenzyloxy-, Pyridyloxy- und Benzothiazolyloxygruppe.

Der Rest der allgemeinen Formel RCO- kann nach Wunsch entfernt oder eingeführt werden. Seine Struktur kann in weitem Bereich variiert oder im Gesamtverlauf der Synthese leicht ausgetauscht werden. Der Rest wird in Hinblick auf die Stabililtät während der Umsetzung und Aufarbeitung ausgewählt.

2. Der Rest COB

Der Rest COB stellt eine mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe dar, die vorzugsweise bis zu 20 Kohlenstoffatome enthält und auf dem Gebiet der beta-Lactam-Antibiotika üblich und für die Reaktionsbedingungen der vorliegenden Erfindung geeignet ist. Als Schutzgruppe für die Carboxylgruppe COB eignen sich beispielsweise Ester, die einen C[tief1-5]-Alkylrest, wie eine Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl- oder Cyclopropylmethylgruppe, einen C[tief7-20]-Aralkylrest, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylgruppe, einen C[tief6-10]-Arylrest, wie eine Phenyl-, Indanyl- oder Naphtylgruppe oder einen metallorganischen Rest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Trimethylsilyl-, Ethoxydimethylsilyl- oder Trimethylstannylgruppe enthalten, Anide mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Dimethylamid, Dibutylamid, Diisopropylhydrazid, Alkalimetallsalze, wie das Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze, wie das Magnesium-, Calcium- oder Bariumsalz, das Aluminiumsalz, sowie Säureanhydride oder Säurehalogenide. Die Schutzgruppe kann außerdem Substituenten tragen, beispielsweise Halogenatome, Hydroxylgruppen, C[tief1-5]-Acyloxyreste, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy- oder Pentanoyloxygruppe, Oxogruppen, C[tief1-5]-Acylaminoreste, wie die Acetamido-, Propionamido- oder Valeramidogruppen, Nitrogruppen, C[tief1-3]-Alkylreste, wie die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, Carboxylgruppen, C[tief2-6]-Carbalkoxyreste, wie die Carbomethoxy, Carbethoxy-, Propoxycarbonyl- oder Butoxycarbonylgruppe, C[tief1-5]-Acylreste, wie die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Pentanoylgruppe oder Cyangruppen.

Spezielle Beispiele für den Rest COB sind gegebenenfalls substituierte Alkylester, wie der Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Cyclopropylmehtyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclopropylbutyl-, Monohydroxy-tert.-butyl-, Trichlorethyl-, Chlormethyl-, Cyanmethyl-, Methansulfonylethyl-, Acetylmethyl-, Diacetylmethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Benzoyloxymethyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Carbethoxymethyl-, Phenoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Phenylthiometyhl- Tetrahydropyranyl-, Phthalimidomethyl-, alpha, alpha-Dimethylpropargyl-, Ethoxycarbonyloxyethyl-, Methoxycarbonyloxypropyl- oder Allylester, Aralkylester, wie der Benzyl-, Phenethyl-, Tolylmethyl-, Dimethylbenzyl-, Nitrobenzyl-, halogensubstituierte Benzyl-, Methoxybenzyl-, Phthalidyl-, Anthranylmethyl-, p-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Methoxydiphenylmethyl-, Trityl-, Phenacyl-, Chlorphenacyl-, Bromphenacyl-, Nitrophenacyl- oder Methylphenacylester, aromatische Ester, wie der Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl, Nitrophenyl-, Methansulfonylphenyl- Chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Indanyl- oder Pyridylester, sowie metallorganische Ester, wie der Trimethylsilyl-, Dimethylmethyoxysilyl-, Methylendioxymethylsilyl- oder Trimethylstannylester, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Bariumsalz, das Aluminium- oder Acyloxycalciumsalz, Salze mit organischen Basen, wie das Triethylammonium- oder Dicyclohexylammoniumsalz, gemischte Anhydride mit Essigsäure oder einem C[tief1-5]-Alkyl-halbcarboxylat, sowie in einigen Fällen die Chloride und Bromide.

3. Der Rest X

Der nucleophile Rest X umfaßt alle möglichen Reste, die anstelle der Axetoxygruppe, die bei den Cephalosporansäurederivaten an die Methylengruppe in 3-Stellung gebunden ist, eingeführt werden kann. Der Rest enthält vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatome.

Spezielle Beispiele für den Rest X sind das Wasserstoffatom, Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, die Hydroxylgruppe, C[tief1-5]-Acyloxyreste, wie die Nitroxy-, schwefelhaltige Axyloxy-, Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Pentanoyloxy-, Trifluoracetoxy-, Trichloracetoxy-, beta-Hydroxypropionyloxy-, Halogenacetyloxy-, beta-Hydroxypropionyloxy-, Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Carbamoyloxy-, Methoxycarbonyloxy-, Aminopropionyloxy-, Sulfenyloxy-, Sulfonyloxy- und Sulfinyloxygruppe, C[tief1-6]-Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Hexyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy- oder Tetrahydropyranyloxygruppe, die Thiocarbamoylthiogruppe, C[tief1-5]-Alkylthioreste, wie die Methylthio-, Ethylthio- oder Penthylthiogruppe, C[tief6-10]-Arylthioreste, wie die Phenylthio-, Tolylthio-, Nitrophenylthio-, Naphthylthio-, Thienylthio-, Methyltetrazolylthio-, Methansulfonylethyltetrazolylthio-, Carboxyethyltetrazolylthio-, mit einer Schutzgruppe versehene Carboxyethyltetrazolylthio- oder Sulfonylethyltetrazolylthio-, die Methylaminoethyltetrazolylthio-, Dimethylaminoethyltetrazolylthio-, Morpholinoethlytetrazolylthio-, Thiadiazolylthio-, Methylthiadiazolylthio-, Carboxymethylthiadiazolylthio-, die mit einer Schutzgruppe versehene Carboxymethylthiadiazolylthio- oder Hydroxymethylthiadiazolylthio-, die Aminomehtylthiadiazolylthio-, Methylaminomethylthiadiazolylthio- oder Triazolylthiogruppe oder die C[tief1-3]-Alkyl-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydro-1,3,4-triazin-2-ylthioreste, C[tief1-6]-Alkylsulfinylreste, wie die Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Phenylsulfinyl- und 1-Methyl-5-tetrazolylsulfinylgruppe.

Vorzugsweise bedeutet der Rest X eine Leaving-Gruppe für eine nachfolgende Substitution, beispielsweise durch ein Halogenatom oder einen der vorstehend erwähnten Halogenalkanoyloxy- oder Sulfonyloxyreste. Anderenfalls kann X auch den Rest darstellen, der im antibakteriell wirksamen Endprodukt an die Mehtylengruppe in 3-Stellung des 1-Oxadethiacephemkerns gebunden ist, beispielsweise einen der erwähnten niederen Alkanoyloxy-

Carbamoyloxy- oder heteroaromatischen Thioreste, wie die Triazolylthio-, Thiadiazolylthio- oder Tetrazolylthiogruppe, die gegebenenfalls mit einem C[tief1-2]-Alkylrest sustituiert sein können.

4. Der Rest Y

Der Rest Y stellt ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest dar. Als nucleophile Reste kommen die vorstehend für den Rest X genannten Reste in Frage. Durch eine ein- oder mehrstufige Umsetzung kann der Rest Y durch eine Hydroxylgruppe oder in nahes Äquivalent ersetzt werden, die dann den Oxazolin-Sauerstoff in 4-Stellung des Azetidinonringes ersetzen, wobei das entsprechende 1-Dethia-1-oxacephalosporin-Derivat erhalten wird.

Spezielle Beispiele für den Rest Y sind die Hydroxylgruppe, Halogenatome, wie das Chlor-, Brom- oder Jodatom, Acyloxyreste, wie die Formyloxy-, Acetoxy-, Trifluoracetoxy-, Methansulfonyloxy-, Toluol-p-sulfonyloxy-, Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Carbamoyloxy- oder Methoxycarbonyloxygruppe, Alkoxyreste, wie die tert.-Butoxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Methoxymethoxy-, Acetoxymethoxy- oder Chlormethoxygruppe, Aralkoxyreste, wie die Benzyloxy-, p-Methoxybenzyloxy-, p-Nitrobenzyloxy- oder Trityloxygruppe, die Thiocarbamoylthiogruppe, Alkylthioreste, wie die Methylthio-, Ethylthio-, Butylthio- oder Isobutylthiogruppe, gegebenenfalls substituierte Phenylthiogruppen, sowie heteroaromatische Thioreste und die anderen vorstehend für X genannten Reste. Die genannten Halogenatome, Acyloxy-, Alkoxy- oder Aralkoxyreste können erforderlichenfalls nach dem Austausch gegen einen anderen nucleophilen Rest der Hydrolyse oder Hydrierung unterzogen werden, wobei die gewünschte Hydroxylgruppe erhalten wird. Die genannten Thioreste können zu den entsprechenden Sulfoxiden oxidiert, zum Sulfenyloxyrest umgelagert und danach zur Hydroxylgruppe hydrolysiert werden. Die Halogenatome könne mit einem Alkalinitrat zur Nitroxygruppe umgesetzt werden, die anschließend mit feuchtem Kieselgel zur gewünschten Hydroxylgruppe reagiert. Das Chlor- oder Bromatom kann beispielsweise durch Behandlung mit Natriumjodid gegen ein Jodatom ausgetauscht werden. Daneben existieren weitere bekannte Austauschreaktionen, die auf den Austausch des Restes Y gegen eine Hydroxlgruppe anwendbar sind. Y kann demnach im Hinblick auf den gewünschten Austausch gegen die Hydroxylgruppe eine große Zahl von Resten umfassen.

5. Die Leaving-Gruppe Z

Der Rest Z umfaßt in vorliegender Erfindung nicht nur die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Reste, sondern auch solche Reste, die sich leicht in austretende Rest umwandeln lassen.

Spezielle Beispiele für den Rest Z sind die Hydroxylgruppe, Acyloxy-, Alkoxy-, Arylthio-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Arylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxyreste, Halogenatome sowie andere leicht austretende Reste, die bei der Erläuterung des Restes X genannt wurden.

Die Reste Y und Z können zusammen einen Epoxy-, Alkylendioxy- oder Epithiorest darstellen.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Reste R, X, Y, Z und COB folgende Bedeutung haben:

R bedeutet eine Phenyl-, Benzyl-, Phenoxymethyl- oder Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom;

X und Y bedeuten unabhängig voneinander eine Hydroxylgruppe, einen C[tief1-3]-Alkanoylrest, beispielsweise eine Formyloxy- oder Acetoxygrupppe, eine Benzyloxy-, Methansulfonyloxy-, Toluol-p-sulfonyloxy-, Carbamoyloxy- oder Phenylthiogruppe, einen monocyclischen heteroaromatischen Thiorest mit mindestens drei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen, beispielsweise eine 1-Methyl-tetrazol-5-ylthio-, 1,2,3-Triazol-4-ylthio-, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio- oder 2-Methyl-1,3,4-tiadiazol-5-ylthiogruppe, einen Tri-C[1-5]-alkylsilyloxyrest, ein Brom-, Chlro- oder Jodatom; insbesondere eine Hydroxyl-, Formyloxy- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiogruppe; oder X und Y stellen zusammen eine Epoxygruppe dar;

Z stellt eine Hydroxyl- oder Trimethylsilyloxygruppe, einen C[tief1-3]-Alkanoyloxyrest, wie die Formyloxy- oder Axetoxygruppe, eine Benzoyloxy-, Methansulfonyloxy, Toluol-p-sulfonyloxy- oder Phenylselenylgruppe oder ein Jod-, Brom- oder Chloratom dar; besonders bevorzugt sind die Hydroxyl- und Sulfonyloxygruppe sowie die Halogenatome;

der Rest COB bedeutet eine Carboxyl, Benzyloxycarbonyl-, Nitrobenzyloxycarbonyl-, Methoxybenzyloxycarbonyl-, Diphenylmethyoxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Natriumoxycarbonyl- oder Kaliumoxycarbonylgruppe.

Falls einer der Reste R, COB, X, Y oder Z bei einer Umsetzung angegriffen würde kann ein derart empfindlicher Rest vorher mit einer Schutzgruppe versehen werden, die in einer geeigneten Stufe nach der Umsetzung wieder abgespalten wird. Beispielsweise können Carboxyl- und Hydroxylgruppe nach dem auf dem beta-Lactangebiet üblichen Verfahren geschützt werden, beispielsweise durch eine der für den Rest COB genannten Carboxyl-Schutzgruppen oder als Ester oder Ether im Fall der Hydroxylgruppen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch Anlagerung einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-Z an eine Verbindung der allgemeinen Formel II nach folgendem Reaktionsschema:

Die Reste R, COB, X, Y und Z haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Anlagerung erfolgt in einem Lösungsmittel in der für eine vollständige Umsetzung erforderlichen Zeit bei einer Temperatur von etwa -50ºC bis zu einer Temperatur, bei der noch keine nennenswerte Zersetzung der Ausverbindungen oder der erhaltenen Produkte stattfindet.

Als Verbindungen der allgemeinen Formell Y-Z kommen solche Verbindungen in Frage, die an eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung angelagert werden können, beispielsweise Epoxid-bildende Verbindungen, wie Persäuren, Selendioxid, Ester der selenigen Säure, Osmiumtetroxid, Rutheniumtetroxid, Permanganate, Bleitetraacetat, Talliumtrinitrat, Kaliumchlorat-osmiumtetroxid-Katalysator, Wasserstoffperoxid und Sauerstoff, Verbindungen, die unterhalogenige Säuren bilden, wie N-Halogenamide, N-Halogenimide, Ester unterhalogeniger Säuren, Chloramine und Salze unterhalogeniger Säuren, Halogenierungsmittel, wie molekulare Halogene oder Sulfurylhalogenide, Sulfenylhalogenide, wie Phenylsulfenylhalogenide oder Nitrophenylsulfenylhalogenide, Oxyhalogenide, wie Selenoxyhalogenide oder Chromoxyhalogenide, Selenylhalogenide, wie Phenylselenylhalogenide oder Trihalogenacetylhalogenide.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung kommen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Touol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan oder Chlorbenzol, Ether, wie Diethyl- ether, Methylbutylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Cyclohexanon oder Benzophenon, Ester, wie Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat oder Ethylbenzoat, oder Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propenol, Isopropanol, tert.-Butanol oder Benzylalkohol in Frage.

Dauer und Temperatur der Umsetzung hängen von der Auswahl der Ausgangsverbindungen, dem Lösungsmittel, den Konzentrationen und anderen Umsetzungsbedingungen ab. Gewöhnlich wird die Umsetzung, beispielsweise mit Osmiumtetroxid, Chlor oder Brom, bei einer Tempteratur von -50ºC bis 100ºC durchgeführt. Im allgemeinen beträgt die Umsetzungsdauer etwa 10 Minuten bis 50 Stunden, vorzugsweise 3 bis 20 Stunden.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Teil einer Verbindung der allgemeinen Formel II in 50 bis 200 Volumenteilen eines halogenierten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel gelöst und mit 1 bis 3 Äquivalenten der anzulagernden Verbindung vermischt. Sodann wird das Gemisch für die benötigte Zeit von etwa 10 bis 200 Minuten (bei der Anlagerung von molekularem Chlor) auf der erforderlichen Temperatur von etwa -30 bis +30ºC gehalten.

Bei der Anlagerung von molekularem Chlor kann die Umsetzung durch Bestrahlung des Reaktionsgemisches mit ultraviolettem oder sichtbarem Licht beschleunigt werden. Eine solche Maßnahme ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung von 6-Epipenicillin-1-oxiden, die sich von 6-Epipenicillinen ableiten, mit Triphenylphosphin nach dem folgendem Reaktionsschema hergestellt. Erforderlichenfalls kann der gewünschte nucloephile Rest angelagert werden.

Die Reste R, COB und X haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können die Reste R, X, Y, Z und COB jede der vorstehend angegebenen Bedeutungen annehmen. Beispielsweise können

a) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X, Y oder Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Acylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X, Y oder Z einen Acyloxyrest darstellt;

b) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X oder Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Sylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X oder Z eine Silyloxygruppe darstellt;

c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Z die Gruppe -O- bedeutet, mit einem Halogenwasserstoff zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe und Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X und Z die Gruppe -C- bedeutet, mit einer verdünnten Säure, wie Perchlorsäure oder Schwefelsäure, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X und Z Hydroxylgruppen darstellen:

e) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom und Z eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X und Z die Gruppe -O- darstellen;

f) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einer einen Acyloxyrest einführenden Verbindung zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X einen Acyloxyrest darstellt;

g) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Hydroxylierungsmittel, wie Silberoxid oder Silbernitrat, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt oder

h) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einer einem Alkylthio-, Arylthio- oder Heteroaromat-Thiorest einführenden Verbindung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, in der X den entsprechenden substituierten Thiorest darstellt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernung des Lösungsmittels, nicht umgesetzter Ausgangsverbindungen und Nebenprodukte durch Eindampfen, Extraktion, Waschen oder andere bekannte Verfahren abgetrennt. Danach werden die Produkte durch Umfüllung, Chromatographie, Umkristallisieren oder nach anderen üblichen Verfahren gereinigt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Cyclisierungs- oder Eliminierungsreaktionen oder durch Umkehr der sterischen Konfiguration und/oder durch andere Umsetzungen zu wertvollen 1-Dethia-1-oxacephalosporinen, beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema, umgesetzt werden:

Die Reste R, COB, X und Z haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die geläufige Numerierung der Kerne und die Nomenklatur wird anhand der folgenden zwei Beispiele verdeutlicht.

Die stereochemische Anordnung der Reste an den Kohlenstoffatomen 1 und 5 in den Bicyclohept-2-enen entspricht der Konfiguration der Kohlenstoffatome 6 und 5 in den 6-Epipenicillinen oder der Kohlenstoffatome 7 und 6 in den Oxacepham-Verbindungen.

Die stereochemische Anordnung am Kohlenstoffatom 6 des 1-Dethia-1-oxacepham Ringsystems ist identisch mit derjenigen am Kohlenstoffatom 6 der Cephalosporine.

Die stereochemisch Anordnung des Restes COB entspricht vorzugsweise derjenigen in den Penicillinen, d.h. R-Konfiguration, ist jedoch nicht notwendigerweise darauf beschränkt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Fehlergrenze bei den IR-Spektren beträgt +/- 10 cm [hoch-1] und in den NMR-Spektren +/- 0,2 T.p.M. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Zum Trocknen der Lösungen wird jeweils wasserfreies Natrium- oder Magnesiumsulfat verwendet. Die physikalischen Eigenschaften der Produkte sind in Tabelle II zusammengefaßt. In nachstehenden Formeln bedeutet Ph die Phenylgruppe.

Beispiel 1

Eine Lösung von 12,0 g Diphenylmethyl-2-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl-3butenoat, 1 g Osmiumtetroxid und 12.0 g Kaliumchlorat wird in einem Gemisch von 400 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Wasser 3,5 Stunden bei 58 ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird das

Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung, 10prozentiger Natriumthiosulfat- und danach mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 12,88 g Diphenylmethyl-2-(1R,5S)-3-phenyl7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl-3,4-dihydroxy-3-methylbutyrat.

IR:

Die erhaltene Verbindung wird an mit 10 % Wasser desaktiviertem Kieselgel chromatographisch in zwei Stereoisomere aufgetrennt.

i) Stereoisomeres a: ii) Stereoisomeres b:

Beispiel 2

Gemäß Beispiel 1 werden Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel Y-Z in einem Lösungsmittel hergestellt. Die Umsetzungsbedingungen sind in Tabelle I zusammengefasst. Die physikalischen Daten der Produkte sowie diejenigen der in den folgenden Beispielen erhaltenen sind in Tabelle II zusammengefasst.

Beispiel 3

(1) Eine Lösung von 200 mg Diphenylmethyl-2-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo [3.2.0]hept-2-en-6-yl)-3-methyl-3-butenoat in 50 ml Methylenchlorid wird mit 0,73 ml einer 1,66 n Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff versetzt und 30 Minuten mit einer Quecksilberhochdrucklampe mit einer Leistung von 1 KW durch ein Pyrexfilter bestrahlt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung, kaltem Wasser, kalter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 253 mg Diphenylmethyl-2-(3R,4R-3-benzamido-4-chlor-2-Oxoazetidin-1-yl)-3,4-dichlor-3-methylbutanoat als Gemisch von Stereoisomeren.

IR:

(2) Das vorstehend erhaltene Isomerengemisch wird an mit 10% Wasser deaktiviertem Kieselgel chromatographiert. Die Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 12:1 ergibt folgende Fraktionen:

(a) 35 mg eines Isomeren von Diphenylmethyl-2-(1R-5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-6-yl)-3,4-dichlor-3-methylbutanoat.

IR:

(b) 139 mg eines Gemisches des vorstehend beschriebenen Stereoisomeren (a) mit dem nachstehend genannten Stereoisomeren (c).

(c) 8 mg des Stereoisomeren der vorstehend genannten Verbindung (a)

IR:

(3) Die vorstehend beschriebene Umsetzung (1) kann auch durch Bestrahlung mit einer 300 W-Wolframlampe anstelle der Quecksilberhochdrucklampe durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.

(4) Die vorstehende Umsetzung (1) kann bei -20ºC, 0ºC oder bei Raumtemperatur ohne Bestrahlung durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.

Als Nebenprodukte können Verbindungen folgender Formeln erhalten werden:

(1)

Die Verbindung (1) läßt sich durch Dünnschichtchromatographie in die nachstehende Verbindung (2) umwandeln.

(2)

die Verbindung (2) von F. 103 bis 105 ºC wird nach der Chromatographie an Kieselgel gefunden.

(3)

Die Verbindung (2( von F. 167 bis 170 ºC wird ebenfalls nach der Chromatographie an Kieselgel gefunden.

(5) Die Umsetzung (1) kann auch unter Verwendung von 60 µl tert.-Butylhypochlorit in einem Gemisch von 10 ml Chloroform und 40 ml Tetrachlorkohlenstoff anstelle von Chlor in dem Gemisch von Methylenchlorid und Tetrachlorkohlenstoff und anschließende Bestrahlung mit einer Quecksilberhochdrucklampe 2,5 Stunden bei einer Leistung von 1 KW durch ein Pyrexfilter durchgeführt werden. Es wird das gleiche Produkt erhalten.

O-Acylierung

Eine Lösung von 3,18 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen in 35 ml Methylenchlorid wird mit 6 ml Pyridin und dem gemischten Anhydrid von Ameisen und Essigsäure, hergestellt durch Umsetzung von 1,9 ml Ameisensäure und 4,8 ml Essigsäureanhydrid 30 Minuten bei 0ºC, versetzt und etwa 15 Stunden bei 0ºC stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 3,2 g Rückstand erhalten, die an 50 g Kieselgel chromatographiert werden. Ausbeute: 2,66 g des Monoameisensäureesters (2) als Gemisch der Stereoisomeren in Bezug auf die Substituenten in 3-Stellung.

Epoxidspaltung

Eine Lösung von 150 mg der vorstehenden Verbindung (3) in 5 ml Methylenchlorid wird unter Eiskühlung mit 0,2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 40 Minuten gerührt und da- nach mit 5prozentiger Natriumhydrogencarbonatlösung vermischt. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird an 9 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis 5 : 1 werden 120 mg (74% d. h.) Diphenylmethyl-2-(1R,5S-3-phenyl-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabixyclo[3.2.0]hept-.2-en-6-yl)-4-chlor-3-hydroxy-3-methylbutyrat als Gemisch der Stereoisomeren in 3-Stellung erhalten.

O-Silyrung

Eine Lösung von 0,68 g Imidazol und 1,5 g tert.-Butyl-dimethylsilylchlorid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 3.41 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung (1) versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 3,66 g (87 % d. Th) des Monotert.-butyl-dimethylsilylethers (5) als Gemisch der Stereoisomeren in der 3-Stellung erhalten.

2. O-Silyrung

Eine Lösung von 300 mg der vorstehend hergestellten Verbindung (5) in 2 ml Pyridin wird mit 580 mg Bistrimethylsilylacetamid und 108 mg Trimethylsilylchlorid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 327 mg (97 % d. Th) der Verbindung (6) als Gemisch der Stereoisomeren in 3-Stellung.

Tabelle I

Tabelle II

(I)

Tabelle II - Fortsetzung

(I)

Claims

1. Oxazolinoazetidinylbuttersäure-Derivate der allgemeinen Formel I

(I)

in der R den nach der Entfernung der Carbonylgruppe aus einem Acylrest der allgemeinen Formel RCO- verbleibenden Rest bedeutet und COB eine gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehene Carboxylgruppe, X ein Wasserstoffatom oder einen nucleophilen Rest, Y einen nucleophilen Rest und Z eine Leaving-Gruppe darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

in der R, COB und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel YZ, in der Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt.