CH630924A5

CH630924A5 - Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen.

Info

Publication number: CH630924A5
Application number: CH977177A
Authority: CH
Inventors: Stjepan Kukolja; Douglas Overbaugh Spry
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-08-16
Filing date: 1977-08-09
Publication date: 1982-07-15
Also published as: IE45158L; FI772339A; GB1582044A; IE45158B1; US4115643A; PL110242B1; SU1018586A3; NL7709055A; ES461587A1; DE2735454A1; JPS6120556B2; BG28068A3; BE857244A; DE2735454C2; DD131858A5; FR2362145B1; JPS5323994A; RO71908A; CS192588B2; CA1099256A

Description

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

20 ml auf -10°C abgekühltes Dimethylformamid werden mit 1,31 ml (d = 1,57) Phosphortrichlorid unter Rühren versetzt. Die Lösung wird noch weitere 10 Minuten gerührt und dann mit Hilfe eines Trockeneisacetonbads auf -55°C abgekühlt. Zu der kalten Lösung wird tropfenweise eine kalte Lösung von 2,51 g (5 mMol) 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 40 ml DMF gegeben. Danach wird die Mischung eine Stunde in einem Eis-Kochsalzbad bei -7°C und eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird zweimal mit einer verdünnten Lösung von Natriumbicarbonatund

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zweimal mit Salzwasser gewaschen und dann getrocknet. Das durch Eindampfen des Extrakts im Vakuum erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an 10 g Kieselgel gereinigt, wobei von 60 ml Toluol bis 600 ml einer 1:1 -Mischung von Ethylacetat und Toluol (Vol/Vol) abgestufte Verhältnisse angewandt werden. Die Ausbeute an gereinigtem Produkt beträgt 0,967 g (38,5%).

nmr in DCCb: delta 3,45,3,80 (AB, J= 18 Hz, 2, H2); 4,55 (s, 2, Phenoxymethyl); 5,03 (d, J=5 Hz, 1, He); 5,35 (s, 2, 4-Nitrobenzyl); 5,88 (q, J=5,10 Hz, 1, H7).

Beispiel 2

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Zu 30 ml kaltem (-55°C) DMF (reagensrein und mit Molekularsieb getrocknet) werden 2,05 ml reagensreines Phosphortrichlorid gegeben. Diese kalte Lösung wird mit 4,0 g (8,0 mMol) festem 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 2 ml DMF versetzt. 40 Minuten nach der Zugabe ist die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 25°C gestiegen, und die Mischung wird 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das Produkt wird folgendermassen gewonnen: Das Gemisch wird mit 30 ml Methylenchlorid, 60 g Eis und 35 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird abgetrennt, fünfmal mit je 45 ml Eiswasser, die 0,6 g Natriumchlorid enthalten, gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Produkt 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat befindet sich im Extrakt und ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch. Die Ausbeute wird durch N-Deacylierung zur 7-Amino-stammverbindung folgendermassen ermittelt.

Der das Produkt enthaltende Extrakt wird mit Methylenchlorid auf ein Volumen von 38 ml gebracht. Nach Abkühlen auf -15°C wird die Lösung nacheinander mit 0,90 ml Pyridin und 2,08 g Phosphorpentachlorid versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei 20 bis 25°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit 4,64 ml Isobutanol versetzt. Die Mischung wird dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei das N-deacylierte Produkt 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat kristallisiert. Das Produkt wird bei 10°C abfiltriert und mit Methylenchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen liegen 2,03 g Substanz vor (Ausbeute 62,6%).

Beispiele 3-7

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

In diesen Beispielen wird wie in Beispiel 2 beschrieben gearbeitet mit der Ausnahme, dass 2,72 ml Phosphortrichlorid verwendet werden und die Anfangstemperatur, bei welcher der Sulfoxidester zugegeben wird, abgewandelt wird. In jedem einzelnen Fall ist das Produkt mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch. Die Ausbeute wird wie in Beispiel 2 beschrieben durch Deacylieren des Produkts zur 7-Amino-Stammverbindung ermittelt. In der folgenden Tabelle ist die Anfangstemperatur, bei welcher der Sulfoxidester zu dem Reaktionsgemisch gegeben wird, und die Ausbeute an 7-Amino-Stammverbindung angegeben.

Tabelle I

Beispiel Temperatur Ausbeute

3 -10°C 1,74 g = 53,8%

4 -20°C 1,79 g = 55,3%

5 -30°C 1,78 g = 55,0%

6 -40°C 1,82 g = 56,3%

7 -50°C 1,86 g = 57,5%

Beispiel 8

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Es wird wie in den Beispielen 3 bis 7 beschrieben gearbeitet mit der Ausnahme, dass die Anfangsmischung aus einer Lösung des Sulfoxidesters in DMF besteht und das Phosphortrichlorid zuletzt zugegeben wird, wobei das Reaktionsgemisch bei -20°C gehalten wird. Das Produkt 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ist mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch, und die Ausbeute wird wiederum durch Herstellung der 7-Amino-Stammverbindung ermittelt. Sie beträgt 1,73 g (53,5%).

Beispiel 9

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Es wird wiederum wie in den Beispielen 3 bis 7 beschrieben gearbeitet mit der Ausnahme, dass der Sulfoxidester langsam in 10 Minuten zugegeben wird, wobei das Reaktionsgemisch bei -30°C gehalten wird. Das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identische 4-Nitrobenzyl-7-pheno-xyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat wird wiederum deacyliert, und die Ausbeute an 7-Aminoverbindung beträgt 1,83 g (56,6%).

Beispiel 10

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Zu 100 ml DMF von -20°C werden 1,75 ml Phosphortrichlorid gegeben. Die Mischung wird gerührt und auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Dann wird sie auf -30°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 5,01 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 60 ml DMF versetzt. Nach einstündigem Rühren wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen und dann noch eine weitere Stunde gerührt. Durch Aufarbeiten, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 0,95 g 4-Nitrobenzyl-7-phe-noxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat erhalten, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch ist; Ausbeute 18,9%.

Beispiel 11

4-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

0,87 ml Phosphortrichlorid werden mit 5 ml DMF versetzt und 5 Minuten gerührt. Dann wird die Mischung tropfenweise zu einer Lösung von 1 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 20 ml DMF bei -50°C unter Rühren gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf -7°C erwärmt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dann lässt man das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und rührt noch eine weitere Stunde. Durch Isolierung des Produkts, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 0,44 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch ist; Ausbeute 43,3%.

Beispiel 12

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,25 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 18 ml DMF von -50°C wird mit einer Mischung von 0,26 ml Phosphortrichlorid mit 2 ml DMF versetzt. Nach vollständiger s

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Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelasen und eine Stunde gerührt. Dann wird wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, und es werden 0,12 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-car-boxylat erhalten, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch ist. Die Ausbeute beträgt 49% der Theorie.

Beispiel 13

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

0,1 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid werden in 6 ml DMF bei gewöhnlicher Temperatur gelöst und mit 0,05 ml Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei gewöhnlicher Temperatur gerührt, und das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert. Man erhält so 0,028 g 4-Nitrobenzy]-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-car-boxylat, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch ist. Die Ausbeute beträgt 28% der Theorie.

Beispiel 14

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,83 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid in 25 ml DMF wird bei gewöhnlicher Temperatur mit 0,17 ml Phosphortrichlorid versetzt. Die Mischung wird 11/2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Produkt wie in Beispiel 1 beschrieben wird. Die Ausbeute beträgt 0,26 g (30,3%)4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, das mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt analytisch identisch ist.

Beispiel 15

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

2,63 ml Phosphortrichlorid werden mit 20 ml DMF von -30°C vermischt, und die Mischung wird 8 Minuten ohne Aussenkühlung gerührt. Nach Zugabe von etwas weiterem DMF wird die Mischung zu einer Lösung von 2,51 g 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo-xylat-sulfoxid in 45 ml DMF von -60°C gegeben. Die Mischung wird auf -7°C kommen gelassen und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dann lässt man sie sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt noch eine weitere Stunde. Durch Isolierung des Produkts nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 0,98 g 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-cephem-4-carboxylat erhalten, das mit dem Produkt von Beispiel 1 analytisch identisch ist; Ausbeute 38,8%.

Der folgende Versuch veranschaulicht die Synthese der Ausgangsstoffe der Formel II.

Versuch 1

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid

0,48 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylen-cepham-4-carboxylat werden in 80 ml Methylenchlorid gelöst und mit 0,12 ml Methanol versetzt. Die Lösung wird unter Stickstoff auf -30°C abgekühlt, und dann wird eine Minute Ozon eingeleitet. Die Mischung wird bei -30°C 2 Minuten gerührt und anschliessend auf 0°C erwärmt. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass das Exomethylen-cepham in praktisch quantitativer Ausbeute in 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo-xylatsulfoxid umgewandelt worden ist.

%

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Beispiel 16

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Das nach Versuch 1 erhaltene Reaktionsgemisch wird bis auf ein Volumen von etwa 30 ml eingedampft und mit 40 ml DMF versetzt. Das Gemisch wird dann im Vakuum eingedampft, um etwa noch vorhandenes Methylenchlorid und Methanol zu entfernen. Die hinterbleibende Flüssigkeit wird auf 0°C abgekühlt und mit 0,35 ml Phosphortrichlorid versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührt noch eine Stunde und 45 Minuten. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und gereinigt, und man erhält 0,22 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, das mit dem Produkt von Beispiel 1 analytisch identisch ist. Bezogen auf das Ausgangsmaterial von Versuch 1 beträgt die Ausbeute 43,8% der Theorie.

Beispiel 17

4-Nitrobenzyl-7-phthaIimido-3-chlor-3-cephem-4-carbo-xylat

4 g 4-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid werden in Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wird auf Eisbadtemperatur abgekühlt. Dann werden langsam unter Rühren 0,93 ml (10,5 mMol) Phosphortrichlorid zugegeben, und nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. 70 ml einer Mischung aus Eis und Wasser werden zugesetzt, und das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,0 g 4-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-chlor-3-cephem-4-car-boxylat.

Das Produkt wird durch Chromatographieren an einer Kieselgelsäule (3 x 20 cm) und Elution mit Toluol/Äthyl-acetat (95:5, Vol/Vol) gereinigt. Die das 3-Chlorprodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch 2,70 g gereinigtes Produkt erhalten werden.

Eine Probe des wie oben beschrieben hergestellten und gereinigten Produkts 4-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat ergibt bei der Elementaranalyse folgende Werte:

C22Hl4N30?SiCll

Ber.: C 52,86; H 2,82; N 8,41; O 22,40; S 6,41;

Cl 7,09;

Gef.: C 52,60; H 3,03; N 8,29; O 22,56; S 6,14;

Cl 7,26.

Beispiel 18

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Zu 20 ml kaltem DMF werden 0,63 g Phosphorpentachlorid gegeben, und die Mischung wird 20 Minuten unter Stickstoff bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Dann wird die Mischung auf -20°C abgekühlt und tropfenweise zu 20 ml DMF, das 0,50 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid enthält, von -20°C gegeben. Die Mischung wird eine Stunde bei -7°C und dann eine Stunde bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben isoliert und gereinigt, und man erhält 0,076 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (Ausbeute 15%), das aufgrund der NMR-Analyse mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

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Beispiel 19 Ausbeute beträgt 25% der Theorie.

4-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4- Beispiel 20

carboxylat 4-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-cephem-4-

20 mi DMF werden auf etwa -50°C abgekühlt und mit carboxylat

1,04 ml kaltem Phosgen versetzt. Die Mischung wird 5 s. Wie in den vorherigen Beispielen beschrieben, wird eine

Minuten bei Q°C gehalten und dann unter Stickstoff entgast. kleine Menge Phosphortrichlorid mit kaltem DMF vermischt

Nach Abkühlen auf -50°C in einem Trockeneis-Aceton-Bad und kurze Zeit gerührt. Die Lösung wird langsam unter wird die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 2,51 g Rühren mit einem kleinen Anteil 4-Nitrobenzyl-7-phenyl-

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4- acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid ver-

carboxylat-sulfoxid in DMF versetzt. Die Mischung wird io setzt, und das Reaktionsgemisch wird gerührt und nach volleine Stunde bei 0°C gerührt, und das Produkt wird wie in Bei- ständiger Zugabe auf Umgebungstemperatur kommen spiel I beschrieben isoliert und chromatographiert, wodurch gelassen. Das Produkt wird wie in Beispiel 1 beschrieben iso-

0,63 g 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3- liert und gereinigt, wodurch 4-Nitrobenzyl-7-phenylaceta-

cephem-4-carboxylat erhalten werden, das aufgrund der mido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat in guter Ausbeute

Analyse mit dem Produkt von Beispiel I identisch ist. Die is erhalten wird.

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer 3-Chlorcephemverbin-dung der Formel

Ri

R-N—a—

U I

I

COOÜ2

worin bedeuten:

R eine Acylgruppe der Formel

O

II

R'-C-

(III)

worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine durch Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C-t-Alkoxy, Nitro oder Carboxy substituierte Phenylgruppe darstellt, oder eine Acylgruppe der Formel

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 2 bis 9 Mol Phosphortrichlorid je Mol Verbindung der Formel II verwendet werden.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, s dass eine Verbindung verwendet wird, in deren Formel II R

eine Phenoxyacetyl-, Phenylacetyl- oder Thienylacetyl-gruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung verwendet wird, in deren Formel II R

10 die in Anspruch 5 angegebene Bedeutung hat und R2 die 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, 4-Methoxy-benzyl- oder 4-Nitrobenzylgruppe bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von -60 bis 0°C gearbeitet wird.

15 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass 2 bis 9 Mol Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen je Mol Verbindung der Formel II verwendet werden.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

20 dass 3 bis 4 Mol Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen je Mol Verbindung der Formel II verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung verwendet wird, in deren Formel II R2

25 die 2,2,2-Trichlorethyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, 4-Metho-xybenzyl- oder 4-Nitrobenzylgruppe bedeutet.

O

R"-(0)n-CH2-C-

30

worin R' ' die Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Halogen, Ci-ö-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Nitro oder Carboxy substituierte Phenylgruppe darstellt und n den Wert 0 hat oder die Phenylgruppe oder eine wie angegeben substituierte Phenylgruppe darstellt und n den Wert 1 hat, Ri Wasserstoff oder zusammen mit R und dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, die Succinimido-oder Phthalimidogruppe und

R2 eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, 4-Methoxydiphenylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, 4-Nitrophenacyl- oder Methoxy-methylgruppe,

dadurch gekennzeichnet, dass eine 3-Hydroxycephemverbin-dung der Formel

O1;

(IV) Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Chlorcephemverbindungen, welches durchgeführt wird, indem man 7ß-Acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäureestersulfoxide in einer einzigen Stufe mit Phosphor-35 trichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen in Dimethyl-formamid zu 7ß-Acylamino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäu-reestersulfiden gleichzeitig chloriert und reduziert.

Cephalosporinantibiotika mit einem direkt an das Kohlenstoffatom in Stellung 3 des 3-Cephemrings gebundenen 40 Chloratom sind in den US-PS 3 925 372 und 3 962 227 beschrieben. Die 3-chlorsubstituierten Cephalosporine sind bei der Behandlung und Bekämpfung von bakteriellen Infektionen hoch wirksam. Insbesondere 7ß-(D-Phenylglycyl-amido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (U.S.-PS 3 925 372) 45 zeigt eine sehr gute Wirkung, wenn es oral verabreicht wird. Wegen der Bedeutung von Cephalosporinantibiotika bei der Behandlung von Infektionskrankheiten ist es im hohen Masse wünschenswert, über Verfahren für ihre wirtschaftliche Herstellung in technischem Umfang zu verfügen, so Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung einer 3-Chlorcephemverbindung der Formel

Hl I

5= R — N—- «—"1

u

0

unter wasserfreien Bedingungen mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen in Gegenwart von Dimethylformamid umgesetzt wird.
2,2,2-Trichlorethyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-

boxylat,

4-Methoxybenzyl-7-propionamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Phenacyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

4-Nitrobenzyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

4-Nitrophenacyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-

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boxylat,

Diphenylmethyl-7-succinimido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

Diphenylmethyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

>Benzyl-7-phthalimido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

4-Nitrobenzyl-7-benzamido-3-hydroxy-3-cephem-4-

carboxylat,

DiphenyImethyl-7-(2,6-dimethoxybenzamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat und

2,2,2-Trichlorethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat,

4-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat,

tert.-Butyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

4-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

Methoxymethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-(2-furylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Benzyl-7-(2-furylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

4-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-car-boxylat,

Benzyl-7-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

2,2,2-Trichlorethyl-7-phenylaeetamido-3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat,

4-Methoxybenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

Diphenylmethyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Temperatur von -65°C bis Umgebungstemperatur gearbeitet wird.
3-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 4-EthylphenyI,

4-Isopropylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 3,5-Dichlor-4-methylphenyl, 4-Methoxy-3-methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2- so Methoxyphenyl, 3-Chlor-4-methoxyphenyl, 4-Isopropoxy-phenyl, 4-tert.-Butyloxyphenyl, 3-Brom-4-methylphenyl, 4-Nitrophenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Carboxyphenyl, 2-Carboxy-phenyl und 3-Methyl-4-carboxyphenyl.

Beispiele für die Acylgruppen R sind Acetyl, Propionyl, 55 Butyryl, Benzoyl, 2,6-Dimethoxybenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, Phenylacetyl, 4-Chlorphenylacetyl, 3,4-Dimethylphenylacetyl, 4-Methoxy-3-chlorphenylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-Methoxyphenoxyacetyl, 4-Bromphenoxy-acetyl, 3,4-Dichlorphenoxyacetyl, 2-Thienylacetyl und 60 2-Furylacetyl. Werden R und Ri mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen, dann sind die Diacylgruppen Phthalimido oder Succinimido.

Bei der bevorzugten Durchführung des erfindungsge-mässen Verfahrens wird ein 3-Hydroxy-3-cephemestersul- 65 foxid der Formel II zu einer Lösung von Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen in Dimethylformamid (DMF) gegeben. Die Lösung wird in der Regel vor Zugabe des Sulfoxids auf eine Temperatur von vorzugsweise zwischen 0 und -60°C, insbesondere -50 und -55°C, abgekühlt. Es können Temperaturen zwischen -65°C und Zimmertemperatur angewandt werden. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise in Bewegung gehalten, beispielsweise durch Rühren oder Schütteln, und die Temperatur des Gemisches steigt während der Zugabe des Sulfoxids an. Nach beendeter Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen und hält seine Bewegung gewöhnlich noch weitere 1 bis 2 Stunden aufrecht.

Die Umsetzung kann auch so durchgeführt werden, dass das Chlor abgebende Mittel zu einer kalten Lösung des Sulfoxids in DMF gegeben wird. Bevorzugt ist jedoch die oben beschriebene Zugabe des Sulfoxids zu der Lösung aus Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen und DMF.

Vorzugsweise wird reagensreines DMF verwendet, und zur Erzielung bester Ergebnisse kann das DMF über einem Molekularsieb getrocknet werden.

Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen werden vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 9 Mol je Mol 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxidester der Formel II verwendet. Verhältnisse dieser Chlor abgebenden Verbindungen zu 3-Cephemsulfoxidester unter 2:1 führen zu niedrigeren Ausbeuten an Produkt. Höhere Verhältnisse, zum Beispiel 9 bis 18 Mol oder noch darüber, können angewandt werden, doch sind solche übergrossen Mengen der Chlor abgebenden Verbindung bei Einhaltung der noch zu beschreibenden Verfahrensbedingungen überflüssig. Das am stärksten bevorzugte Verhältnis liegt bei 3 bis 4 Mol Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen je Mol Sulfoxid.

Die Lösung aus Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen und DMF wird am besten unter -10°C zubereitet. Die Bildung der Lösung ist von einem Temperaturanstieg begleitet, weshalb bevorzugt gekühlt wird, um die Temperatur unter -10°C zu halten. Wird die Lösung aus Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen und DMF oberhalb dieser Temperatur hergestellt, dann führt dies zu einer Verringerung der Ausbeute des 3-Chlor-3-cephem-esterprodukts.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgt gleichzeitig Chlorierung der 3-Hydroxygruppe und Reduktion der Sulf-oxidfunktion zum Sulfid- oder nichtoxidierten Zustand. Auf diese Weise werden 3-Chlor-3-cephemester in einer einzigen Stufe aus 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxidestern gebildet.

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren, die 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide der Formel II (1 -Oxide) sind sehr viel beständigere Verbindungen als die bisher zur Herstellung der 3-Chlor-3-cephemester verwendeten 3-Hydroxy-3-cephem-ester (Sulfidform). Die Sulfoxide der Formel II sind lagerbeständig und ganz allgemein von besserer Kristallinität. Im Gegensatz dazu sind die 3-Hydroxy-3-cephemester (Sulfidform) weniger beständig und lassen sich schwieriger reinigen und kristallin erhalten. Die Sulfide werden vorzugsweise kurz nach ihrer Herstellung für die Chlorierung verwendet, um eine mögliche Zersetzung beim Minimum zu halten.

Die 3-Hydroxy-3-cephemestersulfoxide der Formel II können aus 3-Exomethylencephemestersulfoxiden hergestellt werden. Ein 3-Exomethylencephemestersulfoxid wird z. B. bei einer Temperatur von -90 bis 20°C mit wenigsten 2 Moläquivalenten Ozon umgesetzt, und die gebildeten Oxydationsprodukte können entweder thermisch oder mit einem milden Reduktionsmittel zu den Verbindungen der Formel II zersetzt werden.

Bevorzugt verwendbare Lösungsmittel sind solche, die gegenüber der Oxydation durch Ozon unter den für die Ozon-olyse angewandten Bedingungen inert sind. Geeignete Lösungsmittel sind die halogenierten Kohlenwasserstofflö

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sungsmittel, die Nitrile und Ester, wie Methyl- oder Ethyl-acetat. Mischungen solcher Lösungsmittel sowie wässrige Lösungsmittel, zum Beispiel wässriges Aceton, können gleichfalls verwendet werden.

Die Verwendung eines protischen Colösungsmittels, das als Protonenquelle dient und die Bildung cyclischer Peroxide verhindert, ist bevorzugt. Zu geeigneten Colösungsmitteln gehören die Alkohole und die Carbonsäuren. Bevorzugte Colösungsmittel sind Methanol und Essigsäure. Im allgemeinen werden zwischen etwa 2 und 3 Mol Colösungsmittel je Mol Estersulfoxid verwendet.

Der bevorzugte Temperaturbereich liegt zwischen -40 und 5°C.

Im allgemeinen wird der Ozonstrom durch das Reaktionsgemisch solange aufrechterhalten, dass wenigstens 2 Äquivalente Ozon hindurchgehen. Gewöhnlich wird ein geringer Überschuss über die zwei Äquivalente angewandt, um Vollständigkeit der Reaktion zu gewährleisten.

Die während der Ozonolyse gebildeten Oxydationsprodukte können entweder thermisch oder durch Behandlung der Reaktionsmischung mit einem milden Reduktionsmittel zersetzt werden. Wird z. B. die Ozonolyse bei Temperaturen weit unter 0°C durchgeführt, kann das Reaktionsgemisch zur Erzielung der Zersetzung auf 0 bis 45°C erwärmt werden.

Die zunächst gebildeten Oxydationsprodukte können auch durch Zugabe eines milden Reduktionsmittels, zum Beispiel Natriumbisulfit, Trimethylphosphit und vorzugsweise Dimethylsulfid, und Schwefeldioxid zu dem Reaktionsgemisch zersetzt werden. In der Regel wird etwas mehr als 1 Mol des Reduktionsmittels je Mol Ausgangsmaterial für die Zersetzung, gewöhnlich bei der Temperatur, bei welcher die Ozonolyse durchgeführt worden war, verwendet.

Nach einem bevorzugten Beispiel des Verfahrens zur Herstellung der Ausgangsstoffe wird 4-Nitrobenzyl-7-phenoxy-acetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1 -oxid in Acetonitril, das 2,5% (Vol/Vol) Essigsäure enthält, gelöst, und die Lösung wird auf etwa -15°C abgekühlt. Ozon kann durch das Reaktionsgemisch geleitet werden, bis das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hat. Nach Zugabe von Dimethylsulfid wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich 30 Minuten lang bei der Reaktionstemperatur von -15°C gerührt. Das Produkt 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid der Formel II bildet sich als Niederschlag, der abfiltriert, mit kaltem Lösungsmittel gewaschen und im Vakuum getrocknet werden kann.

Die 3-Exomethylencephamsulfoxid-ester können durch Umsetzung eines 6-Acylaminopenicillansäureestersulfoxids mit einem Überschuss an N-Chlorsuccinimid in einem trok-kenen inerten organischen Lösungsmittel bei einer zwischen 70 und 100°C zu einem Azetidinonsulfinylchlorid erhalten werden, dessen vollständige Bezeichnung 3-Methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamido-l-azetidinyl)-3-butensäu-reester lautet.

Das Azetidinonsulfinylchlorid kann dann mit einem Katalysator vom Lewissäure-Friedel-Crafts-Typ in einem trok-kenen inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt werden, wodurch Cyclisierung eintritt und der 3-Exomethylence-phamsulfoxid-ester gebildet wird. Zu bevorzugten Katalysatoren, die sich für die Cyclisierung des Azetidinonsulfinyl-chlorids eignen, gehören beispielsweise Zinkchlorid, Zink-bromid, Titantetrachlorid, Zirkoniumtetrachlorid und vorzugsweise Stannichlorid. Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen organischen Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen und halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, durchgeführt. Die Cyclisierung kann bei einer Temperatur zwischen 20 und 85°C durchgeführt werden.

Nach einem bevorzugten Beispiel für die vorstehend beschriebene Herstellung wird eine Lösung von 4-Nitro-benzyl-6-phenoxyacetamidopenicilanatsulfoxid in trok-kenem Toluol mit 1,1 Moläquivalenten N-Chlorsuccinimid versetzt, und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das 4-Nitrobenzyl-3-methyl-2-(2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-phenoxyacetamido-1 -aze-tidinyl)-3-butenoat enthaltende Reaktionsgemisch wird gewöhnlich auf eine Temperatur von 50°C abgekühlt und mit 1,1 Moläquivalenten wasserfreiem Stannichlorid versetzt. Die so erhaltene Mischung wird in der Regel 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser und Ethylacetat zu dem Reaktionsgemisch kann die organische Schicht, die das Produkt enthält, abgetrennt und mit verdünnter Säure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit Salzlösung gewaschen werden. Durch Trocknen der gewaschenen organischen Schicht und Eindampfen kann man 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-1 -oxid erhalten.

Beispiele für 7ß-Acylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäuresulfoxid-ester der Formel II, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, sind die Sulf-oxide der folgenden Verbindungen:

4-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Phosphortrichlorid verwendet wird.

60

65

f

COOKa worin bedeuten:

R eine Acylgruppe der Formel

Q

II

R'-C-

t1)

(III)

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worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe oder eine durch Halogen, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Nitro oder Carboxy substituierte Phenylgruppe darstellt, oder eine Acylgruppe der Formel

O

R"-(0)n-CH2-C-

(IV),

10

worin R" die Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe oder eine durch Halogen, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Nitro oder Carboxy substituierte Phenylgruppe darstellt und n den Wert 0 hat oder die Phenylgruppe oder eine wie angegeben substituierte Phenylgruppe darstellt und n den Wert 1 hat, is Ri Wasserstoff oder zusammen mit R und dem Stickstoffatom, an das diese Reste gebunden sind, die Succinimido-oder Phthalimidogruppe und

R2 eine Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Diphenyl- 20 methyl-, 4-Methoxydiphenylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, 4-Nitrophenacyl- oder Methoxy-methylgruppe,

das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine 3-Hydroxycephem-verbindung der Formel 25

R—N

-OH

M

OORs

30

35

unter wasserfreien Bedingungen mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen in Gegenwart von Dimethylformamid umgesetzt wird.

Die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die R' 40 darstellen kann, sind gerade und verzweigtkettige gesättigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Beispiele für die sub-istituierten Phenylgruppen, die R' und R' ' darstellen können, sind 4-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 45 4-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl,
4-Nitrobenzyl-7-(4-methoxyphenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat.

Bevorzugte 3-Hydroxy-3-cephemsulfoxid-ester sind solche Verbindungen der Formel II, worin Ri Wasserstoff, R Phe-noxyacetyl, Phenylacetyl oder Thienylacetyl und R2 2,2,2-Trichlorethyl, Benzyl, Diphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl bedeutet. Diese 3-hydroxysubstituierten Sulfoxidester sind wegen ihrer leichten Zugänglichkeit aus Penicillinen bevorzugt, deren Herstellung in der Regel durch einfache und wohlfeile Fermentation erfolgt.

Ein besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial ist 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbo-xylat-sulfoxid.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird Phosphortrichlorid in auf eine Temperatur von -50°C gekühltem DMF gelöst, und die kalte Lösung wird unter Rühren mit trockenem pulverförmigem 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid der Formel II versetzt. Nach vollständiger Zugabe des Sulfoxids wird die Temperatur des Reak-tionsgemischs auf 25°C erhöht, und das Rühren wird noch 1 bis 2 Stunden fortgesetzt.

Dann wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid, Eis und kaltem Wasser geschüttelt. Der Methylenchloridextrakt wird abgetrennt und mehrere Male mit Salzwasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen des Extrakts zur Trockne wird4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat der Formel I erhalten.

Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens wird 0,1 Mol 4-Nitrobenzyl-7-phenylace-tamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxidder Formel II zu einer Lösung von 3,5 Mol PCb in 500 ml DMF bei -50°C gegeben. Nach einstündigem Rühren in der Kälte wird die Temperatur auf 20°C erhöht, und das Rühren wird noch eine Stunde fortgesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit kaltem Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Salzwasser gewaschen und getrocknet. Dann wird der Extrakt eingedampft, wodurch 4-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat der Formel I erhalten wird.

Bei einer weiteren Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens wird Diphenylmethyl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid der Formel II mit PCb in DMF bei einer Temperatur von -30°C umgesetzt, das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 25°C erwärmt, und das Produkt Diphenylmethyl-7-(2-thienyIace-tamido)-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat der Formel I wird durch Extraktion mit Methylchlorid aus dem Gemisch gewonnen.

Die 3-Chlorcephalosporinester der Formel I sind sehr gut geeignete Ausgangsstoffe für 3-Chlorcephalosporinsäurean-tibiotika, die in US-PS 3 925 372 und 3 962227 beschrieben sind. Die Estergruppe der Produkte der Formel I kann nach bekannten Esterspaltungsverfahren entfernt werden,

wodurch das Antibiotikum mit freier Säuregruppe erhalten

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wird. Beispielsweise lässt sich die veresternde tert.-Butyl-gruppe mit 90-prozentiger Ameisensäure, die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse genauso wie die 4-Nitrobenzylgruppe, letztere auch mit Zink und Säure, die Diphenylmethylgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol genauso wie die 4-Methoxy-benzylgruppe und die 2,2,2-Trichlorethylgruppe mit Zink und Säure entfernen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist von grossem Wert für ein Gesamtverfahren zur Herstellung der 3-Chlorcephalo-sporinantibiotika aus verhältnismässig wohlfeilen durch Fermentation erzeugten Penicillinen. Beispielsweise wird Penicillin V-Natriumsalz (Natriumsalz der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure) mit 4-Nitrobenzylbromid verestert, und der Ester wird mit m-Chlorperbenzoesäure zum 4-Nitrobenzyl-6-phenoxyacetamidopenicillanat-sulfoxid oxidiert. Der Sulfoxidester wird mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, wodurch der Penamthiazolidinring gespalten wird und ein Azetidinonsulfinylchlorid entsteht, das mit einem Lewissäure-Friedel-Crafts-Katalysator zu 4-Nitrobenzyl-7-phenoxy-ace-tamido-3-exomethylencepham-4-carboxylat-sulfoxidcycli-siert wird. Die oben beschriebene Ozonolyse des 3-Exomet-hylenesters führt zum 3-Hydroxy-3-cephemester der Formel II. Das erfindungsgemässe Chlorierungsreduktionsverfahren wird dann mit dem 4-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-sulfoxid durchgeführt, und das Produkt der Formel I wird mit Zink und Säure gespalten, wodurch die 7-Phenoxyacetamido-3-chIor-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten wird.

Wie bereits erwähnt, ist 7-(D-Phenylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure ein hochwirksames 3-Halogence-phalosporin. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte können als Ausgangsstoffe der Synthese dieses wertvollen Antibiotikums verwendet werden. Beispielsweise kann die Phenoxyacetylseitenkette von 4-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat der Formel I durch N-Deacylierung entfernt werden, wodurch die 7-Amino-3-chlor-3-cephemester-Stammverbin-dung 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird. Der 7-Amino-Stammester kann dann wie in US-PS 3 925 372 beschrieben acyliert werden, zum Beispiel mit D-Phenylglycylchlorid-hydrochlorid, wodurch nach Esterspaltung das oral wirksame Antibiotikum erhalten wird.

Die N-Deacylierung eines Produkts der Formel I kann durch die bekannte Seitenkettenabspaltungsreaktion erfolgen. Bei dieser Abspaltungsreaktion erfolgt Bildung eines Iminchlorids der Amidoseitenkette mit Phosphorpentachlorid und Anlagerung eines Alkohols, wie Methanol oder Isobutanol, unter Bildung eines unbeständigen Iminoethers. Die Zersetzung des Iminoethers führt zum 7-Amino-3-chlor-Stammester.