CN102443014B

CN102443014B - 3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用

Info

Publication number: CN102443014B
Application number: CN201110448936.7A
Authority: CN
Inventors: 王海平; 池骋; 池正明; 许关煜
Original assignee: ZHEJIANG DONGBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Dongbang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2011-12-29
Filing date: 2011-12-29
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2031-12-29
Also published as: CN102443014A

Abstract

本发明公开了3-氯头孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其合成方法以及在头孢克洛制备中的应用，所述衍生物如式I的化合物。式I化合物经“钯炭(Pd-C)/氯仿(CHCl₃)”体系加氢脱除保护基，即可高收率地得到头孢克洛。本发明提供了式I化合物的制备方法，将氨基保护的D-苯甘氨酸、7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸酯，在磷酸酯（或磷酰氯）类活化剂和碱性缚酸剂的存在下混合反应，高收率地得到式I化合物。

Description

3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用。

背景技术

头孢克洛，其英文名称为Cefaclor，化学名称为：(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，分子式C₁₅H₁₄ClN₃O₄S·H₂O，分子量385.82，结构式为：

。

头孢克洛系美国礼来公司创制的第二代口服头孢类抗生素，1985 年首次上市，商品名“希刻劳”。1993 年其专利期满。头孢克洛抗菌作用较头孢氨苄和头孢拉定强，且对β-内酰胺酶稳定，毒性低，并可透过血脑屏障，对老人和儿童均适用，临床用途广。其对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有很强的杀灭作用。头孢克洛为广谱半合成头孢菌素类抗生素，对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活性较头孢羟氨苄强。

目前制备头孢克洛的方法基本都是以“7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-酸”（简称7-ACCA）作为关键中间体进行合成。由于7-ACCA目前已经由浙江东邦药业有限公司成功实现了大规模的工业化生产，选用7-ACCA和D-苯甘氨酸作为中间体，通过酶催化反应生产头孢克洛是近几年研究的热点，但是由于酶催化反应需要的反应釜体积庞大，而且青霉素酰化酶对温度等环境因素要求非常高，很容易失活，造成产品的收率和纯度不稳定，在一定程度上制约了该方法的工业化应用。

化学方法制备头孢克洛的工艺一般有以下几条路线，早期的如Journal of Medicinal Chemistry (1975), 18(4), 403-408报道的头孢克洛的合成方法，该法使用7-ACCA的对硝基苄基酯为起始原料，与2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉反应，然后再和N-叔丁氧羰基-D-α-苯基甘氨酸反应，进而形成对甲苯磺酸盐分离，最后通过水解脱除保护得到头孢克洛的DMF复合物，总收率约37%。

美国专利US3925372中公开了另外一种制备方法，该方法利用7-ACCA经N,O-双-三甲硅基乙酰胺保护，与苯甘氨酸邓盐（甲基钠盐）和氯甲酸甲酯形成的混酐反应制得头孢克洛半水化合物，总收率约为44%。这条路线由于不需要使用深冷等苛刻条件，也被一些工厂尝试改进后使用。

在另外一篇美国专利US5608055中，头孢克洛的合成是以7-ACCA为原料，在DBU或者四甲基胍等有机碱存在下与苯甘氨酸邓钾盐进行缩合反应，反应需在深冷(-50℃以下)条件下进行，得到含保护基的头孢克洛粗品，HPLC计算的收率约84%（专利中没有分离）。该含保护基的粗品经过酸性水解，由于水解液的纯度不够，无法直接得到头孢克洛，需要先加入DMF制得头孢克洛的DMF复合物后再制取头孢克洛。

在以上文献报道的合成头孢克洛的方法中，均存在原料7-ACCA不稳定、收率偏低、反应条件苛刻、产品外观色泽较差等缺点。

专利JP2069482公布了一类含邻苯二甲酰亚胺的3-氯头孢菌素衍生物的制备方法，但是经过钯炭催化加氢后脱除了羧酸的保护基部分，只得到了61%收率含有邻苯二甲酰亚胺的半头孢克洛结构，无法真正应用到头孢克洛的制备中。

专利DE2709292和DE2725519也均提及了3-氯头孢菌素相类似的结构，但是侧重点均在于研究使用Lewis酸裂解保护的酯基，也没有真正应用到头孢克洛制备中。

目前，国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药生产头孢克洛制剂产品，因此，研究开发头孢克洛的新型合成方法和路线具有很高的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计、合成新型的3-氯头孢菌素衍生物，用于便捷且高质量的制备头孢克洛原料药，保障临床应用的安全性。

本发明公开了3-氯头孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，如通式I的化合物：

（I）。

其中R¹为三苯甲基(Trt) 、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(Pmb) 、对硝基苄基（Pnb）、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 、苄氧基甲基(Bom)、9-苯基芴基（Pf）、苄氧羰基(Cbz) 、2,4-二氯苄氧羰基、对溴苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对硝基苄氧羰基(Pnz)等常用的氨基保护基团。优选为苄基(Bn)、苄氧基甲基(Bom)、苄氧羰基(Cbz) 和对硝基苄氧羰基(Pnz)。

R²为苄基(Bn)、对硝基苄基(Pnb)、2,4,6-三甲基苄基、二苯基甲基(Dpm)、苄氧基甲基(Bom)、苯甲酰甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基、苯基、2-(对甲氧苯基)乙基等常用的羧基成酯的保护基团。优选为苄基(Bn)、对硝基苄基(Pnb)、苄氧基甲基(Bom)和苯甲酰甲基。

本发明优选的化合物如下：

(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-2）；

(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氧基甲基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-3）；

(6R,7R)-2-氧代-2-苯乙基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-4）；

(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-5）；

(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-6）。

本发明的另一目的是提供3-氯头孢菌素衍生物（式I化合物）的合成方法，如下反应式所示：

其中，式II为N-R¹基保护的D-苯甘氨酸，式III为7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸R²酯。

具体包括下列步骤：

将氨基保护的D-苯甘氨酸（式II）和7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸R²酯（式III）加入到极性的有机溶剂中，搅拌均匀，再加入磷酸酯（或磷酰氯）类活化剂以及碱性缚酸剂，搅拌反应即得到式I化合物。

所采用的极性有机溶剂选自四氢呋喃（THF）、丙酮、乙腈、丙睛、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）等常规溶剂中的一种或多种的混合溶剂，优选为THF、乙腈、DMF、DMSO和NMP，特别优选为乙腈和DMF。

所采用的活化剂可以是磷酸酯：比如氯（溴）代磷酸二乙酯（或二甲酯）、氰代磷酸二乙酯（DEPC）（或二甲酯）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA），也可以是磷酰氯：比如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯（BOP-Cl）等，优选为氯（溴）代磷酸二乙酯、氰代磷酸二乙酯和二苯基磷酰氯。

所采用的碱性缚酸剂选自吡啶（Py）、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、三乙胺（TEA）、三正丁胺、二异丙基乙胺（DIPEA）、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一烯-7（DBU）、N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾、氨水等的一种或者几种，优选为吡啶、三乙胺、碳酸钾。

上述搅拌均匀和搅拌反应的温度为-20℃~50℃，优选为10℃~30℃；“式III：式II：磷酸酯（或磷酰氯）：碱性缚酸剂”的摩尔比为“1：1~2：1~2：1~2”，优选为“1：1~1.5：1~1.5：1~1.5”。

在上述反应式中，R¹和R²如上述式I化合物中定义。式II和式III化合物可以参照现有技术制备得到。实验中发现，所选用的“磷酸酯（或磷酰氯）/碱性缚酸剂”体系，可以成功的应用到3-氯头孢菌素衍生物的合成上去，该应用尚未见文献报道，反应可以在常温下进行，避免了通常3-氯头孢菌素衍生物制备所需要的深冷反应条件。

本发明的又一目的是提供3-氯头孢菌素衍生物式I化合物在头孢克洛制备中的应用，如下反应式所示：

包括下列步骤：

氮气气氛下将钯炭（Pd-C）催化剂、氯仿（CHCl₃）先加入溶剂中，常温常压通入氢气鼓泡搅拌10分钟，然后加入式I化合物，通入氢气至设定压力，进行氢化反应，脱除保护基即生成头孢克洛结构（式I-1），反应液经后处理后即可较高收率得到头孢克洛一水物的成品。

本发明所采用的催化氢化体系由钯炭和氯仿组成，氯仿的作用主要是调节钯炭催化剂的催化氢化能力，降低其催化脱卤的能力，其用量并没有特别要求。理论上氯仿中三个氯原子都可以被利用，其用量只要超过式I化合物的1/3摩尔当量即可。最初的催化体系没有使用氯仿，也可以得到头孢克洛产品，但是反应过程中发现了约10%脱氯的头孢克洛副产物。经过研究发现氯仿在钯炭催化氢化条件下能够优先发生脱氯反应，原位产生了氯化氢，逐渐使钯炭催化剂钝化直至失去脱氯的能力，但能维持继续催化脱除保护基的能力。同时，产生的氯化氢能被产物中脱除保护基后的氨基捕获，从而恢复钯炭催化剂的催化活性，实现真正意义上的催化循环直到反应完成。

所采用的Pd-C催化剂含Pd量一般为1%~50%，优选为10%；Pd-C催化剂的用量对于反应的进行也没有实质影响，只是用量少需要延长反应时间，10%Pd-C催化剂的用量一般为式I重量的5-10%，优选为10%，高于此用量可以加快反应速度但是带来了竞争脱氯的风险；所采用的反应溶剂可以是醇类、THF、EtOAc或DMF等常用的极性溶剂中的一种或者几种溶剂的混合，优选为低碳的醇类溶剂，特别优选为MeOH或EtOH；氢化反应氢气的压力可以为0.1 MPa ~1.0MPa，优选为0.2MPa ~0.5 MPa；氢化反应温度为0℃~80℃，优选为10℃~40℃。

催化加氢后的反应液经浓缩、酸水洗涤、甲苯萃取、分层、脱色、调节pH到4~5等分离和纯化步骤，就可以较高收率地得到头孢克洛一水物成品。上述步骤中调节pH 4~5为等电点，其余均为常规的后处理方法，不需特别限定。

本发明提供的制备头孢克洛的方法与现有技术相比，不需要分离得到7-ACCA后再进行后续的反应，解决了7-ACCA在溶剂中反应自身不稳定的难题，具有反应步骤少、产率高、产品纯度高、工艺稳定等优点，具有广泛的前景。

附图说明

图1：化合物I-4的核磁共振氢谱。

图2：EP6.0相关物HPLC条件下头孢克洛对照品的图谱。

图3：EP6.0相关物HPLC条件下按照本专利方法制备得到的头孢克洛典型样品图谱。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。

实施例1：典型的N- R¹基-D-苯甘氨酸（式II）的制备。

D-苯甘氨酸加入预先冷却到0℃的4mol/L氢氧化钠水溶液中，缓慢加入相应保护基的氯化物（R¹Cl）（如氯甲酸苄酯、苄氯或者苄基氯甲基醚等），反应结束后加水稀释，滤除不溶物，滤液用乙醚提取后用5mol/L盐酸调节pH至3～6，过滤析出的固体，固体经过乙酸乙酯和正己烷的混合溶液重结晶，得到相应的N- R¹基-D-苯甘氨酸。

实施例2：典型的7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸R²酯（式III）的制备。

参考7-ACCA的前体化合物“7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯”的制备方法：以青霉素G为原料。先用相应的R²保护基的氯化物（R²Cl）（如苄氯、α-氯代苯乙酮或者苄基氯甲基醚等）把青霉素G上的羧基保护起来，然后用双氧水或过氧乙酸氧化成亚砜。在N-氯代丁二酰亚胺或N-氯代磷苯二甲酰胺等作用下，进行氯化和扩环。先臭氧化后还原，使3位形成羟基。然后先在三氯化磷下，使3位转化为氯代；再在五氯化磷和吡啶作用下，接着醇解7位形成游离的氨基的盐酸盐，即7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸R²酯的盐酸盐，游离后即可得到7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸R²酯。

实施例3：(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-2）的制备。

N-苄基-D-苯甘氨酸（26.54g，0.11mol），7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸苄酯（32.48g, 0.1mol）加入到 300g DMF中，搅拌15分钟。再加入氯代磷酸二乙酯（19.00g，0.11mol）及吡啶（8.70g，0.11mol），常温（25℃）反应约24小时，TLC或者HPLC跟踪反应，确认7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸苄酯消耗完。反应液经减压浓缩，加入乙酸乙酯稀释，然后依次经酸水、水、氯化钠水溶液洗涤，有机层浓缩到约100ml体积，搅拌下缓慢加入到200g正己烷中，析出沉淀。过滤并减压烘干后得到浅黄色粉末53.50g，HPLC纯度>98.0%，收率95.7%。熔点206~210℃，¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.40 (b, 1H), 3.01~3.10 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 5.10~5.16 (m, 3H), 5.49 (m, 1H), 7.23~7.80 (m, 15H), 8.15 (s, 1H)。ESI-MS: m/z 548.1 [M+H]⁺。

实施例4：(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氧基甲基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-3）的制备。

N-(苄氧基甲基)-D-苯甘氨酸（35.30g，0.13mol），7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苄氧基甲基)酯（35.50g, 0.1mol）加入到 350g乙腈中，搅拌15分钟。再加入二苯基磷酰氯（30.76g，0.13mol）及三乙胺（13.20g，0.13mol），常温（~20℃）反应约24小时，TLC或者HPLC跟踪反应，确认7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苄氧基甲基)酯消耗完。反应液经过如同实施例3一样的后处理方法，得到浅黄色粉末59.11g，HPLC纯度>97.0%，收率94.3%。熔点232~235℃，¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 1.95 (b, 1H), 3.05~3.20 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.70~4.90 (m, 5H), 5.10 (d, 1H), 5.46 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.80~7.52 (m, 15H), 8.10 (s, 1H)。ESI-MS: m/z 608.1 [M+H]⁺。

实施例5：(6R,7R)-2-氧代-2-苯乙基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-4）的制备。

N-(苄氧羰基)-D-苯甘氨酸（40.00g，0.14mol），7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苯甲酰甲基)酯（35.28g, 0.1mol）加入到 350g乙腈中，搅拌15分钟。再加入氰代磷酸二乙酯（22.84g，0.14mol）及三乙胺（14.17g，0.14mol），常温（25℃）反应约24小时，TLC或者HPLC跟踪反应，确认7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苯甲酰甲基)酯消耗完。反应液经过如同实施例3一样的后处理方法，得到浅黄色粉末61.80g，HPLC纯度>99.0%，收率98.7%。熔点221~223℃，¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 3.11~3.15 (m, 2H), 5.00~5.05 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.07~7.35 (m, 13H), 7.60~7.68 (m, 2H), 8.59 (b, 2H)。ESI-MS: m/z 620.1 [M+H]⁺。

实施例6：(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-5）的制备。

N-(苄氧羰基)-D-苯甘氨酸（42.80g，0.15mol），7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸苄酯（32.48g, 0.1mol）加入到 350g DMF中，搅拌15分钟。再加入氰代磷酸二乙酯（24.47g，0.15mol）及三乙胺（15.18g，0.15mol），常温（25℃）反应约24小时，TLC或者HPLC跟踪反应，确认7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸苄酯消耗完。反应液经过如同实施例3一样的后处理方法，得到浅黄色粉末56.70g，HPLC纯度>98.0%，收率93.8%。熔点212~216℃，¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 3.10~3.15 (m, 2H), 5.05~5.16 (m, 5H), 5.45 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.20~7.60 (m, 15H), 8.15 (b, 2H)。ESI-MS: m/z 592.1 [M+H]⁺。

实施例7：(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯（I-6）的制备。

N-苄基-D-苯甘氨酸（31.40g，0.13mol），7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苄氧基甲基)酯（35.50g, 0.1mol）加入到 350g DMF中，搅拌15分钟。再加入氰代磷酸二乙酯（21.20g，0.13mol）及三乙胺（13.16g，0.15mol），常温（25℃）反应约24小时，TLC或者HPLC跟踪反应，确认7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸-(苄氧基甲基)酯消耗完。反应液经过如同实施例3一样的后处理方法，得到浅黄色粉末55.08g，HPLC纯度>97%, 收率92.4%。熔点227~230℃，¹H-NMR(300MHz, CDCl₃)：δ 2.05 (b, 1H), 3.15~3.27 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.80~4.85 (m, 3H), 5.15 (d, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.34 (b, 2H), 7.11~7.82 (m, 15H), 8.16 (s, 1H)。ESI-MS: m/z 578.1 [M+H]⁺。

实施例8：头孢克洛的制备。

以I-4为例：氮气气氛下将10%钯炭（Pd-C）催化剂（3.10g）、氯仿（CHCl₃）（10.0g）先加入甲醇（50g）中，常温常压通入氢气鼓泡搅拌10分钟，然后加入式I-4化合物（31g，0.05mol）和甲醇（200g），通入氢气至0.4MPa，在35℃搅拌加氢反应约5小时，HPLC跟踪反应确证反应完全，反应液经过滤回收钯炭催化剂，滤液在40℃以下浓缩后分散入酸水中，甲苯萃取，分层，有机层回收甲苯，水层经脱色，过滤后调节清液的pH到4.3~4.5，过滤析出的固体，40℃真空干燥，即得到类白色头孢克洛一水物成品（16.8g），收率87%。HPLC外标法含量>99%，产物相关物杂质符合欧洲药典EP6.0的要求（即单一杂质小于0.5%，总杂小于2%，杂质D小于0.1%）。（产品的相关物杂质按照EP6.0相关物测定的HPLC条件进行分析）。

Claims

1.3-氯头孢菌素衍生物，即(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸衍生物，其特征在于，所述衍生物如式（I）所示：

且上述衍生物选自下列化合物：

(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氧基甲基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-2-氧代-2-苯乙基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-苄基7-[(R)-2-(苄氧羰基氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

(6R,7R)-苄氧基甲基7-[(R)-2-(苄氨基)-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯

2.一种如权利要求1所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法的反应式如下：

其中，式（II）化合物中所述的R¹和式（III）化合物中所述的R²与式（I）化合物中的R¹和R²相对应：

该合成方法包括将氨基保护的式（II）化合物D-苯甘氨酸和式（III）化合物7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸酯加入到极性有机溶剂中，搅拌均匀，再加入磷酸酯或磷酰氯类活化剂以及碱性缚酸剂，搅拌使在温度为-20℃～50℃的条件下反应，得到式（I）化合物3-氯头孢菌素衍生物；所述极性有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、丙睛、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合溶剂；所述磷酸酯为氰代磷酸二乙酯或氰代磷酸二甲酯，所述磷酰氯为二苯基磷酰氯。

3.根据权利要求2所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述极性有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。

4.根据权利要求2所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱性缚酸剂选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、N-二甲基苯胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、乙酸钾和氨水中的一种或者几种。

5.根据权利要求2或4所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱性缚酸剂为吡啶、三乙胺或碳酸钾。

6.根据权利要求2所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述“式（III）化合物：式（II）化合物：磷酸酯或磷酰氯类活化剂：碱性缚酸剂”的摩尔比为“1：1～2：1～2：1～2”。

7.根据权利要求2或6所述3-氯头孢菌素衍生物的合成方法，其特征在于，所述搅拌均匀和搅拌反应的温度为10℃～30℃；所述“式（III）化合物：式（II）化合物：磷酸酯或磷酰氯类活化剂：碱性缚酸剂”的摩尔比为“1：1～1.5：1～1.5：1～1.5”。

8.一种如权利要求1所述3-氯头孢菌素衍生物在头孢克洛制备中的应用方法，其特征在于，该方法的反应式如下所示：

该方法包括以下步骤：

在氮气气氛下将钯炭催化剂、氯仿先加入溶剂中，常温常压通入氢气鼓泡搅拌10分钟，然后加入式（I）化合物，通入氢气至设定压力，进行氢化反应，脱除保护基，生成式（I-1）化合物头孢克洛的反应液，反应液经后处理后，得到较高收率的头孢克洛一水物成品；所述钯炭催化剂含Pd量为10%；钯炭催化剂的用量为式（I）重量的5%～10%；所述溶剂为乙醇或甲醇；所述氢化反应氢气的压力为0.4MPa；氢化反应温度为35℃。

9.根据权利要求8所述3-氯头孢菌素衍生物在头孢克洛制备中的应用方法，其特征在于，所述后处理具体为：

将催化加氢后的反应液经浓缩、酸水洗涤、甲苯萃取、分层、脱色、调节pH到4～5分离和纯化，得到含式（I-1）结构的头孢克洛一水物成品。