SU1018586A3 - Способ получени 3-хлорцефемов - Google Patents

Description

HsoiSpeте ние относитс  к способу получени  3 хлорцефемо8 формулы (1) Rj S . О Ь СООСН2 где R - фенилацетил или феноксиаце тил, . . , : R2 - атом водорода или R и R вместе с атомом азота, которым они св заны, образуют фталимидорадикал , которые обладают фарм цевтической .активностью и  вл ютс  высокоэффективными средствами при л чении и предупреждении бакт1ериальны инфекций.. Известен способ получени  З-хлор цефемов , описываемых формулой (ГЬ хлорированием соответствующего 3-Окс ч ефема треххлористым фосфором в при ( сутствии диметилформамида в. безводных услови х при ограждении или при комнатной температуре Cll Недостатком известного способа . вл етс  слвжностьеполучени  исходны 3-оксицефемрв. Несходные З-оксинефемы получают, исход  из доступных соединений - пе ницилЛинрв трехстд| ийным способок: сначала пенициллинсульфоксид под.вергают перегруппировке с получением 3-метиленцефама 2 % затем 3-«етиле цефам подвергают озонолизу и образующийс  3-оксицефемсул| фрксид вое- станавливают до 3-окс«цефейа .. Целью изобретени   вл етс  упрощение техио огии процессз , Поставленна  цель достигаетс  : способом получени  З-х орЦбфейов фор мулы (11, который Заключаетс  в том ; что соединение фгрМулы t ft I --s где R и имеют указанные значени  подвергают галогенированйю путем обработки треххлорнстым фосфором или фосгеном в «рмсутствии диметилформа62 мида в безводных услови х при охлаждении или при комнатной температуре. Преимущественно процесс осуществл ют при температуре от -65°С до комнатной , предпочтит.ельно°при комнатной температуре/ . . . Галогенирование соединений формулы (I ) осуществл ют преимущественно треххлористым фосфором. Его испольэуют в количестве 2 - 9 моль у наиболее предпочтительно 3 - моль, на 1 моль соединени  формулы (П). КоГдэ в соединении формулы (П) R - феноксидцетил и к„- атом водорода , Галогенирование благопри тно осуществл етс  фосгеном, в этом случае процесс предпочтительно ведут при использовании 2 - 9 моль фосгена на 1 моль соединени  формулы (Q) и при температуре -60 - . Отличительными признаками способа  вл етс  то, что в качестве исходного З-оксицефемового соединени  используют соединение формулы (0), пред- . ставл ющее собой сульфоксид,и, галогенирование осуществл ют нар ду с треххлористым фосфором и фосгеном. Таким образом в одну стадию осуществл етс  одновременно восстановление и хлорирование исходного продукта. При проведении процесса согласно изобретению эфир 3-окси-З-цефемСульфоксида формулы (П) добавл ют в раствор галогеиирующего реагента в диметилформами де (ДМф). Раствор охлаждают до температуры пор дка и -60 С, более предпочтительно- охлаждать раствор до -50 -55°С непосредственна перед добавлением сульфоксида. Ре агирующую смесь перемешивают, например, путef взбалтывани  или смешивани , причем в момент добавлени  сульфоксида темпе ратура смеси возрастает. После того как добавление окончено, реагирующую смесь довод т до температуры окружающей среды и,затем дополнит тельно перемешивают в течение Т-2 ч. Реакцию можно проводить,путем добавлени  галогенирующего реагента В охлажденный раствор сульфоксида в ДМФ. Тем не менее предпочтительно добавл ть сульфоксид в реагент вДМФ описанным образом. Дл  получени  наилучших результа- тов ДМФ прЬсушвзют на молекул рном ите. Отношение т-алогенирующего реагена к эфиру З-цефёмсульфоксида. 2:1 выажаетс  в низком выходе продукта. огут быть использованы более высокие пропорции реагента, например 9 18 MOJib и более, однако подобные избыточные количества не  вл ютс  необходимыми . Наилучшим образом раствор реагента в 7}МФ приготовл ют при температуре ниже -10°С Приготовление раствор сопровождаетс  повышением температурь , в результате чего необходимо предусмотретьохлайсдение раствора, чтобы температура не поднималась выше I 0°С.Раств6рьг реагента в .ДМФ, приготовленные при более высоких температурах, влекут за собой понижение выхода эфира З-хлор-Зце-, фема. Исходные 3-окси-3-цефемсул&фрксиды формулы (ft) (1-окислы|,  вл ютс  более устойчивыми при хранении соеди нени ми, чем соответствующие Зонси-3 цефемы и, в ocriCfBHOM более кристалличными .. . Прим ер 1 . 4-Нитробёнзил 7 феноксиацетамйдо-3 хлор-3 цефем-А-карбоксилат . 620 мл охлажденного до - ди метйлфо| мамида добавл ют 1,31 мл ( d 1,57) трихлорйстогофОсфЪра при рднрбременном перё1мешивании. Волу чеиный раствор перемешивают; в течени 10 мин,и бхла адают с помощью cyxoroi льда и ацетона. Холодный раствор разбавл ют охлажденным рас;твором в количестве; 2,51 г (5 моль) нитрвбёнзил -7-фен6ксиаце гамидр 5 окси-3-цефем-1-карбоксилат )ксида в if О мл ДМФ. После добав лёйи  пере мешивают в ванне из льда с . при в течение рдного 4aGja и при комнатной feMnepaType в течение esate одного, часа. Реагирующую смес:Ь выдел ют с помощью этилацетата : и QKCTpat T промывают дващы разбае ленным раствором бикарбоната натри  и дважды .с по мощью сбленой воды, преле чего суша-. Затек экстракт выпаривают в вакуум е. ПРлученное вещество очищают хроматографией на to г сйликагел  с применением 600 мп тодуола и 600 мл 1:1 этилацетата: толуола, об1лм: объем. Выход очищен .ного вещества О,9б7 г (38,5% выхода ).  мр в CDCJv слз,5, 3,80 (AB,J 18 Hz, 2jH«r, 4,55 is , 2, фенокси метил), 5,ОЗГ d, J 5Н2, l,Hfe). . 5,35( S, 2, U-нитробенэил), 5,88( J 5,10 Hz, 1,H2). 1 86 Л p и M e p 2 .,4-нитррбензйл 7 Феноксиацетамидо-3 хлор-3-цефем- -карбоксилат . В холодный (-55°С) раствор ДМФ 6: количестве 30мл (реактив отсортирован и высушен на молекул рном сите ) добавл ют 2,05 мл треххлористого фосфора . В данный холодный раствор с г|омощью 2 мл ДМФ ввод т Л мг (8 ммоль) твердого -нитробензил 7 Феноксиаце- . тамидо-3-окси-З-цефем- -карб.оксилат сульфоксида. Через tO мим после добав лени  температура: реагирующей смеси поднимаетс  до . При этой температуре смесь перемешивают в течение 90 мин. Выделение вещества происходит следующим образом.. В сМесь добавл ют 30 мл Jcлopиcтoго метилена вместе, с 60 г льда и. 35 мл воды. После взбалтывани  смеси выдел ют экстракт хлористого метилена,-, который подвергают п тикра1ТнОму промыванию с помощью порций холодной воды, кажда  по 45 мл, с содержанием 0,6 г хлористого натри , после чего сушат сульфатом магни . В результате Получают Ц-нитробензил. 7 феноксиацетамидо-3 хлор-3-цефем- -карббкси лат, который ан1алитически идентичен веществу, полученному в примере 1. „ Выход оценивают N-деацилированием вещества дл  получени  7 аминосОединени  следующим обра.зом. . Берут экстракт, содержащий вещество , в количестве 38 мл с хлористым метиленом. Раствор охлаждают до -1 и прдаергают обработке с помсицью 0,9 мл пиридина и 2,08 г п тихлористого фосфора. Смесь перемешивают в течение одного часа при 20-25 0, охлаждают до , после чего в нее д6ба8л гог,6 мл изобутанола. Затем смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, причем раствор 4-нитробензил 7 амино-3 хлор-3-цефем-4-карбоксилата остановитс  прозрачным . После этого вещество отфильтровывают при и промывают хлористым метиленом. Вещество высушивают до веcd 2,03 г (62,6 выхода). П р и м е р ы 3 7 . -нитробенЗил 7 Феноксиацетамидо-3 хлор-3-цефем-i-ка рбокси ла т. Процессы синтеза в этих примерах провод т при услови х, аналогичных тем, которые были описаны в примере 2, за исключением того, что количество треххлористого фосфора составл 5 ет 2,72 мл и начальна  температура, при которой происходит добавление сульфоксида эфира, различна . В каж дом примере вещество аналитически идентично веществу, которое приведе но в примере 1. Полученные количества , как в примере 2, оценивают деаци лированием вещества дл  получени  7 -аминоциклического соединени . В приведенной таблице представлены истсодна  температура, при которой происходит добавление сульфоксида в реа гирующую смесь, и количество получае мого 7-аминоциклического соединени  П р и м е р 8 . Л-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем- k- КЗ рбо кси л at. Процесс провод т аналогично процессу в примерах 3-/ за исключением того, что исходна  смесь состоит из сульфоксида эфира, растворенного в ДМФ,и последним добавл ют треххлорис тыйфосфор, когда температура смеси, наход щейс  в процессе обработки, ус тана вливаетс  на . Вещество, а именно -нитробензил 7-феноксиацета чидо- 3 -хлор- 3 - цефем-А- ка рбоксилат, аналитическианалогично веществу из примера 1. Выход оценивают еще раз hyTe получени  7-аминоцикличеСкого соедине ни , которое получают в количестве 1,73 г (53,5). П р и м е р 9 . -нитробензил 7-фаноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем карбоксилат . Примен ют тот же процесс получени  вещества, что и в примерах 3-7 за исключением того, что сульфоксид эфира медленно добавл ют в течение 866 , 1Ь мин при температуре реагирующей смеси -30°С. Вещество, а именно «-нитробензид 7-феноксиацетамидо-З- . -хлор-З-цефем-4-карбоксилат, еще оаз оценивают с попощью деацилировани . Выход 7-аминоциклического соединени  составл ет 1,83 г (5б,6% ), причем полученное вещество аналитически идентично веществу из примера 1. П р и м е р 10 . -нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем-l-Ka рбоксилат. В 100 мл ДМФ добавл ют 1,75 мл треххлористого фосфора при -20°С. После этого смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры. Затем смесь охлаждают до и по капл м добавл ют 5,01 г раст-, вора 4-нитробензил 7феноксиацетамидо-3-окси-3 цефем- -карбоксилата сульфоксида, разбавленного в 60 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение одного часа, после чего охладительную, ванну удал ют и смесь нагревают до температуры окружающего воздуха, затем снова перемешивают в течение одного часа. После этого смесь обрабаты-. вают таким же путем как и впримере Г, с целью получени  0,95 г Л-нитробензил У-феноксиацетамидо-З-хлрр-З-цефем-ч-карбоксилата , аналитически идентичного веществу, которое получено в примере 1, при выходе 18,9. П р и м ё р 11 . -нитробензил 7-феноксиацетамидо-3-х ор-3 цефем-4-карбоксилат . 0,87 мл треххлористого фосфора смешивают с 5 мл ДМФ, и перемешивают в течение п ти минут. Затем в раствор добавл ют по капл м 1 г раствора -иитробензил 7-феноксиацетамидо-3-окси 3-цефем-4-карбоксилат сульфок- . сида, растворенного в 20 мл ДМФ при при одновременном перемешиваНИИ . По окончании добавлени  реагирующую смесь нагревают до г7°С и перемешивают при этой температуре в течение одного часа. После этого смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и перемешивают в течение еще одного часа. При выделении вещества как в примере 1 получают О, г i-нитробензил 7 феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем- -карбоксилата , аиалитически иден/ичнсго веществу из примера 1, при выходе, равном 43,3%. П р и м е р 12 . 4-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем- - карбоксилат.

В 0,25 г раствора -нитробензил 7 феноксиацетамидо-3 6кси-3-иефем- -карбоксилат сульфоксида в 18 мл ДМФ при -50°С добавл ют смесь из 0,26 мл треххлористого фосфора и 2 мл ДИФ. Сразу же после окончани  этого добавлени , реагирующую смесь нагревают до температурь окружающего воздуха и перемешивают в течение одного часа. После этого смесь обрабатывают тем же образом, что и в примере 1, с целью получени  0,12 г 4-нитробензил 7 Феноксиацетамидо-3 .хлор-3 цефем-4 карбоксил:ага, который  вл етс  аналитически иден-тичным веществу, полученному s примере Ь Выход А9% от терретическсгр.

П р и м ер 13 0,1 г 4-нитрРбензил 7 феноксиацетамидо-3 окси-3-цефем- -карбоксилат сульфоксида раствор ют в 6 мл ДМф прк температуре окружающего воздуха и добавл ют л 0,05 мл треххлррйстогс фосфора. Смесь перемешивают .при температуре окружаищего воздуха в течение часа,; после чего выдел ют вещество по схеме примера I с целью получени  0,02 0,028 Г -нитробензил 7 Феноксиацета мйдо.-3- У1бр-3-цефеМ- -карбоксипата, который аналитически идентичен веществу из примера J. Выход 28 от теоретического.

П р и м ё р 1.4 . t-нитробензил 7 Феноксиацетамид(Я-3-хлор-3-аефем-f-кatэбpкcилaт ,.

При температуре окружающего воздуха в 0,83 г нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем- -карбоксилат сульфоксида в 25 мл ДНФ добавл ют 0,17 мл треххлористого фосфора. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение РДНРГР часа, после чего вещество выдел ют согдасHP схбме примера 1. Выхрд Л-иитррбензил 7 феноксиацетамидр-3 хлор-3 -цефем -4-карбокси ата 6,2б г

30,3% , причем полученное вещество аналитически идентично аналогичному из примера 1.

П РИМ е р 15 . {-нитробензил 7 фенрксиацетамидр-3 хлор-3 цефем-t-карбрксилат . . .

Треххлористый фосфрр в крличествё ,63 мл смешивают при с 20 мл МФ, после чего полученную смесь еремешивак т без охлаждени  в течение мин. Затем добавл ют некрторое ополнительное количество ДМФ и поученный пррдукт смешивают с 2,5t г

раствора -нитробен ил 7-феноксйацетамидо-3-окси-3-14ефем- -карбокеилат сульфоксида в 5 мл ДМф при -60°С.

ГУосле этого смесь нагревают и перемешивают при данной темпе.рату ре в течение одного часа. Затем смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и дополнительно перемешизают в течение ещё одного часа. Выделение

0 вещества происходит в соответствии со схемой .примера 1, а резупьтате чего получают 0,98 г 4-нитррбензил... 7 феноксиацетамидо-гЗ-.хлор-3 цефем-4-карбоксилата , аналитически идегнтйч

5 ного веществу из примера 1 ew ходе 38,8%. .. . :

Исходный 4-нитробвнзил 7-феноксйацетамидо-3-окси-3-цефём-4-карбрксилат еульфоксид получают следующим

рбразРм.

0,8 г 4-нитробенэил 7-ф енР1 сиацетамидо-З-экзометиленцефам- -карбоксилата раствор ют в 80 мл хлористого метилена и добавл ют 0,12 мл метанола . Раствор охлаждают в атмосфере азота до и в течение рдиой: мийуты пропускают пузырьки озона. Смесь перемешивают при в течение .двух минут и затем нагревают до Q°C. Хроматографическии анализ TOMfssro сло  показал, что экзометиленцефам превращен в 4-нитробёнзи  7 фенркси ацетамидо-3 окси-3-цефем- -карбркси лат еульфоксид.

Приме р 16 . -нитрС)1бёнзи  7-феноксиацетамидо-3 хлор-3 -цефем-4-карбоксилат .

I Реагирующую смесь, соста е енную ;

в соответствии со способом пригртрвлени  по примеру Т, выпаривают до сокращени  объема примерно до 30 мл, после чего добавл ют fO мл ДМФ, Затем смесь выпаривают в вакууме дл  выделени  остатков ХЛС РИСТРГР метиле на и метанрла. Оставшуюс  жидкость охлаждают до 0°С и в нее добавл ют 0,35 мл треххлористого фосфора. ПРСле этого реагирующую смесь нагревают до температуры окружающего воздуха и перемешивают в течение одного часа и 5 мин. Выделение и очистку вещест ва производ т в соответствии с Процедурой примен емой в примере 1, в результате чего прлучают 0,22 г -нитробензил 7 ФенРксиацетамийР-3 -хлрр-3-цефем- -карбРксилата, который аналитически идентичен веществу из примера 1. Выход продукта 43,3% от теоретического. Пример 17 . ()обенз п 7 фталимидо-3 хлор-3Цефем -карбокс лат. kr -нитробензил 7 Фталимидо-3-окси-3 цефем- -карбоксилат сульфоксида развод т в диметилфориамиде и раствор охлаждают до темпе|5атуры лед ной ванны. В раствор добавл ют постепенно при одновременном помешива; НИИ 0,93 мл (10,5 ммоль) треххлористо го фосфора и посыле окончани  этого добавлени  всю реагирующую смесь пер мешивают в течение одного часа. Затем в смесь добавл ют 70 мл льда и воды, после чего вещество, выпавшее в осадок, фильтруют. Затем вещество промывают водой и разбавленной сол ной кислотой и сушат до веса -нитро бензил 7 фталимидо-3 хлор-3-цефем- -карбоксилата в ,0 г. Вещество чист т хроматографией на колонне с силикагелем (З 20 см элюированием с помощью толуол .этилацетат (95:5). Фракции, содержащие 3-хлорсоединение, соедин ют и выпари вают насухо под вакуумом дл  получени  2,70 г очищенного вещества. Образец -нитробензил 7-фталимидо 3 хлор-3-цефем- -карбоксилата, полученный и очищенный в соответствии с указанным способом, дает следующий элементарный анализ дл  22 С Вычислено,: С 52,86, Н 2,82, N8,tt, О 22,40; S 6,41; С1 7.0. Получено,%: С 52,60 Н 3,03, N8,29; Q 22,56} S 6,1, се 7,26. П р и м е р 18 4-нитробензив 7 феноксиацетамидр-3-хлор-3-цефем i-карбокси ат . В 20 мл холодного Д4Ф добавл ют j&,63, г треххлористого фосфора и полу ченную смесь перемешивают в течение wtH в атмосфере азота при температуре ок|эужа1ацего воздуха. После смесь охлаждают до и по кап  м добавл ют 20 мл ДНФ, содецжащего г -иитробензил 7 феноксиацетами д б-3okGи-3-ueфeм- -кap6oкcилaт сульфокеида с темпе|эатурой -20°С. Смесь перемешивают при в течение часа, а затем в течение еще од1 6 . ° ного часа .при температуре окружающей среды. Вещество выдел ют и очищают согласно схеме примера 1 с целью получени  0,076 г -нитробензил 7 Феноксиацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоксилата при выходе в 15, который идентичен веществу из примера 1 по химическому составу. П р им ер 19 . -нитро6ензил 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем- -ка1 оксилат . 20 мл ДКФ охлаждают примерно до -50° С и добавл ют туда 1,0 мл холодного фосгена. П ть минут смесь.выдерживают при Ос и затем дегазирую под азотом. Затем смесь из фосгена и ДМФ охлаждают до -50°С в ванне из сухого льда и ацетона и добавл ют по капл м растворенный в ДМФ 2,51 г -нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат сульфсУксид . Смесь перемешивают в течение одного часа при , после чего вещество выдел ют хроматографически, в соответствии со схемой примера 1 дл  полунени  0,63 г -нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем-4-карбоксилата , аналитически идентичного веществу, которое получено в примере 1. Реальный выход из расчетного составл ет 25. П р и м е р 20 t «-нитробензил 7-фенилацетамидо-3-хлор-3 цефем-4-карбоксилат . . Выполн   требовани  основного способа , примен емого в примере 1, небольшое количество треххлористого . фосфора добавл ют в холодный ДМФ и перемешивают на прот жении незначительного времени. Затем в раствор медленно добавл ют при одновременном перемешивании некоторое количество «-нитрэбензил 7-фёнилацетамидо-З-окси-3 чефем- -карбоксилат сульфоксида и после этого реагирующую смесь снова перемешивают и нагревают до температуры окружающего воздуха,- Вещество выдел ют и очищают в соот вётствии со схемой примера 1 с целью Получени  4-нитробензил 7 Фенилацетамидо-3-хлор-3-цефем- -карбоксилата .

Claims (7)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-ХЛОРЦЕФЕМОВ формулы (Г) где фенилацетил или феноксиацетил*, ' .

   Rj - атом водорода или и вместе в атомом азота, с которым они связаны, образуют фталимидорадикал, Галогенированием З-оксицеФемового соединения 8 присутствии диметилфор.мамида в безводных условиях при охлаждении или при комнатной температуре, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью упрощения процесса, используют З-оксицефемовое соединение формулы и галогенирование осуществляют треххлористым фосфором или Фосгеном.
2. 2. Способ по η. 1, о т л и чающийся тем, что процесс ведут -¹ при температуре от -65°С до комнатной.
3. 3· Способ по п. 2. о т- л и ч а ю щ и й с я тёк, что процесс ведут при комнатной температуре. .
4. 4. Способ поп. 1, от дича- ющий с я тем. что галогенирование осуществляют треххлористым фосфором. . . . '
5. 5. Способ по π. 1, от л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс ведут при соотношении от 2 до 9 моль треххлористого фосфора на Т моль соедит нения формулы (Q),
6. 6. Способ по п. 5, ό т л и чают и й с я тем, что процесс ведут при соотношении от 3 до 4 моль треххлористого фосфора на 1 моль соеди-. нения формулы (П
7. 7. Способ по η, 1, о т ли ча ю щ и й с я тем, что используют соединение формулы (П ), где R^- феноксиацетил , R₂ - атом водорода, галогенирование Осуществляют фосгеном и процесс ведут при соотношении от

   2 до 9 моль фосгена на 1 моль соединения, формулы (.11 )и при температуре

   -60 - 0°С.

   Λ