FI66873B - Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI66873B FI66873B FI772339A FI772339A FI66873B FI 66873 B FI66873 B FI 66873B FI 772339 A FI772339 A FI 772339A FI 772339 A FI772339 A FI 772339A FI 66873 B FI66873 B FI 66873B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- cephem
- formula
- hydroxy
- carboxylate
- nitrobenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
Description
•xM*»·) r.i Λ1Ι KUULUTUSJULKAISU . _ ^ UTLÄGGNINGSSKRIPT 668 7 3 •SftS (4¾ Patent t odd elät ^ (51) K*.lt/tatCL3 C 07 D 501/01», 501/20 SUOMI—FINLAND (H) TMm**kmm-P***m*ta*» 772339 (22) H^nh^tvt-Ametoanpd^ 01.08.77 ' * (23) AJfcwpIMI—CHd(k«cadag 01 .08-77 (41) ΤμΜμ)«Ν(ΐΜΐαΙ —8Mvk17.02.78
Pstanttl· j· rakisterlhallltiN ---------------
Paten*, och reftotentyralaan ' ' >>«^«d^dod>31.08.81» (32)(33)(31) etuoAeei—B*f»rd prtortuc 16.08.76 USA(US) 711»9l»8 (71) Eli Lilly and Company, 307 East McCarty Street, Indianapolis,
Indiana, USA(US) (72) Stjepan Kukolja, Carmel, Indiana, Douglas Overbaugh Spry, Indianapolis, Indiana, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä 3-kloorikefemjohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av 3-klorcefemderivat
Keksintö koskee uutta menetelmää 3-kloorikefemjohdannais-ten valmistamiseksi, joiden kaava on f1 R_N—-y-- o-^—Vx
Cl COOR2 jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on
O
R'-C- III
jossa R' on C^_g-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^^-alkyylillä, C^_4-alkoksilla, nitrolla tai kar- 66873 boksilla, tai R on asyyliryhmä, jonka kaava on 0
R"-(0) -CH -C- IV
n 2 jossa R" on tienyyli, furyyli tai fenyyli, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, C^^-alkyylillä, C^_^-alkoksilla, nitrolla tai karboksilla, ja n on 0 tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, R" ei ole tienyyli tai furyyli; R^ on vety tai R^ ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sukkinimido- tai ftaali-imidoryhmän ja R£ on bentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli, 3,5-dimetoksibentsyyli, 3,5-dimetoksi-4-hydroksibents-yyli, 4-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 4-metoksidifenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, tert.-butyyli, fenasyyli, 4-nitrofenasyyli tai metoksimetyyli.
Kefalosporiiniantibiootteja, joissa klooriatomi on sidottu suoraan 3-kefemrenkaan 3-asemassa olevaan hiiliatomiin, on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 925 372 ja 3 962 227. 3-kloorisubstituoi-dut kefalosporiinit ovat erittäin tehokkaita hoidettaessa ja torjuttaessa bakteeritulehduksia. Erityisesti 7 p> - (D-fenyyliglysyyli-amido)-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihappo (US 3 925 372) on erittäin tehokas suun kautta annettuna. Koska kefalosporiiniantibioo-tit ovat tärkeitä lääkeaineina hoidettaessa tulehdussairauksia, on erittäin toivottavaa, että kehitetään uusia taloudellisia suuressa mittakaavassa tapahtuvia valmistusmenetemiä.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisia 3-kloorikefemjoh-dannaisia voidaan valmistaa klooraamalla ja pelkistämällä jäljempänä esitetyn kaavan II mukaiset 3-hydroksikefemjohdannaiset yhdessä vaiheessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että 3-hydroksikefemjohdannainen, jonka kaava on R> ϊ
R-N-f-S ''N
COOR
2 0 ^ 11 1 2 3 66873 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, joka on fosforipentakloridi tai fosgeeni, oleellisesti vedettömissä olosuhteissa dimetyyliformami-din läsnäollessa.
Edellä esitetyissä kaavoissa I ja XI R' merkityksessä C-^_g-alkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta, tyydyttynyttä alkyyli-ryhmää, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-but-yyliä, sek.-butyyliä, n-pentyyliä tai n-heksyyliä. Substituoituna fenyyliryhminä R' ja R" mainittakoon 4-kloorifenyyli, 3,4-dikloori-fenyyli, 2,4-dikloorifenyyli , 4-bromifenyyli, 2-f luorifenyvli , 4-met-yylifenyyli, 3-rretyylifenyyli, 3,4-dimetyylifenyyli, 4-etyylifenyyli, 4-isoprop-yylifenyyli, 4-tert.-butyylifenyyli, 3-kloori-4-metyylifenyyli, 3,5-dikloori-4-metyylifenyyli, 4-metoksi-3-metyylifenyyli, 4-met-oksifenyyli, 3,4-dimetoksifenyyli, 2-metoksifenyyli, 3-kloori-4-metoksifenyyli, 4-isopropoksifenyyli, 4-tert.-butyylioksifenyyli, 3-bromi-4-metyylifenyyli, 4-nitrofenyyli, 2-nitrofenyyli, 3-karb-oksifenyyli, 2-karboksifenyyli ja 3-metyyli-4-karboksifenyyli.
Esimerkkejä asyyliryhmistä R ovat asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, 2,6-dimetoksibentsoyyli, 4-nitro-bentsoyy-li, 4-metoksibentsoyyli, fenyyliasetyyli, 4-kloorifenyyliasetyyli, 3.4- dimetyylifenyyliasetyyli, 4-metoksi-3-kloorifenyyliasetyyli, fenoksiasetyyli, 4-metoksifenoksiasetyyli, 4-bromifenoksiasetyyli, 3.4- dikloorifenoksiasetyyli, 2-tienyyliasetyyli tai 2-furyyliaset-yyli.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan II mukainen 3-hydroksi-3-kefemesterisulfoksidi lisätään liuokseen, jossa on halogenointiainetta dimetyyliformamidissa (DMF). Liuos jäähdytetään lämpötilaan, joka edullisesti on 0°C:n ja -60°C:n, erityisesti -50°C:n ja -55°C:n välillä, ennen sulfoksidin lisäämistä. Voidaan käyttää lämpötiloja, jotka ovat -65°C:n ja huoneen lämpötilan välillä. Reaktioseosta sekoitetaan tai ravistellaan ja sulfoksidin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen lämpötila kohoaa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitusta jatketaan 1-2 tuntia.
Reaktio voidaan myös suorittaa lisäämällä halogenointiaine sulfoksidin kylmään DMF-liuokseen. On kuitenkin edullista lisätä edellä kuvatulla tavalla sulfoksidi reagenssi-DMF-liuokseen.
4 66873
Analyysipuhdas DMF on suositeltava ja parhaat tulokset saadaan kuivaamalla DMF molekyyliseulalla.
Halogenointiainetta käytettään edullisesti 2-9 moolia moolia kohti kaavan II mukaista 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidiesteriä. Jos reagenssin ja 3-kefemsulfoksidiesterin suhde on pienempi kuin 2:1, saanto pienenee. Voidaan käyttää enemmän reagenssia, esim. 9-18 moolia ja enemmänkin, mutta tällainen ylimäärä on tarpeeton käytettäessä tässä kuvattuja menetelmäolosuhteita. Edullisin suhde on 3-4 moolia reagenssia moolia kohti sulfoksidia.
Parhaiten reagenssi-DMF-liuos valmistetaan lämpötilassa alle —10°C. Liuoksen muodostuessa lämpötila kohoaa ja on jäähdytettävä lämpötilan pitämiseksi alle -10°C. Tämän lämpötilan yläpuolella valmistetuilla reagenssi-DMF-liuoksilla 3-kloori-3-kefemesteri-tuotteen saannot ovat pienempiä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä 3-hydroksiryhmän klooraus ja sulfoksidiryhmän pelkistys sulfidiksi tai hapettamattomaan tilaan taphtuvat samanaikaisesti. Menetelmässä valmistetaan siis 3-kloori-3-kefem-estereitä 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidiestereistä yhdessä vaiheessa.
Lähtöaineena käytettävät kaavan II mukaiset 3-hydroksi-3-kefemesterisulfoksidit (1-oksidit) ovat paljon pysyvämpiä yhdisteitä kuin 3-kloori-3-kefemesterien valmistuksessa aikaisemmin käytetyt 3-hydroksi-3-kefemesterit (sulfidimuoto). Kaavan II mukaiset sulfoksidit kestävät varastointia ja ne ovat yleensä kiteisem-piä. Sen sijaan 3-hydroksi-3-kefemesterit (sulfidimuoto) ovat py-symättömämpiä ja niitä on vaikeampi puhdistaa ja kiteyttää. Yleensä sulfidit tulisi kloorauksessa käyttää heti valmistuksen jälkeen hajoamisen vähentämiseksi.
Kaavan II mukaiset 3-hydroksi-3-kefemesterisulfosidit valmistetaan 3-eksometyleenikefamesterisulfoksideista. 3-eksomety-leenikefamesterisulfoksidi saatetaan reagoimaan -90°C:n ja 20°C:n välisessä lämpötilassa vähintään kahden mooliekvivalentin kanssa otsonia ja muodostuneet hapetusvälituotteet hajotetaan joko lämmön avulla tai heikolla pelkistimellä kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi.
Käyttökelpoisia liuottimia ovat sellaiset, joita otsoni ei hapeta otsonolyysin olosuhteissa. Sopivia liuottimia ovat haloge-noidut hiilivedyt, nitriilit ja esterit kuten metyyli- tai etyyli- 5 66873 asetaatti. Voidaan myös käyttää tällaisten liuottimien seoksia samoin kuin vesipitoisia liuottimia kuten vesipitoista asetonia.
On edullista käyttää proottista apuliuotinta, joka protoni-lähteenä estää syklisten peroksidien muodostumisen. Sopiva apu-liuottimia ovat alkoholit ja karboksyylihapot. Edullisia apuliuot-timia ovat metanoli ja etikkahappo. Yleensä käytetään 2-3 moolia apuliuotinta moolia kohti esterisulfoksidia. Lämpötila on edullisesti -40°C:n ja 5°C:n välillä.
Yleensä otsonia johdetaan reaktioseoksen läpi niin kauan, että vähintään kaksi ekvivalenttia otsonia on kulkenut läpi. Täydellisen reaktion varmistamiseksi annetaan yleensä hieman yli kaksi ekvivalenttia kulkea läpi.
Otsonolyysissä muodostuneet hapetusvälituotteet hajotetaan joko lämmön avulla tai käsittelemällä reaktioseosta heikolla pel-kistimellä. Suoritettaessa otsonolyysi lämpötilassa, joka on paljon alle 0°C, reaktioseos voidaan lämmittää 0°-45°C:een hajoamisen aikaansaamiseksi.
Hapetusvälituotteet voidaan myös hajottaa lisäämällä reak-tioseokseen heikkoa pelkistintä, kuten natriumbisulfiittia, tri-metyylifosfiittia ja edullisesti dimetyylisulfidia tai rikkidioksidia. Hajottamisessa käytetään yleensä hieman yli yksi mooli pelkistintä moolia kohti lähtöainetta tavallisesti otsonolyysilämpö-tilassa.
Lähtöaine voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamida-3-eksometyleenikefam-4-karb-oksylaatti-l-oksidia liuotetaan asetonitriiliin, jossa on 2,5 % (t/t) etikkahappoa, ja liuos jäähdytetään noin -15°C:een. Otsonia johdetaan reaktioseoksen läpi, kunnes lähtöaine on reagoinut kokonaan. Reaktioseokseen lisätään dimetyylisulfidia ja sekoitetaan 30 minuuttia reaktiolämpötilassa -15°C. Tuote, kaavan II mukainen 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti-l-oksidi muodostuu sakkana. Suodatettua tuotetta pestään kylmällä liuottimena ja kuivataan vakuumissa.
3-eksometyleenikefamsulfoksidiesterit voidaan saada antamalla 6-asyyliaminopenisillaanihappoesterisulfoksidin reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa kuivassa, inertissä orgaanisessa liuot-timessa lämpötilassa 70°-100°C, jolloin saadaan atsetidinonisulfi- 6 66873 nyylikloridi, jonka systemaattinen nimi on 3-metyyli-2-(2-kloori-sylfinyyli-4-okso-3-asyyliamino-l-atsetidinyyli)-3-krononihappo-esteri.
Atsetidinonisulfinyylikloridin annetaan sitten reagoida Lewis-hapon kanssa, joka on Friedel-Crats-tyyppinen katalyytti, kuivassa, inertissä orgaanisessa liuottimessa yhdisteen syklisoi-miseksi, jolloin saadaan 3-eksometyleenikefamsulfoksidiesteri. Atsetidinonisulfinyylikloridin syklisoinnissa käyttökelpoisia katalyyttejä ovat esim. sinkkikloridi, sinkkibromidi, titaanitetra-kloridi, sirkonitetrakloridi ja erityisesti stannikloridi. Sykli-sointi suoritetaan inertissä, edullisesti aproottisessa orgaanisessa liuottimessa kuten automaattisessa hiilivedyssä tai halogenoi^ dussa, alifaattisessa hiilivedyssä. Syklisointi voidaan suorittaa lämpötilassa 20°-85°C.
Näin ollen esimerkiksi liuosta, jossa on 4-nitrobentsyyli- 6-fenoksiasetamidopenisillinaattisulfoksidia kuivassa tolueenissa käsitellään 1,1 mooliekvivalentilla N-kloori-sukkinimidia ja reak-tioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. 4-nitro-bentsyyli-3-metyyli-2-(2-kloorisulfinyyli-4-okso-3-fenoksiasetamido- 1-atsetidinyyli)-3-butenoaattia sisältävä reaktioseos jäähdytetään 50°C:een ja lisätään 1,1 mooliekvivalenttia vedetöntä stanniklori-dia. Näin saatua seosta sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään vettä ja etyyliasetaattia ja orgaaninen kerros erotetaan. Tuotetta sisältävää orgaanista kerrosta pestään laimealla hapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja ruokasuolaliuoksella. Pesty orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetaraido-3-ekso-metyleenikefam-4-karboksylaatti-l-oksidi.
Esimerkkejä keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttökelpoisista kaavan II mukaisista 7β-asyyliamino-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksyylihapposulfoksidiestereistä ovat seuraavien yhdisteiden sulfoksidit: 4-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, 2,2,2-trikloorietyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi- 3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiaset-amido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7- 7 66873 fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 2,2,2-tri-kloorietyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, tert.-butyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karb-oksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7-(2-tienyyliasetamido)- 3- hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, metoksimetyyli-7-(2-tienyyliasetamido) -3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli- 7-(2-furyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7- (2-furyyliasetamido) -3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4- nitrobentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, bentsyyli-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 2,2,2-trikloorietyy1i-7-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, 4-metoksibentsyyli-7-propionamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksy-laatti, fenasyyli-7-(4-kloorifenyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, 4-nitrofenasyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-sukkinimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti, bentsyyli-7-ftalimido-3-hydroksi-3-kefem-4-karb-oksylaatti, 4-nitrobentsyyli-7-bentsamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti, difenyylimetyyli-7-(2,6-dimetoksibentsamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti ja 4-nitrobentsyyli-7-(4-metok-sifenyyliasetamido)-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti.
Edullisia kaavan II mukaisia 3-hydroksi-3-kefemsulfoksidies-tereitä ovat ne, joissa on vety, Ron fenoksiasetyyli, fenyyli-asetyyli tai tienyyliasetyyli ja R2 on 2,2,2-trikloorietyyli , bents-yyli, difenyylimetyyli, 4-metoksibentsyyli tai 4-nitrobentsyyli.
Nämä 3-hydroksisulfoksidiesterit ovat edullisia, koska ne valmistetaan helposti penisilliineistä, jotka saadaan halvalla fermentoimalla.
Erityisen edullinen lähtöaine on 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi- asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidi.
Kaavan I mukaiset 3-kloorikefalosporiiniesterit ovat 3-kloo-rikefalosporiinihappoantibioottien käyttökelpoisia välituotteita, joita on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 925 372 ja 3962 227.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esteriryhmä poistetaan tunnetuin 8 66873 de-esteröintimenetelmin vapaan happoantibiootin saamiseksi. Esim. tert.-butyyliesteri poistetaan 90 %:lla muurahaishapolla, bentsyyli-ryhmä samoin kuin 4-nitrobentsyyliesteriryhmä poistetaan hydraamal-la, 4-nitrobentsyyliryhmä poistetaan myös sinkillä ja hapolla ja difenyylimetyyliesteriryhmä samoin kuin 4-metoksibentsyyliryhmä poistetaan trifluorietikkahapolla anisolissa. 2,2,2-trikloorietyyli-esteriryhmä poistetaan sinkillä ja hapolla.
Keksinnön mukainen menetelmä on käyttökelpoinen yleismene-telmä 3-kloorikefalosporiiniantibioottien valmistamiseksi suhteellisen halvoista penisillaaneista, jotka saadaan fermentoimalla. Esim. penisilliini V:n natriumsuola (6-fenoksiasetamidopenisillaanihapon natriumsuola) esteröidään 4-nitrobentsyylibromidilla ja esteri hapetetaan m-klooribentsoehapolla 4-nitrobentsyyli-6-fenoksiaset-amidopenisillanaattisulfoksidiksi. Sulfoksidiesterin annetaan reagoida N-kloorisukkinimidin kanssa penamtiotatsolidiinirenkaan pilkkomiseksi atsetidinonisulfinyylikloridiksi, joka syklisoidaan 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-eksometyleenikefam-4-karboksy-laattisulfoksidiksi Lewis-hapolla, joka on Friedel-Crafts-katalyyt-ti. Otsonolysoimalla edellä kuvatulla tavalla 3-eksometyleeniesteri saadaan kaavan II mukainen 3-hydroksi-3-kefemesteri. Tämän keksinnön mukaista klooraus-pelkistysmenetelmää sovelletaan sitten 4-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti-sulfoksidiin ja kaavan I mukainen tuote de-esteröidään sinkillä ja hapolla 7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksyylihapoksi.
Kuten edellä mainittiin erittäin tehokas 3-halogeenikefalo-sporiini on 7-(D-fenyyliglysyyliamido)-3-kloori-3-kefem-4-karboks-yylihappo. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua yhdistettä voidaan käyttää välituotteina tämän arvokkaan antibiootin synteesissä. Esim. kaavan I mukaisen 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaatin fenoksiasetyylisivu-ketju voidaan poistaa N-deasyloimalla, jolloin saadaan 7-amino-3-kloori-3-kefemesterirunkoyhdiste 4-nitro-bentsyyli-7-amino-3-kloo-ri-3-kefem-4-karboksylaatti. 7-aminorunkoesteri voidaan asyloida esim. D-fenyyliglysyylikloridihydrokloridillä, kuten on kuvattu US-patenttijulkaisussa 3 925 372, jolloin de-esteröinnin jälkeen saadaan tehokas oraalisesti annettava antibiootti.
Kaavan I mukaisen yhdisteen N-deasetylointi suoritetaan 9 66873 tunnetun sivuketjun pilkkomismenettelyn avulla. Pilkkomisreaktiossa muodostetaan amidosivuketjun iminokloridi fosforipentakloridilla ja lisätään alkoholia kuten metanolia tai isobutanolia, jolloin muodostuu pysymätön iminoeetteri. Hajottamalla iminoeetteri saadaan 7-amino-3-kloori-runkoesteriyhdiste.
Lähtöaineen valmistus
Esimerkki I
4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4- karboksylaattisulfoksidi
Liuotettiin 0,48 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-eksometyleenikefam-4-karboksylaattia 80 ml:aan metyleenikloridia ja lisättiin 0,12 ml metanolia. Liuos jäähdytettiin typpisuojassa -30°C:een ja otsonia kuplitettiin läpi yksi minuutti. Seosta sekoitettiin kaksi minuuttia -30°C:ssa ja lämmitettiin 0°C:een. Ohutkerroskromatografia-analyysi osoitti, että eksometyleenikefam oli lähes kvantitatiivisesti muuttunut 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-kerboksylaattisulfoksidiksi.
Esimerkki 1 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4- karboksylaatti
Lisättiin 0,63 g fosforipentakloridia 20 ml:aan kylmää DMF:ää ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia typpiatmosfäärissä ja huoneen lämpötilassa. Seos jäähdytettiin -20°C:een ja lisättiin tipoittain -20°C:ssa olevaan liuokseen, jossa oli 0,50 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksi-asetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidia 20 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin tunti -7°C:ssa ja sitten tunti huoneen lämpötilassa. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutetta pestiin kahdesti laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja kahdesti suolavedellä ja kuivattiin. Uute haihdutettiin vakuumis-sa. Raakatuote puhdistettiin kromatografisesti 10 g:11a silikagee-liä käyttäen gradienttia: 600 ml tolueenia-600 ml etyyliasetaatti/ tolueenia (1:1, tilav./tilav.). Saatiin 0,076 g puhdasta 4-nitro-bentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia, saanto 15 %.
NMR CDCl3:ssa: 3,45, 3,80 (AB, J = 18 Hz, 2, H2> , 4,55 (s., 2, fenoksimetyyli), 5,03 (d, J = 5 Hz, 1, H^), 5,35 (s., 2, 4-nitrobentsyyli), 5,88 (q, J = 5, 10 Hz, 1, H^).
10 66873
Esimerkki 2 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karb- oksylaatti Jäähdytettiin 20 ml DMF:ää noin -50°C:een ja lisättiin lf04 ml kylmää fosgeenia. Seosta pidettiin viisi minuuttia 0°C:ssa ja kaasut poistettiin käyttäen typpiatmosfääriä. Sitten DMF-fosgeeni-seos jäähdytettiin -50°C:een kuivajää-asetonihauteeseen ja seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,51 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido~3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattisulfoksidia DMFtssä. Seosta sekoitettiin tunti 0°C:ssa, tuote eristettiin kroma-tografoimalla esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 0,63 g 4-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-kloori-3-kefem-4-karboksylaattia, joka analyyttisesti oli sama kuin esimerkissä 1. Saanto oli 25 % teoreettisesta.
Claims (1)
11 66873 Patenttivaatimus Menetelmä 3-kloorikefemjohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I1 j— o COOR2 jossa R on asyyliryhmä, jonka kaava on O M R'-C- III jossa R' on C^_g-alkyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^_4-alkyylillä, C^^-alkoksilla, nitrolla tai kar-boksilla, tai R on asyyliryhmä, jonka kaava on 0 tl R"-(O) -CH--C- IV n 2 jossa R" on tienyyli, furyyli tai fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, C^_4-alkyylillä, C^_4-alkoksilla, nitrolla tai karboksilla, ja n on O tai 1, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, R" ei ole tienyyli tai furyyli; R^ on vety tai R^ ja R muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, sukkin-imido- tai ftaali-imidoryhmän ja R2 on bentsyyli, 4-metoksibentsyy-li, 3,5-dimetoksibentsyyli, 3,5-dimetoksi-4-hydroksibentsyyli, 4-nitrobentsyyli, difenyylimetyyli, 4-metoksidifenyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, tert.-butyyli, fenasyyli, 4-nitrofenasyyli tai me-toksimetyyli, tunnettu siitä, että 3-hydroksikefemjohdannainen, jonka kaava on 12 66873 fl I R-N-p-^ S X-Νγ4--0Η II COOR2 jossa R, R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, joka on fosforipentakloridi tai fosgeeni, oleellisesti vedettömissä olosuhteissa dimetyyliformamidin läsnäollessa. 66873 13 Förfarande för framställning av 3-klorcefemderivat med formeln f1 R-N-"-f ^ τ t- 0^ > Cl COOR2 där R är en acylgrupp med formeln 0 R'-C- III väri R' är C, --alkyl eller fenyl, som kan vara substituerad med X —Ό halogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoxi, nitro eller karboxi, eller R är en acylgrupp med formeln O R"-(0) -CH-C- IV n 2 väri R" är tienyl, furyl eller fenyl, som kan vara substituerad med halogen, C^^-alkyl, C^_^-alkoxi, nitro eller karboxi, och n är 0 eller 1, förutsatt att, da n är 1, är R" ej tienyl eller furyl; R^ är väte eller R^ och R bildar tillsammans med kväveatomen, tili vilken de är bundna, en sukkinimido- eller ftalimidogrupp, och R2 är bensyl, 4-metoxibensyl, 3,5-dimetoxibensyl, 3,5-dimetoxi- 4-hydroxibensyl, 4-nitrobensyl, difenylmetyl, 4-metoxidifenylmetyl, 2,2,2-trikloretyl, tert.-butyl, fenacyl, 4-nitrofenacyl eller metoxi-metyl, känne tecknat därav, att ett 3-hydroxicefemderivat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71494876A | 1976-08-16 | 1976-08-16 | |
| US71494876 | 1976-08-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772339A FI772339A (fi) | 1978-02-17 |
| FI66873B true FI66873B (fi) | 1984-08-31 |
| FI66873C FI66873C (fi) | 1984-12-10 |
Family
ID=24872131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772339A FI66873C (fi) | 1976-08-16 | 1977-08-01 | Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4115643A (fi) |
| JP (1) | JPS5323994A (fi) |
| BE (1) | BE857244A (fi) |
| BG (1) | BG28068A3 (fi) |
| CA (1) | CA1099256A (fi) |
| CH (1) | CH630924A5 (fi) |
| CS (1) | CS192588B2 (fi) |
| DD (1) | DD131858A5 (fi) |
| DE (1) | DE2735454A1 (fi) |
| ES (1) | ES461587A1 (fi) |
| FI (1) | FI66873C (fi) |
| FR (1) | FR2362145A1 (fi) |
| GB (1) | GB1582044A (fi) |
| HU (1) | HU179459B (fi) |
| IE (1) | IE45158B1 (fi) |
| IL (1) | IL52416A (fi) |
| NL (1) | NL7709055A (fi) |
| PL (1) | PL110242B1 (fi) |
| RO (1) | RO71908A (fi) |
| SU (1) | SU1018586A3 (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| US4226986A (en) * | 1979-02-01 | 1980-10-07 | Eli Lilly And Company | Process for halogenation of β-lactam compounds |
| US4271305A (en) * | 1979-02-01 | 1981-06-02 | Eli Lilly And Company | Thiazolinoazetidinones and process therefor |
| US4223133A (en) * | 1979-02-01 | 1980-09-16 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin reduction process |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4281117A (en) * | 1980-09-04 | 1981-07-28 | Eli Lilly And Company | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus |
| US5159071A (en) * | 1990-09-06 | 1992-10-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the manufacture of 7-amino-3-exomethylene-3-cepham-4-carboxylic acid ester |
| US5350845A (en) * | 1992-04-08 | 1994-09-27 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 7-substituted-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-protected carboxy-sulfoxide esters |
| IN181695B (fi) * | 1992-08-10 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US5604222A (en) * | 1993-12-27 | 1997-02-18 | Lupin Laboratories, Ltd. | Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones |
| US5578721A (en) * | 1994-07-11 | 1996-11-26 | Lupin Laboratories Limited | Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters |
| KR100390551B1 (ko) * | 1996-08-22 | 2003-11-17 | 주식회사 코오롱 | 3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의 제조방법 |
| CN101190921B (zh) * | 2007-11-27 | 2010-05-19 | 吉林省石油化工设计研究院 | 一种对硝基苄基-7-苯氧基乙酰胺-3-外亚甲基头孢-4-羧酸酯-1-β-氧化物制备方法 |
| CN102443014B (zh) * | 2011-12-29 | 2014-07-09 | 上海右手医药科技开发有限公司 | 3-氯头孢菌素衍生物及其合成方法与在头孢克洛制备中的应用 |
| CN103588790A (zh) * | 2013-11-29 | 2014-02-19 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 7-氨基-3-氯-3-头孢-4-羧酸-对硝基苄基酯的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3641014A (en) * | 1968-10-03 | 1972-02-08 | Lilly Co Eli | Reduction of delta**3-cephalosporin sulfoxides |
| US3962227A (en) * | 1973-02-23 | 1976-06-08 | Eli Lilly And Company | 3-halo cephalosporins |
| YU36970B (en) * | 1973-02-23 | 1984-08-31 | Lilly Co Eli | Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins |
| AR208068A1 (es) * | 1973-02-23 | 1976-11-30 | Lilly Co Eli | Un procedimiento para preparar derivados de acidos 7-acilamido-3-halo-cefem-4-carboxilico los esteres y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos |
| US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
-
1977
- 1977-06-28 IE IE1320/77A patent/IE45158B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-29 IL IL52416A patent/IL52416A/xx unknown
- 1977-07-18 CA CA282,954A patent/CA1099256A/en not_active Expired
- 1977-07-22 BG BG7736981A patent/BG28068A3/xx unknown
- 1977-07-28 FR FR7723211A patent/FR2362145A1/fr active Granted
- 1977-07-28 BE BE1008305A patent/BE857244A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-01 FI FI772339A patent/FI66873C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 DE DE19772735454 patent/DE2735454A1/de active Granted
- 1977-08-08 US US05/822,472 patent/US4115643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-09 CH CH977177A patent/CH630924A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-10 GB GB33451/77A patent/GB1582044A/en not_active Expired
- 1977-08-12 ES ES461587A patent/ES461587A1/es not_active Expired
- 1977-08-15 RO RO7791365A patent/RO71908A/ro unknown
- 1977-08-15 PL PL1977200289A patent/PL110242B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-08-15 SU SU772511154A patent/SU1018586A3/ru active
- 1977-08-15 HU HU77EI758A patent/HU179459B/hu unknown
- 1977-08-16 JP JP9817777A patent/JPS5323994A/ja active Granted
- 1977-08-16 DD DD7700200594A patent/DD131858A5/xx unknown
- 1977-08-16 NL NL7709055A patent/NL7709055A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-16 CS CS775383A patent/CS192588B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL110242B1 (en) | 1980-07-31 |
| CH630924A5 (de) | 1982-07-15 |
| IL52416A (en) | 1980-02-29 |
| IE45158L (en) | 1978-02-16 |
| PL200289A1 (pl) | 1978-05-08 |
| BE857244A (fr) | 1978-01-30 |
| NL7709055A (nl) | 1978-02-20 |
| DE2735454C2 (fi) | 1992-12-10 |
| CS192588B2 (en) | 1979-08-31 |
| DE2735454A1 (de) | 1978-02-23 |
| CA1099256A (en) | 1981-04-14 |
| JPS5323994A (en) | 1978-03-06 |
| IL52416A0 (en) | 1977-08-31 |
| RO71908A (ro) | 1981-11-24 |
| US4115643A (en) | 1978-09-19 |
| FI66873C (fi) | 1984-12-10 |
| JPS6120556B2 (fi) | 1986-05-22 |
| HU179459B (en) | 1982-10-28 |
| SU1018586A3 (ru) | 1983-05-15 |
| ES461587A1 (es) | 1978-06-01 |
| GB1582044A (en) | 1980-12-31 |
| FR2362145B1 (fi) | 1980-02-15 |
| DD131858A5 (de) | 1978-07-26 |
| FR2362145A1 (fr) | 1978-03-17 |
| BG28068A3 (en) | 1980-02-25 |
| IE45158B1 (en) | 1982-06-30 |
| FI772339A (fi) | 1978-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66873B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-klorcefemderivat | |
| CA1041523A (en) | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor | |
| FI63035B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-alfa-aminoacyl-3-klorcefalosporinderivat | |
| US4031084A (en) | Process for cephalosporin antibiotic intermediates | |
| US3632578A (en) | Cleavage of acylamidocephalosporins and acylamidopenicillins | |
| FI63240B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antibakteriella 3-klorcefalosporinderivat | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
| US4208515A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4187221A (en) | Process for preparing azetidinones | |
| US4334063A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| JPS6133838B2 (fi) | ||
| HU197017B (en) | Process for producing cefem carboxylic acid derivatives from the appropriate esters | |
| US4252950A (en) | 3-Halo cephalosporins | |
| JPS606960B2 (ja) | ３―メチレンセフアムスルホキシドの製法 | |
| Koster et al. | Chlorination of the cephem dihydrothiazine ring. Factors influencing C-2 substitution vs. degradation to isothiazoles1 | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| US4299954A (en) | Cephalosporin vinyl halides | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| JPS5823395B2 (ja) | スルフイニルアゼチジノン化合物 | |
| HU187912B (en) | Process for producing new intermediates of pename-3-carboxylic acid and cepheme-4-carboxylic-acid derivatives | |
| KR800000059B1 (ko) | 3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: ELI LILLY AND CO |