KR800000059B1 - 3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR800000059B1
KR800000059B1 KR7500800A KR750000800A KR800000059B1 KR 800000059 B1 KR800000059 B1 KR 800000059B1 KR 7500800 A KR7500800 A KR 7500800A KR 750000800 A KR750000800 A KR 750000800A KR 800000059 B1 KR800000059 B1 KR 800000059B1
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오버바우그 스프리 디글라스
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에베레트 에프. 스미스
일라이릴리 앤드 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

3,4-디카복시세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 세펨환의 디하이드로티아진환의 C-3 위치에 카복시기를 가진 다음 구조식(I)의 세팔로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 구조식에서
Z는 구조식
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
의 그룹이고, 여기서 X는 아자이도, 클로로, 브로모 또는 C2-C5알킬 카보닐디옥시, -OR3그룹(여기서 R3는 수소, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸, C2-C5알카노일옥시메틸, 페닐 또는 약학적으로 무독한 양이온이다), -SR4그룹(여기서 R4는 C1-C6알킬, 페닐, 벤질, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다), 또는
Figure kpo00004
그룹(여기서 R5는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 페닐, 또는 톨릴이고
Figure kpo00005
는 수소 C1-C6알킬, 벤질, C1-C7알콕시, 하이드록시, 아미노, 아닐리노, 구아닐 또는 C1-C3아실아미노이며, (단
Figure kpo00006
가구아닐 또는 C1-C3아실아미노 일때 R5는 수소이다) 또는 R5,
Figure kpo00007
및 질소원자가 함께 결합하여 5-또는 6-원자환을 형성하기로 하고
R은 수소 또는 카복실산 보호에스테르 형성그룹이고(R이 수소일때는 약학적으로 무독한 염이 될수 있다)
R1는 수소 또는
Figure kpo00008
의 아실그룹이고, 여기서 R′는 C1-C7알킬, C3-C7알케닐, 시아노메틸, 할로메틸, 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸, -R″그룹(여기서 R″는 1,4-사이클헥실디에닐, 페닐 또 치환된 페닐로서 치환체는 1-3할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플르오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시메틸 또는 보호된 아미노 메틸이다), 구조식 R″-(Y)m-CH2-의 아틸알킬그룹(여기서 R″는 상술한 바와 같고 Y는 산소 또는 황이며 m은 0 또는 1이다) 구조식 R″
Figure kpo00009
의 치환된 아릴알킬그룹(여기서 R″′는 상기의 R″그룹, 2-티에닐, 또는 3-티에닐이고 W는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시 카복시 또는 보호된 카복시, 아미노, 보호된 아미노이다) 또는 구조식 R″″CH2의 헤테로아릴메틸그룹(여기서 R″″는 2-티에닐, 3-티에닐, 3-푸릴 3-푸릴, 2-티아졸릴, 테트라졸린 또는 테르라졸릴이다)이고
R2는 수소 또는 메톡시이다.
본 발명의 구조식(I) 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 20내지 100℃의 온도에서 유리기 개시제의 존재하에 비활성 유기용매중에서 N-브로모석신아미드와 반응시켜 상응하는 세펨-3-카복실산에스테르를 제조하고 임의로 7-위치의 아실기를 제거하여 7-위치에서 재아실화 시키거나 임의로 생성된 3-카복실산 에스테르의 관능기를 탈에스테르화시켜 상응하는 3-카복실산화합물을 제조하고 3-치환체가 카복시 그룹일 경우 이 3-카복실산화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 3-카복실산을 3-카복시알카리금속염으로 전환시킨후 이 염을 헥사메틸 포스포아미드 존재하에 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키거나, 또는 3-카복실산을 Z가
Figure kpo00010
또는
Figure kpo00011
(여기서 A는 브로모, 클로로이다)인 화합물의 혼합무수물이나 구조식
Figure kpo00012
알킬의 혼합무수물로 전환시킨뒤 구조식(V)의 화합물과 반응시키거나 임의로 4-카복실산의 관응기를 탈에스테르화하거나 임의로 7-위치의 아실기를 제거하여 7-위치에서 재아실화시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00013
상기 구조식에서
R은 카복실산 보호그룹이고
R1은 상술한 그룹중에서 수소를 제외한 그룹이거나
또는
Figure kpo00014
의 그룹이고, 여기서 R″′및 W는 상술한 바와 같으며
Figure kpo00015
는 구조식
Figure kpo00016
또는
Figure kpo00017
의 그룹이고 여기서 R7및 R7′는 C1-C6알킬 또는 C2-C62-할로알킬이거나 R7및 R7′가
Figure kpo00018
와 함께 결합하여 구조식
Figure kpo00019
의 디옥소란(여기서 a,b,c 및 d는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고 탄소원자 4이상을 함유하지 않으며 k는 0 또는 1이다)을 형성하고
X′는 C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로 에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸, C2-C5알카노일옥시메틸 또는 페닐이고
T는 디아조이고
X″는 C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로 에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일 옥시메틸이고
T′는 요오도 또는 브로모이고
X″′는 -OR3그룹(여기서 R3는 C1-C6알킬, C2-C6할로 알킬, 2,2,2-트리할로 에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸, C2-C5알카노일옥시메틸 또는 페닐이다), -SR4그룹(여기서 R4는 C1-C6알킬, 페닐 벤질, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다), 또는 아자이도 또는
Figure kpo00020
그룹(여기서 R5는 수소, C1-C6는 알킬, 벤질, 페닐 또는 톨릴이고
Figure kpo00021
는 수소, C1-C6알킬, 벤질, C1-C7알콕시, 하이드록시, 아미노, 아닐니노, 구 아닐 또는 C1-C3아실아미노이고 (단
Figure kpo00022
가 구아닐 또는 C1-C3아실아미노일때 R5는 수소이다) 또는 R5,
Figure kpo00023
및 질소원자과 함께 결합하여 5 또는 6원자환을 형성하기도 하며
T″는 수소 또는 알칼리 금속이다.
종전에도 세팔로스포린 항생물질에 대하여 수많은 보고가 있었으나 이들 항생물질은 6-원자의 디하이드로 티아진환에 융착 결합된 4-원자의 β-락탐환을 함유하는 동일한 기본 환을 가지고 있으며 구조적으로 또는 생리학적으로 많은 관점에서 서로 다르다.
구조적으로 공지의 세팔로스포린 항생물질은 7-아실아미도 치환체의 특성 및 디하이드로티아진환의 3위치의 치환체의 특성이 다르다. 예를들면, 세팔렉신과 같은 데스아세톡시 세팔로스포란산은 3-메틸체환제를 가지고 있으며 3-위치에 치환된 메틸기를 가지고 있는 많은 세팔로스포린도 기술되어 있다. 데스아세틸세팔로스포린은 3-하이드록시메틸치환제를 가지고 있다. 3-알킬티오 및 3-헤테로아릴티오메틸 세팔로스포린도 또한 기술되어 있다. 더욱 최근에는 3-메톡시메틸 세팔로스포린이 미국특허 제3,665,063에 기술되어 있고, 3-브로모메틸세팔로스포린은 미국특허 제3,647,788호, 제3,668,203호 및 제3,637,678호에 기술되어 있다.
3-메틸 또는 3-치환된 메틸세팔로스포린 이외에 3-포르밀치환된 세팔로스포린도 또한 기술되어 있다.
1967년 11월 7일 공고된 미국특허 제3,351,596호에서, 참베린은 3-하이드록시메틸-7-아실아미노-3-세펨-4-카복실산 화합물을 디아조화합물과 반응시켜서 3-포르밀세팔로스포린에스테르를 얻고 다음에 이 에스테르를 2산화망간 및 산화크롬에서 선택된 산화제와 반응시켜서 얻어진 화합물에 대한 특허를 얻었다. 벨기에 특허 제768,653호에도 유사한 것이 기술되어 있다.
상응하는 3-포르밀세팔로스포린 설폭사이드는 미국특허 제3,674,784호에 기술되어 있다.
3-위치에 있는 치환체의 성질이 다른 또 다른류의 세팔로스포린이 네덜란드 특허 제7,206,931호에 기술되어 있으며 여기에서는 3-비치환된 세팔로스포린 및 상응하는 3-포르밀 화합물의 탈카보닐화에 의해 이 화합물을 제조하는 방법에 대하여 기술되어 있다.
7-아실아미노 및 7-아미노-3-카복시세펨화합물 및 이의 유도체는 7-아실아미노-3-포르밀세팸-4-카복실산 에스테르 화합물의 비상환 또는 환상 아세탈 유도체를 N-브로모석신이미드로 산화시켜서 중간체인 7-아실아미노-3-[알콕시 카보닐 또는 2-브로모알콕시카보닐]세펨 유도체를 얻고, 다음에 탈에스텔화시켜서 상응하는 3-카복실산 화합물을 얻는다. 에스테르, 티오에스테르, 아마이드, 아실아자이드 등등을 함유하는 3-카복시기의 유도체는 세펨-3-카복실산 화합물의 산클로라이드 또는 혼합무수물 유도체를 적당한 구핵시약과 반응시켜서 제조한다. C-에스테르보호기를 제거하여 신규의 작용을 가진 항생물질을 제조하며, 이화합물은 그람양성 및 그람음성 미생물에 의한 감염증의 치료에 사용할 수 있다.
상기 화합물에서 정의된 용어는 다음과 같은 의미를 가진다. 탄소수 1-6의 알킬이란 메틸, 에틸, n-프르필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로헥실, 등의 지방족 탄화수소 사슬을 말하며, 탄소수 3-7의 알케닐이란 프로페닐(아릴), 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐등의 불포화-탄화수소 사슬을 뜻하며, 할로메틸이란 클로로메틸, 브로모메틸, 또는 요오도 메틸을 뜻한다.
탄소수 2-5의 알킬카보닐디옥시기는 메틸카보닐디옥시, 에틸카보닐디옥시, n-프로필카보닐디옥시, 이소부틸카보닐디옥시, 이소프로필카보닐디옥시기등과 같은기를 말하며 탄소수 2-6의 할로알킬이란 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2-브로모프로필, 2-요오도프로필, 2-부틸브로모, 2-브로모, 2-메틸-프로필, 2-브르모대틸, 2-브로모-2-메틸부틸등의 기를 말하며 탄소수 2-5의 알카노일옥시메틸은 아세톡시메틸, 프로피오 닐옥시메틸 또는 피발로일옥시 메틸기등을 말한다.
상술한-SR4기로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, t-부틸티오, 페닐티오, 벤질티오, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일-티오, 1,3,4-티아디아졸-2-일티오 등의 기가 있다.
-OR3기로는 하이드록시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 2-브로모에톡시, n-부톡시, 2-요도에톡시, 2-브로모부톡시, 2-브로모프로폭시, 2,2,2-트리클로에톡시메톡시, P-매톡시벤질옥시, 벤질옥시, P-니트로벤질옥시, 페녹시, 디페닐메톡시, 아세톡시메톡시, 등이 있다.
구조식
Figure kpo00024
의 그룹의 대표적인 것으로는 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 사이클로헥실아미노, 벤질아미노, 메톡시아미노, 하이드록시아미노, 메틸페닐아미노, 메틸 하이드록시아미노, 페닐아미노, 벤질옥시아미노, 페닐하이드라지노, 아세틸하이드라지노, 이소프로필하이드라지노, 구아니디노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노등의 그룹이 있다.
R″가 치환된페닐 그룹일 경우 R″는 4-클로로페닐, 2,6-메클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-디브로모-페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 등과 같은 모노 또는 디치환된 할로 페닐그룹; 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐 등과 같은 모노 또는 디하이드록시페닐그룹; 3-또는 4-니트로페닐과 같은 모노니트로페닐 그룹; 4-시아노페닐과 같은 시아노페닐기그룹; 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-에틸페닐, 3-n-프로필등과 같은 모노 또는 디치환된 저급알킬 페닐그룹; 2,6-디메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-t-부톡시페닐, 3-에톡시-4-메톡시 등과 같은 모노 또는 디치환된 저급알킬 페닐 에테르등이다.
또한 R″가 치환체가 서로 다른 디치환된 페닐그룹일 경우에는 3-메틸-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시 4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐등이다.
"보호된 아미노″관용어는 t-부틸옥시카보닐기, (t-BOC), 벤질옥시카보닐기, P-메톡시벤질옥시카보닐기, P-니트로벤질옥시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 1-카보메톡시-2-프로페닐그룹의 (메틸아세토아세테리트, 트리메틸실릴기등으로 형성됨)과 같은 아미노차단기 및 아미노 보호기중 하나로 치환된 아미노 그룹을 나타낸다.
"보호된 하이드록시″란 포밀옥시, 클로로아세톡시, 벤즈하이드릴옥시, 트리틸옥시기, P-니트로벤조일옥시기, 트리메틸실릴기등과 같은 하이드록시기로 형성된 쉽게 분리될 수 있는 기를 뜻한다.
"보호된 카복시″란 반응중에 카복실산 기능을 차단하거나 보호하는테 사용되는 카복실산 보호에스테르에 의하여 보호된 카복시기를 뜻한다. 이러한 보호된 카복시기는 가수분해 또는 수첨분해 방법에 의하여 쉽게 분해되어 상응 하는 카복실산으로 된다. 이러한 카복실산 보호기의 예로는 t-부틸벤질, p-메톡시벤질, 탄소수 2-6의 알카노일 옥시메틸, β-요오도에틸, p-니트로벤질, 디페닐메틸(벤조하이드릴), 펜아실, p-할로펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸등과 같은 에스테르 형성기 등이 있다. 이러한 에스테르 형성기는 반응조건하에서 안정하다. 바람직한 카복실산 보호기는 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, t-부틸 β,β,β-트리클로로에틸, p-메톡시벤질, 및 β-요오도메틸등이며 가장 좋은 것은 벤즈하이드릴 p-메톡시벤질 및 t-부틸이다.
상기의 정의에서 하이드록시, 아미노 및 카복시보호기는 완전히 정의된 것은 아니다. 이러한 기는 원하는 생성물의 제조중에는 반응성 관능기를 보호하고 다음에 남아있는 분자를 손상시킴이 없이 제거할 수 있다. 이러한 많은 보호기는 공지의 것이며 문헌에 알러져 있는, 기타의 기를 사용하는 것도 적절하다.
[참조:J.F.W. 맥크오미의 "유기화학에서의 보호기″Plenum Press]
상술한
Figure kpo00025
의 아실기는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 2-펜테노일, 아크릴로일, 5-아미노아디포일, 클로로아세틸, 브로모아세틸등이 있다.
Figure kpo00026
의 아실기에는 벤조일, 2,6-디메톡시벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메틸벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 4-시아노벤조일 3-브로모벤조일, 3-아미노벤조일, 4-니트로벤조일등이 있다.
R′가 R″-(Y)m-CH2-이고 m이 0일때
Figure kpo00027
의 아실기로는 사이클로헥사-1, 4-디엔-1-아세틸, 페닐아세틸, 4-클로로페닐아세틸, 3-하이드록시페닐아세틸, 3-시아노페닐 아세틸, 4-하이드록시-3-메틸-페닐아세틸, 4-브로모페닐 아세틸, 4-에톡시-페닐아세틸, 4-니트로페닐아세틸, 3,4-디메톡시페닐아세틸 등이 있으며 m이 1이고, Y가 산소일 때 아실기는 페녹시아세틸, 3-하이드록시페녹시아세틸, 4-클로로테녹시아세틸, 3,4-디클로로페녹시아세틸, 2-클로로페녹시아세틸, 4-메톡시페녹시아세틸, 2-에톡시페녹시아세틸, 3,4-디메틸페녹시아세틸, 4-이소프로필페녹시아세틸, 3-시아노페녹시아세틸, 3-니트로페녹시아세틸 및 치환된 페녹시아세틸기 등이 있으며, 또한 m이 1이고, Y가 s일 때 페닐티오아세틸기로서는 페닐티오아세틸, 2,5-디클로로페닐티오아세틸, 3-클로로-4-플루오로페닐티오아세틸, 4시아노페닐티오아세틸, 3-브로모페닐티오아세틸 등의 아실기가 있다.
R′가 다음식
Figure kpo00028
의 치환된 아릴알킬기일때 아실기는 다음 구조식의 2-하이드록시-2-페닐아세틸기나 또는
Figure kpo00029
다음 구조식 2-포르밀옥시-2-페닐아세틸기
Figure kpo00030
및 페닐환이 치환된 상기와 유사한 기, 예를 들면 2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐) 아세틸, 2-하이드록시-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 아세틸, 2-포르밀옥시-2-(4-하이드록시페닐)-아세틸, 2-하이드록시-2-(3-브로모페닐) 아세틸, 2-포르밀옥시-2-(3,5-디클로로-4하이드록시페닐) 아세틸, 2-포르밀옥시-2-(3-클로로-4-메톡시페닐) 아세틸-2-하이드록시 -2-(3-클로로페닐) 아세틸 등의 기가 있다.
R′가 카복시 또는 알콕시카보닐로 치환된 아릴알킬기일 경우 아실기의 대표적인 예로는 2-페닐-2-카복시아세틸, 2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세틸, 2-(4-클로로페닐)-2-벤질옥시카보닐아세틸, 2-(4-메톡시페닐)-2-카보닐아세틸, 2-(3-니트로페닐)-2-카복시아세틸 등의 기가 있다.
R′가 아미노로 치환된 아릴알킬기 또는 이의 유도체일 경우 아실기는 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(1,4-사이클로헥사디엔-1-엘)아세틸, 2-페닐-2-t-부톡시카보닐아미노) 아세틸, 2-(4-하이드록시페닐)-2-아미노아세틸 등이 있다.
R′가 구조식 R″′-CH2-의 헤테로 아릴메틸기일 경우
Figure kpo00031
의 아실기는 2-티에닐 아세틸, 3-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, 구조식
Figure kpo00032
의 티아졸릴아세틸, 구조식
Figure kpo00033
의 1-테트라졸릴 아세틸기 또는 구조식
Figure kpo00034
의 5-테트라졸릴 아세틸기 등이다.
Z가
Figure kpo00035
또는
Figure kpo00036
의 기인 다음 구조식(Ⅲ) 화합물은 U가
Figure kpo00037
또는
Figure kpo00038
의 기인 다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 약 20-100℃의 온도의 불활성 유기용매 중에서 유리기 개시제의 존재하에 브로모석신이미드 1-1.2몰 당량과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00039
상기 구조식에서
RE는 카복실산 보호 에스테르 형성기이고
RA는 (a) C1-C7알킬, C3-C7알케닐, 시아노메틸, 할로메틸, 4-보호 아미노, 4-보호 카복실기 또는 (b) R″의 기(여기서 R″는 1,4-사이클로헥실 디에닐, 페닐 또는 치환된 페닐로서, 치환체는 1 내지 3의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알콕시, 하이드록시메틸, 또는 보호된 아미노메틸기이다) 또는,
(c) 구조식 R″-(Y)m-CH2-의 아릴알킬기, (여기서 R″는 상술한 바와 같고 Y는 산소 또는 황이며 m은 0 또는 1이다) 또는,
(d) 구조식 R″″CH2-의 헤테로 알릴메틸기(여기서 R″″는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2티아졸릴, 5-테트라졸릴 또는 1-테트라졸릴이다)이고
R6는 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이고
R7및 R7′은 C1-C6알킬 또는 C1-C62-할로알킬 또는 R7및 R7′이
Figure kpo00040
관능기와 함께 다음 구조식의 디옥소란을 형성할 수도 있으며
Figure kpo00041
(여기서 a, b, c 및 d는 독립적으로 할로겐 메틸 또는 에틸이고, a, b, c 및 d는 합하여 탄소수 6까지를 함유할 수 있으며 k는 1 또는 0이다)
U는 구조식
Figure kpo00042
의 기이다.
아세탈 중간체를 N-브로모석신이미드(이하 NBS라 약칭한다)를 사용하며 직접 산화시켜서 얻어지는 3-알콕시카보닐 또는 3-(2-할로알콕시) 카보닐화합물 이외의 화합물은 3-카복실산 중간체를 거쳐 3-(2-할로알콕시) 카보닐 화합물로부터 유도된다. 생물학적으로 활성인 화합물의 제법은 다음과 같이 요약된다.
(1) 7-아실아미노-3-포르밀세펨-4-카복실산 에스테르 출발물질을 제조하고,
(2) 3-포르밀 관능기를 가진 아세틸 유도체(환상 또는 비환상)를 제조하고,
(3) 아세탈을 유리기 개시제의 존재하에서 NBS와 반응시켜 상응하는 세펨-3,4-디카복실산 디에스테르로 전환시키고,
(4) 3-카복실산 에스테르 관능기를 탈 에스텔화시켜 상응하는 세펨-3-카복실산-4-카복실산 에스테르를 얻고
(5) 상기 3-카복실산의 혼합 무수물 또는 산 할라이드 유도체를 적절한 구핵시약과 반응시켜 3-카복실산기의 유도체를 제조하고,
(6) 이성화시켜서 상응하는 3-세펨유도체로 전환시키고(출발물질로서 3-포르밀-2-세펨이 사용되었을 경우),
(7) 4-카복실산 에스테르 보호기를 제거한다.
2-세펨을 3-세펨으로 전위시키는 반응(상기의 제6단계)은 제3단계 생성물로 행할 수도 있다. 실제로는, 원하는 최종 생성물의 특성 때문에, 상기와 같은 순서로 반응을 행함이 좋다.
더우기 원하는 생성물과 그 출발물질의 성질 때문에 상기 순서에서의 하나 이상의 반응은 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 제조하는 데는 필요치 않다.
예를 들면, 제4단계에서의 생성물인 7-아실아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르도 항균 작용을 나타낸다.
7-아미노-3-(카복시 또는 치환된 카복시) 세펨-4-카복실산 및 이의 에스테르는 각각의 7-아실아미노 화합물의 세팔로스포린 기술에 알려진 반응으로, 측쇄의 어떤 것을 염화니트로실 또는 오염화인 피리딘 및 알코올과 반응시켜서 제조한다. 얻어진 7-아미노유도체는 다음에 최대의 생물학적 활성을 가지도록 다시 아실화시킨다. 이렇게 하여, 본 발명의 화합물의 제조는 제조반응에 가장 적합한 측쇄를 가진 출발물질(반응조건에 대한 이용도 및 안정성 때문에)을 사용하여 반응시키고 그 후에 이 측쇄를, 최대의 생물학적 활성을 가지도록 선택된 다른 7-아실아미노 측쇄로 치환시킨다.
예를 들면, 쉽게 이용할 수 있는 세팔로스포린에서 유도된 3-포르밀세펨 물질은 본 발명의 화합물의 제조시 사용되는 반응조건하에서 안정한 7-티에닐아세틸 측쇄를 가지고 있다. 7-(2-티에닐아세트아미도) 치환체를 가지고 있는 세펨카복실산은 항균작용을 나타내며 2-티에닐아세틸기, 예를 들면 2-포르밀옥시 2-페닐아세틸 또는 2-페닐-2-카복시아세틸기로 치환시킴으로써 그 항균력이 더 증가된다. 7-아실아미노-3-포르밀-2-세펨-4-카복실산 에스테르를 출발물질로 하여 다음의 반응순서로 제조할 수 있다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045
상기 구조식에서, R4, RE및 R'는 상술한 바와 같다.
본 화합물에 사용되는 아세탈 중간체는 공지의 3-포르밀 세팔로스포린 유도체에서 제조된다. 상기의 반응도표에 표시된 7-아실아미노-3-포르밀-2-세펨-4-카복실산 에스테르 이외에 다음 구조식의 7-아실아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카복실산 에스테르
Figure kpo00046
및 다음 구조식의 7-아실아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카복실산 에스테르-1-옥사이드도 상술한 아세탈 중간체 제조의 출발물질로서 적당하다.
Figure kpo00047
일반적으로 3-포르밀-세펨화합물은 상응하는 3-하이드록시메틸세펨 유도체를 2산화망간 또는 3산화크롬으로 산화시켜서 제조한다.
삼산화크롬을 산화제로서 사용할 때에는 특히 ″존스시약″으로 알려진 황산/물 중에서의 삼산화크롬을 사용함이 좋다. [피자앤드피자, 유기합성에의 시약 Vol. 1p. 142 John Wiley and savs Inc. 1967]
3-포르밀화합물의 전구물질인 7-아실아미노-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산 및 이의 에스테르는 공지이며 일반적으로 공지의 화학 또는 효소반응에 의해 7-아실아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산 및/또는 이의 에스테르(세팔로스포린 C의 유도체)로부터 유도된다. 예를 들면, 7-페녹시아세틸-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 바실루스 섭틸리스에서 얻어진 에스테라제 또는 오렌지 껍질의 에스테라제로 처리하여 7-페녹시아세틸-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실산을 형성시키고 디페닐디아조메탄으로 에스테르화 시켜서 벤즈하이드릴 7-페녹시아세틸-3-하이드록시메틸-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다. 결과로 얻어진 에스테르를 2 산화망간 또는 삼산화크롬으로 산화시키거나 (미합중국 특허 제3,351,596호 참조) 또는 카복실산 무수물의 존재하에 지방족 설폭사이드로 산화시켜서(벨기에 특허 제768,653호 참조) 3-포르밀세펨을 만든다.
이와 달리 3-포르밀세펨 화합물은 예를 들면 메타클로로퍼 벤조산으로 산화시켜서 상응하는 설폭사이드를 제조한다. 이러한 3-포르밀세팔로스포린 설폭사이드 화합물 및 그 제조방법은 특히 미국특허 제3,674,784호에 기술되어 있다.
본 화합물 제조의 출발물질로서 바람직한 3-포르밀-2-세펨 유도체를 제조하는 몇가지 방법이 이미 기술되어 있다. 이들 화합물은 우드워드 및 공동연구자들에 의하여[미국 화학회지 88, 852(1966)]에, 세팔로스포린 C의 전체합성의 중간체로서 기술되어 있다. 7-아실아미노-3-포르밀-3-세펨-4-카복실산 에스테르는 참벨린 들에 의하여 의약화학회지 [10, 967(1967)]에 기술되어 있으며 상응하는 7-아실아미노-3-하이드록시메틸-2-세펨-4-카복실산은 디페닐디아조메탄에 의해 우선적으로 에스텔화된 후 상술한 2산화망간 또는 ″존스시약″으로 산화시킨다.
예를 들면, 벤즈하이드릴 7-티에닐아세트아미도-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트는 세팔로틴인7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카복실산을 무수 아세트 및 피리딘으로 처리하여 상응하는 2-세펨을 만들고, 3-아세톡시메틸-2-세펨을 알칼리(묽은 수산화나트륨 수용액으로) 가수분해 시켜서 상응하는 7-티에닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-2-세펨-4-카복실산을 얻고, 디페닐디아조 메탄으로 에스테르화한 다음 얻어진 벤즈하이드릴 에스테르를 존스시약으로 산화시켜서 원하는 3-포르밀화합물을 얻는다.
7-아실아미노-3-하이드록시메틸-2-세펨-4-카복실산은 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논을 사용하여 직접 3-포르밀유도체로 산화시킬 수도 있다.
상기의 산을 에스테르화시켜서 본 발명의 출발물질인 7-아실아미노-3-포르밀-2-세펨-4-카복실산에스테르를 제조한다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발물질로서 유용한 3-포르밀세펨유도체의 예는 다음과 같다. 4-니트로벤질 7-아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
β,β,β,-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-클로로아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
4-메톡시벤질 7-(2-푸릴아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
2-요도에틸 7-(4-브로모벤즈아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드,
4-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
4-메톡시벤질 7-페녹시아세트아미도-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(4-클로로벤즈아미노)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
β,β,β-트리클로로에틸 7-페닐티오 아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드,
벤즈하이드릴 7-(4-t-부톡시카브아미드-4-t-부톡시-카보닐부틸)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트,
4-니트로벤질 7-(4-메톡시벤즈아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
2-요도에틸 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트,
4-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드.
본 발명은 상술한 3-포르밀세펨화합물의 아세탈 유도체에 응용할 수가 있다. 카보닐화합물과 비교적저분자량의 알코올과의 아세탈형성은 화학문헌에 잘 알려져 있다. [R.B. 와그너 및 H.D. 주크의 합성유기화학 pp.261-267, 죤 윌리 앤드 선즈, Inc. 1965 참조]
출발물질의 이용성과 그 제조방법이 비교적 용이하기 때문에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트는 본 발명의 방법의 아세탈 중간체의 전구물질로서 선택할만하다.
상술한 3-포르밀세펨화합물 또는 유사한 3-포르밀 화합물의 하나를 산성촉매의 존재하에 알코올 또는 글리콜과 반응시킬 때에는 상응하는 아세탈 화합물이 형성된다.
반응은 물과 공비 혼합물을 형성하는 벤젠이나 톨루엔과 같은 불활성 유기용매중에서 행하며, 아세탈화 반응의 부산물인 물을 공비증류하여 쉽게 제거할 수 있게하면 펀리하다. 그렇게 하여 알데하이드-아세탈 평형을 이루게하여 반응을 완결시킨다.
염화칼슘, 산화칼슘, 칼슘 카바이드 또는 적당한 분자체(sieve)와 같은 적당한 건조제를 사용하여 물을 반응혼합물에서 제거할 수도 있다. 이러한 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌디클로라이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴과 같은 반응에 불활성인 유기용매를 사용할 수 있다.
아세탈제조에 선택할만한 산성촉매로는 p-톨루엔설폰산, 염화수소, 염화제2철, 황산 및 인산등이 있으나, 가장 선택할만한 것은 p-톨루엔설폰산이다.
7-아실아미노-3-포르밀세펨-4-카복실산에스테르에서 유도된 아세탈의 특성 및 이 유도체예로의 전환율을 반응물질인 알코올 또는 글리콜에 의한다. 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, n-펜탄올 또는 n-헥산올을 사용할 때에는 비환상 아세탈이 형성된다. 일반적으로 아세탈화 반응에 저분자량 알코올을 사용할 때에는 아세탈의 수득율이 높아진다. 더구나, 이소프로판, 2올 급부탄올과 같은 2급알코올도 아세탈화 반응에 사용할 수가 있으나, 아세탈로의 전환율이 1급알코올에 비하에 낮다. 비환성 아세탈 중간체의 제조에 바람직한 알코올에는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급알코올이다.
3-포르밀세펨 화합물은 또한 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜과 축합시켜서 환상 아세탈 또는 디옥소란을 형성시킬 수도 있다. 환상 아세탈의 제조에 사용할 수 있는 적당한 글로콜은 1,2-에탄디올(에틸렌글리콜), 1,2-프로판디올(프로필렌 글리콜), 2,3-펜탄디올, 3,4-헥산디올, 2-에틸-1,2-프로판디올과 같은 디하이드릭 알코올등이 있으며 에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜이 바람직한 글리콜화제(에틸렌글리콜이 가장 적당)이다.
7-아실아미노-3-포루밀세펨 화합물을 아세틸화시키는데 바람직한 방법은 과량의 알코올 또는 글리콜을 환류벤젠 중에서 촉매량의 -톨루엔설폰산의 존재하에 3-포르밀 유도체와 반응시킨다. 물은 딘-스타크 트랩(Dean-stark trap)을 사용하여 환류하는 반응혼합물에서 제거한다. 약 10시간 후에 또는 딘-스타크 트랩에 수분의 응축이 끝나면 반응혼합물을 냉각시키고 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다.
이렇게 얻어진 아세탈은 실리카겔 크로마토그라피로 쉽게 정제된다.
본 발명의 출발물질로서 응용할 수 있는 아세탈은 다음과 같으며 일반으로 비환상 아세탈이다.
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트 디메틸아세탈
4′-니트로벤질 7-(3-니트로페닐아세트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 디메틸아세탈
β,β,β-트리클로로 에틸 7-(4-메톡시페녹시 아세트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트-1-옥사이드 디메틸아세탈,
t-부틸 7-(4-클로로페녹시 아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트 디-n-부틸아세탈,
2′-요도에틸 7-(2-푸릴아세트아미도)-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 디-n-헥실아세탈,
벤즈하이드릴 7-(4-클로로페닐티오아 세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이 트 디이소프로필아세탈,
4′-메톡시벤질 7-요도아세트아미도-3-포르밀-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 디에틸아세탈; 및 환상 아세탈
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(5-테트라졸릴 아세트아미도)-3-(4-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
4′-니트로벤질 7-페닐아세트 아미도-3-(1,3-디옥소란-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드,
β,β,β-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-(4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-아세트아미도-3-(4-에틸-1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-클로로아세트아미도-3-(4-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드,
2′-요도메틸 7-벤즈아미노-3-(1,3-디옥산-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(3-티에닐 아세트아미도)-3-(4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
4'-니트로벤질 7-(2-티아졸릴 아세트아미도)-3-(4-메틸-5-에틸-1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(1-테트라졸릴아세트 아미도)-3-(4,4-디메틸-1,3-디옥소란-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트, 및
t-부틸 7-브로모아세트아미도-3-(4-메틸-1,3-디옥산-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트.
출발물질로서 사용되는 3-포르밀세펨 아세탈에서 바람직한 것은 3-포르밀 화합물과 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜에서 유도된 환상 아세탈이다. 이중에서도 가장 바람직한 것은 3-위치에 1,3-디옥소란-2-일치환체를 가진 세팸에스테르 이다. 가장 바람직한 출발물질로서의 아세탈은 1,3-디옥소란-2-일 치환체를 세펨환의 C-3 위치에 가진 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트, 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트, t-부틸 7-페닐 아세트 아미도-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트, 4-메톡시벤질 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트 등과 같은 세펨 유도체들이다.
상기의 아세탈을 상응하는 7-아실아미노-3-카복시세펨-4-카복실산 디에스테르로 하는 데는 산화반응으로 행한다.
일반적으로 아세탈을 직접 에스테르로 전환시키는 몇몇의 예는 문헌에 있다. 이러한 변환에 성공적으로 응용되어온 시약이 오존[참조 피. 데스롱샴프 및 시. 모린 카나다화학회지, 2463(1971)] 및 N-브로모석신이미드[참조 에.엔.마벨 및 제이.제이.존시히 미국화학회지, 73, 973(1951)와 제이.디.프루 및 더불류.시.맥카티의 Tetrahedron Letters 1,351(1966)]이다.
아세탈을 에스테르로 변환시키는 광학적인 발법이 보고 되어 있다. [참조 디.엘라드 및 알.디.유세비에 Tetrahedron Letters 2,189 (1963)]
그러나 세펨환 계에는 2중결합이 존재하기 때문에 오존과의 반응이나, 광학적인 반응에 의한 3-카복시 유도체로의 전환은, 출발물질인 세펨아세탈계에는 실제적으로 응용할 수 없다. 그러나 N-브로모석신이미드(NBS)의 존재하에서의 세펨환계의 안정성은 세팔로스포린계 기술에는 잘 알려져 있으며 NBS는 데스아세톡시세팔로스포린의 C3-메틸의 아릴화를 수반하는 브롬화 반응에 성공적으로 응용되어 왔다.
그러므로 NBS는 상기 정의한 세펨 아세탈 유도체를 C-3 카복실산 에스테르로 전환시키는데 바람직한 시약이다.
아세탈의 에스테르 전환은 다음에 환상 및 비환상 아세탈 유도체에 대하여 그 반응식으로 나타내었다.
Figure kpo00048
비환상 아세탈을 NBS로 산화시키면 아세탈 제조에 응용된 알코올로부터 유도된 에스테르를 제공한다. 그러므로, 디메틸아세탈을 산화시켜서 메틸 에스테르를 형성하게 된다. 유사하게 디에틸아세탈은 에틸에스테르로 산화된다.
환상 에틸렌 아세탈은 NBS로 산화시켜서 β-(또는 2-) 브로모알킬 에스테르가 된다. 특히 에틸렌아세탈이나 또는 치환된 에틸렌 아세탈(예를들면 1,2-프로판디올과 같은 α,β-알칸디올에서 유도된 것)은 β-브로모 에틸 에스테르 또는 β-브로모프로필에스테르와 같은 상응하는 β-브로모 알킬에스테르로 전환된다.
한편 1,3-프로판디올과 같은 α,γ-알칸디올이나 알데하이드에서 유도된 아세탈은 NBS로 처리하면 γ-브로모알킬 에스테르로 전환된다.
일반적으로 아세탈 산화는 아세틸유도체를 유리기 개시제의 존재하에, 불활성 유기용매 중에서 약 20-100℃의 온도로 하여, 1.0-1.2몰 당량의 NBS와 반응시켜서 행한다.
적당한 불활성 유기용매는 출발물질을 용해하며, 반응 조건하에서는 기분적으로 불활성인 벤젠, 톨루엔과 같은 탄화수소나, 클로로벤젠 또는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 등이 좋다.
아세탈산화 단계에서는 벤젠이 바람직한 용매이다.
반응은 아조비스 이소부티로니트릴과 같은 아조화합물 또는 벤조일퍼옥사이드와 같은 과산화물 같은 적당한 유리기 개시제의 존재하에 행함이 좋다. 반응의 개시는 수은 아크 또는 텅스텐 램프와 같은 자외선이나 가시광선 원(原) 또는 CO60원에 의해 차단되는 X-선에 의하여서도 행할 수 있다. 아세탈산화 반응에서의 개시제로서는 아조비스이소부티로 니트릴이 가장 바람직한 것이며 이러한 개기제는 미량만 사용한다. 예를들면 아조비스 이소부티 로니트릴 0.01밀리몰이면 환류벤젠중에서 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트 26.8밀리몰을 N-브로모석신이미드로 산화시켜서 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트를 만드는데 충분하다.
산화반응은 20-100℃의 온도에서 행하며 30-100℃(약 40-80℃가 가장 적당)에서 행함이 바람직하다. 반응은 보통 용매, 사용되는 특정한 아세탈, 반응온도등에 의하여 달라지나 약 15분 내지 2시간이면 완결된다. 일반적으로 바람직한 반응온도에서는 산화반응이 15-30분에 완결된다.
7-아실아미노세펨-3,4-디카복실산 디에스테르의 제조에 사용되는 바람직한 조건과 반응은 상응하는 3-포르밀 세펨프로필렌환상 아세탈로부터 4′-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 제조하는 방법에서 간단히 설명한다.
벤젠 200ml에서 4′-니트로벤조일 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-(4-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-3-세펨-4-카복실레이트 5밀리몰, N-브로모석신이므로 5.5밀리몰, 및 아조비스 이소부티로니트릴 0.05밀리몰의 혼합물을 환류하에서 20-25분 가열한 다음, 냉각 및 증발건조시킨다.
얻어진 생성물의 혼합물을 톨루엔-아세트에틸을 유출제로 사용하여 실리카겔크로마토 그라피하여 4′-니트로벤질 7-(2-티에닐아세트아미노)-3-(2-브로모프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다.
상술한 반응이 이용할 수 있는 7-아실아미노 세펨-3,4-디카복실산 디에스테르를 다음에 예시한다.
4'-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드,
t-부틸 7-아세트아미도-3-에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-페닐아세트 아미도-3-(2-브로모프로폭시-카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-니트로벤질 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-(3-브로모-프로폭시 카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
β,β,β-트리클로로에틸 7-(4-클로로페녹시 아세트아미도)-3-(3-브로모-2-부톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트,
2′-요도에틸 7-(3-푸릴아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트, 및
t-부틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시-카보닐)-2-세펨-4-카복실레 이트.
7-아실아미노세펨-3,4-디카복실산 디에스테르는 생리학적으로 활성인 3-세펨 화합물의 제조에 유용한 중간체이며 다음의 일반 구조식을 가지고 있다.
Figure kpo00049
상기 구조식에서
X는 -OR3기 -SR4기 또는
Figure kpo00050
기이고, 여기서 R′, R2,R3, R4, R5및
Figure kpo00051
는 상술한 바와 같으며,
R은 수소이거나 또는, R3가 수소이거나 약학적으로 사용 가능한 비독성 양이온인 경우에, R은 수소이거나 또는 카복실산 보호기이며, R이 수소일 때, 약학적으로 사용가능한 산의 비독성염을 나타낸다.
3,4-디카복실 세펨 디에스테르 중간체는 3-세펨 유도체로 전환시킨 후(디에스테르가 2-세펨일 경우)C-4 카복실산테르보호기, C-3 카복실에스테르 보호기 또는 이 두 에스테르 보호기를 제거하여 생물학적으로 활성이 있는 화합물로 직접 전환시킨다.
2-세펨 유도체를 상응하는 3-세펨 화합물로 전위시키는 반응은 산화-환원반응으로 행한다. 일반적으로 본 반응은 2-세펨 화합물을 m-클로로 퍼 벤조산과 같은 산화제로 산화시켜서 상응하는 3-세펨-1-옥사이드 유도체를 만들고 다음에 용매중에서(디메틸포름아마이드가 좋다) 삼브롬화인 또는 삼염화인과 같은 3가의 인 화합물로 산화시킨다.
이 전위반응은 활성 화합물의 제조반응 중에서 어떠한 단계에서도 행할수 있으나, 2-세펨 화합물이 유리의 카복실 또는 아미노기를 가지지 않는 상태에서 행하는 것이 바람직하다. 특별한 활성 화합물이 응용한 바와 같이 일반적으로 전환은 C-7 위치에 아실아미노기(아실기에 존재하는 카복시기나 아미노기를 보호한다), C-4에 에스테르로 보호된 카복시기, C-3에 에스테르, 티오에스테르 또는 아마이드기를 가진 2-세펨 중간체에 응용한다. 상기 기술한 조건이 충족되는 한 전위반응이 일어나는 부위는 결정적인 것이 못되며, 실험적으로 최종 생성물에 C-3 치환제가 요구될 때 가상 편리하게 얻어진다.
7-아실아미노-3-세펨-3,4-디카복실산 디에스테르는 이것이 3-세펨 아세탐 유도체로 부터 직접 제조되거나 아니면 2-세펨 아세탈 유도체로 부터 간접적으로 제조되어 다음에 3-세펨으로 이성화시키거나간에 두 카복실산 에스테르기를 탈 에스테르화 시키거나 아니면 C-3 에스테르 관능기를 탈 에스테르화시킨후 C-4에스테르기를 탈 에스테르화시켜서 3-카복실산기로 전환시킨다.
C-4의 에스테르기를 유리의 4-카보닐관능기로 분해하는 것은 존재하는 특수 에스테르 보호기에 적용되는 특수한 방법으로 행한다. 예를들면, 벤즈하이드릴, t-부틸, 및 p-메톡시벤질기는 아니솔과 같은 카보늄이온 안정제의 존재하에 트리플루오로아세트산 같은 산으로 처리하여 쉽게 제거된다.
β,β,β-트리클로로에틸 및 2-요도 에틸에스테르의 탈 에스테르화는 아연과, 포름산, 아세트산, 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 행한다.
p-니트로벤질에스테르 보호기의 분해는 팔라듐, 로듐 등의 존재하에 황산바륨, 탄소, 알루미나와 같은 담체 또는 현탁제 중에서 에스테르를 수소화시켜서 행한다.
이 기술은 세펨화합물의 다른곳에 존재하는 보호기를 제거하는 데도 사용할 수 있다.
상술한 3-세펨 디에스테르의 C-4 카복실산 에스테르 보호기를 제거하는 것은 본 발명의 바람직한 항균성 화합물인 7-아실아미노-3-알콕시카보닐(또는 할로알콕시카보닐)-3-세펨-4-카복실산을 제조하는데 있다.
이들 화합물에는 다음과 같은 것이 있다.
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-페닐아세트아미도-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-페녹시아세트아미도-3-(2-요도에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-(2,5-디클로로페닐티오 아세트아미도-3-(2-브로모프폭시-카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-클로로아세트아미도-3-에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-벤즈아미도-3-브로모에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(3-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티아졸릴아세트아미도)-3-에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산.
상응하는 환상 에틸렌 아세탈을 NBS산화(상술한) 시켜서 유도되는 3-β-브로모알킬에스테르기는 아연 및 아세트산으로 직접 분해시켜서 상응하는 3-카복시세펨 화합물을 얻을 수 있다. 그러나 더 좋은 방법은 β-브로모 알킬 에스테르기를 먼저 상응하는 β-요도알킬에스테르로 전환시키고 다음에 0 내지 5℃에서 아연 5-15당량 및 과량의 아세트산으로 처리하여 카복실산으로 분해시키는 것이다. β-요도 알킬에스테르는 3-내지 40℃에서 15-20시간 동안 아세톤 중에서, β-브로모알킬에스테르를 요도화나트륨 1.0-1.1 당량과 반응시켜서 얻어지며, 이 반응은 1급 β-브로모알킬 에스테르(예를들면 β-브로모에틸 에스테르)에서는 수율이 높고 β-브로모-이소-프로필과 같은 2급 β-브로모알킬에스테르에서는 수율이 낮다.
상술한 3,4-디카복시세펨 디에스테르의 3-(2-브로모에톡시카보닐)기의 탈에스테르화는 디에스테르를 아세톤에서 16시간 동안 35℃에서 요도화나트륨 1-5 당량과 반응시켜 상응하는 요도에틸 에스테르로 전환시킨 후, 얻어진 요도에틸기를, 아세트산 및 디메틸포름 아마이드(1:6)의 혼용액에서 아연분말 약 10당량과 0℃에서 약 1.5시간 동안 반응시켜 환원적으로 제거함으로써 수행된다.
상기에서 제조된 많은 3-카복시세펨-4-카복실산-에스테르의 특성은 상응하는 나트륨 염의 유기용매중에서의 용해도이며 산은 중탄산나트륨 용액에 의하여 아세트산 에틸에서 추출되지 않는다. 이 특성은 다음에 기술하는 3-카복시기의 에스테르, 티오에스데르, 아마이드 및 기타의 유도체의 제조에 편리하게 이용할 수가 있다.
7-아실아미노-3,4-디카복시세펨 디에스테르의 3-카복실산에스테르기를 탈 에스테르화시켜서 이용할 수 있는 활성물질은 다음과 같다:
벤즈하이드릴 7-(1-테르라졸릴아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-클로로아세트아미도-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(4-시아노페닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸-7-페녹시아세트아미도-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(4-클로로벤즈아미도)-3-카복시-3-세팸-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아세트아미도-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-에톡시벤질 7-페닐티오아세트아미도-3-카복시-3-세펨-4-카복실산,
벤즈하이드릴 7-(4-메톡시페닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-에톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실산,
t-부틸 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(2-푸릴아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트.
또한 강력한 항균제인 다음 구조식의 7-아실아미도-3-세펨-3,4-디카복실산은 아연 및 아세트산으로 처리하여 탈에스테르화 반응에 감수성이 있는 두 에스테르기를 가진 세펨 디에스테르로부터 직접 제조할 수가 있다.
Figure kpo00052
이리하여 β,β,β-트리클로로에틸 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 아연분말 10-20 당량과 빙초산 또는 빙초산과의 혼합용매(예를들면 디메틸포름아마이드와의)와 반응시켜 7-(2-티에닐 아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산을 제조한다. C-4에 β-요도에틸 또는 p-니트로 벤질에스테르와 C-3에 β-브로모(또는 요도) 알킬 에스테르를 가진 세펨 디에스테르로 유사한 반응조건하에서 상응하는 세펨 디아시드로 전환된다. 유사하게 치환된 2-세펨 디에스테르는 탈에스페르화되어 직접 상응하는 2-세펨 3,4-디카복실산을 생성한다.
이와달리 세펨-3,4-디카복실산은 C-4 카복실산 보호기를 제거하는 상술한 반응을 적용하여 7-아실아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르로부터 제조할 수 있다. 예를들면 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트는 0℃에서 아니솔의 존재하에 트리풀루오로 아세트산으로 처리하여 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실으로 전환된다.
3-세펨 디에스테르 또는 3-세펨-3,4-디카복실산 에스테르에서 직접 제조할 수 있는 3-세펨 디아시드의 예는 다음과 같다.
7-페닐아세트아미도-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-페녹시아세트아미도-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-아세트아미도-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(5-테르라졸릴아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-페닐티오아세트아미도-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-클로로아세트아미도-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(3-니트로벤즈아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(4-메톡시페닐티오아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(4-클로로페닐아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(3-티아졸릴아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(2,5-디클로로페닐티오아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(1,4-사이클로헥사디에닐아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(4-시아노페녹시아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-프로피온아미도-3-세펨-3,4-디카복실산.
7-아실아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르는 그 자체가 활성물질이지만 상응하는 2-세펨 화합물과 함께 다른 활성물질 제조에 바람직한 중간체이다.
예를들면, 이 중간체는 디페닐디아조메탄이나 또는 p-니트로 페닐디아조메탄과 같은 디아조화합물과 에스테르화시켜서 앞서 기술한 기술로는 이용할 수 없는 C-3 위치의 벤즈하이드릴 또는 C-니트로벤질에스테르를 생성한다. 이 중간체 화합물은 C-3 카복시 관능기의 에스테르의 제조에 사용할 수도 있다. 이것은 다른 제조기술(상술한 비환상 아세탈을 NBS로 산화하는 것과 같은)로 사용할 수 있으나 전체적으로 높은 수득율 때문에 다단계 반응인 3-카복시세펨을 통하여 제조하는 것이 좋다. 예를들면, 3-메톡시카보닐기를 가진 세펨유도체는 상응하는 3-포르밀세펨디메틸아세탈을 NBS 산화시켜서 얻을 수 있으나, 이 치환체를 가진 화합물은 7-아실아미노-3-카복시-3-(또는 2)-세펨-4-카복실에스테르 화합물을 예를들면 디아조메탄으로 에스테르화시켜서 제조함이 좋다. 유사하게 C3에 알킬 에스테르 치환체를 가진 기타의 세펨도 쇼우 등의 방법 [Tetrahedron Letters pp.789-692(l973)에 의해 3-카복시세펨-4-카복실산 중간체로부터 제조할 수 있으며 이에 의해 카복실산의 나트륨염을 실온의 헥사메틸포스포아마이드(HMPA) 중에서 원하는 요드화 알킬과 반응시킨다.
7-아실아미노-3-카복시-3-(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르의 나트륨염의 제법은 다음에 기술되어 있다. 이들 염을 실온의 HMPA 중에서 요드화메틸, 요드화에틸, 요드화이소-프로필 및 요드화 n-부틸과 같은 요드화알킬과 반응시켜 24-48시간 후에 상응하는 에스테르를 고수율로 생성한다. 마찬가지로 7-아실아미노-3-카복실산 에스테르의 나트륨염을 아세트산에틸, 아세톤 및 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매 중에서 아실옥시 알알할라이드와 반응시켜 아세톡시메틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르와 같은 상응하는 아식옥시메틸에스테르를 제조한다. 트리클로로에탈에스테르, p-메톡시벤질에스테르 또는 벤질에스테르와 같은 다른 C-3 카복실산 에스테르도 에스테르화에 의하여 제조할 수 있다. 상술한 2-세펨을 3-세펨(필요하면)으로 전위시키고 C-4 카복실산 에스테르 보호기를 제거하는 반응에 의해 바람직한 활성화합물인 상응하는 7-아실아미노-3-알콕시카보닐-3-세펨-4-카복실산을 제조한다.
7-아실아미노-3-카복시-3-(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르를 다른 화합물의 제조에 유용한 혼합무수물이나 또는 산클로라이드 유도체로 전환시킬 수 있다. C-3 카복시기의 아마이드, 티오에스테르, 에스테르(상술한 반응에 의하여 응용할 수 없는) 및 아실아자이드는 적당한 구핵치환제와 7-아실아미도-3-카복시-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르의 혼합무수물 또는 산할라이드 유도체와 반응시켜서 제조한다. 에스테르, 티오에스테르 및 아마이드는 이렇게 하여 적당한 알코올, 티올 또는 아민을 각각 산할라이드나 혼합무수물 유도체와 같은 활성화 카복시 관능기와 반응시켜 제조한다.
산할라이드나 혼합무수물 유도체는 공지의 방법에 의하여 7-아실아미노-3-카복시-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르로부터 제조한다. 일반적으로 혼합무수물 유도체는 다음의 2단계 반응으로 제조된다.
(a). 3-카복시 세펨 화합물을 약 -10°내지 0℃온도의 불활성 유기용매 중에서 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 디에틸 아닐린과 같은 3급 아민 1당량으로 처리한 후
(b). 상기에서 얻어진 3급 아민염을 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 프로필클로로포르메이트, 이소-부틸클로로 포르메이트 등과 같은 저급알킬 클로로포르메이트(C1-C5의 알킬클로로포르메이트)와 반응시킨다.
본 반응에 사용할 수 있는 혼합무수물의 예는 다음과 같다.
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-에틸카보닐-디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-메틸-카보닐디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
t-부틸 7-페닐아세트아미도-3-이소부틸카보닐디옥시-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-페녹시아세트아미도-3-에틸카보닐디옥시-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아세트아미도-3-메틸카보닐디옥시-카보닐-3-세펨 -4-카복실레 이트,
벤즈하이드릴 7-(2-티아졸린아세트아미도-3-부틸카보닐-디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(2,5-디클로로페닐티오아세트아미도)-3-에틸카보닐디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트와 및 상응하는 2-세펨 화합물.
이들 화합물은 분리시키거나 또는 그대로 원하는 구핵치환제와 반응시킬 수 있다.
7-아실아미노-3-카복시-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르의 의할라이드 유도체는 적당한 할로겐화제와 세펨산의 나트륨염을 반응시켜서 제조한다. C-3 카복실산의 나트륨염은 산의 아세트산 에틸용액과 중탄산나트륨 수용액의 슬러지를 만들어 제조한다. 나트륨염은 아세트산 에틸에 가용성이기 때문에 유기층에 남아 있으며, 이것은 분리하여 무수황산나트륨, 무수황산마그네슘 또는 분자체와 같은 탈수제로 탈수시킨다. 이렇게 하여 나트륨염을 분리시키거나 또는 아세트산 에틸용액 중에서 원하는 할로겐화제와 반응시켜서 산할라이드 유도체를 만든다. 나트륨염은 산할라이드 제조에 응용하기 전에 분리하여 완전히 탈수시키는 것이 좋다. 일반적으로 산염화물 유도체는 7-아실아미노-3-카복실산-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르 나트륨염을 메틸렌클로라이드 중에서 몇방울의 디메틸포름아마이드의 존재하에 0-5℃에서 2-3당량의 옥사릴클로라이드와 반응시켜서 제조한다. 다음에 산염화물 유도체는 낮은 온도에서 반응혼합물을 증발 건조시킨다. 이것은 더 정제하지 않고 7-아실아미노-3-카복시-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르의 제조에 사용된다. 산브로마이드는 할로겐화제로서 삼브롬화인 또는 티오닐브로마이드를 사용하여 유사한 방법으로 제조한다. 상술한 방법에 의하여 제조할 수 있는 산할라이드의 예는 다음과 같다.
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-클로로 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(4-t-부톡시카보닐-4-t-부톡시카바밀부틸)-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(4-메톡시페닐아세트아미도)-3-클로로-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-요도아세트아미도-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(4-클로로페닐티오아세트아미도)-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-아세트아미도-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-아세트아미도-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(3-티에닐아세트아미도)-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-벤즈아미도-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
상응하는 2-세펨 및 상응하는 2-세펨 및 3-세펨-3-브로모카보닐 화합물.
이하에는, 단순화를 위하여 7-아실아미노-3-카복시-3(또는2)-세펨-4-카복실산에스테르의 산할라이드(염화물 또는 브롬화물) 및 혼합무수물 유도체는 때때로 "활성화 3-카복시세펨″ 또는 ″활성화 3-카복시세펨 중간체″라고 요약하여 나타낼 수 있다.
상술한 7-아실아미노-3-카복시-3(또는 2)-세펨-4-카복실산 에스테르의 산염화물 또는 혼합무수물 유도체는 세펨환의 C-3 위치에 카복시기의 유도체를 가지는 다른 세펨 혼합물의 제조에 바람직한 중간체이다. 활성화 3-카복시세펨 중간체는 알코올과 반응시켜 세펨-3,4-디카복실산 디에스테르를 만들고, 티올과 반응시켜 C-3에 티오에스테르기를 가진 세펨을 만들며, 아민 또는 아민유도체와 반응시켜서 C-3에 아미노카보닐(카바밀)기를 가지는 세펨을 만든다.
마찬가지로, 활성화 3-카복시세펨을 아자이드 이온(예를들면 나트륨 아자이드)과 반응시켜서 상응하는 아실아자이드를 만든다.
7-아실아미노-3(또는 2)-세펨-3,4-디카복실산 디에스테르 제조반응의 몇개의 예도 앞서 언급하였으며, 활성화 3-카복시 세펨 중간체는 디에스테르 제조에 또한 사용할 수 있다. 세펨 디에스테르는 보통3급 아민 또는 중탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 유기용매 중에서 활성화 3-카복시세펨 중간체(산할라이드 또는 혼합무수물)와 알코올을 반응시켜서 제조할 수 있다. 예를 들면, 벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-클로로카보닐-2-세펨-4-카복실레이트를 과량의 중탄산나트륨 존재하에 테트라하이드로푸란 중에서 4-메톡시벤질알코올과 반응시켜서 벤즈하이드릴 7-페닐 아세트아미도-3-(4-메톡시벤족시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트를 제조한다.
C-3에 티오에스테르 관능기를 가진 세펨은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 유기용매 중에서 메르캅탄과 반응시켜 제조한다. 트리에틸아민 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재가 이들 티오에스테르의 제조에 필수적인 것은 아니다 이것은 반응혼합물의 산도를 저하시키는데 사용하는 것이 좋으며, 이렇게 하여 반응시간을 단축시키고 생성물의 수율을 증가시킬 수 있다.
티오에스테르의 제조에 사용할 수 있는 메르캅탄 중에서 대표적인 것은 메탄티올, 메탄티올, 2-프로판티올, 1-부탄티올, 2-메틸-2-부탄티올, 1-메탄티올, 1-헥산티올, 티오페닐, 벤질티올 및 5-테트라졸티올 또는 1,3,4-티아디아졸-2-티올과 같은 것이 있다. 예를들면, t-부틸 7-(2,5-디클로로페닐티오) 아세트아미도-3-에틸카보닐디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트는 실온에서 1-10당량의 중탄산나트륨의 존재하에 테트라하이드로푸란 중에서 1.1당량의 2-프로판티올과 반응시켜서 t-부틸 7-(2,5-디클로로페닐티오) 아세트아미도-3-(2-프로필티올) 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다.
상기 기술한 반응에 의하여 응용할 수 있는 티오에스테르 중간체의 특수예는 다음과 같다.
벤즈하이드릴 7-페녹시아세트아미도-3-(메틸티오) 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아세트아미도-3-[(1-페닐티오)카보닐]-2-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(1,4-사이클로헥사디에닐아세트아미도)-3-[(2-프로필티오) 카보닐]-3-세펨-4-카복실레이트, 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(페닐티오)-카보닐-3-세펨 -4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-(벤질티오) 카보닐-2-세펨 -4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-[(4-클로로페닐티오) 아세트아미도]-3(1,2,3,4-테트라졸-5-메르캅토) 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(2-부텐아미도)-3-[(1,3,4-티아디아졸-2-메르캅토) 카보닐]-3-세펨-4-카복실레이트 및 t-부틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(에틸티오)-카보닐-2-세펨-4-카복실레이트.
생리적으로 활성인 세펨티오 에스테르는 상술한 바와 같이 상기의 중간체를 3-세펨유도체(2-세펨화합물로부터)로 전환시키고 C-4 카복실산 보호기를 제거하여 제조한다. 상술한 반응에 의하여 사용할 수 있는 활성티오에스테르의 예는 다음과 같다.
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(부틸티오) 카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-아세트아미도-3-(메틸티오) 카보닐닐-3-세펨-4-카복실산,
7-요도아세트아미도-3-(페닐티오) 아세트아미도-3-세펨-4-카복실산,
7-페닐아세트아미도-3-(1,3,4-티아디아졸-2-메르캅토 카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-(1,4-사이클로헥실디에닐아세트아미도)-3-[(2-프로필티오)-카보닐]-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(헥실티오) 카보닐-3-세펨-4-카복실산 및
7-(2-푸릴아세트아미도)-3-(에틸티오) 카보닐-3-세펨-4-카복실산,
활성화 3-카복실세펨 유도체는 아미노기를 가진 1-5당량의 반응시약과 반응시켜서 3-아미노 카보닐 또는 3-치환된 아미노 카보닐 세펨화합물을 제조한다. 이러한 기술은 아마이드 유도체 제조의 표준 기술이며 페니실린 및 세팔로스포린 항생물질을 포함하는 유기화학의 많은 분야에 응용되어 왔다.
활성화 3-카복시세펨유도체는 아민 또는 아민유도체에 의하여 공격받기 쉬운 β-락탐 관능기의 감수성 때문에 3-아미노 (또는 치환된아미노) 카보닐화합물의 제조는 아마이드 형성반응에 통상적으로 사용되는 온도보다 낮은 온도에서 수행하는 것이좋다. 이렇게하여 β-락탐환의 개환반응을 미연에 방지하거나 또는 적어도 상당히 감소 시킬수 있다. 아민 또는 아민유도체와 활성화 3-카복시세팸중간체(산염화물 또는 혼합무수물)와의 반응은 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴 등과 같은 불활성 유기용매 중에서 -70 내지 -80℃에서 행함이좋다.
제조된 특별한 세펨유도체는 물론 그 제조반응중에 사용되는 아민 또는 아민유도체의 특성에 따른다. 상술한 활성화 3-카복시 세펨 중간체를 암모니아와 반응시켜 상응하는 1급 아마이드(3-아미노카보닐세펨)를 생성한다. 이러한 1급 아마이드 유도체는 또한 다음에 기술된 3-아지도 카보닐세펨 화합물의 환원에 의하여서도 제조할 수 있다.
1급 아민은 상술한 조건하에서 3-카복시세펨산 클로라이드 또는 혼합산 무수물과 반응시켜 상응하는 2급 아민 (3-모노알킬 또는 모노아릴카보닐세펨)을 제조한다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용할수 있는 1급 아민은 메틸아민, 에틸아민, 2-프로필아민, 부틸아민, 사이클로 헥실아민, 아닐린, P-톨루이딘, 벤질아민 및 기타1급 아민들을 들수있다. 2급 아민을 유사한 반응에 사용할 때에는 형성된 생성물은 3급아마이드(3-디치환된 아미노 카보닐세펨)이다. 상기에서 사용된 ″2급 아민″이란 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 사이클로 헥실메틸아민, 벤질에틸아민 및 디-n-부틸아밀과 같은 디알킬아민 등과, N-메탈아닐린, N-에틸아닐린, N-메틸-0-톨루이딘 및 N-이소프로필아닐린과 같은 아릴알킬아민과, 모르폴린, 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 환상아민등을 들수 있다.
벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-에틸카보닐 디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트는 -73℃(드라이아이스-아세톤 욕조중에서)의 테트라하이드로푸란 중에서 2당량의 t-부틸아민과 반응시켜 벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-(t-부틸아미노 카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 생성한다. 유사한 조건하에서 모르폴린을 4′-메톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-브로모카보닐-2-세펨-4-카복시레이트와 반응시켜 4′-메톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-모르폴린카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다. t-부틸 7-(1,4-사이클로 헥사디에닐아세트 아미도)-3-(t-부틸카보닐디옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를-76℃의 메틸렌 클로라이드 중에서 약 1시간 동안 2.5당량의 N-메틸아닐린과 반응시켜 생성물을 제조하고 이 화합물을 크로마토그라피로 분리하여 t-부틸 7-(1,4사이클로헥사디에닐아세트 아미도)-3-(N-메틸아닐리노 카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
상기 방법에 사용할 수 있는 3-아미노카보닐 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
벤즈하이드릴 7-[(2,5-디클로로페닐티오)아세트아미도]-3-아미노 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-프로피온 아미도-3-메틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(4-메톡시페닐아세트아미도)-3-디이소프로필아미노) 카보닐-2-세펨-4카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(3,4-디클로로벤즈아미도)-3-아릴리노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(1-테트라졸릴아세트 아미도)-3-피페리디노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-피롤리디노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴페닐 7-페닐아세트아미도-3-(N-메틸-톨-톨루이디노카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트, t-부틸 7-클로로아세트아미도-3-아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산 및
4′-메톡시벤질 7-[(2,5-디클로로페닐티오)아세트아미도]-3-에틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트.
상기에 기술한 아미노 화합물 이외의 아미노기를 가진 화합물 (활성수소 원자와 함께 구핵질소원자를 가진 화합물)을 이와 유사하게 활성화 3-카복시세펨화합물과 반응시켜서 3-카복시세펨의 유도체를 얻는다. 이러한 아미노화합물로는 하이드록실아민, C1-C7알콕시아민, 하이드라진, 페닐하이드라진, C1-C3하이드라진 및 구아니딘 등을 포함한다.
일반적으로 이들 화합물과의 반응은 1급 및 2급 아민 화합물과 활성화 3-카복시세펨유도체의 반응에서 사용한 것과 동일한 조건하에서 수행한다.
하이드록실 아민은 7-아실아민 3-"활성화"카복시-3(또는2)-세펨-4-카복실산에스테르와 낮은 온도(-70°-80℃)에서 반응시켜 상응하는 하이드록삼산 유도체를 제조한다. 이러한 하이드록실아민의 시약의 예는 하이드록실아민, 메틸하이드록실아민, 에틸하이드록실아민, 페널하이드록실아민, 프로필하이드록실아민 및 0-톨린하이드록실아민 등이 있다. 알콕시아민은 활성화 3-카복시세펨 유도체와 반응시켜 각각의 하이드록삼산 에스테르를 만든다. 하이드록삼산 에스테르의 제조에 사용될 수 있는 알콕시아민의 대표적인것은 메톡시아민, 에톡시아민 또는 벤질옥시아민 등이 있다.
상기에 예로든 하이드록실아민 및 이의 유도체는 대부분의 경우에 있어서 아미노기의 산염의 형태로 사용되거나 또는 반응혼합물에 가한다. 이러한 목적으로 사용되는 통상적인산염은 염산염이나, P-토실레이트(P-톨루엔설포네이트)등이다.
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-클로로카보닐-2-세펨-4-카복실레이트는 -76℃의 테트라하이드로푸란 중에서 1.1당량의 메톡시아민과 반응시켜 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시아미노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트를 얻는다. 4′-메톡시벤질 7-부틸아미도-3-메틸카보닐디옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트는 -76℃의 메틸렌클로라이드 중에서 1.1당량의 페닐하이드록실아민과 반응시켜 4′-메톡시벤질 7-부틸아미도-3-페닐하이드록시아미노 카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
다음에 하이드록삼산 및 이의 에스테르의 예를든다:
벤즈하이드릴 7-(4-폴로로페닐아세트아미도)-3-하이드록시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메틸-하이드록시아미노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(4-메톡시페닐아세트아미도)-3-메톡시아미노-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-[(2,5-디클로로페틸티오)아세트아미도]-3-벤질옥시아미노 카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
벤즈하이드릴 7-아세트아미도-3-에틸하이드록시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-페녹시아세트아미도-3-(0-톨릴하이드록시아미노카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(4-시아노벤즈아미도)-3-에톡시아미노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-페닐-하이드록시아미노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트 및
벤즈하이드릴 7-(4-트리플루오로메틸페닐아세트아미도)-3-메톡시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트.
C-3 카복실산 관능기의 아마이드와 같은 유도체의 제조에 사용될 수 있는 다른 구핵 질소를 함유하는 화합물은 하이드라진, 페닐하이드라진과 아세틸하이드라지드 또는 프로피온 하이드라지드와 같은 하이드라지드 및 구아니딘 등이 있다. 이러한 화합물은 1급 및 2급 아민 화합물의 제조에서와 같은 조건(예를들면 낮은 온도 및 불활성 무기용매중)에서 활성화 3-카복시세펨 중간체와 반응시킨다.
예를들면, 벤즈하이드릴 7아세트아미도-3-에틸카보닐디옥시카보닐-2-세펨-4카복실레이트를 -76℃의 메틸렌클로라이드 중에서 1.0당량의 페닐하이드라이진과 반응시켜 벤즈하이드릴 7-아세트아미도-3-페닐하이드라지노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트를 제조한다. 유사하게 t-부틸 7-벤즈아미도-3-클로로카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 -76℃의 테트라하이드로푸란 중에서 1.0당량의 아세틸하이드라지드와 반응시켜 t-부틸 7벤즈아미도-3-아세틸하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다.
활성화 3-카복시세펨유도체와 구아니딘, 하이드라진, 페닐하이드진 또는 하이드라지드 등을 반응시켜 제조되는 화합물은 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-구아니디노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트를 포함하여 다음과 같다.
t-부틸 7-페녹시아세트아미도-3-하이드라지카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
4-메톡시벤질 7-클로로아세트아미도)-3-페닐하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-구아니디노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(2-푸릴아세트아미도)-3-하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-(2-클로로페닐아세트아미도)-3-에틸하이드라지노카보닐-2-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-프로피온아미도-3-페닐히드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실레이트.
활성화 3-카복시세펨 중간체는 또한 아지드 이온과 같은 다른 구핵치환체와 반응시켜 상응하는 아실아지드를 제조한다. 일반적으로 아지드 이온과의 반응은 상술한 혼합무수물 및 산할라이드 화합물과의 반응에 유사한 방법으로 수행한다. 아지드이온(예를들면 나트륨 아자이드 또는 테트라메틸구아니디늄 아지드)을 실온에서, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 유기용매중에서 활성화 3-카복시세펨 중간체 와 반응시킨다. 생성물인 7-아실아미노-3-아지도카보닐-2(또는3)-세펨-4-카복실산에스테르는 본 발명의 강력한 항균제 화합물인 7-아실아미노-3-아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산제조의 유용한 중간체이다. 아지도카보닐 세펨은 메탄올중에서 활성탄중의 5%팔라듐 촉매(50psi에서 15분간 미리 환원시킨것)의 존재하에서 50psi의 압력으로 환원시켜 상응하는 아마이드 유도체인 7-아실아미노-3-아미노카보닐-3(또는 2)-세펨-4-카복실산에스테르를 제 조한다.
C-3에 카복실기를 가진 유도체인 세펨-4-카복실산에스테르를 활성이 강한 3-세펨-4-카복실산으로 전환시키는 것은 본 특허원에 먼저 기술된 방법으로 행한다.
중간체가 2-세펨 유도체이면 먼저 상술한 산화-환원반응에 의해 상응하는 3-세펨화합물로 전위시키고, 결과로 얻어진 7-아실아미노-3-(치환)카복시-3-세펨-4-카복실레이트 에스테르를 특수 에스테르 보호기 제거에 적당한 방법을 사용하여 탈에스 테르화시킨다. 이렇게하여 t-부틸, 4-메톡시벤질 및 벤즈하이드릴 에스테르 보호기를 아니솔 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 중간체 세펨-4-카복실산에스테트로 부터 제거한다. 생리적으로 활성인 7-아실아미노-3-(치환)아미노카복시-3-세펨-4-카복실산의 대표적인 것은 다음과 같다:
7-아세트아미도-3-아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-시아노메틸-3-메틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-벤즈아미도-3-이소프로필아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(1,4-사이클로헥사디에닐아세트아미도)-3-메톡시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(페닐티오) 아세트아미도-3-디메틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-페닐아세트아미도-3-구아니디노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티에틸아세트아미도)-3-하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(5-테트라졸릴아세트아미도)-3-벤질아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-페녹시아세트아미도-3-벤질옥시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-클로로페닐아세트아미도)-3-아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(4-니트로벤즈아미도)-3-아세틸하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(3-티에닐아세트아미도)-3-아닐리노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(4-클로로페닐아세트아미도)-3-디에틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-구아니디노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-프로피온아미도-3-사이클로헥실아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-페닐아세트아미도-3-하이드록시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-푸릴아세트아미도)-3-메톡시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티아닐아세트아미도)-3-페닐하이드라지노 카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[(2,5-디클로로페닐티오) 아세트아미도]-3-디이소프로필아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-페닐아세트아미도-3-피페리디노카보닐-3-세펨-4-카복실산, 및
7-(1,4-사이클로헥사디에닐아세트아미도)-3-사이클로프로필아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산.
상술한 바와같이 본발명의 화합물의 제조는 본 반응에 가장 바람직한 측쇄를 가진 출발물질을 사용하여 수행되며 (반응조건에서의 이용도 및 안정도 때문에) 다음에 이 측쇄는 최대의 생물학적 역가를 가지게 하기 위하여 다른 측쇄를 가진것으로 치환시킬 수 있다.
이러한 상호 아실화 반응세서의 중간체는 상응하는 7-아미노세펨유도체이다. 7-아미노-3-(치환)카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르는 공지의 여러 아마이드 분해 반응을 사용하여 각각의 7-아실아미노화합물로 만든다. 예를들면, 7-아실아미노-3-(치환)카복시-3-세펨-4-카복실산에스테르는 미국특허 제3,697,515호이 기술된 공지의 방법인 PCl5/피리딘:알코올:물을 사용한 반응으로 분해시킬수 있다. 또한 미국특허 제3,261,832호에 기술된 방법으로 니트로실 클로라이드를 사용하여 행할수도 있다.
7-아실아미노측쇄를 분해시켜서 7-아미노 유도체를 제조하는데 바람직한 반응은 7-아실아미노-3-(치환)카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르를 실온에서 약 1.0-1.2당량의 PCl5와 불활성 유기용매(메틸렌 클로라이드가 좋음)중에서 반응시키고, 형성된 이미노클로라이드 중간체를 낮은 온도(-10。C)에서 이소부탄올과 반응시켜 상응하는 이미노에테르를 제조한 후 상기의 이미노에테르를 물로 가수분해시킴을 특징으로 한다.
이 분해 반응은 3-아미노카보닐 또는 3-치환아미노카보닐유도체이외의 모든 7-아실아미노-3-(치환)카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 화합물에 성공적으로 사용할수 있다. 예를들면 벤즈하이드릴 7-페닐아세트아미도-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 상술한 반응조건으로 분해시켜 상응하는 아미노 에스테르인 벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다.
다음에 상기 에스테르의 예를든다.
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(에틸티오)카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-니트로벤질 7-아미노-3-이소프로폭시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-아미노-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
β,β,β-트리클로에틸 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(페닐티오)카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-니트로벤질 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
t-부틸 7-아미노-3-사이클로헥실카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-니트로벤질 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(2-요도에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트, 및
4′-메톡시벤질 7-아미노-3-(2-브로모프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트.
7-아미노-3-(치환)카보닐-3-세펨-4-카복실산, 7-아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산에스테르들을 포함한 모노산과 7-아미노-3-세펨-3,4-디카복실산등과 같은 디산은 활성탄을 팔라듐 촉매의 존재하에 각각의 4-니트로벤질에스테르를 수소화시켜 제조하는것이 바람 직하다. 예를들면, 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 수소화시켜 벤즈하이드릴 7-아미노-3-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 제조한다. 유사하게, 디산은 4′-니트로벤질 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 수소화시켜 제조한다.
활성의 항생물질 제조에 유용한 산의 예는 다음과같다.
벤즈하이드릴 7-아미노-3-카보시-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아미노-3-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-아미노-3-세펨-3,4-디카복실산,
t-부틸 7-아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산,
7-아미노-3-(에틸티오) 카복시-3-세펨-4-카복실산,
7-아미노-3-(2-브로모프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
β,β,β-트리클로로에틸-7-아미노-3-카보닐-3-세펨-4-카복실레이트.
상술한 산과 에스테르는, 7-아실아미노기가 3-카복시 관능기의 제조방법에서 특히 바람직한기가 아니지만 항균제로서 바람직한, 생물학적으로 활성인 7-아실아미노-3-(치환)카보닐-3-세펨-4-카복실산 제조에 유용한 중간체이다.
에스테르는 0-포르밀만델로일 클로라이드 또는 2-(t-부톡시카보닐)-2-페닐아세틸클로라이드와 같은 아실할라이드 또는 2-(t-부톡시아미노)-2-페닐아세트산 N-메틸 모르폴린염과 메틸클로로포르메이트를 반응시켜서 형성된 것과 같은 원하는 아실기에 상응하는 산의 혼합무수물과 반응시킬수 있다. 이러한 아실화는 통상적으로 할로겐화 수소수용제, 예를들면, 트리에틸아민과 같은 3급아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린, 또는 중탄산나트륨 또는 중아황산나트륨과 같은 무기염기의 존재하에, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 아세트산 에틸과 같은 무수유기 용매중에서 반응시킨다. 디에스테르를 아실화하는 바람직한 반응은 디에스테르를 0-5℃의 테트라 하이드푸탄중에서 중탄산나트륨의 존재하에 상응하는 원하는 아실기의 산클로라이드 유도체와 반응시킨다. 생성물은 통상의 크로마토그라피 기술로서 분리하고 정제한다. 디에스테르는 원하는 아실기에 상응하는 카복실산을 디사이클로헥실카보디이미드 또는 2-에톡시-N-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)과 같은 축합제의 존재하에 아실화시킬 수도 있다. 예를들면, 2-페닐-2-포르밀옥시아세트산을 벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트와, 무수조건하에서 반응시켜 벤즈하이드릴 7-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 얻는다. 디에스테르는 또한 미합중국 특허 제3,502,664호에 기술되어 있는 방법에 따라 아실화 시킬수도 있다.
다음에 상기에서 제조된 아실화 화합물의 C-4카복실산 에스테르 보호기를 상술한 방법에 의하여 제가한다. 동시 또는 그 다음에 아미노 또는 하이드록시기 보호에 사용된 t-부톡시카보닐 또는 4-니트로벤질옥시카보닐과 같은 측쇄의 관능기 보호기를 공지의 방법으로 제거한다.
일반적으로, 7-아미노-3-(치환) 카보닐-3-세펨-4-카복실산, 7-아미노-3-카복시-3-세펨-4-카복실산 에스테르 또는 7-아미노-3-세펨-3,4-디카복실산과 같은 산유도체는 6-APA, 7-ACA 및 7-ADCA의 아실화에 사용되어 온 방법으로 아실화 할 수도 있다.
이 방법에서는 산클로라이드를 아세톤 중에서 아미노산과 요소의 현탁액에 가하고, 다음에 산을, 측쇄를 가진 산무수물 유도체와, 중탄산나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 아세트산에틸, 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 무수 유기용매 중에서 반응시킨다. 더구나, 아미노산 유도체는 헥사클로로디실란과 같은 실릴화제와 반응시켜 상응하는 실릴에스테르를 형성시키고, 다음에 원하는 측쇄에 상응하는 펜타클로로페닐 에스테르와 같은 활성에스테르와 반응시켜 각각의 아실아미노산을 만든다. 아세톤 수용액에서 중탄산나트륨의 존재하에 아미노산을 적당한 산 클로라이드와 반응시키는 쇼텐바우만 형의 아실화도 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 적당한 산염화물 아실화제는 페닐 글라이실 클로라이드 하이드로클로라이드 D-0-포르 밀만델 산 클로라이드, 2-페닐-2-t-부톡시카보닐 아세틸클로라이드, D-2-(4-메톡시페닐)-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노) 아세틸클로라이드, D-2-(4-디클로로페닐)-2-포르밀옥시아세틸클로라이드, (2,5-디클로로페닐티오) 아세틸클로라이드, 2-(2-티에닐)-2-(t-부톡시카보닐아미노)아세틸클로라이드 및 기타의 산염화물 같은 것이 있다. 일반적으로 이러한 화합물은 각각의 카복실산염을 몇방울의 디메틸포름아마이드 존재하에 불활성 유기용매 중에서 옥사릴 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
산 및 디에스테르의 아실화에 적당한 혼합무수물은 메틸클로로포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 저급알킬클로로포르 메이트를 원하는 아실치환제에 상응하는 카복실산의 나트륨 또는 3급아민염과 반응시켜 형성되는 것들을 포함한다.
혼합무수물 아실화제를 제조할 수 있는 카복실산 중에서 대표적인 것은 만델산, 2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세트산, 2-하이드록시페닐-2-(4-니트로벤질카보닐아미도)-아세트산, N-t-부톡시카보닐페닐글라이신, 2-(2-티에닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카복시아미노)아세트산, 2-(4-하이드록시페닐)-2-포르밀옥시아세트산 및 카복실산 화합물등이다.
상술한 기술에 의하여 이용할 수 있는 치환된 세팔로 스포린 항생물질중 바람직한 것은 다음과 같다
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)] -3-(2-브로모에톡시-카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-2-페닐-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-아세트아미오]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4
7-D-(2-페닐-2-하이드록시아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세트아미도)-3-티오메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실산,
7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도)-3-(페닐티오)-카복시-3-세펨-4-카복실산,
7-(D-2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)-3-이소프로폭시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-티에닐-2-아미노아세트아미도)-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-2-(4-메톡시페닐)-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-벤질옥시카보닐-3-세펨-4-카복실산
7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산,
7-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세트아미도]-3-세펨-3,4-디카복시산,
7-[2-(2-티에닐)-2-t-부톡시카보닐아미노-아세트아미도]-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실산,
7-[4-클로로페닐)-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노 아세트아미도]-3-(벤질티오)카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)-3-(t-부틸티오)카복시-3-세펨-4-카복실산.
C-3에 아미노카보닐(카바밀) 또는 치환된 아미노 카바밀기를 가지며 C-7에 최대항균작용에 필요한 측쇄를 가지는 활성 세팔로스포린은 다음 구조식의 디에스테르로부터 제조한다.
Figure kpo00053
상기 구조식에서
R9는 제거할 수 있는 에스테르 보호기, 예를들면, 2-브로모에틸, 4-니트로벤질 또는 벤즈하이드릴등이며,
RE는 에스테르보호기가 독립적으로 제거될수 있는 조건하에서 상술한 바와 같은 기이다.
이러한 전환반응은 상술한 아실화 및 탈에스테르화 반응을 사용하여 수행할수 있다.
일반적으로, 디에스테르를 원하는 아실화제로 아실화 시키고, C-3에스테르기를 탈에스테르화시킨 다음, 수득된 C-3 카복실산을, 산클로라이드 또는 혼합무수물 유도체를 거쳐(치환)아미노카보닐 관능기로 전환시키고 최종적으로 C-4 에스테르기를 탈에스테르화 시킨후 측쇄단기릍 제거시켜 활성의 세팔로스포린 화합물을 제조한다.
예를들면, 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트로 다음의 반응을 행하여 7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-메틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산을 제조한다.
(1) 2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세틸클로라이드로 아실화시키고,
(2) 4-니트로벤질기를 제거하여 벤즈하이드릴 7-(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트로 한다음,
(3) C-3 카복시기의 산클로라이드 또는 혼합무수물을 제조하고,
(4) 상기의 산클로라이드 또는 혼합무수물을 낮은 온도에서 메틸아민과 반응시킨 후,
(5) 벤즈하이드릴 및 t-부틸보호기를 제거한다.
상기 각 반응공정에서 바람직한 것은 전술한 바와 같으며, 이러한 반응공정은 C-7 위에서 선택할만한 측쇄를 가진 활성 3-(치환)아미노카보닐세펨의 제조에 사용할 수 있다.
상기와 같은 화합물중 대표적인 것은 다음과 같다.
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-(2-페닐-2-하이드록시아세트아미도)]-3-디메틸아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산
7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도)-3-피페리디노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(D-2-티에닐-2-아미노아세트아미도)-3-메톡시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-하이드록시아미노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[(2,4-디클로로페닐티오)아세트아미도]-3-구아니디노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세트아미도-3-하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-(4-메톡시페닐)-2-포르밀옥시아세트아미도]-3-벤질옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
7-[2-(2-티메닐)-2-아미노아세트아미도]-3-이소프로필아미노-3-세펨-4-카복실산
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-아세틸하이드라지노카보닐-3-세펨-4-카복실산
상술한 디에스테르는 또한 활성화합물인 7-아실아미노-7-메톡시-3-(치환)카보닐-3-세펨-4-카복실산 제조에도 사용할 수 있다. 이러한 7-메톡시세펨제조의 첫 단계로, 다음 구조식의 디에스테르를 상응하는 7-(4-니트로벤질옥시카바미도)세펨디에스테르로 전환시킨다.
Figure kpo00054
상기 구조식에서
3R 및 RE는 상술한 바와 같으며, 단 R3는 수소가 아니다.
이 반응은 7-아미노화합물을 4-니트로벤질알코올의 할로포르메이트에스테르로 아실화시켜서 수행한다. 이 아실화는 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘과 같은 3급 아민이나, 나트륨 또는 칼륨의 중탄산염이나 탄산염과 같은 무기염기와 같은 산결합제의 존재하에 불활성 용매중에서 행한다. 본 아실화반응에 사용될 수 있는 불활성 용매는 예를들면, 아세톤, 아세트산에틸, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름 아마이드나 기타 다른 적당한 용해제등을 들수 있다. 사용할 수 있는 4-니트로벤질알코올의 할로포르메이트 에스테르는 브로모포르메이트와 클로로포르메이트에스테르이며, 그중 클로로포르메이트에스테르가 바람직하다.
C-7 메톡시기를 가진 활성화합물의 제조에 있어 다음 단계는 7-(4-니트로벤질옥시카바미도)-3-세펨-3,4-디카복실산 디에스테르를 약 -120℃ 내지 -25℃, 바람직하기로는 약 -100℃ 내지 -75℃의 온도에서, 불활성 무수용매중에서 과량의 메탄올에 용해시킨 약 2내지 6몰당량의 리튬 메톡사이드와 반응시켜 다음 구조식으로 표시되는 출발물질의 음이온을 생성한다.
Figure kpo00055
상기 구조식의 음이온은 급속히 생성되며, 반응온도에서 안정하다. 결과로 얻어진 반응혼합물을 약 5분동안 교반하여 음이온 형태가 완전히 생성되게 한다. 다음에 냉각 및 교반시킨 상기의 반응혼합물에 적어도 1몰당량의 t-부틸하이포클로라이드를 가한 다음, 15내지 20분간 더 교반하고, 반응혼합물을 포름산이나 또는 빙초산과 같은 저급알킬카복실산으로 산성화시켜 다음 구조식의 7-메톡실화 유도체를 제조한다.
Figure kpo00056
카복실산의 부가반응이 완결되면 반응에 사용되는 t-부틸하이포클로라이드에 상응하는 양의 트리메틸포스파이트를 산성화된 냉각혼합물에 가하여, 반응혼합물에 존재하는 과량의 t-부틸 하이포클로라이드를 분해시킨다.
상기의 반응에 사용할 수 있는 불활성 용매는 예를들면 데트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌글라이콜의 디메틸에테르, N,N-디메틸포름아마이드 및 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 폴리에테르등이 있으나 반응온도에서 액체인 반응매체를 만드는 어떠한 불활성 용매도 사용할 수 있다. 그러나 이러한 용매는 물이 음이온 형성을 방해하기 때문에 기본적으르 무수상태이어야 하며, 그렇게하여 메톡실화생성물의 양을 감소시켜야 한다. 용매로는 테르라하이드로푸란을 사용하는 것이 좋다.
7-(4-니트로벤질옥시카바미도)세펨에스테르를 상기의 메톡실화하는데는 7-아실아미도 세팔로스포린의 메톡실화 반응을 사용하여 행한다. [참조:지.에이.코펠 및 알.이.켈러의 Journal of the American Chemical Society 95,2,403(1973)]
7-메톡시 화합물을 제조하는 다음 단계는 7-(4-니트로벤질 옥시카바미도)-7-메톡시-3-세펨-3,4-디카복실산 디에스테르에서 4-니트로벤질옥시카보닐기를 분리시키는 것을 포함한다. 4-니트로벤질옥시카보닐기는 먼저, 7-(4-니트로벤질옥시카바미도)기를 온화하게환원시켜서 중간체 환원생성물을 얻고, 다음에 온화한 산성조건하에서 환원생성물을 처리하여 환원된 측쇄를 제거함으로써 분리시킬 수 있다.
첫단계 반응은 수소화 환원을 행하며, 기질을 불활성 유기용매에 용해시키고 팔라듐촉매의 존재하에 수소의 흡수가 끝날때까지 수소화시킨다. 수소화는 일반적으로 약 20내지 35℃ 사이에서 행하며 실온에서 행함이 좋다. 수소압은 약 1내지 5기압하에서 행한다. 환원반응은 약 12시간에 걸쳐서 서서히 진행된다. 환원화합물을 여과하여 촉매를 제거한 다음, 여액을 진공증발시켜서 환원생성물의 잔사를 얻는다. 수소화반응은 출발물질이 실온에서 실질적으로 테트라하이드로푸란에 용해하기 때문에 테트라하이드로푸란에서 행함이 좋다.
둘째단계는 환원중간체를 온화한 산성조건하에서 가수분해시켜서 7-메톡시화합물을 제조한다.
온화한 산분해는 용액중에서 또는 실리카겔의 존재하에서 행한다. 따라서 중간체 환원생성물을 아세트산에틸, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드등과 같은 불활성 유기용매에 용해시키고 결과로 얻어진 혼합물을 염산, 황산 또는 인산과 같은 묽은 무기산 수용액과 함께 맹렬히 교반한다. 이때에 혼합물의 pH는 약 4내지 6을 유지시킨다. 결과로 얻어진 7-아미노-7-메톡시-3-세펨-3,4-디카복실산에스테르는 통상의 방법으로 유기상에서 희수한다.
그러나 중간 반응생성물의 온화한 산분해는 실리카겔의 존재하에 행하면 좋다. 이러한 분해형태는, 중간환원 생성물을 클로로포름. 메틸렌클로라이드와 같은 염소화 탄화수소, 아세트산에틸과 같은 에스테르, 아세톤 또는 메틸이소부틸 케톤과 같은 케톤류, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 에테르등 적당한 용매에 용해시킨다. 다음에 실리카겔을 상기에서 얻어진 용액에 가한다. 용액을 약 2시간동안 교반한다음 여과시키고 실리카겔을 여과 및 세척한 후 여액과 세척액을 합하여 진공증류시켜 원하는 7-아미노-7-ㅁ[톡시-3-세펨-3,4-디카복실산 디에스테르를 얻는다.
상기의 기술로 제조할 수 있는 화합물중 대표적인 것은 다음과 같다:
t-부틸 7-아미노-7-메톡시-3-(4-메톡시벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-7-메톡시-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
4′-메톡시벤질 7-아미노-7-메톡시-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트,
벤즈하이드릴 7-아미노-7-메톡시-3-(4-메톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
벤즈하이드릴 7-아미노-7-메톡시-3-(2-브로모에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트등의 화합물.
다음에 7-메톡시의 디에스테르를 전술한 방법으로 아실화시킨다. 일반적으로, 이 반응은 산할라이드, 산혼합무수물 또는 활성화 에스테르와 같은 산의 활성화 형태를 사용한다. 7-메톡시디에스테르를 아실화시켜 서 상응하는 7-아실아미노-7-메톡시-3-세펨-3,4-디카복실산에스테르를 제조한다.
C-4 카복실산 에스테르 보호기 또는 C-4 및 C-3 카복실산 보호기를 제거하여 생물학적으로 활성이 있는 다음 구조식의 7-아실아미노-7-메톡시-3-세펨화합물을 얻는다.
Figure kpo00057
여기에서 R' 및 R3는 상술한 바와같다.
본 발명의 바람직한 7-메톡시세펨화합물의 예는 다음과 같다:
7-(2-티에닐아세트아미도)-7-메톡시-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도]-7-메톡시-3-카복시-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-7-메톡시-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
7-(D-2-페닐-2-아미노아세트아미도)]-7-메톡시-3-에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-7-메톡시-3-메톡시카보닐-3-세펨-카복실산 및
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-7-메톡시-3-카복시-3-세펨-4-카복실산.
유리산 화합물은 여러가지 무기 또는 유기염기로 카복실레이트 염을 형성한다. 약학적으로 가능한 카복실레이트 염은 유리산을 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 2-메틸헥사노에이트, 탄산칼슘, 에틸아민, 2-하이드록시에틸아민 등과 같은 염기와 반응시켜 얻어지며 바람직한 카복실레이트염은 알칼리금속의 염이다. 칼륨염 형성에 바람직한 염기는 칼륨 2-에틱헥사노 에이트이다. 카복실산염은 산성화에 의하여 유리산으로 뱐화시킬 수도 있으며, 유리산과 이의 카복실레이트염은 동등한 것으로 생각할 수 있다.
세펨 항생물질은 약학적으로 유효한 양의 비독성 용량형태로 비경구 투여할 때 포유동물에서의 세균감염증 치료에 유효한 비교적 독성이 없는 몰질이다. 3-(치환)카보닐-3-세펨화합물은 액체의 약학적 제제형태(예를 들면 물, 등장성 식염수 등)로 조제하여, 체중, 감염상태 및 의사가 관찰한 기타 인자에 의거하여 1일 약 125mg 내지 16g의 용량을 근육 또는 정맥주사로 투여한다. 특히 숙주에서의 병원균 감염증 치료에서는, 작은 용량을 반복하여 투여하거나 또는 많은 양의 비독성 용량을 투여하여 원하는 효과를 얻을 수 있다. 항생물질 화합물은 유리산의 형태, 또는 나트륨이나 칼륨염과 같이 약학적으로 이용할 수 있는 비독성 염의 형태로 투여할 수 있다.
활성물질중에서 특히 바람직한 것은 다음의 구조식을 가진 화합물이다.
Figure kpo00058
상기 구조식에서
R1은
Figure kpo00059
의 아실기이고
R3는 수소, C1-C6알킬 또는 Cl-C62-할로알킬이다.
특히 바람직한 항생물질의 그룹은 R3가 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로 알킬이고 R′가
Figure kpo00060
(여기서 R10은 페닐 또는 4-하이드록시페닐이고 W가 하이드록시, 포르밀옥시 또는 카복시이다)의 기인상기 구조식으로 나타낸다.
이들 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다.
7-(D-만델아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-에톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-포르밀옥시아세트아미도]-3-프로 폭시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시아세트아미도]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-사이클로헥실카보닐-3-세펨-4-카복실산,
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트 아미도)]-3-이소프로폭시카보닐-3-세펨-4-카복실산 및
7-(2-페닐-2-카복시아세트 아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산.
[제조 실시예 1]
벤즈하이 드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트
아세트산 에틸 500ml에 7-(2-티에닐아세트아미도-3-하이드록시메틸-2-세펨-4-카복실산(23·6g, 67밀리몰)을 넣은 슬러리에, 아세트산 에틸 50ml에 디페닐디아조메탄(19.4g, 0.1몰)을 용해한 용액을 적가하고, 15분간 교반한 다음에 실온으로 냉각시키고, 진공증류시킨다. 잔유물을 에틸에테르:석유에테르(1:1) 1ℓ로 세척하여 핑크색의 고체인 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-하이드록시메틸-2-세펨-4-카복실레이트(33g, 수율 94.2%)를 얻는다.
상기의 벤즈하이드릴 에스테르를 아세톤 1ℓ에 용해한 용액에, 교반하면서 크롬산33.6ml(76밀리몰, 1.2당량)을 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 8분간 교반한다음, 이소프로필 알코올(35ml)을 가한다. 반응혼합물을 진공중에서 소량으로 증발시키고 아세트산에틸(2×400ml)로 추출한다. 유기추출액을 합하여 물(4회), 중탄산나트륨액, 물, 1N 염산 및 소금물 용액으로 차례로 세척한 다음에 황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공중에서 증류하여 조 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트 31.3g(95.4%)을 얻은 후 톨루엔으로 재결정(수율 43%)시키거나, 벤젠-아세트산에틸을 유출제로 하여 실리카겔(50g) 크로마토그라피하여(22g, 수율 62%)정제한다. 생성물을 메틸렌클로라이드-헥산으로 재결정시켜서 백색침상 결정(융점 149내지 150℃을 얻는다.
Figure kpo00061
[제조 실시예 2]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트
벤젠 500ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-포르밀-2-세펨-4-카복실레이트(21.5g, 41.5밀리몰), 에틸렌글리콜(11.6ml, 0.2몰) 및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.197g, 1.04밀리몰)을 합하고, 혼합물을 딘-스타크트랩(물 1.5ml가 수집됨)을 사용하여 10시간동안 환류시킨다. 냉각시키고 진공증류시킨 후 생성물을 아세트산에틸에 넣고, 중탄산나트륨용액(2회), 물(2회) 및 식염수용액으로 차례로 세척한다음 황산나트륨으로 탈수한다. 진공증류하여 얻은 잔유물을 벤젠-아세트산에틸을 사용한 40g의 실리카겔로 크로마토 그라피한다음, 메틸렌클로라이드-헥산으로 결정화시켜 무색침상 결정의 벤즈하이드릴 7-(2-티에 닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트를 얻는다. 융점 142내지 l43℃
Figure kpo00062
[제조 실시예 3]
메틸7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트
크롬산(3.39ml, 15밀리몰) 용액을, 아세톤 250ml와 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-하이드록시메틸-세펨-4-카복실산(3.54g, 10밀리몰)의 냉각시킨 용액에 적가한다. 혼합물을 냉각하면서 6분간 반응시킨 후에 이소프로필알코올 3ml와 아세트산에틸 300ml를 가한다. 다음에 혼합물을 물(4회) 및 소금물로 차례로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨 후 얻어진 용액을 증발시켜서 담황색의 거품 2.83g(81%)을 얻는다. 이 생성물을 아세트에틸이 용해시키고 과량의 디아조메탄으로 처리한 다음 초과량의 디아조메탄을 아세트산으로 분해시키고 중탄산나트륨용액 (2회) 및 염수로 세척한 다음 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 진공중에서 증발시켜서 거품 2.085g을 얻은 후 이 생성물을 벤젠 100ml 중에서 에틸렌글리콜(11.2ml, 0.2몰)및 톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.475g, 2.5밀리몰)와 합하고 얻어진 혼합물을 딘-스타크트랩을 사용하여 1.5시간동안 환류시킨다. 다음에 아세트산에틸을 반응혼합물에 가하고 용액을 물(4회), 중탄산나트륨 및 소금물로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 진공중에서 증발시켜 황색거품 1.9g을 얻으며, 이것을 벤젠-아세트산에틸을 유출제로 한 실리카겔크로마토그라피하여 메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트를 0.925g(24%) 얻는다. 아세톤-헥산으로 재결정시켜서 백색침상결정(융점 169내지 170℃)을 얻는다.
Figure kpo00063
[실시예 1]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트
벤젠 1,200ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트(15.0g, 25.8밀리몰), N-브로모석신이미드(5.25g, 29.5밀리몰) 및 아조비스 이소부티로니트릴(36.5mg, 0.25밀리몰, 0.01당량)을 넣고, 혼합물을 20분간 온화하게 환류시킨 후 냉각시키고, 진공 증발시켜 흑색 생성물을 얻는다.
톨루엔-아세트산에틸유출제릍 사용한 실리카겔 30g으로 크로마토그라피하여 융점 129내지 130℃의 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트 7.61g(44.8%)을 얻는다.
Figure kpo00064
[실시예 2]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트
아세톤 100ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트(7.61g, 12밀리몰) 및 요드화나트륨(6.75g, 45밀리당량)을 넣고, 반응혼합물에서 개스를 제거한다음 교반하면서 16시간동안 35℃로 가열한다. 반응혼합물을 여과하고 증발 건조시킨 후 잔유물을 아세트산에틸에 용해시키고 물(3회) 및 염수로 세척한뒤 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 진공 증발시켜서 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시 카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트 7.78g(95.5%)을 얻는다.
Figure kpo00065
[실시예 3]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-2-브로모 에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
클로로포름 30ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트(0.29g, 0.453밀리몰)를 용해한 용액을 냉각(5℃)시킨후 교반하면서 클로로포름 3ml에 85% m-클로로퍼벤조산(0.101g, 0.497밀리몰)을 녹인 용액을 가한다.
혼합물을 30분간 교반하면서 냉각시키고 다음에 중탄산나트륨용액(2회) 및 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공중에서 증발시켜 △3설폭사이드 301mg을 얻은 후 이 설폭사이드를 디메틸포름아마이드 25ml에 용해시키고, 냉각시킨다음, PCl30.06ml (0.678밀리몰)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반한다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 가한 다음 물(2회) 및 중탄산나트륨수용액(2회) 및 염수로 차례로 세척한다. 다음에 유기층을 무기황산나트륨으로 탈수하고 진공중에서 증발시킨다. 조 생성물을 벤젠-아세트산 에틸을 사용하여 실리카겔 5g으로 크로마토그라피하여 무색고체인 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(0.154g, 53%)를 얻는다.
Figure kpo00066
[실시예 4]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
아니솔 1ml에 벤즈하아드릴 7-(2-티에닐아세틸)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(81mg, 0.126밀리몰)를 녹인 냉용액에 트리플루오로아세트산 3ml를 가한다. 혼합물을 냉각시키지 않고 6분간 교반한 후 n-헵탄 (50ml)을 가하고, 진공중에서 증발시켜서 8ml로 농축시킨다. 잔유물에 n-헵탄 5ml를 더 가하고, 생성된 흰색 고체를 여과한 후 생성된 침전을 아세톤에 용해하고 결과로 얻어진 용액을 소랑의 부피로 증발시킨다. 잔유물을 아세트산에틸과 함께 분액깔때기에 옮기고 중탄산나트륨 수용액으로 2회 추출한다. 추출수용액을 합하고 아세트산에틸을 넣어서 층으로 한다음 1N-염산으로 산성화시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 탈수하고 진공증발시켜서 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산을 백색 고체로 얻는다(51mg, 85%).
[실시예 5]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트, 1-옥사이드
클로로포름 70ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도 dp톡시카보닐)-2-세펨-카복실레이트(980mg, 1.42밀리몰)용액을 냉각(얼음욕에서 10분간)시 킨 후 교반하며 여기에, 클로로포름 5ml에 85%m-클로로퍼벤조산(0.319g, 1.56밀리몰)을 가한 용액을 적가한다. 혼합물을 서서히 실온으로 가열시키며 하루밤(11시간) 교반한 후 반응혼합물을 중탄산나트륨 수용액(3회), 물 및 염수로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수한다음 진공증발시킨다. 잔유물을, 톨루엔-아세트산 에틸 유출제를 사용하여 실리카겔(5g)로 크로마토 그라피하여 출발물질 0.219g 및 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도 에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드 0.314g(수율 42%)을 얻는다.
Figure kpo00067
[실시예 6]
벤즈하이 드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도 에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
디메틸포름 아마이드 20ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 1-옥사이드(0.314g, 0.445밀리몰)를 용해한 용액을 냉각(얼음욕에서 5분간)시키고 교반하면서 여기에, PCl30.116ml(1.34밀리몰, 3.0당랑)을 가한다. 얼음욕을 제거하고, 실온에서 45분간 교반한 후 얻어진 혼합물을 중탄산나트륨수용액(2회), 물 및 염수로 차례로 세척하고, 무수황산나트륨으로 탈수한다. 진공중에서 용매를 증발시키고, 톨루엔-아세트산에틸 유출액을 사용한 실리카겔크로마토그라피하여 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(0.207g, 68%)를 얻는다.
Figure kpo00068
[실시예 7]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트
빙초산 8ml 및 디메틸포름아마이드 48ml에 0℃에서 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도-3-(2-요도에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트(2.79g,4.05밀리몰)를 용해시키고, 아연분말 2.79g과 I.5시간동안 반응시킨다.
반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트(celite)로 여과한후 여액을 중탄산나트륨용액(3회), 물 1N-염산 및 염수로 차례로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수한다. 진공증발시켜 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트 1.92g(89%)을 얻는다.
Figure kpo00069
[실시예 8]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
아세트산에틸에 디아조메탄(0.69g, 16.2밀리몰)을 용해한 용액을, 아세트산에틸 250ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트(5.80g, 10.8밀리몰)을 용해한 용액에 5℃로 냉각시키고 교반하면서 적가한다. 30분후에 초과랑의 디아조메탄을 아세트산으로 분해하고 반응혼합물을 중산나트륨수용액, 물, 염수로 차례로 세척한 후 무수황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공중에서 아세트산에틸을 증발시켜 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트(tlc에 단일 스포트) 5.72g(96.3%)을 얻는다 : nmr(CDCI3) 3.67(s,CO2CH3), 3.84(s,측쇄CH2), 5.00(d, J=4.0Hz, C6-H), 5.00(m, J=4.0 및 8.0Hz, C7-H) 및 7.66ppm(s, C2-H).
[실시예 9]
벤즈하이 드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
클로로포름 40ml에 m-클로로퍼벤조산(2.34g, 11.5밀리몰)을 용해한 용액을 15분에 걸쳐서, 클로로포름 250ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트(5.72g, 10.25밀리몰)을 녹인 용액에, 냉각(얼음욕으로 10분간) 및 교반시키며 가한다. 2시간후에, 반응혼합물을 중탄산나트륨용액(3회) 및 염수로 세척하고 진공건조시켜 상응하는 3-세펨 설폭사이드(tlc로 단일스포트)를 얻는다. 상기 설폭사이드를 디메틸 포름아마이드 100ml(얼음욕으로 냉각시킨)에 용해시킨 후 PCl31.37ml(15.7밀리몰, 1.5당량)으로 처리한다. 혼합물을 얼음욕에서 꺼내어 실온에서 45분간 반응시키고, 아세트산에틸을 반응혼합물에 가한다음, 중탄산나트륨수용액(3회), 물(2회) 및 염수로 차례로 세척한다. 황산나트륨상에서 탈수한 용액을 진공중에서 건조시킨 후 조생성물을 톨루엔-아세산에틸 유출제를 사용하여 실리카겔 10g으로 크로마토그라피하여 황색고체상의 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트 3.82g(66.8%)을 얻는다. 융점 201℃(분해)(메틸렌클로라이드-헥산에서 결정화) : UVmax(EtOH)283mμ(ε13.6×103), 243mμ에서의 쇼울더;ir(CHCl3) 1,798cm-l(β-락탐 C=0), nmr(DMSO d-6) 3.30(s,3,CO2CH3), 3.74, 3.80(m,4, 측쇄 CH2, C2-H), 5.25(d,l, J=5.0Hz, C6-H), 5.90(b,l, J=4.0 및 8.0Hz, C7-H), 및 7.0, 7.4ppm (m,13, 벤즈하이드릴에스테르, 티에닐).
[실시예 10]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡카보닐-3-세펨-4-카복실산
아니솔 5ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트(0.316g, 0.579밀리몰)를 녹인 슬러리를 50℃로 냉각시키고 여기에 냉각시킨 트리플루오로아세트산 5.0ml를 가한다. 고체는 즉시 용해하며, 결과로 얻어진 무색용액을 10분간 냉각시키고 교반한후에 n-햅탄 50m1를 가한다. 이 용액을 진공중에서 증발시켜 소량으로하여 백색고체를 침전시킨 후 고체를 여과하고 아세톤에 용해시킨다. 아세톤용액을 진공증발시킨 후 잔사를 아세트산에틸에 용해시키고 결과로 얻어진용액을 냉각시킨 중탄산나트륨수용액으로 3회 추출한다. 수성추출액을 합하고, 아세트산에틸을 넣어서 층으로 만든다음 1N 염산으로 산성화시킨다. 유기층을 분리하여 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 탈수한다. 진공하에서 증발시켜, 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산 0.214g(97%)을 얻는다.
[실시예 11]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-이소프로폭시카보닐-2-세펨-4-카복실레 이트
이소프로필요드(0.65ml, 6.5밀리몰)를, 헥사메틸 포스포아마이드(HMPA) 3.0ml에 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-카복실산 2-세펨-4-카복실레이트의 나트륨염(0.725g, 1.30밀리몰)을 용액에가한다. 혼합물을 실온에서 37시간동안 교반한다음 아세트산에틸과 함께 분액깔때기에 옮겨놓고, 용액을1N-염산(3회) 및 염수(2회)로 차례로 세척한 후 무수황산나트륨으로 탈수시키고 진공증발시킨다. 잔유물을 톨루엔-아세트산에틸을 유출제로 사용한 실리카겔 5g으로 크로마토그라피하여 백색거품상의 이소프로필에스테르 522mg (70%)을 얻는다.
Figure kpo00070
본 화합물은 실시예 9에 기술된 방법에 따라 상응하는 3-세펨으로 이성화시킨다.
[실시예 12]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(이소프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-이소프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트를 실시예 10에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산-아니솔 혼합물로 탈에스테르화시켜 백색고체로서 상기의 산을 얻는다(83%). 이 화합물을 그람양성 및 음성균에 대하여 생물학적 활성을 나타낸다.
[실시예 13]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(n-프로폭시카보닐)-2-세펨-4-카록실레이트
실시예 11에 기술되어 있는 것과 동일한 방법으로, 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복실산-2-세펨-4-카복실산나트륨염과 n-프로필요드를 출발물질로 사용하여 상기물질을 얻으며 상기 디에스테르는 실리카겔크로마토그라피하여 75% 수율로 제조된다 : ir(CHCl3) 1,790cm-1,(β-락탐 C=0), nmr(CDCl3) 0.71(m,3,CH3) 1.30(m,2,OCH2CH3), 3.71(s,2, 측쇄-CH2-), 3.90(m,2,OCH2CH3), 4.86(d,l,J=4.0Hz, C6-H), 5.35(q,l,J=4.0Hz 및 8.0Hz C7-H), 5.44(d,l, J=1.0Hz, C4-H) 및 7.65ppm(d,l, J=1.0Hz, C2-H).
[실시예 14]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(n-프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
클로로포름 50ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(n-프로폭시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트 0.561g을 용해한 용액을 냉각시키고(5℃) 여기에, 클로로포름 2ml에 m-클로로퍼벤조산 0.218g을 녹인 용액을 가한다. 12.5시간 후에(이때에 반응혼합물의 온도는 실온으로 높아진다), 반응혼합물을 중탄산나트륨수용액(2회), 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 증발 건고시킨 후 생성물을 실리카겔 5.0g으로 크로마토그라피한다. 이렇게 정제된 생성물을 디메틸포름아마이드 25ml에 용해시킨 후 없어진 용액을 얼음욕으로 냉각시키고 PCl30.214ml를 가한다. 반응혼합물을 냉각시키지 않고 1시간 동안교반한 후 아세트산에틸과 함께 본액깔때기에 옮긴다. 혼합물을 중탄산나트륨용액(3회), 물(4회) 및 염수(2회)로 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수한다·진공증류시킨 잔사를 톨루멘-아세트산에틸 유출제를 사용한 실리카겔 5.0g으로 크로마토그라피하여 담황색 고체상의 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(m-프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 0.328g (58%)을 얻는다. ir(CHCl3) 1,800cm-1(β-락탐 C=0) ; nmr (CDCl3) 0.65(m,3,-CH2CH2CH3), 1.18(m,2,-OCH2CH2CH3), 3.68(s,2,측쇄CH2), 3.68(m,4,-OCH2CH2CH3및 C2-H), 4.85(d,l J-5.0Hz,C6-H) 및 5.82ppm(q,l,J=5.0 및 9.0Hz, C6-H).
[실시예 15]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(m-프로폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(n-프르폭시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(65%)를 실시예 10에 기술된 바와 갈이 트리플루오로아세트산-아니솔 혼합뮬로 탈에스테르화시켜 상기의 산을 백색고체로 얻는다. 생성물은 그람음성 및 양성군에 대해 생물학적 활성을 나타낸다.
[실시예 16]
벤즈하이드릴 7-(2-디에닐아세트아미도) 3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트
아세트산에틸 175ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아이도)-3-카복시-2-세펨-1-카복실레이트(1.604g,3밀리몰)을 용해시킨 용액을 교반하면서 여기에 4-니트로페닐디아조메탄 용액 (0.0g13/ml, 5.18밀리몰) 65ml를 적가한다.
반응혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 후 진공증류시킨다. 생성물을 톨루엔-아세트산에틸을 유출제로 사용하여 실리카겔크로마토 그라피하여 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트를 황색거품상으로 얻는다 : ir(CHCl3) 1,788cm-1, (β-락탐 C=0);nmr(CDCl3) 3.82(s,2, 측쇄 CH2), 4.95(d,l,J=4.0Hz, C6-H), 5.12(s,2, 니트로벤질 CH2), 5.45(q,l,J=4.0 및 8.0Hz, C7-H), 5.50(s,l C4-H) 7.80(s,l,C2-H) 및 6.9,7.3ppm(ArH).
[실시예 17]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(4-니트로벤질윽시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 상응하는 메톡시카보닐 화합물 대신에 출발물질로 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 14에서와 동일한 방법을 수행한다. 생성물인 3-세펨화합물은 48%의 수율로 얻어지며 메틸렌클로라이드, 아세톤 및 헥산혼합물로 재결정시켜 담황색 침상결정상으로 얻는다(융점 165 내지 166℃);
Figure kpo00071
[실시예 18]
메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트
출발물질로서 상응하는 벤즈하이드릴에스테르 대신에 메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(1,3-디옥소란-2-일)-2-세펨-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 1과 동일한 방법에 따라 상기 물질을 42 내지 60%수율로 얻는다. nmr스팩트럼(CDCl3)은 다음의 시그날을 표시한다 : 3.53(n,2,CH2-Br), 3.80(s,3, CO2Me), 3.86(s,2, 측쇄 CH2), 4.50(m,2,CO2CH2), 5.26(d,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.40(s,l,C4-H), 5.57(q,l, J=4.0 및 8.0Hz, C7-H) 및 7.80ppm(s,l,C2-H).
[실시예 19]
메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트
상응하는 벤즈하이드릴 에스테르 대신 메틸-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 2에 기술된 동일방법으로 생성물을 93.5%의 수율로 얻는다. 생성물은 다음과 같은 nmr시그날(CDCl3)을 나타낸다.
3.30(m,2, CH2-I), 3.76(s,3,CO2CH3), 3.80(s,2, 측쇄 CH2), 4.40(m,2, CO2CH2-), 5.10(d,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.22(s,l,C4-H), 5.50(q, J =4.0 및 8.0Hz, C7-H) 및 7.80ppm(s,I,C2-H)
[실시예 20]
메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
빙초산 5ml와 디메틸포름아마이드 30ml의 혼합물에 메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트(1.573g, 2.93밀리몰)를 용해한 용액을 냉각(약 5℃)시키고 교반하면서 여기에 아연분말(1.573g, 24밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 냉각시키며 1.5시간 교반한다음 아세트산에틸을 가한다. 결과로 얻어진 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과한 후 여액을 중탄산나트륨용액(3회) 1N-염산 및 염수로 차례로 세척한 후 무수황산나트륨으로 탈수시킨다. 여액을 증류시켜 생성물 1.305g을 얻고 이것을 아세트산에틸에 용해시킨 후 과량의 디페닐디아조메탄으로 처리한다. 혼합물을 10분간 환류시킨 후 실온으로 냉각한다. 반응혼합몰을 증발 건조시켜 얻은 생성물을 벤젠-아세트산에틸 유출액의 실리카겔로 크로마토그라피하여 메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트 0.842g(52.5%)을 얻는다.
nmr3.58(s,3,CO2CH3), 3.78(s,2, 측쇄 CH2), 5.08(d,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.42(s,l,C4-H), 5.57(q,l, J=4.0 및 8.0Hz, C7-H) 및 7.75ppm(s,l,C2-H).
[실시예 21]
메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
상응하는 2-세펨 화합물을 출발물질로 사용하여 실시예 3에 기술된 동일한 산화-환원방법으로 얻어진 생성물을 메틸렌 클로라이드-헥산으로 결정화시켜서 백색침상결정을 얻는다(62%).
융점 163 내지 164℃.
Figure kpo00072
[실시예 22]
메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트
메틸 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(260mg, 0.475밀리몰)와 아니솔 5ml의 냉용액을 교반하면서 여기에 트리플루오로아세트산의 냉용액(5ml)을 가한다. 10분간 교반한 후, n-헵탄 50ml를 가한다. 진공 증류시켜 소량으로 농축시키고 침전을 얻은 후, 여과한 다음 침전을 아세톤에 용해시킨다. 이 용액을 여과하고 증발시킨다. 잔사를 아세트산에틸의 냉용액에 용해시키고 얻어진 용액을 중탄산나트륨의 냉수용액(3회)으로 추출한다. 추출액을 합하고 냉아세트산에틸을 가하여 층을 만든 후 냉 1N-염산으로 산성화시킨다. 아세트산에틸층을 분리하고 물, 염수로 세척한후 황산나트륨으로 탈수시키고 진공증발시켜 메틸 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-3-세펨-4-카복실레이트 176mg(97%)을 얻는다.
nmr(아세톤 d-6) 3.73(s,3,CO2CH3), 3.90(s,2, 측쇄 CH2), 약 3.9(m,2, C2에서 AB의 쎈타), 5.20(d,l,J =4.0Hz, C6-H) 및 5.91ppm(q, J =4.0 및 8.0Hz, C7-H).
[실시예 23]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
빙초산 5ml와 디메틸포름아마이드 50ml혼용액에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(2-요도에톡시카보닐)-2-세펨-4-카복실레이트(1.60g, 2.33밀리몰)을 녹인 용액을 냉각시키고 교반하면서, 여기에 아연분말(1.50g)을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 냉각상태에서 교반한 후 아세트산에틸로 희석하고 셀라이트로 여과한다음 여액을 중탄산나트륨수용액(3회), 1N-염산 및 염수로 차례로 세척하고 무수황산나트륨으로 탈수한다. 과량의 디페닐디아조메틸을 가한 후 혼합물을 10분간 온화하게 환류시킨다. 증발시켜서 잔유물을 얻고 벤젠-아세트산에틸유출제로 실리카겔크로마토그라피하여 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카복실레이트 1.289g(79%)을 얻는다.
ir(CHCl3) 1,785cm-l(β-락탐 C=0);nmr(CDCl3) 3.90(s,2, 측쇄 CH2), 4.94(d,J=4.0Hz,1,C6-H), 5.41(g,l, J4.0 및 8,2CH) 5.59(s,l,C4-H) 및 7.80ppm(s,I,C2-H).
[실시예 24]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 9에 기술된 동일한 산화-환원반응을 사용하여 생성물을 제조하며, 조생성물을 벤젠-아세트산을 유출제로 사용하여 실리카겔로 크로마토그라피하여 출발물질인 2-세펨화합물 15.2%와 3-세펨디벤즈하이드필에스테르 61.6%를 얻는다.
ir(CHCl3) 1,799cm-1(β-락탐 C=0);nmr(CDCI3) 3.33, 3.84(ABq,2, J=18.0Hz C2-H) 3.78(s,2,측쇄 CH2), 4.90(d,l, J=4.0Hz) C6-H) 및 5.85ppm(q,l, J=4.0 및 9.0 Hz, C7-H).
[실시예 25]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-세펨-3,4-디카복실산
아니솔 6ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트(0.710g, 1.01밀리몰)를 녹여 냉각시킨 용액에 트리플루오로아세트산의 냉용액(6ml)을 가하고 냉각시키면서 10분간 교반한 후 n-헵탄 50ml를 가한다. 진공중에서 증발시켜 소량으로 만들고 침전시킨후 여과하고 침전을 아세톤에 용해시킨다. 용액을 여과한 후 여액을 증발시키고 잔사를 냉아세트산 에틸에 용해시킨다음 냉 중탄산나트륨용액(2회)으로 추출한다.
추출수용액을 합하고, 냉아세트산에틸로 층을 만든후, 냉 1N-염산으로 산성화시킨다. 아세트산에틸층을 분리한 후 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다음 증발시켜 얻은 잔사를 에틸 포르베이트로 결정화시켜 황갈색 침상 결정상의 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-세팸-3,4-디카복실산을 0.260g 얻는다.(융점 124.5 내지 125.5℃):
nmr(아세톤-d6), 3.40, 3.92(ABq,2, J=18.0Hz, C2-H), 3.95(s,2, 측쇄 CH2), 5.20(d,l, J=4.0Hz, C6-H) 및 5.92ppm(q,l, J=4.0 및 8.0Hz, C7-H)
[실시예 26]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-에틸카보닐디옥시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
아르곤 기체하에서 메틸렌클로라이드 20ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트를 냉각(-10℃)시키고 교반하며 여기에 트리에틸아민 0.05g(0.5밀리몰)을 가한다. -10℃에서 수분간 교반한 후 혼합몰을 -20℃로 냉각시키고 에틸클로르포르베이트 0.152g(1.5밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한 후 0℃로 온도를 높이고 냉아세트산에틸을 가한 뒤 결과로 얻어진 용액을 냉수, 냉 1N-염산 및 냉염수로 차례로 세척하고 황산나트륨상에서 탈수시킨다. 진공 증류시켜서 무색거품상의 혼합무수물 283mg(93.5%)을 얻는다.
ir(CHCl3) 1,798cm-1(β-락탐 C=0); nmr(CDCl3) 1.34(t,3, J=7.0Hz, CH2CH3), 3.80(s,l, 측쇄 CH2), 4.30(q,2, J=7.0Hz, CH2CH3), 5.02(d,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.40(q,l,4.0 및 8.0Hz, CH2CH3), 5.02(d,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.40(q,l,4.0 및 8.0Hz, C7-H), 5.55(s,l,C4-H) 및 4.72ppm(s,l, C2-H).
[실시예 27]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아지도카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
실온에서 테트라하이드로푸란 20ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-에틸카보닐디옥시카보닐-2-세펨-4-카복실레이트(0.283g, 0.468밀리몰)를 녹인 용액을 교반하면서 여기에 나트륨아지드 0.12g(1.85밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후 아세트산에틸과 함께 분액깔때기에 옮겨 넣고 용액을 물 및 염수로 세척한다음 황산나트륨으로 탈수시킨다. 증발시켜서 갈색 거품상의 아실아지드 265mg을 얻는다.
ir(CHCl3) 2,143(
Figure kpo00073
) 및 1,785cm-l(β-락탐 C=0);nmr(CDCl3) 3.77(s,2, 측쇄 CH2), 4.95(d,l,J=4.0Hz, C6-H), 5.35(q,l, J=4.0Hz, C6-H), 5.35(q,l, J=4.0 및 8.0Hz), C7-H), 5.49(s,I,C4-H) 및 7.72ppm(s,l,C2-H).
[실시예 28]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카바밀-2-세펨-4-카복실레이트
메틸렌클로라이드 2ml 및 에탄올 50ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-아지도카보닐
2-세펨-4-카복실레이트(0.253g, 0.34밀리몰)를 용해한 용액을, 3A에탄올30ml에 넣어만든 5%의 pd/C(50psi의 압력에서 15분동안에 제조함) 0.267g과 합한다. 실온에서 3시간 동안 50psi압력으로 아실아지드를 수소화시킨다음 혼합물을 여과하고 여액을 증발시킨다. 생성물을 메틸렌클로라이드/아세톤에 용해시킨다. 결과로 얻어진 용액을 셀라이트로 여과하고 여액을 진공증발시켜서 백색고체상태의 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카바밀-2-세펨-4-카복실레이트 0.179g(74.5%)을 얻으며 이것은 암모니아와 상응하는 3-카복실산 클로라이드를 반응시켜서 얻어진 생정물과 같다.
[실시예 29]
벤즈하이드릴 7-(2-티이닐아세트아미도)-3-(페닐티오)카보닐-2-세펨-4-카복실레이트
아르곤 기체중에서 메틸렌클로라이드 25ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트(0.267g, 0.5밀리몰)을 녹인 용액을 냉각(-10℃)시키고 교반하며 여기에 N-메틸모르폴린 0.152g(1.5밀리몰)을 가한다. 반응혼합물을 -20℃로 냉각시킨 다음 에틸클로로 포르메이트 0.135g(1.25밀리몰)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 교반시킨 후, -10℃로 냉각시키고 티오페놀 0.165g을 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 아세트산에틸을 가하고 얻어진 용액을 중탄산나트륨의 수용액, 물 및 염수로 차례로 세척한다음 무수황산나트륨으로 탈수한다. 진공중에서 증발시켜서 생성물을 얻고 톨루멘-아세트산에틸을 유출제로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그라피하여 생성물0.208g(66.5%)을 얻는다.
ir(CHC13) 1,798cm-1(β-락탐 C=0);nmr(CDCl3) 3.80(s,2, 측쇄 CH2), 5.06(d,l, J=4.0Hz,C6-H), 5.42(q,l, J=4.0 8.0Hz,C7-H), 5.70(s,l,C4-H) 및 7.87ppm(s,lC2-H).
[실시예 30]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(N,N-디메틸카복스아미도)-2-세펨-4-카복실레이트
메틸렌클로라이드 40ml와 2방울의 디메틸포름아마이드에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-카복시-2-세펨-4-카복실레이트 나트륨염을 녹인 용액을 5℃로 냉각시키고 교반하면서 여기에, 메틸렌클로라이드 3ml에 옥살릴클로라이드(0.430g, 3.4밀리몰)를 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 냉각시키면서 1시간동안 교반한 후 낮은 온도에서 증발시킨다. 잔사를 메틸틸틀로라이드 25ml에 용해시키고 혼합물을 -73℃로 냉각시킨다. 이 용액에, 냉메틸렌클로라이드 3ml에 디메틸아민(0.147g, 3.26밀리몰)을 녹인용액을 가한다. 얻어진 흑갈색 용액을 -73℃에서 20분간 교반한 후 1N-염산 3ml를 가한다. 반응혼합물을 10℃로 가온한 후, 아세트산에틸을 가하고 이 용액을 1N-염산, 중탄산나트륨수용액(2회) 및 염수로 차례로 세척한다음 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공증발시켜서 갈색고체 0.883g을 얻고, 아세톤-헥산으로 재결정시켜 황갈색의 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(N, N-디 메틸카복스아미도)-2-세펨-4-카복실레이트 0.369g을 얻는다.
Figure kpo00074
Figure kpo00075
[실시예 31]
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(N,N-디메틸카복스아미드)-3-세펨-4-카복실레이트
실시예 3에 기술된 바와 같은 산화-환원 반응을 사용하여, 상응하는 2-세펨화합물로부터 3-세펨화합물을 39.6% 수율로 얻는다.
ir(CHCl3) 1,788cm-1(β-락탐C=0);nmr(CDCl3) 2.66(s,6,N(CH3)2), 3.35, 3.67(ABq,2, J=18.0Hz,C2-H), 3.84(s,2,측쇄 CH2), 4.95(d,l,J=4.0Hz,C6-H) 3.84(s,2, 측쇄 CH2), 4.95(d,l,J=4.0Hz,C6-H) 및 5.86ppm(q,l, J=4.0 및 8.0Hz,C7-H).
[실시예 32]
7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(N, N-디메틸카복스아미도)-3-세펨-4-카복실산
아니솔 5ml에 벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트아미도)-3-(N,N-디메틸카복스아미도)-3-세펨-4-카복실레이트를 용해한 용액을 5℃로 냉각시키고 교반하면서 여기에 냉 트리플루오로아세트산 5ml를 가한다. 혼합물을 냉각시키며, 10분간 교반한 후 n-헵탄 40ml를 가한다. 진공중에서 소량으로 농축시켜 생성된 침전을 여과하고 아세톤에 용해한다. 아세톤용액을 여과하고 여액을 농축시킨다. 생성물을 아세트산에틸에 용해시키고 중탄산나트륨용액으로 추출한다. 추출수용액을 합하고 냉아세트산에틸로 층을 만든후 1N-염산으로 산성화시킨다. 유기층을 분리한 후 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공증발시켜서 산 24mg(21%)을 얻는다.
[실시예 33]
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
벤즈하이드릴 7-(2-티에닐아세트 아미도)-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(0.500g, 0.78밀리몰), 피리딘(0.078ml, 0.962밀리몰) 및 메틸렌클로라이드 9ml의 슬러리를 교반하면 여기에 PCl5(0.186g, 0.9밀리몰)를 가한다. 실온에서 2시간 10분동안 교반한 후 반응혼합물을 건조시키고 얼음-아세톤욕에서 냉각시킨다음 이소부탄올(0.39ml) 4.20밀리몰을 가한다.
혼합물을 주위온도에서 1시간동안 교반한 후 n-헥산을 가하여 형성된 고무상 물질을 아세트산에틸 및 중탄산나트륨용액의 슬러리에 가한다. 아세트산에틸층을 분리한 후 중탄산나트륨용액 및 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 진공중에서 증발시켜서 갈색거품상의 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 0.302g(75%)을 얻는다.(tlc에 단일 스포트).
[실시예 34]
벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
테트라하이드로푸란 30ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(0.302g, 0.58밀리몰)를 녹인 용액을 얼음욕으로 냉각시키고 여기에 중탄산나트륨(0.043g, 0.64밀리몰) 및 D-(2-페닐-2-포르밀옥시-아세트산클로라이드(0.127g, 0.64밀리몰)를 가한다. 혼합물을 냉각시키고 30분간 교반한 후 아세트산에틸을 가하고, 반응혼합물을 물 및 염수로 세척한다음 무수황산나트륨으로 탈수시킨다. 진공증발시켜서 얻은 잔사를 톨루엔-아세트산에틸을 용출제로 사용하여 실리카겔크로마토그라피하여 백색고체상태의 벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도]-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트 0.194g(49%)을 얻으며, 이것을 메틸렌클로라이드-헥산 혼합물로 결정화시켜 백색 침상결정을 얻는다(융점 196 내지 197℃).
Figure kpo00076
[실시예 35]
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
아니솔 1ml에 벤즈하이드릴 0.235밀리몰)를 넣은 슬러리를 얼음욕으로 냉각시키고 여기에 냉 트리플루오로아세트산을 가한다. 냉각시키면서 10분간 교반한다음 n-햅턴 10ml를 가한다. 혼합물을-진공에서 소량으로 농축시킨 후 n-헵탄 30ml를 가하고 얼음욕에서 혼합물을 5분간 교반한 다음 여과한다. 얻어진 고체를 아세톤에 용해하고 여과한다. 여액을 증발시켜 잔사를 얻고 아세톤-헥산으로 결정화시켜 융점 171 내지 172℃(분해)의 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-(2-브로모에톡시카보닐)-3-세펨-4-카복실산 100mg(83.6%)을 얻는다.
C19H17BrN2O8S에 대한 원소분석
이론치 : C 44.46, H 3.34, N 5.46
실측치 : C 44.69, H 3.62, N 5.54
[실시예 36]
벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
출발물질로서 상응하는 2-티에닐아세트아미도 화합물을 사용하여 실시예 36에 기술된 것과 같은 측쇄분해 방법에 따라 생성물인 디에스테르를 93%의 수율로 얻는다(tlc로 단일스포트).
ir(CHCl3), 1,795cm-1(β-락탐 C=0; nmr(CDCl3) 1.84(넓은 단일스펙트럼), 2, NH2, D2O로 치환할 수 있는), 3.27(s,3, CO2CH3), 3.41, 4.90(ABq,2, J=18.0Hz,C2-H), 4.70(d,l, J=5.0Hz, C6-H), 4.92(d,l, J=5.0Hz,C7-H), 7.11(s,l, 벤즈하이드릴 CH) 및 7.4ppm(s,10, 벤즈하이드릴 ArH).
[실시예 37]
벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
출발물질로서 벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를 사용하여 실시예 34에 기술된 것과 동일한 방법에 따라 생성물을 제조한 후 크로마토그라피하여 생성물0.211g(61.2%)을 얻고 메틸렌클로라이드-헥산으로 결정화시켜 백색침상 결정을 얻는다(융점 207 내지 208℃);
Figure kpo00077
[실시예 38]
7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산
실시예 4에 기술된 방법에 따라 아니솔중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈에스테르화 시킨다. 생성물을 아세톤-메틸렌클로라이드-헥산으로 결정화시켜 백색결정(융점 177 내지 178℃)을 얻는다.
C18H16N2O8S에 대한 원소분석
이론치 : C 51.43, H 3.84, N 6.66
실측치 : C 51.70, H 4.06, N 6.77
[실시예 39]
벤즈하이드릴 7-[(2,5-디클로로페닐티오)아세트아미도]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
테트라하이드로푸란 30ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트는(0.268g, 0.632밀리몰)를 녹인 용액을 냉각(5℃) 및 교반하면서 여기에 중탄산나트륨 0.239g(28.4밀리몰)과 (2,5-디클로로페닐티오)아세트산 클로라이드 0.390g(1.52밀리몰)을 가한다. 혼합물을 냉각시키며 1시간동안 교반한 후 아세트산에틸을 가하고 얻어진 용액을 물 및 염수로 세척한다음 무수황산나트륨으로 탈수한다. 톨루멘-아세트산에틸을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하여 백색고체상의 상기 표제화합물 0.288g(71%)을 얻으며, 메틸렌클로라이드-헥산으로 결정화 시켜서 무색결정 173mg을 얻는다.(융점 179내지 180℃);
Figure kpo00078
상응하는 산인 7-[(2,5-디클로로페닐티오)-아세트아미도]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산은 실시예 4에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산과 아니솔을 사용하여 벤즈하이드릴 에스테르를 분해함으로써 제조하여, 생성물은 항균작용을 가진다.
[실시예 40]
벤즈하이드릴 7-(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트를, 아실화제로서 dl-2-(t-부톡시카보닐)-2-페닐아세틸클로라이드를 사용하여 실시예 34에 기술된 동일한 방법으로 아실화시킨다.
크로마토그라피하여 디에스테르(63.6%)를 얻고 메틸렌클로라이드-헥산으로 결정화시켜서 백색고체(융점 184 내지 185℃)를 얻는다.
Figure kpo00079
Figure kpo00080
[실시예 41]
7-(2-페닐-2-카복시아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산 디나트륨염
벤즈하이드릴 7-(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트(0.257g, 0.399밀리몰)을 97 내지 100%의 포름산 40ml에 녹이고 실온에서 1시간동안 반응시킨 후 반응혼합물을 증발시키고 얻은 잔사를 아세트산에틸에 녹인다음 중탄산나트륨용액으로 추출한다. 추출수용액을 합하고 냉아세트산에틸을 넣어 층으로 만든 후 냉 1N-염산으로 산성화시킨다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 증발시켜 산 0.209g을 얻고 이것을 에탄올에 용해시켜 나트륨 2-에틸헥사노에이트 2당량으로 처리한다. 용액을 냉장고에 하루저녁 방치한 후 여과하여 디나트륨염 27mg을 얻는다.
nmr(아세톤-d6) 3.75(m,5,CO2CH3,C2-H), 4.85(2-s,l, 측쇄 CH), 5.17, 5.28(2-d,l, J=5.0Hz,C6-H) 및 5.92ppm(q,l, J=5.0Hz 및 9.0Hz,C7-H)
주:피크증의 겹치는 것은 dl혼합물에 의한 것이다.
[실시예 42]
벤즈하이드릴 7-D-[(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아미노)아세트아미도]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트
아르곤 기체중에서 테트라하이드로푸탄 30ml에 N-t-부톡시카보닐페닐글라이신(0.222g, 0.882밀리몰)을 녹인 용액을 냉각(-20℃) 및 교반시키면서 여기에 N-메틸모르폴린(0.089g, 0.882밀리몰)을 가하고 다음에 메틸클로로포르메이트(0.097g, 1.03밀리몰)을 가한다. 혼합물을 -20℃에서 10분간 반응시킨후 30℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 8ml에 벤즈하이드릴 7-아미노-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트(0.312g, 0.735밀리몰)를 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 -25 내지 -5℃에서 30분간 반응시키고 냉아세트산에틸을 가한다음 냉 1N-염산, 냉중탄산나트륨용액 및 염수를 세척하고 황산나트륨으로 탈수시킨다. 증발시킨후 톨루엔-아세트산에틸을 사용하여 실리카겔크로마토그라피하여 표제화합물 0.305g(63%)을 얻는다.
ir(CHCl3) 1,800cm-1(β-락탐 C=0);nmr(CDCl3) 1.42(s,9,t-부틸), 3.25(s,3,CO2CH3), 3.26, 3.75(ABq,2,J=18.0Hz,C2-H), 4.85(d,l,J=5.0Hz), 5.32(d,l,J=6.0Hz,측쇄CH및 C6-H) 및 5.82ppm(m,2,C7-H 및 NH).
아미노에스테르를 N-t-부톡시카보닐페닐글라이신과 축합제(EEDQ)의 존재하에서 반응시켜, 상기 생성물을 42%의 수율로 얻는다.
[실시예 43]
7-D-(2-페닐-2-아미노아세트아미도)-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실산
벤즈하이드릴 7-D-[(2-페닐-2-t-부톡시카보닐아미노)아세트아미노]-3-메톡시카보닐-3-세펨-4-카복실레이트(0.168, 0.256밀리몰)를 97 내지 100%의 포름산 95ml에 용해시키고 실온에서 약 30분간 교반한 후, 진공증발시켜 잔사를 얻으며, 이 잔사는 CDCl3및 아세톤-d6에 불용이다. 이 물질을 냉트리플루오로아세트산 3ml에 용해시키고, 혼합물을 얼음욕에서 10분간 교반한 후 n-헵탄으로 희석시키고 증발시킨다. 생성물을 아세토니트릴(9ml)에 용해시키고, 물 1ml를 가한 후 묽은 수산화나트륨용액을 가하여 pH 4.5로 조절한다. 이때에 침전은 생성되지 않는다. 동결 건조시킨 후 얻은 생성물을 물 2방울, 아세트니트릴 5방울, 물 4방울 및 아세토니트릴 4ml를 각각 가하여 결정화시킨다.
[실시예 44]
벤즈하이드릴 7-아미노-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트
출발물질로서 상응하는 7-티에닐아세트산아미도화합물을 사용하여 실시예 33에 기술된 방법으로 아마이드측쇄를 제거한다. 생성물인 아미노에스테르는 89% 수율로 얻어진다:
ir(CHCl3) 1,799cm-1(β-락탐 C=0); nmr(CDCl3) 2.80(넓은 반점, NH2), 3.74(C2-H에 대한 ABq의 쎈타) 및 4.85ppm(m,4,C6-H,C7-H 및 에스테르 CH2).
[실시예 45]
벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-프로밀올시아세트아미도)]-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실산
실시예 4에 기술된 방법으로, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 벤즈하이드릴기를 제거함으로써 상응하는 산을 제조한다. 생성물을 아세톤/헥산에서 결정화시켜서 산 0.081g(65%)를 갈색결정으로 얻는다(융점 154 내지 155℃).
C24H19N3O10S에 대한 원소분석
이론치 : C 53.24, H 3.54, N 7.76
실측치 : C 53.28, H 3.68, N 7.47
[실시예 47]
벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-카복시-3-세펨-4-카복실산
벤즈하이드릴 7-[D-(2-페닐-2-포르밀옥시아세트아미도)]-3-(4-니트로벤질옥시카보닐)-3-세펨-4-카복실레이트(0.244g, 0.3밀리몰)를 메틸렌클로라이드 5ml와 메탄올 40ml에 용해시킨다. 미리 환원시킨 5% Pd/C (0.222g)을 상기 용액에 가한 후 실온 및 수소압 50psi하에서 2시간 동안 수소화를 행한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜서 상기 표제화합물(190mg)을 얻는다.
본 생성물은 그람음성 및 양성균에 대하여 항균작용을 가진다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 20 내지 100℃의 온도에서 유리기 개시제의 존재하에 비활성 유기용매중에서 N-브로모석신이미드와 반응시켜 상응하는 세펨-3-카복실산에스테르를 제조하고 임의로 7-위치의 아실기를 제거하여 7-위치에서 재아실화시키거나 생성된 3-카복실산 에스테르의 관능기를 탈에스테르화시켜 상응하는 3-카복실산 화합물을 제조하거나, 3-치환체가 카복시그룹일 경우 이 3-카복실산화합물을 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키거나, 3-카복실산을 3-카복시알칼리금속염으로 전환시킨 후 이염을 헥사메틸 포스포아미드존재하에 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키거나, 또는 3-카복실산을 Z가
    Figure kpo00081
    또는
    Figure kpo00082
    (여기서 A는 브로모, 클로로 또는 구조식
    Figure kpo00083
    알킬의 무수혼합물이다)인 3-카복실산 할라이드나 무수혼합물로 전환시킨 뒤 구조식(V)의 화합물과 반응시키거나, 4-카복실산의 관능기를 탈에스테르화하거나 7-위치의 아실기를 제거하여 7-위치에서 재아실화시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00084
    상기 구조식에서
    Z는 구조식
    Figure kpo00085
    또는
    Figure kpo00086
    의 그룹이고, 여기서 X는 아자이도, 클로로, 브로모 또는 C2-C5알킬카보닐디옥시, -OR3그룹(여기서 R3는 수소, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸, C2-C5알카노일옥시메틸, 페닐 또는 약학적으로 무독한 양이온이다), -SR4그룹(여기서 R4는 C1-C6알킬, 페닐, 벤질, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다), 또는
    Figure kpo00087
    그룹(여기서 R5는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 페닐 또는 톨릴이고
    Figure kpo00088
    는 수소, C1-C6알킬, 벤질, C1-C7알콕시, 하이드록시, 아미노, 아닐리노, 구아닐 또는 C1-C3아실아미노이며(단
    Figure kpo00089
    가 구아닐 또는 C1-C3아실아미노일 때 R5는 수소이다) 또는 R5,
    Figure kpo00090
    및 질소원자가 함께 결합하여 5-또는 6-원자환을 형성하기도 하고
    R은 수소 또는 카복실산보호에스테르형성그룹이고
    단, 구조식(Ⅱ)화합물에서는 R이 카복실산보호 그룹이며(R이 수소일 때는 약학적으로 무독한 염이될 수 있다).
    R1은 수소 또는
    Figure kpo00091
    의 아실그룹이고, 여기서 R′는 C1-C7알킬, C3-C7알케닐, 시아노메틸, 할로메틸, 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸, -R"그룹(여기서 R″는 1,4-사이클로헥실디에닐, 페닐 또는 치환된 페닐로서 치환체는 1-3할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시메틸 또는 보호된 아미노메틸이다), 구조식 R″-(Y)m-CH2-의 아릴알킬그룹(여기서 R″는 상술한 바와 같고 Y는 산소 또는 황이며 m은 0 또는 1이다), 구조식
    Figure kpo00092
    의 치환된 아릴알킬그룹(여기서 R″'는 상기의 R″'그룹, 2-티에닐 또는 3-티에닐이고 W는 하이드록시 또는 보호된 하이드록시, 카복시 또는 보호된 카복시, 아미노, 보호된 아미노이다), 또는 구조식 R"" CH2-의 헤테로아릴메틸그룹(여기서 R""는2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 또는 1-테트라졸릴이다)이고, 단 구조식(Ⅱ)화합물에서는 R1은 수소를 제외한 그룹이거나
    Figure kpo00093
    의 그룹이며 여기서 R"' 및 W는 상술한 바와 같고
    R2는 수소 또는 메톡시이고, 구조식(Ⅱ)에서
    Figure kpo00094
    는 구조식
    Figure kpo00095
    또는
    Figure kpo00096
    의 그룹이고 여기서
    R7및 R7'는 C1-C6알킬 또는 C2-C62-할로알킬이거나 R7및 R7'가
    Figure kpo00097
    의 관능기와 함께 결합하여 구조식
    Figure kpo00098
    의 디옥소란(여기서 a,b,c 및 d는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고 탄소원자 4이상을 함유하지 않으며 K는 0 또는 1이다)을 형성하고
    X'는 C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸 또는 C2-C5알카노일옥시메틸이고 또는 페닐이고
    T는 디아조이고
    X″는 C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸 또는 C1-C5알카노일옥시메틸이고
    T'는 요오도 또는 브로모이고
    X″'는 -OR3그룹(여기서 R3는 C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, 2,2,2-트리할로에틸, 메톡시벤질, 니트로벤질, 벤질, 디페닐메틸, C2-C5알카노일옥시메틸 또는 페닐이다), -SR4그룹(여기서 R4는 C2-C6알킬, 페닐, 벤질, 1-메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일 또는 1,3,4-티아디아졸-2-일이다), 또는 아자이도 또는
    Figure kpo00099
    그룹(여기서 R5는 수소, C1-C6알킬, 벤질, 페닐 또는 톨릴이고
    Figure kpo00100
    는 수소, C1-C6알킬, 벤질, C1-C7알콕시, 하이드록시, 아미노, 아닐리노, 구아닐 또는 C1-C3아실아미노이고(단
    Figure kpo00101
    가 구아닐 또는 C1-C3아실아미노일 때 R5는 수소이다) 또는 R5,
    Figure kpo00102
    및 질소원자가 함께 결합하여 5 또는 6원자환을 형성하기도 하며,
    T″는 수소 또는 알칼리금속이다.
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