Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia zwiazków 3Hchil'Orocefeniowych, zwlaszcza es¬ trów kwasów 70-acyloamino-3Hchlorocefemo-3- ^karbolksylowych-4.Antybiotyki cefalosporyinowe zawierajace aitoim chloru zwiazany bezposrednio z atomem wegla w pozycji 3 pierscienia cefemu-3 zostaly opisane przez R. R. Ohaaivette'a w opisach paitentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 925 372 i 3 962 227. Podstawione w pozycji 3 aitomem chlo¬ ru cefalosporyny sa wysoce skuteczne w zwal¬ czaniu zakazen bakteryjnych. Szczególnie sku¬ teczny przy podawaniu doustnym jest kwas 70- ^(D-fenyloglilc yiloaimiido) h3 ^chllorocefetmo ^3-karbo- ksylowy (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 925 372). Ze wzgledu na znaczenie antybiotyków cefalosporynowych w zwalczaniu chorób zakaznych bardzo pozajdane sa ekrcnomicz- ne sposoby wytwarzania w skali przemyslowej.Sposób wedlug wynalazku jest nowym proce¬ sem, w którym wytwarza sie zwiazki 3^chloroce- femowe o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe acylowa o wzorze R'—i(0)n-^CHr-0 (=0)—, w którym R' oznacza grupe fenylowa a n oznacza liczbe 0 luib 1, Ri oznacza atom wodo¬ ru lub R i Ri tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone grupa ftaliimiidawa oraz R2 oznacza znana grupe ochraniajaca grupe kar¬ boksylowa taka jak grupa benzylowa, 4-nietoksy- benzyilowa, 3,5^dwiumetoksybenizylowa, 3,5ndwuime- 10 15 toksy-4Hhydroksybenzylowa, 4nniitrobenizylowa, dwiufenylometyliowa, 4HmetokBydwufenyl wa, 2y2,i2-,tró;jichloroety(lowa, IIlHrzHbuitylowa, fen- acylowa, 4-nitrofenacylowa lub metoksymetylowa, przy czym korzystnie R2 oznacza grupe 4-aidttro- benizyilowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek 3nhyidroksycefemowy o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem chlorow¬ cujacym, takim jak .trójchlorek fosforu, w bez¬ wodnych warunkach w obecnosci dwuimetylofar- mamddu.Jako srodek chlorowcujacy mozna takze stoso¬ wac pieciochlorek fosforu loib fosgen.Przykladem gnup, acyflowych b symbolu R sa takie grupy jak fenoksyaceitylowa i fenyloacety- lowa. Ponadto R i Ri razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone moga tworzyc grupe dwu- acyfliowa taka jak grupa ftaflimddowa.(W sposobie wedlug wynalazku lntlenek esitru 3Hhydroksycefemu-3 o wzorze ogólnym 2 dodaje sie do roztworu srodka chlorowcujacego w dwu- metylofiormamiidzie. Roztwór ochladza sie korzyst¬ nie do temperaitury 0°C do —60°C, korzystniej do temperatury —®Q9C do —^55°C, przed dodaniem lntlenkiu. Mozna takze stosowac temperatury od -^65°C do temiperatury pokojowej. Calosc miesza sie podczas dodawania 1-(tlenku i temperaitura wtedy wzrasta. Po zakonczeniu dodawania mie- 110 2423 110 242 4 szanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej i miesza w ciagu 1—2 godzin.Reakcje miozina równiez prowadzic dodajac sro- ~tlek chlorowcujacy do zimnego roztworu 1-tlenku w dwumetylioformaimidzie, korzystnie jest jednak dodawac l-iflenelk do roztworu srodika chlorow- oujaceglo w dwumetylolformaniidzie, jak to zostalo opisane powyzej.Korzystnie stasuje sie dwumetyloformamid o czystosci odczynnikowej, osuszony nad sitami mo- lekulairnymi.Ilosc stosowanego zródla srodka chlorowcujace¬ go wynosi korzystnie 2—9 moli na jeden mol 1tlenku estru 3-hydroksycetfemuH3 o wzorze 2.Przy stosowaniu srodka chlorowcujacego w ilosci mniejszej niz 2 mole uzyskuje sie niska wydaj¬ nosc produktu. Chociaz srodek chlorowcujacy mozna stosowac w nadmiarze wynoszacym 9—18 moli, to jednak talki nadmiar nie jest potrzebny o ile zachowuje sie opisane uprzednio warunki reakcji. Najbardziej korzystne jest stosowanie 3— 4 moli na 1 mol lntiemku.Roztwór srodka chlorowcujacego w dwumetylo- formamidzie przygotowuje sie w temperaturze ponizej —10°C. Rozpuszczaniu towarzyszy wzrost temperatury, dlatesgo tez roztwór nallezy chlodzic w celu utrzymania temperatury nizszej od —1i0oC.Roztwór przygotowany w temperaturze powyzej —dO°C daje w efekcie maia wydajnosc estru 3- HcihliorocefemuH3.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wy¬ nalazku zachodzi równoczesnie chlorowanie grupy S^iydroksylowej i reakcja 1-tlenku do siarczku, czylld postaci nieutlenionej. Jest to wiec jedno¬ etapowy proces otrzymywania estrów 3-chlloroce- femoiwych-3 z 1^tlenków estrów 3nhydroksycefe- mowych-3.Wyjsciowe 1-itlenfci estrów 34iydroksycefemo- wych-S o wzorze 2, sa zwiazkami o wiele bar¬ dziej trwalymi niz estry 3-hydrokisyicefemowe-3 (forma siarczkowa), stosowane dotychczas do wy¬ twarzania estrów 3-chdorocefemowych^3. 1-tlenki o wzorze 2 sa trwale podczas przechowywania i na ogól bardziej krystaliczne niz estry 3-hyidro- ksycefemowe-3 (forma siarczkowa), które sa mniej trwale i trudno je oczyszczac i otrzymy¬ wac w postaci krystalicznej. Z reguly, siarczki najlepiej jest stosowac do chlorowania natych¬ miast po wytworzeniu, w celu uniikniecia rozkla¬ du.Estry l^tlenków 3Hhydroksycefermon-3 o wzo¬ rze 2 wytwarza sie z lntlenków estrów 3-egzome- tyflenocefamów. Ester 1-tlenku 3-egzometylenoce- fam poddaje sie w temperaturze —90°C do 20°C reakcji z co najmniej dwoma równowaznikami molowymi ozonu i przejsciowy produkt utlenienia rozklada sie termicznie lub za pomoca lagodnego srodka redukujacego, otrzymujac zwiazek o wzo¬ rze 2.Jako rozpuszczalniki stosuje sie takie, które nie ulegaja utlenieniu ozonem w warunkach sto¬ sowanych podczas ozonolizy. Odpowiednimi roz¬ puszczalnikami sa chlorowcowodory, nitryUe i es¬ try, takie jak octan metylu lub etyllu. Mozna równiez stosowac mieszaniny tych rozpuszczadni- ków lub ich roztwory wodne, na przyklad wodny roztwór acetonu.Korzystnie jest stosowac protyczno wspólroz- pusziczailniki, które sluza jako zródlo protonów 5 zapobiegajacych powstawaniu cyklicznych nad¬ tlenków. Odpowiednimi wspóLrozpuszczalnikami sa alkohole i kwasy karboksylowe, korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol i kwas octowy.Na ogól stosuje sie 1—3 mole wspólrozpuszczailni- ka na 1 mol 1-tlenku estru.Korzystny zakres temperatury wynosi od —40°C do 5°C.Strumien ozonu przepuszcza sie na ogól przez mieszanine reakcyjna w ciagu okresu czasu wy¬ starczajacego dla dostarczenia co najmniej 2 rów¬ nowazników ozonu. Niekiedy stosuje sie ponad dwa równowazniki dla zapewnienia calkowitego przebiegu reakcji.Przejsciowy produkt utleniania powstajacy pod¬ czas ozonolizy rozklada sie termicznie lub za po¬ moca dzialania na mieszanine reakcyjna lagod¬ nym srodkiem redukujacym. Jesli ozonolize pro¬ wadzi sie w temperaturze o wieile nizszej od 0°C, w celu rozlozenia pólproduktu, mieszanine reak¬ cyjna mozna ogrzewac do temperatury 0—45°C Przejsciowe produkty utleniania mozna takze rozkladac dodajac do mieszaniny reakcyjnej la¬ godny srodek redukujacy, na przyklad wodóro- siarczyn sodowy, fosforyn trójmeityilu lub korzyst¬ nie siarczek dwumetyilu i dwutlenek siarki. Na ogól stasuje sie pewien nadmiar molarny srodka redukujacego w stosunku do zwiazku wyjscio¬ wego i rozklad prowadzi sie w takiej temperatu¬ rze, w jakiej byla prowadzona ozonoliza.W przykladowym procesie otrzymywania zwiaz¬ ków wyjsciowych 1-tlenek estru 4-nitrolbenzylo- wego kwasu 7Hfenoksyacetamiido^-egzome|tylleno- cefamokarboksyllowego-4 rozpuszcza sie w aceto- nitryilu zawierajacym 2,5% objetosciowego kwasu octowego. Roztwór ochladza sie do temperatury okolo —15°C i przepuszcza sie ozon przez okres czasu potrzebny do przereagowania calosci zwiaz¬ ku wyjsciowego.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie siarczek dwumetylu i calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze —1'50|C. Wytracony osad lntlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyaceta- midO-3-hydroksycefarno-3-ikariboksylowego-4 od¬ sacza sie, przemywa zimnymi rozpuszczalnikiem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Estry 1-tlenków 3-egzometylenocefamów mozna otrzymywac w reakcji 1-tlenku estru kwasu 6- Hacyioaminopenicylanowego z nadmiarem N^chlo- rosukcynimidu w bezwodnym obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, w temperaturze 70—100°C.Oitrzymuje sie chlorek azetydynonosulfinylu tzn. ester kwasu 2-metylo-il-i(i2-chlorosuMinylo-4-keto- -3-acyloamido-azetydynylojl)2iproperK)karboksylo- wego.Chlorek azetydync^osyGifinylu poddaje sde reak¬ cji w obecnosci katalizatora Eriedel-Oraifitsa, typu kwasu Lewisa, w bezwodnym obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, w wyniku czego zachodzi cylkilizacja i otrzymuje sie 1-itlenek estru 3-egzo- metylenocefamu. Jako katalizatory cykllizacji 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60110 242 6 chlorku azetydynonosuilfinylu mozna na przyklad stosowac chlorek cyrkonu lufo korzystnie chlorek cynowy. Cykllizacje prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w aprotycznym roz¬ puszczalniku organicznym, takim jak weiglowo- dory aromatyczne lub chloroweoweglowodory ali¬ fatyczne. Proces prowadzi sie w temperaturze 20—i^C.W przykladowym sposobie postepowania, roz¬ twór 1-itlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6- -fenoksyaceitaimidopenicylanowego w bezwodnym toluenie poddaje sie reakcji z lyl mola Nnchilo- rosukcynimidu i calosc ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia w ciagu 90 minut. Mieszamine re¬ akcyjna zawierajaca ester 4-nitrobenzyiIowy kwa¬ su 2-meJtylo-l-i(2Hchlorosu'lfinyilo-4-keito-3-ifenoksy- acetamido-azeltyldynylo-il)-l2-propen'Okariboksylowe- go ochladza sie do temperatury 50°iC i dodaje 1,1 mola bezwodnego chlorku cynowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 90 minut, po czym dodaje sie wolde oraz octan etylu i oddziela warstwe organiczna.Warstwe organiczna zawierajaca produkt prze¬ mywa sie rozcienczonym kwasem, rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka.Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 1-tilenek estru 4-nitrobenzyilowego kwasu 7Hfenoksyacetamido-3-egzometylenofcefarno- karbdksyilowego-4.(Przykladem 1-itlenków esitrów kwasów 7-acylo- amino-3^hydroksylce!fenio-3-kariboksylowyich-4 o wzorze ogólnym 2 sa lntlemki nastepujacych es¬ trów: estru 4nniftrobenzylowego kwasu 7-fenylo- acetalmidOH3l-hydroksycefemo-i3Hkarboksylowego-4. estru 2,2,'2ntrójcMoroetyllowejgo kwasu 7nfeny(loace- tamildo^-hydroksyicefemo^34caribóiksylowego-4, es¬ tru 4nmetokisybenzylowego kwasu 7-fenyiloaceta- midoH3-nydrokisycefemo-3-karboksyilowego-4, estru dwuifenyHomjetyflioiwego kwasu 7^fenyloaice(tamido-3- Hhydroksycefemo-3-karboksylowego-4, estru dwu- fenylametyliowego kwasu 7-fenoksyacetaimido-3- -hydroksycefemoH3nkarbolksylowega-4, estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu fenoksyacetamido-3- -hydro!ksycefemo^3-karboksyliawego^4, estru 4nme- tabsyibenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- -hydiix)lksyicefemo-i3Hkartooksyaoweigo-4, estru IH-rz.- -butyflowego kwasu 7^fenoksyacetamidoH3-hydro- ksycefemo-3-lkarboksy(lowego^4, estru 4Hniitroben- zylowego kwasu 7nftallimido^-nydroksycefemo-3- -karboksylowego-4, estru 4-nitrofenaicyilowego kwa¬ su 7nftaUmido^Hhydrofksyceifemoj3-4karboksy\lowe- go-4, estru dwufenyilometyfloweigo kwasu 7Hfitalimi- do-3- benzylowego kwasu 7Hftalimódo-i3Hhydroksyicefemo- -3-.karboksylowego-4.Korzystnymi lntlenikami estrów 3Hhydroksycefe- mowych-3 sa zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, R oznacza gru¬ pe fenoksyacetyllowa, lub fenyfloacetyflowa oraz Rj oznacza grupe 2,2^2-trójohloroetyil'Owa, benzylowa, dwufenylometylowa, 4-metoklsybenzylowa lub 4- -nitriobenzylowa: Estry lntlenków 3-hydrofcsycefe- mów-3 sa korzysitne ze wzgledu na latwosc ich wytwarzania z penicylin wytwarzanych w tanim procesie fermentacyjnym.Szczególnie korzystnym zwiazkiem wyjsciowym jest 1-itlenek estru 4-nitrobenzylowego 7-fenoksy- acetamiido^3-hydroksycefemo^3-karboksylowego-4.W korzys;tnym procesie prowadzonym sposobem 5 wedlug wynalazku, trójchlorek fosforu rozpusz¬ cza sie w dwumetyiloformamidzie ochlodzonym do temiperatury —50°C i dodaje podczas mieszania suchy, sproszkowany 1-tlenek estru 4-nitrobenzy- Ictwego kwasu 7-ifenoksyacetamidio^3-hydroksyce- 10 femo^3-kanboksylowego-4 o wzorze 2. Po zakon¬ czeniu dodawania 1-tlenku temperature miesza¬ niny reakcyjnej podnosi sie do 25°C i miesza w ciagu 1—2 godzin.Mieszanine reakcyjna wytrzasa sie z chlorkiem !5 metylenu, lodem i zimna woda. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, przemywa wielokrotnie roz¬ tworem chlorku sodowego i suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu a nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i otrzymuje ester 4nnitrobenzy- 20 Iowy 'kwasu 7-tfenoksyacetamidoH3Hchlorocefemo- ^3-karboksylowego-4 o wzorze 1.W innymi korzystnym przykladzie prowadizenia procesu 0,1 mola l^tlenku estru 4-nitr©benzylo¬ wego kwasu 7-fenylloacetamido-3-hydroksycefe- 25 mo-3-karbioksylowego-4 o wzorze 2 dodaje sie do roztworu 3,5 mola POI3 w .500 ml dwumetylofor- niarnddiu, wtemperaturze —5i0oC. Calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu jednej godziny, po czym .podnosi temperaiture do 20°C i miesza w 30 ciagu jednej godziny. Mieszanine reakcyjna roz¬ ciencza sie lodowato zimna woda i ekstraWuje zimnym octanem etylu. Ekstrakt octanowy prze¬ mywa sie rozcienczonym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego i solanka a nastepnie suszy i od- 35 parowuje, otrzymujac ester 4-niitrobenzylowy kwasu 7Hfenyaoacetamido-3^chlorocefemo-3-karbo- ksylowego-4.Estry 3-chlorocafailospryn o wzorze 1 sa pólpro¬ duktami do otrzymywania kwasów 3Hchlorocefalo- 40 sporynowych, antybiotyków opisanych przez Chau- vette'a w opisach patentowych St. Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 9(25 372 i 3 992 227. Grupe estro¬ wa w estrach o wzorze 1 usuwa sie znanymi spo¬ sobami deesitryfilkacji, stosowanymi do otrzymy- « wania antybiotyków w postaci wolnych kwasów.Przykladowo, ester Ill-rz.-fouitylowy odszczepia sie za pomoca ~90P/© kwasu mrówkowego, grupe benzylowa usuwa sie na drodze wodorolizy, podob¬ nie jak grupe 4-nitrobeinzylowa, natomiast grupe 50 dwiufenyilcrnetylowa odszczepia sie w reakcji z kwasem, trójffiluorooctowyni w anizolu, tak sanno grupe 4^metoksybenzylowa. Grupe 2,2^2ntrójchlo- roetylowa odszczepia sie przy uzyciu cynku w kwasie. 55 Sposób wedlug wynalazku znajduje zastosowa¬ nie w procesie wytwarzania antybiotyków 3-chlo- roceMosporynowych ze stosunkowo tanich peni¬ cylin otrzymywanych metoda fermentacyjna.Przykladowo, sól sodowa penicyliny V 60 ^enoksyacetamidopenicylanowego) estryfikuje sie brotmlkiem 4Hnitrobenzylu, a nastepnie ester utle¬ nia sie za pomoca kwasu m-chiloronadbenzoesowe- go; otrzymujac lntlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 6-tfienoksyacetamidopenicyilanowego. Ester •5 lntlenJku poddaje sie reakcji z NHchlorosukcyni-110 242 8 mdldem, w wyniku czego zostaje otwarty pierscien tiazoHdynowy penamiu i powstaje chlorek azety- dynonosaiMinyilu, który z kolei cykldzuijie sie za po¬ moca katalizatora EriedelaHCraftsa typu kwasu Lewisa do l^blenku estru 4Hrwtrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-egzometylmocefamo- karboksylowegio^4. Zwiazek ten poddaje sie ozo- noliizie w sposób opisany uprzednio i otrzymuje ester 3-hydroksycefemowy-3 o wzorze 2. Z estru tego w procesie chlorowania i redukcji otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 1, z którego po deestryfi- kacjd za pomoca cynku w kwasie powstaje kwas 7-feno!ksyacetamido-3nchlOToceffe'miOH3-kairiboksyilo- wy-4- Jak wspomniano, wysoce korzystna cefalospo- ryna jest kwas 7HCD-tfenyilogliicyaoamiidO)^3-chloro- cefamo-3-karboksylowy-4. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia pólproduk- ty w syntezie tego cennego antybiotyku; Przykla¬ dowo, fenoksyacetylowy lancuch boczny w estrze 4Hnitrobenzylowym kwasu 7nfienoksyacetamid©-3- Hchlórocefemo-i3Hkarboksyllowym-4 o wzorze 1, mozna odszczepiac przez Nndeacyllowanie i otrzy¬ mywac ester kwasu 7^amino-3HcMorocefemo-3- -karboksylowego-4. Zwiazek ten mozna nastepnie acylowac, np. za pomoca chlorowodorkiu chlorku D^fenyloglicyny, w sposób podany przez Chau- vette'a w opisie patentowym - St. Zjednoczonych Ameryki nr 3 925 372 i otrzymywac po deesitryfi- kacji antybiotyk do podaiwania doustnego.\N-deacylowainie zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie stosujac znany sposób odszczepiania lancucha bocznego, a mianowicie w reakcji z piecioehlor- kaem fosforu tworzy sie iminochlorek, który po dodaniu metanolu lub izobultanolu przeksztalca sie w nietrwaly iminoeter. Iminoeter rozklada sie i otrzymuje ester 7-ainino-3HcMorcefalosporyny.Sposób wedlug wynalazku jest ilustrowany na¬ stepujacymi przykladami.Przyklad I. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7^enolcsyacetamado-3K:hlorocefemoH3-3-karboksylo- wiego-4; Do 20 mil dwumetyfloformamidu ochlodzonego do temperatury —/10°C, dodaije sie podczas mieszania ly31 ml trójchlorku fosfiru o gestosci 1,57. Roztwór miesza sie w ciagu 10 minut, ochladza do tempera¬ tury —55°iC stosujac laznie z acetonem i suchym lodem, i wkrapia zimny roztwór 2,51 g (5 miliimoli) 1-tlenku estru 4-nifcrobenzylowego kwasu 7-feno- ksyacetamido-3HhydroksycefemoH3-karboksyloiwego w 40 ml dwumetyiloformamidu. Po zakonczeniu wtoraplania calosc miesza sie w ciagu jednej go¬ dziny w temperaturze —7°IC, a nastepnie w tem¬ peraturze pokojowej równiez w ciagu jednej go¬ dziny.Mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemywa sie dwukrot¬ nie rozcienczonym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, dwukrotnie solanka i suszy a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Suro¬ wy produkt oczyszcza sie za pomoca chromato¬ grafii na 10 g zelu krzemionkowego, stosujac do elucji poczatkowo 600 ml toluenu a nastepnie eflu- ujac toluenem w gradiencie stezenia octanu etylu, dochodzac do 600 ml mieszaniny 1:1 toluenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 0,967 g (38,5%) czy¬ stego produktu.Widmo NMR w CDOU: 5 3,45, 3,80 (AB, J—18 Hz, 2H, H2), 4,55 (s, 2H, fernoksymatyl), 5,03 (d, 5 J-^5, Hz, 1H, H6) 5,35 (s, 2H, 4-nitrobenzyl), 5,88 (q, J^5 i 10 Hz, 1H, H7).Przyklad II. Ester 4-nitrobenzylowy kwa¬ su 7^enoksyacetamido-3Hchlorocefenio-3-(karbo- 10 ksylowego-4.Do ochioidzonego do temperatury —B6°C dwu- metylloformamidu (|3f0 ml) o czystosci odczynniko¬ wej i suszonego nad sdtem molekularnym, dodaje sie 2^015 md tiróljchlorku fosforu o czystosci od- 15 czynnikowej. Do zimnego roztworu dodaje sie 4*0 g (8 milimoli) stalego 1-tlenku estru kwasu 7-ife- noksyacetamido-3i-hyfdroksycefemio-'3-karboksyio- wego-4 z 2 ml dwumetyfloforniaimidu. Po uplywie 4IOi minut temperature mieszaniny reakcyjnej pod- 20 nosd sie do 25°C i miesza w ciagu 9K minut. Do mieszaniny dodaje sie 310 ml chlorku metylenu, 60 g lodu i 35 mil Wody.Ekstrakt organiczny oddziela sie, przemywa pie¬ cioma porcjami po 45 ml lodowato zimnej wody 25 zawierajacej 0t,6 g chlorku sodowego i suszy nad siarczanem magnezu. Otrzymuje sie roztwór estru 4-ndtrobenzy(lowego kwasu 7-fenokisyacetamiido-3'- -chlorocefemo-3Hkarboksylowego-4 identycznego z produktem z przykladu I. Wydajnosc okreslano 30 po N-deacylowaniu i wyodrebnieniu zwiazku 7- ^aminowego.Ekstrakt zawierajacy produkt, rozciencza sie chlorkiem metylenu do objetosci 38 ml. Roztwór ochladza sie do temperatury —ill5°C i dodaje 0,910 ml pirydyny oraz 2;,08 g pieciochlorku fosforu. Ca¬ losc miesza sie w ciagu jednej godziny w tempe¬ raturze 20-^2l5pC, po czym ochladza do tempera¬ tury 0°C i dodaje 4,64 mi iizolbutanolu i mdlesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Wy¬ krystalizowany ester 4nnitrobenzyflowy kiwasu 7- -amino-IS^chlorocefemo-iiikarboksylowego^ odsa¬ cza sie w temperaturze 10°C i przemywa chlor¬ kiem metylenu. Otrzymuje sie po wysuszeniu 2,0Q g (62,6tyo) produktu.Przyklady III—VII. Ester 4-niltrobenzyilowy kwasu 7Hfenoksyacetamiido-3HCtLlorocefemo^3Hkar- odksyilowiego-4.Powtarza sie postepowanie z przykladu II, sto- 50 sujac 2,7i2i ml tirójcMorku forsforu i zmienna tem- .. peraiture dodawania estru lMblenku. W kazdym przypadku oltrzymuije sie produkt identyczny z produktem z przykladu I, Wydajnosc oznaczono, podobnie jak w przykladzie II, po N-deacyiowa- 55 niu i wyodrebnieniu zwiazku 7-aminowego. W ponizszej tablicy podano poczatkowa temperature w jakiej ester lHtlenku dodawano do mieszaniny reakcyjnej i wydajnosc zwiazku 7-aminowego.Przyklad VIII. Ester 4^naforobenzyllowy *o kwasu 7-fenokteyacetamido-t3-cMorocefemo-Q-kar- boksyllowego-4.Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dach III—VII z ta róznica, ze ester 1-tlenku roz¬ puszcza sde w dwuimetyloformamidzie, roztwór 65 ochladza do temperatury —filOPC i dodaje trój- 35 40 459 110 242 10 Tablica Przyklad III 1 IV 1 v 1 VI- | VII Tempe¬ ratura —»10°C —(2KH°C —OIO^C ^4K°C —©Ol°C Wydajnosc \14 g 053,8%) rt,7© g (]55,3%) 1,78 g (515,0%) \82 g 656,13%) 1 '1#6 g J57,5%) [ chlorek fosforu. Otrzymuje sie ester 4-niifcrofoen- zylowy kwasu 7-fenoksyaoetaimMo-8-icMoiixrc -G-kaariboksylowego-4, identyczny z produktem z przykladu I. Wydajnosc oceniana po przeprawa- « dzeniu produktu w zwiazek 7-anionowy wynosi 1,7» g (I5ai5%).Przyklad IX. -Ester 4-niitirobenizylowy kwa¬ su 7-tfenoksyaceteirnMo-3^Morocefemo-3^^ lowego-4. 2° Powtarza sie postepowanie z przykladów III— VII, z tym, ze ester 1-tlenku dodaje sie powoli w ciagu 110 minut do ochlodzonej do temperatury —&0PC mieszaniny reakcyjnej1. Otirzymuje sie ester 4-nitrolbenzyiowy kwasu 7-£enokisyaicetaimddo-3*- 25 -kairboksylowego-4, identyczny z produktem z przykladu I.Wydajnosc po przeprowadzeniu produktu z po¬ chodna 7-aiminowa wynosi 11,09 g (I56y6%).Przyklad X. Ester 4-nitrobenzyllowy kwa- 30 su 7^fienoksyacetanTiMo-i3i-€hlor^ fcsyiowego-4.Do 100 ml dwumetylafoenaimidu dodaje sie w temperatuirze -^2KH°C li,75 md trójchlorku fosforu.Calosc miesza sie i doprowadza temperature do 35 pokojowej, po czym ' ochladza do temperatiury ^3J0i°C i wkirapla roztwór 5,011 g 1-tlenku estru 4-nitro -hydroksyicefemo-l3Mkarbolksyiliowego-4 w 60 md dwuimetyloformamidu. Calosc miesza sie w ciaigu 40 jednej godziny, usuwa laznie chlodzaca i miesza w ciagu Jednej godziny w temperaturze pokojo¬ wej. Po izolacji prowadzonej w sposób opisany w (przykladzie I, crtirzyimuije sie 0,95 g {118,9%) estru 4-nitirobenzyllowego kwasu 7Hfenoksy-(3l-chdoroce:fie- 45 mo-^kartooksylowego-^.Przyklad XI. Ester 4-nitirofbenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamMo-3^hlorocefemo-3^kairibolksy- lowego-4.Do 5 ml dwumetyiloformamadu dodaje sie 0„#7 5° md ttrójchflprku fosforu i calosc miesza w ciagu 5 minut. Roztwór powyzszy wkrapla sie podczas mieszania do ochlodzonego do temperatury —50PC roztworu l1 g ll-tlenku estru 4-nitrobenzyiowego kwasu 7-fenaksyacetamMo-Qi-cMorocefemo-3-kar- 55 boksyfloiwego-4. Po zakonczeniu dodawania mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury —7°C i miesza w ciagiu jednej godziny w tej tem¬ peraturze, a nastepnie miesza sie w ciagu jednej godziny w temperatuirae pokojowej- Po izolacji 60 prowadzonej w sposób podany w przykladzie I otrzymuje sie 0;,44 g (1413^8%) estru 4-nitirolbenzylo- wego kwasu 7-fenoksyacetamido-S^(Moroceifemo-3- Hkambofesyllowego-4, identycznego z produktem z przykladuI. 65 Przyklad XII. Ester 4-natrobenzylowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamiJdo-l3i-cMoTocefemo-3-ikairboksy- lowego-4.Do ochlodzonego do temperatury -^5fl°C roz¬ tworu 0,<25 g ll-t/lenku estru 4Hnitrobenzyiowego kwasu 7-fenokisyacetamiido-3Mhydroksycefemo-3- nkaTboksylowego-4 w 118 ml dwunietylofoirmanii- diu dodaje sie 0,06 ml trójchlorku fosforu w 2 ml dlwunietylloformaniidu. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w ciaigu jednej godziny w tem¬ peraturze pokojowej. Po izolacji prowadzonej w sposób podany w przykladzie I, otrzymuje sie 0:,1|2 g (4!9%) estmi 4-nitrobenzyiowego kwasu 7- ^enoksyacetamido-l3K:Moroicefemo-i3iJkarboksylo- wego-4, identycznego z produktem z przykladu I.Przyklad XIII. Ester 4-nitrobenzylowy kwas 7-fenokByaicetamido-i3Hchdorocefemo^3Mkanbo- ksylowego-4.Do roztworu 04 g l^tlenku estru 4-nitrobenzy- lowego kwaisu 7^fenokisyacetamido^3-hydroksyce- femo-3-karboksyiowego-4 w 6 mil dwutmetylofotr- malmidu, dodaje sie w temperaturze pokojwej 0,05 ml trójchlonku fosforu i calosc miesza w cia¬ gu jednej godziny. Po izolaicji w sposób podany w przykladzie I otrzymiuije sie 0,028 g (28%) estru 4Hnitirobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetacrnido-3- -icbloTocefemo-3-karboksylowego-4, identycznego z produktem z przykladu I.Przyklad XIV. Ester 4Hnitrobenzylowy kwa¬ su 7Hfenoksyacetamido-3^hloaiocefemo-3-karbO(ksy- lowego-4.Do roztworu 0,83 g l^tlenku estru 4-mitroben- zyilowego kwaisu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksy- cefemio-3-karbofcsyfliowego-4 w 25 ml dwumetylo¬ formamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej 0,17 ml trójchlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej i izo¬ luje produkt w sposób podany w przykladzie I.Otrzymuje sie 0,26 g (30,3%) estru 4Hiutrolbenzy- lowego kwasu 7-fenolcsyacetamido-S^hloroCefemo- -3-kariboksyilowego-4, identycznego z produktem z przykladu I.Przyklad XV. Ester 4-rótrobenzyOowy kwa¬ su 7-fenoksyacetamido-3-chlorocefemo-3-kairboksy- lowego-4. 2,63 ml trójchflorku fosforu mielsza sie z 20 ml dwiumetyflóformaimidu w temperaturze —30°C i ca¬ losc miesza sie w ciajgu 8 minut bez chlodzenia, po czym dodaje sie dodatkowo nieco dwumetylo¬ formamidu i calosc dodaje sie w temperaturze -^60°C do roztworu 2,51 g estru 4nniitirobenzyilo- wego lntlenku kwasu 7Hfenofesyaicetamiido-3^hydro- ksycefemo-3-kariboksoy]wego-4 w. 45 md dwume- tylofoonmamidu.Temperature mieszaniny podnosi sie do —7°C i miesza w ciagu jednej godziny a nastepnie rów¬ niez w ciagu jednej godziny w temperaturze po¬ kojowej. Po izolacji w sposób podany w przykla¬ dzie I otrzymuje sie 0,98 g (38,8%) estru 4niiitoro- benzydowego kwasu 7-tfenoksyacetamido-3-Chloro- ceifemo-3-karboksylowego-4, identycznego z pro¬ duktem z przykladu I.Przyklad XVI. A. Wytwarzanie wyjsciowe-110 242 11 12 go 1-tlenku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7- nfenoksyaicetamjildo^ lowe©o-4.Przez ochlodzony do temperatury —3i0oC roz¬ twór 0,48 g estru 4Hnitrobenzylowego kwasu 7- -fenoksyacetaimddo-3-egzometylenocefamoksykarbo- ksyloweigo-4 w 80 ml chlorku metylenu i 0y12 ml metanolu, przepuszcza sia w ciagu jednej minuty pod azotem, ozon. Calosc miesza sie w ciagu dwóch minut w temperaturze —&Q°C a nastepnie ogrzewa do temperatury 0°C.Chromatografia cienkowarstwowa wykazuje, ze egzometyilenocefam zostaje w zasadzie ilosciowo przeksztalcony w ester 4-nitrobenzylowy 1^tlen¬ ku kwasu 7-tfenoksyacetamido-3-hydro(ksycefemo- 3-karboksylowe©o-4.B. Wytwarzanie estru 4-ni(Lrobenzylowego kwa¬ su 7nfenoiksyaicetamMo-3K:1Morocefemo-3-kairboks lowego-4.Mieszanine reakcyjna z etapu A odparowuje sie do objetosci okolo 30 ml i dodaje sie 40 ml dwu- metyloformamidu, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem relszte chlorku metylenu i metanol. Roztwór ochladza sie do temperatury 0°C i dodaje 0,36 mil trójchlorku fosforu.Temperature mieszaniny doprowadza sie do po¬ kojowej i calosc miesza w ciagu 105 minut. Po izolacji w sposób podany w przykladzie I otrzy¬ muje sie 0,212 g estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7HfendksyacetamMo^Hchlloirotee!femoH3-lkariboksylo- wego-4, identycznego z produktem z prizyikladu I.Wydajnosc w stosunku do zwiazku wyjsciowego z przyfeladu XVI wynosi 43,8%.Przyklad XVII. Ester 4-nitrobenzy(lowy kwa¬ su 7-tfitaliniMo-5^hlorocefemo^-fcarbolksylowego-4. to chlodzonego w lazni lodowej roztworu 4 g l^tlenku estru 4-nitrolbenzyilowego kwasu 7-ftali- mido-3-hydirolksycefemoH3-lkarbolksylowego-4, do¬ daje fsie powoli podczas mieszania 0,93 mil (10,5 mi- limola) trójchlorku fosforu. P zakonczeniu doda¬ wania calosc miesza sie w ciagu jednej godziny, a nastepnie dodaje sie 70 ml mieszaniny wody z lodem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i rozcienczonym kwasem solnym i suszy.Otrzymuje sie 4,0 g estru 4-nitroibenzylowego kwasu 7nfataflimMo^-icMorocefemo^34car!bólksyilo- wego-4.Produkt powyzszy oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii na kolumnie o wymiarach 3X20 cm, napelnionej zelem krzemionkowym, stosujac do elucji mieszanine 95:5 toluenu i octanu etylu.Frakcje zawierajace 3Hchloropochodna laczy sie i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 2,70 g oczyszczonego produfctu.Ptróbke powyzszego estru 4Hnitrobenzyiloweigo kwasu 7-ftalimido^HchilOTocefemoH3^arboksyilowe- go-4 poddano analizie elementarnej .uzyskujac na¬ stepujace wyniki: obliczono dla wzoru CmH^^OtSiOIi — C—52,86, H-^2y8fi, N-^8,41, 0^22,40, S-h6,41, Ol—7,00 znaleziono: C-^52,50, H-^3,03, N—*8,B9, Oh22,56, S-^6;14, 01—7,06.Przyklad XVIII. Ester 4Hnitrobenzylowy kwasu 7-lfenoksyacetamido-3K:hlorocefemo-3-kar- boksylowego-4 Do 20 ml zimnego dwumetyloformamidu dodaje sde 0,63 g pieciochlorku fosforu i calosc miesza 5 sie w ciagu 20 minut pod azotem, w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine ochladza sie do tem¬ peratury —£0°C i wikrapla do 20 mil dwumetylo¬ formamidu zawierajacego 0,50 g 1-tlenku estru 4^nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3- 10 -hydroksycefemo-3-karboksylowego-4, ochlodzone¬ go do temperatury —20aC.Calosc miesza sie w ciagu jednej godziny w temperaturze —7°C, a nastepnie równiez w ciagu jednej godziny w temperaiturze .pokojowej. Po izo- 15 lacji w sposób podany w przykladzie I otrzymuje sie 0,076 g (15°/o) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-ifenolksyaicetaimidoH3-chlorocefemo-3^karboksylo- wego-4, identycznego z produktem z przylkladu I.Przyklad XIX. Ester 4-nitrobenzylowy kwa- 20 su 7-fenoksyacetamido-3Hchlorocefemo-3-karbokBy- lowego-4.Do 20 ml dwumetylofiormamidu dodaje sie w temperaturze oikolo —&0°C 1,04 ml zimnego fosge- nu, temperature podnosi sie do 0°C i po uplywie 25 5 minut odgazowuje mieszanine za pomoca azotu.Mieszanine reakcyjna ochladza sie do —50°C w lazni z acetonem i suchym lodem i wikrapla roz¬ twór 2,51 g lntleniku estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-(hydroksycefemo-3- 30 -Jkarbolksylowego-4. Calosc miesza sie w ciagu jed¬ nej godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie pro¬ dukt izoluje sie i chromatogtrafuje w sposób po¬ dany, w przykladzie I. Otrzymuje sie 0,63 g (25%) estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7Hfenoksyaceta- 3S mido-3<;hlorocefamo-3-(kariboksylowego-4, identy¬ cznego z produktem z przykladu I.Przyklad XX. Ester 4-nitrobenzylowy kwa¬ su 7-tfenoksyacetamidoH3^chloriocefemo-3-karboksy- lowego-4. 40 Powtarzajac postepowanie ogólne opisane w poprzednich przykladach mala ilosc trójchlorku fosforu miesza sie z zimnym dwumetyloformami- dem i calosc miesza sie w ciagu krótkiego okresu czasu. Do roztworu dodaje sie powoli podczas 45 mieszania 1 ^tlenek estru 4-niitrobenzyflowego kwa¬ su 7Hfenyloacetamido-3-hydrolksycefemoH3Hkarbo- ksylowego-4.Calosc miesza sie i po zakonczeniu dodawania podnosi temperature do pokojowej. Produkt izo- 50 luje sie i oczyszcza w sposób podany w przykla¬ dzie I, otrzymujac z dobra wydajnoscia ester 4- nitrobenzylowy kwasu 7-tfenyloacetamido-3^chlo- rocefemo^3-(karibolksyllowego-4. 55 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków 3Hchlorocefe- mowyich o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe acylowa o wzorze R'—i(0)n—CHz-^C- «0 (=0)—, w którym R' oznacza grupe fenylowa a n oznacza liczbe 0 lub 1, Ri oznacza atom wodoru, lub R i Ri tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, grupe ftaldmidowa, a R2 oznacza znana grupe ochraniajaca grupe karbo- 65 ksylowa, korzystnie grupe 4-nitirobenzylowa, zna-13 110 242 14 mienny tym, ze zwiazek 3^hydroksycefamoiwy o wzorze ogólnymi 2, w którymi R, Ri i Rj maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z trójchlorkiem fosforu, w bezwodnych warunkach w obecnosci dwumefcytoformanudu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania esitru 4-nitrotoenzylo- wego kwasu 7nfenoiksyacetamidoH3HcMorocefemo-3- Hkarboksyilowego-4, 1-tlenek eistru 4nnit'robenzyilo- wego kwasu 7nfenoksyacetarnddo^-hydrofcsycefe- mo-3-lkarbaksyilowego-4 poddaje sie reakcji z trój¬ chlorkiem fosforu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estru 4-mitrobenzylo- 10 wego kwasu T^ftalimido^HcMorocefemio-a^karbo- ksylowego-4, 1-rtllenek estru 4-initrobeinzylowego kwasu 7-ftaliTnido-3-hydroksycefeimo-3-fearbaksy- lowego-4 poddaje sie reakcji z trójchlorkiem fos¬ foru. 4. Sposób wedlug zaisitrz. 1, znamienny tym, ze proces prowadzi sie w zakresie temperatur od —O0°C do temperatury otoczenia. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stasuje sie 2-^9 moli trójchlorku fosforu na jeden mol zwiazku o wzorze ogólnym 2. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie 3—4 moli trójchlorku fosforu na jeden mol zwiazku o wzorze ogólnym 2.R-N Wzór 2 PL