JPS59104392A - スルホン化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明方法はセファロスポリンおよびペニシリン化合物
またはそれらのスルホキシドを対応スるスルホン化合物
に酸化することを包含する。本方法を下記の部分構造式
により示す。 セファロスポリンおよびペニシリン化合物の対応するス
ルホン化合物への酸化は最近知られてきた。この酸化は
過酸化水素ま１こは、例えは、過安密、香酸、過酢酸、
ｍ−クロロ過安息香酸などの過酸を用いて行う。セファ
ロスポリン・スルホン化合物、即ち、１位を充分に酸化
したセファロスポリン化合物に関する報告は殆んどない
か、アメリカ合衆国特許／７６３，５３６，６９８に於
てＣｈａｕｖｅｔｔｅ等は過剰量の過酸を用いて対応す
るスルホキシドとするセファロスポリン・スルホン化合
物の製法を教示している。 本発明はペニシリンおよびセファロスポリン・スルポン
化合物の製法に関する。特に、ペニシリンおよびセファ
ロスポリンを制御したｐＨで過硫酸水素カリウムにより
対応するスルホン類に酸化する方法に関する。 過硫酸水素カリウムは過酸化硫酸カリウムとしても知ら
れており、Ｋｅｎｎｅｄｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、Ｃｈｅｍ、。 ２５．１９０１（１９６０）ｌこ記載されている。有機
スルフィドのスルホンへの酸化、例えはチオアニンール
のメチルフェニルスルホンへの酸化を、過硫酸水素カリ
ウムで行うことについてはＭ、Ｅ、Ｔｒｏｓｔｅｃ　ａ
ｔ、、　］−ｅｔｒａ１１ｃｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　
２２．１２８７　（１９８１）に記載されている。 本発明方法に従って、下記の構造式１ ％式％） ＣＯＯＭ ｎはＯまたは１、 馬はヒドロキ／またはアセトキシ、 Ｍはアルカリ金属カチオン、 ｋは汝に定義するとおりのアシル基ＲＣＯの残渣を表わ
す。〕 て表わされる化合物を約４乃至約６．５のｐｌ−１に維
持しｆコ水性媒体中で過ａＵ（Ｍ水素カリウムと反応さ
せ〔式中、ｋおよびＹは前記と同意義であり、Ｍ′は水
素またはアルカリ金属カチオンを表わす。〕で表わされ
る対応スルホン化合物を得る。 本方法は約０℃乃至約４５℃の温度で実施するのか好ま
しい。より好ましくは、約１５℃乃至３５℃の温度で実
施する。 本反応は、低級アルコキシ基例えはメチルアルコールま
ｆこはエチルアルコールなどの水混和性有機溶媒を含有
する水性媒体中にてＰＩ−１約４．０乃至約６５で実施
する。反応媒体のｐＨか約４．０よりも低けれはペニシ
リンおよびセファロスポリンの遊離酸か生成し、水性媒
体から沈澱する。約６５以上のＰＨては、酸化剤が酸素
を失なって分解する。更に、約７．０以上のｐＨでは、
セファロスポリンの７位側鎖のエピマー化か見出される
。例えは、およそ７．５乃至８０のｐＨでは、７β−ア
シルアミノセファロスポリンは７α−アシルアミノセフ
ァロスポリンおよび７β−アシルアミノセファロスポリ
ンの混合物にエピマー化される。このような高いｐＨで
の酸化中には前述のエピマー混合物か生成するのてスル
ボン生成物の分離および結晶化は困難になる。式１て表
わされる化合物の酸化をｐＨを制御することな〈実施す
ると、反応液の酸性度はペニノリンまたはセファロスポ
リンか遊離酸として存在するＩ）１（にまで急速に高ま
ってしまう。セファロスポリンの遊離酸は水性媒体から
沈澱し、かくして所望の酸化を妨ける。 ｐＨを制御する本発明方法の条件下では、ペニシリンお
よびセファロスポリン化合物はエピマー化を起こすこと
なくスルホノ形成溶液中に存在する。 式］において’　ｉ＜　’″は水素、ｃ、−ｃ４アルキ
ル、４−ポルミルフチル基０ＣＩＩ　（Ｃ馬）３−１４
−カルホ、゛キンフチル基ｒ−＋ｏｏｃ　（ｃｒ−ｉ２
）　３−１１（’ 一ノノルホ千シー４−アミンフチル基（Ｒ′は保護され
たアミノ基を表わす）、 式　Ｒ″−ＣＩ（−て表わされる基 （Ｌ”ハｆ　ｘ　二、　／ｌ／、フリノペテトラゾリ／
ｌｚ、フエニれたフェニル基（ａおよびａ′はそれぞれ
水素、ｃｌ−Ｃ４７／ｌ／　＋　／ｌ／、ハロケン、保
護されたアミン、保護されたアミノメチル、カルボキシ
、カルボキシメチル、カルバモイル、ヒドロキシまたは
ｃ−ｃｌ　　　４ アルコキシを表わす）を表わす。見は水素、保護された
アミノ、ヒドロキンまたはカルボキシを表わす）、 換され／こフェニル基（ａおよびａ′は前記と同意義で
ある）、式　　　　　　　　　　　で表わされるフェノ
キシメチル基（ａおよびａ′は前記と同意義である）、
アルコキシまｆこは式　Ｒ’／’−０−て表わされる置
換されたアルコキシ基（ｋ″′はｃ−ｃア５ ルキル、Ｃ３−０６シクロアルキル、アダマンチ／ヘヘ
ンシルあるいはＣ−Ｃアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコ４ キシもしくはハロゲンで置換されたベンジル、ジフェニ
ルメチルあるいはＣ−Ｃアルキル、Ｃ，−Ｃ４４ アルコキシもしくはハロゲンで置換されたジフェニルメ
チルを表わす）を表わす。 本明細書に於て、ＩＩ　Ｃ，Ｃ４アルキル１は、メチル
、エチ／Ｌｚ、ｎ−プロピノペイソプ口ピル、ｎ−メチ
ル、５ＣＣ−メチルおよび

【−メチルを表わす。 １１　Ｃ１に４アルコキン１１は、メトキシ、エトキシ
、インプロポキシ、［−メトキシ、ｎ−メトキシおよび
低級アルキルエーテル様の基を表わす。”ハロケン′″
は、フッ素、塩素または臭素を表わす。 ”１保護され７゛コアミノＩＩは、容易に除去し得て遊
離の第１アミ、７基を与える当該技術分野で知られた保
護基で置換されたアミン基を表わす。このような基とし
ては、エトキシカルホニノヘ［−プチルオキンカルポニ
ル、］・］ジクロロエトキシカルボニルシクロペンチル
オキシカルボ二ノペアダマンチルオキシ力ルポニル、ヘ
ンシルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルホニ
ルなとのアルコキシカルボニルおよび置換されたアルコ
キン力ルホニル保護基、アセチル、クロロアセチノヘト
リフルオロアセチル、ベンゾイル、ハロベンゾイル（例
えは、クロロベンゾイル）などのアシルおよび置換され
たアシル基、トリチル基ならひに類似の保護基が挙げら
れる。 式１においてｋがＨｏｏｏＣＨ（Ｒ′）（ＣＨ２）３−
であるスルホン化合物は、セファロスポリンＣ（Ｒ，＝
アセトキシ）およＱ・デスアセチルセファロスポリンＣ
（Ｃ，＝ＯＨ）の誘導体である。本発明方法に際しては
、α−アミノアジポイル側鎖のアミノ基を保護して過硫
酸塩による酸化を防ぐ。上記のアミン保護基に加えて、
アミン保護基としては、セファロスポリンＣのアミン基
を保護するのに汎用される基ま１こは単離もしくは結晶
化を簡単にするために天然生成物の誘導体として用いら
れる基のうちの１種であってもよい。Ｎ位脱アシル化に
より７−アミノセファロスポラン酸になるセファロスポ
リンＣは、これ自体多くの半合成層ファロスポリン系抗
生物質の出発物質として用いられるので、アミノ保護基
に′の性質は重要ではない。Ｒ′基の例としては、フタ
ルイミド、ベンズアミド、クロロアセトアミド、ジクロ
ロベンズアミド、フロモヘンスアミド、２−カルボキシ
−テトラクロロベンズアミド、アセトアミド、クロロア
セトアミド、プロピオンアミドおよびフェニルアセトア
ミドか挙けられる。 本発明方法において、セファロスポリンまたはペニシリ
ンの遊離カルホン酸型を水性媒体に懸濁し、懸濁液また
はスラリーのｐＨをアルカリ金属の炭酸化物、重炭酸化
物または水酸化物を加えることにより約４乃至約６５に
調整する。このｐｔｌでは、訪ルホン酸は用いたアルカ
リ金属に対応した可溶性塩に変換される。その後過硫酸
水素カリウムの水層液をセファロスポリンまたはペニシ
リンの塩の溶液（こ加える。ｐＨを所望の範囲に制御す
るために、アルカリ金属の水酸化物、炭酸化物または重
炭酸化物（例えば、水酸化す）　ＩＪウム、水酸化カリ
ウムまたは重炭酸ナトリウム）などの適当な塩の溶液を
過硫酸塩と共に滴加する。２Ｎの水酸化ナトリウム溶液
はｐＨを制御するのに好ましいアルカリ金属水酸化物濃
度である。本方法でｐＨを制御するのに用いる好ましい
他の塩基としては、過ホウ酸ナトリウム・−水和物、リ
ン酸四ナトリウムおよびジエチレントリアミン・五酢酸
（Ｄ　Ｔ　ｌ）　Ａ）が挙げられる。 または、過硫酸の酸性水溶液を、例えば水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物で処理して酸化剤溶液のｐ
ｆ４を約５．０に調節する。約５またはそれ以上のｐＨ
で起こる酸化剤の分解を防ぐためにｐｆ］の調整は水浴
温度下で行い、緩衝剤で処理した酸化剤溶液を調製直後
に使用する。この酸化剤溶液を、上述の如＜ｐＨを調整
し７こセファロスポリンまたはペニシリンの塩の７谷液
に加える。この緩衝剤で処理した酸化剤浴液を添加する
間、周期的に５％重炭酸ナトリウム水溶液を添加するこ
とにより酸化反応のｐＨを充分に制御できる。 過硫酸酸化剤の好ましい供給源は、過硫酸カリウム（過
硫酸水素カリウム）２モル、硫酸水素カリウム１モルお
よび硫酸カリウム１モルの３種の塩の混合物である。こ
の混合物は、Ｅ、　Ｉ、ｄｕＰｏｎ　ｔｄｃ　Ｎｅｍｏ
ｕｒｓ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙから藺標名オクソン（
■ ０ＸＯＮＥ　　、過硫酸化合物）として市販されている
。 本発明方法において、ｎか１である構造式１て表わされ
るセファロスポリンまたはペニン’）７（Ｄスルホキシ
ドもまた対応するスルホンに転換される。どのスルホキ
シドは、αかβのどちらかの配置をとり得る。非酸化型
（式１においてｎ＝Ｑのスルフィト型）のセファロスポ
リンまたはペニシリンを本方法で用いた場合は、スルフ
ィド型は明らか（こまずスルホキットに酸化され、続い
て更にスルホンに酸化される。過安息香酸、過酢酸また
はＩｎ−クロロ過安息香酸なとの過酸を用いる従来のス
ルホン化合物製造方法に比べて、本発明方法によれは、
スルホキシド型のスルホンへの転換か急速に容易に起こ
る。 本発明方法の１例として、７β−フェニルアセチルアミ
ンセファロスポラン酸を水に懸濁し、溶液を２Ｎ水酸化
ナトリウムで処理してｐＨを約５．５乃至約６．０に調
整する。ｐＨを調整すると、塩型、即ち７β−フェニル
アセチルアミンセファロスポラン酸ナトリウムの溶液を
得る。この溶液に、過硫酸水素カリウム（過硫酸塩化合
物）３過剰モルを含有する水溶液を加える。２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液をｐＨを約５．５乃至約６．２に維持す
るために滴加するのと同時に酸化剤の溶液も簡加する。 全ての酸化剤を添加したら、反応液を例えはテンプン／
ＫＩ紙などで試験して過剰の酸化剤が存在するかどうか
を調べる。過剰の過化剤があれは、反応液に重亜硫酸す
ｌ−ＩＪウムなどの還元剤を加えることにより分解する
。 スルホン生成物は酢酸エチルなどの水非混和性有機溶媒
を添加しｐＨを約２．０に調整することにより反応液か
ら回収する。この反応液は、例えは塩酸などの鉱酸で酸
化し得る。スルホン生成物は有機溶媒中に抽出し、分取
、洗浄、乾燥して蒸発すると得られる。または、本発明
方法で得られる数種のスルホン生成物と共に、有機相を
洗浄、乾燥したのち少量まで濃縮し、濃縮物をジエチル
エーテルまたは塩化メチレンなどの溶媒で希釈して、結
晶性スルホン化合物を沈澱させる。 以下に、本発明方法で提供するセファロスポリン・スル
ホン化合物を例示する。 ７−ホルムアミドセファロスポラン酸・１．１−ジオキ
シド、 ７−アセトアミドセファロスポラン酸・１，１−ジオキ
シド、 ７−アジポアミトセフアロスポランｅ−ｘ、■−ジオキ
ンド、 ７−アシポアミトテスアセチルセフアロスポラン酸・１
．１−ジオキシド、 ７−（α〜フタルイミドアシポアミド９セファロスポラ
ン酸・１．１−７オキント、 ７〜フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸・１，１
−ジオキシド ７−フェノキンアセトアミドセファロスポラン酸く、１
−ジオキシド、 ７−（２−チェニル）アセトアミドセファロスポラン峻
弓、１−ジオキシド、 ７−チトラゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸・１
，１−ジオキシド、 ７−ベンズアミドセフアロスポラン酸・１．１−ジオキ
シド、 ７−（４−メチルベンズアミド）セファロスポラン酸・
１，１−ジオキシド、 ７−Ｄ−（α−【−フチルオキシヵルポアミト）フェニ
ルアセトアミドセファロスポラン酸・１゜１−ジオキシ
ド、 ７−Ｄ−マンテルアミドセファロスポラン酸・】、１−
ジオキシド、 ７−Ｄ−マロンアミドセファロスポラン酸弓。 ｌ−ジオキシド、 ７−ニトキシカルホニルアミノセフアロスポラン酸・１
．１−ジオキシド、 ７−【−フチルオキシヵルポニルアミノセファロスポラ
ン酸・１，１−ジオキシド、 ７−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノデスアセチルセ
ファロスポラン酸・１，１−ジオキシド、７−シクロペ
ンチルオキシヵルボニルアミノセファロスボラン酸・１
，１−ジオキシド、７−アクマンチルオキジカルホニル
アミノセフアロスボラン酸・１，１−ジオキシド、７−
ペンジルオキジカルボアミドセフアロスポラン酸・１，
１−ジオキシド、 ７−（４−クロロベンジルオキシカルボアミド）セファ
ロスポラン酸・１，１−ジオキシドおよび７−シフエニ
ルメトキシカルポアミトセフアロスポラノ酸・１，１−
ジオキシド。 １″ｌ］述したように本発明方法を実施するに際して、
式１においてに１かヒドロキシである化合物の場合、特
に、スルポン生成物を含有する反応液が酸化される間に
、対応するラクトン、即ち、ヒドロキシメチル基と４位
のカルホキシ基との分子内エステル型か生成し得る。従
って、得られたスルホンはてきるたけ早急に分触するの
か望ましい。または、酸化された反応液をジフェニルジ
アゾメタンなどのエステル化剤を含有する酢酸エチルな
どの水非混和性有様溶媒で抽出し得る。遊離のカルボン
酸スルポンはこのようにして対応するエステルに転換さ
れ、これによりラクトンの生成を防ぐ。ラクトンの生成
は塩の形でスルポン化合物を単離することによっても回
避できる。 本方法をセファロスポリン化合物で実施する際の好まし
いｐＨは約５０乃至約６５である。 本方法の更に別の例として、６β−フェノキシアセトア
ミドペニシラン酸カリウムを水に溶解して水浴温度まで
冷却する。少なくとも３モル過剰量を含有しｐＰ１５．
５に調整した過硫酸水素カリウムの溶液を攪拌下にペニ
シリンの塩の冷溶液に滴加する。酸化反応液のｐＨを、
重炭酸ナトリウムの水溶液を周Ｊυ］的に添加すること
により約４０乃至約５．０に維持する。全ての剤化剤を
添加したのち、反応液を室温で攪拌して、完全なスルホ
ン形成か確実に起こるようにする。過剰の過硫酸塩は重
炭酸ナトリウムなとの還元剤を添加することにより分解
スる。ペニシリン・スルホン生成物は２つの方法のいづ
れかにより分離する。１つは、反応液を塩酸などの酸で
ＰＩ（２乃至２５まで酸性にする方法であり、ペニシリ
ン・スルホン化合物の中には特に反応液の　Ｊ−ｉを低
く維持した場合酸性の水性反応液から直接遊離酸として
沈澱するものもある。 または、改姓にする前に反応液をペニシリン・スルホン
化合物か溶解し得る水非混和性有機溶媒を積層する。こ
の混合液をおよそ２０乃至２５のｐＨまて１俊性（こし
、スルホン遊離酸を有機溶媒中に抽出する。抽出液を分
取、洗浄、乾燥し、蒸発させて生成物を得る。 ペニシリンまたはそのスルホキッドを酸化する際のｐＴ
−Ｉは約４０乃至約５５に制御するのか好ましい。 以下に、本発明方法で提供するペニシリン・スルホン化
合物を例示する。 ６−ホルムアミドペニシラン酸・１，１−ジオキシド、 ６−アセ［−アミドペニシラン酸・１，１−ジオキシド
、 ローアシボアミドペニシラン酸・］、］１−ジオキンド
ペニシリンＮ・スルポン）、 ６−フェニルアセトアミドペニシラン酸・１．１−ジオ
キシド（ペニシリンＧ・スルホン）、６−フニノキシア
セトアミドペニシラン酸・１゜１ジオキシド（ペニシリ
ンＶ・スルホン）、６−（４−メチルベンスアミト）ペ
ニシラン酸・１，１−ジオキシド、 ６−ペンスアミトペニンラン酸・１，１−ジオキシド、 ６−Ｄ−フェニルクリシルアミノペニシラン酸・１，１
−ジオキシド（アンピシリン・スルホン）６−１）−マ
ロンアミドペニシラン酸・１，１−ジオキシド（カルへ
ナシリン・スルホン）、６−Ｄ−マンテルアミドペニシ
ラン酸・１，１−ジオキシド、 ５−１）−Ｃ２−カルボキシ−２−（２−チェニル）ア
セトアミド〕ペニシラン酸・１，１−ジオキシド、 ６−ｔ−フナルオキンカルホアミドペニシラン酸・１，
１−ジオキシド、 ６−ニトキシカルポアミドペニシラン酸・１，１−ジオ
キシド、 ６−アクマンナルオキジカルボアミドペニシラン駿・Ｊ
、１−ジオキシド、 ６−シクロベンチルオキジカルポアミトペニシラン酸・
］、１−７オキシド、 ６−ベンンルオキシカルホアミドペニシラン酸、１３１
−ジオキシドおよび ６−シフエニルメ［・キシカルボアミドペニシラン酸・
Ｉ、１−ジオキシド。 本発明方法で提供するセファロスポリン・スルホン化合
物は、１−オキサ−β−ラクタム抗生物質を製造する方
法における有用な出発物質である。 これらのスルホン生成物の］−オキサ抗生物質へノｉ’
ｘ　侯は、７β−アシルアミノセファロスポリン・スル
ホンの対応する７α−アシルアミノスルポンへのエピマ
ー化、式ｌてＲ１かアセトキンである化合物の７α−ア
シルアミノ−３−ヒドロキシメチルスルポンへの脱アセ
チル化、３−ヒドロキシメチルスルホンエピマーの３ａ
−アシルアミ／アセチジン−２−オン−４−スルフィン
酸への電気分解ならびにアセチジノンスルフィン酸の３
−メチル−１−オキサ−β−ラクタムおよびその異性体
である３−エキソメチレン−１−オキサ化合物への閉環
を包含する多段階工程である。 以下に、本発明方法で得られるセファロスポリン・スル
ホンを用いた反応工程を次の反応図（こより例示する。 （以下余白） ＯＯＭ （Ｒ２はカルボキン保護基を表わす） 乙　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　乙（以下余白） スルホン遊離酸の７α−アシルアミノスルホンへのエピ
マー化は、次の様な水性謀体中で実施するのが好ましい
。スルホン遊離酸を水中にスラリー化し、少なくとも等
モル量の酢酸ナトリウムを含む水溶液で処理する。その
のち、ピペラジンの水溶１便を滴加して溶液のｐＨを約
９．５乃至約１０に調整する。ｐｆ（を調整したら、エ
ピマー化反応液を約１５分間攪拌し、エピマーを次のよ
うにして回収する。エステル、例えは、酢酸エチルなど
の非水浴性有機溶媒をエピマー溶液に加え、ｐＨ約２．
０まで酸性にして、エピマー、７α−アシルアミノスル
ホンの遊離酸を頁機溶媒で抽出する。 エピマー化されたスルホンをアセチルエステラーゼで脱
アシル化してエピマー化された３−ヒドロキシメチルセ
ファロスポリン・スルホンを得る。 この脱アセナル化は、変性したシリカゲルで固定化しｆ
こエステル化剤で実施するのが好ましい。 アセチルエステラーゼの固定化は次のようにしテ行つ。 ７０〜３２０メツシユで粒子径が６２〜１００ｍμであ
るシリカゲルを、１０％硝酸水溶液にシリカをスラリー
化して約８０℃で３時間加熱することにより裂き、冷却
したのち、シリカを水で完全に洗浄する。この清浄ナシ
リカゲルを１０％３−アミノプロピルトリエトキシシラ
ンにスラリー化し、真空脱気する。このスラリーのｐＨ
を希塩酸で約３から約４に調整し、周期的に攪拌しなが
ら約３時間８０℃で加熱する。得られる変性シリカを濾
過して水で洗浄し、１０５’Ｃで約１６時間乾燥する。 これを、ｐＨ７１Ｊン酸緩衝欣（５〜１０倍量／シリカ
重量）で処理した３％グルタルアルデヒド水溶液でスラ
リー化し、周期的に３時間攪拌し、水およびｐＨ７クエ
ン酸緩衝液で洗浄する。 この変性シリカゲルはカラムまｆこは他の適当な容器内
に充填することができ、アセチルエステラーゼ中性水溶
液を樹脂に加えて約２０時間相互作用させる。シリカ／
酵素をガラスのカラムに移し、ｐＨ７のクエン酸緩衝液
で洗浄する。 式１（ｋｌはアセトキシ）で表わされるセファロスポリ
ン・スルホンを０．２　Ｍクエン酸ナトリウム水溶液に
溶解し、溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウムて７に調整
する。得られる溶液をカラム中の固定化酵素に通じ、流
出欣を採取する。ここに酢酸エチルを加えて０℃まで冷
却する。この有機冷水溶液のｐＨを塩酸で約２．５に調
整し、酢酸エチル層を分取し、酸性の水相を酢酸エチル
で更に抽出する。全ての抽出物を合し、酸性の食塩水で
洗浄して乾燥する。３−ヒドロキシメチルセファロスポ
リン・スルホンは蒸発させて酢酸エチルから回収する。 または、この段階でエピマー化されたデスアセチルセフ
ァロスポリン・スルホンをエステル化し得る。例えは、
洗浄し乾燥しｆこ流出液の酢酸エナル抽出物を減圧下に
濃縮し、例えはシフェニルンアソメタンなとのエステル
化剤で処理すると、例えはジフェニルメチルエステルな
どの所望のエステルか生成する。 得られるエステル化された７α−アシルアミノ−３−ヒ
ドロキシメチルセファロスポリン・スルホンを、陰憾か
水銀池、陽極が白金、橋が陽性樹脂である電解槽の陰極
において還元する。電解質素 としては、例えば、過へ酸ナトリウム、塩化リチウムま
たは酢酸ナトリウムなどが適当である。陽極液としては
、ｐＨ２，７のリン酸緩衝液が好ましい。 還元は、約−１０℃乃至約１０℃の温度で、還元電位的
−１，９■乃至約１．９ｖにて実施するのか好マシい。 ３−ヒドロキシメチルスルホンエステルを酢酸などのプ
ロトン源を含有するメチルアルコールに溶解し、酢酸ナ
トリウムなどの電解質塩を電解質濃度が０．ＩＮになる
まで溶液に茄える。 この溶液を電解槽の陰珍区画に那えて、酸素を除去する
ｆこめにアルゴンで置換する。電気分解は、電位または
電流のどちらかを一定にして行う。電気分解の進行度は
、適量の還元反応液を分析的）ｉＰＬＣに掛けることに
より追跡し７得る。 上記の工程は、同時係属出願であるアメリカ合衆国特許
局４４２，０７７　　、４４２，０７６　および　４４
２゜０７５　に、より詳細に記載されている。 電気分解に続いて、還元生成物混液を冷所にて水非混和
性有機溶媒（酢酸エチルが好ましい）で抽出する。得ら
れる３−エピアゼチジン−２−オン＝−４−スルフィン
酸（前述の式５）は）（ＰＬＣて精製し得る。 このアセチジノンスルフィン酸（式５）を閉環して、上
記の反応図の式６で表わされる３−エキソメチレン−１
−オキサ−β−ラクタム化合物およびその対応する３−
メチル体の異性体混合物にする。閉環は同時係属出願届
、４４２，０８０　に記載されている方法に従って行う
。そこに記載された方法に従って、アセチジノンスルフ
ィン酸を約−２５℃乃至約０℃の温度で二酸化イオンな
どの二極性非プロトン性溶媒中にて、好ましくは第二銅
イオンの存在下で、約１乃至約２５モル当量の四酢酸鉛
と反応させる。本反応は、モルの規模で、即ち、１時間
またはそれ以内で急速に進行する。得られる反応生成物
混液を酢酸エチルなとの水非混和性有機溶媒で希釈し、
混液を食塩水およびｐＨ７１Ｊン酸緩衝液で洗浄する。 生成物を含有する葡機溶媒を分取し、更に洗浄して乾燥
し、溶媒を蒸発させると生成物の異性体混液を得る。こ
れは逆相Ｃ１８シリカゲルｉ−（Ｐ　Ｌ　Ｃて分離でき
る。 上述しγこように本発明のセファロスポリン・スルホン
で得られる１−オキサ−β−ラククム閉環生成物（式６
）自体は、既知の１−オキサ−β−ラクタム抗生物質の
有用な合成中間体である。例えは、エステル型の７α−
アシルアミノ−３−メチルまたは３−エキソメチレンカ
ルボン酸の７位をメトキシル化して７−エビ側鎖を天然
のまたは７β−配位に転換し得る。メトキシル化はナリ
サダ等によるアメリカ合衆国特許Ａｉ、　４，１３８，
４８６に記載された方法に従って実施する。メトキシル
化生成物は７β−アシルアミノ−７α−メトキシ置換−
１−オキサ−β−ラクタムエステルである。上述の如く
メトキシル化して得られる７αがメトキシル化された３
−エキソメチレン−１−オキサ−β−ラクタム化合物は
、３−アルコキシおよび３−ハロ置換化合物の合成中間
体として有用である。 例えは、７β−アシルアミノ−７α−メトキシ−３−エ
キソメチレンエステルをオゾンと反応させると３−ヒド
ロキシエステルか生成し、これをジアゾメタンと反応さ
せると対応する３−メトキシ化合物が生成する。まン′
こは、３−ヒドロキシ化合物を三塩化リンおよびジメチ
ルホルムアミドと反応させると３−クロロエステルか生
成し得る。３位での上述の反応に紐いて、７位側鎖を既
知のＮ−脱アシル化方法により除去し、得られる７−ア
ミン−３−置換−１−オキサ−β−ラクタム基本骨格化
合物を過当なカルボン酸の誘導体で再アシル化してエス
テル型の所望の化合物を得ることがてきる。アンル化に
続いて、アミノまｆこはカルボキシ保護基を除去して遊
離酸の形で所望の抗菌化合物を得ることかてきる。Ｎ−
説アシル化は、２つの既知方法のいづれかにより達成し
得る。例えは、式１において１（かアルコキシまたは置
換アルコキン基の場合の７位側鎖は、アルコキンカルホ
アミト基（例えは、エトキシ力ルポアミト）または置換
アルコ千シカルホアミド基（例えは、ペンシルオキシカ
ルホアミド）である。この閉環化合物をトリフルオロ酢
酸で処理すると、アルコキシカルホニルまｆこは置換ア
ルコキシカルボニル側鎖が除去され、７−アミン脱アシ
ル化生成物を得る。 ベンジルオキシカルボニルおよび置換ベンジルオキシカ
ルボニルなどの側鎖は、５％ＰｃＬ／Ｃでの接゛触還元
（こよっても除去できる。または、閉環化合物の側鎖が
アシルアミノ基（例えば、フェニルアセチルアミン）で
ある場合は、閉環化合物をジまたはトリクロロエタンな
どの不活性なハロケン化炭化水素溶媒中で五塩化リンと
反応させて７位かアミド基であるイミノ塩化物を得る。 このイミノ塩化物を低級アルコールまたはベンジルアル
コールで処理することによりイミノエーテルに変換し、
加水分解して７−アミノ−３−置換−１−オキンーβ−
ラクタム基本骨格化合物を得る。 本発明方法で提供するセファロスポリン・スルポンは、
抗菌性を有する７β−Ｃ２−（２−アミノチアソール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セファ
ロスポラン酸・１．１−ジオキシドの製造にも有用であ
る。［β−ラクタム抗生物質化学の最近の進歩Ｊ　Ｗ、
Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ、　５ｐｅｃｉａｌＰ　ｕｂｌ
　１ｃａＬ　Ｊｏｎ　Ａ、　３８　、　Ｇ　、Ｉ　、Ｇ
ｒ’ｅｇＯｒｙ、　Ｅｄ、、Ｔｈｅ　ＲｏｙａｌＳｏｃ
、ｏｆ　Ｃｈｅｍ、、　Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ　Ｉ−（
ｏｕｓｅ、　Ｌｏｎｄｏｎ、　１９８０゜Ｃｈａｐｔｅ
ｒ　４゜エステル型の７−アミノセファロスポラン酸・
１，１−ジオキシドを前述の八−説アシル化方法により
得て、１−（２−アミンチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸の活性誘導体て再ひアンル化し、脱
エステル化すると上記抗生物質を得る。 本発明方法で提供するペニシリン−スルホンは池のペニ
シリン・スルホンと同様に、微生物か産生ずるβ−ラク
タマーセ酵素を阻害するのに多少なりとも有用である。 まノこ、それ自体、β−ラクタム系抗生物質の酵素的分
解を妨けることにより試料中に存在するそのβ〜ラクタ
ム系系中生物質者否決定する測定糸で用い得る。上記の
ペニシリン・スルホンは、治療中にβ−ラクタム系抗生
物質か分解するのを妨けるのて該抗生物質の添加物とし
ても用いてもよい。 下記に実施例を示して、本発明方法を更に詳述する。 実施例１ ７β−（４−メチルベンズアミド）セファロスポラン酸
・１．１−ジオキシド ７β−（４−メチルベンズアミド）セファロスポラン酸
１５６ｇを水４００ｄ中にスラリー化し、ここに５％重
炭酸ナトリウム６６０　ｍｌおよびアンチ−７オームＡ
　（Ａｎｔｉ　ＦｏａｍＡ）　１　ｍｌを加えて、得ら
れる溶液の最終ｐＨを５．９にした。 過硫酸水素カリウム（ｐＨ２，ｏ　）　５９２　ｇを水
２．２ｅに溶解し、４Ｎ水酸化カリウム３２４ｙ＋Ｊで
処理して酸化剤溶液のｐＨを４９に調整した。 この酸化剤溶液を室温で上記のセファロスポリン溶液に
加え、その際、反応液のｐｉ（が５．２乃至５９に保持
されるように時々５％重炭酸ナトリウムを加えた。酸化
剤溶液の添加には約４５分間を要したが、その間に反応
液の温度は３２℃まで上昇した。 この反応７便を２時間攪拌したのち、その少量を薄層ク
ロマトグラフィーに掛けると反応液中には生成物だけが
存在することを示した。過剰の過硫酸水素カリウムは、
重炭酸すｌ−ＩＪウムの添加により分解した。反応液の
ＰＨは１．８になり、スルホン生成物は溶液からガム状
となって出現し始めた。 これを＝１エチル３ｇで抽出し、抽出物を水で洗浄して
硫酸マグネシウムで乾燥し、ｐ過して回転式蒸発器で濃
縮した。粗生成物の残渣を酢酸エチル２００　ｍｌを倉
荷する塩化メチレン３００　ｍｅ中ｉコ溶解した。その
溶液から目的物質である７β−（４−メチルベンズアミ
ド）セファロスポラン酸・１．１−ジオキシドが梢晶化
して第−晶として８３．３ｇ（収率：４９．３％）を得
た。 実力面倒２ 」−記の酸化を、同じ出発物質３１３．！Ｍを用いｐＨ
５，５乃至５９に保持して大規模で繰り返すと、第−晶
スルポン２０６．４９および第二晶スルポン３４．９９
（合計収量２４１．３！７、収率７６９％）を得た。 実施例３ ７β−フェニルアセトアミドセファロスポラン酸・１，
１−ジオキシド ７β−フェニルアセトアミドセファロスポランｅ８．１
２８９を水３０　ｙｎｌ　ｌｊ　％　濁Ｌ、ｐＨヲ５．
５　乃至６２にＪム］整するに充分な量の２Ｎ水酸化ナ
トリウムで処理して溶液を得た。このセファロスポリン
溶液ｌこ、過硫酸水素カリウム２９６ｇを水１１０ｍ１
に溶かした溶液を滴加し、それと同時に、混液のｐＨを
５．５乃至６．２に保持するために２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを滴加した。ｉｌＢ加には４５分間を要した。混液を
添加後１時間攪拌したのち、重亜硫酸ナトリウム（固体
）を過剰の酸化剤を分解するために添加した。酢酸エチ
ル（５０ｍ＋’）を加え、ｐＨを濃塩酸で約２．０に調
整した。酢酸エチル抽出物を分取し、新鮮な酢酸エチル
Ｓｏｍｅづつで更に２回混液を抽出した。抽出物を合し
て水で洗浄し、硫酸マグネシウムて乾燥して濾過し、容
量が約５０ｍ１になるまで蒸発ａ縮した。ａ絹物を等量
のジエチルエーテルで希釈して、冷凍器内に放置すると
生成物が結晶化した。それをｐ過して第−晶２．４１４
ｇおよび第二晶０．９２５ｇを得た。合計すると、スル
ポン生成物収量は３９．５％であった。 実施例４ ７β−フェノキシアセトアミドセファロスポラン酸・１
，１−ジオキシド ７β−フェノキシアセトアミドセファロスポラン酸７８
．２！７（０，１８３モル）を水２５０ｍｇに懸濁して
、５％重炭酸す）　ＩＪウムでｐＦＩが５．９になるま
で処理して１ｇ散を得た。過硫酸水素カリウム３００９
を水（４Ｎ　Ｋ　０１−１で４２に調整）１．２１に溶
解して上記のセファロスポリン溶液番こ滴加し、同時に
重炭酸すｌ−１）ラムの５％溶液をｐＨを５．２乃至５
９に保持するために滴加した。酸加剤の添加は４５分間
で完了した。そののち、反応液を室温で３５分間攪拌し
、酢酸エチル５０ｍ１を加え、濃塩酸で混液のｐｉ−１
を１．８に調整した。酢酸エチル抽出物を分取して水で
洗浄し、硫酸マク不シウムで乾燥して濾過し、容量か約
２５ＣＪｒｒｒｌになるまで蒸発ａ縮した。濃縮物を等
量のジエチルエーテルで希釈し、冷凍器内に放置した。 目的のスルホン生成物は冷溶液から結晶化し、第−晶と
して７４１ｇを得た。母液を蒸発させて更にスルホン生
成物３５ｇを非結晶性泡状物質として得た。 実施例５ ７β−ベンジルオキシカルボアミドセファロスポラン酸
・１，１−ジオキシド ７β−ベンジルオキシカルボアミドセファロスポラン酸
４０．６４！９（０，１Ｍ）を水１５０ｍ１に懸濁し、
ｐＨをおよそ５．５〜６．２に調整するために２Ｎ水酸
化ナトリウム約５５ｍｇで処理した。このｐＨにおいて
、セファロスポラン酸は溶解した。この溶液を過硫酸水
素カリウム１４８ｇを水５５０ｍ１に溶かした溶液を滴
加して処理した。それと同時に、酸化反応液のｐＨをお
よそ５５〜６，２に保持するために２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを滴加した。添加終了後、反応液を１時間攪拌した。 この反応液は過剰の酸化体に関して陽性（Ｋｌ−テンプ
ン紙）であったので、過剰分を分解するために重亜硫酸
ナトリウム約１．５９７．ｊ加えた。 酢酸エチル（約２００　ｍｌ　）を混液に加え、濃塩酸
でｐＨを２０に調整した。酢酸エチル抽出物を分取し、
酸性混液を更に２回酢酸エチルで抽出した。 抽出物を合して水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過し、蒸発乾固した。スルホン生成物の残渣を塩化
メチレンおよびジエチルエーテルの１°１　（ｖ：　Ｖ
　）　混合液５０ｍ１に溶解し、溶液を冷凍器内で２４
時間冷却した。生成物が結晶化しない場合は、溶液を蒸
発乾固して、スルポン生成物の残渣を酢酸エチルおよび
ジエチルエーテルの１　：２（ｖ：ｖ）混合液に溶解し
た。この浴液を結晶化が起こるまで数日間冷凍滞日に放
置して白色結晶性スルホン生成物６．３３６９を得た。 実施例６ ７β−Ｃ４−Ｃ２，４−ジクロロベンズアミド）−４−
カルホキシハレルアミド〕セファロスポラン酸二ナトリ
ウム・１，１−７オキシト７β−Ｃ４−（２，４−ンク
ロロヘンスアミド）−４−カルボキンバレルアミド〕セ
ファロスポラン酸・ニナトリウム塩１００ｇ（０，１６
モル）を水４００ｍ１に溶解して、ここに過硫酸水素カ
リウム（２ＫＨ５Ｏ５，ＫＨＳＯ３，に２ＳＯ４）１　
ｇ　４　ｇを水８０（）ｍｌに溶かした浴液を攪拌下に
滴加した。過硫酸塩浴液のｐｋ−１を添加の前に５Ｎ水
酸化ナトリウムで２．４に調整した。過硫酸塩溶液の添
加と共に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を滴加すること
により反応液のｐＨＧ約５．７に保持した。スルポン生
成物の形成は２８％アセトニトリル−０，５％酢酸−水
を用いた逆相Ｃ１８シリカＨＰＬＣで追跡した。 反応終了後（１時間５０分）、重亜硫酸ナトリウム１６
．６ｇを反応液に添加して過剰の酸化剤を還元した。反
応液（全量約１８００ｍｌ）ｉこ酢酸エチル１４００ｍ
１７！：積層して、氷−アルコール浴中で約８℃まで冷
却した。冷混液のｐＨを１２Ｎスルポン酸て１５に調整
した。攪拌後、酢酸エチル層を分取し、酸性の水相を酢
酸エチル１１つつで２回抽出した。抽出物を合し、硫酸
マグネシウムで乾燥して濾過し、新鮮な酢酸エチルで容
量が約３３００ｍｌになるまで希釈した。スルポン生成
物の酢酸エチル溶液に、２−エチルへキサン酸ナトリウ
ム５２９を酢酸エチル３５０ｍ１に溶かした溶液を加え
た。目的の生成物は非常に微細な沈澱物となり、これは
濾過の際（こ詰まった。−晩装置すると生成物は都合よ
く濾過され、スルホン化合物１０５ゾを得た。 実施例７ ７β−Ｅ−フチルオキシ力ルポアミドセファロスボラン
酸・１．１−ジオキシド ７β−【−フナルオキシカルホアミドセファロスボラン
酸のｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで６，０に調整し、ナ
トリウム塩の溶液を形成する。この溶液に、過剰の過硫
酸水素カリウムを含有する水溶液を７菌加する。酸化剤
を添加する間、ＩＮ水酸化ナトリウムを滴加して反応液
のｐｒ−ｉ％約６．０乃至約６．２に保持する。逆値酸
塩溶液全量を加えたのち、過剰の酸化剤を還元するため
ζこ１亜硫酸ナトリウムを加える。この混液に酢酸エチ
ルを積層し、攪拌下にＩＮ塩酸てＰ１１２まで酸性にす
る。酢酸エチル層を分取して水て洗第し、乾燥し、蒸発
させて目的のスルポン生成物を得る。 実施例８ ６β−フェノキシアセトアミドペニシラン酸・１．１−
ジオキシド 混合塩２Ｋｆ−）ｓＯ５・ＫＨＳＯ３，に２Ｓｏ４１３
９．０９を水５００　ｍ、４に）′静濁し、温めて溶液
とし、これを水浴中ておよそ０〜５°Ｃまで冷却した。 冷溶液のｐＨを２Ｎ水酸化す）　ＩＪウムて５６に調整
し、６β−フェノキシアセトアミドペニシラン酸カリウ
ム３９．０ｇを水２００ｍ１に溶かした溶液を滴加した
。 ペニシリン塩７容液を添加する間、周期的に重炭酸すｌ
−ＩＪウムの５％水溶液を加えて反応液のｐＨを４０〜
５．０に保持した。ペニシリン塩浴液の添加は３０分で
完了した。添加中、反応液は水浴中で低温に維持した。 添加終了後、反応液をおよそ４０〜４５℃まで加温し、
その温度にてｐＨ４〜５て３５時間攪拌した。反応液か
デンプン−ヨウ素紙で陰性の試験結果となるまで重亜硫
酸ナトリウムを反応液に加えた。重亜硫酸塩を添加する
につれて７谷液のｐｆ−（は２．６まで低下し、ペニシ
リン・スルホン生成物は白色結晶として沈澱し始めた。 ｐＨを濃塩酸で２．０まで低下させて、結晶化を完了さ
せるために水浴温度で一晩撹拌した。生成物を濾過し、
５０℃で風乾して６β−フェノキシアセトアミドペニシ
ラン酸２５０ｇを白色結晶として得た（融点：約１０１
〜約１０４℃）。マス・スペクトルＭ／ｅ３８２゜ Ｐ液から生成物の第二晶３５　Ｑ　ｍＱが沈澱した。 特許出願人　　　イーライ・リリー・アンド・カンパニ
ーＣＩ’ＬＬ　　　゛Ｓ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされる化合物をおよそｐＨ４乃至６５て水性媒体
   中にて過硫酸水素カリウムと混合して下記式で表わされ
   る化合物を得ることを特徴とするセファロスポリン・ス
   ルホン化合物の製法。 アセチルまたはヒドロキシを表わす）、ｎはＯまたは１
   、 ｋは水素、ｃ、−ｃ４アルキル、０ＣＨ（ＣＩＪ２）３
   −１Ｒ’ 保護されたアミン基を表わす）、 式　Ｒ’／−ＣＨ−で表わされる基 （ｋ″ハチエニルフリル、テトラゾリル、フエ換された
   フェニル基（ａおよびａ′はそれぞれ水素、Ｃ１−６４
   アルキル、ハロゲン、保護されたアミノ、保護されたア
   ミノメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルバモ
   イル、Ｃ１−０４アルコキシまたはヒドロキシを表わす
   ）ｑは水素、保護されたアミン、ヒドロキシまたはカル
   ボキシを表わす）、 換されたフェニル基（ａおよび３′は前記と同意される
   基（ａおよびａ′は前記と同意義である）、アルコキシ
   まｆこは式　Ｒ’／’−０−て表わされる置換されたア
   ルコキシ基（Ｒ″′はＣ１−０５アルギル、Ｃ３−Ｃ６
   ンクロアルキル、アクマンチ／ｌｚ、ヘンシルあるいは
   Ｃ，−Ｃ４アルキノベＣ１−０４アルコキソモＬ、　＜
   　（ｉハロゲンで置換され７こへ／シル、ジフェニルメ
   チルあるいはＣ１−０４アルキル、Ｃ１−６４アルコキ
   シもしくはハロゲンで置換されたジフェニルメチルを表
   わす）、 Ｍはアルカリ金属カチオン、 １〜・１′は水素またはアルカリ金属カチオンをそれぞ
   れ表わ１゜〕 ｆ２）　　Ｙが＝Ｌ　　　である特許請求の範囲（１）
   ＣＨ，Ｒ。 記載の方法。 （，３＋　　ｉｔが　Ｒ″′−０−である特許請求の範
   囲（２）記載の方法。 （４）に′１７カヘンシル、Ｒ１がアセ［・キシ、ｎか
   ０である特許請求の範囲（１，）　、　（２）または（
   ３）記載の方法。 ル基である特許請求の範囲（１）または（２）記載の方
   法。 （６）Ｒが４−メチルフェニル、Ｒ１かアセトキシ、ｎ
   がＯである特許請求の範囲（１）または（２）記載の方
   法。 （７）　　ｐＨがおよそ５０乃至６０である特許請求の
   範囲（１）　、　（２）　、　（３１、（４〕、（５）
   または（６）記載の方法。 （８）ｋかに−ＣＨ−である特許請求の範囲（１）また
   は（２）記載の方法。 Ｒ１かアセトキシである特許請求の範囲（８）記載の方
   法。 ｕＯ）　　７β−フェニルアセトアミドセファロスポラ
   ン酸す［・リウム塩を約５．５乃至約６．５のＰ■］で
   過硫酸水素カリウムと反応させる特許請求の範囲（８）
   記載の方法。