JPS59108788A - オキサゾリノアゼチジノン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 近年、構造的に多種多様のβ−ラクタム系抗生物質の合
成研究がますます盛んになっている。その研究努力は一
王に天然産のペニシリンやセファロスポリンとは違う新
しい二環性β−ラクタム抗生物質の製造に集中している
。その相違はｃ−６位またはｃ−７位側鎖の構造、ある
いはセファロスポリンの場合にはＣ−３位置換基の構造
の相違のみならす一環構成へテロ原子（即ち一硫黄原子
の代りに酸素−窒素、または炭素原子を置き換える）ま
でに及んでいる。そのような新しいβ−ラクタム系抗生
物質研究の一環として、研究者は単環性および二環性β
−ラクタム中間体を種々合成してきた。

本発明は−β−ラクタム抗生物質の合成中間体として有
用なβ−ラクタム系二環性化合物の製造法を提供する。

より詳しくは、本発明の目的は、式 で表わされるスルフィン酸類を酸化剤と反応せしめるこ
とを特徴とする式 ％式％ で表わされる化合物の製造法を提供することにある。

但し、式中 Ｙは水素またはヒドロキシ； Ｍは水素−リチウム−カリウム−ナトリウム−アンモニ
ウム、または置換アンモニウム・Ｒ１は水素−リチウム
、カリウム−ナトリウム、アンモニウム−置換アンモニ
ウム、またはカルボン酸保護基： には （ａ）Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、ハ
ｌｌメチル、４−カルボ千ジブチルー３−ホルミルプロ
ピル−４−保護力ルボ千ジブチル〜または４−保護アミ
ノ−４−保護力ルポキシブチル；（ｂ）　基Ｒ２，但し
技、は１，４−シクロへキサジェニル−フェニル、マタ
はその環上にクロロ、ブロモ−ヒドロ千シー１呆護ヒド
ロ牛シ、トリフルオロメチル、Ｃ，−Ｃ４アル千ルーｃ
、−ｃ４アルコキシ、カルボキシ、カルボ千ンメチル、
ヒドロ千ジメチルーアミノメチル、および保護アミノメ
チルから成る群より選ばれるｌもしくは２ケの基が置換
しているフェニル。

（Ｃ）式： ％式％ （但し、式中Ｒ２は前記と同意義−ｍは０または１をそ
れぞれ表わす）で表わされる基。

（ｄ）式二 Ｒ−ＣＨ，− （但し、式中に３は前記Ｒ２と同意義であるか、２−チ
ェニル、または３−チェニル、Ｗはヒドロキシ−保護ヒ
ドロキシ、カルボキシ−保護カルホ千シーアミノ、また
は保護アミノ）で表わされる基；または （ｅ）式： ％式％ （但Ｌ　−式中Ｒ４ハ２−チェニル−３−チェニル−２
−フリル−３−フリル−２−チアソリルー５−テトラゾ
リル、または１−テトラゾリル）で表わされる基； をそれぞれ表わす。

上述のように一本発明はβ−ラクタム抗生物質合成中間
体として有用なオキサゾリフアセチジノン類の製造法を
提供することを目的とする。

本明細書で用いる基ｉｔ　−ｃ　−ＮＨ−は、本発明方
法の原料物質として用いるアセチジノン・スルフィン酸
のアミド官能基を意味する。

本明細書において、基にで規定される”Ｃ，−Ｃ７アル
千ル”は、例えは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル−イソブチル、ペンチル−ｎ−へ千シルーｎ−
ヘプチル、シクロヘキシルなどの脂肪族炭化水素鎖を意
味する。“Ｃ３−Ｃ７アルケニル”とは、不飽和炭化水
素鎖−例えば−アリル、ブテニル−ペンテニル−へ千セ
ニル、ヘプテニルなどを意味する。゛ハロメチル”とは
、例えば−クロロメチルーブロモメチルなどを意味する
。

基技の中、”置換フェニル”　とは次の基を意味する。

七ノーもしくはジー置換ハロフェニル、例えば、４−ク
ロロフェニル−２，６−シグロロフエニルー２．５−ジ
グロロフェニル−３，４−’；クロロフェニル＋３−ク
ロロフェニル−３−ブロモフェニル＝４−ブロモフェニ
ル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、２−フルオロフ
ェニルなト；モノ＝ｔしくはジヒドロキシフェニル、例
えは−４−ヒドロキシフェニル−３−ヒドロキシフェニ
ル−２，４−ジヒドロキシフェニルなど゛；モノー’ｂ
＋、＜はジー保護ヒドロキシフェニル−例えは−４＝保
護ヒドロキシフェニル−３−保護ヒドロキシフェニル、
２，４−ジー保護ヒドロキシフェニルなト；モノ−もし
くはジー置換低級アルキルフェニル−例エバ、４−メチ
ルフェニル−２，４−ジ′メチルフェニル、２−メチル
フェニル−４−イソプロピルフェニル−４−エチルフェ
ニル＝３−ｎ−７”ロピルフェニルなど；モノ−もしく
はジー置換低級アルコキシフェニル、例えば−２，６−
シメトキシフエニル＋４−メトキシフェニル−３−エト
キシフェニル、４−インプロポキシフェニル、４−【−
フートキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル、七ノーもしくはジー置換トＩＪ　７　ルオＯメチ
ルフェニル−例えは−４−トリフルオロメチルフエニノ
ｂ−３，４−ジー（トリフルオロメチル〕フェニルなど
：モノーもしくはジー置換カルボキシフェニル、例工は
、４−カルボキシフェニル、２−カルボキシフェニル、
３−カルボキシフェニル、２，４−ジカルボキシフェニ
ル ２ケのカルホキジメチルが置換したフェニル環、例えは
、２−カルボキシメチルフェニル、３−カルボキシメチ
ルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、２．３−
ジカルボキシメチルフェニルなど・ヒドロキシメチルが
１ケないし２ケ置換したフェニル部分、例工は、２−（
ヒドロキシメチル）７　、］１　二／ｌ／、４−（ヒド
ロキシメチル）フェニル−３　−　（　ヒドロキシメチ
ル〕フェニル、３．４　−シ（ｔニトロキシメチル）フ
ェニルなどニアミノメチルが１ケないし２ケ置換したフ
ェニル、例えは、２−（アミツメナル）フェニル−４−
（アミノメチル）フェニル、２，３−ジ（アミノメチル
）フェニルなどである。”置換フェニル”　はまたジ置
換フェニルをも意味し、その置換基は互に異ってもよく
一例工は、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル−３−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル−２−メトキシ−４−
ブロモフェニル−４−エチル−２−ヒドロキシフェニル
−２−ヒドロ等シー４−クロロフェニル−３−トリフル
オロメチル−４−ヒドロギンフェニル、２−カルボキシ
−４−エトキシフェニル−２−（アミツメナル）−４−
（ヒドロキシメチル）フェニル、４−カルホキジメチル
−２−メチルフェニル、３−（ヒドロキシメチル〕−４
−クロロフェニルなどの互いに相違する置換基を有する
ジ置換フェニルである。

基ｋがＲ２−　（　０　）ｍ　□　ｃｉ−ｔ２−でｍが
ゼロ（０）である場合の具体例を示すと−２−（シクロ
ヘキサ−１．４−ジエン−１−イル）メチル−ベンジル
、４−クロロベンジル−３−ヒドロキシベンジル−４−
ヒドロキシ−３−メチルベンジル、４−ヒドロキンベン
ジル、４−ブロモベンジル−４−工トキシベンジル、３
．４−ジメトキシベンジルなどである。ｍが１である場
合の具体例を示すとーフエノキシメチルー３ーヒドロキ
シフェノキシメチル−４−ヒドロキシフェノキシメチル
−４−クロロフェノキンメチル、３．４−ジクロロフェ
ノキシメチル−２−グロロフエノキシメチル、４−メト
キシフェノキシメチル−２−エトキシフエノギシメチル
ー３，４−ジメチルフェノキシメチル、４−イソフ″ロ
ピルフエノキシメチル−４−メチル−２−カルボキシフ
ェノキシメチル、４−アミノメチルフェノキシメチル−
４−カルボキシフェノキシメチル−４−カルボキシメチ
ルフェノキシメチル、３−トリフルオロメチルフェノキ
シメチル−２−ヒドロキシメチルフェノキシメチル−２
−アミノフェノキシメチルなどである。

基Ｋが式二　Ｒ３−ＣＨ−　［但し、式中に，はＩ（２
と同意義であるか、あるいは２−チェニルまたは３−チ
ェニルである］で表わされる置換アリ。ルアルキルの具
体例を示すと、ヒドロキシ置換アｌ）　−ルアルキルー
例えは、 式二 ０Ｈ（Ｚ） 〔但し、式中Ｚはヒドロキシ保護基〕て表わされるα−
ヒドロキシベンジルまたはα−（保護ヒドロキシ）ベン
ジル基−およびフェニル環に置換基のあるその類縁基、
例えばーαーヒドロキシー４ーメトキシベンジル−α−
ヒドロキン−３−クロロ−４−ヒドロキシベンジル、α
−ヒドロキシ−４−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキ
シ−３−ブロモベンジル−α−ヒドロキシ−３．５−ジ
クロロ−４−ヒドロキシベンジル、α−ヒドロキシ−３
−クロロ−４−メトキシベンジル−α−ヒドロキシ−３
−クロロベンジルなどである。

式：Ｒ，３−ＣＩ（−で表わされる］（基の他の代表例
を■ 示すと、 ＣＯＯＨ（Ｚ） 〔但し、式中Ｚはカルボキシ保護基〕て表わされるα−
カルボキシベンジルまたはα−（保護カルボキシ）ベン
ジル基、およびフェニル環（こ置換基のあるその類縁基
、例えはーα−（保護カルボキシ）ベンジル−α−（（
−ブトキシカルボニルベンジル、α−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−クロロベンジル、α−カルボキシ−４−
メトキシベンジル、α−カルボキシ−４−ヒドロキシベ
ンジルなどである。

式：　Ｒ−３−ｃｔ−ｉ−で表わされるに基の他の代表
例を示すと、 ＮＨ，２（Ｈ２） 〔但し、式中Ｚはアミン保護基〕で表わされるα−アミ
ノベンジルまたはα−（保護アミン）ベンジル基−およ
びフェニル環に置換基のあるその類縁基、例えば−α−
アミンペンシル、α−アミノ−４−クロロベンジル−α
−アミノ−４−ヒドロキシベンジルなどである。更にま
た、α−アミノ−（２−チェニル）メチル、α−アミノ
−（２−フリル〕メチル、α−アミノ−（ｌ、４−シク
ロへキサジエン−１−イル）メチルなどの基も包含ス基
にの好マしい例示は−フェニルー２−チェニル＋４−メ
チルフェニルＣＰ−トルイル）−ベンジル−フェノキシ
メチル、４−保護アミノ−４−保護力ルポキシブチルな
どである。

本明細書においてに１が特に表示するのは一水素または
カルボン酸保護基である。更に、ｋで定義する基のある
ものは”保護カルボキシ”官能基であってもよい。”保
護カルボキシ”および”カルボン酸保護基”が用語とし
て本明油ｊ書中に用いられる場合のその意味するところ
は、カルボキシ基が通常便用されるカルボン酸保護基（
こよって保護されていることを意味し、その保護基は−
ある化合物のカルボン酸以外の官能基について反応を行
う際に、当該カルボン酸の官能性を閉塞あるいは保護す
るのに使用する保護基をいう。そのようなカルボン酸保
護基は一水解反応あるいは水素化分解反応により容易に
対応するカルボン酸に開裂しうるものでなければならな
い。該カルボン酸保護基を例示スると、メチル−し−ブ
チル−ベンジル−４−メトキンベンジル、Ｃ２−Ｃ６ア
ルカノイルオキシ＼メチル、２−ヨードエチル−４−二
トロペンジルージフェニルメチル（ベンズヒドリル）−
フェナシル、Ｐ−ハロフェナシル、ジメチルアリル、２
．２．２−トリクロロエチル−トリ（Ｃ，−Ｃ，アルキ
ル）ソリルーザクシンイミドメチル、および類縁のエス
テル形成性基などである。

エステル形成反応によるカルボキシル基の保護と同様に
、カルボキシルはまた混合酸無水物としても保護するこ
とができる；混合酸無水物は例えは、塩化アセチル、塩
化プロピオニル−塩化イソブチリルなどの酸クロ１ｊド
と、三級アミン塩基の存在下に反応して調製する。他の
既知のカルボン酸保護基として、例えば−イー・ハスラ
ム（Ｅ。

Ｈａｓｌａｍ）かその著書”有機化学の保護基”［Ｐｒ
ｏ−ｔｅｃｃｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ。

Ｆ、Ｗ、Ｍｃ（Ｊｍｉｅ　、Ｅｄ、、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ　、ＮｅｗＹｏｒｋ。

１９７３］第５章に記載している保護基も適当である。

とりわけ、エステル形成型の保護基が好ましい。

そのようなエステル形成基の性質はそれ程重要でない。

本発明方法に利用し得るカルボン酸保護基の中特に好ま
しいものを例示すると、メチル、エチル−ｎ−プロピル
、インプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル−イソブ
チル、ｔ−ブチル、２，２．２−トリクロロエチル−２
，２，２−）リブロモエチルー２−ヨードエチル−ベン
ジル−Ｐ−ニトロベンジル−ザクシンイミドメチル、フ
タルイミドメチル、Ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒド
リル、アセトキシメチル−ピバロイルオキシメチル−プ
ロピオンオキシメチル−フェナシル−Ｐ−クロロフエナ
シル、Ｐ−ブロモフェナシルなトチアル。

最も好ましいカルボン酸保護基は、ベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジル、Ｐ−メトキシベンジル−ベンズヒドリル、
および２，２．２−１−リクロロエチルである。

本明細書において用いる゛保護ヒドロキシ”　とは、ヒ
ドロキシル基との反応によって形成される開裂容易な基
を意味する。これらの基は−例えば−ホルミルオキシー
ク口ロアセトキシーベンジルオキシ、ベンズヒドリルオ
キシ、）・リナルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、
トリメチルンリルオキシーフエナンルオキシー　Ｅ−ブ
トキン、メトキシメトキシ−テトラヒドロピラニルオキ
シなどである。

他の典型的なヒドロキシ保護基、例えば−シ−・ビー・
リーズ（Ｃ，Ｂ、　Ｒｅｅｓｅ）がその著書６有機化学
における保護基”［Ｐｒｏｃｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓＬｒｙ、上記〕
第３章に記載している保護基も一本明細書中の用語゛保
護ヒドロキシ”の意味に含んでいる。

不明内壮書において用いる”保護アミノ”とは、アミノ
基との反応（こよって形成される開裂容易な基を意味す
る。これらの基は、例えは−ベンジルオキシカルボニル
、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、２，２．２−トリクロロエ
トキシカルボニル−２゜４−ジグロロペンジルオキシ力
ルポニル、２−ハロエトキシカルボニルなどである。

上述定義において−ヒドロキシルー力ルポキ′ル、およ
びアミノ保護基類が余すところなく定義されているわけ
てはない。このような基の（幾能はもし必要ならあるい
は所望に応じて一合成途上の反応性官能基を保護するだ
めのものである。反応後、これらの基は分子の残余部分
を損壊することなく除去する。多くの保護基が当該分野
（こおいて既知である。従って、不明細書に特に開示し
てない他の保護基も使用することができる。

“置換アンモニウム”　は−例えば−テトラメチル７７
モニウムーテトラエチルアンモニウムーテトラブチルア
ンモニウムー　トリブチルアンモニウム、トリメチルア
ンモニウム、トリエチルアンモニウム、トリベンジルア
ンモニウム、トリヘキシルアンモニウム−トリメチルフ
ェニルアンモニウム−トリフェニルアンモニウムなどの
カチオンを意味する。

本発明方法によって製造されるオキサゾリフアゼチジノ
ン類の中、Ｙが水素のものは下記の式■または■で表わ
されるアゼチジノンスルフィン酸から製造される。

１■ 〔但し、式中におよびＲ１は前記と同意義〕これらアセ
チジノンスルフィン酸原料は、対応する塩化スルフィニ
ルから調製する。この塩化スルフィニルは−それぞれ天
然型あるいはエビ配置ヲ有スる対応ペニシリンスルホキ
シドから製造する。これらの方法は米国特許４．１５９
．２６６　および４．１６５．３１５　に記載されてい
る。

Ｙがヒドロキシルであるオキサゾリノアゼナジノンは一
本発明方法に従い一式■て示されるアゼチジノンスルフ
ィン酸から調製する。

■Ｃ０ＯＲ／ 〔但し一式中におよびＲ１は前記と同意義］これらの原
料アセチジノンスルフィン酸は、式ＩＶで表わされるセ
ファロスポリンスルホ￥を電解還元することにより入手
できる。

エピマースルホン（ＩＶ）の電解還元は、原料セファロ
スポリンスルホンのスルポン部分を０２結合に開裂する
のに必要な還元電位以上の電位で行う。

この還元工程は、電解条件下で安定で、極性有機溶媒、
水、またはこれら二種の混合物からなる液状媒体中で行
う。反応系が極性有機溶媒を含む場合は、ｐＫａが約Ｏ
〜５のカルボン酸からなるプロトン源ヲ、１モル量のセ
ファロスポリンスルホンに対して少くとも１モル相当量
存在せしめる。

反応系が水で、極性有機溶媒を含まない場合は、その反
応系のＰ、Ｈは約３〜９である。電解反応は−アルカリ
金属塩−アンモニウム塩、置換アンモニウム塩から選は
れる電解質の存在下−液状媒体の凍結温度域」−約４０
℃までの温度で行う。

上記電解還元反応については、米国特許出願番号第４４
２，０７５に、より詳細に記載されクレームされている
。

エピマースルポン（ＩＶ）は、対応する３−アセトキン
メチルセファロスポリンから一酸化、エピマー化、脱ア
セチル化の各工程を経て得ることができる。

３−アセトキシメチルセファロスポリンからセファロス
ポリンスルホンへの酸化反応は一過剰の酸性過硫酸カリ
ウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｈｙｃｌｒｏｇｅｎｐｅｒ
’（ｓｕｌ　ｆａＬｅ）の存在−ト、ＰＨ約５．０〜６
．０の水性反応系で行うのが最良である。ｅ化反応は、
約１５〜４５℃の温度で良好に進行する。生成したスル
ホンを取得回収するには、反応混合物を酸性として遊離
のスルホンカルボン酸を形成ぜしめ−これを水不溶の適
当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出する。この工程につ
いては一米国特許出願番号’ｆＪ’Ｅ　４４２．０７９
に、より詳４川に記載されている。

該スルホン遊離酸のエピマー化は、水性媒体中広のとお
り行う。スルホン遊離酸を水に加えてスラリーとし、こ
れを少なくとも１当量の酢酸ナトリウムを含有する水溶
液で処理する。次いてピペラジン水溶液を滴下して一溶
液の１川を約９．５〜１０に調整する。ｐ　ｌ−１調整
後、エピマー化混合物を約５〜１５分間攪拌する。この
混合物に酢酸エチルを加え、次いで濃塩酸を加えてｐＨ
約２０の酸性きする。エピマースルホン遊離酸を次いで
酢酸エチルで抽出する。この工程。こつぃては、米国特
許出願第４４２，０７７により詳細に記載しである。

エピマー化生成物−７−（Ｓｌ−アンルアミノセファロ
スポラン酸スルホンは、次いでアセチルエステラーゼで
脱アシル化すると、７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−ヒ
ドロキシメチルセファロスポリンスルポンとすることが
できる。

脱アシル化反応は、好ましくは加ニジリカゲル上に固定
化したエステラーゼで行う。この加ニジリカゲルは−７
０〜２３０メツシユ、６２〜２００μの粒径のシリカゲ
ル（即ち−メルク社製フラクト’ｙル（Ｆｒａｃｔｏｓ
ｉｌ　）　２００　）を用いて調整する。５亥シリカゲ
ルを調製する（こは−ますシリカを１０％硝酸水中のス
ラリーとして脱気処理し、この酸性スラリーを約８０℃
に３時間加熱し、次いで水ですす（。この洗浄シリカゲ
ルを１０％３−アミンプロピルトリエトキシシラン中に
スラリー化し、このスラリーを減圧下に脱気する。稀塩
酸を加えてｐＨ３〜４とし一８０℃の加熱下、３時間時
々攪拌する。この加工ソリ力を許取し、水洗後−１０５
°Ｃで１６時間乾燥する。乾燥卵ニジリカをｐＨ７のリ
ン酸緩衝液にとかしたゲルタールアルデヒドの３％水溶
液（シリカに対し５〜１０ｖｏｌ／ｗＬ使用）にスラリ
ー化する。このスラリーを時々攪拌しながら３時間放置
し一水およびｐＨ７のクエン酸緩衝液で洗浄する。

アセチルエステラーゼの中性水溶液を上記アルデヒド−
シリカに加え、約２０時間作用せしめる。

このシリカ−酵素コンプレックスをガラスカラムに移し
、ｐｉ（７のクエン酸緩衝液で洗浄する。

該スルホンｆ　Ｑ、　２　Ｍクエン酸ナトリウム水溶液
にとかし一溶液のｐｌ−１を１Ｍ水酸化すトリウムで７
とする。この溶液を上記シリカ−酵素のカラムに通ず。

酢酸エチルを流出液に加え、その混合物を０℃に冷却す
る。冷却した混合物のｌ）　ｌ−１を塩酸で２．５に調
整し、酢酸エチル層を分離する。酸性の水層を更に酢酸
エチルで抽出し、抽出液を合して、酸性食塩水で洗浄、
乾燥する。

生成する７−（Ｓ）−アシルアミノ−３−とドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸スルホンを、酢酸
エチルを留去して取得する。

脱アシル化スルホンは、」−記の酢酸エチル抽出物に２
−エナルヘキサン酸すｌ・リウムを加えるか抽出物の溶
媒を酢酸エチルからメタノールに置き替えて酢酸ナトリ
ウムを加えることにより、カルボン酸塩として取得して
もよい。また別法として洗浄乾燥した抽出物を減圧−ト
濃縮して、３−ヒドロキシメチルスルホンの濃縮物をエ
ステル化する。

例えは、該濃縮物をジフェニルジアゾメタンで処理すれ
ば−７１５）−アンルアミノ−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸スルホン・ジフェニルメ
チルエステルヲ形成スル。

３−ヒドロキシメチルスルホンの酸をエステル化する（
こは−カラムからの流出物に化学量論量のジフェニルジ
−アゾメタン含有酢酸エチルを加えることにより行う。

３−ヒドロキシメチルスルホン・ベンズヒドリルエステ
ルを取得ｔ　ルＩＣハ、一旦遊離酸を取得し、次いでそ
れをエステル化するよりも一上記のように直接エステル
化する方がよい。このエステル化工程によれば、３−ヒ
ドロキシメチル基と遊離のカルボキシ基との間で形成す
る分子内エステル−即ちラクトンの生成を減少せしめる
ことができる。この固定化酵素を使用する脱アセチル化
工程は一米国特許出願第４２２，０７６ＩＣ記載されて
いる。

本発明方法において原料として使用するアゼチジノンを
例示すれは以下のとおりである。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３−ヒドロキシメチル−２−イ
ル−２−（ｉｔ、ｓ）−ブドー３−エノエート）−２−
［１勺−（アンモニウム・７、ルフイ不−）・）−３−
（Ｓｌ−ＣＰ−）ルイルアミド）−４−オキ゛ノーアゼ
チジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２，（Ｒ、Ｓ　）　−３’−フ“テノエート）−
２−（１’！−）−（リチウム・スルフィネート）−３
−（Ｓｌ−ＣＰ−）ルイルアミド）−４−オキソ−アセ
゛チジン； Ｎ−（リチウム・３−ヒドロキシメチル−２−イル−２
’−ｃｉ４．ｓ）−３’−ブテノニー））−２−（１勺
−（ｌｉチウム・スルフィネート）−３−（５）−（ｐ
−）ルイルアミド）−４−オキソ−アゼチジン；Ｎ−（
リチウム・３′−ヒドロキシメナル−２−イル−２’−
（Ｒ，Ｓ　）　−３’−ブテノエート）−２−（灼−（
リチウム・スルフィネート）　−３１５）−（フェノキ
ンアセトアミド）−４−オキソ−アゼチジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３−ヒドロキシメナル−２′−
イル−２’−（ＩＬ、Ｓ）　−３’−ブテノニー１・）
−２−（８）−（アンモニウム・スルフイネ−）・）−
＝３−（Ｓ）−（フェノキシアセトアミド）−４−オキ
ソ−アゼナジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２′
−イル−２’　（Ｒ，Ｓ）−３’−ブテノエート）−２
”−（Ｒ）−（リチウム・スルフイネ−１−）−３−（
Ｓ）−（フェニルアセトアミド）−４−オキソーアセチ
ジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２′
−イル−２’　−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエート）
−２’−（Ｒ）−（アンモニウム・スルフィネート）−
３−１５）−（フェニルアセトアミド）−４−オキ゛ノ
ーアゼチジン； Ｎ−（Ｌ−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２−イル
−２’−（Ｒ，Ｓ　）　−３’−ブテノエート）−ジー
（肉−（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−
（フェニルアセトアミド）−４−オキソ−アゼチジン： Ｎ−（ベンズヒドリル・３−ヒドロキシメチル＝２′−
イル−２’−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエート〕−２
−（１’１−）−（アンモニウム・スルフィネート）−
３−（Ｓ）−２−（２−チェニル）アセトアミド−４−
オキソ−アゼチジン； Ｎ−（４−メトキシベンジル・３−ヒドロキシメチル−
２′−イル−２’−（１（，５）−３−フ”テノエート
）−２ＪＲ）−（リチウム・スルフィネート）−３１５
）−（２−（２−チェニル）アセ）・アミドシー４−オ
キソ−アゼチジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２′
−イル−２’−（Ｒ，ｓ）−３’−ブテノニー１・）−
２−（８）−（ナトリウム・スルフイネ−）　）　−３
−（Ｓ）−２−（２−フリル）アセトアミド−４−メー
キソーアゼチジン； Ｎ−（ｔ−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２−イル
−２′−（Ｉ（、Ｓ）　−３’−ブテノニー　ト）−２
−（Ｒ）−（テトラエチルアンモニウム・スルフィ坏−
ト）−３−（Ｓ）−［２−（テトラゾール＼−１−イル
）アセトアミド〕−４−オキソ−アゼチジン；Ｎ−（ベ
ンズヒドリル・３−ヒドロキンメチル−２７−イル−２
’−（ＩＬ、Ｓ）　−３’−ブテノニー日−２′−（Ｒ
）−（ナトリウム・スルフィネート）−３−ｔｓ）−（
２−アミノ−２−フェニルアセトアミ円−４−オキンー
アゼチジン。

Ｎ−（テトラメチルアンモニウム・３−ヒドロキシメチ
ル−２−イル−２−（ＩＬ、Ｓ）　−３−ブテノエート
）−２〜（Ｉｔ）−（テトラメチルアンモニウム・スル
フイネ−）、）−３−（Ｓ）−〔２−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−４−オキンア
ゼチジン； Ｎ−（）リフェニルアンモニウム・３−ヒドロキシメチ
ル−２−イル−２−（Ｒ，５）−３−ブテノエート）−
２−（８）−（トリフェニルアンモニウム・スルフィネ
ート）−３−（Ｓ）−〔２−ヒドロキシ−２−（３−ク
ロロフェニル）アセトアミドゴー４−オキンーアゼチジ
ン： Ｎ−（ベンズヒドリル−３−ヒドロキシメチル−２−イ
ル−２−（Ｒ，Ｓ）−３−ブテノエート）−２−（８）
−（カリウム・スルフイネ−））−３−（Ｓ）　−［２
−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド］−４−オキソ−アゼチジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２−（１’、、Ｓ）　−３−ブテノエート〕−２
−（Ｒ）−（アンモニウム・スルフィネート〕−３−（
ｓ）−［ＩＪ　−（５−（２，４−ジクロロベンジルオ
キシカルボニルアミノ））−５−（ヘンズヒドリル力ル
ポギシレート）バレリルアミド］〜４−オキンーアゼチ
ジン。

Ｎ−［（４−メトキシベンジル）・３′−ヒドロキンメ
チル−２−イル−２−（Ｒ，５）−３−ブテノエート］
−２−（８）−（テトラエチルアンモニウム・スルフイ
ネ−１−）−３−（Ｓ）−［１）−（５−アミン）−５
−（４−メトキシベンジル）カルボキシレート）バレリ
ルアミド〕−４−オキンーアゼチジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３−ヒドロキシメチル−２−イ
ル−２−（Ｒ，５）−３−ブテン酸−エステルン忌ｋ）
−（テトラエチルアンモニラ１８・スルフィネート）−
３−（Ｓ）　　［１）（５−（２，４−ジグロロペンジ
ルオキシ力ルホニル））−５−（ベンズヒドリル・カル
ボキシレート）バレリルアミド〕−４−オキソ−アゼチ
ジン； Ｎ−［（４−メトキンベンジル）・３′−ヒドロキシメ
チル−２７−イル−２’　−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテ
ノニー１弓−２−（１１（ナトリウム・スルフイネ−＋
−）−３１５）−１：１）−（５−（２，４−ジクロロ
ベンジルオキシカルボニルアミノ））−５−（（４−メ
トキシベンジル）カルボキシレート）バレリルアミド］
−４−オキソ−アゼチジン：Ｎ−（ベンズヒドリル・３
′−ヒドロキシメチル−２−イル−２’　−（Ｒ，Ｓ）
　−３’−ブテノエート）−２−（Ｒ）−（す）・リウ
ム・スルフィネート）−３（Ｓｌ　　［”　　（’５−
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（ベンズヒド
リル−カルボキシレート）バレリルアミド〕−４−オキ
ンーアゼチジン；Ｎ（（４−メトキシベンジル〕・３′
−ヒドロキシメチル−２′−イル−２’　（Ｒ，Ｓ’）
　−３’−ブテノニー）］−２−σ勺−（ナトリウム・
スルフイネ−日−３−（Ｓ）−［１）−（５−（４−メ
トキシベンジルオキシカルボニルアミノ））−５−（（
４−メトキシベンジル）カルボキシレート〕バレリルア
ミド〕−４−オキンーアゼチジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキンメチル−２−
イル−２−（Ｒ，５）−３−ブテノエート）−２−（８
）−（カリウム・スルフィネート）−３−（ＳＩ　　Ｃ
１）　　（５−（２，４−ジクロロベンジルオキシカル
ボニルアミノ））−５−（ベンズヒドリル・カルボキシ
レート）バレリルアミドシー４−オギソーアゼ゛チジン
； Ｎ−（Ｌ−ブチル・３−ヒドロキンメチル−２−イル−
２−１，ｓ）−３−ブテノエート）−２−（８）−（ナ
トリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−［Ｄ−（５
−（２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルアミノ
））−５−（（Ｌ−ブチル）カルボキシレート）バレリ
ルアミド］−４−オキソ−アゼチジン。

Ｎ−（［−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２′−イ
ルー２−（Ｒ，Ｓ）−３−ブテノエート）−２−（８）
−（カリウム・スルフィネート）−３−［１）−（５−
（４−メトキシベ〉′ジルオキシカルボニル）アミノ）
−５−ＣＣｔ−ブチル）カルボキソレート）バレリルア
ミドクー４−オキソ＝アセチジン。

Ｎ−（ｔ−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２フーイ
ル−２−（ｉｔ・５）−３錘ブテノエート）−２−（Ｒ
）−（ナトリウム・スルフィネート）−３−１ｓＩ−（
１）　−１−ルイルアミド）−４−オキソ−アゼチジン
； Ｎ”［（４−メトキシベンジル）・３′−ヒドロキシメ
チル−２′−イル−２’−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノ
エート］−２−（Ｒ）−（ナトリウム・スルフィネート
）−３−１５）−（ｐ−）ルイルアミド）−４−オキン
ーアゼ゛チジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２−（１’−、Ｓ’）　−３’−ブテノエート）
−２−（８）−Ｃ力）」ラム・スルフィネート）−３−
（Ｓ）−（ｐ−）ルイルアミド〕−４−オキソ−アゼチ
ジン； Ｎ−（カリウム・３′−ヒドロキシメチル−２７−イル
−２−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエート）−２−（１
勺−（カリウム・スルフィネート）　−３−（Ｓ）−（
Ｐトトルイルアミド）−４−オキンーアゼチジン。

Ｎ−（カリウム・３′−ヒドロキシ−２′−イル−２−
（Ｒツ５）−３’−ブテノエート）−２−（ｉリー（カ
リウム・スルフィネート）−３−ｔｓ）−ｃ２−フェノ
キシアセトアミド）−４−オキソ−アゼチジン。

Ｎ−（［−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２′−イ
ル−２′−（ｉ（、Ｓ）　−３’−ブテノニー１−）−
２−（８）−（ナトリウム・スルフィネート）−３１５
）−（２−フェノキシアセトアミド）−４−オキンーア
ゼ゛チジン； Ｎ−（（４−メトキシベンジル）・３′−ヒドロキシメ
チル−２−イル−２−（Ｒ，ｓ）−３−ブテノニー）］
−２−ＩＲ）−（す）・リウム・スルフィネート）−３
−（Ｓ）−（フェノキシアセトアミド）−４−オギンー
アゼチジン； Ｎ−（（４−メトキシベンジル）・３′−ヒドロキシメ
チル−２−イル−２７−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエ
ート〕−２−（８）−（ナトリウム・スルフィネート）
−３−（Ｓ）−（２−フェニルアセトアミド）−４−オ
キソ−アゼチジン； Ｎ＝（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２′
−イルーシー（Ｒ，５）−３’−ブテノエート）−２−
（Ｊ勺−（カリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−
（フェニルアセトアミドラ−４−オキンーｊゼチジン； Ｎ−（ｔ−ブチル・３′−ヒドロキシメチル−２′−イ
ル−２−（Ｒ，ｓ）−３−ブテノエート）−２−（肉−
（ナトリウム・スルフイネ−）、）−３−（Ｓ）−［２
−（２−チェニル）アセトアミド〕−４−オキンーアセ
チジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２−（Ｒ，５）−３−ブテノニー１・〕−２１Ｒ
）−（カリウム・スルフイネ−１−）　−３−（Ｓｌ−
［２−（２−チェニル）アセトアミド〕−４−オキソー
アゼ゛チジン； Ｎ−ＣＣ４−メトキシベンジル）・３′−ヒドロキシメ
チル−２−イル−２−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエー
ト］−２−（ＩＱ−（ナトリウム・スルフィネート）　
−３−（Ｓ）　−［２，：（−２，−チェニル）アセト
アミド〕−４−オキンーアゼチジン； ヘー（ベンズヒドリル・了−ヒドロキシメチル２′− −２−イルトσ蚤、５）−３−ブテノエート）−２−（
８）−（トリーｎ−ブチルアンモニウム・スルフィネー
ト）−３−（Ｓ）−ＣＰ−）ルイルアミド）−４−オキ
ンーアゼチジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３〜ヒドロキンメチル−２−イ
ル−２−（Ｒ，５）−３−ブテノニー１・）−２−（１
１（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−［２
−（２−チェニル）アセトアミド〕−４−オキンーアセ
チジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３−ヒドロキンメチル−２′−
イル−２−（Ｒ，Ｓ）−３−ブテノエート）−２−（Ｒ
）　−（ナトリウム・スルフィネート）−３−（ＳＪ−
［：２−（フェノキシアセトアミド〕〕−４−オキソ−
アゼチジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３〜ヒドロキシメチル−２−イ
ル−２−（Ｒ，ｊ）−３−ブテノエート〕−２−（Ｒ）
−（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−（２
−フェニルアセトアミド〕−４−オキンーアゼチジン； Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２−（Ｔ（、Ｓ）　−３’−ブテノニー日−２−
σ勺＝（すｌ・リウム・スルフィネート）＼＼−３−（
Ｓ）　　ＣＤ−（５−（２，４−ジグロロベンゾキン力
ルポニルアミノ））−５−（ベンジルヒドリル・カルホ
キシレート）バレリルアミド〕−４＝オキソーアゼ゛チ
ジン。

Ｎ−（ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２−
イル−２−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエート）−２１
１Ｑ−（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−
（１）　−トルイルアミド〕−４−オギソーアゼ゛チジ
ン。

Ｎ−（ナトリウム・３′−ヒドロキシメチル−２′−イ
ル−２−（Ｒ，Ｓ）　−３’−ブテノエート）−２−σ
リー（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−（
２−フェノキシアセトアミド）−４−オギソーアゼ゛チ
ジン： Ｎ　−（３’−ヒドロキシメチル−２７−イル−２′−
（Ｒ・５）−３’−ブテン酸）−２−（肉−（スルフィ
ン酸）　−３−（Ｓ）−（ｆ）−トルイルアミド）−４
−オキソ−アゼチジン、などである。

本発明方法によれは、アセチンノンスルフィン酸からオ
キサソリノアゼチジノンへの変換は、前者を酸化剤で処
理することにより行う。

アゼチジノンスルフィン酸と酸化剤との反応は一般に、
アセチジノンスルフィン酸１モルにメゴし、少くとも酸
化剤１モルないし１．５モルＮを混合して行う。過剰の
酸化剤を便用するのはかまわないが、そのことで有利に
なることはない。それ故、好ましくは−アゼチジノンス
ルフイン酸１モルに対し、酸化剤約１０〜１１モル量を
使用するのがよい。得られる混合物は、普通水溶液−ま
たは適当な不活性有機溶媒の溶液、あるいは水と水混溶
不活性有機溶媒との混液中にとかした溶液として、反応
完結に必要十分な時間、約Ｏ℃〜３０℃の反応温度に株
っ。

」二記の”不活性有機溶媒”とは、有＠溶媒であって、
オキサゾリノアゼチジノン形成反応条件−トで、反応試
剤とも生成物とも検出しつる程（こは反応しないものを
意味する。適当な不活性有機溶媒トハー例エバーベンセ
ン、トルエン−エチルベンゼン−クメンなどの芳香族炭
化水素；四塩化炭素、クロロベンゼン、ブロモホルム、
ブロモベンゼン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ＬＬ
、２−　トＩＪ　クロロエタンー二臭化エチレンなどの
ハロケン化炭化水素、　Ｎ、Ｎ−ジブチルホルムアミド
などのアミド類−メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル
などのニトリル類、その他の適当な不活性溶媒である。

好４な溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルポルムアミド−
アセトニトリル、酢酸エチル−塩化メチレン、その他同
類の溶媒が例示できる。

不発明工程に萌用する酸化剤としては、広範囲の試薬か
使用できる。典型的な試薬を例示すれは一→Ａ Ｐｂ　　化合物−例えは、四酢酸鉛−酸化鉛など。

Ｍｎ　　化合物、例えは、アセトアセトンマンガン（ｍ
ａｎｇａｎｅｓｅ　ａｃｅｔｏａｃｅｔｏｎａＬｅ）、
二酸化マンガンなど一次亜塩素酸すトリウム；Ｎ−ブロ
モコハク酸イミドなどのＮ−ハロゲン化イミド；硝酸ア
ンモニウムセリウム、その他の化合物である。好適な酸
化剤はＰｂ＋４化合物、特に、四酢酸鉛、あるいハＮ　
−ブロモイミド−特に−Ｎ−ブロモコハク酸イミドであ
る。

本発明工程で限定する反応温度は一般に約Ｏ℃から約３
０℃である。好ましい反応温度はこの範囲の低温度側−
一般には約Ｏ℃から約５℃である。

本発明における典型的酸化反応は非常に短い時間で終了
する；一般におよそ２〜３分である。しかし、反応時間
は大きく延長してもよく、例えは数時間（こ引き延はし
ても悪影響はない。通常、反応時間は約１時間より長（
なることはない。

本発明工程（こより製造したオキザゾリノアゼチジノン
は、当該分野においてＪ忍められている繁月」技術によ
り分離精製することができる；その技術は、例えは、抽
出、種々の形のクロマトグラフィーによる精製、凍結乾
燥などである。

上述のごとく、本発明工程により製造されるオキザゾリ
ノアゼチジノン類は一抗生物質として活性な化合物の製
造中間体として有用である。

式１で表わさ、れるアゼチジノンスルフィン酸から調製
される式■で表わされるオキサゾリノアゼ尽 ナシノン類は、米国特許第４．２４３．５８８に記載が
あるように、ペニシリンの酸素類似体の調製に有用であ
る。

式■で表わされるアゼナジノンスルフィン酸から調製さ
れる式ＶＩで表わされるオキサゾリノアゼ■ ナシノン類は、米国特許＄４．２２０，７６６、４，２
７１゜２９５および４．．２７Ｌ２９６に記載があるよ
う（こ、セファロスポリンの酸素類似体の調製（こ有用
である。

これら特許の開示するところによれば、該オキサゾリフ
アゼチジノン類は以下の反応順に用いる。

先ず塩基で処理して対応する共役二重結合化合物とする
。次いてこの化合物をプロパルギルアルコールで処理し
、水和反応に付し、側鎖をオノンで開裂し一還元し、ハ
ロゲン置換し−トリフェニルホスフィンで処理してウイ
ンティンヒ（Ｗ百Ｌ　ｉｇ）試薬を形成せしめ、次いで
環化すれは抗菌性の１−オキザデチアセフアロスボリン
とすることができる。

式ＩＩＩで表わされるアゼチジノンスルフィン酸から調
製される弐Ｖ■で表わされるオキザゾリノアゼナシノン
類は、米国特許第４．２２０，７６６、４，２７１゜２
９５および４．２７１．２９６に記載かあるように、セ
ファロスポリンの酸素類以体の調製に有用である。

これら特許の開示によれは、該オキサゾリノアゼチジノ
ンは、三フン化ホウ素／エーテル錯化合物で処理すると
一対応するセファロスポリン・３−エキンメチレン酸素
類似体となる。この化合物をトリエチルアミンを用いて
、３−メチル−３−セフェム化合物に変換することがで
きる。

本発明工程により製造しつるオキサゾリフアゼチジノン
類を例示すれは以下のとおりである。

（２’（Ｒ，Ｓ））　−２’７Ｃ（ＩＲ，５Ｓ）−３−
（Ｄ　−フェノキシメチル〕−７−オキンー４−オキサ
−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−
エン−６−イル〕−４−ヒドロキシ−３−エキソメチレ
ンブタン酸ベンズヒドリル： （２（Ｒ，５））−２−［：（ＩＲ，５５）−３−（」
つ−フェノキシメチル）−７−オキソ−４−オキサ−２
，６−ジアザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エ
ンー６−イル］−４ヒドロキシ−３−エキンメチレンブ
タン酸ベンジル； （２’（Ｒ，５））−２’−［（ＩＲ，５Ｓ）　　−３
−（１）−ベンジル）−７−オキソ−４−オキサ−２，
６−ジアサビンクロ［３，２，０］］ヘプト−−２−エ
ンー６−イル］４−ヒドロキシ−３−エキソメチレンブ
タン酸Ｐ−ニトロベンジル； （２（Ｒ，５））−２［（１１（，５５）−３Ｃ１）−
（４−ペンジルオキン力ルポニルアミノ）−４−（Ｐ−
メトキシベンジルカルボキンレートラブド−１−イル〕
−７−オギンー４−オギサー２゜６−ジアザビシクロ［
３，２，０］］ヘプトー２−エン−６−イル−４−ヒド
ロキン−３′−エキンメナレンフタン酸Ｐ−メトキシベ
ンジル： （２′（Ｒ，５））−２’　Ｃ（ＩＲ，５Ｓ）−３−（
Ｌ）−フェニル〕−７−オキソー４−オキザ−２，６−
ジアザビシクロＩ：３．２．０）ヘプト−２−エン−６
−イル〕−４−ヒＨｃｌキンー３′−エキンメナレンブ
タン酸２．２．２−１−リクロロエチル。

（２’（Ｒ，５））−２’−［（ＩＲ，５５）−３−（
ＩＪ　−１）−）・リル）−７−オキソ−４−オキサ−
２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エ
ンー６−イル］−４′−ヒドロキシー３′−エキソメチ
レンブタン酸ベンズヒドリル。

（２’（ｌ（、Ｓ）　−２’−［（１１（、，５Ｓ）−
ＣＤ−フェノキンメチル−７−オキソ−４−オキサ−２
，６−ジアザヒングロｌ：　３．２．０１ヘプト−２−
エン−６−イル］−４’−ヒドロキン−３−エキソメナ
レンブタン酸ｌ）−ニトロベンジル；ナト。

以下の実施例により不発明工程を具体的に説明するが−
これらの実施例は不発明の範囲を限定するものではない
。

実施例１゜ （２−（技、５））−２−〔（１技、５Ｓ）−３−［：
Ｄ−Ｃ４−Ｃ２，４−ジクロロベンツ゛キンカルボニル
アミノ））−４−（ベンズヒドリルカルボキンレート）
ブドー１−イル］−７−オキソー４−オキサ−２，６−
ジアザビシクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー６
−イル〕−４ヒドロキン−３−エキソメチレンブタン酸
ベンズヒドリル： 反応操作Ａ ａ、電解反応 メタノール（４８，０，、Ｊ）と酢酸（３，０，ｎｌ）
の溶液に酢酸すｌ−ｊ、Ｉラムを加えて０．１Ｍ溶液と
し、これに７−（Ｓ）−（１−）　−（５−（２，４−
ジクロロベンツ゛キシカルボニルアミノ））−５−（ベ
ンズヒドリル・カルボキシレート〕バレＬリルアミド〕
−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸スルホン・ベンズヒドリルエステル（４，０！９　）
を加えた。この溶液を電解セルの陰極隔室をこ入れる；
電解セルは鉛板陰極と白金陽極からなり一各電極は陽イ
オン交換樹脂膜で隔てられている。セルの温度は０℃の
恒温に保っである。電気分解は４００ｍＡ　（１９ｍＡ
／（−Ｊ　）（７）定常電流で行い、反応の終了は陰極
液をＨＰ　Ｌ　Ｃで分析して確認した。

本工程の生成物は−Ｎ−［ベンズヒドリル・３′−とド
ロキシメチル−２−イル−２−（Ｒ，Ｓ）　−３−ブテ
ノエート〕−２−（８）−（ナトリウム・スルフィネー
ト）−３１−（Ｓ）−１’　ｌ）　−（（５−（２，４
−ジグロロペンゾキシ力ルホニルアミノ））−５〜（ベ
ンゾヒドリル・カルボキシレート））バレリルアミド］
−４−オキンーアゼチジンである。

１）、ＮＢＳ酸化 陰極液をフラスコに移し、アルコール／氷浴で約Ｏ℃に
冷却した。この冷却した陰極液に、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド（１，１８Ｆ）のメタノール溶液（５０ｉ）を定
常的νこ攪拌しながらゆっくりと加えた。添加終了時に
反応液を１（１）　ＣＬでチェックしたところ、酸化反
応は完全に終了していた。オキサゾリンアゼチジノン生
成物を含ひこの溶液に−３、０Ｍ　ＩＪン酸溶液（ｐＨ
７）および１％亜硫酸水素ナトリウム含有飽和食塩水（
１：１）からなる溶液を加えた。この緩衝溶液を酢酸エ
チルで二重抽出し、抽出酢酸エチル層を合して上記の０
．３Ｍリン酸溶液／飽和食塩水（１：１）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去すると泡状
物が生成した。この泡状物を少量とり一調製用薄層グロ
マトグラフィ−（酢酸エチルニトルエンー３：２Ｃｇ量
尾）にで展開）にて分離すると（２−（８））　−２’
　［（ｌｌｔ、５Ｓ）−３−ｒｌ）−（４−（２，４−
ジクロロベンジルオキシカルボニルアミノート）ブドー
１−イル〕ー７ーオキソー４ーオキサ−２，６−ジアザ
ビシクロ［　３．２．Ｏ　］］ヘプトー２ーエンー６ー
イル〕−４ヒドロキシ−３−エキソメチレンブタン酸ベ
ンズヒドリルおよび対応する２’　−　（Ｓ）異性体が
得られる。

ＮＭＲ　（Ｃｌ）Ｃｌ３）二（ニー２−（Ｓ）異性体：
δ０．８〜２６５、２８（２Ｘ（Ｓ　、１．エキソメチ
レンプロトン））。

５、０６（ｄ．１．０−ＩＨ）、６．１０（ｄ．２，Ｃ
−５８）、６．８９、６．９２（２Ｘ（５．１．ベンズ
ヒドリル・基のメチンプロトン）、７〜７．８（ｍ．２
４．芳香環プロトンおよびアミドプロトン）；（、−２
’−（８）−異性体：δ０８〜（ｄ　、１　、Ｃ　　Ｉ
Ｈ）　、５．１　、５．３７（２Ｘ（ｓ　、１　、　　
エキツメｆレンフＯ　）７）　）−　５．７５（ｄ，１
，Ｃ−５１−１）、６８７、６．９１（２Ｘ（Ｓ　、１
，ベンズヒドリル基のメチンプロトン））、７〜７．８
（ｍ、２４．芳香環プロトンおよびアミドプロトン）。

反応操作１３ ａ、電解反応 アセトニトリル（２５，５＋＋＋Ａ）−水（８，５ｍ１
）および酢酸（２−）からなる溶液に過塩素酸アンモニ
ウムを加えて０，１Ｍ溶液とした。この溶液に７−（Ｓ
）−［１）　−（５−（２，４−ジクロロベンゾキシカ
ルボニルアミノ））−５−（ベンズヒドリル。

カルボキシレート〕バレリルアミド・〕−〕３−ヒドロ
キソメチルー３−セフェム４−カルボン酸スルホン・ベ
ンズヒドリルエステル（１１’）を加えた。この溶液を
０℃に恒温調整した電解セルの陰極隔室（こ入れた。陽
極液は１．０Ｍ酢酸テトラアンモニウム緩衝液（Ｐ）ｉ
　３．６　）とじ−陽極隔蚕に入れた。陰極液はアルゴ
ン気流昏こより脱酸素した。

電解反応は陰極に−１，５０Ｖの電圧を加えて行い、そ
の電圧は電流がゼロになるまで維持した。陰極溶液をＨ
ｌ）　Ｌ　Ｃで分析すると一原料物質は完全に消失Ｌ＝
Ｎ−［ベンズヒドリル・３′−ヒドロキシメチル−２７
−イル−２′−（Ｒ，ｓ　）　−３’−ブテノニー１−
］−２−（Ｒ）−（ナトリウム・スルフイネ−１・）−
３−（Ｓ）　　Ｃ”　−（（５−（２，４−ジクロロベ
ンゾキシカルボニルアミノ））−５−（ベンズヒドリル
・カルボキシレート））バレリルアミドゴー４−オキソ
−アゼチジンが生成していた。

１〕、四酢酸鉛酸化 陰極溶液を陰画（届からとり出し一冷却した酢酸エチル
（９０ｍＡ）を加えた。各層を分離し、酢酸エチル層を
冷却した０、　３　Ｍ　ＩＪン酸緩衝液（４０ｍＡ）お
よび飽和食塩水（４０ｍｊ）で洗浄した。酢酸エチル溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し−ρ過過少少量８ｍｌ）
をＮＭＲ測定用に分取した。残余の溶液を約２５ｍ１！
まで濃縮し一冷却後、四酢酸鉛（］苗４）を攪拌下に加
え一更に残りの四酢酸鉛（８８ｍ？　）を加えた。反応
混合物をｌ（Ｐ　Ｌ　Ｃで分析して反応が完結したこと
を確認した後−沈澱物を減圧下に許去し−Ｐ液の酢酸エ
チル層を飽和食塩水１０゜３Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ７）
（１：　１　）（２５＋ＪＸ２）で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム」二乾燥し一濾過後一減圧下に溶媒留去すると５５
７　ｍ！ｉ’の泡状物を得た。

少量（４０’ｎ！ｉＴ）　ｆ　ｊニーＩＰ　ＬＣ（ウォ
ーターズ・アソシ工−”　Ｃ＋３　ＬＭ”Ａ用カラム；
３０％水性アセトニトリルを溶出液として用いる）にて
分離すると、（２ｌ５））−２−［（ＩＲ，５Ｓ）−３
−（１）−（４−（２，４−ジクロロペンジルオギシ力
ルポニルアミノ））−４−（ベンズヒドリル・カルボキ
シレート）ブドー１−イル−７−オキソ−４−オキサ−
２，６−ジアサヒングロ［３，２，０１へブド−２−エ
ン−６−イル〕−４−ヒドロキシ−３−エキソメチレン
ブタン酸ベンズヒドリル（１４ηＩｆ？　）が得られた
。この化合物のＮＭＲ（ｃＤｃ７３）はδ６．１１こ結
合定数３．２１．−１　ｚのダブレットを示し、この化
合物が２’　−ｔｓ＋−異性体であることを示［浚して
いる。

実施例２ （２′−（Ｒ，Ｓ））　−２’　Ｃ（ＩＲ，５Ｓ）−３
−（Ｐ−トルイル）−７−オキソ−４−オキサ−２，６
−ジアサビシクロＣ３，２，０］］ヘプトー２−エンー
６−イル］−４７ヒドロキシ−３′−エキソメチレンブ
タン酸ベンズヒドリル： 反応操作Ａ 本、電解反応 メタノール（３４ｍｌ）および酢酸（２，０ｒｎｌ）の
溶液に過塩素酸ナト１．１ウムを加えてＱ、　５　Ｍ溶
液とした。この溶液をこ７−（Ｓ）−（ｐ−１−ルイル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（４，０９）を加え−この溶
液を０℃に恒温調整した電解セルの陰極隔室に入れた。

陰極液に少量のアルコン気流を通して脱酸素処理した。

電解反応は７５　ＱｍＡ　（３７，５ｍＡ／ｃｆｆｌ）
の陰極電流から始めて、３０００秒を要して次第に５　
Ｑ　ｒｎＡまで減量した。この終末点で陰極液を採りＪ
−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃで分析すると、還元反応ははゾ完全に
終了して、Ｎ−［ベンズヒドリル−３′−ヒドロキシメ
チル−２−イル−２−（Ｉ（，５）−３−ブテノエート
］−２−（８）−（ナトリウム・スルフィネート）−３
−（Ｓ）−（ｆ”トルイルアミド）−４−オキンーアゼ
チジンが生成していることを認めた。この段階で電解反
応を停止した。

ｂ、ＮＢＳ酸化 陰極液をフラスコに移し、アルコール／氷浴て０℃（コ
／ｆｉ　却した。次いて−Ｎ−ブロモコハク酸イミド（
１，９６１のメタノール溶ｌ夜（５０−ＩＪ）を１０分
を要して冷却した陰極液に加えた。この添加終了点て反
応混合物をとり出し、ＨＰ　Ｌ　Ｃて分析したところ、
酸化反応が完結していることを認めた。この反応混合物
に一亜硫酸水素ナトリウムか１％になるよう昏こ加えた
０、　３　Ｍ　１．１ン酸（１）Ｈ７）／飽和食塩水（
１：１）混液を加え、次いで酢酸エチルで二重抽出した
。酢酸エチル層を合し、上記１％亜硫酸水素ナトＩＪウ
ム溶液で３夏洗浄し一硫酸マグ不ソウム上乾燥し、許過
−減圧濃縮乾固すると、白色泡状物を得た。この白色泡
状物は粗製の（２’−（］支、５））−２’−Ｃ（ＩＲ
１５Ｓ）−３−（ｐ、−１ルイル）−７−オキソ−４−
オキサ−２゜６−シアザヒシクロ［３，２，０］］ヘプ
トー２−エンー６−イル〕−４ヒドロキン−３−エキソ
メチレンブタン酸ベンズヒドリル３．３２ｇ−（９４％
粗収率）を含有していた。この粗製物をヘキサン／トル
エン（１：３）（１５ｄ）から再結晶すると一２′＝（
８）および２’−（Ｓ）異性体の混合物２．０：ｌが得
られた。粗製混合物をＮＭＲで分析すると一２′艮およ
び２’ｓ異性体ははゾ等量に存在し−５〜１゜％の下記
構造のラクトンが含まれていた。

各化合物の存在量は一各分子のＣ−５プロトンのピーり
の面積比から決定した。同様船こ一再結晶混合物をＮＭ
Ｒ分析すると、２′−（肉と２’　−ｆｓ）異性体のみ
が等量に存在し、ラクトンの存在は認めなかった。粗製
混合物と再結晶混合物のＮＭＲは、各分子中のＣ−５プ
ロトンが以下のケミカルソフトで特徴づけられることを
示している。

ＮＭＲ：　（Ｄへｘｓｕ−ｄ６）　：　２’−（ＩＱ異
性体−δ６．１０；２’−（Ｓ異性体−δ６２８；ラク
トン、δ６６５゜反応操作１３ ａ、電解反応 メタノール４８ｉおよび酢酸３．０ｍｌの溶液に過塩素
酸ナトリウムを加えて０．５Ｍ溶液とした。この溶液に
−７−ｔｓ）−（１）　−１−ルイルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル３．０７を加え−この混合物を亜鉛陰極（２４
，ｃａ　）を備え一〇℃に恒温調整した電解セルの陰極
隔室（こ入れた。電解反応は２１ｍＡ／　ａＲの陰極電
流で行い、Ｎ−［ベンズヒドリル−３−ヒドロキシメチ
ル−２−イル−２−ｃ　Ｒ，Ｓ　）＝３−ブテノニー１
−］−２−（匈−（ナトリウム・スルフイネ−＋−）　
−３−（Ｓ）　−（１）　−１−ルイルアミド）−４−
オキンーアゼチジンを得た。

ｂ、ＮＢＳ酸化 電解反応が終了した段階で一陰極液をフラスコに移し−
アルコール／氷浴で０　’Ｃに冷却した。この冷却した
陰極液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１、４７　！７の
メタノール５０ｍＡ溶液を滴下漏斗からゆっくりと滴下
し、滴下終末点て１１１’Ｌｃ：分析を行ったところ一
酸化反応は完結していた。この反応混合物（こ、亜硫酸
水素す）、　１．１ウムが１％になるように加えた０、
　３　Ｍ　ＩＪン酸（ＰＩ（７）／飽和食塩水（１：１
）混液を加え、次いで酢でエチルで二度抽出した。酢酸
エチル層を合し−Ｑ、　３　Ｍ　ＩＩノｅ　（１””７
）／飽和食塩水（に１）て三ｒＫ洗浄、硫酸マグネシウ
ム上乾燥し、許過、濃縮して冷蔵庫Ｕ４月こ収納した。

冷却濃縮液を濾過して、標題化合物１゜４７７２を結晶
として得た。ＮＭＲ（土要な同定ピークのみ記載）（１
）ＭＳＵ−ｄ６）：δ６．１８（ｄ。

１．２−（Ｒ）異性体のｃ−５プロトン）、６．３８（
ａ、■、＊−ｔｓ＋異性体のＣ−５プロトン）。

反応操作Ｃ ａ、電解反応 メタノール４８−および酢酸４ｍｌの溶液に酢酸ナトリ
ウムを加えて０．１Ｍ溶液とした１つこの溶液に−７−
（Ｓ）−（ｐ−１−ルイルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル４
．０ｇを加え−この混合物を−鉛板陰極（２４ｃＪ）を
備え、０℃に恒温、ｉｌ、！ｉｌ整した電解セルの陰極
隔室に入れた。電解反応は２５　ｍＡ　／ｄの電流を約
３５００秒間辱通して行い、Ｎ−［ベンズヒドリル−３
−ヒドロキンメチル−２−イル−２−（］−Ｌ、ｓ）−
３−ブテノエート］−２−（１勺−（ナトリウム・スル
フィネート）　−３−（Ｓ）　−（１）−トルイルアミ
ド）−４−オキソアゼチジンを得た。

１）、ＮＢＳ酸化 電解反応終了時点で陰極液をフラスコレこ移し一アルコ
ール／氷浴て０℃に冷却した。この冷却陰極液に−Ｎ−
プロモコハグ酸イミド（１５当量）のメタノール（約５
０記）溶液を滴−ト漏斗からゆっくりと滴下した。反応
液をＨｌ）　Ｌ　Ｃで分析し７て酸化反応が完結した時
点で一亜硫酸水素ナトリウムが１％番こなるように加え
たＱ、３　Ｍリン酸（ＰＨ７）／飽和食塩水（１：１）
混液を加え一酢酸エチルで二重抽出した。酢酸エチル層
を合し−０，３Ｍリン酸（ｐＨ７）、／飽和食塩水（１
：］）で三度洗浄し一硫酸マグネシウム上で乾燥、許過
、ａ縮後−冷蔵庫に保管した。冷却溶液を洲過して標題
化合物の結晶２５７ｇを得た。ＮＭＲ（ＥＥ要同定ピー
クのみ記載）　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ６．］、８（
ｄ　、１．２’−〇９異性体のＣ−５プロトン）−６，
３８（ｄ、１．２′−（Ｓ）異性体のＣ−５プロトン）
。

実施例３ （２−（Ｒ，Ｓ））　　２−［（ＩＲ，５Ｓ）　−３−
（２−０２−チェニル））−７−オキソ−４−オキ→ノ
ーー２，６−ジアザヒシグロ〔３，２，ｏ］ヘプト−２
−エン−６−イル〕−４−ヒドロギン−３−エギソメチ
レンフ゛タン酸ベンズヒドリルニａ、電解反応 ｌＪＭＦ３５ｍｊお−よひ酢酸２．０　ｍｌの溶液に水
１０％を加え、次いで過塩素酸テトラエチルアンモニウ
ムを加えて０．　Ｉ　Ｎ溶液とした。この溶液に一７α
−４２−（２−チェニル）アセトアミド〕−３−ヒドロ
ギシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル２．０７を加え、この混合物を０℃に恒温調整した
電解セルの陰極隔室に入れた。

カチオン交換膜の隔壁と白金腸極を備え−・ＩＮ酢酸緩
衝液（ｐｌ−１３，６）を入れ１２陽極隔室を電解セル
の陰極隔室に入れた。陰極液を少量のアルゴン気流を脱
酸素した。電解反応は陰極電流を１５０ｍＡ（１０，７
ｍＡ／Ｃｉ）に調整し、電解反応終了時までその電流を
維持した。

ｂ、四酢酸鉛酸化 Ｎ−〔ベンズヒドリル−３′−ヒドロキシノナルー２−
イル−（Ｒ，５）−３−ブテノエート〕−２１肉−（テ
）ラヒドロアンモニウム・スルフィネート）−３−（Ｓ
）−（２−チェニルアセトアミド）−４−オキソ−アゼ
チジンを含有する陰極液を陰極からとり出し、酸性塩化
ナトリウム溶液を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を酸性塩化すトリウム溶液で洗浄し一無水硫
酸マグネシウム」二で乾燥し、許過した。Ｐ液をアルコ
ール／氷浴で０℃に冷却し−これに四酢酸鉛１．６ｇを
添加して一〇℃で１５分間反応せしめた。次いで四酢酸
鉛を戸去し−Ｐ液をＱ、　３　Ｎ　ｊｌン酸溶ｒ＆（ｐ
Ｈ７，０）で数回洗浄した。この酢酸エチルＰ液を硫酸
マグ不ソウムで乾燥し、許過し一減圧蒸発して淡黄色泡
状物を得た。この泡状物の主成分は、（２−（Ｒ，５）
−２−［（１１（，５５）−３−（２−（２−チェニル
））−７−オキソ−４−オギサー２゜６−ジアザピシグ
ロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６−イル］−４−
ヒドロキソ−３−エキソメチチレンブタン酸ベンズヒド
リルのＣ−２’　−（Ｓ）異性体であった。ＮＭＲ（ｊ
ＪＭｓＵ−ｄ６）　：δ６．１０（ｄ、１゜Ｃニー５８
）。

実施例４ （２−（ｌ（，５））−２−［（１１ｔ、５Ｓ）−３−
（ｐ−）ルイル）−７−オキソ−４−オキサ−２，６−
ジアサビシグロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー６
−イル］−４ヒドロキシ−３−エキソメチレンブタン酸
すトリウム 反応操作Ａ ａ、電解反応 ７−（Ｓ）−（ｐ−）ルイルアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ブートリウム１
０７を０．２５Ｍ硫酸ナトリウム水溶液にとかし一電解
セ５ルの陰極隔室に入れた。電解セルはその隔室をナフ
ィオン（Ｎａ　［ｉ　０．ｎ”）　４２７　カー）オン
交換膜で隔離したものを用いた。陽極液としては０．２
５　Ｍ硫酸ナト１ｊウム水溶液を用いた。陰極液の１）
’ｌ−１は５５とし、この値は０．ＩＮ硫酸を添加しな
がら電解反応終了まで維持した。セルを１０℃の恒温に
調整し、陰極電圧を−１，８５Ｖに維持すると、Ｎ−（
ナト１）ラム・３−ヒドロキシメチル−２−イル−２−
（Ｒ，Ｓ’）　−３−ブテノエート）−２−ＩＲ）−（
ナトｊｌウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）＝（ｐ　
＝トルイルアミド）−４−オキソ−アゼチジンが生成し
た。

！〕、酸化 陰極液を陰極隔室から移して、これに１ＭＩＩン酸溶液
（ＰＨ，７）５−および酢酸エチル５０ｍＡを加えた。

この溶液をアルコール／氷浴で冷却し、１２Ｎ硫酸を加
えてそのｐ　ｌ（を２３５に調整した。この冷却溶液に
、Ｎ−ブロモコハク酸イミド８００７〃７のツメナルホ
ルムアミド２−溶液を約５分間を要して滴下し、各滴下
ことにその黄色が消失するようにした。この間−冷却反
応混合物のｐＨは２．５から１．８に変化した。亜硫酸
水素ナト１１ウム２００ｍｇを加え一二層に分離せしめ
た。水層を酢酸エチル５Ｃ１，ｎｌで抽出したが−この
量水を添加して二層を低温に保持するようにした。酢酸
エチル層を抽出物と合し、０．ＩＮ塩酸／飽和食塩液（
５０ｍ／！。

２×）で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過した。涙液を結晶化点までａ組し、更に
約１０ｍ１のＰ液が残るくらいまで濃縮した。この溶液
を冷蔵庫中に一夜放置すると、４０６ｍ７（５２％収率
）ノ（２−（Ｉｔ、Ｓ））　−２−［（ＩＲ，５Ｓ）−
３−ＣＰ−トルイル）−７−オキソ−４−オキサ−２，
６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−
６−イル〕−４−ヒドロギシ＝３′−エキソメチレンブ
タン酸ナト１］ウムをＣ−２′−（捌とｃ−２′−（ｓ
＞の１：４混合物として得た。

（ｂｒ、ｓ、、ｌ、エキソメチレンプロトン））−５，
４，０（ｄ　、１　、Ｃ−ＩＨ）　、６．２８（’ｄ　
、１　、Ｃ−５Ｈ’）　、７．２２　−７．８８（＋１
１．４．芳香族プＯ）、７）　；Ｃ２’　　（Ｒ）異性
体：以下の数値以外はＣ−２’−（Ｓ）異性体に同じ：
　Ｃ−５Ｈかδ６，２８の代りにδ６．０５に出現。

ＦＩＪＭＳ　　二　３１６　。

反応操作Ｂ ３、ミノ眸反応 電解反応は以−ドの点を除き、上記と同様に実施しｊ！
。変更：陽極液、陰極液ともに０．５　Ｍ塩化ナトリウ
ム水溶液を用いた。セル隔室はミクロポーラスグラフ、
　７　ＩＩ　７　ｈ　（ｍｉｃｒｏｐｏｒｏｕｓ　ｇｌ
ａｓｓ　ｆｒｉｔ）て分画し、陰極電圧は電解反応終了
時まで−１，８５Ｖに維持した。陰極液のｐＨを最終時
７とし一〇、ＩＮ塩酸を加えて４．５〜７．５に維持し
た。

ｂ、酸化 Ｎ−〔す）・リウム・３′−ヒドロキシノナルー２′−
イルー２−（Ｒ，Ｓ）−３−ブタノエート〕−２−（８
）−（ナトリウム・スルフィネート）−３−（Ｓ）−（
ｐ−トルイルアミド）−４−オキソ−アゼチジンを含有
する陰極液を陰極隔室から移動し−アルコール／氷浴で
冷却した。この冷却液に炭酸水素ナトリウム１．５ｇ、
次いでＮ−ブロモコハク酸イミド３９９　ｍ’ｉのジメ
チルホルムアミド溶液２ｍｉを加えた。（反応混合物の
当初ｐ　ｔｌは８．１であったが一終了時はｐＨ７，４
であった。最小ｐ　Ｈ値は７０であった）。反応の進行
はＨＰＬＣにて追跡した。最初の添加から約０．５時間
後に−Ｎ−ブロモコハク酸イミド２Ｂ９ｍ’ｊ／ジメチ
ルホルムアミド溶液２ｍｌの二度目の添加を行った。約
１０分後−Ｎ　−ブロムコハク酸イミド９０ｍ２をジメ
チルホルムアミドに溶解し一三夏目の添加を行った。反
応混合物をＨＰ　Ｌ　Ｃで分析すると、２′−（母と２
’　−ｔｓ＋の異性体が合計３８５　ｌｌｌ５’　混在
していた。

反応操作Ｃ ユ、電解反応 電解反応は以下の点を除き、反応操作Ｂと同様に実施し
た。変更：陰極液と陽極液は０．２５　Ｐｖ１硫酸す）
　ＩＪウム水溶液を用いた。陰極電圧は反応終了時まで
−１，８５Ｖに保持した。陰極液のｌ）　Ｈは一〇、Ｉ
Ｎ硫酸を添加しながら反応終了時まで８．０に維持した
。陰極液のｐ　ｌ−ｉの変化は反応時５〜８．５であっ
た。

１〕、酸化 Ｎ−〔ナトリウム・３−ヒドロキシメチル−２７−イル
−２′−（Ｒ，５）−３−ブタンエート］−２−υ勺−
（ナト１ｊウム・スルフイネ−１，）　−３−（Ｓ）−
（１）−トルイルアミド）−４−オキソ−アセチジンを
含有する陰極液を陰極隔室からとり出し一上層に酢酸エ
チル５０ｍ１を加えた。この混合物をアルコール／氷浴
で冷却し、次いでＮＢ５４６９η１２を加えた。反応混
合物のｐ　Ｈは当初６０であったか、終末点では２．０
であった。混合物を２層に分離させ一酢酸エチル層を冷
却した０、ＩＮ塩酸−飽和食塩水（４０ｍｌ×２　）で
洗浄した。酢酸エチル層を５％炭炭酸水素ナトリウム／
飽食塩水（１：ＩＬ（４０ｙｄ、次いで２０ｒｎｌ）で
洗浄して生成物を水層に抽出した。水抽出液を合し−フ
リーザー中に約０７５時間放置し、次いでアルコール／
氷浴」二に移し一酢酸エチル３０．．Ｊを加えた。水層
のＩ）ｌ−１を１．２Ｎ硫酸、次いでＩＮ硫酸で調整し
て２５とした。酸性とした水層を酢酸エチル（３０ｍｌ
×２）で抽出し、３回分の抽出液を合して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、許過した。Ｐ液を減圧下に結晶化点まで
濃縮し、冷蔵庫中に一夜放置した。

結晶化した生成物（１６０１ｎ７　）　ｆＰ取し、その
ＮＭＲスペクトルを測定したところ、本市は２’　−ｔ
ｓ＋と２’−（Ｒ）異性体の約８５二１５７ｆｆ１合物
であることが判明した。

実施例５ ２′−＋１勺−２′−［（ｌｓ　、５Ｒ）−３−フェノ
キツメチル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザ
ビ′ンクロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー６−イ
ル］−３７ニキソメチレンブタン酸１）−ニトロベンジ
ル２４１−（３β−フェノキシアセトアミド−２−オキ
ソ−４β−スルフィノアゼチジン−１−イル）−３−メ
チル−３−ブテンＭｌ）−ニトロベンジル１．０２およ
び四酢酸鉛０．９７をジメチルホルムアミド５０ｍ１に
とかし−これに塩化リチウム５０ｍ７を加えた。この混
合物を￥温に２時間保った後、酢酸エチルを加え、飽和
食塩水で洗浄した。有機層を分取し一硫酸マグ不ンウム
上で乾燥−減圧下に溶媒留去乾固して標題化合物を得た
。生成物オキサゾリンアゼチジノンの構造は、生成物を
トリエチルアミンで処理してβ、・γ二重結合をα、β
位に転移せしめることにより確認した。生成した異性体
はクロマトグラフィーにより精製した。

ＮへＩＪＣＩＪ（４７３）二１．８５（Ｓ、３．メチル
）−２，２６（Ｓ。

３、メチル）−４，６７（Ｓ　、２．−Ｃ具、−〇−フ
ェニル〕、５．２３（ｂｓ、３−Ｐ−ニトロベンジル由
来の−Ｃ１−１２お―−１１■１ｈ□ よひβ−ラクタム由来プロトン〕、６．００（ｄ、１゜
４Ｊ″（Ｚ、β−ラクタム由来プロトン）、６．６０〜
７６５（ｂｍ、７．フェノキシおよびＰ−ニトロフェニ
ル由来の芳香環上プロ）・ン）、８．１５（ｄ、２．ｐ
−ニトロフェニル由来芳香環上プロトン）。

実施例６ ２′＝（８）−２′−［（１１’−，５Ｓ）　−３−フ
ェノキシメチル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジ
アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６−イ
ル］−３−エキソメチレンブタン酸Ｐ−ニトロベンジル
ニ ２Ｒ−（３α−フェノキシアセトアミド−２″′オキソ
−４β−スルフィノアゼチジン−１−イル）−３−メチ
ル−３−ブテン酸Ｐ−ニトロベンジル２００ｍｇ（３８
ｍｍｏｌ）　　をアセトニトリル１０ｍ１に加え−次い
でこれに四酢酸鉛１７０　ｍ！ｉｌ（３８ｍｍｏＪ）を
加えた。この混合物を堅忍に約２分間保持した後、先ず
飽和食塩水で洗浄、次いて飽和炭酸水素ナトリウム水で
洗浄した。この混合物を硫酸マグネシウム」−乾燥し一
減圧下に蒸発乾固した。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルを測定し
たところ、δ５８３（３Ｈ，ｚ）にダブレットが存在し
−オキサゾリノアゼチジノンの特徴を示した。

実施例７ ２”（Ｒ）−２−［（ＩＲ，５Ｓ）−３−フェノキシメ
チル−７−オキソ−４−オキサ−２，６−ジアザピシグ
ロ［３，２，０］］ヘプトー２−エンー６−イル〕−３
′エキンメチレンブタン酸Ｐ−ニトロベンジル２Ｒ−（
３α−フェノキシアセトアミド−２−オキソ−４β−ス
ルフィノアゼチジン−１−イル）−３−メチル−３−ブ
テンｅＰ−ニトロベンジル２００”ｌ＠（３８ｍｎ１Ｏ
１）を塩化メチレン５　ｍｌに加え、これに次亜塩素酸
ナトＩＪウム５ｍｌ！を加えた。

この混合物をＹ温に約５分間保持した後、先ず飽和食塩
水で洗浄−次いで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した
。この混合物を硫酸マグネシウム」二乾燥し一減川下に
蒸発乾固した。Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトルを測定したところ
−δ５．８３（３１−１７，）にダブレットが存在し−
オギザゾリノアゼチジノンの特徴を示した。

特許出願人　　イーライ・　リリ−・　アンド・力Ｉヒ
ー代　理　人　弁理士　岩崎　光隆はか１名（・　□、
４ し・・−鳶

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で表わされるスルフィン酸類を酸化剤と反応せしめるこ
   とを特徴とする式： て表わされる化合物の製造法。 但し一式中 Ｙは水素またはヒドロキシ； Ｍは水素−リチウム、カリウム、ナトリウム、アンモニ
   ウム−よたは置換アンモニウム；Ｒ１は水素−リチウム
   −カリウム、ナトリウム−アンモニウム、置換アンモニ
   ウム、またはカルボン酸保護基。 ｋは （ａ）　ＣニーＣ７アルキル、Ｃ３−Ｃ７アルケニル、
   ハロメチル−４−カルボ牛ンブチル、３−ホルミルプロ
   ピル−４−保護力ルポキシブチル、または４〜保護アミ
   ／−４−保護力ルポキシブチル；（ｂ）基■（２，但し
   Ｒ２は１，４−シダ口へ牛すジエニルーフェニルーまた
   はその環上ｌこクロロ−ブロモ、ヒドロキシ−保護ヒド
   ロキシ、トリフルオロメチル−Ｃ，−Ｃ４アノ−キルを
   １　’　Ｃ（アルコキ？−＼＼＼カルボキシ、カルボ牛
   ジメチル、ヒドロ牛ジメチルーアミノメチル、および保
   護アミノメチルから成る群より選ばれる１もしくは２ケ
   の基がｉｔ侯しているフェニル； ｔＣｌ式： ｉｔ、（ｏ）　　〜Ｃ１−１□− （但し、式中Ｒ２は前記と同意義、ｍは０゛Ｊたは１を
   それぞれ表わすうて表４つされる基；（ｄ）式： ％式％ （但し一式中１（３は前記Ｒ２と同意義であるか、２−
   チェニル、または３−チェニル：Ｗはヒドロキシ、保護
   ヒドロキシ、カルホ牛シー保護カルボ千シーアミノ−ま
   たは保護アミノ）で表わされる基：または ［ｅＪ式： （但シ、式中Ｒ４は２−チェニル−３−チェニル、２−
   フリル、３−フリル、２−チアゾリル−５−テトラゾリ
   ル、または１−テトラゾリル）で表４つされる基： そそれぞれ表イっす。 ２　酸化剤がＰｂ　　化合物である特許請求の範囲３、
   酸化剤が四酢酸鉛である特許請求の範囲２゜記載の製造
   法。 ４、酸化反応を水性媒体中で行う特許請求の範囲１．　
   、２．　、または３．記載の製造法。 ５、　　Ｒｏを、ベンジル、Ｐ−ニトロベンジル、■〕
   −メト牛クジベンジル−ベンズヒドリルおよび２゜２．
   ２−トリクロロエチルから成る群より選択する前記特許
   請求の範囲のいずれかに記載の製造法。 ６　Ｉ（１がベンズヒドリルである特許請求の範囲５、
   記載の製造法。 ７、　技がトルイルである特許請求の範囲６．記載の製
   造法。 ８、　スルフィン酸が式： て表わされるｉ：ｉＪ記特許請求の範囲のいずれかに記
   載の製造法。 ９、　　Ｙかヒドロキシである特許請求の範囲８記載の
   製造法。