KR20000061217A - 베타 락타메아제의 저해제인 트리아조릴 페남 유도체 및 타조박탐의 제조방법 - Google Patents

베타 락타메아제의 저해제인 트리아조릴 페남 유도체 및 타조박탐의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 베타-락탐계 항생물질인 트리아조릴페남 유도체(Triazolylpenam derivative)와 이를 출발물질로 하여 제조되는 타조박탐(Tazobactam)의 신규제법에 관한 것이다. 이들은 베타-락타메아제(Beta-lactamase)의 저해제(inhibitor)로서 특히 나트륨 염의 형태인 타조박탐(Tazobactam)은 베타-락탐계 항생제와 조합사용시 항생능력에 있어 탁월한 효능을 보이고 있다.
종래의 타조박탐(Tazobactam) 제조기술은 수율이 50%정도에 그치는 문제점을 가지고 있다. 본 발명은 이러한 수율상의 한계를 극복하고 보다 저렴한 비용으로 고수율의 베타-락탐계 항생제(베타-락타메아제의 저해제)를 제조하는데 그 목적이 있다.

Description

베타 락타메아제의 저해제인 트리아조릴 페남 유도체 및 타조박탐의 제조방법{The Preparation Method for Triazolylpenam derivative and Tazobactam as a Beta-lactamase Inhibitor}
본 발명은 베타-락타메아제(Beta-Lactamase)의 저해제인트리아조릴 페남유도체(6-Phenylacetamido-2alpha-Methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacidbenzhydrylester1,1-dioxide,CompⅣ)와 타조박탐(6,6-Dihydro-2alpha-Methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylic acid 1,1-dioxide sodium salt , Comp Ⅷ, Tazobactam)의 신규 제법에 관한 것이다. 미생물의 세포벽은 세포의 형태를 유지하고, 삼투압에 의한 세포의 파괴를 방지하며, 미생물이 생존하기 위해서는 세포벽을 끊임없이 합성하여야 한다. 세포벽은 펩티도글리칸 전구체가 트랜스 카복시레이션(transcarboxylation)과 트랜스 펩티데이션 (transpeptidation)에 의해 그물같이 연결된 중합체이다. 전구체의 연결에는 트랜스카복시레아제(transcarboxylase)와 트랜스 펩티데아제 (transpeptidase )가 필요한데, 베타-락탐(beta-lactam)계 항생제는 이들 효소에 결합하여 이들의 활성을 억제하여 결과적으로 세포벽 합성을 억제시켜 항생력을 발휘한다.
이들 항생제는 화학요법상 유용하고 광범위하게 사용되지만 어떤 종류의 항생제는 수종의 미생물에 대하여는 만족할 만한 효과를 기대하기 어려운데 이는 이들 미생물의 항생제에 대한 저항성이 증가되었기 때문이다. 이러한 저항성은 미생물이 생산하는 베타-락타메아제(beta-lactamase)에 기인한것으로 베타락타메아제는 효소로서 베타락탐계항생제인 베타락탐환(beta-lactam ring)에 작용하여 분해시켜서 항생효과를 감소시키는 것이다. 상기의 Comp Ⅳ와 Comp Ⅷ 두 물질은 이러한 베타 락타메아제(beta-lactamase)의 저해제로서 의학적으로 매우 유용하며 미생물이 생산하는 베타 락타메아제를 불활성화 시켜 베타 락탐계의 항생물질의 생체내 효능을 크게 증가시켜 치료효과를 증진시키는 약물로 알려져 있다.
타조박탐의 제조에 관하여는 US-4895941, CA-1339125, CN-1037514에 개시되어 있으나 이들은 벤즈하이드릴 페니실리네이트 1-베타옥사이드와 2-메틸시릴-1,2,3-트리아졸 및 아세토나이트릴을 이용하여 제조하는 것으로 위 인용발명에 의하면 타조박탐(Tazobactam)의 수율(Yield)은 48-52% 정도에 그치는 한계가 있다.
본 발명은 고수율로 베타-락타메아제(Beta-lactamase)에 대한 저해제인 트리아조릴페남 유도체(Triazolylpenam derivative) 및 타조박탐(Tazobactam)의 신규한 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
상기 종래 기술의 한계점을 극복하고 보다 저렴한 비용으로 베타-락탐계 항생물질을 제공하고자, 본 발명자는 페니실린에서 쉽게 합성 가능한 Comp-Ⅰ의 Benzhydryl3-Phenylacetamido-2-[4R-(2-benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-(1-propene-2-yl)acetate를 출발물질로하여 중간물질로 역시 항생제로서 효능을 갖는 트리아조릴페남 유도체(Triazolylpenam derivative)인 Comp-Ⅳ를 거쳐 최종 목적물인 타조박탐(Tazobactam)을 제조하는 방법을 찾던 중 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 베타락타메아제(Beta-Lactamase)저해제인트리아조릴 페남유도체 (6-Phenylacetamido-2alpha-Methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacidbenzhydrylester1,1-dioxide,이하 CompⅣ라 칭함)와 타조박탐(6,6-Dihydro-2alpha-Methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylic acid 1,1-dioxide sodium salt, 이하 Comp Ⅷ라 칭함, Tazobactam)를 제조하는 방법에 관한 것으로 보다 상세하게는 페니실린에서 쉽게 합성가능한 Comp-Ⅰ의 화합물을 사용하여 Comp-Ⅱ의 클로로페남(Chloropenam) 유도체를 합성하고 빙초산 중에서 과망간산 칼륨(KMnO4)으로 산화하여 Comp-Ⅲ의 다이옥사이드 (Dioxide)를 합성한 후 이것을 1-H-1,2,3-triazol과 반응시켜 Comp-Ⅳ의 트리아조릴 페남 (Triazolylpenam)유도체를 합성한후 이를 통상의 방법으로 탈아실화 (Deacylation)하여 Comp-Ⅴ의6-아미노트리아조릴페남(6-aminotriazolylpenam)을 합성한다.
Comp-Ⅴ는다시아조화(Azotization)와브롬화(Bromination)하여Comp-Ⅵ의6,6-디브로모-트리아조릴페남(6,6-dibromo-triazolylpenam)을 합성한후 다시 탈브롬화 (Debromination)하여Comp-Ⅶ의 6,6-디하이드로 트리아조릴 페남(6,6-dihydro-triazolylpenam) 즉 tazobactam free acid form을 합성한 후 이것을 수용액 중에서 중조(NaHCO3)와 반응시켜 무균여과하고 냉동건조하여 Comp-Ⅷ의 화합물 즉, 타조박탐 (Tazobactam)을 합성한다. 이들 공정을 좀더 상세하게 설명하면 다음과 같다.페니실린(Penicillin)에서 공지의 제조방법에 의하여 합성한 Comp-Ⅰ의 Benzhydry l3-Phenylacetamido-2-[4R-(2-benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-(1-propene-2-yl)acetate를 출발물질로하여 무수염화구리(Ⅱ)와 반응시켜 Comp-Ⅱ의 클로로페남유도체(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-Methyl-2beta-chloromethylpenam-3alpha-carboxylate)를 합성분리한다.
Comp-Ⅱ의 클로로페남유도체(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-Methyl-2beta-chloromethylpenam-3alpha-carboxylate)를 실온에서 과망간산 칼륨과빙초산 중에서 반응시켜 Comp-Ⅲ의 다이옥사이드화합물(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-chloromethylpenam3alpha-carboxylate 1,1-dioxide)를 합성한다.
다이옥사이드화합물(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-chloromethylpenam3alpha-carboxylate1,1-dioxide,이하 Comp-Ⅲ라 칭함)와 1H-1,2,3-triazol과 반응시켜 트리아조릴페남유도체(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylate 1,1-dioxide, 이하 Comp-Ⅳ라 칭함)를 합성한다.
Comp-Ⅳ의 트리아조릴페남유도체(Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylate1,1-dioxide)를 공지의 방법으로 합성하여 디아실레이션(Deacylation)하면 Comp-Ⅴ의 6-아미노트리아조릴페남(6-amino-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam carboxylic acid 1,1-dioxide)을 합성한다.
Comp-Ⅴ의 6-아미노트리아조릴페남(6-amino-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam carboxylic acid1,1-dioxide)를 브롬(Bromine)과 반응시켜 Comp-Ⅵ의6,6-디브로모트리아조릴페남(6,6-Dibromo-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3 -triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacid1,1-dioxide)를 합성한다.
Comp-Ⅵ의 6,6-디브로모트리아조릴페남(6,6-Dibromo-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylic acid 1,1-dioxide)를 탈브롬화 (Debromination)하여 Comp-Ⅶ의6,6-디하이드로 트리아조릴 페남(2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacid1,1-dioxide)를 합성하고 Comp-Ⅶ의6,6-디하이드로 트리아조릴 페남(2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacid1,1-dioxide)를중조(NaHCO3)와반응시켜냉동건조하여의약적으로유용한염인Comp-Ⅷ의타조박탐(2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacid 1,1-dioxide sodium salt)를 합성한다.
이하 본발명의 내용을 실시예에 의해 설명하고자 하나 본 발명의 기술적 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1＞ Comp-Ⅱ(클로로페남 유도체, Chloropenam derivative)의 합성
Benzhydryl3-Phenylacetamido-2-[4R-(2-benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-(1-propene-2-yl)acetate (Comp-Ⅰ) 0.3329g(0.5mM)을 디클로로메탄 (Dichloromethane) 5㎖에 용해시키고 무수염화구리(Ⅱ) 88g(0.65mM)을 가하여 0-5℃를 유지하면서 6시간 교반하여 디클로로메탄 2㎖로 씻고 얻은 유기층을 물 5㎖로 3회 세척한 후 Na2SO4로 건조후 여과하여 진공하에서 농축하여 Comp-Ⅱ의 목적물 0.25g (수율 93.4%)를 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.15(S, 3H, CH3), 3.8(AB-q, 2H, CH2Cl), 4.65(S, 1H, 3-H) 4.56(dd, 1H, 5-H), 6.96(S, 1H, benzhydryl-)
＜실시예 2＞ Comp-Ⅲ(다이옥사이드 화합물)의 합성
Benzhydryl6-Phenylacetamido-2al-pha-Methyl-2beta-chloromethylpenam-3alpha-carboxylate (Comp-Ⅱ) 0.214g(0.4mM)을 빙초산 3㎖에 가하여 용해시키고 KMnO4용액 1.6㎖(0.478mM)을 30분 걸려서 적가시키고 20-25℃에서 3시간 반응시켰다. 10%-NaHSO3용액을 반응색이 무색이 될때까지 적가후 냉수 6.5㎖중에 분산시켰다. 디클로로메탄 2㎖를 가하여 추출하고 추출한 유기용매층은 물로 3회 세척한 후 Na2SO4로 건조후 여과하여 진공하에서 농축하여 증발 건고 시켰다. 노란색 거품 (foam) 형태의 Comp-Ⅲ의 목적물 0.17g (수율 75.0%)을 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.15(S, 3H, CH3), 3.8(AB-q, 2H, CH2Cl), 4.65(S, 1H, 3-H)
4.56(dd, 1H, 5-H), 6.96(S, 1H, benzhydryl-)
＜실시예 3＞ Comp-Ⅳ(트리아조릴 페남 유도체, Triazolylpenam derivative)의 합성
Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-chloromethylpenam3alpha-carboxyl-ate1,1-dioxide(Comp-Ⅲ)0.567g(1mM)을 아세톤 (Acetone) 10㎖에 가하여 용해시키고 1H-1,2,3-trizol 0.28㎖를 가하여 실온에서 3시간 교반 시켰다. 초록색의 반응액을 냉수 60㎖에 분산시키고 충분히 교반시킨 후 석출한 초록색의 침전을 여과하여 진공건조하였더니 Comp-Ⅳ의 목적물질이 0.505g (수율 84.0%)합성되었다.
H-NMR(CDCl3); 1.40(S,3H, CH3), 3.2-3.8(2H, m, CH2-triazol), 4.5-4.7(1H,m, 5-H) 4.69(1H, s, 3-H),5.12(1H, bs), 6.96(1H, s, H-triazol)
7.1-7.6(10H, m), 8.33(1H, d)
＜실시예 4＞ Comp-Ⅴ(6-아미노 트리아조릴페남, 6-aminotriazolylpenam)의 합성
Benzhydryl6-Phenylacetamido-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl) methylpenam-3alpha-carboxylate 1,1-dioxide (Comp-Ⅳ) 0.6g(1mM)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시켜 보관하고 (A-용액) PCl50.56g(2.7mM)을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 영하 15℃로 냉각하여 여기에 피리딘(Pyridine) 0.243㎖(3mM)을 가하여 0℃에서 30분간 교반반응 시켰다.
여기에 A-용액을 가하여 실온에서 3시간 교반하고 다시 영하 40℃로 냉각하고 미리 영하 30℃로 냉각한 메틸 알코올 65㎖ 를 가하여 영하 10℃이하에서 3시간 교반하고 다시 실온에서 하룻밤을 교반하였다. 냉수 7㎖를 가하여 30분간 교반하고 수층을 분리하여 묽은 암모니아수를 0℃에서 적가하여 반응액의 pH를 3으로 조정하여 0℃이하에서 3시간 교반한 후 여과 건조하여 목적물인 Comp-Ⅴ화합물 0.268 g(수율 85%)를 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.34(3H, s, CH3), 3.8(AB-q, 2H, CH3-triazol), 4.48(1H, s, 3-H),
4.95(1H, m)
＜실시예5＞Comp-Ⅵ(6,6-디브로모-트리아조릴페남,6,6-dibromo-triazolylpenam)의 합성
6-amino-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam carboxylic acid1,1-dioxide (Comp-Ⅴ) 0.71g(2.25mM)을 디클로로메탄 7.5㎖에 용해시키고 영하 5℃로 냉각하였다. 브롬(Bromine) 0.6g(3.75mM)을 디클로로메탄 2.5㎖에 희석하여 가한 후 HBr 0.71㎖(6.4mM)을 가하고 메탄올 0.2㎖(4.94mM)을 가하였다.이후 NaNO20.205g(2.97mM)을 10-15분에 걸쳐서 조금씩 가하였다. 온도를 0-5℃로 유지하면서 30분간 더 반응시키고 10%-NaHSO3용액 3.5㎖를 온도 0-5℃에서 적가하여 Bromine색을 소실시켰다. CHCl320㎖로 4회 추출하고 추출한 유기층은 포화 식염수로 10㎖로 2회 씻어내었다. 최종분리된 유기층을 MgSO4로 건조하여 진공농축화하여 얻은 결정을 노르말헥산(N-hexane)으로 세척후 건조하여 목적물인 Comp-Ⅵ의 화합물 0.85g(수율 82%)을 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.43(S, 3H, CH3), 3.8(AB-q, 2H, CH2-triazol), 4.62(s, 1H, 3-H),
5.13(s, 1H, 5-H)
＜실시예6＞Comp-Ⅶ(6,6-디하이드로-트리아조릴페남,6,6-dihydro-triazolylpenam) 의 합성
6,6-Dibromo-2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylic acid 1,1-dioxide (Comp-Ⅵ) 0.458g(1mM)을 에틸 아세테이트 10㎖에 가하고 냉수 3.5㎖을 가한 후 4N-NaOH를 적가하여 5℃이하에서 pH를 3.5로 조정한 후 Zn-powder 0.104g을 15분에 걸려서 4회 분할 첨가하였다. 4N-HCl을 적가하여 pH를 3.5-4로 조정하면서 Zn-powder 0.0625g을 더 가하고 pH를 3.5-4로 유지하면서 20분간 교반하였다. 이후에 이를 여과하고 물과 에틸아세테이트로 세척후 4N-HCl을 가하여 pH를 2로 조정한 후 분리하고 수층은 다시 에틸아세테이트 3㎖씩 4회 추출하였다.
모든 유기층을 합하여 포화 식염수로 4회 씻고 MgSO4건조 후 진공농축하여 (0.5mmHg에서) 건조하여 Comp-Ⅶ의 화합물 0.268g(수율 89%)을 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.34(3H, s, CH3), 3.45-3.60(2H, m, CH2-triazol), 3.75(1H, d, 6-H) 3.96(1H, d, 6-H), 4.56-4.75(1H, m, 5-H), 4.65(1H, s, 3-H)
＜실시예 7＞ Comp-Ⅷ(타조박탐, Tazobactam)의 합성
2alpha-methyl-2beta-(1,2,3-triazol-1-yl)methylpenam-3alpha-carboxylicacid 1,1-dioxide(Comp-Ⅶ) 0.3g(1mM)을 에틸아세테이트 100㎖와 물 100㎖에 가하고 NaHCO30.084g(1mM)을 가하여 용해시킨 후, 에틸아세테이트층을 분리하여 수층은 무균여과하고 냉동건조하여 목적물인 Comp-Ⅷ의 화합물 0.3g(수율 93%)을 얻었다.
H-NMR(CDCl3); 1.34(3H, s, CH3), 3.45-3.60(2H, m, CH2-triazol), 3.75(1H, d, 6-
H), 3.96(1H, d, 6-H), 4.56-4.75(1H, m, 5-H), 4.8(1H, s, 3-H)
본 발명은 베타-락탐계 항생물질인 Comp-Ⅳ의 트리아조릴 페남 (triazolylpenam)유도체와 이를 출발물질로 하여 Comp-Ⅷ의 타조박탐(Tazobactam)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 이에 의하면 페니실린에서 쉽게 합성가능한 Comp-Ⅰ의 화합물을 사용하여 Comp-Ⅱ의 클로로페남(Chloropenam) 유도체(수율 93.4%) 및 Comp-Ⅲ의 다이옥사이드(Dioxide)(수율 75%)를 합성하고, 다시 Comp-Ⅲ를 1-H-1,2,3-triazol과 반응시키는 일련의 공정에 의해 일차 목적물인 Comp-Ⅳ의 트리아조릴 페남유도체(Triazolylpenam derivative)를 84%의 고수율로 합성할 수 있다. 또한 Comp-Ⅳ를 출발물질로 하여 Comp-Ⅴ의 6-아미노트리아조릴페남(6-aminotriazolylpenam)(수율 85%), Comp-Ⅵ의 6,6-디브로모트리아조릴페남(6,6-dibromo-triazolylpenam)(수율 82%) 및 Comp-Ⅶ의 6,6-다이하이드로트리아 조릴페남(6,6-dihydro-triazolylpenam)(수율 89%)을 거쳐 보다 유용한 염인 최종목적물 Comp-Ⅷ인 타조박탐(Tazobactam)을 93%의 고수율로 합성할 수 있는 효과와 함께 본 발명은 연구실 단위에서 경제적으로 합성할 수 있는 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 베타-락탐(Beta-Lactam) 유도체의 제조에 있어서, Comp-Ⅰ의 화합물로 부터 Comp-Ⅱ의클로로페남(Chloropenam) 유도체를 합성하고,Comp-Ⅱ를 산화하여 Comp-Ⅲ를 합성하고, 다시 Comp-Ⅲ를1-H-1,2,3-triazol과 반응시키는 것을 특징으로 하는 트리아조릴페남(Triazolylpenam) 유도체(Comp-Ⅳ)의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 중간체인 Comp-Ⅱ은 Comp-Ⅰ을 디클로로메탄에 용해한 후 무수염화구리(Ⅱ)를 0∼5℃에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 트리아조릴페남 (Triazolylpenam) 유도체(Comp-Ⅳ)의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서, 중간체인 Comp-Ⅲ은 Comp-Ⅱ를 실온에서 빙초산에 용해한 후 과망간산칼륨과 20-25℃에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 트리아조릴페남 (Triazolylpenam) 유도체(Comp-Ⅳ)의 제조방법.
  4. 베타-락탐(Beta-Lactam) 유도체의 제조에 있어서, 청구항 1항의 Comp-Ⅳ를 디아실레이션(Deacylation) 하여 Comp-Ⅴ를 합성하고, Comp-Ⅴ를 아조화반응과 브롬화반응을 거쳐 Comp-Ⅵ를 합성하고, Comp-Ⅵ를 탈브롬화하여 얻어진 Comp-Ⅶ를 염과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 타조박탐(Tazobactam, Comp-Ⅷ)의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 중간체인 Comp-Ⅶ으로부터 Comp-Ⅷ를 제조할 때 사용하는 염은 중조(NaHCO3)임을 특징으로 하는 타조박탐(Tazobactam, Comp-Ⅷ)의 제조방법.
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