KR900007199B1 - 페남 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페남 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 페남 유도체 및 그의 염, 특히 β-락타마제를 생산하는 미생물에 대해 항균 활성을 갖는 신그의 페남 유도체 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상업적으로 이용되고 있는 항생 물질중에.β-락탐고리를 갖는 β-락탐 항생 물질, 즉 페니실린 및 세팔로스포린류가 가장 잘 알려져 있고. 자주 사용되고 있다. 또한 이들은 유용한 화학 요법 약제로서 폭넓게 사용되지만, β-락탐 항생 물질들은 β-락탐 항생 물질에 대한 미생물의 내성 때문에 몇종류의 미생물에 대해 만족할만한 효과를 얻을 수 없다. 이들의 내성은 보통 미생물에 의해 생성되는 β-락타마제 때문이다. β-락타마제는 β-락탐 항생 물질의 β-락탐 고리를 절단하는 작용을 하고, 그로 인해 항생 물질의 항균활성을 잃게하는 효소이다. 이러한 이유 때문에 β-락탐 항생 물질의 만족할만한 효과를 얻기 위해서는β-락타마제의 작용이 체거의거나 또는 억제되어야한다.β-락타마제 활성의 제거 또는 억제는 항생 물질의 항균 과정을 증가시기키 위해 β-락맙 항생 물질과 결합하여 사용되는 β-락타마제 억제제에 의해 달성될 수 있다.
다음식(II)로 표시되는 화합물들이 β-락타마제 억제 활성을 갖고 있는 것은 잘 알려져 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, M은 수소원자 또는 금속원자를 나타낸다.
식(II)의 화합물을은 1984.1.4자 공고된 유럽 특허 공고 번호 97446호에 발표되었다.
본 발명자들은 연구의 과정에서, β-락타마제 억재 활성을 갖는 식(II)의 화합물을 β-락탐 항생물질과연절시키는 것이 가능하다면, 얻어진 생성물이 항균 활성, 특히 β-락탐항생 물질에 내성을 갖는 미생물에대해 항균 활성을 가질 수 있다는 아이디어를 갖게 되었다. 본 발명자들은 이러한 아이디어를 기초로 하여본 발명을 판정하였다.
본 발명은 다음식(I)로 표시되는 페남 유도체 및 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R은 수소원자또는 메틸기이고, R1은(핵사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노, 2-페닐아세트 아미도, 2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도 또는 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진)가르복사미도-2-페닐아세트아미도이다.
식(I)의 페남 유도체 및 그의 염들은 며생물중에서, β-락타마제를 생산할 수 있는 미생물에 대해 항균작용율 나타대는 신규 화합물들이다. 식(I)의 화합물중에서 바람직한 것은 다음과 같다 : (1) 6β-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-2, 2-디메틸페남-3'α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드; (2) 1-[(6β-[헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시]에틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일) 메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 ; (3) 6β-(2-페닐아세트아미도)-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2. 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르북실레이트 1', 1'-디옥시드 : (4) 6β-(2-페녹시아세트아미도) -2, 2-디베틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 ; (5) 6β-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2, 2-디메틸페남-3α-캬르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 ; (6) 1-[6β-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시]에틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'αr-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드; (7) 6β-[2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-2, 2-디메틸페남-3α카르보닐옥시]에틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 ; (8) 1-[6β-[2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-2, 2-디메틸페남-3αr-카르보닐옥시]에틸 2'α-에틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α'-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드: (9) 6β-[2-[4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진)카르복사미도]-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페낟-3'α-카르복실레이트1', 1' - 디옥시드.
식(I)의 화합물의 영은 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예로는 산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 인산, 황산, 질산 등과 같은 무기산의 염 ; 시트르산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 타르타르산, 아세트산, 말레산 등과 같은 유기산의 염 ; 및 항생 물질분야에 통상 사용된 다른 약학적으로 허용되는 염이 있다. 이러한 염들은 종래의 방법에 의해 쉽게 형성될수 있다. 식(II)의 화합물에서 M으보 표시되는 금속원자의 예로는 나트륨 원자, 칼륨 원자등과 같은 알칼리 금속물이 있다.
본 발명의 페남 유도체(1)은, 예를 를어 다음 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법A
다음 반응식에서 설명한 것처립, 식(III)의 화합물을 식(IV)의 화합물과 반응시킨다 :
Figure kpo00003
상기식에서, R, R1및 M은 상기에 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자이다.
X로 표시되는 할로겐원자의 예는 브롬원자, 염소원자, 요오드원자 등이다. 반응은 보통 용매중에서 수행된다. 유용한 용매는 반응에 역영향을 미치지 않는한 특별한 종류로 제한되지 않는다. 그의 바람직한 예로는 디메틸포름아미드, 디에틸아제트아미드, 디에틸술폭시드와 같은 극성 유기용매이다. 소량의 을과 혼합한상기 극성 유기용매도 바람직하다. 용매와 혼합되는 물의 양은 특히 제한되지 않지만 일반적으로 극성 유기용매의 1 내지 10부피%이다. 알칼리는 상기 반응에서 반응 촉진제로서 사용할 수 있다. 유용한 알칼리의예로는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 안칼리 금속의 탄산수소염 ; 탄산나트륨. 탄산칼륨과 같은 알칼리금속의 탄산염 등의 약한 알칼리성 무기염이 있다. 식(III) 및 (IV)의 화합물의 비율 및 사용된 반응 촉진제는 특별히 제한되지 않지만, 이들이 등몰량으로 사용된다면 반응은 원만하게 진행된다. 반응은 0℃ 내지 실온 근처의 온도 범위에서 수행되고, 일반적으로 약 2 내지 약 5시간내에 완결된다. 필요하다면, 생성된 식(I)의 화합물을 통상의 방법대로 유기 또는 무기산과 반응시켜 그의 염을 제조할 수 있다. 출발 물질중의 하나로서 사용되는 식(III)의 화합물은 공지 화합물이다. 출발 물질중의 나머지 하나로서 사용되는 식(IV)의 화합물은 신규 화합물이나, 예를 들어 식(II)의 화합물로부터 쉽게 제조할 수 있다. 식(IV)의 화합물을 제조하는 방법은 다음 참고예에서 설명될 것이다.
방법B
다음 반응도에 제시한 것처립, 식(II)의 화합물을 식(V)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00004
상기식에서, R, R1, M 및 X는 상기에 정의한 바와 같다.
상기 반응도에 사용된 식(V)의 화합물들은, 예를 들어 일본 공게 특허 공고 번호 113791/1980호대 발표된 공지 화합물이다. 식(II)의 화합물을 제조하는 방법은 유럽 특허 공고 번호 97446호에 발표되었고. 다음 참고예에도 제시하였다.
방법 B의 반응 조건은 방법 A의 조건과 같고, 방법 B의 반응은 방법 A에서와 같은 방법으로 수형된다.보다 상제히 설명하면, 방법 B의 반응은 상기 예시한 겻과 같은 극성 유기용매 및 이러한 용매와 물의 혼합물같은 용매중에서 행한다. 상기 예시한 알칼리, 바람직하게는 약한 알칼리성 무기염을 만응 촉진제로서사용할 수 있다. 바람직하게는 식(II) 및 (V)의 화합물 및 반응 촉진제는 동물량으로 사용된다. 반응은 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 수행되고, 약 2 내지 약 5시간 내에 판별된다. 생성된 식(I)의 화합물을 통상의 방법으로 유기 또는 무기산과 반응시켜 그의 염을 제조할 수 있다.
이러한 방법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물은 재결정, 추출 등과 같은 통상의 방법에 의해 반응 생성물로부터 분리되고, 정제될 수 있다.
항균제로서 사용하기 의해, 식(I)의 페남 유도체또는 그의 영들은 바람직한 투여 형테의 약학 조성물로 제제될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 포유 등을, 특히 인체의 감염을 치료하는대 유용하다. 이들약학 조성물은 경구투여를 위한 정제, 분말, 시럽, 트로키, 용액. 현탁액, 또는 정맥내, 근육내 및 피하 주사를 위한 수성, 현탁성 또는 수용성 제제와 같은 투여 형테를 카질 수 있다.
제제를 조제하는데 유용한 담체는 정구용 제제를 위한 유망, 자망, 전분, 활석, 스테아린산 마그네슘, 결정성 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드륵시프로필메틸 셀를보오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 글리세린, 알킨산 나트륨, 아라비아 고무 등 및 비경구용 제제를 위한 물. 생리식염수 용액, 트리스(히드륵시메틸)-아미노메탄, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨등과 같은 통상적으로사용되는 약학적으로 허용되는 비독성 담체이다. 담체는 희석제, 결합제, 완충제, 보존제, 유약, 해교제, 피복제 등과 같은 다른 통상의 보조제와 더불어 사용될 수 있다.
제제의 하루 투여량은 적당히 결정될 수 있고, 환자의 징후의 성질 및 심각도뿐만 아니라 각 환자의 나이, 체중 및 반응에 따를 수 있다. 그러나, 이러한 판단은 의학분야의 숙면자에게 잘 알려져 있다. 사용되는 양은 보통 식(I )의 화합물의 항균적으로 효과적연 양을 기초로 결정된다. 바람직한 하루 투여량은 경구투여의 경우에 약 20 내지 약 300mg/kg체중이고,81정구 투여의 경우에 약 5 내지 약 200mg/kg체중이다.
본 발명은 본 발명 화합물을 위한 출발 물질의 제법을 보여주는 참고예 및 본 발명 화합물의 제법을 나타내는 실시예를 참고로 더 상세히 설명될 것이다.
[참고예 1]
2α-에틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드의 P-니트로벤질 에스테르의 제법
밀봉된 튜브에 초산 비닐 50ml을 넣고, 2β-아지도메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산, 1, 1-디옥시드1.02g을 가하고 가하고 100 내지 110℃에서 30시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물은 감압하에 농축하고 잔류물은실리카겔 컬럼 크로마토그레피로 분리하여 무정형 생성물 0.73g을 얻는다. 융정 182∼184℃. 수율 67%.
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) = 1800, 1760
NMR 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) =1.26(3H, s), 3.5∼3.6(2H, m), 4.66(1H, s), 4.6∼4.7(1H, m), 5.07(2H, s), 5.36(2H, s), 7.61(2H, d). 7.74 (1H, d), 7.80 (1H, d), 8.28 (2H, d)
[참고예 2]
2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 나트륨염(식(II)의 화합물, M=Na)의 제조
초산 에틸 120ml 및 물 120ml에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 p-니트로벤젤 에스테르 5.22g, 10% 팔라듐 탄소 1.20g 및 탄산수소나트륨 2.02g을 가한다. 혼합물은 실온에서 수소화한다. 수소 흡수를 완결시킨 후, 반응 혼합물은 여과하고, 수층을 분리하고, 벤젠으로 씻는다. 얻여진 수용액을 감압하에 농축하고, 농축액을 MCI 겔, CHP-20P(일본, 미쓰비시 화학공업 주식회사 제품)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고 물-물에 용해시킨 10% 아세톤으로 구배용출시긴다. 얻어진 용출액을 동결 건조하여 170℃ 이상에서 분해되는 표제 화합물 3.09g을 흰색 분말로서 얻는다. 수율 80%.
IR 스펙트럼(KBr)
νnlax(cm-1) =1780, 1630
NMR 스짝트립(D2O)
δ(ppm) =1.41(3H,s), 3.45(1H, dd), 3.72(1H, dd), 4.48(1H, s), 4.96∼5.10(1H, m), 5.14(1H, d), 5.38(1H,d), 7.85(1H,d), 8.13(1H,d)
[참고예 3]
2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드(식(II)의 화합물, M=H)의 제조
물에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1,1-디옥시드의 나트륨염 6.58g을 녹인다. 용액을 염산으로 pH 1.7로 조절한다. 침전된 절정은 여과하고, 물로 씻은 다음 에테르로씻고 건조시켜 흰색 결정으로서 표제 화합물 4.50g을 얻는다. 수율 73%. 융점 136∼138℃.
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) =1800, 1725
NMR 스떽트럼(DMSO-0d6)
δ(ppm) =1.34(3H, s),3.372(1H, dd), 3.72(1H. dd), 4.79(1H, s).4.90(1H, d), 5.20(1H, m), 5.25(1H,d), 7.78(1H. d), 8.09(1H, d), 14.1(H. bs)
H, X=C1)의 제조
[참고예 4]
2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남 3α-카르복실산 1, 1-디옥시드 1.20g을 용해한 용액에 탄산수소나트륨 1.34g 및 황산 수소 테트라부틸암모늄 0.124g을 가한다. 그 다음 클로로메틸 클로로술포네이트 0.779g을 한방울씩 가하고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합치고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형 생성물로서 표제 화합물 0.757g을 얻는다. 수율 55%.
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) =1790
NMR 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) =1.44(3H, s), 3.55∼3.61(2H, m), 4.67∼4.73(1H, m), 4.68(1H, s), 5.0g(2H, s), 5.73(1H, d), 5.91(1H, d), 7.76(1H, d), 7.82(1H, d)
[참고예 5]
2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 요오도메틸 에스테르(식 IV)의 화합물, R=H, X=I)의 제조
아세톤 1.6ml에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리페남-3α-카르복산 1, 1-디옥시드의 클로로메틸 에스테르 0.75g 및 요오드화나트륨 0.68g을 가하고, 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 1.5ml을 가하고, 혼합물을 탄산수소나트륨의 수용액으로 pH 7 내지 8로 조절한다. 여기에 물 1.5ml을 가하고 혼합물을 황산티오나트륨 0.5M 수용액으로 탈색시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층은 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 128 내지 142℃에서 분해되는 표제 화합물 0.63g을 무정형 생성물로서 얻는다. 수율 66%.
IR 스펙트럼 (KBr)
νmax(cm-1) =1790
NMR 스펙트럼(CDCl3)
δ(ppm) =1.46(3H, s), 3.42∼3.60(2H, m), 4.74∼4.84(1H, m), 4.79(1H, s), 5.10(2H, s), 5.96(1H,d ), 6.08(1H, d ), 7.75 (1H, d) , 7.89 (1H, d )
[실시예 1]
6β[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)에틸렌아미노-2, 2-디에틸페남-3α-카르복닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 히드로클로라이드의 제조(방법 A) ,
디메틸포름아미드 1.0ml 및 물 0.025ml에 메실리남 0.145g 및 탄산수소칼륨 0.045g을 가하고, 혼합물은 5℃에서 교반한다. 여기에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 요오드에틸 에스테르 0.17g을 가하고, 혼합물은 같은 욘도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 초산에틸 2.6ml을 가하고 혼합물은 얼음물(1.5ml×2)로 두번 씻는다. 그 다음 얼음물 2ml을 가하고 혼합물을 염산으로 pH 2 내지 3으로 조절한다. 수층을 분리하고 염화나트륨으로 포화시키고, 홈합물은 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 증류 제거하고 잔류물은 물에 용해시킨다. 용액은 동결 건조하여 흰색 분말로서 표제화합물 0.13g을 얻는다. 융점 132∼136℃
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) =1790, 1685
NMR 스펙트럼(D2O)
δ(ppm) =1.47(3H, s), 1.55(3H, s), 1.74(3H, s), 1.5∼2.0(8H, m), 3.4∼3.9(6H, m), 5.0∼5.2(4H, m), 5.28(1H, s), 5.51(1H, d), 5.56(1H, d), 6.02(2H, m), 7.87(1H, d), 8.03(1H, s), 8.13(1H, d)
[실시예 2]
1-[6β-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시]에틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1',1'-디옥시드 히드로클로라이드의 제조
2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 요도에틸 에스테를를 사용하여 실시예 1의 방법을 반복 실시하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 3]
6β-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 히드로클로라이드의 제조(방법 B)
디메틸포름아미드 20ml에 요오도메틸 6-[(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미노]-페니실라네이트 0.81g을 녹인 용액에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 나트륨염 0.54g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 초산에틸 30ml을 가하과 혼합물은 얼음물(3ml×2)로 두번 씻는다. 그 다음 얼음물 4ml을 가하고, 혼합물을 염산(0.5N)으로 pH 2 내지 3으로 조절한다.
수층을 분리하고 염화나트륨으로 포화시킨다. 혼합물은 디클로로메탄으로 두번 추출하고 유기층은 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 잔류물은 물에 용해시킨다. 용액은 동결 건조하여 흰색 분말로서 표제 화합물 0.50g을 얻는다. 융점 132∼136℃.
얻어진 생성물의 IR 스펙트럼 데이타 및 NMR 스펙트럼 데이타는 실시예 1에서 제조된 화합물의 데이타와 동일하다.
[실시예 4]
6β-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)2, 2-디메틸페남-3α -카르보닐옥시 메 틸 2'α -메틸 -2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1',2'-디옥시드 히드로클로라이드의 제조
디메틸포름아미드 1.0ml 및 물 0.025ml에 앰피실린 0.230g 및 탄산수소칼륨 0.057g을 가하고, 혼합물은5℃ 이하에서 교반한다. 그 다음 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 요오도메틸 에스테르 0.210mg을 가하고 혼합물은 같은 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응혼합물에 초산에틸 2.6ml를 가하고, 혼합물은 얼음물(1.5ml×2)로 씻는다. 여기에 얼음뭍 2ml을 가하고 혼합을을 염산으로 pH 2 내지 3으로 조절한다. 수층을 분리하고 염화나트륨으로 포화시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 두번 추출하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고 용액올 동결 건조하여 표제 화합물을 얻는다.
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) =1790, 1690
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)
δ(ppm) =1.34(3H, s), 1.38(3H, bs), 1.46(3H, s), 3.2∼3.9(2H, m), 4.43(1H, s), 5.09(1H,s), 4.7∼5.6(6H, m), 5.88(2H, bs), 7.1-7.6(5H, m), 7.78(1H, d), 8.09(1H, d), 8.5∼9.1(2H, m), 9.41(1H.d)
[실시예 5]
6β-[2-아미노-2-(p-히드록시페닐)아세트아미도]-2, 2- 디메틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드 히드로클로라이드의 제조
실시예 4에서 사용한 앰피실린 대신에 아목시실린을 사용하여 실시예 4의 반응 순서를 반복 실시하여 표제 화합물을 얻는다.
IR 스펙트럼(KBr)
νmax(cm-1) =1795, 1685
NMR 스펙트럼(DMSO-d6)
δ(ppm)=1.34(3H, s), 1.44(3H, s), 1.47(3H, s), 3.25∼3.9(2H, m), 4.42(1H, s), 4.81(1H, s), 4.7~5.6(6H, m), 5.6(6H, m), 5.88(2H, bs), 6.74 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.79(2H, d), 8.09(1H, d), 8.7~9.4(2H, bs), 9.30(1H, bs)
[실시예 6]
6β-(2-페닐아세트아미도)-2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시에틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일) 메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드의 제조
디메틸포름아미드 1.0ml 및 물 0.02ml에 탄산수소칼륨 0.056g 및 벤질페니실린 0.20g을 가하고, 혼합물을 5℃ 이하에서 교반한다. 혼합물에 2α-메틸-2β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3α-카르복실산 1, 1-디옥시드의 요오도메틸 에스테르 0.22g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물(.5ml×2)로 두번 씻는다. 그 다음 얼음물 3ml을 가하고 혼합물을 pH8.5로 조절한다. 얻어진 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 초산에틸층을 을보 씻고 무수 황산나트륨으보 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그레피로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
[실시예 7]
6β-(2-페닐아세트아미도)2, 2-디메틸페남-3α-카르보닐옥시메틸 2'α-메틸-2'β-(1, 2, 3-트리아졸-1-일)메틸페남-3'α-카르복실레이트 1', 1'-디옥시드의 히드로클로라이드의 제조.
실시예 4에서 사용한 앰피실린 대신에 6β-페녹시아세트아미도 페니실린을 사용하여 실시예 4의 반응 순서를 반복 실시하여 표제 화합물을 얻는다.
본 발명의 화합물을 함유하는 항균 조성물의 예는 다음과 같다.
[제제예 1]
Figure kpo00005
상기 성분들을 상기 제시된 비율로 혼합하여 캡슐로 제조한다.
[제제예 2]
Figure kpo00006
상기 성분들을 상기 제시된 비율로 혼합하여 과립으로 제조한다.
[제제예 3]
Figure kpo00007
상기 성분들을 상기 제시된 비율로 혼합하여 정제로 제조한다.

Claims (6)

  1. 다음식(III)으로 포시되는 화합물과 다음식(IV)로 표시되는 화합물을 용매중에서 반응시키고, 필요하다면. 이때 얻어진 생성무을 유기 또는 무기산과 반응시켜 염을 제조함을 특징으로 하는 다음식(I)로 표시되는 페남 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기식에서, R은 수소 또는 메틸기이고, R1은(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아이노, 2-페닐아세트아미도, 2-페녹시아세트아미도, 2-아미노-2-페닐아세트아미도, M온 알칼리 금속원자이고, X는 할로겐원자이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 용매가 극성 유기용매 또는 극성 유기용매와 물의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 반응이 약한 알칼리성 무기염의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 다음식(II)로 표시되는 화합물과 다음식(V)로 표시되는 화합물을 용매중에서 반응시키고, 필요하다면, 이때 얻어진 화합물을 유기 또는 무기산과 반응시켜 염을 제조함을 특징으로 하는 다음식(I)로 표시되는 페남 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00010
    Figure kpo00011
    상기식에서, R은 수소 또는메틸기이고, R1은(헥사히드로-1H-아제핀-1-일)메틸렌아미도, 2-페닐아세트아미도, 2-페녹시아세트아미도, 2-아미노-2-페닐아세트아미도, 2-아미노一2-(p-히드록시페닐)아세트아미도 또는 2-(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라진)카르복사미도-2-페닐아세트아미도이고, M은 알칼리 금속원자이고, X는 할로겐원자이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 용매가 극성 유기용매 또는 극성 유기용매와 물의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 반응이 약한 알칼리성 무기염의 존재하에 수형됨을 특징으로 하는 방법.
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