JPS60214792A - ペナム酸エステル誘導体 - Google Patents
ペナム酸エステル誘導体Info
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- JPS60214792A JPS60214792A JP59069843A JP6984384A JPS60214792A JP S60214792 A JPS60214792 A JP S60214792A JP 59069843 A JP59069843 A JP 59069843A JP 6984384 A JP6984384 A JP 6984384A JP S60214792 A JPS60214792 A JP S60214792A
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- JP
- Japan
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- methyl
- methylpenam
- dioxide
- reaction
- compound
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1ie!P
本発明は、新規なペナム酸エステル誘導体及びその塩に
関する。
関する。
発 明 の 構 成
本発明のペナム酸エステル誘導体は、下記一般式(I)
で表わされる。
で表わされる。
U
(式中Rは水素原子又はメチル基及びR1は(ヘキサヒ
ドロ−1日−アゼピン−1−イル)メチレンアミノ基、
2−フェニルアセタミド基、2−フェノキシアセタミド
基、2−アミノ−2−フェニルアセタミド基、2−アミ
ノ−2−(p−ヒドロキシフェニル)アセタミド基又は
2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジン
)カルボキサミド−2−フェニルアセタミド基を示す。
ドロ−1日−アゼピン−1−イル)メチレンアミノ基、
2−フェニルアセタミド基、2−フェノキシアセタミド
基、2−アミノ−2−フェニルアセタミド基、2−アミ
ノ−2−(p−ヒドロキシフェニル)アセタミド基又は
2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジン
)カルボキサミド−2−フェニルアセタミド基を示す。
)
上記一般式(I)で表わされる本発明のベナム酸エステ
ル71011体及びその塩は、いずれも新規化合物であ
り、これらはとりわけ、β−ラクタマーゼを産生する菌
に対して抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
ル71011体及びその塩は、いずれも新規化合物であ
り、これらはとりわけ、β−ラクタマーゼを産生する菌
に対して抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。
市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセファロスポリン類
は、最もよ(知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物によ”り生産されるβ−ラクタマーゼ
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素によるものである
。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を現
わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするかま
たはその作用を最小に抑えることが必要である。このβ
〜ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマー
ゼ阻官剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用
することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させるこ
とができる。
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセファロスポリン類
は、最もよ(知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物によ”り生産されるβ−ラクタマーゼ
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素によるものである
。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を現
わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするかま
たはその作用を最小に抑えることが必要である。このβ
〜ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマー
ゼ阻官剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用
することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させるこ
とができる。
本出願人は種々の化合物を合成し、研究した結果、下記
一般式(II)で示される新規化合物がβ−ラクタマー
ゼ阻害作用を有することを見い出し、先に該化合物に係
る発明を完成し、特許出願した。
一般式(II)で示される新規化合物がβ−ラクタマー
ゼ阻害作用を有することを見い出し、先に該化合物に係
る発明を完成し、特許出願した。
(式中Mは水素原子又は金属原子を意味する。)本発明
は、引き続く研究により完成されたものであり、その要
旨は、β−ラクタマーゼ産生菌に対して抗菌力を有する
前記一般式(I)で表わされるペナム酸エステルmya
体及びその塩にある。
は、引き続く研究により完成されたものであり、その要
旨は、β−ラクタマーゼ産生菌に対して抗菌力を有する
前記一般式(I)で表わされるペナム酸エステルmya
体及びその塩にある。
本発明の前記一般式(I)で表わされる化合物としては
、具体的には次に示す化合物が包含される。
、具体的には次に示す化合物が包含される。
■ 6β−[(ヘキサヒドロ−1H−7ゼピンー1−イ
ル)メチレンアミノ]−2.2−ジメチルベナム−3α
−カルボニルオキシメチル2′ α−メチル−2′β−
(1,2,3−1−リアゾール−1−イル)メチルペナ
ム−3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオ
キシド■ 1−〔6β−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−1−イル)メチレンアミノ]−2.2−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシチ)Lt 、、、、2
’ c″−8チアL/ − 2 ’ β−(1・2・
3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α−
カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−フェニルアセタミド)−2.2−ジメ
チルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−
メチル−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム゛−3′α−カルボキシレート 1’
、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−フェノキシアセタミlζ)−2゜2−
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 3−トリアゾール−1−イル)メチフレベナム−3′α
ーカルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−7ミ/−2−フェニルアセタミド)−
2.2’ −ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシ
メチル 2′α−メチル−2′β− (1.2.3−ト
リアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α−カルボ
キシレート 1′。
ル)メチレンアミノ]−2.2−ジメチルベナム−3α
−カルボニルオキシメチル2′ α−メチル−2′β−
(1,2,3−1−リアゾール−1−イル)メチルペナ
ム−3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオ
キシド■ 1−〔6β−[(ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピン−1−イル)メチレンアミノ]−2.2−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシチ)Lt 、、、、2
’ c″−8チアL/ − 2 ’ β−(1・2・
3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α−
カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−フェニルアセタミド)−2.2−ジメ
チルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−
メチル−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム゛−3′α−カルボキシレート 1’
、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−フェノキシアセタミlζ)−2゜2−
ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 3−トリアゾール−1−イル)メチフレベナム−3′α
ーカルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−(2−7ミ/−2−フェニルアセタミド)−
2.2’ −ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシ
メチル 2′α−メチル−2′β− (1.2.3−ト
リアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α−カルボ
キシレート 1′。
1′−ジオキシド
■ 1−[6β−(2−アミノ−2−フェニルアセタミ
ド)−2.2’ −ジメチルペナム−3α−カルボニル
オキシフエチル 2′α−メチル−2′ β−(1.2
.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α
−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−[2−アミノ−2−(p−ヒドロキシフェニ
ル)アセタミド]−2.2’ −ジメチルペナム−3α
−カルボニルオキシメチル2′α−メチル−2′β−(
1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3′αーカルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシ
ド■ 1−〔6β−[2−アミノ−2−(p−ヒドロキ
シフェニル)アセタミド]−2.2’ −ジメチルペナ
ムム−3α−カルボニルオキシフエチル 2′ α−メ
チル−2′β−(1,2.3−トリアゾール−1−イル
)メチルペナム−3′α−カルボキシレート 1’ 、
1’ −ジオキシド ■ 6β−(2− [ (4−エチル−2.3−ジオキ
ソ−1−ピペラジン)カルボキサミド]−2ーフェニル
アセタミド)−2.2’ −ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル2′α−メチル−2′β−(1,
2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′
αーカルポキシレ−1−1’,1’ −ジオキシドまた
前記一般式(I)で表わされる化合物の塩としては、例
えば、組り臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸等の無61酸の塩;クエン酸、酒石酸、酢酸、マレ
イン酸等の有lI酸の塩;その他当該抗生物質の分野に
おいて通常使用されている薬学上許容される各種の塩を
例示できる。
ド)−2.2’ −ジメチルペナム−3α−カルボニル
オキシフエチル 2′α−メチル−2′ β−(1.2
.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′α
−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシド ■ 6β−[2−アミノ−2−(p−ヒドロキシフェニ
ル)アセタミド]−2.2’ −ジメチルペナム−3α
−カルボニルオキシメチル2′α−メチル−2′β−(
1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3′αーカルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシ
ド■ 1−〔6β−[2−アミノ−2−(p−ヒドロキ
シフェニル)アセタミド]−2.2’ −ジメチルペナ
ムム−3α−カルボニルオキシフエチル 2′ α−メ
チル−2′β−(1,2.3−トリアゾール−1−イル
)メチルペナム−3′α−カルボキシレート 1’ 、
1’ −ジオキシド ■ 6β−(2− [ (4−エチル−2.3−ジオキ
ソ−1−ピペラジン)カルボキサミド]−2ーフェニル
アセタミド)−2.2’ −ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル2′α−メチル−2′β−(1,
2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3′
αーカルポキシレ−1−1’,1’ −ジオキシドまた
前記一般式(I)で表わされる化合物の塩としては、例
えば、組り臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸等の無61酸の塩;クエン酸、酒石酸、酢酸、マレ
イン酸等の有lI酸の塩;その他当該抗生物質の分野に
おいて通常使用されている薬学上許容される各種の塩を
例示できる。
之等塩の形成反応は、通常の方法に従って行なうことが
できる。又、一般式(I)で表わされる化合物において
、Mで表わされる合成原子としては、ナトリウム原子や
jJリウム原子を例示することができる。
できる。又、一般式(I)で表わされる化合物において
、Mで表わされる合成原子としては、ナトリウム原子や
jJリウム原子を例示することができる。
本発明のペナム酸エステル誘導体(I)は、例えば下記
製造方法に従い製造することができる。
製造方法に従い製造することができる。
A法
下記反応式に示すように一般式(■)で表わされる化合
物と、一般式( IV )で表わされる化合物とを反応
させる。
物と、一般式( IV )で表わされる化合物とを反応
させる。
ノー
( I ) ( IV )
(I)
(式中R,R+及びMは前記と同一の意味を示し、Xは
ハロゲン原子を意味する。) 上記においてXで示されるハロゲン原子としては、臭素
、塩素、ヨウ素等を例示できる。上記反応は通常溶媒中
で行なわれる。溶媒としては、反応に関与しないもので
ある限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスル小キシド等
の極性WJtl/.。
ハロゲン原子を意味する。) 上記においてXで示されるハロゲン原子としては、臭素
、塩素、ヨウ素等を例示できる。上記反応は通常溶媒中
で行なわれる。溶媒としては、反応に関与しないもので
ある限り特に限定されないが、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミド、ジメチルスル小キシド等
の極性WJtl/.。
あるいはこれらの溶媒に少量の水を混合させた溶媒等を
例示できる。また上記反応においてはアルカリを反応補
助剤として使用することもできる。
例示できる。また上記反応においてはアルカリを反応補
助剤として使用することもできる。
該アルカリとしては、例えば炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の弱アルカリ性無機物が好ましく使用さ
れる。化合物(■)、化合物(IV )及び反応補助剤
の使用割合は、特に限定されないが、それぞれ等モル吊
づつ用いると反応は円滑に進行する。又反応濃度はO℃
〜室温付近とするのがよく、通常2〜5時間で反応は完
結する。尚、上記において出発原料のひとつとして用い
る一般式(IV)の化合物は、新規化合物であり、これ
は例えば本出願人が先に開発した一般式(II)の化合
物を経て容易にtJ3ttljることができる。該製造
方法については、後記参考例において詳述づる。
素ナトリウム等の弱アルカリ性無機物が好ましく使用さ
れる。化合物(■)、化合物(IV )及び反応補助剤
の使用割合は、特に限定されないが、それぞれ等モル吊
づつ用いると反応は円滑に進行する。又反応濃度はO℃
〜室温付近とするのがよく、通常2〜5時間で反応は完
結する。尚、上記において出発原料のひとつとして用い
る一般式(IV)の化合物は、新規化合物であり、これ
は例えば本出願人が先に開発した一般式(II)の化合
物を経て容易にtJ3ttljることができる。該製造
方法については、後記参考例において詳述づる。
B法
下記反応式に示すように、先の発明に係る一般式(n)
で表わされる化合物と一般式(V)で表わされる化合物
とを反応させる。
で表わされる化合物と一般式(V)で表わされる化合物
とを反応させる。
ノ?
(n) (V)
□ (I)
(式中R,R+ 、MおよびXは前記と同一の意味を示
す。) 上記において一般式(V)で表わされる化合物は、公知
の化合物であり、例えば特開昭55−113791号公
報に示されている。又、一般式(If)の化合物の製造
方法は後記参考例において詳述する。
す。) 上記において一般式(V)で表わされる化合物は、公知
の化合物であり、例えば特開昭55−113791号公
報に示されている。又、一般式(If)の化合物の製造
方法は後記参考例において詳述する。
本製造方法(B法)における反応条件は、前記A法と同
様であり、反応は該A法に準じて行なわれる。
様であり、反応は該A法に準じて行なわれる。
上記各方法に従い得られる本発明化合物は、常法に従い
例えば再結晶、抽出等の手段により単離精製することが
できる。
例えば再結晶、抽出等の手段により単離精製することが
できる。
友−1−乱
次に参考例および実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明する。
説明する。
参考例 1
2α−メチル−2β−(1,2,3−1−リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド p−ニトロベンジンエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−カル
ボン酸 1,1−ジオキシド p−ニトロベンジンエス
テル1.020と酢酸ビニル50−とを、封管中100
〜110℃にて30時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残渣をシリノコゲルカラムクロマトグラフィー
にて溶出し、融点182〜184℃の無定形晶0.73
o (収等67%)を冑だ。
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド p−ニトロベンジンエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−カル
ボン酸 1,1−ジオキシド p−ニトロベンジンエス
テル1.020と酢酸ビニル50−とを、封管中100
〜110℃にて30時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残渣をシリノコゲルカラムクロマトグラフィー
にて溶出し、融点182〜184℃の無定形晶0.73
o (収等67%)を冑だ。
赤外吸収スペクトル(KBr)
νwax (am−’ )〜1800,1 760核磁
気共鳴スペクトル(CDC93) δ(paw )〜1.26 (3H,s )3、5〜3
.6 (2H,Ill ) 4.66 (IH,s ) 4.6〜4.7 (if−1,m ) 5.07 (2H,S ’) 5.36 (2H,s ) 7.61 (2H,d > 7.74 (IH,d ) 7.80 (IH,d ) 8.28 (2H,d ) 参考例 2 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン波 1.1−ジ
オキシド す1ヘリウム塩の製造120II112の酢
酸エチル及び120舖の水に、2α−メチル−2β−(
1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3α−カルボン酸1.1−ジオキシド p−ニトロベン
ジンエステル5.22a 、10%バラジウケム炭素1
.209及び炭酸水素ナトリウム2.029を加えて低
圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が認めら
れなくなった後、反応液を濾過し、水層を分取し、ベン
ゼンにて洗浄優、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲルCH
P−20P (三菱化成社製)を用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、水−10%アセトン水にてグラジェ
ント展開した。得られた爵開液を凍結乾燥し、標記化合
物である白色粉末3.090を冑だ(収率80%)。こ
の白色粉末は、170℃以上で分解した。
気共鳴スペクトル(CDC93) δ(paw )〜1.26 (3H,s )3、5〜3
.6 (2H,Ill ) 4.66 (IH,s ) 4.6〜4.7 (if−1,m ) 5.07 (2H,S ’) 5.36 (2H,s ) 7.61 (2H,d > 7.74 (IH,d ) 7.80 (IH,d ) 8.28 (2H,d ) 参考例 2 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン波 1.1−ジ
オキシド す1ヘリウム塩の製造120II112の酢
酸エチル及び120舖の水に、2α−メチル−2β−(
1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3α−カルボン酸1.1−ジオキシド p−ニトロベン
ジンエステル5.22a 、10%バラジウケム炭素1
.209及び炭酸水素ナトリウム2.029を加えて低
圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が認めら
れなくなった後、反応液を濾過し、水層を分取し、ベン
ゼンにて洗浄優、水溶液を減圧濃縮し、MCIゲルCH
P−20P (三菱化成社製)を用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、水−10%アセトン水にてグラジェ
ント展開した。得られた爵開液を凍結乾燥し、標記化合
物である白色粉末3.090を冑だ(収率80%)。こ
の白色粉末は、170℃以上で分解した。
赤外吸収スペクトル(KBr)
vmay、(am−’ ) = 1780.1630核
磁気共鳴スペクトル(D2d) δ(ppm )=1.41 (3H,s )3.45
(IH,dd) 3.72 (IH,dd) 4.48 (IH,S ) 4.96〜5.10 (IH,m ) 5.14 (IH,d ) 5.38 (IH,d ) 7.85 (IH,d ) 8.13 (IH,d ) 参考例 3 2α−メチル−2β−(1,2,31−リアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−ジ
オキシドの製造 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1,1−ジ
オキシド ナトリウム塩6.589を水にとかし、塩酸
にてpH1,7とし、析出した結晶を枦取し、水及びエ
ーテルで洗い、乾燥し、標記化合物である白色結晶4.
5αgを得たく収率73%)。この白色結晶は136〜
138℃で融けた。
磁気共鳴スペクトル(D2d) δ(ppm )=1.41 (3H,s )3.45
(IH,dd) 3.72 (IH,dd) 4.48 (IH,S ) 4.96〜5.10 (IH,m ) 5.14 (IH,d ) 5.38 (IH,d ) 7.85 (IH,d ) 8.13 (IH,d ) 参考例 3 2α−メチル−2β−(1,2,31−リアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−ジ
オキシドの製造 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1,1−ジ
オキシド ナトリウム塩6.589を水にとかし、塩酸
にてpH1,7とし、析出した結晶を枦取し、水及びエ
ーテルで洗い、乾燥し、標記化合物である白色結晶4.
5αgを得たく収率73%)。この白色結晶は136〜
138℃で融けた。
赤外吸収スペクトル(KBr )
vaax (cr’ ) = 1800.1725核磁
気共鳴スペクトル(DMSO−d6)δ(Elf)if
) =1.34 (3H,s )3.30 (IH,
dd) 3、 72 (I H,dd) 4、 79 (11−(、s ) 4、 90 (IH,d ) 5、 20 (IH,m ) 5、 25 (IH,d > 7、78 (IH,d ) 8.09 <11−1.d ) 14.1 (I H,bs) 参考例 4 2α−メチル−2β−(1,2,3−1〜リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド クロルメチルエステル〔一般式(IV)の
化合物〕の製造 2α−メチル−2β−(1,2,3−1〜リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン* 1,1−
ジオキシド 1.20(lkm、シクロメタン5.5m
Q及び水6.5戒中、撹拌下、0〜5℃で炭酸水素ナト
リウム1.34o及び硫酸水素テトラブヂルアンモニウ
ム0.124gを加え、次に同温度でクロルスルホン酸
り日ルメチルエステル0.779oを滴下し、その後室
温で30分間撹拌した。有機層を分取し、水層をジクロ
ルメタンで抽出し、合した有l!1111をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して無定形晶の標記
化合物0.757oを得た(収率55 % ”)。
気共鳴スペクトル(DMSO−d6)δ(Elf)if
) =1.34 (3H,s )3.30 (IH,
dd) 3、 72 (I H,dd) 4、 79 (11−(、s ) 4、 90 (IH,d ) 5、 20 (IH,m ) 5、 25 (IH,d > 7、78 (IH,d ) 8.09 <11−1.d ) 14.1 (I H,bs) 参考例 4 2α−メチル−2β−(1,2,3−1〜リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド クロルメチルエステル〔一般式(IV)の
化合物〕の製造 2α−メチル−2β−(1,2,3−1〜リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン* 1,1−
ジオキシド 1.20(lkm、シクロメタン5.5m
Q及び水6.5戒中、撹拌下、0〜5℃で炭酸水素ナト
リウム1.34o及び硫酸水素テトラブヂルアンモニウ
ム0.124gを加え、次に同温度でクロルスルホン酸
り日ルメチルエステル0.779oを滴下し、その後室
温で30分間撹拌した。有機層を分取し、水層をジクロ
ルメタンで抽出し、合した有l!1111をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して無定形晶の標記
化合物0.757oを得た(収率55 % ”)。
赤外吸収スペクトル(KBr )
vaax (cm−’ ) = 1790核磁気共鳴ス
ペクトル(CDCQ、) δ(ppm ) =1.44 (3H,s )3.55
〜3.61 (2H,m > 4.67〜4.73 (IH,m ) 4.68 (IH,s ) 5.09 (2H,s ) 5.73 (IH,d ”) 5.91(IH,d) 7.76 (IH,d ) 7.82 (IH,d ) 参考例 5 2α−メチル−2β−(1,2,3−t−リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド ヨードメチルエステルの製造 2α−メチル−20−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボンf11.1−ジ
オキシド クロルメチルエステル0.75oとヨウ化ナ
トリウム0.68oとをアセトン1.6舗中、18時間
、室温で撹拌した。
ペクトル(CDCQ、) δ(ppm ) =1.44 (3H,s )3.55
〜3.61 (2H,m > 4.67〜4.73 (IH,m ) 4.68 (IH,s ) 5.09 (2H,s ) 5.73 (IH,d ”) 5.91(IH,d) 7.76 (IH,d ) 7.82 (IH,d ) 参考例 5 2α−メチル−2β−(1,2,3−t−リアゾール−
1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸 1.1−
ジオキシド ヨードメチルエステルの製造 2α−メチル−20−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボンf11.1−ジ
オキシド クロルメチルエステル0.75oとヨウ化ナ
トリウム0.68oとをアセトン1.6舗中、18時間
、室温で撹拌した。
次に反応混合物に水1.512を加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液にてDH7〜8とした。水1.5−を再度加
えた後、0.5MチオW&酸す]・リウム水溶液にて脱
色させて、ジクロルメタンより抽出し、水洗後硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させた。溶媒を留去し、無定形晶の標
記化合物0.630を得た(収率66%)。この目的化
合物は128〜142℃で分解した。
ウム水溶液にてDH7〜8とした。水1.5−を再度加
えた後、0.5MチオW&酸す]・リウム水溶液にて脱
色させて、ジクロルメタンより抽出し、水洗後硫酸マグ
ネシウムにて乾燥させた。溶媒を留去し、無定形晶の標
記化合物0.630を得た(収率66%)。この目的化
合物は128〜142℃で分解した。
赤外吸収スペクトル(KBr )
vmax (am−’ ) = 1790核磁気共鳴ス
ペクトル(CDC&!a )δ(ppw ) =1.4
6 (3N、 s )3.42〜3.60 (2H,s
) 4.74〜4.84 (IH,霧 ) 4.79 (IH,s ) 5.10 (2H,s ) 5.96 (1)1.d ) 6.08 (IH,d ) 7.75 (IH,d ”) 7.89 (IH,d ’) 実施例 1 6β−〔(ヘキサヒドロ−1日−7ゼビンー1−イル)
メチレンアミノ)−2,2−ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル メチル−2′β−(1.2.3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート 1’
、1’ −ジオキシド ima塩の製造(A法) メシリナム0.145g及び炭酸水素カリウム0、04
5gをジメチルホルムアミドi.omh及び水0.02
5WIJ中、5℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−(1.2.3−トリアゾール−1−イル)メチル
ペナム−3α−カルボン酸1、1−ジオキシド ヨード
メチルエステル0、17aを加え、同温度で3時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル2.61tJを加え、氷
水1、5−で2回洗浄した。次に氷水2舖を加え、塩酸
でl)82〜3とし、水層を分取した。水層に塩化ナト
リウムを飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽出し、l
iilI酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣を水にとかし凍結乾燥を行ない白色粉末の標記化合物
0.130を得た。
ペクトル(CDC&!a )δ(ppw ) =1.4
6 (3N、 s )3.42〜3.60 (2H,s
) 4.74〜4.84 (IH,霧 ) 4.79 (IH,s ) 5.10 (2H,s ) 5.96 (1)1.d ) 6.08 (IH,d ) 7.75 (IH,d ”) 7.89 (IH,d ’) 実施例 1 6β−〔(ヘキサヒドロ−1日−7ゼビンー1−イル)
メチレンアミノ)−2,2−ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル メチル−2′β−(1.2.3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート 1’
、1’ −ジオキシド ima塩の製造(A法) メシリナム0.145g及び炭酸水素カリウム0、04
5gをジメチルホルムアミドi.omh及び水0.02
5WIJ中、5℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−(1.2.3−トリアゾール−1−イル)メチル
ペナム−3α−カルボン酸1、1−ジオキシド ヨード
メチルエステル0、17aを加え、同温度で3時間撹拌
した。反応混合物に酢酸エチル2.61tJを加え、氷
水1、5−で2回洗浄した。次に氷水2舖を加え、塩酸
でl)82〜3とし、水層を分取した。水層に塩化ナト
リウムを飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽出し、l
iilI酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣を水にとかし凍結乾燥を行ない白色粉末の標記化合物
0.130を得た。
融点 132〜136℃
赤外吸収スペクトル(KeM
vmax (cm−’ ) − 1 7 9 0、16
85核磁気共鳴スペクトル(D2 0) δ lpm )=1. 47 (3H. s )1、5
5 (3H,s ) 1、74 (3H,s ) 1、5〜2.0 (8H,m ) 3、4〜3.9 (6H.■) 5、0〜5.2 (4H.■) 5、28 (IH,s ) 5、51 (IH.d ) 5、56 (IH.d ) 6、02 (2H.w ) 7、87 (IH.d ) 8、03 (IH.S ’) 8、13 (IH.d ) 実施例 2 1−[6β−((ヘキサヒドロ−1日−アゼビン−1−
イル)メチレンアミノ)−2.2−ジメチルベナム−3
α−カルボニルオキシ]エチル2′αーメチル−2′β
−(1.2.3−1−リアゾール−1−イル)メチルペ
ナム−3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジ
オキシド 塩酸塩の製造 2α−メチル−2β−(1.2.3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸1、1−ジオ
キシド ヨードメチルエステルを2α−メチル−2β−
(1.2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム
−3α−カルボン酸−1.1−ジオキシド 1−ヨード
エチルエステルに置き換えて以下実施例1と同様に操作
し、標記化合物を得た。
85核磁気共鳴スペクトル(D2 0) δ lpm )=1. 47 (3H. s )1、5
5 (3H,s ) 1、74 (3H,s ) 1、5〜2.0 (8H,m ) 3、4〜3.9 (6H.■) 5、0〜5.2 (4H.■) 5、28 (IH,s ) 5、51 (IH.d ) 5、56 (IH.d ) 6、02 (2H.w ) 7、87 (IH.d ) 8、03 (IH.S ’) 8、13 (IH.d ) 実施例 2 1−[6β−((ヘキサヒドロ−1日−アゼビン−1−
イル)メチレンアミノ)−2.2−ジメチルベナム−3
α−カルボニルオキシ]エチル2′αーメチル−2′β
−(1.2.3−1−リアゾール−1−イル)メチルペ
ナム−3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジ
オキシド 塩酸塩の製造 2α−メチル−2β−(1.2.3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸1、1−ジオ
キシド ヨードメチルエステルを2α−メチル−2β−
(1.2.3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム
−3α−カルボン酸−1.1−ジオキシド 1−ヨード
エチルエステルに置き換えて以下実施例1と同様に操作
し、標記化合物を得た。
実施例 3
6β−((ヘキサヒドロ−1日−アゼピン−1−イル)
メチレンアミノ)−2,2−ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−(1
,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3
1α−カルポキシレ−1−1’、1’ −ジオキシド
塩酸塩の製造(B法) 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン1111.1−
ジオキシド ナトリウム 0.549を6−((ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)メチレンアミノ)
ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.8112のジメ
チルホルムアミド20111Q溶液に加えた。室温で1
時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチル30−を加え、氷
水3−で2回水洗した。次に氷水4舖を加え、塩酸(0
,5規定)でpH2〜3とし、水層を分取した。水層に
塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
メチレンアミノ)−2,2−ジメチルペナム−3α−カ
ルボニルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−(1
,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−3
1α−カルポキシレ−1−1’、1’ −ジオキシド
塩酸塩の製造(B法) 2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α−カルボン1111.1−
ジオキシド ナトリウム 0.549を6−((ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)メチレンアミノ)
ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.8112のジメ
チルホルムアミド20111Q溶液に加えた。室温で1
時間撹拌し、反応混合物に酢酸エチル30−を加え、氷
水3−で2回水洗した。次に氷水4舖を加え、塩酸(0
,5規定)でpH2〜3とし、水層を分取した。水層に
塩化ナトリウムを飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を減圧上留去し、残渣を水にとかし、凍結乾燥を行
ない白色粉末の標記化合物0.50++を得た。融点1
32〜136℃。
ない白色粉末の標記化合物0.50++を得た。融点1
32〜136℃。
このものの赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクト
ル分析結果は、実施例1に示すそれと一致した。
ル分析結果は、実施例1に示すそれと一致した。
実施例 4
6β−(2−アミノ−2−フェニルアセタミド)−2,
2−ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル
2′α−メチル−2′β−(1,2゜3−トリアゾール
−1−イル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1’ 、1’ −ジオキシド・塩酸塩の製造 アンピシリン0.230o及び炭酸水素カリウム0.0
571Jをジメチルホルムアミド1.0−及び水0.0
251?中、5℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−(1,2,3−トリ7ゾールー1−イル)メチル
ペナム−3α−カルボンmti、i−ジオキシド ヨー
ドメチルエステル0.21019を加え同湿度で2時間
撹拌した。
2−ジメチルペナム−3α−カルボニルオキシメチル
2′α−メチル−2′β−(1,2゜3−トリアゾール
−1−イル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート
1’ 、1’ −ジオキシド・塩酸塩の製造 アンピシリン0.230o及び炭酸水素カリウム0.0
571Jをジメチルホルムアミド1.0−及び水0.0
251?中、5℃以下で撹拌し、これに2α−メチル−
2β−(1,2,3−トリ7ゾールー1−イル)メチル
ペナム−3α−カルボンmti、i−ジオキシド ヨー
ドメチルエステル0.21019を加え同湿度で2時間
撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル2.6−を加え、氷水1.51
Qで2回洗浄した。次に氷水2WIJを加え、塩酸でp
H2〜3とし、水層を分取した。水層に塩化ナトリウム
を飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽出し、1ill
lflマグネシウムで乾燥した。m*を留去し、残渣を
水に溶かし、凍結乾燥を行ない標記化合物を得た。
Qで2回洗浄した。次に氷水2WIJを加え、塩酸でp
H2〜3とし、水層を分取した。水層に塩化ナトリウム
を飽和させ、ジクロルメタンにて2回抽出し、1ill
lflマグネシウムで乾燥した。m*を留去し、残渣を
水に溶かし、凍結乾燥を行ない標記化合物を得た。
赤外吸収スペクトル(KBtl
vmax (am−’ ) = 1790.1690@
磁気共鳴スベクI〜ル(DMSOds)δ(E)I)l
) 〜1.34 (3H,S )1.38 (3H,
bs) 1.46 <38.s ) 3 、 2〜3. 9 (2H,w )4.43 (I
H,s ) 5.09 (IH,s ) 4.7〜5.6 (6H,■) 5.88 (2N、bs) 7.1〜7.6 (5H,m ) 7.78 (IH,d ) 8.09 (IH,d ”) 8.5〜9.1 (2H,bs) 9.41 (IH,d ) 実施例 5 6β−(2−アミノ−2−(p−ヒドロキシフェニル)
アセタアミド)−2,2’ −ジメチルペナム−3α−
カルボニルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−(
1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシ
ド 塩酸塩の製造実施例4のアンピシリンをアモキシシ
リンに変えて反応を行ない目的化合物を得た。
磁気共鳴スベクI〜ル(DMSOds)δ(E)I)l
) 〜1.34 (3H,S )1.38 (3H,
bs) 1.46 <38.s ) 3 、 2〜3. 9 (2H,w )4.43 (I
H,s ) 5.09 (IH,s ) 4.7〜5.6 (6H,■) 5.88 (2N、bs) 7.1〜7.6 (5H,m ) 7.78 (IH,d ) 8.09 (IH,d ”) 8.5〜9.1 (2H,bs) 9.41 (IH,d ) 実施例 5 6β−(2−アミノ−2−(p−ヒドロキシフェニル)
アセタアミド)−2,2’ −ジメチルペナム−3α−
カルボニルオキシメチル 2′α−メチル−2′β−(
1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチルペナム−
3′α−カルボキシレート 1’ 、1’ −ジオキシ
ド 塩酸塩の製造実施例4のアンピシリンをアモキシシ
リンに変えて反応を行ない目的化合物を得た。
赤外吸収スペクトル(KBr )
vmax (as−’ ) −1795、1685核磁
気共鳴スペクトル(DMSO−ds)δ(DDI )
〜1.34 (3H,s )1.44 (3H,s ) 1.47 (3H,s ) 3、25〜3.9 (2H,l ) 4. 42 (IH,s ) 4.81 (IH,s ) 4、7〜5.6 (6H,m ) 5.88 (2H,bs) 6、 74 (2H,d ) 7.24 (2H,d ) 7、 79 (2H,d ) 8.09 (IH,d ’) 8、7〜9.4 (2H,bs) 9.30 (IH,b ) 実施例 6 6β−(2−フェニルアセタミド)−2,2−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシメチル2′α−メチル
−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)メ
チルペナム−3′α−カルボキシレート i’ 、i’
−ジオキシドの製造ベンジルペニシリン0.2oct
及び炭酸水素カリウム0.0560をジメチルホルムア
ミド1.0mQ及び水0.02mQ中、5℃以下で撹拌
し、これに2α−メチル−2β−(1,2,3−トリア
ゾール−1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸
1,1−ジオキシド ヨードメチルエステル0.221
11を加え25℃で8時間撹拌した。
気共鳴スペクトル(DMSO−ds)δ(DDI )
〜1.34 (3H,s )1.44 (3H,s ) 1.47 (3H,s ) 3、25〜3.9 (2H,l ) 4. 42 (IH,s ) 4.81 (IH,s ) 4、7〜5.6 (6H,m ) 5.88 (2H,bs) 6、 74 (2H,d ) 7.24 (2H,d ) 7、 79 (2H,d ) 8.09 (IH,d ’) 8、7〜9.4 (2H,bs) 9.30 (IH,b ) 実施例 6 6β−(2−フェニルアセタミド)−2,2−ジメチル
ペナム−3α−カルボニルオキシメチル2′α−メチル
−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)メ
チルペナム−3′α−カルボキシレート i’ 、i’
−ジオキシドの製造ベンジルペニシリン0.2oct
及び炭酸水素カリウム0.0560をジメチルホルムア
ミド1.0mQ及び水0.02mQ中、5℃以下で撹拌
し、これに2α−メチル−2β−(1,2,3−トリア
ゾール−1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸
1,1−ジオキシド ヨードメチルエステル0.221
11を加え25℃で8時間撹拌した。
反応後、氷水1.5舖で2回洗浄し、更に氷水3−を加
え、pHを8.5に上げてから反応混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルを水洗し、無水硫酸す1ヘリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー
に付すことにより標記化合物を得た。
え、pHを8.5に上げてから反応混合物を酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチルを水洗し、無水硫酸す1ヘリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー
に付すことにより標記化合物を得た。
実施例 7
6β−(2−フェノキシアセタミド)−2,2′−ジメ
チルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−
メチル−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート i’
、i’ −ジオキシド塩酸塩の製造 実施例4のアンピシリンを6β−フェノキシアセタミド
ペニシリンに変えて反応を行い標記化合物を得た。
チルペナム−3α−カルボニルオキシメチル 2′α−
メチル−2′β−(1,2,3−トリアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3′α−カルボキシレート i’
、i’ −ジオキシド塩酸塩の製造 実施例4のアンピシリンを6β−フェノキシアセタミド
ペニシリンに変えて反応を行い標記化合物を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 〔式中Rは水素原子又はメチル基及びR1は(ヘキサヒ
ドロ−1H−アゼピン−1−イル)メチレンアミノ基、
2−フェニルアセタミド基、2−フェノキシアセタミド
基、2−アミノ−2−フェニルアセタミド基、2−アミ
ノ−2−(D−ヒドロキシフェニル)アセタミド基又は
2−(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジン
)カルボキサミド−2−フェニルアセタミド基を示す。 〕 で表わされるペナム酸エステル誘導体及びその塩。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59069843A JPS60214792A (ja) | 1984-04-06 | 1984-04-06 | ペナム酸エステル誘導体 |
AU40489/85A AU555768B2 (en) | 1984-04-06 | 1985-03-28 | Penam derivatives |
US06/716,948 US4626384A (en) | 1984-04-06 | 1985-03-28 | Penam derivatives |
ES541799A ES8700669A1 (es) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Procedimiento de preparar derivados penam y sus sales |
CA000478067A CA1240667A (en) | 1984-04-06 | 1985-04-01 | Penam derivatives and process for preparing the same |
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