JPS5995291A - ペニシリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペニシリン誘導体及びその医薬として
許容される塩並びにこれらの製造方法に関する。

本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式中で表わされ
る。

（式中馬及びＩＬ２はそれぞれ低級アルギル基を、Ｒ３
は水素原子又はメチル基を意味する。）上記一般式（１
）で表わされる不発明のペニシリン誘導体及びその医薬
として許容される塩はいずれも新規化合物でめり、これ
らはとりわけ、β−ラクタマーゼを産生ずる菌に対して
抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフアロスポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもがかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に苅する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマー　−
ｈ”　即チβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を
開裂し、抗菌活性を有さない生成物とする酵素によるも
のである。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な
効力を現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなく
するかまたはその作用を最小に抑えることが必要である
。このβ−フクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−
ラクタマーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−フ
クタマーゼ阻宮剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇
させることができる。

本出願人は種々の化合物を合成し、研究した結果、下記
一般式（１１）で示される新規化合物がβ−ラクタマー
ゼ阻害作用を有することを見い出１〜、該化合物に係る
発明を完成し、特許出願した（特願昭５７−１０７１７
１号）。

（式中Ｉｔ、及びＲ２は前記と同一の意味を示し、Ｍは
水素原子又は金属原子を意味する。）更に本発明者らは
生体内で良好な効力を示す化合物を開発せんとして鋭意
研究を重ねた結果、上記一般式（１）で表わされる本発
明化合物が、β−ラクタマーゼ産生菌にとりわけ有効で
あることを見い出し、本発明を完成するに至ったっ 本発明の前記一般式（１）で表わされる化合物において
Ｒ】及びＲ２で定義される低級アルキル基とじては、次
素数１〜６の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘンチル、ヘキシル
基等を挙げることができる。

該一般式（１）で表わされる化合物の医薬として許容さ
几る塩を形成させるために用いられる酸としては、例え
ば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、
硝酸等の無機酸；クエン酸、酒石酸、酢酸、マレイン酸
等の有機酸；その他当該分野において通常使用されてい
る酸を例示できる。

之等酸による塩形成反応は、７［！１密の方法に従って
行なうことができる。又、一般式（１）で表わされる化
合物におい１、鼠で表わされる金Ｊに５原子としては、
ナトリウム原子やカリウム原子を例示することかでさる
。

本発明のペニシリン誘導体（１）は、例えば下記製造方
法に従い製造することができる。

Ａ法 下記反応式に示すように一般式（ｎ［）で表わされる化
合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物とを反応さ
せる。

（式中Ｒ１，几２．Ｒ３及びＭは前記と同一の意味を、
Ｘはハロゲン原子を意味する。） 上記においてＸで示されるハロゲン原子としては、臭素
、塩素、ヨウ素を例示することができる。

上記反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒と
しては、反応に関与しないものである限り特に限定され
ないが、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるい（
はこれらの溶媒に少量の水を混合させた溶媒等を例示す
ることができる。

また上記反応においてはアルカリを反応補助剤として使
用することもできる。該アルカリとしては、例えば炭酸
水系カリウム、炭酸水素す）　ＩＪウム等の弱アルカリ
性無機物が好ましく使用される。化合物（ＩＩ）、化合
物（■）および反応補助剤の使用割合は、特に限定され
ないが、それぞれ等モル量づつ用いると反応は円滑に進
行する。又反応温度は０℃〜室温付近とするのがよく、
通常２〜５時ｊ１（１で反応は完結する。尚、上記にお
いて出発原料のひとつとして用いる一般式（ＩＹ）の化
合物は、新規化合物であり、これは例えば本出願人が先
に開発した一般式（１）の化合物を経て容易にＦ’ｌｓ
Ａすることができる。該製造方法については、後記参考
例において詳述する。

Ｂ法 下記反応式に示すように、本願人が先に１゛口発した一
般式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）で表わ
される化合物とを反応させる。

８１ 国 Ｏ−ぽ ＋ ｇ　　　　　　　　″ ｒ）Ｑ （式中Ｒ１，Ｒ２，凡３１ＭおよびＸは前記と同一の意
味を示す、） 上記において一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、公知
の化合物であシ、特開昭５５−１１８７９１号公報に示
されている。

本製造方法における反応条件は前記Ａ法に準じて行われ
る。上記各方法に従い偏られる本発明化合物は、常法に
従い例えば再結晶、抽出等の手段によシ単離精製するこ
とができる。

次に参考例および実施例を挙けて、本発明を更に詳細に
説明する。

参考例　１ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸ベンヌ°ヒドリルエステルの製造２β−クロルメ
チｔＬ／−２α−メチルペナム−８α−カルボン酸ベン
ス゛ヒドリルエステルｇ、　ｔ　ａ　ｙのジメチルホル
ムアミド溶液１５５　ｍｌｌ中に、アジ化ナトリウム５
．ｏａｙの水溶液５８ｍ１．を加え、室温で４時間攪拌
した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して、４．８７９の油状物質ｋ　＜＋４だ（収率９
３％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） ｖｍａｘ　（ｃｍ　”）　＝　２１２０．１８１２．１
７６５核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣで３） δ（ｐｐｍ）−１，８０（８Ｈ，Ｓ）、３．２５（２［
、ｍ）、３．４２（ｌｕ、ｄ）、８．６８（ＩＨ，ｄ）
、４．７５（ｌＥｆ、ｓ）、４．７６（ＬＨ，ｍ）、７
．００（ＩＨ，ｓ）、７．４０　（ｔｏｎ、　ｓ　）参
考例　２ ２β−７ジドメチ／Ｌ／　−２α−メチルペナム−３α
−カルボン酸−１，１−ジオキンドベンズヒドリルエス
テルの製造 ２β−アジドメチ）Ｖ−’ｌα−メチルペナムー８α−
カルボン酸ベンメヒドリルエステル７．０８　Ｆを４０
　ｍｌの水と２４０　ｍｌｌの酢酸に溶解し、６．０２
ｇの過マンガン酸カリウムを１時間以上かけて加え、室
温にてさらに２．５時間攪拌した。反応溶液に氷水を加
えて、生じた沈殿物をｆ取、水洗した。

これを酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し濃縮して、目的
とする化合物５．４８ｆを得た（収率７２％）。

赤外吸収スペクトル（ヌジョール） ｖｍａｘ（ｃｍ　　）＝２１２０．１８１２．１７６５
核磁気共鳴スペクトル（０ＤＣＩｓ　）δ（１）ｐｍ）
＝　１．１８（８Ｈ，Ｓ）、８．５０（２Ｅ１．ｄ）、
８．７２（ＩＨ，ｄ）、８．９３（ＬＨ，ｄ）、４．６
０（ｉｆｆ、ｍ）、４．６６（ｌＨ，ｓ）、７．００（
ＩＨ，ｓ）、７．８６　（１０１１ｉ　、　Ｓ　）参考
例　３ ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリアゾール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボン酸−ｉ、ｉ−ジオキシドベンヌ°ヒド
リルエステルの製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸−１，１−ジオキシドペンス゛ヒドリルエステル
０．８７０ｆ及びジメチルアセチレンジカルボキシレー
ト０．６１８Ｆ！を１５　ｍｌのベンゼン中、窒素雰囲
気下、１８時間還流攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて（酢酸エチル：
クロロホルム＝　ｌ　：　８）溶出し、目的化合物であ
るｍｌ）　７５〜７７°Ｃの淡黄色結晶０．４９ＦＭ（
収率４４％）を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ｖｍａＸ（Ｃｍ　　”　）　：　１８ＱＱ、１７８５核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＯＡｈ） δ（ｐｐｍ）＝　１．２０（３Ｈ，Ｓ）、８．４８（２
ｆｔ、ｔ）、８．９７（８Ｈ，Ｓ）、３．９８（８Ｈ，
Ｓ）、４．５９（ＬＨ，ｍ）、４．９５（ＩＬＩ、Ｓ）
、５．２６（２Ｈ，ｓ）、６．９７（ＬＨ，Ｓ）、７．
８６　（ＩＯＨ、Ｓ　） 参考例　４ ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリアゾール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，’１−ジオキシドナトリウ
ム塩〔一般式（１）の化合物〕の製造１００　ｍ（ｌの
テトラヒドロフラン及びｔ　ｏ　ｏ　ｍｌの水に２β−
（４，５−ジメトキシカルボニル−１゜２．３−　）リ
アゾール−１−イｌし）メチル−２α−メチルペナム−
３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリル
エステ）ｖ１１６７７２ｖ、１０％パラジウム炭素５８
　ｍｌ及び炭酸氷菓すｌ−’Ｊウム１７７７２ｇを電圧
下、室温にて水素添加を行った。

水素吸収が認められなくなった後、反応液を沢過し、を
液からテトラヒドロフランを減圧上留去し、残渣をクロ
ロホルムにて洗浄後、水溶液を減圧濃縮し、ＭＣ１Ｉゲ
ル（三菱化成社製）を用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、水−１０％アセトン水にてグラジェント展開し
た。得られた展開液を凍結乾燥し、目的化合物である白
色粉末５３ｍｇを得た（収率６０％）。この白色粉末は
１６５°Ｃ以上で分解した。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｖｍａｘ　（ｃｍ　’　）　＝　１７８５．１７３５．
１６３０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ（ｐｐｍ）＝　１．４１（８Ｈ，Ｓ）、３．４０　Ｃ
ＬＨ，ｄｄ）、３．８　（１（ＬＨ，ｄｄ　）、８．９
８（８［、Ｓ）、４．０５（３Ｉ（、Ｓ）、４．５１（
ＩＥＩ、Ｓ）、５．０３　（ＬＨ，ｄｄ　）、５．４８
　（２ＩＩ、　ｄ　）参考例　５ ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドの製造 ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，３−
トリアゾール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒド
リルエステ／Ｉ／１１６７７２ｇ、１０％パラジウム炭
素５８　ｍｆｌ及び炭酸水素ナトリウム１７　ｍｆｌを
テトラヒドロフラン１００　ｍｌ及び水１００　ｍｌ中
、常圧、室温にて水素添加を行なった。水素の吸収が認
められなくなった後、反応液をｆ過し、ｆ液からテトラ
ヒドロフランを減圧上留去して、残渣をクロロホルムに
て洗浄した。次に残渣の水溶液を希塩酸にてｐＨ１，５
〜ｌ、７とした後、クロロホルムにて洗浄後、酢酸エチ
ルより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、Ｕ［酸
エチルを減圧上留去し、残渣を水に浴〃・シ、凍結乾燥
させて無定形晶８３ｍｇを得た（収率７６％）。

融点１８５〜１４５°Ｃ（分解）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ″ｍａｘ（ｃｍ−’　）＝　１８０５．１７８５核磁気
共鳴スペクトル（ＯＤＯ４−４−Ｌ）Ｍ２Ｏ−ｄ６）δ
（１）Ｉ）ｍ）＝　１．５５（８ｕ、Ｓ）、３２〜８．
６（２１：Ｌ、ｍ）、 ８．９６（８Ｔ（、Ｓ）、４．０２（８Ｅｌ、ｓ）、４
．６８（１１−１，ｓ）、４．６〜４．８（ｔＨ，ｍ）
、５、ｓ５＜２Ｈ，ｓ） 参考例　６ ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリアシー／Ｌ／−ｔ−イル）−メチル−２α−メチル
ペナム−３α−カルボンｅ　　１．１−ジオキシドクロ
ルメチルエステル〔一般式（Ｔｈ＋）の化合物〕の製造 ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリアゾール−１−イル）−メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオキシド１．６１ｇ
に、ジクロルメタン８ｍ（ｌ及び、水８ｍｌ中、攪拌下
、１０°Ｃ以下で炭酸水素ナトリウＡ１．２５ｆ及び硫
酸水素テトラブチルアンモニラＡ　Ｏ，１８３ｙを加え
、次に同温度でクロルスルホン酸りロルメ千ルエステル
０．７４ｇを滴下した。

その後、室温で３０分間攪拌させて、有機層を分取し、
一度水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を
減圧下留去して、残渣として無定珍品１，５ｆを得た（
収率８３％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ｍａｘ（ｃｍ　’　）＝　１８０５．１７３５核磁気共
鳴スペクトル（０ＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）＝　１．５５（＋３１（、Ｓ）、８．２〜
３．８（２ＥＩ、ｍ　）、８．９９（８Ｅｉ、Ｓ）、４
．０３（１，Ｓ）、４．６〜４．８（ｌ　ｆｉ、ｍ　）
、５．０１（ＩＥＩ、Ｓ）、５．３２（２ｔＩ、ｄ）、
５．６２（ｌＥｆ、ｄ）、５．８１（１，ｄ） 参考例　７ ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリアゾール−１−イ／Ｌ／）−メチル−２α−メチル
ペナム−８α−カルボン酸−１，１−ジオキッドヨード
メチルエステル〔一般式（■）の化合物〕の製造 ２β−（４，５−ジメトキシカルボニル−１，２，８−
トリ　　ア　ゾ　−　ル−１−　　イ　ル　）　−メ　
チ　ル　−２α　−メチルペナム−３α−カルボン酸−
ｔ、ｔ−ジオキシドクロルメチルエステル１．０５Ｆと
ヨウ化ナトリウム０．５２　ｆとをアセトン１．８ｍｌ
中、１８時間室温で攪拌した。次に反応混合物に水１．
５ｍｌを加え、炭酸水素す）　ＩＪウム水γｄ液にてｐ
Ｈ７〜８とした。水１，５ηｘｌを再度加えた後、０，
５Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液にて脱色させて、ジクロ
ルメタンより抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムにて乾
燥させた。Ｊ＠媒を減圧上留去後、無定珍品１．１　　
ｇ　イヒ　彼）　プこ　（収率　７８　％　）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） ’ｍａｘ（ｃｍ　　）−＝１８００．１７３０核磁気共
鳴スペクトル（Ｃ１）ＣＪｈ）δ（ｐｌ）ｍ）　＝　１
．５６（３ｔｌ、Ｓ）、３．２〜ａ、ｓ　（２１ｉ、ｍ
　）、８．９９（８］（，８）、４．０３（３Ｅ（，３
）、４．６〜４．８（ｌ［、ｍ　）、４．９７（ｉｔ（
，８）、５．８０（２ＥＬ、ｄ）、５．８５（ｌ［、ｄ
）、５．９６（１１（、ｄ） 実施例１ ６−（（ヘキザハイドローｌＨ−アゼピン−１−イル）
メチレンアミノ）　−ａ、ａ−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０）へブタン−
２−カルボニルオキシメチル　２β−（４，５−ジメト
キシカルボニル−１，２，３−）リアゾール−１−イル
）−メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボキシレ
ート−１，１−ジオキシド塩酸塩の製造（Ａ法） メシリナム０．８ｆｌ及び炭酸水素カリウム０．０９２
を、ジメチルホルムアミド２ｍＢ及び水０．０５ｍ１中
、５°Ｃ以下で、攪拌し、これに２β−（４゜５−ジメ
トキシカルボニル−１，２，８−）リアゾール−１−イ
／Ｉ／）−メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボ
ン酸−１，１−ジオキシドヨードメチルエステ／Ｌ１０
．５　ｆを加え、同温度で３時間攪拌した。反応混合物
に酢酸エチｗ　５　ｍ　ｌを加え、氷水２．５ｍｌで２
回洗浄した。次に氷水４ｍｇを加えて、塩酸でｐＨ２〜
３とし、水ｊ烏を分取した。水層に塩化ナトリウムを飽
和させてジクロルメタンにて２回抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。

溶媒を減圧下留去して、白色結晶０．５６　ｆを得た（
収率８０％）。融点１４０〜１５０°Ｃ（分解）赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ　） ｌ′ｍａｘ（ｃｍ　　）　＝　１７　ｇ　ｏ、１６９０
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、ｏ　） δ（Ｍｌ”）＝　１．５４（６Ｈ，ｓ）、１．７３（３
）（、Ｓ）、１．４〜２．０（８１，ｍ　）、３．４〜
３．８　Ｃ６Ｈ，ｍ　）、４．０Ｌ（８Ｈ，Ｓ）、４．
０６（３Ｈ，８）、４．７４（ＩＨ，ｓ）、５．１〜５
．８（ｔＨ，ｍ　）、５．２４（ｉｎ、ｓ）、５．８〜
５．６（３］ｍ　）、５．６４（ｉｌｌ、ｄ）、５９５
（２［、ｓ）、８．００（ｉｆ（、Ｓ） 実施例２ ６−（（ヘキサハイドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）
メチレンアミノ）　−８，８−ジメチル−７−オキソ−
４−チア−１−１アザビシクロ（８，２゜０〕へブタン
−２−カルボニルオキシメチ／Ｌ’２β−（４，５−ジ
メトキシカルボニル−１，２，８’−）リアゾール−１
−−（／ｌ／　）−メチル−２α−メチルペナム−３α
−カルボキシレート−１，１−ジオキシド塩酸塩の製造
（Ｂ法） ２β−（４，５−ジメトキシカルポニＡ’−１１２，８
−トリアゾール−１−イル）メチル−２ａ−メチルペナ
ム−３α−カルボン酸−１，１−ジオギシドナトリウム
０．７８ｆを、６−（（ヘキサヒドロ−１Ｉｌ−アゼピ
ン−１−イル）メチレンアミノ〕ペニシラン酸ヨードメ
チルエステ／Ｉ１０．８１ｆのジメチルホルムアミド２
０ｙｔｚｌ溶液に加えた。室温で１時間攪拌し、反応混
合物に酢酸エチ）’８０ｍ（１を加え、氷水３η２１で
２回水洗した。次に氷水４ｍｌを加え、塩酸（０，５規
定）でｐ■を２〜３とし、水層を分取した。水層に塩化
ナトリウムを飽和させ、ジクロルメタンにて２回抽出し
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し
て白色結晶０．９１ｇを得た（収率７３％）。融点１４
０〜１５０°Ｃ（分解） このものの赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクト
ル分析結果は、実施例１に示すそれと一致した。

（以上） ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中−及び鳥はそれぞれ低級アルキル基を、鳥は水素
   原子又はメチル基を意味する。）で表わされるペニシリ
   ン誘導体及びその医薬として許容される塩。 ■　　−一般式 （式中Ｍは水素原子又は金属原子を意味する。）で表わ
   される化合物と一般式 （式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を、鳥は
   水素原子又はメチル基を、Ｘはハロゲン原子を意味する
   。） で表わされる化合物とを反応させ、更に必要に応じ塩形
   成反応を行なうことを特徴とする特許Ｕ （式中”ｌ　ｌ　Ｒ２及び几３は前記と同一の意味を示
   す。） で表わされるペニシリン誘導体及びその医薬として許容
   される塩の製造方法。 ■　一般式 （式中ＲＪは水素原子又はメチル基を意味し、Ｘはハロ
   ゲン原子を意味する。） で表わされる化合物と一般式 （式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ低級アルキル基を、Ｍは
   水素原子又は金属原子を意味する。）で表わされる化合
   物とを反応させ、更に必要に応じ塩形成反応を行なうこ
   とを截徴とする一般式 （式中”Ｉ　ｒ　Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を示
   す。） で表わされるペニシリン誘導体及びその医薬として許容
   される塩の製造方法。