KR100230642B1 - 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 - Google Patents
페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 베타-락타메이즈 억제제이며 베타-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는 하기 일반식(I)의 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 6-브로모페니실란산을 산화반응시켜 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 생성하고, 상기 생성된 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 질소로써 제1차 퍼지(purge)시키고, 상기 퍼지된 6-브로보페니실란산을 탈브롬화 반응시키고, 상기 결과물을 여과, 충분리 및 추출하고 그리고 상기 추출물을 질소로써 제2차 퍼지(purge)시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법 및 상기 2차 퍼지된 결과물에 2-에틸헥사노에이트 염을 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페니실란산 1,1-디옥시드 염의 제조방법에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 페니실란산 1, 1-디옥시드 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 베타-락타메이즈 억제제이며 베타-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는 페니실란산 1, 1-디옥시드 및 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
현재 잘 알려져 있고 널리 사용되는 항박테리아 화합물질 중의 하나는 베타-락탐 항생물질이며, 이 화합물들은 티아졸리딘링 또는 디하이드로-1, 3-티아진링에 융합된 2-아제티디논(베타-락탐)링을 갖는 것을 특징으로 한다. 일반적으로 티아졸리딘링을 함유한 화합물은 페니실린이라고 하며, 디하이드로티아진링을 함유한 화합물은 세팔로스포린이다. 현재 사용되는 대표적인 페니실린은 페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린 및 카베니실린이며, 세팔로스포린의 예로는 세팔로틴, 세팔렉신 및 세파졸린이 있다.
그러나 이들 베타-락탐 항생물질이 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 어떤 특정한 박테리아에 대해서는 활성이 없어 내성이 생기는 것이 주요한 단점으로 대두되고 있다. 이 베타-락탐 항생물질에 대한 내성은 미생물이 베타-락타마제라는 효소를 생성하기 때문이며, 이는 베타-락탐링을 개환시켜 항균 활성이 없는 생성물로 만들기 때문이다. 그러므로 베타-락타마제를 억제하는 능력이 있는 베타-락타마제 억제물질과 베타-락탐 항생물질인 페니실린 또는 세파로스포린의 복합체를 사용하므로 항균 효과를 증대시킬 수가 있었으며 이에 대한 많은 연구가 이루어지고 있고 몇종의 화합물들이 발견되었다. 페니실란산 1, 1-디옥시드 염을 제조하기 위한 첫 번째 단계인 디-브로모페니실란산 또는 모노-브로모페니실란산을 제조하는 방법은 대한민국 특허 제931호, 미국 특허 제3,206,469호 및 Journal of Organic Chemistry, 27, 2668(1962)에 기술되어 있고, 유럽특허 출원 제83,200,541호와 대한민국 특허 제1104호에서는 6, 6-디브로모페니실란산 1, 1-디옥시드와 6-알파-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드의 혼합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 제2678호에서는 6-아미노페니실란산을 산화에 의해 6-아미노페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
대한민국 특허 제681호 및 제1105호에는 페니실란산 1,1-디옥시드로부터 여러 가지 수 난용성염들을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
네델란드 특허출원 제8,001,285호 및 미국 특허 제4,234,579호에는 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 이 방법은 6-아미노페니실란산을 디아조화와 브롬화를 수행하여 6,6-디브로모페니실란산을 생성시킨 다음 산화 및 탈브롬화하여 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 것이다.
대한민국 특허 제1300호에는 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 다른 방법이 개시되어 있다. 상기 특허 출원에 개시되어 있는 탈브롬화 반응은 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드에 마그네슘과 산을 함께 사용하여 반응시켜 페니실란산 1,1-디옥시드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 미국 특허 제4,468,351호에서 개시된 팔라듐 촉매 존재하에서 수소로 환원시키는 탈브롬화 반응과는 현저한 차이점을 가지고 있다.
그러나 상기 네델란드 특허출원 제8,001,285호, 미국 특허 제4,234,579호와 4,468,351호 및 대한민국 특허 제1300호의 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법들은 각각 단계별로 생성물을 정제 및 분리를 한다는 큰 단점이 있으므로 공정상으로 어려움과 복잡함이 있으며, 부수적으로 많은 비용이 들어가므로 비경제적이다.
이에 본 발명자들은 6-브로모페니실란산을 출발물질로 하여 산화반응으로 연결한 후 곧 바로 정제와 분리 없이 이 생성물을 탈브롬화시켜 하기 일반식 (I)을 얻은 다음 상기의 용액을 정제 및 분리 없이 질소로 염산을 제거시키고 소디움 2-에틸헥사노에이트(ethylhexanoate)와 반응시켜 약리적으로 허용이 되는 염을 얻는 간단하고 경제적이며 공업적으로 적용할 수 있는 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염을 제조하는 방법을 개발하기에 이른 것이다.
본 발명의 목적은 정제 및 분리공정을 거치지 않고 연속적으로 이루어지는 페니실란산 1, 1-디옥시드 및 그 염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 총체적 수율이 향상된 페니실란산 1, 1-디옥시드 및 그 염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하나의 반응기 안에서 반응을 연속적으로 간단히 수행할 수 있는 페니실란산 1, 1-디옥시드 및 그 염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 정제 단계를 거치지 않아 정제단게에서 필요한 용매등을 사용할 필요가 없어서 부수적으로 들어가는 경비를 절약할 수 있는 페닐실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 베타-락타메이즈 억제제이며 베타-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 6-브로모페니실란산을 산화반응시켜 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드를 생성하고, 상기 생성된 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드를 질소로써 제1차 퍼지(purge)시키고, 상기 퍼지된 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드를 탈브롬화 반응시키고, 상기 결과물을 여과, 층분리 및 추출하고, 그리고 상기 추출물을 질소로써 제2차 퍼지(purge)시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페니실란산 1, 1-디옥시드의 제조방법 및 상기 2차 퍼지된 결과물에 2-에틸헥사노에이트 염을 반응시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페니실란산 1, 1-디옥시드 염의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 구체예에 대한 상세한 설명
현재 잘 알려져 있고 널리 사용되는 항박테리아 화합물질 중의 하나는 베타-락탐 항생물질이며, 이 화합물들은 티아졸리딘링 또는 디하이드로 1-1, 3-티아진링에 융합된 2-아제티디논(베타-락탐)링을 갖는 것을 특징으로 한다. 일반적으로 티아졸리딘링을 함유한 화합물은 페니실린이라고 하며, 디하이드로티아진링을 함유한 화합물은 세팔로스포린이다. 현재 사용되는 대표적인 페니실린은 페니실린 G, 페니실린 V, 암피실린 및 카베니실린이며, 세팔로스포린의 예로는 세팔로틴, 세팔렉신 및 세파졸린이 있다.
그러나 이들 베타-락탐 항생물질이 널리 사용되고 있음에도 불구하고, 어떤 특정한 박테리아에 대해서는 활성이 없어 내성이 생기는 것이 주요한 단점으로 대두되고 있다. 이 베타-락탐 항생물질에 대한 내성은 미생물이 베타-락타마제라는 효소를 생성하기 때문이며, 이는 베타-락탐링을 개환시켜 항균 활성이 없는 생성물로 만들기 때문이다. 그러므로 베타-락타마제를 억제하는 능력이 있는 베타-락타마제 억제물질과 베타-락탐 항생물질인 페니실린 또는 세파로스포린의 복합체를 사용하므로 항균 효과를 증대시킬 수가 있었으며 이에 대한 많은 연구가 이루어지고 있고 몇종의 화합물들이 발견되었다.
본 발명은 베타-락타메이즈 억제제이며 베타-락탐 항생물질의 효과를 증진시키는 하기 일반식(I)의 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에서 R은 수소 원자 및 생체내에서 용이하게 분해될 수 있는 Na 또는 K으로 이루어진다.
일반적으로 페니실란산 1, 1-디옥시드 염은 다음과 같은 방법으로 제조되어진다. 6-아미노페니실란산을 디아조화 및 브롬화하여 하기 일반식(II)의 6, 6-디브로모페니실란산 또는 하기 일반식(III)의 6-브로모페니실란산을 생성시키고,
상기의 생성물을 산화시켜 6,6-디브로모페니실란산 1,1-디옥시드 또는 하기 일반식(IV)의 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 생성한 후 탈브롬화하여 페니실란 1,1-디옥시드를 생성하고 더 나아가서는 염을 제조하는 것이다.
본 발명은 6-브로모페니실란산(III)을 산화반응시켜 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드(IV)를 생성하고, 상기 생성된 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드(IV)를 질소로써 제1차 퍼지(purge)시키고, 상기 퍼지된 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드(IV)를 탈브롬화 반응시키고, 상기 결과물을 여과, 층분리 및 추출하고, 그리고 상기 추출물을 질소로써 제2차 퍼지(purge)시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 페니실란산 1, 1-디옥시드의 제조방법 및 상기 제조방법에 의한 페니실란산 1, 1-디옥시드에 2-에틸헥사노에이트 염을 반응시키는 단계를 더 포함하는 페니실란산 1, 1-디옥시드 염(I)의 제조방법에 관한 것이다.
상기 산화반응 단계는 6-브로모페니실란산(III)을 용해시켜 층분리하고, 상기 층분리된 수용액 층을 과망간산 칼륨과 인산의 현탁액에 적가하고, 상기 용액의 pH를 1.25∼1.45범위가 되도록 조절하고, 그리고 상기 용액을 층분리하여 그 수용액을 추출하는 단계로 이루어진다.
상기 탈브롬화 반응단계는 제1차 퍼지된 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드(IV)를 물과 마그네슘 분말로써 반응시키고, 그리고 상기 반응물을 6N-염산용액으로 3.5∼4.0범위의 pH를 유지시키는 단계로 이루어진다.
상기 페니실란 1,1-디옥시드 염(I)의 제조방법에 있어서, 에틸헥사노에이트 염은 2-에틸헥사노에이트나트륨 염 또는 2-에틸헥사노에이트칼륨 염이다.
본 발명의 방법을 사용할 경우 상기의 특허들에서 이루어졌던 각각의 단계인 브롬화, 산화, 탈브롬화 및 염제조 단계에서의 정제 및 분리를 거치지 않고 연속적으로 이루어지기 때문에 반응시간은 물론 정제 단계에서 필요한 여러 가지 용매등을 사용할 필요가 없어서 부수적으로 들어가는 경비를 절약할 수 있으므로 매우 경제적이다.
더 나아가서는, 공지 방법에 의해서 합성되어진 페니실란산 1, 1-디옥시드의 수율에 비하여 본 발명의 방법에 의하여 합성되어진 페니실란산 1, 1-디옥시드의 총체적 수율이 향상된다.
본 발명의 방법의 또 다른 장점은 여러 개의 반응 장치를 필요로 하지 않고 하나의 반응기 안에서 반응을 연속적으로 간단히 수행할 수 있다는 것이다.
이와 같은 실정을 감안하면 본 발명의 제조 방법은 매우 가치가 있고 각각의 단계에서 정제 및 분리를 하지 않으므로 과정이 용이해져서 경제적일 뿐만 아니라 상당히 순수한 최종 제품을 높은 수율로 제조할 수 있게 된다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여 보다 구체화될 것이며, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 보호범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
공지의 방법인 Journal of Organic Chemistry. 27. p2668, 1962에 의해 합성된 6-브로모페니실란산을 디클로로에틸에서 용해시킨 후, 이 반응혼합물에 50ml의 물을 더한 후 이 혼합물의 pH가 7로 되기까지 포화 소디움카보네이트를 약 27ml 첨가하고, 이후에 층분리를 한다. 25.0g의 과망간산 칼륨과 8.0ml의 진한 인산을 물 50ml에 혼합한 현탁액을 교반하면서 상기의 수용액층을 10 내지 15℃ 온도하에서 120분간에 걸쳐 가한다. 이 반응혼합물에 100ml의 에틸아세테이트를 가하고, 6 N-염산용액을 가하여 pH를 1.3으로 조절한다. 과량의 과망간산 칼륨은 20g의 소디움 바이설파이트를 가하여 제거하며, 6 N-염산용액을 부가하여 pH를 1.25에서 1.45 사이로 조절한다. 그 후 층분리를 한 후 수용액층을 100ml의 에틸아세테이트로 추출하고, 이들 에틸아세테이트 용액을 합하여 120분에 걸쳐 질소로 퍼지(purge)시켰다.
이 반응혼합물에 50ml의 물을 가한 후, 교반시키며 5℃로 냉각시킨다. 이 반응 혼합물을 5 내지 10℃에서 충분히 교반하면서 10g의 마그네슘 분말을 소량씩 20분에 걸쳐 첨가하고 반응 pH는 6 N-염산 용액을 사용하여 3.5 내지 4.0로 유지한다. 상기의 pH 및 반응 온도를 유지하면서 120분 동안더 교반한다.
반응 완료후, 과량의 마그네슘 분말은 여과하여 제거한다. 상기 여과액을 6N-염산 용액을 pH를 1.0 내지 1.5로 조정한 후 층상을 분리시킨다. 수용액층을 100ml의 에틸아세테이트로 추출하여 이들 유기층을 합한 후 질소로 120분에 걸쳐 퍼지(purge)시켰다.
14.0g의 소디움 에틸헥사노에이트(ethylhexanoate)를 60ml의 에틸아세태이트에 용해시킨 용액을 상기의 반응혼합물에 교반하면서 상온(25℃)에서 첨가한다. 첨가 완료후 3분 이내에 현탁액이 되며 이 현탁액을 90분간 상온에서 교반한 다음 침전물을 여과에 의해 회수한다. 회수한 상기 고상물을 공기중에 잘 건조하면 소디움 페니실란 1,1-디옥시드를 16.1g 즉 전체수율의 63%를 얻는다(순도는 HPLC로 측정하여 97.2%임).
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경을 모두 본 발명의 영역에 속하는 것으로 볼 수 있다.
Claims (2)
- 6-브로모페니실란산을 산화반응시켜 하기 식(I)의 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시들 생성하고;
상기 생성된 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 질소로써 퍼지(purge)시키고; 상기 퍼지된 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 탈브롬화 반응시키고; 상기 결과물을 여과, 층분리 및 추출하고; 그리고 상기 추출물을 질소로써 제2차 퍼지(purge)시키는; 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(II)의 페니실란산 1,1-디옥시드의 제조방법.
- 6-브로모페니실란산을 산화반응시켜 하기 일반식(I)의 6-브로모페니실란산 1, 1-디옥시드를 생성하고;
상기 생성된 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 질소로써 퍼지(purge)시키고; 상기 퍼지된 6-브로모페니실란산 1,1-디옥시드를 탈브롬화 반응시키고; 상기 결과물을 여과, 층분리 및 추출하고; 상기 추출물을 질소로써 제2차 퍼지(purge)시키고; 그리고 상기 2차 퍼지된 결과물에 2-에틸헥사노에이트나트륨염 또는 2-에틸헥사노에이트칼륨염을 반응시키는; 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(III)의 페니실란산 1,1-디옥시드 염의 제조방법:
상기식에서 R은 Na 또는 K임.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970036923A KR100230642B1 (ko) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970036923A KR100230642B1 (ko) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990015039A KR19990015039A (ko) | 1999-03-05 |
| KR100230642B1 true KR100230642B1 (ko) | 1999-11-15 |
Family
ID=19516707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970036923A KR100230642B1 (ko) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | 페니실란산 1,1-디옥시드 및 그 염의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100230642B1 (ko) |
-
1997
- 1997-08-01 KR KR1019970036923A patent/KR100230642B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990015039A (ko) | 1999-03-05 |
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