DE3006916A1 - Ungesaettigte 3-heterocyclische-thiomethyl-7 alpha -methoxy-7 beta -acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zubereitungen - Google Patents
Ungesaettigte 3-heterocyclische-thiomethyl-7 alpha -methoxy-7 beta -acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zubereitungenInfo
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
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Description
52 158-BR
Anmelder: FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Via Carlo Imbonati 24,
1-20159 Mi la no
Ungesättigte S-heterocyclische-Thiomethyl^a-methoxy^ß-acylamido-3-cephem-4-carbonsöure-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue ungesättigte S-heterocyclische-Thiomethyl-7a-metnoxy-7ß-acylamido-3-cephem-4-carbonsäure-Derivate,
Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinärmedizinische
Zubereitungen (Mittel).
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen haben
die allgemeine Formel
OCH . 3
Z-CH=CH-S-CH2-C-NH —j f S >
(i)
S JNJH
worin bedeuten:
Z Cyano, Carbamoyl, -COOR, worin R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellt;
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, worin Y darstellt a1) Wasserstoff,
b·) C1-C6-AIkVl, c1) C2-C6-Alkenyl, d1) -(^
worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht, e1)
-(CFL) -COOR, worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, f) -(ChL) -CONH«, worin η die oben
angegebenen Bedeutungen hat, g1) fru \ ii^R
in ^R ' worin
η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben; oder
b) \ I η
worin R1 darstellt a") Wasserstoff,
b") C1-C6-AIkZl, c") -NCr t worin jede der Gruppen R, die
gleich oder voneinander verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen hat, d") -NHCOML., e") -NHCH2COOR,
f") -COOR, g") -CH=CH-COOR, h") -(OL^-COOR, i") -(CH2)m-CN,
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und m für die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veternintirmedizinisch verträglichen (akzeptablen)
Salze,der Verbindungen der Formel (i) sowie alle möglichen Isomeren,
wie z.B. eis- und trans-Isomeren und Stereoisomeren und ihre Mischungen, die Metabolite, die mit einer antibakteriellen Aktivität (Wirksamkeit) ausgestattet sind, sowie die Stoffwechselvorläufer der Verbindungen der Formel (i).
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-X-
4%
Die Alkyl- und Alkenylgruppen können verzweigtkettig oder geradkettig
(unverzweigt) sein.
Aufgrund der Anwesenheit der -CH=CH-Gruppe an der 7ß-Kette der Verbindungen
der Formel (i) können diese sowohl in Form von eis (oder Z)-Isomeren
und trans (oder E)-Isomeren sowie in Form einer Mischung davon vorliegen; wenn eine weitere -CH=CH-Gruppe vorhanden ist, kann
die Verbindung der Formel (i) vorliegen entweder in Form von cis,cis-Isomeren
oder transytrans-Isomeren oder cis,trans-Isomeren oder
trans,cis-Isomeren oder Mischungen davon·
Wenn ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind,
können die Verbindungen der Formel (i) entweder optisch aktive oder
racemische Verbindungen sein.
Bei einer C,-C,-Alkylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Methyl,
Äthyl, n-Propyl oder n-Butyl.
Bei einer C^-C.-Alkenylgruppe handelt es sich vorzugsweise um Vinyl
oder Allyl.
Die Gruppe -CH=CH- an der 7ß-Kette bedeutet vorzugsweise cis-CH=CH-.
Wenn X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Gruppe der Formel -COOR,,, worin R* einer
der Reste -CH-O-C-R., -CH-O-C-OR. und -CH-NH-C-OR. darstellt,
I Il «« Il ^" I Il 4"
RORO RO
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, R„ eine basische Gruppe,
insbesondere eine Alkylgruppe, wie z.B. C«-C,-Alkyl, oder eine
Aralkylgruppe, wie z.B. Benzyl, substituiert durch mindestens e.ine
Aminogruppen die ihrerseits unsubstituiert oder substituiert sein kann
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-X-
(R0 kann beispielsweise sein C,-C.-Alkyl-NH-OL, C1-C,-ÄraIky 1-NH-CH0,
ο Io ο ι ο ο
C.-C.-Alkyl-NH-V/ \S , -CH-/ A, -CH9-NH9),
Io \ / 1 \ / ^ ^
NH2 N f
R, eine Alkylgruppe, insbesondere eine C,-C^-Alkylgruppe, wie z.B.
Methyl, Propyl oder Isopropyl; eine Arylgruppe, insbesondere Phenyl;
eine Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl; eine heteromonocyclische Gruppe, z.B. Pyridyl;,eine
bicyclische Gruppe, z.B. Indanyl; eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl,
bedeuten.
Die Salze, insbesondere die pharmazeutisch und veterinärmedizinisch
verträglichen Salzender Verbindungen der Formel (i) sind solche mit
anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure,
oder mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure,
oder mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxiden und Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder
-bicarbonaten, oder mit organischen Basen, wie organischen Aminen, wie Lysin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Ν,Ν'-Dibenzyl-äthylendiamin, N-A'thylpiperidin, Diäthanolamin, N-MethyIglucamin, Trishydroxymethylaminomethan und dgl.
Auch die inneren Salze (d.h. Zwitterionen) liegen ebenfalls im Rahmen
der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Salze sind solche der erfindungsgemäßen Verbindung^, in
denen X eine freie Carboxygruppe bedeutet, mit einer organischen Base, z.B. solchen, wie sie oben genannt sind.
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-y-
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die cis-Isomeren
der Verbindungen der Formel (i), worin Z Cyano, Carbamoyl oder -COOR, worin R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellt, X eine
freie oder in ein Salz Überführte Carboxygruppe und A
a) N N
Jl Ij1
worin Y darstellt -CH0; -(CH0) -CN; -(CH0) -COOH oder -(CH0) -CONH0,
«5 zn zn znz
worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht;
-(CH0) -Nn- , worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben;
Zn K
worin R, Wasserstoff oder Amino darstellt, bedeuten, sowie' die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
verträglichen Salze davon*
Spezifische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende:
1) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(lH-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
2) 7ß-C2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7ot-methoxy-3-C(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
3) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
4) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamidoJ-7a-methoxy-3-[(l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbons.äure;
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5) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacstamido]-7a-methoxy-3-[(i-ß-carboxyüthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)~thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
6) 7ß-C2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7α-methoxy-3-[(i-y-carboxypropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon5äure;
7) 7ß-C2-Cyano-vinylen-(Z)~thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
8) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7α-methoxy-3-[(i -carboxamidomethyl-1,2,
S^-tetrazol-S-ylJ-thiomethylj^-cephem^-
carbonsöure;
9) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-ßcarboxamidoathyl-lf2f3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
10) 7ß-[2-Cyanovinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-Y-carbox-
säure;
11) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-ß-cyanoäthyl-1/2/3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure;
12) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-Y-cyanopropyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
13) 7ß-[2-Carboxamido-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(lmethyl-1/2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
14) 7ß-[2-Carboxamido-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(I-äthy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
15) 7ß-[2-Cdrboxy-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(lmethyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
16) 7ß-[2-Carboxyvinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-äthyl-1,2,
S^-
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17) 7ß-[2-Carboxyvinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-(2)~propenyJ.-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]~3-cephem-4-carbonsäure;
18) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7oc-methoxy~3-[( tetrazo 1-[1,ö-blpyridazin-o-ylJ-thiomethylÖ-S-cephetn-^-carbonsäure;
19) 7ß-[2-Carboxamido-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazol[l,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
20) 7ß-[2-Carboxy-vinylen-(Z)~thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazolo-[1,5-b]-pyridazin-6-yl)-thiomethyl[-3-cephem-4-carbonsaure;
21) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazolo-[1,5-b]pyriάαzin-8-amino-6~yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
22) 7ß~[2-Cnrboxamido-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-
[(tetrazoloD, 5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
23) 7ß-[2-Carboxy-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazolo-[!,S-bJpyridazin-S-amino-o-yl^irhiomethylj-S-cphem^-carbonsäure;
24) 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido3-7a-methoxy-3-[(lß-N#.N-dimethylaminoäthyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch
verträglichen Salze davon»
Die Strukturformeln der oben aufgezählten Verbindungen in der Reihenfolge
ihrer aufsteigenden Ziffer sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
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| Verbindung Nr. |
Z | NC- | X | -COOH | A | jji -N' |
| 1 | NC- | -COOH | J-I | |||
| 2 | NC- | -COOH | J K NC2H5 |
|||
| 3 | NC- | -COOH | N-N V NCH COOH |
|||
| 4 | NC- | -COOH | N-N |i N NCHOCH COOH |
|||
| 5 | NC- | -COOH | N-N A /N NM.CH2)3-C00H |
|||
| 6 |
030041/0574
Verbindung Nr.
NC-
COOH-
VH0-CH=CH0
NC-
-COOH N-N (I N
\ CILCONH,
NC-
-COOH N-N
Jl N
n'
NC-
-COOH N-N
NC-
-COOH
NC-
-COOH
H2N-CO-
-COOH
Ν—Ν Jl ji
N-
P30041/0574
| Tabelle I - Fortsetzung | Z | X | -COOH |
3006E
A |
|
Verbindung
Nr. . . |
H N-CO- | -COOH |
N-N
J N Λ/ NC2H5 . |
|
| 14 | HOOC- | -COOH |
N-N
V NcH3 |
|
| 15 | HOOC- | -COOH |
N-N
vn/ NC2H5 |
|
| 16 | HOOC- | -COOH |
Ν—Ν
-JIN · ΝΝκ NCH_CH=CH JL -et |
|
| 17 | NC- | -COOH | ||
| 18 |
H0N-CO-
Jt |
-COOII | ||
| 19 | HOOC- | |||
| 20 |
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Tabelle I - Fortsetzung
-JK<
| Z | NC- | (Lo | -COOH | A | I | |
| Verbindung Nr. |
H N-CO- | χ | -COOH | N W N/N /CH3 |
||
| ' 21 | HOOC- | -COOH | ||||
| 22 | NC- | -COOH ' | ||||
| 23 | ||||||
| 24 | ||||||
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem einen weiteren
Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Z-CH=CH-S-CH-C-NH O 0
worin Z und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X1 eine
freie oder in ein Salz überführte oder veresterte Carboxygruppe
bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel M-OCH3, worin M ein Alkalimetall
bedeutet, in Gegenwart eines positiven Halogenierungsmittels umsetzt;
?CH3
Z-CH=CH-S-CH-C-NH-J (l S (Hl)
\ J yHOCOCH
\ J
X« worin Z und X1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HS-A (IV)
worin A die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktions
fähigen Derivat davon umsetzt; oder
?CH3
S,
Ε—j C -s
O^—Nv^5J-CH2-S-A (V)
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worin X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und E
Amino oder eine Gruppe -N=C=0, worin 0 ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom darstellt,
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen
Formel
Z-CH=CH-S-CH2-COOH (Vl)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hatf oder einem reaktions·
fähigen Derivat davon umsetzt; oder
D) eine Verbindung der allgemeinen Formel
O Jr- N,
Χ«
worin X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y
Halogen bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH=CH-SH (VIII)
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen
Derivat davon umsetzt; oder
E) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OCH
's
H-S-CH -C-NH—j S ^i (IX)
Ji1 J ν ^J-CH-S-A
X«
worin X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH=CH-Y1 (X)
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3006918
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y1 Halogen oder
den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt; oder
?CH3
C-NH —r——f ^)
J J— NnJ-X'
CH2-S-A
worin Z, X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben,
.L..I. J.
mit Methylalkohol in Gegenwart von Hg - oder Ag -Ionen umsetzt;
oder
G) die acylierende Aminoadipoylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel
O Il
2 N-I s*
X'-CH-(CH ) C^ J NnJ-CH-S-A (XII)
I 2 3 κ υ γ έ
NHT O
worin Z, A und die Gruppe X* unabhängig voneinander die oben
angegebenen Bedeutungen haben und T eine Aminoschutzgruppe bedeutet, entfernt und
gewUnschtenfalls eine Verbindung der Formel (l) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches
Salz davon Überfuhrt und/oder
gewUnschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/oder
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IH
gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz
davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt und/oder
gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Analog zu dem was oben für die Verbindungen (i) angegeben worden
ist, gilt auch für die in den obigen Verfahren A bis G verwendeten Ausgangsniaterialien, daß sie dann, wenn nur eine -CH=CH-Gruppe
in der 7ß-Kette vorhanden ist, sie als cis-Isomere oder transisomere oder Mischungen davon vorliegen können; daß dann, wenn
zwei Gruppen -CH=CH-vorliegen, sie als eis,cis-Isomere oder
trans,trans-Isomere oder eis,trans-Isomere oder trans,cis-Isomere
oder Mischungen davon vorliegen können; daß dann, wenn ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, sie optisch
aktive oder racemische Verbindungen sein können·
Wenn in den Verbindungen der Formeln (il), (ill), (V), (VIl), (IX),
(Xl) und (XIl), wie sie oben angegeben worden sind, X* eine freie
Carboxygruppe bedeutet, wird sie vorzugsweise vor Durchführung der Reaktion auf konventionelle Weise geschützt*
Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind solche, wie sie üblicherweise in der Synthese von Peptiden und Cephalosporinen verwendet
werden, wie z.B. Benzhydryl, Trichloräthyl, tert.-Butyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl und Trimethylsilyl.
Die anderen freien Carboxygruppen, die möglicherweise in den obigen
Verbindungen vorliegen, können analog geschützt werden.
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Die Schutzgruppen werden dann am Ende der Reaktion auf bekannte Weise entfernt, beispielsweise durch milde Säurehydrolyse oder
durch katalytische Hydrierung.
Die Verbindungen der Formel (i), welche die Schutzgruppen enthalten,
fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (Vl) kann
beispielsweise ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, ein gemischtes
Anhydrid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz, wie z.B. ein Salz mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, Ammoniak oder
einer organischen Base, sein.
Bei einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindungen der Formeln (IV), (VIII) und (IX) handelt es sich vorzugsweise um ein Salz,
z.B. um ein Salz mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall.
Ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise ein Aminsalz, ein Silylester oder ein Metallsalz
sein, wenn X Carboxy bedeutet.
In der Verbindung der Formel (VIl) bedeutet Y vorzugsweise Chlor
oder Brom. Wenn in der Verbindung der Formel (X) Y1 Halogen bedeutet,
so handelt es sich bei dem Halogen vorzugsweise um Chlor oder Brom. Wenn Y der Rest eines aktiven Esters eines Alkohols ist,
so handelt es sich dabei vorzugsweise um -O-Mesyl oder -O-Tosyl.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der
Formel M-OCH0 wird durchgeführt unter Verwendung von vorzugsweise
etwa 1,6 Mol-Äquivalenten der Verbindung M-OOL pro Mol-Äquivalent
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der Verbindung (ll) in Gegenwart von 1 bis 5 Mol-Äquivalenten
eines positiven Halogenierungsmittels, wobei man in einem aprotischen
organischen Lösungsmittel, z.B. in Diäthylather, Isopropyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -90 bis etwa -50 C arbeitet.
Bei dem positiven Halogenierungsmittel kann es sich beispielsweise
um tert.-Butylhypochlorit oder N-Chloracetamid handeln, vorzugsweise
handelt es sich dabei um tert.-Butylhydrochlorid.
In der Verbindung M-OChL steht M vorzugsweise für Lithium. Gewünschtenfalls
kann die Verbindung M-OCKL in situ aus Methanol, das in diesem Falle als Lösungsmittel verwendet werden kann, und einem
Alkalimetall, wie z.B. Lithium, oder einer metallorganischen Verbindung, wie z.B. einem Lithiumalkyl, wie Butyllithium, oder einem
Lithiumaryl, wie Phenyllithium, hergestellt werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (ill) und der
Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz davon wird vorzugsweise in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
oder in einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel durchgeführt; ein geeignetes organisches Lösungsmittel
kann beispielsweise sein Acetop, Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur kann von etwa +5 bis etwa +95 C variieren und der pH-Wert wird vorzugsweise zwischen etwa 5 und etwa 7,5 gehalten.
Zu diesem Zweck kann gewünschtenfalls ein Puffer verwendet werden, wie z.B. Natriumphosphat oder Natriumacetat.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (V) und der Verbindung
der Formel (VI) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon kann -entweder
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bei Raumtemperatur oder unter Kuhlen, beispielsweise bei etwa -70
bis etwa +40 C, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B.
in Dichloräthan, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und erforderlichenfalls in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. N,N~Diäthylanilin, Pyridin oder einem Trialkylamin, oder einer anorganischen
Base, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, oder auch in Gegenwart
eines anderen Säureakzeptors, wie z.B. eines Alkylenoxide, wie Propylenoxid, oder eines 4 nm-Molekularsiebes, durchgeführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (Vl) als freie Säure oder als Salz
mit einer Verbindung der Formel (V), worin E Amino bedeutet, umgesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines
Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (VII) und <3er
Verbindung der Formel (VIII) kann bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von etwa -30 bis etwa +90 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base,
wie z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem es sich beispielsweise um Wasser oder um ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel
oder um ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Aceton, Chloroform^ Methanol, Äthanol oder Methylenchlorid handeln kann, durchgeführt
werden.
Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IX) oder einem
reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Alkalisalz, und einer Verbindung der Formel (5C) kann entweder in einem wäßrigen
Medium in Gegenwart einer anorganischen Base oder in einem organischen
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Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, in
Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden; die Reaktionstemperatur kann von etwa -20 bis etwa +50 C variieren.
Die oben unter (F) angegebene Umsetzung kann beispielsweise in Methanol oder in einer Mischung aus Methanol und einem wasserfreien
inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Benzol, Acetonitril, Dioxan, bei einer Temperatur,
die von etwa -50 C (vorzugsweise von -15 bis -10 C) bis zur Rückflußtemperatur variiert, und gewünschtenfalls in Gegenwart
eines Säureakzeptors, wie Pyridin oder Ag«O, durchgeführt werden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre ■
durchgeführt und sie ist innerhalb von etwa 1 Stunde, im allgemeinen innerhalb von 10 bis 15 Minuten, beendet. Die zum Kataly-
I I
sieren der Umsetzung verwendeten Hg -Ionen können aus einem Quecksilber(ll)salz, wie z.B. HgCl«, oder vorzugsweise aus Hg(OCOCfOj
stammen, die Ag -Ic
oder Ag„O, stammen.
stammen, die Ag -Ionen können aus einem Silbersalz, wie z.B. AgNO-
Die Aminoschutzgruppe T in der Verbindung der Formel (XIl) kann
eine der oben für die Aminoschutzgruppen angegebenen Gruppen, wie z.B. tert.-Butoxycarbonyl oder Trichloräthoxycarbonyl, sein.
Die Entfernung der acylierenden Aminoadipoylkette in der Verbindung der Formel (XII) kann durch Behandlung mit einem Reagens
erfolgen, das die Aminoschutzgruppe T entfernen kann.
Die Entfernung dieser Schutzgruppe und die gleichzeitige Spaltung der Aminoadipoylkette kann nach konventionellen Verfahren erfolgen, wie sie in der Peptidchemie beschrieben werden,
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Z)
vorzugsweise durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol,
wenn T tert.-Butoxycarbonyl bedeutet, entsprechend den Verfahren,
wie sie beispielsweise in 11J. Am. Chem. Soc", 94, 1410 (1972),
und in "Tetrahedron Letters", 3979 (1975), beschrieben sind.
Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der
Formel (l) in ein Salz, vorzugsweise ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon, sowie die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung,
können auf konventionelle Weise erfolgen. Auch die gegebenenfalls durchgeführte Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen
Isomeren sowie die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel (i) oder eines Salzes davon in eine andere
Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon können auf bekannte Weise durchgeführt werden.
So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel (i), worin X
eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe bedeutet, durch Umsetzung mit dem geeigneten Halogenid in einem organischen
Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einer
Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan oder Aceton, wobei die Reaktionstemperaturen von etwa -20
bis etwa +80 C variieren können, in eine Verbindung der Formel (i), worin X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, überführt
werden.
Eine Verbindung der Formel (i), worin X eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann durch Behandlung beispielsweise mit einer
anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Trifluoressigsäure, wie in der organischen Chemie beschrieben, in die entsprechende
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Verbindung, worin X eine freie Carboxygruppe bedeutet, überfuhrt
werden·
Analoge Umwandlungen können gewünschtenfalls durchgeführt werden mit
den anderen freien oder veresterten Carboxygruppen, die möglicherweise
in den Verbindungen der Formel (i) vorhanden sind, wobei insbesondere
eine freie oder veresterte Carboxygruppe gewünschten falls durch Umsetzung mit Ammoniak unter Anwendung konventioneller Verfahren in
eine Carbamoylgruppe umgewandelt werden kann.
Auch die gegebenenfalls durchgeführte Aufspaltung eines Isomerengemisches
in die einzelnen Isomeren kann auf bekannte Weise durchgeführt werden. So können beispielsweise racemische Verbindungen in die
einzelnen optischen Antipoden aufgetrennt werden,beispielsweise durch Aufspaltung, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der
Diastereoisomerensalzgemische und gewUnschtenfalls Freisetzung der
optischen Antipoden aus den getrennten Salzen. Die Trennung der eis- und trans-Isomeren aus ihrem Gemisch kann erfolgen durch fraktionierte
Kristallisation mit einem polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, oder einer
Mischung aus einem polaren Lösungsmittel und Wasser oder Wasser oder auch durch Chromatographie, beispielsweise durch Kolonnenoder präparative oder DUnnschichtchromatographie oder HPLC.
Der Schutz der Carboxygruppen in den Ausgangsmaterialien kann unter
Anwendung üblicher Verfahren, wie sie in der Peptid- und Cephalosporinchemie
angewendet werden, bewirkt werden. So kann beispielsweise ein tert.-Butylester einer freien Carboxygruppe erhalten werden
durch Umsetzung mit Isobuten in Dioxan in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure nach dem in "J. Med. Chem.", 9, 444 (196$),
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beschriebenen Verfahren oder vorzugsweise durch Umsetzung mit einem O-tert.-Butyl-isoharnstoff-Derivat, vorzugsweise 0-tert.-Butyl-N,N'~diisopropylisoharnstoff,
in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wio ebenfalls aus der Literatur bekannt.
Ein Benzhydrylester einer freien Carboxygruppe kann beispielsweise erhalten werden durch Behandlung mit Diphenyldiazomethan in einem
inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, etwa bei Raumtemperatur, gewünschtenfalls überführung
in ein Salz zuerst der basischen Gruppen, die möglicherweise
vorhanden sind, durch eine starke, nicht nukleophile Saure, wie Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Ein Trichloröthylester einer
freien Carboxygruppe kann erhalten werden durch Umsetzung der Säure oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit 2,2,2-Trichlorüthanol
in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, möglicherweise in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, und/oder eines
Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Ein p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylester kann beispielsweise erhalten werden
durch Umsetzung des entsprechenden Halogenide, z.B. von p-Methoxybenzylchlorid oder p-Nitrobenzylbromid, mit einem Salz der zu veresternden
Säure in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in flüssigem Schwefeldioxid, wie beispielsweise in "Tetr. Lett.",
2915 (1977), beschrieben.
Die Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise hergestellt
werden nach den oben beschriebenen Verfahren (B) und (C), wobei man als Ausgangsmaterialien 7ß-Amino-cephalosporansäure-Derivate
anstelle von 7ß~Amino-7a-methoxy-cephalosporansäure-Derivatenverwendet.
Die Verbindung der Formel (Hl) kann erhalten werden nach den
gleichen Verfahren wie sie oben unter den Punkten (A), (C), (υ),
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(Ρ) und (β) für die Herstellung der Verbindungen der Formel
(i) angegeben worden sind, wobei man als Ausgangsmaterialien Verbindungen der Formeln (il), (V), (VIl), (IX), (Xl) und (XIl)
verwendet, in denen der -Q-L-S-A-Substituent durch die -OCOCH,,-Gruppe
ersetzt ist·
Die Verbindung der Formel (IV) kann hergestellt werden nach bekannten
Verfahren oder es handelt sich dabei um eine bekannte Verbindung,
Die Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise nach Verfahren hergestellt werden, wie sie in "Tetr. Lett.", 2705 (1975), und
"J. Antibiotics", 29_, 554 (1976), beschrieben werden, vorzugsweise
wird die Verbindung (V) hergestellt durch Oxydieren einer Schi ffsehen
Base der Formel
__ - (XIII)
X1
worin X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und jeder
der Reste R,- und R,, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, C,-C,-Alkyl, vorzugsweise tert.-Butyl, bedeuten, anschließende
Einführung der -OQ-L-Gruppe in die 7a-Position der
erhaltenen Chinoid-Verbindung und schließlich Entfernung des Benzylrestes. Die Oxydation der Verbindung der Formel (XIIl) kann beispielsweise
durch Behandlung mit PbO9 oder DDQ (Dichlcrdicyanobenzochinon)
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Temperaturen innerhalb des
Bereiches von etwa -20 bis etwa +20 C durchgeführt werden·
Die Einführung der 7a-Methoxygruppe in die Zwischenprodukt-Chinoid-
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Verbindung kann beispielsweise durch Behandlung mit Methanol bei
Temperaturen, die ve
durchgeführt werden.
Die schließlich durchgeführte Entfernung des Benzylrestes kann beispielsweise durch Behandlung mit Hydrazin oder Phenylhydrazin
oder mit einem Girard-Reagens, vorzugsweise dem Girard T-Reagens, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthylacetat,
Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 50 C, bewirkt werden.
In der dabei erhaltenen Verbindung der Formel (V) bedeutet E Amino. Alternativ kann die Methoxylierung der Schiffschen Base
der Formel (XIIl) bewirkt werden durch Herstellung der Zwischenprodukt-Chinoid-Verbindung
durch Chlorierung-Dehydrochlorierung anstelle durch Oxydation, beispielsweise durch Behandlung mit
Lithiummethylat und tert.-Butylhypochlorit," wie beispielsweise
in "J. Antibiotics", 29, 969 (1966), beschrieben.
Die Verbindung (V) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
OCH
i J
i J
I ς
E H Γ ^l (XIV)
), N ,^-CH2-OCOCH3
Χ·
worin X' und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung der Formel (IV) unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben für die Umsetzung zwischen
der Verbindung (Hl) und der Verbindung (IV) angegeben worden sind·
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Eine Verbindung der Formel (V), worin E Amino bedeutet, kann nach
bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit Phosgen oder Thiophosgen in Gegenwart eines Chlorwasserstoffsäureakzeptors,
wie z.B. Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei einer Temperatur,
die zwischen Raumtemperatur und der Ruckflußtemperatur variieren kann, in eine Verbindung der Formel (V) überfuhrt werden, in der E
-N=C=0 bedeutet, worin 0 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
Die Verbindung der Formel (VI) kann hergestellt werden durch Umsetzung
einer Verbindung der Formel (X) mit Thioglykolsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem Salz oder einem
Ester, oder durch Umsetzung der Thioglykolsäure oder eines reaktionsfähigen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel Z-C=CH,
worin Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, und erforderlichenfalls, Hydrolysieren des dabei erhaltenen Esters. In beiden Fällen werden
die Umsetzungen vorzugsweise in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Benzol oder
einer Mischung aus einem dieser Lösungsmittel und Wasser in Gegenwart von 0,5 bis 2,5 Äquivalenten einer Base, wie z.B. Triäthylamin,
Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid,
durchgeführt. Je nach den Reagentien und Reaktionsbedingungen erhält man eine eis- oder trans-Verbindung der Formel (Vl) oder ein cis,-trans-Gemisch: der zweite Weg ist der bevorzugte Weg, wenn es erwünscht ist, das cis-Isomere zu erhalten, insbesondere wenn eine
niedrige Temperatur angewendet wird. Wenn das Reaktionsprodukt aus einem Gemisch aus eis- und trans-Isomeren besteht, können
diese nach Verfahren, wie sie üblicherweise in der organischen Chemie für die Aufspaltung (Trennung) von geometrischen Isomerengemischen angewendet werden, beispielsweise durch fraktionierte ■
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Kristallisation mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder
einem niederen alipliatischen Alkohol oder durch Chromatographie voneinander getrennt werden.
Eine Verbindung der Formel (Vl), worin Z Cyano bedeutet, kann alternativ erhalten werden aus der entsprechenden Verbindung, worin Z
Carbamoyl bedeutet, durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel, wie PCIg, POCl3 oder Triphenylphosphin, in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie z.Bo Diäthylother oder Dimethylformamid, oder durch Erhitzen auf 30 bis 120 C in einem organischen
Lösungsmittel, das vorzugsweise aus der Gruppe Hexamethylenphosphortriamid und Dimethylsulfoxid ausgewählt wird.
Die Verbindung der Formel (VIl) kann hergestellt werden durch
Umsetzung der Säure der Formel Y-CH^-COOH, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines reaktionsfähigen Derivats
davon, beispielsweise einem der oben fUr die Verbindungen der Formel (Vl) genannten reaktionsfähigen Derivate, mit der Verbindung
der Formel (V) unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen wie sie oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung
der Formel (V) und der Verbindung der Formel (Vl) angegeben worden
sind. Die Verbindung der Formel (VIl) kann alternativ erhalten
werden durch Umsetzung einer Säure der Formel Y-CH«-C00H, worin Y die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder eines reaktionsfähigen
Derivats davon, vorzugsweise eines Halogenide, mit einer Verbindung
der Formel
OCH
1 ·
X·-CH-(CH0),-C-NH-i { >| (XV)
I ^ J H JN JCHSA
Il J___N J-
ο rf Ν^~
I J N JCH-S-A
NHT O er WV^ 2
X«
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worin die Gruppen X1 unabhängig voneinander, T und A die oben
angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel
X«-CH-(CIi ) -C' 0* Y^ ""2 (XVI)
NHT °
worin X*f T, Y und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, aus der
die Verbindung (VIl) erhalten werden kann durch Entfernung der acylierenden Aminoadipoylkette nach einem Verfahren analog zu demjenigen, wie es oben für die Umwandlung der Verbindung (XIl) in
die Verbindung (i) angegeben worden ist. Die Umsetzung zwischen
der Saure Y-CH^-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und der Verbindung der Formel (XV) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, in Gegenwart eines
Halogenwasserstoffsäureakzeptors, wie z.B. eines Trimethylsilylacetamids, vorzugsweise von N-Trimethylsilyltrifluoracetamid oder
Ν,Ο-Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid, oder in Gegenwart von
Molekularsieben, vorzugsweise 4 nm-Molekularsieben, nach Verfahren^
wie sie beispielsweise im "J. Am. Chem. Soc", 94, 1410 (1972),
oder in "Chem. Pharm. Bull." (Tokyo), 24, 2629 (1976), beschrieben
sind, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (VIl) kann auch beispielsweise erhalten
werden nach dem in "Tetr. Letters", ]6, 1305 (1976), beschriebenen
Verfahren, d.h. unter Anwendung eines Mehrstufenverfahrens, das umfaßt:
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σ) Die Umsetzung einer Verbindung der Formel
Y-CHCONH
Y-CHCONH
worin X1, A und Jede der Gruppen Y die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit PCIe in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel,
wie Chloroform, Methylenchlorid oder einem Polychloräthan, bei Temperaturen, die von etwa -6O0C bis etwa -30 C variieren, in
Gegenwart einer Base, vorzugsweise von Chinolin, unter Bildung einer Verbindung der Formel
Gegenwart einer Base, vorzugsweise von Chinolin, unter Bildung einer Verbindung der Formel
(XVIII)
X1
worin Y, X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben;
worin Y, X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben;
b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVIIl) mit einer
Verbindung der Formel MOCHn, worin M die oben angegebenen Bedeutungen
hat, vorzugsweise Lithium bedeutet, wobei man bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -80 bis etwa -70 C
in einer Stickstoffatmosphäre in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Diisopropylöther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gemischt mit
wasserfreiem Methanol, arbeitet unter Bildung einer Verbindung der
F0rmel OCH
2 "■■""■ ' CH2-S-A
worin Y, X1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben;
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c) die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XIX) nach bekannten
Verfahren, vorzugsweise durch Behandlung mit Trimethylsilylchlorid und Chinolin bei Raumdruck und Raumtemperatur in einem inerten
Lösungsmittel nach einem Verfahren, wie es beispielsweise in "Tetr. Letters", 1307 (1976), beschrieben ist.
Die Verbindungen der Formel (Viii) sind bekannte Verbindungen oder
sie können unter Anwendung bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (IX) können hergestellt werden durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) mit Thioglykolsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise einem der oben
für die Säuren der Formel (Vl) angegebenen reaktionsfähigen Derivate,
unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie weiter oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung (V) und der
Verbindung (Vl) angegeben worden sind.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannte Verbindungen. Die
Verbindungen der Formel (XI) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
- worin X* und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und R7 und RR
beide Wasserstoff bedeuten oder gemeinsam einen Arylidenrest, vorzugsweise den Benzylidenrest bedeuten, mit einer Säure der Formel
(Vl) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon unter Anwendung von
Reaktionsbedingungen analog zu denjenigen, wie sie oben für die Umsetzung
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zwischen der Verbindung (V) und der Verbindung (Vl) angegeben worden
sind.
Die Verbindungen der Formel (XIl) können hergestellt werden durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Säure der Formel (Vl) oder vorzugsweise einem reaktionsfähigen Derivat davon
unter den weiter oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (XV) und der Säure der Formel Y-ChL-COOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon angegebenen Reaktionsbedingungen·
Die Verbindungen der Formel (XIIl) können hergestellt werden durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel
worin E Amino bedeutet und X1 und A die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Aldehyd der Formel
Ηθ/Λ-CHO
5
worin Rg und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 110 C in Gegenwart, falls erforderlich, eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Molekularsieben, arbeitet.
worin Rg und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, wobei man vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis etwa 110 C in Gegenwart, falls erforderlich, eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Molekularsieben, arbeitet.
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«Ο
α) aus einer Schiffschen Base der Formel
HO-C T-CH= N »
J N
- CH2OCOCH
worin X1, R- und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach
dem gleichen Verfahren, wie es zur Herstellung der Verbindung (V) aus der Verbindung (XIIl) angewendet worden ist, d.h. durch aufein*
anderfolgende Oxydation, Methoxylierung und Entfernung des Benzylrestes, möglicherweise unter Anwendung einer Chlorierungs-Dehydrochlorierungsreaktion
anstelle der Oxydation; oder
b) aus einer Verbindung der Formel
(XXIII)
wroin X', Ry und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch
Solvolyse der Methylthiogruppe in Gegenwart von Methanol, wie oben
für die Umwandlung der Verbindung (Xl) in die Verbindung (I) beschrieben,
d.h. durch Umsetzung mit Methanol in Gegenwart von Hg - oder Ag -Ionen, wobei die Debenzylierung der Schiffschen
Base entweder vor oder nach der Methoxylierung durchgeführt wird; oder
c) aus einer Verbindung der Formel
CH OCOCH
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worin X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R eine unter
den Reaktionsbedingungen (beispielsweise unter der Einwirkung von Lithiummethylat/tert.-Butylhypochlorit) stabile und am Ende
der Umsetzung leicht entfernbare acylierende Kette, z.B. eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe bedeutet, durch Einführung der
Methoxygruppe in die 7a-Position unter den oben für die Umwandlung
einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (i) angegebenen Bedingungen, anschließende Entfernung der acylierenden Kette R , wie beispielsweise in "Tetr. Lett.", 1311 (1974),
beschrieben; oder
d) aus einer Verbindung mit der oben angegebenen Formel (XXIV),
worin X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R Wasserstoff
bedeutet, durch Diazotierung mit Salpetriger Saure und Zugabe von Bromazid unter Bildung eines 7-Brom-7-azido-cephalosporansa"ure-Derivats, aus dem durch Austausch des Bromatoms durch die Methoxygruppe und anschließende katalytische Hydrierung der Azidogruppe,
beispielsweise nabh dem in 11J. Am. Chem. Soc", 94, 1408 (1972),
beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel (XIV), worin
C Amino bedeutet, hergestellt werden kann.
Die Verbindungen der Formel (XV) können aus dem natürlichen Cephamycin
C nach einem Verfahren hergestellt werden, das umfaßt:
a) den vorherigen Schutz der freien Aminogruppe unter Anwendung
üblicher Verfahren, wie sie in der Peptid- und Cephalosporinchemie beschrieben sind;
b) die Umsetzung der erhaltenen Verbindung mit der Verbindung der
Formel (IV) unter den oben für die Umsetzung zwischen der Verbindung (Hl) und der Verbindung (IV) angegebenen Reaktionsbedingungen;
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c) den eventuellen Schutz der vorhandenen freien Cärboxygruppen
nach Verfahren, wie sie üblicherweise in der Peptid- und Cephalosporinchemie
angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel (XVIl) können hergestellt werden durch
Umsetzung einer Verbindung der Formel
-S-A
worin E, X1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
Säure der Formel (Y)9CH-COOH, worin jede der Gruppen Y, die gleich
oder voneinander verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen hat, unter Anwendung etwa der gleichen Reaktionsbedingungen,
wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung (V) und einer Verbindung (Vl) angegeben worden sind.
Die .Verbindungen der Formel (XX), worin R7 und R~ beide Wasserstoff
bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (XX), worin R7 und Ro gemeinsam einen Arylidenrest bilden, durch
milde Säurehydrolyse, beispielsweise mit HCl oder wäßriger H^SO-
oder mit dem Girard T-Reagens, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XX), worin R7 und R« gemeinsam einen
Arylidenrest bedeuten, können ihrerseits beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
Ar-CII=N
CH2-S-A
worin Ar Aryl bedeutet und X* und A die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Schwefelderivat, welches die jeweiligen Reste
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CH-S- enthalt, wie z.B. CH3-S-Cl, CH3-S-SO2-CH3 oder CH-S-S-COOCH3,
in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, wie z.B.
Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen innerhalb
des Bereiches von etwa -20 bis etwa -10 C in einer Stickstoffatmosphäre, wie beispielsweise in "J. Org. Chenw", 38, 2857 (1973),
oder in "J. Org. Chem.11, 39, 2794 (1974), beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XXIl) können aus 7-Aminocephalosporansäure
nach einem Verfahren analog zu demjenigen, wie es oben für die Herstellung der Verbindungen (XIIl) aus den Verbindungen (XXl) angegeben
worden ist, hergestellt werden.
Die Verbindungen mit den Formeln (XXl), (XXIIl), (XXIV), (XXV) und
(XXVl) können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von bekannten Verbindungen ausgeht, oder sie stellen Verbindungen
dar, die bereits aus der Literatur bekannt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle
Aktivität sowohl bei Tieren als auch bei Menschen gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien auf und sind daher brauchbar
für die Behandlung von Infektionen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen werden, beispielsweise Infektionen der Atemwege, wie
Bronchitis, Bronchopneumonie, Pleuritis; Leber-Galle- und Abdominalinfektionen,
wie z.B. Cholecystitis, Peritonitis; Blut- und Cardiovasculärinfektionen,. Blutvergiftungen, Harnwegsinfektionen, wie
z.B. Pyelonephritis, Cystitis; obstetrischen und-gynäkologischen
Infektionen, wie-z.B. Cervicitis, Endometritis; Hals-,
Nasen- und Ohreninfektionen, wie z.B. Otitls, Sinusitis', Parotitis.
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In der nachfolgenden Tabelle II sind die minimalen Hemmkonzentrationen
(MIC) in μg/ml der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben,
die durch die Code-Nummern K 13163 und K 13204 identifiziert
werden, gegenüber grampositiven Bakterien, verglichen mit Cefazolin und Cefoxitin.
| Cefazolin | Cefoxitin | • | 6,2 | K 13163 | K 13204 | |
| E.coli Tem «76 | 12,5 | 6,2 | 1,6· | 1,6 | ||
| Klebsiella aerogenes | " 17,"8 | |||||
| 1802 E | > 100 | 2,2 | 1,6 | |||
| Enterobacter- cloacae | 6,25 | |||||
| 1321 E | 3,1 | 1,6 | - 1,6 | 0,56 | ||
| Proteus mirabilis | 6,2 | |||||
| ATCC 9921 | . 6,25 | 1,6 | 0,8 | |||
| Proteus vulgaris X 20 | >1OO | 0,56 | 0,5 | 0,2 | ||
| E. coli GR+ Tem | 50 | 3,1 | 0,8 | 0,8 | ||
| Klebsiella pneumoniae | ||||||
| ATCC 10031 | 0f8 | 0,28 | 0,16 | |||
| Salmonella typhiWatson | 1.6 | 0,5 | 0,8 |
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-ύ -
Cefazolin ε 7ß-(l-Tetrazolyl-acetamido)-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
Cefoxitin = 7ß-[2-(2-Thienyl)~acetamido]-7a-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-S-cephem^-car
bonsäure;
K 13163 = 7ß-[2-Cyanovinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3--cephem-4-carbonsäure;
K 13204 = 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazoloCI,5-b]pyridazin~8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Wie sich aus der vorstehenden Tabelle II ergibt, ist die Aktivität
von K 13163 und K 13204 gegenüber den Stämmen, die in der Regel
gegenüber Cephalosporinen resistent sind, nicht nur höher als diejenige
von Cefazolin, sondern auch als diejenige von Cefoxitin.
Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie gegenüber
den Hospitalstämmen getestet werden, die in der Regel gegenüber Cephalosporinen wenig empfindlich sind, wie z.B. Proteus-Indolpositiv-Bakterien,
Serratiae, Citrobacter und Enterobacter, aktiver sowohl als Cefoxitin als auch als Cefazolin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder an Menschen oder
an Tiere in den verschiedensten Dosierungsformen, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln, Tropfen oder Sirupen; rectal
in Form von Suppositorien; parenteral, beispielsweise intravenös oder intramuskulär (als Lösungen oder Suspensionen), wobei die
intravenöse Verabreichung in Notsituationen bevorzugt ist; durch Inhalierung in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber;.
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H- 3006918
intravaginal in Form von beispielsweise Bougies; oder topisch in Form von Lotionen, Cremes und Salben, verabreicht werden.
Die einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden, die erfindungsgemäßen
Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Zubereitungen (Mittel bzw. Präparate) können auf
konventionelle Weise hergestellt werden durch Verwendung der konventionellen Träger und/oder Verdünnungsmittel, wie sie für andere
Cephalosporine verwendet werden.
Beispiele für konventionelle Träger oder Verdünnungsmittel sind Wasser,
Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenöle, Cellulose und dgl.
Es können tägliche Dosen innerhalb des Bereiches von etwa 1 bis etwa
100 mg pro kg Körpergewicht angewendet werden, wobei bei verschiedenen
Tierarten die genaue Dosis von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Patienten und von der Häufigkeit und Art der
Verabreichung abhängt.
Eine bevorzugte Art der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
ist die parenterale Verabreichung; in diesem Falle können die
Verbindungen beispielsweise an erwachsene Menschen in einer Menge innerhalb des Bereiches von etwa 100 bis etwa 200 mg pro Dosis,
vorzugsweise von etwa 150 mg pro Dosis/1 bis 4 mal am Tage, gelöst
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. sterilem Wasser oder einer Lidocainhydrochloridlösung für intramuskuläre Injektionen,
in sterilem Wasser, einer physiologischen Kochsalzlösung, einer Dextroselösung oder konventionellen intravenösen Flüssigkeiten oder
Elektrolyten für intravenöse Injektionen verabreicht werden·
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Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle
Mittel prophylaktisch verwendet werden, beispielsweise in Reinigungs- oder Oberflächendesinfektionszubereitungen, beispielsweise
bei einer Konzentration von etwa 0,2 bis etwa 1 Gew.-%
dieser Verbindungen, gemischt mit, suspendiert oder gelbst in konventionellen inerten trockenen oder wäßrigen Trägern zum Aufbringen
durch Waschen oder Aufsprühen. Sie eignen sich auch als Beifuttermittel für Tierfutter.
Die Bestimmung der Schmelzpunkte war in einigen Fällen etwas schwierig, da die Verbindungen die Neigung haben, das Lösungsmittel
zurückzuhalten. In diesen Fällen wurden nach der Angabe des Schmelzpunkts das Wort "Zers." (Zersetzung) angegeben.
Die IR-Spektren wurden in fester Phase unter Verwendung eines Perkin-Elmer
125-Spektrophotometers bestimmt, während die UV-Spektren in der Regel in einer Phosphatpufferlösung von pH 7,4 in einer Bausch-Lomb-Apparatur
bestimmt wurden. Die NMR-Spektren wurden in DMSO (Dimethylsulfoxid) unter Verwendung eines Bruker HX-90-Spektrometers
mit (ChL).Si als internem Standard bestimmt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Zu einer auf -70 C gekühlten Lösung, die 11,46 g des t-Butylesters
der 7-(3,5-Di~t-butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-3-[(l-methyl-1,2,3,4~tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (!HF) und 85 ml wasserfreies Äthanol
enthielt, wurden unter Rühren 38,2 ml einer 0,55 η Lithiummethylatlösung
in Methanol zugegeben und dann wurde eine t-Butylhypochloritin
30 ml wasserfreiem s-Dichloräthan enthaltende Lösung zugegeben. Die Mischung wurde 50 Minuten lang bei -70 C gerührt. Nachdem die
Mischung auf Raumtemperatur gebracht worden war, wurde sie unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in
Äthyläther aufgenommen und filtriert, der Rückstand wurde in 400 ml Benzol aufgenommen, bis zur Vervollständigung der Lösung erhitzt,
mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man 9,33 g (78 %) des t-Butylesters der 7-ß-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-3-C(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, F. 183 bis 184°C (Zers.).
Elementaranalyse für ^nQ^Ao^A^^o'·
g»f.: C 56,75 H 6,57 N 13,02 S 10,10 b,er.: 57,11 6,71 13,32 10,16 %
g»f.: C 56,75 H 6,57 N 13,02 S 10,10 b,er.: 57,11 6,71 13,32 10,16 %
I.R. (CHClJ: V(O-H) 3600 cm"1
1
y (C=O) ß-Lactam 1770 cm
y (C=O) ß-Lactam 1770 cm
y (C=O) = COO-t-Bu-Ester 1685 cm"1 .
V (C=N) 1635 cm"1
Der t-Butylester der 7-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-S-CO-methyl-I^S^-tetrazol-ö-yOthiomethyl^-cephem^-carbohsäure,
030041/0574
300691S
der als Ausgangsmaterial verwendet worden war, wurde wie folgt
hergestellt:
Eine Lösung, die 3,84 g des t-Butylesters der 7-Amino-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
und 2,5 g 4-Hydroxy~3,5-di-tert.-butyl-benzaldehyd in 80 ml wasserfreiem Benzol enthielt, wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, wobei
das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wurde. Der ungelöste Rückstand wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Cyclohexan aufgenommen, um den gegebenenfalls nicht-umgesetzten
Aldehyd in Lösung zu bringen, und der dabei erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, in Benzol gelöst und in
Cyclohexan umgefällt, wobei man 5,1 g (85 %) des t-Butylesters der
7-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, F. 133 bis 135°C (Zers.).
I.R. (CHCl3): y (0-H) 3600cm"1
Υ (C=O) ß-Lactam 1770 cm"1
V (C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm"1
V (C=N) 1635 cm"1
Andererseits wurde der t-Butylester der 7-Amino-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension, die 6,56 g 7-Amino-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 120 ml Methylenchlorid enthielt, wurden 14,35 ml 0-t-Butyl-N,N'-bis-isopropylisoharnstoff,
gelöst in 40 ml Methylenchlorid, zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und der Fest-
Q30CH1/0574
stoff wurde durch Filtrieren entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen NaHCOg-Lösung
und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einer geringen Menge (30 ml) Chloroform wieder aufgelöst und in Petroläther
gegossen, wobei man 6,34 g (82 %) des t-Butylesters der
7-Amino-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]~3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, F. 146 bis 150 C.
I.R. (CHClJ: V (C=O) ß-Lactam 1770 cm"1
I.R. (CHClJ: V (C=O) ß-Lactam 1770 cm"1
V(C=0)-COO-t-Bu-Ester 1685 cm"
Zu einer Suspension, die 6,9 g des t-Butylesters der 7-ß-(3,5-Di-t~butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-7a-methoxy~3-[(l-methyl-1,2,3^4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 100 ml Methanol und 100 ml Äthylacetat enthielt, wurden unter Rühren 3,68 g Girard T-Reagens, gelöst in 70 ml Methanol, zugesetzt, danach wurde
die Schiffsche Base durch DUnnschichtchromatographie verseift (gespalten). Die Reaktion war innerhalb von etwa 15 Minuten beendet.
Die Reaktionsmischung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, in Äthylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen, die wäßrigen
Phasen wurden mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt, mit kaltem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 3,88 g (85 %) des t-Butylesters der 7-ß-Amino-7amethoxy-3-[(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
030041/0574
I.R. (CHCl0): V(C=O) ß-Lactam 1775 cm"1
1 y(C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm"
Zu einer Lösung von 4,5 g des t-Butylesters der 7ß-Amino-7ct-methoxy-3-C(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 80 ml wasserfreiem sym-Dichloräthan, gekühlt auf 0 C, wurden 1,6 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und dann 1,61 g 2-Cyano-vinylen-(Z)-mercaptoacetylchlorid,
gelöst in 30 ml sym-Dichloräthan, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten lang gerührt, mit Äthylacetat
verdünnt, zuerst mit einer 3 jSigen KHSO,-Lösung und dann mit Wasser
gewaschen. Anschließend wurde sie erneut mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde
abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der halbfeste Rückstand
wurde an einer Silicagelkolonne (300 g) gereinigt unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan (2/1 )-Gemisches pls Eluierungsmittel.
Dann wurde zur Trockne eingedampft, in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei man 3 g (55,5 %) des t-Butylesters der 7-ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7-a-methoxy-3-[(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, F. bis 85°C (Zers.).
Elementaranalyse für Co-.HocN-.0eSo:
gef.: C 44,69 H 4,86 N 17,81 S 17,52 gef.: 44,50 4,67 18,17 17,82 ^
I.R. (KBr) Υ (C=1N) konjugiert 2200 cm"1
Y (C=O) ß-Lactam 1780 cm"1
V (C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm"1
030041/0574
NMR ppm (CDCl3)
1,5ό (9H, ε, -COOt-Bu)
3,40 (3H, S/ 7-0CH3)
3,6 (2H, q, 2-CH2)
3,78 (2H, s, -S-_CH2-CO)
3,94 (3H, s, ^N-CH3)
4,3 (2H, q, 3-CH2)
5,00 (IH, s, 6-H)
5,74 (IH, d, NC-^CH=)
7,68OH, d, =CH-S) j CH=CH(Z) „11 Hz
9,56 (IH, s, -CONH).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Cyano-vinylen(Z)-mercapto- "
acetylchlorid wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 4 g der 2-Carboxyamido-vinylen(Z)-mercaptoessigsäure
(beschrieben in Beispiel 13) in 20 ml Dimethylformamid, gekühlt auf 0 C, wurden 5,2 g PCI,- unter Rühren zugegeben, wobei
die Temperatur zwischen 0 und 5 C gehalten wurde. Nach 1-stündigem
Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung in Eis gegossen und 4 mal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert,
die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann bei einer Temperatur von nicht über 40 C zur Trockne eingedampft, wobei man
ein gelbes öl erhielt, das in 25 ml Aceton gelöst wurde. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 6,72 g Dicyclohexylamin zugegeben,
wobei das Dicyclohexylaminsalz der 2-Cyano-vinylen(Z)-mercaptoessigstiure
ausfiel, das nach dem Abfiltrieren 2 mal mit geringen Mengen Aceton gewaschen wurde, F. 180 bis 183°C.
030041/0574
Das Salz wurde dann bei 5°C in 120 ml H20/Äthylacetat (5/7) wieder
aufgelöst, die Lösung wurde durch Zutropfen von 10 ml 40 zeiger
HJ5O. angesäuert. Die dabei erhaltene Lösung wurde 3 mal mit Äthylacetat
extrahiert, die organischen Extrakte wurden mit Wasser, das mit NaCl gesättigt war, gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 2,76 g (77 %) 2-Cyano-vinylen(Z)-mercaptoessigsäure
erhielt, F. 90 bis 92°C.
Elementaranalyse für CcH1-NO0S:
Elementaranalyse für CcH1-NO0S:
gef.: C 41,70 H 3,63 N 9,64 S 22,25 ber.: 41,94 3,52 9,78 22,39 %
I.R. (KBr): V(C=N) konjugiert 2220 cm"1
Y (C=O) Säure 1720 cm"1
NMR (DMSO-d,): 5,4 (d, NC-CH=); 7,4 (d, = CHS) J CH=CH(Z)*10 Hz
Zu einer Lösung, die 1,43 g der 2-Cyano-vinylen-(Z)-mercaptoessigsäure
in 70 ml Äthyleither enthielt, gekühlt auf 0°C, wurden 2,08 g Phosphorpentachlorid zugegeben, die Mischung wurde dann 2 Stunden
lang bei 5 C gerührt, danach unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von nicht höher als 40 C eingedampft, der Rückstand
wurde wiederholt in wasserfreiem Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,61 g (100 /S) 2-Cyanovinylen(Z)mercaptoacetylchlorid
erhielt, das für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion genügend rein war.
3 g des t-Butylesters der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-met hoxy-3-C(1-met hy1-1,2,3,4-tetra zol-5-yl)t hiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure wurden zu einer auf 0 C gekühlten Lösung,
030041/0574
die 30 ml Trifluoressigsüure und 3 ml Anisol enthielt, zugegeben
und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt· Sowohl die Trifluoressigsäure als auch das Anisol wurden durch
Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck
entfernt, wobei diese Behandlung 2 mal wiederholt wurde. Der Rückstand
wurde in Aceton aufgelöst und es wurde Ä'thyläther zugegeben, wobei man ein öl erhielt; die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert
und das zurückbleibende öl wurde erneut in Aceton gelöst und mit Äthylather wieder ausgefällt, wobei man einen Feststoff erhielt,
der durch Chromatographie an einer Silicagelkolonne (80 g) unter Verwendung von Chloroform/Methanol (l/l) als Eluierungsmittel
weiter gereinigt wurde. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,62 g (60 %) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, F. 118-120 C (Zers.)·
Elementaranalyse für C-,H,yN^O-S-:
gef.: C 39,97 H 3,71 N 19,91 S 19,41
ber.: 39,74 3,54 20,27 19,89 %
I.R. (KBr): V (C=N) konjugiert 2200 cm"1
V (C=O) ß-Lactam 1780cm"1
γ (CsO) Säure 1630 cm
y (C-N) +^)(N-H) sec.-Amid 1520 cm"1
U.V. (Phosphat-Puffer pH 7,4): λ = 275 ηψπ,.Ε^ = 387
Mmax W/ lern
T.L.C. Rf = 0,67 (CHCl :CH OH.-HCOOH= 8:2:1)
030041/0574
NMR ppm (DMS0-d6):
3,4 (3H, s, 7-0CH3)
3,6 (2H, q, 2-CH2)
3,78 (2H, s, -S-CH2-CO)
3,94 (3H, s, ^N-CH3)
4,36 (2H, q, 3-CH2)
5,00 (1H, s, 6-H)
5,74 (IH, d, NC-CH=)
7,68 (IH, d, ^CH-S) JCH=CH(Z) - Π Hz
9,56 (IH, s, -CONH)
Zu einer Lösung, die 21,76 g des t-Butylesters der 7-(3,5-Di-tbutyl-4-»hydroxyrbenzyliden-amino)cephalosporansö.ure
in 720 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 80 ml Methanol enthielt, die unter einem Stickstoffstrom auf -78 C gekühlt wurde, wurden 80 ml
einer 0,55 η Lösung von Lithiummethylat in Methanol und dann
5,72 ml t-Butylhypochlorit, gelöst in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran,
zugegeben· Die Mischung wurde 40 Minuten lang bei -70 C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der
Rückstand wurde in Äthyläther aufgenommen, zerrieben und der ungelöste Teil wurde durch Filtrieren entfernt. Das dabei erhaltene
Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man 21 g (93 %) des
t-Butylesters der 7ß-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-7a-methoxy-cephalosporansä■ure
erhielt. Elementaranalyse für C«»nH joN.O^S :
gef.: C 62,81 H 7,50 N 4,51 S 5,31 ber.: 62,69 7,36 4,87 S 5,57%
030041/0574
3006316
I.R. (CHCl0): V(O-H) 3600 cm"1
-1 V(C=O) ß-Lactam 1775 cm
V(C=O)-COO t-Bu-Ester 1685 cm""1 y (C=N) 1635 cm"1
Der als Ausgangsmaterial verwendete t-Butylester der 7-(3,5-Di-t~
butyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)cephalosporansäure wurde wie
folgt hergestellt:
Eine Lösung, die 13,12 g des t-Butylesters der 7-Amino-cephalosporansäure
und 10 g 4-Hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzaldehyd in 250 ml wasserfreiem Benzol enthielt, wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser abgetrennt wurde· Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat
wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in Athylather
aufgenommen. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft,
wobei man 21,7 g des t-Butylesters der 7-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyliden-amino)cephalosporansäure
erhielt.
I.R. (CHCl0) =\?(0-H) 3600 cm"1
1 V (C=O) ß-Lactam 1770 cm
V(C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm"1 y(C=N) 1635 cm"1
Andererseits wurde der t-Butylester der 7-Amino-cephalosporansäure
wie folgt hergestellt:
Zu einer Suspension von 16,32 g 7-Amino-cephalosporansäure in 360 «1
Methylenchlorid wurden 36 g 0-t-Butyl-N,Nl-bisisopropylisoharnstoff/
gelöst in 120 ml Methylenchlorid, zugegeben. Die Mischung wurde dann
030041/0574
4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgeschiedene Ν,Ν'-Bisisopropylharnstoff wurde abfiltriert und mit Methylenchlorid
gewaschen. Das Filtrat wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan verrieben
und der zurückbleibende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 15,8 g (80 %) des t-Butylesters der 7-Amino-cephalosporansäure
erhielt.
I.R. (CHCl0): V(C=O) ß-Lactam 1770 cm"1
V(C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm" Beispiel 6
Zu einer Lösung, die 5,75 g des t-Butylesters der 7ß-(3,5-Di-tbutyl-4-hydroxy-benzyliden-amino)-7a-methoxy-cephalosporansäure
in 40 ml Methanol enthielt, wurden unter Rühren 3,34 g Girard T-Reagens zugegeben und die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur
gerührt; sie wurde in 500 ml Äthyläther aufgenommen und mit 300 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden erneut
mit Äthyläther extrahiert und die organische Phase wurde abgetrennt. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus
dem t-Butylester der 7ß-Amino-7a-methoxy-cephalosporansäure bestand,.
I.R. (CHCl0):: V (C=O) ß-Lactam 1770 cm"1
V (C=0)-C00-t-Bu-Ester 1685 cm
0041/0574
St
Zu einer Lösung, die 4,5 g des t-Butylesters der 7ß-Amino-7ocmethoxy-cephalosporansäure
in 80 ml wasserfreiem sym-Dichloräthan enthielt, wurden 1,61 ml Ν,Ν-Diäthylanilin und eine Lösung, die
1,61 g 2-Cyano-vinylen(Z)-mercaptoacetylchlorid (hergestellt nach Beispiel 3) in 30 ml wasserfreiem sym-Dichloräthan enthielt,
zugegeben. Die Mischung wurde auf 0 C abgekühlt, 30 Minuten lang gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, zuerst mit einer 3-^igen KHSO.-Lösung
und dann mit Wasser gewaschen. Dann wurde sie mit einer Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man ein öl erhielt, das an einer
Silicagelkolonne (200 g) unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan
(2/1 )-Gemisches gereinigt wurde. Das erhaltene Produkt wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man
2,4 g(50 %) des t-Butylesters der 7ß-[(2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-cephalosporansäure
erhielt. Elementaranalyse für C-^hL-N-O^S«:
gef.: C 49,81 H 5,23 N 8,39 S 12,9 ber.: 49,67 5,21 8,69 13,26
I.R. (KBr): Y (C=N) konjugiert 2220 cm"1
y(C=O) p-Lactam 1780 cm
Y(C=O) -COO-t-Bu-Ester 1685 cm"1
NMR ppm (CDCl0)
1.56 (9H, s, -COOt-Bu) 2,08 (3H, s, -0-CO-CH3)
3,25 (IH, d, 2-CH2) 3,55 (3H, s, 7-OCH )
3.57 (IH, d, 2-CH2)
0 3 0041/0574
3,63 (2H, s, -S-CH2-OO)
4,79 (IH, d, -CH2-O-CO-) 5,05 (IH, d, -CH2-O-CO-) 5,07 (IH, s, 6-H)
4,79 (IH, d, -CH2-O-CO-) 5,05 (IH, d, -CH2-O-CO-) 5,07 (IH, s, 6-H)
5.43 (1H, d, NC-CH=)
7.44 (1H, d, -CH-S) j CH=CH(Z) = 11 Hz
7,92 (IH, s, -CONH)
Zu einer Lösung von 3,0 g des t-Butylesters der 7ß-[(2-Cyano~vinylen~
(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-cephalosporansöure in 40 ml wasserfreiem
sym-Dichloräthan wurden 20 ml Anisol zugegeben. Die Lösung
wurde dann bei Raumtemperatur eingedampft, um das Dichloräthan zu eliminieren. Zu der erhaltenen Lösung, die auf 0 C gekühlt worden
war, wurden 40 ml Trifluoressigsäure zugegeben und die Lösung wurde
dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt; danach wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft, um das Anisol und die Trifluoressigsäure
zu entfernen. Es wurde in 20 ml Äthylacetat aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und es wurden 0,65 ml
Dicyclohexylamin zugegeben. Die Lösung wurde gekühlt und das ausgefallene
Dicyclohexylaminsalz wurde abfiltriert, mit Äthylacetat und dann mit Äthyläther gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert,
mit Äthylacetat Uberschichtet und mit 20 zeiger H^SO,
angesäuert. Nach 15-minütigem Ruhren wurde die organische Phase
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Να«50* getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft. Dann wurde sie in Äthyläther aufgenommen,
wobei man 1,32 g (50 %) 7ß-[(2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido3-7oc-methoxy-cephalosporansäure
erhielt, F. 105 bis 110 C (Zers·)..
030041/0574
Co
Elementaranalyse für C^ ,FL JsIO-S0:
gef.: C 44,57 H 4,26 N 9,53 S 14,48
ber.: 44,95 4,01 9,83 15,00%
I.R. (KBr): V (C=N) konjugiert 2220 cm"1
V (=0) ß-Lactam 1780cm"
V(C=O) konjugierte Saure 1680 cm" V(C-N) +6 (N-H) sec.-Amid 1570 cm"
U.V. (Phosphat-Puffer pH 7,4):λπιαχ = 272 ιημιη ε]^ =
ι cm
T.L.C. Rf=0,43 (CHCl0:CH0OH:HCOOH = 8:1:1)
NMR ppm (DMSO - d6)
2,02 (3H, s, -0-CO-CH3)
3,27 (IH, d, 2-CH2)
3,4 (3H, s, 7-0CH3)
3,62 (IH, d, 2-CH2)
3,76 (2H, s, -S-^H2-CO)
4,67 (IH, d, -_CH2-0*C0-)
4,98 (IH, d, -CH2-O-CO-)
5,16 (IH, s, 6-H)
5.43 (IH, d, NC-CH=)
7.44 (IH, d, =CH-S) m = 11 Hz; 9,52 (iH,s
J CH=CH(Z) -C0NH
Zu einer Lösung, die 3,2 g 7ß-[(2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]·
7a-methoxy-cephalosporansäure und 0,63 g NaHCO0 in 100 ml Wasser
enthielt, wurden 1,55 g des Natriumsalzes von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol
zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf 60 bis 65 C erhitzt, wobei der pH-Wert
innerhalb des Bereiches von 6,4 bis 6,8 gehalten wurde·
030041/0574
CA
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung gekühlt und mit
Xthylacetat gewaschen, die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und unter Rühren mit 40 J&ger H3PO. angesöuert; die
organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, das mit NaCl gesättigt war, gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Produkt enthielt Verunreinigungen, die nicht leicht eliminiert werden konnten. Das Produkt konnte gereinigt werden
durch Herstellung seines Benzhydrylesters: dazu wurde das Rohprodukt in 50 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung wurde eine Lösung
zugegeben, die 3,6 g Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril enthielt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurden einige wenige Tropfen Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen,
zuerst mit Na„l-P0. und dann mit Wasser, das mit NaCl gesättigt
war, gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Trennung auf einer Silicagelkolonne gereinigt unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel,
wobei man den Benzhydrylester erhielt. Der Ester wurde durch
Behandlung mit 25 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol für einen Zeitraum.von 5 Minuten bei -15 C hydrolysiert. Nach dem
Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat wieder aufgelöst und mit Äthyläther
ausgefällt, wobei man die 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido5-7a-methoxy-3-[(l-methyl-l,2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt, deren IR-, UV-, Mikroanalysen- und NMR-Daten zeigten, daß sie mit dem in Beispiel 4 bereits beschriebenen
Produkt identisch war.
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mJf'
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 9 beschrieben wurden
die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 7y3-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(lH-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;
b) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-
4-carbonsäure;
c) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-Cl-(2)-propenyl-l^^^-tetrazol-ö-ylJathiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.
c) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-Cl-(2)-propenyl-l^^^-tetrazol-ö-ylJathiomethyl-S-cephem^-carbonsäure.
Beispiel Π
Zu einer Lösung, die 3,2 g 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-me.thoxy-cephälosporansäure
und 0,63 g NaHCO3 in 100 ml Wasser enthielt, wurden 2,4 g des Dinatriumsalzes von lß-Carboxyäthy.l-1,2,3,4-tetrazo1
zugegeben und die Mischung wurde unter Ruhren 6 Stunden lang auf 65 bis 70 C erhitzt, wobei der pH-Wert innerhalb
des Bereiches von 6,4 bis 6,8 gehalten wurde. Nach Beendigung der
Reaktion wurde die Mischung gekühlt und mit Äthylacetat gewaschen,
die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und unter Rühren mit 40 j£iger H_PO. angesäuert; die organische Schicht wurde abgetrennt,
getrocknet und zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt wurde durch Herstellung seines entsprechenden Benzhydryldiesters
gereinigt. Um diese Reinigung durchzufuhren, wurde das Rohprodukt in 80 ml Acetonitril gelöst und zu der Lösung wurde eine
Lösung zugegeben, die 7 g Diphenyldiazomethan in 70 ml Acetonitril
enthielt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt
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und dann wurden einige wenige Tropfen Eisessig zugegeben· Die Mischung wurde anschließend eingedampft, der Ruckstand wurde in
Äthylacetat aufgenommen, zuerst mit Na^H3O, und dann mit Wasser,
das mit NaCl gesättigt war, gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Ruckstand wurde durch Trennung an einer SiIicage1-kolonne
unter Verwendung von Äthylacetat/Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel gereinigt. Der Ester wurde durch Behandlung mit
50 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Anisol 10 Minuten lang bei -15 C
hydrolysiert. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und mit
Äthyläther ausgefällt, wobei man die 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7cc-methoxy-3-[(i-ß-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt. Elementaranalyse für C.gH._N_O-S_:
gef.s C 39,71 H 3,63 N
ber.: 39,95 3,54
gef.s C 39,71 H 3,63 N
ber.: 39,95 3,54
I.R. (KBr): V (cZH) konjugiert
V(C=0)ß-Lactam
V (C=0) konjugierte Säure
V (C-N) +S(N-H) sec.-Amid
U.V. (Phosphat-Puffer, pH 7,4):;\
E1 1* =405
1 cm
1 cm
T.L.C.i Rf = 0,53 (CHCl3:MeOH:HCOOH = 8:2:1)
NMR: ppm (DMSO-d^
2.93 (2H, t, -CH2- CH2-COOH an dem Tetrazo! - Ring
3.47 (3H, s, 7-OCH5)
3.83 (4H, "br-s, 2-CH2 und -S-CHg-CO)
4.4 (4H, m, ^H-CH2 mid 3-CH2) "
5.OO(1H, s, 6-H)
5.72 (1H, d, HC-CH=) _ ;
7.66 (1H, d, -CH-S) j CH=CH(Z) «11 Hz
9.56 (1H, s, -CONH). O
| 17,90 | S | 17,45 |
| 18,10 | 17,77 % | |
| 2220 | -1 cm |
|
| 1780 | -1 cm |
|
| 1720 | -1 cm |
|
| 1540 | -1 cm |
|
| = 275 mum max ^ |
Nach einem ahnlichen Verfahren wie in Beispiel 11 beschrieben
wurden, ausgehend von der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido3-7a-methoxy-cephalosporansäure,
die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 7ß-[2-Cyano-vinylen(z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)«fthiomethyl[-3-cephem-4-carbonsäure.
Elementaranalyse für G.^hLJ^LO-Sw :
gef.: C 38,55 H 3,41 N 18,40 S 17,95
ber.: 38,75 3,25 18,60 18,15 £
I.R. (KBr) V (ΟΞΝ) konjugiert 2220 cm"
V (C=0)ß-Lactam 1780 cm"1
y (C=O) konjugierte Säure 1720 cm"
Y (C-N) +S(N+H) sec-Amid 1540 cm"1
U.V. (Phosphat-Puffer, pH 7,4):^ = 274 ιημιΐι
fen,
T.L.C: Rf = 0.63 (CHCl :Me0H:flC00H = 8:3:1)
Rf
N.M. R.: ppm
3.47 (3H, s, 7-OCH3)
3.71 (4H, tir-s, 2-CH2und -S-CHg-4,33
(2H, q,.3-CH2) 5.07 (1H, s, 6-H) 5.Ο3 (2H, s, ^N-CH2
5.72 (1H} d, KC-CH=)
7.66 (1H1 d, -OH-S) j CH=CH(zy 9.56
(1H, s, -CONH);
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b) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-^-carboxy-
c) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-carboxyamidomethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl[-3-cephem-4-carbonscäure;
d) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]7a-methoxy-3-[(i-ß-carboxyamidoäthyl-l/2/3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl[-3-cephem-4-carbonsäure;
e) 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(i-Y'-carboxyamidopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl[-3-cephem-4-carboneäure1
Zu einer Lösung von 0,81 g 2-Carboxyamido-vinylen(Z)-mercaptoessigsöure
in 60 ml Acetonitril/Dimethylformamid (2/1) wurden 0,7 ml
Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung
wurde auf -50 C abgekühlt und unter Ruhren wurde eine Lösung von
0,61 ml Pivaloylchlorid in 10 ml wasserfreiem Acetonitril zugetropft.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei +5 C gerührt und dann wurde eine Lösung zugegeben, die 2,25 g des t-Butylesters der 7ß-Amino-7-[methoxy-3-(i
-tnethyl-1,2,3,4-tetrazol~5-yl)thiomethyl]-3~cephem-4-carbonsäure,
gelöst in 40 ml wasserfreiem sym-Dichloräthan, enthielt.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 0 C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerUhrt; sie wurde mit Äthylacetat verdünnt,
mit-einer 3 Jögen KHSO.-Lösung und dann mit Wasser gewaschen.
Anschließend wurde mit einer NaHCO~-Lösung und erneut mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na„SO. getrocknet,
filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne
(150 g) unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan (3/1 )-Gemisches
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gereinigt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Ruckstand
wurde in Äthyläther aufgenommen und filtriert, wobei man den t-Butylester
der 7ß-[2-Carboxyamido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7amethoxy~3-[(1-met
hyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)t hiomet hyl]-3-cep hem-4-carbonsäurö
erhielt. Dieser Ester wurde mit Trifluoressigsäure und Anisol wie in Beispiel 4 angegeben hydrolysiert, wobei man die
7ß-[2-Carboxyamido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(imethyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in einer Ausbeute von 60 % erhielt·
U.V. (phosphat- puffer, pH 7.4): / - 273 m/m
Ε]?3 = 405
1 era
1 era
T.L.C: Rf =0.48 (CHCl :MeOH:HCOOH =8:1:1)
I.R. (KBr): y (c=O)ß -Lactam 1780 cm"1
> (C=O) Säure. 1660 cnT1
(0-N) +S (N+H) sec-Amid 1550 cm"1
N.M.R.: ppm (g
3.36 (2H, s, -S-CH2-CO)
3.40 (3B1 β-, 7-OCH )
3.60 (2H, q, 2-CH2)
3.94 (3H, s, >N-CH )
4.36 (2H, q, 3-CH2) .
5.00 (IH, s, -6-H)
5.90- (iH, d, -CO-CH=)
6.07 (IH1 br-s, H2N-CO-)
•7.05(,„, d)=c„.s)j
9.56 (1H, s, -CONH)
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Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
7ß-[2-Carbox^amido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(läthyl-l/2f3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure»
Die als Ausgangsmaterial verwendete ß-Carbox^amido-vinylenCz)-thioessigsäure
wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 6,9 g Propiolamid in 20 ml Wasser wurde unter
Ruhren bei einer Temperatur von etwa 0 C eine Lösung von 10 ml 70 /Siger Thioglykolsäure in 18,9 ml 20 tigern NaOH zugegeben. Die
Lösung wurde dann 1 Stunde lang bei 0 C und danach 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Ruhren wurde die Lösung mit
einer, stöchiometrischen Mengen 70 Jäger Perchlorsäure angesäuert·
Nach dem Abkühlen auf etwa 5 bis 0 C wurde der feste Niederschlag abfiltriert, in 45 ml Wasser aufgenommen, 10 Minuten lang gerührt,
erneut filtriert und getrocknet, wobei man 12,6 g einer 9:1-Mischung ß-Carbox-timido-vinylen-(Z)-thioessigsäure erhielt. Die beiden
Säuren hatten nicht die gleiche Löslichkeit in Wasser und durch Rühren der Mischung mit einer geeigneten Menge Wasser war es deshalb
möglich, das Ε-Isomere zu lösen, wobei etwa 8/9 des Z-Isomeren
noch ungelöst zurUckblieben [das Reinigungsverfahren kann durch TLC (Äther:PetrolätherAmeisensäure s 15:5:1) kontrolliert werden],
beispielsweise durch drei aufeinanderfolgende Waschungen (2 mal mit 50 ml Wasser und dann erneut mit 100 ml Wasser), wobei man 10,9 g
des reinen Z-Isomeren (Ausbeute 72 %) erhielt, F. 180 bis 181°C.
Elementaranalyse für C5H7NO3S:
gef.: C 37,22 H 4,37 N 8,66 S 20,00 ber.: 37,25 4,37 8,69 19,89 %
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I.R. (KBr): H1^-H)' NH^Gruppe 3450,3210
v> (C=O) Saure 1685 cm"1
\ (C=O) Amid 1625 cm"1
R.M.R. CDMSO-dg): 3.43 (s, -S-CH-)
• · ' 5.94 (d, -CO-CH=)
6.97 (d, =CH-S)
7.16 (d, -C0NH2)
12.00 (br,-S-COOH) « 10 Hz.
J CH=CH(Z)
Zu einer Lösung von 3,27 g 2-t-Butoxycarbonyl-vinylen(Z)-mercaptoessigsüure
in 100 ml wasserfreiem Dichloräthan wurden 2,11 ml Triöthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin zugegeben. Die Mischung
wurde auf -5 C abgekühlt und dann wurde unter Ruhren eine
Lösung von 1,83 ml Pivaloylchlorid in 20 ml wasserfreiem Dichloräthan
zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei +5 C gerührt, dann wurde eine Lösung, die 2,38 g des t-Butylesters der
7-ß-Amino-7a-methoxy-3-[(i-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
gelöst in 40 ml wasserfreiem sym-Dichloräthan enthielt, zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde
1 Stunde lang bei 0 C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, zuerst mit einer 3 Jagen KHSO.-Lösung
und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na^SO, getrocknet, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelkolonne (150 g) mit einem Xthylacetat/Cyclohexan
(2/1 )-Gemisch gereinigt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft,
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in Äthylather aufgenommen und filtriert, wobei man den t-Butylester
der 7ß-[2-Butoxy-carbonyl-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l_(2)-propenyl-1,2r3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt.
Durch Behandlung mit Trifluoressigsäure und Anisol wurde, wie in
Beispiel 4 beschrieben, sowohl der Ester an dem Carboxyl in der Stellung 4 als auch am Carboxyl an der Acylkette hydrolysiert,
wobei man die 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-(2)-propenyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-
4-carbonsa'ure erhielt.■ U.V. (Phosphat-Puffer, pH 7,4): ~\ =273 ιημιτ)
T.L.C. : R_ = 0,54 (CHCl0 : CH0OH : HCOOH = 16 : 5 : 2)
Γ ά
ύ
-t
I.R. (KBr): V(C=O)B-Laetam 1760 cm
V(C=O) Säure 1650 cm"1
V(C-N) +£ (N-H) sec-Amid 1575 cm"1
NMR ppm (DMSO-d6)
3,40 (3H, s, 7-0CH0)
3,42 (2H, s, -S-CH2-CO)
3,60 (2H, q, 2-CH2)
4,36 (2H, q, 3-CH2)
4,95 (2H, m, N-CH2-)
5,00 (IH, s, 6-H)
5,46 (2H, m, ^N-CH2-CH=CH2)
5,84 (IH, d, -CO-CH=)
6,00 (IH, m,^; N-CH2-CH=CH2)
7,05 (IH, d, =CH-S) CH=CH(Z) = 10 Hz
9,56 (IH, s, -CONH)
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Auf ähnliche V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
a) 7ß-C2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-car
bonsäure;
b) 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(läthyl-1,2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-t-Butoxycarbonyl-vinylen(Z)-mercaptoessigsäure
wurde wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung des t-Butylesters der Propiolsäure in 126 ml Aceton
und 63 ml Wasser, die auf 0 C abgekühlt wurde, wurde unter Ruhren
eine Lösung zugetropft, die 7 ml 95 ?Sige Thioglykolsäure in 47,5 ml
2 η NaOH und 52,5 ml Wasser enthielt, wobei die Temperatur bei etwa 0 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung
30 Minuten lang bei 0 C und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde verdampft, der Rückstand wurde in Wasser
aufgenommen, mit einigen Tropfen verdünntem NaOH auf einen alkalischen pH-Wert gebracht und mit Äthylacetat gewaschen. Die Extrakte
wurden mit Wasser, dann mit einer wäßrigen NaCl-Lösung gewaschen und
über Na^SO. getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne erhielt man einen öligen Rückstand, der durch Kristallisation
in 150 ml CCl. gereinigt wurde, wobei man 17 g (78 %) Produkt
in Form von weißen Kristallen erhielt, F. 102 bis 105°C. Elementaranalyse für C9H,.0.S:
gef.: C 49,31 H 6,44 S 13,96
ber.: 49,52 6,46 14,68 %
gef.: C 49,31 H 6,44 S 13,96
ber.: 49,52 6,46 14,68 %
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I.R. (KBr): V(C=O) Ester 1710 cm"1
y(C=O) Säure 1690 cm"1
■;- C V(C=C) 1575 cm"1
y(C-C) t-Butyl 1370 cm"1
Y(C-O-C) 1160-1150 cm"1
NMR (CDCl3)
1,48 (9H, s, -CO-0-t-Bu)
3,42 (2H, s, -SCH2-COOH)
5,84 (IH, d, 0-CO-CH=)
7,08 (IH, d, =CH-S-)
11,00 (!H, s, -COOH) 1 «*«?>
■ 10 Hz
Zu einer Lösung von 9,05 g 2-t-Butoxy-carbonyl-vinylen(Z)-mercapto·
essigsäure in 250 ml wasserfreiem Äther wurden bei -10 C in einer einzigen Portion 8,64 g PCIg zugegeben* Die erhaltene Suspension
wurde 5 Minuten lang bei -10 C und dann 2 Stunden lang bei 2 bis 5 C gerührt. Dabei erhielt man eine farblose Lösung, die unter vermindertem
Druck eingedampft, in wasserfreiem Benzol aufgenommen und erneut eingedampft wurde, bis das gesamte in der Reaktion
gebildete POCl3 entfernt war. Dabei erhielt man das 2-t-Butoxycarbonyl-vinylen(Z)-mercaptoacetylchlorid
in Form einer weißen kristallinen Masse*
In einem anderen Gefäß wurde eine Lösung von 15,6 g des Benzhydrylesters
der 7ß-Amino-7a-methoxy-cephalosporansäure in wasserfreiem Sym-Dichloräthan hergestellt* Zu dieser Lösung, die auf -10 C
gekühlt wurde, wurden 6,62 ml Ν,Ν-Diäthylanilin zugegeben und
unmittelbar danach wurde das obengenannte Säurechlorid, gelöst· in 50 ml sym-Dichloräthan, zugegeben* Nach Beendigung der Zugabe wurde
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die Mischung 20 Minuten lang bei -5 C und dann 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur gerührt«
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wurde
nacheinander gewaschen mit wäßrigen Lösungen von KHSO., NaCl, NaHCO- und NaCl. Die gewaschene organische Phase wurde über Na„S0.
getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde an einer Kolonne (1,5 kg Si0~, mobile Phase: Äthyläther) chromatographiert. Die das
reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden miteinander vereinigt, eingeengt bis zur beginnenden Abtrennung eines Öls und unter Rühren
in 4 Volumenteile Cyclohexan gegossen. Auf diese Weise erhielt man 17,19 g des Benzhydrylesters der 7ß-[2-t-Butoxy-carbonyl-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines blaßgelben Pulvers.
Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wurde portionsweise zu einer Mischung von 150 ml Trifluoressigsäure und 25 ml Anisol
zugegeben, auf 0 C abgekühlt und gut gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Reaktionskolben verschlossen und die Mischung
wurde 30 Minuten lang bei 0 C gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde dann ohne Erhitzen verdampft und der Rückstand wurde mit Äthyläther
verrieben. Dabei erhielt man ein Pulver, das abfiltriert, mit Äther gewaschen und sofort in einen Vakuumtrockner eingeführt wurde.
Auf diese Weise erhielt man 10,05 g 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in Form eines Pulvers, F. 120 bis 122°C (Zers.). Elementaranalyse für C1^H18N-O9S2:
ber.: C 43,15 H 4,16 N 6,12 S 14,21 gef.: 43,04 4,05 6,27 14,36%
ber.: C 43,15 H 4,16 N 6,12 S 14,21 gef.: 43,04 4,05 6,27 14,36%
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I.R. (KBr):
V (C=O)ß-Lactam 1775 cm"
V (C=O) Acetoxy 1730 cm"
y (C=O) konjugierte Säure 1680 cm" N.M.R. S , ppm (DMS0-d6)
2.02 (3H/S, -OCOCH3)
3,41 (3H,s, 7a-0CH3)
3,44 (1H,d, 2-CH2-)
3,49 (2H,s, -S CH2 CO-) 3,65 (lH,d, 2-CH2-)
4,69 (1H,d, 3 CH2OAC)
3,41 (3H,s, 7a-0CH3)
3,44 (1H,d, 2-CH2-)
3,49 (2H,s, -S CH2 CO-) 3,65 (lH,d, 2-CH2-)
4,69 (1H,d, 3 CH2OAC)
5.03 (1H,d, 3 CH2OAC)
5,12 (1H,s, 6-H
5,12 (1H,s, 6-H
5,84 (1H,d, =CH-C00H)
7,39 (lH,d, -ZCH=) J 10 Hz
9,58 (IH, breit s, -CONH-) KciS)
Zu einer Lösung von 1,765 g NaHCO.. in 40 ml Wasser wurden 3,12 g
7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
zugegeben und dann wurden 1,175 g 6-Mercapto-8-amino-tetrazol[l,5-b]pyridazin zugegeben. Nachdem
das Auflösen beendet war, wurde der pH-Wert durch Zugabe von Spuren NaHCO- oder KHSO., Je nach Bedarf, auf 4,7 eingestellt.
Das Reaktionsgefäß wurde dann in ein bei 100 bis 105 C gehaltenes thermostatisches Bad eingetaucht. Nach 45 Minuten wurde die Reaktion
durch Zugabe von zerstoßenem Eis zu der Mischung gestoppt. Die Mischung wurde dann mit NaCl ausgesalzen, mit 150 ml Ä'thylacetat
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extrahiert und mit 1"USO. angesäuert. Die organische Phase wurde
abgetrennt und die wäßrige Phase wurde mit 2 mal 50 ml Äthylacetat extrahiert* Die vereinigten organischen Phasen wurden auf ein
geringes Volumen eingeengt. Bei der Zugabe von Äther fielen 1,95 g
Rohmaterial aus. Zur Reinigung wurde das Material in 80 ml Acetonitril und 20 ml Dioxan verrieben und mit einer Lösung von 4,04 g
Diphenyldiazomethan in 60 ml Acetonitril behandelt.
Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Diphenyldiazomethan wurde mit Essigsäure zersetzt.
Die Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer
Kolonne (500 g SiO«, mobile Phase=Äthylacetat: Cyclohexan (2:1 )Ji_
gereinigt, wobei man nach dem Verreiben mit Äther und nach dem Filtrieren 2,6 g des Dibenzhydrylesters erhielt. Dieses Produkt
wurde dann in kleinen Portionen zu einer Lösung von 25 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol bei einer Temperatur von -10 C zugegeben.
Nach 10-minütigem Rühren wurde die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit 60 ml Äthyläther
verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen.
Auf diese Weise erhielt man 1,35 g reine 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-(8-amino-tetrazoloCl,5b]pyridazin-6-yl)thiomethyl-3-cephetn-4-carbonsäure,
F. 180 C (Zers.). Elementaranalyse für C1OH. 0N0O-^S0:
Io Io ο / ο
N 20,05 S 17,23 20,2 17,34 %
1780 cm"1 y(C=O) Amid und konjugierte Säure 1710-1680 cm"
V (C=O) Säure 1630 cm
V (C-N) und §) (N-H) sec-Amid 157-0 cm"1
030041/0574
| gef. | : C | (KBr) | 39,1 | H 3, | 29 |
| ber. | • • |
y | 38,98 | 3, | 27 |
| I.R. | |||||
| (C=O) | ß-Lactam |
NMR = £, ppm (DMS0-d6)
3,41 (3H, s, 7a-OCH3)
3,48 (IH, d, 2-CH2-)
3,55 (2Hf S, -S-DI2-CO-)
3,80 (IH, d, 2-CH2-)
4,07 (1H, d, 3-CH2-S-)
4,53 (IH, d, 3-£H2-S-)
5,14 (IH, s, 6-H)
5,85 (IH, d, =CH-C00)
6,35 (IH, s, 7-H in dem Pyridazin-Ring) JCH=CH(cis) = 10 Hz
7,4 (IH, d, -CH=S-)
7,93 (2H, breit s, 8-NH2 in dem Pyridazin-Ring)
9,47 (IH, breit, -S-CO-NH-)
Zu einer Lösung von 4,79 g der 7ß-(Bromacetamido)-7a-methoxy-3-[(imethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 100 ml 0,1 η Natriumhydroxid wurden 0,9 g ß-Mercapto-acrylonitril-(Z),
gelöst in 105 ml 0,1 η Natriumhydroxid,zugegeben. Die Mischung
wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Äthylacetat extrahiert und unter Ruhren bei 0 bis 5 C mit 6 η
HCl auf pH 2 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase wurde nach der Sättigung mit NaCl weitere 3 mal
extrahiert. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt.
Nach der Zugabe von Äthyläther erhielt man etwa 4 g 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-o-ylJthiomethylD-S-cephem-^-carbonsaure,
die nach ihren IR-, UV- und NMR-Daten identisch war mit dem in Beispiel 4 bereits
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beschriebenen Produkt. Nach dem gleichen Verfahren wurden auch die
in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Zu einer Lösung von 4,72 g 7-(Mercaptoacetamido)-7a-methoxy-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 4,23 g 0,1 η NaOH wurde unter Rühren eine Lösung von 0,87 g ß-Chloracrylnitril(Z)
in 100 ml 0,1 η NaOH zugegeben. Die Mischung wurde 4
Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde sie mit 200 ml Äthylacetat extrahiert und unter Rühren wurde sie bei 0 bis 5 C mit
6 η HCl auf pH 2 angesäuert» Die organische Phase wurde abgetrennt und
die wäßrige Phase, die mit NaCl gesättigt war, wurde weitere 3 mal mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden
miteinander vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, auf ein geringes Volumen eingeengt und unter Rühren in Äthyläther gegossen.
Auf diese Weise erhielt man die 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-m6thoxy-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
die nach ihren IR-, UV- und NMR-Daten identisch war mit der bereits in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung.
Nach dem gleichen Verfahren wurden auch die in den vorausgegangenen
Beispielen beschriebenen Verbindungen hergestellt.
Zu 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden zuerst 22 ml einer
2 M Lösung von Lithiummethylat in Methanol und dann 35 ml Methanol
zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung auf -70 C abgekühlt und
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dann wurden 7,25 g des Benzhydrylesters der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(l-methyl-l,2,3/4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,
gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran f
zugegeben und die Reaktionstemperatur wurde bei -65 C gehalten. Nach 5 Minuten wurden schnell 1,26 ml t-Butylhypochlorit zugegeben und
die Mischung wurde 40 Minuten lang gerührt. Dann wurden 28 ml Essigsäure zugegeben und danach wurden 0,5 g TrimethyIphosρhit zugegeben,
um das überschüssige Oxydationsmittel zu zerstören. Die Mischung wurde
dann unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, zuerst mit Wasser und dann mit einer
NaHCXL-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eino
gedampft, wobei man in 50 $iger Ausbeute den Benzhydrylester der
7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido.]-7a-methoxy-3-[(l-methyl-l ,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt. Dieser Ester wurde hydrolysiert durch Behandeln desselben mit Trifluoressigsäure,
wobei man die 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure
erhielt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Benzhydrylester der 7ß-[2-Cyanovinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
Zu einer Lösung von 8,94 g 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-3-[(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 70 ml wasserfreiem Acetonitril wurde bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 3,89 g Diphenyldiazomethan in 70 ml wasserfreiem
Acetonitril zugetropft. 30 Minuten nach dem Ende der Zugabe wurde 1 ml Essigsäure zugegeben, um das gegebenenfalls vorhandene
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nicht-umgesetzte Diphenyldiazomethan zu zersetzen. Das Acetonitril
wurde unter vermindertem Druck ohne Erhitzen verdampft und der dabei erhaltene Ruckstand wurde in einer minimalen Menge Aceton
gelöst und unter starkem Rühren mit η-Hexan ausgefällt. Dabei
erhielt man ein pastenartiges Produkt, das beim Verreiben erstarrte. Der gut verriebene Feststoff wurde in 50 ml Athylacetat gegossen und
.30 Minuten lang gerührt. Das abfiltrierte und mit weiterem Athyläther gewaschene Pulver hatte ein Gewicht von 11,5g (Ausbeute 94,4 %)
und bestand aus dem Benzhydrylester einer guten Reinheit.
GewUnschtenfalls kann eine zusätzliche Reinigung durchgeführt werden durch Passieren durch eine SiO«-Kolonne (bewegliche Phase =
Äthylacetat/Cyclohexan (3/1)) und/oder durch Umkristallisation aus
Benzol (etwa 50 ml pro Gramm). Das reine Produkt schmilzt bei 113 bis 114 C (unter Zersetzung).
Zu einer Lösung, die 4,72 g des t-Butylesters der 7-(Benzylidenamino)-3-[(l-methyl-l/2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
in 50 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan enthielt, die auf -5 C abgekühlt
worden war, wurden unter einem Stickstoffstrom 1,12 g
Kalium-t-butylat zugegeben. Die Lösung wurde 1 Minute lang gerührt
und dann wurden 1,26 g Methylmethanthiolsulfonat, gelöst in 2 ml Dimethoxyäthan, zugegeben. Die Lösung wurde 5 Minuten lang gerührt
und dann in eine Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 6,6
gegossen. Die Mischung wurde anschließend mit CHCIn extrahiert,
die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man
in 50 /Siger Ausbeute den t-Butylester der 7ß-(Benzylidenamino)-
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7a-methylthio-3-[(i-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, der auf einer SiO^-Kolonne (vollständig wasserfrei) unter Verwendung eines Äthylät her/43 et ro lather
(3/l )-Gemisches als beweglicher Phase chromatographisch gereinigt
wurde.
Zu einer Lösung von 5,18 g dieser Verbindung in 100 ml CH2Cl2 wurden
unter Stickstoff und bei Raumtemperatur 1,62 g 2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetylchlorid
zugegeben* Dann wurden 0,2 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde Über Nacht gerührt. Zum Schluß wurde die
organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft, wobei man den t-Butylester der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methylthio~3-[(1-methyll,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
erhielt, der an einer SiO^-Kolonne unter Verwendung eines Äthylacetat/Cyclohexan
(3/i)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt wurde.
Eine Lösung von 2,78 g dieses gereinigten Esters in 25 ml Methanol
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre auf Ruckflußtemperatur gebracht. Dann wurden 1,6 g Quecksilber(il)acetat zugegeben und die
Mischung wurde weitere 10 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, in Benzol/Wasser aufgenommen und die
organische Phase wurde nach dem wiederholten Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein öl
erhielt, das aus dem rohen t-Butylester der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-
thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure bestand. Das so erhaltene öl
wurde an einer Silicagelkolonne nach dem in Beispiel 3 beschriebenen
Verfahren gereinigt, wobei man eine Verbindung erhielt, die identisch mit der in Beispiel 3 beschriebenen Verbindung war. Die Hydrolyse dieses
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Esters wurde wie in Beispiel 4 durchgeführt, wobei man eine Verbindung erhielt, die mit der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung
identisch war.
Zu einer Lösung von 10,28 g Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid
in 100 ml wasserfreiem CH«C1« wurden 6,46 g 2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetylchlorid
zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerUhrt. Zu dieser Lösung wurden 9,34 g
des Dibenzhydrylesters der Tß-iD-ö-t-Butoxycarbonylamino-S-carboxyvaleryl)-7a-methoxy-3-C(1
-methy1-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]~
3-cephem-4-carbonsäure (hergestellt
gemäß "Chem. Pharm Bull", 24 (11), 2629 (1976)) zugegeben. Diese
Lösung wurde 70 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in eine wäßrige eishaItige Bicarbonatlösung gegossen und
30 Minuten lang gerührt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt
und die wäßrige Phase wurde mit CHCl0 extrahiert. Die vereinigten
organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wäßrigen NaCl-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise erhielt man einen Ruckstand, der aus dem
rohen Benzhydryldiester der Tß-CN-iD-S-t-Butoxycarbonylamino-ö1-carboxyvalerylJ^-cyano-vinyleniZj-thioacetamidoJ^a-methoxy-S-C(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
bestand, der dann ohne weitere Reinigung mit 30 ml Trifluoressigsäure und 10 ml Anisol 10 Minuten lang bei 0°C behandelt wurde.
Die Mischung wurde danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in einer 10 /ügen wäßrigen K2 HP O.Lösung
und A'thylacetat gelöst. Die wäßrige Lösung wurde abgetrennt, mit Äthylacetat Weiter gewaschen, mit Äthylacetat Uberschichtet und
nit K3PO. auf pH 2,5 angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt
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und die wäßrige Phase wurde nach dem Aussalzen weitere 2 mal mit
Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat erhielt man nach dem Verdampfen des Lösungsmittels einen Ruckstand, der
aus etwa 3,5 g 7ß-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a~methoxy-3«-[(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure
bestand, die aufgrund ihrer IR-, UV- und NMR-Werte mit der bereits in Beispiel 4 beschriebenen Verbindung identisch war.
Zu einer Suspension von 5,60 g 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido3-7a-met hoxy-3-C(1-met hyl-1,2,3,4-tetra zo1-5-yl)t hiomet hy1]-3-cep hem-4-carbonsäure in 80 ml Wasser wurde eine stöchiometrische Menge
Natriumbicarbonat zugegeben, wobei die Verbindung vollständig gelöst wurde. Die Lösung wurde dann lyophilisiert, wobei das Natriumsalz
der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(1-methyl-1r2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsaure erhalten
wurde. Nach' dem gleichen Verfahren wie oben beschrieben erhielt man
die Natriumsalze der in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Zu einer Lösung, die 5,60 g 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetaraido3-7a-methoxy-3-[(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioraethyl3-3-cephem-4-carbonsäure in 120 ml Äthylacetat enthielt, wurde eine
stöchiometrische Menge einer 30 ^j.gen Lösung von Natriun-2-öthylhexanoat in Isopropylalkohol zugegeben. Nach 30-minütigem Ruhren
bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Petroläther verdünnt und
der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, wobei man
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das Natriumaalz der 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-
4-carbonsäure erhielt. Nach einem ähnlichen Verfahren erhielt man
die Natriumsalze der in den vorausgegangenen Beispielen beschriebenen Verbindungen.
Zu einer Lösung von 6,39 g des Natriumsalzes der 7ß-[2-Cyano-vinylen-(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-t(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure in 80 ml Aceton wurde eine Lösung
von 10 % Natriumiodid in Wasser (0,8 ml) und 1,44 ml Chlormethylpivalat zugegeben. Die Suspension wurde dann 3 Stunden lang unter
Rückfluß erhitzt und auf 5°C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 100 ml Äthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit einer 5 /Sigen
wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft, wobei man den Pivaloyloxymethylester der 7ß-C2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-methyl-1f2,3y4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.
Nach einem ähnlichen Verfahren wurden die Pivaloyloxymethylester
der in den vorausgegangenen Beispielen erläuterten Verbindungen hergestellt.
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vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-methyl-1f2f3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
in sterilem Wasser oder in einer sterilen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml) wurde eine injizierbare
pharmazeutische Zubereitung hergestellt.
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Claims (1)
- 52 158-BRAnmelder: FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., Via Carlo Imbonati 24, 1-20159 MilanoP at entansprücheJL< Ungesättigtes S-heterocyclisches-Thiomethyl-Za-methoxy-Zßacylamido-S-cephem^-carbonsäure-Derivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel, 3Z-CH=CH-S-CH2-C-NH-J { S ^ (I). \ J Nn^-CH0-S-A 'O ι <-worin bedeuten:Z Cyano, Carbamoyl, -COOR, worin R Wasserstoff oder C.-C,-Alkyldarstellt;X eine freie oder veresterte Carboxygruppe;A a) N N , worin Y darstellt: a') Wasserstoff, b1) Cj-C.-Alkyl;. Nc1) Cj-Cx-Alkenyl; d') -(ChL) -CN- worin η fUr eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht; e1) -(CH2) -COOR, worin η und R die oben angegebenen Bedeutungen haben; f1) -(CI-L) -CONhL, worin η die oben angegebenen Bedeutungen hat;030041/0574g1) -(CH0) -N-^n . worin η und R die oben angegebenen ζ. η NKBedeutungen haben; oderΓι Kb) \t ψ' worin R1 darstellt: a") Wasserstoff;-Si-*/—Ji 'b") C--C6-Alkyl; c") -NC^R , worin jede der Gruppen R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, die oben angegebenen Bedeutungen hat; d") -NHCONH2; e") -NHOLCOOR; f") -COOR; g") -CH=CH-COOR; h") -(CH0) -COOR; i") -(CH0) -CN, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und m fUr die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht,sowie die Salze, insbesondere^die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (i) bedeuten:Z Cyano, Carbamoyl oder -COÖR, worin R Wasserstoff oder C,-C,-Alkyl darstellt,X eine freie oder in ein Salz überführte Carboxygruppe undA a) N N worin Y -CH0; -(CH0) -CN; -(CH0) -COOH oder^l Il 3 λ η Zn-(CH0) -CONH0, worin η für eine ganze Zahl von 1 bis 4R steht; ~(CH2^n"N:^R ' worin n und R ^ie in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; darstellt oder030041/0574b) fr^s^^N worin R, Wasserstoff oder Amino darstellt,sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon*3* cis-Isomeres der Verbindung nach Anspruch 2.4. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt wird aus der Gruppe:7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Cvano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-t2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-ß-carboxyäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(1-Y-carboxypropyl-1/2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl l·3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-C2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-(2)-propenyll/2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Cyqno-vinylen(Z)-thioacetamido3-7a-methoxy-3-[(i-carboxamidornethy1-1,2,3,4-tetra zol-5-yl)-t hiomet hy13-3-cep hem-4-carbonsäure;7ß-C2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(l-ß-carboxamidoäthyl-1,2,3r4-tetrazol-5-yl)thiomethyl 3-3-cephem-4-carbonsäure;0300A1/OB7ABAD ORIGINAL7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(i-Y-carboxamidopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure/7ß-[2-Cyano-vinylen(z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i~ßcyanoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl }-3-cephem-4-carbonsäure;7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(l-ycyanopropyl-1,2/3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure/7ß-[2-Cdrboxamido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(imethyl-1,2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-C2-Cärboxamido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C('Mithyl-l/2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäüre; 7ß-[2-Cärboxy-vinylen(Z)-tbioacetamido]-7a-methoxy-3-r(imethyl-1,2/3/4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsöure/ 7ß-C2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(läthy 1-1,2, S^-tetrazol-S-ylJthiomethylJ-S-cephetn-^-carbonsäure; 7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido3~7a-methoxy-3-C(i-(2)-propenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyi]-3-cephem-4-carbonsäure;7ß-C2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure; 7ß-[2-Carboxamido-vinylen(Z)-thioacetamido3-7a-methoxy-3-[(tetrazoloCl,5-b]pyridazin-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-C(tetrazolo-[1,5-b]pyridazin-6-yl)-thiomethyl]-3-cephein44-carbonsöure/ 7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)-thioacetamido]-7oi-methoxy-3-[(tetrazoloCl,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl3-3-cephem-4-carbonsäure/030041/05747ß-[2-Carboxamido-vinylen(Z)-thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(tetrazoloH,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;7ß-[2-Carboxy-vinylen(Z)-thioacetamido]-7cc-rnethoxy-3-[(tetrazoloCl,5-b]pyridazin-8-amino-6-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure;7ß-[2-Cyano-vinylen(Z)~thioacetamido]-7a-methoxy-3-[(i-ß-Ν,Ν-dimethylaminoäthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäuresowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Salze davon.5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß manA) eine Verbindung der allgemeinen Formel Z-CH=CH-S-CH-C-HH "S>2 « J μ0 0^J N. _2— X1worin Z und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X1 eine freie oder in ein Salz überführte oder veresterte Carboxygruppe bedeutet,mit einer Verbindung der Formel M-OQL, worin M ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart eines positiven Halogenierungsmittels umsetzt;B) eine Verbindung der allgemeinen Formel030041/05742S Ί ι I to)O Q^~ Nn^J- CH2-OCOCH3χ·worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und X1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der FormelHS-A (IV)worin A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oderC) eine Verbindung der allgemeinen Formelworin X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und E Amino oder eine Gruppe -N=C=Ji bedeutet, worin 0 ein Sauerstoff- oder Schwefelatom .darstellt,oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Säure der allgemeinen FormelZ-CH=CH-S-CH2-COOH (Vl)worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oderD) eine Verbindung der allgemeinen FormelCH2-S-A . (VII)X'030041/0574worin X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, A die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzt und Y Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH=CH-SH (VIII)worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oderE) eine Verbindung der allgemeinen FormelOCH,. I 3H-S-CII -C-NH-4 r^S\. 2» XI Ich -s-a ■- <IX>• x'worin X1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH=CH-Y1 (X)worin Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Y1 Halogen oder den Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols bedeutet, umsetzt; oderF) eine Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH=CH-S-CH-C-NH—jC-NHj -fo J—NyJ-CH2-S-A: x»worin X* die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Z und A Jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,030041/0574mit Methylalkohol in Gegenwart von Hg - oder Ag -Ionen umsetzt; oderθ) die acylierende Aminoadipoylgruppe in einer Verbindung der allgemeinen FormelZ-CH=CH-S-CH —C pCH3l ί- Ν—4-X'-CH-[CH2)3~C^ J NnJ-CH2-S-A (XIl)NKT O Χ1".worin Z, A und die Gruppe X1 unabhängig voneinander jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und T eine Aminoschutzgruppe . bedeutet, entfernt undgewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) in ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträgliches Salz davon überführt und/odergewünschtenfalls aus einem Salz eine freie Verbindung herstellt und/odergewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon überführt und/odergewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.6. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zubereitung, dadurch030041/0574gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch oder veterinärmedizinisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel, enthält·030041/057 4
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