JPS59137488A - ペニシリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なペニシリシ誘導体及びその医薬として
許容される塩並びにこれらの製造方法に関する。

本発明のベニシリシ誘導体は、下記一般式（Ｉ）Ｕ （式中Ｒ□及びＲ２はそれぞれ低級アル牛ル基を、Ｒ３
は水素原子又はメチル基を意味する。）上記一般式（Ｉ
）で表わされる本発明のベニシリシ誘導体及びその医薬
として許容される塩は、いずれも新規化合物であル、こ
れらはとシわけ、β−ラクタマー１！ヲ産生ずる菌に対
して抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちベニシリシ類及びセファロスポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもがかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する剛性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするが
またはその作用を最小に抑えることが必要である。との
β−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタ
マーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使
用することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させる
ことができる。

本発明者らは種々の化合物を合成し、研究した結果、先
に下記一般式（ＩＩ）で示される新規化合物がβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有することを見い出し、該化合物に
係る発明を完成し、特許出願した（特願昭５７−１０７
１７１号）。

（式中Ｒ□及びＲ２は前記と同一の意味金示し、Ｍは水
素原子又は金属原子を意味する。）更に本発明者らは生
体内で良好な効力を示す化合物を開発せんとして鋭意研
究を重ねた結果、上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明
化合物が、β−ラクタマーゼ産生菌にとりわけ有効であ
ることを見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において
Ｒ□及びＲ２で定義される低級アル牛ル基としては、炭
素数１〜６の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、
づＯピル、イソづロピル、づチル、ベシチル、へ牛シル
基等を挙げることができる。該一般式（Ｉ）で表わされ
る化合物の医薬として許容される塩を形成させるために
用いられる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、３
つ化水素酸、リシ酸、硫酸、硝酸等の無機酸；クエシ酸
、酒石酸、酢酸、マレイン酸等の有機酸；その他当該分
野において通常使用されている酸を例示できる。之等酸
による塩形成反応は、通常の方法に従って行なうことが
できる。又、一般式（ＩＦ）で表わされる化合物におい
て、Ｍで表わされる金属原子としては、ナトリウム原子
やカリウム原子を例示することができる。

本発明のベニシリシ銹導体（Ｉ）は、例えば下記製造方
法に従い製造することができる。

Ａ法 下記反応式に示す゛ように一般式（ＩＩＩ）で表わされ
る公知化合物と、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物と
を反応させる。

２＼ ０−Ｍ （１１１） ３ （ＩＶ） 一−−−−−→　（Ｉ） （式中Ｒ□、　Ｒ２，Ｒ３及びＭは前記と同一の意味を
示し、Ｘはハロゲシ原子を意味する。）上記においてＸ
で示されるへロゲシ原子としては、臭素、塩素、ヨウ素
を例示することができる。

上記反応は通常溶媒中で行なわれる。使用される溶媒と
しては、反応に関与しないものである限シ特に限定され
ないが、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミド、ジメチルスルホ＋シト等の極性溶媒、あるいは
これらの溶媒に少量の水を混合さぜた溶媒等を例示する
ことができる。

甘た上記反応においてはアルカリを反応補助剤として使
用することができる。該アルカリとしては、例えば炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の弱アルカリ性無
機物が好ましく使用される。化合物（ＩＩＩ）、化合物
（５））および反応補助剤の使用割合は、特に限定され
ないが、それぞれ等Ｅ　ＪＬ、量づつ用いると反応は円
滑に進行する。又反応温度は０℃〜室温付近とするのが
よく、通常２〜５時間で反応は完結する。尚、上記にお
いて出発原料のひとつとして用い不一般式（ＩＶ）の化
合物は、新規化合物であり、これは例えば本発明者らが
先に開発した一般式（ｎ）の化合物を経て容易に製造す
ることができる。該製造方法については、後記参考例に
おいて詳述する。

Ｂ法 下記反応式に示すように、本発明者らが先に１開発した
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（Ｖ）で表
わされる化合物とを反応させて、化合物（Ｖｌ）を得、
次いで、該化合物のＲ４基をアミノ基に変換させる。

（１■） ３ （Ｖ） 一一一一一一一一÷　（Ｉ） （式中Ｒ□、　Ｒ２，Ｒ３，Ｍ及びＸは前記と同一の意
味を示し、Ｒ４は保脆アミノ基又はアミノ基に変換し得
る基を示す。） 上記においてＲ４で表わされる保睦アミノ基又はアミノ
基に変換し得る基としては、一般式（式中Ｒ５はアル士
ル基、アラル＋ル基又はアリール基を、ｌ？６は水素原
子又はアル十ル基を、Ｒ７はアル＋ル基又はアル］＋シ
基をそれぞれ意味する。） で表わされるエナミシ基、アジド基及び一般式（式中Ｒ
８は水素原子又はニトロ基を意味する。）で表わされる
ペンジルオ十ジカルボニルアミノ基等が挙げられる。

上記Ｂ法において、一般式（ｎ）の化合物と一般式（Ｖ
）の化合物との反応は、前記したＡ法における一般式（
ＩＩＩ）の化合物と一般式（ＩＶ）の化合物との反応に
準じて実施でき、その反応条件、反応操作等も亦略々同
様である。また用いられる一般式（Ｖ）の化合物は、公
知化合物であるか又は当該技術分野における公知の方法
に従い製造することができる。

上記反応によシ得られる一般式（Ｖｌ）の化合物のＲ４
基のアミノ基への変換反応は、当該技術分野における公
知慣用の手段、例えばジャーナル　オづアシティバイオ
ティックス（Ｊ、　Ｏｆ、　ＡｎｔｉｈｉｏｔＬｃ、？
。

３３．１０．１１８３〜１１９２．１９８０年）、特開
昭５６−１０４８８６号公報、特開昭５７−１６９４９
３号公報等に記載の酸あるいは還元手段に従い、容易に
実施することができる。

上記各方法に従い得られる本発明化合物は、常法に従い
例えば再結晶、抽出等の手段により単離精製することが
できる。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明を更に詳細に
説明する。

参考例　１ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸　Ｐ−二トＯべ、、／ジルエステＪしの製造 ２β−り０ルメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸　Ｐ−ニトロベシジルエステノし３．７２のジメ
チルホルムアミド溶液＋ｏｏｍｌ中に、アジ化ナトリウ
ム３．９ｆの水４０罰溶液を加え、室温で４時間攪拌し
た。反応混合物を冷水に注き゛、酢酸エチルで抽出した
。酢酸エチル層を水洗後、硫酸マクネシウムで乾燥し、
濃縮して、油状物質３．２２を得た。

赤外吸収スペクトルＣＫＢτ）； νｍａｘ　（Ｃｒｎ−１）　＝　２１２０．１７９８．
１７６０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）　；δ（
ＰＰ”　）　＝　１−４０Ｃ３１１，ｓ）、３．１２（
ｌＢ、ｄ、ｄ、）、３．５０（２Ｈ，−ｔ）、３．６２
（ＩＲ，ｄ、ｄ）、４．８３（ｌＢ、、ｔ）、５．２９
（２Ｈ，、？）、５、．３６　（ＩＨ，ｄｔＬ）、７．
５６（２Ｂ’、ｄ）、８．２６（２Ｈ，ｄ） 参考例　２ ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸−１，１−ジオ牛シト　Ｐ−ニトロベコジルエス
テルの製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ポジ酸　ｐ−ニトロベ、７ジルエステル２．９２に酢酸
＋２０７ｄ及び水２Ｃ１Ｊ中、攪拌下に過マシガシ酸カ
リウム２．７ｆをゆっくり加えた。

３．５時間室温で攪拌し、次いで過酸化水素水を反応液
の色が消失するまで加えた。反応溶液に氷水を加えて９
００ホルムにて３回抽出した。クロロホルム溶液を水及
び炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、濃縮して、目的９勿２．１２を得た
。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）； νｍａ、ｘ　（ｃｍ−１）　＝　２１２０．１７７０核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，）　；δ（７）ｐｎＬ
）　−１，４２（３＃、−？）、３．４５−３．６０（
２Ｈ，ｍ）、３、７５　（ＩＢ’、　ｄ　）、３．９６
（ＬＭ、ｄ）、４．５６〜４．７５　（ｌＨ，ｒル）、
４．６４（ｌＨ，＆）、５．３３（２Ｂ、−ｔ）、７．
５６（２Ｈ，ｄ、）、８．２６（２Ｒ，ｄ） 参考例　３ ２β−（４，５−ジメト＋ジカルボニル−１，２，３−
トリア゛ソールー１−イル）メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ牛シトｐ−ニドＤ
ベンジルエステルの製造 ２β−アジドメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボンｐ−＋、＋−ジオ＋シト　Ｐ−ニトロべ′Ｊ、；ル
エステル３．５１とジメチルアセチレシジ力ルポ士シレ
ート４．８ｆとを無水ベシゼシＢｏｒｎｌ中で窒素雰囲
気下に１８時間還流した。溶媒を減圧下留去して、目的
物４．７２を得た。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）： ｖｍａｘ（ｃｍ−１）＝　１８０５．１７３５核磁気共
鳴スペクトル（ｃｎｃｔ３）　；δ（ｐｐｍ）　＝　１
．４Ｍ３Ｂ、Ｊ）、３．２〜３．４（２Ｈ，ｙｘ）、３
．９６　（３Ｈ，、？）、３．９９　（３Ｅ’、　Ｓ）
、４．６４〜４．７６（ＬＭ、ｔＩＬ）、４．９８（１
Ｍ、　、？）、５．０４〜５．４４（４Ｈ，ｍ）、７．
５６（２Ｂ、ｄ）、８．２３（２Ｒ，ｄ） 参考例　４ ２β−（４，５−ジメト＋ジカルボニル−１，２，３−
トリアジ−ルーニーイル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボジ酸の製造 ２β−（４，５−”；メト牛ジカルボニルー１．２．３
−トリアジールーｌ−イル）メチル−２α−メチルペナ
ム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ＋シトｐ−ニトロ
ベシジルエステル４゜７２、炭酸水素ナトリウム１．５
２及び１０％パラジウム炭素触媒Ｉｆ＝ｉ酢酸エチル１
２５ｄ及び水＋２５ｍｅ中に加え、初圧３気圧で１時間
水添した。次に反応混合物よυ水層を分取し、エーテル
にて洗浄後、希塩酸にてＰＨ１，７とした。この水溶液
を酢酸エチル抽出して、硫酸マグネシウムにて乾燥した
。溶媒を減圧下留去後、融点１３５〜１４５℃（分解）
の無定形能２．７２を荀た。

赤外吸収スペクトル（、ｆＢｒ）； ｖｍａｘ（ｃｍ　　）＝１８０５．１７３５核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣｔ、＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　；δ（Ｐ
ＰｎＬ　）　＝　１．５５（３Ｈ，Ｊ）、３．２４〜３
．６４（２Ｈ，ｍ）、３．９６（３Ｈ，り、４．０２（
３Ｈ，＃）、４．６８　（ＩＨ，Ｊ”）、４．６〜４．
８（ｌＢ’、ｍ）、５．３５（２Ｈ，Ｓ） 参考例　５ ２β−（４，５−ジメト士ジカルボニル−１，２，３−
トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ中シトクロルメチル
エステル〔一般式（■）の化合物〕の製造 ２β−（４，５−ジメト牛ジカルボニル−１，２，３−
トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルボン酸−１，１−ジオ十シト１．６１Ｆに
、ジグ０ルメタシ８プ及び水８ｄ中、攪拌下、１０℃以
下で炭酸水素ナトリウム１．２５１及び硫酸水素テトラ
づチルアン上ニウム０．１３３２を加え、次に同温度で
クロルスルホジ酸り０ルメチルエステル０．７４９を滴
下した。その後、室温で３０分間攪拌させて、有機層を
分取し、一度水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥させた
。溶媒を減圧下留去して、残渣として無定形能１．５　
ｆを得た（収率８３チ）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）； νｍａｘ　（ｃｍ−’　）　＝　１８’０５．１７３５
核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｔ３）　；δ（ＰＰｍ）
　＝　１．５５（３Ｂ−、−ｆ）、３−２〜３−８（２
Ｈ，ｒｎ）、３．９９（３Ｂ、Ｊ）、４．０３（３Ｈ，
５７）、４．６〜４−８（ＩＨ，ｍ）、５．０１　（ｌ
Ｈ，Ｓ）、５．３２（２１１，ｄ）、５．６２（ＩＢ、
ｄ）、５．８１　（＋Ｒ，ｄ） 参考例　６ ２β−（４，５−、’；メト＋ジカルボニルー１．２．
３−トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチルペ
ナム−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ中シトヨードメ
チルエステル〔一般式（ＩＶ）の化合物〕の製造 ２β−（４，５−ジメト＋ジカルボニル−１，２，３−
トリアソール−１−イル）メチル−２α−メチルペナム
−３α−カルポジ酸−１，１−ジオ十シトクロルメチル
エステル１．０５Ｆとヨウ化すトリウム０．５２５’と
をアｔトシ１．８ゴ中、１８時間室温で攪拌した。次に
反応混合物に水１．５　ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液にてＰＨ７〜８とした。

゛水１．５　ｍｌを再度加えた後、０．５Ｍチオ硫酸ナ
トリウム水溶液にて脱色させて、ジグ０ルメタシよシ抽
出し、水洗後、硫酸マクネシウムにて乾燥させた。溶媒
を減圧下留去後、無定形能１．１　ｆを得た（収率７８
チ）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）； νｍａｘ　（Ｃｍ−１）　＝　１８００．１７３０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）　；δ（ＰＰＭ）＝　
１．５６（３Ｂ’、＃）、３．２〜３．８（２Ｂ、ｆｉ
）、３−９９（３Ｈ，ｙ）、４．０３（３Ｈ，、？）、
４．６〜４．８（ＩＨ，ｍ）、４．９７（ＩＥ、ｓ）、
５．３０Ｃ２Ｈ，ｄ）、５．８５　（ＬＭ、　ｄ　）、
５．９６　（ＩＢ’、　ｄ　） 実施例 ６−（２−ア三ノー２−フェニルアセタミド）ペニシラ
ノイルオ十ジメチル２β−（４，５−ジメト＋ジカルボ
ニル−１，２，３−）リアソール−１−イル）メチル−
２α−メチルペナム−３α−カ、ルボ＋シレートー１，
１−ジオ士シト・塩酸塩の製造炭酸水素カリウム０．２
３Ｆに、水０−２ｍ１及びジメチルホルムアミド７　ｒ
ｎｌ中、５℃以下で攪拌下、アシピシリン０．８２を加
えた。反応液が均一化したところで、２β−（４，５−
ジメト＋ジカルボニル−１，２，３−１−リアジールー
１−イル）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルポ
ジ酸−１，１−ジオ中シト　ヨードメチルエステル１．
２７ｒを加え、２時間同温度にて攪拌した。次いで酢酸
エチル１３ｍ１を加えて、氷水６ｄで２回洗浄した。洗
浄液を酢酸エチルにて再抽出し、先の酢酸エチル液と合
わして、これに氷水１０ｍを加え、６規定塩酸水溶液に
てＰ　Ｈ３，０にした。水層を分取し、有機層を水２．
５フにて再抽出した。先の水層と合わして、塩化ナトリ
ウムを飽和させて、ジグ０ルメタシにて抽出した。ジク
ロルメタシ溶液を硫酸マクネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。

残渣に水を加えて溶かし、凍結乾燥して、融点１５５〜
１７０℃（分解）の無定形能０．９２を得た（収率４８
％）。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）； ｖ　ｍａ：ｔ（ｃｍ−’　）　＝　ｌ　７９０．１６６
０核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）； δ（ＰＰＭ）＝　１．３４（３Ｂ’、−ｔ）、１．４２
（３Ｈ，ｔ）、１．４７（３Ｈ，−ｒ）、３．０−４．
０Ｃ２Ｈ，ｍ’）、３．８９（３Ｂ、＃）、３．９３（
３Ｈ，Ｓ）、４．４４（ＩＨμ）、５．０７（ＩＨ，Ｓ
）、５．１〜５．７（６Ｈ，ｍ）、５−８９（２Ｈ，ｓ
）、７．２〜７．６Ｃ５Ｈ，７１）、８，４〜９．０Ｃ
２Ｈ。

ｈ）、９．４１０Ｈ，Ａｄ） （以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 （式中Ｒ□及びＲ２はそれぞれ低級アル牛ル基を、１？
   ３は水素原子又はメチル基を意味する。）で表わされる
   ペニシリン誘導体及びその医薬として許容される塩。 ■　一般式 （式中Ｍは水素原子又は金属原子を意味する。）で表わ
   される化合物と一般式 （式中Ｒ工及びＲ２はそれぞれ低級アル＋ル基を、Ｒ３
   は水素原子又はメチル基を、Ｘはへロゲシ原子を意味す
   る。） で表わされる化合物とを反応させ、更に必要に応じ塩形
   成反応を行なうことを特徴とする特許Ｕ （式中Ｒ□、Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を示す。 ） で表わされるペニシリシ誘導体及びその医薬として許容
   される塩の製造方法。 ■　一般式 ％式％ （式中Ｒ３は水素原子又はメチル基を、Ｒ４は保護アミ
   ノ基又はアミノ基に変換し得る基を意味し、Ｘはハロゲ
   ン原子を意味する。）で表わされる化合物と一般式 （式中Ｒ□及びＲ２はそれぞれ低級アル＋ル基を、Ｍは
   水素原子又は金属原子を意味する。）で表わされる化合
   物とを反応させて、一般式（式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及び
   Ｒ１，祉前記と同一の意味を示す。） で示される化合物を得、次いで該化合物のＲ４基をアミ
   ノ基に変換し、更に必要に応じて塩形成反応を行なうこ
   とを特徴とする一般式 ｃ式中Ｒ工、Ｒ２及びＲ３は前記と同一の意味を示す。 ） で表わされるベニシリ、７銹導体及びその医薬として許
   容される塩の製造方法。