DD279882A5 - 6-beta-(substituierte)-(s)-hydroxymethyl-penicillan-saeuren und derivate derselben - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-b-(substituierten)-(S)-Hydroxymethylpenicillansaeuren und Derivate derselben. Antibakterielle Penicilline der Formel oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben werden bereitgestellt, worin R1 eine heterocyclische Gruppe ist und R Wasserstoff, der Rest von bestimmten Carboxyschutzgruppen oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, die Aktivitaet gegen resistente Organismen besitzen. Formel

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue S-tsubstituiertey-Hydroxymethyl-penicillansauren, bestimmte Ester und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, pharmazeutische, dieselben enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung als antibakterielle Mittel und Zwischenstufen dafür.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Eine der bekanntesten und am häufigsten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die als ß-Lactam-antibiotika bekannte Klasse. Diese Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Kern aufweisen, der aus einem 2-Acetidinon-(ß-lactam)-ring, ankondensien entweder an einen Thiazolidin- oder einen Dihydro-1,3-thiazinring, besteht. Wenn der Kern einen Thiazolidinring enthält, werden die Verbindungen gewöhnlich generisch als Penicilline bezeichnet; wenn dagegen der Kern einen Dihydrothiazinring enthalt, werden die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet. Typische Beispiele von üblicherweise in der klinischen Praxis verwendeten Penicillinen sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele üblicher Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.

Trotz ihrer häufigen Verwendung und breiten Aufnahme der ß-Lactam-antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel leiden sie an dem wesentlichen Nachteil, daß bestimmte Mitglieder gegen bestimmte Mikroorganismen nicht aktiv sind. Vermutlich beruht in vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegen ein gegebenes ß-Lactamantibiotikum darauf, daß der Mikroorganismus eine ß-Lactamase produziert. Diese letzteren Substanzen sind Enzyme, die den ß-Lactamring von Penicillinen und Cephalosporin unter Bildung von Produkten spalten, denen eine antibakterielle Aktivität fehlt. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu inhibieren, und wenn ein ß-Lactamaseinhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit von Penicillin oder Cephalosporin gegen bestimmte Mikroorganismen erhöhen oder verstärken. Man nimmt an, daß eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit vorliegt, wenn die antibakterielle Aktivität einer Komb'nation aus einer ß-Lactamase-inhibierenden Substanz und einem ß-Lactam-antibiotikum wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der Einzelkomponenten.

Die US-PS 4287181 beschreibt bestimmte 6-substituierte Penicillansäure-1,1-dioxide und Ester derselben.worin der 6-Substituent

OR VCH³

ist und u.a. R₃ = H oderAlkanoyl ist und R₄ = H, (Ci-C₄) Alkyl, Phenyl, Benzyl oder Pyridyl ist; diese sind als ß-Lactamaseinhlbitoren geeignet.

Ziel der Erfindung

Die 6-ß-(subst.)-(S)-Hydroxymethylpenicillansäuren und bestimmte Esterderivate der vorliegenden Erfindung sind einzigartig, indem sie außergewöhnliche antibakterielle Aktivität gegen resistente Mikroorganismen besitzen, was zeigt, daß diese Verbindungen auch die Fähigkeit besitzen, die ß-Lactamase dieser Organismen zu inhibieren.

Darlegung das Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung stellt antibakterielle G-ß-lsubst.l-fSl-Hydroxymethylpenicillansäuren der Forme!

OH ¹Vl =

-N

und ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben bereit, worin R¹X

und

ist, wobei R² = Phenyl, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Propargyl, Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl oder 2-Thienylmethyl ist; F⁴ = Vinyl, Allyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; X = Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor ist; und R = Wasserstoff, Benzyl, Allyl und der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, ausgewählt aus 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl

-CH

₂C 0

= C-R⁵ O

R"

-COCO(CH₀) CO-H

R⁵ -COCOR⁷

und

-COCO₀R^{7 2}

worin R⁵ und R⁶ jeweils = H oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind, η = 1 bis 5 ist und R⁷ = Alkyl mit 1 bis

6 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugt wird eine Gruppe von Verbindungen, worin R¹

ist, wobei X und R jeweils = Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe werden Verbindungen, worin R² = Vinyl, Propargyl, Methylthiomethyl, Allyl, 2-Fluorethyl, Fluormethyl, Cyclopropyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Thienylmethyl cder Methoxy ist

Eine zweite bevorzugte Klasse der Verbindungen ist diejenige, worin R¹

ist und R = Wasserstoff ist.

Eine dritte bevorzugte Klasse von Verbindungen ist diejenige, worin R¹

ist und R = Wasserstoff ist.

Ebenfalls als Teil der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Säuger angesehen, das umfaßt die Verabreichung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel

OH „

0 —2"

und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben an den Patienten, worin R°

oder

ist, ·vorin R² = Phenyl, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy, Propargyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyr iyl, Methylthiomethyl oder 2-Thienylmethyl ist; R³ = Phenyl oder Vinyl ist; R⁴ = Vinyl, Allyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; X - Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Fluor ist; R⁸ = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; und R⁹ = Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe ist, ausgewählt aus 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl,

V⁰

-COCOR R

R⁵ R⁵

-COCO (CH,J_nCO,H oder -COCO₀R⁷

R⁶ R⁶

worin R⁵ und R⁶ jeweils = Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind, η = 1 bis 5 ist und R⁷ = Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, worin R^s

R⁸

ist und X und R⁹ jeweils = Wasserstoff sind. Bevorzugt werden solche Verbindungen, in welchen R⁸ = Ethyl oder n-Propyl ist. Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind diejenigen, worin R°

ist, worin R⁹ = Wasserstoff ist und R⁸ = Methyl ist. Innerhalb dieser Gruppe werden Verbindungen bevorzugt, worin X = Wasserstoff, 5-, 6- oder 7-Methyl, 5-Methoxy oder 5-Fluor ist.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein basisches Stickstoffatom in den durch R° und R¹ dargestellten Gruppen enthalten, können sie Säureadditionssalze bilden. Derartige Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren werden von der Erfindung mitumfaßt. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor·, Zitronen-, Apfel-, Wein-, Malein-, Kumar-, Glucon-, Zucker-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, p-Chlorbenzolsulfon- und 2-Naphthalinsulfonsäure.

Weiterhin bilden die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen R oder R⁹ Wasserstoff sind, kationische Salze, und derartige Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen werden von der Erfindung mitumfaßt. Beispiele solcher Kationen sind Natrium, Kalium, Ammonium, Calcium, Magnesium, Zink; und substituierte Ammoniumsalze, gebildet mit Aminen, wie Diethanolamin, Cholin, Ethylendiamin, Ethanolamin, N-Methylgucamin und Procain.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:

OC

το rn M XXO

'Λ

U 05-

XlIlI

XIIUU"-O

co ^o ^i xxo ¹^ ^

ο CC

R¹ (od. R^e;

worin R¹ und R⁰ wie oben definiert sind.

In der ersten Stufe dieser Reaktionsfolge wird ein Ester der Verbindung 1 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluci, Xylol, Pentan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Diethylether oder Mischungen derselben, bei niedrigen Temperaturen mit einem Grignard-Reagenz, wie Methylmagnesiumbrnmid, unter Bildung einer Magnesiumpenicillin-Zwischenstufe in Borührung gebracht. Diese wird mit dem entsprechenden Aldehyd R¹CHO oder R⁰CHO, worin R' und R⁰ wie oben definiert sind, bei etwa -78⁰C umgesetzt. Nach Beendigung wird die Reaktion mit Essigsäure und Wasser abgeschreckt, und das Bromhydrinprodukt 2 wird in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel abgetrennt.

Die Reduktion von 2 erfolgt mit einem Orge ozinnhydrid, wie Dialkylzmndihydriden, Trialkylzinnhydriden oder Triarylzinnhydriden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist Tri-n-butylzinnhydri'J. Die Reaktion unter Verwendung dieser Zinnhydride erfolgt gewöhnlich in Gegenwart eines reaktio'isinerten Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel zur Verwendung mit Organozinnhydridreduktionsmitteln sind diejenigen, die dio Ausgangsverbindung der Formel 2 im wesentlichen lösen, jedoch selbst nicht mi' <rn Hydridreduktionsmittel reagieren. Beispiele solcher Lösungsmittel umfassen die aromatischen Kohlenwasserstoffe, enzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol und Naphthalin; und Ether, wie Ethylether, Isopropylether, Tetrahydrofuran, Dicyan und 1,2-Dimethoxyethan. Besonders bevorzugte Lösungsmittel aus Gründon der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit sind Benzol, Tetrahydrofuran und Toluol.

Bei der Durchführung der Hydrogenolyse unter Verwendung von Organozinnhydridreduktionsmitteln werden theoretiscr äquimolare Mengen an Bromhydrin und Hyc d gefordert. In der Praxis wird oft ein Überschuß an Hydrid verwendet, um die Beendigung der Reaktion zu gewährleisten.

Die Hydrogenolyse durch Organozinnhydride verläuft unter den oben angegebenen, bevorzugten Bedingungen ohne Verwendung eines Katalysators praktisch bis zur Beendigung. Die Reaktion wird jedoch mittels einer Quelle freier Radikale, wie

z. 3. UV-Licht, oder einer katalytischen Menge an Azobisisobutyronitril oder Peroxiden, wie Benzylperoxid, beschleunigt. Eine katalytische Menge an Azobisisobutyronitril ist eine bevorzugte Quelle freier Radikale für diese Reaktion.

Typischet weise wird die Verbindung der Formel 2 in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gelöst, die Lösung wird unter einer inerten Atmosphäre, z. B. einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre, gehalten, und die entsprechende Menge an Organozinnhydrid und, gegebenenfalls, die Quelle freier Radikale, wie Azobisisobutyronitril, wird zugefügt und die erhaltene Mischung bei einer Temperatur innerhalb des bevorzugten Bereiches von etwa O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt. Die Reaktionszeit bei Rückflußtemperatur beträgt einige Stunden und kann der Zweckmäßigkeit halber über Nacht sein.

Das Produkt 3 kann durch übliche, in der Technik bekannte Methoden isoliert werden. Das Lösungsmittel kann z. B. entfeint und das verbleibende Produkt durch Chromatographie gereinigt werden.

Die Verwendung der obengenannten Zinnhydride liefert Produkte, die an der 6-Stellung in ß-Stellung substituiert sind; d. h. der R¹- oder R°C(H)(OH)-Substituent befindet sich in ß-Kopfiguration, wie an die 6-Stellung des Penicillanaies gebunden.

D' .'cn Verwendung der Chromatographie kann 3, das eine 6-ß-Verbindung ist, weiter in zwei Isomere (4 und 3) aufgrund des jsymmetrischon Kohlenstoffs des an die 6-Stellung gebundenen Carbinols getrennt werden. Von den verfügbaren 6-ß-(R)- und 6-ß-(S)-lsomeren ist das letztgenannte das bevorzugte Isomer und stellt die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Wie oben erwähnt, ist Allyl eine besonders bevorzugte Carboxyschutzgruppe, R. Obgleich diese Gruppe mit befriedigenden Ergebnissen durch milde saure oder alkalische Hydrolyseverfahren entfernt werden kann, verwendot ein bosonders bevorzugtes Verfanren zu ihrer Entfernung einen löslichen Palladium-(O)-komplex, Tetrakis-Itriphenylphosphin)palladium-(O), als Katalysator, ein bereits von Jeffrey und McCombie, J. Org. Chem., 47,587-590 (1982), beschriebenes Verfahren. Beim typischen Vorgehen werden der Allylester im reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Ethylendichlorid, Methylenchlorid, Chloroform, Ethylacetat, und eine katalytische Menge an Tetrakis-ltriphenylphosphin)-palladium-(O), z. B. von etwa 1 bis 5Mol-%, bezogen auf den Allylester, und ein etwa gleiches Gewicht an Triphenylphosphin unter einer Stickstoffatmosphäre kombiniert. Dazu wird ein Natrium- oder Kaliumsalz von 2-Ethylhexanoat in einer zum Ausgangsallylester äquimolaren Menge zugefügt und die erhaltene Mischung bei Umgebungstemperatur bis zur beendeten Ausfällung des gewünschten Salzes gerührt. Gewöhnlich ist die Reaktion in etwa 2 bis 20h praktisch beendet. Dann wird das Salz, z. B. durch Filtration, gesammelt.

Die erfindungsgemäßen Veibindungen, z. B. von Formel 4, worin R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus der entsprechenden Verbindung, worin R = Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist, durch übliche Veresterungstechniken hergestellt werden. Das spezifische gewählte Verfahren hängt von der genauen Sti uktur des esterbildenden Restes ab, eine geeignete Methode kann jedoch leicht vom Fachmann ausgewählt weiden. Im Fall, wo R ausgewählt ist aus 3-Phthalidyl, 4-Orotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formeln

-CH c' C~l

-COCO(CHJ.. CO₀H

,₅ 2 η 2

R⁶ R⁶

-COCOR⁷ und -COCOOR⁷i,⁵ R⁵

worin η, R⁵, R⁶ u<)d R⁷ wie oben definiert sind, können sie durch Alkylierung der entsprechenden erfindungsgemäßen Verbindung, worin R = Wasserstoff ist, mit einem Halogenid der Formel R^bQ, d. h. einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem Y-Butyrolacton-4-yl-halogenid oder einer Verbindung der Formel

R⁶

, Q-COCOR⁷ ,

Q-COCO(CHj CO₀H oder Q-COCOOR⁷ ic 2 η 2 ic

R⁵ K³

hergestellt werden, worin Q = Halogen ist und R⁵, R⁶ und R⁷ wie oben definiert sind. Die Bezeichnungen „Halogenid" und „Halogen" sollen Derivate von Chlor, Brom und Jod bedeuten. Die Reaktion erfolgt typischerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung z. E. von Formel 4, worin R = Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und anschließende Zugabe von etwa 1 molaren Äquivalent des entsprechenden Halogenids (R^bQ). Wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist, wird das Produkt durch Standardtechniken isoliert. Oft reicht es aus, das Reaktionsmedium einfach mit überschüssigem Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und dieses durch Lö.sungsmittelabdampfen zurückzugewinnen. Die üblicherweise verwendeten Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, tertiäre Aminsalze, wie Triethylamin-, N-Ethylpiperidin-, Ν,Ν-Dimethylanilin- und N-Methylmcrpholinsalze, und quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethylammonium- und Te'.abutylammoniumsalze. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100⁰C, gewöhnlich bei etwa 26 'C. Die bis zur Beendigung erforderliche Zeitdauer variiert entsprechend verschiedener Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionsteilnehmer und der Reaktionsfähigkeit der Reagenzien. Bei Betrachtung der Halogenverbindung reagien somit das Jodid schneller als das Bromid, das seinerseits schneller als das Chlorid reagiert. Tatsächlich ist es bei Verwendung einer Chlorverbindung manchmal vorteilhaft, bis zu 1 molares Äquivalent eines Alkalimetalljodids zuzufügen. Dies hat den Effekt, die Reaktion zu beschleunigen. Unter voller Berücksichtigung der oben genannten Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwi. 1 bis etwa 24h angewendet.

Alternativ kann der leicht hydrolysierbare Esterrest in die Struktur von 1 einverble^;bt und durch die Folge der Stufen mitgeführt werden, wie bereits für R = Allyl beschrieben

Weiterhin kann auch der Ester

R⁶

-COCO (CH J ,CO-H it 2 η 2

R³

durch Hydrierung des entsprechenden Benzylesters

R⁶

-COCO (CHJ CO₀CH₀C,H-³

mit Verwendung von Wasserstoff und einem Palladium-auf-Tierkohle-Katalysator hergestellt werden.

Die Ausgangsaldehyde R¹CHO und R⁰CHO, worin R¹ und R⁰ wie oben definiert sind, sind entweder aus einer handelsüblichen

Queue verfügbar oder können nach bekannten Verfahre . hergestellt werden, wie z. B.

1. Oxidation der entsprechenden primären Alkoholvorläufer unter Verwendung z. B. von Oxidationsmitteln, wie Kaliumdichromat, Chromsäure/Pyridin, katalytische Oxidation in Gegenwart von Edelmetallen, Mangandioxid oder Selendioxid.

2. Reaktion des entsprechenden, methylsubstituierten, aromatischen Kohlenwasserstoffs mit z. B. Selendioxid.

3. Reaktion oines entsprechenden, aromatischen Kohlenwasserstoffvorläufers mit n-Butyllithiun* und Dimethylformamid oder Ethylformiat.

Wie oben erwähnt, zeigen die Verbindungen der Formel 4, wcrin R = H ist, und Salze derselben Aktivität bei antibakteriell^ In-vitro-Tests. Diese Aktivität zeigt sich durch Messen der mindestinhibitorischen Konzentrationer (MiC) in mcg/ml gegen verschiedene Mikroorganismen. Das befolgte Vorgehen wird von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav, Supp. 217, Abschnitt B; 64-68 [19711) empfohlen und verwendet Hirn-Herz-Infusion (BHI = brain heart infusion) Agar und eine die Inocula replizierende Vorrichtung. Übernacht-Wachstumsröhrchen wurden lOOfach verdünnt zwecks Verwendung als Standardinoculum (POOOO bis 10000 Zellen in ungefähr 0,002ml werden auf die Agaroberfläche gegeben; 20ml BHI Agar/Schale). Es wurden 12 2fache Veidünnungen der Testverbindung verwendet, wobei die Anfangskonzentration des Testarzneimittels 2Gmcg/ml betrug. Einzelkolonien wurden bei der Auswertung der Platten nach 18h bei 37⁰C nicht beachtet. Die Suszeptibilität (MIC) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration an Testverbindung oder Kombination von Verbindungen angenommen, die fähig ist, laut Beurteilung mit dem Dloßen Auge eine vollständige Inhibierung des Wachstums zu ergeben.

Wie oben angegeben, sind die eifindungsgemäßen Verbindungen potente antibakterielle Mittel gegen eine große Vielzahl von Mikroorganismen. Ihre Potenz gegen anderweitig resist9nte Organismen läßt vermuten, daß neben ihrer Eigenschaft als antibakterielle Mittel sie Inhibitoren der ß-Lactamase, dem Enzym, sind, das resistente Mikroorganismen besitzen und das ß-Lactam-Antibiotika inaktiviert. Diese Theorie wird durch eine vei nachlässigbare Erhöhung der antibakteriellen Aktivität durch Kombinieren einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem bekannten ß-Lactamaseinhibitor gegen einen spezii<r".hen Mikroorganismus gestützt.

Die Verbindungen der Formel 4, worin R = H ist, und Salze derselben sind als industrielle antimikrobiale Mittel, z. B. bei der Wasserbehandlung, Schlammregulierung, Farbenkonservii r«ing und Holzkonservierung sowie zur topischen Aufbringung als Desinfektionsmittel verwendbar. Wenn diese Verbindungen für oinen derartigen Zweck eingesetzt werden, ist es oft zweckmäßig, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger, z. B. einem Pflanzen- oder Mineralöl, oder einer weichmachendsn Creme zu mischen. Ähnlich können sie in flüssigen Verdünnungs- oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder Mischungen derselben, gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen ist es zweckmäßig, Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zu verwenden.

Wichtiger noch können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugern, insbesondere dem Menschen, eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R und R⁹ = Wasserstoff oder der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe sind, sind in vivo antibakteriell Mittel. Bei der Bestimmung dieser Aktivität werden akute experimentelle Infektionen in Mäusen produziert, und zwo ι aurcii intraperitoneale Inokulation der Maus mit einer standardisierten Kultur des Testorganismus, suspendiert in 5% Schweinemagenmucin. Die Schwöre der Infektion wird so standardisiert, daß die Mäuse eine lethale Dosis des Organismus erhalten (die lethale Dosis ist das Mindestinoculum des Organismus, das notwendig ist, um 100% der infizierten, nichtbehandelten Kontrollmäuse konsequent zu töten). Die Testverbindung wird in unterschiedlichen Dosierungen p. o. oder i. p. an Gruppen infizierter Mäuse verabreicht. Nach Testende wird die Aktivität bewertet, indem die Anzahl der Überlebenden -jnter den behandelten Tieren bei einer gegebenen Dosis gezählt wurde. Die Aktivität ist ausgedrückt als Prozentsatz der bei einer gegebenen Dosis überlebenden Tiere oder berechnet als PD₅₀ (Dosis, die 50% der Tiere vor einer Infektion schützt).

Bei Verwendung in vivo können diese neuen Verbindungen oral oder parenteral verabreicht werden. Bei Verabreichung auf oralem Weg liegt die tägliche Dosis im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg pro kg Körpergewicht. Die tägliche parenterale Dosii liegt im Bereich von etwa 10 bis etwa 40mg/kg Körpergewicht. Die zur parenteralen Injektion geeigneten Träger können wäßrk· sein, wie Wasser, isotonische Kochsalzlösung, isotonische Dextrose, Ringersche Lösung, oder nicht-wäßrig, wie fettige Öle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam), Dimethylsulfoxid und andere nicht-wäßrige Träger, die die therapeutische Wirksamkeit des Präparates nicht stören und im verwendeten Volumen oder Anteil nicht-toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbit). Mit Vorteil können auch Zutammensetzungen zur improvisierten Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung hergestellt werden. Diese Zusammensetzungen können flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Propylenglykol, Diethylcarbonat, Glycerin, Sorbit ν >/ ·.; Puffermittel, Hyaluronidase, Lokalanästhetika und anorganische Salze umfassen, um wünschenswertige piiarmakologische Eigenschaften zu ergeben. Diese Verbindungen können auch mit verschiedenen, pharmazeutisch annehmbaren, horten Trägern einschließlich fester Verdünnungsmittel, wäßriger Träger, nicht-toxischer organischer Lösungsmittel in Form von Kapseln, Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Trockengemischen, Suspensionen, Lösungen, Elixieren und parenteralen Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen bei Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90Gew.-% der gesamten Zusammensetzung verwendet.

Ausführungsbeis liele

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschau'icht. Selbstverständlich ist die Erfindung jedoch nicht auf die spezifischen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt. Protonen- und C'³-NMR-Spektren wurden bei 60,250 und 300 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCI₃), Deuteriumoxid (D₂O), Perdeuteroaceton (CD₃COCD₃) oder Perdeutero-dimethylsulfoxid (DMSO-d₆) gemessen, und Peak-Positionen werden in Teilen pro Mill, (ppm) abwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Es wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: s, Singulett; d, Dublett; dd, Dublett von Dubletts; t. Triplett; q, Quartett; m. Multiplen; b, breit.

Beispiel 1

C |3-(2-[1-Vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R = H; R² = CH₂ = CH-)

A. 1-(2-Hydroxyethyl)benzimidazol

Eine Mischung aus 35,4g (0,3 Mol) Benzimidazol und 26,4g (0,3 Mol) Ethylencarbonat wurde 5 h auf 12O⁰C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wurde mit Benzol (500ml) behandelt und unter Rückfluß erhitzt. Das Benzol wurde von einem gelben Öl dekantiert und abgokühlt, was 18,48g Produkt ergab.

Das gelbe Öl wurde geimpft und einige Tage stehen gelassen. Aceton wurde zum halbfesten Stoff zugefügt und die Mischung filtriert; die Feststoffe wurden mit Chloroform gewaschen. Die Waschmaterialien wurden kombiniert, zur Trockne konzentrat t und aus Benzol umkristallisiert, 10,47g. Die Ausbeuten wurden kombiniert una ergaben 28,95g des gewünschten Produktes.

B. 1-(2-Chlorethyl)benzimidazol

ZueinerAufschlämmungaus30g (0,185 Mol) 1-(2-Hydroxyelhyl)-benzimida*ol in 200ml Methylenchlorid wurden 13,5ml (0,185 Mol) Thionylchlorid in 50ml des gleichen Lösungsmittels eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmisci.ung wurde zu einem gleichen Volumen Wasser zugegeben und durch Zugabe von Natriumbicarnonat basisch (pH8-9) gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab 27,3g Produkt.

C. 1-Vinylbenzimidazol

Zu 3,61 g (2OmMoI) 1-(2-Ch!orethyl)benzimidazol in 50ml Tetrahyd-ofuran wurden 960mg (2OmMoI) 50% Natriumhydrid in Anteilen zugefügt und die Mischung 3h gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen, und Waschmaterialien und riltrat "wurden zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst, mit Hexan gew, sehen und das Acetonitril ';onzentriert, was 2,77g Produkt als gelbes Öl ergab.

D. i-Vinylbenzimidazol^-carboxaldehyd

Zu einer kalten (-78"C) Lösung aus trockenem Tetrahydrofuran (300ml) mit einem Gehalt von 13,27ml (94,6mMol)an Diisopropylamin wurden 37,86ml einer 2,5-m-Lösung aus n-Butyllithium in Hexan gegeben und die Mischung 30min gerührt. I-Vinylbenzimidazol (13,6g, 94,6 mMol) in 50ml Tetrahydrofuran wurde zugefügt und die Mischung 3O.nin gerührt. E;hylformial (8,4ml, 104,1 mMol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung gerührt und sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Essigsäure (5,4ml, 99,6mMol) wurde zugefügt, und das Reaktionsmaterial wurde zu 500ml Wasser und 300mi Ethylacetat zugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die Wasserschicht wurde mit weiterem Ethylace'.at (2 χ 100 ml) extrahiert, und die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl, 17g, konzentriert Der Rückstand wurde durch Chromatographie an 700g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Chlo'oform (1:9, Vol.:Vol.) als Eluens gereinigt und ergab 6,7g Produkt als hellbraunen Feststoff.

E. Allyl-6-(2-[1-vinylbenzimidE<!olyl]hydroxy)methyl-6-bronipenicillanat

Zu 100ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 3,1g (7,98mMol) Allyl-e.e-dibrompenicillanatund unter Stickstoff auf-78°C abgekühlt, wurden 2,57 rnl (7,98mMol) einer 2,5m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether zugefügt und die Mischung 30min gerührt. Zur erhaltenen Reaktionsmischung wurde 1,37g (7,98mMol) i-Vinyl-^-benzimidazol-icarbocaldehyd in 20ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung 2h gerührt. Essigsäure (0,45 nl, 7,98mMol) wurde dann zugegeben und die Mischung in 100ml Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab das Produkt als halbfesten Stoff.

F. Allyl-6-ß-(2-[1 vinylbenzimioazolyl]-(S)- und -(R)-hydroxy)methylpenicillanat

Zu 50 ml Benzol, enthaltend das Produkt aus Beispiel 1E (7,98 mMol), wur' en 21,5 ml (79,8mMoi)Tri-n-butylzinnhydrid zugefügt und die Mischung über Nacht unter Rücl· ^fluß erhitzt. Bio Reaktionsmischung wurde konzentriert, der Rückstand in Acetonitril gelöst und die organische Lösung mit (2 · 50ml) Hexan oh .vaschen. Die Entfernung des Acetonitrils ergab die rohe Mischung der Produkte als Öl, das an 150g Kieselgel unter Verwendung von Ethy^cetat/Chloroform (1:9; Vol.: Vol.) als Eluens chromatographiert wurde. Das S-ß-(R)-lsomer, 557 mg war das weniger polare Produkt, während das 6-ß-(S)-lsomer, 660 mg, das stärker polare Produkt war.

Das NMR-Spektrum für 6-(i-(S) (CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,38 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,46 (s, 1 H), 4,6 (d von d, J = Hz und 18Hz, 1 H), 4,64 (m, 2 H), 5,2-5,5 (m, 4 H), 5,54 (d, J = 5Hz, 1 H), 5,86 (d, H = 18 Hz, 1 H), 5,8-6,0 im, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3 H), 7,48 (m, 1 H) und 7,68 (m, 1H) ppm.

G. 6-ß-(2-[1-VinylLenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)-methylpenicillansäu'e-kaliumsalz

Zu 660mg (l,6mMol) Allyl-6-ß(2-[1-vinylbenzimidazolyll-(S)-hydroxy)methylpenicillanat in 10ml Diethylether/Ethylacetat (1:1, Vol.: Vol.) wurden 25mg Triphsnylphoi ohin, 25mg Tetrakis(trlphenylphosphin)palladium-(0) und 3,2ml einer 5m lösung aus Kalium-2-ethylhex3noat (1,6mMol) in Ethylacetat zugefügt und die Mischung 30min gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und mit Ether gewaschen und ergaben 600mg Produkt als gelben Feststoff.

Das NMR-Spektrum (D₂O) zeigte Absorption bei 1,34 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 4,24 (s, 1 H), 4,44 (d von d, J = 6Hz und 14Hz, 1 H), 5,45 (m, 2H), 5,55 (d, J = 6Hz, 1 H). 5,72 (d, J = 14Hz, 1 H), 7.24 (ml, 1 H), 7,4 (m, 2H) und 7,7 (m, 2H) ppm.

BEISPIEL 2

P;valoyloxymethyl-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)-methylpenicillanat (R=(CH₃I₃CCO₂CHr-, R²=CH₂=CH-) Chlormethylpivalat(0,2(/il, 1,4mMol) und 590mg (1,43mMol) Kalium-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat wurden zu 10ml Dimethylformamid zugefüc,·, und die erhaltene Lösung wurde über Nacht gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt und der fther mit (3 50 ml) Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde üher Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab 580 mg eines gelbt ι Öles, das an 20g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Chloroform (1:9, Vol.: Vol.) chromatographiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Faktionen wurden kombiniert und konzentriert und ergaben 424mg Produkt.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCL₁) zeigte Absorption Dei 1,16 (s, 9 H), 1,36 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,44 (s, 1 H), 4,59 (d von d, J = 4Hzund12Hz, I H),5,2S-5,44(m,2H),5,5(d, J = 4Hz, 1 H),5,66(d, J = 12Hz, 1 H),5,77(AB_q. J_AB = 4Hz,2H),7,1-7,3(m,3H), 7,44 (m, 1 H) und 7,61 (m, 1 H) ppm.

BEISPIEL 3

Acetoxymothyl-e-p-ia-ti-vinvlbenzimidazolyll-ISl-hydroxyJ-methylpenicillanat (R=CH₃COCH₂-; R²=CH₂=CH-) Ähnlich wie in Beispiel 2 ergaben 200mg Kalium-6-ß-(2-!1-vinylbenzimidazolyll-(S)-hydroxy)methylpenicillanat und 60mg Chloraceton 60rng des gewünschten Produktes als weißen Feststoff nach Chromatographie an 25g Kieselgel.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,44 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 4,28 (m, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,63 (d von d, J = 6Hz und 12Hz, 1 H), 5,34-5,54 (m, 2H), 5,6 (d, J = 6Hz, 1 H), 5,73 (d, J = 12Hz, 1 H), 5.82 (AB_q, J_AB = 6Hz, 2H), 7,24-7,4 (m, 3H), 7,55 (d, 1 H) und 7,73 (d, 1 H) ppm.

Beispiol 4 5-Methyl-2-nxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

(R = CH₃-C=TC-CH₂-; R² * CH₂ - CH-) O

Ausgehendvon411mg(0,1 mMol)Kalium-6-ß-(2-(1-viriylbenzimiaazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat und 193mg (0,1 mMol) 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen und unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 2 wurden 280 mg des gewünschten Produktes als gelber Feststoff isoliert.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,32 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 4,44 (s, 1 H), 4,52 (d von d, J = 6Hz und10Hz,1H),4,86(AB_q,J = 12 Hz, 2 H), 5,3 (m, 1 H), 5,41 (d, J = 10Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 6Hz, 1 H), 5,64(m, 1 H), 7,16-7,3 (m,3H), 7,48-7,56 (m, 1 H) und 7,6-7,7 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 5

1-(Ethoxycarbonyloxy)-(R)-und-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-vinylben7.imidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat (R = C₂H₅OCOCH(CH₃)-; R² = CH₂ = CH-)

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2 ergeben 1,0g (2,43 mMol) Kalium-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyll-(S)-hydroxy)-methylpenicillanat und 0,33ml (2,43mMo!' "hloi diathylcarbonat 496mg eines organgefarbenen Öles. Nach Chromatographie an 100g Kieselgel erhielt man 162mg des tsters mit der (S)-Stereochemie im Esterteil der Struktur und 180mg des entsprechenden (R)-Isomers, das mit etwas (S)-Isomer verunreinigt war.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) des (S)-Isomers zeigte Absorption bei 1,28 (t,3H), 1,43 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,6 (s. 3H), 4,19 (q,2H),4,41(s,1H),4,55(dvond,J = 4Hzund12Hz,1H),5,33(d,J = 10Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 12 Hz), 5,56 (d, J = 4Hz, 1 H),5,68(d, J = 16Hz, 1 H), 0,75 (q, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1 H) und 7,7-7,8 (m, 1 H) ppm.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) des (R)-Isomers zeigte Absorption bei 1,28 (t, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,55 (d, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 4,19 (q, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,E5 (dd, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,43 (d, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 5,68 (d, 1 H), 6,75 (q, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3 H), 7,5-7,6 (m, 1 H) und 7,7-7,8 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 6

6-ß-(2-[1-Allylbenzimidazolyl]-(S)-liydroxy)methylpenicillansäure(R = H, R² - CH₂ = CHCH₂-)

A. 1-Allylbenzimidazol

Zu 11,8g (0,1 Mol) Benzimidazol in 50ml Γ .methylformamid wurden 4,8g (0,1 Mol) 50% Natriumhydrid in Fortionen zugefügt. Nach 30 min langem Rühren wurden 8,65 ml (0,1 Mol) Allylbromid innerhalb von 20 min zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht gerührt.

Die Reaktionsmischung wurde in Wassergegossen, das mit 12n Salzsäure auf pH3 angesäuert war. Nach Extrahieren der Säure mit Chloroform (2x 25ml) wurde die wäßrige Schicht mit konz. Natriumhydroxidlösung basisch gemacht (pH 10) und mit Chloroform (3x 75ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem blaßgelber; Öl, 10g, konzentriert.

B. 1 -Allylbenzimidozol-2-carboxyaldehyd

Zu einer Lösung aus 10g (0,053MoI) 1-Allylbenzimidazol in 75ml Tetrahydrofuran, auf -78°C abgekühlt, wurden 20,68ml (0,053MoI) 2,6m n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 15 min zugefügt. Nach 30min langem ."uhren wurden 4,28 ml (0,053MoI) Ethylformiat zugefügt und die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Essigsäure (3,03ml, 0,053MoI) wurde zugefügt, das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung sich auf -20⁰C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mitEthylacetat(3x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl konzentriert, das an 350g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat-Chloroform als Eluens chromatographiert wurde; 2,3g.

C. Allyl-6-ß-(2-[1-allylbenzimidazoly(]-hydroxymothyl-6-brompenicillariat

Zu 4,79g (0,012MoI) Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 100ml Toluol, auf -78⁰C abgekühlt, wurden 3,87ml (0,012MoI) einer 3,1 m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Diethylether innerhalb von 5min zugefügt. Nach 30min langem Rühren wurden 2,2g (0,012MoI) i-Allylbenzimidazol-2-carboxaldehyd in 25ml Toluol zugefügt. Nach Istündigem Rühren wurde 0,69ml (0,012MoI) Essigsäure zugefügt und die Reaktionsmischung sich auf 0⁰C erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Das ungereinigte Material wurde in den anschließenden Stufen verwendet.

D. Allyl-6-ß-(? (1-aliylbenzim;dazolyl]-(S)- und -(R)-hydroxy)penicillanat

Eine Mischui, j aus 6,46ml (0,024Mol)Tri-n-butylzinnhydrid und dem Produkt vom Beispiel 6Cin 100ml Benzol wurde 6h untrr Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Acetonitril-Hexan behandelt. Die Acetonitrilschicht wurde weiter mit Hexan gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, was 5g Produkt als gelbes Öl ergab. Das verbleibende Öl wurde an 200g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Chloroform (2:8, VoLVoI.) als Eluens chromatographiert und ergab 522mg eines weniger polaren Isomers, nämlich 6-ß-(R), und 625mg des stärker polaren, gewünschten Isomers, 6-ß-(S).

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CuCI₃) des 6-ß-(S)-lsomers zeigte Absorption bei 1,46 (s, 3 H), 1,67 (s, 3H), 4,54 (s, 1 H), 4,59 (d von d, J = 4Hz und 8Hz, 1 H),4,69 (d, 2H), 5,08 (m, 2H), 5,2-F 48 (m, 4H). 5,46(d, J = 8Hz, 1 H), 5,68 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,84-6,08 (m, 1 H), 7,18-7,42 (m, 3H) und 7,64-7,9 (m, 1 H) ppm.

E. Kalium-6-ß-(2-[1-allylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)-penicillanHt

Eine Lösung aus 625rng (1,46mMol) Allyl-6-ß-(2-|1-allylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)penicillanat, 50mg Triphenylphosphin, 50mg Tetrakis(triph3nylphosphin)palladium und 2,92m! (1,46mMol) einer 5m Lösung aus Kalium-2-ethylhexaneat in 2ml Ethylacetat wurde 45 min gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert, 500 mg, und an e'ner C,_B Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Säule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser chromatographiert, 109mg. Das NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,34 (s, 3 H), 1,52 (s, L H), 4,22 (s, 1 H), 4,38 (d von d, 1 H), 4,8-5,04 (m, 3H), 5,1-5,22 (m, 1 H), 5,4 (d, 1 H), 5,47 (d, 1 H), 5,9-6,1 (m, 1 H), 7,24-7,42 (m. 2H), 7,42-7,54 (m, 1 H) und 7,64-7,76 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 7

6-ß-(2-[1-Hydroxyethylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenlclllansäure(R = H; R² = HO(CH₂I₂-)

A. i-t-Butyldimethylsilyloxyethylbenzimidazol

Eine Lösung aus 50ml Tetrahydrofuran, enthaltend 2,5g (15,4mMol) 1-Hydroxyethylbenzimidazol, 2,3g (15,4mMol) t-Butyldimethylsilylchlorid und 1,0g (15,4mMol) Imidazol, wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethybcetat (2 χ 100 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu ein am farblosen Öl, 3,5g, konzentriert. Die Zwischenstufe wurde durch Chromatographie an 100g Kieselgel unter Verwundung ^on Chloroform als Eluens gereinigt, 3,11 g.

B. 1 -t-Butyldimethylsilyloxyethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Zu einer Lösung aus 3,11 g (11,3 mMol) 1 -t-Butyldimethylsilyloxyethylbenzimidazol in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff und mit Kühlen auf -78⁰C 4,35 ml (11,3mMol) einer 7,5m Lösung aus n-Butyllithium in Hexan zugefügt, und es wurde 20min gerührt. Ethylformiat (0,91 ml, 11,3mMol) wurde zugefügt und die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Essigsäure (0,65ml, 11,3mMol) wurde zur Reaktion zugefügt und die Mischung in Wasser (200ml) gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 3,42g eines braunen Öles konzentriert. Der Rückstand wurde an 100g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluens chromatographiert und ergab 2,32g Produkt als orangefarbenes Öl.

C. Allyl-6-ß-(2-[1-t-butyldimethylsilyloxy9thylbenzimidazolyl)-hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Zu 75ml Toluol, enthaltend 3,05g (7,63mMol)Allyl-6,6-dibrompenicillanat und auf -78°C abgekühlt, wurden 2..46ml(7,63mMol) einer 3,1 m Lösung aus Methylivagnesiumbromid in Ether zugefügt und die Mischung sich 15min absetzen gelassen. 1-t-Butyldimethylsilyloxyethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd (2,32g, 7,63mMol) in 20ml Toluol wurde zgr Reaktion zugefügt und dio Mischung 1 h gerührt. Dann wurde Essigsäure (0,436ml, 7,6OmMoI) zugegeben, die Mischung wurde in 200ml Wasser gegossen und die organische Phase abtrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Toluol extrahiert, und die organischen Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Produkt als organgefarbenes Glas konzentriert.

D. Allyl-6-ß-(2-[1-t-butyldimethylsilyloxyethylbenzimidazolyl]-(S)-und-(R)-hydroxy)methylpenicillanat

Zum Produkt aus Beispiel 7C in 50ml Oonzol wurden 4,03ml (15,27 mMol) Tri-n-butylzinnhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung 6h unter Rückfluß orhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Acetonitril gelös!. Die Acetonitrillösung wurde mit Hexan gewaschen und konzentriert und ergab 4,5g rohes Produkt, das an 200g Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat-Chloroform als Eluens chromatographiert wurde. Das 6-ß-(R)-lsomer (566mg) wurde als weniger polares Material isoliert, während das 6-ß-(S)-lsomer (865 mg) das stärker polare Produkt war.

E.AIIyl-6-ß-(2-[1-hydroiyethylbenzimidazolyll-(S)-hydroxy)methylpenicillanat Allyl-6-ß-(2-[1-t-butylcimethylsilyloxyethylbenzimidazolyll-(S)-hydroxy)methylpenicillanat (600mg, 1,1 mMol) und 0,126ml (2,2mMol) Essigsäure wurden zu 6,6ml (6,6mMol) einer 1 m Lösung aus Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organischo Phase mit Wasser und einer Natriumbicai bonätlösung gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan gewaschen und getrocknet, 484mg.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 3H), 4,52 (s, 1 H), 4,68 (d, J = 6Hz, 2H), 5,1-5,5 (m, 3H), 5,62 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,86-6,04 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 3H) und 7,6-7,7 (rr-, 1 H) ppm.

F. Kalium-6-ß-(2-[1-hvdroxyethylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1G ergaben 484mg (1,13mMol) Allyl-6-ß-(2-[1-hydroxyethylbenzimidazolyll-(S)-hydro; ylmethylpenicillanat, 20 mg Triphenylphosphin, 20 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium-(0) und 2,25 ml einer 0,5 m Lösung aus Kalium-2-ethylhexanoat (1,13mMol) 484mg des gewünschten Produktes. .

Das NMR-Spekti um (300 MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 4,0-4,1 (m, 2 H), 4,32 (s, 1 H), 4,4-4,7 (m, 3 H), 5,5-5,6 (m, 2H), 7,36-7,5 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H) und 7,76 (d, 1 H) ppm.

Beispiel 8

6-ß-(2-[1-Fluorethylbenzimidezolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R = H; R²= FCH₂CH₂-)

A. 1-Fluorethylbenzimidazol

Eine Lösung aus 3,24g (0,02MoI) 1-Hydroxyethylbenzimidazol in 50ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung aus 2,44ml (0,02 Mol) Diethylaminoschwefeltrifluorid in 50ml Methylenchlorid, auf -78⁰C abgekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre, zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und hei dieser Temperatur 4h gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, der pH - /urde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 1,25g eines braunen Öles, das an 1G0q Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol-Chloroform als Eluens chromatographiort wurde, 845mg.

B. i-Fluorethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Zu einer kalten (-78⁰C) Lösung aus 30ml trockenem Tetrahydrofuran, enthaltend 845mg (5,15mMol) wurde 1,98ml (5,15mMol) einer 2,6m Lösung aus n-Butyllithium in Hex in zugefügt und die Reaktionsmischung 20min gerührt. Ethylformiat (0,416ml, 5,15mMol) wurde .'ugefügt und die Mischung ϊ h gerührt. Essigsäure (0,295ml, 5,15mMol) wurde dann zugegeben und die

Reaktionsmischung in 100ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und ergab 850mg eines gelben Öles, das an 50g Kieselgel chromatographiert wurde 485mg.

C. Allyl-6-(2-[1-fluorethylbenzimidazolyl]-hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Zu 977mg (2,45mMol) Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 30ml Toluol, auf --78°C abgekühlt und unter Stickstoff, wurde 0,79ml (2,45mMol) einer 3,1 m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether zugefügt und die Mischung 15min gerührt. i-Fluorethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd (470mg, 2,45mMol) in 5ml Toluol wurde zugefügt und die Reaktionsmischung 1 h gerührt. Essigsäure (0,14ml, 2,45mMol) wurde zugefügt und das Reaktionsmaterial in 100ml Wasser gegossen. Die Toluolschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,3g des Produktes als organgefarbenes Öl konzentriert.

D. Allyl-6-ß-(2-[1-fluorethylbenzimidazolyl]-(S)· und -(R)-hydroxy)methylpenicillanat

Eine Lösung aus 10ml Benzol, enthaltend 354mg (C.69mMol) Allyl-ö-!2-[1-fluorethylbenzimidazolyl]-hydroxy)methyl-6-brompenicillanat und 0,36ml (1,38mMol)Tri-n-butylzinnhydrid, wurde 3h bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Benzol wurde entfernt und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen. Die Acetonitrilschicht wurde mit Hexan gewaschen und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde an 100g Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat-Chloroform als Eluens chromatographiert und ergab 105mg des gewünschten Isomers als farbloses Öl.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,4 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,3-4,9 (m, 4H), 4,52 (s, 1 H), 4,58 (d von d, J = 6Hzund10Hz,1H),4,68(m,2H;,5,26-5,44(m,2H),5,49(d,J = 10Hz, 1 H), 5,67 (d, J = 6Hz, 1 H), 5,8-6,04 (m, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3 H) und 7,63 (d, J = 8Hz, 1H) ppm.

E. Kalium-6-ß-(2-[1-iluorethylbenz!rnidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenlcillanat

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1G ergaben 105mg (0,24mMol) Aliyl-6-ß-(2-/1-fluorethylbenzimidazolyl/-(S)-hydroxy)methylpenicillanat, 10 mg Triphenylphosphin, 10 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium-(O) und 0,5ml (0,24 mMol) einer 0,5m Kalium-2-ethylhexanoatlösung in Ethylacetat 80mg des gewünschten Produktes.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 3,86 (s, 1 H), 4,2 (d von d, J = 4 Hz und 10 Hz, 1 H), 4,5-4,94 (m, 4H), 5,24 (d, J = 10Hz, 1 H), 5,39 (d, J = 4Hz, 1 H), 7,18-7,34 (m, 1 H) und 7,56-7,7 (m, 2H) ppm.

Beispiel 9

6-ß-(2-[1-PhenylimidazolyU-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure (R = H, R³ = C₆Hj)

A. 1 -Phenylimidazol^-carboxaldehyd

Zu 50ml trockenem Tetrahydrofuran, enthaltend 5,0g (3,5mMol) 1-Phenylimidazol und auf -78°C abgekühlt, wurden 13,8ml (3,5mMol) einer 2,5m Lösung aus n-8utyllithium in Hexan zugefügt und die Mischung in der Kälte 1 h gerührt. Ethylformiat (2,8ml, 3,5mMol) wurde dann zugefügt und die Mischung 80min gerührt. Essigsäure (1,99ml, 3,5mMol) wurde zugesetzt und das Kühlbad entfernt. Nach 5min langem Rühren wurde die Mischung in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 6,58g eines blaßgelben Öles konzentriert, das sich nach Zerreiben mit einer geringen Menge kaltem Ether verfestigte, 4,02 g.

B. Allyl-6-(2-[1-phenylimidazolyl]hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Zu einer Lösung aus 6,95g (0,017MoI) Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 150ml Methylenchlorid, auf -78°C abgekühlt, wurden 6,2ml (0,017MoI) einer 2,8m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether zugefügt. Nach 30min langem Rühren wurden 3,0g (0,017MoI) i-Phenylimidazol-2-carboxaldehyd in 20ml Methylen zugefügt und die Reaktionsmischung 1,5h gerührt. Essigsäure (0,097ml, 0,017 Mol) wurde zugefügt, die Reaktion wurde aus dem Kühlbad entfernt, und es wurde weitere 5min gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in den anschließenden Reaktionen verwendet.

C. Allyl-6-ß-(2-H-phenylimidazolyl]-(S)- und -(R(-hydroxy)methylpeniciilanat

Zu einer Lösung des Produktes aus Beispiel 9B in 125ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 9,14ml (0,034mMol) Tri-nbutylzinnhydrid zugefügt und die Reaktionsmischung 6h unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Das Acetonitril wurde mit Hexan (3x 75ml) gewaschen, abgetrennt und zu einem braunen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde an 300g Kieselgel unter Verwendung von 25% Ethylacetat in Chloroform als Eluens chromatographiert und ergab 1,35g eines aus einer Mischung der Isomeren (R) und (S) bestehenden Produktes. Nach Stehen fiel ein Isomer, (S), als blaßgelber Feststoff aus und wurde abfiltiert. Das Filtrat wurde zerrieben und ergab weitere Festsioffe, die kombiniert wurden, 385mg. Der Ether wurde vom Filtrat entfernt, was das zweite Isomer (R) alj gelben Schaum ergab, 670mg.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) des (S)-Isomers zeigte Absorption bei 1,32 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 4,32 (s, 1 H), 4,40 (d von d, 1 H), 4,58 (d, 1 H), 4,92 (d, 1 H), 5,18-5,4 (m, 3H), 5,77-5,94 (m, 1 H), 7,0-7,22 (m, 2H) und 7,34-7,58 (m, 5H) ppm. Das NMR-Spcktrum (300 MHz, CDCI₃) und des (R)lsomers zeigte Absorption bei 1,38 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 4,25 (d von d, 1 H), 4,36 (s, 1 K), 4,5-4,70 (m, 2H), 5,07 (d, 1 H), 5,18-5,38 (m, 2H), 5,58 (d, 1 H), 5,78-5,93 (m, 1 H), 6,98-7,18 (m, 2H) und 7,3-7,6 (m, 5H) ppm.

D. Kalium-6-ß-(2-[1-phenylimldazoly:]-(S)-hydroxy)-methylpenicillanot

Ähnlich wie im Verfahren vom Beispiel 1 G ergaben 385mg (0,93mMol) Allyl-6-ß-(2-[1-phenylimidazolyl]-(S)-hydroxy) nethylpanicillanat, 38mg Triphenyiphosphit, 38mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palljdium-(O) und 1,86ml (0,93mlviol) einer 0,5m Lösung aus Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat 406mg Produkt als gelbes Öl.

Das NMR-Spektrum (300MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,35 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 4,13 (s, 1 H), 4,34 (d von d, 1 H), 4,93 (d, 1 H), 5,32 (d, 1 H), 7,14 (s, 1 H). 7,36 (s, 1 H) und 7,44-7,76 (m, 5H) ppm.

Beispiel 10

6-ß-(2-[1-Phenyibenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R = K, R² = C₆H₅)

A. 1-Phenyl-2-methylbenzimidazol

Eine Lösung aus 10g (0,054MoI) N-Phenyl-1,2-phenvlendiamin und 9,94ml (0,054MoI) Triethylorthoacetat in 200ml Ethanol wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und entfernt und ergab 11,99g Produkt als Öl.

B. 1 -Phenylbenzimid* /ol-2-carboxaldehyd

Zu einer Lösung aus 5,0g (0,024MoI) i-Phenyl-2-methylbenzimidazol in 200ml Dioxan wurden 2,66g (0,C24Mol) Selendioxid

zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 7 h unter Rückfluß erhitzt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat zu einem braunen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde an 200g Kieselgel unter Verwendung von 7% Ethylacetat in Chloroform als Eiuens chromatographiort und ergab 2,68g gereinigtes Produkt.

C. Allyl-G-(2-I1-phonylbenziinidazolyl]-hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Zu einer abgekühlten (-78⁰C) Lösung aus 4,81 g (0,012MoI) Allyl-e.e-dibrompenicillanat in 100ml Methylenchlorid wurden 4,31 ml (0,012MoI) einer 2,8 m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether zugefügt und die Reaktion 30 min gerührt. i-Phenyibenzimidazol-2-carboxaldehyd (2,68g, 0,012MoI) in 20i.it Methylenchlorid wurde zugefügt und die Reaktionsmischung bei -78⁰C 1 h gerührt. Essigsäure (0,686ml, 0,012MoI) wurde zugefügt, die Reaktionsmischung wurde 5min gerührt und in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat und Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, was das Zwischenprodukt ergab, das direkt in den anschließenden Reaktionen verwendet wurde.

D. Allyl-6-ß-(2-[1-phenylbenzimidazolyl]-(S)- und -(Rl-hydroxylmethylpenicillanat

Eine Lösung des Rückstandes aus Beispiel 10C und 6,46ml (0,024MoI) Tri-n-butylzinnhydrid in 100ml Tetrahydrofuran wurde 5,5h unter Rückfluß erhitzt und 48h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Das Acetonitril wurde mit Hoxan (3χ 7t ml) gewaschen und zu einem gelben Öl, 5g, konzentriert. Der Rückstand wurde an 200g Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Chloroform als Eiuens chromatographiert und ergab 456mg des weniger polaren (R)-Isomers und 340mg o:s stärker polaren (S)-Isomers.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) des (R)-Isomers zeigte Absorption bei 1,40 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 4,3 (d von d, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,6 (d, 2H), 4,18-4,4 (m, 3H),4,56 (d, 1 H), 5,8-5,96 (m, 1 H), 7.1Λ-7.34 (m,4H), 7,42-7,66 (m, 5H) und 7,8 (d, 1 H) ppm.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) des (S)-Isom' rs zeigte Ab.-orption bei 1,29 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 4,34 (s, 1 H), 4,53-4,60 (m, 2H), 4,66 (d von d, 1 H), 5,04-5,34 (m, 3H), 5,38 (d, 1 H), 5,68-5,82 [m, 1 H), 7,08-7,34 (m. 5H), 7,42-7,64 (m, 4H) und 7,80 (d, 1 H)

E. Kalium-6-ß-(2-M-phenylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

UnterAnwendung des Verfahrens von Beispiel 1G ergaben 340mg des (S)-Isomers von Beispiel 10D, 1,46ml (0,073mMol) einer 5m Lösung aus Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat, 34mg Triphenylphosphin und 34mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium-(O) in 2ml Ethyiacetat94mg des gewünschten Produktes.

Das NMR-Spektrum (300MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,33 (s, 6H), 4,14 (s, 1 H), 4,42 (d von d, 1 H), 5,07 (d, 1 H), 5,4 (d, 1 H), 7,26-7,43 (m, 3H), 7,52-7,72 (m, 6H) und 7,76 (d, 1 H) ppm.

Beispiel 11

6-ß-(2-[1-Vinylimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R = H; R³= CH₂= CH-)

A. i-Vinylimidazol^-carboxaldehyd

Zu einer kalten (-78"C) Lösung aus 6,55ml (0,047MoI) Diisopropylamin in 125ml Tetrahydrofuran wurden 16,99ml (0,042Mol) einer 2,5m Lösung aus ii-Butyllithium innerhalb von 15min zugefügt, und die erhaltene Reaktionsmischung vurde 30r/iin gerührt. 1-Vinylimidazol (3,85ml, 0,042MoI) wurde innerhalb von 10min zugefügt und die Mischung 1 h gerührt. Ethylvormiat (3,43ml, 0,042 Mol) wurde dann innerhalb von 5min zugegeben, die Mischung wurde 1 h gerührt und dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte wurden kombiniert, iiber Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde an 200g Kieselgel unter Verwendung vn 10% Ethylacetat in Chloroform chromatographiert und ergab 2,23g des Produktes als kristallines Material.

B. Allyl-6-(2-[1-vinylimidazolyll-hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Nach dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1E ergaben 2,23g (0,018MoI) i-Vinylimidazol-2-carboxaldehyd, 7,29g (0,018MoI) Allyl-6,6-dibrompenicillanat nach Aufarbeiten das gewünschte Zwischenprodukt.

C. Allyl-6-ß-(2-[1-vinylimidazolyl]-(S)- und -(R)-hydroxy)methylpenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 F und bei einer Rückflußdauer von 1 h ergaben das Produkt von Beispiel 11 B und 24,2ml Tri-n-butylzinnhydrid in 125ml Benzol 1,97g des mit dem (R)-Isomer verunreinigten (S)-Isomers.

D. Kalium-6-ß-(2-I1-vinylimidazolyl)-(S)-hydroxy)-methylpenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1G ergaben 1,97 g (0,52 mMol) des Produktes von Beispiel 11C, 180 mg Triphenylphosphin, 10,84ml (0,52mMol) einer 0,5m Lösung aus Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat und 180mg Tetrakis-(triphenylphosphin)palladiurr.-(O) in 5ml Ethylacetat nach Chromatographie 1,06g des gewünschten (S)-Isomers und 322mg des(R)-lsomers.

Das NMR-Spektrum (300 Mhz, D₂O) des (S)-Isomers zeigte Absorption bei 1,39 (s, 3 H), 1,57 (s, 3H), 4,20 (s, 1 H), 4,28 (d von d, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 5,35 (d, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,16 (d von d, 1 H) und 7,47 (s, 1 H) ppm.

Beispiel 12 6-ß-(2-[1-CyclopropYlbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure

A. N-Cyclopropyl^-nitroanilin

1-Chlor-2-nitroanilin (13g, 0,082 Mol) und 17,15ml Cyclopropylamin wurden zusammen 24h auf Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und in Ethylacetat gegossen. Die organische Lösung wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung (3x 100ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zurTrock, ι» konzentriert. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von ö0% Hexan in Chloroform chromatographiert und ergab 2,04g des gewünschten Zwischen 'oduktes.

B. N-CyclopropyM^-phenylendiamin

Eine Suspension aus 2,85g N-Cyclopropyl-2-nitrobenzol und 172mg 10% Palladium-auf-Tierkohie in 50ml Ethanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 2,8kg/cm³ 2 h geschüttelt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum zum Produkt als dunkles Harz konzentriert.

C. i-Cyclopropyl^-methylbenzimidazol

Eine Lösung aus 1,71g (0,0115 Mol) N-Cyclopropyl-i^-phenylendiamin und 2,12ml (0,0115 Mol) Triethylorthoacetat in 50ml Ethylacetat wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,87g eines braunen Öles konzentriert.

D. i-Cyclopropylbenzimidazol^-carboxaldehyd

Selendioxid (1,2g, 0,011 Mol) wurde zu 60ml Dioxan mit einem Gehalt von 1,87g (0,011 Mol) i-Cyclopropyl-2-methylbenzimidazol zugefügt und die Reaktionsmischung 2,5h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert und das Filtrat zu einem dunklen Öl konzentriert, 3,0g. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel ergab 1,18g der gewünschten Verbindung.

E. Allyl-S-^-H-cyclopropylbenzimidazolyn-hydroxylmethyl-e-brompenicillanat

Nach dem Verfahren von Beispiel 1E ergaben 2,53g (6,33mMol) des Aldehyds von Beispiel 12 D, 2,04ml (6,33 mMol) einer 3,1 m Lösung aus Methylmagnesiumbromid in Ether und 1,18g Allyl-e.e-dibrompenicillanat in 60ml Methylenchlorid nach Aufarbeitung das gewünschte Produkt.

F. Allyl-6-ß-(2-[1-cyclopropylbenzimidazolyl]-(S)- und (R)-hydroxy)methylpenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 Fergaben das Produkt von Beispiel 12E und 3,61 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 75ml Tetrahydrofuran nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel 320mg des gewünschten (S)-Isorners und 140mg des (R)-Isomers.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) dses (S)-Isomers zeigte Absorption bei 1,0-1,58 (m, 4 H), 1,4 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 3,28-3,44 (m, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 4,62 (d, 2H), 4,68 (d von d, 1 H), 5,2-5,42 (m, 2H), 5,46 (d, 1 H), 5,62 (d, 1 H), 5,8-5,96 (m, 1 H), 7,10-7,30 (m,

2 H), 7,36-7,50 (m, 1 H) und 7,6-7,74 (m, 1 H) ppm.

G. Kalium-6-ß-(2-[1-cyclopropylbenzimidazolyl.l-(S)-hydroxy)-methylpenicillanat

Das Verfahren von Beispiel 1G wurde unter Verwendung vn 1,62 ml (0,081 mMol) einer 0,5 m Lösung aus Kalium-2-ethylhexanoat in Ehtylacetat, 30mg Triphenylphosphin, 30mg Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium-(O) und 320mg des Produktes von Beispiel 12 F wiederholt und ergab 230 mg des gewünschten Produktes.

Das NMR-Spektrum (300MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,06-1,46 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,38-3,48 (m, 1 H), 4,27 (s, 1 H), 4,41 (d von d, 1 H), 5,40 (d, 1 H), 5,66 (d, 1 H), 7,25-7,46 (m, 2H) und 7,60-7,80 (m 1 H) ppm.

Beispiel 13

6-ß-(2-[1-Methoxybenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R = H; R²= CH₃O-)

A. i-Methoxy-2-methylbenzimidazol

Zu einer Lösung aus 7,8g (0,53 Mol) 2-Methylbenzimidazol-N-oxid (Chem.Pharm.Buli., 11,1375 (1963)1 in 50ml Dimethylformamid wurden 2,53g (0,053 Mol) 50% Natriumhydrid in Öl innerhalb vn 5 min zugefügt. Nach 15 min langem Rühren wurden 3,33 ml (0,053 Mol) Methyljodid innerhalb von 15 min zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur

3 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde in Wasser gegossen, der pH wurde mit 12 η Salzsäure auf 2 eingestellt und die Verunreinigungen mit Ethylacetat extrahiert. Der pH wurde mit 6n Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und das Produkt mit Ethylacetat (3x 100ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter einem Stickstoffstrom eingeengt.

Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, und die filti ierten Feststoffe wurden an 60g Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Chloroform chromatographiert, 300 mg.

B. i-Methoxybenzimidazol-2-carboxaldehyd

Nach einem Verfahren ähnlich wie in Beispiel 10B ergaben 1,91g des Produktes von Beispiel 13Aund 1,3g Selendioxid in 30ml Dioxan 490mg des gewünschten Produktes.

C. Allyl-6-(2-[1-methoxybenzimidazolyl]-hydroxy)-methy!-6-brompenicillanat

Nach dem Verfahren von Beispiel 1E ergaben 490mg des Aldehyds von Beispiel 13 B, 0,993 ml von 2,8 m Methylmagnesiumbromid in Ether und 1,11g Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 50 ml Methylenchlorid eine quantitative Ausbeute des gewünschten Produktes.

D. Allyl-6-ß-(2-[1-mathoxybenzimidazolyl]-(S)- und (R)-hydroxy)methylpenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1 F ergaben das Produkt von Beispiel 13Cund 1,51 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 25ml Tetrahydrofuran nach Aufarbeitung 150mg des (S)-Isomers und 200mg einer (S)- und (R)-Mischung in einem Verhältnis von 4:3.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) des (S)-Isomers zeigte Absorption bei 1,36 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,45 (s, 1 H), 4,52 (d von d, 1 H), 4,6 (d, 2H), 5,16-5,46 (m, 3H), 5,53 (d, 1 H), 5,78-6,96 (m, 1 H), 7,1-7,3 (m, 3H) und 7,56-7,68 (m, 1 H) ppm.

E. Kalium-6-ß-(2-[1-methoxybenzlmidazolyl]-(S)-hydroxy)-methylpenicillanat Beispiel 21

Ausgehend vom entsprechenden Allylester und unter Verwendung des Vorfahrens von Beispiel 1G wurden die folgenden Endprodukte hergestellt:

Beispiel 14

Ausgehend vom entsprechenden Aldehyd und Allyl-6,6-dibrompencillanat und unter Anwendung der Verfahren von Beispiel 1E und 1 F wurden die folgenden (S)-Isomeren hergestellt.

OH

-17- 279 082

NMROCOMHz), ppm

-CK₂OCH₃

-CH₂CH₂OCH₃

(CDCI₃) 1.4 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 4.52 (s, 1 H), 4.60 (d von d, 1 H), 4.67 (d, 2 H),

5.26-5.46 (m, 2 H), 5.46-5.7 (m, 3 H), 5.74 (d, 1 H), 5.86-6.04 (m, 1 H), 7.22-7.37 (m, 2 H),

7.37-7.52 (m, 1 H) und 7.64-7.82 (m, 1 H);

(CDCI₃) 1.38 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.66-3.72 (m, 2 H), 4.26-4.62 (m, 3 H), 4.48

(s, 1 H), 4.6 (d, 2 H), 5.2-5.44 (m, 3 H), 5.58 (d, J = 4Hz, 1H), 5.8-6.0(m,1 H), 7.14-7.3

(m, 3H) und 7.62-7.66 (d, 1 H);

1.36 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 2.82 (d, 1 H), 4.41 (d von d, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.46 (d, 2 H), 5.36

(m, 2H),5.56(d, 1 H), 5,58 (d, 1 H), 5.78-5.94 (m, 1 H), 6.29 (2x AB_q, ABX J_AB = 3.5Hz

Uax-Jbx) = 18Hz,2H), 7.18-7.42 (m, 3H) und 7.6-7.74 (m, 1H);

NMR (300MHz), ppm

(CDCI₃) 1.3 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 4.4 (s, 1 H), 4.54 (d von d, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 5.2-5.8 (m, 6H), 5.8-6.0 (m, 1 H), 6.84-6.92 (m, 1 H), 6.94-6.98 (m, 1 H), 7.14-7.3 (m, 4H) und 7.56-7.66

-CO₂CH₂CH=CH-

(CDCI3) 1.34 (s,3H), 1.6 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.46 (s, 1 H), 4.6 (m, 3 H), 5.2-5.4 (m, 2 H), 5.42 (d, J = 12HZ, 1 H), 5.38 (d, J = 6Hz, 1 H) 5.8-6.01 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.25-7.5 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.84 (d, 1 H) und 8.0 (s, 1 H);

(CDCI₃) 1.34 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 2H), 2.64-2.86 (m, 2H), 4.1-4.2 (m, 2H), 4.44 (s,1 H), 4.52 (d von d, J = 4Hz, 10Hz, 1 H), 4.59 (d, 2H), 5.2-5.34 (m, 2H), 5.34 (d, J = 10Hz, 1 H), 5.46 (d, J = 4Hz, 1 H), 6.87 (d, 1 H), 7.04 (t, 1 H) und 7.39 (d, 1 H);

(CDCI₃) 1.37 (s,3 H), 1.61 (s, 3 H), 4.45 (s, 1 H), 4.45 (d von d, J = 5 Hz, 10 Hz, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 5.0-5.4 (m, 5 H), 5.53 (d, J = 5 Hz, 1 H), 5.7-5.8 (m, 1 H), 5.8-5.9 (m, 1 H), 6.42-6.5 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H) und 7.34 (d, 1 H);

(CDCl₃) 1.6 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.47 (s, 1 H), 4.6 (d, 1 H), 4.61 (d von d, 1 H), 5.18-5.38 (m, 2H), 5.42 (d, 1 H), 5.54 (d, 1 H), 5.78-5.94 (m, 1 H), 7.26-7.4 (m, 2H), 7.5 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H) und 8.03 (d, 1 H);

OH

CO₂CH₂CH=CH₂

(CDCI₃) 1.44 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.4 (d von d, 1 H), 4.48 (s, 1 H), 4.98-5.42 (m, 6H), 5.49 (d, 1 H), 5.64 (d, 1 H), 5.74-6.0 (m, 2H), 7.14-7.36 (m, 3H) und 7.62-7.78 (m, 1 H);

^O₂CH₂CH-CH₂

(CDCI₃) 1.34 (s, 3H), 1.6 (s, 3H), 4.53 (d von d, 1 H), 4.4 (s, 1 H), 4.55 (d, 2H), 5.14-5.36 (m, 4H), 5.74-5.9 (m, 1 H), 6.64-6.76 (m, 1 H), 7.04-7.15 (m, 1 H), 7.42-7.60 (m, 2H) und 7.94-8.02 (m, 1 H);

OH

(CDCI₃) 1.63 (s, 3H), 1.6 (s, 3 H), 2.04 (s, 3H), 4.45 (s, 1 H), 4.5 (d von d, 1 H), 4.6 (d, 2H), 5.09-5.5 (m, 4H), 5.54 (d, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 5.78-5.96 (m, 1 H), 7.12-7,3 (m, 2H), 7.3-7.48 (m, 1 H) und 7.48-7.8 (m, 1 H);

„ ?^H H

(CDCl₃) 1.39 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 4.41 (d von d, 1 H), 4.42 (s, 1 H), 4.58 (d, 2 H), 5.16-5.38 (m, 3 H), 5.5 (d, 1 H), 5.75-5.84 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H) und 7.24-7.46 (m, 5H);

OH

h' L

-N

(CDCI₃) 1.36 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 4.38 (s, 1 H), 4.49 (d von d, 1 H), 4.6 ld, 2 H), 5-5.12 (m, 1 H), 5.2-5.4 (m, 2 H), 5.48 (d, 1 H), 5.76-5.96 (m, 1 H), 6.31-6.40 (m, 2H), 6.9-7.14 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 3H) und 7.7-7.92 (m, 1 H);

CH f

CH f H

(CDCl₃) 1.38 (s,0.75x 3H), 1.48(s,0.25x 3H), 1.60(s,0.75x 3H), 1.86 (s, 0.25* 3H), 3.81 (s,0.25x 3H),3.86(s,0.75x 3H), 4 45 (m 2H), 4.62 (m, 2H), 5.2-5.4 (m, 4H), 5.6 (m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 8.3 (d, J = 5Hz, 1 H) und 8.9 (s, 1 H) ppm.

CH ?^H H

-³HJ

^H3

(CDCI₃) Mischung, umfassend 45%6-ß,8S 22%6-p,8Rund 33%6-α.

(CDCI₃)1.36(s,3H),1.6(s..3H),2.33(t,1H),4.46(s,1H),4.47(dd,J = 4.5Hz,10Hz,1H),4.61(d,2H),5.05(abq,J= 18Hz, 2H). 5.23-5.37 (m, 2H), 5.53 (d, J = 10Hz, 1 H), 5.58 (d, J = 4.5Hz, 1 H), 5.9-6.0 (m, 1 H), 7.2-7.26 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1 H) und 7.60-7.64 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 15

Ausgehend vom entsprechenden Allylester und unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1G wurden die folgenden Produkte hergestellt.

?^H H u π

^iT¹H

NMR (300 MHz), ppm

CH₂C = CH -CH₂OCH₃

-CH₂CH₂OCH₃

H.

(D₂O) 1,42 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,83 (m, 1 H), 4,31 (s, 1 H), 4,46 (dd, J = 4 Hz, 11 HZ, 1 H),

5,23 (s, 2 H), 5,55 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,6 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,36-7,5 (m 2H) und 7,68-7,8

(m,2H);

(D₂O) 1,34 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,28 (s, 3 H), 4,22 (s, 1 H), 4,37 (d von d, 1 H), 5,4-5,54

(m, 2 H), 5,54-5,76 (m, 2 H), 7,22-7,44 (m, 2 H) und 7,44-7,80 (m, 2 H);

(D₂O) 1,36 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,8-3,9 (m, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 4,4 (d von d,

J = 4Hz,10Hz,1H),4,46-4,6(m,2H),5,46(d,J = 10Hz,1H),5,5(d,J = 4Hz,1H),7,3-7,44

(m, 2 H), 7,58 (d, 1H) und 7,68 (d,1 H);

(D₂O) 1,26 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 4,2 (s, 1 H), 4,41 (d von d, J = 4 Hz, 10 Hz, 1 H), 5,46 (d,

J = 10 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,5-0,7 (m, 2 H), 6,8-6,9 (m, 1 H), 6,96-7,04 (m, 1 H),

(7,1-7,3 (m, 3 HS, 7,5-7,6 (m, 1 H) un 17,6-7,7 (m, 1 H);

1,42 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 4,29 (s, 1 H), 4,44 (d von d, 1 H), 5,46-5,68 (m, 2 H), 6,47 (d,

J ab = 17 Hz, 2 H), 7,35-7,6 (m, 2 H) und 7,62-7,84 (m 2 H);

OH

^κ,ψ?°*4

(D₂O) 1,39 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 2,22 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 4,26 (s, 1 H), 4,2-4,3 (m, 2H), 1,4 (d von d, J = 4Hz, 10 Hz, 1 H), 5,41 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 10Hz, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 7,26 (t, 1 H) und 7,49 (d, 1 H);

(D₂O) 1,34 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,24 (s, 1 H), 4,43 (d von d, J = 6 Hz, 12 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 6H?, 1 H), 7,3-7,5 (m, 2H), 7,7 (s, 1 H), 7,8-7,96 (m, 2H) und 8,0 (s, 1 H);

(D₂O) 1,31 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 4,25 (s, 1 H), 4,45 (d von d, 1 H), 5,34-5,48 (m, 2 H), 7,04-7,26 (m, 3 H), 7,36-7,54 (m, 2 H) und 7,66-7,8 (m, 1 H);

OH

^S\v^^H3

!D₂O) 1,45 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,31 (s, 1 H), 4,46 (d von d, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 5,46 (d, 1 H), 5,53 (d, 1 H), 7,36-7,58 (m, 3 H) und 7,6-7,82 (m, 1H);

OH „

(D₂O) 1,3 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,23 (s, 1 H), 4,52 (d von d, 1 H), 5,42 (m, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,36-7,54 (m, 2H), 7,54-7,64 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H) und 8,38 (d, 1 H);

OH

(D₂O) 1,39 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,21 (s, 1 H), 4,27 (d von d, 1 H), 5,2-5,4 (m, 2H), 6,85-7,0 (m, 1 H), 7,38-7,42 (m, 1 H), 7,43-7,76 (m, 1 H), 7,76-7,93 (m, 1 H) und 8,26-8,4 (m, 1 H);

OH

^CH

(D₂O) 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,17 (d von d, 1 H), 4,22 (s, 1 H), 5,12 (d, 1 H), 5,29 (d, 1 H), 6,12-6,28 (m, 2H) und 6,89 (s, 1 H);

(D₂O) 1,41 (s,3H),1,56(s,3H),4,22(s,1 H), 4,3(d vond, 1 H),5,04(d, 1 H),5,48(d, 1 H)6,46(s,2H),7,12-7,3(m,3H),7,46-7,48(m, 2H) und 7,74-7,84 (m, 1 H);

OH

CO,K

(D₂O) 1,42 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 4,29 (s, 1 H), 4,42 (d von d, 1 H), 5,51 (s, 2H), 5,55 (d, 1 H), b,62 (d, 1 H), 7,34-7,48 (m, 2H) und 7,68-7,78 (m, 2H);

OH

-N

CH

'CO₂K

(D₂O) 1,41 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,23 (s, 1 H), 4,32 (d von d, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 5,38 (d, 1 H), 7,0 (s, 1 H), und 7,3-7,58 (m, 5H);

CH₃ ^ °^H H

""CH.

f/

(D₂O) 1,40 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 4,28 (s, 1 H), 4,44 (d von d, J = 4 Hz, 11 Hz, 1 H), 5,50 (d, J = 4Hz, 1 H), r,,53 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 8,34-8,36 (m, 1 H) und 8,87 (s, 1 H);

^0H

(D₂O) 1,40 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 4,29 (s, 1 H), 4,46 (d von d, J = 4 Hz, 10 Hz. 1 H), 5,48 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,54 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,35 (d, 1 H) und 8,91 (s, 1 H).

OH

(D₂O) 1,41 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 4,28 (s, 1 H), 4,41 (d von d, J = 4 Hz, 11 Hz, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,32 (d, J = 11 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 4 Hz, 1 H), 5,9-6,0 (m, 1 H), 6,58-6,68 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 K), 7,13 (t, 1 H) und 7,4 (d, 1 H).

Beispiel 16

6-ß-(2-Benzlmidazolyl-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure (R⁹= H; R⁸= H)

Zu 200mg des Produktes aus Beispiel 1G in 20ml Methanol, auf -78⁰C abgekühlt, wurde ein mit Ozon gesättigter 20-ml-Anteil Methylenchlorid zugefügt und die Reaktionsmischung bei -78⁰C gerührt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, 2ml Dimethylsulf id wurden zugefügt, und die Reaktionslösung wurde zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Ethylacetat (2 χ 75ml) gewaschen und gefriergetrocknet, 185mg. Die Feststoffe wurden in Methanol gelö.'t, 7ml der Ozon/Methylenchloridlösung wurden zugefügt, und das Reaktionsmaterial wurde zu einem gelben Glas aufgearbeitet.

Die Reaktion wurde mit 232mg Ausgangsreagenz unter Verwendung von 1öml mit Ozon gesättigtem Methylenchlorid wiederholt. Nach Aufarbeitung und nach Kombination mit dem ersten Ansatz erhielt man 415mg Rohprodukt. Chromatographie an einer C-18-Säule mit 10% Acetonitril in Wasser ergab 135 mg Produkt als weißen Feststoff.

Das NMR-Spektrum (300MHz, D₂O) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 4,26 (s, 1 H), 4,3 (d von d, J = 4Hz, 10Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 4Hz, 1 H), 5,43 (d, J = 10Hz, 1 H), 7,3-7,4 (m, 2H) und 7,6-7,7 (m, 2H) ppm.

Beispiel 17

e-ß-(2-[1-Methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillansäure(R⁹ = H; R⁸ = CH₃)

A. Allyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyi]hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Eine Lösung aus 18,88g (0,0473 Mol) Allyl-6,6-dibrompenicillanat in 400ml Methylenchlorid wurde auf -78°C abgekühlt, und 16,90ml (0,0473 Mol) 2,8m Methylmagnesiumbromid in Ethylether wurden zugefügt. Die Mischung wurde 30min bei -78°C gerührt, eine Lösung aus 7,58g (0,0473 Mol) i-Methylbenzimidazol-2-carboxaldehyd in 30ml Methylenchlorid wurde zugefügt, und es wurde weitere 30min gerührt. Essigsäure (2,71 ml, 0,0473 Mol) wurde zugefügt, die Mischung wurde in gesättigte Ammoniumchioridlösung gegossen, die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄). Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein orangefarbenes Öl in quantitativer Ausbeute, das chne Reinigung verwendet wjrde, wobei jedoch die letzten Spuren des chlorierten Lösungsmittels durch Abdampfen seiner Lösung in Benzol entfernt wurden.

B. Allyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

Das in Beispiel 17 A erhaltene Produkt wurde in 150ml Tetrahydrofuran gelöst, 25,45ml (0,0946 Mol) Tri-n-butylzinnhydrid wurden zugefügt, die Mischung wurde 6h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dc s Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Acetor.itril/h'exan aufgenommen und das Acetonitril mit Hexan gewaschen. Die Acetonitrilschicht wurde unter Vakuum zur Trockne eingeengt und ergab 16,86g braunes Öl, das durch Blitzsäulenchromatographie an 600g Kieselgel unter Eluieren mit 30% Ethylacetat in Chloroform (Vol.: Vol.) gereinigt wurde und 2 Fraktionen ergab:

1. 3,64g (20,8%) stärker polares Isomer mit 6-ß, 8S-Stereochemie, bestimmt durch 'H-NMR bei 300MHz.

'H-NMR (CDCI₃) ppm (δ): 1,32 (s, 3H), 1,58 (s, 3H)₁ 3,71 (s, 3H),4,43 (s, 1 H), 4,52 (dd, 1 H), 4,58 (d, 2H), 5,16-5,42 (m, 3H), 5,49 (d, 1 H), 5,76-5,94 (m, 1 H), 7,06-7,26 (m, 3H), 7,52-7,60 (m, 1 H).

2. 2,6g (14,9%) weniger polares Isomer.

C. 6-ß-(2-[1-Methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenirillansäure-kaliumsalz

Zu 3,64g (0,0098 Mol) des obigen Produktes von Beispiel 17B in 20 ml Ethylacetat wurden 360mg Tetrakis-(ir.'phenylphosphin)-palladium-(O), 360mg Triphenylphosphin und 19,6ml Kalium-2-ethylhexanoatlösung zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 1 h (Stickstoffatmosphäre) gerührt. Überschüssiger Ethylether wurde zum Ausfällen des festen Produktes zugefügt, das abfiltriert und unter Vakuum zu 1,38g Produkt getrocknet wurde. Die Zugabe vcn weiterem Ether zu den Mutterlaugen ließ eine zweite Ausbeute ausfallen, 1,51 g. Die beiden Ausheben wurden kombiniert und unter Eluieren mit 15% Acetonitril in Wasser (Vol.: Vol.) chromatographiert, was 1,37 g (35%) gefriergetrocknetes Produkt als blaßgelben Feststoff ergab. 'H-NMR (300MHz, D₂O) ppm (δ): 1,36 (s, 3H), 1,58 (s, 3 H), 3,84 (s.. 3 H), 4,24 (s, 1 H), 4,40 (dd, 1 H), 5,38-5,48 (m, 2 H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,44-7,54 (m, 1 H), 7,6-8,7 (m, 1 H)

IR(KBr): 1610,1750,3440cm"'

Analyse für C₁₇H₁₈N₃O₄SX 1,6H₂O ber.: C 47,67 H 4,99 N 9,81 % gef.: C 47,74 H 5,12 N 9,73%

Beispiel 18 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ylmethyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

(R' -^J ^=C-CH₂-; R⁸ = CH₃)

Il O

Eine Mischung aus 200mg (0,5mMol) des Produktes von Beispiel 17C, 96mg (0,5mMol) 4-Brommethyl-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen und 4ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 18h gerührt. Die'erhaltene Mischung wurde in Wasser gegossen, 3 Mal mit Ethylethei extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was ein goldfarbenes Öl ergab, da sich unter Vakuum allmählich verfestigte; 110mg (46%).

'H-NMR (300MHz, CDCI₃) ppm (δ): 1,34 (s, 3 H), 1,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,46 (s, 1 H), 4,52 (dd, 1 H), 4,88 (AB Quartett, 2H), 5,41 (d, 1 H), 5,56 (d, 1 H), 7,08-7,38 (m, 3H), 7,58-7,78 (m, 1 H).

Beispiel 19

1 -(Ethoxycaf bonyloxy)ethyl-6-ß-(2-[1 -methylbenzimidazolyll-ISI-hydroxylmethylpenicillanat (R^J = C₂H₅OCG₂CH(CH₃)-;

R' = CH₃)

Zu einer Lösung aus 150mg (0,374 mMol) des Produktes von Upispiel 17C in 2 ml Dimethylformamid wurden 0,051 ml (0,374 mMol) 1-Chlorethylethylcarbonat und 56mg (0,374 mMoi) Natriumiodid zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in Wasser gegossen, mit Ethylether extrahiert, die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, was 60mg Produkt als blaßgelbes Öl, eine Mischung der beiden Isomeren, ergab. 'H-NMROOOMHz₁CDCI₃'. ppm (δ): 1,04-1,34(m,3H), 1,41 (s, 1,5H), 1,42 (s, 1,5H), 1,52 (d, 1,5H), 1,54(d, 1,5H), 1,61 (s, 1,5H), 1,63 (s, 1,5 H), 3,82 (s, 3 H), 4,08 (q, 1 H), 4,18 (q, 1 H), 4,41 (s, 0,5 H), 4,46 (s, 0,5 H), 4,_O2 (dd, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 5,52 (d, 0,5 H), 5,54 (d, 0,5 H!, 6,66-6,82 (m, 1 H), 7,06-7,40 (m, 3H), 7,50-7,30 (m, 1 H).

Beispiel 20

Ausgehend von Allyl-e.e-dibrompenicillanat und dem entsprechenden Aldehyd sowie unter Anwendung der Verfahren von Beispiel 17A und 17 B wurden die folgenden (S)-Isomeren hergestellt:

p 2 ^/ R⁰IIT)

5- und 6-CH.

(Mischung) "

(R²)

CH.

NMR(300 MHz)CDCl ₃ ,ppm 1 *2 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.46 (s, 1.5H), 2.5 (s, 1.5H), 3.82 (s, 3H), 4.52 (s, 3H), 4.6 (2dd, IH), 4.7 (ra, 2H), 5.2-5.7 (ro, 4H), 5.8-6.05 (m, IH), 7.0-7.3 (ra, 2H), 7.4-7.7 (ro, IH) .

6-OCH.

CH₃ 1.32 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) ,

3.66 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.46 is, IH), 4.52 (dd, IH), 4.6 (d, IH), 5.2-5.4 (m, 3H), 5.5 (d, IH), 5.8-6.0 (m, IH), 6.48 (d, IH), 6.86 (dd, IH), 7.4·. Ί, IH) .

S-F

CH₃ 1.36 (s, 3H), 1.61 (s, 3H),

3.78 (s, 3H), 4.46 (s, IH), 4.5 (dvon d, IH), 4.59 (d, 2H), 5.18-5.4 (m, 3H), 5,49 (d, IH), 5.78-5 92 (ra, IH), 6.88-7.0 (m, IH), 7.02-7.12 (m, IH) und 7.2-7.3 (m, IK).

R⁸ (R²) NMR(300 MHz)CDCl,,ppm

7-CH₃ CH₃ 1.37 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),

2.53 (s, 3H), 3.90 (s, 3H),

4.28 (s, IH), 4.57 (d von d,

IH), 4.63 (d, '2H), 5.22-5.4

(m, 3H), 5.53 (d, IH), 5.8-

5.98 (nt, IH) , 6.88 (d, IH) ,

7.05 (t, IH) und 7.44 (d, IH).

5-OCH₃ CH₃ 1,28 (s, 3H), 1.54 (s, 3H),

3.68 Is, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.4 (s, IH), 4.52 (dd, IH) , 4.56 (m, 2H), 5.1-5.4 (m, 3H), 5.48 (d, IH), 5.76-5.9 (m, IH), 6.8 (dd, IH), 6.96-7.1 (m, IH), 7.28 (s, IH).

5-F C₂H₅ 1.38 (s, 3H), 1.44 (t, 3H),

1.62 (s, 3H), 4-4.52 (m, 2H) , 4.46 (s, IH), 4.54 (eld, IH) , 4.61 (d, 2H), 5.16-5.5 (m, 3H), 5.5(5 (d, IH), 5.79-5.96 (m, IH), 6.9-7.06 (m, IH) , 7.10-7,19 (m, IH) und 7.24-7.34 (m, IH).

5- und 6-F FCH₂ 1.42 is, 3H), 1.63 (s, 3H), (Mischung) _{441 (d(J; lH) # 4<46 (s# 1H) /}

4.64 (d, 2H), 5.22-5.45 (m,

2H), 5.82-6.02 (m, IH), 6.08-

6.56 (m_r 2H), 6.96-7.08 (m,

IH), 7.14 (dd, IH) und 7.58

(dd, IH).

X R⁸ (R²) NMR(300 MHz)CDCl ₃ ,ppm

5- und. 6-F CH-C=CH 1.38 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), ^(Mischung) 2.40 (ro, IH), 4.43 (dd, J=4

Hz, 10 Hz, IH), 4.46 (s, IH) , 5.0-5.46 (m, 4H), 5.52 (d, J=IO Hz, IH), 5.59 (d, J=4 Hz, 0.6XlH), 5.59 id, J=4 Hz,0.4xlH), 5.84-6.02 (m, IH), 6.98-7.2 (m, 2H) und 7.36-7.66 (ro, IH).

5,6-F₂ CH₃ 1.38 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),

3.81 (s, 3H), 4.44-4.46 (ro, IH), 4.45 (s, IH), 4.6-4.^3 (m, 2H), 5.26-5.4 (m, 3H), 5.55 (d, J-4.5 Hz, IH), 5.9-6.0 (a, IH), 7.04-7.14 (ro, IH) und 7.4-7.54 (m, IH).

7-F CH₃ 1.42 (s, 3H), 1.66 (s, 3H),

4.14 (s, 3H), 4.48 (s, IH), 4.58 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, IH), 4.64 (d, 2H), 5.26-5.31 (m, IH), 5.51 (d, J«10 Hz, IH), 5.63 (d, ·^τ»4 Hz, IH) , 5.84-6.0 (m, IH), 6.09-7.07 (m, IH), 7.16-7.26 (m, IH) und 7.52 (d, IH).

Beispiel 21

Ausgehend vom entsprechenden Allylester und unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1G wurden die folgenden Endprodukte hergestellt:

H, ?^H«

R⁸ (R²) CH,

NMRQOO MHz)D ₂ O,ppm

1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.16 (s, IH), 4.36 (dd, IH), 5.3-5.45 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.6 (m, 2H).

5-F

C₂H₅

1.41 (s, 3H), 1.46 (t, 3H),

1.62 (s, 3H), 1.28 (s, IH),

4.32-4.48 (m, 2H), 4.42 (dd,

IH), 5.46 (d, IH), 5.49 (d,

IH) , 7.12-7.24 (in, IH) , 7.34-7.44 (m, IH) und 7.52-7.64 (m, IH) .

5- und 6-F(Mischung)

5- und 6-F(Mischung)

FCH

CH₂C =1.44 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.J.1 (s, IH), 4.44 (dd, IH), 5.54 (d, IH), 5.57 (d, IH) , 6.43 (ab q, 2H), 7.14-7.28 (m, IH), 7.57 (dd, IH) und 7.72 (dd, IH).

1.38 (s, 3H), 1.58 (s, 3H) , 2.81 (m, IH), 4.27 (s, IH), 4.37-4.42 (m, IH), 5.10 (d, 2H), 5.49-5.54 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, IH), 7.31-7.37 (m, IH) , 7.5-7.55 (m, 0.4xlH) und 7.57-7.61 (m,0.6xlH).

R⁸ (R²) NMROOO MHz)D ₂ O,ppm

5,6-F₂ CH₃ 1.41 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),

3.88 (s, 3H), 4.28 (s, IH),

4.39-4.44 (m, IK), 5.45-5,47

(m, 2H), 7.47-7.57 (m, IH) und 7.67-7.71 (in, IH) .

7-F CH₃ 1.41 (s, 3H), 1.62 (s, 3H),

4.08 (s, 3H), 4.28 (s, IH), 4.42 (dd, J»4 Hz, 10 Hz, IH),

5.47 (d, J-IO Hz, IH), 5.47 (d, J=4 Hz, IH), 7.07-7.13 (m, IH) , 7.24-7.27 (m, IH) und 7.46-7.50 (m, IH).

H C₃H₅ 1,4-1.45 (m, 6H), 1.6 (s, 3H),

4.3 (s, IH), 4.3-4.75 (m, 3H), 5.4-5.6 (in, 2H), 7.3-7.5 (m, 2H), 7.6 (d, IH) , 7.7 (d, IH).

5- und 6-CH₃ · CH₃ 1.32 (s, 3H), 1.54 (s, 3H),

^(Mischun?) * 2.36 (s, 1.5H), 2.38 (s,

1.5H), 3.76 (s, 3H), 4.2 (s, IH), 4.36 (dd, IH), 5.4 (d, IH), 5.42 (d, IH), 7.06-7.6 (m, 3H) .

6-OCH₃ CH₃ 1.35 (s, 3H), 1.57 (s, 3H),

3.84 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),

4.23 (s, IH), 4.37 (dd, IH),

5.4 (d, IH), 5.44 (d, IH),

6.48 (dd, IH), 7.12 (d, IH), 7.57 (d, IH).

5-OCH₃ CH₃ 1.35 (s, 3H), 1.56 (S, 3H),

4.24 (s, IH), 4.38 (dd, IH), 5.20 (d, IH), 5.22 (d, IH), 7.04 (m, IH), 7.22 (m, IH), 7.48 (d, IH) .

R⁸ (R²) NMR(300 MHz)D ₂ O,ppm

5-F · CH₃ (CDCl₃) 1.38 (s, 3H), 1.69 (s,

3H), 3.89 (s, 3H), 4.24 (s,

IH), 4.39 (d von d, IH) , 5.4-

5.47 (m, 2H), 7.1-7.22 (m,

IH), 7.32-7.4 (m, IH) und

7.48-7.58 (m, IH). 7-CH₃ CH₃ 1.39 (S₁ 3H)₁ 1.61 (s, 3H),

2.74 (s, 3H), 4.10 (s, 3H),

4.26 (s, IH), 4.41 (d von d,

IH), 5.4-5.5 (m, 2H), 7.08

(d, IH) , 7.1-7.22 (m, IH) und

7.5 (d, IH).

Beispiel 22

1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenlcillanat; (R = (S) C₂H₅O₂COCH(CH₃h; R² = CH₂=CH-)

A. Tetra-n-butylammonium-e.e-dibrompenicillanat

Zu einer Lösung aus 250ml Methylenchlorid und 180ml Wasser, enthaltend 36g 6,6-Dibrompenicillansäure, wurden 8,4g Natriumbicarbonat, gefolgt von Tetra-n-butylammoniumsulfat in Portionen, zugefügt. Der pH wurde durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxidlösung auf 7-7,5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung 20min gerührt. Die ab getrennte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl konzentriert.

B. 1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)· und -(R)-ethyl-6,S-dibrompenicillanat

Zu 250ml Aceton wurden 59,2g Tetra-n-butylammonium-G.e-dibrompenicillanat, 15,2g a-Chlordiethylcarbonat und 15g Natriumiodid zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Aceton wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit Wasser (3x) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert, was nach Konzentration ein gelbes Öl ergab. Behandlung einer Etherlösung (200ml) des Öles mit Hexan ergab 2,2g des (S)-Isomers. Konzentration des Filtrates und Rekonstitution in 25ml Ether, gefolgt von der Zugabe von 25 ml Hexan, ergaben weitere 2,5g des (S)-Isomers. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und 2 Wochen stehen gelassen. Das kristallisierte Material wurde aus Ether-Hexan umkristallisiert und ergab 4,42g des (R)-Isomers.

'H-NMR (300MHz, CDCI₁) (S)-Isomer: 1,29 (t, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,48 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H) und 6,77 (q, 1 H) ppm.

¹H-NMR (300MHz, CDCI₃) (R)-Isomer: 1,32 (t, 1,5 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,5 (s, 1 H), 5,77 (s, 1 H) und 6,8 (q, 1 H) ppm.

C. 1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-(2-[1-vinylbenzimSdazolyl]hydroxy)methyl-6-brompen!cillanat

Ausgehend von 4,75g i-IEthoxycarbonyloxyJ-fSJ-ethyl-ß.e-dibrompenicillanat, 3,75ml Methylmagnesiumbromid (2,8ml in Ether), 1,72g i-Vinylbenzimidazol-2-carboxyaldehyd und nach dem Verfahren von Beispiel 1E erhielt man das Produkt als orangefarbenes Glas.

D. 1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

Das Produkt von Beispiel 22C in 50ml Benzol wurde zu 26,9ml Tri-n-butylzinnhydrid zugefügt urd die Reaktionsmischung 6h unter Rückfluß erhitzt. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Benzol entfernt und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Dje Acetonitrillösung wurde mit Hexan gewaschen und zu einem orangefarbenen Öl konzentriert, das an 150g Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Chloroform als Eluens chromatographiert wurde und 750 mg des (6-ß, 8(S), (S)-Bac)-Isomers, 458mg des (6-ß, 8-(R), (S)-Bac)-Isomers und 819mg einer rohen 1:1-Mischung der Isomeren ergab. Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) des gewünschten (6-ß, 8-(S), (S)-Bac)-Isomeren zeigte Absorption bei 1,28 (t, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,55 (d, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,19 (q, 2 H), 4,41 (s, 1 H), 4,54 (dd, 1 H), 5,3-5,7 (m, 2 H), 5,32 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,76 (q, 1 H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1 H) und 7,7-7,8 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 23

1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-vinylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat-tosylatsalz Zu 50mg des Produktes von Beispiel 22 D in 25 ml Ether wurden 17,6mg trockene p-Toluolsulfonsäure in 3 ml Ether zugefügt und die Mischung 10min gerührt. Die Feststoffe wurden unter Stickstoff filtriert und getrocknet, 42 mg.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,26 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,72 (d, 1H),4,17(q,2H),4,41(s,1H),4_l89(dvond,J = 4Hz,10Hz,1H),5,38(d,J = 4l·ίz,1H),5,59(d,J = 10Hz, 1 H), 5,9-6,0 (m, 2 H), 6,71 (q, 1 H), 7,12 (d, 2H), 7,18-7,3 (m, 1 H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 1 H) und 7,8-7,9 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 24

1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethvl-6-ß-(2-[1-vinylbenzlmidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat-mesylatsalz Zu 100mg des Produktes von Beispiel 22 D in 25ml Ether wurden 19,2 mg Methylsulfonsäure in 1 ml Ether zugefügt. Nach 30min langem Rühren wurden die Feststoffe unter Stickstoff filtriert und getrocknet, 93mg.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,27 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,72 (d, 1 H), 4,18 (q, 2H),4,42 (s, 1 H), 4,86 (d von d, J = 6Hz, 10Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 6Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 10Hz, 1 H), 5,9-6,1 (m, 2H), 6,7-6,8 <m, 1 H), 7,2-7,3 (m, 1 H), 7,5-7,7 (m, 1 H) und 7,9-8,0 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 25

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 19 und ausgehend vom entsprtechenden Kaliumsalz und Halogenid wurden die

folgenden Ester hergestellt:

R²IR⁸) θ"

R²(R⁸)

R(R⁹)

CH₂O₂CC₂H₅

NMR(300MHz),ppm

(CDCl₃) 1.14 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) , 2.36 (q, 2H), 4.49 (s, IH), 4.5 (dd, IH), 5.36 (ab q, 2H), 5.58 (d, IH), 5.66 (d, IH), 5.78 (ab q, 2H), 7.18-7.36 (ro, 2H), 7.36-7.56 (m, IH) und 7.56-7.78 (m, IH);

C₂H₅

CH(CH₃)O₂CCH₃

(CDCl₃) 1.47 (t, 3H), 1.47 (s, 0.5x3H) , 1.49 (s,0.5X3H), 1.53 (d, 0.5X3H), 1.55 (d, 0.5x3H) , 1.66 (s,0.5x3H) ,1.68 (s, 0.5x3H) , 4.16-4.5 (in, 2H), 4.44 (s, 0.5xlH), 4,48 (s,0.SxIH), 4.58 (dd, IH) , 5.44 (d, IH), 5.6 (d,0.5xlH) , 5.62 (d, 0.5XlH) ,

R2(R8)	R(R9)	6.8-	NMR	(300MHz),ppm	IH), 7.16-
		7.38	6.94	(m,	, 7.38-7.58
		(m,	(m,	2H)	7.58-7.70 (in,
		IH);	IH)	und

CH₃SCH₂ CH₂O₂CC(CH₃)₃

(CDCl₃) 1.2 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 4.45 (s, IH), 4.49 (dd, IH), 5.37 (ab q, 2¹H), 5.51 (d, IH) , 5.62 (d, IH), 5.8 (ab q, 2H), 7.12-7.36 (m, 2H), 7.36-7.55 (ro, IH) und 7.55-7.75 (jn, IH);

CH₃SCH₂ CH(CH₃)O₂CCH₃

(CDCl₃) 1.43 (6, 0.5x3H), 1.44 (s,0.5x3H), 1.49 (d, 0.5X3H), 1.52 (d, 0.5X3H), 1.62 (s, 0.5X3H), 1.64 (s, 0.5x3H) , 2.06 (s, 3H) , 4.42 (s, 0.5XlH) , 4.46 (s, 0.5XlH) , 4.5 (dd, IH) , 5.34 (ab q, 2H), 5.56 (d, IH), 5.62 (d, 0.5XlH), 5.64 (d, 0.5xlH), 6.76-6.93 (m, IH), 7.14-7.34 (ro, 2H), 7.34-7.54 (ro, IH) und 7.54-7.78 (m, IH);

R² (R⁸) R(R⁹) NMROOOMHz) ,ppm C₂H₅ CH₂O₂C(CH₂J₄CO₂ (CDCl₃) 1.33 (s, 3H),

C₆H₅CH₂ (t, 3H), 1.57 (s, 3H),

1.54-1.72 (m, 4H), 2.22-2.4 (ro, 4H), 4.0-4.4 (m, 2H), 4.44 (s, IH), 4.56 (dd, IH), 5.04 (s, 2H), 5.34 (d, IH), 5.5 (d, IH), 5.72 (ab q, 2H), 7.06-7.5 (m, 8H) und 7.5-7.64 (m, IH);

FCH₂ CH₂O₂C(CH₂J₄CO₂ (CDCl₃) 1.4 (s, 3H), 1.62

C₆H₅CH₂ (8, 3H), 1.54-1.74 (m, 4H), 2.26-2.44 (m, 4H), 4.44 (dd, IH), 4.46 (s, IH), 5.08 (s, 2H), 5.56 (d, IH), 5.6 (d, IH), 6.1-6.56 (m, 2H), 7.2-7.66 (in, 8H), 7.66-7.74 (m, IH) und 7.76 (ab q, 2H)

C₂H₅ CH(CH₃)OC-OCH(CH₃J₂ (CDCl₃) 1.21-1.37 (m,

6H), 1.37-1.8 (m, 12H), 4.18-4.5 (m, 2H), 4.42 (s, 0.5xlH), 4.48 (s,

0.5XlH), 4.54 (dd, IH), 4.8-4.96 (m, IH), 5.35-5.51 (m, IH), 5.61 (d,

0.5XlH), 5.64 (d, 0.5xlH) , 6.7-6.84 (m, IH), 7.12-7.38 (m, 3H) und 7.6-7.78 (m, IH);

R²(R⁸)C₂H₅

R(R⁹)

CH(CH₃)OC-OC₂H₅

NHROOOMHz) ,oprn

(CDCl₃) 1.32 (t, 3H), 1.38-1.76 (m_; 12H), 4.1-4.34 (m, 3H), 4.34-4.52 (m, IH) , 4.44 (s, 0.5X1H) , 4.5 (s, 0.5XlH), 4.58 (dd, IH), 5.4 (d, IH), 5.61 (d, 0.5X1H) , 5.63 (d, 0.5XlH), 6.72-6.86 (m, IH), 7.16-7.4 (m, 2H), 7.4-7.58 (m, IH) und 7.58-7.8 (m, IH);

CH₂C=CH

CH₂CN(CH₃)(CDCl₃) 1.6 (8, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.47 (dd, IH), 4.54 (s, IH), 4.79 (ab q, 2H), 5.13 (2xab q, J=4 Hz, 2H), 5.62 (d, IH), 5.64 (d, IH), 7.18-7.38 (m, 2H), 7.38-7.52 (m, IH) und 7.64-7.88 (m, IH) >

CH₂C =

CH₂O₂CC₂H₅(CDCl₃) 1.43 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.12-2.45 (m, 3H), 4.48 (s, IH), 4.49 (dd, IH), 5.14 (2xab q, J-4 Hz, 2H), 5.61 (d, IH), 5.64 (d, IH), 5.8 (ab q, 2H), 7.2-7.36 (ro, 2H), 7.41-7.5 (in, IH), und 7.67-7.74 (m, IH);

R(R⁹)

CH₂C

NMR(300MHz),ppm

(CDCl₃) 1.49 (s, 0.5X3H) ,

1.52 (s, O.5_X3H) , 1.62 (s, 0.5x3H), 1.64 (s, 0.5x3H) ,2.37 (m, IH), 4.42-4.72 (ro, 2H), 4.54 (s, 0.5 xlH) , 4.57 (s, 0.5xlH) , 4.92-5.3 (m, 2H), 5.54 (d, 0,5 χΐΗ) , 5.56 (d, 0.5X1H), 5.58 (d, 0.5XlH) ,5.62 (d, 0.SxIH) , 7.18-7.37 (m, 2H), 7.37-

7.53 (m, 2H), 7.53-7.9 (m, 4H) und" 7.9-8.04 (m, IH);

CH₂C

CH₅-^

(CDCl₃) 1.39 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.32-2.42 (m, IH), 4.44-4.56 (m, 2H), 4.92 (ab q, 2H), 5.12 (2xab q, J«4 K?., 2H) , 5.58 (d, IH), 5.64 (d, IH), 8.2-8.38 (m, 2H), 8.38-8.5 (m, IH) und 8.6-8.76 (m,

CH₂F

CH.

CHr-TTT

V⁰

Ii O(CDCl₃) 1.4 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 4.44 (dd, IK), 4.49 (s, IH), 4.91 (ab q, 2H), 5.61 (d, IH), 5.65 (d, IH), 6.1-6.54 (ro, 2H), 7.26-7.5 (m, 3K) und 7.66-7.79 (m, IH);

R²(R⁸) C₂H₅

R(R⁹)

NMROOOMHz) ,ppm

FCH.

CH₂O₂CC₂H₅

FCH₂ CK(CH₃)O₂CCH₃

CH₂O₂CC₃H₅(CDCl₃) 1J.4 (t, 3H), (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.38 (q, 2H), 4.14-4.44 (m, 2H),

4.45 (s, IH), 4.56 (dd, IH), 5.4 (d, IH), 5.58 (d, IH), 5.77 (ab q, 2H), 7.14-7.56 (m, 3H) und 7.56-7.8 (m, IH);

(CDCl₃) 1.48 (s,o.5x3H), 1.49 (s, L Γ.Χ3Η) , 1.54 (d,0.5 x3H), 1.56 (d, 0.5x3H), 1.66 (s, 0.5X3K) , 1.68 (s,0.5 x3H) , 2.08 (s, 0.5 x3H) , 2.09 (β, O.Sx3H) , 4.46 (s,

0.3 XlH) , 4.48 (dd, IH) , 4.51 (s, 0.5 XlH) , 4.62 (d, IH), 4.66 (d, IH), 6.12-6.6 (m, 2H), 6.84*6.98 (m, IH) und 7.26-7.8 (m, 4H);

(CDCl₃) 1.18 (t, 3H),

1.46 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.4 (q, 2H), 4.45 (dd, IH), 4.51 (s, IH), 5.61 (d, IH), 5.64 (d, IH), 5.8 (ab q, 2H), 6.12-6.6 (m, 2H), 7.2-7.58 (m, 3H) und 7.58-7.8 (m, IH);

«»IR»!FCH-,

R(R⁹)

NMR(300MH2) _fpptn

(CDCl₃) 1.5 (s,0.5x3H), 1.54 (s, 0.5X3H) , 1.62 (s, 0.5X3H) , 1₃ 65 (s,0.5 x3H) , 4.41 (dd, 0.5XlH)₁ 4.44 (dd, 0.5XlH), 4.52 (s, 0.5xlH) , 4.55 (s, 0.5xlH) , 5.52-5.68 (m, 2H), 6.Ιδ.56 (m, 2H) und 7.16-8.0 (m, 8H);

FCH.(CDCl₃) 1.2 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.44 (dd, 4H), 4.48 (s, IH), 5.6 (d, IH), 5.64 (d, IH), 5.8 (ab q, 2H), 6.1-6.6 (m, 2H) und 7.24-7.8 (ro, 4H);

FCH.

,1

CH(CH₃)OCOC₂Hj₅

(CDCl₃) 1.22-1.36 (m, 3H), 1.36-1.74 (m, 9H), 3.4-3.78 (m, 2H), 4.4-4.52 (m, 2H), 5.46-5.66 (m, 2H), 6.1-6.58 (m, 2H), 6.7-6.82 (m, IH), 7,2-7.56 (m, 3H) und 7.56-8.01 (m, IH);

_36 279 082

R²(R⁸)

C₂H₅

R(R⁹)

CH

CH.

2 / —

V⁰

Il ONMR(300MHz),ppm

(CPCl₃) 1.37 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.9 (d, IH), 4.18-4.46 (m, 2H), 4.49 (s, IH), 4.58 (dd, IH), 4.91 (ab q, 2H), 5.44 (d, IH), 5.62 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 3H) und 7.66-7.76 (m, IH);

CH₃SCH₂

(CDCl₃) 1.48 (s,0.3x3H), 1.52 (β, 0.5x3H), 1.6 (s, 0.5 x3H), 1.64 (s, 0.5X3H) , 2.07 (s, 3H), 2.89 (d, IH), 4.47-4.68 (m, 2H), 5.4 (ab q, 2H), 5.54-5.76 (m, 2H), 7.2-7.84 (m, 8H) und 7.94 (d, IH);

C₂H₅

(CDCl₃) 1.5 (t, 3H), 1.51 (s, 0.5X3H) , 1.54 (s, 0.5X3H) , 1.63 (s, 0.5X3H) , 1.66 (s, 0.5 x3H) , 4.24-4.51 {m, 2H) , 4.54 (s, 0.5xlH) , 4.58 (s, 0.5XlH) , 5.48 (d, IH), 5.52 (d, IH), 5.68 (d, 0.5xlH) , 7.2-7.8 (m, 8H) und 7.94 (d, IH);

R² (R⁸) R(R⁹) NMR(30OMHz) ,ppm

O Il CH₃SCH₂ CH(CH₃)OCOC₂K₅ (CDCl₃) 1.31 (t,0.5x3H),

1.32 (t_f 0.5x3H) , 1.47 (s, 0.5X3H) , 1.48 (s, 0.5X3H) , 1.56 (d, 0.5X3H) , 1.58 (d, 0.5x3H), 1.64 (s,0.5x3H), 1.C6 (s, 0.5X3H) , 2.09 (s, 3H), 4.14-4.29 (m, 2H), 4.45 (s, 0.5xlH) , 4.5 (s, O.^xlH) , 4.53 (dd, IH) , 5.3 (d, IH), 5.44-5.76 (m, 3H), 6.79 (t, IH) , 7.3 (t, IH), 7.4 (d. IH) und 7.74 (d, IH);

CH₂C=CH CH₂O₂C (CH₂J₄CO₂K (D₂O) 1.4 (s, 3H), 1.45-

1.62 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 2.07 (ro, IH), 2.08-2.2 (m, 2H), 2.4-2.5 (ro, 2H), 4.51 (dd, J«4 Hz, Hz, IH), 4.76 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 5.6 (d, J-IO Hz, IH), 5.62 (d, J=4 Hz, IH), 5.87 (ab q,

J =6 Hz, 2H), 7.36-7.53 Ad

(m, 2H) und 7.7-7.8 (m,

2H) t

CH₂C = CH CH₂O₂CC(CH₃J₃ (CDCl₃) 1.187 (s, 9H),

1.43 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.33 (m, IH), 4.5 (s, IH), 4.5 (dd, J=4 Hz, 8 Hz, IH), 5.2 (ab q,

R² (R⁸) R(R⁹) NMROOOMHz) ,ppm

J»10 Hz, 2H), 5.7 (d, J=4 Hz, IH), 5.68 (d, J=8 Hz, IH), 5.8 (ab q, J«5.5 Hz, 2H), 7.3-7.37 (m, 2H), 7.5-7,53 (m, IH) und 775-7.77 (m, IH);

CH₂C = CH CH(CH₃)O₂CCH₃ (CDCl₃) 1.42 (s,0.5x3H),

1.43 (s, 0.5X3H), 1.49 (d,

0.5X3H) , 1.51 (d, 0.5x3H) , 1.62 (s, 0.5X3H) , 1.64 (s,

0.5x3H) , 2.05 (s, 0.5X3H) , 2.06 (s, 0.5x3H), 2.34 (m_{ IH) , 4.4 (s, 0.5XlH), 4.45 (s, O.SxlH) , 4.46 (dd, IH), 4.84-5.24 (ro. 2H), 5.48-5.66 (m, 2H), 6.78-6.9 (ro, IH), 7.2-7.3 (m, 2H), 7,4 (d, IH) und, 7.66 (d, IH);

CH₂C = CH CH(CH₃)OCOC₂H₅ (CDCl₃) 1.44 (s,0.5x3H),

1.46 (s, 0.5X3H) , 1.56 (d, 0.5x3H) ,1.58 (d, CK5X3H) ,

1.64 (s, Q.5x3H) , 1.66 (s, 0.5X3H) , 2.38 (m, IH) ,

4.21 (q, 0.5x2H) , 4.22 (q, 0.5X2H) , 4.44 (s, 0.5XlH) ,

4.49 (s, 0.5XlH), 4.5 (dd,

(R⁸) R(R⁹) NMR(300MHz) ,ppm

J-4 Hz, 8 Hz, IH), 4.9-5.26 (ra, 2H), 5.48-5.66 (m, 2H), 6.7-6.82 (m, IH), 7.1-7.34 (m, 2H), 7.4 (d, IH) und 7.64 (d, IH) ;

O Il ₂C = CH CH (CH₃) OCOCH (CH₃) ₂ (CDCl₃) 1.26 (d,0.5x6H),

1.28 (d, 0.5X6H) , 1.42 (s, 0.5x3H) , 1.43 (s, 0.5x3H) _e 1.53 (d, 0.5X3H), 1.55 (d, 0.5x3H), 1.6 (6, 0.5x3H) , 1.62 (s, 0.5x3H) , 2.35 (nt, IH), 4.4 (s, 0.5XlH), 4.45 (s, 0.5XlH), 4.46 (dd, J»4 Hz, 10 Hz, IH), 4.76-4.92 (JU, IH), 4.92-5.24 (m, 2H), 5.46-5.64 (m, 2H), 6.66-6.8 (m, IH), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.37 (d, IH) und 7.62 (d, IH);

CH = CH₂ CH₂CN(CH₃) ₂ (CDCl₃) 1.58 (s, 3H),

1.69 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.14 (d, IH), 4.51 (s, IH), 5.43 (dd, J=4.5 Hz, 10 Hz, IH), 4.79 (ab q,

R²(R⁸)

R(R⁹)

NMRJ300MHZ),Dpm

J«14.5 Hz, 2H), 5.32 (d, IH), 5.47 (dd, J=4 Hz, 10 Hz, IH), 5.59 (d, J=4.5 Hz, IH), 5.68 (d, IH), 7.2-7.4 (m, 3H), 7.56-7.58 (m, IH) und 7.71-7.74 (m, IH);

CH=CH.

(CDCl₃) 1.45 (s, 0.5X3H) , 1.49 (s, 0.5χ3Η) , 1.58 (s, 0.5X3H) , 1.61 (s, 0.5x3H) , 4.51 (S, 0.5Χ1Η) , 4.54 (s, 0.5XlH) , 4.48-4.64 (ro, IH), 5.28-5.7 (m, 4H) und 7.2-8.0 (m, 10H);

CH=CH₂ CH(CH₃)OCOC₂H₅

(CDCl₃) 1.09 (t, 3H), 1.38 (s, 0.5 χ3Η) , 1.40 (s, 0.5Χ3Η) , 1.47-1.50 (m, 3H) , 1.57 (S, 0.5χ3Η) , 1.59 (S, 0.5Χ3Η) . 2.3 (q. 2H) , 4.39 (S, 0.5χΐΗ) , 4.44 (S, Ο..5χΐΗ) , 4.57 (dd, IH), 5.26-5.44 (m, 2H), 5.52 (d, J=4.5 Hz, 0.5XlH), 5.53 (d, J=4.5 Hz, 0.5xlH) , 5.67 (d, IH) , 6.78-6.9 (m, IH), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.4-7.5 (m, IH) und 7.6-7.7 (m, IH);

R²(R⁸)

R(R⁹)

= CH₂ CH(CH₃)O₂CCH₃

NMROOOMHz) ,ppm

(CDCl₃) 1.39 (s, 0.5X3H) , 1.4 (s, 0.5χ3Η), 1.48 (d,0.5x3H) , 1.49 (d, 0.5x3H) , 1.58 (s, 0.5X3H) , 1.6 (s,0.5X3H) , 2.04 (s, 3H) , 4.39 (s, 0.5xlH) , 4.44 (s,0.5XlH), 4.57 (dd, J=16 Hz, IH), 5.32-5.43 (m, 2H), 5.52-5.54 (m, IH), 5.67 (d, IH), 6.84-6.87 (ra, IH), 7.23-7.31 (m, 3H)t 7.48-7.50 (m, IH) und 7.66-7.69 (m, IH);

CH=CH.

CH₂O₂CC₂H₅(CDCl₃) 1.12 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 4.45 (s, IH), 4.58 (dd, J»6 Hz, 10 Hz, IH), 4.77 (s, IH), 5.3-5.46 (m, 2H), 5.52 (d, J»6 Hz, IH), 5.6-5.9 (m, 3H), 7.1-7.3 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, IH) und 7.6-7.7 (ra, IH) ;

CH=CH(D₂O) 1.35 (s, 3H), 1.52-1.56 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 2.1-2.15 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, IH), 4.72 (s, IH), 5.45-5.61 (m,

3H), 5.76-5.89 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, IH), 7.36-7.47 (m, 2H) und 7.74-7.77 (m, 2H) ;

CH₃ CH₂O₂CC(CH₃)₃ (CDCl₃) 1.22 (s, 9H),

1.44 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 2.92 (d, IH), 3.86 (s, 3H), 4.52 (s, IH), 4.59 (dd, IH), 5.46 (d, IH), 5.61 (d, IH), 5.82 (ab q, 2H), 7.12-7.38 (ro, 3H) und 7.6-7.76 (m, IH);

CH₃ ^CH

.CH₃

/—Λ (CDCl₃) 1.34 (s, 3H),

⁰S/⁰ 1.62 (s, 3H), 2,16 (s,

IJ 3H), 3.82 (s, 3H), 4.46

(s, IH), 4.52 (dd, IH), 4.88 (ab q, 2H), 5.41 (d, IH), 5.56 (d, IH), 7.08-7.38 (m, 3H) und 7.58-7.78 (ro_f IH);

O Il CH₃ CH(CH₃)OCOC₂H₅ (CDCl₃) 1.04-1.34 (m,

3H), 1.41 (s, 0.5X3H),

1.42 (s, 0.5X3H), 1.52 (d, 0.5X3H) , 1.54 (d, 0.5X3H) ,

1,61 (s, 0.5x3H) , 1.63 (s, 0.5x3H) , 3.82 (s, 3H),

4.08 (q, 0.5X2H) , 4.18 (q, 0.5X2H) , 4.41 (s, 0.5XlH) ,

4.46 (s, 0,5XlH) , 4.52

R²(R⁸)

R(R⁹)

NMROOOMHz) ,ppm

(dd, IH), 5.39 (d, IH), 5.52 (d, O.SxlH) , 5.54 (d, 0.5XlH), 6.66-6.82 (m, IH), 7.06-7.4 (ra, 3H) und 7.5-7.8 (ro, IH);

C₂H₅

CH₂O₂CC(CH₃)(CDCl₃) 1.17 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 4.12-4.6 (ro, 2H), 4.45 (s, IH), 4.53 (dd, IH), (d, IH), 5.6 (d, IHJ, 5.77 (ab q, 2H), 7.12-7.38 (m, 3H) und 7.6-7.76 (m, IH);

und

"CO₂R(R*)

R²(R⁸) C₂H₅

R(R⁹)

CH₂O₂CC(CH₃)

NMRQOOMHz) ,ppm

(CDCl₃) 1.43 (s, 3H), 1.47 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 4.16-4.48 (ro, 2H), 4.47 (s, IH), 4.53 (dd, IH), 5.41 id, IH), 5.59 (d, IH), 5.79 (ab q, 2H),

R² (R ⁸) RJR^) NMROOOMHz) ,ppm

6.96-7.08 (m, IH), 7.18-7.28 (m, IH) und 7,28-7.4 in, IH);

0 Il C₂H₅ CH₂CN(CH₃)₂ (CDCl₃) 1.45 (t, 3H),

1.56 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), ?,92 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.94-4.56 (m, 3H), 4.51 (s, IH), 4.78 (ab q, 2H), 5.4 (d, IH),

5.57 (d, IH), 6.9-7.1 (ro, IH) und 7.1-7.68 (in, 2H);

C₂H₅ CH(CH₃)OCOCH(Ch₃)₂ (CDCl₃) 1.12-1.34 (m,

6H), 1.34-1.55 (m, 6H), 1.52 (t, 3H), 1.59 (s, 0.5X3H), 1.62 (s, 0.5x3H), 4.12-4.52 (m, 2H), 4.38 (s, 0.5χΐΗ) , 4.43 (s, 0.5XlH), 4.47 (dd, IH) , 4.74-4.90 (m, IH), 5.37 (d, IH), 5.55 (d, O.SxlH) , 5.57 (d, O.^clH), 6.66-6.8 (m, IH), 6.9-7.1 (m, IH), 7.1-7.26 (m, IH) 'ind 7.26-7.44 (m, IH);

R² (R⁸) R(R⁹) NMROOOMHz) ,ppm

0 II C₂H₅ CH(CH₃)OCOC₂H₅ (CDCl₃) 1.29 (t, 3H),

1.38-1.76 (m, 12H), 4.1-4.6 (ra.. 4H), 4.41 (s, 0.5xlH), 4.46 (s, 0.5χ1Η) , 4.52 (dd, IH), 5.38 (d, IH), 5.56 (d, 0.5XlH), 5.58 (d, 0.5XlH) , 6.7-6.8 (m, IH), 6.91-7.08 (m, IH), 7.08-7.26 (m, IH) und 7.26-7.36 (m, IH);

C₂H₅ CH₂O₂CCH₃ (CDCl₃) 1.14 (t, 3H),

(s, 3H), 1.46 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.36 (q, 2H), 4.1-4.52 (m, 2H), 4.46 (s, IH), 4.54 (dd, IH), 5.38 (d, IH), 5.56 (d, IH), 5.78 (ab q, 2K), 6.92-7.12 (m, IH), 7.12-7.27 (ra, IH) und 7.27-7.4 (m, IH);

.'^CH3

CH ^CH

/ —\ (CDCl₃) 1.34 (s, 3H),

°\/⁰ 1.45 (t, 3H), 1.62 (s,

Jj 3H), 4.12-4.48 (m, 2H),

4.46 (s, IH), 4.52 (dd, IH), 4.88 (ab q, 2H), 5.38 (d, IH), 5.56 (d, IH), 6.92-7.06 (m, IH), 7.13-7.24 (m, IH) und 7.24-7.36 (m, IH);

R²(R⁸)

R(R⁹)

Il

CH(CH₃)OCOC₂H₅

NMROOOMHz) ,ppm

₃'/ 1.37 (t, 0.5x3H),

1.38 (t, 0.5X3H) , 1.51 (s, 0.5x3H) , 1.52 (s, 0.5x3H) ,

1.59 (d, 0.5X3H) , 1.61 (d, 0.5 x3H) , 1.69 (s, 0.5-X3H) ,

1.71 (S₁ 0.5x3H) , 3.97 (s, 0.5x3H), 3.98 (s, 0.5x3H) ,

4.25 (q, 0.5X2H) , 4.27 (q, 0.5x2H), 5.54 (d, IH) ,

5.64 (d, 0.5xlH) , 5.66 (d, O.SxlH), 6.83 (t, IH),

7.06-7.16 (m, IH), V.26-

7,35 (m, IH) und 7.4-7.46

(m, IH).

Beispiel 26

5-Carboxyvaleryloxymethyl-6-ß-(2-[1-fluormethylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat (R = HO₂C(CH₂J₄CO₂CH₂-; R²= FCH₂)

Eine Mischung aus 181 mg 5-Benzyloxycarbonylvaleryloxymethyl-6-ß-(2-[1-fluormethylbep2imidazolyl]-(S)-hydroxyjmethylpenicillanat und 360mg vorhydriertem 10%igem Palladium-auf-Tierkohle in öml Wasser und 5ml Tetrahydrofuran wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,2 kg/cm³ 3,0 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde extrahiert und die Extrakte (3 χ} konzentriert, was 140mg eines klaren Öles ergab, das mit n-Propylether und Hexan zu 50mg eines festen Produktes zerrieben wurde.

Das NMR-Spektrum (300 MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,46 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,56-1,64 (m, 4 H), 2,28-2,52 (rn, 4 H), 4,4-4,62 (m, 2 H), 5,6 (d. 1 H), 5,64 (d, 1 H), 5,82 (ab g, 2 H), 6,12-6,63 (m, 2 H), 7,28-7,72 (m, 3 H) und 7,72-7,86 (m, 1 H) ppm.

Beispiel 27

5-Carboxyvaleryloxymethyl-6-ß-(2-[1-ßthylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat

(R⁹ = HO₂C(CH₂J₄CO₂CH₂-; R" = C₂H₅)

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 26 ergaben 400mg 5-Benzyloxycarbonylvaleryloxymethyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat und 800 mg 10% Palladium-auf-Tierkohle 50 mg Produkt.

Das NMR-Spektrum (300NHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3H). 1,50 (t, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,64-1,84 (m, 4H), 2,28-2,54 (m, 4H), 4,2-4,58 (m, 2 H), 4,54 (s, 1 H), 4,64 (dd, 1 H), 5,43 (d, 1 H), 5,59 (d, 1 H), 5,82 (ab q, 2 H), 7,2-7,6 (m, 3 H) und 7,8-7,92 (m, 1 H)

ppm.

Beispiel 23

1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyl]-(S)-hydroxy)methylpenicillanat (R⁹ = (S)C₂H₅OCO₂CH(CH₃)-; R' = CH₃)

A. 1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-(2-[1-methylbenzlmidazolyl]hydroxy)methyl-6-brompenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 22C und mit Einsatz von 0,24g HEthoxycarbonyloxyMS.'-othyl-e.edibrompenicillanat (Beispiel 22B), 6,64ml Methylmagnesiumbromid (2,8m in Ether) und 3,28g i-Methylbenzimidazol-2-carboxaldehyd erhielt man eine quantitative Ausbeute des gewünschten Produktes als goldfarbenes Öl.

B. 1-(Ethoxycarbonyloxy)-(S)-ethyl-6-ß-(2-[1-methylbenzimidazolyl]-(S)-hydioxy)methylpenicillanat

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 22 D ergaben das Produkt von Beispiel 28 A und 10ml Tri-n-butylzinnhydrid in 125ml Tetrahydrofuran 250mg des gewünschten Produktes.

Das NMR-Spektrum (300MHz, CDCI₃) zeigte Absorption bei 1,3 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (s, 1 H), 4,52 (dd, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 5,58 (d, H), 6,74 (q, 1 H), 7,16-7,42 (m, 3H) und 7,64-7,72 (m, 1 H) ppm.

Herstellung A

1-Methoxymethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

1. 1,2-Bis(2-benzimldazolyl)-1,2-dlhydroxyethan

Eine Mischung aus 27g Weinsäure, 46,72g o-PhenyUindiamin,45ml Wasser, 27ml Ethanol,45ml 12η Salzsäure und 18ml 85%ig Phosphorsäure wurde 12 h auf 135⁰C erhitzt. Wasser und Tierkohle wurden zugefügt, und die Mischung wurde filtriert und mit Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet; 43,21 g

(67% Ausbeute).

2. 1,2-Bis(1-methoxymethyl-2-beruirnidazolyl)-1,2-dihydroxyethan

Zu einer Suspension aus 5g des Produktes aus Herstellung A1 in 250 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren innerhalb von 10min 1,62g 50%ig Natriumhydrid in Öl zugefügt. Nach 1s ündigem Rühren wurden 2.56ml Chlormethylmethylether innerhalb von VO min zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nach', perührt. Die Reaktionsmischung v/urde in V jsser gegossen und mit Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Nach Extrahieren mit Chloroform (3x 150ml) wurde der pH mit Ammoniumhydroxid auf 10 eingestellt und das Produkt mit Chloroform (3x 150ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert, das an 200g Kieselgel unter Verwendung von 4% Methanol in Chloroform als Eluens chromatographiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden '.Kombiniert und ,- ?inem Öl konzentriert, das nach Behandlung mit Ether einen Feststoff, 1,3g, ergab.

3. 1 Methoxymethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Zu einer Lösung aus 1,3g des Produktes aus Herstellung A2 in 55ml 1 η Schwefelsäure wurden 727mg Natrium-m-perjodat zugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das Produkt mit Ethylacetat (3χ 75ml) extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und zu 1,2g des gewünschten Produktes konzentriert

Herstellung B i-Methoxyethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

1. 1-Methoxyethylbenzimidazol

Zu einer Lösung aus 4,05g 1-Hydroxyethylbenzimidazol in 25ml Dimethylformamid wurde 1,2g 60%iges Natriumhydrid in Öl zugefügt und die Mischung 30min gerührt. Methyljodid (3,55g) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (200ml) wurde zugefügt und das Produkt mit Ethy'acetat extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, getrocknet und zu einem Öl konzentriert, das an 130g Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Eluens chromatographiert wurde und 2,36g braunes Oi ergab.

2. i-Methoxyethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Beispiel 1D ergaben 2,36g 1-Methoxyethylbenzimidazol, 5,15ml 2,6m n-Butyllithium in Hexan und 1,08 ml Ethylformiat nach Aufarbeitung 1,73g des gewünschten Produktes als gelbes Öl. Herstellung C 1-(2-Thienylmethyl)benzimidazol-2-carboxaldehyd

1. 1-(2-Thienylmethyl)benzimidazol

Zu 11,81g Benzimidazol in 50ml Dimethylformamid wurden 4,8g 50%iges Natriumhydrid in Öl innerhalb vor 30min zugefügt. Nach 30min langem Rühren wui den 13,25g 2-Chlormethylthiophen innerhalb von 30 min zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und der pH auf 1,5 eingestellt. Nach Extrahieren mit Ether wurde der pH auf 11 erhöht, und das ausgefallene Produkt wurde filtriert und getrocknet; 19,9g.

2. 1-(2-Thlenylmethyl)benzimidazol-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Beispiel 1D ergaben 10,7g des Produktes aus Herstellung C1,20 ml 2,5 ml n-Butyllithium in Hexan und 4,03ml Ethylformiat 4,0ßg des gewünschten Produktes als gelbes Öl

Herstellung D 5,6-Dihydro-4H-imidazei4.5,1-i,j]-chinolin-2-carboxaldehyd

1. 2-Methyl-5,6-dihydro-IH-imidazo(4,5,1-i,j]chinolin

Eine Mischung, enthaltend 11,08g 8-Amino-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und eine äquimolare Klenge an Triethylorthoacetat, wurde mit 50ml Ethanol behandelt und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50ml Toluol behandelt und 10h unter Rückfluß erhitzt. 2 Tropfen Schwefelsäure wurden zugefügt, und es wurde weitere 12 h unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in verdünntem Ammoniumhydroxid aufgeschlämmt und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Feststoff konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und das Lösungsmittel entfernt, was 6,3g Produkt als gelbbraunen Feststoff ergab.

2. 5,G-Dihydro-4H-imodazo[4,5,1-i,j]-chinolin-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Beispiel 1CB und unter Verwendung von 2,58g des Produktes aus Herstellung D1 und 1,66g Selendioxid wurden 1,09g des gewünschten Produktes als gelber Feststoff isoliert. Herstellung E 1-Methylnaphth[2,3-d]imidazol-2-carboxaldehyd

1. 2-Methylnaphth[2,3d]imidazol

Zu einer Lösung aus 47,4g 2,3-Diaminonaphthalin in 150ml Ethanol und 30ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 4,86g Triethylorthoacetat zugefügt und die Mischung 2 h auf 6O⁰C erhitzt. Weitere 5,5ml Triethylorthoacetat wurden zugefügt, und es wurde über Nacht bei 6O⁰C weitergerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Chloroform behandelt. Die Feststoffe wurden filtriert und das Filtrat zu einem kleinen Volumen konzentriert, das mit Ether behandelt und filtriert wurde. Die Feststoffe wurden kombiniert und ergaben 4,07g des Produktes als woirten Feststoff.

2. 1,2-Dimethylnaphth[2,3-d]imidezol

Zu einer Suspension aus 4,06g des Produktes aus Herstellung E1 in 50ml Dimethylformamid wurde portionsweise 1,07g 50%iges Natriumhydrid in Öl zugefügt. Nach Istündigem Rühren wurden 1,6ml Methyljodid zugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser behandelt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Dar Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, was nach Waschen mit Hexan 2,55g Produkt ergab.

3. 1-Methylnaphth[2,3-d]imidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B und mit 2,56g des Produktes aus Herstellung E 2,1,45g Selendioxid und 100ml Dioxan erhielt man 1,80g des gewünschten Produktes.

Hsrstelluno F

3-Methylnaphth[l,2-d]imidazol-2-carbo:aldehydund 1-Methylnaphth[1,2-d]imidazol-2-carboxaldehyd

1. 2-Methyl-1H-nsphthU.2-d]imidazol

Zu einer Lösung aus 7,38g 1,2-Diaminonaphthalin in 175ml Ethanol wurdsn 8,56ml Triethylorthoacetat zugefügt und die Reaktionsniischung 3,5h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl, 9,0g, konzentriert.

2. 1,2-Dimethylnaphth[1,2-d]imida/ol und 2,3-Dimethylnaphth[1,2-d]imidazol

Zu einer Lösung aus 8,56g 2-Methyl-1H-naphth[1,2-d]imidazol in 100ml Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 15min 2,25g 50%:g. Natriumhydrid in Öl zugefüg; und die Mischung 20min gerührt. Methyljodid (2,93 ml) wurde innerhalb von δ min zugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und der pH mit 12n Salzsäure auf 2 eingestelt. Die wäßrige Säure wurde mit Chloroform (2x 100mi) extrahiert und der pH mit Ammonii.mhydroxid auf 10 eingestellt. Die wäßrige Base wurde mit Chloroform (2 χ 100 ml) extrahiert, und die kombinierten Extrakte getrocknet und zu 7,75g des Isomers als gelbbrauner Feststoff konzentriert.

3. 3-Methylnaphth[1,2-d]imidazol-2-carboxaldehydund 1-Methylnaphth[1,2-d]imidazol-2-carboxaldehyd

Nach dem Verfahren von Beispiel 10B und ausgehend von 3,23g der Isomerenmischung aus Herstellung F2,1,33g Selendioxid und 75 ml Dioxan erhielt man nach Chromatographie an 200 g Kieselgel unter Verwendung von 5% Ethylacetat in Chloroform als Eluens 510mg des 3-Methylisorr.ers und 412mg des 1-Methylisomers.

Herstellung G

i-Methylthiomethylbenzimidazol^-carboxaldehyd

1. 1-Methyl'hioinethyl-2-hydroxymethylbenzimidazol

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung C1 ergaben 14,8g 2-HydιΌxymethylb6rι^imidazol, 4,8g 50%iges.

Natriumhydrid in Ci und 8,36ml Chlormethylmethylsulfid in 50ml Dimethylformamid 8,3g Produkt.

'?.. 1-MethyKhiomethyl benzimldazol-2-carhoxaldehyd

Zu einer Suspension aus 13,9y Mangandioxid in 100ml Methylenchlorid wurden 3,3g des Produktes aus Herstellung G1 zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert und das Filtrat2u3g Produkt konzentriert, das an 100g Kieselgel unter Verwendung von 10% Ethylacetat in Chloroform als Eluens chromatopraphiert wurde und 2,32g Produkt ergab.

Herstellung H

i-Methy.'-B-phenylimidazol^-carboxaldehyd

1. 1-Acetyl-4-phenylimidazol

Zu einer Lösung aus 4-Phenylimidazol in 40ml Tetrahydrofuran wurde portionsweise 1,66g 50%iges Natriumhydrid zugefügt. Nach 20min langem Rühren wurden 2,46ml Acetylchlorid innerhalb von 10min zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde filtriert und das Filtrat zu 4g Rohprodukt konzentriert, das durch Chromatographie an 150g Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Eluens gereinigt wurde; 2,88g.

2. 1-Methyl-5-phenylimidazol

Zu 2,88g i-Acetyl-4 phenylirr.idazol in 50m! Acetonitril wurden 5,8 ml Methyljodid zugefügt und die Reaktionsmischung über ein Wochenande in einem verschlossenen Kolben gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und dann vom unlöslichen Öl dekantiert. Der pH der dekantierten Lösung wurde mit Natriumcarbonat auf 9 eingestellt und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 1,02 g Rohprodukt konzentriert, das an 50g Kieselgel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Chloroform als Eluens chromatographiert wurde; 640 mg.

3. 1-Methyl-5-phenylimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1D ergaben 640 mg i-Methyl-5-phenylimidazol, 1,55 ml 2,6m n-Butyllithium und 0,31 ml Dimethylformamid 320mg des gewünschten Produktes.

Herstellung I

1 -(1 -PyrrolyO-benzimidazol^-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B und ausgehend von 1,9g 1-(1-Pyrrolyl)-2-methylbenzimidazol (Synthesis, 757, [1983]) und 1,07g Selendioxid in 35ml Dioxan erhielt man 1,3g des Produktes.

Herstellung J

1 -Methyl-1 H-imidazo[4,5-c]py ridin-2-carboxaldehyd

1. 2-Methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin

Eine Mischung aus 5g 3,4-Diaminopyridin, 3,9ml Essigsäure und 50ml Polyphosphorsäure wurde 2h auf 125⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und der pH mit Ammoniumhydroxid auf 8 eingestellt. Das Produkt wurde mit Methanol-Chloroform (1:1) extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne konzentriert. Extraktion des Rückstandes mit 50ml heißem Ethanol ergab 3,98g Produkt.

2. 1,2-Dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin und 2,3-Dimethy!-3H-imodazo[4,5-c]pyridin

Zu einer Lösung aus 2-Methyl-1 H-imidc.;o[4,5-c|pyridin in 50 ml Dimethylformamid wurden 1 43g 50%iges Natriumhydrid in Öl, nach 20min gefolgt und 1,86ml Methyljodid, zugefürjt, nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Lösungsmittel unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Chloroform behandelt und filtriert. Entfernung des Chloroforms ergab einen braunen Feststoff, der an 150g Kieselgel unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform als Eluens chromatographiert wurde und 774mg eines weniger polaren Isomeres und 356mg des gewünschten 1H-lmidazo[4,5-c]pyridin-isomers ergab.

3. 1 -Methyl-1 Himodazoi4,5-c]py ridin-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Ve-fahrens von Beispiel 10B und ausgehend von 357 mg 1,2-Dimethyl-1H-imodazo|4,5-c)pyridir. und 270mg Selendioxid in 30ml Dioxan erhielt man 313mg des Titelproduktes.

Herstellung K

3-Methyl-3H-imodazo[4,5-c]pyridin-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B und ausgehend von 774mg 2,3-Dimethyl-3H-imodazo[4,5-c]pyridin (Herstellung J2) und 584mg Selendioxid in 30ml Dioxan erhielt man 442mg des gewünschten Produktes.

Herstellung L i-Fluormethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

1. i-Fluormethyl-2-methylbenzimidazol

Zu einer kalten (-78⁰C) Lösung aus 2,38 ml Dicthylaminoschwefeltrifluorid in 50ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 30 min eine Aufschlämmung aus 3,0g 1-Hydrpxymethyl-2-methylbenzimidazol in 100ml Methylenchlorid zugefügt und die Reaktionsmischung 20min bei -78⁰C und 1 h bei Eisbadtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und der pH mit einer 6n Natriumhydroxidlösung auf 7,5-8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zurückgehalten, die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (1 χ 75ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit der ursprünglichen organischen Phase kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff, 2,87g, konzentriert.

2. 1-Fluormethylbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B und ausgehend von 2,87g 1-Fluormethyl-2-methylbenzimidazo: und 1,94g Selendioxid in 50ml Dioxan wurden 2,58g des gewünschten Produktes isoliert. Herstellung M 4H-lmidazo[4,5-i,j]chinolin-2-carboxaldehyd

1. 2-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-6-oxo-4H-imodazo-[4,5-i,j]chinolin

Zu 300ml 4 η Salzsäure wurden 12,4g I^.S^-Tetrahydro^-oxo-e-aminochinolin und 12,6g 70%igeGlykolsäure zugefügt und die erhaltene Lösung 24h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbleibende rote Öl mit 100ml Wasser behandelt und mit Natriumcarbonat basisch (pH 9) gemacht. Eine schwarze Masse wurde abfiltriert, und das Produkt wurde aus dem Filtrat mit Chloroform-Methanol (3:1) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet und konzentriert und ergaben 2,9g eines orangegelben Feststoffes.

Die schwarze Masse wurde in Methanol gelöst, mit Tierkohle behandelt und konzentriert; 4,8g. Das Rohprodukt wurde nochmals aus Methanol umkristallisiert und ergab 1,3g eines gelbbraunen Feststoffes und 3,4g einer zweiten Ausbeute.

2. 2-Hydroxymethyl-5,6-dihydro-6-hydroxy-4H-imodazo[4,5,1-1,j]chinolin

Zu 2,9g des Produktes aus Herstellung M1 in 100ml Methanol wurden 814mg Natriumborhydrid in 50 ml Methanol zugefügt und diese Mischung 90min unter Rückfluß erhitzt. Weitere 814mg Hydrid wurden zugefügt, und es wurde weitere 2h erhitzt. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (15ml) wurde zugefügt und das Methanol abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethanol aufgeschlämmt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst, durch Kieselgel filtriert und zu 2,9g Rohprodukt konzentriert. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Methanol-Ethylacetat gereinigt; 2,98g.

3. 2-Hydroxymethyl-4H-imodazo[4,5,1-i,j]chinolin

Eine Mischung aus 2,98g des Produktes aus Herstellung M 3,3 ml Essigsäure und 30 ml Schwefelsäure wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf Eis gegossen. Ethylacetat wurde zur Eissuspension zugefügt und die Mischung mit Ammcniumhydroxid basisch (pH 9) gemacht. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert und ergab 1,9g eines gelben Öles. Das Öl wurde in Methanol (15 ml) aufgenommen, mit 15ml 2 η Notriumhydroxidlösung behandelt und die Lösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und das Produkt mit Chloroform extrahiert; 1,5g.

4. 4H-lmodazo[4,5,1-i,j]chinolin-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung G 2 ergaben 6,3g Mangandioxid und 1,35g des Produktes aus Herstellung M 3 850 mg des gewünschten Produktes als gelben Feststoff

Herstellung N i-Propargylbenzimidazol-Ü-carboxaldehyd

1. 2-Acetoxymethylbenzimidazol

Eine Mischung aus 1,0g 2-Hydroxymethylbenzimidazol und 0,64ml Essigsäureanhydrid in 10ml Essigsäure wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und konzentriert und ergab 1,2g dos gewünschten Zwischenproduktes.

2. 1 -Propargyl-2-acetoxy meihylbenzimidazol

Zu 1,2g des Produktes aus Herstellung N1 in 25ml Dimethylformamid wurden 300mg 50%iges Natriumhydrid, nach 20min gefolgt von 0,7 ml Propargylbromid, zugetropft. Nach 48stündigem Stehen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert und ergab 1,42g Produkt als gelbes Öl.

3. i-Propargyl-2-hydroxymethylbenzimidazol

Zu 19,83g des Produktes aus Herstellung N1 in 150ml Methanol wurden 5,7g Kaliumhydroxid zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Essigsäure (13 ml) wurde zugefügt und die Mischung zur Trockne konzentriert. Wasser wurde zugefügt und das Produkt mit Chloroform extrahiert, was 10,86g Produkt ergab.

4. i-Propargylbonzimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung G 2 ergaben 10,8g des Produktes aus Herstellung N 3 und 43,5g Mangandioxid in 300ml Methylenchlorid und 200ml Chloroform 6,89y Produkt. Herstellung O i-Ethyl-S-fluorbenzimidazol^-carboxaldehyd

1. 1-Ethyl-2-methyl-5-fluorbenzimldazol

Zu 2,92g N-Eihy!-4-fluorphenylendiamin in 15ml Ethanol wurden 3,49ml Triethylorthoacetat zugefügt und die ' Reaktionsmischung 6h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, was 2,87 g Produkt als braunes Öl ergab.

2. 1-Ethyl-5-fluorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung dos Verfahrens von Beispiel 10B ergaben 2,87 g des Produktes aus Herstellung 01 und 1,78g Selendioxid in 50ml Dioxan 2,05g des gewünschten Produktes als braunes Öl.

Herstellung P

i-Fluormethyl-5- und -e-fluorbenzimidazol^-carboxaldehyd

1. 1-Hydroxymethyl-2-methyl-5-oder-6-fluorbenzimidazol

Formaldehyd (9,19ml; 37%ig) wurde zu 75ml Ethanol, das 10,38g 2-Methyl-5· und -6-fluorbenzimidazol enthielt, zugefügt und die Reaktionsmischung 6,0h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Diethylether zerrieben und filtriert; 6,4g.

2. 1-Fluormethyl-2-methyl-5· und -6-fluorbenzimidazol

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung L1 ergaben 6,4g des Produktes aus Herstellung P1 und 4,69ml Diethylaminoschwefeltrifluorid in insgesamt 200ml Methylenchlorid 6,38g Produkt.

3. 1 -Fluormethyl-5· oder -6-f luorbenzimidezol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B ergaben das Produkt aus Herstellung P2 (6,38g) und 3,89g Selendioxid in 150ml Dioxan 4,58g des gewünschten Produktes.

Herstellung Q

2-Propargyl-5- und -e-fluo/benzimldazol^-carboxaldehyd

1. i-Propargyl^-acetoxymothyl-ö- und -6-fluorbenzlmidazol

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung N 2 ergaben 11,11g 2-Acetoxymethyl-5-fluorbenzimidazol, 2,56g 50%iges Natriumhydrid und 5,95ml Prooargylbromid (80% in Toluol) in 125ml Tetrahydrofuran 12,2g des gewünschten Produktes.

2. 1-Propargyl-2-hydroxymethyl-5- und -6-fluorbenzimidazol

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung N 3 ergaben das Produkt aus Herstellung Q1 (12,2 g) und 3,27 g Kaliumhydroxid in 50ml Methanol 8,56g des gewünschten Produktes.

3. 1-Propargyl-5· und -6-fluorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Herstellung G 2 ergaben 4,0g des Produktes aus Herstellung P2 und 18,53g Mangandioxid in 150rnl Methylenchlorid 3,5g Produkt. Herstellung R 1-Methyl-5,6-difluorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

1. 1,2-Dimethyl-5,6-difluorbenzimidazol

Unter Anwendung des AlkylierungsverfahrensvonHerstellung A2 ergaben 3,6g 2-Methyl-5,6-difluorbenzimidazol, 1,03g 50%iges Natriumhydrid und 1,33ml Methyljodid in 40ml Dimethylformamid 1,1 g des gewünschten Produktes als orangefarbenen Feststoff.

2. 1-Methyl-5,6-difluorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 10B ergaben 1,0g des Produktes von Herstellung R1 und 610 mg Selendioxid in 50 ml Dioxan 931 mg des gewünschten Produktes

Herstellung S 1-Methyl-7-fluorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

1. 1,2-Dimethyl-7-f luorbenzimidazol

Nach dem Verfahren vor. Herstellung 01 ergeben 3,0g N²-Methyl-3-fluorphenylendiamin und 3,9ml Triethylorthoacetat in 100ml Ethanol 3,0g Produkt.

2. 1 -Methyl-7-f luorbenzimidazol-2-carboxaldehyd

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 10B ergaben 2,0g des Produktes von Herstellung S1 und 1,34g Selendioxid in 50ml Dioxan 1,6g des Produktes als braunen Feststoff.

Claims (5)

1. Patentansprüche:

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

   X —

   und

   worin R² ausgewählt ist aus der aus Propargyl, Phenyl, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl und 2-Thienylmethyl bestehenden Gruppe; R⁴ ausgewählt ist aus der aus Vinyl, Allyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe; X ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy und Fluor bestehenden Gruppe; und R^b der Rest einer in vivo leicht hydrolysierbaren Estergruppe, ausgewählt aus 3-Phthalidyl, ^Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl,

   C=C-R⁵ I I
   O O

   -COCO(CHJ_nCO₀H t £ * η 2

   R⁶

   -COCOR⁷ R⁶

   und

   -COCO-R

   k⁶

   ist, worin R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, η = 1 bis 5 ist und R⁷ = Alkyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen ist, gekennzeichnet durch a) die Umsetzung des Basensalzes einer Verbindung der Formel
   OH

   worin R¹ wie oben beschrieben ist, mit einer Verbindung der Formel R^bQ

   in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wobei R^b wie bereits definiert ist, und Q ein Halogenid ist, oder b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel

   OK Br

   -N

   mit einem Organozinnhydrid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gefolgt von der Abtrennung des gewünschten 6-ß-(S)-lsomers und, nach Bedarf, der Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes desselben, wobei Verbindungen der Formel

   oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

   und

   worin R² ausgewählt ist aus der aus Propargyl, Phenyl, Vinyl, Allyl, Cyclopropyl, Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Hydroxyethyl, Methoxy, Methox ,methyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl und 2-Thienylmethyl bestehenden Gruppe; R⁴ ausgewählt ist aus der aus Vinyl, Allyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bestehenden Gruppe; und X ausgewählt ist aus der aus Wasserstoff, Methyl, Methoxy und Fluor bestehenden Gruppe durch die Entfernung einer Benzyl- oder Allylgruppe aus einer Verbindung der Formel

   OH

   -N

   CO₂R

   worin R¹ wie oben beschrieben ist; R = Allyl oder Benzyl ist, und, nach Bedarf, Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben hergestellt werden können.
2. 2. Das Verfahren nach Anspruch 1, a), gekennzeichnet dadurch, daß das reaktionsinerte Lösungsmittel Dimethylformamid und das Halogenid eine Jodverbindung ist.
3. 3. Das Verfahren nach Anspruch 1, b), gekennzeichnet dadurch, daß das reaktionsinerte Lösungsmittel Benzol ist, das Organozinnhydrid Trin-butylzinnhydrid ist und das gewünschte Isomer durch Chromatographie an Kieselgel erhalten wird.
4. 4. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) die Allylgruppe unter Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium-(O) und Triphenylphosphin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel entfernt wird.
5. 5. Ein Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (II) die Benzylgruppe durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel entfernt wird.