PL161601B1 - -hydroksymetylopenicylanowych PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Sposób w ytw arzania nowych estrów kwasów 6-ß- (podstaw ionych)-(S)-hydroksym etylopenicylanowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza reszte grupy estrowej ulegajaca latw o hydrolizie in vivo, taka jak grupa 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylow a lub ?-butyro- laktonyl-4-ow a albo grup e o jednym z wzorów 7 ,8 ,9 i 10, w których to w zorach R5 i R6 oznaczaja atom y w odoru lub rodniki metylowe lub etylowe, n we wzorze 8 oznacza liczbe calkow ita 1-5, a R7 we wzorach 9 i 10 oznacza rodnik (C 1-C 6)alkilow y, R 1 oznacza grupe o wzorze 2, w którym X oznacza atom w odoru, grupe metylowa lub metoksylowa albo atom fluoru i R2 oznacza grupe propa- rgilow a, fenylowa, w inylow a, allilowa, cyklopropylow a, fluorom etylow a, 2-fluoroetylow a, 2-hydroksyetylowa, m etoksylow a, m etoksym etylow a, 2-m etoksyetylow a, m etylotiom etylow a lub 2-tienylom etylow a albo R1 ozna- cza grupe o wzorze 3 lub 4, lub tez grupe o wzorze 5 albo 6, w których to w zorach R4 oznacza grupe winylowa, allilowa lub (C 1 -C3)alkilow a, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 12, w którym R1 i R m aja wyzej podane znacze- nie, a R0 oznacza grupe o wzorze 2, 3 ,4 ,5 lub 6, w których X, R 2 i R4 m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w srodow isku obojetnego rozpuszczalnika reakcji z w odor- kiem organocynow ym i nastepnie oddziela sie zadany izom er (S) zwiazku o wyzej podanym wzorze 1, a w razie potrzeby przeprow adza sie otrzym any zwiazek w farm a- kologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Wz ó r 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych estrów kwasów 6-/J-(podstawionych)^(S)-^hydrok^syme^tylo^penⁱc^ylanow^yc^{h i} farmakologicznie ^do^puszczaln^yc^h soli. ^Zw^iąz^ki te stosuje s^ię jako substancje czynne środków przeciwbakteryjnych.

Jedną ze znanych i szeroko stosowanych grup środków przeciwbakteryjnych stanowią środki należące do klasy zwanej antybiotykami J-laktamowymi. Cechą tych związków jest to, że mają rdzeń składający się z pierścienia 2-azetydynowego (/3-laktam) zespolonego z pierścieniem tiazolidynowym lub dihydro-1,3-tiazy nowym. Gdy układ ten zawiera pierścień tiazolidynowy, to związki takie określa się rodzajowo jako penicyliny, a gdy układ taki zawiera pierścień dihydrotiazynowy, ^to ^zwią^zki ^te nazywa s^ię ce^falospor^ynami. Typowymi ^prz^ykła^dam^{i p}enicylin zw^ykle stosowan^yc^h w praktyce leczniczej są: benzylopenicylina (penicylina G), fenoksymetylopenicylina (penicylina V), ampicylina i karbenicylina, a typowymi przykładami cefalosporyn są: cefalotyna, cefaleksyna i cefazolina.

Pomimo tego, że antybiotyki J-laktamowc są szerokostosowanymi i cenionymi środkami chemoleczniczymi, mają one jednak tę główną wadę, że pewna ich liczba nie działa przeciw niektórym mikroorganizmom. Uważa się, że w wielu przypadkach ta odporność niektórych organizmów na określony antybiotyk J-laktamowy jest powodowana tym, że dany mikroorganizm wytwarza /3-laktamazę, J-laktamazy są enzymami rozszczepiającymi pierścień J-laktamowy i cefalosporyn, w wyniku czego powstają produkty niedziałające przeciwbakteryjnie. Jednakże, pewne substancje mają zdolność inhibitowania /3-laktamaz i gdy taki inhibitor/3-laktamazy stosuje się w kombinacji z penicyliną lub cefalosporyną, to może on zwiększać skuteczność działania penicylin lub cefalosporyn przeciwko pewnym mikroorganizmom. Uważa się, że zwiększenie działania przeciwbakteryjnego zachodzi jeżeli przeciwbakteryjne działanie kombinacji substancji ⁱnhⁱbitujące^j /3-laktamazę z antybfatykiem J-laktamowym jest wyraźnie większe n^iż suma przeciwba^ktery^jne^{j ak}tywno^ści o^bu poszczególny^ składników tej ^kombinacji.

161 601

Szczególną cechą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest to, że przejawiają one wyjątkowo silne działanie przeciwbakteryjne w odniesieniu do mikroorganizmów odpornych, co oznacza, że związki te mają również zdolność inhibitowania /3-laktamazy tych mikroorganizmów.

Zopisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr4287 181 znane są pewne 1,1-dwutlenki oraz estry kwasu penicylanowego podstawionego w pozycji 6 grupą o wzorze R4-CH(ORa), w którym, między innymi, R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkanoilową, a R4 oznacza atom wodoru, grupę (Ci-C4)alkilową, fenylową, benzylową lub pirydylową. Związki te są użyteczne jako inhibitory /3-laktamazy.

Zgodnie z wynalazkiem wytwarza się działające przeciwbakteryjnie estry kwasów 6-/3(po^dstawⁱone)-(^S)-^hydroks^ymet^ylopenⁱc^ylanow^yc^h o o^g<51n^ym wzorze 1, w któr^ym ^r1 oznacza grupę o wzorze 3 lub 4, grupę o wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, grupę metylową lub metoks^ytów^ą atóo atom fluoru ^{i r2} oznacza ^grupę fen^ow^ wm^ową, alhlową, c^yklopro^pylow^ą, propargilową, fluorometylową, 2-fluoroetylową, 2-hydroksyetylową, metoksylową, metoksymetylową, ²-meto^ks^yet^ylową, metylotiomet^ylow^ą tot) ²-tien^ylomet^ylową, atóo ^r1 oznacza ^gru^pę o wzorze 5 atóo w których to wzorac^{h r4} oznacza gru^pę wmylową, alhlow^{ą l}u^b (^Ci-C3)a^lkilową, zaś R we wzorze 1 oznacza resztę grupy estrowej ulegającej łatwo hydrolizie in vivo, taką jak grupa 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylowa, y-butyrolakton-4-ylowa, grupa o wzorze 7, 8, 9 lub 10, w których to wzorach ^{r5 i r6} oznaczaj^ą atom^y wodoru lu^b rodniki (^Ci-C2)alkilowe^, n we wzorze ⁸ oznacza hczbę całkowrt^ą U^{5 i r7} we wzorach ^{9 i 10} oznacza rodmk (^Ci-C2)a^lkilowy.

^Spos^ób wedtóg w^yna^lazku polega na t^ym^{, ż}e zw^iązek o wzorze l^2, w któr^ym ^{R i r1} mają w^yżej ^podane znaczeme, a ^R° oznacza ^gru^pę o wzorze ², ⁴, ⁵ tób ⁶, w których ^χ, ^{r2 i r4} maj^ą w^yżej podane znaczenie, poddaje się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika reakcji z wodorkiem organocynowym i następnie oddziela się żądany izomer (S) związku o wyżej opisanym wzorze l, a w razie potrzeby przeprowadza się otrzymany związek w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.

Wynalazek obejmuje również wytwarzanie farmakologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1.

Korz^ystnie w^ytwarza s^ię zwózki o wzorze 1 w któr^ym ^R oznacza atom wo^doru ^{i r1} oznacza grupę o wzorze 3 albo 6.

^Wytwarzane zgodnie z wynabzkfem zwi^ąz^ki mają w gru^pach ^R° ^{i r1} zasadow^y atom azotu^, toteż mogą tworzyć sole addycyjne z kwasami. Przykładami kwasów farmakologicznie dopuszczalnych są kwasy takie jak solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, cytrynowy, jabłkowy, wonowy, maleinowy, fumarowy, glukonowy, cukrowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, p-chlorobenzenosulfonowy i 2-naftalenosulfonowy.

Przebieg procesu będącego przedmiotem wynalazku przedstawia schemat podany na rysunku. ^We wzorach w^ystę^puj^ąc^ych w t^ym schemade ^{r1 i R}° maj^ą w^yżej ^podane znaczenie.

Ester o wzorze 11, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak benzen, toluen, ksylen, pentan, tetrahydrofuran, chlorek metylenu, eter dwuetylowy lub ich mieszaniny, poddaje się w niskiej temperaturze reakcji ze związkiem Grignard'a, takim jak bromek metylomagnezowy, wytwarzając penicylinę magnezową, będącą produktem pośrednim, który w temperaturze około -⁷⁸°^C poddaje s^ię reakcjⁱ z odpowmdmm aldeh^ydem o wzorze ^r1c^ho lu^{b R}°C^H0, w których to wzorach ^{r1 i R}° maj^ą wyżej po^dane znaczeme. ^po zakończemu reakcp ^przer^ywa sⁱę dalsz^{y p}roces przez dodanie kwasu octowego i wody, a następnie, za pomocą nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika oddziela się wytworzoną bromohydrynę o wzorze 12.

Związek o wzorze 12 redukuje się wodorkiem organocynowym, takim jak dwuwodorki dwualkilocynowe, wodorki trójalkilocynowe lub wodorki trójalkilocynowe. Korzystnie stosuje się wodorek trój-n-butytócynowy.

Tę reakcję redukcji prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika. Odpowiednimi są te rozpuszczalniki, które zasadniczo rozpuszczają wyjściowy związek o wzorze 12, ale nie reagują ze środkiem redukującym. Przykładami takich rozpuszczalników są węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksylen, chlorobenzen i naftalen, etery, takie jak eter dwuetylowy, dwuizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan i 1,2-dwumetyloksyetan. Ze względu na koszt i korzystne działanie, korzystnie stosuje się benzen, tertahydrofuran lub toluen.

161 601

Wodorek organocynowy i bromohydrynę stosuje się w zasadzie w ilościach równomolowych, ale w praktyce korzystnie jest często stosować nadmiar wodorku, aby zapewnić dojście reakcji do końca. W podanych wyżej warunkach, reakcja ta przebiega do końca bez użycia katalizatora, ale można ją przespieszyć stosując źródło wolnych rodników, np. światło ultrafioletowe lub katalityczną ilość azobisizobutyronitrylu lub nadtlenku, np. nadtlenku benzoilu. Korzystnie jest stosować azobisizobutyronitryl.

Zwykle, związek o wzorze 12 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku, utrzymuje roztwór w obojętnej atmosferze, np. w gazowym azocie lub argonie, dodaje odpowiednią ilość wodorku organocynowego i ewentualnie katalizatora powodującego powstawanie wolnych rodników, np. azobisizobutyronitrylu i miesza w temperaturze od około 0°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika. Jeżeli reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, to trwa ona kilka godzin. Wytworzony produkt o wzorze 1 wyosobnia się zwykłymi metodami, np. usuwa rozpuszczalniki i oczyszcza produkt chromatograficznie.

Stosowanie podanych wyżej wodorków prowadzi do produktów podstawionych w pozycji 6 w ^po^ło^żenⁱu β, to znaczy ^że ^gru^pa R^1c(H)(OH) lub ^gru^pa R°^C(H)(OH) jest w ^konfiguracji β przyłączona w pozycji 6 penicylanu.

Otrzymany związek ma w karbinolu przyłączonym w pozycji 6 asymetryczny atom węgla, toteż można go rozdzielić chromatograficznie na izomer 6-/3-(R) i 6-/3-(S), jak to uwidoczniono na rysunku. Izomery 6-/3-(S) mają korzystmejsze właściwości.

^Wyjścⁱow^e al^de^hyd^y o w^yżej o^pisanych wzorac^{h r1}c^{HO i R}°c^H° s^ą zwi^ązkami znan^ymi lu^b wytwarza się je znanymi metodami, np. następującymi.

1. Utlenianie odpowiednich alkoholi pierwszorzędowych, np. za pomocą takich środków utleniających jak dwuchromian potasu, kwas chromowy z pirydyną, albo katalityczne utlenianie w obecności metali szlachetnych, dwutlenku manganu albo dwutlenku selenu.

2. Reakcja odpowiedniego węglowodoru aromatycznego podstawionego grupą metylową np. z dwutlenkiem selenu.

3. Reakcja odpowiedniego prekursora w postaci węglowodoru aromatycznego z n-butylolitem i dwumetyloformamidem lub mrówczanem etylu.

Jak podano wyżej, związki o wzorze 1 oraz sole tych związków wykazują aktywność przeciwbakteryjna w próbach in vitro. Aktywność tę ustalono mierząc minimalne stężenia inhibitujące, to jest MIC, w mikrogramach na 1 ml w odniesieniu do różnych mikroorganizmów. Próby te prowadzono metodą zalecaną przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Section B, 64-68 (1971)] i stosując agarowy wyciąg mózgowo-sercowy oraz urządzenie do powtarzania zaszczepiania. Próbki hodowane w ciągu nocy rozcieńczono 100-krotnie do użytku jako typowej szczepionki /20000—10000 komórek w około 0,002 ml umieszczano na powierzchni agaru, stosując 20 ml wyciągu BHI/agar na 1 płytkę. Stosowano 12 roztworów badanego związku o rozcieńczaniu dwukrotnym, przy początkowym stężeniu badanego związku wynoszącym 200 mikrogramów na 10 ml. Płytki utrzymywano w temperaturze 37°C w ciągu 18 godzin, odrzucając kolonie pojedyńcze. Podatność (MIC) badanego organizmu określano jako najniższe stężenie badanego związku lub kombinacji związków, powodując widoczne gołym okiem całkowite zahamowanie wzrostu mikroorganizmu.

Jak podano wyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku działają silnie bakteriobójczo na różne mikroorganizmy. To ich działanie na mikroorganizmy odporne na działanie innych środków sugeruje, że niezależnie od tego, że są one środkami przeciwbakteryjnymi są także inhibitorami /3-laktamazy, to jest enzymu, który dezaktywuje antybiotyki /3-Iaktamowe. Potwierdza to fakt, że przy zmieszaniu związku wytworzonego sposobem według wynalazku ze znanym inhibitorem /3-laktamazy wzrost działania przeciwbakteryjnego na określony mikroorganizm jest bardzo nieznaczny.

Związki o wzorze 1, w którym R oznacza resztę grupy estrowej ulegającą łatwo hydrolizie in vivo, są środkami przeciwbakteryjnymi działającymi in vivo. Przy oznaczaniu takiego działania, wywoływano u myszy ostre zakażenia podając im dootrzewnowo typowe kultury określonych mikroorganizmów w zawiesinie w 5% proszku z suszonej śluzówki żołądka. Stopień zakażenia

161 601 ustalano tak, że mysz otrzymała śmiertelną dawkę mikroorganizmu, to jest najmniejszą dawkę, która powoduje w 100% śmierć myszy zakażonych z grupy kontrolnej, nie poddawanej innymi zabiegom. Badane związki podawano w różnych dawkach doustnie lub dootrzewnowo myszom zakażonym i po zakończeniu próby określano aktywność danego związku licząc maszy, które pozostały przy życiu przy określonej dawce. Aktywność tę określano w procentach liczby zwierząt pozostałych przy życiu, albo jako PD50, to jest jako wielkość dawki związku, która chroni 50% zwierząt przed zakażeniem.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, stosowne in vivo, można podawać doustnie. Przy podawaniu doustnym ich dzienna dawka wynosi od około 10 do około 200 mg na 1 kg wagi ciała, a przy podawaniu pozajelitowym dawka taka wynosi od około 10 do około 40 mg na 1 kg wagi ciała. Nośnikami przy podawaniu pozajelitowym w postaci zastrzyków stosuje się nośniki wodne, takie jak woda izotoniczna solanka, izotoniczny roztwór dekstrozy, roztwór Ringer'a, albo nośniki niewodne, takie jak oleje tłuszczowe pochodzenia roślinnego (olej z nasion bawełny, olej arachidowy, kukurydziany lub sezamowy), sulfotlenek dwumetylu albo inne, które nie mają wpływu na skuteczność działania środka i które w stosowanych ilościach są nietoksyczne (gliceryna, glikol propylenowy, sorbit). Można też wytwarzać środki, które sporządza się na poczekaniu przed ich podaniem. Takie środki mogą zawierać ciekłe rozcieńczalniki, np., glikol propylenowy, węglan dwuetylu, glicerynę, sorbit itp., jak również substancje buforujące, hialouromdazę, substancje miejscowo znieczulające oraz sole nieorganiczne.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można też łączyć z różnymi, farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami obojętnymi w postaci stałej lub w postaci nośników wodnych albo nietoksycznych rozpuszczalników organicznych, a następnie wytwarzać środki w postaci kapsułek, tabletek, produktów sypkich, kołaczyków, suchych mieszanin, zawiesin, roztworów, eliksirów i roztworów lub zawiesin do podawania pozajelitowego. Ogólnie biorąc, w środkach tych stężenie związku wytwarzanego sposobem według wynalazku wynosi od około 0,5 do około 90% wagowych całego środka.

Wynalazek zdustrowano poniżej w ^prz^ykładach. Widmo ^protonowe ⁱ wtómo C¹³ ma^gnet^ycznego rezonansu jądrowego mierzono przy 60,250 lub 300 MHz dla roztworów w deuterochloroformie (CDCI3), w tlenku deuteru (D2O), perdeutero-acetonie (CD3-COCD3) lub perdeuterosulfotlenku dwumetylu (DMSO-de) i pozycje pikowe wyrażano w częściach na 1 milion (ppm) poniżej czterometylosilanu. Stosowano przy tym natępujące skróty: s- singlet, d - dublet, dd - dublet dubletów, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet i b - szeroki.

Przykład I. l-wmylobenzinndazGlllo22-metanol.

A. l-(2-hydroksyetylo)-benzimidazol.

Mieszaninę 35,4 g (0,3 mola) benzimidazolu i 26,4 g (0,3 mola) węglanu etylenu utrzymuje się w temperatuize 120°C w ciągu 5 godzin, po czym chłodzi, dodaje 500 ml benzenu i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Natępnie oddziela się benzen od oleju o barwie żółtej przez dekantację i oleisty produkt chłodzi, otrzymując 18,48 g produktu. Produkt ten zaszczepia się, pozostawia na okres kilku dni, po czym do półstałej masy dodaje się acetonu, przesącza i przemywa stały osad chloroformem. Przesącz i popłuczyny łączy się, odparowuje do sucha i przekrystalizowuje z benzenu, otrzymując dodatkowo 10,47 g produktu. Łącznie otrzymuje się 28,95 g produktu.

B. l-(2-chloroetylo)-benzimidazol.

Do zawiesiny 30 g (0,185 mola) l-(2-hydroksyetylo)-benzimidazolu w 200 ml chlorku metylenu wkrapla się 13,5 ml (0,185 mola) chlorku tionylu w 50 ml chlorku metylenu i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin. Natępnie wlewa się mieszaninę do takiej samej ilości wody 1 alkalizuje do wartości pH 8-9 przez dodawanie wodorowęglanu sodowego. Oddziela się fazę organiczną, suszy ją nad MgSO4 i odparowuje, otrzymując 27,3 g produktu.

C. l-winylobenzimidazol.

Do 3,61 g (20 mmoli) l-(2-chloIΌetylo)-benzimidazolu w 50 ml tetrahydrofuranu dodaje się porcjami 960 mg (20 mmoli) 50% wodorku sodowego i miesza w ciągu 3 godzin, po czym odsącza osad, przemywa go tetrahydrofuranem i przesącz wraz z popłuczynami, odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu, płucze roztwór heksanem i odparowuje acetonitryl, otrzymując 2,77 g produktu o konsystencji oleistej i barwie żółtej.

161 601

D. l-winylobenzimidazolilo-2-metanol.

Do ochłodzonego do temperatury -78°C roztworu 13,27 ml (94,6 mmola) dwuizopropyloaminy w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 37,86 ml 2,5 m roztworu n-butylolitu w heksanie i miesza w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 13,6 g (94,6 mmola) 1-winylobenzimidazolu ^{w 50 m}l ^tetra^hy^dro^furanu ⁱ miesza datej w ciągu ³⁰ minut. Nast^ępnie ^do^daje s^{ię 8,4} m^l 0O4,^{1 mmola)} mrówczanu etylu ⁱ miesza w dągu noc^y, zezwalaj^ąc na o^grzanie s^ię mteszaninjr ^do temperatury pokojowej, po czym dodaje się 5,4 ml (99,6 mmola) kwasu octowego i wlewa mieszaninę do mieszaniny 500 ml wody z 300 ml octanu etylu. Oddziela się warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml octanu etylu, łączy fazę organiczną z wyciągiem, suszy nad MgSOą i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 17 g oleistej pozostałości. Produkt ten chromatografuje się na 700 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną octanu etylu z chloroformem (1:9 objętościowo) i otrzymuje się 6,7 g produktu o konsystencji stałej i barwie jasnobrązowej.

Przykładu. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylowy kwasu 6-J[2-(l-winylobenzmitóazoliloj-^j-^droks^-metytópenicylanowego. R oznacza (^S) C^HsOzCOCH/CH³ - ⁱ R² oznacza CH2 = CHA. Sól cztero-n-butyloamoniowa kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego. Do roztworu 36 g kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego w 250 ml chlorku metylenu i 180 ml wody dodaje się 8,4 g wodorowęglanu sodowego i następnie porcjami siarczan cztero-n-butyloamoniowy, przy czym dodając 2n roztwór wodorotlenku sodowego utrzymuje się wartość pH mieszaniny 7-7,5. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 minut, po czym oddziela fazę organiczną, płucze ją wodą, suszy nad MgSOą i odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej.

B. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S) i (R)-etylowy kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego.

Do 250 ml acetonu dodaje się 59,2 g soli cztero-n-butyloamoniowej kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego, 15,2 g węglanu σ-chlorodwuetylowego i 15 g jodku sodowego i miesza w pokojowej temperaturze w ciągu nocy. Następnie odparowuje się aceton pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w octanie etylu, płucze roztwór 3 razy wodą, suszy nad MgSO₄ i zatęża. Oleistą pozostałość o ciemnej barwie ekstrahuje się eterem, wyciąg odparowuje, otrzymując oleistą pozostałość o barwie żółtej. Produkt ten rozpuszcza się w 200 ml eteru i traktuje heksanem, otrzymując 2,2 g izomeru (S). Przesącz po oddzieleniu tego produktu zatęża się, rozcieńcza 25 ml eteru i traktuje 25 ml heksanu, otrzymując dodatkowo 2,5 g izomeru (S). Przesącz odparowuje się do sucha i pozostawia przez okres 2 tygodni, powodując powstawanie krystalicznego produktu, z którego po przekrystalizowaniu z eteru z heksanem otrzymuje się 4,42 g izomeru (R).

¹H[-^NMR (^{300 MH}z, ^CDCl3) ⁱzomeru (^S) wykazuje absor^pcj^ę przy I,²⁹ (t, ³lH), ¹,⁴⁷ fo ^3H),

1.55 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 4,48 (s, 1H), 5,76 (s, 1H) i 6,77 (g, 1H) ppm.

^1h-^nmr (^{300 CD}Cl3) ⁱzomeru (^R) w^ykazuje ataorpcję ^prz^{y 1,32} fo ^3HL 1,5 fo ^3HL

1.56 (d, 3H), 1,61 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 4,5 (s, 1H), 5,77 (s, 1H) i 6,8 (q, 1H) ppm.

C. Ester l-^(etoksykarbony'k^lcsy)-(S)-etylowy kwasu 6-[2-(l-^w'iny/k^t^enzimid^azolo)-hydroksy]metylo-6-bromopenicylanowego.

Do chlorku metylenu zawierającego 4,75 g estru l-^(etok^sy-kai^t^c^r^>lk^l^5^>')-(S)-etylow/ego kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego ochłodzonego do -78°C, w atmosferze azotu, dodano 3,75 ml bromku metylomagnezowego (roztwór 2,8 m w eterze) i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano l,72g l-winylobenzimidazklilo-2-metanolu w chlorku metylenu i miesza w ciągu 2 godziny. Następnie dodaje się kwas octowy i wlewa do wody. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje rozpuszczalnik do uzyskania podanego w tytule estru o konsystencji szklistej i barwie pomarańczowej.

D. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylkwy kwasu 6-/3-[2-(l)Winylobenzimidazklo)-(S)) hydroksyj-metylopenicylanowego.

Produkt otrzymany w poprzedzającym ustępie rozpuszcza się w 50 ml benzenu, dodaje się 26,9 ml wodorku trój-n-butylocynowegk i utrzymuje mieszaninę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin, po czym pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowuje się benzen, pozostałość rozpuszcza w acetonitrylu, płucze roztwór heksanem i zatęża, otrzymując oleistą pozostałość o barwie pomarańczowej. Produkt ten chromatografuje się na 150 g żelu krzemionkowego, eluując 10% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymując się

161 601 7

750 mg izomeru 6-β, 8-(S), (S)-Bac, 458 mg izomeru 6-β, 8-(R), (S-Bac) i 819 mg surowej mieszaniny obu izomerów 1:1.

Widmo NMR (300 MHz, CDCI3 żądanego izomeru 6-/5, 8-(S), (S)-Bac wykazuje absorpcję przy 1,28 (t, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,55 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 4,19 (q, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H), 5,3-5,7 (m, 2H), 5,32 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 1H) i 7,7-7,8 (m, 1H) ppm.

P r z y k ł a d III. Sól tosylanowa estru 1 -(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylowego kwasu 6-β-[2-1winylobenzimidazolilo)-(S)-hydroksy]-metylopenicylanowego.

Do 50 mg produktu z przykładu II D w 25 ml eteru dodaje się 17,6 mg bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego 3 ml eteru i miesza w ciągu 10 minut, po czym odsącza się i suszy w atmosferze azotu, otrzymując 42 mg produktu.

Widmo NMR (300 MHz, CDCI3) wykazuje absorpcję przy 1,26 (t, 3H), 1,4 (s, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,89 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 4Hz, 1H), 5,59 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,9-6,0 (m, 2H), 6,71 (q, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,18-7,3 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,7-7,8 (m, 1H) i 7,8-7,9 (m, 1H) ppm.

P r z y k ł a d IV. Sól mesylanowa estru l-^f^el^ok^sy^k^a^i^t^or^ylk^l^^y/j-^iSj-etylow^ego kwasu 6-/^^[2-( 1 winylobenzimidazolilo^^CSj-hydi^ok^syj-^mel^y/k^f^i^nK^yO^nc^w^ego.

Do 100 mg produktu z przykładu IID w 25 ml eteru dodaje się 19,2 mg kwasu metanosulfonowego w 1 ml eteru i miesza w ciągu 30 minut, po czym odsącza osad i suszy go w atmosferze azotu. Otrzymuje się 93 mg produktu podanego w tytule.

Widmo NMR (300 MHz, CDCI3) wykazuje absorpcję przy 1,27 (t, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,53 (d, 3H), 1,6 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,72 (d, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,86 (dd, J = 6 Hz i 10Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6Hz, 1H), 5,56 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,9-6,1 (m, 2H), 6,7-6,8 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 1H) i 7,9-8,0 (m, 1H) ppm.

Przykład V. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylowy kwasu 6-/3-[2-(l-metylobenzmt^azohloUSj-hydroksyj-metylopenicylanowe^ ^r9 oznacza (^s)^c2HsOC^o2CH(^cH3)- i R⁸ oznacza CH3-.

A. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylowy kwasu 6-[2-(l-metylobenzimidazolilo)-hydroksy]metylo-6-bromopenicylanowego.

Postępując sposobem podanym w przykładzie IIC i stosując 8,24 g estru l-(etoksykarbonyloksy)(S)-etylowego kwasu 6,6-dwubromopenicylanowego (przykład II B), 6,64 ml 2,8 m roztworu bromku metylomagnezowego w eterze i 3,28 g l-metylobenzimidazolilo-2-metanalu, otrzymuje się podany w tytule związek z wydajnością równą wydajności teoretycznej. Produkt ma konsystencję oleju o barwie złotej.

B. Ester l-(etoksykarbonyloksy)-(S)-etylowy kwasu 6-/5-2--1-mety loben zim id azolilo)-(S)hydroksyJ-^m^et^yOrp^encylla^r^ow^ego.

Postępując sposobem podanym w przykładzie II D, produkt otrzymany w poprzedzającym ustępie poddaje się reakcji z 10 ml wodorku trój-n-buty'R^(^y^nc^w^ego w 125 ml tetrahydrofuranu i otrzymuje się 250 mg związku podanego w tytule.

Widmo NMR (300 MHz, CDCI3) wykazuje absorpcyjny 1,3 (t, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,54 (d, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (q, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,74 (q, 1H), 7,16-7,42 (m, 3H) i 7,64-7,72 (m, 1H) ppm.

izomer

ch₂g=c-rV

Wzór 7

COCCXCH2)nCO₂H

Wzór 8

R6

Wzór 9

Wzór 10

Wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Spo^sób wy^twarzania nowych estrów kwasów 6-/}-Q>odstawionych)-(SkhydroksymetylopenicyUnowych ^{o o}g^ólⁿym wzorze ¹, w krórym R oznacza resztę gru^py estrowej ulegającą łatwo ^hydr^olizi^{e in} ν^, ^taką ^jak grup^a 3-ftahdyIowa, ⁴-krotono^lakton^ylowa tot» x-^butyrolakton^yl-4^{owa a}l^b° g^rupę o ^je^dnym z wzorów ^7, 8^, 9 ^{i 10,} w których to wzorac^{h r5 i r6} oznaczają atom^{y wodoru l}u^b ro^dni^ki metrowe ^lu^b et^ylowe^, n we wzorze 8 oznacza hcz^bę całkowi fa^5, a ^r7 we ^{wzorach 9 i} 10 ^oznacza ro^dn^ik (Ci-Ce)al^kilow^y, ^r1 oznacza ^gru^pę o wzorze 2^, w krórym X oznacza atQ^m woforu, gru^pę met^ylow^ą tob metoks^ylow^ą albo atom fluoru ^{i r2} oznacza ^gru^pę propargi^lową, feny^lową, wⁱnylową^, al^lilową^, cy^klo^propylową, fluorometylowa 2-fluoroetjdow^ ²-^hydroksyety^lową, ratoksytow^ meto^ksymetylow^ą, ²-meto^ksyetylow^ą, metylotiomet^ylow^{ą l}u^b ^tienyfa^mety^lową ^al^{bo r1} oznacza ^gru^pę o wzorze 3 ^lu^{b 4}, ^lu^b też ^gru^pę o wzorze 5 afao ⁶, w króryc^h to wz°rac^{h r4} oznacza grup^ę wm^ylową, aHilow^ą tob (^Ci-C3)a^lkilową, znamienny tym, ^że zw^iąze^k o ^wz°r^ze ¹ w krórym ^{r1 i R} maj^ą w^yżej ^po^dane znaczeni a ^R° oznacza ^gru^pę o wzorze ², X 5 ^lu^{b w} któryś ^χ, ^{r2 i r4} maj^ą w^yżej ^podane znaczeme, ^po^ddaje s^ię w lodowisku o^boj^ętne^go r°^zpu^szczal^nika reakcj z wodorkiem or^ganoc^ynow^ym ⁱ nastę^pnie otMziefa s^{ię żą}dany ⁱzomer (^S) z^wią^{zku o} wy^że^j podanym wzorze f a w razie potrzeb^{y p}rze^prowadza si^ę otrzyman^y zwózek w farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.

². Sposób wedłu^g zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorek or^ganocynowy stosuje się wodorek tró^j-n-butylocynowy ⁱ prowadzⁱ reakcj^ę w ^benzeme jako o^boj^ętn^ym rozpuszczalnik^ ^po cz^ym ^żądany izomer wyoso^bnia s^ię c^hromato^gra^fuj^ąc na ^żelu krzemrnnkowym.