SU1591812A3 - Cпocoб пoлучehия 6 -[(зameщehhый бehзиmидaзoлил-2)-( s)-гидpokcи]-metилпehициллahobыx kиcлot b bидe иx coлeй c щeлoчhыmи metaллamи - Google Patents

Cпocoб пoлучehия 6 -[(зameщehhый бehзиmидaзoлил-2)-( s)-гидpokcи]-metилпehициллahobыx kиcлot b bидe иx coлeй c щeлoчhыmи metaллamи Download PDF

Info

Publication number
SU1591812A3
SU1591812A3 SU884355157A SU4355157A SU1591812A3 SU 1591812 A3 SU1591812 A3 SU 1591812A3 SU 884355157 A SU884355157 A SU 884355157A SU 4355157 A SU4355157 A SU 4355157A SU 1591812 A3 SU1591812 A3 SU 1591812A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
singlet
multiplet
doublet
doublets
alkali metal
Prior art date
Application number
SU884355157A
Other languages
English (en)
Inventor
Yukhping Liang Chen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Application granted granted Critical
Publication of SU1591812A3 publication Critical patent/SU1591812A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Изобретение относится к способу получения новых пенамовых антибиотиков, а именно 6я- [(замещенный бензи.мидазолил-2)-(3)-гидрокси }-метилиенициллановых кислот в· виде их солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных агентов.
Целью изобретения является получение новых пенамовых антибиотиков, обладающих повышенной актив2 где М - щелочной металл; К. 5 - Н. или Р; К 2 выбран из группы, включающей пропарил, фенил, винил, аллил,- циклопропил, фторметил, 2-фторэтил, 2-гидроксиэтил, метокси,’ метоксиметил, 2метоксиэтил, метилтиоэтил, метилтиометил и 2-тиенилметил, которые могут найти применение в медицине в качестве антибактериальных агентов. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут удалением аллильной группы из аллилового эфира 6р-[(замещенный бензимидазолил-2)-(5)-гидрокси]-метилпенициллановых кислот с помощью каталитического количества тетракис(трифенилфосфин) о палладия (0) и равного по массе трифенилфосфина в атмосфере азота в инертном по отношению к реакции растворителя , таком как этилацетат, содержащем эквимолярное количество соли щелочного металла 2—этилгексановой кислоты, при комнатной температуре. 1 3 табл.
ностью в отношении отдельных штаммов микроорганизмов.
Пример 1. Получение 6β- £( 1-винилбензимидазолил-2)-(3)-гидрокси]-метилпенициллановой кислоты калиевой соли.
К 660 мг (1,6 ммоль) аллил бр- [(1-винилбензимидазолил-2)-(8)-гидрокси ]-метидпеницилланата в мл смеси диэтиловый эфир - этилацетат (1:1, об/об;) добавляют 25 мг δυ „.1591812 АЗ трифеиилфосфина, 25 мг тетракис ' (трифенилфосфии) палладия (0) и 3,2 мл 5М раствора 2-этилгексаноата калия (1,6 ммоль) 13 этилацетате и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин. Твердые вещества отфильтровывают и промывают эфиром с образованием 600 мг продукта в виде желтого твердого вещества. зд
ЯМР-спектр (П^О), ч, на млк: 1,34 (синглет, ЗН), 1,54 (синглет, ЗН),
4,26 (синглет, 111), 4,44 (двойкой дублет, £ =. 6-Гц и 14 Гц, 1Н); 5,45 (мультинлет, 2Н), 5,55 (дублет, I = зд = 6 Гц, 1Н), 5,72 (дублет, . χ = ,14 Гц, ΙΗ), 7,24 (мультиплет, 1 Η), 7,4 (мультиплет, 211) и 7,7 (мультиплет, 2ΙΊ) „
При м. е р 2с Получение 6^-[(1-ал»лилбензимидазолил-2)-(8)-гидрокси]-пе~2д ницилланата. калия.
Раствор, содержащий 625 мг ,(1,46 ммоль) аллил 6/3- [(1 -аллилбен•зимидазолил-2)- (3) -гидрокси //-п еницил-’ ланата, .50 мг трифеиилфосфина, 50 тет-25 ракис (трифе.нилфосфин) палладия и 2,92 мл (1,46 ммоль) 5М раствора •2-этилгексаноата калия в 2 мл этилацетата перемешивают. - в течение 45 мин.. Твердые вещества в количестве 500 мг отфильтровывают и подвергают хроматографической очистке методом жидкостной хроматографии высокого разрешения на колонке С,„ с использованием в качестве элюента 20%-ного водного раствора ацетонитрила, в результате чего получают Ί09 мг вещества.
ЯМР-спектра (300 МРд, С0С13), ч. на млн: 1,34 (синглет, ЗН), 1,52 (синглет, ЗН), 4,22 (синглет, 1Н), 4,-38 4θ (двойной дублет, 1 Η), 4,8-5,04 (мультиплет, ЗН), 5,1-5,22 (мультиплет,
1Н), 5,4 (дублет, 1 Η), 5,47 (дублет,
Η), 5,9-6,1 (мультиплет, 1 Η), 7,247,42 (мультиплет, 2И.), 7,42-7,54 ' (мультиплет, 1 Η),7,64-7,76 (мулдтиплет, 1Н).
II р и м е р Зо Получение 6β-[(1-гидроксиэтилбензимидазолил—2)—(8)-гидрокси 1-метилпеницилланата калия.
с В соответствии с методикой, опи-< санной в примере 1, из 484 мг (1,13.ммоль) аллил 6'β-[(1-гидр оксиэтилбензнмидазолил-2)-(8)-гидрокси]- $$
-метилпеницилланата, 20 мг трифенилфосфина, 20 мг.тетракис (трифенилфосфин) палладия (0) и 2,25 мл 0,5М раствора 2-этилгексаноата. калия .
(1,13 ммоль) и получают 484 мг необходимого продукта.
ЯМР—спектра (300 МГц, СПС1^) имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: . ь 1,42 (синглет, ЗН), 1,62 (синглет,
ЗН)* *4,0—4,1 (мультиплет, 2Н), 4,32 (синглет, 1И), 4,4-4,7 (мультиплет,
ЗН), 5,5-5,6 (мультиплет, 2Н), 7,367,5 (мультиплет, 2К), 7,68 (ду§лет,
1Н) и 7,76 (дублет, 1Н).
Π р и: м е р·· 4. Получение 6/3-[(1-фторэтилбензимидазолил-2)-(5)-гидрокси //-метилпенициллаиат калия.
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, из 105 мг (0,24 ммоль) аллил 6/з~ [(1-фторэтилбензимидазолил-2)-(8) -гидрокси (/-метилпеницилланата, 10 мг трифеиилфосфина, 10 мг тетракис (трифенилфосфин).палладия (0) и 0,5 мл (0,24 ммоль) 0,5М раствора 2-этилгексаноата калия в этилацетате,. получают 80 мг необходимого продукта.
ЯМР-спектр (300 МГц, С020), ч. на млн: 1,35 (синглет, ЗН), 1;49 (синглет, ЗН) , -3,86 (синглет, 1Н), 4,2 (двойной дублет, '1 = 4 Гц и 10 Гц, ' 1Н), 4,5-4,94 (мультиплет, 4Н), 5,24 (дублет, I =10 Гц;,1И), 5,39 (дублет, = 4 Гц, 11I) , 7,18-7,34 (мультиплет, 2И), 7,56-7,7 (мультиплет, 2Н).
ПримерЗ. Получение 6β- [(1-фенил б ензимида з олил-2)»(5)-гидро кси1-метилпеницилланата калия.
В соответствии с методикой примера 1 из 340 мг аллил 6/3-[(1-фенилб ензимидаз олил-2)-(3) -гидрокси (/-метилпе. ницилланата,1,46 мп(0,073 ммоль) 5М раствора 2-этилгексаноатакалия вэтилацетате, 34 мг трифеиилфосфина и 34 мг тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) в 2 мл этилацетата получают 94 Мг необходимого продукта.
ЯМР-спектр (300 МГц, П?0), ч..на 'млн: 1,33 (синглет, 6Н), 4,14 (синглет, 11I) , 4,42 (двойной дублет, 1 Η) ,
5,07 (дублет, 1 Η), 5,4 (дублет, 1Н), 7,26-7,43 (мультиплет, ЗН), 7,52-7,72 (мультиплет, 6Н) и 7,76 (дублет, 1Н).
Π р и м'е р 6. Получение 6/3-((1-циклопропилбензимидаэолил)-(8)-гидрокси ]-метилпеницилланат калия.
Повторяют методику, описанную в примере 1, используя в качестве реагентов 320 мг аллил 6β- [(1-циклопропил бензимидаз олил-2 )-(8)-гидрокси (/-метилпеницилланата, 1,62 мл (0,081 ммоль) 0,5 М раствора 2-этил1591812 гексаноата калия в этилацетате, 30 мг трифенилфосфина и 30 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия (0), в результате чего получают 230 мг необходимого продукта.
ЯМР-спектр (300 МГц, 020) имеет следующие полосы поглощения, млн.д.: 1,06-1,46 (мультиплет, 4Н), 1,36 ( (синглет, ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), ,θ 3,38-3,48 (мультиплет, 1Н), 4,27 (син-; глет, 1 Η), 4,41 (двойной дублет, 1 Η), 5,40 (дублет, 1 И), 5,66 (дублет, 1Н),, 7,25-7,46 (мультиплет, 2Н), 7,60-7,80 (мультиплет, 2Н). 15 — Пример 7. Получение 6/$-[(1-метоксибензимидазолил-2)-(8)-гидрокси ].-метилпеницилланата калия.
В соответствии с методикой примера 1 и используя в качестве реагентов 20 0,78 мл 0,5 М раствора 2-этилгексаноата калия в этилацетате, 15 мг трифенилфосфина, 15 мг тетра.кис (трифенилфосфин) палладия (0) и· 150 мг аллил 6/3~ [(1 -метоксибензимидазолил-2)-(8)- 25 -гидрокси }-метилпеницилланата,полу- чают 64 мг необходимого продукта.
ЯМР-спектр (300 МГц, Ιί^Ο) , ч. на млн: '1,4 (синглет, ЗН), 1,62 (синглет, ЗН) , 3,92 (синглет, ЗН), 4,28 30 (синглет, 1 Η), 4,43 (двойной дублет,'
1Н), 5,48-5,54 (мультиплет, 2Н), 7,24-7,48 (мультиплет, 2Н), 7,52-7,64 (мультиплет, 1 Η), 7,64-7,76 (мультиплет <, 1Н) .
Пример8. Используя в качестве исходного вещества соответствующий аллиловый эфир и следуя методике, ; описанной в примере 1, получают продукты следующей формулы, приведенные дд
Π р и м е р 9. Исходя из соответствующего аллилового эфира и следуя методике, описанной в примере 1, полу· чают следующие конечные продукты фор-
приведены в табл. 2.
Целевые соединения способа по изоб· ретению обладают активностью в антибактериальных испытаниях ин витро. Такую активность-демонстрируют измерения минимальной ингибирующей концентрации (МИК), выраженной в мкг/мч против большого числа микроорганизмов.
Испытания проводили, используя агар-экстракт мозгового ядра (ВН1) и устройство для репликации посевной культуры.Трубки для выращивания в течение ночи разбавляли в 100 раз с целью их использования в качестве стандартного прививочного материала (20.000-10.000 клеток в объеме при.. мерно 0,002 мл помещали на поверхность агара; 20 мл ВН1 агара на чаинку) . Использовали двенадцать 2-кратных разбавлений испытуемого соединения при начальной концентрации испытуемого лекарства 200 мкг/мл. Единичные колонии игнорировали при считывании пластин, находящихся в течение 18 ч при 37°С. За восприимчивость (МИК) испытуемого организма принимали наименьшую концентрацию испытуемого соединения или комбинации соединений, обеспечивающей полное ингибирование роста, о чем судили невооруженным глазом. Результаты испытаний приведены л табл.З.
Предлагаемые соединения являются мощными антибактериальными агентами против большого числа микроорганизмов. Их высокая эффективность в отношении. устойчивых в других обстоятельствах организмов позволяет предположить, что они являются не только антибактериальными агентами, но и ингибиторами бета-лактамазы, энзима характерного для устойчивых'микроорганизмов, который инактивирует беталактамные антибиотики. Эта теория подтверждается тем -что при объединении предлагаемого соединения с известным бета-лактамазным ингибитором наблюдается незначительное повышение антибактериальной активности в отношении конкретных микроорганизмов.
Предлагаемые соединения также являются ценными промышленными антимикробиальнымя агентами,, например для обработки воды, контроля'шламма, предохранения красок и шерсти,а также для локального применения в качестве дезинфицирующих агентов. В случае исΊ
159181:
пользования таких соединений для указанного применения часто оказывается удобным смешивать активный ингредиент с нетоксичным носителем, таким как растительное или минеральное мае- $ ло или размегчающий крем. Активный ингредиент может быть также растворен или диспергирован в таких жидких разбавителях или растворителях, как до как вода, алканолы, гликоли или их смеси. В большинстве случаев:следует использовать концентрации активного ингредиента в интервале 0,1-10 вес.% в расчете на общий вес композиции. до
Предлагаемые соединения также представляют собой нетоксичные антибактериальные агенты ин виво. Для определения, такой активности мышей подвергали острому экстпериментальному инфи- 2о дарованию путем внутрибрюшинного ино-, купирования стандартизированной культуры испытуемого организма суспензированной в 5%-ном свином желудочном муцине. Тяжесть инфецирования стан- 25 дартизировали таким образом,чтобы мышь получила летательную дозу микроорганизма (летательная доза представляет собой минимальное количество инокулята микроорганизма, требуемое зо для достижения 100%-ной смертности инфицированных, не подвергнутых действию лекарства, контрольных мыщей). Испытуемое соединение применяли с различными уровнями дозировок перорально дд или внутрибрюшинно на группах инфицированных мышей. К концу испытания оценивали активность путем подсчета числа выживших особей .среди обработанных животных при заданной дозировке. дд
Активйость выражали в виде процентного количества животных, выживших при данной дозе, или рассчитывали как РДЛ (доза, защищающая 50% животу ных от инфицирования). 45
При использовании ин виво новые соединения могут применяться’орально . или парентерально. При применении с
- оральным путем дневная дозировка будет составлять 1.0-20 мг на кг живого веса.дд Ежедневная парентеральная дозировка будет составлять 10-40 мг на кг веса тела. Вспомогательные вещества, применяемые для парентеральных инъекций, могут быть водного происхождения, на-дд пример вода, изотонический раствор, изотоническая декстроза, раствор Рингера, или неводного происхождения, например жирные масла растительного происхождения (хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло или сезамовое масло), дцметилсульфоксид и другие неводные вспомогательные соединения, которые не оказывают вредного влияния на терапевтическую эффективность препарата и нетоксичны в используемом объеме или при используемых соотношениях (глицерин, пропиленгликоль, сорбит) . Кроме этого,· можно использовать композиции, пригодные для незапланированного приготовления растворов перед применением. Такие композиции могут включать жидкие разбавители, например пропиленгликоль, диэтилкарбонат, глицерин, сорбит,буфферные агенты, гиалуронйдазу, местные анестезирующие вещества и неорганические соли с целью обеспечения.желаемых фармакологических свойств. Такие соединения можно также объединять с различными фармацевтически применимыми инертными носителями, включающими твердые'разбавители, водные вспомогательные агенты, нектосичные органические растворители в виде капсул, таблеток, лепешек, сухих смесей, суспензий, растворов, эликсиров и растворов или суспензий для парентерального применения. Как правило, такие соединения используют в различных дозировочных формах с концентрациями в инг тервале 0,5-90 вес,% в расчете на общий вес композиции.

Claims (4)

  1. Фор мчу ла изобретения
    Способ получения 6β-((замещенный б ензимидаз олил-
  2. 2)-(8)-гидрокси (-метилпенициллановых кислот в виде их солей с щелочными металлами общей форму- где М - щелочной металл;
    К, - водород или фтор;
    Кг выбран из группы, включающей пропаргил, фенил, винил, аллил, циклопропил, фторметил, 2-фторэтил,- 2-гидроксиэтил, метокси, метоксиметил, 2-метоксиэтил, метилтиоэтил, метилтиометил и 2-тиенилметил, отличающийся тём, что удаляют аллильную группу из соедине-’ ний обще$ формулы
    Ю где и К. 2 имеют указанные значения , с помощью каталитического количества, тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) и равного по массе трифенилфосфина в атмосфере азота в инертном по отношению к реакции растворителе, таком, как этилацетат, содержащем эквимолярное количество соли щелочного метал· ла 2-этилгексановой кислоты при комнатной температуре.
    Таблица!
    Кг • · ί ЯМР (300 МГц), ч. на млн. 1 2 -СН2СгСН (П2О) 1,42 (синглет, ЗН), 1,63 (синглет, ЗН), 2,83 (мультиплет 1Н), 4,31 (синглет, 1Н), 4,46 ' (двойной дублет, 1=4 Гц, 11 Гц, 1Н), 5,23 (синглет, 2Н), 5,55 (дублет, 1=4 Гц, 1Н), 5,6 (дублет, 1=11 ГЦ, 1 Η), 7,36-7,5 (мультиплет, 2Н), 7,68-7,8 (мультиплет, 2Н); -сн.осн, (1)20) 1 ,34 (синглет, ЗН), 1,53 (сии- глет, ЗН), 3,28 (синглет, ЗН), 4,22 (синглет, 1Н), 4,37 (двойной дублет, 1 Η), 5,4-5,54 (мультиплет, 2Н), 5,545,76 (мультиплет, 2Н), 7,22-7,44 (мультиплет5·, 2Н) , 7,44-7,80 (муль- типлет, 2Н); . -СНаСН20СН3 (17-гО) 1,36 (синглет, ЗН), 1,57 (синглет, ЗН), 3,23 (синглет, ЗН), 3,83,9 (мультиплет, 2Н), 4,24 (синглет, 1 Η), 4,4 (двойной дублет, I = 4 Гц, 10 Гц, 1Н), 4,46-4,6 (мультиплет, 2Н), 5,46 (дублет, I = 10 Гц, 1 Η), 5,5 (дублет, 1 = 4 Гц, 1 Η), 7,3-7,44 (мультиплет, 2Н), 7,58 (дублет,1Н), 7,68 (дублет, 1Н); -сн>-<3 (020) 1,26 (синглет, ЗН), 1,39 (синглет, ЗН), 4,2 (синглет, 1Н),' 4,41 (двойной дублет, Ί = 4 Гц, 10 Гц, 1Н), 5,46 (дублет, I = 10 Гц, 1Н), 5,48 (дублет, Ϊ = 4 Гц, 1 Η) , 5,5-5<,7 (мультиплет, 2Н), 6,8-6,9 (мультиплет, 1Н), 6,96-7,04 (мультиплет, 1Ή) 7,1-7,3 (мультиплет, ЗН), 7,5-7,6 (мультиплет, 1Н),7,6-7,7 (мультиплет, 1Н); -СН2Р 1,42 (синглет, ЗН), 1,62 (синглет, ЗН), 4,29 (синглет, 1Н), 4,44 (двойной дублет, 1Н), 5,46-5,68 (мультип- лет, 2Н) , 6,47 (дублет, 1^6= 17 Гц,' 2Н), 7,35-7,6 (мультиплет, 2Н), 7,62- .
    _Д___ _Продолжение табл. 1
    1 2
    7,84 (мультиплет, 2Н) ;
    -СНг-8СН^ 1,42 (синглет, ЗН), 1,64 (синглет,
    ЗН), 2,1 (синглет, ЗН), 4,29 (синглет, 1Н), 4,42 (двойной дублет, 1 Η), 5,51 (синглет, 2Н), 5,55 (дублет, 1Н), 5,62 (дублет, 1Н), 7,34-7,48 (мультиплет, 2Н), 7,68-7,78 (мультиплет, 2Н);
    Таблица 2
    К, к2 ЯМР (300 МГц).0^0,,4. на млн 1 2 3 ./<· 5- и 6-Р (смесь) РСН2- 1.44 (синглет, ЗН), 1,64 (синглет, ЗН), 4,11 (синглет, 1 Η), 4.44 (двойной дублет, 1 Η), 5,54 (дублет, 1 Η), 5,57 (дублет, 1Н), 6,43 (АВ квартет, 2Н), 7,14-7,28 (мультиплет, 1Н), 7,57 (двойной дублет, 1Н),.7,72 (двойной дублет, 1Н) . 5- и 6-К -сн2с=сн 1,38 (синглет, ЗН), 1,58 (синглет, ЗН), 2,81 (мультиплет, 1 Η), 4,27 (синглет, 1 Η), 4,374,42 (мультиплет, 1Н), 5,10 (дублет, 2Н), 5,49-5,54 (мультиплет, 2Н), 7,05-7,13 (мультиплет, 1Н), 7,31-7,37 (мультиплет, 1Н), 7,5-7,55 (мультиплет, 0,4х1Н), 7,57-7,6 (мультиплет, 0,6х1Н). .
    н снг=сн Η сн3о(сн3)г Η. сн3осн2Η СН,5(СНг)г Н -НОССНг),-.
    9<н25- ап8 СНгССН46- Е
    РСНгсн=ссн2 ЕСНгСН35СН, СН.О С411Г н ,-сн о— р(сн2) 2Эталон-ампиииллин
    0-СНСОЫН 5 сщ
    ΝΗΊ согк
    0,78
    1,56
    1,56
    1,56
    6,25
    6,25
    0,78
    1,56
    0,78
    0,78
    0,78
  3. 3,12
    1,56 /0,39
    6,25
    3,12 <0,39
    0,78
    3,12
    3,12
    0,78
    6,25
  4. 6,25 <0,39
    3,12 <0,39 <0,39
    3,12
    3,12
    0,78
    3,12
    0,78
    1,56
    0,78
    6,25
    1,56
    0,78
    6,25
    3,12
    0,78 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39
    0,78 <0,39 <0,39
    1,56
    0,78 <0,39<0,39 <0,39 <0,39 <0,39
    0,20
    0,20
    0,78
    3,12
    1,56
    12,5
    1,56 1,56 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39 <0,39.· <0,25 <0,39
    1,56
    1,56
    0,78
    1,56
    1,56
    1,56
    12,5
    1,56
    3,12
    1,56 <0,39 3,12
    1.56 6,25
    1.56
    1,56
    200
    1,78
    0,78 0,78. 0,78
    1,56 ί 1,56 12,5 0,78
    3,12
    1,56 <0,39
SU884355157A 1987-01-27 1988-01-26 Cпocoб пoлучehия 6 -[(зameщehhый бehзиmидaзoлил-2)-( s)-гидpokcи]-metилпehициллahobыx kиcлot b bидe иx coлeй c щeлoчhыmи metaллamи SU1591812A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US731987A 1987-01-27 1987-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1591812A3 true SU1591812A3 (ru) 1990-09-07

Family

ID=21725481

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884355157A SU1591812A3 (ru) 1987-01-27 1988-01-26 Cпocoб пoлучehия 6 -[(зameщehhый бehзиmидaзoлил-2)-( s)-гидpokcи]-metилпehициллahobыx kиcлot b bидe иx coлeй c щeлoчhыmи metaллamи
SU884356907A SU1681730A3 (ru) 1987-01-27 1988-11-25 Способ получени сложных эфиров 6 @ -[(замещенный бензимидазолил-2)-(S)-гидрокси]метилпенициллановых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU884356907A SU1681730A3 (ru) 1987-01-27 1988-11-25 Способ получени сложных эфиров 6 @ -[(замещенный бензимидазолил-2)-(S)-гидрокси]метилпенициллановых кислот или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0276942B1 (ru)
JP (1) JPS63246384A (ru)
KR (1) KR900005050B1 (ru)
CN (1) CN1014710B (ru)
AT (1) ATE74359T1 (ru)
AU (2) AU590142B2 (ru)
CA (1) CA1288091C (ru)
DD (1) DD279882A5 (ru)
DE (1) DE3869630D1 (ru)
DK (1) DK36788A (ru)
ES (1) ES2031589T3 (ru)
FI (1) FI880334A (ru)
GR (1) GR3004460T3 (ru)
HU (1) HU205765B (ru)
IE (1) IE60348B1 (ru)
IL (1) IL85167A (ru)
MY (1) MY102312A (ru)
NO (1) NO172493C (ru)
NZ (1) NZ223296A (ru)
PH (1) PH24478A (ru)
PL (2) PL159842B1 (ru)
PT (1) PT86613B (ru)
SU (2) SU1591812A3 (ru)
YU (2) YU46436B (ru)
ZA (1) ZA88514B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE74359T1 (de) * 1987-01-27 1992-04-15 Pfizer 6-beta(substituierte)-(s)hydroxymethylpenicillans|ure und deren derivate.
WO1998029114A1 (en) * 1996-12-30 1998-07-09 Bar-Ilan University Tricarboxylic acid-containing oxyalkyl esters and uses thereof
GB0128052D0 (en) * 2001-11-22 2002-01-16 Drug Discovery Lab As Compounds
US8187727B2 (en) 2005-07-22 2012-05-29 Lg Chem, Ltd. Imidazole derivatives, preparation method thereof and organic electronic device using the same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4272439A (en) * 1978-06-02 1981-06-09 Schering Corporation 6-(Substituted-hydroxymethylene penams)
US4304779A (en) * 1979-05-09 1981-12-08 Schering Corporation 6-(Nitrogen-containing heterocyclic)hydroxymethylpenicillanic acids, compounds related thereto and processes for their preparation
US4287181A (en) * 1979-10-22 1981-09-01 Pfizer Inc. Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors
EP0083977A1 (en) * 1982-01-11 1983-07-20 Pfizer Inc. 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
PT79893B (en) * 1984-01-30 1987-02-03 Pfizer Process for preparing 6-(substituted)methylenepenicillanic and 6-(substituted)hydroxymethylpenicilanic and derivatives thereof
DE3584015D1 (de) * 1984-01-30 1991-10-17 Pfizer 6-(substituierte) methylen-penicillansaeure und 6-(substituierte) hydroxymethyl-penicillansaeure und deren derivate.
ATE74359T1 (de) * 1987-01-27 1992-04-15 Pfizer 6-beta(substituierte)-(s)hydroxymethylpenicillans|ure und deren derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
FI880334A0 (fi) 1988-01-26
CA1288091C (en) 1991-08-27
YU14488A (en) 1990-02-28
ES2031589T3 (es) 1992-12-16
IL85167A0 (en) 1988-07-31
KR880009030A (ko) 1988-09-13
NO172493B (no) 1993-04-19
NO880297D0 (no) 1988-01-25
YU47020B (sh) 1994-11-15
IL85167A (en) 1994-01-25
IE60348B1 (en) 1994-06-29
PT86613A (pt) 1988-02-01
KR900005050B1 (en) 1990-07-19
HUT47118A (en) 1989-01-30
DK36788D0 (da) 1988-01-26
ZA88514B (en) 1989-09-27
GR3004460T3 (ru) 1993-03-31
ATE74359T1 (de) 1992-04-15
CN88100588A (zh) 1988-08-10
DD279882A5 (de) 1990-06-20
SU1681730A3 (ru) 1991-09-30
CN1014710B (zh) 1991-11-13
YU46436B (sh) 1993-10-20
NZ223296A (en) 1989-10-27
NO172493C (no) 1993-07-28
PH24478A (en) 1990-07-18
NO880297L (no) 1988-07-28
IE880197L (en) 1988-07-27
DK36788A (da) 1988-09-23
HU205765B (en) 1992-06-29
PL270301A1 (en) 1988-12-08
MY102312A (en) 1992-05-28
PL161601B1 (pl) 1993-07-30
YU124389A (en) 1990-12-31
JPS63246384A (ja) 1988-10-13
EP0276942B1 (en) 1992-04-01
PT86613B (pt) 1991-12-31
DE3869630D1 (de) 1992-05-07
AU590142B2 (en) 1989-10-26
EP0276942A1 (en) 1988-08-03
PL159842B1 (pl) 1993-01-29
AU1074388A (en) 1988-07-28
AU613821B2 (en) 1991-08-08
AU4883290A (en) 1990-05-17
FI880334A (fi) 1988-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Richards et al. Inhibition and dispersion of Pseudomonas aeruginosa biofilms with reverse amide 2-aminoimidazole oroidin analogues
SU1122226A3 (ru) Способ получени бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты
DE69308154T2 (de) Verfahren zur herstellung von taxan-derivaten
EP0694544A1 (de) Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
CS208472B2 (en) Therapeutic agents
RU2639153C2 (ru) Трициклическое бензоксабороловое соединение, способ его получения и его применение
DK159159B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere
DE19730847A1 (de) Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
KR890000864B1 (ko) 6,7-디히드로-5,8-디메틸-9-플루오로-1-옥소-1H,5H-벤조[ij]퀴놀리진- 2-카르복실산, 그 유도체 및 제조방법
SU1591812A3 (ru) Cпocoб пoлучehия 6 -[(зameщehhый бehзиmидaзoлил-2)-( s)-гидpokcи]-metилпehициллahobыx kиcлot b bидe иx coлeй c щeлoчhыmи metaллamи
SU1487813A3 (ru) Способ получения пенемовых соединений
KR100342034B1 (ko) 피리도[1,2,3-d,e][1,3,4]벤족사디아진유도체
JP2008534475A (ja) ６−チアミド置換されたベンゾイミダゾール
EP0770083B1 (de) PYRIDO[3,2,1-i,j][3,1]BENZOXAZINDERIVATE
FI75570B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-/d-(2-amino-2-fenylacetamido)/ penicillanoyloximetyl-1,1-dioxopenicillanoyloximetylkarbonat.
Yenupuri et al. Microwave assisted synthesis and biological evaluation of a series of 1, 5-benzothiazepines as potential cytotoxic and antimicrobial agents
CN113980027B (zh) 含氟杂环化合物、其制备方法及其应用
Mohammed Khan et al. Synthesis and in vitro inhibitory potential towards urease of 9-anilinoacridines and aciridinyl hydrazides
SU1186616A1 (ru) Производные хиноксалин-1,4-диоксида,обладающие способностью увеличивать привес животных
KR890000863B1 (ko) 퀴날딘 유도체
SU455529A3 (ru) Способ получени -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот или их производных или их солей
JPS5473758A (en) Asymmetric synthesis of chrysanthemumic acid derivative ester
JP2005511789A (ja) ２−（２−ニトロビニル）フランを得るための方法及びコクシジウム抑制薬としてのその使用
EP0726270B1 (de) 1,6-Naphthyridoncarbonsäurederivate
SU845787A3 (ru) Способ получени 7-метокси-3-бром-МЕТилцЕфЕМОВ