CN88100588A - 6-β(取代的)-(S)-羟甲基—青霉烷酸和它们的衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

具有下式的抗菌青霉素或它的药物上可接受的盐，它们具有抗耐药有机菌的活性：其中R′为杂环基团，R为氢、某些羧基保护基的残基或在体内可容易水解的酯基残基。

Description

本发明涉及新的6-（取代的）-羟甲基青霉烷酸、它们的某些酯类和药物上可接受的盐，含有它们的药物组合物及它们作为抗菌剂的用途和为此目的的中间体。

为大多数人知道并广泛使用的抗菌剂中之一是这类被通称为β-内酰胺抗生素。这些化合物其特征在于它们具有由2-氮杂环丁酮（β-内酰胺）环稠合到噻唑烷或二氢-1，3-噻嗪环组成的环，当该环含有噻唑烷环时，从种属上说，这类化合物通常被称为青霉素，而该环含有二氢噻嗪环时，这类化合物被称为头孢菌素。通常用于临床实践的青霉素的典型实例为苄基青霉素（青霉素G）、苯氧甲基青霉素（青霉素V）、α-氨基苄青霉素和羧苄青霉素;常用头孢菌素的典型实例为头孢金素、头孢力新和头孢唑啉。

然而，尽管β-内酰胺抗生素作为有价值的化疗剂已被广泛使用并认可，但是它们的主要缺点是其中有些抗生素不能起到抗某些微生物的作用。人们考虑在许多情况中有的微生物对给予的β-内酰胺抗生素的耐药性是由于微生物产生β-内酰胺酶所致的。β-内酰胺酶能使青霉素和头孢菌素的β-内酰胺环裂开生成没有抗菌活性的产物。但是，有些物质具有抑制β-内酰胺酶的能力，当β-内酰胺酶抑制物与青霉素或头孢菌素合并使用时，能增加或增强青霉素或头孢菌素抗某些微生物的抗菌效力，因此，人们认为当β-内酰胺酶抑制物与β-内酰胺抗生素合并使用时的抗菌活性大大地超过单个化合物抗菌活性总和，抗菌效力被增强了。

本发明的6-β-（取代的）-（S）-羟甲基青霉烷酸和某些酯衍生物在它们具有显著的抗耐药微生物的抗菌活性方面是独特的，这些化合物还表明具有抑制这些有机菌的β-内酰胺酶的能力。

美国专利4，287，181揭示了某些6-取代的青霉烷酸1，1-二氧化物和它们的酯，其中6-取代基为

式中R³为H或烷酰基及R₄为H、（C₁-C₄）烷基、苯基、苄基或吡啶基，把它们用作为β-内酰胺酶抑制剂。

本发明提供了下式抗菌的6-β-（取代的）-（S）-羟甲基青霉烷酸和它们的药物上可接受的盐：

其中R²为苯基、乙烯基、烯丙基、环丙基、炔丙基、氟甲基、2-氟乙基、2-羟乙基、甲氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基或2-噻吩基甲基;R⁴为乙烯基、烯丙基或1至3个碳原子的烷基;X为氢、甲基、甲氧基或氟;和R为氢、苄基、烯丙基和在体内容易水解的选自3-2-苯并〔c〕呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁酸内酯-4-基、的酯基残基。

其中R⁵和R⁶分别为氢或1至2个碳原子的烷基、n是1至5和R⁷为1至6个碳原子的烷基。

化合物中较好的一类是那些式中R¹为

式中X和R分别为氢。在该类中特别好的是式中R²为下列基团的化合物，即R²为乙烯基、炔丙基、甲硫基甲基、烯丙基、2-氟乙基、氟甲基、环丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、2-噻吩基甲基或甲氧基。

化合物中第二类较好的是式中R¹为

和R为氢。

化合物中第三类较好的是式中R¹为

和R为氢。

本发明还考虑到的部份是在哺乳类受体中被细菌感染的治疗方法，该方法包括向所述的受体施用杀菌有效量的下式化合物和它的药物上可

式中R²为苯基、乙烯基、烯丙基、环丙基、氟甲基、2-氟乙基、2-羟乙基、甲氧基、炔丙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基或2-噻吩基甲基;R³为苯基或乙烯基;R⁴为乙烯基、烯丙基或1至3个碳原子的烷基;X为氢、甲基、甲氧基或氟;R⁸为氢或1至3个碳原子的烷基;和R⁹为氢或在体内容易水解的选自3-2-苯并〔c〕呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁酸内酯-4-基或下式的酯基残基

式中R⁵和R⁶分别为氢或1至2个碳原子的烷基，n是1至5和R⁷为1至6个碳原子的烷基。

特别有价值的是化合物式中R⁰为

和X与R⁹分别为氢。较好的是那些化合物式中R⁸为乙基或正丙基。

第二组较好的化合物是那些式中R⁰为

R⁹为氢和R⁸为甲基。在该组中较好的化合物是式中X为氢、5-、6-或7-甲基、5-甲氧基或5-氟。

由于本发明的化合物通过R⁰和R¹表示的基团中含有碱性氮原子，因而它们可以形成酸加成盐。这类药物上可接受的酸的盐包括在本发明中。这些酸的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对氯苯磺酸和2-萘磺酸。

此外，本发明的化合物式中R或R⁹为氢能形成阳离子盐及这类药物上可接受的阳离子盐包括在本发明中。这类阳离子的实例是钠、钾、铵、钙、镁、锌、和与胺形成的取代铵盐，其中胺的例子有二乙醇胺、胆碱、1，2-乙二胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的化合物通过下列普通方法制备：

式中R¹和R⁰如上述定义。

在这个反应程序的第一步骤中，化合物1的酯在对反应惰性的溶剂里如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或它们的混合物，于低温下与如甲基镁化溴格氏试剂接触形成青霉素镁中间体，在约-78℃与合适的醛R¹CHO或R⁰CHO反应，式中R¹和R⁰如上述定义。当反应完成时，用乙醚和水骤冷，在与水不混溶的溶剂中分离溴醇产物2。

产物2用有机锡氢化物如二烷基锡二氢化物、三烷基锡氢化物或三芳基锡氢化物进行还原，较好的还原剂是三-正丁基锡氢化物。

使用所述氢化锡的反应通常是在对反应惰性的溶剂中进行。与有机锡氢化物还原剂一起使用的合适溶剂是那些能充分溶解式2的起始化合物而本身却不会同氢化物还原剂反应的溶剂。这类溶剂的实例包括芳香烃如：苯、甲苯、二甲苯、氯苯和萘;和醚如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷。具体地由于经济和供给量的原因，较好的溶剂是苯、四氢呋喃和甲苯。

在使用有机锡氢化物还原剂进行氢解时，理论上需要等摩尔量的溴醇和氢化物，而实际上常常使用过量的氢化物以确保反应完成。

在上述较好条件下采用有机锡氢化物的方法，不使用催化剂就能使氢解进行到大体完成，然而，采用成游离基源的方式可以促进该反应，如采用紫外光、或催化量的偶氮二异丁腈或过氧化物如过氧化苯甲酰。催化量的偶氮二异丁腈是用于该反应的较好游离基源。

具体地说，将式2化合物溶于对反应惰性的溶剂，该溶液保持在惰性气氛中如氮或氩气，加入合适量的有机锡氢化物和选择的游离基源如偶氮二异丁腈，产生的混合物在一定温度下搅拌，其中较好的温度范围从约0℃到所用溶剂的沸点温度;反应时间在回流温度时是几小时，如为方便的缘故也可以过夜。

产物3能用在文献中已知的常规方法分离。例如，能除去溶剂再将残余物通过色谱层析纯化。

用上述氢化锡方法提供的产物是在6位以β位取代的产物，即R¹-或R⁰C（H）（OH）-是以β构型连结到青霉素酯的6位。

6-β化合物3通过使用色谱层析能进一步分离出两个异构体（4和5），该异构体是由于连结在6位甲醇的不对称碳原子产生的。可能得到是6-β-（R）和6-β-（S）异构体，而6-β-（S）异构体是较好的异构体并是本发明的化合物。

如上所说，特别好的羧基保护基，R是烯丙基，而且这个保护基能通过温和的酸或碱水解程序而除去，并得到令人满意的结果，用于除去保护基的特别好的方法是使用可溶性的钯（O）配合物，四-（三苯膦）钯（O）作催化剂，Jeffrey和McCombie在J.Org.Chem.，47，587-590（1982）已报导了这个方法。在具体的程序中，将烯丙酯溶于对反应惰性的溶剂如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯，在氮气氛下合并加入催化量例如基于烯丙酯百分之一至5摩尔量的四-（三苯膦）钯（O）及近似于等重量的三苯基膦，再加入与起始物烯丙酯等摩尔量的2-乙基己酸钠或钾盐，将得到的混合物在环境温度下搅拌直至所需的盐沉淀完全。反应通常从约2至20小时大体上完成，通过过滤吸集盐。

本发明的化合物例如式4的化合物，其中R为酯，该酯在体内能容易地水解形成残基，该化合物能用常规的酯化技术从相应的其中R为氢、钠或钾的化合物直接制备。具体方法的选择将取决于形成残基的酯的正确结构，而对于本领域的技术人员来说能容易地选择合适的方法。在这个情况下，式中R选自3-2-苯并〔c〕呋喃酮基、4-巴豆内酯基、γ-丁酸内酯-4-基和下式基团：

式中n、R⁵、R⁶和R⁷如上述定义，它们能通过其中R为氢的合适的本发明化合物与式R^bQ卤化物的烷基化来制备，该卤化物是3-2-苯并〔c〕呋喃酮基卤化物、4-巴豆内酯基卤化物、γ-丁酸内酯-4-基卤化物或下式化合物：

式中Q为卤素及R⁵、R⁶和R⁷为上述定义。术语“卤化物”和“卤素”意指氯、溴和碘的衍生物。反应具体进行是将化合物的盐例如其中R为氢的式4化合物溶于适宜的极性有机溶剂如：N，N-二甲基甲酰胺，然后加入约1摩尔量的合适的囟化物（R^bQ），当反应进行到基本上完成时，产物用常规技术分离，这个步骤一般是非常简单的，反应介质用过量水稀释，然后将产物萃取到与水不混溶的有机溶剂中，通过蒸发溶剂回收样品。通常使用的原料盐是碱金属盐如钠盐、钾盐;叔胺盐如三乙胺、N-乙基哌啶、N，N-二甲苯胺、和N-甲基吗啉盐以及季铵盐如四甲铵和四丁铵盐。反应在0°-100°温度范围并通常在约25℃时进行。反应达到完全所需时间的长短根据各种因素而改变，这些因素如反应物的浓度和试剂的反应性能。因此，当考虑囟素化合物时，碘化物进行反应快于溴化物，溴化物进行反应快于氯化物。事实上，当使用氯化物时，有时合计加入1摩尔量的碱金属碘化物是有利的，这具有加速反应的有效作用。在全面考虑上述因素的同时，反应时间通常采用约1至约24小时。

另一方面，容易水解的酯部份能加成到1的结构中，这可以通过上述反应步骤程序由R为烯丙基来制备。

另外，下式的酯可以通过下列相应的苄酯用氢和钯披碳催化剂进行氢化来制备。

起始物醛R¹CHO和R⁰CHO，式中R¹和R⁰如上述定义，它们可以市售得到或通过文献已知方法制备得到，如：

1.用相应的伯醇母体氧化，如使用如重铬酸钾、铬酸/吡啶氧化剂在贵金属、二氧化锰或二氧化硒存在下催化氧化。

2.用相应的甲基取代的芳香烃与如二氧化硒反应。

3.用合适的芳香烃母体与正丁基锂和二甲基甲酰胺或甲酸乙酯反应。

正如上面指出的那样，其中R为H的式4化合物和它的盐在体外抗菌试验中表明有活性，该活性是通过测定抗各种微生物的最小抑菌浓度（以mcg/ml计算）来证实的。该程序是通过“International    collaborative    Study    on    Antibiotic    sensitivity    Testing〔Ericcson    and    Sherris，Acta，Pathologia    et    Microbiclogia    Scandinav，Supp，217，Section    B：64-68（1971）〕”推荐的一个方法进行，并使用脑心浸出液（BHI）琼脂和接种体重复方法。生长管过夜后稀释100倍用作标准接种物（置于琼脂表面在约0.002毫升中有20，000-10，000细胞;20毫升BHI琼脂/碟）。采用12个稀释2倍的试验化合物，该试验药物的最初浓度为200mcg/ml，在37℃18小时后培养皿读数时，单个菌落可以忽略不计。有机菌试验的最小抑菌浓度（MIC）可以认为是通过裸眼观察到的能完全导致抑制有机菌生长的试验化合物或化合物组合物的最低浓度。

如上所述，本发明化合物是抗广谱微生物的有效抗菌剂。它们抗其它性质耐药有机菌的能力可以认为它们除了是抗菌剂外还是β-内酰胺酶抑制剂，β-内酰胺酶是抗微生物具有的一种酶，它使β-内酰胺抗生素失去活性。这个理论已被确证，即通过将本发明的化合物与已知抗特殊微生物的β-内酰胺酶抑制剂合并使用，而抗菌活性仅有很小的增加来证实的。

那些其中R为H的式4化合物和它们的盐可用于工业抗微生物，例如用于处理水、粘质物控制、颜料防腐和食品防腐以及作为消毒剂的有关使用。至于这些化合物在作为上述用途使用时，通常将活性成份与非毒性的载体如植物或矿物油或润滑霜一起简便地混合。同样，它们能溶于或分散于液体稀释剂或溶剂中如水、烷醇、乙二醇或它们的混合物中。在大多数情况下，活性成份使用的浓度为组合物总重量的约0.1-约10%。

更重要的是，本发明化合物能用于治疗哺乳类尤其是人类的细菌感染。

本发明化合物，其中R和R⁹为氢或在体内能容易水解的酯基残余基团，它们是体内抗菌剂。在测定这种活性时，将悬浮于5%猪粘质中试验有机菌的标准培养物接种于老鼠腹膜内，导致老鼠产生敏锐的实验性感染。感染的严重度为统一标准其结果是老鼠遭受有机菌的致死剂量（致死剂量是符合杀死100%受感染无处理的对照老鼠所需有机菌的最小接种量。将试验化合物以各种剂量经口服或注射方式施用于受感染的老鼠，在试验结束时，通过计算在所给剂量的处理动物中的残存数来测量活性。用残存动物的百分率来表示活性，就是在所给剂量的动物残存数或以PD₅₀来计算（从感染动物中保存50%的剂量）。

当这些新化合物用于体内时，它们能口服或肠胃外给药。当口服给药时，每天剂量可按每公斤体重给予约10-200毫克范围。肠胃外给药的剂量，每天按每公斤体重给予约10-40毫克的范围。用于肠胃外注射剂的合适的赋形剂可以是水溶性的如水、等渗盐水、等渗右旋葡萄糖、林格氏溶液或非水溶性的如植物来源的脂肪油（棉籽、花生油、玉米、芝麻）、二甲亚砜和其它非一水的赋形剂，它们不影响这些制剂的疗效并且所用的量或比例是没有毒性（甘油、丙二醇、山梨糖醇）。另外，适宜于施药前临时制备溶液对施药有益的组合物也能制备，这些组合物可以包括液体稀释剂如丙二醇、碳酸二乙酯、甘油、山梨糖醇等;缓冲剂、透明质酸酶、局部麻醉剂和为药物性能所需的无机盐。这些化合物还可以同各种药物上可接受的惰性载体组合成胶囊、片剂、锭剂、干燥混合物、悬浮液、溶液、酏剂和肠胃外给药溶液或悬浮液形式，这些载体包括固体、稀释剂、水溶性赋形剂、非毒性有机溶剂。通常，化合物以各种剂量形式使用，浓度范围在组合物总重量的约0.5-约90%。

通过下列实施例解释本发明。但是，必须理解的是本发明并不限于这些实例的具体说明。将化合物溶于氘氯仿（CDCl₃）、氘水（D₂O）、全氘丙酮（CD₃COCD₃）或全氘二甲亚砜（DMSO-d₆）在60、250或300MHz测定质谱和C¹³核磁共振谱，峰值位置从四甲硅烷低磁场以每百万分之一（ppm）来表示。采用下列缩写：S-单峰;d-双峰;dd-二个双峰;t-三重峰;q-四重峰;m-多重峰;b-宽峰。

实例1

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-（羟基）甲基青霉烷酸（R＝H;R＝CH₂＝CH-）

A.1-（2-羟乙基）苯并咪唑

35.4克（0.3摩尔）苯并咪唑和26.4克（0.3摩尔）碳酸乙烯酯的混合物在120℃加热5小时。放冷的融熔物用苯（500毫升）处理并加热至回流。从黄色油中除去苯，冷却得到产物18.48克。

向黄色油里加入晶种并静置几小时，向该半固体中加入丙酮，过滤混合物，用氯仿洗涤固体，合并洗涤浓缩至干，用苯重结晶得10.47克，合并两次产量得28.95克所需产物。

B.1-（2-氯乙基）苯并咪唑

向30克（0.185摩尔）-1（2-羟乙基）苯并咪唑的200毫升二氯甲烷浆液中滴加13.5毫升（0.185摩尔）氯化亚砜的50毫升二氯甲烷溶液。反应混合物于室温搅拌4小时，反应混合物加至等体积的水中，用碳酸氢钠调节至碱性（PH8-9），分出有机相，硫酸镁干燥、蒸发得27.3克产物。

C.1-乙烯基苯并咪唑

向3.61克（20毫摩尔）1-（2-氯乙基）苯并咪唑的50毫升四氢呋喃溶液中分次加入50%氢化钠960毫克（20毫摩尔），混合物搅拌3小时，过滤固体并周四氢呋喃洗涤，合并洗液和滤液，蒸发至干，残余物溶于乙腈用己烷洗涤，浓缩乙腈溶液得到2.77克黄色油产物。

D.1-乙烯基苯并咪唑-2-羧醛

向含有13.27毫升（94.6毫摩尔）二异丙胺的无水四氢呋喃的冷溶液中（-78℃）加入37.86毫升2.5M在己烷中的正丁基锂溶液，混合物搅拌30分钟，加入甲酸乙酯（8.4毫升，104.1毫摩尔）并搅拌反应混合物，温热至室温，过夜，加入乙酸（5.4毫升，99.6毫摩尔），将此反应物加至500毫升水和300毫升乙酸乙酯中。分出有机层，水层再用另外的乙酸乙酯萃取（2×100毫升），合并有机相，硫酸镁干燥、浓缩得到油17克。残余物经700克硅胶色谱层析纯化，用乙酸乙酯-氯仿（1∶9;V∶V）洗脱得6.7克浅棕色固体产物。

E.6-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑〕-羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

在氮气氛下，冷却至-78℃，向含有3.1克（7.98毫摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的100毫升二氯甲烷中加入2.57毫升（7.98毫摩尔）的2.5M甲基镁化溴的醚溶液。向产生的反应混合物中加入1.37克（7.98毫摩尔）1-乙烯基-2-苯并咪唑-2-羧醛的20毫升二氯甲烷中，混合物搅拌2小时，加入乙酸（0.45毫升，7.98毫摩尔），将该混合物注入100毫升水中，分出有机相，硫酸镁干燥并浓缩得半固体产物。

F.6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

向含有实例1E（7.98毫摩尔）产物的50毫升苯中，加入21.5毫升（79.8毫摩尔）氢化三正丁基锡，混合物加热至回流过夜。浓缩反应混合物，残余物溶于乙腈，有机溶液用己烷洗涤（2×50毫升）。除去乙腈得到粗产物混合物为油，粗产物经150克硅胶的色谱层析，用乙酸乙酯-氯仿（1∶9，V∶V）作洗脱剂，得到较少极性的产物6-β-（R）异构物55.7毫克，同时得到较多极性的产物6-β-（S）异构物660毫克。

6-β-（S）的核磁共振（N.M.R）（CDCl₃）：

1.38（s，3H），1.6（s，3H），4.46（s，1H），4.6（d    of    d，J＝Hz    and    18Hz，1H），4.64（m，2H），5.2-5.5（m，4H），5.54（d，J＝5Hz，1H），5.86（d，J＝18Hz，1H），5.8-6.0（m，1H），7.2-7.4（m，3H），7.48（m，1H）and    7.68（m，1H）ppm.

G.6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）-甲基青霉烷酸钾盐

向660毫克（1.6毫摩尔）6-β-（2-〔1-乙烯基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯的10毫升乙醚-乙酸乙酯（1∶1，V;V）中加入25毫克三苯磷、25毫克四-（三苯磷）钯（O）和3.2毫升5M2-乙基己酸钾（1.6毫摩尔）的乙酸乙酯溶液，混合物搅拌30分钟。过滤固体并用乙醚洗涤后得600毫克黄色固体产物。

NMR（D₂O）：

1.34（s，3H），1.54（s，3H），4.24（s，1H），4.44（d    of    d，J＝6Hz    and    14Hz，1H），5.45（m，2H），5.55（d，J＝6Hz，1H），5.72（d，J＝14Hz，1H），7.24（m，1H），7.4（m，2H）and    7.7（m，2H）ppm.

实例2

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸新戊酰氧甲酯

（R＝（CH₃）₃CCO₂CH₂-，R²＝CH₂＝CH-）

新戊酸氯甲酯（0.2毫升，1.4毫摩尔）和590毫克（1.43毫摩尔）6-β-（2-〔1-乙烯基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾加至10毫升二甲基甲酰胺中，产生的溶液搅拌过夜。反应混合物用乙醚（100毫升）稀释并用水（3×50毫升）洗涤，有机相用硫酸镁干燥后蒸发得到580毫克黄色油，经20克硅胶的色谱层析，用乙酸乙酯-氯仿（1∶9，V∶V）洗脱，合并含产物的部份，浓缩得424毫克产物。

NMR（300MHz，CDCl₃）

1.16（s，9H），1.36（s，3H），1.58（s，3H），4.44（s，1H），4.59（d of d，J＝4Hz and 12Hz，1H），5.26-5.44（m，2H），5.5（d，J＝4Hz，1H），5.66（d，J＝12Hz，1H），5.77（AB_q，J_AB＝4Hz，2H），7.1-7.3（m，3H），7.44（m，1H）and 7.62（m，1H）ppm.

实例3

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸乙酰氧甲酯

（R＝CH₃COCH₂-;R²＝CH₂＝CH-）

用类似于实例2的方法，由200毫克6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）-甲基青霉烷酸钾和60毫克氯丙酮得到60毫克所需产物，在25克硅胶的层析后得白色固体。

NMR（300MHz-CDCl₃）：

1.44（s，3H），1.66（s，3H），2.15（s，3H），4.28（m，1H），4.52（s，1H），4.63（d of d，J＝6Hz and 12Hz，1H），5.34-5.54（m，2H），5.6（d，J＝6Hz，1H），5.73（d，J＝12Hz，1H），5.82（AB_q，J_AB＝6Hz，2H），7.24-7.4（m，3H），7.55（d，1H）and 7.73（d，1H）ppm.

实例4

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊二烯-4-基甲酯

采用实例2的程序，从411毫克（0.1毫摩尔）6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基-青霉烷酸钾和193毫克（0.1毫摩尔）4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-间二氧杂环戊二烯开始，分离得到280毫克黄色固体的所需产物。

NMR（300MHz，CDCl₃）：

1.32（s，3H），1.6（s，3H），2.15（s，3H），4.44（s，1H），4.52（d of d，J＝6Hz and 10Hz，1H），4.86（AB_q，J＝12Hz，2H），5.3（m，1H），5.41（d，J＝10Hz，1H），5.53（d，J＝6Hz，1H），5.64（m，1H），7.16-7.3（m，3H），7.48-7.56（m，1H）and 7.6-7.7（m，1H）ppm.

实例5

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（R）和（S）-乙酯

（R＝C₂H₅OCOCH（CH₃）-;R²＝CH₂＝CH-）

采用实例2的程序，由1.0克（2.43毫摩尔）6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾和0.33毫升（2.43毫摩尔）α-氯代碳酸二乙酯得到496毫克橙色油，经100克硅胶色谱层析时，得到在脂基结构部份具有（S）主体化学异构体162毫克和相应的（R）异构体并掺有一些（S）异构体的产物180毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：1.28（t，3H），1.43（s，3H），1.55（d，3H），1.6（s，3H），4.19（q，2H），4.41（s，1H），4.55（d of d，J＝4Hz and 12Hz，1H），5.33（d，J＝10Hz，1H），5.43（d，J＝12Hz），5.56（d，J＝4Hz，1H），5.68（d，J＝16Hz，1H），6.75（q，1H），7.2-7.4（m，3H），7.5-7.6（m，1H）and 7.7-7.8（m，1H）ppm.

NMR（300MHz，CDCl₃）（R）异构体：

1.28（t，3H），1.43（s，3H），1.55（d，3H），1.60（s，3H），4.19（q，2H），4.41（s，1H），4.55（dd，1H），5.33（d，1H），5.43（d，1H），5.56（d，1H），5.68（d，1H），6.75（q，1H），7.2-7.4（m，3H），7.5-7.6（m，1H）and    7.7-7.8（m，1H）ppm.

实例6

6-β-（2-〔1-烯丙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H;R²＝CH₂＝CHCH₂-）

A.1-烯丙基苯并咪唑

向11.8克（0.1摩尔）苯并咪唑的50毫升二甲基甲酰胺中分次加入4.8克（0.1摩尔）50%氢化钠，搅拌30分钟后于20分钟时间内加入8.65毫升（0.1摩尔）烯丙基溴，反应混合物搅拌过夜。

将反应混合物注入水中用12N盐酸酸化至PH3，用氯仿（2×25毫升）萃取酸后水层用浓的氢氧化钠溶液碱化后（PH10），用氯仿（3×75毫升）萃取，合并萃取液用硫酸镁干燥并浓缩得浅黄色油10克。

B.1-烯丙基苯并咪唑-2-羧醛

将10克（0.053摩尔）1-烯丙基苯并咪唑的75毫升四氢呋喃溶液冷至-78℃，然后于15分钟时间内向其中加入20.68毫升（0.053摩尔）的2.6M正丁基锂的己烷溶液，搅拌30分钟后加入4.28毫升（0.053摩尔）甲酸乙酯，反应物搅拌1小时。加入乙酸（3.03毫升，0.053摩尔），除去冷却浴，混合物温热至-20℃，混合物注入水中，用乙酸乙酯（3×100毫升）萃取产物。

合并萃取液，经硫酸镁干燥并浓缩得棕色油，经350克硅胶的色谱层析，用乙酸乙酯-氯仿洗脱得2.3克。

C.6-β-（2-〔1-烯丙基苯并咪唑基〕-羟甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

将4.79克（0.012摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的100毫升甲苯溶液冷却至-78℃，在5分钟时间内，向其中加入3.87毫升（0.012摩尔）3.1M甲基镁化溴的乙醚溶液，搅拌30分钟后，加入2.2克（0.012摩尔）1-烯丙基苯丙咪唑-2-羧醛的25毫升甲苯溶液，搅拌1小时后，加入0.69毫升（0.012摩尔）乙酸，反应混合物温热至0℃，混合物注入水中并用乙酸乙酯萃取产物，合并萃取液，经硫酸钠干燥并浓缩至干，该未经纯化的物料可应用于后来的步骤。

D.6-β-（2-〔1-烯丙基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）青霉烷酸烯丙酯

将6.46毫升（0.024摩尔）氢化三-正丁基锡和从实例6C得到的产品在100毫升苯中的混合物加热至回流6小时，于室温搅拌过夜，除去溶剂，残余物用乙腈-己烷处理，乙腈层再用己烷洗涤，除去溶剂得到5克黄色油产物。残余油经200克硅胶的色谱层析，用乙酸乙酯-氯仿（2∶8，V∶V）洗脱得522毫克没有极性的异构体6-β-（R）和625毫克有较多极性的所需异构体6-β-（S）。

NMR（300MHz，CDCl₃）6-β-（S）异构体：

1.46（s，3H），1.67（s，3H），4.54（s，1H），4.59（d    of    d，J＝4Hz    and    8Hz，1H），4.69（d，2H），5.08（m，2H），5.2-5.48（m，4H），5.46（d，J＝8Hz，1H），5.68（d，J＝4Hz，1H），5.84-6.08（m，2H），7.18-7.42（m，3H）and    7.64-7.9（m，1H）ppm.

E.6-β-（2-〔1-烯丙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）青霉烷酸钾

将625毫克（1.46毫摩尔）6-β-（2-〔1-烯丙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）青霉烷酸烯丙酯溶液、50毫克三苯膦、50毫克四-（三苯膦）钯和2.92毫升（1.46毫摩尔）5M2-乙基己酸钾的2毫升乙酸乙酯溶液搅拌45分钟。过滤得固体500毫克，经C₁₈高效液相色谱柱层析，用20%乙腈水溶液洗脱得109毫克。

NMR（300MHz，D₂O）

1.34（s，3H），1.52（s，3H），4.22（s，1H），4.38（d    of    d，1H），4.8-5.04（m，3H），5.1-5.22（m，1H），5.4（d，1H），5.47（d，1H），5.9-6.1（m，1H），7.24-7.42（m，2H），7.42-7.54（m，1H）and    7.64-7.76（m，1H）ppm.

实例7

6-β-（2-〔1-羟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H;R²＝HO（CH₂）₂-）

A.1-叔丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑

将含有2.5克（1.54毫摩尔）1-羟乙基苯并咪唑、2.3克（1.54毫摩尔）叔-丁基二甲硅基氯化物和1.0克（15.4毫摩尔）咪唑的溶液于室温搅拌过夜，将反应混合物注入水中，用乙酸乙酯（2×100毫升）萃取产物，合并萃取液经硫酸镁干燥，并于真空浓缩得无色油3.5克，该中间体通过100克硅胶柱色谱层析纯化，用氯仿洗脱得3.11克。

B.1-叔丁基二甲硅基氧乙基-苯丙咪唑-2-羧醛

在氮气氛下将3.11克（11.3毫摩尔）1-叔丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑在60毫升无水四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，然后向溶液中加入4.35毫升（11.3毫摩尔）7.5M正丁基锂的己烷溶液，再加入甲酸乙酯（0.91毫升，11.3毫摩尔），反应混合物搅拌1小时，将乙酸（0.65毫升，11.3毫摩尔）加至反应物中，该混合物注入水中（200毫升），用乙酸乙酯萃取产物，合并萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩得3.42克棕色油，该残余物经100克硅胶的色谱层析，用氯仿洗脱得2.32克橙色油产物。

C.6-β-（2-〔1-叔-丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑基〕羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

将含有3.05克（7.63毫摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的75毫升甲苯溶液冷却至-78℃，然后加入2.46毫升（7.63毫摩尔）3.1M甲基镁化溴的乙醚溶液，混合物放置15分钟，向反应物中加入1-叔-丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑-2-羧醛（2.32克，7.63毫摩尔）的20毫升甲苯溶液，该混合物搅拌1小时，然后加入乙酸（0.436毫升，7.63毫摩尔），将混合物注入200毫升水中，分出有机相，水相进一步用甲苯萃取，合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩得到橙色透明产物。

D.6-β-（2-〔1-叔-丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

向由实例7C所得产品的50毫升苯中加入4.03毫升（15.27毫摩尔）氢化三-正丁锡，反应混合物加热至回流6小时。室温静止过夜后除去溶剂，残余物溶于乙腈，该乙腈溶液用己烷洗涤，并浓缩得4.5克粗产物，经200克硅胶色谱层析，用10%乙酸乙酯、氯仿作洗脱剂，分离得到无极性物料6-β-（R）异构体（566毫克）及有较多极性产物6-β（S）异构体（865毫克）。

E.6-β-（2-〔1-羟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

6-β-（2-〔1-叔丁基二甲硅基氧乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯（600毫克，1.1毫摩尔）和0.126毫升（2.2毫摩尔）乙酸加到6.6毫升（6.6毫摩尔）1M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液里，反应混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜，反应物用乙酸乙酯稀释，有机相用水和碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机相，用硫酸镁干燥并浓缩，残余物用己烷洗涤并干燥得484毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）：

1.4（s，3H），1.64（s，3H），3.8-4.1（m，2H），4.3-4.6（m，3H），4.52（s，1H），4.68（d    J＝6Hz，2H），5.1-5.5（m，3H），5.62（d，J＝4Hz，1H），5.86-6.04（m，1H），7.1-7.4（m，3H）and    7.6-7.7（m，1H）ppm.

F.6-β-（2-〔1-羟乙基苯并呋喃基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

按实例1G的常规程序进行操作，用484毫克（1.13毫摩尔）6-β-（2-〔1-羟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯，20毫克三苯膦，20毫克四-（三苯膦）钯（O）和2.25毫升0.5M2-乙基己酸钾（1.13毫摩尔）溶液，得到484毫克所需产品。

NMR（300MHz，D₂O）：

1.42（s，3H），1.62（s，3H），4.0-4.1（m，2H），4.32（s，1H），4.4-4.7（m，3H），5.5-5.6（m，2H），7.36-7.5（m，2H），7.68（d，1H）and    7.76（d，1H）ppm.

实例8

6-β-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H;R²＝FCH₂CH₂-）

A.1-氟乙基苯并咪唑

在氮气氛下，冷却至-78℃时将3.24克（0.02摩尔）1-羟乙基苯并咪唑的50毫升二氯甲烷溶液加到2.44毫升（0.02摩尔）二乙氨基三氟化硫的50毫升二氯甲烷溶液里，反应混合物缓慢地温热至室温并搅拌4小时。将混合物注入水中，用氢氧化钠水溶液将PH调节至8，分出有机层并干燥，除去溶剂后得到1.25克棕色油，经100克硅胶色谱层析，用5%甲醇氯仿作洗脱剂，得845毫克。

B.1-氟乙基苯并咪唑-2-羧醛

向含有845毫克（5.15毫摩尔）1-氟乙基苯并咪唑的30毫升无水四氢呋喃冷溶液（-78℃）中加入1.98毫升（5.15毫摩尔）2.6M正丁基锂的己烷溶液，反应混合物搅拌20分钟，加入甲酸乙酯（0.416毫升，5.15毫摩尔），混合物搅拌1小时，然后加入乙酸（0.295毫升，5.15毫摩尔）并将反应混合物注入100毫升水中，用乙酸乙酯萃取产物得850毫克黄色油，经50克硅胶色谱层析得485毫克。

C.6-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

在氮气氛下，冷却至-78℃，向977毫克（2.45毫摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的30毫升甲苯中加入0.79毫升（2.45毫摩尔）3.1M甲基镁化溴的醚溶液，混合物搅拌15分钟，加入1-氟乙基苯并咪唑-2-羧醛（470毫克，2.45毫摩尔）的5毫升甲苯，反应混合物搅拌1小时，加入乙酸（0.14毫升，2.45毫摩尔），将反应物注入100毫升水中，分出甲苯层，经硫酸镁干燥，浓缩得1.3克橙色油产物。

D.6-β-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

含有354毫克（0.69毫摩尔）6-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕-羟基）甲基-6-溴青霉素烯丙酯的10毫升苯和0.36毫升（1.38毫摩尔）氢化三-正丁锡在回流温度搅拌3小时，除去苯，残余物加进乙腈，用己烷洗涤乙腈层并浓缩到干，残余物经100克硅胶色谱层析，用10%乙酸乙酯-氯仿作洗脱剂，得到105毫克所需异构体，为无色油。

NMR（300MHz，CDCl₃）：

1.4（s，3H），1.63（s，3H），4.3-4.9（m，4H），4.52（s，1H），4.58（d    of    d，J＝6Hz    and    10Hz，1H），4.68（m，2H），5.26-5.44（m，2H），5.49（d，J＝10Hz，1H），5.67（d，J＝6Hz，1H），5.8-6.04（m，1H），7.2-7.4（m，3H）and    7.63（d，J＝8Hz，1H）ppm.

E.6-β-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

用实例1G的常规程序，使用105毫克（0.24毫摩尔）6-β-（2-〔1-氟乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯，10毫克三苯磷，10毫克四-（三苯膦）钯（O）和0.5毫升（0.24毫摩尔）0.5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液，得到80毫克所需产物。

NMR（300MHz，D₂O）：

1.35（s，3H），1.49（s，3H），3.86（s，1H），4.2（d    of    d，J＝4Hz    and    10Hz，1H），4.5-4.94（m，4H），5.24（d，J＝10Hz，1H），5.39（d，J＝4Hz，1H），7.18-7.34（m，2H）and    7.56-7.7（m，2H）ppm.

实例9

6-β-（2-〔1-苯基咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H，R³＝C₆H₅）

A.1-苯基咪唑-2-羧醛

将含有5.0克（3.5毫摩尔）1-苯基咪唑的50毫升无水四氢呋喃冷却至-78℃，向其中加入13.8毫升（3.5毫摩尔）2.5M正丁基锂的己烷溶液，混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入甲酸乙酯（2.8毫升，3.5毫摩尔），混合物搅拌80分钟，加入乙酸（1.99毫升，3.5毫摩尔），除去冷却浴，在搅拌5分钟后，将混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取产物，合并萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩得6.58克浅黄色油，当用少量冷醚研制后固化得4.02克。

B.6-（2-〔1-苯基咪唑基〕羟基）-甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

将6.95克（0.017摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的150毫升二氯甲烷溶液冷却至-78℃，向其中加入6.2毫升（0.017摩尔）2.8M甲基镁化溴的醚溶液，在搅拌30分钟后，加入3.0克（0.017摩尔）1-苯基咪唑-2-羧醛的20毫升二氯甲烷，反应混合物搅拌1.5小时，加入乙酸（0.097毫升，0.017摩尔）从冷却浴中除去反应物，然后该反应物继续搅拌5分钟，将反应物注入水中，分出有机相用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，残余物可供下一步反应使用。

C.6-β-（2-〔1-苯基咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

将实例9B的产物溶于125毫升无水四氢呋喃向其中加入9.14毫升（0.034摩尔）氢化三-正丁锡，将反应混合物加热至回流6小时，然后在室温搅拌过夜，除去溶剂，残余物溶于乙腈，用己烷（3×75毫升）洗涤乙腈，分离并浓缩至棕色油，该油经300克硅胶色谱层析，用含25%乙酸乙酯的氯仿作洗脱剂得到含有（R）和（S）异构体混合物的产品1.35克。在静止放置后，（S）异构体如浅黄色固体沉淀可以过滤出来，滤液研制又得另外的固体，合并二次所得固体385毫克，从滤液中除去醚得到第二种（R）异构体为黄色泡沫胶670毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：

1.32（s，3H），1.34（s，3H），4.32（s，1H），4.40（d    of    d，1H），4.58（d，1H），4.92（d，1H），5.18-5.4（m，3H），5.77-5.94（m，1H），7.0-7.22（m，2H）and    7.34-7.58（m，5H）ppm.

NMR（300MHz，CDCl₃）（R）异构体：

1.38（s，3H），1.43（s，3H），4.25（d    of    d，1H），4.36（s，1H），4.5-4.70（m，2H），5.07（d，1H），5.18-5.38（m，2H），5.58（d，1H），5.78-5.98（m，1H），6.98-7.18（m，2H）and    7.3-7.6（m，5H）ppm.

D.6-β（2-〔1-苯基咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

按实例1G的类似方法，用385毫克（0.93毫摩尔）6-β-（2-〔1-苯基咪唑基〕-（S）-羟基〕甲基青霉烷酸烯丙酯，38毫克三苯膦，38毫克四-（三苯膦）钯（O）和1.86毫升（0.93毫摩尔）0.5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液，得到406毫克黄色固体产物。

NMR（300MHz，D₂O）：

1.35（s，3H），1.38（s，3H），4.13（s，1H），4.34（d    of    d，1H），4.93（d，1H），5.32（d，1H），7.14（s，1H），7.36（s，1H）and    7.44-7.76（m，5H）ppm.

实例10

6-β-（2-〔1-苯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H，R²＝C₆H₅）

A.1-苯基-2-甲基苯并咪唑

10克（0.054摩尔）N-苯基-1，2-亚苯基二胺和9.94毫升（0.054摩尔）原乙酸三乙酯的200毫升乙醇加热至回流4小时，除去溶剂，残余物分配于氯仿和水之间，分出有机层，干燥并除去溶剂得11.99克油状产物。

B.1-苯基苯并咪唑-2-羧醛

向5.0克（0.024摩尔）1-苯基-2-甲基苯并咪唑的200毫升二噁烷溶液中加入2.66克（0.024摩尔）二氧化硒，反应物加热至回流7小时，滤去固体，滤液浓缩得棕色油，将该油经200克硅胶色谱层析用含7%乙酸乙酯的氯仿作洗脱剂得2.68克纯化产物。

C.6-（2-〔1-苯基苯并咪唑基〕-羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

向冷却的（-78℃）4.81克（0.012摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的100毫升二氯甲烷的溶液中加入4.31毫升（0.012摩尔）2.8M甲基镁化溴的醚溶液，反应物搅拌30分钟，加入1-苯基-苯并咪唑-2-羧醛（2.68克，0.012摩尔）的20毫升二氯甲烷，反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入乙酸（0.686毫升，0.012摩尔），反应物搅拌5分钟，将混合物注入水中，分离有机相，用硫酸钠和硫酸镁干燥并浓缩得到中间体产物，该产物可直接用于连续的反应步骤。

D.6-β-（2-〔1-苯基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

将实例10C的残余物和6.46毫升（0.024摩尔）氢化三-正丁锡溶于100毫升四氢呋喃，将溶液加热到回流5.5小时，再在室温搅拌48小时，除去溶剂，残余物溶于乙腈，用己烷（3×75毫升）洗涤乙腈并浓缩得到黄色油5克，将油经200克硅胶色谱层析，用含30%乙酸乙酯的氯仿作洗脱剂得到较少极性的（R）异构体456毫克和有较多极性的（S）导构体340毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）（R）异构体：

1.40（s，3H），1.43（s，3H），4.3（d    of    d，1H），4.37（s，1H），4.6（d，2H），4.18-4.4（m，3H），4.56（d，1H），5.8-5.96（m，1H），7.12-7.34（m，4H），7.42-7.66（m，5H）and    7.8（d，1H）ppm.

NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：

1.29（s，3H），1.32（s，3H），4.34（s，1H），4.53-4.60（m，2H），4.66（d    of    d，1H），5.04-5.34（m，3H），5.38（d，1H），5.68-5.82（m，1H），7.08-7.34（m，5H），7.42-7.64（m，4H）and    7.80（d，1H）ppm.

E.6-β-（2-〔1-苯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

使用实例1G的程序，用340毫克实例10D的（S）异构体，1.46毫升（0.073毫摩尔）5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液，34毫克三苯膦和34毫克四（三苯膦）钯（O）的2毫升乙酸乙酯，得到94毫克的所需产物。

NMR（300MHz，D₂O）：

1.33（s，6H），4.14（s，1H），4.42（d    of    d，1H），5.07（d，1H），5.4（d，1H），7.26-7.43（m，3H），7.52-7.72（m，6H）and    7.76（d，1H）ppm.

实例11

6-β-（2-〔1-乙烯基咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H;R³＝CH₂CH-）

A.1-乙烯基咪唑-2-羧醛

在15分钟内向冷却的（-78℃）6.55毫升（0.047摩尔）二异丙胺的125毫升四氢呋喃溶液里加入16.99毫升（0.042摩尔）2.5M正丁基锂溶液，产生的溶液搅拌30分钟，在10分钟内加入1-乙烯基咪唑（3.85毫升，0.042摩尔），该混合物搅拌1小时，然后在5分钟内加入甲酸乙酯（3.43毫升，0.042摩尔），该混合物搅拌1小时然后注入饱和氯化铵溶液，产物用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩得橙色油，该油经200克硅胶色谱层析，用含10%乙酸乙酯的氯仿洗脱得2.23克结晶产物。

B.6-（2-〔1-乙烯基咪唑基〕-羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

按实例1E一般程序进行操作，使用2.23克（0.018摩尔）1-乙烯基咪唑-2-羧醛，7.29克（0.018摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯得到所需组成的中间体产物。

C.6-β-（2-〔1-乙烯基咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

使用实例1F的程序并回流1小时，用实例11B的产品和24.2毫升氢化三-正丁锡的125毫升苯，得到沾染有（R）异构体的（S）异构体1.97克。

D.6-β-（2-〔1-乙烯基咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

使用实例1G的程序，用实例11C的产物1.97克（0.52毫摩尔），180毫克三苯膦，10.84毫升（0.52摩尔）0.5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液和180毫克四（三苯膦）钯，（O）的5毫升乙酸乙酯，在色谱层析后得到1.06克所需的（S）异构体和322毫克（R）异构体。

NMR（300MHz，D₂O）（S）异构体：

1.39（s，3H），1.57（s，3H），4.20（s，1H），4.28（d    of    d，1H），5.12（d，1H），5.27（d，1H），5.35（d，1H），5.48（d，1H），6.98（s，1H），7.16（d    of    d，1H）and    7.47（s，1H）ppm.

实例12

6-β-（2-〔1-环丙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H，R²＝- ）

A.N-环丙基-2-硝基苯胺

1-氯-2-硝基苯胺（13克，0.082摩尔）和17.15毫升环丙胺一起在回流温度加热24小时，冷却后注入乙酸乙酯中，有机溶液用饱和食盐溶液（3×100毫升）洗涤，用硫镁干燥并浓缩至干，残余物经硅胶层析，用含60%己烷的氯仿洗脱得2.04克所需中间体。

B.N-环丙基-1，2-亚苯基二胺

将2.85克N-环丙基-2-硝基苯和172毫克含10%钯披碳的50毫升乙醇悬浮液在初压为40磅/平方英寸的压力下，于氢气氛中振摇2小时，过滤反应物，在真空浓缩滤液得黑色胶。

C.1-环丙基-2-甲基苯并咪唑

1.71克（0.0115摩尔）N-环丙基-1，2-亚苯基二胺和2.12毫升（0.0115摩尔）原乙酸三乙酯的50毫升乙酸乙酯加热至回流2小时。除去溶剂，残余物分配于氯仿和水，分出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩得到1.87克棕色油。

D.1-环丙基苯并咪唑-2-羧醛

将二氧化硒（1.2克，0.011摩尔）加到60毫升含有1.87克（0.011摩尔）1-环丙基-2-甲基苯并咪唑的二噁烷中，反应物加热至回流2.5小时，过滤反应物，滤液浓缩得到黑色油3.0克，该油经硅胶色谱层析得1.18克所需化合物。

E.6-（2-〔1-环丙基苯并咪唑基〕-羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

按实例1E进行操作，用实例12D的醛2.53克（6.33毫摩尔），2.04毫升（6.33毫摩尔）3.1M甲基镁化溴的醚溶液和1.18克6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的60毫升二氯甲烷，得到所需组成的产物。

F.6-β-（2-〔1-环丙基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

使用实例1F的程序，用实例12E的产物和3.61毫升氢化三-正丁锡的75毫升四氢呋喃，得到粗产物经硅胶色谱层析得320毫克所需（S）异构体和140毫克（R）异构体。

NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：

1.0-1.58（m，4H），1.4（s，3H），1.69（s，3H），3.28-3.44（m，1H），4.52（s，1H），4.62（d，2H），4.68（d    of    d，1H），5.2-5.42（m，2H），5.46（d，1H），5.62（d，1H），5.8-5.96（m，1H），7.10-7.30（m，2H），7.36-7.50（m，1H）and    7.6-7.74（m，1H）ppm.

G.6-β-（2-〔1-环丙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

重复实例1G的程序，用1.62毫升（0.081毫摩尔）0.5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯溶液，30毫克三苯膦，30毫克四（三苯膦）钯（O）和320毫克实例12F产物，得到230毫克的所需产物。

NMR（D₂O，300MHz）：

1.06-1.46（m，4H），1.36（s，3H），1.60（s，3H），3.38-3.48（m，1H），4.27（s，1H），4.41（d    of    d，1H），5.40（d，1H），5.66（d，1H），7.25-7.46（m，2H）and    7.60-7.80（m，2H）ppm.

实例13

6-β-（2-〔1-甲氧基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R＝H;R²＝CH₃O-）

A.甲氧基-2-甲基苯并咪唑

在5分钟内向7.8克（0.53摩尔）2-甲基苯并咪唑N-氧化物〔Chem.Pharm.Bull.，11，1375（1963）〕的50毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入2.53克（0.053摩尔）含50%氢化钠的油，搅拌15分钟后，于15分钟时间内加入3.33毫升（0.053摩尔）甲基碘，反应混合物在室温搅拌3小时，将反应物注入水中，用12N盐酸调节PH至2，用乙酸乙酯萃取不溶物，再用6N氢氧化钠将溶液PH调至12，用乙酸乙酯（3×100毫升）酯萃取产物，合并两次乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，在氮气流下蒸发。

残余物用乙醚研制，过滤的固体经60克硅胶色谱层析，用含30%乙酸乙酯的氯仿洗脱得300毫克。

B.1-甲氧基苯并咪唑-2-羧醛

按实例10B的类似程序，用1.91克实例13A和1.3克二氧化硒的30毫升二噁烷，得到所需产物490毫克。

C.6-（2-〔1-甲氧基苯并咪唑基〕-羟基）甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

按实例1E程序进行操作，用实例13B的醛490毫克，0.993毫升2.8M甲基镁化溴的乙醚和1.11克6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的50毫升二氯甲烷，得到定量的所需产物。

D.6-β-（2-〔1-甲氧基苯并咪唑基〕-（S）和（R）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

用实例1F的程序，用实例13C的产物和1.51毫升氢化三正丁锡的25毫升四氢呋喃，经过处理得到150毫克（S）异构体和200毫克（S）和（R）为4∶3的混合物。

NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：

1.36（s，3H），1.61（s，3H），3.78（s，3H），4.45（s，1H），4.52（d    of    d，1H），4.6（d，2H），5.16-5.46（m，3H），5.53（d，1H），5.78-5.96（m，1H），7.1-7.3（m，3H）and    7.56-7.68（m，1H）ppm.

E.6-β-（2-〔1-甲氧基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸钾

按实例1G的程序，用0.78毫升0.5M2-乙基己酸钾的乙酸乙酯，15毫克三苯膦，15毫克四-（三苯膦）钯（O）和150毫克实例13D产物，得到64毫克所需产物。

NMR（300MHz，D₂O）。

1.4（s，3H），1.62（s，3H），3.92（s，3H），4.28（s，1H），4.43（d    of    d，1H），5.48-5.54（m，2H），7.24-7.48（m，2H），7.52-7.64（m，1H）and    7.64-7.76（m，1H）ppm.

实例14

采用实例1E和1F的程序，用合适的醛和6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯为原料，制得下式（S）异构体：

R₂NMR（300MHz），ppm

-CH₂OCH₃（CDCl₃）1.4（s，3H），1.62（s，3H），

3.32（s，3H），4.52（s，1H），4.60（d    of

d，1H），4.67（d，2H），5.26-5.46（m，

2H），5.46-5.7（m，3H），5.74（d，1H），

5.86-6.04（m，1H），7.22-7.37（m，2H），

7.37-7.52（m，1H）and    7.64-7.82（m，

1H）;

-CH₂CH₂OCH₃（CDCl₃）1.38（s，3H），1.63（s，3H），

3.28（s，3H），3.66-3.72（m，2H），4.26-

4.62（m，3H），4.48（s，1H），4.6（d，

2H），5.2-5.44（m，3H），5.58（d，J＝4Hz，

1H），5.8-6.0（m，1H），7.14-7.3（m，3H）

and    7.62-7.66（d，1H）;

-CH₂F 1.36（s，3H），1.59（s，3H），2.82（d，

1H），4.41（d    of    d，1H），4.42（s，1H），

4.46（d，2H），5.36（m，2H），5.56（d，

1H），5.58（d，1H），5.78-5.94（m，1H），

6.29（2 x AB_q，ABX J_AB＝3.5Hz（J_AX-

J_BX）＝18Hz，2H），7.18-7.42（m，3H）and

7.6-7.74（m，1H）;

R₂NMR（300MHz），ppm

（CDCl₃）1.3（s，3H），1.45（s，3H），4.4

（s，1H），4.54（d    of    d，1H），4.62（d，

2H），5.2-5.8（m，6H），5.8-6.0（m，1H），

6.84-6.92（m，1H），6.94-6.98（m，1H），

7.14-7.3（m，4H）and    7.56-7.66（m，1H）;

（CDCl₃）1.34（s，3H），1.6（s，3H），3.74（s，3H），4.46（s，1H），4.6（m，3H），5.2-5.4（m，2H），5.42（d，J＝12Hz，1H），5.38（d，J＝6Hz，1H），5.8-6.01（m，1H），7.2（m，1H），7.25-7.5（m，2H），7.74（d，1H），7.84（d，1H）and 8.0（s，1H）;

（CDCl₃）1.34（s，3H），1.59（s，3H），2.0-2.1（m，2H），2.64-2.86（m，2H），4.1-4.2（m，2H），4.44（s，1H），4.52（d of d，J＝4Hz，10Hz，1H），4.59（d，2H），5.2-5.34（m，2H），5.34（d，J＝10Hz，1H），5.46（d，J＝4Hz，1H），6.87（d，1H），7.04（t，1H）and 7.39（d，1H）;

（CDCl₃）1.37（s，3H），1.61（s，3H），4.45（s，1H），4.45（d of d，J＝5Hz，10Hz，1H），4.61（d，2H），5.0-5.4（m，5H），5.53（d，J＝5Hz，1H），5.7-5.8（m，1H），5.8-5.9（m，1H），6.42-6.5（m，1H），6.75（d，1H），6.97（t，1H）and 7.34（d，1H）;

（CDCl₃）1.6（s，3H），4.15（s，3H），4.47（s，1H），4.6（d，1H），4.61（d of d，1H），5.18-5.38（m，2H），5.42（d，1H），5.54（d，1H），5.78-5.94（m，1H），7.26-7.4（m，2H），7.5（d，1H），7.64（d，1H），7.75（d，1H）and 8.03（d，1H）;

（CDCl₃）1.44（s，3H），1.64（s，3H），4.4（d of d，1H），4.48（s，1H），4.98-5.42（m，6H），5.49（d，1H），5.64（d，1H），5.74-6.0（m，2H），7.14-7.36（m，3H）and 7.62-7.78（m，1H）;

（CDCl₃）1.34（s，3H），1.6（s，3H），4.53（d of d，1H），4.4（s，1H），4.55（d，2H），5.14-5.36（m，4H），5.74-5.9（m，1H），6.64-6.76（m，1H），7.04-7.15（m，1H），7.42-7.60（m，2H）and 7.94-8.02（m，1H）;

（CDCl₃）1.63（s，3H），1.6（s，3H），2.04（s，3H），4.45（s，1H），4.5（d of d，1H），4.6（d，2H），5.09-5.5（m，4H），5.54（d，1H），5.62（d，1H），5.78-5.96（m，1H），7.12-7.3（m，2H），7.3-7.48（m，1H）and 7.48-7.8（m，1H）;

（CDCl₃）1.39（s，3H），1.62（s，3H），3.64（s，3H），4.41（d of d，1H），4.42（s，1H），4.58（d，2H），5.16-5.38（m，3H），5.5（d，1H），5.75-5.84（m，1H），6.91（s，1H）and 7.24-7.46（m，5H）;

（CDCl₃）1.36（s，3H），1.48（s，3H），4.38（s，1H），4.49（d of d，1H），4.6（d，2H），5-5.12（m，1H），5.2-5.4（m，2H），5.48（d，1H），5.76-5.96（m，1H），6.31-6.40（m，2H），6.9-7.14（m，2H），7.20-7.38（m，3H）and 7.7-7.92（m，1H）;

（CDCl₃）1.38（s，0.75 x 3H），1.48（s，0.25 x 3H），1.60（s，0.75 x 3H），1.86（s，0.25 x 3H），3.81（s，0.25 x 3H），3.86（s，0.75 x 3H），4.45（m，2H），4.62（m，2H），5.2-5.4（m，4H），5.6（m，1H），7.2（m，1H），8.3（d，J＝5Hz，1H）and 8.9（s，1H）ppm.

（CDCl₃）包括混合物：

45%    6-beta，8S

22%    6-beta，8R    and

33%    6-alpha.

（CDCl₃）1.36（s，3H），1.6（s，3H），2.33（t，1H），4.46（s，1H），4.47（dd，J＝4.5Hz，10Hz，1H），4.61（d，2H），5.05（ab q，J＝18Hz，2H），5.23-5.37（m，2H），5.53（d，J＝10Hz，1H），5.58（d，J＝4.5Hz，1H），5.9-6.0（m，1H），7.2-7.26（m，2H），7.34-7.37（m，1H）and 7.60-7.64（m，1H）ppm.

实例15

采用实例1G的程序，用合适的烯丙酯为原料，制得下列产物。

R²NMR（300MHz），ppm

CH₂C≡CH （D₂O）1.42（s，3H），1.63（s，3H），2.83

（m，1H），4.31（s，1H），4.46（dd，J＝4

Hz，11Hz，1H），5.23（s，2H），5.55（d，

J＝4Hz，1H），5.6（d，J＝11Hz，1H），

7.36-7.5（m，2H）and    7.68-7.8（m，2H）;

-CH₂OCH₃（D₂O）1.34（s，3H），1.53（s，3H），3.28

（s，3H），4.22（s，1H），4.37（d    of    d，

1H），5.4-5.54（m，2H），5.54-5.76（m，

2H），7.22-7.44（m，2H）and    7.44-7.80

（m，2H）;

-CH₂CH₂OCH₃（D₂O）1.36（s，3H），1.57（s，3H），

3.23（s，3H），3.8-3.9（m，2H），4.24

（s，1H），4.4（d    of    d，J＝4Hz，10Hz，

1H），4.46-4.6（m，2H），5.46（d，J＝10

Hz，1H），5.5（d，J＝4Hz，1H），7.3-7.44

（m，2H），7.58（d，1H）and    7.68（d，1H）;

（D₂O）1.26（s，3H），1.39（s，3H），4.2

（s，1H），4.41（d    of    d，J＝4Hz，10Hz，

1H），5.46（d，J＝10Hz，1H），5.48（d，

J＝4Hz，1H），5.5-5.7（m，2H），6.8-6.9

（m，1H），6.96-7.04（m，1H），7.1-7.3（m，

3H），7.5-7.6（m，1H）and    7.6-7.7（m，

1H）;

-CH₂F 1.42（s，3H），1.62（s，3H），4.29（s，

1H），4.44（d    of    d，1H），5.46-5.68（m，

2H），6.47（d，J_AB＝17Hz，2H），7.35-7.6

（m，2H）and    7.62-7.84（m，2H）;

（D₂O）1.39（s，3H），1.61（s，3H），2.22（m，2H），2.98（m，2H），4.26（s，1H），4.2-4.3（m，2H），4.4（d of d，J＝4Hz，10Hz，1H），5.41（d，J＝4Hz，1H），5.44（d，J＝10Hz，1H），7.14（d，1H），7.26（t，1H）and 7.49（d，1H）;

（D₂O）1.34（s，3H），1.58（s，3H），3.82（s，3H），4.24（s，1H），4.43（d of d，J＝6Hz，12Hz，1H），5.46（d，J＝12Hz，1H），5.49（d，J＝6Hz，1H），7.3-7.5（m，2H），7.7（s，1H），7.8-7.96（m，2H）and 8.0（s，1H）;

（D₂O）1.31（s，3H），1.43（s，3H），3.86（s，3H），4.25（s，1H），4.45（d of d，1H），5.34-5.48（m，2H），7.04-7.26（m，3H），7.36-7.54（m，2H）and 7.66-7.8（m，1H）;

（D₂O）1.45（s，3H），1.65（s，3H），4.31（s，1H），4.46（d of d，1H），4.97（s，2H），5.46（d，1H），5.53（d，1H），7.36-7.58（m，3H）and 7.6-7.82（m，1H）;

（D₂O）1.3（s，3H），1.54（s，3H），3.76（s，3H），4.23（s，1H），4.52（d of d，1H），5.42（m，2H），7.26（d，1H），7.36-7.54（m，2H），7.54-7.64（m，1H），7.79（d，1H）and 8.38（d，1H）;

（D₂O）1.39（s，3H），1.62（s，3H），4.21（s，1H），4.27（d of d，1H），5.2-5.4（m，2H），6.85-7.0（m，1H），7.38-7.42（m，1H），7.43-7.76（m，1H），7.76-7.93（m，1H）and 8.26-8.4（m，1H）;

（D₂O）1.45（s，3H），1.65（s，3H），4.17（d of d，1H），4.22（s，1H），5.12（d，1H），5.29（d，1H），6.12-6.28（m，2H）and 6.89（s，1H）;

（D₂O）1.42（s，3H），1.56（s，3H），4.22（s，1H），4.3（d of d，1H），5.04（d，1H），5.48（d，1H），6.46（s，2H），7.12-7.3（m，3H），7.46-7.48（m，2H）and 7.74-7.84（m，1H）;

（D₂O）1.42（s，3H），1.64（s，3H），2.1（s，3H），4.29（s，1H），4.42（d of d，1H），5.51（s，2H），5.55（d，1H），5.62（d，1H），7.34-7.48（m，2H）and 7.68-7.78（m，2H）;

（D₂O）1.41（s，3H），1.61（s，3H），3.66（s，3H），4.23（s，1H），4.32（d of d，1H），5.27（d，1H），5.38（d，1H），7.0（s，1H），and 7.3-7.58（m，5H）;

（D₂O）1.40（s，3H），1.61（s，3H），3.93（s，3H），4.28（s，1H），4.44（d of d，J＝4Hz，11Hz，1H），5.50（d，J＝4Hz，1H），5.53（d，J＝11Hz 1H），7.61-7.63（m，1H），8.34-8.36（m，1H）and 8.87（s，1H）;

（D₂O）1.40（s，3H），1.63（s，3H），4.03（s，3H），4.29（s，1H），4.46（d of d，J＝4Hz，10Hz，1H），5.48（d，J＝4Hz，1H），5.54（d，J＝10Hz，1H），7.69（d，1H），8.35（d，1H）and 8.91（s，1H）.

（D₂O）1.41（s，3H），1.62（s，3H），4.28（s，1H），4.41（d of d，J＝4Hz，11Hz，1H），5.20（s，2H），5.32（d，J＝11Hz，1H），5.46（d，J＝4Hz，1H），5.9-6.0（m，1H），6.58-6.68（m，1H），6.94（d，1H），7.13（t，1H）and 7.4（d，1H）.

实例16

6-β-（2-苯并咪唑基-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R⁹＝H;R⁸＝H）

将实例1G的产物200毫克放入20毫升甲醇并冷却至-78℃，向其中加入用臭氧饱和的20毫升二氯甲烷并在-78℃搅拌此反应混合物，用氮气吹洗该溶液，并加入2毫升二甲硫，将反应溶液浓缩至干，残余物溶于水中，用乙酸乙酯（2×75毫升）洗涤并冻干得185毫克，该固体溶于甲醇，加入7毫升臭氧/二氯甲烷溶液，反应物经处理后得黄色玻璃状物。

重复反应，用232毫克起始试剂并用15毫升通过臭氧饱和的二氯甲烷，经过处理后得到产物，合并二次产物共得粗产物415毫克，经C-18柱色谱层析，用含10%乙腈的水洗脱得135毫克产品为白色固体。

NMR（300MHz，D₂O）：

1.42（s，3H），1.63（s，3H），4.26（s，1H），4.3（d    of    d，J＝4Hz，10Hz，1H），5.43（d，J＝4Hz，1H），5.43（d，J＝10Hz，1H），7.3-7.4（m，2H）and    7.6-7.7（m，2H）ppm.

实例17

6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸

（R⁹＝H，R⁸＝CH₃）

A.6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕羟基）-甲基-6-溴青霉烷酸烯丙酯

将18.88克（0.0473摩尔）6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯的400毫升二氯甲烷溶液冷却至-78℃，向其中加入16.90毫升（0.0473摩尔）2.8M甲基镁化溴的乙醚，混合物在-78℃搅拌30分钟，再加入7.58克（0.0473摩尔）1-甲基苯并咪唑-2-羧醛的30毫升二氯甲烷，继续搅拌30分钟，加入乙酸（2.71毫升，0.0473摩尔），混合物注入饱和氯化铵溶液，分层，干燥有机层（MgSO₄），蒸发溶剂得到定量收率的橙色油，产物除了用苯将溶液蒸发除去仅余少量的氯化物溶剂外，不用纯化即可使用。

B.6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸烯丙酯

实例17A得到的产物溶于150毫升四氢呋喃，向其中加入25.45毫升（0.0946摩尔）氢化三正丁锡，混合物回流16小时，在室温搅拌过夜，真空蒸发溶剂，残余物放进乙腈/己烷，用己烷洗涤乙腈，乙腈层在真空蒸发得16.86克棕色油，该油用600克硅胶闪柱色谱层析纯化，以含30%乙酸乙酯的氯仿（体积/体积）洗脱得两部份产物：

1.3.64克（20.8%）有较多极性的6β，8S立体化学异构物，通过¹H-NMR在300MHz测定，

¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：1.32（s，3H），1.58（s，3H），3.71（s，3H），4.43（s，1H），4.52（dd，1H），4.58（d，2H），5.16-5.42（m，3H），5.49（d，1H），5.76-5.94（m，1H），7.06-7.26（m，3H），7.52-7.60（m，1H）.

2.2.6克（14.9%）较少极性异构体

C.6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）-甲基青霉烷酸钾盐

将从实例17B得到的上述产品3.64克（0.0098摩尔）加进20毫升乙酸乙酯，然后向其中加入360毫克四-（三苯膦）钯（O），360毫克三苯膦和19.6毫升2-乙基己酸钾溶液，将混合物在室温搅拌1小时（氮气氛）。加入过量乙醚，沉淀固体产物，过滤收集并在真空干燥得到1.38克产物，在过滤的母液中加入较多乙醚，沉淀得到第二批产物1.51克，合并2次产物经色谱层析用含15%乙腈水溶液（V/V）洗脱得到1.37克（35%）冻干产物，为浅黄色固体。

300MHz¹H-NMR（D₂O）ppm（δ）：

1.36（s，3H），1.58（s，3H），3.84（s，3H），4.24（s，1H），4.40（dd，1H），5.38-5.48（m，2H），7.22-7.38（m，2H），7.44-7.54（m，1H），7.6-8.7（m，1H）.IR（KBr）：1610，1750，3440cm^-1.

IR（KBr）：1610，1750，3440cm^-1

元素分析：C₁₇H₁₈N₃O₄S·K·1.6H₂O

理论值：C，47.67;H，4.99;N，9.81%

实测值：C，47.67;H，5.12;N，9.73%

实例18

6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲酯

200毫克（0.5毫摩尔）实例17C的产物，96毫克（0.5毫摩尔）4-溴甲基-5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊烷和4毫升二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌18小时，将产生的混合物注入水中，用乙醚萃取三次，萃取液用MgSO₄干燥，蒸发溶剂得到金黄色油，在真空渐渐固化得110毫克（46%）。

300MHz¹H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）

1.34（s，3H），1.62（s，3H），2.16（s，3H），3.82（s，3H），4.46（s，1H），4.52（dd，1H），4.88（AB    quartet，2H），5.41（d，1H），5.56（d，1H），7.08-7.38（m，3H），7.58-7.78（m，1H）.

实例19

6-β-（2-〔1-甲基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）乙酯

（R⁹＝C₂H₅OCO₂CH（CH₃）-;R⁸＝CH₃）

向150毫克（0.374毫摩尔）实例17C产物的2毫升二甲基甲酰胺的溶液里加入0.051毫升（0.374毫摩尔）1-氯乙基碳酸乙酯和56毫克（0.374毫摩尔）碘化钠，混合物搅拌过夜，注入水中，用乙醚萃取，萃取液用MgSO₄干燥，真空蒸发溶剂得60毫克产物，为浅黄色油，是两种异构体的混合物。

300MHz H-NMR（CDCl₃）ppm（δ）：1.04-1.34（m，3H），1.41（s，1.5H），1.42（s，1.5Hz），1.52（d，1.5H），1.54（d，1.5H），1.61（s，1.5H），1.63（s，1.5H），3.82（s，3H），4.08（q，1H），4.18（q，1H），4.41（s，0.5H），4.46（s，0.5H），4.52（dd，1H），5.39（d，1H），5.52（d，0.5H），5.54（d，0.5H），6.66-6.82（m，1H），7.06-7.40（m，3H），7.50-7.80（m，1H）.

实例20

采用实例17A和17B的程序，从6，6-二溴青霉烷酸烯丙酯和合适的醛开始，制备下式（S）异构体：

X R⁸（R²） NMR（300MHz）CDCl₃，ppm

5-和6-CH₃CH₃1.42（s，3H），1.68（s，3H），

2.46（s，1.5H），2.5（s，1.5H），

3.82（s，3H），4.52（s，3H），

4.6（2dd，1H），4.7（m，2H），

5.2-5.7（m，4H），5.8-6.05（m，

1H），7.0-7.3（m，2H），7.4-7.7

（m，1H）.

6-OCH₃CH₃1.32（s，3H），1.58（s，3H），

3.66（s，3H），3.78（s，3H），

4.46（s，1H），4.52（dd，1H），

4.6（d，1H），5.2-5.4（m，3H），

5.5（d，1H），5.8-6.0（m，1H），

6.48（d，1H），6.86（dd，1H），

7.43（d，1H）.

5-F CH₃1.36（s，3H），1.61（s，3H），

3.78（s，3H），4.46（s，1H），

4.5（d    of    d，1H），4.59（d，

2H），5.18-5.4（m，3H），5.49

（d，1H），5.78-5.92（m，1H），

6.88-7.0（m，1H），7.02-7.12

（m，1H）and    7.2-7.3（m，1H）.

X R⁸（R²） NMR（300MHz）CDCl₃，ppm

7-CH₃CH₃1.37（s，3H），1.62（s，3H），

2.53（s，3H），3.90（s，3H），

4.28（s，1H），4.57（d    of    d，

1H），4.63（d，2H），5.22-5.4

（m，3H），5.53（d，1H），5.8-

5.98（m，1H），6.88（d，1H），

7.05（t，1H）and    7.44（d，1H）.

5-OCH₃CH₃1.28（s，3H），1.54（s，3H），

3.68（s，3H），3.72（s，3H），

4.4（s，1H），4.52（dd，1H），

4.56（m，2H），5.1-5.4（m，

3H），5.48（d，1H），5.76-5.9

（m，1H），6.8（dd，1H），6.96-

7.1（m，1H），7.28（s，1H）.

5-F C₂H₅1.38（s，3H），1.44（t，3H），

1.62（s，3H），4-4.52（m，2H），

4.46（s，1H），4.54（dd，1H），

4.61（d，2H），5.16-5.5（m，

3H），5.56（d，1H），5.79-5.96

（m，1H），6.9-7.06（m，1H），

7.10-7.19（m，1H）and

7.24-7.34（m，1H）.

5-和6-F FCH₂1.42（s，3H），1.63（s，3H），

混合物）    4.41（dd，1H），4.46（s，1H），

4.64（d，2H），5.22-5.45（m，

2H），5.82-6.02（m，1H），6.08-

6.56（m，2H），6.96-7.08（m，

1H），7.14（dd，1H）and    7.58

（dd，1H）.

X R⁸（R²） NMR（300MHz）CDCl₃，ppm

5-和6-F CH₂C≡CH 1.38（s，3H），1.61（s，3H），

混合物    2.40（m，1H），4.43（dd，J＝4

Hz，10Hz，1H），4.46（s，1H），

5.0-5.46（m，4H），5.52（d，

J＝10Hz，1H），5.59（d，J＝4Hz，

.6x1H），5.59（d，J＝4Hz，4x1H），

5.84-6.02（m，1H），6.98-7.2

（m，2H）and    7.36-7.66（m，1H）.

5，6-F₂CH₃1.38（s，3H），1.62（s，3H），

3.81（s，3H），4.44-4.46（m，

1H），4.45（s，1H），4.6-4.63

（m，2H），5.26-5.4（m，3H），

5.55（d，J＝4.5Hz，1H），

5.9-6.0（m，1H），7.04-7.14（m，

1H）and    7.4-7.54（m，1H）.

7-F CH₃1.42（s，3H），1.66（s，3H），

4.14（s，3H），4.48（s，1H），

4.58（dd，J＝4Hz，10Hz，1H），

4.64（d，2H），5.26-5.31（m，

1H），5.51（d，J＝10Hz，1H），

5.63（d，J＝4Hz，1H），5.84-6.0

（m，1H），6.09-7.07（m，1H），

7.16-7.26（m，1H）and    7.52（d，

1H）.

实施例21

采用实例1G的程序，从合适的烯丙酯，最终制得下式产物。

X R⁸（R²） NMR（300MHz）D₂O，ppm

H CH₃1.26（s，3H），1.48（s，3H），

3.76（s，3H），4.16（s，1H），

4.36（dd，1H），5.3-5.45（m，

2H），7.2-7.3（m，2H），7.3-7.6

（m，2H）.

5-F C₂H₅1.41（s，3H），1.46（t，3H），

1.62（s，3H），1.28（s，1H），

4.32-4.48（m，2H），4.42（dd，

1H），5.46（d，1H），5.49（d，

1H），7.12-7.24（m，1H），7.34-

7.44（m，1H）and    7.52-7.64（m，

1H）.

5-和6-F FCH₂1.44（s，3H），1.64（s，3H），

混合物    4.11（s，1H），4.44（dd，1H），

5.54（d，1H），5.57（d，1H），

6.43（ab    q，2H），7.14-7.28（m，

1H），7.57（dd，1H）and    7.72

（dd，1H）.

X R⁸（R²） NMR（300MHz）D₂O，ppm

5-和6-F CH₂C≡CH 1.38（s，3H），1.58（s，3H），

混合物    2.81（m，1H），4.27（s，1H），

4.37-4.42（m，1H），5.10（d，

2H），5.49-5.54（m，2H），7.05-

7.13（m，1H），7.31-7.37（m，

1H），7.5-7.55（m，4x1H）and

7.57-7.61（m，.6x1H）.

5，6-F₂CH₃1.41（s，3H），1.62（s，3H），

3.88（s，3H），4.28（s，1H），

4.39-4.44（m，1H），5.45-5.47

（m，2H），7.47-7.57（m，1H）and

7.67-7.71（m，1H）.

7-F CH₃1.41（s，3H），1.62（s，3H），

4.08（s，3H），4.28（s，1H），

4.42（dd，J＝4Hz，10Hz，1H），

5.47（d，J＝10Hz，1H），5.47

（d，J＝4Hz，1H），7.07-7.13（m，

1H），7.24-7.27（m，1H）and

7.46-7.50（m，1H）.

X R⁸（R²） NMR（300MHz）D₂O，ppm

H C₂H₅1.4-1.45（m，6H），1.6（s，3H），

4.3（s，1H），4.3-4.75（m，3H），

5.4-5.6（m，2H），7.3-7.5（m，

2H），7.6（d，1H），7.7（d，1H）.

5-和6-CH₃CH₃1.32（s，3H），1.54（s，3H），

（混合物）    2.36（s，1.5H），2.38（s，

1.5H），3.76（s，3H），4.2（s，

1H），4.36（dd，1H），5.4（d，

1H），5.42（d，1H），7.06-7.6

（m，3H）.

6-OCH₃CH₃1.35（s，3H），1.57（s，3H），

3.84（s，3H），3.88（s，3H），

4.23（s，1H），4.37（dd，1H），

5.4（d，1H），5.44（d，1H），

6.48（dd，1H），7.12（d，1H），

7.57（d，1H）.

5-OCH₃CH₃1.35（s，3H），1.56（s，3H），

4.24（s，1H），4.38（dd，1H），

5.20（d，1H），5.22（d，1H），

7.04（m，1H），7.22（m，1H），

7.48（d，1H）.

5-F CH₃（CDCl₃）1.38（s，3H），1.69（s，

3H），3.89（s，3H），4.24（s，

1H），4.39（d    of    d，1H），5.4-

5.47（m，2H），7.1-7.22（m，

1H），7.32-7.4（m，1H）and

7.48-7.58（m，1H）.

X R⁸（R²） NMR（300MHz）D₂O，ppm

7-CH₃CH₃1.39（s，3H），1.61（s，3H），

2.74（s，3H），4.10（s，3H），

4.26（s，1H），4.41（d    of    d，

1H），5.4-5.5（m，2H），7.08

（d，1H），7.1-7.22（m，1H）

7.5（d，1H）.

实例22

6-β-（2-〔1-乙烯基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

（R＝（S）C₂H₅O₂COCH（CH₃）-;R²＝CH₂＝CH-）

A.6，6-二溴青霉烷酸四-正丁铵

向250毫升二氯甲烷和180毫升含有6，6-二溴青霉烷酸的水的溶液中加入8.4克碳酸氢钠，接着分次加入四-正丁基硫酸铵，通过加入2N氢氧化钠使PH保持在7-7.5，当添加完毕后，混合物搅拌20分钟，分出有机相并用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得橙色油。

B.6，6-二溴青霉烷酸1-（乙氧羰基氧基）-（S）和（R）乙酯

向250毫升丙酮中加入59.2克6，6-二溴青霉烷酸四-正丁铵，15.2克碳酸α-氯代二乙酯和15克碘化钠，反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去丙酮，残余物加进乙酸乙酯，有机溶液用水洗涤三次，经硫酸镁干燥，浓缩得黑色油，残余物用醚萃取，浓缩得到黄色油，该油的200毫升醚溶液用己烷处理，得到2.2克（S）异构体;滤液浓缩并重新放在25毫升醚中，接着加入25毫升己烷，得到另外部份的2.5克（S）异构体。将滤液汽提蒸干并放置两周，用醚-己烷重结晶得（R）异构体结晶物4.42克。

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）（S）异构体：

1.29（t，3H），1.47（s，3H），1.55（d，3H），1.58（s，3H），4.2（q，2H），4.48（s，1H），5.76（s，1H）and    6.77（q，1H）ppm.

¹H-NMR（300MHz，CDCl₃）（R）异构体：

1.32（t，3H），1.5（s，3H），1.56（d，3H），1.61（s，3H），4.25（q，2H），4.5（s，1H），5.77（s，1H）and    6.8（q，1H）ppm.

C.6-（2-〔1-乙烯基-苯并咪唑基〕羟基）甲基-6-溴青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

按实例1E的程序进行操作，用4.75克6，6-二溴青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯，3.75毫升甲基镁化溴（2.8M在醚中），1.72克1-乙烯基苯并咪唑-2-羧醛开始，得到橙色玻璃状产物。

D.6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

向实例22C产物的05毫升苯里加入26.9毫升氢化三正丁锡，反应物回流6小时，在室温放置过夜后，除去苯，残余物溶于乙腈，乙腈溶液用己烷洗，浓缩得到橙色油，该油经150克硅胶色谱层析，用含10%乙酸乙酯的氯仿洗脱得750毫克（6-β，8-（S），（S）-Bac）异构体，458毫克（6-β，8-（R），（S）-Bac）异构体和819毫克1∶1异构体混合物粗产品。所需（6-β，8-（S），（S）-Bac）异构体：

NMR光谱（300MHz，CDCl₃）：

1.28（t，3H），1.44（s，3H），1.55（d，3H），1.6（s，3H），4.19（q，2H），4.41（s，1H），4.54（dd，1H），5.3-5.7（m，2H），5.32（d，1H），5.73（d，1H），6.76（q，1H），7.2-7.4（m，3H），7.5-7.6（m，1H）and    7.7-7.8（m，1H）ppm.

实例23

6-β-（2-〔1-乙烯基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）-甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧-（S）乙酯

向50毫克实例22D产物的25毫升醚中加入17.6毫克无水对甲苯磺酸的3毫升醚，混合物搅拌10分钟，在氮气下滤出固体，干燥得42毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）：

1.26（t，3H），1.4（s，3H），1.52（d，3H），1.58（s，3H），2.32（s，3H），3.72（d，1H），4.17（q，2H），4.41（s，1H），4.89（d    of    d，J＝4Hz，10Hz，1H），5.38（d，J＝4Hz，1H），5.59（d，J＝10Hz，1H），5.9-6.0（m，2H），6.71（q，1H），7.12（d，2H），7.18-7.3（m，1H），7.5-7.7（m，3H），7.74（d，2H），7.7-7.8（m，1H）and    7.8-7.9（m，1H）ppm.

实例24

6-β-（2-〔1-乙烯基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）-甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯甲磺酸盐

向100毫克实例22D产物的25毫升醚中加入19.2毫克甲磺酸的1毫升醚，搅拌30分钟后在氮气下滤出固体，干燥得93毫克。

NMR（300MHz，CDCl₃）：

1.27（t，3H），1.41（s，3H），1.53（d，3H），1.6（s，3H），2.83（s，3H），3.72（d，1H），4.18（q，2H），4.42（s，1H），4.86（d    of    d，J＝6Hz，10Hz，1H），5.44（d，J＝6Hz，1H），5.56（d，J＝10Hz，1H），5.9-6.1（m，2H），6.7-6.8（m，1H），7.2-7.3（m，1H），7.5-7.7（m，1H）and    7.9-8.0（m，1H）ppm.

实例25

采用实例19程序，从合适的钾盐和卤化物制得下式酯。

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

CH₃SCH₂CH₂O₂CC₂H₅（CDCl₃）1.14（t，3H），

1.42（s，3H），1.64（s，

3H），2.06（s，3H），2.36

（q，2H），4.49（s，1H），

4.5（dd，1H），5.36（ab    q，

2H），5.58（d，1H），5.66

（d，1H），5.78（ab    q，2H），

7.18-7.36（m，2H），7.36-

7.56（m，1H）and    7.56-7.78

（m，1H）;

C₂H₅CH（CH₃）O₂CCH₃（CDCl₃）1.47（t，3H），

1.47（s，.5x3H），1.49（s，

.5x3H），1.53（d，.5x3H），

1.55（d，.5x3H），1.66（s，

.5x3H），1.68（s，.5x3H），

4.16-4.5（m，2H），4.44

（s，.5x1H），4.48（s，

.5x1H），4.58（dd，1H），

5.44（d，1H），5.6（d，

.5x1H），5.62（d，.5x1H），

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

6.8-6.94（m，1H），7.16-

7.38（m，2H），7.38-7.58

（m，1H）and    7.58-7.76（m，

1H）;

CH₃SCH₂CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.2（s，9H），1.42

（s，3H），1.62（s，3H），

2.08（s，3H），4.45（s，

1H），4.49（dd，1H），5.37

（ab    q，2H），5.51（d，1H），

5.62（d，1H），5.8（ab    q，

2H），7.12-7.36（m，2H），

7.36-7.55（m，1H）and

7.55-7.75（m，1H）;

CH₃SCH₂CH（CH₃）O₂CCH₃（CDCl₃）1.43（s，.5x3H），

1.44（s，.5x3H），1.49（d，

.5x3H），1.52（d，.5x3H），

1.62（s，.5x3H），1.64（s，

.5x3H），2.06（s，3H），

4.42（s，.5x1H），4.46（s，

.5x1H），4.5（dd，1H），

5.34（ab    q，2H），5.56（d，

1H），5.62（d，.5x1H），

5.64（d，.5x1H），6.76-6.93

（m，1H），7.14-7.34（m，

2H），7.34-7.54（m，1H）

and    7.54-7.78（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅ （CDCl₃）1.33（s，3H），1.4

（t，3H），1.57（s，3H），

1.54-1.72（m，4H），2.22-

2.4（m，4H），4.0-4.4（m，

2H），4.44（s，1H），4.56

（dd，1H），5.04（s，2H），

5.34（d，1H），5.5（d，

1H），5.72（ab    q，2H），

7.06-7.5（m，8H）and

7.5-7.64（m，1H）;

FCH₂ （CDCl₃）1.4（s，3H），1.62

（s，3H），1.54-1.74（m，

4H），2.26-2.44（m，4H），

4.44（dd，1H），4.46（s，

1H），5.08（s，2H），5.56

（d，1H），5.6（d，1H），

6.1-6.56（m，2H），7.2-7.66

（m，8H），7.66-7.74（m，

1H）and    7.76（ab    q，2H）

C₂H₅

（CDCl₃）1.21-1.37（m，

6H），1.37-1.8（m，12H），

4.18-4.5（m，2H），4.42

（s，.5x1H），4.48（s，

.5x1H），4.54（dd，1H），

4.8-4.96（m，1H），5.35-

5.51（m，1H），5.61（d，

.5x1H），5.64（d，.5x1H），

6.7-6.84（m，1H），7.12-

7.38（m，3H）and    7.6-7.78

（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅

（CDCl₃）1.32（t，3H），

1.38-1.76（m，12H），4.1-

4.34（m，3H），4.34-4.52

（m，1H），4.44（s，.5x1H），

4.5（s，.5x1H），4.58（dd，

1H），5.4（d，1H），5.61

（d，.5x1H），5.63（d，

.5x1H），6.72-6.86（m，

1H），7.16-7.4（m，2H），

7.4-7.58（m，1H）and

7.58-7.8（m，1H）;

CH₂C≡CH （CDCl₃）1.6（s，3H），1.73

（s，3H），2.34-2.42（m，

1H），2.96（s，3H），2.98

（s，3H），4.47（dd，1H），

4.54（s，1H），4.79（ab    q，

2H），5.13（2xab    q，J＝4

Hz，2H），5.62（d，1H），

5.64（d，1H），7.18-7.38

（m，2H），7.38-7.52（m，

1H）and    7.64-7.88（m，

1H）;

CH₂C≡CH CH₂O₂CC₂H₅（CDCl₃）1.43（s，3H），

1.66（s，3H），2.12-2.45

（m，3H），4.48（s，1H），

4.49（dd，1H），5.14（2xab

q，J＝4Hz，2H），5.61（d，

1H），5.64（d，1H），5.8

（ab    q，2H），7.2-7.36（m，

2H），7.41-7.5（m，1H），

and    7.67-7.74（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

CH₂C≡CH

（CDCl₃）1.49（s，.5x3H），

1.52（s，.5x3H），1.62（s，

.5x3H），1.64（s，.5x3H），

2.37（m，1H），4.42-4.72

（m，2H），4.54（s，.5x1H），

4.57（s，.5x1H），4.92-5.3

（m，2H），5.54（d，.5x1H），

5.56（d，.5x1H），5.58（d，

.5x1H），5.62（d，.5x1H），

7.18-7.37（m，2H），7.37-

7.53（m，2H），7.53-7.9

（m，4H）and    7.9-8.04（m，

1H）;

CH₂C≡CH

（CDCl₃）1.38（s，3H），

1.66（s，3H），2.2（s，

3H），2.32-2.42（m，1H），

4.44-4.56（m，2H），4.92

（ab    q，2H），5.12（2xab    q，

J＝4Hz，2H），5.58（d，

1H），5.64（d，1H），8.2-

8.38（m，2H），8.38-8.5

（m，1H）and    8.6-8.76（m，

1H）;

CH₂F

（CDCl₃）1.4（s，3H），1.66

（s，3H），2.2（s，3H），

4.44（dd，1H），4.49（s，

1H），4.91（ab    q，2H），

5.61（d，1H），5.65（d，

1H），6.1-6.54（m，2H），

7.26-7.5（m，3H）and

7.66-7.79（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅CH₂O₂CC₂H₅（CDCl₃）1.14（t，3H），1.4

（s，3H），1.46（t，3H），

1.64（s，3H），2.38（q，

2H），4.14-4.44（m，2H），

4.45（s，1H），4.56（dd，

1H），5.4（d，1H），5.58

（d，1H），5.77（ab    q，2H），

7.14-7.56（m，3H）and

7.56-7.8（m，1H）;

FCH₂CH（CH₃）O₂CCH₃（CDCl₃）1.48（s，.5x3H），

1.49（s，.5x3H），1.54（d，

.5x3H），1.56（d，.5x3H），

1.66（s，.5x3H），1.68（s，

.5x3H），2.08（s，.5x3H），

2.09（s，.5x3H），4.46（s，

.5x1H），4.48（dd，1H），

4.51（s，.5x1H），4.62（d，

1H），4.66（d，1H），6.12-

6.6（m，2H），6.84-6.98

（m，1H）and    7.26-7.8（m，

4H）;

FCH₂CH₂O₂CC₂H₅（CDCl₃）1.18（t，3H），

1.46（s，3H），1.68（s，

3H），2.4（q，2H），4.45

（dd，1H），4.51（s，1H），

5.61（d，1H），5.64（d，

1H），5.8（ab    q，2H），

6.12-6.6（m，2H），7.2-

7.58（m，3H）and    7.58-7.8

（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

FCH₂ （CDCl₃）1.5（s，.5x3H），

1.54（s，.5x3H），1.62（s，

.5x3H），1.65（s，.5x3H），

4.41（dd，.5x1H），4.44

（dd，.5x1H），4.52（s，

.5x1H），4.55（s，.5x1H），

5.52-5.68（m，2H），6.1-

6.56（m，2H）and    7.16-8.0

（m，8H）;

FCH₂CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.2（s，9H），1.44

（s，3H），1.64（s，3H），

4.44（dd，4H），4.48（s，

1H），5.6（d，1H），5.64

（d，1H），5.8（ab    q，2H），

6.1-6.6（m，2H）and

7.24-7.8（m，4H）;

FCH₂ （CDCl₃）1.22-1.36（m，

3H），1.36-1.74（m，9H），

3.4-3.78（m，2H），4.4-4.52

（m，2H），5.46-5.66（m，

2H），6.1-6.58（m，2H），

6.7-6.82（m，1H），7.2-7.56

（m，3H）and    7.56-8.01（m，

1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅

（CDCl₃）1.37（s，3H），

1.48（t，3H），1.65（s，

3H），2.19（s，3H），2.9

（d，1H），4.18-4.46（m，

2H），4.49（s，1H），4.58

（dd，1H），4.91（ab    q，

2H），5.44（d，1H），5.62

（d，1H），7.2-7.4（m，3H）

and    7.66-7.76（m，1H）;

CH₃SCH₂

（CDCl₃）1.48（s，.5x3H），

1.52（s，.5x3H），1.6（s，

.5x3H），1.64（s，.5x3H），

2.07（s，3H），2.89（d，

1H），4.47-4.68（m，2H），

5.4（ab    q，2H），5.54-5.76

（m，2H），7.2-7.84（m，8H）

and    7.94（d，1H）;

C₂H₅

（CDCl₃）1.5（t，3H），1.51

（s，.5x3H），1.54（s，

.5x3H），1.63（s，.5x3H），

1.66（s，.5x3H），4.24-4.51

（m，2H），4.54（s，.5x1H），

4.58（s，.5x1H），5.48（d，

1H），5.52（d，1H），5.68

（d，.5x1H），7.2-7.8（m，

8H）and    7.94（d，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

CH₃SCH₂

（CDCl₃）1.31（t，.5x3H），

1.32（t，.5x3H），1.47（s，

.5x3H），1.48（s，.5x3H），

1.56（d，.5x3H），1.58（d，

.5x3H），1.64（s，.5x3H），

1.66（s，.5x3H），2.09（s，

3H），4.14-4.29（m，2H），

4.45（s，.5x1H），4.5（s，

.5x1H），4.53（dd，1H），

5.3（d，1H），5.44-5.76

（m，3H），6.79（t，1H），

7.3（t，1H），7.4（d，1H）

and    7.74（d，1H）;

CH₂C≡CH CH₂O₂C（CH₂）₄CO₂K （D₂O）1.4（s，3H），1.45-

1.62（m，4H），1.66（s，

3H），2.07（m，1H），2.08-

2.2（m，2H），2.4-2.5（m，

2H），4.51（dd，J＝4Hz，10

Hz，1H），4.76（s，1H），

5.25（s，2H），5.6（d，

J＝10Hz，1H），5.62（d，

J＝4Hz，1H），5.87（ab    q，

J_AB＝6Hz，2H），7.36-7.53

（m，2H）and    7.7-7.8（m，

2H）;

CH₂C≡CH CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.187（s，9H），

1.43（s，3H），1.66（s，

3H），2.33（m，1H），4.5

（s，1H），4.5（dd，J＝4Hz，

8Hz，1H），5.2（ab    q，

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

J＝10Hz，2H），5.7（d，J＝4

Hz，1H），5.68（d，J＝8Hz，

1H），5.8（ab    q，J＝5.5Hz，

2H），7.3-7.37（m，2H），

7.5-7.53（m，1H）and

775-7.77（m，1H）;

CH₂C≡CH CH（CH₃）O₂CCH₃（CDCl₃）1.42（s，.5x3H），

1.43（s，.5x3H），1.49（d，

.5x3H），1.51（d，.5x3H），

1.62（s，.5x3H），1.64（s，

.5x3H），2.05（s，.5x3H），

2.06（s，.5x3H），2.34（m，

1H），4.4（s，.5x1H），4.45

（s，.5x1H），4.46（dd，

1H），4.84-5.24（m，2H），

5.48-5.66（m，2H），6.78-

6.9（m，1H），7.2-7.3（m，

2H），7.4（d，1H）and    7.66

（d，1H）;

CH₂C≡CH

（CDCl₃）1.44（s，.5x3H），

1.46（s，.5x3H），1.56（d，

.5x3H），1.58（d，.5x3H），

1.64（s，.5x3H），1.66（s，

.5x3H），2.38（m，1H），

4.21（q，5x2H），4.22（q，

.5x2H），4.44（s，.5x1H），

4.49（s，.5x1H），4.5（dd，

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

J＝4Hz，8Hz，1H），4.9-

5.26（m，2H），5.48-5.66

（m，2H），6.7-6.82（m，

1H），7.1-7.34（m，2H），

7.4（d，1H）and    7.64（d，

1H）;

CH₂C≡CH

（CDCl₃）1.26（d，.5x6H），

1.28（d，.5x6H），1.42（s，

.5x3H），1.43（s，.5x3H），

1.53（d，.5x3H），1.55（d，

.5x3H），1.6（s，.5x3H），

1.62（s，.5x3H），2.35（m，

1H），4.4（s，.5x1H），4.45

（s，.5x1H），4.46（dd，J＝4

Hz，10Hz，1H），4.76-4.92

（m，1H），4.92-5.24（m，

2H），5.46-5.64（m，2H），

6.66-6.8（m，1H），7.1-7.3

（m，2H），7.37（d，1H）and

7.62（d，1H）;

CH＝CH₂

（CDCl₃）1.58（s，3H），

1.69（s，3H），2.94（s，

3H），2.96（s，3H），3.14

（d，1H），4.51（s，1H），

5.43（dd，J＝4.5Hz，10

Hz，1H），4.79（ab    q，

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

J＝14.5Hz，2H），5.32（d，

1H），5.47（dd，J＝4Hz，10

Hz，1H），5.59（d，J＝4.5

Hz，1H），5.68（d，1H），

7.2-7.4（m，3H），7.56-7.58

（m，1H）and    7.71-7.74（m，

1H）;

CH＝CH₂

（CDCl₃）1.45（s，.5x3H），

1.49（s，.5x3H），1.58（s，

.5x3H），1.61（s，.5x3H），

4.51（s，.5x1H），4.54（s，

.5x1H），4.48-4.64（m，

1H），5.28-5.7（m，4H）and

7.2-8.0（m，10H）;

CH＝CH₂

（CDCl₃）1.09（t，3H），

1.38（s，.5x3H），1.40（s，

.5x3H），1.47-1.50（m，

3H），1.57（s，.5x3H），

1.59（s，.5x3H），2.3（q，

2H），4.39（s，.5x1H），

4.44（s，.5x1H），4.57

（dd，1H），5.26-5.44（m，

2H），5.52（d，J＝4.5Hz，

.5x1H），5.53（d，J＝4.5

Hz，.5x1H），5.67（d，1H），

6.78-6.9（m，1H），7.16-

7.22（m，3H），7.4-7.5（m，

1H）and    7.6-7.7（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

CH＝CH₂CH（CH₃）O₂CCH₃（CDCl₃）1.39（s，.5x3H），

1.4（s，.5x3H），1.48（d，

.5x3H），1.49（d，.5x3H），

1.58（s，.5x3H），1.6（s，

.5x3H），2.04（s，3H），

4.39（s，.5x1H），4.44（s，

.5x1H），4.57（dd，J＝16

Hz，1H），5.32-5.43（m，

2H），5.52-5.54（m，1H），

5.67（d，1H），6.84-6.87

（m，1H），7.23-7.31（m，

3H），7.48-7.50（m，1H）

and    7.66-7.69（m，1H）;

CH＝CH₂CH₂O₂CC₂H₅（CDCl₃）1.12（t，3H），

1.37（s，3H），1.59（s，

3H），2.36（q，2H），4.45

（s，1H），4.58（dd，J＝6

Hz，10Hz，1H），4.77（s，

1H），5.3-5.46（m，2H），

5.52（d，J＝6Hz，1H），

5.6-5.9（m，3H），7.1-7.3

（m，2H），7.4-7.5（m，1H）

and    7.6-7.7（m，1H）;

CH＝CH₂CH₂O₂C（CH₂）₄CO₂K （D₂O）1.35（s，3H），

1.52-1.56（m，4H），1.61

（s，3H），2.1-2.15（m，

2H），2.42-2.46（m，2H），

4.53-4.57（m，1H），4.72

（s，1H），5.45-5.61（m，

3H），5.76-5.89（m，3H），

7.2-7.3（m，1H），7.36-7.47

（m，2H）and    7.74-7.77（m，

2H）;

CH₃CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.22（s，9H），

1.44（s，3H），1.66（s，

3H），2.92（d，1H），3.86

（s，3H），4.52（s，1H），

4.59（dd，1H），5.46（d，

1H），5.61（d，1H），5.82

（ab    q，2H），7.12-7.38（m，

3H）and    7.6-7.76（m，1H）;

CH₃

（CDCl₃）1.34（s，3H），

1.62（s，3H），2.16（s，

3H），3.82（s，3H），4.46

（s，1H），4.52（dd，1H），

4.88（ab    q，2H），5.41（d，

1H），5.56（d，1H），7.08-

7.38（m，3H）and    7.58-7.78

（m，1H）;

CH₃ （CDCl₃）1.04-1.34（m，

3H），1.41（s，.5x3H），

1.42（s，.5x3H），1.52（d，

.5x3H），1.54（d，.5x3H），

1.61（s，.5x3H），1.63（s，

.5x3H），3.82（s，3H），

4.08（q，.5x2H），4.18（q，

.5x2H），4.41（s，.5x1H），

4.46（s，.5x1H），4.52

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

（dd，1H），5.39（d，1H），

5.52（d，.5x1H），5.54（d，

.5x1H），6.66-6.82（m，

1H），7.06-7.4（m，3H）and

7.5-7.8（m，1H）;

C₂H₅CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.17（s，9H），

1.39（s，3H），1.46（t，

3H），1.61（s，3H），4.12-

4.6（m，2H），4.45（s，

1H），4.53（dd，1H），5.4

（d，1H），5.6（d，1H），

5.77（ab    q，2H），7.12-7.38

（m，3H）and    7.6-7.76（m，

1H）;

和

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅CH₂O₂CC（CH₃）₃（CDCl₃）1.43（s，3H），

1.47（t，3H），1.64（s，

3H），4.16-4.48（m，2H），

4.47（s，1H），4.53（dd，

1H），5.41（d，1H），5.59

（d，1H），5.79（ab    q，2H），

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

6.96-7.08（m，1H），7.18-

7.28（m，1H）and    7.28-7.4

（m，1H）;

C₂H₅

（CDCl₃）1.45（t，3H），

1.56（s，3H），1.69（s，

3H），2.92（s，3H），2.94

（s，3H），3.94-4.56（m，

3H），4.51（s，1H），4.78

（ab    q，2H），5.4（d，1H），

5.57（d，1H），6.9-7.1（m，

1H）and    7.1-7.68（m，2H）;

C₂H₅

（CDCl₃）1.12-1.34（m，

6H），1.34-1.55（m，6H），

1.52（t，3H），1.59（s，

.5x3H），1.62（s，.5x3H），

4.12-4.52（m，2H），4.38

（s，.5x1H），4.43（s，

.5x1H），4.47（dd，1H），

4.74-4.90（m，1H），5.37

（d，1H），5.55（d，.5x1H），

5.57（d，.5x1H），6.66-6.8

（m，1H），6.9-7.1（m，1H），

7.1-7.26（m，1H）and

7.26-7.44（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

C₂H₅

（CDCl₃）1.29（t，3H），

1.38-1.76（m，12H），4.1-

4.6（m，4H），4.41（s，

.5x1H），4.46（s，.5x1H），

4.52（dd，1H），5.38（d，

1H），5.56（d，.5x1H），

5.58（d，.5x1H），6.7-6.8

（m，1H），6.91-7.08（m，

1H），7.08-7.26（m，1H）

and    7.26-7.36（m，1H）;

C₂H₅CH₂O₂CCH₃（CDCl₃）1.14（t，3H），1.4

（s，3H），1.46（t，3H），

1.62（s，3H），2.36（q，

2H），4.1-4.52（m，2H），

4.46（s，1H），4.54（dd，

1H），5.38（d，1H），5.56

（d，1H），5.78（ab    q，2H），

6.92-7.12（m，1H），7.12-

7.27（m，1H）and    7.27-7.4

（m，1H）;

C₂H₅

（CDCl₃）1.34（s，3H），

1.45（t，3H），1.62（s，

3H），4.12-4.48（m，2H），

4.46（s，1H），4.52（dd，

1H），4.88（ab    q，2H），

5.38（d，1H），5.56（d，

1H），6.92-7.06（m，1H），

7.13-7.24（m，1H）and

7.24-7.36（m，1H）;

R²（R⁸） R（R⁹） NMR（300MHz），ppm

CH₃

（CDCl₃）1.37（t，.5x3H），

1.38（t，.5x3H），1.51（s，

.5x3H），1.52（s，.5x3H），

1.59（d，.5x3H），1.61（d，

.5x3H），1.69（s，.5x3H），

1.71（s，.5x3H），3.97（s，

.5x3H），3.98（s，.5x3H），

4.25（q，.5x2H），4.27（q，

.5x2H），5.54（d，1H），

5.64（d，.5x1H），5.66（d，

.5x1H），6.83（t，1H），

7.06-7.16（m，1H），7.26-

7.35（m，1H）and    7.4-7.46

（m，1H）.

实例26

6-β-（2-〔1-氟甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-羧戊酰基氧甲酯

（R＝HO₂C（CH₂）₄CO₂CH₂-;R²＝FCH₂）

将181毫克6-β-（2-〔1-氟甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-苄氧羰基戊酰基-氧甲酯和360毫克预氢化的含10%钯披碳的5毫升水及5毫升四氢呋喃的混合物在氢气雾下于起始压力为45磅/平方英寸的压力下振摇3小时。滤去催化剂，将滤液在真空中浓缩，残余物经萃取三次，浓缩萃取液得140毫克澄清的油，该油用正丙醚和己烷研制得50毫克固体产物。

NMR（300MHz-CDCl₃）：

1.46（s，3H），1.67（s，3H），1.56-1.64（m，4H），2.28-2.52（m，4H），4.4-4.62（m，2H），5.6（d，1H），5.64（d，1H），5.82（ab    q，2H），6.12-6.63（m，2H），7.28-7.72（m，3H）and    7.72-7.86（m，1H）ppm.

实例27

6-β-（2-〔1-乙基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-羧戊酰基氧甲酯

（R⁹＝HO₂C（CH₂）₄CO₂CH₂-;R⁸＝C₂H₅）

按实例26的程序进行操作，用400毫克6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸5-苄氧羰基戊酰基氧甲酯和800毫克含10%钯披碳，得到50毫克产物

NMR（300MHz-CDCl₃） 1.45（s，3H），1.50（t，3H），1.66（s，3H），1.64-1.84（m，4H），2.28-2.54（m，4H），4.2-4.58（m，2H），4.54（s，1H），4.64（dd，1H），5.43（d，1H），5.59（d，1H），5.82（ab q，2H），7.2-7.6（m，3H）and 7.8-7.92（m，1H）ppm.

实例28

6-β-（2-〔1-甲基苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

（R⁹＝（S）C₂H₅OCO₂CH（CH₃）-;R⁸＝CH₃）

A.6-（2-〔1-甲基-苯并咪唑基〕羟基）甲基-6-溴青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

按实例22C的程序进行操作，用8.24克6，6-二溴青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯（实例22B），6.64毫升甲基镁化溴（2.8M在醚中）和3.28克1-甲基苯并咪唑-2-羧醛，得到定量的所需产物，为金黄色油。

B.6-β-（2-〔1-甲基-苯并咪唑基〕-（S）-羟基）甲基青霉烷酸1-（乙氧羰基氧）-（S）-乙酯

按实例22D的操作程序，用实例28A的产物和10毫升氢化三正丁锡的125毫升四氢呋喃，得到250毫克所需产物。

NMR（300MHz-CDCl₃）：

1.3（t，3H），1.46（s，3H），1.54（d，3H），1.64（s，3H），3.88（s，3H），4.18（q，2H），4.42（s，1H），4.52（dd，1H），5.46（d，1H），5.58（d，H），6.74（q，1H），7.16-7.42（m，3H）and    7.64-7.72（m，1H）ppm.

制备A

1-甲氧基甲基苯并咪唑-2-羧醛

1.1，2-双（2-苯并咪唑基）-1，2-二羟基乙烷

27克酒石酸，46.72克邻苯二胺，45毫升水，27毫升乙醇，45毫升12N盐酸和18毫升85%磷酸的混合物在135℃加热12小时。加入水和活性炭，将混合物过滤，用氢氧化铵调节到碱性，滤出固体，用丙酮和醚洗后干燥得43.21克（收率67%）。

2.1，2-双（1-甲氧基甲基-2-苯并咪唑基）-1，2-二羟基乙烷

向5克“制备A₁”产物的250毫升二甲基甲酰胺的搅拌悬浮液中在10分钟内加入1.62克含50%氢化钠的油，搅拌1小时后，在20分钟内加入2.56毫升氯甲基甲醚，反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物注入水中，用盐酸将PH调节至3，以氯仿（3×150毫升）萃取后，再用氢氧化铵将PH调节至10，用氯仿（3×150毫升）萃取产物，合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油，该油经200克硅胶色谱层析，用含4%甲醇的氯仿作洗脱剂，合并含产物的部份，浓缩得到油，该油用乙醚处理得到1.3克固体。

3.1-甲氧基甲基苯并咪唑-2-羧醛

向1.3克“制备A₂”产物的55毫升1N硫酸溶液里加入727毫克偏高碘酸钠，反应混合物在室温搅拌过夜。该溶液用碳酸氢钠中和，以乙酸乙酯（3×75毫升）萃取产物，合并萃取液用硫酸钠干燥，浓缩得到1.2克所需产物。

制备B

1-甲氧乙基苯并咪唑-2-羧醛

1.甲氧乙基苯并咪唑

向4.05克1-羟乙基苯并咪唑的25毫升二甲基甲酰胺溶液里加入1.2克含50%氢化钠的油，混合物搅拌30分钟。加入甲基碘（3.55克），反应混合物在室温搅拌过夜，加入（200毫升）水，用乙酸乙酯萃取产物，合并萃取液，干燥并浓缩得到油，该油经130克硅胶色谱层析，用含5%甲醇的氯仿洗脱得到2.36克棕色油。

2.1-甲氧乙基苯并咪唑-2-羧醛

按实例1D的程序进行操作，用2.36克1-甲氧乙基苯并咪唑，5.15毫升2.6M正丁基锂的己烷，1.08毫升甲酸乙酯，经过处理得到1.73克所需产物，为黄色油。

制备C

1-（2-噻吩基甲基）苯并咪唑-2-羧醛

1.1-（2-噻吩基甲基）苯并咪唑

在30分钟内，向11.81克苯并咪唑的50毫升二甲基甲酰胺中加入4.8克含50%氢化钠的油，在搅拌30分钟后，再于30分钟内加入13.25克2-氯甲基噻吩，反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物注入水中，调节PH至1.5，在用醚萃取后，将PH升到11，过滤沉淀产物并干燥得到19.9克。

2.1-（2-噻吩基甲基）苯并咪唑-2-羧醛

按实例1D程序进行操作，用10.7克“制备Cl”的产物，20毫升2.5M正丁基锂的己烷和4.03毫升甲酸乙酯，得到4.06克所需产物，为黄色固体。

制备D

5，6-二氢-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕-喹啉-2-羧醛

1.2-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉

将含有11.08克8-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉和等摩尔量的原乙酸三乙酯混合物用50毫升乙醇处理，并加热至回流4小时。真空除去乙醇，残余物用50毫升甲苯处理，并加热回流10小时，加入两滴硫酸并继续回流12小时。蒸发溶剂，残余浆液用氢氧化铵稀释，以氯仿萃取，合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩得到黑色固体，将此固体溶于乙酸乙酯，用活性炭处理，除去溶剂得到6.3克褐色固体。

2.5，6-二氢-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕-喹啉-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，用2.58克制备D1的产物和1.66克二氧化硒，分离得到1.09克所需产物，为黄色固体。

制备E

1-甲基萘〔2，3-d〕咪唑-2-羧醛

1.2-甲基萘〔2，3-d〕咪唑

向4.74克2，3-二氨基萘的150毫升乙醇和30毫升N，N-二甲基乙酰胺的溶液中加入4.86克原乙酸三乙酯，混合物在60℃加热2小时，再加入5.5毫升原乙酸三乙酯，在60℃继续搅拌过夜，除去溶剂，残余物用氯仿处理，滤出固体，滤液浓缩到小体积，用醚处理并过滤，合并固体得到4.07克白色固体产物。

2.1，2-二甲基萘〔2，3-d〕咪唑

向4.06克“制备E1”产物的50毫升二甲基甲酰胺悬浮液中分次加入1.07克50%氢化钠的油，搅拌1小时后，加入1.6毫升甲基碘，反应混合物在室温搅拌2小时，混合物用水处理，用乙酸乙酯萃取产物，萃取物经干燥，在真空除去溶剂后，再用己烷洗涤后得到2.55克产物。

3.1-甲基萘〔2，3-d〕咪唑-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，用2.56克“制备E2”产物，1.45克二氧化硒和100毫升二噁烷，得到1.89克所需产物。

制备F

3-甲基萘〔1，2-d〕咪唑-2-羧醛和1-甲基萘〔1，2-d〕咪唑-2-羧醛

1.2-甲基-1H-萘〔1，2-d〕咪唑

向7.38克1，2-二氨基萘的175毫升乙醇溶液中加入8.56毫升原乙酸三乙酯，反应混合物加热至回流3.5小时。真空除去溶剂，残余物分配在氯仿和水之间，分离有机相，用硫酸镁干燥并浓缩得到9.0克黑色油。

2.1，2-二甲基萘〔1，2-d〕咪唑和2，3-二甲基萘〔1，2-d〕咪唑

在15分钟内，向8.56克2-甲基-1H-萘〔1，2-d〕-咪唑的100毫升四氢呋喃溶液里加入2.25克50%氢化钠的油，混合物搅拌20分钟，在5分钟内加入甲基碘（2.93毫升），反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物注入水中，并用12N盐调节PH至2，水层的酸用氯仿（2×100毫升）萃取之后，用氢氧化铵调节PH至10。水层的碱用氯仿（2×100毫升）萃取，合并萃取液，干燥并浓缩得到7.75克异构体，为褐色固体。

3.3-甲基萘〔1，2-d〕咪唑-2-羧醛和1-甲基萘〔1，2-d〕咪唑-2-羧醛

按实例10B程序进行操作，用制备F2的异构体混合物3.23克，二氧化硒1.83克和75毫升二噁烷开始，在经200克硅胶色谱层析，用含5%乙酸乙酯的氯仿洗脱以后得到510毫克3-甲基异构体和412毫克1-甲基异构体。

制备G

1-甲硫甲基苯并咪唑-2-羧醛

1.甲硫甲基-2-羟甲基苯并咪唑

按制备C1程序进行操作，用14.8克2-羟甲基苯并咪唑，4.8克50%氢化钠的油和8.36毫升氯甲基甲基硫化物的50毫升二甲基甲酰胺，得到8.3克产物。

2.1-甲硫基甲基苯并咪唑-2-羧醛

向13.9克二氧化锰的100毫升二氯甲烷悬浮液中加入3.3克“制备G1”产物，反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物过滤，滤液浓缩得到3克产物，该产物经100克硅胶色谱层析，用含10%乙酸乙酯的氯仿洗脱得2.32克产物。

制备H

1-甲基-5-苯基咪唑基-2-羧醛

1.1-乙酰基-4-苯基咪唑

向4-苯基咪唑的40毫升四氢呋喃溶液中分次加入1.66克50%氢化钠，搅拌20分钟后，在10分钟内加入2.46毫升乙酰氯，反应混合物在室温搅拌过夜，反应物过滤，滤液浓缩得到4克粗产物，粗产物经150克硅胶色谱层析，用含5%甲醇的氯仿洗脱得2.88克。

2.1-甲基-5-苯基咪唑

向2.88克1-乙酰基-4-苯基咪唑的50毫升乙腈中加入5.8毫升甲基碘，反应混合物封存在烧瓶中放置一周。将反应混合物注入水中，然后从不溶的油中滗析，将滗出的溶液用碳酸钠将PH调至9，用氯仿萃取溶液，合并萃取液，用硫酸镁干燥并浓缩得到1.02克粗产物，粗产物在50克硅胶色谱层析，用含30%乙酸乙酯的氯仿洗脱得640毫克。

3.1-甲基-5-苯基咪唑-2-羧醛

按实例1D程序进行操作，用640毫克1-甲基-5-苯基咪唑，1.55毫升2.6M正丁基锂和0.31毫升二甲基甲酰胺得到320毫克所需产物。

制备I

1-（1-吡咯基）-苯并咪唑-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，从1.9克1-（1-吡咯基）-2-甲基苯并咪唑〔Synthesis，757（1983）〕和1.07克二氧化硒在35毫升二噁烷中开始，然后得到1.3克产物。

制备J

1-甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-羧醛

1.2-甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶

5克3，4-二氨基吡啶，3.9毫升乙酸和50毫升多磷酸的混合物加热至125℃2小时，将反应混合物注入水中，用氢氧化铵将PH调至8，以甲醇-氯仿（1∶1）萃取，萃取液用硫酸钠干燥并浓缩至干，残余物用50毫升热乙醇萃取得到3.98克产物。

2.1，2-二甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和2，3-二甲基-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶

向2-甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶的50毫升二甲基甲酰胺的溶液中加入1.43克含50%氢化钠的油，20分钟后再加入1.86毫升甲基碘，在室温搅拌过夜后，真空浓缩溶剂，残余物用氯仿处理并过滤，除去氯仿得到棕色固体，再经150克硅胶色谱层析，用含5%甲醇的氯仿洗脱得到774毫克极性较小的异构体和356毫克所需的1H-咪唑〔4，5-c〕-吡啶异构体。

3.1-甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，从357毫克1，2-二甲基-1H-咪唑〔4，5-c〕吡啶和270毫克二氧化硒在30毫升二噁烷中开始，然后得到313毫克标题产物。

制备K

3-甲基-3H-咪唑〔4，5-c〕吡唑-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，从774毫克2，3-二甲基-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶（制备J2）和584毫克二氧化硒在30毫升二噁烷中开始，然后得到442毫克所需产物。

制备L

1-氟甲基苯并咪唑-2-羧醛

1.1-氟甲基-2-甲基苯并咪唑

在30分钟内，将3.0克1-羟甲基-2-甲基苯并咪唑的100毫升二氯甲烷浆液加到2.38毫升二乙氨基硫三氟化物的50毫升二氯甲烷冷（-78℃）溶液中，反应混合物在-78℃搅拌20分钟，并放置冰浴温度1小时。将反应混合物注入冰水中，用6N氢氧化钠溶液调节PH至7.5-8，分出有机相并保存，用二氯甲烷（1×75毫升）萃取水层，萃取液与有机相合并，经硫酸镁干燥并浓缩得到黄色固体2.87克。

2.1-氟甲基苯并咪唑-2-羧醛

按实例10B的程序进行操作，从2.87克1-氟甲基-2-甲基苯并咪唑和1.94克二氧化硒在50毫升二噁烷中开始，最后分离得到2.58克所需产物。

制备M

4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉-2-羧醛

1.2-羟甲基-5，6-二氢-6-氧-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉

将12.4克1，2，3，4-四氢-4-氧-8-氨基喹啉和12.6克70%1，2-乙二醇酸加到300毫升4N盐酸中，产生的溶液加热至回流24小时。蒸发除去溶剂，残余的红色油用100毫升水处理，用碳酸钠调节到碱性（PH9），滤去黑色物质，用氯仿-甲醇（3∶1）萃取滤液得到产物，合并萃取液，干燥并浓缩得到2.9克橙黄色固体。

将上述黑色物质溶于甲醇，用活性炭处理并浓缩得到4.8克，该粗产物用甲醇重结晶再次得到1.3克褐色固体和3.4克第二次获得的产物。

2.2-羟乙基-5，6-二氢-6-羟基-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉

将在50毫升甲醇中的814毫克氢硼化钠加到在100毫升甲醇中的2.9克“制备M1”产物中，混合物回流90分钟，再加入814毫克氢硼化钠，继续加热2小时。向反应物中加入饱和的碳酸氢钠溶液（15毫升），蒸发除去甲醇，残余物在乙醇中浆液化，过滤混合物，滤液蒸发至干，残余物溶于甲醇，通过硅胶过滤，浓缩得到2.9克粗产物，用甲醇-乙酸乙酯重结晶进行纯化得到2.98克产物。

3.2-羟甲基-4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉

2.98克“制备M2”产物，3毫升乙酸和30毫升硫酸的混合物加热至回流1小时。将混合物冷却并倒在冰上，向此冰悬浮液中加入乙酸乙酯，混合物用氢氧化铵调节至碱性（PH9），分出有机相，干燥并浓缩得到1.9克黄色油，将该油放入甲醇（15毫升），用15毫升2N氢氧化钠溶液处理，溶液于室温搅拌1小时，蒸去甲醇，用氯仿萃取得1.5克产物。

4.4H-咪唑〔4，5，1-i，j〕喹啉-2羧醛

按“制备G2”程序进行操作，用6.3克二氧化锰和1.35克“制备M3”产物，得到850毫克黄色固体的所需产物。

制备N

1-炔丙基苯并咪唑-2-羧醛

1.2-乙酰氧甲基苯并咪唑

将1.0克2-羟甲基苯并咪唑和在10毫升乙酸中的0.64毫升乙酐混合物加热回流至1小时。真空除去溶剂，残余物溶于氯仿，用碳酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，干燥并浓缩得1.2克所需中间体。

2.1-炔丙基-2-乙酰氧甲基苯并咪唑

将300毫克50%氢化钠加进在25毫升二甲基甲酰胺中的1.2克“制备N-1”产物，在20分钟后接着滴加炔丙溴0.7毫升。放置48小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取产物，有机相进行干燥并浓缩得到1.42克黄色油产物。

3.1-炔丙基-2-羟甲基苯并咪唑

将5.7克氢氧化钾加进的150毫升甲醇中的19.88克“制备N-2”产物中，混合物在室温搅拌过夜，加入乙酸（13毫升），混合物浓缩至干，加入水，用氯仿萃取得10.86克产物。

4.1-炔丙基苯丙咪唑-2-羧醛

按“制备G-2”程序进行操作，用10.8克制备N-3的产物和43.5克二氧化锰在300毫升二氯甲烷以及200毫升氯仿中，得到6.89克产物。

制备O

1-乙基-5-氟苯并咪唑-2-羧醛

1.1-乙基-2-甲基-5-氟苯并咪唑

将3.49毫升原乙酸三乙酯加进在15毫升乙醇中的2.92克N-乙基-4-氟苯二胺中，将反应物回流6小时，除去溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水之间，分出有机相，干燥并除去溶剂得到2.87克棕色油产物。

2.1-乙基-5-氟苯并咪唑-2-羧醛

按实例10B程序进行操作，用“制备O-1”的产物2.87克和1.78克二氧化硒，在50毫升二噁烷中反应得到2.05所需棕色油产物。

制备P

1-氟甲基-5-和6-氟苯并咪唑-2-羧醛

1.1-羟甲基-2-甲基-5-或6-氟苯并咪唑

将甲醛（9.19毫升-37%）加到含有10.38克2-甲基-5-和6-氟苯并咪唑的75毫升乙醇中，反应物回流6小时，除去溶剂，残余物用乙醚研制过滤得6.4克。

2.1-氟甲基-2-甲基-5-和6-氟苯并咪唑

按实例L-1程序进行操作，用6.4克“制备P-1”产物和4.69毫升二乙氨基硫三氟化物在总体积为200毫升二氯甲烷中反应，得到6.38克产物。

3.1-氟甲基-5-或6-氟-苯并咪唑-2羧醛

按实例10B程序进行操作，用“制备P-2”产物6.38克和3.89克二氧化硒，在150毫升二噁烷反应，得到4.56克所需产物。

制备Q

1-炔丙基-5-和6-氟苯并咪唑-2-羧醛

1-炔丙基-2-乙酰氧甲基-5-和6-氟苯并咪唑

按“制备N-2”程序进行操作，用11.11克2-乙酰氧甲基-5-氟苯并咪唑，2.56克50%氢化钠和5.95毫升炔丙溴（80%在甲苯中）在125毫升四氢呋喃中反应，得到12.2克所需产物。

2.1-炔丙基-2-羟甲基-5-和6-氟苯并咪唑

按“制备N-3”的程序进行操作，用“制备Q-1”产物12.2克，和3.27克氢氧化钾在50毫升甲醇中反应，得到8.56克所需产物。

3.1-炔丙基-5-和6-氟苯并咪唑-2-羧醛

按“制备G-2”程序进行操作，用制备P-2产物4.0克和18.53克二氧化锰在150毫升二氯甲烷中反应，得到3.5克产物。

制备R

1-甲基-5，6-二氟苯并咪唑-2-羧醛

1.1，2-二甲基-5，6-二氟苯并咪唑

用“制备A-2”程序进行操作，用3.6克2-甲基-5，6-二氟苯并咪唑，1.03克50%氢化钠和1.33毫升甲基碘在40毫升二甲基甲酰胺中反应，得到1.1克所需的橙色固体产物。

2.1-甲基-5，6-二氟苯并咪唑-2羧醛

按实例10B的程序进行操作，用1.0克“制备R-1”产物和610毫克二氧化硒在50毫升二噁烷中反应，得到931毫克所需产物。

制备S

1-甲基-7-氟苯并咪唑-2-羧醛

1.1，2-二甲基-7-氟苯并咪唑

按制备O-1进行操作，用3.0克N²-甲基-3-氟苯二胺和3.9毫升原乙酸三乙酯在100毫升乙醇中反应，得到3.0克产物。

2.1-甲基-7-氟苯咪唑-2-羧醛

按实例10B程序进行操作，用“制备S-1”产物2.0克和1.34克二氧化硒在50毫升二噁烷中反应，得到1.6克棕色固体产物。

Claims (6)

1、一种制备下式化合物或它的药物上可接受的盐的方法：

这里R²选自包括下列的基团：炔丙基、苯基、乙烯基、烯丙基、环丙基、氟甲基、2-氟乙基、2-羟乙基、甲氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基和2-噻吩基甲基；R⁴选自包括下列基团：乙烯基、烯丙基和1-3个碳原子的烷基；并且X选自包括下列基团：氢、甲基、甲氧基和氟，

该方法的特征在于通过从下式化合物除去苄基或烯丙基来制备，并且当需要时可以形成它的药物上可接受的盐，

式中R¹如上述定义，R为烯丙基或苄基。

2、按照权利要求1的方法，其中所述烯丙基是用四-（三苯膦）钯（O）和三苯膦在对反应惰性的溶剂中除去的。

3、按照权利要求1的方法，其中所述苄基是通过在对反应惰性的溶剂中，在催化剂钯的存在下进行氢化而除去的。

4、一种制备下式化合物或它的药物上可接受的酸加成盐的方法：

其中R₁选自包括下列基团：

其中R²选自包括下列基团：炔丙基、苯基、乙烯基、烯丙基、环丙基、氟甲基、2-氟乙基、2-羟乙基、甲氧基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基和2-噻吩甲基;R⁴选自包括乙烯基、烯丙基和1至3个碳原子的烷基;X选自包括氢、甲基、甲氧基和氟;和R^b为在体内能容易水解的酯基残基，选自3-2-苯并〔C〕呋喃酮基，4-巴豆内酯基，γ-丁酸内酯-4-基，

其中R⁵和R⁶各为氢，甲基或乙基，n为1至5和R⁷为有1至6个碳原子的烷基，该方法的特征在于通过（a）下式化合物的碱盐与式R^bQ在对反应惰性的溶剂中反应（其中R^b如上述定义，并Q为囟化物，）;

其中R¹如上述定义;或（b）将下式化合物与有机锡氢化物在对反应惰性的溶剂中反应，再通过分离得到所需的6-β-（s）-异构体，当需要时，可以形成它的药物上可接受的盐。

5、按照权利要求4的a）方法，其中对反应惰性的溶剂为二甲基甲酰胺，而卤化物为碘化物。

6、按照权利要求4的b）方法，其中对反应惰性的溶剂是苯，有机锡氢化物是氢化三正丁锡，所述异构体是通过硅胶色谱层析得到的。