CN1053066A - 3-脱氧碳霉糖基太乐内酯衍生物 - Google Patents
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Abstract
3-脱氧碳霉糖基太乐内酯衍生物和它的盐。其
中X表示氧原子或＝N-OR4(其中R4表示氢原子
或低级烷基)；R1表示氢原子、酰基或烷基甲硅烷基；
R2表示氢原子或酰基；R3表示氢原子或羟基。本发
明式(I)的化合物是新颖的化合物并具有优良的抗菌
活性。
Description
本发明涉及具有优良抗菌活性的大环内酯化合物，因而该化合物作为预防和治疗由各种细菌引起的疾病的药物（尤其是抗菌素）是有用的。即，本发明的化合物是由下式代表的3-脱氧碳霉糖基太乐内酯（3-deoxy mycaminosyl tylonolide）衍生物或它的盐。
其中X表示氧原子或式子：＝N-OR4（其中R4表示氢原子或低级烷基）;R1表示氢原子、酰基、烷基甲硅烷基;R2表示氢原子或酰基;R3表示氢原子或羟基。
本发明的化合物是新颖的化合物，其化学结构特征在于在3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯化合物或碳霉糖基太乐内酯化合物的2′和/或23位上存在有酰基。这类化合物至今尚未公知。
在式（Ⅰ）化合物的前述定义中，“低级烷基”一词表示具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。这样，“低级烷基”的例子为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、新戊基等。
“烷基”表示有1至10个碳原子的直链或支链烷基。这样，“烷基”的例子是除了前述的“低级烷基”例子外再加上己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、叔己基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、2-乙基戊基、1，3-二甲基戊基、辛基、壬基、癸基等。因而，“烷基甲硅烷基”的例子为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三（异丙基）甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基等。
“酰基”的例子是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。（也就是链烷酰基）;丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基等（也就是低级链烯酰基）;苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基等（也就是芳酰基）;苯乙酰基、苯丙酰基、苯己酰基（也就是苯基（低级）链烷酰基）。顺便说一下，基团“N-OR4”具有几何异构体，因此，本发明的化合物（Ⅰ）可为这类异构体的混合物或每种异构体（即顺式或反式异构体）。
式（Ⅰ）的化合物可成盐，本发明也包括式（Ⅰ）化合物的盐。这类盐包括药学上可接受的盐，例如，与诸如盐酸、硫酸等无机酸的酸加成盐，与诸如甲酸、甲苯磺酸的有机酸的酸加成盐。
[代表性的制备方法]
式（Ⅰ）化合物可通过不同的方法进行制备。
下面对代表性的方法进行阐述。
方法变化1
（上式中，A表示可被保护的醛基，B表示可被保护的羰基）
方法变化1
将式（Ⅱ）化合物（即在2位有双键的化合物，进行还原反应，如果需要，除去保护基团，可制得本发明的式（Ⅰa）的化合物1即具有9-羰基的3-脱氧化合物）。
在式（Ⅱ）化合物中，作为保护的醛基或保护的羰基，可列出缩醛（或硫缩醛）、缩酮（或硫缩酮）类型，它们的实例为二甲缩醛（二甲基缩酮）、二乙基缩醛（二乙基缩酮）二乙基硫缩醛（二乙基硫缩酮）、1，2亚乙基缩醛（1，2亚乙基硫缩酮）1，2-亚丙基缩醛（1，2亚丙基缩酮）或可被诸如甲基的一些基团所取代。
羟基保护基团的例子是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、叔己基二甲基甲硅烷基等（也就是甲硅烷基型保护基团）;乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基等（即链烷酰基型保护基团）;2-四氢呋喃基;2-四氢吡喃基等。
可在惰性溶剂中，例如苯、甲苯、醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等溶剂中进行反应。例如用诸如二异丁基氢化铝的还原剂处理可进行式（Ⅱ）化合物的还原反应。
根据起始化合物和还原剂的种类等条件可以适当地控制反应温度，但较好地是控制在冷却条件之下。
对于具有保护性基团的化合物而言，如果需要，要除去保护基团。保护基团的除去是用常规方法进行的，例如，用诸如盐酸、硫酸等的无机酸或用诸如三氟乙酸等的有机酸处理;就保护基团是甲硅烷基型的来说，保护基团的除去是通过用氟化四丁基铵、盐酸、乙酸等进行处理。
方法变化2
此方法是将氨基化合物（H2N-OR4）与式（Ⅲ）化合物（即其中醛基可得到保护的碳霉糖基太乐内酯或它的4′-脱氧衍生物）进行反应，然后再除去保护基团（对于醛基或羰基被保护的情况来说）。
化合物（Ⅲ）和化合物（Ⅳ）的反应在惰性溶剂中进行;式（Ⅳ）化合物可为游离碱或与酸成盐的形式。如果式（Ⅳ）化合物呈游离碱，则在加入了诸如吡啶-对-甲苯碳酸酯、10-樟脑磺酸等酸以后再进行此反应，如果式（Ⅳ）化合物是呈酸加成盐的形式，则在加入了诸如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，或加入诸如吡啶、三乙胺、哌啶等的有机碱以后再进行此反应，至于加入了这类酸或碱，反应溶液的pH值较好地控制在4-5之间。反应溶剂为，例如水、乙醇、四氢呋喃、乙腈、苯等;反应较好地在室温下或加热（回流）下进行1-2小时至2-3天。
用前面方法变化1所述的常规方法可除去所形成的化合物中的保护基团。
方法变化3
此方法是将4′-卤素原子用氢原子取代，在式（Ⅴ）化合物中加入还原剂（特定为三取代氢化锡）可进行此反应。三取代氢化锡的例子为三乙基氢化锡、三正丁基氢化锡等（也就是三烷基氢化锡）;三苯基氢化锡（也就是三芳烷基氢化锡）等。反应溶剂较好的例子是甲苯、苯、二噁烷、四氢呋喃等（即无卤素原子并难以还原的非质子传递溶剂）。反应可在室温或加热下进行。如果需要，为了引发反应，向反应溶液中加入诸如α-偶氮二-异丁腈的游离基引发剂。
用前面方法变化1中所述的常规方法可除去保护基。
方法变化4的说明
将式（Ⅵ）化合物（即3，4′-双脱氧碳霉糖基太乐内酯衍生物）进行酰化作用可制得本发明式（Ⅰd）的化合物。
用诸如酰卤化物（例如，乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、新戊酰氯、苯甲酰氯）、酸酐（例如，乙酸酐、苯甲酸酐、活性酯（酸对-硝基苯酯、酸2，4-二硝基苯酯等）的各种酰化试剂在适当的反应条件下进行酰化反应。可采用呈游离酸或其盐形式的酸，此时，诸如盐酸或硫酸等的脱水剂可用于该反应。
反应溶剂的例子为水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶（即是，任何不参加反应的溶剂）;溶剂也可用它们的混合物。对反应温度可作适当的控制，较好是在冷却下或加热下进行。
用日本专利特开昭63-146410中所描述的方法可制得起始化合物（Ⅵ）。
方法变化5的说明
将式（Ⅶ）化合物与烷基甲硅烷基卤化物（烷基甲硅烷基-卤素）反应，然后如果需要再除去2′-酰基可制得式（Ⅰe）化合物。
烷基甲硅烷基卤化物的例子为氧化三甲基甲硅烷、溴化三乙基甲硅烷、氧化叔丁基二甲基甲硅烷、氯化叔己基二甲基甲硅烷。在诸如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、咪唑的有机碱或无机碱的存在下可较好地进行此反应。反应溶剂的例子为丙酮、乙腈、四氢呋喃、苯、氯仿、二甲基甲酰胺。
用诸如盐酸、硫酸等的无机酸或诸如三氟乙酸等的有机酸，或者将所形成的化合物静置于诸如甲醇、乙醇等的醇类中都可除去所形成的化合物中的酰基。
所制成的式（Ⅰ）化合物可根据诸如萃取、重结晶、柱色谱层析等的常规方法从中分离及纯化。
本发明式（Ⅰ）化合物时包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的各种病原体显示出抗菌活性。因此，这些化合物对于预防或治疗由这类细菌引起的疾病是有用的药物（尤其是有用的抗菌素）。
关于本发明化合物的抗菌活性，人们做了下列实验。
将Smith金黄色葡萄球菌（菌量：106CFU/小鼠）从腹膜注射至6个健康小鼠（一组）体内，2小时后，给小鼠口服每个样品，观察一星期后的存活数。本发明的化合物在体内显示出优良快速的预防和治疗效果（半数有效量（ED50）∶50-150mg/kg）。
包含本发明化合物或其盐作为主要组分的药物可根据常规方法采用在相关领域中的药学上载体及赋形剂进行制取。使用的剂型包括片剂、颗粒剂、粉末剂、胶囊剂等的口服剂，或者注射剂等的非肠胃道给药。根据条件来适当在决定剂量，但对于成人，每天的总剂量为50-2000毫克，该剂量通常为每日用一至四次。
实施例
下列实施例对本发明化合物的制备方法作进一步详细描述。用作合成它们的一些起始化合物可能是新颖化合物，所以它们的制备方法也在参照实施例中显示出来。下列实施例中，“Mass”表示质谱，1H-nmr表示氢核磁共振光谱。
参照实施例1
23-O-叔己基二甲基甲硅烷基-碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）
将1.00克碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2-亚乙基缩醛）溶于8毫升无水二甲基甲酰胺中，向内加入200毫升咪唑和0.39克氯化叔己基二甲基甲硅烷
以后，反应混合物在室温下保持6小时。浓缩反应混合物，残留液中加入饱和碳酸氢钠水溶液（100毫升）用氯仿提取混合物。用水洗涤分离出来的有机层，干燥后得到浆状物质，再用柱色谱层析（Wako凝胶C-200∶80克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝15∶1∶0.1）纯化给出23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的固体物质（1.12克，得率：93%）。
物理-化学特性：
[ⅰ][α]23 D：-9°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C43H77NO12Si）
C H N
测定值：（%）61.95 9.20 1.68
计算值：（%）62.36 9.37 1.69
[ⅲ]Mass m/z＝828[M+]
参照实施例2
2′，4′-二-O-乙酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯-9，20-双（1，2亚乙基缩醛）
将2.20克23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）溶于22毫升无水乙腈中，向内加入0.58毫升乙酸酐后，混合物在室温下过夜。浓缩反应混合物，向内加入饱和碳酸氢钠水溶液（100毫升）后，用甲苯萃取混合物并搅拌。用水洗涤有机层，干燥并浓缩给出了固体物质，用色谱层析（硅胶）（Wako胶C-200∶200克;环己烷∶丙酮＝7∶2）纯化该固体物质给出2′，4′-二-O-乙酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）[2.04克]的无色固体物质（得率：84%）。
物质-化学性质
[ⅰ][α]25 D：-40°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C47H81NO14Si）
C H N
测定值：（%）61.79 8.96 1.48
计算值：（%）61.88 8.95 1.54
[ⅲ]Mass m/z＝912[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS内标物）
δ2.00，2.04（各3H，s，2′，4′-COCH3的CH3）
参照实施例3
2′，4′-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯-9，20-双（亚乙基缩酰）
将700毫克（0.77毫摩尔）2′，4′-二-O-乙酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯-9，20-双-（亚乙基缩醛）溶于2毫升无水吡啶中，向内加入0.18毫升2，3的甲磺酰氯，混合物在室温下放置3小时，将反应溶液倾倒至100毫升的饱和碳酸氢钠水溶液中，用50毫升甲苯提取3次。用水洗涤所得的有机层，干燥并浓缩得到淡黄色浆状物质，再用硅胶柱层析（Wako胶C-200∶35克;环己烷∶丙酮＝3∶1）纯化给出723毫克（得率：95%）的2′，4′-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的无色固体物质。
物理-化学性质：
[ⅰ][α]25 D：-51°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C48H83NO16SSi）
C H N
测定值：（%）58.04 8.62 1.36
计算值：（%）58.22 8.45 1.41
[ⅲ]Mass m/z＝990[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS）
δ2.02，2.04（各3H，s，2′，4′-COCH3的CH3）
3.15（3H，s，3 OSO2CH3的CH3）
参照实施例4
2-脱氢-2-烯-3-脱氧23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酸9，20-双（1，2-亚乙基缩醛）。
将51毫克2′，4′-二-O-乙酰基-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20双（1，2亚乙基缩醛）溶于1.5毫升甲醇中，向内加入0.5毫升浓氨水后，混合物在室温下放置3小时。浓缩反应溶液，用氯仿提取残留物。浓缩氯仿层;将这样得到的固体物质溶于1毫升甲醇中，在50℃下保温过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液来中和反应溶液，并用氯仿提取。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，干燥并浓缩给出浅黄色浆状物质，再用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶5克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝15∶1∶0.1）纯化该浆状物质得到39.9毫克（得率：96%）的2-脱氢-2-烯-3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的无色固体物质
物理-化学性质：
[ⅰ][α]25 D：-34°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C43H75NO11Si）
C H N
测定值：（%）63.47 9.36 1.68
计算值：（%）63.75 9.33 1.73
[ⅲ]Mass m/z＝810[M+]
参照实施例5
（1）4′-O-苄碳酰基-3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）
将1.30克3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2-亚乙基缩醛）溶于25毫升无水吡啶中并冷至-40℃。向内加入459毫克苄磺酰氯后，使混合物反应3小时。再向内加入0.5毫升水后，再使混合物的反应温度回至室温。搅拌1小时后将混合物浓缩。向内加入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，混合物用氯仿提取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩给出不稳定的浅黄色固体物质（1.56克）。
（2）3，4′-双脱氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）。
将4′-O-苄磺酰基-3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2-亚乙基缩醛）[上面（1）中得到的1.56克产物]溶于24毫升的无水2-丁酮国，向内加入366mg碘化钠后，混合物在80℃下氮气氛中加热搅拌。30分钟后，过滤反应溶液，并洗涤。将过滤液与洗涤溶液合并并进行浓缩。用乙酸乙酯提取残留物。用饱和碳酸氢钠水溶液、0.1M硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩给出黄色浆状物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶80克;环己烷∶丙酮＝7∶2）纯化给出3，4′-双脱氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的无色固体物质（1.04克）[从上面（1）至成品的得率：71%]
物理-化学性质：
[ⅰ][α]20.5 D：-73°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C43H76NOSiI）
C H N I
测定值：（%）56.39 8.24 1.46 14.14
计算值：（%）56.01 8.31 1.52 13.76
[ⅲ]Mass（FAB） m/z＝922[M+]
参照实施例6
3，4′二脱氧碳霉糖基太乐内酯二甲基缩醛
将300毫克3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯溶于5.0毫升无水甲醇中，向内加入150毫克对-甲苯磺酸后，让混合物在室温下放置一小时。向内加入0.12毫升三乙胺后，将反应溶液浓缩。向残留物中加入15毫升饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿提取。洗涤提取溶液，用硫酸镁干燥并浓缩，得到泡沫状的固体物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200：6克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝10∶1∶0.1）纯化该物质给出了306毫克3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯二甲缩醛。（得率：94%）。
物理-化学性质：
[ⅰ][α]24 D：18°（c2，CHCl3）
[ⅱ]元素分析
C H N
测定值：（%）63.95 9.26 2.20
计算值：（%）63.84 9.42 2.25
[ⅲ]Mass m/z＝611[M+]
实施例1
（1）3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）
将2.00克（2.47毫摩尔）2-脱氧-2-烯-3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）溶于无水甲苯中，将混合物冷至-60℃下，在氮气氛和搅拌下并将1.5M二异丁基氢化铝-甲苯溶液倒入上述的混合物中。30分钟后，在混合物中加入3克Na2SO4·10HO，停止反应。向内加入含有1.33毫升乙酸的20毫升水后，让混合物温度回至室温。搅拌并加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿提取混合物。用水洗涤所得的有机层，干燥并浓缩得到无色泡沫状固体物质（1.95克）用柱胶柱层色永层析（Wako胶C-200∶200克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝18∶1∶0.1）纯化该物质得到1.09克3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酸9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的无色固体物质（得率：55%）
物理-化学性质：
[ⅰ][α]21 D：-52°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C43H77NO11Si）
C H N
测定值：（%）63.08 9.49 1.73
计算值：（%）63.59 9.56 1.72
（2）3-脱氧碳霉糖基太乐内酯
将0.60克3-脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）溶于9毫升四氢呋喃中，向内加入1.13毫升1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液后，混合物在室温下静置。在确认了去甲硅烷基化作用已终止以后，浓缩反应溶液（1/5）并向内加入50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。用水洗涤所得的溶液，干燥并浓缩得到3-脱氧碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）的粗产品。将该产品溶于6毫升乙腈中，向内加入24毫升0.1M盐酸后，搅拌所形成的白色溶液。6小时后，成为均匀，向内加入60毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取混合物。浓缩所得的有机层得到浅黄色固体物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶40克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝15∶1∶0.1）纯化该物质就给出383毫克3-脱氧碳霉糖基太乐内酯的无色固体（得率：从实施例（1）中得到89%）
物理-化学性质：
[ⅰ][α]22 D：-23°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C31H51NO9·H2O）
C H N
测定值：（%）62.29 8.80 2.29
计算值：（%）62.08 8.73 2.33
[ⅲ]Mass m/z＝582[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS）
δ 0.94（3H，t，17-CH3），0.98（3H，d，18-CH3），1.22（3H，d，21-CH3），1.25（3H，d，6′-CH3），1.85（3H，d，22-CH3），2.35（1H，t，H-3′），2.49（6H，s，3′-N（CH3）2），3.02（1H，t，H-4′），3.23（1H，dd，H-5′），3.48（1H，dd，H-2′），4.23（1H，d，H-1′），4，88（1H，m，H-15），5.82（1H，bd，H-13;J13，14＝10Hz），6.34（1H，d，H-10;J10，11＝16Hz），7.30（1H，d，H-11），9.68（1H，s，H-20）
实施例2
（1）3，4′-二脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）
将1.04克3，4′-二脱氧-4′-碘代-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）溶于20毫升无水苯中，并向内加入0.91毫升（3.4毫摩尔）三丁基氢化锡及37毫克偶氮二异丁腈，混合物在80℃下反应2小时。2小时后，浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶50克;环己烷∶丙酮＝3∶1→氯仿（600ml）→氯仿∶甲醇∶浓氨水＝10∶1∶0.1）纯化残留物得到0.74克3，4′-二脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）[得率：88%]。
物理-化学性质
[ⅰ][α]20 D：-38°（cl，CHCl3）
[ⅱ]Mass m/z＝795[M+]
（2）3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯
将0.73克3，4′-二脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）溶于12毫升四氢呋喃中，向内加入1.65毫升1M氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液后，让混合物反应5小时。将反应混合物浓缩并用氯仿萃取残留物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩得到3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯9，20-双（1，2亚乙基缩醛）粗产品的浅黄色固体物质（0.72克）。将该产品溶于8毫升乙腈中，向内加入24毫升0.1M盐酸水溶液后，混合物在37℃下反应过夜。将70毫升饱和碳酸氢钠水溶液加至反应溶液中，用氯仿萃取混合物。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取溶液，用硫酸镁干燥，浓缩给出浅黄色浆状物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶35克;氯仿∶MeOH∶浓氨水＝12∶1∶0.1）纯化该物质得到3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯（511mg，无色物质）[得率：99%]
物理-化学性质
[ⅰ][α]19 D：-21°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C31H51NO8·H2O）
C H N
测定值：（%）63.81 8.80 2.50
计算值：（%）63.78 8.97 2.40
[ⅲ]Mass m/z＝566[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3，TMS）
δ0.94，（3H，t，17-CH3），1.04（3H，d，18-CH3），1.85（3H，d，22-CH3），2.26（6H，s，3′-N（CH3）2），～2.90（1H，m，H-14），3.19（1H，dd，H-2′），4.19（1H，d，H-1′），4.88（1H，m，H-15），5.83（1H，d，H-13;J13，14＝10Hz），6.35（1H，d，H-10;J10，11＝16Hz），7.30（1H，d，H-11），9.70（1H，s，H-20）
实施例3
（1）9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯二甲基缩醛
将293毫克3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯二甲基缩醛（0.48毫摩尔）溶于无水甲醇中，向内加入85微升（0.98毫摩尔）无水吡啶及81毫克（0.97毫摩尔）盐酸甲氧基胺后，使混合物反应过夜。将反应溶液浓缩，向残留物中加入15毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取混合物，用饱和氯化钠洗涤有机层，干燥并浓缩得到泡沫状固体物质（280毫克）。该产品为两种9-N-甲氧基亚氨基化合物的混合物（5∶1）。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶50克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝15∶1∶0.1）纯化该混合物得到主产物9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯二甲基缩醛的无色固体物质（163毫克）。
物理-化学性质
[ⅰ][α]22 D：-30°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C34H60N2O9·0.5H2O）
C H N
测定值：（%）62.85 9.34 4.24
计算值：（%）62.83 9.46 4.31
[ⅲ]Mass m/z＝609[M+-CH3O]
（2）9-脱氧3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯
将246毫克9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯二甲缩醛[两种9-N-甲氧基亚氨基化合物∶混合物（5∶1）]溶于2.5毫升乙腈中，向内加入10毫升0.1M盐酸后，混合物在室温下搅拌4小时。将反应溶液浓缩（1/3），向内加入25ml饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，干燥并浓缩，用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶30克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝15∶1∶0.1）纯化所得的固体物质给出了9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯（得率：90%）。该物质为两种9-N-甲氧基亚氨基化合物的混合物。
物理-化学性质
[ⅰ][α]22 D：-59°（Cl，CHCl3）
与上述方法相似，使17毫克9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基碳霉糖基太乐内酯二甲基缩醛的主产物进行反应与处理可得到9-脱氧-3，4′-二脱氧-9-N-甲氧基亚氨基太乐内酯的主产物。
物理-化学性质：
[ⅰ][α]22 D：-70°（cl，CHCl3）
[ⅱ]Mass m/z＝595[M+]
实施例4
将3.00克3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酸溶于30毫升无水乙腈中，向内加入0.65毫升乙酸酐后，让混合物在室温下反应3小时，浓缩反应溶液，加入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤萃取溶液，干燥并浓缩给出浅黄色固体物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶150克;氯仿∶甲醇＝10∶1）纯化给出2.95克2′-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯的无色固体（得率：92%）
物理-化学性质
[ⅰ][α]26 D：-1°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C33H53NO9·H2O）
C H N
测定值：（%）63.40 8.47 2.12
计算值：（%）63.33 8.86 2.24
[ⅲ]Mass m/z＝608[M++1]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3，TMS内标物）
δ2.06（3H，s，2′-OCOCH3的CH3），2.26（6H，s，3′-N（CH3）2）～3.7（2H，m，H-23a，b），4.24（1H，d，H-1′），4.75（1H，dd，H-2′），5.80（1H，d，H-13），6.35（1H，d，H-10），7.28（1H，d，H-11），9.68（1H，s，20-CHO）
实施例5
将201毫克2′-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯溶于4毫升无水吡啶中，向内加入47微升乙酸酐后，混合物在室温下静置10小时。将反应溶液浓缩，倒入至20毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。用甲苯提取混合物，并用水洗涤有机层，干燥并浓缩得到浅黄色浆状物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200：10克;苯∶乙酸乙酯＝1∶3）纯化该物质得到211毫克2′，23-二-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯的无色固体物质。
物理-化学性质
[ⅰ][α]21 D：-6°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C35H55NO10）
C H N
测定值：（%）64.64 8.55 1.96
计算值：（%）64.69 8.53 2.16
[ⅲ]Mass m/z＝649[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS内标物）
δ2.06，2.08（各，3H，s，2′-COCH3的CH3，23-O-COCH3的CH3），2.26（6H，s，3′-N（CH3）2）～4.1（2H，m，H-23a，b），4.24（1Hd，H-1′），4.75（1H，dd，H-2′）5.78（1H，d，H-13），6.35（1H，d，H-10），7.27（1H，d，H-11），9.68（1H，s，20-CHO）
实施例6
将800毫克2′，23-二-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糠基太乐内酯溶于16毫升甲醇中，让混合物在50℃下静置5小时。浓缩反应溶液并用氯仿萃取残留物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩得到浅黄色固体物质。用硅胶柱色谱层析（Wako胶C-200∶30克，氯仿∶甲醇＝10∶1）纯化给出了660毫克的23-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯的无色固体物质（得率：88%）
物理-化学性质：
[ⅰ][α]21 D：-18°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C33H53NO9）
C H N
测定值：（%）65.26 8.93 2.10
计算值：（%）65.21 8.79 2.30
[ⅲ]Mass m/z＝649[M++1]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS内标物）
δ2.06，（3H，s，23-OCOCH3的CH3），2.26（6H，s，3′-N（CH3）2），～4.2（3H，m，H-1′，H-23a，b），5，79（1H，d，H-13），6.36（1H，d，H-10），7.30（1H，d，H-11），9.70（1H，s，20-CHO）
实施例7
将72毫克2′-O-乙酰基-3，4′-二脱氧碳霉糖基太乐内酯溶于1.4毫升乙腈中，向内加入14.5毫克咪唑及28微升氯化叔己基二甲基硅烷后，让混合物在室温下静置过夜。（将反应溶液稍作浓缩）向内加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液后，混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，干燥并浓缩给出93毫克的浅黄色淡状物质。将该物质溶于2.0毫升甲醇中，让混合物在50℃下反应5小时。浓缩反应溶液，并用氯仿萃取残留物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液，干燥并浓缩到浅黄色固体物质。用硅胶柱色谱层析（Wako 胶C-200：8克;氯仿∶甲醇∶浓氨水＝17∶1∶0.1）纯化该物质给出69毫克3，4′二脱氧-23-O-叔己基二甲基甲硅烷基碳霉糖基太乐内酯（无色固体物质）[得率：85%）
物理-化学性质：
[ⅰ][α]21 D：-20°（cl，CHCl3）
[ⅱ]元素分析（C39H69NO8Si·1/2H2O）
C H N
测定值：（%）65.50 9.68 1.80
计算值：（%）65.32 9.70 1.96
[ⅲ]Mass m/z＝708[M+]
[ⅳ]1H-nmr（CDCl3TMS）
δ0.08×2（各3H，s，Si（CH3）2-H的CH3），2.26（6H，s，3′-N（CH3）2）～3.7（2H，m，H-23a，b），4.19（1H，d，H-1′），4.19（1H，d，H-1′），5.88（1H，d，H-13），6.32（1H，d，H-10），7.30（1H，d，H-11），9.70（1H，s，20-CHO）
Claims (6)
1、一种3-脱氧碳霉糖基太乐内酯化合物或它的盐，其特征在于它具有下列通式：
其中X表示氧原子或式：=N-OR4(其中R4代表氢原子或低级烷基)；R1表示氢原子、酰基或烷基甲硅烷基；R2表示氢原子或酰基，R3表示氢原子或羟基。
2、一种式（Ⅰa）的3-脱氧化合物式它的盐的制备方法，
其中R3表示氢原子或羟基（可被加上保护基团）A表示可被保护的醛基，B表示可被保护的羰基，其特征在于包括将式（Ⅱ）的化合物进行还原，如果需要，再除去保护基团。
3、一种式（Ⅰb）的3-脱氧化合物或它的盐的制备方法，
其中R3表示氢原子或羟基（可被加上保护基团），R4表示氢原子或低级烷基，A表示可被保护的醛基，其特征在于包括将氨基化合物（H2N-OR4）与式（Ⅲ）的化合物进行反应，如果需要，再除去保护基团。
4、一种式（Ⅰc）的3-脱氧化合物或它的盐的制备方法，
其中A表示可被保护的醛基，B表示可被保护的羰基，基特征在于包括将式（Ⅴ）的化合物进行还原，如果需要，再除去保护基团。
5、一种式（Ⅰd）的3-脱氧化合物或它的盐的制备方法
其中R2表示氢原子或酰基，其特征在于包括将式（Ⅵ）的化合物进行酰化反应。
6、一种式（Ⅰe）的3-脱氧化合物或它的盐的制备方法，
其中R2表示氢原子或酰基，其特征在于包括将式（Ⅶ）化合物与烷基甲硅烷基卤化物反应，如果需要，再除去保护基团。
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