CN1059445C

CN1059445C - 红霉素的新型衍生物,其制备方法及作为药物的应用

Info

Publication number: CN1059445C
Application number: CN95190283A
Authority: CN
Inventors: C·阿古里达斯; Ｙ·本尼迪蒂; J·F·尚托特; A·丹尼斯; O·勒马特雷特
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharma SA
Priority date: 1994-04-08
Filing date: 1995-04-06
Publication date: 2000-12-13
Anticipated expiration: 2015-04-06
Also published as: EP0676409B1; NO954942D0; AP9500743A0; DZ1869A1; JPH07278177A; DE69529934T2; AU684939B2; JP3000023B2; ATE234853T1; HUT73772A; RU2141965C1; RO115634B1; DE69529934D1; FR2718450B1; AU2310795A; FR2718450A1; PL311871A1; MD663F1; EE04498B1; HU9503505D0

Abstract

本发明涉及如下所示的通式(Ⅰ)化合物及其酸加成盐，以及它们的制备方法和含有该式(Ⅰ)化合物或其酸加成盐作为活性成分的药物组合物。在式(Ⅰ)化合物中，R₁、R₂和Z的定义如说明书中所述。式(Ⅰ)所表示的化合物或其酸加成盐及含有该化合物或其酸加成盐的药物组合物具有令人感兴趣的抗菌性。

Description

红霉素的新型衍生物，其制备方法及作为药物的应用

本发明涉及的是红霉素的一些新型衍生物，这些衍生物的制备方法及其作为药物的应用。

本发明中的化合物可用通式(I)表示：

式中：

R₁及R₂可以相同或不相同，可以代表一个氢原子或代表一个饱和或不饱和的含有可达24个碳原子的烃基，有时该烃基被一个或几个杂原子所阻断，还可以带有一个或几个功能团；

R₁和R₂还可以与与之相连结的氮原子形成一个杂环，该杂环可以含有一个或几个从氮、氧及硫当中选择的杂原子；

R₁和R₂还可以一起形成基团其中R₁′和R₂′可以相同或不相同，可以代表一个氢原子，或者代表一个含有可达23个碳原子的烃基，该烃基可以是饱和的或不饱和的，有时被一个或几个杂原子所阻断，有时还可带有一个或几个功能团。Z代表一个氢原子或一个含有可达18个碳原子的羧酸残基。10-位的波纹线表示甲基的构型可为R或S，或是既有R型也有S型。(I)式所表示的化合物还可与酸结合成盐。

在形成加成盐的酸中可列举下列各种酸：醋酸、丙酸、三氟醋酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，特别是硬脂酸、乙基丁二酸或十二烷基磺酸。

R₁或R₂以及R₁′或R₂′表示的烃基可被一个或几个杂原子所阻断，这些杂原子可以是氮，是氧或是硫；这些烃基可以带有一个或几个基团，这些基团选自羟基、卤原子、-NO₂、-C≡N，烷基、链烯基或炔基，氧-烷基、氧-链烯基或氧-炔基，硫-烷基，硫-链烯基或硫-炔基，氮-烷基、氮-链烯基或氮-炔基，这些基团可含最多12个碳原子，并可能被一个或几个卤原子所取代。也可以是

基，其中R_a与R_b可以相同或不同，表示一个氢原子或一个含有可达12个碳原子的烷基。还可以是

基，其中R₃代表一个含有可达12个碳原子的烷基或一个芳基，或一个杂芳基，这些基团也可是被取代了的，带有羧基的芳基，氧-芳基或硫-芳基，或是含有一个或几个杂原子的五元或六元芳杂环，氧-芳杂环或硫-芳杂环，这些基团有时带有上述的一个或几个取代基。

R₁或R₂，R₁′或R₂′所代表的烃基可以是烷基，链烯基、炔基、芳代烷基、芳代链烯基或芳代炔基。在烷基，链烯基或炔基这些取代基中，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、环丁基、环戊基或环己基。

芳基可以是苯基或萘基。

芳基还可以是取代的或非取代的芳杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，也可以是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。这些芳基可以带有一个或几个前面提到的取代基。

当R₁和R₂同与之相连接的氮原子构成一个杂环基时，优选的杂环基为吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁基、氮丙啶基。

本发明的目的特别在于式(I)所表示的化合物中Z代表一个氢原子，式(I)所表示的化合物中R₁代表一个氢原子，式(I)所表示的化合物中R₁和R₂分别代表一个氢原子。

在本发明优选的化合物之中，可以列举出式(I)表示的化合物中R₁′代表一个氢原子，可以列举出这些化合物中R₁及R₂一起形成基团

＝CH(CH₂)_nAr₁，其中Ar₁表示一个芳基或杂芳基，有时这样的基团带有取代基，且其中的n为0～8的整数。

Ar₁作为优选的基团可以是前面提及到的芳基和杂芳基中的任何一个；Ar₁可能带有的取代基可是一个或几个前面提及到的功能团，

在本发明优选的化合物之中，可以列举式(I)所代表的化合物中R₁和R₂一起构成基团

其中p和q相同或者不同，表示一个0～6之间的整数；A和B相同或者不同，代表一个氢原子或卤原子，或一个含有可达8个碳原子的烷基；双键的几何异构可为E式或Z式，也可是混合的E+Z，A和B也可以通过它们的联结的碳原子形成第三个化学键。Ar₂代表一个芳基或一个杂芳基，这些芳基或杂芳基可以是单环的，也可是多环的，也可以带有取代基。

在这些化合物中特别要列举出p和q为零的化合物以及A和B代表氢原子的化合物。

在本发明优选的化合物中可列举出R₂代表

(CH₂)_rAr₃的那些式(I)表示的化合物，这个基团中的r为0～6的整数，Ar₃代表有时带有取代基的芳基或杂芳基，特别是其中的Ar₃为4-喹啉基，在喹啉的二个环中的一个环上和/或另一环上有时带有一个或几个取代基，例如Ar₃代表一个末取代的4-喹啉基，被一甲氧基取代的4-喹啉基，或是一个被吡啶基取代的噻唑基。

本发明的目的特别在于r等于1～4的整数的式(I)所表示的化合物。

在本发明优选的化合物中，可以列举出后面的实验部分给出制备方法的那些化合物，而且特别要列举出这样一些化合物，其名称如下：

-11，12-二脱氧-3-脱(2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基(ribohexopyranosyl)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素，

-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素，

-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素。

式(1)所表示的化合物对革兰氏阳性的细菌具有很好的抗菌活性。这些细菌包括例如葡萄球菌、链球菌及肺炎球菌等。

因此，本发明的化合物可用做治疗易受感染的病菌所致的疾病，特别要指出的是这些疾病：葡萄球菌感染症，如败血症，面部或皮肤的恶性葡萄球菌感染，化脓性皮炎、伤口的感染或化脓、疖子、痈、蜂窝织炎、丹毒和痤疮、葡萄球菌感染的疾病如初期感染的急性咽峡炎，或流行性感冒后的咽峡炎、支气管肺炎、肺部化脓；链球菌感染的疾病如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热；肺炎球菌感染引起的疾病为肺炎、支气管炎、布鲁氏菌病、白喉、淋球菌病。

本发明的产品还对这样一些病菌感染具有抗菌活性，例如流行性感冒嗜血杆菌属，立克次体、肺炎支原体、衣原体、Legionella，Ureaplasma，纠正弓形体属，或是分枝杆菌属等的感染。

作为药物，特别是作为抗菌药物，本发明的目的还在于如上所定义的式(I)表示的产品及其与作为药剂可以接受的无机酸或有机酸结合形成的加成盐。

作为药物，特别是作为抗菌药物，本发明的目的特别在于实施例5或11，12和13的产品及其作为药剂可以接受的盐。

本发明的目的还在于含有作为活性组分的至少一种上面所定义的药物的药剂组合物。

这些药剂组合物的给药途径可以是口腔、直肠、非肠道给药或对皮肤及粘膜进行局部涂敷，然而优选口服途径。

这些药剂组合物可以是固体的，或是液体的，可以做成常规的人用药剂的形式，例如简单的片剂或包囊糖衣的片剂、胶囊剂、小丸剂、栓剂、注射剂、软膏、油膏、凝胶体，按其使用方法制备成合适的形式。可以向一种或几种活性组分中加入常用的赋形剂制备出药剂组合物，这些赋形剂包括滑石粉、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水性介质或非水性介质，动物或植物性油脂、石腊衍生物、二醇类，各种润湿剂、分散剂、乳化剂以及防腐剂。

这样的药剂组合物也可以呈粉末状，适用于使之即时溶于合适的媒质中，例如溶于非致热性的无菌水中。

使用剂量要根据治疗的疾病，治疗的对象，给药的途径及所用的药品而定，例如对于实施例5的产品，成人日口服量可在50mg～300mg之间。

本发明的目的还在于式(I)表示的化合物的制备方法，其特征在于使式(II)表示的化合物：其中Z与前面所述的意义相同，通过肼的作用得到式(IA)的表示的化合物：

也可以按照人们的意愿使(I_A)与一个醛R₂′CHO或一个酮作用，其中R₁′和R₂′的意义如前所述，得到式(I_B)对应的化合物：

式(I_B)中的R₁′和R₂′保留如前所述的意义。；还可以用一种还原剂将(I_B)还原成式(I_C)对应的化合物：其中的R₁′和R₂′保留如前所述的意义，即如同式(I)对应的化合物，其中R₁为氢，R₂代表CHR₁′-R₂′基。若需要，还可以用一种合适的试剂作用于(I_C)，以基团R₁取代NH基中的氢原子。这里的R₁的意义也如前所述，只不包括氢在内。最后，还可以用一个酸作用于所得到的化合物从而得到它的盐，或者还通过一种酯化试剂的作用使2′-位上的OH成酯。

作为本发明原料的式(II)表示的化合物见欧洲专利EP0596802中的描述和该专利的权利要求书。

在本发明优选的一种实施方法中：

-反应在过量的肼存在下进行，反应温度高于室温，例如40～80℃，所用溶剂可以是乙腈、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲亚砜(在碱的存在下或不在碱的存在下)；

-在同样的温度下，使用同样的溶剂与醛或酮进行反应；

-还原剂为NaBH₃CN或氢，所用催化剂可以是钯或是铂，可以有酸存在，也可以无酸存在，所用酸可为盐酸，也可为醋酸；

-2′-位的酯化反应可按经典方法进行；

-成盐反应可借助于酸用经典方法进行。

本发明的目的还在于一种与前面所述不同的方法，其特征在于使式(II)表示的化合物(其中Z仍与前面所述的意义相同)

与分子式NH₂NHR₂表示的化合物相作用以得到式(I_A′)表示的化合物

若愿意，可以用一种合适的试剂作用于(I_A′)，以基团R₁取代NH基中的氢原子，这里R₁的意义也如前所述，只是不包括氢在内。如此得到式(I_B′)对应的化合物：

若愿意，还可通过酯化试剂使2′-位的OH酯化，或者通过酸的作用使(I_B′)成盐。优选的温度及压力条件如前所述。

可用以下实施例说明本发明。

实施例1：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(亚肼基))红霉素异构体10(R)和异构体10(s)

向由5毫升乙腈和0.5毫升水组成的混合物中加入353毫克11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)12-氧-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-氧-甲基-3-氧代红霉素的2′-位醋酸酯和0.097毫升水合肼。红霉素衍生物的醋酸酯是按专利EP0596802中的方法制备的。加热反应混合物到60℃，维持3小时后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙醋萃取，洗涤后干燥之。利用硅胶色谱法进行色谱分离，洗脱液用异丙醚，三乙胺和甲醇的混合溶剂(90/10/10)。所得目标产物重101毫克(产物A)，R_f＝0.45，另外得10(s)产物(产物B)106毫克。分析结果如下：元素分析：元素理论值(％) 实验值(％)

产物(A) 产物(B)C 59,31 59,3 59,3H 8,51 8,4 8,4N 6,69 6,7 6,8核磁共振(NMR)分析(CDCl₃，ppm)：产物(A) 产物(B)3,09 H₁₀(m) 3,53 H₁₀(m)3,59 H₁₁(s) 3,46(d，J＝3Hz) H₁₁(s)1,35 12Me(s) 1,32 12Me(s)5,03 H₁₃(dd) 4,95 H₁₃(dd)0,86 15Me(t) 0,87 15Me(t)3,85 H₂(q) 3,88 H₂(q)2,30 N-Me(s) 2,31 N-Me(s)2,67-6 OMe(s) 2,83 6-OMe(s)4,44 NH(s) 3,84 NH(s)2,67 H₈(m) 2,78 H₈(m)

实施例2：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-苯基亚丙基)亚肼基)红霉素

向经过4A分子筛干燥的2毫升四氢呋喃中加入实施例1所得产物A 285毫克和3-苯基丙醛156毫克。加入100毫克4A分子筛，加热至60℃，维持24小时。过滤，浓缩并用硅胶色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯和三乙胺的混合溶剂(96/4)，收集R_f＝0.41的组分，得330毫克目标产物，其R_f＝0.3。

元素分析：

元素计算值(％) 实验值(％)

C 64,58 64,3

H 8,26 8,3

N 5,65 5,5核磁共振(CDCl₃，ppm)：

3,04 H₁₀(q)

4,46 H₁₁(d，j＝3Hz)

5,05 H₁₃(dd)

3,85 H₂(q)

2,38 NMe(s)

2,79 6OMe(s)

7,96 N＝CH(t)

2,86 CH₂-Φ

7,2，7,35 H(芳香环上的H)

2,61 NH＝CH-CH₂(m).

实施例3：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-苯丙基)亚肼基))红霉素

向含有1.5毫升甲醇，88毫克实施例2的产物和50微升醋酸的溶液中加入23毫克氰基氢硼化钠(NaBH₃CH)，浓缩，用乙酸乙酯溶解之，加水后用2N碳酸钠溶液调节至pH8，倾析，用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥。用硅胶色谱纯化所得产物，洗脱剂为异丙醚-甲醇-三乙胺，90/10/10)。收集R_f＝0.33的组分，用乙醚-戊烷混合物萃取所得混合物，过滤。蒸发干燥后得所要产物70毫克。

元素分析：

元素计算值(％) 实验值(％)

C 64,4 64,2

H 8,51 8,3

N 5,63 5,6核磁共振(CDCl₃，ppm)：

3,74 H₁₀(S)

5,03 H₁₃(dd)

3,86 H₂(q)

2,27 N(CH₃)₂(s)

2,64 6OMe(s)

2,72 CH₂-Φ

7,13-7,28 H(芳香环上的H)

5,35 H(NH)(t).

实施例4：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2(E)-亚丙烯基)亚肼基))红霉素

在室温下搅拌由125毫克实施例1制备的产物A，73毫克4-喹啉基丙烯醛(后面将给出其制备方法)和40微升醋酸组成的混合物，反应进行5小时。减压蒸除甲醇，用二氯甲烷-水混合物溶解之，用浓氨水调节至pH 9。倾析，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发干燥。用硅胶色谱法纯化，以二氯甲烷-甲醇(92/8)为洗脱剂，得产品211毫克。用乙酸乙酯-戊烷(1/1)混合物将R_f＝0.4的产物调成糊状，滤干，用最小量的乙酸乙酯-戊烷冲洗，在真空烘箱中干燥所得产品，最后得到目标产物109毫克。

4-喹啉基丙烯醛的制备：

将3.9克4-喹啉甲醛溶于80毫升二氯甲烷，冷却至10±5℃。在维持10℃的情况下在1.5小时内加完8.3克3-(三苯膦基)丙烯醛(C₆H₅)P＝C-CHO。将温度升至20℃，继续搅拌24小时，再次冷却至10℃，加入0.4克3-(三苯膦基)丙烯醛，再在室温下搅拌3小时。蒸干二氯甲烷，以乙酸乙酯-环己烷(4/6)混合溶剂作洗脱剂用硅胶色谱法纯化所得产物，最后分离得到目标产物2.12克，烷点：～90℃

实施例5：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亚肼基))红霉素

将0.38克实施例4制备的产物溶于10毫升乙酸乙酯中，同时加入38毫克氧化铂。在激烈搅拌下加氢24小时。过滤，用乙酸乙酯冲洗，减压蒸除溶剂，得产物0.375g。将所得产物加入到由5毫升甲醇，175微升醋酸和90毫克氢硼化钠组成的混合物中，室温下搅拌3小时后除去甲醇。将反应产物加入到二氯甲烷-水的混合物中，用浓度为28％的氨水调节到pH 8～9，倾析，水洗、干燥、过滤、蒸发干燥。用乙酸乙酯-三乙胺(96/4)混合溶剂作洗脱液，以硅胶色谱法纯化如此得到的0.37克产物，收取R_f＝0.25的产品，重127毫克。滤干、洗涤、干燥、最后得到目标产物90毫克，熔点：189℃。

核磁共振(CDCl₃，ppm，300MHz)1,34(s)-1,48(s)：6和12CH₃；2,30(s)：N(CH₃)₂；2,65(s)：6-OCH₃；3,06(dq)：H₄；3,19(q)：H₁₀；3,74(s)：H₁₁；5,50(t.流动H原子)：NH-CH₂；7,30(d)：H₃喹啉；7,53-7,68(dt)：H₆-H₇喹啉；8,10(m)：H₅-H₈喹啉；8,79(d)：H₂喹啉

实施例6：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(1H-苯并咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素

将300毫克实施例1得到的产物和168毫克3-咪唑基-丙醛(后面说明其制备方法)溶于90毫升醋酸和9毫升甲醇的混合溶液中，在室温下搅拌18小时后，加入40毫克氰基氢硼化钠，继续搅拌5小时后加入120毫克氰基氢硼化钠和200微升醋酸，再接着搅拌48小时，加入二氯甲烷和水的混合物，用浓度为32％的氨水调节其pH到8～9。分出有机相，干燥后蒸发至干，得残余物0.6克。以乙酸乙酯-甲醇-三乙胺(92/6/2)为洗脱剂通过硅胶色谱进行纯化，将所得产物用乙醚-戊烷(1/5)混合溶剂调成糊状。收集得到目标产物粗品重143毫克，将其溶于1毫升乙酸乙酯，过滤，加入3毫升戊烷使产物结晶，干燥后得目标产物85毫克，熔点：197℃。

元素分析(分子式C₄₁H₆₃N₅O₁₀，M＝785.98)：

C H N计算值(％) 62.65 8.08 8.91实验值(％) 62.5 8.1 8.8核磁共振(CDCl₃，ppm)：3,18：H₁₀；3,69(s)：H₁₁；0,84(t)：15CH₃；3,86(q)：H₂；2,45：N-(CH₃)₂；2,60(s)：6OCH₃；5,56(t)：NH；2,65-2,81：NH-CH₂-；4,50

；7,26至8,02：5H苯并咪唑

3-咪唑基丙醛的制备：

第一步：2-[2-(3-咪唑基)乙基]1，3-二氧戊环

将1.2克苯并咪唑溶于15毫升二甲基甲酰胺，向所得溶液中加入0.49克分散在油中的浓度为50％的氢化钠，升温至35℃。停止逸出气体10分钟后加1.2毫升2(2-溴乙基)1，3-二氧戊环，同时使温度升至35℃。搅拌2小时后加入饱和氯化钠水溶液，用乙醚萃取后干燥，过滤，减压蒸干，得2克残余物。以二氯甲烷-甲醇(95/5)作洗脱液进行硅胶色谱纯化，最后得1.6克目标产品。

核磁共振(CDCl₃，ppm)：2,25和4,35：乙基上的CH₂；3,85到4,00：二氧戊环上的CH₂；4,87：二氧戊环上的CH；7,29-7,45-7,81：苯并咪唑上的4H；7,92：咪唑2-位上的H

第二步：3-咪唑基丙醛

将1.6克第一步所得产物及1.45克对甲基磺酸溶于60毫升甲醇中，在回流温度下搅拌5小时。用碳酸钾调节pH至8，减压除去甲醇，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥除水，减压蒸发至干得中间产物二甲氧基缩醛1.45克。将缩醛与70毫升丙酮，34毫升2N盐酸一起于40℃下搅拌18小时，减压蒸除丙酮，用浓度为32％的氨水调节pH至8～9，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥除水，减压蒸发至干，得产物1.13克。用二氯甲烷-甲醇(95/5)为洗脱剂进行硅胶色谱纯化，最后得目标产品0.796克。

核磁共振(CDCl₃，ppm，250MHz)3,07(t)-4,52(t)：乙基的CH₂；7,25到7,50：芳环上的H；9,79(s)：醛基的CH.

实施例7：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-苯基-5-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素

将200毫克实施例1的产品，139毫克3-(2-苯基-5-噻唑基)丙醛(后面给出其制备方法)溶于由180毫升醋酸和7毫升甲醇组成的混合物中，室温下搅拌4小时后加入60毫克氰基氢硼化钠。室温下搅拌18小时，减压蒸干，向残留物中加入水-乙酸乙酯混合物，用氨水调节pH至9。用乙酸乙酯萃取，水洗，脱水干燥，减压干燥。以乙酸乙酯-三乙胺(96/4)作洗脱剂通过硅胶色谱纯化以上所得354毫克产物。以乙酸乙酯-戊烷(1/5)为溶剂重结晶以上所得170毫克产品，最后得到目标产品80毫克。

元素分析(分子式：C₄₃H₆₄N₄O₁₀S，M＝829.07)

C H N S计算值(％) 62.3 7.78 6.76 3.87实验值(％) 62.0 7.8 6.8 4.0核磁共振(CDCl₃，ppm，MHz)3,17(m)：H₁₀；1,07(d)：14CH₃；1,48：15CH₃；3,87(q)：H₂；2,26(s)：N-(CH₃)₂；3,53(m)：2′OH；2,67(s)：6-OCH₃；5,43(t)：NH；2,86(m)-1,95(m)-3,03(m)：丙基上的CH₂；7,55(s)：噻唑环上的H；7,39(m)3H和7,89(m)2H：芳环上的H；1,19(d)：H₈.

2-苯基-5-噻唑丙醛的制备：

第一步：2-苯基-5-乙酯基噻唑

将78克硫代苯甲酰胺悬浮于200毫升苯中，向其中加入溶于240毫升苯的甲酰-β-氯乙酸乙酯溶液，加热回流3.5小时以除去生成的水，冷却后慢慢加入320毫升浓度为20％的碳酸钾溶液和220毫升水，用乙醚萃取，洗涤，干燥，减压蒸馏后得75.5克目标产物。

第二步：2-苯基-5-噻唑甲酸

将75.5克第一步所得产物溶于130毫升乙醇，再加入由28.56克粒状氢氧化钾溶于410毫升乙醇形成的溶液，加热回流15分钟，冷却，过滤形成的钾盐，用乙醚洗涤，减压干燥后得中间产物钾盐53.5克。将所得钾盐溶于1.2升水，用浓盐酸酸化至pH 1，过滤，得目标产物29克，熔点为192℃，取24.5克粗品用750毫升甲苯中重结晶，得产品20克，熔点：195℃。

元素分析(分子式：C₁₀H₇NO₂S，M＝205.2)：

C H N S计算值(％) 58.25 3.43 6.82 15.6实验值(％) 58.5 3.7 6.8 15.2

第三步：2-苯基-5-噻唑甲酸甲酯

将4.77克由第2步得到的产物溶于160毫升甲醇中，再向其中加入2.5毫升乙酰氯，加热回流18小时，减压蒸干后加入乙酸乙酯，过滤，浓缩，滤干所得晶体。用氢氧化钠溶液洗涤母液，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，蒸发至干，重结晶两次所得产物，最后得目标产物4.54克，熔点：108℃。

第四步：2-苯基-5-甲酰噻唑

还原：

将65毫升四氢呋喃冷却至10℃，加入1.45克氢化铝锂得一悬浮液。维持在10℃，在20分钟内加完由4.5克第三步所得产物溶于35毫升四氢呋喃的形成的溶液，在10℃下搅拌45分钟，然后于室温下继续搅拌2小时。维持温度在20℃以下，先加入含10％的水的四氢呋喃，然后加入含50％水的四氢呋喃。再加入15毫升酒石酸钾钠溶液。过滤，冲洗，减压使之干燥。用己烷将残余物调成糊状，滤干后减压在40℃下干燥，最后得产物3.6克，熔点：82℃。

氧化：

向143毫升甲苯中加入3.57克上面得到的产物及17.9克二氧化锰，在室温下搅拌两个半小时。过滤，减压使之干燥，将残余物加入到己烷中，滤干后在40℃下减压干燥，最后得3.09克目标产物，熔点：94℃。

第五步：3-(2-苯基-5-噻唑基)丙烯醛

向2.098克第四步所得产物的溶液中在10分钟加完5克甲酰亚甲基三苯基磷HCOCH＝P(C₆H₅)₃，室温下搅拌27小时后减压干燥，得产物6.6克。以乙酸乙酯-环己烷(2/8)作洗脱液通过硅胶色谱纯化后得产物1.22克。用戊烷将产物调成糊状处理后得最终产物1.047克，熔点：104℃。

核磁共振(CDCl₃，ppm，250MHz)8,04(s)：噻唑环上的H；6,49(ddJ＝7,5)和7,69(dJ＝15,5)丙烯基上的H；9,67(J＝7,5)CHO；7,50(m)3H和7,97(m)2H芳香环上的H

第六步：3-(2-苯基-5-噻唑基)丙烯醇

将475毫克氢硼化钠悬浮于50毫升乙醇中，向此悬浮液中分批加入900毫克上一步得到的醛，室温下搅拌20分钟后加入丙酮分解过量的氢硼化钠，减压蒸干，加入乙酸乙酯，用盐水洗涤，滤干后减压干燥。最后得下一步待用的产物960毫克。

第七步：2-苯基-5-噻唑基丙醇

将960毫克上步所得产物溶于10毫升甲醇中，再加入150毫克钯-碳。在1大气压下先氢化12小时，然后在1.4大气压下加氢9小时。过滤后减压蒸干。以乙酸乙酯-环己烷(4/6)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化，最后得目标产品759g毫克。

核磁共振(CDCl₃，ppm 200MHz)

1.52(m)OH；3.74(m)-1.97(m)-2.92(dt)：各CH₂；

7.40～7.90(m)：5个芳氢；7.53(t，J＝1)：噻唑氢

第八步：2-苯基-5-噻唑丙醛

将584毫克上步所得产物加入到由800微升二甲亚砜，1.15毫升三乙胺和8毫升二氯甲烷组成的混合溶剂中，冷却至10℃，在维持此温度下加入1.27克吡啶翁络合物pyridiniumsulfotrioxide，在10℃搅拌1小时15分钟后恢复至室温。用二氯甲烷萃取，用水洗涤，滤干后减压干燥，得产物806毫克，以乙酸乙酯-环己烷(3/7)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化后得目标产物450毫克。

核磁共振：(CDCl₃，ppm，200MHz)：

2.88-3.20(t)：丙基CH₂；7.55(s)：噻唑氢；

7.40(m)的3H和7.87(m)的2H：芳环上的氢；9.85(s1)：CHO

实施例8：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素

将125毫克实施例1所得产物和80毫克3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛(后面将给出其制备方法)溶于2毫升甲醇中，搅拌20小时后加入54毫克氰基氢硼化钠。减压浓缩后加入到20毫升乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，滤干后减压干燥。以氯仿-甲醇-氨水(95/5/0.5)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化。将所得粗品加入到乙醚-乙酸乙酯混合溶剂中，过滤，蒸发干燥后得目标产物85毫克。

元素分析(分子式：C₄₃H₆₅N₅O₁₀，M＝812.02)

C H N计算值(％) 63.6 8.07 8.63实验值(％) 63.4 8.2 8.3

核磁共振：(CDCl₃，ppm，400MHz)

3.70(s)：11-位的H；4.98(dd)：H₁₃；3.86(q)：2-位的H；

2.26(s)：N(CH₃)₂；2.63：6-OCH₃；5.54(t)：NH；

4.27和1.97：丙基上的CH₂；7.3(d)-7.57(d)：咪唑环的2H；

7.2-7.35-7.8：芳环上的H。

3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛的制备：

第一步：3-(4-苯基-1-H-咪唑-1-基)乙基-1，3-二氧戊环

按照实施例6中制备3-苯并咪唑基丙醛第一步合成的方法，所用原料为1.44克4-苯基咪唑和1.17毫升溴乙基二氧戊环，最后以乙酸乙酯洗脱通过硅胶色谱纯化得所要产物1.8克

核磁共振(CDCl₃，ppm)

2.19(d，t)和4.13(t)：丙基的CH₂；3.8-4.05：二氧戊环的CH₂；

4.88(t)：二氧戊环上的H；7.23和7.53：咪唑环上的CH；

7.23-7.37-7.57：芳环上的H

第二步：3-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丙醛

将1.77克上一步制备的产品加入到35毫升丙酮和30毫升2N盐酸的混合物，于60℃下加热20小时。减压蒸除丙酮后用碳酸氢钠溶液中和之，再以乙酸乙酯萃取，脱水后减压蒸干。以乙酸乙酯-甲醇(97/3)为洗脱液通过硅胶色谱纯化，最后得所要产物900毫克。

核磁共振(CDCl₃，ppm，250MHz)：

9.81(s)：CHO；7.10到7.76：咪唑环和芳环上的H；

3.01(t)和4.29(t)：丙基上的H。

实施例9：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-12，11-(氧羰基(2-(3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基)亚肼基)红霉素

按照实施例6的方法操作，原料为125毫克实施例1给出的产物和40毫克3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛(其制备方法见后)。以异丙醚-三乙胺-甲醇(90/10/10)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化，然后在异丙醚-甲醇混合溶剂中重结晶，最后得产物107毫克。

元素分析(分子式C₄₂H₆₃N₅O₁₁，M＝814.00)：

C H N计算值(％) 61.97 7.8 8.6实验值(％) 61.7 7.9 8.5

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：

3.74(s)：H₁₁；5.03(dd)：H₁₃；3.87(q)：H₂；

2.27(s)：6-OCH₃；2.27(s)：N(CH₃)₂；5.49(t)：NH；

3.17(m)和2.11(m)：丙基上的CH₂；7.47到8.08：芳环上的H

3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛的制备：

第一步：3(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醇

将2.5毫升甲硼烷-二甲硫以2M的浓度溶于四氢呋喃中，再加入920毫克3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙酸[制备方法见R.M.SRIRASTAVA et al.，J.Heterocycl.Chem.，21，1193(1984)]和20毫升四氢呋喃。在室温下搅拌以上反应混合物1小时后，于5分钟内加入10毫升甲醇。减压蒸除溶剂，干燥后以乙酸乙酯-环己烷(6/4)为洗脱液进行硅胶色谱纯化，最后得所要产物485毫克。

核磁共振(CDCl₃，ppm，250MHz)：

2.07(s1)：OH；2.14(m)-3.10(t)-3.8(t)：各亚甲基上的H；

7.41-7.54-8.06：芳环上的H

第二步：3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙醛

将460毫克上步所得产物，970微升三乙胺，680微升二甲亚砜溶于5毫升二氯甲烷中，将此溶液冷却至10℃并在维持此温度下加入1.07克吡啶翁络合物pyridinium sulfotrioxide，使温度回升至室温，加入15毫升二氯甲烷，水洗，除去干燥后减压干燥，以乙酸乙酯-己烷(4/6)为洗脱液通过硅胶色谱纯化之，最后得目标产物365毫克。

核磁共振(CDCl₃，ppm)：

3.13(m)-3.26(m)：各亚甲基上的H；7.49到8.05：芳环上的H

实施例10：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(2-氯苯基)丙基)亚肼基)红霉素

按照实施例6的方法操作，原料用的是125毫克实施例1的产物和67毫克2-氯苯基丙醛(后面将给出其制备方法)。以异丙醚-三乙胺-甲醇(90/10/10)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化后，得目标产物48毫克。

元素分析(分子式：C₄₀H₆₂ClN₃O₁₀，M＝780.4)

C H N Cl计算值(％) 61.56 8.01 5.38 4.45实验值(％) 61.4 8.0 5.4 4.5

核磁共振：(CDCl₃，ppm，400MHz)：

3.73(s)：11-位的H；5.13(dd)：13-位的H；3.87(q)：2-位的H；

2.26(s)：N(CH₃)₂；2.64(s)：6-OCH₃；5.36(t)：NH；

1.83(m)-2.70(m)-2.79(m)：各CH₂上的H；7.05到7.2：芳环上的H。

3-(2-氯苯基)丙醛的制备：

第一步：3-(2-氯苯基)丙酸甲酯

将4.35克间氯肉桂酸，430毫克活性钯-碳加入到70毫升甲醇中，在惰性气氛下搅拌1小时，而后在氢气气氛下搅拌3小时，过滤后减压干燥。以乙酸乙酯-己烷(2/8)为洗脱液通过硅胶色谱纯化，最后得目标产物3.1克。

核磁共振：(CDCl₃，ppm，250MHz)：

2.6(t)-2.8(t)：各个CH₂上的H；3.6(s)：OCH₃；

7.05-7.37：芳环上的H。

第二步：3-(2-氯苯基)丙醇

将1.85克第一步产物溶于20毫升四氢呋喃，将此溶液冷却至0℃后，加入30毫升氢化二异丁基铝在四氢呋喃中的1M溶液。在使温度回升至室温，搅拌两小时，加入酒石酸钾钠溶液，用四氢呋喃稀释，过滤，减压蒸干。以乙酸乙酯-己烷(2/8)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化，最后得目标产物1克。

第三步：3-(2-氯苯基)丙醛

按照实施例9中制备3-(3-苯基-1，2，4-恶二唑-5-基)丙醛的方法进行操作，原料为上步所得的1克产物，2.5毫升三乙胺，1.75毫升二甲亚砜和2.8克吡啶翁络合物pyridiniumsulfotrioxide。以乙酸乙酯-己烷(1/9)为洗脱液通过硅胶色谱法进行纯化后得目标产物425毫克(43％)。

核磁共振：(CDCl₃，ppm，250MHz)：

2.79(m)和2.94(m)：各亚甲基上的H；7.05到7.25：芳环上

的氢；9.82(t)：CHO。

实施例11：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亚肼基))红霉素

第一步：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基亚肼基)红霉素异构体10(R)和对应的异构体10(S)

将17.65克11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱(2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)12-氧-((1H-咪唑-1-基)羰基)6-氧-甲基-3-氧代红霉素的2′-位上的酯酸酯溶于176毫升乙腈中，加入4.07克碳酸铯和25.5毫升水合肼，加热到85℃，维持10分钟后于40℃下减压蒸除溶剂。用二氯甲烷萃取，水洗，脱水干燥，挥发干溶剂，将残余物置入甲醇中，滤干沉淀物，并于50℃下减压干燥后得产物6.04克，将母液浓缩，以异丙醚-甲醇-三乙胺(80/10/10)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化，如此得0.83克异构体A(R_f＝0.4)和2.65克异构体B(R_f＝0.2)。

第二步：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亚肼基))红霉素

向130毫升甲醇中加入13克上一步所得产物和4.66克4-喹啉基丙醛(下面将说明其制备法)，得一悬浮液。加入4.8毫升醋酸后于室温下搅拌20小时。再加入5.3克氰基氢硼化钠，再继续搅拌4小时。减压蒸除甲醇，用乙醇乙酯萃取，用1N碳酸钠水溶液洗涤后用水洗涤，蒸除有机相中的溶剂。以乙酸乙酯-三乙胺(97/3)为洗脱液通过硅胶色谱对残余物进行分离纯化，收集到R_f＝0.15的产物12.7克，以二氯甲烷-甲醇(比例先为95/5，后为85/15)为洗脱液再做一次硅胶色谱纯化，在异丙醚中重结晶，最后所得纯产物的熔点为183℃，分析结果与实施例5产物相同。

4-喹啉基丙醛的制备：

第一步：2-(4-喹啉基乙烯基)1，3-二氧戊环

将3.15克4-喹啉甲醛和8.6克溴化[1，3-(二氧戊环-2-基)甲基]三苯基鏻加入到40毫升四氢呋喃中，得一悬浮液。冷却至-30℃后加入2.5克叔丁醇钾，搅拌1小时，使反应体系回复室温，搅拌3小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，除水干燥，减压蒸除溶剂，加入混合物乙醚-戊烷(3/7)，搅拌2小时，过滤后蒸干滤液中的溶剂。所得产物重3.99克。

第二步：2-[2-(4-喹啉基)乙基]1，3-二氧戊环

将4.3克上步反应所得产物溶于40毫升甲醇中，加入0.215克含10％钯的活性钯碳，在1500毫巴压力下进行氢化2小时，过滤，用甲醇冲洗，将溶剂挥发干燥后得所要产物4.2克，可直接用于下步反应。

第三步：4-喹啉基丙醛

将上步反应所得4.2克产物溶于70毫升丙酮中，加入70毫升2N盐酸，于40℃下加热6小时。减压蒸除丙酮后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用氨水调节水相至pH＝9，用乙酸乙酯萃取，合并二有机相，脱水干燥后蒸干溶剂。以乙酸乙酯-环己烷(6/4)作洗脱液通过硅胶色谱纯化后得所要产物1.36克。

实施例12：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(7-甲氧基)-4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素

将299毫克下面给出制备方法的7-甲氧基4-喹啉基丙醛溶于2毫升甲醇中，再加入313.9毫克实施例1制备的产物A及120微升醋酸。在室温下搅拌2小时15分钟后加入62.84毫克氰基氢硼化钠。室温下连续搅拌20小时。将反应物倒入50毫升乙酸乙酯中，用15毫升1N碳酸钠水溶液洗涤，干燥脱水，减压蒸干溶剂后得粗产品549毫克，先以异丙醚-甲醇三乙胺(80/10/10)，后以氯仿-甲醇-氨水(96/4/0.4)为洗脱液通过硅胶色谱法纯化，得R_f＝0.2的所要产物37.2毫克。

元素分析：

C H N

计算值(％) 63.84 8.04 6.77

实验值(％) 63.8 8.1 6.6

核磁共振：(CDCl₃，ppm，MHz)：

3.74(s)：H₁₁；3.17(m)：NH-CH₂；3.95(s)：喹啉

环上的-OCH₃；7.16-7.41(d)-8.00(d)-8.70(d)：喹啉

的H；3.87(q)：H₂；2.65(s)：6-OCH₃；2.65(m)：

H₈；0.82(t)：CH₃-CH₂.

7-甲氧基-4-喹啉基丙醛的制备。

第一步：2-[(7-甲氧基-4-喹啉基)乙烯基]1，3-二氧戊环。

按照实施例11中制备4-喹啉基醛第一步制备的方法进行操作，起始原料为787毫克7-甲氧基4-喹啉甲醛。以氯仿-乙酸乙酯(7/3)为洗脱液通过硅胶色谱法对所得2.61克产物进行纯化，最后得目标产物931毫克。

第二步：2-[2-(7-甲氧基4-喹啉基)乙基]1，3-二氧戊环。

按照实施例11中制备4-喹啉基丙醛第二步制备的方法进行操作，起始原料为931毫克上步所得产物。结果得到目标产物869毫克。

第三步：2-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙醛

按照实施例11中制备4-喹啉基丙醛第三步制备的方法进行操作，所用原料为845毫克上步所得产物。最后得所要产物310毫克，其R_f＝0.15。

实施例13：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素

按照实施例12的方法操作，向3.7毫升甲醇中加入158毫克2-(3-吡啶基)4-噻唑丙醛，370毫克实施例1制备的产物A和70微升酯酸，在室温下搅拌4小时后再加入75毫克氰基氢硼化钠。室温下继续搅拌16小时，然后再加入16毫克醛和20毫克还原剂，继续搅拌3小时。加入水，加入乙酸乙酯，而后用氨水调节至pH＝9，使反应体系呈碱性。干燥除水，减压蒸除溶剂。以异丙醚-甲醇-三乙胺(80/10/10)为洗脱液通过硅胶色谱法进行纯化，最终得目标产物203毫克。

3.18(m)：H₁₀；3.74(s)：H₁₁；7.05(s)：H₅，噻唑；

7.37(dd)-8.24(ddd)-8.62(dd)-9.13(dd)：吡啶；

3.86(q)：H₂；2.65(s)：6-OCH₃；2.66(m)：H₈；

0.85(t)CH₃-CH₂。

2-(3-吡啶基)4-噻唑丙醛的制备：

第一步：[[2-(3-吡啶基)4-噻唑基]乙烯基]1，3-二氧戊环。

按照实施例11中制备4-喹啉基丙醛第一步的方法进行操作，以2.6g 2-(3-吡啶基)4-噻唑基甲醛为原料进行制备。用乙酸乙酯-己烷(2/1)为洗脱剂通过硅胶色谱法分离纯化后得R_f＝0.35的目标产物4.8克，直接用于下一步反应。

第二步：2-[2-((3-吡啶基)4-噻唑基)乙基]1，3-二氧戊环

按照实施例11中制备4-喹啉基丙醛第二步的方法进行操作，用上一步制备的4.8克产物为原料进行制备。用乙酸乙酯-环己环(2/1)为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化，最后得1.4克目标产物。

第三步：2-(3-吡啶基)4-噻唑基丙醛

按照实施例11中制备4-喹啉基丙醛第三步的方法进行操作，用上一步制备的产物1.2克为原料进行制备。用乙酸乙酯-己烷(2/1)为洗脱剂通过硅胶色谱法纯化，最后得目标产物468毫克。

按照前面各实施例的方法，以实施例1的产物及适当的醛为原料制备下述各产物：

实施例14：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：0,83(t)：CH₃-CH₂；1,08(d)-1,17(d)-1,25(d)-1,3(d)-1,35(d)：各CH₃-CH；1,3(s)-1,47(s)：6和12Me；2,12(m)：CH₂-CH₂-CH₂；2,27s)：N(Me)₂；2,45(m)：H′₃；2,59(s)：6-OMe；3,05(m)：H₄；2,6到3,2：H′₂，H₁₀：H₈和CH₂NH；3,53(m)：H′₅；3,72(s)：H₁₁；3,85(q)：H₂；4,27：H′₁和H₅；4,63(m)：CH₂-N；4,99(dd)：H₁₃；5,46(t)：NH-CH₂；7,10-7,64-7,66-7,97：芳环上的H.

实施例15：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(3H-咪唑并(4，5-b)吡啶-3-基)丙基)亚肼基))红霉素

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：0,85(t)：CH₃-CH₂；1,09-1,19(d)-1,25(d)-1,31(d)-1,34(d)：各CH₃CH；1,33和1,48：6和12Me；1,57和1,96：14-位上的CH₂1,66和1,87：7-位上的CH₂；2,05和2,18：CH₂-CH₂-CH₂；2,26(s)：N(CH₃)₂；2,44(m)：H′₃；2,6(s)：6-OCH₃；2,66(m)：H₈；2,70到2,85：CH₂NH；3,04(m)：H₄；3,18：H₂，H₁₀；3,70(s)：H₁₁；3,85(q)：H₂；4,27：H′₁和H₅；4,42到4,70：CH₂-N；4,97(dd)：H₁₃；5,56(t)：NH；8,22(dd)-8,05(d)-8,28(s)-8,38(d)：芳环上的H.

实施例16：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(1，1′-联苯-4-基)丙基)亚肼基))红霉素

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：

0,87(t)：CH₃-CH₂；1,08(d)-1,18(d)-1,23(d)-1,32(d)-1,38

(d)；各CH₃-CH；1,34(s)和1,48(s)：6和12Me；

2,26(s)：N(CH₃)₂；2,44(m)：H′₃；2,65(s)：6-OCH₃；

2,65(m)H₈；2,77(m)CH₂-Ar；2,85(t)：CH₂NH；3,07(m)：

H₄；3,18(m)：H′₂，H₁₀；3,25(m)：H′₅；3,76(s)：H₁₁；

3,87(q)：H₂；4,27：H′₁和H₅；5,04(dd)：H₁₃；

5.37(t)：NH-CH₂；7.25到7.6；芳环上的H.

实施例17：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(2-苯基-4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：

0.86(t)：CH₃-CH₂；1.07(d)-1.19(d)-1.24(d)-1.31(d)-1.35(d)：各CH₃-CH；1.32(s)-1.48(s)：6-CH₃和12-CH₃；

2.26(s)：N(CH₃)₂；2.65(s)：6-OCH₃；2.45(m)：H₃′；

2.65(m)：H₈；2.8到3.25(m)：H₄，H₁₀，H₂′，CH₂-Ar和

CH₂N；3.53(m)：H₅′；3.76(m)：H₁₁；3.86(q)：H₂；

4.27(d)：H₁′和H₅；5.04(dd)：H₁₃；5.36(t)：NH；

6.96-7.40-7.93：芳环上的H。

实施例18：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基)丙基)亚肼基))红霉素

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：

0.87(t)：CH₃-CH₂；1.33和1.47：6和12Me；2.17(m)：

CH₂-CH₂-CH₂；2.26(s)：N(CH₃)₂；2.67(s)：6-OCH₃；

2.67(s)：H₈；3.76(s)：H₁₁；3.85(q)：H₂；5.06(dd)：

H₁₃；5.39(t)：NH-CH₂；7.49-7.94：芳环上的H。

实施例19：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(4-(4-氯苯基-1H-咪唑-1-基)丙基)亚肼基))红霉素

实施例20：11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-碳-甲基-3-氧-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-氧-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基-2-(3-(6-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素

按照实施例12的方法进行实验，得到目标产物。

核磁共振：(CDCl₃，ppm，300MHz)：

3.74(s)：H₁₁；5.52(t1)：NH-CH₂；3.98(s)：喹啉环上的OCH₃；

7.25-7.35(d)-7.99(d)-8.65(d)：喹啉环上的H；3.87(q)：H₂；2.64(s)：6-OCH₃；2.64(m)：H₈；5.02(dd)：H₁₃.

按照前面的方法进行实验，还合成了式(I)所表示的化合物，其中

基团分别为：X＝F，Br

X＝Cl，F

X＝H，Cl，F药用组合物实验：按下面的配方制成药片：

实施例5的产物 150mg

赋形剂，适量至 1g

赋形剂组分：淀粉、滑石粉、硬脂酸镁使用本发明产品的药理学实验：

采用液体介质稀释法。

准备一系列试管，向其中加入同量的无菌营养介质，然后向每个试管中加入越来越大量的进行实验的产物样品，再向每个试管中接种一个菌株。

经过在37℃恒温箱中培养24小时之后，通过透穿照射法评价对菌株增殖的抑制作用来确定最小抑制浓度c.m.I，用微克/毫升表示。

用实验例5的产物所做实验的结果如下(24小时后的读数)：

革兰氏阳性(GRAM⁺)菌株

金黄色葡萄球菌011UC4 0.02

金黄色葡萄球菌011G025I 0.08

表皮葡萄球菌012G011I 0.04

酿脓链球菌 ≤0.02

群A 02A1UC1

无乳链球菌 ≤0.02

群B 02B1HT1

粪链球菌 ≤0.02

群D 02D2UC1

屎链球菌 ≤0.02

群D 02D3HT1

链球菌SP ≤0.02

群G 02G0GR5

轻型链球菌 ≤0.02

02mitCB1

无乳链球菌 ≤0.02

群B 02B1SJ1

肺炎链球菌 ≤0.02

032UC1

肺炎链球菌 ≤0.02

030SJ5

此外，对于流行性感冒嗜血杆菌属351HT3，351CB12，351CA1及351GR6这些革兰氏阴性(GRAM^-)菌株而言，实施例5的产品也表现出令人感兴趣的抗菌活性。

实施例12和13的产品对革兰氏阳性和革兰氏阴性的菌株同样表现出很好的活性。

与上面实验方法一样，实施例12及13的产物所给出的结果(24小时后的读数)如下：

革兰氏阳性(GRAM⁺)菌株实施例12 实施例13

金黄色葡萄球菌 0.08 0.04

011UC4

金黄色葡萄球菌 0.08 0.15

011G025I

表皮葡萄球菌 0.04 0.04

012G011I

酿脓链球菌 ≤0.02 ≤0.02

02A1UC1

无乳链球菌 ≤0.02 ≤0.02

02B1HT1粪链球菌 ≤0.02 ≤0.0202D2UC1屎链球菌 ≤0.02 ≤0.0202D3HT1肺炎链球菌 0.04 ≤0.02032UC1肺炎链球菌 ≤0.02 ≤0.02030SJ5I肺炎链球菌 0.6 0.6030CR18C流行性感冒嗜血杆菌属 1.2 0.6351HT3流行性感冒嗜血杆菌属 1.2 1.2351CB12

Claims

1.通式(I)表示的化合物及其酸加成盐：

式中：

R₁表示氢原子；

R₂表示氢原子或(CH₂)_rAr₃，式中r代表0至6的一个整数；或者

R₁和R₂可以一起形成如下的基团：

＝CH-CH＝CHAr₂或＝CH(CH₂)₂Ar₁在以上所涉及的Ar₁、Ar₂和Ar₃分别代表苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、异吡唑基、吡啶基、嘧唑基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、或喹啉基，Z代表氢原子，在10-位的波纹线表示甲基的构型可为R型或S型，或是R和S的混合型。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R₂为氢原子。

3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R₁和R₂一起形成如下所示的基团：

＝CH(CH₂)₂Ar₁，其中Ar₁表示如权利要求1中所述的定义。

4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的R₁和R₂一起形成如下所示的基团：

＝CH-CH＝CHAr₂式中：Ar₂表示如在权利要求1中所述的定义。

5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R₂表示基团

(CH₂)_rAr₃

其中r表示一个0～6的整数，Ar₃表示如在权利要求1中所述的定义。

6.根据权利要求5的式(I)化合物，其中Ar₃表示一个4-喹啉基。

7.根据权利要求5的式(I)化合物，其中Ar₃表示一个不带取代基的4-喹啉基。

8.根据权利要求5的式(I)化合物，其中r为1～4的整数。

9.根据权利要求1的式(I)所表示的化合物，其中该化合物是下述的化合物

-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)2-丙基)亚肼基))红霉素。

10.根据权利要求1的式(I)所表示的化合物，其中该化合物是下列的一种化合物

-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(7-甲氧基-4-喹啉基)丙基)亚肼基))红霉素；

-11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基)氧)6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧羰基2-(3-(2-(3-吡啶基-4-噻唑基)丙基)亚肼基))红霉素。

11.一种药物组合物，其中含有至少一种如权利要求1至10的任一项权利要求所限定的化合物作为活性成分。

12.权利要求1所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使如下所示的式(II)

式中Z的定义如权利要求1中所述，与肼NH₂NH₂作用生成如下所示的式(I_A)化合物

然后任意选择地与醛R′CHO或酮

作用，式中R₁′和R₂′的定义如权利要求1中所述的R₁和R₂的定义，以得到用如下所示的由式(I_B)所表示的相应化合物

式中R₁′和R₂′的定义如权利要求1中所述的R₁和R₂的定义，还可以任意选择地通过在催化剂钯或铂的存在下以及在氢氯酸或乙酸的存在或不存在下，应用还原剂NaBH₂CN或氢作用于(I_B)化合物，以得到如下所示的由式(I_C)所表示的相应化合物：

式中R₁′和R₂′的定义如权利要求1中所述的R₁和R₂的定义，即形成式中R₁为氢原子而R₂为CHR₁′R₂′基团的式(I)化合物，式中R₁′和R₂′的定义如权利要求1中所述的R₁和R₂的定义，然后任意选择地用酸作用于所得到的化合物从而得到该式(I)化合物的盐，和/或通过一种酯化试剂的作用使该式(I)化合物的2′-位上的OH基团酯化。

13.权利要求1所定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使如下所示的式(II)

式中Z的定义如权利要求1中所述，与由式NH₂NHR₂所表示的化合物作用，式中R₂的定义如权利要求1中所述，生成由式(I_A′)所表示的化合物：

式中R₂的定义权利要求1中所述，然后再制备成相应的式(I′_B)化合物：

式中R₁和R₂的定义如权利要求1中所述，然后可任意选择地通过一种酯化试剂的作用使其2′-位的-OH基酯化，或者与一种酸相作用，从而到这种化合物的盐。