RO115634B1 - Derivati de eritromicina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine - Google Patents
Derivati de eritromicina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine Download PDFInfo
- Publication number
- RO115634B1 RO115634B1 RO95-02126A RO9502126A RO115634B1 RO 115634 B1 RO115634 B1 RO 115634B1 RO 9502126 A RO9502126 A RO 9502126A RO 115634 B1 RO115634 B1 RO 115634B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- radical
- methyl
- erythromycin
- erythromycin derivatives
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Invenția de față se referă la derivați de eritromicină, procedeu de preparare a acestora, precum și la o compoziție farmaceutică care îi conține.
Derivații de eritromicină, conform invenției, precum și sărurile de adiție ale acestora cu acizi minerali sau organici, acceptabile din punct de vedere farmaceutic se folosesc ca medicamente - antibiotice.
în literatura de specialitate (FR 2692579] se cunosc derivați de picromicină care prezintă proprietăți de antibiotice.
Acești derivați prezintă o structură chimică corespunzătoare formulei generale A:
în care: R reprezintă un atom de hidrogen, sau un radical alchil, aralchil sau alchiloxi cu până la 12 atomi de carbon sau o grupă:
[CH2]q - N
Rt r2 în care: Rt și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen, sau un radical alchil sau aralchil, cu până la 18 atomi de carbon, sau formează cu atomul de azot un radical heterociclic, q reprezintă un număr cuprins, între zero și 6, Z reprezintă un atom de hidrogen sau este un rest de acid carbociclic, cu până la 18 atomi de carbon, precum și sărurile lor de adiție cu acizi.
Procedeul de preparare a derivaților de picromicină, cu formula generală I, constă în supunerea picromicinei având structura corespunzătoare formulei generale B:
RO 115634 Bl la acțiunea unui agent de blocare a grupei hidroxi în poziția 2' pentru a se obține compusul având structura corespunzătoare formulei generale C:
în care: OM reprezintă o grupă hidroxi blocată, care se supune acțiunii unui agent suscceptibil de activare a hidroxilului din poziția 12 pentru a se obține compusul având structura corespunzătoare formulei generale D:
în care: R’ reprezintă o grupă care pleacă, acest compus astfel obținut se supune acțiunii unui compus cu formula E:
RNH2 (E) 85 în care: R are aceleași semnificații ca mai sus, pentru obținerea compusului având structura corespunzătoare formulei generale F:
OM
100
RO 115634 Bl care este supus cristalizării de tip Michael, pentru obținerea compusului având structura corespunzătoare formulei generale Aa:
care și acesta este supus dacă se dorește acțiunii unui agent de îndepărtare a grupei hidroxi în poziția 2' pentru obținerea compusului având structura corespunzătoare formulei generale A, în care Z este un atom de hidrogen și care se supune dacă se dorește, la acțiunea unui agent de esterificare și la acțiunea unui acid pentru a forma sarea respectivă.
Invenția de față are ca obiect derivați de eritromicină, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
(l) diferiți și reprezintă un atom de hidrogen, sau un
R’i în care: R1 și R2 sunt identici sau radical de hidrocarbură saturată sau nesaturată, având până la 24 atomi de carbon, eventual, întrerupt cu unul sau mai mulți heteroatomi și având eventual, una sau mai multe grupe funcționale, sau
R-! și R2 formează cu atomul de azot la care aceștia sunt legați un heterociclu conținând eventual, unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre azot, oxigen și sulf, sau
R1 și R2 formează împreună un radical = C
R’2
RO 115634 Bl în care: R\ și R’2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau un 150 radical de hidrocarbură saturată sau nesaturată, conținând până la 23 atomi de carbon, eventual, întrerupt cu unul sau mai mulți heteroatomi și având, eventual, una sau mai multe grupe funcționale și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical al unui acid carboxilic având până la 18 atomi de carbon, linia ondulată din poziția 10 indicând faptul că radicalul metil poate avea configurația R sau S, sau un amestec de 155 configurație R și S, precum și sărurile de adiție cu acizi, ale derivaților cu formula (I).
Importanți sunt acei compuși, în care Z reprezintă un atom de hidrogen sau compușii în care R3 reprezintă un atom de hidrogen.
De asemenea, importanți sunt compușii, în care Rn și R2 reprezintă fiecare un atom de hidrogen sau acei compuși, în care R\ reprezintă un atom de hidrogen. 160 Derivații de eritromicină bine utilizați sunt derivații de eritromicină, în care R3 si R2 formează împreună un radical:
= CHtCH^/Xr, în care: Ar., reprezintă un radical arii sau heteroaril eventual, substituit și n reprezintă un număr întreg, care poate varia între zero și 8, sau derivați de eritromicină, în care 165 R, și R2 formează împreună un radical:
A B
I I = CH(CH2]p-C=C-(CH2)qAr2
170 în care: p și q sunt identici sau diferiți și reprezintă un număr întreg care variază de la zero la 6, A și 8 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, geometria dublei legături, fiind E sau Z sau un amestec E + Z, sau A și B formează o a treia legătură cu atomii de carbon la care sunt legați și Ar2 reprezintă un radical arii sau heteroaril, 175 mono sau policiclic, eventual, substituit.
Derivații de eritromicină, conform invenției, pot fi reprezentați de:
-11,12-dideoxi 3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fa-L-ribohexopiranozil)oxi)60-metil 3-oxo -12,11-(oxicarbonil-(2-(3-(4-chinoleinil)2-propil]hidrazono]]eritromicină,
-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fs-L-ribohexopiranozil) oxi) 180 6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(7-metoxi-4-chinoleinil)propil)hidrazono]) eritromicină,
-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fe-L-ribohexopiranozil)oxi) 6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(2-(3-piridinil-4-tiazolil)propil)hidrazono]) eritromicină. 185
Un alt obiect al prezentei invenții constă într-un procedeu de preparare a derivaților de eritromicină care constă în aceea că, se supune un compus având structura corespunzătoare formulei generale II:
o z
190
195
200 (ΙΠ
RO 115634 Bl în care: Z are semnificația indicată mai sus, se supune reacției cu hidrazina NH2NH2 obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei generale lA:
care se supune, dacă se dorește, reacției cu o aldehidă R’2CH0
O sau cu o cetonă, R^-C-R’g, în care: R\ și R'2 au semnificațiile indicate mai sus, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei lB:
în care: R\ și R’2 au aceeași semnificație ca mai sus, și care se supune, dacă se dorește, acțiunii unui agent de reducere, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei lc:
RO 115634 Bl în care: R\ și R’2 are semnificația de mai sus, adică un compus cu structura corespunzătoare formulei I, în care R1 reprezintă un atom de hidrogen și R2 reprezintă un radical CHR/R’g, apoi, dacă se dorește, se supune compusul cu structura corespunzătoare formulei lc acțiunii unui agent capabil să înlocuiască atomul de hidrogen din grupa NH cu o grupă Rv așa cum a fost definit mai sus, cu excepția hidrogenului, 255 apoi, dacă se dorește, se supun compușii obținuți acțiunii unui acid pentru a forma sarea și/sau acțiunii unui agent de esterificare a grupei OH în poziția 2'.
Compusul având structura corespunzătoare formulei generale II:
260
265
270 în care: Z își păstrează semnificația indicată mai sus, se supune reacției cu un compus cu formula: NH2NHR2, în care: R2 are semnificația indicată în revendicarea 1, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei l’A:
275
280
285 care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent capabil să înlocuiască atomul de hidrogen din grupa NH, cu un radical Rr așa cum este definit mai sus, cu excepția hidrogenului, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei l’B:
290
295
300
RO 115634 Bl în care: R1 și R2 au semnificația indicată mai sus, care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent de esterificare a grupei OH în poziția 2' sau acțiunii unui acid pentru a forma o sare.
Avantajul invenției constă în obținerea unor derivați de eritromicină care prezintă o activitate antibiotică îmbunătățită asupra bacteriilor gram+.
Invenția are ca obiect derivați de eritromicină având structura corespunzătoare formulei generale I:
în care: Rn și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen, sau un radical de hidrocarbură având până la 24 atomi de carbon, saturată sau nesaturată, conținând eventual, unul sau mai mulți heteroatomi și având eventual, una sau mai multe grupe funcționale, sau R1 și R2 formează cu atomul de azot, la care ei sunt legați, un heterociclu conținând eventual, unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre azot, oxigen și sulf, sau R., și R2 formează împreună un radical:
în care: R\ și R’2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau un radical de hidrocarbură, având până la 23 atomi de carbon, saturată sau nesaturată, conținând eventual, unul sau mai mulți heteroatomi și eventual, una sau mai multe grupe funcționale și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical al unui acid carboxilic conținând, până la 18 atomi de carbon, linia ondulată din poziția 10 indicând faptul că, radicalul poate fi de configurație R și S, sau un amestec de configurație R sau S, precum și sărurile de adiție cu acizi ale derivaților având structura corespunzătoare formulei generale structurală I.
Dintre sărurile de adiție cu acizi, se pot menționa sărurile formate cu acizii acetic, propionic, trifluoracetic, maleic, tartric, mentansulfonic, benzensulfonic, ptoluensulfonic și mai ales, acizii stearici, etilsuccinic și laurilsulfonic.
Radicalul de hidrocarbură pe care-l reprezintă R1 și Ra și R\ și R’2 poate să conțină unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre azot, oxigen și sulf și poate avea una sau mai multe grupări alese din grupa constituită din radicali de hidroxil, atomi de halogen, radicali N02, radicali C^N, radicali alchil, alchenil sau alchinil, O-alchil, ORO 115634 Bl alchenil sau O-alchinil, S-alchil, S-alchenil sau S-alchinil și N-alchil, N-alchenil sau Nalchinil, cu până la 12 atomi de carbon eventual, substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen, radicalul:
355
Ra și Rb fiind identici sau diferiți, reprezentând un atom de hidrogen sau un radical alchil cu până la 12 atomi de carbon, radicalul θ
II
-C-R3 în care R3 reprezintă un radical alchil cu până la 12 atomi de carbon, sau un radical arii sau heteroaril eventual, substituit, radicali arii, O-aril sau S-aril carboxilici sau arii, O-aril sau S-aril heterociclici cu 5 sau 6 atomi în ciclu conținând unul sau mai mulți heteroatomi, eventual, substituiți cu unul sau mai mulți substituenți dintre cei menționați mai sus.
Radicalul de hidrocarbură pe care-l reprezenta Rt și R2 și R\ și R’2 poate fi un radical alchil, alchenil, alchinil, aralchil, aralchenil sau aralchinil. în definiția substituenților, radicalul alchil, alchenil sau alchinil este, de preferință, un radical metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, terțbutil, decil sau dodecil, vinii, alil, etinil, propinil, propargil, ciclobutil, ciclopentil sau ciclohexil.
Radicalul arii poate fi un radical fenil sau naftil.
Radicalul arii mai poate fi, de asemenea, un radical heterociclic substituit sau nu, cum ar fi, tienil, furii, pirolil, tiazolil, oxazolil, imidazolil, tiadiazolil, pirazolil sau izopirazolil, un radical piridil, pirimidil, piridazinil sau pirazinil sau încă un radical indolil, benzofuranil, benzotiazil sau chinoleinil. Acești radicali pot conține, una sau mai multe din grupările mneționate mai sus.
Când Rt și R2 formează împreună cu atomul de azot la care sunt ei atașați un radical heterociclic, acesta este de preferință, un radical pirolil, pirolidinil, piridil, pirazinil, pirimidil, piperidinil, piperazinil, chinuclidinil, oxazolil, izoxazolil, morfolinil, indolil, imidazolil, benzimidazolil, triazolil, tiazolil, azetidinil, aziridinil.
Invenția are, în special, ca obiect derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care Z reprezintă un atom de hidrogen, derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care Rt reprezintă un atom de hidrogen, derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care R, și R2 reprezintă fiecare un atom de hidrogen.
Dintre derivații, conform invenției, preferați se pot menționa derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care R\ reprezintă un atom de hidrogen, se pot menționa derivații, în care Rt și R2 formează împreună un radical:
= CH(CH2)7XrT în care:ArT reprezintă un radical arii sau heteroaril eventual, substituit și n reprezintă un număr întreg, care poate să varieze, de la □ la 8.
Arn are ca valoare preferată, una sau alta dintre valorile indicate mai sus pentru radicalii arii și heteroaril. Substituentul sau substituenții eventuali, pentru Ar., sunt cei indicați mai sus ca grupări funcționale.
Dintre derivații, conform invenției, preferați, se pot cita derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care Rt și R2 formează împreună un radical:
A B
I I = CH(CH2)p-C=C-(CH2)qAr2
360
365
370
375
380
385
390
395
400
RO 115634 Bl în care: p și q sunt identici sau diferiți și reprezintă un număr întreg variind, de la O la 6, A și B sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen sau un radical alchil conținând, până la 8 atomi de carbon, geometria dublei legături fiind E sau Z sau un amestec E + Z sau A și B formează o a treia legătură cu atomii de carbon la care sunt legați și Ar2 reprezintă un radical arii sau heteroaril, mono sau policiclic, eventual, substituit.
Dintre acești compuși se pot cita, în mod special, compușii în care: p și q reprezintă numărul zero, precum și cei în care A și B reprezintă un atom de hidrogen.
Dintre derivații, conform invenției, preferați, se pot cita compușii având structura corespunzătoare formulei qenerale I, în care RP reprezintă un radical:
(CH2)r-Ar3 în care: r reprezintă un număr întreg variind de la O la 6 și Ar3 reprezintă un radical
4-chinoleinil eventual, mono- sau polisubstituit pe unul și/sau celălalt ciclu al chinoleinei, de exemplu, cei în care Ar3 reprezintă un radical 4-chinoleinil nesubstituit, 4-chinoleinil substituit cu un radical metoxi sau un radical tiazolil substituit cu un radical piridil.
Invenția are, în special, ca obiect derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care r reprezintă un număr întreg, care variază de la 1 la 4.
Dintre compușii, conform invenției, preferați, se pot cita compușii a căror preparare este dată mai jos în exemplele de realizare și, în special, următorii compuși:
-11,12-dideoxi 3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fa-L-ribohexopiranozil)oxi]60-metil 3-oxo- 12,11-(oxicarbonil-(2-(3-(4-chinoleinil)2-propil)hidrazono))eritromicină,
-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fe-L-ribohexopiranozilJoxi] 6-0-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(7-metoxi-4-chinoleinil]propil)hidrazono)) eritromicină,
-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fa-L-ribohexopiranozil)oxi) 6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(2-(3-piridinil-4-tiazolil)propil]hidrazono]) eritromicină.
Produsele având structura corespunzătoare, formulei generale I, posedă o bună activitate antibiotică asupra bacteriilor granT, cum ar fi stafilococii, streptococii, pneumococii.
Derivații, conform invenției, pot deci, să fie utilizați ca medicamente în tratamentul infecțiilor cu germeni sensibili și mai ales, al infecțiilor cu stafilococi, cum ar fi, septicemiile cu stafilococi, stafilococii maligne ale feței sau cutanate, piodermite, răni septice sau supurante, furuncule, anthrax, flegmoane, erisipel și acnee, angine cu stafilococi, cum ar fi, anginele acute primitive sau post-gripale, bronho-pneumonii, supurație pulmonară, infecții cu streptococi, cum ar fi, anginele acute, otitele, sinuzitele, scarlatina, bolile cauzate de pneumococi, cum ar fi, pneumoniile, bronșitele, bruceloza, difteria, gonococia.
Derivații, conform invenției, mai sunt activi față de infecțiile datorate unor germeni, cum ar fi, Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, sau a unor germeni de felul Mycrobacterium.
Invenția mai tratează, de asemenea, medicamente antibiotice și anume, derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, cum sunt cei definiți mai sus, precum și sărurile lor de adiție cu acizi minerali sau organici, acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Compușii obținuți conform exemplelor 5 sau 11, 12 și 13 precum și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt, în mod special, folosiți ca antibiotice.
RO 115634 Bl
Invenția mai are ca obiect compozițiile farmaceutice conținând ca principiu activ cel puțin unul din medicamentele definite mai sus.
Aceste compoziții pot fi administrate pe cale orală, rectală, parenterală sau local, prin aplicare topică pe piele și pe mucoase, dar calea de administrare preferată este calea orală.
Ele pot să fie solide sau lichide și se pot prezenta sub formele farmaceutice curent utilizate în medicina umană, ca de exemplu, comprimatele simple sau drageificate, gelule, granule, supozitoare, preparate injectabile, pomade, creme, geluri; ele se prepară conform metodelor uzuale. Principiul sau principiile active pot să fie încorporate în ele cu excipienți utilizați în mod obișnuit în aceste compoziții farmaceutice, cum ar fi talcul, guma arabică, lactoza, amidonul, stearatul de magneziu, untul de cacao, vehicule apoase sau nu, corpurile grase de origine animală sau vegetală, derivații parafinici, glicolii, diverși agenți de înmuiere, dispersanții sau emulsifianții, substanțele de conservare.
Aceste compoziții se mai pot prezenta sub formă de pulbere, destinată a fi dizolvată la timpul potrivit într-un vehicul adecvat, de exemplu, în apă sterilă, nepirogenă.
Doza administrată este variabilă, în funcție de afecțiunea tratată, de subiectul în cauză, de calea de administrare și de produsul considerat. Ea poate, de exemplu, să fie cuprinsă, între 5D și 300 mg pe zi, pe cale orală, la adult, pentru produsul din exemplul 5.
Invenția mai are ca obiect un procedeu de preparare a derivaților cu structura corespunzătoare formulei I, prin supunerea unui compus cu structura corespunzătoare formulei generale II:
455
46D
465
470
475
480
485 în care: Zîși păstrează semnificația precedentă, acțiunii hidrazinei, NHaNHa, pentru obținerea unui compus cu structura corespunzătoare formulei lA:
490
495
500
RO 115634 Bl care se supune, dacă se dorește, reacției cu aldehide având formula R’2CH0 sau cetone
O
R^-C-R’p, în care: R^ și R’2 au semnificația indicată mai sus, pentru a obține compusul cu structura corespunzătoare formulei lB:
în care: R^ și R’2 au aceeași semnificație ca mai sus, care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent de reducere pentru a se obține compusul cu structura corespunzătoare formulei lc:
în care: R^ și R’2 au semnificațiile respective, precedente, adică un compus cu structura corespunzătoare formulei I, în care R1 este hidrogen și R2 reprezintă un radical CHR’-cR’g, apoi, dacă se dorește, se supune compusul cu structura corespunzătoare formulei (lc) la acțiunea unui agent care poate să înlocuiască atomul de hidrogen cu grupa NH printr-o grupă Rp așa cum a fost definit mai sus, cu excepția hidrogenului, apoi, dacă se dorește, se supune compusul obținut la acțiunea unui acid pentru a forma sarea respectivă și/sau la acțiunea unui agent de esterificare cu grupa OH în poziția 2'.
Compușii cu structura corespunzătoare formulei II utilizați ca materii prime în procedeul, conform invenției, sunt descriși în EP 0596802.
în continuare, se dă un mod de realizare preferat al procedeului conform invenției:
- se operează în prezența unui exces de hidrazină, la o temperatură superioară temperaturii ambiante, de exemplu,la o temperatură cuprinsă, între 40 și 80°C, întrun solvent, cum ar fi, acetonitril, dioxan, dimetilformamidă, tetrahidrofuran, dimetoxietan sau dimetilsulfoxid (în prezența sau în absența unei baze);
RO 115634 Bl
555
- reacția cu aldehida sau cu cetona are loc în aceleași condiții de temperatură și de solvent;
- agentul de reducere este NaBH3CN sau hidrogenul în prezența unui catalizator, cum ar fi, paladiul, platina și, în prezența sau absența unui acid, cum ar fi, acidul clorhidric sau acidul acetic;
- esterificarea în poziția 2' este realizată conform procedeelor clasice;
- salifierea este realizată cu ajutorul acizilor, conform procedeelor clasice.
Invenția mai are drept obiect o variantă de procedeu ( a procedeului precedent) care constă în aceea că se supune compusul având structura corespunzătoare formulei generale II:
560
565
570 în care: Z are semnificația precedentă, acțiunii unui compus cu structura corespunzătoare formulei NH2NHR2, pentru a se obține compusul având structura corespunzătoare formulei generale l’A:
575
580
585 care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent susceeptibil de a înlocui atomul de hidrogen din grupa NH cu un radical R,, așa cum a fost definit mai sus, cu excepția hidrogenului, pentru a se obține compusul cu structura corespunzătoare
590
595
600
O H (l'B)
RO 115634 Bl care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent de esterificare cu grupa OH în poziția 2' sau la acțiunea unui acid pentru a forma sarea respectivă, condițiile preferate de temperatură și presiune fiind cele descrise mai sus.
Se dau, în continuare, 21 de exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1.11,12-dideoxi 3-de[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(hidrazono)]eritromicină, izomerul 10[R] și izomerul 10(S] corespunzător
Se suspendă în 5 ml cianură de metil și 0,5 ml apă, 353 g de 2'-acetat de 11deoxi 10,11-didehidro 3-de (2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fe-L-ribohexopiranozil) oxi)12-0-(1 H-imidazol-1-il)-carbonil)6-0-metil 3-oxo eritromicină (preparată așa cum este descris în EP 0596802) și 0,097 ml hidrat de hidrazină. Se încălzește amestecul de reacție, la temperatura de 60°C, timp de 3 h. Se introduce amestecul de reacție în apă, se extrage cu acetat de etil, se spală și se usucă. Se cromatografiază amestecul de reacție pe silice, eluând cu amestecul eter izopropilic, trietilamină, metanol (90/10/10). Se obțin 101 mg de produs dorit (produs A). (Rf=0,45) și 106 mg de produs 10(S) corespunzător (produs B).
Produs A
Analiză | % calculat | % găsit | |
Produs (A) | Produs (B) | ||
C | 59,31 | 59,3 | 59,3 |
H | 8,51 | 8,4 | 8,4 |
N | 6,69 | 6,7 | 6,8 |
Produs A | RMN CDCI3 ppm | Produs B | RMN CDCIa ppm |
3,09 | H10(m) | 3,53 | H10(m) |
3,59 | H^s) | 3,46(d,J=3Hz) | HUs) |
1,35 | 12 Me(s) | 1,32 | 12 Me(s) |
5,03 | H13(dd) | 4,95 | H13(dd) |
0,86 | 15 Me(t) | 0,87 | 15 Me(t) |
3,85 | H2(q) | 3,88 | H2(q) |
2,30 | N-Me(s) | 2,31 | N-Me(s) |
2,67-6 | OMe(s) | 2,83 | 6-0Me(s) |
4,44 | NH(s) | 3,84 | NH(s) |
2,67 | Hg(m) | 2,78 | H8(m) |
Exemplul 2. 7 7,12-dideoxi 3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil -alfa-L-ribohexopiranozii)oxi]6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil[2-(3-fenilpropiliden) hidrazonoj) eritromicină în 2 ml de THF, pe sită moleculară (4Â), se dizolvă 285 mg de produs A obținut în exemplul 1 și 156 mg de 3-fenilpropionaldehidă. Se adaugă 100 m de sită moleculară (4Â), se încălzește la 60°C, timp de 24 h. Se filtrează, se concentrează și se purifică prin cromatografie pe silice, eluând cu un amestec de acetat de etil, trietilamină (96/4). Se colectează fracțiunile cu Rf=0,41 și se obțin 330 mg de produs căutat Rf=0,3.
RO 115634 Bl
650
Analiză | % calculat | % găsit |
C | 64,58 | 64,3 |
H | 8,26 | 8,3 |
N | 5,65 | 5,5 |
RMN CDCI3 | ppm |
3,04 | H10(q) |
4,46 | H11(d,J=3Hz) |
5,05 | H13(dd] |
3,85 | Ha(q] |
2,38 | NMe[s) |
2,79 | 6 0Me(s) |
7,96 | N=CH(t) |
2,86 | CHa-T |
7,2-7,35 | H aromatice |
2,61 | N=CH-CH2(m) |
Exemplul 3. 7 7, 72-dideoxi-3-de[2,B-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonH(2-(3-fenilpropil]hidrazono)]entromicină
655
660
Se adaugă 23 mg de cianborohidrură de sodiu (NaBH3CN) într-o soluție conținând 1,5 ml de metanol, 88 mg din produsul obținut în exemplul 2 și 50 pl acid acetic. Se concentrează, se reia cu acetat de etil, se adaugă apă și se aduce la pH=8, cu ajutorul unei soluții de sodă 2N. Se decantează, se spală cu o soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă. Se cromatografiază produsul obținut pe silice (eluant: eter izQpropilic-metanol-trietilamină (90/10/10). Se colectează fracțiunile cu Rf=0,33. Se reia amestecul obținut într-un amestec eter-pentan și se filtrează. După
665
670
evaporare, se obțin 7C | mg de produs așteptat. | |
Analiză | % calculat | % găsit |
C | 64,4 | 64,2 |
H | 8,51 | 8,3 |
N | 5,63 | 5,6 |
675
RMN CDCIa ppm | |
3,74 | H10(s) |
5,03 | H13(dd] |
3,86 | H2(q) |
2,27 | N(CH3)2(s) |
2,64 | 6 0Me[s) |
2,72 | ch2-< |
7,13-7,28 | H aromatice |
5,35 | H din NH(t) |
680
685
RO 115634 Bl
Exemplul 4. 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil[2-(3-(4-chinoleinil]2(E)-propiliden) hidrazono)) eritromicină
Se agită la temperatura ambiantă timp de 5 h, 125 mg de produs A preparat în exemplul 1, cu 73 mg de 4-chinoleinil propenal a cărui preparare este indicată mai jos și 40 pl acid acetic. Se elimină metanolul sub presiune redusă și se reia cu un amestec clorură de metilen-apă. Se aduce la pH=9 cu ajutorul unei soluții concentrate de amoniac. Se decantează, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec. Se obțin 211 mg dintr-un produs care se cromatografiază pe silice, eluând cu un amestec clorură de metilen-metanol (92:8). Se împăstează într-un amestec acetat de etikpentan (1:1), produsul cu Rf=0,4. Se usucă, se clătește cu minimum din amestecul de acetat de etil-pentan, se usucă în etuvă sub presiune redusă și se obțin astfel 109 mg de produs dorit.
Preparare din exemplul 4: 4-chinolein-propenal
Se dizolvă în 80 ml de clorură de metilen, 3,9 g de 4-chinolein-carboxaldehidă. Se răcește, la 10 ±5°C și se adaugă într-o oră și jumătate și menținând temperatura la 10°C, 8,3 g de 3-(trifenilfosfin)-propenal (C6H5)3P=C-CH0. Se lasă temperatura să revină la 20°C și se continuă agitarea timp de 24 h. Se răcește până la 10°C și se adaugă 0,4 g de (C6H5)3P=C-CH0. Se agită încă, timp de 3 h, la temperatura ambiantă. Se evaporă clorură de metilen și se obține un produs care se cromatografiază pe silice, eluând cu amestecul acetat de etil:ciclohexan (4:6). Se izolează 2,12 g de produs dorit. Punct de topire, circa 90°C.
Exemplul 5. 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil[2-(3-(4-chinoleinil]2-propil)hidrazono]} eritromicină
Se dizolvă în 10 ml acetat de etil, 0,28 g produs preparat ca în exemplul 4 și 38 mg de oxid de platină. Se hidrogenează sub agitare puternică, timp de 24 h. Se filtrează, se spală cu acetat de etil și se evaporă sub presiune redusă. Se obțin 0,375 g produs, care se reia în 5 ml de metanol, 175 pl de acid acetic și 90 mg de borohidrură de sodiu. Se agită, timp de 3 h, la temperatura ambiantă. Se elimină metanolul și se reia cu ajutorul amestecului clorură de metilen-apă. Se aduce la pH=8-9 cu o soluție de amoniac de concentrație 28%. Se decantează, se spală cu apă, se usucă, se filtrează și se evaporă la sec. Se obțin 0,37 g de produs care se cromatografiază pe silice, eluând cu un amestec acetat de etil:trietilamină (96:4). Se obțin 127 mg dintr-un produs (Rf=0,25) care se centrifughează, se spală și se usucă. Se obțin 90 mg din produsul căutat, punct de topire 189°C.
RMN CDCI3 ppm, 300 MHz
1,34(s)-1,48(s):6 și 12 CH3; 2,30(s):N(CH3)2; 2,65(s):6-0CH3; 3,06(dq):H4; 3,19(q):H10; 3,74(s):H11; 5,5O(t.mobil):NH-CH2; 7,3O(d):H3 chinoleină; 7,537,68(dt):H6-H7 chinoleină; 8,10(m):H5-H8 chinoleină; 8,79(d):H2 chinoleină.
Exemplul 6. 11,12-dideoxi-3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil[2-[3-( 1 H-benzimidazol-1 -iljpropil) hidrazono]) eritromicină
Se agită, timp de 18 h, la temperatura ambiantă o soluție de 300 mg din produsul obținut în exemplul 1, 168 mg de 3-imidazolil- propanal (a cărui preparare este indicată mai departe) și 90 ml de acid acetic în 9 ml metanol, se adaugă după aceea mg de cianborohidrură de sodiu și 200 pl acid acetic. Se continuă agitarea, timp de 48 h, se adaugă un amestec de clorură de metilen și apă, se reglează la pH=8-9 cu amoniac de concentrație 32%, se separă faza organică, se usucă și se evaporă
RO 115634 Bl la sec. Se obțin 0,6 g reziduu, care se cromatografiază pe silice (eluant acetat de etil:metanol:TEA (92:6:2), produsul obținut este împăstat într-un amestec de eter:pentan (1:5). Se obțin 143 mg din produsul căutat brut, care se dizolvă în 1 ml de acetat de etil, se filtrează și se cristalizează prin adăugarea a 3 ml de pentan, obținându-se după uscare 85 mg din produsul dorit (punct de topire =197°C).
740
Analiză pentru C41H63N5010 7 85,98
Analiza | % calculat | % găsit |
C | 62,65 | 62,5 |
H | 8,08 | 8,1 |
N | 8,91 | 8,8 |
745
RMN CDCI3 ppm:
3,18:H10; 3,69(s):H„; 0,84(t):15 CH3; 3,86(q):H2; 2,45:N-(CH3)2; 2,60(s):6 OCH3; 5,56(t):NH; 2,65-2,81 :NH-CHa; 4.50:CHs-N ; 7,26-8,02:5H benzimidazol.
Prepararea din exemplul 6: 3-imidazolil propanal
Stadiul A: 2-[2-(3-imidazolil)etil]1,3-dioxolan
La o soluție de 1,2 g benzimidazol în 15 ml dimetilformamidă, se adaugă 0,49 g hidrură de sodiu cu 50% concentrație în dispersie în ulei. Se ridică temperatura, la 35°C, 10 min, înainte de sfârșitul degajării gazoase, se adaugă 1,2 ml de 2-(2brometil)1,3-dioxolan. Se agită două ore, se adaugă soluție saturată de clorură de sodiu, se extrage cu eter, se usucă, se filtrează și se evaporă la presiune scăzută, se obțin 2 g de reziduu, care se cromatografiază pe silice eluând cu clorură de metilen:metanol (95:5). Se obțin astfel 1,6 g de produs căutat.
RMN CDCI3 ppm:
2,25 și 4,35:CH2 din etil; 3,85 la 4,00:CH2 din dioxolan; 4,87:CH dioxolan; 7,297,45-7,81:4H benzimidazol; 7,92:Hîn 2 din imidazol.
Stadiul B: 3-imidazolil propanal
Se agită timp de 5 h la reflux o soluție constând din 1,6 g din produsul obținut în stadiul A, 1,45 g acid paratoluen-sulfonic în 60 ml de metanol. Se adaugă la pH=8 pentru reglare la această valoare, carbonat de potasiu, se elimină metanolul sub presiune redusă, se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec sub presiune redusă, se obțin 1,45 g de dimetoxicetal, intermediar care se agită, la 40°C, timp de 18 h, în prezență de 70 ml acetonă și de 34 ml acid clorhidric 2N, se evaporă acetona sub presiune redusă și se aduce pH-ul la valoarea 8...9 prin adaos de amoniac la 32%, se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec sub presiune redusă. Se obțin 1,13 g de produs care se cromatografiază pe silice, eluând cu clorură de metilen:metanol (95:5). Se obțin 0,796 g din produsul căutat.
RMN CDCI3 250 MHz 3,07(t)-4,52(t):CH2 din etil; 7,25 la 7,5O:aromatice; 9,79(s):CH din aldehidă.
Exemplul 7. 11,12-dideoxi-3-de[[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-[3-(2-fenil-5-tiazolil]propil)hidrazono]) eritromicină
Se agită, timp de 4 h, la temperatura ambiantă, 200 mg din produsul obținut din exemplul 1,139 mg de 3-(2-fenil-5-tiazolil)propanal (a cărui preparare este descrisă mai jos), 180 ml acid acetic și 7 ml metanol, apoi se adaugă 60 mg de cianborohidrură de sodiu. Se agită, timp de 18 h, la temperatura ambiantă, se evaporă
750
755
760
765
770
775
780
RO 115634 Bl la sec sub presiune redusă, se reia reziduul cu un amestec apă-acetat de etil și se reglează pH-ul la 9 cu o soluție apoasă de amoniac, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se usucă, se evapoară la sec sub presiune redusă. Se colectează 354 mg de produs, care se cromatografiază pe silice, eluant acetat de etil, apoi acetat de etiktrietilamină (96:4], Se obțin 170 mg de produs care se cristalizează în amestecul acetat de etikpentan (1:5); se obțin astfel 80 mg din produsul căutat brut.
Analiza pentru: C43H64N401oS=829,07
C | H | N | S | |
% calculate | 62,3 | 7,78 | 6,76 | 3,87 |
% găsite | 62,0 | 7,8 | 6,8 | 4,0 |
RMN CDCI3 300 MHz
3,17(m):H10; 1,07(d):14 CH3; 1,48:15 CH3; 3,87(q):H2; 2,26(s):N-(CH3)2; 3,53(m):2'0H; 2,67(s):6 0CH3; 5,43(t):NH; 2,86(m)-1,95(m)-3,03(m):CH2 propil; 7,55(s):H din tiazol; 7,39(m)3H și 7,89(m)2H: aromatice; 1,19(d):Ha.
Prepararea din exemplul 7: 2-fenil-5-tiazol propanal
Stadiul A: 2-fenil-5-carbetoxi tiazol
La o suspensie de 78 g tiobenzamidă în 200 ml benzen, se adaugă o soluție de formil beta cloracetat de etil în 240 ml de benzen. Se încălzește la reflux, timp de 3 1 /2 h, eliminând apa formată. Se răcește și se adaugă încet 320 ml dintr-o soluție de carbonat de potasiu 20% și 220 ml apă, se extrage cu eter, se spală, se usucă, se distilează la presiune scăzută și se obțin 75,5 g de produs dorit.
Stadiul B: acid 2-fenil-5-tiazol carboxilic
La o soluție de 75,5 g din produsul obținut în stadiul A, în 130 ml etanol, se adaugă 28,56 g potasă (în pastile) într-o soluție în 410 ml de etanol, se încălzește 15 min la reflux, se răcește și se centrifughează sarea de potasiu, se spală cu eter și se usucă sub presiune redusă. Se obțin 53,5 g sare de potasiu intermediară, care se dizolvă în 1,2 I de apă și se acidulează la pH=1 cu o soluție de acid clorhidric concentrat, după filtrare se colectează 29 g de produs căutat (punct de topire = 192°C). O cantitate de 24,5 g de produs sunt recristalizate din 750 ml de toluen. Se obțin 20 g produs dorit, punct de topire = 195°C.
Analiza pentru: C1oH7N0aS=2O5,2
C | H | N | S | |
% calculate | 58,52 | 3,43 | 6,82 | 15,6 |
% găsite | 58,5 | 3,7 | 6,8 | 15,2 |
Stadiul C. 2-fenil-5-tiazol carboxilat de metil
La o soluție de 4,77 g din produsul obținut la stadiul B în 160 ml metanol, se adaugă 2,5 ml clorură de acetil și se încălzește la reflux, timp de 18 h. Se aduce la sec sub presiune redusă, se reia cu acetat de etil, se filtrează, se concentrează la volum redus și se centrifughează cristalele obținute. Se spală lichidele mumă cu sodă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă și se evaporă la sec, se reunesc cele două fracțiuni cristalizate pentru a se obține 4,54 g de produs căutat (punct de topire = 108°C).
RO 115634 Bl
Stadiul D: 2-fenil 5-formil tiazol
Reducere: La o suspensie de 1,45 g hidrură de litiu-aluminiu în 65 ml tetrahidrofuran răcit la 1O°C, se adaugă, timp de 20 min și menținând temperatura la 10°C, o soluție de 4,5 g din produsul obținut la stadiul C, în 35 ml de tetrahidrofuran, se agită, timp de 45 min, la 10°C, apoi, timp de două ore, la temperatura ambiantă. Se adaugă tetrahidrofuran la 10°C, apoi, la 50% apă,menținând temperatura sub 20°C, se adaugă 15 ml dintr-o soluție de tartrat de potasiu și sodiu, se filtrează, se spală și se aduce la sec sub presiune redusă; reziduul obținut este împăstatîn hexan, se centrifughează și se usucă, la 40°C sub presiune redusă. Se obțin 3,6 g de produs. Punct de topire = 82°C.
Oxidare: Se agită, timp de 2 1/2 h,la temperatura ambiantă, 3,57 g din produsul obținut mai sus cu 143 ml toluen și 17,9 g bioxid de mangan. Se filtrează și se aduce la sec sub presiune scăzută. Se reia reziduul cu hexan, se centrifughează și se usucă la 40°C sub presiune scăzută, se obțin 3,09 g de produs căutat. Punct de topire = 94°C.
Stadiul E: 3-[2-fenil 5-tiazolil]propenal
Se adaugă, timp de 10 min 5 g (formilmetilen) trifenil-fosforan la o soluție de 2,098 g din produsul obținut la stadiul D, se agită, timp de 27 h, la temperatura ambiantă. Se evaporă la sec sub presiune redusă și se obțin 6,60 g de produs, care se cromatografiază pe silice eluând cu acetat de etikciclohexan (2:8). Se obțin 1,22 g de produs care se amestecă cu pentan pentru a se obține 1,047 g din produsul dorit (punct de topire = 104°C).
RMN CDCI3 (250 MHz]
8,04(s):H triazol; 6,49(ddJ=7,5) și 7,69(dJ=15,5]H propen; 9,67(J=7,5]CH0; 7,50(m)3H și 7,97(m)2H;aromate.
Stadiul F: 3-[2-fenil 5-tiazolil]propenol
La o soluție de 475 mg borohidrură de sodiu în 50 ml etanol se adaugă în porțiuni 900 mg aldehidă obținută în stadiul E de mai sus, se agită apoi, 20 min, la temperatură ambiantă, apoi se distruge excesul de borohidrură de sodiu adăugând acetonă. Se evaporă la sec sub presiune redusă și se reia cu acetat de etil, se spală cu apă sărată, se usucă și se aduce la sec sub presiune redusă. Se obțin 960 mg de produs, utilizat așa cum este pentru etapa următoare.
Stadiul G: 2-fenil 5-tiazolil propanol
Se hidrogenează, timp de 12 h, sub 1 at, apoi, timp de 9 h, sub 1,4 at, o soluție de produs obținut în stadiul F, în 10 ml metanol, în prezența a 150 mg paladiu pe cărbune. După filtrare, se evaporă la sec sub presiune redusă și se cromatografiază reziduul pe silice (eluant cu acetat de etikciclohexan (4;6J). Se obțin 759 mg de produs dorit.
RMN CDCI3 200 MHz
1,52(m]:0H; 3,74(m]-1,97(m)-2,92(dt];CH2; 7,40 la 7,90(m]:5H aromatice; 7,53(t,J=1 ):H tiazol.
Stadiul H: 2-fenil 5-tiazol propanal
La o soluție răcită la 10°C constând din 584 mg produs obținut în stadiul precedent, 800 pl dimetilsulfoxid, 1,15 ml trietilamina și 8 ml clorură de metilen, se adaugă menținând temperatura la 10°C, 1,27 g complex piridiniu sulfotrioxid, se agită 1,15 h la 10°C, apoi, se lasă să revină la temperatura ambiantă, se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă și se evaporă la sec sub presiune redusă. Se obțin 806 mg de produs, care se cromatografiază pe silice (eluant acetat de etikciclohexan (3:7]], se obțin 450 mg de produs dorit.
830
835
840
845
850
855
860
865
870
875
RO 115634 Bl
RMN CDCI3 200 MHz
2,88-3,20(t):CH2 propil; 7,55(s):H tiazol; 7,40(m):3H și 7,87(m)2H:H aromate; 9,85(sl):CH0.
Exemplul 8. 7 7, 72-dideoxi-3-de[[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexoplranozil)oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil[2-(3-(4-fenil 1 H-imidazol-1-il]propil] hidrazono]] eritromicină
Se agită, timp de 20 h, 125 mg de produs obținut în exemplul 1,80 mg 3-(4fenil 1 H-imidazol-1-il]propanal (a cărui preparare este dată mai jos) în 2 ml metanol. Se adaugă 54 mg cianborohidrură de sodiu. Se concentrează la presiune redusă, se reia cu 20 ml acetat de etil, se spală cu sodă, apoi, cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și se evaporă la sec sub presiune redusă și se cromatografiază reziduul pe silice (eluant cloroform:metanol:amoniac (95:5:0,5), se reia produsul brut cu un amestec de eter-acetat de etil, se filtrează, se evaporă la sec și se obțin 85 mg de produs dorit.
Analiza pentru: C43H65N5010=812,02
C | H | N | |
% calculate | 63,6 | 8,07 | 8,62 |
% găsite | 63,4 | 8,2 | 8,3 |
RMN CDCIg 400 MHz
3,70(s):H în 11; 4,98(dd):H13; 3,86(q):H în 2; 2,26(s):N-(CH3)2; 2,63(s):6-0CH3; 5,54(t):NH; 4,27 și 1,97:CH2 propil; 7,3(d)-7,57(d):2H imidazol; 7,2-7,35-7,8: aromaticele.
Prepararea din exemplul 7: 3-(4-fenil 1H-imidazol 1-il) propanal
Stadiul A: 3-(4-fenil 1H-imidazol 1-il]etil 1,3-dioxolan
Se lucrează ca în stadiul A la prepararea produsului intermediar din exemplul 6, utilizând la început 1,44 g 4-fenilimidazol și 1,17 ml brometildioxolan. Se obțin după cromatografie pe silice (eluant AcOEt) 1,8 g de produs așteptat.
RMN CDCI3
2,19(d,t) și 4,13(t):CH2 propil; 3,8-4,05:CH2 din dioxolan; 4,88(t):H oxolan; 7,23 și 7,53;CH imidazol; 7,23-7,37-7,75:aromaticele.
Stadiul B: 3-(4-fenil 1H-imidazol 1-il]propanal
Se încălzește, timp de 20 h, la 60°C o cantitate de 1,77 g produs obținut în stadiul A de mai sus,35 ml acetonă și 30 ml acid clorhidric 2N. Apoi, se elimină acetona sub presiune redusă și se neutralizează soluția, adăugând bicarbonat de sodiu în porțiuni, apoi, se extrage cu acetat de etil, se usucă și se evaporă la sec sub presiune redusă. Se cromatografiază reziduul pe silice (eluant acetat de etikmetanol (97:3)). Se obțin 900 mg de produs căutat.
RMN CDCI3 250 MHz 9,81(s):CH0; 7,10 la 7,76:H imidazol și aromatice; 3,01 (t) și 4,29(t):H propil.
Exemplul 9. 7 7, 72-dideoxi-3-de[[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-O-metil 12,11-(oxi-carbonil[2-(3-(3-fenil-1,2,4-oxodiazol-5-il)propil] hidrazono)Jeritromicină
Se lucrează ca în exemplul 6 pornind de la 125 mg din produsul obținut ca în exemplul 1, utilizând 40 mg 3-(3-fenil-1,2,4-oxodiazol-5-il)propanal (a cărui preparare este dată mai jos). După cromatografie pe silice, eluant eter izopropilic:trietilamină: metanol (90:10:10) si cristalizare în eter izopropilic-metanol, se obțin 107 mg de produs așteptat.
RO 115634 Bl
930
Analiza pentru: C42H63N50n= 814,00
C | H | N | |
% calculate | 61,97 | 7,8 | 8,6 |
% găsite | 61,7 | 7,9 | 8,5 |
RMN CDCI3 MHz
3,74(3):^,: 5,03(dd):H13; 3,87(q):H2; 2,27(s):6-0CH3; 2,27(s):N-(CH3^; 5,49(t):NH; 3,17(m) și 2,11(m):CH2 propil; 7,47 la 8,08: aromaticele.
Prepararea din exemplul 9: 3-[3-fenil 1,2,4-oxadiazol 5-il] propanal
Stadiul A: 3-[3-fenil 1,2,4-oxadiazol 5-il)propanol
Se agită, timp de o oră, la temperatura ambiantă, o soluție de 2,5 ml de complex boran-sulfură de metil, în soluție 2M tetrahidrofuran, 920 mg acid 3-(3-fenil
I, 2,4-oxadiazol 5-il)propanoic (preparat conform R.M.Srirastava et al.
J. Heterocycl.Chem., 21, 1193 (1984) și 20 ml tetrahidrofuran. Se adaugă,timp de 5 min, 10 ml de metanol. Se evaporă la sec sub presiune redusă și se cromatografiază reziduul pe silice (eluant acetat de etikhexan (6:4)). Se obțin 485 mg de produs așteptat.
RMN CDCI3 250 MHz
2,07(sl):0H; 2,14(m)-3,10(t)-3,8(t):CH2; 7,41-7,54-8,06: aromaticele.
Stadiul B: 3-(3-fenil 1,2,4-oxadiazol 5-il]propanal
La o soluție răcită la 10°C constând din 460 mg produs obținut în stadiul A, 680 pl dimetil sulfoxid și 970 pl de trietilamină în 5 ml clorură de metilen, se adaugă menținând temperatura, la 10°C, 1,07 g complex sulfotrioxid de piridiniu, se lasă să revină la temperatura ambiantă, se adaugă 15 ml de clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă, se evaporă la sec sub presiune redusă și se cromatografiază pe silice (eluant acetat de etikhexan (4:6). Se obțin 365 mg de produs căutat.
RMN CDCI3 3,13[m)-3,26(m):CH2; 7,49 la 8,05: aromaticele.
Exemplul 10. 11,12-dideoxi-3-de[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil(2-[3-(2-clorfenil]propil] hidrazono)Jeritromicină
Se lucrează ca în exemplul 6 pornind de la 125 mg din produsul obținut în exemplul 1, utilizând 67 mg de 2-clorfenil propanal (a cărui preparare este dată mai departe).
După cromatografie pe silice (eluant eter izopropilic: trietilamină:metanol (90:10:10)), se colectează 48 mg de produs dorit.
935
940
945
950
955
960
Analiza pentru: C40H62CIN301Q=780,40
C | H | N | CI | |
% calculate | 61,56 | 8,01 | 5,38 | 4,45 |
% găsite | 61,4 | 8,0 | 5,4 | 4,5 |
965
RMN CDCI3 400 MHz
3,73(s):Hîn 11; 5,13(dd):Hîn 13; 3,87(q):H în 2; 2,26(s):N-(CH3)2; 2,64(s):6-0CH3;
5,36(t):NH; 1,83(m)-2,70(m)- 2,79(m):CH2; 7,05 la 7,2:aromaticele.
970
RO 115634 Bl
Prepararea din exemplul 10: 3-[2-clorfenil)propanal
Stadiul A'. 3-{2-clorfenil]propanoat de metil
Se agită timp de o oră, sub atmosferă inertă 4,35 g acid metaclorcinamic, 430 mg paladiu pe cărbune activ și 70 ml metanol. Se agită după aceea, timp de 3 h, sub atmosferă de hidrogen. Se filtrează și se evaporă la sec sub presiune redusă și se cromatografiază reziduul pe silice (eluant acetat de etikhexan (2:8). Se obțin 3,1 g de produs dorit.
RMN CDCI3 250 MHz 2,6(t)-2,8(t):CH2; 3,6(s):QCH3; 7,O5-7,37:aromaticele.
Stadiul B: 3-{2-clorfenil)propanol
La o soluție de 1,85 g de produs obținut în stadiul A, în 20 ml tetrahidrofuran se adaugă, la 0°C, 30 ml hidrură de diizobutil-aluminiu în soluție 1Mîn tetrahidrofuran. Se lasă să revină la temperatura ambiantă și se agită timp de 2 h. Se adaugă o soluție de tartrat mixt sodiu-potasiu, diluată cu tetrahidrofuran, se filtrează și se evaporă la sec sub presiune redusă. Se cromatografiază reziduul pe silice (eluant acetat de etil:hexan) (62:8) și se obține 1 g de produs dorit.
Stadiul C. 3-(2-clorfenil]propanal
Se lucrează ca în stadiul B de la prepararea 9, plecând de la 1 g din produsul obținut în stadiul B de mai sus, utilizându-se 2,5 ml trietilamină, 1,75 ml dimetilsulfoxid și 2,8 g complex sulfotrioxid de piridiniu. După cromatografie pe silice, eluant acetat de etil:hexan (1:9), se obțin 425 mg (43%) de produs dorit.
RMN CDCI3 250 MHz 2,79(m) și 2,94(m):CH2; 7,05 la 7,25:aromaticele; 9,82(t):CH0
Exemplul 11. 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil -alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonil(2-(3-[4-chinoleinil)2-propil) hidrazono]) erltromicină
Stadiul A: 11,12-dideoxi-3-de[[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-0-metll 3-oxo 12,11-[oxicarbonil[hidrazono)]eritromicină izomer 10[R) și izomer 1O[S) corespunzător
Se dizolvă în 176 ml cianură de metil, 17,65 g 2'-acetat de 11-deoxi 10,11didehidro 3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)12-0-(1 Himidazol-1-il)carbonil 6-0-metil 3-oxo eritromicină. Se adaugă 4,07 g carbonat de cesiu și 25,5 ml hidrat de hidrazină. Se încălzește, timp de 10 min, la 85°C, se elimină solventul sub presiune redusă la 40°C, se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul, se reia reziduul în metanol, se centrifughează precipitatul, se usucă la 50°C sub presiune redusă și se colectează 6,04 g de produs. Se concentrează la sec lichidele mumă, se cromatografiază pe silice reziduul (eluant eter izopropilic:metanol:trietilamină 80:10:10) și se recuperează 0,83 g de izomer A (rf=0,4) și 2,65 g de izomer B (rf=O,2).
Stadiul B: 11,12-dideoxi-3-de[[2,6-dldeoxl 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi)6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-(3-(4-chinoleinil)2-propil)hidrazono]) eritromicină
Se suspendă în 130 ml metanol 13 g de produs obținut în stadiul A și 4,66 g
4-chinoleină-propanal preparată, așa cum se indică mai sus. Se adaugă 4,8 ml acid acetic și se agită timp de 20 h, la temperatura ambiantă. Se adaugă apoi 5,3 g cianborohidrură de sodiu, apoi, se continuă agitarea, timp de 4 h. Se elimină metanolul sub presiune redusă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu o soluție apoasă de sodă, apoi cu apă; se evaporă solventul fazei organice, se cromatografiază reziduul pe silice (eluant acetat de etil: trietilamină (97:3)) și se obțin 12,7 g de produs
RO 115634 Bl (Rf=O,15). După o nouă cromatografie pe silice (eluant clorură de metilen:metanol (95:5), apoi (85:15)] și o cristalizare din eter izopropilic, se obține produsul pur (punct de topire=1 83°C), a/e cărui analize sunt identice cu cele din exemplul 5.
Prepararea din exemplul 11: 4-chinoleină propanal
Stadiul A: 2-(4-chlnoleinil etenil] 1,3-dioxolan
Se suspendă în 40 ml de tetrahidrofuran 3,15 g 4-chinolein-carboxaldehidă și 8,6 g bromură de [1,3-(dioxalan-2-il)metil]-trifenil fosfoniu, răcit la -30°C, apoi, se adaugă 2,5 g t-butilat de potasiu și se agită timp de o oră. Se lasă să revină la temperatura ambiantă, se agită timp de 3 h, se introduce într-un amestec apă/gheață, se extrage cu clorură de metilen, se spală cu apă, se usucă, se evaporă solventul sub presiune redusă, se reia într-un amestec eter etilic:pentan 3:7, se agită timp de 2 h, se filtrează, se evaporă solventul de filtrat și se obțin 3,99 g de produs așteptat.
Stadiul B: 2-[2-(4-chinoleinH]etil]1,3-dioxolan
Se dizolvă în 40 ml metanol 4,3 g produs obținut în stadiul A, se adaugă 0,215 g cărbune activ la 10% paladiu și hidrogen, timp de 2 h, sub o presiune de 1500 mbari. Se filtrează, se spală cu metanol se evaporă solventul și se obțin 4,2 g de produs așteptat utilizat ca atare în stadiul următor.
Stadiul C: 4-chinolein-propanal
Se dizolvă 4,2 g produs obținut în stadiul B în 70 ml acetonă și se adaugă 70 ml de acid clorhidric 2N. Se încălzește, timp de 6 h, la 40°C, se elimină acetona sub presiune redusă, se extrage cu acetat de etil, se spală cu apă, se aduce faza apoasă la pH=9 cu o soluție apoasă de amoniac. Se extrage cu acetat de etil, se reunesc fazele organice, se usucă și se evaporă solventul. Se obțin după cromatografie pe silice (eluant acetat de etil: ciclohexan (6:4)) 1,36 g de produs așteptat.
Exemplul 12. 7 7, 72-dideoxi-3-de([2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil)oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonil(2-[3-(7-metoxi-4-chinoleinil] propil] hidrazono]] eritromicină
Se dizolvă în 2 ml de metanol 299 mg 7-metoxi-4-chinolein-propanal preparat cum este indicat mai sus și 313,9 mg produs A preparat în exemplul 1 și 120 pl acid acetic. Se agită, timp de 2 h și 15 min, la temperatura ambiantă apoi se adaugă 62,84 mg cianborohidrură de sodiu. Se agită, timp de 20 h, la temperatura ambiantă. Se introduce mediul de reacție în 50 ml acetat de etil, se spală cu 15 ml sodă apoi cu apă, se usucă, se evaporă solventul sub presiune redusă și se obțin 549 g produs, care se purifică prin cromatografie pe silice, eluant eter izopropilic:metanol: trietilamină (80:10:10) apoi cloroform:metanol:amoniac (96:4:0,4). Se recuperează 37,2 mg de produs așteptat Rf=0,2.
Analiza:
1025
1030
1035
1040
1045
1050
1055
C | H | N | |
% calculate | 63,84 | 8,04 | 6,77 |
% găsite | 63,8 | 8,1 | 6,6 |
1060
1065
RMN CDCIg 300 MHz
3,74(s):H.,.,; 3.17iml:CH2 3,95(s):0CH3 din chinoleină; 7,16-7,41 (d)-8,00(d)8,70(d):H chinoleină; 3,87(q):H2; 2,65(s):6-0CH3; 2,65(m):Ha; 0.82itl:CH3-CH2.
Prepararea din exemplul 12: 7-metoxi 4-chinolein-propanal
Stadiul A: 2-[(7-metoxi 4-chinoleinil]etenil]1,3-dioxolan
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul A, utilizând la început
787 mg 7-metoxi-4-chinolein-carboxaldehidă.
RO 115634 Bl
Se obțin 2,61 g de produs care se cromatografiază pe silice, eluant cloroform:acetat de etil (7:3). Se obțin 931 mg de produs așteptat.
Stadiul B: 2-[2-(7-metoxi 4-chinoleinil)etil]1,3-dioxolan
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul B, utilizând 931 mg de produs preparat în stadiul A și se obțin 869 mg de produs așteptat.
Stadiul C. 2-{7-metoxi 4-chinolein)propanal
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul C, utilizând 845 mg de produs preparat în stadiul B. Se obțin 310 mg de produs așteptat Rf=0,15.
Exemplul 13. 11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dldeoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonil[2-[3-[2-[3-piridinil-4-tiazolil) propil] hidrazono]jeritromicină
Se lucrează ca în exemplul 12, utilizând la început, 3,7 mg metanol, 158 mg 2-(3-piridinil]4-tiazol propanal, 370 mg produs A preparat în exemplul 1 și 70 pl acid acetic. Apoi, după 4 h de agitare la temperatura ambiantă, se adaugă 75 mg cianborohidrură de sodiu. După 16 h de agitare la temperatura ambiantă, se adaugă din nou 16 mg de aldehidă și 20 mg reactiv reducător și se continuă agitarea, timp de 3 h. Se adaugă apă, acetat de etil, se alcalinizează la pH=9 cu ajutorul amoniacului, se spală faza organică cu apă se usucă și se evaporă solventul sub presiune redusă. După cromatografiere pe silice, eluant eter izopropilic:metanol: trietilamină 80:10:10], se obțin 203 g de produs așteptat.
3,18(m):H10; 3,74(s):H11; 7,O5(s):H5tiazol; 7,37(dd)-8,24(ddd]-8,62(dd)9,13(dd): piridină; 3,86(q):H2; 2,65(s):6-0CH3; 2,66(m):H8; 0,85(t):CH3-CH2.
Prepararea din exemplul 13: 2-[3-piridinil)4-tiazolpropanal
Stadiul A: [[2-(3-piridinil] 4-tiazolil]etenil]1,3-dioxolan
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul A, utilizând la început 2,6 mg de 2-(3-piridinil]4-tiazolil carboxaldehidă. Se obțin după cromatografie pe silice, eluant acetat de etikhexan (2:1) 4,8 g produs așteptat (Rf=0,35) utilizat ca atare pentru stadiul următor.
Stadiul B: 2-[2-{(3-piridil] 4-tiazolil)etil],3-dioxolan
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul B, utilizând la început 4,8 g produs preparat în stadiul A și se obține după cromatografierea reziduului pe silice, eluant acetat de etil:ciclohexan (2:1) 1,4 g produs așteptat.
Stadiul C. 2-(3-piridil) 4-tiazolil propanal
Se lucrează ca la prepararea din exemplul 11, stadiul C, utilizând la început 1,2 g produs preparatîn stadiul B. Se obțin după cromatografiere pe silice, eluant acetat de etikhexan (2:1) 468 mg produs așteptat.
Lucrând ca în exemplele precedente, utilizând la început compusul din exemplul 1 și aldehida respectivă, s-au preparat următoarele produse:
Exemplul 14. 11,12-dideoxi-3-de([2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil -alfa-Lribohexopiranozil)oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonilf2-[3-[ 1 H-imidazol-1 -ilJpropil) hidrazono]Jeritromicină
RMN CDCI3 300 MHz
0,83(t):CH3-CHa; 1,08(d)-1,17(d)-1,25(d)-1,3(d)-1,35(d):CH3-CH; 1,3(s)-1,47(s):6 și 12 Me; 2,12(m):CH2-CH2-CHa; 2,27(s]:N(Me)a; 2,45(m):H'3; 2,59(s):6-0Me; 3,05(m):H4; 2,6 la 3,2:H2, H10:H8 și CHaNH: 3,53(m):H’5; 3,72(5):^,; 3,85(q):H2; 4,27:H'1 și H5; 4.63(ml:CH2-N: 4,99(dd):H13; 5,46(t):NH-CHa; 7,10-7,647,66-7,97: aromatice.
Exemplul 15. 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-Lribohexopiranozil)oxi)6O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-(3-(3H-imidazo(4,5-b)piridin-3iljpropil) hidrazono])eritromicină
RO 115634 Bl
RMN (CDCI3) 3OO MHz
0,85(t):CH3-CH2; 1,09(d)-1,19(d)-1,25(d)-1,31(d)-1,34(d):CH3-CH; 1,33 și 1,48:6 și 12 Me; 1,57 și 1,96:CH2în 14; 1,66 și 1,87:CH2în 7; 2,05 și 2,18:CH2-CH2-CH2; 2,26[s):N(CH3)2; 2,44(m):H'3; 2,6(s]:6-0CH3; 2,66(m):H9 2,70 la 2,85:CHJ\IH; 3,04(m):H4; 3,18:H2,H1O; 3,70(5):1-^ : 3,85(q):H>; 4,27:Hj și ; 4,42 la 4,70:0^ N; 4,97(dd):H13; 5,56(t):NH; 8,22(dd)-8,05(d)-8,28(s)-8,38(d): aromatice.
Exemplul 16. 77,12-dideoxi-2-de[[2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-O-metil 3-oxo 12,11-[oxicarbonil(2-(3-(1,1 '-bifenil-4-il]propil] hidrazono]] eritromicină
RMN (CDCI3) 300 MHz
O,87(t):CH3-CH2; 1,08(d)-1,18(d)-1,23(d)-1,32(d)-1,38(d):CH3-CH; 1,34(s) și
1,48(s):6 și 12 Me; 2,26(s):N(CH3)2; 2,44(m):H’3; 2,65(s):6-0CH3; 2,65(m):Ha; 2,77(m):CH2-Ar; 2.85(t):CH2NH: 3,07(m);H4; 3,18(m):H'2,H10; 3,25(m);H’5; 3,76 (sJ.H^; 3,87(q):H2; 4,27:^ și H5; 5,04(dd):H13; 5,37(t):NH-CH2; 7,25 la 7,6: aromatice.
Exemplul 17. 7 7,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-(3-[2-fenil-4-tiazolil] propil] hidrazono]] eritromicină
RMN (CDCI3) 300 MHz
0,86(t):CH3-CHa; 1,07(d)-1,19(d)-1,24(d)-1,31 (d)-1,35(d):CH3-CH; 1,32(s)-1,48(s):6CH3 și 12-CH3; 2,26(s):N(CH3)2; 2,65(s):6-0CH3; 2,45(m):H3; 2,65(m):H8; 2,8 la 3.25im):H4,H10,H'3,CH3-Ar și CH2N: 3,53(m):H’5; 3,76(5):^,; 3,86(q):H2; 4,27:^ și H5; 5,04(dd):H13; 5,36(t):NH; 6,96-7,40-7,93: aromatice.
Exemplul 18. 11,12-dideoxi-3-de[(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil[2-(3-(5-fenil 1,2,4-tiadiazol] propil] hidrazono]] eritromicină
RMN (CDCI3) 300 MHz:
0,87(t):CH3-CH2; 1,33 și 1,47:6 și 12 Me; 2.17im):CH3-CH3-CH3: 2,26(s):N(CH3)2; 2,67(s):6-0CH3; 2,67(5):^:3,76(5)^; 3,85(q);H2; 5,06(dd):H13; 5,39(t):NH-CH2; 7,49-7,94: aromatice.
Exemplul 19. 7 7,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-[3-[4-(4-clorfenil-1 H-imidazol-1iljpropil] hidrazono]jeritromicină
Exemplul 20. 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- alfa-L-ribohexopiranozil]oxi)6-O-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil(2-(3-(6-metoxi-4-chinoleinil] propil] hidrazono]] eritromicină
Lucrând ca în exemplul 12, s-a obținut produsul dorit.
RMN (CDCI3) 300 MHz:
3,74(s);Hn; 5,52(t1):NH-CH2; 3,98(s):0CH3 din chinoleină; 7,25-7,35(d)-7,99(d)8,65(d):H chinoleină; 3,87(q):H2; 2,64(s):6-0CH3; 2,64(m):H8; 5,02(dd):H13.
Lucrând ca mai sus s-au preparat derivații având structura corespunzătoare formulei generale I, în care radicalul reprezintă:
1120
1125
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
RO 115634 Bl /R: \
*2
Exemplul 21. Pentru realizarea unei compoziții farmaceutice s-au preparat comprimate conținând:
Produsul din exemplul 5...................150 mg;
Excîpient q.s.p................................ 1 g.
Excipientul fiind format din: amidon, talc, stearat de magneziu.
Stadiul farmacologic al produselor conform invenției
Metoda diluărilor în mediu lichid
Se prepară o serie de tuburi în care se repartizează o cantitate egală de mediu nutritiv steril. Se distribuie în fiecare tub cantități crescânde de produs supus studiului, apoi fiecare tub este însămânțat cu o tulpină bacteriană.
După incubare.timp de 24 de h, în etuvă la 37°C, inhibiția creșterii este apreciată prin trans-iluminare, ceea ce permite determinarea concentrațiilor minimale de inhibiție (C.M.IJ Exprimate în pg/cm3.
Pentru produsul obținut conform exemplului 5 s-au obținut rezultatele următoare (citirea după 24 h)
RO 115634 Bl
1210
Tulpini bacteriene GRAM+ | |
Staphylococcus aureus 011G025I | 0,8 |
Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,2 |
Staphylococcus epidermidis 012G0111 | 0,04 |
Streptococcus pyogenes - grupa A O2A1UC1 | < 0,02 |
Streptococcus agalactiae - grupa B 02B1HT1 | < 0,02 |
Streptococcus faecalis - grupa D O2D2UC1 | < 0,02 |
Streptococcus faecium - grupa D 02D3HT1 | < 0,02 |
Streptococcus sp - grupa G 02G0GR5 | < 0,02 |
Streptococcus mitis - 02mit CB 1 | < 0,02 |
Streptococcus agalactiae - grupa B 02B1SJ1 | < 0,02 |
Streptococcus pneumoniae - 032UC1 | < 0,02 |
Streptococcus pneumoniae - 030SJ1 | < 0,02 |
1215
1220 în plus, produsul din exemplul 5 a manifestat o activitate interesantă asupra tulpinilor bacteriene GRAM' Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 și 351GR6.
Produsele din exemplele 12 și 13 au manifestat,de asemenea, o activitate excelentă asupra tulpinilor bacteriene gram(+) și gram(-).
Astfel, lucrând așa cum se indică mai sus s-au obținut rezultatele care urmează cu produsele din exemplele 12 și 13 (citire după 24 h).
1225
Tulpini bacteriene cu GRAM+ | Ex. 12 | Ex. 13 |
Staphylococcus aureus 011UC4 | 0,08 | 0,04 |
Staphylococcus aureus 011G025I | 0,08 | 0,15 |
Staphylococcus epidermidis 012G0111 | 0,04 | 0,04 |
Streptococcus pyogenes 02A1UC1 | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus agalactiae 02B1HT1 | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus faecalis 02D2UC1 | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus faecium 02D3HT1 | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus pneumoniae 032UC1 | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus pneumoniae 030SJ5I | < 0,02 | < 0,02 |
Streptococcus pneumoniae 030CR18C | 0,6 | 0,6 |
Haemophilus influenzae 351HT3 | 1,2 | 0,6 |
Haemophilus influenzae 351 CB 12 | 1,2 | 1,2 |
1230
Claims (21)
- Revendicări1. Derivați de eritromicină, caracterizați prin aceea că prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:în care: Rt și R2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen, sau un radical de hidrocarbură saturată sau nesaturată, având până la 24 atomi de carbon, eventual,întrerupt cu unul sau mai mulți heteroatomi și având, eventual, una sau mai multe grupe funcționale, sau Rt și R2 formează cu atomul de azot la care aceștia sunt legați un heterociclu conținând, eventual unul sau mai mulți heteroatomi aleși dintre azot, oxigen și sulf, sauRt și R2 formează împreună un radical în care: R’t și R'2 sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau un radical de hidrocarbură saturată sau nesaturată, conținând până la 23 atomi de carbon, eventual, întrerupt cu unul sau mai mulți heteroatomi și având, eventual, una sau mai multe grupe funcționale și Z reprezintă un atom de hidrogen sau un radical al unui acid carboxilic având până la 18 atomi de carbon, linia ondulată din poziția 10 indicând faptul că radicalul metil poate avea configurația R sau S, sau un amestec de configurație R și S, precum și sărurile de adiție cu acizi ale derivaților cu structura corespunzătoare formulei (I],
- 2. Derivați de eritromicină, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că Z reprezintă un atom de hidrogen.
- 3. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că Rn reprezintă un atom de hidrogen.
- 4. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că Rq și R2 reprezintă fiecare câte un atom de hidrogen.
- 5. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizați prin aceea că R\ reprezintă un atom de hidrogen.
- 6. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1, 2 sau 5, caracterizați prin aceea că Rt și R2 formează împreună un radical:= CH(CH2)/\n în care: ΑΓτ reprezintă un radical arii sau heteroaril,eventual,substituit și n reprezintă un număr întreg, care poate varia între □ și 8.RO 115634 Bl1295
- 7. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1, 2 sau 5, caracterizați prin aceea că Rn și R2 formează împreună un radical:A BI I = CH(CH2)p-C=C-(CH2)qAr2 în care: p și q sunt identici sau diferiți și reprezintă un număr întreg, care variază de la zero la 6, A și B sunt identici sau diferiți și reprezintă un atom de hidrogen sau de halogen sau un radical alchil conținând până la 8 atomi de carbon, geometria dublei legături fiind E sau Z sau un amestec E + Z.sau A și B formează o a treia legătură cu atomii de carbon la care sunt legați și Ar2 reprezintă un radical arii sau heteroaril, mono sau policiclic, eventual substituit.
- 8. Derivați de eritromicină, conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că p și q reprezintă numărul O.
- 9. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 7 sau 8, caracterizați prin aceea că A și B reprezintă un atom de hidrogen.
- 10. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1, 2 sau 3, caracterizați prin aceea că R2 reprezintă un radical:(CH2]r-Ar3 în care: r reprezintă un număr întreg,care variază de la O la 6 și Ar reprezintă un radical arii sau heteroaril, eventual, substituit.
- 11. Derivați de eritromicină, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că Ar3 reprezintă un radical 4-chinoleinil eventual mono sau polisubstituit pe unul și/sau celălalt dintre cele două cicluri ale chinoleinei.
- 12. Derivați de eritromicină, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că Ar3 reprezintă un radical 4-chinoleinil nesubstituit.
- 13. Derivați de eritromicină, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că Ar3 reprezintă un radical 4-chinoleinil substituit cu un radical metoxi.
- 14. Derivați de eritromicină, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că Ar3 reprezintă un radical tiazolil substituit cu un radical piridil.
- 15. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 10 la 14, caracterizați prin aceea că, r reprezintă un număr întreg care variază, de la 1 la 4.
- 16. Derivați de eritromicină, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de: -11,12-dideoxi 3-de(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a//a-L-ribohexopiranozil]oxi)6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxicarbonil-(2-(3-(4-chinoleinil)2-propil)hidrazono]]eritromicină,-11,12-dideoxi 3-de[(2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil- a/fa-L-ribohexopiranozil] oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(7-metoxi-4-chinoleinil] propil] hidrazono]] eritromicină,-11,12-dideoxi 3-de((2,6-dideoxi 3-C-metil 3-0-metil -a/fa-L-ribohexopiranozil] oxi]6-0-metil 3-oxo 12,11-(oxi-carbonil(2-(3-(2-(3-piridiniW-tiazolil]propil] hidrazono]] eritromicină.
- 17. Derivați de eritromicină, conform revendicărilor 1...15, caracterizați prin aceea că se utilizează ca medicamente, precum și sărurile lor de adiție cu acizii, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
- 18. Derivați de eritromicină, conform revendicării 16, caracterizați prin aceea că se utilizează ca medicamente, precum și sărurile lor de adiție cu acizii, acceptabile, din punct de vedere farmaceutic.130013051310131513201325133013351340RO 115634 Bl
- 19. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține, ca principiu activ o cantitate eficientă, din cel puțin un derivat, având caracteristicile din revendicările 17 sau 18, asociat cu ingredientele acceptabile, din punct de vedere farmaceutic.
- 20. Procedeu de preparare a derivaților de eritromicină având caracteristicile din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că se supune un compus având structura corespunzătoare formulei generale II:în care; Z are semnificația indicată în revendicarea 1, reacției cu hidrazina NHaNH2 obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei lA:care se supune, dacă se dorește, reacției cu o aldehidă R’2CH0O sau cu o cetonă, R^-C-R^, în care R^ și R’2 au semnificațiile indicate în revendicarea 1, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei lB;RO 115634 Bl1395 în careiR^ și R’2 au aceeași semnificație ca mai sus, și care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent de reducere obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei lc:1400 în care: R\ și R'2 are semnificația de mai sus, adică un compus cu structura corespunzătoare formulei I, în care R7 reprezintă un atom de hidrogen și R2 reprezintă un radical CHRVR’g, apoi dacă se dorește, se supune compusul cu structura corespunzătoare formulei lc acțiunii unui agent capabil să înlocuiască atomul de hidrogen din grupa NH cu o grupă Rn, așa cum a fost definit în revendicarea 1, cu excepția hidrogenului, apoi, dacă se dorește, se supun compușii obținuți acțiunii unui acid pentru a forma sarea și/sau acțiunii unui agent de esterificare a grupei OH în poziția 2'.
- 21. Procedeu, conform revendicării 20, caracterizat prin aceea că se supune compusul având structura corespunzătoare formulei generale II:14051410141514201425 în care: Z își păstrează semnificația indicată în revendicarea 1, reacției cu un compus cu structura corespunzătoare formulei: NH2NHR2, în care R2 are semnificația indicată în revendicarea 1, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei l’A:143014351440RO 115634 Bl care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent capabil să înlocuiască atomul de hidrogen din grupa NH cu un radical Rv așa cum este definit în revendicarea 1 ,cu excepția hidrogenului, obținându-se compusul cu structura corespunzătoare formulei în care: Rn și R2 au semnificația indicată mai sus, care se supune, dacă se dorește, la acțiunea unui agent de esterificare a grupei OH, în poziția 2' sau acțiunii unui acid pentru a forma o sare.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9404154A FR2718450B1 (fr) | 1994-04-08 | 1994-04-08 | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
PCT/FR1995/000441 WO1995027720A1 (fr) | 1994-04-08 | 1995-04-06 | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RO115634B1 true RO115634B1 (ro) | 2000-04-28 |
Family
ID=9461886
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RO95-02126A RO115634B1 (ro) | 1994-04-08 | 1995-04-06 | Derivati de eritromicina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine |
Country Status (49)
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2732023B1 (fr) * | 1995-03-22 | 1997-04-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2745289B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1(2h) quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits doues de proprietes antibiotiques |
ATE246199T1 (de) * | 1996-05-07 | 2003-08-15 | Abbott Lab | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin-derivate |
US5750510A (en) * | 1997-04-04 | 1998-05-12 | Abbott Laboratories | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives |
FR2748746B1 (fr) * | 1996-05-14 | 1998-08-14 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveau procede d'isomerisation du radical methyle en 10 de derives de l'erythromycine |
FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
EP1291351B1 (en) * | 1996-09-04 | 2005-07-13 | Abbott Laboratories | 6-0 substituted ketolides having antibacterial activity |
FR2757168B1 (fr) * | 1996-12-12 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2760017B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-30 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erytromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US6165986A (en) * | 1997-03-10 | 2000-12-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
AU6421398A (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin a derivatives |
AU6932098A (en) * | 1997-05-09 | 1998-12-08 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin derivatives |
US5922683A (en) * | 1997-05-29 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Multicyclic erythromycin derivatives |
ID24529A (id) * | 1997-06-11 | 2000-07-20 | Pfizer Prod Inc | Turunan-turunan 9-oksima eritromisin |
FR2771008B1 (fr) * | 1997-11-17 | 2000-04-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Utilisation des ketolides pour la preparation de compositions pharmaceutiques destinees a prevenir les complications thrombotiques arterielles liees a l'atherosclerose |
AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
AU5299499A (en) * | 1998-09-22 | 2000-04-10 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
EP1298138B1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-11-02 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics |
WO2000034297A1 (en) | 1998-12-10 | 2000-06-15 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
EP1749832A3 (en) * | 1998-12-10 | 2008-03-26 | Pfizer Products Incorporated | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics |
FR2789392B1 (fr) | 1999-02-04 | 2001-10-05 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US6054435A (en) * | 1999-03-19 | 2000-04-25 | Abbott Laboratories | 6-O-substituted macrolides having antibacterial activity |
US6399582B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-06-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
BR0010680A (pt) * | 1999-04-16 | 2002-02-19 | Kosan Biosciences Inc | Agentes antiinfecciosos de macrolìdeo |
US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
AU3832100A (en) * | 1999-05-24 | 2000-12-12 | Pfizer Products Inc. | 13-methyl-erythromycin derivatives |
WO2003004509A2 (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
CN105039464A (zh) | 2002-07-01 | 2015-11-11 | 阿基昂生命科学公司,以生物技术资源部的名义经营 | 用于生产葡糖胺和n-乙酰氨基葡糖的方法和物质 |
ES2552682T3 (es) * | 2003-03-10 | 2015-12-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos novedosos |
CA2523541A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
EP1618119A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
CN101917850B (zh) | 2007-10-25 | 2016-01-13 | 森普拉制药公司 | 大环内酯类抗菌剂的制备方法 |
US8791080B2 (en) * | 2008-10-24 | 2014-07-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating gastrointestinal diseases |
US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
ES2608285T3 (es) | 2009-09-10 | 2017-04-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC |
WO2011119604A1 (en) | 2010-03-22 | 2011-09-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor |
WO2011146829A1 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor |
US9815863B2 (en) | 2010-09-10 | 2017-11-14 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
AU2013239696C1 (en) | 2012-03-27 | 2018-11-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
CA2905975A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
EP2968384A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
AU2014248014B2 (en) | 2013-04-04 | 2018-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Macrolides and methods of their preparation and use |
EP3211997A4 (en) | 2014-10-08 | 2018-10-24 | President and Fellows of Harvard College | 14-membered ketolides and methods of their preparation and use |
JP2018509452A (ja) | 2015-03-25 | 2018-04-05 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 修飾デソサミン糖をもつマクロライドおよびその使用 |
MD1222Z (ro) * | 2017-05-31 | 2018-08-31 | ИНСТИТУТ ЭЛЕКТРОННОЙ ИНЖЕНЕРИИ И НАНОТЕХНОЛОГИЙ "D. Ghitu" АНМ | Procedeu de tratare a materialului săditor al florilor înainte de plantare |
JP7199722B2 (ja) | 2019-12-25 | 2023-01-06 | 旭精工株式会社 | 硬貨搬送振分機構及びそれを備えた硬貨識別搬送装置 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3868414A (en) * | 1973-01-22 | 1975-02-25 | Merck & Co Inc | Tetrahydrofluorene carboxylic acids and related compounds |
DE2842759A1 (de) * | 1978-09-30 | 1980-04-10 | Merck Patent Gmbh | Basische aether, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
IL99995A (en) * | 1990-11-21 | 1997-11-20 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
FR2702480B1 (fr) * | 1993-03-09 | 1995-04-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1994
- 1994-04-08 FR FR9404154A patent/FR2718450B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-01-05 LV LVP-95-363A patent/LV11182B/lv unknown
- 1995-03-10 IL IL11295495A patent/IL112954A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-03-13 ZA ZA952059A patent/ZA952059B/xx unknown
- 1995-03-17 AP APAP/P/1995/000743A patent/AP587A/en active
- 1995-03-19 JO JO19951850A patent/JO1850B1/en active
- 1995-03-31 US US08/414,503 patent/US5656607A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-02 DZ DZ950037A patent/DZ1869A1/fr active
- 1995-04-03 GB GB9506856A patent/GB2288174A/en not_active Withdrawn
- 1995-04-03 PE PE1995265509A patent/PE2896A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-04-05 CO CO95013829A patent/CO4370097A1/es unknown
- 1995-04-05 JP JP7103170A patent/JP3000023B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-05 MA MA23828A patent/MA23501A1/fr unknown
- 1995-04-05 YU YU21695A patent/YU49221B/sh unknown
- 1995-04-06 CN CN95190283A patent/CN1059445C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 RO RO95-02126A patent/RO115634B1/ro unknown
- 1995-04-06 EE EE9500080A patent/EE04498B1/xx unknown
- 1995-04-06 UA UA95125173A patent/UA44705C2/uk unknown
- 1995-04-06 RU RU96101139A patent/RU2141965C1/ru active
- 1995-04-06 ES ES95400763T patent/ES2189820T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 SI SI9530633T patent/SI0676409T1/xx unknown
- 1995-04-06 HU HU9503505A patent/HU215396B/hu unknown
- 1995-04-06 BR BR9506147A patent/BR9506147A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 PL PL95311871A patent/PL180837B1/pl unknown
- 1995-04-06 NZ NZ284498A patent/NZ284498A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 CA CA002164638A patent/CA2164638C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 KR KR1019950705537A patent/KR100317148B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 TN TNTNSN95026A patent/TNSN95026A1/fr unknown
- 1995-04-06 AT AT95400763T patent/ATE234853T1/de active
- 1995-04-06 EP EP95400763A patent/EP0676409B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 PT PT95400763T patent/PT676409E/pt unknown
- 1995-04-06 DE DE69529934T patent/DE69529934T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-06 SK SK1546-95A patent/SK284079B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 MD MD95-0431A patent/MD663G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 CZ CZ19953223A patent/CZ296005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-06 WO PCT/FR1995/000441 patent/WO1995027720A1/fr active IP Right Grant
- 1995-04-06 AU AU23107/95A patent/AU684939B2/en not_active Expired
- 1995-04-06 DK DK95400763T patent/DK0676409T3/da active
- 1995-04-07 HR HR950217A patent/HRP950217B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-04-07 SV SV1995000018A patent/SV1995000018A/es not_active Application Discontinuation
- 1995-04-07 MY MYPI95000907A patent/MY114672A/en unknown
- 1995-04-08 GE GEAP19952968A patent/GEP19991836B/en unknown
- 1995-06-05 TW TW084105604A patent/TW316908B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-17 IS IS4309A patent/IS1865B/is unknown
- 1995-11-20 BG BG100150A patent/BG61916B1/bg unknown
- 1995-12-06 NO NO954942A patent/NO308361B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 FI FI955913A patent/FI111264B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 OA OA60752A patent/OA10200A/fr unknown
-
1997
- 1997-02-25 US US08/805,439 patent/US5760233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-29 SA SA97170757A patent/SA97170757A/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RO115634B1 (ro) | Derivati de eritromicina, procedeu de preparare a acestora si compozitie farmaceutica care ii contine | |
RU2114859C1 (ru) | Производные эритромицина, фармацевтическая композиция, способ получения производных эритромицина | |
US5786339A (en) | Erythromycins | |
KR100587445B1 (ko) | 에리트로마이신의 신규한 유도체, 그의 제조 방법 및약제로서의 그의 용도 | |
BG63207B1 (bg) | Нови производни на еритромицин, метод за тяхното получаване и използването им като лекарствено средство | |
FR2732023A1 (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
KR100458240B1 (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
AP997A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine. | |
US5747466A (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B | |
US5780604A (en) | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides | |
EP1000952B1 (fr) | Nouveaux dérivés 2-halogénés de 5-0-désosaminylérythronolide A, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
MXPA99005226A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine |