LV11182B - Novel erythromycin derivates, method for preparing same and use thereof as drugs - Google Patents

Description

1LV 11182

Nouveaux džrives de 1'ērvthromvcine. leur nrocede de preparation et leur application comme mēdicaraents.

La presente invention concerne de nouveaux dērivēs de 5 1' ērythromycine, leur procede de preparation et leur application comme mēdicaments. L'invention a pour objet Ies composēs de formulē gēne-rale (I) :

dans lesquels : ou bien R-^ et'R2 identiques ou differents reprēsentent un atome d'hydrogene, ou un radical hydrocarbonē renfermant jusqu'ā 24 atomes de carbone, sature ou insaturē, eventuel-25 lement interrompu par un ou plusieurs hēteroatomes et portant ēventuellement un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou bien et R2 forment avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un hetērocycle renfermant ēventuellement. un ou plusieurs hēteroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygene et le soufre, 30 ou bien R1 et R2 forment ensemble un radical / \ *'i **2 35 dans lesquels R'ļ_ et R'2 identiques ou differents reprēsen-tent un atome d'hydrogene ou un radical hydrocarbonē renfermant jusqu'ā 23 atomes de carbone, sature ou insaturē, ēventuellement interrompu par un ou plusieurs hēteroatomes et 2 portant ēventuellement un ou plusieurs groupements fonction-nels et Z reprēsente un atome d'hydrogēne ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'ā 18 atomes de carbone, le trait ondulē en position 10 indiguant que le mēthyl peut 5 ētre de configuration R ou S, ou un melange de configuration R et S, ainsi que Ies sels d'addition avec Ies acides des composēs de formulē (I).

Parai Ies sels d'addition avec Ies acides, on peut citer Ies sels formēs avec Ies ac\des acetique, propionique, tri-10 fluoroacētique, malēique, tartrique, mēthanesulfonigue, benzenesulfonique, p-toluēnesulfonique et spēcialement Ies acides steariques, ēthylsuccinique ou laurylsulfonique.

Le radical hydrocarbonē que peut representer Rj_ ou R2 et R'-j_ ou R' 2 peut ētre interrompu par un ou plusieurs hētēro-15 atomes choisis parmi 1'azote, l'oxygene et le soufre et peut porter un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitue par Ies radicaux hydroxyle, Ies atomes d'halogēne, Ies radicaux N02,.les radicaux C=N, Ies radicaux alkyle, alkēnyle ou alkynyle, 0-alkyle, 0-alkēnyle ou 0-alkynyle, S-20 alkyle, S-alkēnyle ou S-alkynyle et N-alkyle, N-alkenyle ou N-alkynyle, renfermant jusqu'ā 12 atomes de carbone ēventuel-lement substitues par un ou plusieurs atomes d'halogēne, le radical

25 N /Ra , Ra et Rb identigues ou diffērents, reprēsentant un atome d'hydrogene ou un radical alkyle·renfermant jusgu'ā 12 atomes de carbone, le radical 0

30. I -C-R3, R3 reprēsentant un radical alkyle renfermant jusqu'ā • 12 atomes de carbone, ou un.radical aryle ou hēteroaryle eventuellement substituē, Ies radicaux aryle, 0-aryle ou S-aryle carboxyliques'ou aryle, 0-aryle ou S-aryle hētērocy-35 cliques ā 5 ou 6 chalnons comportant un ou plusieurs hētēro-atomes, eventuellement substitues par un ou plusieurs des substituants mentionnēs ci-dessus.

Le radical hydrocarbone que peut representer Rļ ou R2 et 3 LV 11182 R'ļ ou R' 2 peut ētre un radical alkyle, alkenyle, alkynyle, aralkyle, aralkenyle ou aralkynyle. Dans la definition des substituants, le radical alkyle, alkēnyle ou alkynyle est de prēfērence un radical māthyle, ethyle, propyle, isopropyle, 5 n-butyle, isobutyle, terbutyle, dēcyle ou dodēcyle, vinyle, allyle, ēthynyle, propynyle, propargyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle ou cyclohexyle.

Le radical aryle peut ētre un radical phēnyle ou naphtyle. 10 Le radical aryle peut ētre ēgalement un radical hetero- cvcligue substituē cu ncn coirune le radical thienyle, furvle, pvroivle, thiazolvle, oxazolyle, imidazolyle, thiadiazolvle, • pyrazolyle ou isopvrazolyle, un radical pyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle ou pyrazinyle, ou encore un radical indolyle 15 benzofurannyle, benzothiazvle ou quinolēinyle. Ces radicaux aryles peuvent comporter un ou plusieurs des groupements mentionnēs ci-dessus.

Lorsgue Rj_ et R2 forment avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un radical hētērocyclique, il s'agit de prēfērence 20 d'un radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, piperidinyle, pipērazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, im'idazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azētidinyle, aziri-dinyle. 25 L'invention a plus particulierement pour objet, Ies composes de formulē (I) dans lesquels Z reprēsente un atone d'nydrogēne, Ies composes de formulē (I) dans lesquels R-, reprēsente un atome d'hydrogēne, Ies composes de formulē (I) dans lesquels Rļ et R2 representent chacun un atome d'hydro-30 gēne.

Parmi Ies composēs prēfēres de l'invention, on peut citer Ies composēs de formulē (I) dans lesquels R'^ rēpre-sente un atome d'hydrogene, on peut citer Ies composēs dans lesquels R^ et R2 forment ensemble-un radical : 3 5 =CH(CH2)nAri dans leguel Ar^ reprēsente un radical aryle ou hēteroaryle 4 ēventuellement substituē et n represente un noīnbre entier pouvant varier de 0 a 8.

Arx a comme valeur prēfēree, l'une ou l'autre des valeurs prefērēes indiquēes ci-dessus pour Ies radicaux aryle 5 et hētēroaryle. Le ou Ies substituants ēventuels de Ar3 sont ceux indiquēs ci-dessus comme groupements fonctionnels.

Parmi Ies composēs preferes de l'invention, on peut citer Ies composēs de formulē (I) dans lesquels Rļ et R2 forment ensemble un radical^.: =CH(CH2)p-C=C-(CH2)qAr2 15 dans leauel p et q identiaues ou aiffērents, reprēsentent un nombre entier variant de 0 ā 6, A et B identiques ou diffē-rents reprēsentent un atome d'hydrogene ou d'halogēne ou un radical alkyle renfermant jusqu'ā 8 atomes de carbone, la geometrie de la double liaison etant E ou Z ou un mēlange 20 E + Z, ou bien A et B forment une troisiēme.liaison avec Ies atomes de carbone auxquels ils sont liēs et kTļ represente un radical aryle ou hētēroaryle, mono ou polycyclique, eventuel-lement substituē.

Parmi ces composēs on peut citer tout spēcialement Ies 25 composēs dans lesquels p et q reprēsentent le nombre 0, ainsi gue ceux dans lesquels A et B reprēsentent un atome d,hydro-gēne.

Parmi Ies composēs prēfērēs de l'invention, on peut citer Ies composēs de formulē (I) dans -lesguelsR2 reprēsen-30 tent un radical : (CH2)rAr3 dans lesquels r represente un nombre entier variant de 0 a 6 et-Ar3 represente un radical aryle ou hētēroaryle eventuelle-35 ment substituē, et plus particulierement ceux dans lesquels Ar3 represente un radical 4-quinolēinyle ēventuellement mono ou polysubstituā sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinolēine, par exemple ceux dans lesquels Ar3 represente un 5 . . LV 11182 radical 4-quinolēinyle non substitue, 4-quinolēinyl substituē par un radical mēthoxy ou un radical thiazolyle substitue par un radical pyridinyle. L'invention a tout particulierement pour objet Ies 5 composēs de formulē (I) dans lesquels r reprēsente un nombre entier variant de 1 ā 4.

Parmi Ies composēs prēfērēs de l'invention, on peut citer Ies composēs dont la prēparation est donnēe ci-aprēs dans la partie expērimentalfe 'et plus particulierement Ies 10 composēs dont Ies noms suivent : , - 11,l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl (2-(3-(4-quinolēinyl) propyl) hydrazono)) ēryrhromy-cine, 15 - 11,l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxv 3-C-mēthyl 3-0-māthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo l2,ll-(oxy-carbonyl (2-(3-(7-mēthoxy-4-quinolēinyl) propyl) hydrazono)) ērythromycine, - 11,12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl 20 alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl (2-(3-(2-(3-pyridinyl-4-thiazolyl) propyl) hydra-zono)) ērythromycine.

Les produits de formulē gēnērale (I) possēdent une trēs bonne activitē antibiotique sur les bactēries gram ® telles 25 que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques.

Les composēs de l'invention peuvent donc ētre utilisēs conuae medicamenrs dans le traitement des infections ā germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicēmies ā staphylocoques, staphylococcies 30 malignes de'la face ou cutanēes, pyodermites, plaies septigues ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, ērysipēles et acnē, staphylococcies telles que les angines aiguēs primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles.que les 35 angines aiguēs, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brūceilose, la diphtērie, la gonococc.ie.

Les produits de la presente invention sont ēgalement 6 actifs contre Ies infections dues ā des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma, ou ā des germes du genre Mycobactērium. 5 La prēsente invention a donc ēgalement pour objet, ā titre de mēdicaments et, notamment de mēdicaments antibioti-ques, Ies produits de formulē (I) tēls que dēfinis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec Ies acides minēraux ou organiques pharmaceutiquement^ acceptableš. 10 L'invention a plus particuliērement pour objet, ā titre de medicaments et, notamment de mēdicaments antibiotiques,

Ies produits des exemples 5 ou 11, 12 et 13 et leurs sels pharmaceutiquement acceptableš. L'invention a egalement pour objet Ies compositions 15 pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des mēdicaments definis ci-dessus.

Ces compositions peuvent ētre administrees par voie buccale, rectale, parentērale ou par voie locale en applica-tion topique sur la peau et Ies muqueuses, mais la voie 20 d'administration prēfērēe est la voie buccale.

Elles peuvent ētre solides ou liquides et se prēsenter sous Ies formēs pharmaceutiques couramment utilisēes en mēde-cine humaine, comme par exemple, Ies comprimēs simples ou dragēifiēs, Ies gēlules, Ies granulās, Ies suppositoires, Ies 25 preparations injectables, Ies pommades, Ies crēmes, Ies gels ; elles sont preparēes selon Ies methodes usuelles. Le ou Ies principes actifs peuvent y ētre incorporēs a des excipients habituellement employēs dans ces compositions pharmaceutiques, tēls que le talc, la gomme arabique, le 30. lactose, l'amidon, le stēarate de magnēsium, le beurre de cacao, Ies vehicules aqueux ou non, Ies corps gras d'origine animale ou vegētale, Ies dērivēs paraffiniques, Ies glycols, Ies divers aģents mouillants, dispersants ou ēmulsifiants,

Ies conservateurs.

Ces compositions peuvent egalement se prēsenter sous formē d'une poudre destinēe ā ētre dissoute extemporanēment dans un vehicule appropriē, par exemple de l'eau stērile apyrogēne. 35 7 LV 11182

La dose administree est variable selon l'affection trait.ee, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considere. Elle peut ētre, par exemple, conprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte 5 pour le produit de l'exemple 5. L'invention a ēgalement pour objet un procēde de prēpa-ration des composes de formulē (I) , caracterisē en ce que l'on soumet un composē de formulē (II) : 10 15

(II) 20 dans iaauelle Z conserve sa signification prēcēdente, ou bien ā l'action de l'hydrazine NH2NH2 pour obtenir le composē de formulē (1¾) :

que l'on soumet si desire ā l'action d '.un · aldehyde R'2CH0 ou 0 . · 35 J| d'une cētone R'ļ-C-R'2 dans lešquels R'^ et R'2 ont la signi fication indiquee ci-dessus, pour obtenir le composē de formulē (lQ) correspondant : 8

dans laquelle R' ^ etR'j conservent la mēme signification que precederament, que l'on soumet si desire ā l'action d'un aģent .de rēduction pour obtenir le compose de formulē (Ic) corres-ponda-: 15

25 dans laquelle R'j_ et R'2 conserve sa signification prece-dente, c'est-ā-dire un compose de formulē (I) dans lequel Rļ_ est l'hydrogēne et R2 reprēsente un radical CHR'^-R'j, puis si desire, soumet le compose de formulē (Ic) ā l'action d'un 3.0 aģent susceptible de remplacer l'atome d'hydrogene du grou-pement NH par un groupement R^ tel que dēfini precedemment ā l'exception de la valeur d'hydrogēne, puis si desire, ..soumet le compose obtenu ā l'action d'un acide pour enformer le sel et/ou ā l'action d'un aģent, d'esterif ication du ģroupemeņt ·ΌΗ· 35 en 2'.

Les composes de formulē (II) utilises comme produits de depart du procedē de l'invention sont decrits et revendiques dans la demande de brevet europēen EP 0596802. 9 LV 11182

Dans un mode de rēalisation prēfērē de l'invention : - on opēre en prēsence d'un excēs d'hydrazine, 4 une tempēra-ture supērieure ā la tempērature ambiante par exemple une tempērature comprise entre 40 et 80°C, dans un solvant tel 5 que 1'acētonitrile, le dioxane, le dimeth^lformamide, le tētrahydrofuranne, le dimethoxy ethane ou le dimēthyl-sulfoxyde, (en prēsence ou en l'absence d'une base) , - la reaction avec l'aldehyde ou la cetone a lieu dans Ies mēmes conditions de tempērature et de solvant, 10 - 1'aģent de reduction est NaBH3CN ou l'hydrogene en presence d'ur. catalyseur tel que le palladium, le platine et indiffe-remnent en prēsence ou en l'absence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acetique, - 1'estērification en 2' est rēalisee selon Ies procedes 15 classiques( - la salification est rēalisee au moyen. d'acides selon Ies procčdēs classiques. L'invention‘ā egalement pour objet une variante du procēdē prēcēdent, caractērisē en ce que l'on soumet le 20 composē de formulē (II) :

(ny dans lequel 2 conserve sa signification prēcēdeņte, a'· 35 l'action d'un composē de formulē NH2NHR2 pour obtenir le composē de formulē (I'A) : · 5 10 ο

Ν Η--Rj

ΟΗ 10 que 1 ' οη souraet si desirē, ā l'action d'un aģent susceptible . de remplacer l'atome d'hydrogāne du groupement NH par un radical Rx tel que defini ci-dessus ā l'exception de la 15 valeur hydrogene pour obtenir le composē de formulē (I'g) correspondant : 20 25

OH que 1' on soumet si desirē, a l'action d'un aģent d'estērifi-cation du groupement 0H en 2' ou ā l'action d'un acide pour 30 en former le sel, les donditions prēferentielles ‘de tempēra- tūre et de pression sont celles decrites ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 :·11,12-didēoxy 3-dē-((2,6-didēoxy 3-C-mētbyl 3-0- methyl alpha L-ribohexopyranosy.l) oxy) -6-0-methyi 3-oxo 35 12,11-(oxycarbonyl (hydrozono) erythromycine isomēre Ī0(R) et isomēre 10(S) correspondant

On met en suspension dans 5 ml de cyanure de mēthyle et 0,5 ml d'eau 353 mg de 2'-acetate de ll-deoxy 10,ll-didēhydro 11 LV 11182 3-de(2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyra-nosyl) oxy) 12-0-((lH-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-0-mēthyl 3-oxo ērythromycine prēpare comme indiguē dans la demande de brevet europēen EP 0596802 et 0,097 ml d'hydrate d'hydrazine. 5 On chauffe le melange reactionnel ā 60°C pendant 3 heures. On verse le melange reactionnel dans l'eau, extrait ā l'acetate d'ethyle, lave et sēche. On chromatographie le melange rēac-tionnel sur silice en ēluant avec le melange ēther isopropy-lique, triethylamine, methahol (90/10/10). On obtient 101 mg 10 de produit recherchē (produit A) . Rf = 0,45 et 106 mg de produit 10(S) ocrrespondant (produit B).

Produit A :

Analyse % calculē % trouvē Pdt (A) Pdt (B) 15 Γ» 59,31 59,3 59,3 H 8,51 8,4 8,4 N 6,69 6,7 6,8 Produit A : RMN CDC13 ppm Produit B : RMN CDC13 ppm 3,03 H10 (®) 3,53 H10 <*) 20 3,59 Hn (S) 3,46 (d,J=3Hz) Ηχι (s) 1,35 12 He (s) 1,32 12 Me (s) 5,03' H13 (dd) 4,95 H13 (dd) 0,86 15 Me (t) 0,87 15. Me (t) 3,85 H2 (q) 3,88 H2 (q) 25 2,30 N-Me (s) 2,31 N-Me (s) 2,67-6 OMe (s) 2,83 6-OMe' (s) 4,44 NH (s) 3,84 NH (s) 2,67 H8 (m) 2,78 H8 (m) EXEMPLE 2 : 11,12-dide9xy 3-de(2, 6-didēoxy 3-C-methyl 3-0- 30 mēthyl alpha .-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-0x0 12,11(oxycarbonyl (2- (3-phenylpropylidēne) hydrazono)) erythromycine On met en solution dans 2 ml ' de THF sur tamis molēcu- laire (4Ae), .285 mg de-produit A obtenu ā Ι'εχβιηρίε 1 et' 35 156 mg de 3- phēnylpropionaldēhyde . On ajoute 100 m de tamis molēculaire (4A°) et 1 chauffe ā 60 °C pendant 24 h. On filtrē concentre et purifie par chromatographie sur silice, en eluant avec le melange acetate d/ethyle, triethylamine (96- 12 12 4). On recueille Ies fractions de rf = 0,41 et obtient 330 mg de produit recherchē rf = 0,3. Analyse % calcule % trouve C 64,58 64,3 5 H 8,26 8,3 N 5,65 5,5 RMN - CDC13 ppm 3,04 H10 (¾) 4,46 H13> (d,j — 3 Hzj. 10 5,05 H13 (dd) 3,85 H2 (q) 2,38 NMe (s) 2,79 6 OMe (s) 7,56 N=CH (t) 15 2,86 οη2-φ 7,2, 7,35 H aromatiques 2,61 . NH=CH-CH2 (m). EXEMPLE 3 : 11,l2-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alph.a-L-ribohexopyran.osyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 20 12,11(oxycarbonyl (2-(3-phēnylpropyl) hydrazono)) erythromy-cine

On ajoute 23 mg de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) dans une solution renfermant 1,5 ml de methanol 88 mg du produit de l'exemple 2 et 50 μΐ d'acide acet’ique. On concen-25 tre, reprend ā l'acetate d,ēthyle, ajoute de l'eau et amene ā pH 8 ā l'aide d'une solution de soude 2N. On de.cante, lave avec une solution saturee de chlorure de sodium et seche. On chromatographie le produit obtenu sur silice (ēluant : ēther isopopylique-methanol-triēthylamine 90-10-10)..On recueille 30 Ies fractions de rf=0,33. On reprend le mēlange obtenu dans un mēlange ēther-pentane et filtrē. Apres evaporation, on • obtient 70 mg du produit attendu.

Analyse- % calcule % trouve C 64,4 · 35 H 8,51 N 5,63 64,2 8,3 5,6 RMN CDCI3 ppm 3,74 H10 (s) 13 LV 11182 5,03 3,86 2,27 2,64 5 2,72 7,13-7,28 5,35 h13 (dd) H2 (q) N(CH3)2 (s) 6 OMe (s) ch2-$ H aromatiques H de NH (t). exemple 4 : 11,12-dideoxy 3-de((2,6-didēoxy 3-c-mēthyl 3-o-methyl alpha-L-ribohexopyra'nosyl) oxy) .6-0-methyl 3-oxo 10 12,11(oxycarbonyl (2-(3-(4-quinolēinyl) 2(E)-propēnylidēne) hydrazono)) ērythromycine

On agite ā la tempērature ambiante pendant 5 heures 125 mg de produit A preparē ā l'exemple 1, 73 mg de 4-quino- lēinyl .propenal dont la prēparation est donnēe ci-aprēs et 15 40 μΐ d'acide acētique. On ēlimine le methanol sous pression rēduite et reprend avec un mēlange chlorure de mēthylēne-eau. On amēne a pH 9 ā l'aide d'une solution concentrēe d'ammo-niague. On dēcante, sēche sur sulfate de magnēsiura, filtrē et ēvapore ā sec. On obtient 211 mg d'un produit que l'on chro-20 aatographie sur silice en ēluant avec un melange chlorure de •mēthylene-mēthanol (92-8). On empāte dans un melange acētate d'ēthyle-pentane (1-1), le produit de rf =? 0,.4. On essore, rince avec le minimum du melange acētate drēthyle-pentane, seche en ētuve sous pression rēduite le produit obtenu. On 25 obtient ainsi 109 mg du produit recherchē. PREPĀRĀTION DE L'EXEMPLE 4 : 4-quinolēine propenal

On met en solution dans 80 ml de chlorure de mēthylēne, 3,9 g de 4-quinoleine carboxaldēhyde. On refroidit ā 10°C ± 5°C et ajoute en 1 h 30 et en maintenant la tempērature ā 30 10°C, 8,3 g de 3-(triphēnylphosphine) propenal (C6H5)3P=C-CHO. On laisse la tempērature revenir ā 20eC et poursuit l'agitation pendant 24 heures. On refroidit ā nouveau vērs •10°C et ajoute 0,4 g de- (CgH5) 3P=C-CHO. On agite encore pendant 3 heures a la tempērature ambiante. On ēvapore ‘le 35·chlorure de methylēne et obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en ēluant avec le mēlange acētate d/ethyle-cyclohexane (4-6). On isole 2,12 g de produit recherchē. F - 90°C. 14 EXEMPLE 5 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl (2-(3-(4-quinolēinyl) 2-propyl) hydrazono)) erythromycine 5 On met en solution dans 10 ml d'acētate d'ēthyle, 0,38 g de produit prēparē ā l'exemple 4 et 38 mg d'oxyde de platine. On hydrogēne sous vive agitation pendant 24 heures. On filtrē, rince ā l'acētate d'ēthyle et evapore sous pression reduite. On obtient 0,375 g de produit que l'on reprend dans 10 5 ml de methanol, 175 μΐ d'acide acetique et 90 mg de boro-hydrure de sodium. On agite 3 heures ā la temperature ambiante. On chasse le methanol et reprend ā l'aide du mēlange chlorure de methylene-eau. On amēne ā pH 8-9 avec une solution d'ammoniaque ā 28 %. On dēcante, lave ā l'eau, 15 seche, filtrē et evapore ā sec. On obtient 0,37 g de produit que l'on chromatographie sur silice, en eluant avec un mēlange acētate d,ēthyle-triēthylamine 96-4. On obtient 127 mg d'un produit (rf = 0,25) que l'on essore, lave et seche. On obtient 90 mg du produit recherchē F = 189°C. 20 RMN CDC13 ppm, 300 MHz 1,34 (s)-1,48 (s) : 6 et 12 CH3 ; 2,30 (s) : N(CH3)2 ; 2,65 (s) : 6-OCH3 ; 3,06 (dq) : H4 ; 3,19 (q) H10 ; 3,74 (s) : Ηχι ; 5,50 (t. mobile) : NH-CH2 ; 7,30 (d) : H3 quinoleine ; 7,53-7,68 (dt) : Hg-H7 quinolēine ; 8,10 (m) : 25 Hj-Hg quinoleine / 8,79 (d) : H2 quinolēine. EXEMPLE 6 : 11,i2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl (2-(3-(lH-benzimidazol-l-yl) propyl) hydrazono)) ērythromycine 30. On agite 18 heures’ā temperature ambiante une solution de 300 mg du produit obtenu ā l/exemple 1, 168 mg de 3-imida-zolyl-propanal (dont la preparation est donnēe ci-aprēs) et 90 ml d'acide acetique dans 9 ml de methanol, on ajoute apres ce temps, 40.mg de cyanoborohydrure'de sodium, ort agite 35 encore 5 h puis ajoute 120 mg de cyanoborohydrure de sodium et 200 Ml.d'acide acētique. On poursuit l'agitation pendant 48 h, ajoute un mēlange de chlorure de mēthylēne et d#eau, ajuste le pH ā 8-9 avec de l'ammoniague ā 32 %, sēpare la 15 LV 11182 phase organique, seche et ēvapore ā sec. On obtient 0,6 g de residu que l'on chromatographie sur silice (ēluant acetate d'ethyle-mēthanol-TEA : 92-6-2) le produit obtenu est empatē dans un melange ēther-pentane 1-5. On recueille 143 rog du produit recherchē brut que l'on dissout dans 1 ml d'acetate d'ēthyle, filtrē et cristallise par addition de 3 ml de pentane, on obtient aprēs sechage 85 mg de produit recherchē (F = 197*C).

Analvse mour 0,·,ΗΛ-,Κ=Ο ** * 11 «2 v ^ 10 785',93 r* H N % caicules 62,65 3,03 8,91 % -rouvēs 62,5 8rl 8,3 RMN CDC13 ppm 3,1£ H1Cļ ; 3 , 6S (s) : H12 ; 0,34 (t) : 15 CK3 ; 3,36 (q) K-5 / 2,45 : N—(CH2) 2 ! 2,60 (s) : 6 OCH3 ; 5,56 (t) : NH ; 2,65-2,81 : NK-CH2~ ; 4,50 : -CH2-N ^ ; 7,26 ā-8,02 : 5K benzimidazole. PREPARATION DE L'ESEHPLE 6 : 3-imidazolyl propanal Stade A : 2—(2— (3-imidazolyl) ēthyl] 1,3-dioxolane A une solption de 1,2 g de benzimidazole dans 15 ml de dimēthylformamide, on ajoute 0,49 g d'hydrure de sodium ā 50 % en dispersion dans l'huile. La tempērature s'ēlēve ā 350C, di>: minūtes prēs la fin du dēgagement gazeux, on ajoute en laissant la temperature s'elever ā 35*C, 1,2 ml de 2-(2-bromoēthyl) 1,3-dioxolane. On agite deux heures, on ajoute de l'eau saturēe de chlorure de sodium, extrait avec de l'ēther, seche, filtrē et ēvapore sous pression reduite, on obtient 2 g de residu que l'on chromatographie sur silice en eluant avec chlorure de roēthylēne~mēthanol (95-5). On recueille ainsi 1,6 g de produit recherchē. PMN CDC13 : 2,25 et 4,35 : Ies CH2'de l'ethyle ; 3,85 ā 4,00.: Ies CH2 du dioxolane ; 4,87 : CH dioxolane ; 7., 29-7,45r7,81 : 4H benzi-midazole ; 7,92 : H en 2 de l'imidazole. STADE B : 3-imidazolyl propanal

On agite 5 heures au reflux une·solution de 1,6 g du produit obtenu au stade A, 1,45 g d'acide paratoluēne 16 sulfonique dans 60 ml de mēthanol. On ajuste ā pH 8 avec du carbonate de potassium, ēlimine le mēthanol sous pression rēduite, extrait avec du chlorure de mēthylēne, lave ā l'eau, seche et evapore ā sec sous pression reduite, on obtient 5 1,45 g de dimēthoxy cētal intermēdiaire que l'on agite ā 40°C pendant 18 h, en prēsence de 70 ml d'acētone et de 34 ml d'acide chlorhydrique 2N, evapore l'acētone sous pression rēduite et amēne le pH ā 8-9 par addition d'ammaniaque a 32 %, on extrait avec du chlorure de mēthylēne, lave ā l'eau, 10 seche et evapore ā sec sous pression reduite, on recueille 1,13 g de produit guel'on chromatographie sur silice, eluant chlorure de mēthylēne-mēthanol '95-5. On obtient 0,796 g du produit recherchē. " RMŅ CDC13 250 MHz 15 3,07 (t)‘-4,52 (t) : Ies CH2 de l'ēthyle ; 7,25 a 7,50 : Ies aromatiques ; 9,79 (s) : CH de l'aldēhyde. EXEMPLE 7 : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl (2-(3-{2-phēnyl 5-tbiazolyl) propyl) 20 hydrazono)) erythromycine

On agite 4 heures ā tempērature ambiante, 200 mg du produit obtenu-ā Ι'βχβιηρίβ 1, 139 mg de 3-(2-phēnyl 5-thiazolyl) propanal (dont la -prēparation est donnee ci-apres), 180 ml d'acide acētique et 7 ml de mēthanol puis 25 ajoute 60 mg de cyanoborohydrure de sodium. On agite 18 heures ā tempērature ambiante, ēvapore a sec sous pression reduite, on reprend le rēsidu avec un mēlange eau-acetate d/ethyle et ajuste ā pH 9 avec une solution aqueuse d'ammo-niaque. On extrait avec de l'acētate d/ēthyle, lave ā lreau, 30. seche, evapore ā sec soUs pression rēduite. On recueille 354 mg de produit que 1'on chromatographie sur silice, ēluant acetate d'ethyl’e puis acētate d/ēthyle-triēthylamine (96/4). On recueille 170 mg de produit que l'on cristallise dans le mēlange acētate d,ēthy.le-pentane 1/5. On obtient ain.si 80 mg 35 du produit recherchē.

Analyse pour c43H64N4°10S 829,07

C Η N S % calculēs 62,3 7,78 6,76 3,87 17 LV 11182 %’trouvēs 62,0 7,8 6,8 4,0 RMN CDC13 300 MHz 3,17 (m) : H10 ; 1,07 (d) : 14 CH3 ; 1,48 : 15 CH3 ; 3,87 (q) : H2 ; 2,26 (s) : N-(CH3)2 ; 3,53 (m) : 2ΌΗ ; 2,67 (s) : 5 6-OCH3 ; 5,43 (t) : NH ; 2,86 (m)-l,95 (m)-3,03 (m) : Ies CH2 propyle ; 7,55 (s) : H du thiazole ; 7,39 (m) 3H et 7,89 (m) 2H : Ies aromatiques 7 1,19 (d) : Hg. PREPARATION DE L'EXEMPLE 7 : 2-phēnyl 5-thiazole propanal Stade A : 2-phenyl 5-carbēthoxy thiazole 10 A une suspension de 78 g de thiobenzamide dans 200 ml de benzēne, on ajoute une solution de formyl beta chloracētate d'ēthyle dans 240 ml de benzēne. On chauffe au reflux pendant 3 heures 30 en ēliminant l'eau formēe. On refroidit et ajoute lentement 320 ml d'une solution de carbonate de potassium ā 15 20 % et 220 ml d'eau, extrait avec de l'ēther, lave, sēche et distille sous pression reduite on obtient 75,5 g de produit recherchē.

Stade B : acide 2-phenyl 5-thiazole carboxylique A une solution de 75,5 g du produit obtenu au stade A, 20 dans 130 ml d'ēthanol, on ajoute 28,56 g de'potasse en pas-tilles en solution dans 410 ml d'ēthanol, on chauffe 15 minūtes au reflux, refroidit et essore le sel de potassium, le lave ā l'ēther et sēche sous pression reduite. On obtient 53,5 g de sel de potassium intermēdiaire que l'on dissout 25 dans 1,2 litre d'eau et acidifie ā pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique concentrē apres filtration, on recueille 29 g de produit recherchē (F = 192°C). 24,5 g de produit sont recristallisēs dans 750 ml de toluēne. On obtient 20 g de produit recherchē, F = 195°C. 30 Analyse pour C10H7NO2S 205,2

C Η N S % calculēs 58,52 3,43 6,82 15,6 % trouvēs 58,5 3,7 6,8 15,2

Stade C : 2-phenyl 5-thiazole carboxylate ’de mēthyle A une solution de 4,77 g de 1'acide obtenu au Stade B dans 160 ml de mēthanol, on ajoute 2,5 ml de chlorure d'acē-tyle et chauffe au reflux pendant 18 h. On amene ā sec sous pression reduite, reprend avec de l'acētate d'ēthyle, filtrē, 35 18 concentre ā volume rēduit et essore Ies cristaux obtenus. On lave Ies liqueurs mēres avec de la soude, extrait avec de l'acētate d'ēthyle, lave ai l'eau et ēvapore ā sec, on rēunit Ies 2 fractions cristallisēes pour obtenir 4,54 g de produit 5 recherchē (F = 108eC).

Stade D : 2-phēnyl 5-formyl thiazol Rēduction : A une suspension de 1,45 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 65 ml de tētrahydrofuranne refroidie ā 10°C, 10 on ajoute en 20 minūtes et en maintenant la tempērature ā 10°C, une solution de 4,5 g du produit obtenu au stade C dans 35 ml de tētrahydrofuranne, on agite 45 minūtes ā 10°C, puis 2 h ā tempērature ambiante- On ajoute du tētrahydrofuranne ā 10 puis 50 % d'eau en maintenant la tempērature infērieure ā 15 20°C, on ajoute 15 ml d'une solution de tartrate de potassium et sodium, on filtrē, rince et amēne ā sec sous pression rēduite ; le rēsidu obtenu est empātē dans l/hexane, essore et sēche ā 40°C sous pression rēduite, on recueille 3,6 g de produit. F = 82°C. 20 Oxydation :

On agite pendant 2 h 30 ā tempērature ambiante, 3,57 g du produit obtenu ci-dessus avec 143 ml de toluēne et 17,9 g de bi-oxyde de manganēse. On filtrē et amēne ē sec sous pression rēduite. On reprend le rēsidu avec de l'hexane, 25 essore et sēche ā 40®C sous pression rēduite, on recueille 3,09 g de produit recherchē. F = 94°C.

Stade E : 3-(2-phēnyl 5-thiazolyl) propēnal

On ajoute en 10 minūtes 5 g de (formylmēthylene) tri-phēnylphosphorane ā une solution de 2,098 g du produit obtenu 30 au stade D, et agite pehdant 27 h ā tempērature ambiante. On ēvapore ā sec sous pression rēduite et recueille 6,60 g de produit que l'on chromatographie sur silice en ēluant avec acētate d'ēthyle-cyclohexane (2-8). On .obtieņt 1,22 g de produit que l'on eropāte dans le pentane pour obtenir 1,047 g 35 du produit recherchē (F = 104°C). RMN CDC13 (250 MHZ) 8,04 (s) : H triazole ; 6,49 (ddJ = 7,5) et 7,69 (dJ - 15,5)

Ies H propēne ; 9,67 (J = 7,5) CHO ; 7,50 (m) 3H et 7,97 (m) 19 LV 11182 2 Η : Ies aromatiques. stade F : 3-(2-phēnyl 5-thiazolyl) propēnol A une suspension de 475 mg de borohydrure de sodium dans 50 ml d'ēthanol, on additionne par portions 900 mg de l'aldē-5 hyde obtenu au stade E ci-dessus, on agite, ensuite 20 mn ā temperatute ambiante puis dātruit l'excēs de borohydrure de sodium en ajoutant de l'acētone. On evapore ā sec sous pres-sion rēduite et reprend avec de 1'acētate d/ēthyle, lave avec de l'eau salēe, sēche et amē.ne ā 'sec sous pression rēduite, 10 on obtient 960 mg de produit utilisē tel quel pour l'ētape suivante.

Stade G : 2-phēnyl 5-thiazolyl propanol

On hydrogēne pendant 12 h sous 1 ātro. puis 9 h sous 1,4 atm. une solution de 960 mg du produit obtenu au stade F 15 dans 10 ml de roāthanol en prēsence de 150 mg de palladium sur charbon. Apres filtration, on evapore ā sec sous pression rēduite et chromatographie le residu sur silice (ēluant acētate d'ēthyle-cyclohexane (4-6). On recueille 759 mg de produit recherchē.

20 RMŅ CDC13 200 MHZ 1,52 (m) : OH ; 3,74 (m) - 1,97 (m) - 2,92 (dt) : Ies CH2 ; 7.40 a 7,90 (m) : 5H aromatiques ; 7,53 (t,J = 1) : H thiazole.

Stade H : 2-phēnyl 5-thiazole propanal 25 A une solution refroidie a 10°C de 584 mg du produit obtenu au stade prēcedent, 800 μΐ de dimēthylsulfoxyde, 1,15 ml de triēthylamine et 8 ml de chlorure de methylēne, on ajoute en maintenant la tempērature ā 10°C, 1,27 g de complexe pyridinium sulfotrioxyde, on agite 1 h. 15 ā 10®C, 30· puis laisse revenir ā la tempērature ambiante, on extrait avec du chlorure de mēthylene, lave ā l'eau, seche et evapore ā sec sous pression rēduite, on recueille 806 mg de produit que l'on chromatographie sur silice .(eluant acētate d'ēthyle-cyclohexane (3-7)·), on,obtient 450 mg·du .produit rechērche.·

35 RMŅ CDCI3 200 MHZ 2,88-3,20 (t) : Ies CH2 propyle ; 7,55 (s) : H thiazole ; 7.40 (m) : -3H et 7,87 (m) 2H : Ies H aroroatiques ; 9,85 (sl) : CHO. 20 EXEMPLg 8 t 11, i2-did4oicy 3~de ( (2 , 6>-didā6Xy Ϊ-0- mathyl alph*-L-ribobexopyrane>syl) οχγ) 6-0-methyl 3-oi£o· 12,11-(Oxycarbonyl (2 - (3 «· {4-pheny 1 lH-imidaaol l-yl) propyl) bydr*zoao)) $rytbro»ycina 5 on agite pendant 20 heures 125 ng du produit obtonu ā l'exemple 1, 80 mg de 3-(4-ph6nyl lH-iaidazol® l~yl) propanal (dont la prfip&rat'ion est donn&o cl-aprēs) et 2 ai do »4tha-nol. On ajouta 54 tng de cyanoborohydrure de sodium. On concontre sous pression reduite, reprend avec 20 al d'acētate 10 d'6thyle, lave avec de la soude puis. avec de l'aau eaturde .de chloruro de sodium, sitche et evapore ā eec ooub pression reduite, et chroaatographie ].e ržsidu sur ffilica (ēluant chlorof orme-m6thanol-anuuoniaque 95/5/0,5) on roprond le produit brut par un mšlange fether-acētato d;4thyle, filtrē, 15 6vapore S aec et racuaille 85 mg riu produit recherchS,

Analyse pour C43H65N5O10 812,02 C H U % calcul6s 63,6 6,07 8,62 % trouvēs 63,4 8 , 2 8,3

20 E&tt CDC13 400 MHZ 3,70 (s) : H en 11 ; 4,98 (dd) : H13 ; 3,80 (q) : H on 2 7 2,26 (0) ; N-(CH3)2 ; 2,63 : 6-OCH3 / 5/54 (t) 5 NH / 4,27 et 1,97 *. Ies. CH2 propyle ; 7,3 (d)~ 7,57 (d) ί 2H inidazole ; 7,2 - 7,35 - 7,8 : Ies aromati.ques. 25 preparation pfi L'EKEMPLE 8 : 3-<4-ph£ny1.1H-imidazol l-yl) proponal. st-.adft A : 3-(4-phēnyl ΙΗ-imidazol i-yl) 6thyl 1,3-dioxolane. on opčre conune au Btade A de la pržparation de l'®xample 6, en utilisant au dOpart 1,44 g ds 4-phēnylimidazole et 30 1,17 ml de bromo6thyldioxolane, on obtient aprds chroraato-graphie sur silice .(&luant ACOEt) 1,8 g de produit attendu, Kffii CDC13 2,19 (d,t) et 4,13.(t) : CH2 propyl / 3,8-4,05 : lec CH2 du dioxolane ; 4,80 (t) : H oxolana ; 7,23 et 7,53 : leš ĢH 35 iroidazole ; 7-, 23 - 7,37 - 7,75 : Ies aromatiqueB. firade B : 3-(4-phenyl lH-imidazol l-yl)_ propanal on chauffe 20 h č) 00eC 1,7? g da produit obtenu au stāda Λ ci-dessuc, 35 ml d'acetonc at. 30 ml d'acide chlorhydr ique 21 LV 11182 2N. On ēlimine ensuite l'acētone sous pression rēduite et neutralise la solution en ajoutant du bicarbonate de sodium en branches, puis on extrait avec de l'acetate d'ēthyle, seche et evapore ā sec sous pression rēduite. On chromatogra-5 phie le residu sur silice (ēluant acētate d'ēthyle-methanol (97-3)). On recueille 900 mg de produit recherchē. RMN CDC13 250 MHz 9,81 (s) : CHO ; 7,10 ā 7,76 : Ies H imidazole et aromati-ques ; 3,01 (t) et 4,29 (t)^ : Ies H propyle. 10 EXEMPLE 9 : ll,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-o-mēthyl 12,11-(oxycarbonyl (2-(3-(3-phēnyl l,2,4-oxodiazol 5-yl) propyl) hydrazono) erythromycine

On opēre conune ā Ι'βχβιηρίβ 6 ā partir de 125 mg du 15 produit obtenu oomme ā l'exemple 1, en utilisant 40 mg de 3-(3-phenyl 1,2,4-oxadiazol 5-yl) propanal (dont la.prēparation est dēcrite ci-apres). Apres chromatographie sur silice, eluant ēther isopropylique-triēthylamine-mēthanol (90-10-10) et cristallisation dans 1'ēther isopropylique-mēthanol, on 20 obtient 107 mg de produit attendu. 3,74 (S)

H % calculēs % trouvēs 25 RMŅ CDCI3 300 MHz 11 6-OCH3 ; 2,27 (s) :63N5°ll 814/Ū0 C H N 61,97 7,8 8,6 61,7 7,9 8,5 5,03 (dd) : H13 7 3,87 (q) : H2 ; 2,27 (s) : N-(CH3) 2 7 5, 49 (t) : NH ; 3,17 (m) et :2 propyle 7 7,47 a 8,08 : Ies aromatiques. EXEMPLE 9 : 3- (3 -phēnyl 1,2,4 -oxadiazol 5- 30 yl) propanal

Stade A : 3-(3-phēnyl 1,2,4-oxadiazol 5-yl) propanol

On agite Γ h-, ā tempērature ambiante, une solution de 2,5 ml de complexe borane-mēthyl sulfure, en solution 2M dans le tetrahydrofurane, 920 mg d'acide'3-(3-phenyl 1,2,4-oxadia-35 zol 5-yl) propanoīque (preparē selon R.M. SRIRASTAVA et al. J. Heterocycl. Chem., 21, 1193 (1984) et 20 ml de tētrahydro-furanne. On ajoute en 5 minūtes 10 ml de mēthanol. On ēvapore a sec sous pression rēduite et chromatographie le residu sur 22 silice (eluant acētate d'ethyle-hexane (6-4)). On recueille 485 mg de produit attendu.

RMN CDC13 250 MHZ 2,07 (sl) : OH ; 2,14 (m) - 3,10 (t) - 3,8 (t) : Ies CH2 ; 5 7,41 - 7,54 - 8,06 : Ies aromatiques.

Stade B : 3-(3-phēnyl 1,2,4-oxadiazol 5-yl) propanal A une solution refroidie ā 10°C de 460 ing du produit obtenu au stade A, 680 μΐ de dimethyl sulfoxyde et 970 μΐ de triēthylamine dans 5 ml de dhlorure de mēthylēne, on ajoute, 10 en maintenant ā.lO°C, 1,07 g de complexe pyridinium sulfo-trioxyde, on laisse revenir ā temperature ambiante, ajoute 15 ml de chlorure de mēthylēne, lave ā l'eau, seche, evapore ā sec sous pression reduite et chromatographie sur silice (eluant, acetate d'ēthyle-hexane 4-6) on obtient 365 mg du 15 produit recherchē. RMN CDCI3 3,13 (m) - 3,26 (m) : Ies CH2 ; 7,49 ā 8,05 : Ies aromati- ques. EXEMPLE 10 : 11,12-didēoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-metliyl 3-0-20 methyl alpba-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-oēthyl 3-oxo •12,ll-(oxycarbonyl (2-(3-(2-chloropbenyl) propyl) bydrazono) erythromycine

On opēre comme ā Ι'βχειηρίβ 6 ā partir de 125 mg du produit obtenu ā Ι^χβιηρίβ 1, en utilisant 67 mg de 2-chloro-25 phenyl propanal (dont la prēparation est donnee ci-aprēs). Aprēs chromatographie sur silice (eluant ether isopropylique-triēthylamine-mēthanol (90-10-10)), on recueille 48 mg de produit recherchē.

Analyse pour C40H62C^N3°10 780, 40 30 C H N C1 % calculēs 61,56 8,01 5,38 4,45 % trouvēs 61,4 8,0 5,4 4,5 · RMN CDCI3 400 ' MHz 3,73 (s) : H en 11 ; 5,13' (dd) : H -en 1 13 ; 3 r87 (q) : H en ' 35 2 ; 2,26 (s) : N-(CH3)2 ; 2,64 (s) : 6-OCH3 ; 5 ,36 (t) : NH 1,83 (m) - 2, 70 (m) -'2,79 (m) : Ies ch2 ; 7,05 ā 7,2 : leš aromatiques. PRĒPARATION DE L’EXEMPLE 10 : 3-(2-chlorophēnyl) propanal 23 LV 11182

Stade A : 3-(2-chlorophēnyl propanoate de mēthyle

On agite pendant 1 heure sous atmosphere inerte 4,35 g d'acide mētachlorocinamique, 430 mg de palladium sur charbon actif et 70 ml de mēthanol. On agite ensuite pendant 3 heures 5 sous atmosphere d'hydrogene. On filtrē et ēvapore ā sec sous pression reduite et chromatographie le residu sur silice (eluant acetate d'ēthyle-hexane (2-8)), on obtient 3,1 g de produit recherchē. RMN CDC13 250 MHz 10 2,6 (t) - 2,8 (t) : Ies CH2 ; 3,6 (s) : OCH-j ; 7,05 - 7,37 :

Ies aromatiques.

Stade B : 3-(2-chlorophēnyl) propanol A une solution de 1,35 g du produit obtenu au stade A, dans.20.ini de tētrahydrofuranne, on ajoute a 0°C, 30 ml 15 d'hydrure de diisobutylaluminiun en solution 1M dans le tētrahydrofuranne. On laisse revenir ā tempētrature ambiante et agite 2 heures. On ajoute une solution de tartrate mixte sodium-potassium/ dilue avec du tētrahydrofuranne, filtrē et evapore ā sec sous pression reduite. On chromatographie le 20 residu sur silice (eluant acetate d/ēthyle-hexane (2-8)) on obtient 1 g de produit recherchē.

Stade C : 3-(2-chlorophēnyl) propanal

On opēre comme au stade Bde la prēparation 9, en par-tant de 1 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utili-25 sant 2,5 ml de triēthylamine, 1,75 ml de dimethyl sulfoxyde et 2,8 g de complexe pyridinium sulfotrioxyde. Apres chromatographie sur silice eluant acetate d'ethyle-hexane (1-9), on obtient 425 mg (43 %) de produit recherchē.

RMN CDCI3 250 MHZ 30:2,79 (m) et’2,94 (m) :les CH2 ; 7,05 ā 7,25 : Ies aroroati- ques ; 9,82 (t) : CHO. . EXEMPLE 11 :. 11,12-dideoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-metbyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,11 (oxycarbonyl (2-(3-(4-quinoleiny.l) 2-propyl) hydrazono)) 35·erythromycine

Stade A : 11,12-didēoxy 3-de-((2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0- methyl alpha L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-0x0 12,11-(oxycarbonyl (hydrazono) ērythroroycine isomēre 10(R) et 24 isomere 10(S) correspondant.

On met en solution dans 176 ml de cyanure de mēthyle 17,65 g de 2'-acētate de ll-dēoxy 10,li-didēhydro 3-de(2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 5 12-0-((lH-imidazol-l-yl) carbonyl) 6-o-methyl 3-oxo ērythro-mycine. On ajoute 4,07' g de carboriate de cesium et 25,5 ml d'hydrate d/hydrazine. On chauffe 10 minūtes ā 85*C, chasse le solvant sous pression rēduite ā 40'C, extrait au chlorure de mēthylēne, lave ā l'eau,'sēche, evapore le solvant, 10 reprend le rēsidu dans le methanol, essore le prēcipitē, le sēche ā 50"C sous pression rēduite et recueille 6,04 g de produit. On concentre ā sec ies liqueurs mēres, chromatogra-phie sur silice le residu (eluant : ēther isopropylique-mēthanol-triēthylamine 80-10-10) et rēcupēre 0,83 g d'isomere 15 A (rf = 0,4) et 2,65 g d'isomere B (rf = 0,2).

Stade B : 11,12-didēoxy 3-de((2,6-didēoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,11(oxycarbonyl· (2-(3-(4-quinolēinyl) 2-propyl) hydrazono)) ērythromycine. 20 0n met en suspension dans 130 ml de methanol 13 g de produit obtenu comrne au stade A et 4,66 g de 4-quinolēine propanal preparē comme indique ci-dessous. On.ajoute 4,8 ml d'acide acētigue et agite 20 heures ā tempērature ambiante.

On ajoute ensuite 5,3 g de cyanoborohydrure de sodium puis 25 poursuit l'agitation pendant 4 heures. On ēlimine le methanol sous pression rēduite, extrait ā l'acētate d7ēthyle, lave avec une solution aqueuse de soude N puis ā l'eau ; on ēva-pore le solvant de la phase organique, chromatographie le residu sur silice (eluant : acētate d'ēthyle-triēthylamine 30',97-3) et recueille 12,7 g de produit rf = 0,15. Apres une nouvelle chromatographie sur silice (eluant : chlorure de mēthylene-mēthanol 95-5 puis 85-15) et une cristallisation dans 1'ēther isopropylique, on obtient le produit pur ,F = 183’C, dont Ies analyses sont identiques ā celles de 35 l'exemple 5. PREPARATION DE L7EXEMPLE 11 : 4-quinolēine propanal.

Stade A : 2-(4-quinolēinyl ethēnyl) 1,3-dioxolane.

On met en suspension dans 40 ml de tētrahydrofuranne 25 LV 11182 3,15 g de 4-quinolēine carboxaldēhyde et 8,6 g de broroure de [1,3-(dioxalan-2-yl) mēthyl] triphēnylphosphonium, refroidit ā -30‘C puis ajoute 2,5 g de terbutylate de potassium et agite 1 heure. On laisse revenir ā tempērature ambiante, 5 agite 3 heures, verse dans un mēlange eau/glace, extrait au chlorure de mēthylēne','" lave a l'eau, sēche, ēvapore le sol-vant sous pression reduite, reprend dans un mēlange ēther ēthylique-pentane 3-7, agite 2 heures, filtrē et ēvapore le solvant du filtrat et obtiērit 3,99 g de produit attendu. 10 Stade B : 2-[2-(4-quinolēinyl) ēthyl] 1,3-dioxolane.

On dissout dans 40 ml de mēthanol 4,3 g de produit obtenu au stade A, ajoute 0,215 g de. charbon actif ā 10% de palladium et hydogēne pendant 2 heures sous une pression de 1500 mbars. On filtrē, rince au mēthanol, ēvapore le solvant 15 et recueille 4,2 g de produit attendu utilisē tel quel au stade suivant.

Stade C : 4-quinoleine propanal.

On dissout 4,2 g du produit obtenu au stade B dans 70 ml d'acētone et ajoute 70 ml d'acide chlorhydrique 2N. On 20 chauffe 6 heures a 40'C, ēlimine l'acētone 'sous pression •reduite, extrait a l'acētate d'ēthyle, lave ā l'eau, amēne la phase aqueuse a pH = 9 avec une solution aqueuse d'ammonia-que. On extrait ā l'acētate d/ēthyle, rēunit Ies phases organiques, Ies sēche et ēvapore le solvant. On obtient apres 25 chromatographie sur silice (ēluant : acētate d'ethyle-cyclo-hexane 6-4) 1,36 g de produit attendu. EXEMPLE 12 : 11,12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl 2-(3-(7-methoxy-4-quinolēinyl) propyl) 30 hydrazono)) ērythromycine.

On dissout dans 2 ml de mēthanol 299 mg de 7-mēthoxy 4-quinolēine propanal prēparē comme indique ci-dessous et 313,9 mg de produit A prēparē ā l'exemple 1 et 120 μΐ d'acide acētique. On.agite 2 heures 15 minūtes ā tempērature ambiante 35 puis ajoute 62,84 mg de cyanoborohydrure de sodium. On agite 20 heures a tempērature ambiante. On verse le milieu rēac-tionnel sur 50 ml d'acētate d'ēthyle, lave avec 15 ml de soude N puis ā l'eau, sēche, ēvapore le solvant sous pression 26 reduite et recueille 549 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice (eluant : ēther ispropylique-māthanol-triēthylamine 80-10-10) puis (chloroforme-mēthanol-ammoniague 96-4-0,4). On rēcupēre 37, 2 mg de produit attendu 5 rf = 0,2.

Analyse C H N % calculēs 63,84 8,04 6,77 % trouvēs 63,8 45,1 6,6 10 EM CDC13 300 MHZ 3,74 (s) : Ηλ1 ; 3,17 (m) : NH-CH2 ; 3,95 guinolēine ; 7,16-7,41 (d)-8,00 (d)-8,70 (d) : H auinoleine 3,87 (q) 2,65 (s) 6-OCH OCH3 de la

H 8 2,65 (m) 7-mētboxy 4-quinolēine H- 0,82 (t) : CH3-CH2. 15 PRĒPARATION DE L/EXEMPLE 12 propanal.

Stade A : 2-[(7-methoxy 4-quinolēinyl) ēthenyl] 1,3-dioxolane.

On opēre comme ā la prēparation de l'exemple 11, stade A 20 en utilisant au dēpart 787 mg de 7-methoxy 4-quinolēine qarboxaldēhyde. On obtient 2,61 g de produit que l'on chromatographie sur silice (eluant : chloroforme-acetate d'ethyle 7-3). On obtient 931 mg de produit attendu.

Stade B : 2-[2-(7-mēthoxy 4-quinolēinyl) ēthyl] 1,3-25 dioxolane.

On opēre comme ā la prēparation de l'exemple 11 stade B en utilisant 931 mg de produit prēparē au stade A et obtient 869 mg de produit attendu. stade C : 2-(7-mēthoxy 4-quinolēine) propanal.

30· On opēre comme ā la prēparation de l'exemple 11 stade C eņ utilisant 845 mg de produit obtenu au stade B. On obtient 310 mg de produit attendu rf = 0,15. EXEMPLE 13 : 11,l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-.oxo 35 12,11-(oxycarbonyl 2-(3-(2-(3-pyridinyl-4-th.iazolyl) propyl) hydrazono)) ērythromycine.

On opēre comme ā l,exemple 12, en utilisant au dēpart dans 3,7 ml de roethanol, 158 mg de 2-(3-pyridinyl) 4-thiazole 27 . 27 .LV 11182 propanal, 370 mg de produit A preparē ā l'exemple 1 et 70 μΐ d'acide acētique puis aprās 4 heures d'agitation ā tempēra-ture ambiante 75 mg de cyanoborohydrure de sodium. Apres 16 heures d'agitation ā tempērature ambiante, on ajoute de 5 nouveau 16 mg d'aldēhyde et 20 mg de rēactif rēducteur et poursuit l'agitation pendant 3 heures. 6n ajoute de l'eau, de l'acētate d'ēthyle, alcalinise ā pH = 9 ā l'aide d'ammonia-que, lave la phase organigue ā l'eau, la.seche et ēvapore le solvant sous pression rēduite. Aprās chromatographie sur 10 silice (eluant : ēther isopropylique-māthanol-triēthylamine 30-10-10), on obtient 203 mg de produit attendu. 3,18 (m) : H10 ; 3,74 (s) : Ηχι ; 7,05 (s) : H5 thiazole ; • -7,37 (dd)-S,24 (ddd)-8,62 (dd)-9,13 (dd) : pyridine ; 3,86 (q)> : H2 ; 2,65 (s) : 6-OCH3 ; 2,66 (m) : Hs ; 15 0,85 (t) : CH3-CH2. PREPARATION DE L/EXEMPLE 13 : 2-(3-pyridinyl) 4-thiazole propanal.

Stade A : [[2-(3-pyridinyl) 4-thiazolyl] ethēnyl] l,3-dioxo-lane.

20 On opere comme ā la preparation de l'exemple 11 stade A e'n utilisant au dēpart 2,6 g de 2-(3-pyridinyl) 4-thiazolyl carboxaldēhyde. On obtient aprās chromatographie sur silice (eluant : acetate d'ethyle-hexane 2-1) 4,8 g de produit attendu (rf = 0,35) utilisē tel quel pour le stade suivant. 25 Stade B : 2-[2-((3-pyridinyl) 4-thiazolyl) ēthyl] l,3-dioxo-lane.

On opāre comme ā la preparation de l'exemple 11 stade B en utilisant au dēpart 4,8 g de produit preparē au stade A et obtient aprās chromatographie du rēsidu sur silice (eluant : 30 acetate d'ēthyle-cyclohexane 2-1) 1,4 g de produit attendu. Stade C : 2-(3-pyridinyl) 4-thiazolyl propanal.

On opere comme ā la preparation de l'exemple 11 stade C en utilisant au dēpart 1,2 g de prodiuit prēparē au stade B.

On'obtient aprās chromatographie sur silice (ēluant : acetate d'ēthyle-hexahe 2-1) 468 mg de produit attendu.

En opērant comme dans Ies exemples prēcēdents en utilisant au dēpart le composē de l'exemple 1 et l/aldēhyde approprie, on a prēparē Ies produits suivants : 35 28 EXEMPLE 14 : 11/12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-o-methyl 3-oxo 12,11-(oxycarbonyl 2-(3-(lH-imidazol-i-yl) propyl) hydra-zono)) ērythromycine. 5 RMN (CDC13) 300 MHz : 0,8 3 (t) : CH3-CH2 / 1/08 (d)-1,17 (d)-l,25 (d)-l,3 (d)-l,35 (d) : Ies CH3-CH ; 1,3 (s)-l,47 (s) : 6 et 12 Me ; 2,12 (m) : CH2-CH2-CH2 ; 2,27 (s) : N(Me)2 ; 2,45 (m) : H'3 ; 2)59 (S) : 6-OMe ; 3,05 (m)'': H4 ; 2,6 ā 3,2 : H'2, H10 : Hg 10 et £H2nh ' 2'53 (“) : R/5 / 3,72 (s) : Ηιχ ; 3,85 (q) : H2 ; 4,27 : et H5 ; 4,63 (m) : CH2~N ; 4,99 (dd) : H13 ; 5,46 (t) : NH-CH2 ; 7,10-7,64-7,66-7,97 : aromatiques. . EXEMPLE 15 : ll, l2-dideoxy 3-de ( (2,6-dideoxy 3-C-mettiyl 3-0-mēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-metbyl 3-oxo 15 12,11-(oxycarbonyl 2-(3-(3E-imidazo (4,5-b)pyridin-3-yl) propyl) hydrazono)) ērythromycine. RMN (CDC13) 300 MHz : 0,85 (t) : CH3-CH2 ; 1,09-1,19 (d)-l,25 (d)-l,31 (d)-l,34 (d): Ies CH3CH ; 1,33 et 1,48 : 6 et 12 Me ; 1,57 et 1,96 : 20 CH2 en 14; 1.66 et 1,87 : CH2 en 7 ; 2,05 et 2,18 : CH2-CH2-CH2 ; 2.26 (s) : N(CH3)2 / 2,44 (m) : H'3 ; 2,6 (s) : 6-OCH3 ; 2.66 (m) : H8 ;· 2,70 ā 2,85 : CH2NH ; 3,04 (m) : H4 ; 3,18 ; H2, H10 ; 3,70 (s) : ; 3,85 (q) : H2 ; 4,27 : 25 et H5 ; 4,42 ā 4,70 : CH2-N ; 4,97 (dd) : H13 ; 5,56 (t) : NH ; 8,22 (dd)-8,05 (d)-8,28 (s)-8,38 (d) : .· aromatiques. EXEMPLE 16 : 11,12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-metliyl alpba-L-ribohexopyranosyl). oxy) 6-0-methyl 3-oxo 30 12,11-(oxycarbonyl 2-(3-(1,l'-biphēnyl-4-yl) propyl) hydra-zono)) erythromycine. RMN (CDCI3) 300'MHz : 0,87 (t) : CH3-CH2 ; 1,08 (d)-l,18 (d)-l,23 (d)-l,32 (d)-l,38 (d) ; Ies CH3-CH ; 1,34 (s)et 1,48 (s) : 6 et 12 Me ; 2.26 (s) : N(CH3)2 / 2,44 (m) : H'3 ; 2,65 (s) : 6-OCH3 ; 2,65 (m) H8 ; 2,77 (m) CH2~Ar ; 2,85 (t) : CH2NH ; 3,07 (m) : H4 ; 3,18 (m) : H72, H10 ; 3,25 (m) : H's ; 3,76 (s) : Ηχ1 ; 3,87 (q) : H2 ; 4,27 : H'j, et H5 ; 5,04 (dd) : H13 ; 35 29 LV 11182 5,37 (t) : NH-CH2 / 7,25 ā 7,6 : aromatiques. exemple 17 : 11,12.-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0- metliyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl 2-(3-(2-phenyl 4-thiazolyl) propyl) hydra-5 zono)) ērytbromycine. RMN (CDC13) 300 MHz : 0,86 (t) : CH3-CH2 ; 1,07 (d)-1,19 (d)-l,24 (d)-l,31 (d)-l,35 (d) : Ies CH3-CH / 1,32 (s)-l,48 (s) : 6r-CH3 et 12-CH3 ; 2,26 (s) : N(CH3)2 ; 2,65 (s) : 6-OCH3 : 2,45 (m) : H'3 ; 10 2,65 (m) : Hs ; 2,8 a 3,25 (a) : H4, H10, H'2, CH2-Ar et CH2N; 3,53 (n) : H'5 ; 3,76 (a) : Ηχι ; 3,86 (q) : H2 ; 4,27 (d) : HS et H5 ; 5,04 (dd) : H13 ; 5,36 (t) : ŅH ; 6,96-·' 7,40-7,93 : aronatiaues. ΕΧΕΜΡ1Ε .18 : 11,l2-dideoxy 3-de {(2,6-dideoxy 3-C-nethyl 3-0-15 siētbyl alpha-L-ribobexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl 2-(3-(5-phēnyl 1,2,4-tbiadiazol-3-yl) propyl) hydrazono)) erythromycine. RMN (CDC13) 300 MHz : 0,87 (t) : CH3-CH2 ; 1,33 et 1,47 : 6 et 12 Me ; 2,17 (m) : 20 CH2-CH2-CH2 ; 2,26 (s) : N(CH3)2 ; 2,67 (s) 6-OCH3 ; 2,67 (s) : H8 ,; 3,76 (s) : Η13_ ; 3,85 (q) : H2 ; 5,06 (dd) : H13 » 5*39 : NH-CH2 ; 7,49-7,94 : aromatiques. EXEMPLE 19 : 11,l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0-mēthyl alpba-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 25 l2,ll-(oxycarbonyl 2-(3-(4-(4-chlorophēnyl-lH-imidazol-l-yl) propyl) hydrazono)) ērytbromycine. EXEHPLE 2 0 : 11,12-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-c-mētbyl 3-0-mētbyl alpba-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12.11- (oxycarbonyl 2-(3r (6-methoxy-4-quinolēinyl) propyl) 30 hydrazono)) erythromycine.

En opērant conmie ā Ι'θχεπιρίβ 12, on a obtenu le produit ' recherchē. RMŅ CDC13 300 MHz 3,74 (s) : H13 / 5,52 (tl) : ŅH-CH2· ; 3,98 (s.) : OCH3 dē la' 35 quinolēine ; 7,25-7,35 (d)-7,99 (d)-8,65 (d) : H quinolēine ; 3,87 (q) : H2 ; 2,64 (s) : 6-OCH3. ; 2,64 (a) ī Hg ; 5,02 (dd) : H13.

En operant comme prēcēdemment, on a prēpare Ies composes 30 de formulē (I) dans lesquels le radical \ reprēsente le radical

NU'

X = H , Cļ . , F 20 25

EEEMPEE DE COMPOSITION PHRRMACEUTTOUE

On a preparē des comprimes renfermant : 30 Produit de l'exemple 5 ................... 150 mg

Excipient q.s.p. .......................... 1. g Dētail de l'excipient amidon, talc, stēarate dē magnēs'ium ETŪDE PHRRMACOtOGIOOE DEŠ 'PR0D0IT5 DE L'INVENTION' 35 Mēthode des dilutions en milieu liqiiide

On prēpare une sērie de tubes dans lesquels on rēpartit une mēme guantitē de milieu nutritif stērile, on distribue dans chaque tube des quantites croissantes du produit ā 31 31LV 11182 etudier, puis chaque tube est ensemencē avec une souche bacterienne.

Apres incubation de vingt-quatre heures a l'ētuve ā 37eC, l'inhibition de la croissance est apprēciēe par trans-5 illumination, ce qui permet de dēterminer Ies concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimēesen micro-' grammes/cm^.

Les rēsultats suivants ont etē obtenus avec le produit de 1'exemple 5 : (lecture apres 24 heures) 10 Souches bacteriennes a GRAM+ Staphvlococcus aureus 011UC4 0,02 . Staphylococcus aureus 011G025I 0,08 Staphylqcoccus epidermidis 012GO11I 0,04 15 Streptococcus pyogenes < 0,02 groupe A 02A1UC1 Streptococcus agalactiae < 0,02 groupe B 02B1HT1 Streptococcus faecalis < 0,02 20 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium < 0,02 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sp < 0,02 groupe G 02GOGR5 25 Streptococcus mitis < 0,02 02mitCBl Streptococcus agalactiae < 0,02 groupe B 02B1SJ1 Streptococcus pneumoniae < 0,02 3 0' 032UC1 Streptococcus pneumoniae < 0,02 030SJ5

De plus, le produit de l'exemple 5, a manifestē une activitē intēressante sur les souches bacteriennes ā GRAM- 35 Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 et 351GR6.

Les produits des exemples 12 et 13 ont manifestē egalement une excellente activitē sur les souches bactērien-• nes ā gram (+) et gram (-). 32

Ainsi, en operant comme indiquē ci-dessus, Ies rēsultats suivants ont ētē obtenus avec Ies produits des exemples 12 et' 13 (lecture apres 24 heures). 5 Souches bactēriennes ā GRAM+ Ex. 12 Ex. 13 Staphylococcus aureus 0,08 0,04 011UC4 Staphylococcus aureus 0,08 0,15 10 011G025I Staphylococcus epidermidis 0,04 0,04 012GO11I Streptococcus pyogenes < 0,02 < 0,02 02A1UC1 15 Streptococcus agalactiae < 0,02 < 0,02 02B1HT1 Streptococcus faecalis < 0,02 < 0,02 02D2UC1 Streptococcus faecium < 0,02 < 0,02 20 02D3HT1 Streptococcus pneumoniae 0,04 < 0,02 032UC1 Streptococcus pneumoniae < 0,02 < 0,02 03OSJ5I 25 Streptococcus pneumoniae 0,6 0,6 03 0CR18C Haemophilus inflienzae 1,2 0,6 351HT3 Haemophilus inflienzae .1,2 1,2 3 0' 351CB12 5 33LV 11182

REVENDICĀTIONS 1.- Les composēs de formulē gēnērale (I) : 10 15 0 0

r .............

oz (I) dans lesquels : ou bien et R2 identiques ou differents reprēsentent un atome d'hydrogēne, ou un radical hydrocarbone renfermant jusgu'ā 24 atomes de carbone, sature ou insaturē, ēventuel-20 lement interrompu par un ou plusieurs hētēroatomes et portant eventuellement un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou bien et R2 forment avec 1'atome d'azote auquel ils sont lies un hētērocycle renfermant eventuellement un ou plusieurs hētēroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygēne et le soufre, 25 ou bien R^ et R2 forment ensemble un radical

C

30. dans lesguels R'ļ et R'2 identigues ou differents reprēsen-tent un atome d'hydrogene ou un radical hydrocarbone renfer-mant ļusqu'ā 23 atomes de carbone, sature ou insaturē,. eventuellement interrompu par un ou plusieurs hētēroatomes et portant eventuellement un .ou plusieurs groupements fonction-, · 35 nels et Z represente un atome d'hydrogēne oū le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'ā 1S atomes de carbone, le trait ondule en position 10 indiquant que le mēthyl peut ētre de configuration R ou S, ou un mēlange de configuration \ 34 R et S, ainsi que Ies sels d'addition avec Ies acides des composēs de formulē (I) . 2. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 1 dans lesquels Z reprēsente un atome 5 d'hydrogēne. 3. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 1 ou 2 dans lesquels Rj_ reprēsente un atome d/hydrogene. 4. - Les composes de formulē .(I) tēls que dēfinis ā la 10 revendication 1 ou 2 dans lesguels et R2 reprēsentent chacun un atome d'hydrogēne. 5. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la , revendication 1 ou 2 dans lesquels R'^ reprēsente un atome d'hydrogene. 15 6,- Les composēs de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 5 dans lesquels Rj_ et R2 forment ensemble un radical : =CH(CH2) nAr^ 20 dans lequel A^ reprēsente un radical aryle ou hētēroaryle ēventuellement' substituē et n reprēsente un nombre entier pouvant varier de 0 ā 8. 7.- Les composēs de formulē (I) tēls que dēfinis ā la 25 revendication 1, 2 ou 5 dans lesquels Rļ et R2 forment ensemble un radical :

A B I l 3 0 =CH(CH'2)p-C=C-(CH2)qAr2 dans lequel p et q identiques ou diffērents, reprēsentent un nombre entier variant-de 0 ā 6, A et B identiques ou diffērents reprēsentent un., atome' d'hydrogēne ou‘’d'halogeņe ou un 35.radical alkyle renfermant jusqu'ā 8' atomes de carbone, la gēomētrie de la double liaison ētant E ou Z ou un mēlange E + Z, ou bien A et B forment une troisieme liaison avec les atomeš 35 35LV 11182 de carbone auxquels ils sont lies et Ar2 represente un radical aryle ou hetēroaryle, mono ou polycyclique, eventuellement substituē. 8. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la 5 revendication 7, dans lesquels p et q reprēsentent le nombre 0. 9. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 7 ou 8, dans lesquels A et B reprēsentent un atome d'hydrogēne. 10 10.- Les composes de formulē (I), tēls que dēfinis ā la revendication 1, 2 ou 3 dans lesquels R2 reprēsentent un radical : (CH2) j-Ar 3 15 dans lesquels r represente un nombre entier variant'de 0 ā 6 et Ar3 represente un radical aryle ou hētēroaryle ēventuelle-ment substituē. 11. - Les composes de formulē (I) tēls que definis ā la reven-20 dication 10, dans lesquels Ar 3 represente un·radical 4'-quinolēinyle eventuellement mono ou polysubstituē sur l'un et/ou l'autre des 2 cycles de la quinolēine. 12. - Les composes de formulē (I) tēls que dēfinis ā la revendication 10, dans lesquels Ar3 represente un radical 25 4-quinolēinyle non substituē. 13. - Les composēs de formulē (I) tēls que definis ā la revendication 10, dans lesquels Ar3 represente un radical 4-quinolēinyle substituē par un radical mēthoxy. 14. - Les composes de formulē(I) tēls que dēfinis ā la reven-30'dication 10 dans lesquels Ar3 represente un radical thiazo- lyle substituē par un radical pyridyle. 15. - Les composēs de formulē (I) tēls que dēfinis ā l'une quelconque des revendications 10 ā.14, dans lesquels r represente un nombre entier variant de 1 ā 4. 35 16.- Les composēs de formulē (I) dont les noms suivent : - 11,l2-didēoxy 3-de((2,6-dideoxy 3-C-mēthyl 3-0-mēthyl alpha L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-methyl 3-oxo 12,ll-(oxycarbonyl (2-(3-(4-quinolēinyl) 2-propyl) hydrazono)) ērythromycine, 36 - 11,l2-dideoxy 3-de ((2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0-iaēthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl 2-(3-(7-mēthoxy-4-quinolēinyl) propyl) hydrazono)) erythromycine, 5 - 11,12-dideoxy 3-de ( (2,6-dideoxy 3-C-methyl 3-0-methyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy) 6-0-mēthyl 3-oxo 12,ll-(oxy-carbonyl 2-(3-(2-(3-pyridinyl-4-thiazolyl) propyl) hydra-zono)) erythromycine. 17. - A titre de mēdicaments»/- Ies composēs de formulē (I) tēls 10 que definis ā l'une quelconque des revendications 1 ā 15 ainsi que leurs sels’d'addition avec Ies acides pharmaceuti-quement acceptables. 18. - A titre de mēdicaments le compose defini ā la revendica-tion 16 ainsi que ses sels d'addition avec Ies acides pharma- 15 ceutiquement acceptables. 19. - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un mēdicament defini ā la revendica-tion 17 ou 18. 20. - Procedē de prēparation des composēs de formulē (I) tēls 20 que definis ā la revendication 1, caracterisē en ce que l'on .soumet un compose de formulē (II) : 25 30 o

oz (II) dans laquelle Z conserve la signification indiquee ā la revendication 1, _ · · 35 ou bien ā l'action de l,hydrazine NH2NH2 pour obtenir le compose de formulē (IA) : 37 LV 11182

que Γοη souroet si desire ā l'action d'un aldēhyde R'2CHO ou O· 15 d'une cetone R^-C-R^ dans lesquels R'j_ et R'2 ont la signi-fication indiquēe ā la revendication 1, pour obteriir le compose de' formulē (IB) correspondant :

20 25 30 dans laquelle R'x et R'2 conservent la mēme signification que precēdenunent, que l'on soumet si dēsire ā l'action d'un aģent de reduction pour obtenir le compose de formulē (Ir) ‘ correspondant : 35 5 38 5 38

10 dans laquelle R'ļ et R'2 conservent la signification precedente, c'est-ā-dire un composē de formulē (I) dans lequel Rj_ represente un atome d'hydrogēne et R2 represente un 15 radical CHR^-R^, puis si desirē, soumet le composē de formulē (Ic) ā l'action d'un aģent susceptible de'templacer 1'atome d'bydrogēne du groupement NH par un groupement Rj_ tel que dēfini ā la revendication 1 ā l/exception de la valeur hydrogēne/ puis si desirē, soumet Ies composes obtenus ā 20 l'action d'un acide pour en former le sel et/ou ā l'action d'un aģent d'estērification du groupement OH en 2'. 21.- Procēdē selon la revendication 20, caractērisē en ce gue l'on soumet le composē de formulē (II) : 25

(Π) dans lequel Z conserve la _ signif ication 'indiquee ' ā la reven-' . 35 dication 1, ā- 1'action-d'un composē de formulē NHjNHRj dans laquelle R2 a la signification indiquēe ā la revendication 1 pour obtenir le composē dē formulē (I'A) : 39 LV 11182

,que 1'on sounet si desire, ā l'action d'un aģent susceptible de remplacer l'atone d'hydrogene du groupement NH par un 15 radical tel que dēfini ā la revendication 1 ā l'exception de la valeur hydrogene pour obtenir le composē de formu- 20 25

dans laquelle R^ et R2 ont la signification indiquče prece-30- demment que l'on soumet si dēsire, ā l'action d'un aģent d'estērification du groupement OH en 2' ou ā l'action d'un acide pour en former le sel. (ΐ·Β)

Claims (21)

1. LV 11182 IZGUDROJUMA FORMULA 1. Savienojumi ar vispārīgo formulu (I):

   kuros·': vienādi vai atšķirīgi R un R ir ūdeņraža atoms vai līdz 24 1 2 oglekļa atomiem1saturošs piesātinātais vai nepiesātinātais ogļūdeņraža radikālis, kurā var tikt ievesti viens vai vairāki heteroatomi un viena vai vairākas funkcionālās grupas, vai arī R un R kopā ar slāpekļa atomu, ar kuru tie ir saistīti, 1 2 veido heterociklu, kas var-saturēt vienu vai vairākus heteroatomus, kurus izraugās no slāpekļa, skābekļa un sēra, vai arī R un R kopā veido radikāli 1 2

   kurā vienādi vai atšķirīgi R' un R' ir ūdeņraža atoms vai līdz 23 12 oglekļa atomiem saturošs piesātinātais vai nepiesātinātais ogļūdeņraža radikālis, kurā var tikt ievesti viens vai vairāki heteroatomi un viena vai vairākas funkcionālās grupas, un Z ir ūdeņraža atoms vai līdz 18 oglekļa atomiem saturošs karboksilskābes atlikums, lauzta līnija 10.stāvoklī norāda, ka metilgrupai var būt konfigurācija R vai S vai konfigurāciju R un S kombinējums, kā arī savienojumu (I) sāļi, kas iegūti pievienojot skābes.
2. 2. Savienojumi (I) saskaņa ar 1.punktu, kuros Z ir ūdeņraža atoms.
3. 3. Savienojumi (I) saskaņa ar 1. vai 2.punktu, kuros R atoms. 1 ir ūdeņraža
4. 4. Savienojumi (I) saskaņā ar 1. vai 2.punktu, kuros R un R 12 apzīmē katrs vienu ūdeņraža atomu.
5. 5. Savienojumi (I) saskaņā ar l. vai 2.punktu, kuros R/ ir 1 ūdeņraža atoms.
6. 6. Savienojumi (I) saskaņā ar l., 2. vai 5.punktu, kuros R kopā veido radikāli: 1 un R 2 = CH(CH ) Ar 2 η 1 kurā Ar ir arilradikālis vai heteroarilradikālis. kas var tikt 1 aizvietots, un n ir veselais skaitlis, kas var mainīties no 0 līdz 8.
7. -7. Savienojumi (I) saskaņā ar 1., 2. vai 5.punktu, kuros R un R 1 kopa veido radikāli: 2 LV 11182 A D II =CH(CH2)p-C=C-(CH2)qAr2 kurā p un q ir vienādi vai aršķirīgi veselie skaitļi, kas var mainīties no 0 līdz 6, vienādi vai atšķirīgi A un B ir ūdeņraža vai , halogēna atomi vai līdz 8 Oglekļa atomiem saturošs alkilradikālis, dubultsaites ģeometrija ir E vai.\Z vai E+Z kombinējums, vai arī A un B ar oglekļa atomiem, ar kuriem tie ir saistīti, veido trīskāršo saiti, un Ar ir mono- vai policikliskais, iespējams, 2 aizvietotais aril- vai heteroarilradikālis.
8. 8. Savienojumi (I) saskaņā ar 7.punktu, kuros p un q ir skaitlis 0.
9. 9. Savienojumi (I) saskaņā ar 7. vai 8.punktu, kuros A un B ir ūdeņraža atoms.
10. 10. Savienojumi radikālis: (I) saskaņā ar 1., 2. vai 3.punktu, kuros R ir 2 (CH2JrAr3 3 kurā r ir veselais skaitlis, kas var mainīties no 0 līdz 6, un Ar ir-'aril- vai heteroarilradikālis, kas var'tikt aizvietots.
11. 11. Savienojumi (I) saskaņā ar 10.punktu, kuros Ar ir 3 4-hinolinilradikālis, kas, iespējams, ir mono- vai poliaizvietots vienā vai/un otrā no diviem hinolīna’ cikliem.
12. 12. Savienojumi (I) saskaņā ar 10.punktu, kuros Ar ir neaizvietots 4-hinolinilradikālis. 3
13. 13. Savienojumi (I) saskaņā ar 10.punktu, kuros Ar ir ar ...... 3 metoksiradikāli aizvietots 4-hinolinilradikālis.
14. 14. Savienojumi (I) saskaņā ar 10.punktu, kuros Ar ir ar 3 piridilradikāli aizvietots tiazonilradikālis.
15. 15. Savienojumi (I) saskaņā ar jebkuru no 10, līdz 14.punktam, kuros r ir veselais skaitlis, kas mainās no 1 līdz 4.
16. 16. Savienojumi (I) ar sekojošiem nosaukumiem: -. 11,12-dideoksi 3-de ( ( 2,6-dideoksi 3-C-metil 3-0-metil alfa 'L-riboheksopiranozil) oksi) 6-0-metil 3-okso 12,11-(oksikarbonil (2-(3-(4-hinolinil) 2-propil) hidrazono))eritromicīns, - 11,12-dideoksi 3-de((2,β-dideoksi 3-C-metil 3-0-metil alfa-L-riboheksopiranozil)oksi) 6-0-metil 3-okso 12,11-oksikarbonil 2-(3-(7-metoksi-4-hinolinil)propil)hidrazono)) eritromicīns, - 11,12-dideoksi 3-de((2,6-dideoksi 3-C-metil 3-0-metil alfa-L-riboheksopiranozil)oksi) 6-0-metil 3-okso 12,11-(oksikarbonil 2-(3-(2-(3-pirinidil-4-tiazolil)propil) hidrazono))eritromicīns.
17. 17. Savienojumi (I) saskaņā ar jebkuru no 1. līdz 15.punktam, kā arī to sāļi - kā medikamenti izmantojami un iegūti farmācijā atļautas skābes pievienojot.
18. 18. Savienojums saskaņā ar 16.punktu, kā arī tā sāļi - kā medikamenti izmantojami un iegūti farmācijā atļautas skābes pievienojot,
19. 19. Farmaceitiskās kompozīcijas, kurās kā aktīvā viela izmantots vismaz, viens no medikamentiem saskaņā ar 17. vai 18.punktu. LV 11182
20. 20. Savienojumu (I) saskaņā ar 1.punktu iegūšanas metode, kas aršķiras ar to, ka savienojumu (II)

    (II) kurā Z ir 1.punkta norādīta nozīme, apstrādā ar hidrazīnu NH NH , iegūstot savienojumu (I ): 2 2 A

    kuru pec vajadzības apstrādā ar aldehīdu R'CHO vai ketonu 2 o J R',-c-R'2 , kurā R/ un R' ir 1.punktā norādīta nozīme, 12 iegūstot savienojumu (I ):

    B (IB> kurā R' un R' ir tā pati nozīme, kā norādīts iepriekš, un kuru pēc 1 2 vajadzības apstrādā ar reducētāju, iegūstot savienojumu (I ): C

    kurā R' un R' ir tā pati nozīme, kā norādīts iepriekš, tas ir 3 2 savienojumu (I), kurā R ir ūdeņraža atoms un R ir radikālis 1 2 CHR/ - R/, pēc tam, pēc vajadzības, savienojumu (I ) apstrādā ar 1.2' C reaģentu, kas ir spējīgs NH-grupas ūdeņraža atomu aizvietot ar grupējumu R saskaņā ar I.punktu ar ūdeņraža izņēmumu, pēc tam, 1 pēc vajadzības, iegūtos savienojumus sāļa iegūšanai apstrādā ar skābi un/vai esteri neēšanas aģentu, kas 2-stāvoklī satur'OH-grupu.
21. 21. Metode saskaņā ar 20.punktu, kas atšķiras ar to, ka savienojumu (II)

    kurā Z ir i.punktā norādīta nozīme, apstrādā ar savienojumu kurā R ir i.punktā norādīta nozīme, iegūstot savienojumu (I/): - A LV 11182

    kuru pēc vajadzības apstrada ar reaģentu, kas ir spējīgs NH-grupas ūdeņraža atomu aizvietot ar grupējumu R saskaņā ar 1.punktu 1 ar ūdeņraža izņēmumu, iegūstot savienojumu (I/): B

    kurā R un R it iepriekš norādīta nozīme un kuru pēc vajadzības sāļa iegūšanai apstrādā ar esterifikācijas aģentu, kas 2-stāvoklī satur Ofi-grupu, vai arī ar skābi.